qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
disease, pulmonary hypertension, respiratory failure, pulmonary alveolar haemorrhage, acute pulmonary oedema, pulmonary oedema, pulmonary embolism, peripheral embolism
naciekowa choroba płuc, nadciśnienie płucne, niewydolność oddechowa, krwawienie płucne pęcherzykowe, ostry obrzęk płuc, obrzęk płuc, zatorowość płucna, zatorowość obwodowa.
Hepatobiliary disorders
Niedokrwienne zapalenie jelita grubego
Ischemic colitis
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niewydolność wątroby Nieznane:
Liver failure
4. 9 Przedawkowanie
(For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana, wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem (wyniki badań przedklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo - naczyniowego, patrz punkt 5. 3).
There is no known specific antidote for bortezomib overdose.
Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu.
In the event of an overdose, the patient ’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure (such as fluids, pressors, and/ or inotropic agents) and body temperature (see sections 4.2 and 4.4).
W przypadku przedawkowania, należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi (podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym) oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4. 2 i 4. 4).
Other antineoplastic agents, ATC code:
Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC:
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
15 Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą „ dopuszczenia warunkowego ”.
This means that for scientific reasons it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Europejska Agencja ds.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
Produktów Leczniczych (EMEA) dokona przeglądu nowych informacji o produkcie raz do roku i uzupełni ChPL, jeśli to będzie konieczne.
Mechanism of action Bortezomib is a proteasome inhibitor.
Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu.
It is specifically designed to inhibit the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome in mammalian cells.
Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność 26S proteasomu w komórkach ssaków.
The 26S proteasome is a large protein complex that degrades ubiquitinated proteins.
Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „ wyznaczone ” do degradacji przez ubikwitynę.
The ubiquitin-proteasome pathway plays an essential role in regulating the turnover of specific proteins, thereby maintaining homeostasis within cells.
Droga ubikwityna - proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową.
Inhibition of the 26S proteasome prevents this targeted proteolysis and affects multiple signalling cascades within the cell, ultimately resulting in cancer cell death.
Hamowanie 26S proteasomu zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci.
Bortezomib is highly selective for the proteasome.
Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu.
At 10 μ M concentrations, bortezomib does not inhibit any of a wide variety of receptors and proteases screened and is more than 1500-fold more selective for the proteasome than for its next preferable enzyme.
Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu.
The kinetics of proteasome inhibition were evaluated in vitro, and bortezomib was shown to dissociate from the proteasome with a t½ of 20 minutes, thus demonstrating that proteasome inhibition by bortezomib is reversible.
Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.
Bortezomib mediated proteasome inhibition affects cancer cells in a number of ways, including, but not limited to, altering regulatory proteins, which control cell cycle progression and nuclear factor kappa B (NF-kB) activation.
Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych, kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (ang. nuclear factor kappa B (NF- kB)).
Inhibition of the proteasome results in cell cycle arrest and apoptosis.
Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis,
NF- kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu.
13 including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu.
In myeloma, bortezomib affects the ability of myeloma cells to interact with the bone marrow microenvironment.
W szpiczaku, bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the pro-apoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu, niż komórki zdrowe.
Bortezomib causes reduction of tumour growth in vivo in many preclinical tumour models, including multiple myeloma.
Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomised (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1: 1), otwarte badanie kliniczne III fazy (VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim produktu VELCADE (1, 3 mg/ m2), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/ m2) i prednizonem (60 mg/ m2), prowadzi do poprawy wskaźnika „ czas do progresji choroby ” (ang.: TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/ m2) z prednizonem (60 mg/ m2).
Treatment was administered for a maximum of 9 cycles (approximately 54 weeks) and was discontinued early for disease progression or unacceptable toxicity.
Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni).
Baseline demographics and patient characteristics are summarized in Table 7.
Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub zbyt dużej toksyczności leku dla pacjenta.
Table 7:
Początkowe dane demograficzne oraz charakterystykę pacjentów zestawiono w tabeli 7.
Summary of baseline patient and disease characteristics in the VISTA study
16 Tabela 7 Zestawienie danych początkowych (zebranych na początku badania) dotyczących pacjentów i ich choroby w badaniu VISTA.
Vc+M+P
Vc + M + P
Patient characteristics
Charakterystyka pacjentów
Median age in years (range) Gender: male/ female
Mediana wieku w latach (przedział wiekowy) Płeć: mężczyźni/ kobiety
71.0 (57, 90) 51% / 49%
71, 0 (57- 90) 51% / 49%
71.0 (48, 91) 49% / 51%
71, 0 (48- 91) 49% / 51%
Race: caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l Disease Characteristics
Liczba płytek krwi < 75 x 10 / l Charakterystyka choroby
88% / 10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
1%
Type of myeloma (%):
Typ szpiczaka (%):
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median albumin (g/ l) Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
IgG/ IgA/ łańcuch lekki Mediana stężenia β2- mikroglobuliny (mg/ l) Mediana stężenia albumin (g/ l) Klirens kreatyniny ≤30 ml/ min [n (%)]
At the time of a pre-specified interim analysis, the primary endpoint, time to progression, was met and patients in the M+P arm were offered Vc+M+P treatment.
W trakcie analizy okresu przejściowego spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na Vc + M + P.
Survival continued to be followed after the interim analysis.
Po przeprowadzeniu analizy okresu przejściowego dalej monitorowano częstość przeżycia pacjentów.
Median follow-up was 16.3 months.
Mediana przeżycia po zakończeniu badania wynosiła 16, 3 miesiąca.
Efficacy results are presented in Table 7:
Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w tabeli 8.
14 Table 7:
Tabela 8.
Summary of efficacy analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression –
Punkt końcowy badania skuteczności terapii
Vc+M+P n=344
Vc + M + P
M+P n=338
M+P
Events n (%) Mediana (95% CI)
Czas do progresji choroby –
101 (29) 20.7 mo
n = 344
152 (45) 15.0 mo
n = 338
Hazard ratiob
Zdarzenia n (%) Medianaa (95% CI)
(17.6, 24,7)
(17, 6- 24, 7)
(14.1, 17.9)
(14, 1- 17, 9)
(95% CI) p-value c Progression-free survival
(95% CI) wartość p c Ilość pacjentów, którzy przeżyli badanie bez
(0.42, 0.70) 0.000002
(0, 42- 0, 70) 0, 000002
Events n (%) Mediana (95% CI)
progresji choroby Zdarzenia n (%)
Hazard ratiob
Medianaa (95% CI)
(16.6, 21.7)
(16, 6- 21, 7)
(11.1, 15.0)
(11, 1- 15, 0)
(95% CI) p-value c Overall survival
(95% CI) wartość p c Całkowita ilość pacjentów, którzy przeżyli badanie
(0.49, 0.76) 0.00001
(0, 49- 0, 76) 0, 00001
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) c
Zdarzenia (zgony) n (%) Współczynnik ryzykab (95% CI) wartość p c Współczynnik odpowiedzi na leczenie populacjae n = 668
45 (13)
45 (13) n = 337
0.61 (0.42, 0.88)
0, 61 (0, 42- 0, 88) 0, 00782
76 (23)
76 (23) n = 331
PRf n (%) nCR n (%)
PR n (%)
136 (40) 5 (1)
136 (40)
103
103 (31)
(31) 0
n = 338 0
CR + PRf n (%) p-valued
CR + PRf n (%) wartość p d Zmniejszenie stężenie osoczowego białka monoklonalnego populacjag n=667
238 (71)
238 (71) n = 336
115
115 (35) n = 331
> =90% n (%) Time to first response in CR + PR
> =90% n (%) Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR
Median a Median response duration
Mediana Medianaa czasu trwania odpowiedzi na leczenie
CRf CR + PRf Time to next therapy
CRf CR + PRf Czas do następnej terapii
Events n (%) Mediana
Zdarzenia n (%) Medianaa (95% CI)
(95% CI) Hazard ratiob
Współczynnik ryzykab
(26.1, NE)
(26, 1- NE)
(18.3, 28.5)
(18, 3- 28, 5)
(95% CI)
(95% CI) wartość p c
(0.39, 0.70)
(0, 39- 0, 70) 0, 000009
p-value a
Tabela 9:
0.000009
Faza
Kaplan-Meier estimate. b Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region.
Schemat terapeutyczny
15 NE:
1, 3
Not estimable
Dawka mg/ m2 p. c.
(see Tables 9, 10 and 11).
Vc: w dniach 1, 4, 8, 11, (przerwa
Table 9:
w dniach 12- 21)
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase
(bolus dożylny) 1, 3 mg/ m2 p. c.
Treatment schedule
(przedłużenie **)
Regimen
Vc *
II III III
a) 8 cykli co 3 tyg.,
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) a) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
Deks. a) dni 1– 4, 9– 12, 17– 20 b) dni 1– 4
Q3 weeks x 8cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
a) 4 cykle co 5 tygodni b) 5 cykli co 4 tygodnie
Add Dex*** 20 mg (oral) (Days 1,2,4,5,8,9, 11,12)
20 mg (doustnie)
Q3 weeks
co 3 tygodnie
*a) is the initial treatment, a) and b) represent a full course of treatment **An extension study authorised patients benefiting from treatment to continue receiving VELCADE ***If after 2 or 4 cycles of VELCADE, the patients had progressive disease or stable disease, respectively, they could receive dexamethasone
(dni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) * a) odnosi się do leczenia wstępnego, a) i b) przedstawiają cały program leczenia ** W przedłużonej fazie badania, pacjenci odnoszący korzyści ze stosowanego leczenia mogli kontynuować przyjmowanie produktu VELCADE *** Jeżeli po 2 lub 4 cyklach leczenia produktem VELCADE u pacjentów występowała odpowiednio progresja lub stabilizacja choroby, mogli oni otrzymywać deksametazon.
Patient characteristics in Phase II and Phase III studies
Charakterystyka pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych II i III fazy
Phase II Vc
Faza II Vc
Phase III Vc
Faza III Vc
Phase III Dex
Faza III Deks.
Patient number, ITT analysis Male% Median age, yrs (range) Caucasian Karnofsky PS > 80% Platelets < 75,000/μ l Hemoglobin < 100g/ l Median Creatinine Clearance, ml/ min (range) 74
Liczba pacjentów, analiza ITT (ang. intent to treat, zgodnie z zamiarem leczenia)
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
Stężenie hemoglobiny < 100g/ l Średni klirens kreatyniny, ml/ min (zakres) Szpiczak IgG Szpiczak IgA Szpiczak z obecnością lekkich łańcuchów
60% 24% 14% 4.0 15% 3.5 6 (2-15)
44% 74 (14- 221) 60% 24% 14%
60% 23% 12% 3.5 25.7% 3.7 2 (1-7)
32% 73, 3 (15, 6- 170, 7) 60% 23% 12%
59% 24% 13% 3.1 25.0% 3.6 2 (1-8)
28% 73, 3 (15, 3- 261, 1) 59% 24% 13%
1 prior line > 1 prior line
1 wcześniejszy program leczenia > 1 wcześniejszy program leczenia
n = 119 (35%) 194 (65%)
n=132( 40%) n= 119 (35%) n=186 (60%) n= 194 (65%)
*Including steroids, alkylating agents, anthracyclines, thalidomide and stem cell transplants
* Włączając stosowanie steroidów, środków alkilujących, antracyklin, talidomidu oraz przeszczepianie macierzystych komórek hematopoetycznych
16 Table 11:
Tabela 11:
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II and III studies
Ekspozycja pacjentów na leczenie za pomocą produktu VELCADE podczas badań klinicznych II i III fazy
Received at least 1 dose Completed 4 cycles
Pacjenci, którzy otrzymali przynajmniej 1 dawkę
n = 331 69%
n=331
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
a) wszystkie cykle leczenia wstępnego (liczba)
27% (8 cycles) NA N= 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
b) pełen program leczenia (liczba)
29% (8 cycles) 9% (11 cycles) NA
9% (11 cykli)
36% (4 cycles) 5% (9 cycles) NA
c) faza przedłużona *
*Patients could continue on treatment after completing 8 cycles, in case of benefit NA = not applicable
(średnio 7 cykli) lub całkowita mediana 14 cykli (zakres 7 - 32) * Pacjenci, jeżeli odnieśli korzyść ze stosowanego leczenia, mogli je kontynuować po ukończeniu 8 cykli ND = nie dotyczy
In the Phase III study, treatment with VELCADE led to a significantly longer time to progression, a significantly prolonged survival and a significantly higher response rate, compared to treatment with dexamethasone (see Table 12), in all patients as well as in patients who have received 1 prior line of therapy.
W badaniu klinicznym III fazy, u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą produktu VELCADE doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie, w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz tabela 12).
As a result of a preplanned interim analysis, the Dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą produktu VELCADE.
Due to this early crossover, the median duration of follow-up for surviving patients is 8.3 months.
W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów, mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8, 3 miesięcy.
Both in patients who were refractory to their last prior therapy and those who were not refractory, overall survival was significantly longer and response rate was significantly higher on the VELCADE arm.
Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem produktu VELCADE.
Of the 669 patients enrolled, 245 (37%) were 65 years of age or older.
Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym.
Response parameters as well as TTP remained significantly better for VELCADE independently of age.
Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej produkt VELCADE.
Regardless of β 2- microglobulin levels at baseline, all efficacy parameters (time to progression and overall survival, as well as response rate) were significantly improved on the VELCADE arm.
Bez względu na początkowe stężenia β2- mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej VELCADE.
In the refractory population of the Phase II study, responses were determined by an independent review committee and the response criteria were those of the European Bone Marrow Transplant Group.
W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku.
The median survival of all patients enrolled was 17 months (range < 1 to 36+ months).
Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od < 1 do 36+ miesięcy).
This survival was greater than the six-to-nine month median survival anticipated by consultant clinical investigators for a similar patient population.
Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy.
By multivariate analysis, the response rate was independent of myeloma type, performance status, chromosome 13 deletion status, or the number or type of previous therapies.
Za pomocą analizy kowariancji wielu zmiennych stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13 pary, czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia.
Patients who had received 2 to 3 prior therapeutic regimens had a response rate of 32% (10/ 32) and patients who received greater than 7 prior therapeutic regimens had a response rate of 31% (21/ 67).
U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10 na 32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67).
Table 12:
20 Tabela 12:
Summary of
Faza III
disease outcomes from the Phase III and Phase II Phase III Phase III All patients 1 Prior line of therapy
> 1 poprzedzający
studies Phase III > 1 Prior line of
1 poprzedzający
≥ 2
poprzedzając
Phase II prior
Wskaźniki
therapy
program leczenia
lines
e programy leczenia
Time related
związane z
Vc
Vc Deks.
Dex Vc Dex
Vc Deks.
Vc Dex
Vc Deks.
events TTP, days
czasem
n=333a 189b
n=333a n=336a
n=336a 106b
n=200a n=217a
n=132a 212d
TTP, dni
n=119a 169d
189b 106b
n=200a 148b
212d [105,
[95% CI]
[95% CI] 1- roczna
[148, 211]
[148, 211] [86, 128]
[188, 267]
[188, 267] 191]
80d
przeżywalno 80d
[95% CI]
ść,% [95% CI] Najlepsza
Best response
odpowiedź
Dex Vc Dex Vc Dex
Deks.
4 (4)
(4) **
CR+ nCR + PR CR + nCR+
CR + nCR CR+ nCR + PR CR + nCR+
121 (38) b
41 (13) 121 (38)
56 (18) b
5 (2) b 56 (18)
57 (45) d
16 (13) d 57 (45)
29 (26) d
4 (4) d 29 (26)
64 (34) b
25 (13) b 64 (34)
PR+MR
PR+MR Mediana trwania
242 (8.0)
odpowiedzi dni (miesiące) Czas do uzyskania
169 (5.6)
242 (8, 0)
246 (8.1)
169 (5, 6) 246 (8, 1)
17
a
CR + PR (days) a
odpowiedzi CR + PR (dni)
44
43 44
Intent to Treat (ITT) population b p-value from the stratified log-rank test; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history; p < 0.0001 c Response population includes patients who had measurable disease at baseline and received at least 1 dose of study drug. d p-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = not applicable, NE = not estimated
populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT) b wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p < 0, 0001 c populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku. d wartość p z testu Cochran- Mantel- Haenszel chi- square dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii. * CR+PR+MR, ** CR=CR, (IF -); nCR=CR (IF+)
In the Phase II study, patients who did not obtain an optimal response to therapy with VELCADE alone were able to receive high-dose dexamethasone in conjunction with VELCADE (see Table 9).
W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem monoterapii produktem VELCADE, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z produktem VELCADE (patrz tabela 9).
The protocol allowed patients to receive dexamethasone if they had had a less than optimal response to VELCADE alone.
Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym produktem VELCADE, mogli otrzymać deksametazon.
A total of 74 evaluable patients were administered dexamethasone in combination with VELCADE.
U 74 pacjentów zastosowano deksametazon razem z produktem VELCADE.
Eighteen percent of patients achieved, or had an improved response (MR (11%) or PR (7%)) with combination treatment.
Osiemnaście procent pacjentów, w wyniku tego skojarzonego leczenia, uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie (MR (11%) lub PR (7%)).
5.2 Pharmacokinetic properties
21 5. 2 Właściwości farmakokinetyczne
Following intravenous bolus administration of a 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2 dose to 11 patients with multiple myeloma and creatinine clearance values greater than 50 ml/ min, the mean first-dose maximum plasma concentrations of bortezomib were 57 and 112 ng/ ml, respectively.
Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1, 0 mg/ m2 lub 1, 3 mg/ m2 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/ min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ ml.
In subsequent doses, mean maximum observed plasma concentrations ranged from 67 to 106 ng/ ml for the 1.0 mg/ m2 dose and 89 to 120 ng/ ml for the 1.3 mg/ m2 dose.
Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ ml dla dawki 1, 0 mg/ m2 i od 89 do 120 ng/ ml dla dawki 1, 3 mg/ m2.
Distribution The mean distribution volume (Vd) of bortezomib ranged from 1659 l to 3294 l following single- or repeated-dose administration of 1.0 mg/ m2 or 1.3 mg/ m2 to patients with multiple myeloma.
Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dawek 1, 0 mg/ m2 lub 1, 3 mg/ m2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim.
This suggests that bortezomib distributes widely to peripheral tissues.
To sugeruje, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych.
Over a bortezomib concentration range of 0.01 to 1.0 μ g/ ml, the in vitro protein binding averaged 82.9% in human plasma.
W przedziale stężeń bortezomibu od 0, 01 do 1 μg/ ml, zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka, wynosił średnio 82, 9%.
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration- dependent.
Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4, 2C19, and 1A2.
3A4, 2C19 i 1A2.
The major metabolic pathway is deboronation to form two deboronated metabolites that subsequently undergo hydroxylation to several metabolites.
Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów.
Deboronated-bortezomib metabolites are inactive as 26S proteasome inhibitors.
Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.
Elimination The mean elimination half-life (t1/ 2) of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Eliminacja Średni okres połowicznej eliminacji (t1/ 2) bortezomibu, podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin.
Bortezomib is eliminated more rapidly following the first dose compared to subsequent doses.
Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki, niż po zastosowaniu kolejnych dawek.
Mean total body clearances were 102 and 112 l/ h following the first dose for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively, and ranged from 15 to 32 l/ h and 18 to 32 l/ h following subsequent doses for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively.
1, 0 mg/ m2 i 1, 3 mg/ m2.
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
Specjalne grupy pacjentów Niewydolność wątroby Do tej pory nie przeprowadzono formalnych badań w grupach pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4. 4).
In the absence of data VELCADE is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Wobec braku danych, produkt VELCADE jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4. 3).
Normal (CrCL ≥ 60 ml/ min/ 1.73 m2, n=12), Mild (CrCL=40-59 ml/ min/ 1.73 m2, n=10), Moderate (CrCL=20-39 ml/ min/ 1.73 m2, n=9), and Severe (CrCL < 20 ml/ min/ 1.73 m2, n=3).
Niewydolność nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem niewydolności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥60 ml/ min/ 1, 73 m2, n=12), łagodna niewydolność (CrCL=40- 59 ml/ min/ 1, 73 m2, n=10), umiarkowana niewydolność (CrCL=20- 39 ml/ min/ 1, 73 m2, n=9) i ciężka niewydolność (CrCL < 20 ml/ min/ 1, 73 m2, n=3).
A group of dialysis patients who were dosed after dialysis was also included in the study (n=8).
Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n=8).
Patients were administered intravenous doses of 0.7 to 1.3 mg/ m2 of VELCADE twice weekly.
5. 3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Exposure of VELCADE (dose-normalized AUC and Cmax) was comparable among all the groups (see section 4.2).
Chinese hamster ovary), teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary (CHO) cells at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
22 3, 125 μg/ ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów).
Bortezomib was not genotoxic when tested in the in vitro mutagenicity assay (Ames assay) and in vivo micronucleus assay in mice.
Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy.
Developmental toxicity studies in the rat and rabbit have shown embryo-fetal lethality at maternally toxic dosages, but no direct embryo-foetal toxicity below maternally toxic dosages.
Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki.
Fertility studies were not performed but evaluation of reproductive tissues has been performed in the general toxicity studies.
Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki.
In the 6-month rat study, degenerative effects in both the testes and the ovary have been observed.
W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach, zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder jak i jajników.
It is, therefore, likely that bortezomib could have a potential effect on either male or female fertility.
Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet.
Peri- and postnatal development studies were not conducted.
Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea; haematopoietic and lymphatic tissues, resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and haematopoietic bone marrow hypocellularity; peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty lub biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwu; oraz niewielkie zmiany w nerkach.
All these target organs have shown partial to full recovery following discontinuation of treatment.
Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.
Based on animal studies, the penetration of bortezomib through the blood-brain barrier appears to be limited, if any and the relevance to humans is unknown.
W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach, przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew- mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane.
Cardiovascular safety pharmacology studies in monkeys and dogs show that intravenous doses approximately two to three times the recommended clinical dose on a mg/ m2 basis are associated with increases in heart rate, decreases in contractility, hypotension and death.
Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo- naczyniowego, wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu- trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/ m2 p. c., wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem.
In dogs, the decreased cardiac contractility and hypotension responded to acute intervention with positive inotropic or pressor agents.
Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym.
Moreover, in dog studies, a slight increase in the corrected QT interval was observed.
Ponadto, w badaniach na psach, zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.
Mannitol (E 421) Nitrogen.
Mannitol (E421), azot.
Reconstituted solution:
Roztwór po rozcieńczeniu:
19 The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
Rozcieńczony roztwór powinien być zastosowany natychmiast po przygotowaniu.
If the reconstituted solution is not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
Jeżeli przygotowany roztwór nie jest stosowany natychmiast, osoba podająca lek jest odpowiedzialna za czas i warunki jego przechowywania, do czasu podania produktu pacjentowi.
However, the chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution has been demonstrated for 8 hours at 25 °C stored in the original vial and/ or a syringe prior to administration, with a maximum of 8 hours in the syringe.
Jednakże, sporządzony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C, w
6.4 Special precautions for storage
23 oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce.
Do not store above 30°C.
6. 4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
Przechowywać w temperaturzeponiżej 30˚C.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
6.5 Nature and contents of container
W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6. 3.
The vial is contained in a transparent blister pack consisting of a tray with a lid.
6. 5 Rodzaj i zawartość opakowania
Pack containing 1 single-use vial.
Fiolka o objętości 5 ml ze szkła typu 1 oraz szary, wykonany z bromobutylu korek pokryty aluminiową folią z zielonym zamknięciem.
General precautions Bortezomib is a cytotoxic agent.
Ogólne środki ostrożności Bortezomib jest produktem cytotoksycznym.
Therefore, caution should be used during handling and preparation of VELCADE.
Dlatego, należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu VELCADE.
Use of gloves and other protective clothing to prevent skin contact is recommended.
By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną.
Aseptic technique must be strictly observed throughout handling of VELCADE, since it contains no preservative.
Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem VELCADE, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.
Instructions for reconstitution Each vial must be reconstituted with 1 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Instrukcje dotyczące rozcieńczania Zawartość każdej fiolki musi zostać rozpuszczona w 1 ml 9 mg/ ml (0, 9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.
Dissolution of the lyophilised powder is completed in less than 2 minutes.
Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.
After reconstitution, each ml solution contains 1 mg bortezomib.
Po rozpuszczeniu, każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu.
The reconstituted solution is clear and colourless, with a final pH of 4 to 7.
Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.
The reconstituted solution must be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia.
If any discolouration or particulate matter is observed, the reconstituted solution must be discarded.
W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić.
Disposal For single use only.
Usuwanie leku Wyłącznie do jednorazowego użytku.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER
NUMER (- Y) POZWOLENIA (Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
26/ 04/ 2004 Date of latest renewal:
26/ 04/ 2004 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection
VELCADE 3, 5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Each vial contains 3.5 mg bortezomib (as a mannitol boronic ester).
Każda fiolka zawiera 3, 5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego).
22 Dose adjustments during treatment and re-initiation of treatment for monotherapy VELCADE treatment must be withheld at the onset of any Grade 3 non-haematological or any Grade 4 haematological toxicities, excluding neuropathy as discussed below (see also section 4.4).
Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4. 4).
Patients who experience bortezomib-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy are to be managed as presented in Table 1 (see section 4.4).
Tabela 1 (patrz punkt 4. 4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują: ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia, związane z przyjmowaniem bortezomibu.
Posology modification of dose and regimen No action
Modyfikacja dawkowania Bez zmiany
Paediatric patients VELCADE is not intended for use in children below 18 due to lack of data on safety and efficacy (see sections 5.1 and 5.2).
Dzieci Produkt VELCADE nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci poniżej 18 roku życia z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności (patrz punkty 5. 1 i 5. 2).
Elderly patients There is no evidence to suggest that dose adjustments are necessary in patients over 65 years of age (see section 4.8).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65 roku życia (patrz punkt 4. 8).
Renal impairment The pharmacokinetics of bortezomib are not influenced in patients with mild to moderate renal impairment (CCl > 20 ml/ min/ 1.73 m2); therefore, dose adjustments are not necessary for these patients.
Niewydolność nerek U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (CrCL (klirens kreatyniny) > 20 ml/ min/ 1, 73 m2) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego, nie ma potrzeby dostosowania dawki u tych pacjentów.
It is unknown if the pharmacokinetics of bortezomib are influenced in patients with severe renal impairment not undergoing dialysis (CCl < 20 ml/ min/ 1.73 m2).
Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, nie dializowanych (CrCL < 20 ml/ min/ 1, 73 m2).
Hepatic impairment VELCADE has not been studied in patients with impaired hepatic function.
27 Niewydolność wątroby Nie przeprowadzano badań produktu VELCADE u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Posology combination therapy VELCADE (bortezomib) is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for nine 6-week treatment cycles as shown in Table 2.
Dawkowanie w terapii skojarzonej VELCADE (bortezomib) jest podawany w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, przez dziewięć 6- tygodniowych cykli terapeutycznych, według zaleceń zawartych w tabeli 2.
In Cycles 5-9, VELCADE is administered once weekly
W trakcie cykli 5- 9 VELCADE podaje się raz w tygodniu (dni:
23 (days 1, 8, 22 and 29).
1, 8, 22 i 29).
Table 2: Recommended Posology for VELCADE in combination with melphalan and prednisone for patients with previously untreated multiple myeloma Twice weekly VELCADE (cycles 1-4)
Zalecane dawkowanie produktu VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem u pacjentów z wcześniej nie leczonym szpiczakiem mnogim VELCADE podawany dwa razy w tygodniu (Cykle 1- 4) Tydzień
Day Day 8 Day
Dzie Dzie Dzie
Day Day Day
przerwa w Dzie Dzień 25 Dzi Dzie
1
ń1
4
ń4 ń8
11
ń 11 stosowaniu ń 22
29
eń 29
period
- -- --
M P
(9
(9 mg/ m) (60 mg/ m2)
mg/ m 2) P
Day Day Day Day 1 2
ń 2
Once weekly VELCADE (cycles 5-9)
(60 mg / m2) VELCADE podawany raz w tygodniu (Cykle 5- 9)
-- -- --
- --
Day 8
Dzie
Day 22
Dzień 22
1.3 mg/ m2)
M (9 mg/ m2) Dzie Dzie Dzień 2)
1
Dzie
(9 mg/ m2) (60 mg/ m2)
przerwa w
Day Day Day 1 2
ń1 ń2 P (60 mg/ m
--
ń4
rest -- period
stosowaniu
Dose adjustments for combination therapy Dose modification and re-initiation of therapy when VELCADE is administered in combination with melphalan and prednisone
Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej Modyfikacja dawki oraz powtórne rozpoczęcie terapii w przypadku podawania produktu VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
Prior to initiating a new cycle of therapy: • Platelet counts should be ≥ 70 x 109/ l and the absolute neutrophils count should be ≥ 1.0 x 109/ l • Non-haematological toxicities should have resolved to Grade 1 or baseline
Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 109/ l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić • ≥ 1, 0 x 109/ l
Table3: Posology modifications during subsequent cycles Toxicity Haematological toxicity during a cycle
Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1 lub powinna być całkowicie wyeliminowana.
Posology modification or delay
Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli.
• If prolonged Grade 4 neutropenia or thrombocytopenia, or thrombocytopenia with bleeding is observed in the previous cycle
• Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4 lub małopłytkowowść lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie
Grade ≥ 3 non-haematological toxicities
Następnie produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1, 3 mg/ m2 na 1 mg/ m2 lub z 1 mg/ m2 na 0, 7 mg/ m2).
For VELCADE-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy, hold and/ or modify VELCADE as outlined in Table 1.
W przypadku nerwobóli i( lub) neuropatii obwodowej związanej/ związanych z podawaniem produktu VELCADE należy utrzymać i( lub) zmodyfikować dawkowanie produktu VELCADE według schematu przedstawionego w tabeli 1.
For additional information concerning melphalan and prednisone, see the corresponding Summary of Product Characteristics.
Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu oraz prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.
24 Method of administration The reconstituted solution is administered as a 3-5 second bolus intravenous injection through a peripheral or central intravenous catheter followed by a flush with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Sposób podawania Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia, w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ ml (0, 9%).
Hypersensitivity to bortezomib, boron or to any of the excipients.
Nadwrażliwość na bortezomib, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Severe hepatic impairment (see section 4.4).
Ciężka niewydolność wątroby (patrz punkt 4. 4).
Cases of ileus have been uncommonly reported (see section 4.8), therefore patients who experience constipation should be closely monitored.
29 przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4. 8), z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.
Platelets were lowest at Day 11 of each cycle of VELCADE treatment.
Liczba płytek krwi była najmniejsza w 11 dniu każdego cyklu leczenia produktem VELCADE.
25 Seizures Seizures have been uncommonly reported in patients without previous history of seizures or epilepsy.
Drgawki Drgawki zgłaszano rzadko u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki.
Hypotension VELCADE treatment is commonly associated with orthostatic/ postural hypotension.
30 Niedociśnienie Leczeniu produktem VELCADE towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/ niedociśnienie zależne od pozycji ciała.
In a single-agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
W randomizowanym, porównawczym badaniu klinicznym III fazy, z zastosowaniem monoterapii, częstość występowania niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących produkt VELCADE była porównywalna z częstością występującą u pacjentów otrzymujących deksametazon.
In a clinical trial, two patients (out of 2) given high-dose cytarabine (2 g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours with daunorubicin and VELCADE for relapsed acute myelogenous leukaemia died of ARDS early in the course of therapy, and the study was terminated.
W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/ m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny, równocześnie z daunorubicyną i produktem VELCADE z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie, a badanie zostało zakończone.
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/ m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.
Renal impairment Renal complications are frequent in patients with multiple myeloma.
31 Niewydolność nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim.
Such patients should be monitored closely.
Pacjentów tych należy uważnie obserwować (patrz punkty 4. 2 i 5. 2).
Hepatic impairment Patients with hepatic impairment should be treated with extreme caution and a dose reduction should be considered (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
Należy rozważyć u nich zmniejszenie dawki (patrz punkty 4. 2 i 4. 3 i 5. 2).
26 Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących wiele leków towarzyszących z powodu poważnych zaburzeń medycznych, w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie ostrej niewydolności wątroby.
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19- inhibitors (e. g. fluoxetine).
32 Pacjenci powinni być ściśle obserwowani gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z inhibitorami CYP2C19 (np. z fluoksetyną).
In the absence of interaction studies investigating the effect of CYP3A4 inducers on the pharmacokinetics of bortezomib, patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with potent CYP3A4 inducers (e. g. rifampicin).
Z powodu braku badań oceniających wpływ induktorów CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu, pacjenci powinni być ściśle obserwowani gdy bortezomib podawany jest w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna).
An interaction study assessing the effect of melphalan-prednisone on bortezomib showed a 17% increase in mean bortezomib AUC based on data from 21 patients.
Badanie interakcji, oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na bortezomib, wykazały 17% wzrost średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) bortezomibu, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów.
During clinical trials, hypoglycemia and hyperglycemia were uncommonly and commonly reported in diabetic patients receiving oral hypoglycemics.
Podczas badań klinicznych, u pacjentów z cukrzycą, przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii.
Patients on oral antidiabetic agents receiving VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie produktem VELCADE może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.
In non-clinical studies, bortezomib had no effects on embryonal/ foetal development in rats and rabbits at the highest maternally tolerated doses.
W badaniach nnieklinicznych, bortezomib podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych, tolerowanych przez nie dawkach, nie wpływał na rozwój zarodka/ płodu.
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5. 3).