qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Peripheral oedema Peripheral oedema-worsening Fatigue Investigations
Obrzęk obwodowy Obrzęk obwodowy – pogorszenie stanu Znużenie Badania diagnostyczne
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased Liver function test abnormal
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Uwzględnione zostały tylko zdarzenia niepożądane, które wystąpiły od początku leczenia do 1. dnia kalendarzowego po zakończeniu leczenia.
One patient could have had more than one AE.
Jednego pacjenta mogło dotyczyć więcej niż jedno zdarzenie niepożądane.
Laboratory abnormalities
Nieprawidłowości oznaczeń laboratoryjnych
Liver test abnormalities
Nieprawidłowości badań czynności wątroby
Bosentan has been associated with dose-related elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases.
Stosowanie bozentanu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej.
In the clinical programme, liver enzyme changes generally occurred within the first 26 weeks of treatment, usually developed gradually, and were mainly asymptomatic.
W programie badań klinicznych zmiany aktywności enzymów wątrobowych zachodziły głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijały się stopniowo i przeważnie przebiegały bezobjawowo.
They returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
We wszystkich przypadkach w czasie trwania programu badań klinicznych, powracały do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez żadnych następstw, w ciągu kilku dni do 9 tygodni – spontanicznie lub po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia.
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby (patrz końcowa część punktu 4. 8).
The mechanism of this adverse effect is unclear.
Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny.
These elevations in aminotransferases may reverse spontaneously while continuing treatment with the maintenance dose of Tracleer or after dose reduction, but interruption or cessation may be necessary (see section 4.4).
Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu Tracleer lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4. 4).
In the eight integrated placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, elevations in liver aminotransferases by greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 11.2% of the bosentan-treated patients as compared to 1.8% of the placebo-treated patients.
W ośmiu zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, z których sześć dotyczyło wskazań innych niż nadciśnienie płucne, u 11, 2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 1, 8% pacjentów przyjmujących placebo, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz, wartości te były trzykrotnie większe od górnej granicy normy (GGN).
Bilirubin increases to > 3 × ULN were associated with aminotransferase increases (> 3 × ULN) in 2 of 658 (0.3%) of patients treated with bosentan.
Zwiększenie stężenia bilirubiny do wartości > 3 × GGN było związane ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz (> 3 × GGN) u 2 z 658 (0, 3%) pacjentów leczonych bozentanem.
Nine of the 74 bosentan-treated patients who had elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) also had symptoms such as abdominal pain, nausea/vomiting, and fever.
U dziewięciu z 74 pacjentów leczonych bozentanem, u których odnotowano zwiększenie aktywności
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
W badaniach pacjentów z nadciśnieniem płucnym, częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 × GGN) wynosiła 12, 8% – u pacjentów leczonych bozentanem (N = 257), 12, 3, 6% – u pacjentów przyjmujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę oraz 14, 3% – u pacjentów przyjmujących dawkę 250 mg dwa razy na dobę.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
Ośmiokrotne zwiększenie aktywności zaobserwowano u 3, 7% pacjentów z nadciśnieniem płucnym, którym podawano dawkę 125 mg dwa razy na dobę i u 7, 1% pacjentów z nadciśnieniem płucnym, którzy otrzymywali dawkę 250 mg dwa razy na dobę.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 129).
W dwóch badaniach pacjentów z owrzodzeniami na opuszkach palców częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 × GGN) wynosiła 11, 3% u pacjentów leczonych bozentanem (N = 168) w porównaniu z 0, 8% u pacjentów otrzymujących placebo (N = 129).
Elevations to > 8 × ULN were seen in 2.4% of bosentan-treated patients with digital ulcers.
Zwiększenie stężenia aminotransferaz do > 8 × GGN zaobserwowano u 2, 4% pacjentów leczonych bozentanem z owrzodzeniami na opuszkach palców.
11 Haemoglobin
Hemoglobina
The mean decrease in haemoglobin concentration from baseline to trial completion for the bosentan- treated patients was 0.9 g/dl and for the placebo-treated patients was 0.1 g/dl.
Średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny z wartości początkowej do wartości występującej po zakończeniu badania u pacjentów leczonych bozentanem wynosiło 0, 9 g/ dl, a dla pacjentów przyjmujących placebo – 0, 1 g/ dl.
In eight placebo-controlled studies, clinically relevant decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline resulting in values < 11 g/dl) were observed in 5.6% of bosentan-treated patients as compared with 2.6% of placebo-treated patients.
W ośmiu badaniach kontrolowanych placebo, znaczące klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (zmniejszenie > 15% w stosunku do wartości początkowej prowadzące do wartości < 11 g/ dl) zaobserwowano u 5, 6% pacjentów leczonych bozentanem w porównaniu z 2, 6% pacjentów przyjmujących placebo.
In patients with pulmonary arterial hypertension treated with doses of 125 and 250 mg twice daily, clinically relevant decreases in haemoglobin occurred in 3.0% and 1.3% of the bosentan- and placebo-treated patients, respectively.
U pacjentów z nadciśnieniem płucnym, którym podawano dwa razy na dobę dawkę 125 i 250 mg, znaczące klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny wystąpiło, odpowiednio, u 3, 0% i 1, 3% pacjentów leczonych bozentanem i przyjmujących placebo.
In the two studies in patients with digital ulcers, clinically relevant decreases in haemoglobin (decrease from baseline resulting in haemoglobin values < 10 g/dL) were observed in 4.2% of bosentan-treated patients (N = 167), compared with 3.1% of placebo-treated patients (N = 129).
W dwóch badaniach pacjentów z owrzodzeniami na opuszkach palców znaczące klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej prowadzące do wartości hemoglobiny < 10 g/ dl) zaobserwowano u 4, 2% pacjentów leczonych bozentanem (N = 167) w porównaniu z 3, 1% pacjentów przyjmujących placebo (N = 129).
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
Przypadki niedokrwistości zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz zakończenie punktu 4. 8).
Post-Marketing Experience
Doświadczenie po wprowadzeniu preparatu do obrotu
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu była podobna do tych, jakie stwierdzono w próbach klinicznych.
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
Działania niepożądane zostały pogrupowane pod nagłówkami oznaczającymi częstość ich występowania, zgodnie z poniższymi założeniami: bardzo często (≥ 1/ 10); często (> 1/ 100, < 1/ 10); niezbyt często (> 1/ 1 000, ≤ 1/ 100); rzadko (> 1/ 10 000, ≤ 1/ 1 000); bardzo rzadko (≤ 1/ 10 000).
Common: nausea.
Często: nudności.
Hepato-biliary disorders:
Niezbyt często: wymioty, bóle brzucha, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Uncommon: aminotransferase elevations associated with hepatitis and/or jaundice.
Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy związane z zapaleniem wątroby i( lub) żółtaczką.
Rare: liver cirrhosis, liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders:
Rzadko: marskość wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Uncommon: hypersensitivity reactions including dermatitis, pruritus and rash.
Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka
Rare: anaphylaxis and/or angioedema Blood and lymphatic system disorders:
13 Zaburzenia układu immunologicznego:
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
Rzadko: anafilaksja i( lub) obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
Często: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny, czasami wymagające przetoczenia masy erytrocytarnej (patrz punkt 4. 4) Niezbyt często: trombocytopenia Po wprowadzeniu leku do obrotu donoszono o rzadkich przypadkach marskości wątroby niewyjaśnionego pochodzenia po długotrwałym stosowaniu preparatu Tracleer u pacjentów z wieloma chorobami towarzyszącymi, przyjmujących wiele leków.
There have also been rare reports of liver failure.
Ponadto rzadko pojawiały się doniesienia o niewydolności wątroby.
These cases reinforce the importance of strict adherence to the monthly schedule for monitoring of liver function for the duration of treatment with Tracleer (see section 4.4).
Przypadki te zwracają uwagę na to, jak ważne jest ścisłe przestrzeganie harmonogramu comiesięcznego monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem Tracleer (patrz punkt 4. 4).
Bosentan has been administered as a single dose of up to 2400 mg to healthy subjects and up to 2000 mg/day for 2 months in patients with a disease other than pulmonary hypertension.
Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne.
The most common adverse event was headache of mild to moderate intensity.
Najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy.
Massive overdose may result in pronounced hypotension requiring active cardiovascular support.
Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo- naczyniowego.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg bozentanu przyjętego przez młodzieńca.
He had symptoms of nausea, vomiting, hypotension, dizziness, sweating, blurred vision.
U pacjenta wystąpiły objawy takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się, zamazane widzenie.
He recovered completely within 24 hours with blood pressure support.
Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi.
Note: bosentan is not removed through dialysis.
Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.
Pharmacotherapeutic group: other antihypertensives, ATC code:
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC:
Bosentan is a dual endothelin receptor antagonist (ERA) with affinity for both endothelin A and B (ETA and ETB) receptors.
Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A jak i B (ETA i ETB).
Bosentan decreases both pulmonary and systemic vascular resistance B
Bozentan zmniejsza opór naczyniowy zarówno płucny, jak i B
resulting in increased cardiac output without increasing heart rate.
ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca.
The neurohormone endothelin-1 (ET-1) is one of the most potent vasoconstrictors known and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodeling and is pro-inflammatory.
Neurohormon endotelina- 1 (ET- 1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi serca, przebudowie i wykazuje działanie prozapalne.
These effects are mediated by endothelin binding to ETA and ETB receptors located in the endothelium B
Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ETA i ETB, znajdującymi się w śródbłonku i B
and vascular smooth muscle cells.
komórkach mięśni gładkich naczyń.
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Ilość ET- 1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo- sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w nadciśnieniu płucnym, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET- 1 w patomechanizmie tych chorób.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
W nadciśnieniu płucnym i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET- 1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem.
Bosentan competes with the binding of ET-1 and other ET peptides to both ETA and ETB receptors, B
Bozentan konkuruje z ET- 1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ETA, jak i ETB, z
with a slightly higher affinity for ETA receptors (Ki = 4.1–43 nM) than for ETB receptors B
nieco wyższym powinowactwem do receptorów ETA (Ki = 4, 1- 43 nmoli) niż do receptorów ETB
(Ki = 38-730 nM).
(Ki = 38- 730 nmoli).
Bosentan specifically antagonises ET receptors and does not bind to other receptors.
Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami.
Efficacy
14 Skuteczność
Animal models In animal models of pulmonary hypertension, chronic oral administration of bosentan reduced pulmonary vascular resistance and reversed pulmonary vascular and right ventricular hypertrophy.
Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca.
In an animal model of pulmonary fibrosis, bosentan reduced collagen deposition in the lungs.
W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach.
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
Skuteczność u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania kontrolowane placebo przeprowadzono u 32 (badanie AC- 052- 351) i 213 (badanie AC- 052- 352, BREATHE- 1) dorosłych pacjentów w klasie III- IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z nadciśnieniem płucnym (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym występującym w przebiegu głównie twardziny).
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
Po 4 tygodniach podawania preparatu Tracleer dwa razy na dobę w dawce 62, 5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC- 052- 351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC - 052- 352.
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
Tracleer dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu.
Control was placebo plus current therapy.
Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo.
The primary endpoint for each study was change in 6-minute walk distance at 12 weeks for the first study and 16 weeks for the second study.
Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6- minutowego chodu, w 12 tygodniu – dla pierwszego badania i 16 tygodniu – dla drugiego badania.
In both trials, treatment with Tracleer resulted in significant increases in exercise capacity.
W obu próbach, wynikiem podawania preparatu Tracleer było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej.
The differences between the two groups 125 mg twice daily and
Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło odpowiednio 76 metrów (p = 0, 02, t- test) i 44 metry (p = 0, 0002 test U Mann - Whitney’ a) w punkcie końcowym odpowiednich badań.
13 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment, was clearly evident after 8 weeks of treatment and was maintained for up to 28 weeks of double-blind treatment in a subset of the patient population.
W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni.
In a retrospective responder analysis based on change in walking distance, WHO functional class and dyspnoea of the 95 patients randomised to Tracleer 125 mg twice daily in the placebo-controlled trials, it was found that at week 8, 66 patients had improved, 22 were stable and 7 had deteriorated.
W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań preparatu Tracleer, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę, stwierdzono, że w 8 tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się.
Of the 22 patients stable at week 8, 6 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/ 16, a 4 pogorszył się.
Of the 7 patients that deteriorated at week 8, 3 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
W porównaniu z wartością początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8, stan 3 poprawił się w tygodniu 12/ 16, a 4 pogorszył.
Invasive haemodynamic parameters were assessed in the first study only.
Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu.
Treatment with Tracleer led to a significant increase in cardiac index associated with a significant reduction in pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and mean right atrial pressure.
Leczenie preparatem Tracleer prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Podczas leczenia preparatem Tracleer zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z nadciśnieniem płucnym.
Dyspnoea measurement during walk tests showed an improvement in Tracleer-treated patients.
Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych preparatem Tracleer.
In the AC-052-352 trial, 92% of the 213 patients were classified at baseline as WHO functional class III and 8% as class IV.
W próbie AC- 052- 352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% - jako klasę IV.
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
Leczenie preparatem Tracleer doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42, 4% pacjentów (placebo 30, 4%).
The overall change in WHO functional class during both trials was significantly better among Tracleer-treated patients as compared with placebo-treated patients.
Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych preparatem Tracleer w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo.
Treatment with Tracleer was associated with a significant reduction in the rate of clinical worsening compared with placebo at 28 weeks (10.7% vs 37.1%, respectively; p = 0.0015).
15 częstotliwości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w 28. tygodniu (odpowiednio 10, 7% wobec 37, 1%, p = 0, 0015).
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patie nts in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC- 052- 364; EARLY) 185 pacjentów z II klasą czynnościową PAH według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6- minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62, 5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy.
Enrolled patients were PAH-treatment-naïve (n = 156) or on a stable dose of sildenafil (n = 29).
Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z PAH (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29).
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6- minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo.
The table below illustrates the pre- specified protocol analyses.
W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu.
PVR (dyn.sec/cm5)
Naczyniowy opór płucny (dyn. s/ cm5)
6-Minute Walk Distance (m)
Test 6- minutowego martszu (m)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
Placebo (n =88) Bozentan (n=80) Placebo (n=91)
802 (365) 128 (465)
802 (365) 851 (535) 431 (92)
-22.6%
443 (83)
851 (535) -69 (475)
Zmiana od BL; średnia (SD) Działanie leku
431 (92) -8 (79)
128 (465) - 69 (475) - 8 (79) - 22, 6%
443 (83) 11 (74)
11 (74)
95% CL
95% przedział ufności (CL) Wartość- P
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z PAH i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności 20% – 94%, p = 0, 0114).
The treatment effect was driven by improvement in the component symptomatic progression.
Działanie leku wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej.
There was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.
Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem PAH w grupie leczonej bozentanem i 3 hospitalizacje w grupie placebo.
Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6- miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia.
In a prospective, multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled study (BREATHE-5), patients with pulmonary arterial hypertension WHO functional Class III and Eisenmenger physiology associated with congenital heart disease received Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks, then 125 mg b.i.d. for a further 12 weeks (n = 37), or placebo (n = 17).
Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (BREATHE- 5), pacjenci z nadciśnieniem płucnym w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali preparat Tracleer w dawce 62, 5 mg dwa razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy dziennie przez 12 tygodni (n = 37) lub placebo (n = 17).
The primary objective was to show that Tracleer did not worsen hypoxaemia.
Głównym celem badania było wykazanie, że Tracleer nie nasila hipoksemii.
After 16 weeks, the mean oxygen saturation was increased in the bosentan group by 1.0% (95% CI –0.7; 2.8%) as compared to the placebo group, showing that
Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1, 0% (95% CI – 0, 7; 2, 8%) w porównaniu z placebo, co świadczy o tym, że bozentan nie wzmaga hipoksemii.
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym).
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
Po upływie 16 tygodni, dystans 6 minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0, 0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej.
An open label, non-comparative study (AC-052-362; BREATHE-4) was performed in 16 patients with WHO Class III PAH associated with HIV infection.
W badaniu metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC- 052- 362; BREATHE- 4) oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
Pacjenci otrzymywali preparat Tracleer w dawce 62, 5 mg dwa razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy dziennie przez kolejnych 12 tygodni.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę w teście 6- minutowego marszu: +91, 4 m od średniej wartości wyjściowej 332, 6 m (p < 0, 001).
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
W ramach oceny bezpieczeństwa leczenia weryfikowano wpływ bozentanu na leczenie antyretrowirusowe (możliwy negatywny wpływ na skuteczność terapii przez obniżenie stężenia leków antyretrowirusowych w ustroju): badano liczbę komórek CD4 i miano RNA wirusa HIV- 1.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
Ze względu na oraniczenia badania (niewielka liczba pacjentów, niestandaryzowane badania farmakokinetyki leków antyretrowirusowych,
An increase in HIV viral load was observed in 5 patients (see also Section 4.4).
U 5 pacjentów obserwowano zwiększenie wiremii HIV (patrz również punkt 4. 4).
No clinical data are available after 16 weeks from this study.
Brak jest danych klinicznych z okresu po zakończeniu 16. tygodnia tego badania.
There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia preparatem Tracleer na przeżywalność.
However, long-term vital status was recorded for all 235 patients who were treated with bosentan in the two pivotal placebo-controlled trials (AC-052-351 and AC-052-352) and/or their two uncontrolled, open- label extensions.
Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC- 052- 351 i AC- 052- 352) i (lub) będących ich rozszerzeniem dwóch badaniach bez grupy kontrolnej prowadzonych metodą otwartej próby.
The mean duration of exposure to bosentan was 1.9 years ± 0.7 years; [min:
Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1, 9 ± 0, 7 roku (min.:
0.1; max:
0, 1; maks.:
3.3 years] and patients were observed for a mean of 2.0 ± 0.6 years.
3, 3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2, 0 ± 0, 6 roku.
The majority of patients were diagnosed as PPH (72%) and were in WHO functional class III (84%).
U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%).
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana- Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%.
Survival estimates were lower in the subgroup of patients with PAH secondary to systemic sclerosis.
Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z nadciśnieniem płucnym wywołanym uogólnioną miażdżycą.
The estimates may have been influenced by the initiation of epoprostenol treatment in 43/235 patients.
Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
Badanie przeprowadzone u dzieci z nadciśnieniem płucnym Jedno badanie zostało przeprowadzone u dzieci z nadciśnieniem płucnym.
Tracleer has been evaluated in an open-label non-controlled study in 19 paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: primary pulmonary hypertension 10 patients, and pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases 9 patients).
10 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym oraz 9 pacjentów z nadciśnieniem płucnym występujących w przebiegu wad wrodzonych serca).
This study was primarily designed as a pharmacokinetic study (see section 5.2).
Głównym celem tego badania była ocena farmakokinetyki (patrz punkt 5. 2).
Patients were divided into and dosed according to three body- weight groups (see section 4.2) for 12 weeks.
Pacjentów podzielono i podawano im dawki zgodnie z trzema grupami wagowymi (patrz punkt 4. 2) przez 12 tygodni.
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem, podawanym dożylnie, jego dawka pozostawała na stałym poziomie w czasie trwania badania.
The age range was 3–15 years.
Przedział wieku wynosił od 3 do 15 lat.
Patients were in WHO functional class II (N = 15 patients, 79%) or class III (N = 4 patients, 21%) at baseline.
Na początku badania pacjenci znajdowali się w klasie II (N = 15 pacjentów, 79%) lub klasie III (N = 4 pacjentów, 21%) zaburzeń czynnościowych wg WHO.
Haemodynamics were measured in 17 patients.
U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych.
The mean increase from baseline in cardiac index was 0.5 l/min/m2, the mean decrease in mean pulmonary arterial pressure was 8 mmHg, and the mean decrease in pulmonary vascular resistance was 389 dyn·sec·cm-5.
Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0, 5 l/ min/ m2, średnie zmniejszenie średniego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mm Hg, a średnie zmniejszenie oporu naczyniowego płucnego wynosiło 389 dyna· s· cm- 5.
These haemodynamic improvements from baseline were similar with or without co-administration of epoprostenol.
Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu.
Changes in exercise test parameters at week 12 from baseline were highly variable and none were significant.
Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne.
Combination with epoprostenol The combination of Tracleer and epoprostenol has been investigated in two studies:
Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie preparatu Tracleer z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach:
AC-052-355 (BREATHE-2) and AC-052-356 (BREATHE-3).
AC- 052 - 355 (BREATHE- 2) oraz AC- 052- 356 (BREATHE- 3).
AC-052-355 was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group trial of Tracleer versus placebo in 33 patients with severe pulmonary arterial hypertension who were receiving concomitant epoprostenol therapy.
AC- 052- 355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano Tracleer lub placebo 33 pacjentom z ciężkim nadciśnieniem płucnym, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem.
AC-052-356 was an open-label, non-controlled trial; 10 of the 19 paediatric patients were on concomitant Tracleer and epoprostenol therapy during the 12-week trial.
AC- 052- 356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 pacjentów pediatrycznych otrzymywało równocześnie Tracleer i epoprostenol w czasie 12- tygodniowego badania.
The safety profile of the combination was not different from the one expected with each component and the combination therapy was well tolerated in children and adults.
Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych.
The clinical benefit of the combination has not been demonstrated.
Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane.
15 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (Badanie AC- 052- 401, RAPIDS- 1) i 190 (Badanie AC- 052 - 331, RAPIDS- 2) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu ostatniego roku).
In study AC-052-331, patients had to have at least one digital ulcer of recent onset, and across the two studies 85% of patients had ongoing digital ulcer disease at baseline.
W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne byłuy owrzodzenia palców na początku badania.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Po 4 tygodniach leczenia preparatem Tracleer w dawce 62, 5 mg dwa razy na dobę badane dawki podtrzymujące w obu tych
The duration of double-blind therapy was 16 weeks in study AC-052-401, and 24 weeks in study AC-052-331.
Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC- 052- 401 i 24 tygodni w badaniu AC- 052- 331.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby.
The number of new digital ulcers from baseline to study endpoint was a primary endpoint in both studies.
Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania.
Treatment with Tracleer resulted in fewer new digital ulcers for the duration of therapy, compared with placebo.
Leczenie preparatem Tracleer zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo.
2.7 new digital ulcers in the placebo group (p = 0.0042).
W badaniu AC- 052- 401 w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1, 4 owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2, 7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0, 0042).
2.7 new digital ulcers, respectively (p = 0.0351).
W badaniu AC - 052- 331 w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wskaźniki te wyniosły odpowiednio 1, 9 i 2, 7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0, 0351).
In both studies, patients on bosentan were less likely to develop multiple new digital ulcers during the study and took longer to develop each successive new digital ulcer than did those on placebo.
W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy, u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo.
The effect of bosentan on reduction of the number of new digital ulcers was more pronounced in patients with multiple digital ulcers.
Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami.
No effect of bosentan on time to healing of digital ulcers was observed in either study.
W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców.
The pharmacokinetics of bosentan have mainly been documented in healthy subjects.
Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników.
Limited data in patients show that the exposure to bosentan in adult pulmonary arterial hypertension patients is approximately 2-fold greater than in healthy adult subjects.
Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych.
In healthy subjects, bosentan displays dose- and time-dependent pharmacokinetics.
U zdrowych ochotników, właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu.
Clearance and volume of distribution decrease with increased intravenous doses and increase with time.
Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu.
After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.
Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg.
At higher oral doses Cmax and AUC increase less than proportionally to the dose.
Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość Cmax i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki.
In healthy subjects the absolute bioavailability of bosentan is approximately 50% and is not affected by food.
U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu.
The maximum plasma concentrations are attained within 3–5 hours.
Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin.
Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin.
Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami.
Bosentan does not penetrate into erythrocytes.
Bozentan nie przenika do erytrocytów.
A volume of distribution (Vss) of about 18 litres was determined after an intravenous dose of 250 mg.
Objętość dystrybucji (Vd) wynosząca około 18 litrów została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg.
Biotransformation and elimination
Biotransformacja i wydalanie
After a single intravenous dose of 250 mg, the clearance was 8.2 l/h.
Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8, 2 l/ h.
The terminal elimination half-life (t1/2) is 5.4 hours.
Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/ 2) wynosi 5, 4 godziny.
16 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
18 Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50% - 65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej.
This decrease is probably due to auto-induction of metabolising liver enzymes.
To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni.
Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver by the cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C9 and CYP3A4.
Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450.
Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine.
Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci nie zmienionej.
Bosentan forms three metabolites and only one of these is pharmacologically active.
W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną.
This metabolite is mainly excreted unchanged via the bile.
Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci nie zmienionej, z żółcią.
In adult patients, the exposure to the active metabolite is greater than in healthy subjects.
U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych.
In patients with evidence of the presence of cholestasis, the exposure to the active metabolite may be increased.
U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p- glikoproteiny.
In vitro, bosentan inhibits the bile salt export pump in hepatocyte cultures.
W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów.
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Consequently, bosentan is not expected to increase the plasma concentrations of medicinal products metabolised by these isoenzymes.
W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu.
Pharmacokinetics in special populations
Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych
Based on the investigated range of each variable, it is not expected that the pharmacokinetics of bosentan will be influenced by gender, body weight, race, or age in the adult population to any relevant extent.
Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu.
No kinetic data are available in children under 3 years.
Brak dostępnych danych kinetycznych dotyczących dzieci w wieku poniżej 3 lat.
Children The pharmacokinetics of single and multiple oral doses were studied in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension who were dosed on the basis of body weight (see sections 4.2 and 5.1).
Dzieci Poddano badaniu farmakokinetykę pojedynczych i wielokrotnych dawek doustnych, stosowanych u dzieci z nadciśnieniem płucnym, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała (patrz punkty 4. 2 i 5. 1).
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
Ekspozycja na bozentan zmniejszała się wraz z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu.
The mean AUC (CV%) values of bosentan in paediatric patients treated with 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. were 3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, respectively, and were lower than the value of 8149 (47) ng·h/ml observed in adult patients with pulmonary arterial hypertension receiving 125 mg b.i.d.
Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u dzieci, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31, 25, 62, 5 lub 125 mg, wynosiły odpowiednio 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng· h/ ml i były odpowiednio mniejsze od wartości 8149 (47) ng· h/ ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym, otrzymujących dwa razy na dobę dawkę 125 mg.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
W stanie stacjonarnym, ekspozycja ogólnoustrojowa u pacjentów pediatrycznych o wadze 10- 20 kg, 20- 40 kg i > 40 kg wynosiła odpowiednio 43%, 67% i 75% ekspozycji ogólnoustrojowej u dorosłych.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
Przyczyna tej różnicy jest niejasna i prawdopodobnie związana ze zwiększeniem metabolizmu i wydzielania w wątrobie.