qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
which are only available as an oral formulation, do not provide adequate serum levels for the treatment of concomitant bacteraemia.
zawierające norfloksacynę dostępne są jedynie w postaci doustnej i nie zapewniają osiągnięcia odpowiednich w leczeniu współwystępującej bakteriemii stężeń leku we krwi.
- There are other alternative treatments available for the above-mentioned indication.
- Do zastosowania w powyższym wskazaniu dostępne są inne sposoby leczenia.
Second
Fluorochinolony
generation fluoroquinolones such as ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin show higher serum concentrations and a much better tissue distribution than norfloxacin.
drugiej generacji, takie jak cyprofloksacyna, ofloksacyna i lewofloksacyna, osiągają wyższe stężenia we krwi oraz znacznie lepszą dystrybucję tkankową w porównaniu z norfloksacyną.
- Complicated pyelonephritis can be treated orally or intravenously (according to local treatment
- Powikłane przypadki odmiedniczkowego zapalenia nerek można leczyć, stosując środki doustne
policy and diagnostic criteria used for defining complicated infection).
lub dożylne (zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami oraz kryteriami rozpoznania infekcji powikłanych).
In case of oral treatment, second generation fluoroquinolones are superior to norfloxacin because they present higher serum and tissue levels.
Podczas prowadzenia leczenia doustnego fluorochinolony drugiej generacji wykazują przewagę nad norfloksacyną z powodu osiągania wyższych stężeń w surowicy i tkankach.
The same objections are obviously valid for the oral treatment of uncomplicated pyelonephritis.
Te same uwagi dotyczą oczywiście również doustnego leczenia niepowikłanych postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek.
The referral procedure was then started on 20 September 2007.
Procedurę arbitrażu rozpoczęto następnie w dniu 20 września 2007 r.
Most of the Marketing Authorisation Holders (MAHs) involved in the referral did not provide any answer to the list of questions adopted by the CHMP in September 2007, when the procedure was initiated.
Większość podmiotów odpowiedzialnych posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zaangażowanych w procedurę arbitrażu nie ustosunkowało się do listy pytań przedstawionej przez CHMP we wrześniu 2007 r. w momencie rozpoczynania procedury.
The MAHs that answered to the questions were unable to provide unpublished scientific data, and some proposed to withdraw this indication, at the exception of 2 MAHs.
Podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, które udzieliły odpowiedzi na zadane pytania nie były w stanie dostarczyć nieopublikowanych danych naukowych, a niektóre z nich, z wyjątkiem dwóch podmiotów, zaproponowały usunięcie odnośnego wskazania.
As a response to CHMP, most of the MAHs proposed to withdraw the indication in question, while some MAHs chose to submit bibliographic data, because no unpublished data from clinical trials were available to them.
W odpowiedzi na zagadnienia poruszone przez CHMP większość podmiotów odpowiedzialnych posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zaproponowała usunięcie zakwestionowanego wskazania, podczas gdy niektóre podmioty zdecydowały się przedstawić dane bibliograficzne, ponieważ nie były im dostępne żadne nieopublikowane wyniki badań klinicznych.
The data submitted did not demonstrate that serum levels after oral treatment with norfloxacin are adequate for eradicating pathogens involved in bacteraemia associated with complicated pyelonephritis.
Przedstawione dane nie wskazywały na to, aby stężenia podczas w surowicy doustnego stosowania norfloksacyny były wystarczające do osiągnięcia eradykacji drobnoustrojów wywołujących bakteriemię w przebiegu powikłanych przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerek.
Additionally, the relationship between the Pharmacokinetic and the Pharmacodynamic of orally administered norfloxacin in the treatment of complicated pyelonephritis was been established.
Ponadto ustalono związek pomiędzy farmakokinetyką a farmakodynamiką norfloksacyny stosowanej w formie doustnej podczas leczenia powikłanych postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek.
The MAHs did not provide any relevant information showing comparison of tissue concentrations after oral treatment with norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin.
2 Podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu nie dostarczyły odpowiednich danych porównujących stężenia tkankowe leków po doustnym podaniu norfloksacyny, cyprofloksacyny, ofloksacyny i lewofloksacyny.
It is though known that the second generation fluoroquinolones (ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin) show higher serum concentrations and a more favourable tissue distribution than norfloxacin.
Uważa się, że fluorochinolony drugiej generacji (cyprofloksacyna, ofloksacyna i lewofloksacyna) osiągają wyższe stężenia w surowicy oraz korzystniejszy profil dystrybucji tkankowej niż norfloksacyna.
Further to the discussion held in May 2008, the CHMP agreed that the second generation of fluoroquinolones result in higher serum concentrations than norfloxacin.
Powołując się na rozmowy, które odbyły się w maju 2008 r., CHMP przyznał, że fluorochinolony drugiej generacji okazały się osiągać wyższe stężenia w surowicy w porównaniu z norfloksacyną.
However the CHMP requested a more detailed review of all relevant data specifically on resistance to common urinary pathogens and the possible consequences on the section 5.1 of the SPC before the final conclusion could be made, which lead to the adoption of a List of Outstanding Issues.
Jednakże przed dokonaniem ostatecznego podsumowania prowadzącego do przyjęcia listy nierozwiązanych problemów, CHMP zażądał przeprowadzenia bardziej szczegółowego przeglądu istotnych danych, a w szczególności dotyczących oporności powszechnie występujących czynników chorobotwórczych w zakażeniach układu moczowego oraz możliwe konsekwencje w punkcie 5. 1 charakterystyki produktu leczniczego.
Only 3 MAHs answered to this List of outstanding issues adopted in May 2008.
Jedynie trzy podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ustosunkowały się do przyjętej w maju 2008 r. listy nierozwiązanych problemów.
Overall, the responses provided included bibliographical data and a proposal to update the section 5.1 of the SPC.
Udzielone odpowiedzi zawierały dane bibliograficzne oraz propozycję przeprowadzenia aktualizacji punktu 5. 1 charakterystyki produktu leczniczego.
None of the answer submitted in June 2008 could demonstrate the efficacy of the oral formulation of medicinal products containing norfloxacine in the treatment of acute and chronic complicated pyelonephritis.
Żadna z udzielonych w czerwcu 2008 r. odpowiedzi nie była w stanie wykazać skuteczności produktów leczniczych zawierających norfloksacynę, stosowanych w formie doustnej w leczeniu powikłanych ostrych bądź przewlekłych postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek.
Therefore the CHMP remained of the opinion that this indication should be withdrawn.
Zatem CHMP utrzymał opinię o konieczności usunięcia tego wskazania.
However the CHMP welcomed the idea to update the MIC breakpoints in section 5.1 of the SPC to include the clinical MIC breakpoints as defined by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in section 5.1 of the SPC as these breakpoints are not only related to the pathogens found in complicated pyelonephritis, but to common urinary pathogens found in other urinary indications.
CHMP przyjął propozycję uaktualnienia danych dotyczących granicznych wartości MIC zawartych w punkcie 5. 1 charakterystyki produktu leczniczego, zgodnie z definicją Europejskiego Komitetu Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST), ze względu na to, że wartości te odnoszą się nie tylko do czynników chorobotwórczych wykrywanych w powikłanych postaciach odmiedniczkowego zapalenia nerek, lecz również do częstych czynników chorobotwórczych w innych zakażeniach układu moczowego.
This could indeed be done through a type II variation at national level.
Procedura ta mogłaby być przeprowadzona na poziomie krajowym poprzez wdrożenie zmiany typu II.
Benefit/ risk
Stosunek korzyści do ryzyka
Having considered the overall data provided in February and June 2008, the CHMP concluded that the marketing authorisations for the oral formulations of medicinal products containing norfloxacin, when used in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis, should be withdrawn because the efficacy can no longer be demonstrated in this indication.
Uwzględniając ogół danych przedstawionych w lutym i czerwcu 2008 r., CHMP uznał, że pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dotyczące produktów leczniczych zawierających norfloksacynę w postaci doustnej, stosowanych w leczeniu ostrych bądź przewlekłych postaci powikłanego odmiedniczkowego zapalenia nerek, powinny być usunięte, ponieważ nie jest już możliwe wykazanie skuteczności takiego leczenia.
The CHMP therefore concluded on 24 July 2008 that for oral norfloxacin containing medicinal products the benefit does not outweigh the risk in complicated pyelonephritis.
W dniu 24 czerwca 2008 r.
Therefore, the CHMP recommended the removal of the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” for products containing norfloxacin throughout Europe.
CHMP stwierdził w podsumowaniu, że korzyści wynikające ze stosowania produktów leczniczych zawierających norfloksacynę w formie doustnej nie przeważają nad ryzykiem w przypadku leczenia powikłanych postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek.
GROUNDS FOR THE REMOVAL OF THE THERAPEUTIC INDICATION “ ACUTE AND CHRONIC COMPLICATED PYELONEPHRITIS”
ODMIEDNICZKOWEGO ZAPALENIA NEREK ”
Whereas • The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing norfloxacin;
31 dyrektywy 2001/ 83/ WE za zmienioną w przypadku produktów leczniczych zawierających norfloksacyn;
• The Committee considered that Marketing Authorisation Holders did not present data demonstrating that norfloxacin taken orally presents efficacy in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis due to susceptible organisms;
3 • Komitet uznał, że podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu nie przedstawiły danych, które wykazałyby skuteczność norfloksacyny stosowanej w formie doustnej w leczeniu powikłanych postaci ostrego bądź przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek wywołanego przez wrażliwe drobnoustroje;
• The Committee concluded that the oral use of norfloxacin containing medicinal products in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis due to susceptible organisms could no longer be supported; • The Committee, as a consequence, concluded that the benefit/ risk balance of oral norfloxacin containing medicinal products is negative in the above indication.
• W podsumowaniu Komitet stwierdził, że nie można dłużej zalecać doustnego stosowania produktów leczniczych zawierających norfloksacynę w terapii powikłanych postaci ostrego lub przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek wywołanego przez wrażliwe drobnoustroje. • W rezultacie Komitet uznał, że stosunek korzyści do ryzyka związany z doustnym stosowaniem produktów leczniczych zawierających norfloksacynę jest niekorzystny w przypadku omawianego wskazania.
The CHMP has recommended the removal of the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” for the medicinal products containing norfloxacin taken orally (referred to medicinal products listed in Annex I).
CHMP zalecił usunięcie wskazania terapeutycznego dotyczącego „ powikłanych postaci ostrego lub przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek ” w przypadku produktów leczniczych przyjmowanych doustnie, zawierających norfloksacynę (odnoszące się do produktów leczniczych wymienionych w aneksie I).
13 January 2009 EMEA/ 660192/ 2008
EMEA/ CHMP/ 89930/ 2009
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 31 REFERRAL
31
Norfloxacin containing medicinal products
Norfloxacin zawierający produkty lecznicze
International non-proprietary name (INN): norfloxacin
Nieopatentowana nazwa międzynarodowa: norfloksacyna
Norfloxacin is a broad-spectrum, quinolone bactericidal agent indicated for the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis due to susceptible organisms.
Norfloksacyna jest antybiotykiem bakteriobójczym o szerokim spektrum działania należącym do grupy chinolonów wskazanym do stosowania w leczeniu ostrego lub przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek przebiegającego z powikłaniami lub bez powikłań, wywołanego wrażliwymi drobnoustrojami.
On 14 September 2007, Belgium referred the matter to the EMEA under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC and asked the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisations for oral formulations of medicinal products containing norfloxacin in the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis should be maintained, varied, suspended or withdrawn across the European Union following the re-assessment of norfloxacin benefit/ risk balance.
Belgia skierowała sprawę do EMEA na podstawie art. 31 dyrektywy 2001/ 83/ WE i zwróciła się do CHMP z wnioskiem o wydanie opinii o zasadności utrzymania, zmiany, zawieszenia bądź wycofania z Unii Europejskiej pozwolenia na dopuszczenie do obrotu doustnych preparatów leczniczych zawierających norfloksacynę, stosowanych w leczeniu ostrego lub przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, przebiegającego z powikłaniami lub bez, w świetle ponownej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanych ze stosowaniem norfloksacyny.
This request was based on the following reasons:
Wysunięcie wniosku uzasadniono następującymi powodami:
The referral procedure started on 20 September 2007.
Procedurę arbitrażu rozpoczęto w dniu 20 września 2007 r.
Pieter Neels, respectively.
Sprawozdawcą i współsprawozdawcą mianowani zostali, odpowiednio, dr Ondřej Slanař i dr Pieter Neels.
Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holder by 25 February and 20 June 2008.
Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu złożył wyjaśnienia na piśmie w dniu 25 lutego i 20 czerwca 2008 r.
Based on evaluation of the currently available data and the Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP concluded that for oral formulations of norfloxacin containing medicinal products the benefit does not outweigh the risk in acute or chronic complicated pyelonephritis, and therefore adopted an opinion on 24 July 2008 recommending the variation of the Marketing Authorisations by removing the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” from the Product Information for the norfloxacin containing medicinal products taken orally.
W oparciu o ocenę obecnie dostępnych danych i sprawozdań oceniających sprawozdawców CHMP uznał, że w przypadku produktów leczniczych zawierających norfloksacynę w postaci doustnej, korzyści wynikające ze stosowania preparatu w leczeniu ostrego lub przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek z powikłaniami nie przewyższają zagrożeń z nim związanych, i w związku z tym, w dniu 24 lipca 2008 r., przyjął opinię zalecającą zmianę pozwoleń na dopuszczenie do obrotu poprzez usunięcie wskazania do stosowania w przypadku „ ostrego lub przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek z powikłaniami ” z informacji o produkcie przeznaczonej dla produktów leczniczych zawierających norfloksacynę w postaci doustnej.
London, 14 August 2008 EMEA/ CHMP/ 524284/ 2008
EMEA/ CHMP/ 524273/ 2008
Octegra and associated names
dotyczącej preparatu Octegra pod różnymi nazwami
Octegra film-coated tablets contain 400 mg moxifloxacin as hydrochloride.
Preparat Octegra, tabletki powlekane, zawiera 400 mg moksyfloksacyny w postaci chlorowodorku.
Octegra was initially approved in June 1999.
Preparat Octegra został po raz pierwszy dopuszczony do obrotu w czerwcu 1999 r.
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) IN THE MEMBER STATES
WYKAZ NAZW, POSTAĆ FARMACEUTYCZNA, MOC PRODUKTÓW LECZNICZYCH, DROGA PODANIA, WNIOSKODAWCA( Y) W PAŃSTWACH CZŁONKOWSKICH
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München, Germany
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 Monachium, Niemcy
United Kingdom
2 Wielka Brytania
2 ANNEX II
3 ANEKS II
3 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
4 WNIOSKI NAUKOWE
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ORACEA
OGÓLNE PODSUMOWANIE OCENY NAUKOWEJ PREPARATU ORACEA
Rosacea is a well-recognized chronic cutaneous disorder, often characterized by remissions and exacerbations, that primarily affects the face causing significant psychological problems in addition to the physical discomfort.
Trądzik różowaty to dobrze znana przewlekła choroba skóry, często przebiegająca z okresami remisji i zaostrzeń, dotycząca przede wszystkim twarzy, co - oprócz odczuwanych przez pacjentów dolegliwości somatycznych - jest przyczyną istotnych problemów psychologicznych.
Treatment of rosacea is mainly aimed at reducing the papulopustular lesions while the erythema and telangiectasia components are difficult to alleviate.
W leczeniu trądziku różowatego główny nacisk kładzie się na przeciwdziałanie charakterystycznym zmianom grudkowo- krostkowym, trudno natomiast złagodzić rumień i rozszerzenie drobnych naczyń krwionośnych (teleangiektazje).
The only treatments currently widely authorized in the EU are topical therapies containing metronidazole or azelaic acid, which require twice daily administration and may give rise to local adverse events such as skin irritation or worsening of rosacea.
Jedynym sposobem leczeniem, który obecnie jest zatwierdzony do stosowania w krajach UE, są schematy leczenia miejscowego obejmujące metronidazol lub kwas azelainowy, wymagające stosowania leków dwukrotnie w ciągu dnia i mogące być przyczyną miejscowych działań niepożądanych, takich jak podrażnienie skóry lub nasilenie objawów choroby.
Doxycycline, generally in the dose of 100-200 mg daily, has been widely used in clinical practice for the treatment of various infectious diseases for more than 25 years, with a well documented safety profile.
Doksycyklina jest szeroko stosowana w praktyce klinicznej, zazwyczaj w dawce 100- 200 mg na dobę, w leczeniu różnych chorób zakaźnych od ponad 25 lat, a jej profil bezpieczeństwa stosowania jest dobrze zbadany.
According to several international guidelines, doxycycline is also commonly recommended for the treatment of rosacea but is only approved in a few EU countries; consequently the off-label use of doxycycline is widely prescribed in clinical practice for long-term treatment (months to up to several years) of acne vulgaris, with dosages generally higher (100 mg daily) than the proposed dosage for Oracea (40 mg daily).
Różne międzynarodowe wytyczne zalecają także stosowanie doksycykliny w leczeniu trądziku różowatego, lecz lek został dopuszczony do stosowania z tego wskazania jedynie w kilku krajach UE; w wyniku tego doksycyklina jest szeroko stosowana pomimo braku oficjalnych wskazań w leczeniu trądziku młodzieńczego (acne vulgaris) w dawkach zazwyczaj wyższych (100 mg/ d) niż proponowana dawka dobowa preparatu Oracea (40 mg/ d).
This probably leading to a higher risk for adverse reactions, such as development of resistance in the commensal microflora.
Taka praktyka prawdopodobnie prowadzi do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, takich jak rozwój oporności wśród komensalnej flory bakteryjnej.
Thus, the present application for Oracea (doxycycline 40 mg tablets) is not for a New Chemical Entity but aims to develop a formulation designed for once a day oral administration that could provide steady state doxycycline plasma concentrations at the anti-inflammatory level but not at the antimicrobial level.
Przedstawiany wniosek o dopuszczenie do stosowania preparatu Oracea (doksycyklina tabletki 40 mg) nie jest wnioskiem dotyczącym nowej cząstki chemicznej (NCE), lecz ma na celu opracowanie postaci leku podawanej doustnie raz dziennie i umożliwiającej uzyskanie stężeń doksycykliny w osoczu odpowiadających stanowi równowagi dynamicznej dla działania przeciwzapalnego, lecz nie dla działania bakteriobójczego.
The procedure was referred to the CHMP, who raised a number of issues through a List of Questions and a subsequent List of Outstanding Issues, which were addressed by the Applicant.
Procedurę skierowano do CHMP, który wskazał na szereg zastrzeżeń za pośrednictwem listy pytań i późniejszej listy nierozwiązanych problemów (List of Outstanding Issues), do których odniósł się wnioskodawca.
The CHMP considered that the safety of doxycycline (100-200 mg daily) has been established over many decades of clinical use, providing re-assurance on the tolerability of the lower dose of Oracea.
CHMP uznał, że bezpieczeństwo stosowania doksycykliny (100- 200 mg/ d) udowodniono w ciągu kilkudziesięciu lat stosowania leku w praktyce klinicznej, co rozwiewa obawy dotyczące tolerancji niższej dawki leku w preparacie Oracea.
The clinical studies showed no treatment-related serious AEs and tolerability seems to be unaffected by gender, age or disease severity.
W badaniach klinicznych nie stwierdzono poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, a tolerancja leku prawdopodobnie nie zależy od płci, wieku ani nasilenia choroby.
In contrast to higher, antimicrobial doses of doxycycline that may lead to the development of resistance and opportunistic overgrowth, long-term clinical trial experience with doxycycline 40 mg/ day confirms the good tolerability of doxycycline at this dose level during prolonged treatment.
W odróżnieniu od wyższych dawek doksycykliny o działaniu przeciwbakteryjnym, które mogą być przyczyną rozwoju oporności i namnażania się drobnoustrojów oportunistycznych, dane z długotrwałych badań klinicznych doksycykliny w dawce 40 mg/ d potwierdzają dobrą tolerancję doksycykliny w tej dawce podczas długotrwałego leczenia.
Post-marketing experience has not identified any new safety concerns.
Od chwili dopuszczenia leku do obrotu nie odnotowano nowych niepokojących danych o bezpieczeństwie stosowania.
Overall it is estimated that, since authorization, more than 400,000 prescriptions for Oracea were filled at pharmacies in the USA up to November 2007 and the post-marketing experience identified no new safety concerns.
W tym okresie nie odnotowano nowych niepokojących danych o bezpieczeństwie stosowania leku.
Regarding efficacy, the Applicant demonstrated the clinical efficacy of Oracea as monotherapy in reducing the papulo-pustular lesion count, through two Phase III double-blinded, randomized, placebo-controlled studies, including over 530 patients.
W odniesieniu do skuteczności terapii, wnioskodawca wykazał skuteczność kliniczną leczenia preparatem Oracea w monoterapii pod względem zmniejszania liczby grudkowo- krostkowych zmian skórnych w dwóch randomizowanych badaniach porównawczych z placebo fazy III zgodnych z metodologią podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyło ponad 530 pacjentów.
Both studies showed significant superiority of Oracea compared with placebo.
Oba badania wykazały istotne lepsze wyniki stosowania preparatu Oracea w porównaniu z placebo.
Since no formal dose-response studies have been conducted, Phase III data were analyzed to investigate the existence of a dose– efficacy relationship.
Ponieważ nie przeprowadzono badań zależności odpowiedzi na leczenie od dawki, w celu wykrycia ewentualnego związku dawki i skuteczności leczenia analizowano dane z badań fazy III.
The applicant concluded that higher mg/ kg doses led to higher plasma concentrations, but did not lead to increased clinical efficacy and that anti-inflammatory– dose doxycycline (40-mg formulation) conferred peak anti-inflammatory efficacy in the treatment of rosacea.
Wnioskodawca wyciągnął wniosek, że wyższe dawki leku (mg/ kg) zwiększają stężenia leku w osoczu, lecz nie zwiększają skuteczności klinicznej, oraz że najwyższą skuteczność leczenia przeciwzapalnego trądziku różowatego uzyskano, stosując doksycyklinę w dawce przeciwzapalnej (40 mg).
In addition, the preliminary results of a study comparing Oracea (40 mg doxycycline) to 100 mg doxycycline daily, both in conjunction with topical metronidazole, support the non-inferiority hypothesis of the Oracea dosing regimen.
Wstępne wyniki badania porównującego stosowanie preparatu Oracea (doksycyklina 40 mg) i doksycykliny w dawce 100 mg/ d, w obu przypadkach w skojarzeniu ze stosowanym miejscowo metronidazolem, również wskazują, że schemat dawkowania preparatu Oracea nie wpływa ujemnie na skuteczność leczenia.
Provided that the proposed indication mirrors the primary endpoint in the pivotal studies, as currently suggested, the CHMP considered that efficacy could be regarded as sufficiently demonstrated in the presently studied populations in the submitted phase 3 studies.
5 Stwierdzając, jak to obecnie się sugeruje, że przedstawione wskazanie do stosowania odpowiada pierwszorzędowemu kryterium oceny skuteczności w badaniach klinicznych uwzględnionych w dossier leku, CHMP uznał, że skuteczność leku w badanych populacjach pacjentów w przedłożonych badaniach klinicznych fazy III można uznać za wystarczająco udowodnioną.
The Applicant
CPMP/ ICH/ 291/ 95 i CPMP/ ICH/ 135/ 95, które nie wymagają przeprowadzenia badań z udziałem innej substancji czynnej, oraz z Guidance E10, dotyczącej doboru grupy kontrolnej w badaniach klinicznych (CPMP/ ICH/ 364/ 96), zgodnie z którą wykorzystanie placebo jest najbardziej odpowiednią metodą przeprowadzania badań klinicznych wszędzie tam, gdzie jest to możliwe ze względów etycznych i praktycznych.
4 considered that studies against other active treatments were not practical or warranted, in the case of Oracea.
Wnioskodawca uznał, że w przypadku preparatu Oracea badania porównawcze z innymi metodami leczenia substancjami czynnymi nie były praktyczne ani uzasadnione.
In addition, there is a lack of well-characterized comparator as very few EU countries have the indication rosacea approved for doxycycline (100 mg daily), which would present additional challenges studying two unapproved drugs (100 mg doxycycline and Oracea) in one clinical trial.
Ponadto nie ma dobrze opisanej substancji czynnej, z którą można by porównać preparat Oracea, gdyż doksycyklinę w dawce 100 mg/ d można stosować w leczeniu trądziku różowatego w nielicznych krajach UE, co prowadziłoby do dodatkowego obciążenia związanego z badaniem w ramach jednego badania klinicznego dwóch leków niezatwierdzonych do stosowania (doksycyklina w dawce 100 mg i Oracea).
However, studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Oracea in conjunction to active treatment such as metronidazole, showing that Oracea, given as an adjunct to metronidazole, is far superior to metronidazole alone and that no difference in efficacy was found between low and high doses of doxycycline.
Przeprowadzono jednak badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Oracea w skojarzeniu z czynnym lekiem, takim jak metronidazol, które wykazały, że Oracea stosowana jako lek uzupełniający leczenie metronidazolem umożliwia uzyskanie o wiele lepszych wyników leczenia niż metronidazol w monoterapii oraz że stosowanie niskich i wysokich dawek doksycykliny nie prowadzi do różnic skuteczności.
The CHMP agreed with the ICH guidelines, stating that an active comparator is not required if it is considered ethically and practically feasible to use placebo in the control group.
CHMP zgodził się z wytycznymi ICH, zgodnie z którymi nie ma potrzeby porównania badanego leku z inną substancją czynną, jeżeli stosowanie placebo w grupie kontrolnej jest uzasadnione ze względów etycznych i praktycznych.
The indication rosacea as defined by the study inclusion criteria was regarded to fulfil these criteria.
Uznano, że trądzik różowaty jako wskazanie określone na podstawie kryteriów włączenia do badania spełnia te kryteria.
Consequently, the CHMP considered the clinical efficacy of Oracea to be sufficiently demonstrated in the two placebo-controlled phase 3 studies and the issue to be resolved.
W związku z tym CHMP uznał, że skuteczność kliniczną leku w przedłożonych dwóch badaniach klinicznych fazy III można uznać za wystarczająco udowodnioną, a sprawę za rozstrzygniętą.
Regarding the risk of resistance induction, the Applicant provided data from several studies demonstrating that the 100 mg doxycycline dose leads to marked emergence of resistant strains in the oral and intestinal micro flora.
W odniesieniu do ryzyka rozwoju oporności na lek wnioskodawca dostarczył dane z kilku badań pokazujące, że stosowanie doksycykliny w dawce 100 mg powoduje znaczący rozwój opornych szczepów bakterii we florze bakteryjnej jamy ustnej i jelit.
Six studies addressed the emergence issue in low dose doxycycline (40 mg daily), focusing on the effects on the intestinal microflora, on subgingival microflora and saliva and on the skin flora.
Zjawiska rozwoju oporności podczas stosowania niskich dawek doksycykliny (40 mg/ d) dotyczyło sześć badań, skupiających się na wpływie leczenia na florę bakteryjną jelit, okolicy poddziąsłowej i śliny oraz skóry.
A double-blind, placebo controlled study by Walker et al, 2005 studying the effect of 20 mg doxycycline bid did not show any statistically significant differences between the active group and the placebo group in terms of emergence of doxycycline- or multidrug-resistant bacteria in faecal or vaginal samples.
Badanie porównawcze z placebo w metodologii podwójnie ślepej próby (Walker et al, 2005) dotyczące stosowania doksycykliny w dawce 20 mg dwa razy dziennie nie wykazało istotnych statystycznie różnic między grupą otrzymującą lek czynny i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do rozwoju bakterii opornych na doksycyklinę lub wiele leków w próbkach stolca lub wydzieliny pochwowej.
With regard to target site exposure of bacteria to doxycycline, the Applicant referred to several publications stating that the resulting concentrations of antibacterially-active drug will be very low, leading to a very low risk of resistance pressure.
W odniesieniu do problemu ekspozycji bakterii na doksycyklinę w miejscu działania leku wnioskodawca przytoczył pewną liczbę publikacji, z których wynikało, że uzyskiwane stężenia leku o właściwościach przeciwbakteryjnych będą bardzo niskie, co przełoży się na bardzo niskie ryzyko presji opornościowej.
Following the administration of the 40 mg modified release formulation of doxycycline, the maximum excreted concentrations of doxycycline will be between 0.03 – 0.16 mg/ L for all excretion mechanisms.
Po podaniu doksycykliny 40 mg w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu najwyższe stężenia wydalanej doksycykliny wyniosą 0, 03- 0, 16 mg/ l dla wszystkich dróg eliminacji leku.
The binding of doxycycline to plasma proteins, epidermal tissue and faeces must be taken into account as only the free fraction (10%) of doxycycline is antibacterially active following the oral administration of 40 mg doxycycline.
Należy tu uwzględnić zjawisko wiązania się doksycykliny z białkami osocza krwi, tkanką naskórka i kałem, ponieważ po doustnym podaniu 40 mg doksycykliny działanie przeciwbakteryjne ma jedynie niezwiązana frakcja (10%) leku.
The Applicant also presented data from six placebo- controlled studies conducted in over 400 patients, showing no evidence of increase in resistance of the microbiological flora of the gastrointestinal tract (faeces), vagina, skin, saliva or dental plaque after long-term treatment with doxycycline 40 mg/ day for 6 to 18 months, which is in line with pharmacokinetic investigations on target site exposure.
Wnioskodawca przedstawił także wyniki 6 klinicznych badań porównawczych z placebo z udziałem ponad 400 pacjentów, które nie wykazały cech narastania oporności mikroflory układu pokarmowego (stolec), pochwy, skóry, śliny i płytek nazębnych w warunkach długotrwałego leczenia doksycykliną w dawce 40 mg/ d przez okres od 6 do 18 miesięcy, co potwierdza wyniki badań farmakokinetycznych dotyczących ekspozycji w miejscu docelowego działania leku.
Based on these findings it is scientifically reasonable to conclude that the effect of low dose doxycycline on the normal residential flora including E coli, Enterococci, Staphylococci and Streptococci to be almost non-existent and concluded that the risk of inducing resistance development is negligible.
Naukowo uzasadnionym wnioskiem z powyższych danych jest stwierdzenie, że wpływ doksycykliny w niskich dawkach na prawidłową fizjologiczną florę bakteryjną, w tym E coli oraz szczepy enterokoków, gronkowców i paciorkowców praktycznie nie istnieje, a ryzyko wzrostu oporności jest nieistotne.
The CHMP acknowledges that available studies and pharmacokinetic data indicate that Oracea (40 mg doxycycline daily) is less likely to induce resistance in the normal micro biota than 100 mg doxycycline daily, and thus does not consider this issue to be a major objection that should preclude an approval of the product.
6 CHMP potwierdza, że dostępne wyniki badań i dane o farmakokinetyce wskazują, że stosowanie preparatu Oracea (doksycyklina 40 mg/ d) wiąże się z mniejszym prawdopodobieństwem rozwoju oporności fizjologicznej flory bakteryjnej niż stosowanie doksycykliny w dawce 100 mg/ d, i w związku z tym CHMP nie uznaje tej kwestii za poważne zastrzeżenie uniemożliwiające dopuszczenie tego produktu do obrotu.
However, increased knowledge of the ecological effects of long-term administration of low-dose doxycycline is highly desirable, and the Applicant is requested to commit to submitting a study protocol for a well designed post-marketing clinical study investigating emergence of resistance in relevant bacterial groups in the intestinal and upper respiratory tract for validation and to carry out a study accordingly within 3 months of approval.
Istnieje jednak wyraźna potrzeba poszerzenia wiedzy na temat wpływu długotrwałego podawania niskich dawek doksycykliny na ekosystem gospodarza, w związku z czym wnioskodawca jest proszony o zobowiązanie się do przedstawienia dobrze przygotowanego protokołu klinicznego badania porejestracyjnego dotyczącego rozwoju oporności istotnych grup bakterii zasiedlających jelita i górne drogi oddechowe w celu zatwierdzenia oraz do przeprowadzenia takiego badania w ciągu 3 miesięcy od dopuszczenia produktu do obrotu.
The data resulting from this study should be provided to the relevant national competent authorities for assessment.
Wyniki badania należy przedstawić odpowiednim kompetentnym krajowym instytucjom w celu oceny.
The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
Wnioskodawca został także poproszony o uwzględnienie informacji dotyczącej tego problemu w punktach 4. 4 i 5. 1 charakterystyki produktu leczniczego.
Finally, the CHMP also acknowledged the difficulty in breaking down the different subgroups of rosacea since symptoms often overlap between the different subtypes and recognised that Oracea is aimed towards the treatment of papules and pustules rather than treatment of rosacea as a whole or treatment of a specific subtype.
CHMP uznał także istnienie trudności dotyczących odróżnienia podtypów trądziku różowatego, gdyż te same objawy występują w różnych podtypach, oraz stwierdził, że leczenie preparatem Oracea ma na celu opanowanie zmian grudkowych i krostkowych, a nie leczenie wszystkich objawów trądziku różowatego lub określonego podtypu choroby.
The CHMP was also satisfied with the explanation on the exclusion criteria of nodule numbers, as no effect on nodules is claimed in the proposed indication.
CHMP był także zadowolony z otrzymanych wyjaśnień dotyczących kryterium wyłączenia z badania związanego z liczbą zmian guzkowatych, z uwagi na to, że proponowane wskazanie do stosowania nie dotyczy wpływu na zmiany guzkowate.
Regarding erythema, the CHMP considered that despite the absence of evidence of a positive effect on erythema, there are no indications of any risk of worsening of erythema during Oracea therapy.
W odniesieniu do rumienia CHMP uznał, iż pomimo braku dowodów na korzystny wpływ leczenia na rumień nie ma dowodów na występowanie jakiegokolwiek ryzyka nasilenia zmian rumieniowatych podczas stosowania preparatu Oracea.
Furthermore, the CHMP was of the opinion that although the efficacy of doxycycline 40mg daily has not been demonstrated in patients with ocular rosacea, the literature data combined with the results from the
Co więcej CHMP wyraził pogląd, że chociaż nie wykazano skuteczności doksycykliny w dawce 40 mg/ d u pacjentów z oczną postacią trądziku różowatego, dane z literatury przedmiotu w połączeniu z wynikami obu przedstawionych badań porównawczych z placebo wskazują na brak zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w tej podgrupie pacjentów.
The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea.
CHMP zaproponował wprowadzenie poprawki do punktu 4. 4 charakterystyki produktu leczniczego służącej zmniejszeniu ryzyka niestosowania leku u osób z oczną postacią trądziku różowatego.
The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
CHMP uznał ponadto za istotne wyniki badania ankietowego, na które powoływał się wnioskodawca, pokazujące, że zmiany grudkowo- krostkowe są z łatwością rozpoznawane i oceniane przez lekarzy dermatologów zarówno w aspekcie jakościowym, jak i ilościowym, w związku z czym proponowane obecnie wskazanie jest klinicznie możliwe i praktyczne.
In conclusion, the CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea to be sufficiently demonstrated.
W zakończeniu CHMP uznaje skuteczność preparatu Oracea w odniesieniu do zwalczania grudkowo - krostkowych zmian skórnych u dorosłych pacjentów cierpiących na trądzik różowaty zajmujący twarz za wystarczająco udowodnioną.
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
Szerokie doświadczenie kliniczne dotyczące długotrwałego stosowania doksycykliny w wyższych dawkach (100- 200 mg/ d) oraz potwierdzenie dobrej tolerancji preparatu Oracea i profilu bezpieczeństwa zbliżonego do placebo we wszystkich badaniach fazy III zostały uznane za wystarczające do odrzucenia obaw.
However, the studies submitted concerning the absence of risk for selection of antibiotic resistance in the normal microbiota were not considered as fully convincing, due to limitations in the methods used.
Z drugiej strony przedstawione badania dotyczące braku ryzyka rozwoju oporności na ten antybiotyk w prawidłowym mikrośrodowisku nie zostały uznane za w pełni przekonujące ze względu na ograniczenia zastosowanej metodologii.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
Z tego względu CHMP wymagał od wnioskodawcy zobowiązania się do przeprowadzenia odpowiedniego badania porejestracyjnego służącego dalszej ocenie ryzyka rozwoju oporności mikroflory jelit i górnych dróg oddechowych u osób przyjmujących preparat Oracea przez dłuższy okres.
The scope, design and endpoints of the study should be in line with similar trials published in the literature and the study protocol should be validated by and submitted to the National Competent Authority of the Reference Member State within three months of approval.
Zakres i metodologia badania oraz kryteria oceny powinny odpowiadać podobnym badaniom, których wyniki zostały opublikowane, a protokół badania powinien zostać przesłany w celu zatwierdzenia do odpowiedniej kompetentnej instytucji w referencyjnym państwie członkowskim w ciągu trzech miesięcy od dopuszczenia leku do obrotu.
The Applicant should complete this study and file a report within a reasonable period of time (e. g.
Wnioskodawca powinien zakończyć badanie i złożyć sprawozdanie z badania w rozsądnym czasie (np.
2 years) from the date of approval.
2 lat) od wydania pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
Wnioskodawca został również poproszony o wniesienie poprawek do charakterystyki produktu leczniczego preparatu Oracea w punktach 4. 4 i 5. 1 ze względu na brak doświadczeń w leczeniu pacjentów z oczną postacią trądziku różowatego, jak wynika z przyjętej zweryfikowanej informacji o produkcie.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
7 zalecających stosowanie doksycykliny (lub innych tetracyklin) poza zatwierdzonymi wskazaniami w leczeniu trądziku różowatego, gdyż umożliwia zmniejszenie zagrożenia działaniami niepożądanymi.
Thus, the CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweighs the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore consider the benefit-risk ratio to be positive.
CHMP uważa zatem, że korzyści z dopuszczenia do sprzedaży leku do stosowania ogólnego, takiego jak Oracea, z przedstawionego wskazania są większe niż ryzyko potencjalnych szkodliwych działań wynikających z rozwoju oporności na lek i tym samym uznaje stosunek korzyści do ryzyka za korzystny.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
PODSTAWY DO ZMIANY CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO, OZNAKOWANIA OPAKOWAŃ I ULOTKI DLA PACJENTA
- The CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with
- CHMP uznaje skuteczność preparatu Oracea w odniesieniu do zwalczania grudkowo- krostkowych
facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
zmian skórnych u dorosłych pacjentów cierpiących na trądzik różowaty zajmujący twarz za wystarczająco udowodnioną,
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in
- CHMP uważa, że preparat Oracea jest dobrze tolerowany, oraz wyraża zadowolenie
conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
z przedstawionego profilu bezpieczeństwa stosowania leku w połączeniu ze zobowiązaniem do przeprowadzenia badania porejestracyjnego zgodnie z aneksem IV i modyfikacją charakterystyki produktu leczniczego zgodnie z aneksem III,
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present
- CHMP uważa, że korzyści z dopuszczenia do sprzedaży leku do stosowania ogólnego, takiego jak
indication outweigh the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore considers the benefit-risk ratio to be positive,
Oracea, z przedstawionego wskazania są większe niż ryzyko potencjalnych szkodliwych działań wynikających z rozwoju oporności na lek i tym samym uznaje stosunek korzyści do ryzyka za korzystny,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Oracea.
CHMP zalecił udzielenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, dla których charakterystyka produktu leczniczego, oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta zostały przedstawione w aneksie III dla preparatu Oracea.
The conditions of the Marketing Authorisation are set out in Annex IV.
Warunki udzielenia pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu przedstawiono w aneksie IV.
6 ANNEX III
8 ANEKS III
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules
ORACEA 40 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde
Each capsule contains 40 mg doxycycline (as monohydrate).
Jedna kapsułka zawiera 40 mg doksycykliny (w postaci doksycykliny jednowodnej).
Each hard capsule contains 102 – 150 mg of sucrose.
Substancja pomocnicza: jedna kapsułka twarda zawiera 102 – 150 mg sacharozy.
2 size, bear the marking “ CGPI 40”.
Kapsułki twarde o zmodyfikowanym uwalnianiu Beżowe kapsułki, rozmiar nr 2, oznakowane “ CGPI 40 ”.
ORACEA is indicated to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea.
Produkt leczniczy ORACEA przeznaczony jest do ograniczania zmian grudkowo- krostkowych u dorosłych pacjentów z trądzikiem różowatym.
Adults, including the elderly:
Dorośli oraz pacjenci w podeszłym wieku:
The daily dose is 40 mg (1 capsule).
Dawka dzienna to 40 mg (1 kapsułka).
The capsule should be taken in the morning with adequate amounts of water in order to reduce the risk of oesophageal irritation and ulceration (see section 4.4).
Kapsułkę należy stosować rano, popijając odpowiednią ilością wody w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia oraz owrzodzenia przełyku (patrz punkt 4. 4).
Patients should be evaluated after 6 weeks and, if no effect is seen, consideration should be given to stopping treatment.
Pacjenci powinni zostać zbadani po 6 tygodniach, a w przypadku braku działania leku, należy rozważyć zaprzestanie leczenia.
In clinical trials patients were treated for 16 weeks.
W trakcie testów klinicznych kuracja trwała 16 tygodni.
Upon discontinuation, lesions tended to reappear at 4 weeks follow-up.
Po zaprzestaniu leczenia zmiany zwykle powracały w okresie 4- tygodniowej kontroli.
Therefore it is recommended that patients should be assessed 4 weeks after stopping treatment.
Dlatego też zaleca się ponowną ocenę pacjentem po 4 tygodniach od zakończenia leczenia.
No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.
Hepatic impairment ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products (see section 4.4)
Zaburzenie czynności wątroby Produkt leczniczy ORACEA należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę (patrz punkt 4. 4)
Doxycycline is contraindicated in children below age 12 (see section 4.3).
Stosowanie doksycykliny u dzieci w wieku poniżej 12 lat jest przeciwwskazane (patrz punkt 4. 3).
9 4.3 Contraindications
4. 3 Przeciwwskazania
Hypersensitivity to the active substance, to other tetracyclines or to any of the excipients.
Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne tetracykliny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Infants and children up to 12 years of age.
11 Niemowlęta i dzieci w wieku do 12 lat.
Patients known to have, or suspected to have, achlorhydria or who have had surgery that bypasses or excludes the duodenum must not be prescribed doxycycline.
Pacjentom z rozpoznaniem lub podejrzeniem achlorhydrii lub pacjentom po operacji pomostowania omijającego lub wyłączającego dwunastnicę nie wolno przepisywać doksycykliny.
ORACEA contains doxycycline in a formulation designed to yield plasma levels below the antimicrobial threshold.
ORACEA zawiera doksycyklinę w postaci zapewniającej stężenie w osoczu poniżej progu przeciwbakteryjnego.
ORACEA must not be used to treat infections caused by organisms susceptible (or suspected to be susceptible) to doxycycline.
Produktu ORACEA nie należy stosować w leczeniu zakażeń spowodowanych przez organizmy podatne (lub przypuszczalnie podatne) na doksycyklinę.
Solid dosage forms of the tetracyclines may cause oesophageal irritation and ulceration.
Tetracykliny w postaci stałej mogą spowodować podrażnienia oraz owrzodzenia przełyku.
To avoid oesophageal irritation and ulceration, adequate fluids (water) should be taken with this medicinal product (see section 4.2).
Aby uniknąć podrażnień przełyku i owrzodzeń, produkt należy przyjmować z odpowiednią ilość płynu (wody) (patrz punkt 4. 2).