qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Grade 3 or 4 elevations of triglycerides occurred more frequently in the APTIVUS/ ritonavir arm compared with the comparator arm.
Zwiększenie stężeń triglicerydów do stopnia 3. lub 4. występowało częściej w grupie pacjentów otrzymujących preparat APTIVUS, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w porównaniu z układem kontrolnym.
At 48 weeks these rates were 25.2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15.6% in the comparator arm.
Po 48 tygodniach wskaźniki te wynosiły 25, 2% w grupie pacjentów otrzymujących preparat APTIVUS podawany razem z rytonawirem i 15, 6% w grupie otrzymującej lek porównawczy.
Bleeding:
Krwawienie:
RESIST participants receiving APTIVUS/ ritonavir tended to have an increased risk of bleeding; at 24 weeks the relative risk was 1.98 (95% CI=1.03, 3.80).
U osób objętych badaniem RESIST otrzymujących preparat APTIVUS, podawany razem z rytonawirem, występowało zwiększone ryzyko krwawienia; po 24 tygodniach ryzyko względne wynosiło 1, 98 (95% CI=1, 03, 3, 80).
At 48-weeks the relative risk decreased to 1.27 (95% CI=0.76, 2.12).
Po 48 tygodniach, względne ryzyko zmniejszyło się do 1, 27 (95% CI=0, 76; 2, 12).
There was no pattern for the bleeding events and no difference between treatment groups in coagulation parameters.
Pod względem parametrów koagulacji nie stwierdzono schematów przypadków krwawienia ani też różnic pomiędzy grupami leczniczymi.
The significance of this finding is being further studied.
Znaczenie tego odkrycia jest nadal badane.
An increased risk of ICH has previously been observed in patients with advanced HIV disease/ AIDS such as those treated in the APTIVUS clinical trials.
Podwyższone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych było obserwowanwe u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV/ AIDS na tym samym poziomie jak u pacjentów leczonych preparatem APTIVUS w badaniach klinicznych.
An interaction study in women between APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and ethinyl oestradiol/ norethindrone demonstrated a high frequency of non-serious rash.
Badanie u kobiet interakcji pomiędzy preparatem APTIVUS, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, a etynyloestradiolem i noretyndronem, wykazało wysoką częstość występowania lekkich wysypek.
12.5%, respectively; see section 4.4).
W badaniach RESIST ryzyko wystąpienia wysypki było podobne pomiędzy grupą otrzymującą preparat APTIVUS razem z rytonawirem, oraz lek porównawczy (odpowiednio 16, 3% i 12, 5%; patrz punkt 4. 4).
No cases of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis have been reported in the clinical development programme of APTIVUS.
W trakcie badań klinicznych nad preparatem APTIVUS nie opisano przypadków zespołu Stevensa- Johnsona czy martwicy toksyczno- rozpływnej naskórka.
The most frequent adverse reactions of any intensity (Grades 1-4) reported in the Phase III clinical studies in the APTIVUS/ ritonavir arms (n=749) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Przedstawione poniżej najczęściej występujące działania niepożądane, o różnej intensywności (stopnie 1- 4), opisane w III fazie badań klinicznych w grupie (n=749) otrzymującej preparat APTIVUS, podawany razem z małą dawką rytonawiru, podzielono zgodnie z klasyfikacją układów narządowych i częstością występowania, według następujących kategorii:
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Bardzo często (> 1/ 10), często (od > 1/ 100 do < 1/ 10)
Nervous system disorders:
16 Zaburzenia układu nerwowego:
Common: headache.
Często: ból głowy.
Very common: diarrhoea, nausea.
Bardzo często: biegunka, nudności.
Common: vomiting, flatulence, abdominal distension, abdominal pain, loose stools, dyspepsia.
Często: wymioty, wzdęcia, rozdęcie pętli jelitowych, ból brzucha, luźne stolce, niestrawność.
Common: rash, pruritus.
Często: wysypka, świąd.
15 Metabolism and nutrition disorders:
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Common: hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, anorexia.
Często: hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, jadłowstręt
Common: fatigue.
Często: zmęczenie.
Clinically meaningful adverse reactions of moderate to severe intensity occurring in less than 1% (< 1/ 100) of adult patients in all Phase II and III trials treated with the 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir dose (n=1397) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Istotne pod względem klinicznym działania niepożądane o umiarkowanym i ciężkim przebiegu, które wystąpiły u mniej niż 1% (< 1/ 100) dorosłych pacjentów w badaniach klinicznych fazy II i III, leczonych typranawirem z rytonawirem w dawkach odpowiednio 500 mg i 200 mg (n=1397) zostały wyszczególnione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych i częstością występowania, według następujących kategorii:
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Niezbyt często (od > 1/ 1 000 do < 1/ 100), rzadko (od > 1/ 10 000 do < 1/ 1000)
Uncommon: hepatic enzymes increased (ALAT, ASAT), lipase increased, liver function test abnormal (ALAT, ASAT), weight decreased.
Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), zwiększenie aktywności lipazy, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych (AlAT, AspAT), zmniejszenie masy ciała.
Uncommon: anaemia, neutropenia, thrombocytopenia.
Niezbyt często: niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia.
Uncommon: dizziness, neuropathy peripheral, somnolence.
Niezbyt często: zawroty głowy, neuropatia obwodowa, senność.
Uncommon: dyspnoea.
Niezbyt często: duszność.
Uncommon: gastrooesophageal reflux disease, pancreatitis.
Niezbyt często: choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki.
Uncommon: renal insufficiency.
Niezbyt często: niewydolność nerek.
Uncommon: exanthem, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy.
Niezbyt często: osutka skórna, zanik tkanki tłuszczowej, nabyta lipodystrofia, przerost tkanki tłuszczowej.
Uncommon: muscle cramp, myalgia.
Niezbyt często: skurcze mięśniowe, bóle mięśniowe.
Uncommon: decreased appetite, diabetes mellitus, hyperamylasaemia, hypercholesterolaemia.
Niezbyt często: zmniejszone łaknienie, cukrzyca, podwyższona aktywność amylazy, hipercholesterolemia.
Rare: dehydration, facial wasting, hyperglycaemia.
Rzadko: odwodnienie, zanik tkanki tłuszczowej twarzy, hiperglikemia.
Uncommon: influenza like illness, malaise, pyrexia.
17 Niezbyt często: choroba grypopodobna, złe samopoczucie, gorączka.
Uncommon: hypersensitivity.
Niezbyt często: nadwrażliwość.
Uncommon: cytolytic hepatitis, hepatic steatosis, hepatitis, toxic hepatitis.
Niezbyt często: cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby.
Rare: hepatic failure (including fatal outcome), hyperbilirubinaemia.
Rzadko: niewydolność wątroby (w tym zakończone zgonem), hiperbilirubinemia.
Uncommon: insomnia, sleep disorder.
Niezbyt często: bezsenność, zaburzenia snu.
Laboratory abnormalities
Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych:
16 Frequencies of marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in at least 2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arms in the phase III clinical studies (RESIST-1 and RESIST-2) after 48-weeks were increased ASAT (6.1%), increased ALAT (9.7%), increased amylase (6.0%), increased cholesterol (4.2%), increased triglycerides (24.9%), and decreased white blood cell count (5.7%).
Częstość występowania istotnych zmian wyników badań laboratoryjnych (stopień 3. lub 4.) opisano u co najmniej 2% pacjentów w grupie otrzymującej preparat APTIVUS razem z rytonawirem w badaniach klinicznych III fazy (RESIST- 1 i RESIST- 2) po 48- tygodniach zwiększona była aktywność AspAT (6, 1%), zwiększona aktywność AlAT (9, 7%), zwiększona aktywność amylazy (6, 0%), zwiększone stężenie cholesterolu (4, 2%), zwiększone stężenie triglicerydów (24, 9%), a zmniejszona liczba krwinek białych (5, 7%).
Combination antiretroviral therapy, including regimens containing a protease inhibitor, is associated with redistribution of body fat in some patients, including loss of peripheral subcutaneous fat, increased intra-abdominal fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa, w tym schematy zawierające inhibitory proteazy, związana jest z występowaniem redystrybucji tkanki tłuszczowej u niektórych pacjentów, włączając utratę obwodowej podskórnej tkanki tłuszczowej, zwiększoną ilość tłuszczu wewnątrzbrzusznego, rozrost piersi oraz nagromadzenie tkanki tłuszczowej w okolicy grzbietowo- szyjnej (bawoli kark).
Protease inhibitors are also associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance and hyperglycaemia.
Stosowanie inhibitorów proteazy wiąże się także z występowaniem zaburzeń metabolicznych, takich jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę i hiperglikemia.
Increased CPK, myalgia, myositis and, rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Zanotowano również przypadki zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CPK), bólów mięśniowych, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy, szczególnie w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może pojawić się reakcja zapalna na bezobjawowe infekcje oportunistyczne (patrz punkt 4. 4).
Reactivation of herpes simplex and herpes zoster virus infections were observed in the RESIST trials.
W badaniach RESIST zaobserwowano reaktywację infekcji wirusami Herpes simplex i Herpes zoster.
There is no known antidote for APTIVUS overdose.
Nie jest znane antidotum na przedawkowanie preparatu APTIVUS.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
Postępowanie w przypadku przedawkowania typranawiru polegać powinno na ogólnym leczeniu podtrzymującym, włącznie z kontrolowaniem czynności życiowych i obserwowaniu stanu klinicznego pacjenta.
If indicated, elimination of unabsorbed tipranavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Jeśli wskazane, można usunąć nie wchłonięty typranawir poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed drug.
Również podanie aktywowanego węgla może być pomocne w usunięciu nie wchłoniętego leku.
Since tipranavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of this medicine.
Ponieważ typranawir silnie wiąże się z białkami, dializoterapia nie jest skuteczna w usunięciu tego leku w sposób znaczący.
Pharmacotherapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
5. 1 Właściwości farmakodynamiczne
The human immunodeficiency virus (HIV-1) encodes an aspartyl protease that is essential for the cleavage and maturation of viral protein precursors.
Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV- 1) koduje proteazę aspartylową, która jest niezbędna do podziałów i dojrzewania proteinowych prekursorów cząstek wirusa.
Tipranavir is a non-peptidic inhibitor of the HIV-1 protease that inhibits viral replication by preventing the maturation of viral particles.
Typranawir jest niepeptydowym inhibitorem proteazy HIV- 1 i powoduje zahamowanie replikacji wirusa poprzez niedopuszczanie do dojrzewania cząstek wirusa.
Tipranavir inhibits the replication of laboratory strains of HIV-1 and clinical isolates in acute models of T-cell infection, with 50% and 90% effective concentrations (EC50 and EC90) ranging from 0.03 to 0.07 µM (18-42 ng/ ml) and 0.07 to 0.18 µM (42-108 ng/ ml), respectively.
Typranawir hamuje replikację laboratoryjnych szczepów wirusa HIV- 1 oraz wyizolowanych szczepów klinicznych w modelach ostrych zakażeń komórek T, przy stężeniach skutecznych 50% i 90% (EC50 i EC90) zawierających się odpowiednio pomiędzy 0, 03 do 0, 07 µM (18- 42 ng/ ml) i od 0, 07 do 0, 18 µM (42- 108 ng/ ml).
Tipranavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M non-clade B isolates (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Typranawir in vitro wykazuje działanie przeciwwirusowe przeciwko szerokiemu panelowi z grupy HIV- 1 M nieosłonkowych izolatów B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Group O and HIV-2 isolates have reduced susceptibility in vitro to tipranavir with EC50 values ranging from 0.164-1 µM and 0.233- 0.522 µM, respectively.
Izolaty z grupy O i HIV- 2 mają zmniejszoną wrażliwość in vitro na typranawir, a wartości EC50 wynoszącymi odpowiednio od 0, 164- 1 µM i 0, 233 - 0, 522 µM.
Protein binding studies have shown that the antiviral activity of tipranavir decreases on average 3.75-fold in conditions where human serum is present.
Badania nad wiązaniem z białkami wykazały, że przeciwwirusowe działanie typranawiru zmniejsza się średnio o 3, 75- krotnie w obecności surowicy ludzkiej.
The development of resistance to tipranavir in vitro is slow and complex.
Rozwój oporności na typranawir in vitro jest procesem powolnym i złożonym.
In one particular in vitro resistance experiment, an HIV-1 isolate that was 87-fold resistant to tipranavir was selected after 9 months, and contained 10 mutations in the protease:
Szczególnie w jednym eksperymencie in vitro, szczep HIV- 1 wykazał 87- krotną oporność na typranawir po 9 miesiącach i zawierał 10 mutacji proteazy:
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I,
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/ T, A71V, V82L, I84V, jak również mutacje w miejscu odszczepiania poliproteiny gag CA/ PS.
Reverse genetic experiments showed that the presence of 6 mutations in the protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) was required to confer > 10-fold resistance to tipranavir while the full 10-mutation genotype conferred 69-fold resistance to tipranavir.
Odwrotne eksperymenty genetyczne wykazały, że obecność 6 mutacji proteazy (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) konieczna jest do uzyskania > 10- krotnej oporności na typranawir, podczas gdy genotyp z wszystkimi 10 mutacjami wykazywał 69- krotną oporność na typranawir.
In vitro, there is an inverse correlation between the degree of resistance to tipranavir and the capacity of viruses to replicate.
In vitro występuje odwrotna korelacja pomiędzy stopniem oporności na typranawir, a zdolnością wirusa do replikacji.
Recombinant viruses showing ≥ 3-fold resistance to tipranavir grow at less than 1% of the rate detected for wild type HIV-1 in the same conditions.
Rekombinanty wirusa wykazujące ≥ 3- krotną oporność na typranawir, namnażają się z szybkością mniejszą niż 1% szybkości stwierdzonej dla dzikich szczepów wirusa w tych samych warunkach.
Tipranavir resistant viruses which emerge in vitro from wild-type HIV-1 show decreased susceptibility to the protease inhibitors amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir and ritonavir but remain sensitive to saquinavir.
Wirusy oporne na typranawir, które pojawiły się in vitro z dzikiego typu wirusa HIV- 1 wykazują obniżoną wrażliwość na inhibitory proteazy – amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir i rytonawir, ale pozostają wrażliwe na sakwinawir.
Through a series of multiple stepwise regression analyses of baseline and on-treatment genotypes from all clinical studies, 16 amino acids have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced 48-week viral load response:
Stosując wielokrotną analizę regresyjną stanu początkowego oraz genotypów wirusa podczas leczenia, ze wszystkich badań klinicznych, stwierdzono, że ze zmniejszoną wrażliwością na typranawir i (lub) zmniejszoną 48- tygodniową odpowiedzią przy wysyceniu wirusem, związanych jest 16 aminokwasów:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D i 84V.
Clinical isolates that exhibited a ≥ 10-fold decrease in tipranavir susceptibility harboured eight or more tipranavir-associated mutations.
W wyizolowanych wirusach, które wykazywały zmniejszoną ≥ 10- krotnie wrażliwość na typranawir, znajdowało się osiem lub więcej mutacji związanych z typranawirem.
In Phase II and III clinical trials, 276 patients with on-treatment genotypes have demonstrated that the predominant emerging mutations with APTIVUS treatment are L33F/ I/ V, V82T/ L and I84V.
W próbach klinicznych fazy II i III, w genotypach wirusa u 276 pacjentów leczonych preparatem APTIVUS, wykazano pojawienie się dominujących mutacji L33F/ I/ V, V82T/ L i I84V.
Combination of all three of these is usually required for reduced susceptibility.
Kombinacja wszystkich trzech mutacji jest zwykle konieczna do zmniejszenia wrażliwości.
Mutations at position 82 occur via two pathways: one from pre-existing mutation 82A selecting to 82T, the other from wild type 82V selecting to 82L.
Mutacje w pozycji 82 powstają dwiema drogami: jedna z uprzednio występującej mutacji 82A, przechodzącej w 82T, a druga z typu dzikiego 82V przechodzącego w 82L.
Tipranavir maintains significant antiviral activity (< 4-fold resistance) against the majority of HIV-1 clinical isolates showing post-treatment decreased susceptibility to the currently approved protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir and saquinavir.
Typranawir utrzymuje znaczące działanie przeciwwirusowe (< 4- krotnej oporności) przeciwko większości wyizolowanych klinicznie szczepów HIV- 1 wykazujących zmniejszoną po leczeniu wrażliwość na aktualnie dostępne inhibitory proteazy: amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, rytonawir, nelfinawir i sakwinawir.
Greater than 10-fold resistance to tipranavir is uncommon (< 2.5% of tested isolates) in viruses obtained from highly treatment experienced patients who have received multiple peptidic protease inhibitors.
Oporność na typranawir większa niż 10- krotna występuje nieczęsto (< 2, 5% wyizolowanych szczepów) wśród wirusów uzyskanych od pacjentów z zaawansowanym leczeniem, otrzymujących wiele peptydowych inhibitorów proteazy.
Clinical pharmacodynamic data:
Kliniczne dane farmakodynamiczne:
The following clinical data is derived from analyses of 48-week data from ongoing studies (RESIST-1 and RESIST-2) measuring effects on plasma HIV RNA levels and CD4 cell counts.
Następujące dane kliniczne zostały uzyskane z 48- tygodniowego materiału badawczego z trwających prób klinicznych (RESIST- 1 i RESIST- 2), podczas których mierzono wpływ na poziom w osoczu HIV RNA i liczbę komórek CD4.
RESIST-1 and RESIST-2 are ongoing, randomised, open-label, multicentre studies in HIV-positive, triple-class experienced patients, evaluating treatment with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) plus an optimised background regimen (OBR) individually defined for each patient based on genotypic resistance testing and patient history.
19 dawką rytonawiru (500 mg/ 200 mg dwa razy na dobę), plus optymalny schemat podstawowy (OBR, ang. optimised bacground regimen) indywidualnie dobrany dla każdego pacjenta, w oparciu o oporność określoną na podstawie historii choroby i testów oporności genotypowej.
The comparator regimen included a ritonavir-boosted PI (also individually defined) plus an OBR.
Porównawczy schemat leczniczy PI składa się z terapii wzmocnionej rytonawirem (także indywidualnie dobranej) plus OBR.
The ritonavir-boosted PI was chosen from among saquinavir, amprenavir, indinavir or lopinavir/ ritonavir.
Schemat PI, wzmocniony działaniem rytonawiru, wybrany został spośród następujących: sakwinawir, amprenawir, indynawir lub lopinawir z rytonawirem.
All patients had received at least two PI-based antiretroviral regimens and were failing a PI-based regimen at the time of study entry.
Wszyscy pacjenci otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia przeciwretrowirusowego oparte na PI i nie osiągnięto efektów leczenia opartego na PI w momencie zakwalifikowania do badania.
At least one primary protease gene mutation from among 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M had to be present at baseline, with not more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
W momencie rozpoczęcia leczenia musiała być obecna przynajmniej jedna główna mutacja genu proteazy spośród 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V lub 90M i nie więcej niż dwie mutacje w kodonach 33, 82, 84 lub 90.
After Week 8, patients in the comparator arm who met the protocol defined criteria of initial lack of virologic response had the option of discontinuing treatment and switching over to APTIVUS/ ritonavir in a separate roll-over study.
Po upływie 8 tygodni pacjenci z grupy otrzymującej lek porównawczy, którzy spełniali określone w protokole kryteria dotyczące początkowego braku odpowiedzi wirusologicznej, mieli możliwość przerwania leczenia i otrzymywania preparatu APTIVUS, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, w odrębnym badaniu.
The 1483 patients included in the primary analysis had a median age of 43 years (range 17-80), were 86% male, 75% white, 13% black and 1% Asian.
U 1483 pacjentów zakwalifikowanych do analizy wstępnej średnia wieku wynosiła 43 lata (zakres od 17 do 80 lat), w 83% byli to mężczyźni, w 75% biali, w 13% czarni i w 1% azjaci.
In the APTIVUS and comparator arms median baseline CD4 cell counts were 158 and 166 cells/ mm3, respectively, (ranges 1-1893 and 1-1184 cells/ mm3); median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.79 and 4.80 log10 copies/ ml, respectively (ranges 2.34-6.52 and 2.01-6.76 log10 copies/ ml).
W grupie otrzymującej preparat APTIVUS oraz w grupie porównawczej początkowa liczba komórek CD4 wynosiła odpowiednio 158 i 166 komórek/ mm3 (zakres 1- 1893 i 1- 1184 komórek/ mm3); średnia początkowa zawartość w osoczu HIV- 1 RNA wynosiła odpowiednio 4, 79 i 4, 80 log10 kopii/ ml (zakres 2, 34- 6, 52 i 2, 01- 6, 76 log10 kopii/ ml).
Patients had prior exposure to a median of 6 NRTIs, 1 NNRTI, and 4 PIs.
Pacjenci otrzymywali wcześniej średnio 6 NRTI, 1 NNRTI i 4 PI.
In both studies, a total of 67% patient viruses were resistant and 22% were possibly resistant to the pre-selected comparator PIs.
Biorąc pod uwagę obydwa badania 67% wirusów występujących u pacjentów było opornych i 22% było prawdopodobnie opornych na wybrane wcześniej porównywane leki z grupy PI.
A total of 10% of patients had previously used enfuvirtide.
Łącznie 10% pacjentów stosowało wcześniej enfuwirtyd.
Patients had baseline HIV-1 isolates with a median of 16 HIV-1 protease gene mutations, including a median of 3 primary protease gene mutations D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V, and L90M.
U pacjentów początkowe izolaty HIV- 1 zawierały przeciętnie z medianą 16 mutacji genu proteazy HIV- 1, w tym średnio 3 podstawowe mutacje genu proteazy D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V i L90M.
18 codons 82 (less than 1% of patients had the mutation V82L) and 90, 18% had mutations at codons 84 and 90 and 53% had at least one key mutation at codon 90.
Pod względem mutacji w kodonach 33, 82, 84 i 90 u około 4% pacjentów mutacje nie występowały, u 24% mutacje występowały w kodonie 82 (u mniej niż u 1% pacjentów występowała mutacja V82L) i w kodonie 90, u 18% pacjentów mutacje występowały w kodonach 84 i 90, a u 53% pacjentów występowała co najmniej jedna mutacja kluczowa w kodonie 90.
One patient in the APTIVUS arm had four mutations.
U jednego pacjenta z grupy otrzymującej preparat APTIVUS występowały cztery mutacje.
In addition the majority of participants had mutations associated with both NRTI and NNRTI resistance.
Ponadto, u większości uczestników badań występowały mutacje związane zarówno z opornością na NRTI, jak i na NNRTI.
Baseline phenotypic susceptibility was evaluated in 454 baseline patient samples.
Początkową podatność fenotypową oceniano w 454 wyjściowych próbkach od pacjentów.
There was an average decrease in susceptibility of 2-fold wild type (WT) for tipranavir, 12-fold WT for amprenavir, 55-fold WT for atazanavir, 41-fold WT for indinavir, 87-fold WT for lopinavir, 41- fold WT for nelfinavir, 195-fold WT for ritonavir, and 20-fold WT for saquinavir.
Stwierdzono przeciętnie 2- krotne zmniejszenie podatności dzikiego typu (WT, ang. wild type) na typranawir, 12- krotne zmniejszenie podatności WT na amprenawir (APV), 55- krotne zmniejszenie podatności WT na atazanawir, 41- krotne zmniejszenie podatności WT na indynawir (IDV), 87- krotne zmniejszenie podatności WT na lopinawir (LPV), 41- krotne zmniejszenie podatności WT na nelfinawir, 195- krotne zmniejszenie podatności WT na rytonawir (rtv) i 20- krotne zmniejszenie podatności WT na sakwinawir (SQW).
Combined 48-week treatment response (composite endpoint defined as patients with a confirmed ≥ 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure) for both studies was 34% in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15% in the comparator arm.
Odpowiedź na 48- tygodniową terapię skojarzoną (złożony punkt końcowy zdefiniowany jako pacjenci z potwierdzonym zmniejszonym poziomem RNA wirusa o ≥1 log RNA od wartości początkowej i bez niepowodzeń w leczeniu) dla obydwóch badań wyniosła 34% w grupie otrzymującej preparat APTIVUS razem z rytonawirem i 15% w grupie porównawczej.
Treatment response is presented for the overall population (displayed by enfuvirtide use), and detailed by PI strata for the subgroup of patients with genotypically resistant strains in the Table below.
W tabeli poniżej przedstawiono odpowiedź na leczenie w ogólnej populacji (na podstawie stosowania enfuwirtydu) oraz wyszczególnionych na podstawie PI podgrup pacjentów z genotypowo opornymi szczepami.
Treatment response* at week 48 (pooled studies RESIST-1 and RESIST-2 in treatment- experienced patients)
20 Odpowiedź na leczenie * po upływie 48 tygodni (połączone wyniki badań RESIST1 i RESIST2 u pacjentów wcześniej leczonych)
RESIST study
Badanie RESIST
Overall population
Populacja ogólna
* Composite endpoint defined as patients with a confirmed 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure ** Comparator PI/ RTV:
* Złożony punkt końcowy u pacjenta z potwierdzonym spadkiem o 1 log RNA od wartości początkowej oraz bez objawów niepowodzenia w leczeniu. ** Grupa porównawcza PI/ RTV:
LPV/ r 400/ 100 mg bid (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg bid (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg bid or 800/ 200 mg bid (n=162), APV/ r 600/ 100 mg bid (n=194) ENF Enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv Amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv Indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv Lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv Saquinavir/ ritonavir
Full Analysis Set) - pełen zestaw analiz; PP (ang.
Combined 48-week median time to treatment failure for both studies was 115 days in the APTIVUS/ ritonavir arm and 0 days in the comparator arm (no treatment response was imputed to day 0).
Łączny 48- tygodniowy średni czas do niepowodzenia leczenia dla obu badań wynosił 115 dni w grupie, w której stosowano preparat APTIVUS razem z rytonawirem i 0 dni w grupie porównawczej (nie przypisano żadnej odpowiedzi na terapię do dnia 0).
Through 48 weeks of treatment, the proportion of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator PI/ ritonavir arm with HIV-1 RNA < 400 copies/ ml was 30% and 14% respectively, and with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml was 23% and 10% respectively.
W ciągu 48 tygodni leczenia odsetek pacjentów w grupie otrzymującej preparat APTIVUS, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w porównaniu z grupą otrzymującą lek porównawczy PI z rytonawirem, z poziomem RNA wirusa HIV- 1 < 400 kopii/ ml, wynosił odpowiednio 30% i 14%, a z poziomem RNA wirusa HIV- 1 < 50 kopii/ ml wynosił odpowiednio 23% i 10%.
Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in HIV-1 RNA at the last measurement up to Week 48 was -0.64 log10 copies/ ml in patients receiving APTIVUS/ ritonavir versus -0.22 log10 copies/ ml in the comparator PI/ ritonavir arm.
Wśród wszystkich losowo wybranych i leczonych pacjentów, średnia zmiana poziomu RNA wirusa HIV- 1 od wartości początkowej w ostatnim pomiarze do 48. tygodnia wynosiła - 0, 64 log10 kopii/ ml u pacjentów otrzymujących preparat APTIVUS, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w stosunku do - 0, 22 log10 kopii/ ml w grupie porównawczej otrzymującej PI z rytonawirem.
19 Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in CD4+ cell count at the last measurement up to Week 48 was +23 cells/ mm3 in patients receiving APTIVUS/ ritonavir (N=740) versus +4 cells/ mm3 in the comparator PI/ ritonavir (N=727) arm.
Wśród wszystkich losowo wybranych i leczonych pacjentów, średnia zmiana liczby komórek CD4+ od wartości początkowej w ostatnim pomiarze do 48. tygodnia wynosiła +23 komórki/ mm3 u pacjentów otrzymujących preparat APTIVUS, podawany razem z małą dawką rytonawiru (N=740), w stosunku do +4 komórki/ mm3 w grupie porównawczej otrzymującej PI z rytonawirem (N=727).
The superiority of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir over the comparator protease inhibitor/ ritonavir arm was observed for all efficacy parameters at week 48.
W przypadku wszystkich parametrów skuteczności zaobserwowano przewagę stosowania preparatu APTIVUS, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, nad układem porównawczym zawierającym inhibitor proteazy i rytonawir, w 48. tygodniu.
It has not been shown that APTIVUS is superior to these boosted comparator protease inhibitors in patients harbouring strains susceptible to these protease inhibitors.
Nie wykazano, że preparat APTIVUS ma przewagę nad wzmocnionymi porównawczymi inhibitorami proteazy u pacjentów, u których szczepy wirusa były wrażliwe na te właśnie inhibitory proteazy.
RESIST data also demonstrate that APTIVUS co- administered with low dose ritonavir exhibits a better treatment response at 48 weeks when the OBR contains genotypically available antiretroviral agents (eg enfuvirtide).
Dane z badania RESIST wykazały także, że preparat APTIVUS, podawany razem z małą dawką rytonawiru, powoduje lepszą odpowiedź na leczenie w 48.
At present there are no results from controlled trials evaluating the effect of APTIVUS on clinical progression of HIV.
W chwili obecnej nie są dostępne wyniki prób klinicznych, oceniających wpływ preparatu APTIVUS na progresję kliniczną HIV.
Analyses of tipranavir resistance in treatment experienced patients:
Analizy oporności na typranawir u uprzednio leczonych pacjentów:
APTIVUS/ ritonavir response rates in the RESIST studies were assessed by baseline tipranavir genotype and phenotype.
Wskaźniki odpowiedzi terapeutycznej na jednoczesne podawanie preparatu APTIVUS razem z małą dawką rytonawiru oceniano w badaniach RESIST na podstawie początkowego genotypu i fenotypu.
Relationships between baseline phenotypic susceptibility to tipranavir, primary PI mutations, protease mutations at codons 33, 82, 84 and 90, tipranavir resistance-associated mutations, and response to APTIVUS/ ritonavir therapy were assessed.
Oceniano związki pomiędzy początkową fenotypową wrażliwością na typranawir, pierwotnymi mutacjami PI, mutacjami proteazy w kodonach 33, 82, 84 i 90, mutacjami związanymi z opornością na typranawir i reakcją na jednoczesne podawanie preparatu APTIVUS razem z małą dawką rytonawiru.
Of note, patients in the RESIST studies had a specific mutational pattern at baseline of at least one primary protease gene mutation among codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M, and no more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
Należy zauważyć, że u pacjentów w badaniach RESIST stwierdzano na początku określony wzorzec mutacji, obejmujący co najmniej jedną pierwotną mutację genu proteazy wśród kodonów 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V lub 90M i nie więcej niż dwie mutacje kodonów 33, 82, 84 lub 90.
The following observations were made:
Przeprowadzono następujące obserwacje:
− Primary PI mutations:
− Pierwotne mutacje PI:
Analyses were conducted to assess virological outcome by the number of primary PI mutations (any change at protease codons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 and 90) present at baseline.
Przeprowadzono analizy w celu dokonania oceny wyników wirusologicznych według liczby istniejących na początku pierwotnych mutacji PI (dowolna zmiana kodonów proteazy 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 i 90).
Response rates were higher in APTIVUS/ ritonavir patients than comparator PI boosted with ritonavir in new enfuvirtide patients, or patients without new enfuvirtide.
Stopień odpowiedzi był wyższy wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie preparat APTIVUS razem z małą dawka rytonawiru, niż u pacjentów leczonych porównawczym PI wzmocnionym rytonawirem, zarówno w grupie, w której wprowadzono enfuwirtyd, jak i w grupie nieotrzymującej enfuwirtydu.
However, without new enfuvirtide some patients began to lose antiviral activity between weeks 4 and 8.
Jednak bez wprowadzania enfuwirtydu u niektórych pacjentów aktywność przeciwwirusowa zaczęła się zmniejszać po upływie od 4 do 8 tygodni.
− Mutations at protease codons 33, 82, 84 and 90:
− Mutacje w kodonach proteazy 33, 82, 84 i 90:
A reduced virological response was observed in patients with viral strains harbouring two or more mutations at HIV protease codons 33, 82, 84 or 90, and not receiving new enfuvirtide.
Obserwowano zmniejszoną odpowiedź wirusologiczną u pacjentów ze szczepami wirusowymi zawierającymi dwie lub więcej mutacji w kodonach proteazy HIV 33, 82, 84 lub 90, u których nie wprowadzono enfuwirtydu.
− Tipranavir resistance-associated mutations:
− Mutacje związane z opornością na typranawir:
Virological response to APTIVUS/ ritonavir therapy has been evaluated using a tipranavir-associated mutation score based on baseline genotype in RESIST-1 and RESIST-2 patients.
Wśród pacjentów biorących udział w badaniach RESIST- 1 i RESIST- 2 odpowiedź wirusologiczną na jednoczesne podawanie preparatu APTIVUS z małą dawką rytonawiru oceniano za pomocą skali mutacji związanych z typranawirem, zachodzących w początkowym genotypie.
This score (counting the 16 amino acids that have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced viral load response:
Skalę tę [uwzględniano 16 aminokwasów, które wiązano ze zmniejszeniem wrażliwości na typranawir i (lub) ze zmniejszeniem się miana wirusa:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V) was applied to baseline viral protease sequences.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D i 84V] stosowano w odniesieniu do początkowych sekwencji proteaz wirusowych.
A correlation between the tipranavir mutation score and response to APTIVUS/ ritonavir therapy at week 48 has been established.
Ustalono korelacje pomiędzy skalą mutacji związanych z typranawirem a reakcją na jednoczesne podawanie preparatu APTIVUS razem z małą dawką rytonawiru po 48 tygodniach.
This score has been determined from the selected RESIST patient population having specific mutation inclusion criteria and therefore extrapolation to a wider population mandates caution.
Skalę tę ustalono w wybranej populacji pacjentów biorących udział w badaniu RESIST, spełniających określone, dotyczące mutacji, kryteria zakwalifikowania do tego badania, w związku z czym jej ekstrapolacja na szerszą populację wymaga zachowania ostrożności.
At 48-weeks, a higher proportion of patients receiving APTIVUS/ ritonavir achieved a treatment response in comparison to the comparator protease inhibitor/ ritonavir for nearly all of the possible combinations of genotypic resistance mutations (see table below).
Po upływie 48 tygodni u większego odsetka pacjentów otrzymujących preparat APTIVUS, podawany razem z małą dawką rytonawiru, stwierdzono odpowiedź na leczenie w porównaniu z grupą porównawczą, otrzymującą inhibitor proteazy i rytonawir, pod względem prawie wszystkich możliwych kombinacji mutacji genotypowych nadających oporność (patrz poniższa tabela).
20 Proportion of patients achieving treatment response at Week 48 (confirmed ≥ 1 log10 copies/ ml decrease in viral load compared to baseline), according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
22 Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie po 48 tygodniach (potwierdzenie zmniejszenia miana wirusa o ≥1 log10 kopii/ ml w porównaniu do stanu początkowego), z uwzględnieniem początkowej skali mutacji związanych z typranawirem i stosowania enfuwirtydu u pacjentów biorących udział w badaniu RESIST
New ENF
wprowadzony ENF
No New ENF*
Bez wprowadzenia ENF *
Number of TPV Score Mutations**
Skali mutacji związanych z TPV **
0,1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0, 1 2 3 4 ≥5 Wszyscy
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D lub I84V ENF - enfuwirtyd; TPV/ r – typranawir z rytonawirem
Sustained HIV-1 RNA decreases up to week 48 were mainly observed in patients who received APTIVUS/ ritonavir and new enfuvirtide.
Długotrwałe zmniejszenie RNA wirusa HIV- 1 do końca 48. tygodnia obserwowano głównie u pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie preparat APTIVUS razem z małą dawką rytonawiru i nowo wprowadzonym enfuwirtydem.
If patients did not receive APTIVUS/ ritonavir with new enfuvirtide, diminished treatment responses at week 48 were observed, relative to new enfuvirtide use (see Table below).
Jeżeli pacjenci nie otrzymywali jednocześnie preparatu APTIVUS razem z małą dawką rytonawiru i z enfuwirtydem, po 48 tygodniach stwierdzono mniejszą reakcję na leczenie niż po wprowadzeniu enfuwirtydu (patrz poniższa tabela).
Mean decrease in viral load from baseline to week 48, according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
Średnie zmniejszenie miana wirusa od stanu początkowego do końca 48. tygodnia, z uwzględnieniem początkowej skali mutacji związanych z typranawirem i stosowania enfuwirtydu u pacjentów biorących udział w badaniu RESIST
Number of TPV Score Mutations**
Skala mutacji związanych z TPV **
0, 1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0, 1 2 3 4 ≥5 Wszyscy pacjenci
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF ** **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D lub I84V ENF - enfuwirtyd; TPV/ r – typranawir z rytonawirem
− Tipranavir phenotypic resistance:
− Oporność fenotypowa na typranawir:
Increasing baseline phenotypic fold change to tipranavir in isolates is correlated to decreasing virological response.
Zwiększenie krotności początkowych zmian genotypowych, odnoszących się do oporności na typranawir, koreluje ze zmniejszeniem odpowiedzi wirusologicznej.
Isolates with baseline fold change of > 0 to 3 are considered susceptible; isolates with > 3 to 10 fold changes have decreased susceptibility; isolates with > 10 fold changes are resistant.
Wyizolowane szczepy z początkową krotnością zmian od > 3 do 10 charakteryzują się zmniejszoną wrażliwością; wyizolowane szczepy z > 10- krotnymi zmianami są oporne.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
23 Wnioski dotyczące znaczenia określonych mutacji lub wzorców mutacji mogą ulec zmianie po udostępnieniu dodatkowych danych, przy czym zaleca się, aby zawsze podczas analizy wyników badań sprawdzać dane w aktualnych systemach interpretacyjnych.
21 5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Właściwości farmakokinetyczne
In order to achieve effective tipranavir plasma concentrations and a twice daily dosing regimen, coadministration of tipranavir with low dose ritonavir twice daily is essential (see section 4.2).
W celu uzyskania efektywnego stężenia typranawiru w osoczu oraz odpowiedniego dawkowania dwa razy na dobę, niezbędne jest jednoczesne podawanie małych dawek rytonawiru (patrz punkt 4. 2).
Ritonavir acts by inhibiting hepatic cytochrome P450 CYP3A, the intestinal P-glycoprotein (Pgp) efflux pump and possibly intestinal cytochrome P450 CYP3A as well.
Rytonawir działa poprzez hamowanie: wątrobowego cytochromu P450 CYP3A, wypływu z komórki zależnego od jelitowej glikoproteiny P (Pgp) oraz prawdopodobnie również jelitowego cytochromu P450 CYP3A.
As demonstrated in a dose- ranging evaluation in 113 HIV-negative healthy male and female volunteers, ritonavir increases AUC0- 12h, Cmax and Cmin and decreases the clearance of tipranavir.
Jak zademonstrowano w badaniu z zastosowaniem różnych dawek u 113 HIV - negatywnych, zdrowych ochotników obu płci, rytonawir zwiększa AUC0- 12h, Cmax i Cmin oraz zmniejsza klirens typranawiru.
Tipranavir co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) was associated with a 29-fold increase in the geometric mean morning steady-state trough plasma concentrations compared to tipranavir 500 mg twice daily without ritonavir.
Podawanie typranawiru równocześnie z małymi dawkami rytonawiru (500 mg/ 200 mg dwa razy na dobę) było związane z 29- krotnym zwiększeniem się średniego geometrycznego porannego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w porównaniu do typranawiru podawanego w dawce 500 mg dwa razy na dobę bez rytonawiru.
Absorption of tipranavir in humans is limited, though no absolute quantification of absorption is available.
Wchłanianie typranawiru u ludzi jest ograniczone, jednak nie jest znana całkowita ilość wchłanianego leku.
Tipranavir is a Pgp substrate, a weak Pgp inhibitor and appears to be a potent Pgp inducer as well.
Typranawir jest substratem Pgp, słabym inhibitorem Pgp i wydaje się, że jest także silnym induktorem Pgp.
Data suggest that, although ritonavir is a Pgp inhibitor, the net effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, at the proposed dose regimen at steady-state, is Pgp induction.
Z danych wynika, że chociaż rytonawir jest inhibitorem Pgp, wspólny efekt działania preparatu APTIVUS, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, według zaproponowanego schematu dawkowania w stanie stacjonarnym, powoduje indukcję Pgp.
Peak plasma concentrations are reached within 1 to 5 hours after dose administration depending upon the dosage used.
Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1- 5 godzinach od podania, w zależności od zastosowanej dawki.
With repeated dosing, tipranavir plasma concentrations are lower than predicted from single dose data, presumably due to hepatic enzyme induction.
Przy wielokrotnym dawkowaniu, stężenie w osoczu typranawiru jest niższe, niż można by się spodziewać po danych uzyskanych z dawki pojedynczej, najprawdopodobniej z powodu indukcji enzymów wątrobowych.
Steady-state is attained in most subjects after 7 days of dosing.
Stan stacjonarny osiągany jest u większości badanych osób po 7 dniach dawkowania.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, exhibits linear pharmacokinetics at steady state.
W tym stanie typranawir, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, charakteryzuje się liniową farmakokinetyką.
Dosing with APTIVUS 500 mg concomitant with 200 mg ritonavir twice daily for 2 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean tipranavir peak plasma concentration (Cmax) of 94.8 ± 22.8 µM for female patients (n=14) and 77.6 ± 16.6 µM for male patients (n=106), occurring approximately 3 hours after administration.
Podawanie preparatu APTIVUS w postaci elastycznych kapsułek, w dawce 500 mg, jednocześnie z 200 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez 2 do 4 tygodni, bez ograniczeń dotyczących diety, powodowało, że średnia wartość najwyższego stężenia typranawiru w osoczu (Cmax) wynosiła 94, 8 ± 22, 8 µM u kobiet (n=14) i 77, 6 ± 16, 6 µM u mężczyzn (n=106) i występowała po upływie około 3 godzin od podania leków.
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 41.6 ± 24.3 µM for female patients and 35.6 ± 16.7 µM for male patients.
Średnie zmniejszenie stężenia typranawiru w stanie stacjonarnym przed poranną dawką wynosiło 41, 6 ± 24, 3 µM u kobiet i 35, 6 ± 16, 7 µM u mężczyzn.
Tipranavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 851 ± 309 µM• h (CL=1.15 l/ h) for female patients and 710 ± 207 µM • h (CL=1.27 l/ h) for male patients.
Wartość AUC typranawiru w okresie ponad 12- godzinnej przerwy między dawkami wynosiła 851 ± 309 µM• h (CL=1, 15 l/ h) u kobiet i 710 ± 207 µM• h (CL=1, 27 l/ h) u mężczyzn.
The mean half-life was 5.5 (females) or 6.0 hours (males).
Średni okres półtrwania wynosił 5, 5 (kobiety) lub 6, 0 godzin (mężczyźni).
Effects of food on oral absorption:
Wpływ pożywienia na wchłanianie po podaniu doustnym:
Food improves the tolerability of tipranavir/ ritonavir.
Przyjmowanie pokarmu polepsza tolerowanie typranawiru z rytonawirem.
Therefore APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, should be given with food.
Dlatego preparat APTIVUS, podawany razem z małą dawką rytonawiru, należy przyjmować w trakcie posiłków.
Data are awaited to substantiate the influence of food on oral absorption.
Oczekuje się otrzymania danych uzasadniających wpływ pokarmu na wchłanianie leku po podaniu doustnym.
Absorption of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, is reduced in the presence of antacids (see section 4.5).
Wchłanianie typranawiru, podawanego z małymi dawkami rytonawiru, jest zmniejszone w obecności leków zobojętniających (patrz punkt 4. 5).
Tipranavir is extensively bound to plasma proteins (> 99.9%).
Typranawir bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (> 99, 9%).
From clinical samples of healthy volunteers and HIV-1 positive subjects who received tipranavir without ritonavir the mean fraction of tipranavir unbound in plasma was similar in both populations (healthy volunteers 0.015% ± 0.006%; HIV-positive subjects 0.019% ± 0.076%).
W próbkach uzyskanych od zdrowych ochotników oraz od HIV- pozytywnych pacjentów, którzy otrzymywali typranawir bez rytonawiru, średnia niezwiązana frakcja w osoczu była podobna w obydwu populacjach (zdrowi ochotnicy 0, 015% ± 0, 006%; HIV- pozytywni pacjenci 0, 019% ± 0, 076%).
Total plasma tipranavir concentrations for these samples ranged from 9 to 82 µM.
Całkowite stężenie w osoczu w tych próbkach wahało się od 9 do 82 µM.
The unbound fraction of tipranavir appeared to be independent of total drug concentration over this concentration range.
Niezwiązana frakcja typranawiru wydaje się być niezależna od całkowitego stężenia leku w osoczu.
No studies have been conducted to determine the distribution of tipranavir into human cerebrospinal fluid or semen.
Nie zostały przeprowadzone badania dotyczące przenikania typranawiru u ludzi do płynu mózgowo - rdzeniowego i nasienia.
Metabolism:
24 Metabolizm:
In vitro metabolism studies with human liver microsomes indicated that CYP3A4 is the predominant CYP isoform involved in tipranavir metabolism.
Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, iż CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP zaangażowanym w metabolizm typranawiru.
The oral clearance of tipranavir decreased after the addition of ritonavir which may represent diminished first-pass clearance of the drug at the gastrointestinal tract as well as the liver.
Klirens po doustnym podaniu typranawiru zmniejsza się po dodaniu rytanawiru, co może odzwierciedlać zmniejszony klirens pierwszego przejścia leku w układzie pokarmowym i w wątrobie.
The metabolism of tipranavir in the presence of low dose ritonavir is minimal.
Metabolizm typranawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest minimalny.
In a 14C-tipranavir human study (14C-tipranavir/ ritonavir, 500 mg/ 200 mg twice daily), unchanged tipranavir was predominant and accounted for 98.4% or greater of the total plasma radioactivity circulating at 3, 8, or
W badaniach u człowieka z zastosowaniem 14C - typranawiru (14C- typranawir/ rytonawir, 500 mg/ 200 dwa razy na dobę), dominował niezmieniony typranawir i stanowił 98, 4% lub więcej całkowitej radioaktywności osocza, przy pomiarach dokonywanych po 3, 8 lub 12 godzinach od podania leku.