qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In those patients with a history of sucrase insufficiency, isomaltase insufficiency, fructose intolerance, glucose malabsorption, galactose malabsorption, galactose intolerance (e. g., galactosemia), or Lapp lactase deficiency, a careful risk/ benefit assessment should be performed prior to prescribing sirolimus tablets.
U pacjentów z niedoborem sacharazy, niedoborem izomaltazy, nietolerancją fruktozy, zaburzeniami wchłaniania glukozy, zaburzeniami wchłaniania galaktozy, nietolerancją galaktozy (galaktozemia) lub niedoborem laktazy typu “ Lapp ” w wywiadzie, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem tabletek syrolimusa.
Sirolimus is extensively metabolized by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
Syrolimus jest silnie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie.
Sirolimus is also a substrate for the multidrug efflux pump, P-glycoprotein (P-gp) located in the small intestine.
Syrolimus jest także substratem dla pompy wielolekowej glikoproteiny P (P- gp) występującej w jelicie cienkim.
Inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole,
Dlatego też, substancje wpływające na obydwa wymienione białka, mogą zmieniać wchłanianie i następującą po nim eliminację syrolimusa.
22 telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie.
Inducers of CYP3A4 (such as rifampin or rifabutin) increase the metabolism of sirolimus and decrease sirolimus levels.
Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna lub ryfabutyna) zwiekszają metabolizm syrolimusa i zmniejszają jego stężenie.
Sirolimus administered concomitantly (5 mg), and at 2h (5 mg) and 4h (10 mg) after CsA (300 mg) resulted in increased sirolimus AUC by approximately 183%, 141% and 80% respectively.
Podawanie syrolimusa równocześnie z CsA (5 mg), po 2 h (5 mg) i po 4 h (10 mg) od podania CsA (300 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC sirolimusa odpowiednio o około 183%, 141% i 80%.
When given 2 hours before CsA administration, sirolimus Cmax and AUC were not affected.
Kiedy syrolimus został podany 2 h przed CsA, to wartość AUC i Cmax syrolimusa nie zmieniały się.
Administration of multiple doses of rifampicin decreased sirolimus whole blood concentrations following a single 10 mg dose of Rapamune oral solution.
Ryfampicyna (induktor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny w zmniejszyło stężenie sirolimusa we krwi pełnej, oznaczane po podaniu pojedynczej dawki 10 mg preparatu Rapamune w postaci roztworu doustnego.
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure from Rapamune oral solution as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ketokonazolu znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania oraz ekspozycję na syrolimus, co wyrażało się zwiększeniem wartości Cmax, tmax i AUC syrolimusa, odpowiednio 4, 4, 1, 4 i 10, 9 razy.
Co-administration of sirolimus (2 mg single dose) with multiple-dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 100 mg every 12 hours for 8 days) in healthy subjects has been reported to increase sirolimus Cmax and AUC by an average of 7-fold and 11-fold respectively.
Worykonazol (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne podawanie syrolimusa (pojedyncza dawka 2 mg) z worykonazolem w wielokrotnych 23 dawkach doustnych (400 mg co 12 h przez jeden dzień, następnie 100 mg co 12 h przez 8 dni) u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie wartości Cmax i AUC syrolimusa średnio 7 i 11 razy.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 2.3-fold, 1.1-fold, and 2.2-fold, respectively.
Wartości Cmax, tmax i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 2, 3, 1, 1 i 2, 2 razy.
Multiple-dose administration of erythromycin and sirolimus oral solution significantly increased the rate and extent of absorption of both drugs.
Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek erytromycyny i roztworu doustnego syrolimusa znacząco zwiekszało szybkość i stopień wchłaniania obu leków.
The Cmax, tmax, and AUC of plasma erythromycin base were increased 1.6-fold, 1.3-fold, and 1.7-fold, respectively.
Wartości Cmax, tmax i AUC stężenia erytromycyny w osoczu były zwiększone odpowiednio 1, 6, 1, 3 i 1, 7 razy.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between Rapamune oral solution and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Doustne środki antykoncepcyjne Nie stwierdzono znaczących kliniczne interakcji farmakokinetycznych pomiędzy syrolimusem a 0, 3 mg norgestrelu z 0, 03 mg etynyloestradiolu.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction,
Pomimo, że wyniki badań interakcji pojedynczej dawki leku z doustnym preparatem antykoncepcyjnym wskazują na brak interakcji farmakokinetycznych, to na podstawie tych wyników nie można wykluczyć możliwych zmian w farmakokinetyce, które mogą wpływać na skuteczność doustnej antykoncepcyji podczas długotrwałego leczenia preparatem Rapamune.
23 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Inne możliwe interakcje Średnie i słabe inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm syrolimusa i zwiększać jego stężenia we krwi (np. leki blokujące kanał wapniowy: nikardypina; leki przeciwgrzybicze: klotrimazol, flukonazol; antybiotyki: troleandomycyna; inne substancje: bromokryptyna, cymetydyna, danazol, inhibitory proteazy).
John's wort, (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm syrolimusa i zmniejszać jego stężenia we krwi (np. ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum); leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in patients receiving therapeutic doses of Rapamune.
Pomimo, że w warunkach in vitro syrolimus hamuje aktywność izoenzymów CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/ 5 mikrosomalnego cytochromu P450 ludzkich hepatocytów, to nie należy spodziewać się, że substancja czynna będzie hamować aktywność tych izoenzymów w warunkach in vivo, ponieważ stężenia syrolimusa niezbędne do zahamowania aktywności izoenzymów są znacznie większe niż występujące u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne preparatu Rapamune.
Pharmacokinetic interactions may be observed with gastrointestinal prokinetic agents such as cisapride and metoclopramide.
Substancje pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak cyzapryd i metoklopramid mogą
The potential risk for humans is unknown.
Zagrożenia dla człowieka nie jest znane.
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
Po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku samic szczurów podczas laktacji.
The most commonly reported adverse drug reactions (occuring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u > 10% pacjentów) to trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH).
24 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu preparatu do obortu zostały przedstawione w poniższej tabeli, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania.
System Organ Class
Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i
Sepsis Pneumonia Pyelonephritis Herpes simplex Fungal, viral, and bacterial infections (such as mycobacterial infections, including tuberculosis, Epstein-Barr virus, CMV, and Herpes zoster)
zapalenie płuc, odmiedniczkowe 25
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
zapalenie nerek, opryszczka zwykła, zakażenia grzybicze, wirusowe i bakteryjne (takie jak zakażenia wywołane przez Mycobacterium, w tym gruźlica, wirusy Epsteina- Barr, CMV, wirusy ospy wietrznej i półpaśca) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Skin Cancer
rak skóry
Immune system disorders
i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologi - cznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego
25 System Organ Class
Zaburzenia serca
Very common ( 1/ 10)
tachykardia
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Zaburzenia naczyniowe
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
torbiele limfatyczne, nadciśnienie
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
zakrzepica żył głębokich
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
zatorowość płucna
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
obrzęk limfatyczny
Headache
zapalenie płuc,
Cardiac disorders
krwotok płucny
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
krwawienie z nosa 26
Musculoskeletal Arthralgia and connective tissue disorders
Zaburzenia mięśniowo - szkieletowe i tkanki łącznej
Osteonecrosis
bóle stawów
Renal and urinary disorders General Oedema peripheral disorders and Pyrexia administration Pain site conditions
martwica kości
Proteinuria Impaired healing Oedema
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Investigations Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
26 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
U pacjentów leczonych preparatami immunosupresyjnymi, w tym Rapamune, zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujace postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML).
The risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego syrolimusa we krwi.
Rare reports of fatal hepatic necrosis have been reported with elevated trough sirolimus levels.
Rzadko notowano zakończoną zgonem martwicę wątroby w przypadku zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi.
In patients with delayed graft function, sirolimus may delay recovery of renal function.
27 U pacjentów z opóźnioną funkcją przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.
The concomitant use of sirolimus with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced HUS/ TTP/ TMA.
Równoczesne stosowanie Rapamune i inhibitora kalcyneuryny może zwiększąć ryzyko, wywołanych działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno- mocznicowego/ zakrzepowej plamicy małopłytkowej/ zakrzepowej mikroangiopatii.
In an ongoing study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus (target levels of 12 - 20 ng/ mL) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n=90) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/ min (see section 5.1).
W obecnie trwającym badaniu oceniającym u biorców nerki bezpieczeństwo i skuteczność konwersji z inhibitorów kalcyneuryny na syrolimus (stężenie docelowe 12- 20 ng/ ml) w leczeniu podtrzymujacym wstrzymano dalsze włączanie do badania podgrupy pacjentów (n=90), u których początkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy niż 40 ml/ min (patrz punkt 5. 1).
There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia, acute rejection, graft loss and death in this sirolimus treatment arm (n=60, median time post-transplant 36 months).
W grupie leczonej syrolimusem (n=60, mediana czasu po transplantacji 36 miesięcy) zanotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych, w tym: zapalenia płuc, ostrego odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub zgonu.
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
W innym badaniu zamierzano ocenić u pacjentów w wieku ≤20 lat bezpieczeństwo progresywnego wycofania kortykosteroidów (począwszy od 6 miesiąca po przeszczepieniu) ze schematu leczenia immunosupresyjnego wdrożonego zaraz po transplantacji, który obejmował immunosupresję pełnymi dawkami zarówno produktu Rapamune jak i inhibitora kalcyneuryny w skojarzeniu z indukcją bazyliksymabem.
All patients who developed PTLD were aged  18 years.
Z 274 włączonych pacjentów, u 19 pacjentów (6, 9%) zgłoszono rozwinięcie poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej (ang. post- transplant lymphoproliferative disorder - PTLD).
There is insufficient experience to recommend the use of Rapamune in children and adolescents (see section 4.2).
Spośród 89 pacjentów EBV seronegatywnych przed przeszczepieniem, u 13 pacjentów (15, 6%) zgłoszono rozwinięcie PTLD.
4.9 Overdose
Wszyscy pacjenci, u których rozwinęło się PTLD byli w wieku < 18 lat.
At present, there is minimal experience with overdose.
Ze względu na niewystarczające doświadczenie produkt Rapamune nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4. 2).
The net result is the inhibition of lymphocyte activation, which results in immunosuppression.
Ostatecznym wynikiem takiego działania jest zahamowanie aktywacji limfocytów, prowadzące do immunosupresji.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune
Średnia szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate - GFR) po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach była znacząco wyższa u pacjentów otrzymujących Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną.
By 60 months, the incidence of non-skin malignancies was significantly higher in the cohort who continued ciclosporin as compared with the cohort who had ciclosporin withdrawn (8.4% vs.
Do 60. miesiąca częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyłaczeniem nowotworów skóry, była znacząco wyższa w grupie, w której kontynuowano stosowanie cyklosporyny, w porównaniu z grupą, w której odstawiono cyklosporynę (odpowiednio 8, 4% vs.
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
Bezpieczeństwo i skuteczność zmiany z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców nerki (6- 120 miesięcy po przeszczepieniu) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano stratyfikację według
Concomitant immunosuppressive agents included mycophenolate mofetil, azathioprine, and corticosteroids.
Równocześnie stosowano następujące leki immunosupresyjne: mykofenolan mofetylu, azatioprynę i kortykosteroidy.
Enrollment in the patient stratum with baseline calculated GFR < 40 mL/ min was discontinued due to an imbalance in safety events (see section 4.8).
Rekrutację pacjentów do podgrupy z wartością początkową GFR < 40 ml/ min przerwano ze względu na zachwianie równowagi zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa w podgrupach badania (patrz punkt 4. 8).
At 2 years, the rate of non-melanoma skin malignancies was significantly lower in the Rapamune conversion group as compared to the calcineurin inhibitors continuation group (1.8% and 6.9%).
Po 2 latach częstość występowania nowotworów złośliwych, nie będących czerniakiem, była znacząco mniejsza w grupie, w której zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune, w porównaniu z grupą, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (1, 8% i 6, 9%).
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar, but urinary protein excretion was increased in the Rapamune treatment arm of this subset.
Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepu i zgonów był podobny, ale wydalanie białka w moczu było wyższe w podgrupy pacjentów leczonych preparatem Rapamune.
Information directly related to the tablet formulation is summarised specifically in the Oral Tablet section.
5. 2 Właściwości farmakokinetyczne
Oral solution Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Roztwór doustny Po podaniu roztworu doustnego, syrolimus szybko wchłania się, osiągając maksymalne stężenie we 30 krwi u zdrowych osobników po podaniu dawek jednorazowych po upływie 1 godziny, a u pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek w fazie stabilizacji, otrzymujących dawki wielokrotne – po upływie 2 godzin.
The systemic availability of sirolimus in combination with simultaneously administered ciclosporin (Sandimune) is approximately 14%.
Układowa dostępność syrolimusa w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną (preparatem Sandimune) wynosi około 14%.
Upon repeated administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie syrolimusa we krwi zwiększa się około 3- krotnie.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62  16 h.
Okres półtrwania syrolimusa w fazie eliminacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji, otrzymujących lek w wielokrotnych dawkach doustnych, wynosił 62±16 h.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
Stężenia minimalne syrolimusa u 35 biorców nerki w wieku > 65 lat, były podobne do stężeń oznaczonych w populacji dorosłych w wieku od 18 do 65 lat (n=822).
There was a large variability for individuals within the age groups.
W obydwu grupach wiekowych występowała duża zmienność osobnicza parametrów.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was decreased by 67% compared to normal healthy subjects.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C według klasyfikacji Child- Pugh) średnie wartości AUC i t1/ 2 dla syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 210% i 170%, a wartość CL/ F uległa zmniejszeniu o 67% w porównaniu do zdrowych osób.
30 Oral Tablet In healthy subjects, the mean extent of bioavailability of sirolimus after single-dose administration of the tablet formulation is about 27% higher relative to the oral solution.
Tabletki do stosowania doustnego U zdrowych osobników średni zakres biodostępności syrolimusa po jednorazowym podaniu w postaci tabletek jest o około 27% większy w porównaniu do roztworu doustnego.
The mean Cmax was decreased by 35% and mean tmax increased by 82%.
Średnia wartość Cmax uległa 31 zmniejszeniu o 35% a średnia wartość tmax wzrosła o 82%.
The difference in bioavailability was less marked upon steady-state administration to renal transplant recipients, and therapeutic equivalence has been demonstrated in randomised study of 477 patients.
W randomizowanym badaniu z udziałem 477 biorców przeszczepów nerki, przy zastosowaniu Rapamune w stanie stacjonarnym wykazano mniej wyraźną różnicę biodostępności oraz jednakowe działanie terapeutyczne.
When switching patients between oral solution and tablet formulations, it is recommended to give the same dose and to verify the sirolimus trough concentration 1 to 2 weeks later to assure that it remains within recommended target ranges.
Zmieniając pacjentom postać leku z roztworu doustnego na tabletki, zaleca się podawanie takich samych dawek i oznaczenie minimalnego stężenia syrolimusa po tygodniu lub 2 tygodniach, w celu potwierdzenia, że stężenie minimalne syrolimusa mieści się w zalecanym zakresie docelowym.
Also when switching between different tablet strengths, verification of trough concentrations is recommended.
Również podczas zmiany mocy tabletek zaleca się dokonywanie weryfikacji stężeń minimalnych.
In 24 healthy volunteers receiving Rapamune tablets with a high-fat meal, Cmax, tmax and AUC showed increases of 65%, 32%, and 23%, respectively.
U 24 zdrowych ochotników przyjmujących tabletki Rapamune z bogatotłuszczowym posiłkiem, wartości Cmax, tmax i AUC wzrosły odpowiednio o 65%, 32% i 23%.
To minimise variability, Rapamune tablets should be taken consistently with or without food.
W celu zminimalizowania wahań tych parametrów zaleca się konsekwentne przyjmowanie preparatu Rapamune - z pokarmem lub bez niego.
Grapefruit juice affects CYP3A4-mediated metabolism and must, therefore, be avoided.
Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania.
Sirolimus concentrations, following the administration of Rapamune tablets (5 mg) to healthy subjects as single doses are dose proportional between 5 and 40 mg.
Po podaniu zdrowym osobnikom dawek jednorazowych tabletek (5 mg) preparatu Rapamune stężenie syrolimusa jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 5 i 40 mg.
Initial Therapy (2 to 3 months post-transplant):
Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po przeszczepieniu).
In most patients receiving Rapamune tablets with a loading dose of 6 mg followed by an initial maintenance dose of 2 mg, whole blood sirolimus trough concentrations rapidly achieved steady-state concentrations within the recommended target range (4 to 12 ng/ ml, chromatographic assay).
U większości pacjentów otrzymujących tabletki Rapamune w dawce nasycającej 6 mg, a następnie w początkowej dawce podtrzymującej 2 mg, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej szybko osiągały stan stacjonarny, mieszczący się w zalecanym zakresie docelowym (od 4 do 12 ng/ ml, oznaczane metodą chromatograficzną).
Sirolimus pharmacokinetic parameters following daily doses of 2 mg Rapamune tablets administered in combination with ciclosporin microemulsion (4 hours prior to Rapamune tablets) and corticosteroids in 13 renal transplant patients, based on data collected at months 1 and 3 after transplantation, were:
Parametry farmakokinetyczne syrolimusa wyznaczone w 1. i 3. miesiącu po transplantacji u 13 biorców przeszczepów nerki otrzymujących tabletki Rapamune w dawce 2 mg na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji (4 godziny przed podaniem tabletek Rapamune) i kortykosteroidami, były następujące:
Cmin, ss, 7.39  2.18 ng/ ml; Cmax, ss, 15.0  4.9 ng/ ml; tmax, ss, 3.46  2.40 h; AUC, ss, 230  67 ng h/ ml; CL/ F/ WT, 139  63 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmin, ss 7, 39±2, 18 ng/ ml; Cmax, ss 15, 0±4, 9 ng/ ml; tmax, ss 3, 46±2, 40 h; AUCτ, ss 230±67ng• h/ ml; CL/ F/ WT 139±63 ml/ h/ kg mc. (parametry obliczono na podstawie oznaczeń leku metodą LC- MS/ MS).
The corresponding results for the oral solution in the same clinical trial were Cmin, ss 5.40  2.50 ng/ ml, Cmax, ss 14.4  5.3 ng/ ml, tmax, ss 2.12  0.84 h, AUC, ss 194  78 ng h/ ml, CL/ F/ W 173  50 ml/ h/ kg.
Cmin, ss 5, 40±2, 50 ng/ ml, Cmax, ss 14, 4±5, 3 ng/ ml, tmax, ss 2, 12±0, 84 h, AUCτ, ss 194±78 ng• h/ ml, CL/ F/ W 173±50 ml/ h/ kg mc.
Whole blood trough sirolimus concentrations, as measured by LC/ MS/ MS, were significantly correlated (r2 = 0.85) with AUC , ss.
Stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej oznaczone metodą LC/ MS/ MS były w istotnym stopniu skorelowane (r2=0, 85) z AUCτ, ss.
Based on monitoring in all patients during the period of concomitant therapy with ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 8.6  3.0 ng/ ml (5.0 to 13 ng/ ml) and 2.1  0.70 mg (1.5 to 2.7 mg), respectively (see section 4.2).
W oparciu o dane uzyskane z monitorowania wszystkich pacjentów podczas leczenia skojarzonego z cyklosporyną, średnie (10., 90. percentyl) stężenia minimalne (oznaczenie metodą chromatograficzną) i dawki dobowe wynosiły odpowiednio 8, 6±3, 0 ng/ ml (5, 0 do 13 ng/ ml) i 2, 1±0, 70 mg (1, 5 do 2, 7 mg) (patrz punkt 4. 2).
From month 3 to month 12, following discontinuation of ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 19  4.1 ng/ ml (14 to 24 ng/ mL) and 8.2  4.2 mg (3.6 to 13.6 mg), respectively (see section 4.2).
W okresie od 3. do 12. miesiąca po odstawieniu cyklosporyny, średnie (10., 90. percentyl) stężenia minimalne (oznaczenie metodą chromatograficzną) i dawki dobowe wynosiły odpowiednio 19±4, 1 ng/ ml (14 do 24 ng/ ml) i 8, 2±4, 2 mg (3, 6 do 13, 6 mg) (patrz punkt 4. 2).
Therefore, the sirolimus dose was approximately 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction with ciclosporin (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
Z tego względu dawka syrolimusa była około 4- krotnie wyższa, aby zrównoważyć zarówno brak interakcji farmakokinetycznych z cyklosporyną (zwiększenie 2- krotne), jak również zwiększone zapotrzebowanie na immunopresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2- krotne).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych, degeneracja kanalików jądrowych, owrzodzenia żołądka i jelit, złamania kości i zrosty kostne, hematopoeza w wątrobie i fosfolipidoza płucna.
31 Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
32 Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaków i raków wątroby (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).
In rats, sirolimus caused embryo/ foetotoxicity that was manifested as mortality and reduced foetal weights (with associated delays in skeletal ossification).
U szczurów syrolimus działał toksycznie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z równoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu).
(see section 4.6).
(patrz punkt 4. 6).
Lactose monohydrate Macrogol Magnesium stearate Talc.
Laktoza jednowodna Makrogol Magnezu stearynian Talk
Macrogol Glyceryl monooleate Pharmaceutical glaze Anhydrous calcium sulphate Microcrystalline cellulose Sucrose Titanium dioxide Poloxamer 188  -tocopherol Povidone Carnauba wax:
Makrogol Glicerolu mono- oleinian Powłoka nabłyszczająca Wapnia siarczan bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna Sacharoza Tytanu dwutlenek Polaxamer 188 α- tokoferol Powidon Wosk Carnauba:
Red opacode S-1-15095 (shellac glaze ~45% in ethanol, red iron oxide (E172), isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, propylene glycol, ammonium hydroxide, simethicone).
Czerwony barwnik red opacode S- 1- 15095 [roztwór szelaku ~45% w etanolu, żelaza tlenek czerwony (E- 172), alkohol izopropylowy, n- butyl, glikol propylenowy, amonu wodorotlenek, symetykon]
Keep the blister in the outer carton in order to protect from light.
Blister przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem.
32 6.5 Nature and contents of container
33 6. 5 Rodzaj i zawartość opakowania
Clear polyvinyl chloride (PVC)/ polyethylene (PE)/ polychlorotrifluoroethylene (Aclar) aluminium blister packages of 30 and 100 tablets.
Blistry z polichlorku winylu (PCW) / polietylenu (PE) / polichlorotrójfluoroetylenu (Aclar) / aluminium zawierające 30 lub 100 tabletek.
Each tablet contains 2 mg sirolimus.
Każda tabletka zawiera 2 mg syrolimusa.
Yellow to beige coloured, triangular-shaped coated tablet marked “ RAPAMUNE 2 mg ” on one side.
Żółtawobeżowe, trójkątne tabletki drażowane z napisem „ RAPAMUNE 2 mg ” po jednej stronie.
Rapamune is indicated for the prophylaxis of organ rejection in adult patients at low to moderate immunological risk receiving a renal transplant.
Preparatu Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym.
Bioavailability has not been determined for tablets after they have been crushed, chewed or split and therefore this cannot be recommended.
Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego też nie zaleca siękruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek.
Rapamune therapy should be optimised with a tapering regimen of steroids and ciclosporin microemulsion.
Leczenie preparatem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
Suggested ciclosporin trough concentration ranges for the first 2-3 months after transplantation are 150 - 400 ng/ ml (monoclonal assay or equivalent technique).
Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2 – 3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150 – 400 ng/ ml (oznaczanie metodą z uzyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą).
Ciclosporin should be progressively discontinued over 4 to 8 weeks and the Rapamune dose should be adjusted to obtain whole blood trough levels of 12 to 20 ng/ ml
Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę preparatu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych).
34 (chromatographic assay; see Therapeutic drug monitoring).
Preparat Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
In patients for whom ciclosporin withdrawal is either unsuccessful or cannot be attempted, the combination of ciclosporin and Rapamune should not be maintained for more than 3 months post-transplantation.
U pacjentów, u których 35 odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji.
Clinical studies with Rapamune oral solution did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) Liczba pacjentów w wieku > 65 lat włączonych do badań klinicznymi preparatu Rapamune jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
Stężenia minimalne syrolimusa u 35 biroców nerki w wieku > 65 były podobne do stężeń oznaczonych w populacji dorosłych w wieku od 18 do 65 lat (n = 822).
It is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored in patients with impaired hepatic function (see Therapeutic drug monitoring).
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń terapeutycznych we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych).
Most patients who received 2 mg of Rapamune 4 hours after ciclosporin had whole blood trough concentrations of sirolimus within the 4 to 12 ng/ ml target range (expressed as chromatographic assay values).
Monitorowanie stężeń terapeutycznych U większości pacjentów otrzymujących 2 mg preparatu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ ml (oznaczanie wartości metodą chromatograficzną).
To minimise variability, Rapamune should be taken at the same time in relation to ciclosporin, 4 hours after the ciclosporin dose, and consistently either with or without food (see section 5.2).
W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, preparat Rapamune należy zawsze przyjmować 4 36 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5. 2).
Optimally, adjustments in Rapamune dosage should be based on more than a single trough level obtained > 5 days after a previous dosing change.
Optymalnie modyfikowanie dawkowanie preparatu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie > 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania.
Ciclosporin inhibits the metabolism of sirolimus, and
Po odstawieniu cyklosporyny, zalecan się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ ml (oznaczanie metodą chromatograficzną).
35 consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona.
On average, the sirolimus dose will need to be 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4- krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2- krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na działanie immunosupresyję wynikające z braku cyklosporyny (zwiększenie 2- krotne).
Sirolimus trough concentrations should be monitored at least 3 to 4 days after a loading dose(s).
Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3– 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej.
In patients with severe hepatic impairment, monitoring should be performed every 5 to 7 days until 3 consecutive trough levels have shown stable concentrations of sirolimus after dose adjustment or after loading dose due to the delay in reaching steady state because of the prolonged half-life.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5– 7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem.
The recommended ranges 24-hour trough concentration for sirolimus are based on chromatographic methods.
Zalecane 24- godzinne zakresy stężeń minimalnych syrolimusa wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
Concomitant use with other immunosuppressive agents Sirolimus has been administered concurrently with the following agents in clinical studies: ciclosporin, azathioprine, mycophenolate mofetil, corticosteroids and cytotoxic antibodies.
37 Równoczesne stosowanie z innymi preparatami immunosupresyjnymi W badaniach klinicznych preparat Rapamune był podawany jednocześnie z następującymi substancjami: cyklosporyną, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, kortykosteroidami oraz przeciwciałami cytotoksycznymi.
Sirolimus in combination with other immunosuppressive agents has not been extensively investigated.
Nie prowadzono szerokich badań dotyczących stosowania preparatu Rapamune z innymi preparatami immunosupresyjnymi.
36 In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych syrolimusa w pełnej krwi.
There have also been reports of fluid accumulation, including peripheral oedema, lymphoedema, pleural effusion and pericardial effusions (including haemodynamically significant effusions in children and adults), in patients receiving Rapamune.
38 U pacjentów stosujących preparat Rapamune notowano przypadki gromadzenia się płynów, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki limfatyczne, wysięk opłucnowy oraz wysięk osierdziowy (łacznie z hemodynamicznie istotnym wysiękiem u dzieci i dorosłych).
Cases of bronchial anastomotic dehiscence, most fatal, have been reported in de novo lung transplant patients when sirolimus has been used as part of an immunosuppressive regimen.
U pacjentów de novo z przeszczepionym płucem zastosowanie syrolimusa jako składnika leczenia immunosupresji prowadziło do rozejścia się zespoleń w obrębie oskrzeli, w większości przypadków zakończonego zgonem.
37 Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
W okresie 3 miesięcy od przeszczepienia zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom wywołanym przez wirusy cytomegalii (CMV), zwłaszcza w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia wirusem cytomegalii CMV.
Patients treated with ciclosporin and Rapamune beyond 3 months had higher serum creatinine levels and lower calculated glomerular filtration rates compared to patients treated with ciclosporin and placebo or azathioprine controls.
U pacjenów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z preparatem Rapamune dłużej niż 3 miesiące występowało większe stężenie kreatyniny w surowicy i mniejszy współczynnik przesączania kłębuszkowego niż u pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę.
In patients with delayed graft function, sirolimus may delay recovery of renal function.
39 U pacjentów z opóźnioną funkcją przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.
The concomitant use of Rapamune with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced haemolytic uraemic syndrome/ thrombotic thrombocytopenic purpura/ thrombotic microangiopathy (HUS/ TTP/ TMA).
Równoczesne stosowanie Rapamune i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko, wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno- mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub migroangiopatii zakrzepowej.
In those patients with a history of sucrase insufficiency, isomaltase insufficiency, fructose intolerance, glucose malabsorption, galactose malabsorption, galactose intolerance (e. g., galactosemia), or Lapp lactase deficiency, a careful risk/ benefit assessment should be performed prior to prescribing sirolimus tablets.
U pacjentów z niedoborem sacharazy, niedoborem izomaltazy, nietolerancją fruktozy, zaburzeniami wchłaniania glukozy, zaburzeniami wchłaniania galaktozy, nietolerancją galaktozy (galaktozemia) lub niedoborem laktozy typu “ Lapp ” w wywiadzie, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem tabletek syrolimusa.
38 telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie.
The effect of CsA was also reflected by increases in sirolimus Cmax and tmax.
Dzialanie CsA powodowało także zwiększenie wartości Cmax i tmax syrolimusa.
When given 2 hours before CsA administration, sirolimus Cmax and AUC were not affected.
Kiedy syrolimusa został podany 2 h przed CsA, to wartości AUC i Cmax syrolimusa nie zmieniały się.
Administration of multiple doses of rifampicin decreased sirolimus whole blood concentrations following a single 10 mg dose of Rapamune oral solution.
Ryfampicyna (induktor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny w zmniejszyło stężenie syrolimusa we krwi pełnej, oznaczane po podaniu pojedynczej dawki 10 mg preparatu Rapamune w postaci roztworu doustnego.
Co-administration of sirolimus (2 mg single dose) with multiple-dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 100 mg every 12 hours for 8 days) in healthy subjects has been reported to increase sirolimus Cmax and AUC by an average of 7-fold and 11-fold respectively.
Worykonazol (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne podawanie syrolimusa (pojedyncza dawka 2 mg) z worykonazolem w wielokrotnych 40 dawkach doustnych (400 mg co 12 h przez jeden dzień, następnie 100 mg co 12 h przez 8 dni) u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie wartości Cmax i AUC syrolimusa średnio 7 i 11 razy.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between Rapamune oral solution and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Doustne środki antykoncepcyjne Nie stwierdzono znaczącychkliniczne interakcji farmakokinetycznych pomiędzy syrolimusem a 0, 3 mg norgestrelu z 0, 03 mg etynyloestradiolu.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction,
Pomimo, że wyniki badań interakcji pojedynczej dawki leku z doustnym preparatem antykoncepcyjnym wskazują na brak interakcji farmakokinetycznych, to na podstawie tych wyników nie można wykluczyć możliwości zmian w farmakokinetyce, które mogą wpływać na skuteczność doustnej antykoncepcji podczas długotrwałego leczenia preparatem Rapamune.
39 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Inne możliwe interakcje Średnie i słabe inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm syrolimusa i zwiększać jego stężenia we krwi (np. leki blokujące kanał wapniowy: nikardypina; leki przeciwgrzybicze: klotrimazol, flukonazol; antybiotyki: troleandomycyna; inne substancje: bromokryptyna, cymetydyna, danazol, inhibitory proteazy).
Pharmacokinetic interactions may be observed with gastrointestinal prokinetic agents such as cisapride and metoclopramide.
Substancje pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak cyzapryd i metoklopramid mogą 41 powodować wystąpienie interakcji farmakokinetycznych.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and any of the following substances: acyclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamide, methylprednisolone, nifedipine, prednisolone, and trimethoprim/ sulphamethoxazole.
Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych między syrolimusem i którąkolwiek z nastepujących substancji: acyklowir, atorwastatyna, digoksyna, glibenklamid, metyloprednisolon, nifedypina, prednisolon i trimetoprim z sulfametoksazolem.
There are no adequate data from the use of sirolimus in pregnant women.
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania syrolimusa u kobiet ciężarnych.
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
Po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku u samic szczurów podczas laktacji.
It is not known whether sirolimus is excreted in human milk.
Nie wiadomo czy syrolimus przenika do mleka u ludzi.
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u > 10% pacjentów) to trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH).
40 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu preparatu do obrotu, zostały przedstawione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania.
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Niezbyt często (≥1/ 1000 do < 1/ 100)
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Rzadko (≥1/ 10000 do < 1/ 1000)
Sepsis Pneumonia Pyelonephritis Herpes simplex Fungal, viral, and bacterial infections (such as mycobacterial infections, including tuberculosis, Epstein-Barr virus, CMV, and Herpes zoster)
zapalenie płuc, odmiedniczkowe 42 zapalenie nerek, opryszczka zwykła, zakażenia grzybicze, wirusowe i bakteryjne (takie jak zakażenia wywołane przez Mycobacterium, w tym gruźlica, wirusy Epsteina- Barr, CMV, wirusy ospy wietrznej i półpaśca)
Immune system disorders
układu chłonnego
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
reakcje Zaburzenia nadwrażliwości, w układu tym reakcje immunologi - anafilaktyczne lub cznego rzekomo - anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, złuszczające zapalenie skóry i zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwością (patrz punkt 4. 4) hipokaliemia, Zaburzenia hipofosfatemia, metabolizmu i hipercholesterolemia, odżywiania hiperglikemia, hipertrójglicerydemia ból głowy Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca
41 System Organ Class
tachykardia
Very common ( 1/ 10)
wysięk osierdziowy (łącznie z hemodynamicznie istotnym wysiękiem u dzieci i dorosłych)
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
torbiele limfatyczne, nadcisnienie
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
krwawienie z nosa 43
Stomatitis
zapalenie błony śluzowej
Liver function tests abnormal
biegunka, zaparcie, nudnosci
42 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
U pacjentów leczonych preparatami immunosupresyjnymi, w tym Rapamune, zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujace postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML).
Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego syrolimusa we krwi.