qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the trial for the prevention of clinical fractures following a recent hip fracture, vitamin D levels were not routinely measured but the majority of patients received a loading dose of vitamin D prior to Aclasta administration (see section 4.2).
W badaniu w profilaktyce klinicznie jawnych złamań klinicznych po przebytym ostatnio złamaniu szyjki kości udowej nie oznaczano rutynowo stężenia witaminy D, jednak większość pacjentów otrzymała uderzeniową dawkę witaminy D przed podaniem produktu Aclasta (patrz punkt 4. 2).
Local reactions In a large clinical trial, local reactions at the infusion site, such as redness, swelling and/ or pain, were reported (0.7%) following the administration of zoledronic acid.
Reakcje w miejscu podania W dużym badaniu klinicznym, po podaniu kwasu zoledronowego zgłaszano (0, 7%) występowanie reakcji w miejscu infuzji preparatu, takich jak zaczerwienienie, obrzęk i (lub) ból.
6 Osteonecrosis of the jaw Uncommonly, cases of osteonecrosis (primarily of the jaw) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including zoledronic acid.
Martwica kości szczęki Niezbyt często zgłaszano przypadki martwicy kości (głównie szczęki), przede wszystkim u pacjentów chorych na nowotwór, leczonych bisfosfonianami, w tym kwasem zoledronowym.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
Większość doniesień dotyczyła pacjentów z chorobą nowotworową po ekstrakcji zęba lub po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy ustnej.
Osteonecrosis of the jaw has multiple well documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre- existing dental disease).
W przypadku martwicy kości szczęki istnieją wielorakie, dobrze udokumentowane czynniki ryzyka takie jak, rozpoznanie nowotworu, terapie skojarzone (np. chemioterapia, radioterapia, stosowanie kortykosteroidów) oraz choroby współistniejące, (np. anemia, koagulopatie, stany zapalne, istniejące wcześniej choroby w obrębie jamy ustnej).
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
Związek przyczynowy nie został ustalony, ale wskazane jest unikanie zabiegów chirurgicznych w obrębie jamy ustnej, do czasu uzyskania poprawy stanu zdrowotnego (patrz punkt 4. 4).
In a large clinical trial in 7,736 patients, osteonecrosis of the jaw has been reported in one patient treated with Aclasta and one patient treated with placebo.
W dużym badaniu klinicznym z udziałem 7 736 pacjentów, martwicę kości szczęki zgłoszono u jednej pacjentki leczonej preparatem Aclasta oraz u jednej pacjentki otrzymującej placebo.
Both cases resolved.
W obu przypadkach stan ten przeminął.
4.9 Overdose
7 4. 9 Przedawkowanie
There is no experience of acute intoxication with Aclasta.
Brak doświadczenia z ostrym zatruciem preparatem Aclasta.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored.
Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane.
In the event of overdose leading to clinically significant hypocalcaemia, reversal may be achieved with supplemental oral calcium and/ or an intravenous infusion of calcium gluconate.
W przypadku przedawkowania prowadzącego do klinicznie istotnej hipokalcemii, normalizację stężenia wapnia można osiągnąć podając pacjentowi doustne preparaty wapnia i (lub) glukonian wapnia w dożylnej infuzji.
Bisphosphonate, ATC code:
Bisfosfonian, kod ATC:
Mechanism of action Zoledronic acid belongs to the class of nitrogen-containing bisphosphonates and acts primarily on bone.
Mechanizm działania Kwas zoledronowy należy do grupy bisfosfonianów zawierających azot i działa głównie na kości.
It is an inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption.
Jest inhibitorem zależnej od osteoklastów resorpcji kości.
Pharmacodynamic effects Aclasta treatment rapidly reduced the rate of bone turnover from elevated post-menopausal levels with the nadir for resorption markers observed at 7 days, and for formation markers at 12 weeks.
Najniższą wartość dla markerów resorpcji obserwowano po 7 dniach, a dla markerów tworzenia - po 12 tygodniach.
Thereafter bone markers stabilised within the pre-menopausal range.
Od tego momentu następowała stabilizacja markerów kostnych w zakresach właściwych dla okresu przed menopauzą.
There was no progressive reduction of bone turnover markers with repeated annual dosing.
Nie obserwowano postępującego zmniejszenia wartości markerów obrotu kostnego po powtórnym podaniu leku po upływie roku.
Clinical efficacy in the treatment of post-menopausal osteoporosis (PFT) The efficacy and safety of Aclasta 5 mg once a year for 3 consecutive years were demonstrated in post-menopausal women (7,736 women aged 65– 89 years) with either: a femoral neck bone mineral density (BMD) with a T-score ≤ – 1.5 and at least two mild or one moderate existing vertebral fracture(s); or a femoral neck BMD T-score ≤ – 2.5 with or without evidence of existing vertebral fracture(s).
Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie (PFT) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Aclasta w dawce 5 mg podawanej raz na rok przez 3 kolejne lata wykazano u kobiet po menopauzie (u 7 736 kobiet w wieku 65- 89 lat) spełniających jedno z następujących kryteriów: wartość wskaźnika gęstości mineralnej kości – BMD (ang. bone mineral density) T- score szyjki kości udowej ≤- 1, 5 oraz przynajmniej dwa łagodne lub jedno umiarkowane, istniejące złamanie( a) kręgu; lub wartość wskaźnika BMD T- score szyjki kości udowej ≤- 2, 5 z dowodami na istniejące złamanie( a) kręgu lub bez tych dowodów.
85% of patients were bisphosphonate-naïve.
85% pacjentów nie było wcześniej leczonych bisfosfonianami.
Women who were evaluated for the incidence of vertebral fractures did not receive concomitant osteoporosis therapy, which was allowed for women contributing to the hip and all clinical fracture evaluations.
Kobiety badane w kierunku złamań kręgów nie otrzymywały innego, dodatkowego leczenia przeciwko osteoporozie, co było dopuszczalne w przypadku kobiet ocenianych pod kątem złamań szyjki kości udowej i wszelkich innych złamań klinicznych.
Concomitant osteoporosis therapy included: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, hormone replacement therapy, tibolone; but excluded other bisphosphonates.
Wśród jednocześnie podawanych leków na osteoporozę były: kalcytonina, raloksyfen, tamoksyfen, hormonalna terapia zastępcza, tibolon; wyłączono jednak inne bisfosfoniany.
All women received 1,000 to 1,500 mg elemental calcium and 400 to 1,200 IU of vitamin D supplements daily.
Wszystkie kobiety otrzymywały wapń pierwiastkowy w dawce 1 000 do 1 500 mg oraz 400- 1 200 j. m. witaminy D na dobę.
Effect on morphometric vertebral fractures Aclasta significantly decreased the incidence of one or more new vertebral fractures over three years and as early as the one year timepoint (see Table 2).
Wpływ na morfometryczne złamania kręgów Preparat Aclasta znacznie zmniejszał częstość występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów w okresie trzech lat, co jest widoczne już po roku od podania pierwszej dawki (patrz Tabela 2).
7 Table 2
8 Tabela 2
Summary of vertebral fracture efficacy at 12, 24 and 36 months
Podsumowanie skuteczności względem złamań kręgów w miesiącu 12, 24 i 36
Outcome
Wynik
Aclasta Placebo Absolute reduction in (%) (%) fracture incidence% (CI)
Aclasta Placebo Bezwzględne (%) (%) zmniejszenie częstości występowania złamań% (CI)
reduction in incidence% (CI)
Względne zmniejszenie częstości występowania złamań% (CI)
3.7
Co najmniej
2.2 (1.4, 3.1)
jedno nowe 1, 5 3, 7 2, 2 (1, 4; 3, 1)
At least one new vertebral fracture (0– 2 year)
złamanie kręgu (0- 1 rok) Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0- 2 lata)
At least one new vertebral fracture (0– 3 year) ** p < 0.0001
Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0- 3 lata) ** p < 0, 0001
Aclasta-treated patients aged 75 years and older exhibited a 60% reduction in the risk of vertebral fractures compared to placebo patients (p < 0.0001).
U pacjentów w wieku 75 lat i starszych, którzy leczeni byli produktem Aclasta wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów o 60% w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo (p < 0, 0001).
Effect on hip fractures Aclasta demonstrated a consistent effect over 3 years, resulting in a 41% reduction in the risk of hip fractures (95% CI, 17% to 58%).
Wpływ leku na złamania szyjki kości udowej Preparat Aclasta wykazał utrzymujące się przez okres 3 lat działanie, które skutkowało 41% zmniejszeniem ryzyka złamań szyjki kości udowej (95% CI, 17% do 58%).
The hip fracture event rate was 1.44% for Aclasta-treated patients compared to 2.49% for placebo-treated patients.
Częstość występowania złamań szyjki kości udowej wynosiła 1, 44% wśród pacjentów leczonych preparatem Aclasta w porównaniu do 2, 49% wśród osób otrzymujących placebo.
The risk reduction was 51% in bisphosphonate-naïve patients and 42% in patients allowed to take concomitant osteoporosis therapy.
U pacjentów nie stosujących bisfosfonianów ryzyko zmniejszyło się o 51% a u pacjentów stosujących jednocześnie leczenie przeciw osteoporozie o 42%.
Effect on all clinical fractures All clinical fractures were verified based on the radiographic and/ or clinical evidence.
Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Wszystkie złamania kliniczne weryfikowano na podstawie badań radiologicznych i (lub) danych klinicznych.
A summary of results is presented in Table 3.
Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w Tabeli 3.
Between treatment comparisons of the incidence over 3 years
Tabela 3
of key clinical fracture variables
dotyczących złamań
Outcome
(N=3 875)
Aclasta (N=3,875)
(N=3, 861)
Placebo Absolute reduction (N=3,861) in fracture event
zmniejszenie
Relative risk reduction in
zmniejszenie
event rate (%)
częstości
event rate (%)
występowa występowa nia zdarzeń nia zdarzeń (%) (%)
rate% (CI)
występowania złamań% (CI)
fracture incidence% (CI)
występowania złamań% (CI)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.001, **p-value < 0.0001
Wszelkie złamania kliniczne (1) Kliniczne złamania kręgów (2) Złamania bez udziału kręgów (1)
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
* wartość p < 0, 001, ** wartość p < 0, 0001 (1) Z wyłączeniem złamań palców rak, nóg i złamań kości twarzy (2) W tym kliniczne złamania kręgów piersiowych i lędźwiowych
Effect on bone mineral density (BMD) Aclasta significantly increased BMD at the lumbar spine, hip, and distal radius relative to treatment with placebo at all timepoints (6, 12, 24 and 36 months).
Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) Preparat Aclasta istotnie zwiększał BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, szyjki kości udowej oraz nasady dalszej kości promieniowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych (6, 12, 24 i 36 miesięcy).
Treatment with Aclasta resulted in a 6.7% increase in BMD at the lumbar spine, 6.0% at the total hip, 5.1% at the femoral neck, and 3.2% at the distal radius over 3 years as compared to placebo.
9 odcinka lędźwiowego kręgosłupa, 6, 0% całej kości biodrowej, 5, 1% szyjki kości udowej, oraz 3, 2% nasady dalszej kości promieniowej w okresie 3 lat w porównaniu z placebo.
Bone histology Bone biopsies were obtained from the iliac crest 1 year after the third annual dose in 152 post- menopausal patients with osteoporosis treated with Aclasta (N=82) or placebo (N=70).
Badanie histologiczne kości U 152 pacjentek po menopauzie, cierpiących na osteoporozę i leczonych preparatem Aclasta (N=82) lub placebo (N=70) wykonano biopsję grzebienia biodrowego 1 rok po trzeciej corocznej dawce.
Histomorphometric analysis showed a 63% reduction in bone turnover.
Analiza histomorfometryczna wykazała zmniejszenie obrotu kostnego o 63%.
In patients treated with Aclasta, no osteomalacia, marrow fibrosis or woven bone formation was detected.
U pacjentek leczonych preparatem Aclasta nie wykryto demineralizacji kości, zwłóknienia szpiku ani nieprawidłowego utkania kości.
Microcomputed
Po znakowaniu tetracykliną związek ten był wykrywalny we wszystkich oprócz jednej z 82 biopsji uzyskanych od pacjentek otrzymujących preparat Aclasta z wyjątkiem jednej.
8 tomography (μ CT) analysis demonstrated increased trabecular bone volume and preservation of trabecular bone architecture in patients treated with Aclasta compared to placebo.
Analiza wyniku tomografii mikrokomputerowej (μCT) wykazała zwiększoną objętość kości beleczkowej oraz zachowanie beleczkowatej struktury kości u pacjentek leczonych preparatem Aclasta w porównaniu z placebo.
Bone turnover markers Bone specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-C-telopeptides (b-CTx) were evaluated in subsets ranging from 517 to 1,246 patients at periodic intervals throughout the study.
Markery obrotu kostnego W podgrupach pacjentek o liczebności od 517 do 1 246 przez cały okres badania okresowo oceniano aktywność specyficznej dla kości fosfatazy alkalicznej (BSAP), stężenie N- końcowego propeptydu kolagenu typu I (P1NP) w surowicy oraz stężenie beta- C- telopeptydów (b- CTx) w surowicy.
Treatment with a 5 mg annual dose of Aclasta significantly reduced BSAP by 30% relative to baseline at 12 months which was sustained at 28% below baseline levels at 36 months.
Leczenie preparatem Aclasta w dawce 5 mg raz na rok spowodowało znaczne zmniejszenie BSAP, o 30% względem wartości wyjściowych po 12 miesiącach, które utrzymywało się na poziomie 28% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach.
P1NP was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 52% below baseline levels at 36 months.
Wartości P1NP były istotnie zmniejszone, o 61% poniżej wartości wyjściowych po 12 miesiącach i utrzymywały się na poziomie 52% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach.
B-CTx was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 55% below baseline levels at 36 months.
Wartości stężenia B- CTx były znacznie zmniejszone, o 61% poniżej wartości wyjściowych po 12 miesiącach i utrzymały się na poziomie 55% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach.
During this entire time period bone turnover markers were within the pre-menopausal range at the end of each year.
Przez cały ten czas markery obrotu kostnego pozostawały w zakresie wartości właściwych dla kobiet przed menopauzą pod koniec każdego roku leczenia.
Repeat dosing did not lead to further reduction of bone turnover markers.
Wielokrotne dawkowanie nie spowodowało dalszego zmniejszenia poziomów markerów obrotu kostnego.
Effect on height In the three-year osteoporosis study standing height was measured annually using a stadiometer.
Wpływ na wzrost W trzyletnim badaniu z osteoporozą co roku mierzono wzrost pacjentek w pozycji stojącej przy pomocy stadiometru.
The Aclasta group revealed approximately 2.5 mm less height loss compared to placebo (95% CI:
W grupie preparatu Aclasta obserwowano utratę wzrostu mniejszą o około 2, 5 mm w porównaniu z placebo (95% CI:
Days of disability Aclasta significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to back pain by 17.9 days and 11.3 days respectively compared to placebo and significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to fractures by 2.9 days and 0.5 days respectively compared to placebo (all p < 0.01).
Liczba dni niesprawności Preparat Aclasta znacznie zmniejszył średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni leżenia w łóżku z powodu bólu pleców odpowiednio o 17, 9 dni i 11, 3 dni w porównaniu z placebo oraz znacznie zmniejszył średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni leżenia w łóżku z powodu złamań odpowiednio o 2, 9 dni i 0, 5 dnia w porównaniu z placebo (p < 0, 01 we wszystkich przypadkach).
Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at increased risk of fracture after a recent hip fracture (RFT) The incidence of clinical fractures, including vertebral, non-vertebral and hip fractures, was evaluated in 2,127 men and women aged 50-95 years (mean age 74.5 years) with a recent (within 90 days) low- trauma hip fracture who were followed for an average of 2 years on study medication.
Obserwacja pacjentów trwała średnio 2 lata i w tym czasie pacjenci przyjmowali lek badany.
Approximately 42% of patients had a femoral neck BMD T-score below -2.5 and approximately 45% of the patients had a femoral neck BMD T-score above -2.5.
Około 42% pacjentów uzyskało wartość BMD szyjki kości udowej T- score poniżej - 2, 5%, a około 45% pacjentów uzyskało wartość BMD szyjki kości udowej T- score powyżej - 2, 5%.
Aclasta was administered once a year, until at least 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures.
Produkt Aclasta podawano raz na rok aż do czasu, gdy u co najmniej 211 pacjentów z populacji badania wystąpiło potwierdzone jawne klinicznie złamanie.
Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 IU orally or via the intramuscular route) was given to the majority of patients 2 weeks prior to infusion.
Stężenia witaminy D nie były rutynowo oznaczane, jednak 2 tygodnie przed infuzją większość pacjentów otrzymała uderzeniową dawkę witaminy D (50 000 do 125 000 j. m. doustnie lub domięśniowo).
All participants received 1,000 to 1,500 mg of elemental calcium plus 800 to 1,200 IU of vitamin D supplementation per day.
Wszyscy uczestnicy badania otrzymali od 1 000 do 1 500 mg wapnia pierwiastkowego w skojarzeniu z suplementacją 800 do 1200 j. m. witaminy D na dobę.
Ninety-five percent of the patients received their infusion two or more weeks after the hip fracture repair and the median timing of infusion was approximately six weeks after the hip fracture repair.
Dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało infuzję dwa lub więcej tygodni po zagojeniu się złamania szyjki kości udowej a średni czas, po jakim wykonano infuzję wynosił około sześciu tygodni po zagojeniu się złamania szyjki kości udowej.
The primary efficacy variable was the incidence of clinical fractures over the duration of the study.
10 Pierwszorzędową zmienną skuteczności była częstość występowania jawnych klinicznie złamań w czasie trwania badania.
Effect on all clinical fractures The incidence rates of key clinical fracture variables are presented in Table 4.
Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Wskaźniki częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych przedstawiono w tabeli 4.
9 Table 4
Tabela 4
Between treatment comparisons of the incidence of key clinical fracture variables
Porównanie częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych
Aclasta Placebo Absolute reduction (N=1,065) (N=1,062) in fracture event
zmniejszenie
event rate event rate (%) (%)
nia zdarzeń (%)
rate% (CI)
złamań% (CI)
fracture incidence% (CI)
złamań% (CI)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.05, **p-value < 0.01
Wszelkie złamania kliniczne (1) Kliniczne złamania kręgów (2) Złamania bez udziału kręgów (1)
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
* wartość p < 0, 05, ** wartość p < 0, 01 (1) Z wyłączeniem złamań palców rak, nóg i złamań kości twarzy (2) W tym kliniczne złamania kręgów piersiowych i lędźwiowych
The study was not designed to measure significant differences in hip fracture, but a trend was seen towards reduction in new hip fractures.
Badanie nie zostało zaprojektowane w celu określenia znaczących różnic w złamaniach szyjki kości udowej, jednakże zaobserwowano tendencję polegającą na zmniejszeniu liczby nowych złamań szyjki kości udowej.
All cause mortality was 10% (101 patients) in the Aclasta-treated group compared to 13% (141 patients) in the placebo group.
Śmiertelność całkowita wyniosła 10% (101 pacjentów) w grupie preparatu Aclasta w porównaniu do 13% (141 pacjentów) w grupie placebo.
This corresponds to a 28% reduction in the risk of all cause mortality (p=0.01).
Wynik ten odpowiada 28% redukcji ryzyka śmiertelności całkowitej (p=0, 01).
The incidence of delayed hip fracture healing was comparable between Aclasta (34 [3.2%]) and placebo (29 [2.7%]).
Częstość występowania opóźnień gojenia po złamaniu szyjki kości udowej była porównywalna pomiędzy produktem Aclasta (34 [3, 2%]) a placebo (29 [2, 7%]).
Effect on bone mineral density (BMD) In the HORIZON-RFT study Aclasta treatment significantly increased BMD at the total hip and femoral neck relative to treatment with placebo at all timepoints.
Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) W badaniu HORIZON- RFT leczenie produktem Aclasta istotnie zwiększało BMD całej kości biodrowej i szyjki kości udowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych.
Treatment with Aclasta resulted in an increase in BMD of 5.4% at the total hip and 4.3% at the femoral neck over 24 months as compared to placebo.
Leczenie preparatem Aclasta spowodowało 5, 4% zwiększenie wartości BMD całej kości biodrowej, oraz 4, 3% zwiększenie wartości BMD szyjki kości udowej w okresie 24 miesięcy w porównaniu z placebo.
Clinical efficacy in men In the HORIZON-RFT study 508 men were randomised into the study and 185 patients had BMD assessed at 24 months.
Skuteczność kliniczna u mężczyzn Do badania HORIZON- RFT zrandomizowano 508 mężczyzn, a u 185 pacjentów wskaźnik BMD oceniano po 24 miesiącach.
At 24 months a similar significant increase of 3.6% in total hip BMD was observed for patients treated with Aclasta as compared to the effects observed in post-menopausal women in the HORIZON-PFT study.
Po 24 miesiącach podobne, znamienne 3, 6% zwiększenie BMD całej kości biodrowej obserwowano u pacjentów leczonych produktem Aclasta w porównaniu z działaniami obserwowanymi u kobiet po menopauzie w badaniu HORIZON- PFT.
The study was not powered to show a reduction in clinical fractures in men; the incidence of clinical fractures was 7.5% in men treated with Aclasta versus 8.7% for placebo.
Moc statystyczna badania była niewystarczająca, by wykazać zmniejszenie liczby jawnych klinicznie złamań u mężczyzn; częstość występowania złamań klinicznych wynosiła 7, 5% u mężczyzn leczonych produktem Aclasta w porównaniu do 8, 7% otrzymujących placebo.
In another study in men (study CZOL446M2308) an annual infusion of Aclasta was non-inferior to weekly alendronate for the percentage change in lumbar spine BMD at month 24 relative to baseline.
W innym badaniu z udziałem mężczyzn (badanie CZOL446M2308) coroczna infuzja produktu Aclasta okazała się nie gorsza niż cotygodniowe dawki alendronianu, w odniesieniu do procentowej zmiany w BMD odcinka lędźwiowego po 24 miesiącach względem wartości wyjściowych.
Clinical efficacy in the treatment of Paget’ s disease of the bone Aclasta was studied in male and female patients aged above 30 years with primarily mild to moderate Paget’ s disease of the bone (median serum alkaline phosphatase level 2.6– 3.0 times the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry) confirmed by radiographic evidence.
11 Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby Pageta kości Działanie preparatu Aclasta badano u kobiet i mężczyzn w wieku ponad 30 lat z potwierdzoną badaniem radiologicznym chorobą Pageta kości, głównie o nasileniu łągodnym i umiarkowanym (w chwili włączenia do badania średnia aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy przekraczała od 2, 6 do 3 - krotnie górną granicę normy właściwą dla wieku pacjenta).
The efficacy of one infusion of 5 mg zoledronic acid versus daily doses of 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative trials.
W dwóch badaniach porównawczych, trwających 6 miesięcy wykazano skuteczność jednej infuzji 5 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do dawki 30 mg ryzedronianu stosowanego codziennie przez 2 miesiące.
After 6 months, Aclasta showed 96% (169/ 176) and 89% (156/ 176) response and serum alkaline phosphatase (SAP) normalisation rates compared to 74% (127/ 171) and 58% (99/ 171) for risedronate (all p < 0.001).
Po 6 miesiącach preparat Aclasta wykazał 96% (169/ 176) i 89% (156/ 176) odpowiedź i normalizacje wartości fosfatazy zasadowej w surowicy (SAP) w porównaniu do 74% (127/ 171) i 58% (99/ 171) po ryzedronianie (p < 0, 001).
In the pooled results, a similar decrease in pain severity and pain interference scores relative to baseline were observed over 6 months for Aclasta and risedronate.
Analizując wyniki zbiorcze zaobserwowano, że po 6 miesiącach zmniejszenie natężenia bólu oraz wpływ bólu na zdolność wykonywania codziennych czynności w porównaniu ze stanem sprzed badania był podobny u pacjentów otrzymujących preparat Aclasta i u chorych leczonych ryzedronianem.
10 Patients who were classified as responders at the end of the 6 month core study were eligible to enter an extended follow-up period.
Pacjentów, których pod koniec 6- miesięcznego badania głównego sklasyfikowano jako osoby z odpowiedzią terapeutyczną włączono do fazy „ follow- up ”.
Of the 143 Aclasta-treated patients and 107 risedronate-treated patients who entered an extended observation study, after a median duration of follow-up of 18 months from time of dosing, 141 Aclasta-treated patients maintained their therapeutic response compared to 71 risedronate-treated patients.
Ze 143 pacjentów, u których zastosowano preparat Aclasta i 107 pacjentów, którym podawano ryzedronian, biorących udział w badaniu o przedłużonej obserwacji, po średnim trwaniu fazy follow- up 18 miesięcy od czasu podania, 141 pacjentów leczonych preparatem Aclasta utrzymało odpowiedź terapeutyczną w porównaniu do 71 pacjentów leczonych ryzedronianem.
This corresponds to a 96% reduction of risk of relapse in Aclasta versus risedronate-treated patients.
Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka nawrotu choroby o 96% dla produktu Aclasta w porównaniu do pacjentów leczonych ryzedronianem.
Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget’ s disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid.
Badanie histologiczne kości wykonano u 7 pacjentów z chorobą Pageta w 6 miesięcy po leczeniu kwasem zoledronowym w dawce 5 mg.
Bone biopsy results showed bone of normal quality with no evidence of impaired bone remodelling and no evidence of mineralisation defects.
Wyniki biopsji kości wykazały, że kości badanych pacjentów miały prawidłowe właściwości, bez żadnych oznak zaburzeń przebudowy wewnętrznej ani defektów mineralizacji.
These results were consistent with biochemical marker evidence of normalisation of bone turnover.
Wyniki te były zgodne z biochemicznymi markerami normalizacji obrotu kostnego.
Single and multiple 5 and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
Podanie 64 pacjentom pojedynczych i wielokrotnych, 5 i 15 minutowych infuzji kwasu zoledronowego w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg pozwoliło uzyskać następujące dane farmakokinetyczne, które okazały się niezależne od dawki.
After initiation of the zoledronic acid infusion, plasma concentrations of the active substance increased rapidly, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak levels.
Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenia substancji czynnej w osoczu szybko wzrosły, osiągając maksymalne wartości pod koniec infuzji, a następnie obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia substancji czynnej do wartości < 10% wartości maksymalnych po 4 godzinach oraz < 1% wartości maksymalnych po 24 godzinach, po czym następował długi okres bardzo małych stężeń, nie przekraczających 0, 1% wartości maksymalnych.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
Wydalanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym przebiega trójfazowo: szybkie dwufazowe wydalenie substancji czynnej z krążenia dużego z okresem półtrwania t½α 0, 24 h i t½β 1, 87 h, a następnie długa faza eliminacji z okresem półtrwania fazy końcowej t½γ 146 h.
There was no accumulation of the active substance in plasma after multiple doses given every 28 days.
Nie obserwowano kumulacji substancji czynnej w osoczu po podaniu wielokrotnych dawek leku co 28 dni.
The early disposition phases (α and β, with t½ values above) presumably represent rapid uptake into bone and excretion via the kidneys.
Wczesne fazy dyspozycji (α, β i t1/ 2 powyżej) prawdopodobnie odzwierciedlają szybki wychwyt substancji do kości oraz wydalanie przez nerki.
Zoledronic acid is not metabolised and is excreted unchanged via the kidney.
Kwas zoledronowy nie podlega przemianom metabolicznym i jest wydalany w postaci nie zmienionej przez nerki.
From the bone tissue it is released very slowly back into the systemic circulation and eliminated via the kidney.
W ciągu pierwszej doby, 39 ± 16% podanej dawki zostaje wydalone z moczem, a pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną, skąd jest uwalniana bardzo wolno do krążenia dużego i eliminowana przez nerki.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race or body weight.
Klirens całkowity wynosi 5, 04 ± 2, 5 l/ h, niezależnie od dawki, płci, wieku i masy ciała.
The inter- and intra-subject variation for plasma clearance of zoledronic acid was shown to be 36% and 34%, respectively.
Wydłużenie czasu infuzji z 5
Increasing the infusion time from 5 to 15 minutes caused a 30% decrease in zoledronic acid concentration at the end of the infusion, but had no effect on the area under the plasma concentration versus time curve.
12 do 15 minut spowodowało 30% zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec trwania infuzji, jednak nie miało wpływu na pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu.
No specific drug-drug interaction studies have been conducted with zoledronic acid.
Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji typu lek- lek z kwasem zoledronowym.
Since zoledronic acid is not metabolised in humans and the substance was found to have little or no capacity as a direct- acting and/ or irreversible metabolism-dependent inhibitor of P450 enzymes, zoledronic acid is unlikely to reduce the metabolic clearance of substances which are metabolised via the cytochrome P450 enzyme systems.
Ponieważ kwas zoledronowy nie jest metabolizowany przez organizm człowieka i ma on niewielki wpływ lub w ogóle nie działa jako bezpośredni i (lub) nieodwracalny, zależny od metabolizmu, inhibitor enzymów P450, jest mało prawdopodobne, by kwas zoledronowy zmniejszał klirens metaboliczny substancji metabolizowanych za pośrednictwem układu enzymów cytochromu P450.
Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and binding is concentration independent.
Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (w około 43- 55%), a stopień tego wiązania jest niezależny od stężenia leku.
Therefore, interactions resulting from displacement of highly protein-bound drugs are unlikely.
Z tego względu, interakcje wynikające z wypierania leków o dużym stopniu wiązania z białkami osocza są mało prawdopodobne.
Special populations (see section 4.2) The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 patients studied.
Grupy populacji (patrz punkt 4. 2) Klirens nerkowy kwasu zoledronowego korelował z klirensem kreatyniny, przy czym klirens nerkowy stanowił 75 ± 33% klirensu kreatyniny, który średnio wynosił 84 ± 29 ml/ min (zakres 22– 143 ml/ min) u 64 analizowanych pacjentów.
Small observed increases in AUC(0-24hr), by about 30% to 40% in mild to moderate renal impairment, compared to a patient with normal renal function, and lack of accumulation of drug with multiple doses irrespective of renal function, suggest that dose adjustments of zoledronic acid in mild (Clcr = 50– 80 ml/ min) and moderate renal impairment down to a creatinine clearance of 35 ml/ min are not necessary.
Niewielkie zwiększenie wartości AUC( 0- 24h) o około 30– 40% obserwowane u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek oraz brak kumulacji leku po podaniu wielokrotnych dawek, niezależnie od czynności nerek sugerują, że modyfikacja dawkowania kwasu zoledronowego u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny = 50– 80 ml/ min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek do wartości klirensu kreatyniny wynoszącego 35 ml/ min nie jest konieczna.
As only limited data are available in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), no dosing recommendations are possible for this population.
Ze względu na dostępność jedynie ograniczonych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/ min), nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania kwasu zoledronowego dla tej populacji chorych.
11 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg body weight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki w infuzji u psów, dawka 1, 0 mg/ kg mc.
In the single-dose dog infusion studies, 1.0 mg/ kg (6 fold the recommended human therapeutic exposure based on AUC) administered over 15 minutes was well tolerated with no renal effects.
(6- krotność zalecanych wartości AUC u ludzi) podawana w 15- minutowej infuzji była dobrze tolerowana, bez żadnego wpływu na nerki.
Subchronic and chronic toxicity In the intravenous infusion studies, renal tolerability of zoledronic acid was established in rats when given 0.6 mg/ kg as 15-minute infusions at 3-day intervals, six times in total (for a cumulative dose that corresponded to AUC levels about 6 times the human therapeutic exposure) while five 15-minute infusions of 0.25 mg/ kg administered at 2– 3-week intervals (a cumulative dose that corresponded to 7 times the human therapeutic exposure) were well tolerated in dogs.
Toksyczność podchroniczna i toksyczność przewlekła W badaniach z zastosowaniem leku w infuzji dożylnej, obserwowano tolerancję kwasu zoledronowego przez nerki szczurów, którym podawano dawkę 0, 6 mg/ kg mc. w 15- minutowej infuzji podawanej w odstępach 3- dniowych ogółem 6 razy (dawka skumulowana odpowiadała wartościom AUC stanowiącym około 6- krotność wartości AUC u ludzi), natomiast pięć 15 - minutowych infuzji dawki 0, 25 mg/ kg mc. podawanych w odstępach 2– 3 tygodniowych (dawka skumulowana odpowiadająca 7- krotności wartości AUC u ludzi) było dobrze tolerowanych u psów.
0.2 and 0.02 mg/ kg daily was well tolerated for 4 weeks in rats and dogs, respectively but only 0.01 mg/ kg and 0.005 mg/ kg in rats and dogs, respectively, when given for 52 weeks.
W badaniach, w których zwierzętom podawano dożylnie dawkę uderzeniową, dawki dobrze tolerowane malały wraz z wydłużeniem czasu trwania badania: szczury i psy przez 4 tygodnie dobrze tolerowały dawki odpowiednio 0, 2 i 0, 02 mg/ kg mc. / dobę, ale gdy podawano lek przez 52 tygodnie szczury i psy tolerowały tylko dawki odpowiednio 0, 01 i 0, 005 mg/ kg mc.
Longer-term repeat administration at cumulative exposures sufficiently exceeding the maximum intended human exposure produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract and liver, and at the site of intravenous administration.
Długotrwałe badania z zastosowaniem wielokrotnych dawek leku przy skumulowanych wartościach AUC przekraczających maksymalne analogiczne wartości u ludzi spowodowały wystąpienie działań toksycznych w innych narządach, w tym w układzie pokarmowym i wątrobie, oraz w miejscu dożylnego podania leku.
The clinical relevance of these findings is unknown.
Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.
The most frequent finding in the repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
Do najczęściej obserwowanych zmian w badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek kwasu zoledronowego należało zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej w przynasadach kości długich u rosnących osobników zwierzęcych po podaniu niemal wszystkich dawek, co potwierdzało przeciwresorpcyjne działanie kwasu zoledronowego.
Reproduction toxicity Teratology studies were performed in two species, both via subcutaneous administration.
Działanie teratogenne obserwowano u szczurów po dawkach
Teratogenicity was observed in rats at doses ≥ 0.2 mg/ kg and was manifested by external, visceral and skeletal malformations.
13 ≥0, 2 mg/ kg mc., a objawiało się ono wadami wrodzonymi narządów zewnętrznych, wewnętrznych i kośćca.
Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/ kg body weight) tested in rats.
Trudne porody występowały po podaniu szczurom najniższej dawki (0, 01 mg/ kg mc.).
No teratological or embryo/ foetal effects were observed in rabbits, although maternal toxicity was marked at 0.1 mg/ kg due to decreased serum calcium levels.
Działania teratogennego, ani toksycznego wpływu na zarodek i płód nie obserwowano u królików, jednak znaczne działanie na matkę występowało po zastosowaniu dawki 0, 1 mg/ kg mc. i miało związek ze zmniejszonym stężeniem wapnia w surowicy.
Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential.
Działanie mutagenne i rakotwórcze Kwas zoledronowy nie miał działania mutagennego w testach mutagenności, a badania rakotwórczości nie wykazały istnienia żadnych dowodów potwierdzających możliwość rakotwórczości leku.
Mannitol Sodium citrate Water for injections
Mannitol Sodu cytrynian Woda do wstrzykiwań
Aclasta must not be allowed to come into contact with any calcium-containing solutions.
Należy uważać, by nie doszło do kontaktu preparatu Aclasta z żadnymi roztworami zawierającymi wapń.
Aclasta must not be mixed or given intravenously with any other medicinal products.
Preparatu Aclasta nie należy mieszać lub podawać dożylnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi.
Unopened bottle:
Butelka nie otwarta:
After opening:
Po otwarciu butelki:
24 hours at 2°C - 8°C
24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C
12 From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy natychmiast wykorzystać.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C - 8°C.
W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C - 8°C.
The unopened bottle does not require any special storage conditions.
Butelka nie otwarta: brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.
100 ml transparent plastic (cycloolefinic polymer) bottle closed with a fluoro-polymer coated bromobutyl rubber stopper and an aluminium/ polypropylene cap with a flip component.
Przezroczysta plastikowa butelka o pojemności 100 ml (wykonana z polimeru cykloolefinowego), z korkiem z kauczuku bromobutylowego pokrytym warstwą fluoropolimeru oraz wieczkiem aluminiowo- polipropylenowym z ruchomym fragmentem.
Aclasta is supplied in packs containing one bottle as unit pack or in multi-packs comprising 5 packs, each containing 1 bottle.
Preparat Aclasta dostępny jest w opakowaniu jednostkowym zawierającym jedną butelkę lub opakowaniach zbiorczych zawierających pięć opakowań jednostkowych zawierających jedną butelkę.
Any unused solution should be discarded.
Wszelkie resztki niewykorzystanego roztworu należy wyrzucić.
Only clear solution free from particles and discoloration should be used.
Należy stosować tylko klarowne roztwory, pozbawione nie rozpuszczonych cząstek lub przebarwień.
If refrigerated, allow the refrigerated solution to reach room temperature before administration.
14 W przypadku przechowywania roztworu w lodówce, należy przed podaniem odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową.
Aseptic techniques must be followed during the preparation of the infusion.
Podczas przygotowywania infuzji należy postępować zgodnie z zasadami aseptyki.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Wielka Brytania
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
13 ANNEX II
15 ANEKS II
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Germany
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D- 90429 Nürnberg Niemcy
Medicinal product subject to restricted medical prescription.
Produkt leczniczy wydawany na podstawie zastrzeżonej recepty.
(See Annex I:
(Patrz Aneks I:
Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4. 2)
The Marketing Authorisation Holder (MAH) shall ensure that the educational programme implemented for the authorised indication of treatment of post-menopausal osteoporosis, is extended to the potential prescribers concerned by the new indication: treatment of osteoporosis in post- menopausal women and men at increased risk of fracture, including those with a recent low-trauma hip fracture.
MAH – Marketing Authorisation Holder) powinien zapewnić, że program edukacyjny wprowadzony w zarejestrowanym wskazaniu leczenia osteoporozy pomenopauzalnej zostanie rozszerzony na lekarzy potencjalnie przepisujących produkt w związku z nowym wskazaniem: leczenia osteoporozy u kobiet po menopauzie oraz u mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań kości, w tym tych, którzy przebyli ostatnio niskoenergetyczne złamanie szyjki kości udowej.
The educational programme contains the following: • Physician educational material • Patient information pack
Program edukacyjny zawiera następujące elementy: • Materiały edukacyjne dla lekarzy • Zestaw materiałów informacyjnych dla pacjenta
The physician educational material should contain the following key elements: • The Summary of Product Characteristics • Reminder card with the following key messages: o Need to measure serum creatinine before treatment with Aclasta o Recommendation not to use Aclasta in patients with creatinine clearance < 35 ml/ min o Contraindication in pregnancy and in breast-feeding women due to potential teratogenicity o Need to ensure appropriate hydration of the patient o Need to infuse Aclasta slowly over a period of no less than 15 minutes o One-yearly dosing regime o Adequate calcium and vitamin D intake are recommended in association with Aclasta administration o Need for appropriate physical activity, non-smoking and healthy diet • Patient information pack
Materiały edukacyjne dla lekarzy powinny zawierać następujące elementy: • Charakterystykę Produktu Leczniczego • Kartę przypominającą z następującymi kluczowymi informacjami: o Konieczność pomiaru stężenia kreatyniny w surowicy krwi przed rozpoczęciem stosowania preparatu Aclasta o Zalecenie nie stosowania preparatu Aclasta u pacjentów z klirensem kreatyniny < 35 ml/ min o Przeciwwskazanie do stosowania u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią ze względu na potencjalną teratogenność o Konieczność zapewnienia odpowiedniego nawodnienia pacjenta o Konieczność wykonywania infuzji preparatu Aclasta powoli, przez okres nie krótszy niż 15 minut o Schemat dawkowania raz na rok o Zalecenie przyjmowania odpowiednich dawek wapnia i witaminy D w związku z podawaniem preparatu Aclasta o Konieczność odpowiedniej aktywności fizycznej, niepalenia i zdrowej diety • Zestaw materiałów informacyjnych dla pacjenta
15 • OTHER CONDITIONS
17 • INNE WARUNKI
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the version 3.0 dated 13 July 2007 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
System nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania leków Przed wprowadzeniem i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podmiot odpowiedzialny musi zapewnić prawidłowe funkcjonowanie systemu nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania leków, który został przedstawiony w Module 1. 8. 1. wniosku o udzielenie Pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, w wersji 3, 0 z dnia 13 lipca 2007 r.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 004 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use), uaktualniony RMP powinien zostać złożony w tym samym czasie co Okresowy Raport dotyczący Bezpieczeństwa Stosowania (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Ponadto, uaktualniony RMP powinien zostać złożony • W przypadku otrzymania nowych informacji, które mogą wpłynąć na dotychczasową Specyfikację Bezpieczeństwa Stosowania, Plan Nadzoru nad Bezpieczeństwem Stosowania Produktu lub działania związane ze zmniejszeniem ryzyka. • W ciągu 60 dni od pozyskania znaczących informacji (dotyczących nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych lub zmniejszenia ryzyka). • Na prośbę Europejskiej Agencji Leków (EMEA).
16 ANNEX III
18 ANEKS III
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND ON THE IMMEDIATE PACKAGING
20 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZ OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH
FOLDING BOX (WITH BLUE BOX) AND BOTTLE LABEL FOR UNIT PACK
KARTONOWE PUDEŁKO (ZAWIERAJĄCE BLUE BOX) I ETYKIETA NA BUTELCE DLA OPAKOWANIA JEDNOSTKOWEGO
Aclasta 5 mg solution for infusion Zoledronic acid
Aclasta 5 mg roztwór do infuzji Kwas zoledronowy
1 bottle contains 5 mg zoledronic acid (anhydrous).
1 butelka zawiera 5 mg kwasu zoledronowego (bezwodnego).
Mannitol, sodium citrate and water for injections.
Mannitol, sodu cytrynian i woda do wstrzykiwań.
1 bottle – 100 ml
1 butelka – 100 ml
Intravenous use.
Podanie dożylne.
EXP After opening:
Termin ważności Po otwarciu:
24 hours at 2°C - 8°C.
24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C.
Justification for not including braille accepted.
Zaakceptowano uzasadnienie braku podania informacji brajlem.
20 PARTICULARS TO APPEAR ON THE INTERMEDIATE PACKAGING
22 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH POŚREDNICH
FOLDING BOX (WITH BLUE BOX) AND BOTTLE LABEL FOR INTERMEDIATE PACK
KARTONOWE PUDEŁKO (ZAWIERAJĄCE BLUE BOX) I ETYKIETA NA BUTELCE DLA OPAKOWANIA POŚREDNIEGO
1 bottle - 100 ml Component of a multi-pack comprising 5 bottles, each bottle of 100 ml.
1 butelka – 100 ml Składowa opakowania zbiorczego zawierającego 5 butelek, każda butelka zawiera 100 ml.
22 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER CARTON OF MULTI-PACK (INCLUDING BLUE BOX)
24 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA ZEWNĘTRZNYM OPAKOWANIU KARTONOWYM DLA OPAKOWANIA ZBIORCZEGO (ZAWIERAJĄCE BLUE BOX)
Multi-pack comprising 5 bottles, each bottle of 100 ml.
Opakowanie zbiorcze zawierające 5 butelek, każda o pojemności 100 ml.
25 PACKAGE LEAFLET:
27 ULOTKA DLA PACJENTA:
Read all of this leaflet carefully before you are given this medicine.
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed otrzymaniem tego leku.
- If you have any further questions, ask your doctor, pharmacist or nurse.
- Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielegniarki, gdy potrzebna jest rada lub