qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Regarding the co-administration with other opioids, it is acknowledged that the risk of combining fentanyl with a mixed agonist/ antagonist, like buprenorphine, nalbuphine and pentazocine, consists first in impaired analgesia, due to competitive antagonistic effects, and secondly in the onset of a withdrawal syndrome, which also represents a serious health concern.
Jeżeli chodzi o jednoczesne podawanie innych opioidów, uznano, że ryzyko łączenia fentanylu z mieszanym agonistą/ antagonistą, takim jak buprenorfina, nalbufina i pentazocyna, polega przede wszystkim na pogorszeniu działania przeciwbólowego ze względu na kompetycyjne działanie
7 However, from the clinical point of view, this aspect represents only a minor risk for patients receiving transdermal fentanyl pain therapy in average doses.
7 antagonistyczne, a poza tym na możliwości wystąpienia zespołu odstawienia, który także stanowi poważny problem zdrowotny.
There is also no clinical data available which demonstrates withdrawal symptoms in patients treated with transdermal fentanyl after injection of buprenorphine.
Nie ma także dostępnych danych klinicznych, które wskazywałyby na objawy zespołu odstawienia u pacjentów leczonych transdermalnie fentanylem po wstrzyknięciu buprenorfiny.
Therefore, the CHMP recommends that, according to the above mentioned guideline, this aspect should be mentioned in section 4.5 of the SPC with cross reference to section 4.4 “ concomitant use not recommended” rather than a contra-indication.
Dlatego też CHMP zalecił, aby – zgodnie z wyżej wspomnianymi wytycznymi – aspekt ten uwzględnić w punkcie 4. 5 ChPL z odwołaniem do punktu 4. 4 „ niezalecane jednoczesne stosowanie ”, a nie jako przeciwwskazanie.
Finally, regarding the demonstration of bioequivalence, the discussions pertained to the deviations to the guideline “ Note for guidance on modified release oral and trans-dermal dosage forms: section II: pharmacokinetic and clinical evaluation- (CPMP/ EWP/ 280/ 96 )”.
W odniesieniu do wykazania biorównoważności, dyskusje dotyczące odchyleń od wytycznych „ Wytyczne w sprawie doustnych i transdermalnych postaci farmaceutycznych o zmodyfikowanym uwalnianiu: część II: ocena farmakokinetyczna i kliniczna (CPMP/ EWP/ 280/ 96) ”.
The need to perform a bioequivalence study with the highest strength and a valid study with replicate design was discussed.
Omówiono konieczność wykonania badania biorównoważności dotyczącego największej dawki oraz ważnego badania tak samo skonstruowanego.
The demonstration of bioequivalence with the lowest strength was questioned, as in the results, a higher initial input is suggested for the reference reservoir patch (comparatively to the test patch) and a lower final input (at the end of the patch application) is evidenced.
Wykazanie biorównoważności najniższej dawki zostało zakwestionowane, tak jak w wynikach, sugeruje się, że w przypadku referencyjnego systemu transdermalnego z zasobnikiem (w porównaniu z badanym systemem transdermalnym) występuje większa dawka wstępna oraz mniejsza dawka końcowa (przy końcu stosowania systemu transdermalnego).
The peak-to-trough fluctuations of plasma concentrations are higher with the reference product and are not of a high magnitude.
Wahania pomiędzy najwyższym i najniższym stężeniem w osoczu są większe w przypadku preparatu referencyjnego i nie mają dużej skali.
The CHMP considers that the criteria of the guideline on transdermal dosage forms - CPMP/ EWP/ 280/ 96- (i. e. exact proportionality of the formulation and acceptable in vitro release test) were met with the fentanyl ratiopharm transdermal patch as well as with the reference medicinal product.
CHMP uważa, że kryteria przedstawione w wytycznych dotyczących transdermalnych postaci farmaceutycznych – CPMP/ EWP/ 280/ 96 - (tj. dokładne proporcje składu oraz akceptowalny wynik testu uwalniania in vitro) zostały spełnione zarówno w przypadku systemu transdermalnego fentanyl ratiopharm, jak i w przypadku referencyjnego produktu leczniczego.
Furthermore, a study at the highest dose (100 µg/ h) would be possible only in intensive care units and under concomitant treatment with opioid antagonists (naltrexone) in order to avoid life threatening side effects.
Co więcej, badanie największej dawki (100 µg/ h) byłoby możliwe jedynie w ośrodkach intensywnej terapii oraz przy równoczesnym podawaniu antagonistów receptorów opioidowych (naltrekson) w celu uniknięcia zagrażających życiu działań niepożądanych.
Therefore, due to ethical and safety reasons, it would be questionable to conduct studies with the highest strength when all necessary information could be derived from studies with lower patch strengths.
Dlatego też z przyczyn etycznych oraz w zakresie bezpieczeństwa, wątpliwe byłoby przeprowadzenie badań najwyższej dawki w sytuacji, gdy wszystkie niezbędne informacje można uzyskać w badaniach plastrów o mniejszej dawce.
As a general rule in EU, if such a study would have to be conducted, the 50 µg/ h strength would be recommended.
Ogólna zasada w UE jest taka, że w razie konieczności przeprowadzenia takiego badania należy zalecić dawkę 50 µg/ h.
The biostatistical evaluation of the existing single dose study with replicate design (but showing non- bioequivalence) could be considered suitable to evaluate intra-individual variability and to determine the influence of the biopharmaceutical performance, in relation to the different release mechanisms (reservoir versus matrix).
Ocenę biostatystyczną istniejącego badania pojedynczej dawki o takim samym projekcie (lecz wykazującego brak biorównoważności) można uznać za odpowiednią do oceny zmienności u poszczególnych osób oraz określenia wpływu skuteczności biofarmaceutycznej w stosunku do różnych mechanizmów uwalniania (zbiornik w porównaniu z macierzą).
The CHMP considered also that bioequivalence between test and reference medicinal product has been sufficiently characterised in 2 studies (single and multiple dose) performed with a reduced patch size (7.5 cm²).
CHMP uznał też, że biorównoważność pomiędzy produktem badanym i referencyjnym wykazano w sposób wystarczający w 2 badaniach (dawki pojedynczej i wielu dawek) przeprowadzonych z zastosowaniem zredukowanego rozmiaru systemu transdermalnego (7, 5 cm2).
The small differences observed are not deemed to be of clinical importance and suggests that Fentanyl ratiopharm has a somewhat more pronounced prolonged release profile, which is as expected for a matrix patch in comparison with a reservoir patch.
Uważa się, że zaobserwowane niewielkie różnice nie posiadają znaczenia klinicznego i sugerują, że Fentanyl ratiopharm posiada nieco bardziej wydłużony profil uwalniania, co jest oczekiwane w przypadku systemu transdermalnego posiadającego macierz w porównaniu z systemem transdermalnym posiadającym zasobnik.
Finally, since Fentanyl ratiopharm is a matrix patch for which the release is proportional to the surface area, dose proportionality is expected and a bioequivalence study with the highest strength is not deemed necessary, nor an additional replicate design study.
Wreszcie ze względu na to, że preparat Fentanyl ratiopharm ma postać systemu transdermalnego posiadającego macierz, w którym uwalnianie jest proporcjonalne do powierzchni, proporcjonalna zależność od dawki jest oczekiwana, a badanie najwyższej dawki nie jest uważane za konieczne, podobnie jak dodatkowe badanie tak samo skonstruowane.
8 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
8 PODSTAWY DO ZMIAN CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO, OZNAKOWANIA OPAKOWAŃ I ULOTKI DLA PACJENTA
- the scope of the referral was the potential public health concerns regarding the extension of the
- zakres przekazania dotyczył potencjalnych zagrożeń dla zdrowia publicznego, dotyczących
clinical indication
poszerzenia wskazania klinicznego,
- the demonstration of the bioequivalence with the reference product,
- wykazano biorównoważność z preparatem referencyjnym
- and the harmonisation of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet,
- oraz istnieje konieczność harmonizacji Charakterystyki Produktu Leczniczego, oznakowania
based on the documentation submitted by the Marketing Authorisation Holder and the scientific discussion within the Committee,
na podstawie dokumentacji przedłożonej przez podmiot odpowiedzialny oraz dyskusji naukowej w ramach Komitetu,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) and the amendment of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet which are set out in Annex III for Fentanyl-ratiopharm and associated names (see Annex I).
CHMP zalecił udzielenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz zmianę Charakterystyki Produktu Leczniczego, oznakowania opakowań i ulotki dla pacjenta, które zostały przedstawione w Aneksie III dla preparatu Fentanyl- ratiopharm pod różnymi nazwami (patrz Aneks I).
10 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
10 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Fentanyl-ratiopharm 25 µg/ h Matrixpflaster and associated names (see Annex I)
Fentanyl- ratiopharm 25 µg/ h Matrixpflaster i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I)
Each patch of 7.5 cm2 contains 4.125 mg fentanyl.
Każdy system transdermalny o powierzchni 7, 5 cm2 zawiera 4, 125 mg fentanylu.
Transparent and colourless patch with blue imprint on the backing foil: “ fentanyl 25 µg/ h“.
Przezroczysty i bezbarwny system transdermalny z niebieskim nadrukiem „ fentanyl 25 µg/ h ” na folii zewnętrznej.
The product is indicated in severe chronic pain which can be adequately managed only with opioid analgesics.
Produkt jest wskazany w ciężkim i przewlekłym bólu, który może być odpowiednio leczony opioidowymi lekami przeciwbólowymi
The dosing is individual and based on the patient’ s opioid history and takes into account: • the possible development of tolerance, • the current general condition, the medical status of the patient, and • the degree of severity of the disorder.
Dawkowanie jest indywidualne i oparte na podstawie wywiadu dotyczącego stosowania opioidów u pacjenta oraz uwzględnia: • możliwość rozwoju tolerancji, • ogólny stan zdrowia pacjenta, • stopień nasilenia choroby.
The required fentanyl dosage is adjusted individually and should be assessed regularly after each administration.
Wymaganą dawką fentanylu dostosowuje się indywidualnie i należy ją regularnie oceniać przed każdym podaniem.
Patients receiving opioid treatment for the first time Patches with a release rate of 12.5 micrograms/ hour are available and should be used for initial dosing.
Pacjenci otrzymujący leczenie opioidami po raz pierwszy Dostępne są systemy transdermalne uwalniające 12, 5 mikrograma/ godzinę, które powinny być stosowane jako dawka początkowa.
In very elderly or weak patients, it is not recommended to initiate an opioid treatment with Fentanyl- ratiopharm, due to their known susceptibility to opioid treatments.
U pacjentów w wieku podeszłym lub bardzo osłabionych nie zaleca się rozpoczynania leczenia od produktu Fentanyl- ratiopharm, ze względu na ich wrażliwość na leczenie opioidami.
In these cases, it would be preferable to initiate a treatment with low doses of immediate release morphine and to prescribe Fentanyl-ratiopharm after determination of the optimal dosage.
W takich przypadkach zaleca się rozpoczęcie leczenie od małych dawek morfiny o natychmiastowym uwalnianiu i przepisanie produkt Fentanyl ratiopharm po wyznaczeniu optymalnej dawki.
Switching from other opioids When changing over from oral or parenteral opioids to fentanyl treatment, the initial dosage should be calculated as follows:
Zmiana z innego opioidu W przypadku zmiany opioidów podawanych doustnie lub pozajelitowo na leczenie fentanylem, dawka początkowa powinna być obliczona w następujący sposób:
The quantity of analgesics required over the last 24 hours should be determined.
Należy określić ilość leków przeciwbólowych podawanych w ciągu ostatnich 24 godzin.
The obtained sum should be converted to correspond the oral morphine dosage using Table 1.
Otrzymaną dawkę należy przeliczyć na równoważną dawkę doustną morfiny, posługując się tabelą nr 1.
The corresponding fentanyl dosage should be determined as follows: a) using Table 2 for patients who have a need for opioid rotation (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to150:1)
Należy obliczyć rownoważną dawkę fentanylu w następujący sposób:
12 b) using Table 3 for patients on stable and well tolerated opioid therapy (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to 100:1)
12 a) za pomocą tabeli nr 2 dla pacjentów, którzy wymagają cyklicznych zmian lecznia opioidami (stosunek morfiny podawanej doustnie do systemu transdermalnego fentanylu wynosi 150: 1), b) za pomocą tabeli nr 3 dla pacjentów ze zrównoważoną, dobrze tolerowaną terapią opioidami (stosunek morfiny podawanej doustnie dosystemu transdermalnego fentanylu wynosi 100: 1)
Equianalgesic doses (mg) Active substance Parenteral (im) Oral Morphine Hydromorphone Oxycodone Methadone Levorphanol Oxymorphine Diamorphine Pethidine Codeine Buprenorphine Ketobemidone
Przeliczanie potencjału analgetycznego Wszystkie dawki podane w tabeli są równoważne do działania przeciwbólowego 10 mg morfiny podawanej pozajelitowo Równoważne dawki analgetyczne (mg) Substancja czynna Morfina Hydromorfon Oksykodon Metadon Leworfanol Oksymorfina Diamorfina Petydyna Kodeina Buprenorfina Ketobemidon
30-40 7.5 20-30 20 4 10 (rectal) 60 - 200 0.8 (sublingual) 20-30
Pozajelitowe (i. m.) Doustne 10 30- 40 1, 5 7, 5 10- 15 20- 30 10 20 2 4 1 10 (doodbytniczo) 5 60 75 - - 200 0, 4 0, 8 (podjęzykowo) 10 20- 30
Recommended initial dose of transdermal fentanyl based on daily oral morphine dose (for patients who have a need for opioid rotation)
Zalecane dawki początkowe transdermalnego systemy fentanylu ustalone na podstawie dobowej dawki morfiny (dla pacjentów wymagających cyklicznych zmian leczenia opioidami)
Oral morphine
Doustna dawka morfiny (mg/ 24 h)
dose (mg/ 24 h) < 44
< 44
45-134
45- 134
135-224 225-314
135- 224 225- 314
315-404 405-494 495-584 585-674 675-764 765-854 855-944
315- 404 405- 494 495- 584 585- 674 675- 764 765- 854 855- 944
945-1034
945- 1034
Recommended initial dose of transdermal fentanyl based on daily oral morphine dose (for patients on stable and well tolerated opioid therapy)
Zalecane dawki początkowe transdermalnego systemy fentanylu ustalone na podstawie dobowej dawki morfiny (dla pacjentów ze zrównoważoną, dobrze tolerowaną terapią opioidami)
60-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749
210- 269 270- 329 330- 389 290- 449 450- 509 510- 569 570- 629 630- 689 690- 749
13 By combining several transdermal patches, a fentanyl release rate of over 100 micrograms/ h can be achieved.
Poprzez połączenie kilku systemów transdermalnych można uzyskać szybkość uwalniania fentanylu większą niż 100 mikrogramów/ h.
The initial evaluation of the maximum analgesic effect of Fentanyl-ratiopharm should not be made before the patch has been worn for 24 hours.
Przed upływem 24 godzin od zastosowania systemu transdermalnego nie należy oceniać maksymalnego działania przeciwbólowego produktu leczniczego Fentanyl- ratiopharm,.
This is due to the gradual increase in serum fentanyl concentrations during the first 24 hours after application of the patch.
Jest to spowodowane stopniowym zwiększaniem stężenia fentanylu w surowicy w ciągu pierwszych 24 godzin po przyklejeniu systemu transdermalnego.
In the first 12 hours after changing to Fentanyl-ratiopharm the patient continues to receive the previous analgesic at the previous dose; over the next 12 hours this analgesic is administered according to need.
W ciągu pierwszych 12 godzin po zmianie na Fentanyl- ratiopharm, pacjent powinien kontynuować stosowanie poprzedniego leku przeciwbólowego w dotychczasowej dawce; w ciągu kolejnych 12 godzin należy podawać ten lek przeciwbólowy w razie potrzeby.
Dose titration and maintenance therapy The patch should be replaced every 72 hours.
Dobór dawki i leczenie podtrzymujące System transdermalny należy zmieniać co 72 godziny.
In patients who experience a marked decrease in the period 48-72 hours after application, replacement of fentanyl after 48 hours may be necessary.
Dawkę należy dobierać indywidualnie aż do uzyskania działania przeciwbólowego, U pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie działania w okresie 48- 72 godzin po zastosowaniu, może być konieczna wymiana systemu transdermalnego po 48 godzinach.
Patches with a release rate of 12.5 micrograms/ hour are available and are appropriate for dose titration in the lower dosage area.
Dostępny system trandermalny z szybkością uwalniania 12, 5 mikrograma/ h jest odpowiedni przy zwiększaniu dawki w obrębie małych dawek.
If analgesia is insufficient at the end of the initial application period, the dose may be increased after 3 days, until the desired effect is obtained for each patient.
Jeśli działanie przeciwbólowe jest niewystarczające pod koniec okresu po zastosowaniu pierwszego systemu trandermalnego, dawka może zostać zwiększona po 3 dniach do momentu osiągnięcia pożądanego efekty u każdego pacjenta.
Additional dose adjustment should normally be performed in 25 micrograms/ hour increments, although the supplementary analgesic requirements and pain status of the patient should be taken into account.
Zwykle dawkę należy zwiększyć o 25 mikrogramów/ h, jednak należy również wziąć pod uwagę konieczność stosowania dodatkowych dawek leków przeciwbólowych oraz nasilenie bólu u pacjenta.
Patients may require periodic supplemental doses of a short-acting analgesic for breakthrough pain.
Pacjenci mogą okresowo wymagać dodatkowych dawek krótko działającego leku przeciwbólowego w celu opanowania bólu przebijającego.
Additional or alternative methods of analgesia or alternative administration of opioids should be considered when the Fentanyl-ratiopharm dose exceeds 300 micrograms/ hour.
W przypadku, gdy dawka produktu Fentanyl- ratiopharm przekracza dawkę 300 mikrogramów/ h, należy wziąć pod uwagę dodatkowe lub alternatywne metody leczenia bólu albo alternatywne drogi podania opioidów.
Withdrawal symptoms have been reported when changing from long-term treatment with morphine to transdermal fentanyl despite adequate analgesic efficacy.
Obserwowano objawy odstawienne po zmianie długotrwałego leczenia morfiną na system trandermalny fentanylu, pomimo odpowiedniego działania przeciwbólowego.
In case of withdrawal symptoms it is recommended to treat those with short-acting morphine in low doses.
W przypadku objawów odstawiennych zaleca się ich leczenie małymi dawkami krótko działającej morfiny.
Changing or ending therapy If discontinuation of the patch is necessary, any replacement with other opioids should be gradual, starting at a low dose and increasing slowly.
Zmiana lub przerwanie leczenia Jeśli konieczne jest przerwanie stosowania systemu transdermalnego, jego zastąpienie innymi opioidami powinno być stopniowe, rozpoczynając od małej dawki i powoli ją zwiększając.
This is because fentanyl levels fall gradually after the patch is removed; it takes at least 17 hours for the fentanyl serum concentration to decrease by 50%.
Jest to spowodowane stopniowym zmniejszeniem stężenia fentanylu po usunięciu systemu transdermalnego; zmniejszenie stężenia fentanylu w surowicy o 50% trwa co najmniej 17 godzin.
As a general rule, the discontinuation of opioid analgesia should be gradual, in order to prevent withdrawal symptoms (nausea, vomiting, diarrhoea, anxiety and muscular tremor).
Ogólnie przyjmuje się, że przerwanie leczenia przeciwbólowego opioidami powinno odbywać się stopniowo, aby zapobiec objawom odstawiennym (nudności, wymioty, biegunka, niepokój i drżenie mięśni).
Tables 2 and 3 should not be used to switch from transdermal fentanyl to a morphine treatment.
Nie należy używać tabeli nr 2 i 3 do zmiany leczenia z fentanylu w systemie transdermalnym na morfinę.
Method of administration Directly after removal from the pack and the release liner, the patch is applied to a non-hairy area of skin on the upper body (chest, back, upper arm).
14 Sposób podawania Bezpośrednio po wyjęciu z opakowania i usunięciu warstwy zabezpieczającej, plaster należy nakleić na nieowłosioną powierzchnię skóry na górnej części ciała (klatka piersiowa, plecy, górna część ramienia).
To remove hair, scissors should be used instead of razors.
Do usunięcia owłosienia należy użyć nożyczek zamiast golarki.
Prior to application, the skin should be carefully washed with clean water (no cleaning agents) and thoroughly dried.
Przed naklejeniem systemu transdermalnego skórę należy dokładnie umyć czystą wodą (bez środków myjących) i dokładnie osuszyć.
The transdermal patch is then applied using slight pressure with the palm of the hand for approximately 30 seconds.
Następnie system transdermalny należy nakleić, lekko dociskając dłonią przez około 30 sekund.
The skin area to which the patch is applied should be free of microlesions (e. g. due to irradiation or shaving) and skin irritation.
Na powierzchni skóry, na którą naklejany jest system transdermalny, nie powinny występować mikrouszkodzenia (np. z powodu napromieniania lub golenia) i podrażnienia skóry.
As the transdermal patch is protected by an outer waterproof backing film, it can also be worn while showering.
Ponieważ system transdermalny jest chroniony przez wodoodporną folię zewnętrzną, może być również noszony podczas mycia pod prysznicem.
Occasionally, additional adhesion of the patch may be required.
Czasami może być konieczne dodatkowe przymocowanie systemu transdermalnego.
If progressive dose increases are made, the active surface area required may reach a point where no further increase is possible.
Podczas intensywnego zwiększania dawki, może zabraknąć aktywnej powierzchni do dalszego zwiększania dawki.
Duration of administration The patch should be changed after 72 hours.
Czas podawania System transdermalny powinien być zmieniany po 72 godzinach.
If an earlier change becomes necessary in individual cases, no change should be made before 48 hours have elapsed, otherwise a rise in mean fentanyl concentrations may occur.
Jeśli w indywidualnych przypadkach konieczna jest wcześniejsza zmiana systemu, nie należy zmieniać go przed upływem 48 godzin, w przeciwnym wypadku może nastąpić zwiększenie średniego stężenia fentanylu.
A new skin area must be selected for each application.
Każdy system transdermalny należy nakleić w innym miejscu na skórze.
A period of 7 days should be allowed to elapse before applying a new patch to the same area of skin.
Przed naklejeniem nowego systemu na tę samą powierzchnię skóry powinno upłynąć 7 dni.
The analgesic effect may persist for some time after removal of the transdermal patch.
Działanie przeciwbólowe może utrzymywać się przez pewien czas po usunięciu systemu transdermalnego.
14 If traces of the transdermal patch remain on the skin after its removal, these can be cleaned off using copious amounts of soap and water.
Jeśli po usunięciu systemu transdermalnego pozostaną na skórze ślady, można je zmyć dużą ilością mydła i wody.
No alcohol or other solvents must be used for cleaning, as these may penetrate the skin due to the effect of the patch.
Nie należy stosować alkoholu ani innych rozpuszczalników, ponieważ ze względu na działanie plastra mogą one przenikać przez skórę.
Paediatric population The experience in children under 12 years of age is limited.
Populacja dzieci Doświadczenie u dzieci poniżej 12 lat jest ograniczone.
Fentanyl-ratiopharm should not be used in this population.
Produkt Fentanyl- ratiopharm nie powinien być stosowany w tej populacji.
Use in elderly patients Elderly should be observed carefully and the dose reduced if necessary (see sections 4.4 and 5.2).
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku powinni być ściśle monitorowani a w razie potrzeby dawkę leku należy zmniejszyć (patrz punkt 4. 4 i 5. 2).
Hepatic and renal impairment Patients with hepatic or renal impairment should be observed carefully and the dose reduced if necessary (see section 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby i nerek Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek powinni być ściśle monitorowani i w razie potrzeby dawkę leku należy zmniejszyć (patrz punkt 4. 4).
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,
- Acute or postoperative pain, since dosage titration is not possible during short-term use.
- ostry lub pooperacyjny ból, ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w krótkim
- Severe impairment of the central nervous system.
- ciężkie zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.
The product should be used only as part of an integrated treatment of pain in cases where the patient is adequately assessed medically, socially and psychologically.
Produkt leczniczy należy stosować tylko jako część zintegrowanego leczenia bólu w przypadkach, gdy zostanie właściwie dokonana ocena medyczna, społeczna i psychologiczna pacjenta.
Treatment with Fentanyl-ratiopharm should only be initiated by an experienced physician familiar with the pharmacokinetics of fentanyl transdermal patches and the risk for severe hypoventilation.
Leczenie produktem Fentanyl- ratiopharm powinno być rozpoczynane jedynie przez doświadczonego lekarza, z wiedzą na temat farmakokinetyki fentanylu zawartego w systemach transdermalnych i ryzyka ciężkiej hipowentylacji.
After exhibiting a serious adverse reaction a patient should be monitored for 24 hours following removal of a transdermal patch due to the half life of fentanyl (see section 5.2).
W przypadku wystąpienia ciężkiego działania niepożądanego, pacjenta należy obserwować przez 24 godziny po usunięciu systemu transdermalnego, ze względu na okres półtrwania fentanylu (patrz punkt 5. 2).
In chronic non-cancer pain, it might be preferable to initiate the treatment with immediate-release strong opoids (e. g. morphine) and to prescribe fentanyl transdermal patch after determination of the efficacy and the optimal dosage of the strong opioid.
15 W przewlekłym bólu, nie związanym z chorobami nowotworowymi, bardziej zalecane może być rozpoczynanie leczenia silnymi opioidami o natychmiastowym uwalnianiu (np. morfina) i przepisanie systemu transdermalnego fentanylu po określeniu skuteczności i optymalnej dawki silnych opioidów.
The transdermal patch should not be cut, since no information is available on the quality, efficacy and safety of such divided patches.
Nie należy przecinać systemów transdermalnych ze względu na brak informacji dotyczącej jakości, skuteczności i bezpieczeństwa podzielonych systemów.
The most common adverse reactions following administration at usual doses are drowsiness, confusion, nausea, vomiting and constipation.
Najczęściej występujące działania niepożądane związane z podawaniem standartowych dawek to: senność, splątanie, mdłości, wymioty i zaparcia.
The first of these are transient and their cause should be investigated if symptoms persist.
Działanie te są przemijające, ale ich przyczyny powinny zostać zbadane, jeżeli objawy nie ustępują.
Constipation, on the other hand, does not stop if treatment continues.
Zaparcia jednak nie ustępują, jeżeli leczenie jest kontynuowane.
All of these effects can be expected and should, therefore, be anticipated in order to optimise treatment, especially constipation.
Można się spodziewać każdego z tych działań niepożądanych, dlatego należy dostosować leczenie, zwłaszcza uwzględniając możliwość zaparcia.
Corrective treatment may often be required (see section 4.8).
Często może być konieczne leczenie korygujące (patrz punkt 4. 8).
Breakthrough pain Studies have shown that almost all patients, despite treatment with a fentanyl patch, require supplemental treatment with potent rapid-release medicinal products to arrest breakthrough pain.
Bóle przebijające Badania wykazały, że prawie wszyscy pacjenci, pomimo stosowania fentanylu w postaci systemu transdermalnego, wymagają dodatkowego podawania silnie działających leków o szybkim uwalnianiu, by opanować bóle przebijające.
15 As with all potent opioids some patients may experience respiratory depression with Fentanyl- ratiopharm, and patients must be observed for this effect.
Depresja oddechowa Podobnie jak wszystkie silnie działające opioidy, Fentanyl- ratiopharm, może powodować u niektórych pacjentów depresję oddechową, dlatego pacjentów należy obserwować, czy nie występuje u nich takie działanie.
Respiratory depression may persist beyond the removal of the patch.
Depresja oddechowa może utrzymywać się po usunięciu systemu transdermalnego.
The incidence of respiratory depression increases as the fentanyl dose is increased.
Prawdopodobieństwo wystąpienia depresji oddechowej zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki fentanylu.
CNS active substances may worsen the respiratory depression (see section 4.5).
Substancje działające na OUN mogą pogłębiać depresję oddechową (patrz punkt 4. 5).
In patients with existing respiratory depression, fentanyl should only be used with caution and at a lower dose.
U pacjentów z depresją oddechową, fentanyl powinien być stosowany w małych dawkach z zachowaniem ostrożności.
Chronic pulmonary disease In patients with chronic obstructive or other pulmonary diseases fentanyl may have more severe adverse reactions, in such patients opioids may decrease respiratory drive and increase airway resistance.
U tych pacjentów opioidy mogą zmniejszać częstość oddechów i zwiększać opór w drogach oddechowych.
Drug dependence Tolerance and physical and psychological dependence may develop upon repeated administration of opioids, but is rare in treatment of cancer related pain.
Lekozależność W wyniku wielokrotnego stosowania leku może dojść do rozwoju tolerancji i uzależnienia psychicznego i fizycznego, lecz rzadko w leczeniu bólu nowotworowego.
Increased intracranial pressure Fentanyl-ratiopharm should be used with caution in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of CO2 retention such as those with evidence of increased intracranial pressure, impaired consciousness or coma.
Podwyższone ciśnienie śródczaszkowe Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Fentanyl- ratiopharm u osób szczególnie wrażliwych na skutki zwiększenia stężenia dwutlenku węgla w obrębie jamy czaszki, np. u osób z objawami podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, zaburzeniami świadomości lub śpiączką.
Cardiac disease Opioids may cause hypotension, especially in patients with hypovolemia.
Choroby serca Opioidy mogą powodować niedociśnienie, zwłaszcza u pacjentów z hipowolemią.
Caution should therefore be taken in treatment of patients with hypotension and/ or patients with hypovolemia.
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niedociśnieniem i (lub) hipowolemią.
Fentanyl-ratiopharm should be administered with caution to patients with bradyarrhythmias.
Fentanyl może powodować bradykardię, dlatego produktu Fentanyl- ratiopharm, nie należy stosować u pacjentów z bradyarytmią.
Impaired liver function Fentanyl is metabolised to inactive metabolites in the liver, so patients with hepatic disease might have a delayed elimination.
Zaburzenia czynności wątroby Fentanyl jest metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, dlatego u pacjentów z chorobami wątroby eliminacja leku może być opóźniona.
Patients with hepatic impairment should be observed carefully and the dose reduced if necessary.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być poddani wnikliwej obserwacji.
Renal impairment Less than 10% of fentanyl is excreted unchanged by the kidneys, and unlike morphine, there are no known active metabolites eliminated by the kidneys.
W przeciwieństwie do morfiny, nie są znane żadne aktywne metabolity fentanylu wydalane przez nerki.
This may affect serum concentrations.
16 Dane uzyskane po podaniu dożylnym fentanylu pacjentom z niewydolnością nerek sugerują, że dializa może zmieniać objętość dystrybucji fentanylu, co może mieć wpływ na jego stężenie w surowicy.
If patients with renal impairment receive transdermal fentanyl they should be observed carefully for signs of fentanyl toxicity and the dose reduced if necessary.
W przypadku stosowania fentanylu w postaci systemu transdermalnego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć dawkę leku.
Patients with fever/ external heat Significant increases in body temperature can potentially increase fentanyl absorption rate.
Pacjenci z gorączką / narażeni na zewnętrzne źródła ciepła Znaczne zwiększenie temperatury ciała może potencjalnie zwiększyć szybkość wchłaniania fentanylu.
Therefore patients who develop fever should be monitored for opioid adverse reactions.
Dlatego też pacjenci, u których wystąpi gorączka, powinni być poddani obserwacji, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem opioidów.
The patch application site should not be exposed to heat from external heat sources, e. g. sauna.
Miejsca przyklejania systemu transdermalnego nie należy narażać na działanie zewnętrznych źródeł ciepła, np. w saunie.
Elderly patients Data from intravenous studies with fentanyl suggest that the elderly patients may have reduced clearance and a prolonged half-life.
Pacjenci w podeszłym wieku Dane z badań dotyczących dożylnego podawania fentanylu sugerują, że pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zmniejszony klirens leku i wydłużony okres półtrwania.
Moreover elderly patients may be more sensitive to the active substance than younger patients.
Ponadto pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie substancji czynnej niż młodsi pacjenci.
However, studies of fentanyl transdermal patch in elderly patients demonstrated fentanyl pharmacokinetics which did not differ significantly from young patients although serum concentrations tended to be higher.
Badania z zastosowaniem systemów transdermalnych z fenatylem u pacjentów w podeszłym wieku wykazały, że farmakokinetyka fentanylu nie różni się istotnie od farmakokinetyki u pacjentów młodych, choć stężenie fentanylu w osoczu bywa wyższe.
Elderly or cachectic patients should be observed carefully and the dose reduced if necessary.
Pacjenci w podeszłym wieku oraz wyniszczeni powinni być poddani wnikliwej obserwacji.
Paediatric patients Due to limited experience in children under 12 years of age, Fentanyl-ratiopharm should be used in this age group only after careful consideration has been given to the benefit versus risk ratio.
Populacja pediatryczna Ze względu na ograniczone doświadczenie u dzieci poniżej 12 lat, Fentanyl- ratiopharm powinien być stosowany w tej grupie wiekowej wyłącznie po wnikliwej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
16 Lactation As fentanyl is excreted into breast milk, lactation should be discontinued under treatment with Fentanyl-ratiopharm (see also section 4.6).
Laktacja Ponieważ przenika do mleka kobiecego, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem Fentanyl- ratiopharm.
Patients with myasthenia gravis Non-epileptic (myo)clonic reactions can occur.
Pacjenci z myasthenia gravis Mogą wystąpić drgawki niepadaczkowe (mio) kloniczne.
Caution should be exercised when treating patients with myasthenia gravis.
Należy zachować ostrożność w czasie leczenia pacjentów z myasthenia gravis.
Interactions Combination with barbituric acid derivatives, buprenorphine, nalbuphine and pentazocine should in general be avoided (see section 4.5).
Interakcje Należy unikać skojarzenia z pochodnymi kwasu barbiturowego, buprenorfiną, nalbufiną i pentazocyną (patrz punkt 4. 5).
The concomitant use of barbituric acid derivatives should be avoided, since the respiratory depressing effect of fentanyl may be increased.
Należy unikać jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu barbiturowego, ponieważ może nasilić się hamujące działanie fentanylu na układ oddechowy.
The concomitant use of buprenorphine, nalbuphine or pentazocine is not recommended.
Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z buprenorfiną, nalbufiną i pentazocyną.
They have high affinity to opioid receptors with relatively low intrinsic activity and therefore partially antagonise the analgesic effect of fentanyl and may induce withdrawal symptoms in opioid dependant patients (see also section 4.4).
Leki te wykazują wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych przy względnie niskiej aktywności, dlatego też zmniejszają działanie przeciwbólowe fentanylu i mogą wywoływać objawy odstawienne u pacjentów uzależnionych od opioidów (patrz punkt 4. 4).
The concomitant use of other CNS depressants may produce additive depressant effects and hypoventilation, hypotension as well as profound sedation or coma may occur.
Jednoczesne stosowanie innych środków działających hamująco na OUN może spowodować dodatkowe działanie hamujące, może wystąpić hipowentylacja, niedociśnienie jak również głęboka sedacja lub śpiączka.
The CNS depressants mentioned above include:
Do wymienionych środków działających hamująco na OUN należą:
- opioids
- opioidy,
- anxiolytics and tranquilizers
- leki przeciwlękowe i uspokajające,
- hypnotics
- leki nasenne,
- general anaesthetics
- leki do znieczulenia ogólnego,
- phenothiazines
- fenotiazyny,
- skeletal muscle relaxants
- leki zwiotczające mięśnie,
- sedating antihistamines
- leki przeciwhistaminowe,
- alcoholic beverages
- napoje alkoholowe.
Therefore, the use of any of the above mentioned concomitant medicinal products and active substances require observation of the patient.
Dlatego równoczesne stosowanie któregokolwiek z wyżej wymienionych leków i substancji czynnych wymaga obserwacji pacjenta.
MAO-inhibitors have been reported to increase the effect of narcotic analgesics, especially in patients with cardiac failure.
Donoszono, że inhibitory MAO nasilają działanie narkotycznych leków przeciwbólowych, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością serca.
Therefore, fentanyl should not be used within 14 days after discontinuation of treatment with MAO-inhibitors.
Dlatego nie należy stosować fentamylu w ciągu 14 dni od przerwania leczenia inhibitorami MAO.
Fentanyl, a high clearance active substance, is rapidly and extensively metabolised mainly by CYP3A4.
Fentanyl jest substancja czynną o dużym klirensie, jest szybko metabolizowany głównie przez CYP3A4.
Itraconazole (a potent CYP3A4 inhibitor) at 200 mg/ day given orally for four days had no significant effect on the pharmacokinetics of intravenous fentanyl.
Itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4) podawany doustnie w dawce 200 mg/ dobę przez 4 dni nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę fentanylu podawanego dożylnie.
Increased plasma concentrations were, however, observed in individual subjects.
W pojedynczych przypadkach zaobserwowano jednak zwiększenie stężenia leku w osoczu.
Oral administration of ritonavir (one of the most potent CYP3A4 inhibitors) reduced the clearance of intravenous fentanyl by two thirds and doubled the half- life.
Doustne podawanie rytonawiru (jednego z najsilniejszych inhibitorów CYP3A4) powodowało zmniejszenie o dwie trzecie klirensu dożylnie podawanego fentanylu i dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania.
Concomitant use of potent CYP3A4-inhibitors (e. g. ritonavir) with transdermally administered fentanyl may result in increased plasma concentrations of fentanyl.
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów (np. rytonawiru) z fentanylem podawanym przezskórnie może powodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu krwi.
This may increase or prolong both the therapeutic effects and the adverse reactions, which may cause severe respiratory depression.
Może to nasilić lub przedłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, które mogą powodować ciężką depresję oddechową.
In such cases increased care and observation of the patient should be undertaken.
W takich przypadkach należy zapewnić pacjentowi specjalna opiekę i uważną obserwację.
Combined use of ritonavir or other potent CYP3A4-inhibitors with transdermal fentanyl is not recommended, unless the patient is carefully observed.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania rytonawiru lub innych inhibitorów CYP3A4 z fentanylem podawanym przezskórnie, chyba że pacjenta poddano ścisłej obserwacji.
17 The safety of fentanyl in pregnancy has not been established.
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania fentanylu w czasie ciąży.
The potential risk for humans is unknown.
Nie jest znane potencjalne zagrożenie dla człowieka.
Fentanyl should only be used during pregnancy when clearly necessary.
Fentanyl można stosować w okresie ciąży jedynie w przypadku, gdy jest to bezwzględnie konieczne.
Long-term treatment during pregnancy may cause withdrawal symptoms in the infant.
Długotrwałe stosowanie w okresie ciąży może wywołać objawy odstawienne u noworodka.
It is advised not to use fentanyl during labour and delivery (including caesarean section) since fentanyl passes the placenta and may cause respiratory depression in the new born infant.
Nie należy stosować fentanylu podczas porodu (również podczas cięcia cesarskiego), ponieważ lek przenika przez łożysko i może spowodować depresję oddechową u płodu lub noworodka.
Fentanyl is excreted into breast milk and may cause sedation and respiratory depression in the breast- fed infant.
Fentanyl przenika do mleka kobiecego i może spowodować sedację i depresję oddechową u karmionego piersią dziecka.
Lactation should therefore be discontinued during treatment and for at least 72 hours after the removal of Fentanyl-ratiopharm (see also section 4.4)
Dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia na co najmniej 72 godziny po usunięciu produktu Fentanyl- ratiopharm (patrz punkt 4. 4).
Fentanyl-ratiopharm has major influence on the ability to drive and use machines.
Fentanyl- ratiopharm wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych.
This has to be expected especially at the beginning of treatment, at any change of dosage as well as in connection with alcohol or tranquilizers.
Wpływ ten zaznacza się szczególnie na początku leczenia, w przypadku zmiany dawkowania, oraz w przypadku jednoczesnego picia alkoholu lub przyjmowania leków uspokajających.
Patients stabilized on a specific dosage will not necessarily be restricted.
Wpływ taki może nie występować u pacjentów przyjmujących lek w stałej dawce.
Therefore, patients should consult their physician as to whether driving or use of machines is permitted.
Dlatego pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem, czy dozwolone jest prowadzenie pojazdów i obsługiwanie urządzeń mechanicznych.
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000), Very rare (< 1/ 10,000)
Do opisania częstości występowania działań niepożądanych użyto następujących określeń: bardzo często (≥1/ 10), często (≥1/ 100, < 1/ 10), niezbyt często (≥1/ 1 000, < 1/ 100), rzadko (≥1/ 10 000, < 1/ 1 000), bardzo rzadko (< 1/ 10 000).
The most serious undesirable effect of fentanyl is respiratory depression.
Najcięższym działaniem niepożądanym fentanylu jest depresja oddechowa.
Cardiac disorders Uncommon: tachycardia, bradycardia.
Rzadko:
Rare: arrhythmia.
arytmia.
Nervous system disorders Very common: headache, dizziness.
Zaburzenia układu nerwowego
Uncommon: tremor, paraesthesia, speech disorder.
Niezbyt często:
ataxia, seizures (including clonic and grand mal seizures).
ból głowy, zawroty głowy. drżenie, parestezje, zaburzenia mowy. ataksja, drgawki (w tym drgawki kloniczne i drgawki typu grand mal).
amblyopia.
niedowidzenie.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Uncommon: dyspnoea, hypoventilation.
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, hipowentylacja.
respiratory depression, apnoea.
depresja oddechowa, bezdech.
Gastrointestinal disorders Very common: nausea, vomiting, constipation.
Zaburzenia żołądkowo- jelitowe Bardzo często:
Uncommon: diarrhoea.
Niezbyt często:
Rare: hiccup.
Rzadko:
painful flatulence, ileus.
nudności, wymioty, zaparcia. suchość w jamie ustnej, niestrawność. biegunka. czkawka. bolesne wzdęcia brzucha, niedrożność jelit.
Renal and urinary disorders Uncommon: urinary retention.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często:
cystalgia, oliguria.
zatrzymanie moczu. ból pęcherza moczowego, oliguria.
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: sweating, pruritus.
Zaburzenia skóry i Bardzo często:
18 Common:
Często:
skin reactions on the application site.
tkanki podskórnej potliwość, świąd. reakcje skórne w miejscu nałożenia systemu transdermalnego. osutka, rumień.
Rash, erythema and pruritus will usually disappear within one day after the patch has been removed.
Wysypka, rumień i świąd ustępują zwykle w ciągu doby po usunięciu systemu transdermalnego.
Vascular disorders Uncommon: hypertension, hypotension.
Zaburzenia naczyń Niezbyt często:
Rare: vasodilatation.
Rzadko:
General disorders and administration site conditions Rare: oedema, cold feeling.
nadciśnienie, niedociśnienie. rozszerzenie naczyń.
Immune system disorders Very rare:
Zaburzenia ogólne Rzadko:
anaphylaxis.
i stany w miejscu podania obrzęk, uczucie zimna.
Psychiatric disorders Very common: somnolence.
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko:
Common:
anafilaksja.
sedation, nervousness, loss of appetite.
Często:
Uncommon: euphoria, amnesia, insomnia, hallucinations, agitation.
Niezbyt często:
delusional ideas, states of excitement, asthenia, depression, anxiety, confusion, sexual dysfunction, withdrawal symptoms.
senność. uspokojenie polekowe, nerwowość, utrata apetytu. euforia, niepamięć, bezsenność, omamy, pobudzenie. urojenia, stany podniecenia, osłabienie, depresja, niepokój, splątanie, zaburzenia seksualne, objawy odstawienne.
Long-term use of fentanyl can lead to development of tolerance and physical and psychological dependence.
Inne działania niepożądane Częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych): długotrwałe stosowanie fentanylu może prowadzić do powstania tolerancji fizycznej i uzależnienia psychicznego.
After switching from previously prescribed opioid analgesics to Fentanyl-ratiopharm or after abrupt discontinuation of therapy patients may show opioid withdrawal symptoms (for instance: nausea, vomiting, diarrhoea, anxiety and shivering).
Po zmianie wczesniej stosowanego opioidowego leku przeciwbólowego na produkt Fentanyl- ratiopharm lub po nagłym przerwaniu leczenia mogą wystąpić objawy odstawienne charakterystyczne dla opioidów (np. nudności, wymioty, biegunka, niepokój i dreszcze).
Symptoms The symptoms of fentanyl overdose are an extension of its pharmacological actions, e. g. lethargy, coma, respiratory depression with Cheyne-Stokes respiration and/ or cyanosis.
Innymi
Other symptoms may be hypothermia, decreased muscle tonus, bradycardia, hypotension.
19 objawami są: hipotermia, zmniejszone napięcie mięśni, bradykardia oraz niedociśnienie tętnicze.
Signs of toxicity are deep sedation, ataxia, miosis, convulsions and respiratory depression, which is the main symptom.
Przedmiotowymi objawami działania toksycznego są: głęboka sedacja, ataksja, zwężenie źrenic, drgawki oraz depresja oddechowa, która jest głównym objawem.
Treatment For management of respiratory depression immediate countermeasures should be started, including removing the patch and physically or verbally stimulating the patient.
Leczenie Postępowanie w depresji oddechowej polega na natychmiastowym przeciwdziałaniu, tj. usunięciu systemu transdermalnego i fizycznej lub słownej stymulacji pacjenta.
These actions can be followed by administration of a specific opioid antagonist such as naloxone.
Następnie należy podać lek z grupy specyficznych antagonistów receptora opioidowego, taki jak nalokson.
A starting dose of 0.4-2 mg naloxone hydrochloride i. v. is recommended for adults.
U dorosłych zaleca się dożylne podanie chlorowodorku naloksonu w początkowej dawce od 0, 4 do 2 mg.
If needed, a similar dose can be given every 2 or 3 minutes, or be administered as continued infusion as 2 mg in 500 ml sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or glucose 50 mg/ ml (5%) solution.
W razie konieczności podobną dawkę należy powtarzać co 2 lub 3 minuty, lub zastosować ciągły wlew dożylny w dawce 2 mg w 500 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ ml (0, 9%) lub 50 mg/ ml 5% roztworu glukozy.
The infusion rate should be adjusted according to previous bolus injections and the individual response of the patient.
Szybkość wlewu powinna być dostosowana do dawki podanej we wcześniejszych wstrzyknięciach dożylnych oraz do indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie.