qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This means that because the diseases are rare, it has not been possible to obtain complete information about Atriance.
Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem tych działań niepożądanych, a w razie potrzeby leczenie należy przerwać.
Every year, the European Medicines Agency (EMEA) will review any new information that may become available and this summary will be updated as necessary.
Preparatu Atriance nie należy podawać osobom, u których może występować nadwrażliwość (uczulenie) na nelarabinę lub jakikolwiek inny składnik preparatu.
What information is still awaited for Atriance?
Jakich informacji na temat preparatu Atriance wciąż brakuje?
The company that makes Atriance will supply information from studies into the safety of Atriance in children and young adults, including one study of Atriance taken in combination with other anticancer medicines.
Firma wytwarzająca preparat Atriance przekaże wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa preparatu Atriance u dzieci i młodych osób dorosłych, w tym jednego badania, w którym preparat Atriance był przyjmowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.
Other information about Atriance:
Inne informacje na temat preparatu Atriance:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Atriance to Glaxo Group Limited on 22 August 2007.
Komisja Europejska przyznała firmie Glaxo Group Limited pozwolenie na dopuszczenie preparatu Atriance do obrotu ważne na terytorium całej Unii Europejskiej.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Atriance is available here.
Leków Sierocych na temat preparatu Atriance dostępne jest tutaj.
The full EPAR for Atriance can be found here.
Pełne sprawozdanie EPAR dostępne jest tutaj.
EU Number EU/ 1/ 07/ 403/ 001
Numer EU EU/ 1/ 07/ 403/ 001
Invented name Atriance
Nazwa własna Atriance
Strength 5 mg/ ml
Moc 5 mg/ ml
Pharmaceutical Form Solution for infusion
Postać farmaceutyczna Roztwór do infuzji
Route of Administration Intravenous use
Droga podania Podanie dożylne
Content 50 ml
Zawartość 50 ml
Package size 6 vials
Wielkość opakowania 6 fiolek
Atriance 5 mg/ ml solution for infusion
Atriance 5 mg/ ml roztwór do infuzji
Each ml contains 5 mg of nelarabine.
Każdy ml zawiera 5 mg nelarabiny.
Each vial contains 250 mg of nelarabine.
Każda fiolka zawiera 250 mg nelarabiny.
Each ml contains 1.725 mg (75 micromols) of sodium.
Każdy ml zawiera 1, 725 mg (75 mikromoli) sodu.
Nelarabine is indicated for the treatment of patients with T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) and T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL) whose disease has not responded to or has relapsed following treatment with at least two chemotherapy regimens.
4. 1 Wskazania do stosowania
Due to the small patient populations in these disease settings, the information to support these indications is based on limited data.
Ze względu na niewielką populację pacjentów z tymi schorzeniami informacje dotyczące stosowania w tych wskazaniach oparte są na ograniczonych danych.
Nelarabine is for intravenous use only and must only be administered under the supervision of a physician experienced in the use of cytotoxic agents.
Nelarabina przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego i musi być podawana pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych.
Nelarabine is not diluted prior to administration.
Nelarabiny nie rozcieńcza się przed podaniem.
The appropriate dose of nelarabine is transferred into polyvinylchloride (PVC) or ethyl vinyl acetate (EVA) infusion bags or glass containers and administered as a two-hour infusion in adult patients and as a one-hour infusion in paediatric patients.
Odpowiednią dawkę nelarabiny wprowadza się do worków infuzyjnych z polichlorku winylu (PVC) lub z kopolimeru etylen/ octan winylu (EVA), albo do szklanych pojemników, i następnie podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego dwie godziny u dorosłych lub jedną godzinę u dzieci i młodzieży.
Complete blood counts including platelets must be monitored regularly (see sections 4.4 and 4.8).
Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek (patrz punkty 4. 4 i 4. 8).
Patients receiving nelarabine are recommended to receive intravenous hydration according to standard medical practice for the management of hyperuricemia in patients at risk for tumour lysis syndrome.
U pacjentów otrzymujących nelarabinę zaleca się stosowanie dożylnego nawadniania, zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w celu opanowania hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza.
For patients at risk of hyperuricemia, the use of allopurinol should be considered (see section 4.4).
U pacjentów z ryzykiem hiperurykemii należy rozważyć zastosowanie allopurynolu (patrz punkt 4. 4).
Adults and adolescents (aged 16 years and older)
2 Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej)
2 The recommended dose of nelarabine for adults is 1,500 mg/ m2 administered intravenously over two hours on days 1, 3 and 5 and repeated every 21 days.
Zalecana dawka nelarabiny u dorosłych wynosi 1500 mg/ m2, podawana dożylnie w ciągu dwóch godzin, w dniu 1., 3. i 5, i powtarzana co 21 dni.
Children and adolescents (aged 21 years and younger)
Dzieci i młodzież (w wieku 21 lat i poniżej)
The recommended dose of nelarabine for children is 650 mg/ m2 administered intravenously over one hour daily for 5 consecutive days, repeated every 21 days.
Zalecana dawka nelarabiny u dzieci wynosi 650 mg/ m2, podawana dożylnie w ciągu jednej godziny, przez 5 kolejnych dni, powtarzana co 21 dni.
In clinical studies, the 650 mg/ m2 and 1,500 mg/ m2 dose have both been used in patients in the age range 16 to 21 years.
W badaniach klinicznych u pacjentów w wieku od 16 do 21 lat stosowano zarówno dawkę 650 mg/ m2 jak i dawkę 1500 mg/ m2.
Efficacy and safety were similar for both regimens.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania obu schematów były podobne.
The prescribing physician should consider which regimen is appropriate when treating patients in this age range.
W przypadku leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej lekarz prowadzący powinien rozważyć, który schemat jest odpowiedni.
Limited clinical pharmacology data are available for patients below the age of 4 years.
Dostępne są ograniczone dane z zakresu farmakologii klinicznej dotyczące pacjentów w wieku poniżej 4 lat.
Dose modification
Modyfikacja dawki
Nelarabine must be discontinued at the first sign of neurological events of National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE) grade 2 or greater.
Stosowanie nelarabiny musi być przerwane w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego wg. klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE).
Delaying subsequent dosing is an option for other toxicities, including haematological toxicity.
W przypadku wystąpienia innych działań toksycznych, w tym toksyczności hematologicznej, opcjonalnie można opóźnić zastosowanie kolejnych dawek.
Insufficient numbers of patients aged 65 years of age and older have been treated with nelarabine to determine whether they respond differently than younger patients (see sections 4.4 and 5.2).
Liczba pacjentów w wieku 65 lat lub starszych leczonych nelarabiną była niewystarczająca, aby określić czy u tych pacjentów reakcja na leczenie jest inna niż u młodszych pacjentów (patrz punkty 4. 4 i 5. 2).
Renal Impairment
Zaburzenia czynności nerek
Nelarabine has not been studied in individuals with renal impairment.
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania nelarabiny u osób z zaburzeniami czynności nerek.
Nelarabine and 9-β -D-arabinofuranosylguanine (ara-G) are partially renally excreted (see section 5.2 — Renal impairment).
Nelarabina i 9- β- D- arabinofuranosylguanina (ara- G) są częściowo wydalane przez nerki (patrz punkt 5. 2 - Zaburzenia czynności nerek).
There are insufficient data to support a dose adjustment recommendation for patients with a renal clearance of creatinin Clcr less than 50 ml/ min.
Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z nerkowym klirensem kreatyniny Clcr poniżej 50 ml/ min.
Patients with renal impairment must be closely monitored for toxicities when treated with nelarabine.
Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych nelarabiną należy starannie obserwować, czy nie występują u nich objawy toksyczności.
Hepatic Impairment
Zaburzenia czynności wątroby
Nelarabine has not been studied in patients with hepatic impairment.
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania nelarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
These patients should be treated with caution.
Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.
NEUROLOGICAL ADVERSE EVENTS Severe neurological events have been reported with the use of nelarabine.
3 Podczas stosowania nelarabiny zgłaszano ciężkie zaburzenia neurologiczne.
These events have included altered mental states including severe somnolence, central nervous system effects including convulsions, and peripheral neuropathy ranging from numbness and paresthesias to motor weakness and paralysis.
Zdarzenia te obejmowały zaburzenia stanu psychicznego, w tym nasiloną senność, zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym drgawki, oraz neuropatię obwodową o różnym nasileniu
There have also been reports of events associated with demyelination, and ascending peripheral neuropathies similar in appearance to Guillain-Barré Syndrome.
Zgłaszano również przypadki
Full recovery from these events has not always occurred with cessation of nelarabine.
Zaburzenia te nie zawsze ustępowały całkowicie po odstawieniu nelarabiny.
Therefore, close monitoring for neurological events is strongly recommended, and nelarabine must be discontinued at the first sign of neurological events of NCI CTCAE Grade 2 or greater.
Dlatego zdecydowanie zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, czy nie występują zaburzenia neurologiczne, a stosowanie nelarabiny musi być przerwane w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego wg. klasyfikacji NCI CTCAE.
3 Neurotoxicity is the dose-limiting toxicity of nelarabine.
Neurotoksyczność jest toksycznością ograniczającą możliwą do zastosowania dawkę nelarabiny.
It is advised that patients undergoing therapy with nelarabine be closely observed for signs and symptoms of neurological toxicity.
Zaleca się ścisłą obserwację pacjentów leczonych nelarabiną, czy nie występują objawy toksyczności neurologicznej.
Common signs and symptoms of nelarabine-related neurotoxicity include somnolence, confusion, convulsions, ataxia, paraesthesias, and hypoesthesia.
Częste objawy neurotoksyczności związanej ze stosowaniem nelarabiny obejmują senność, dezorientację, drgawki, ataksję, parestezje, niedoczulicę.
Severe neurological toxicity can manifest as coma, status epilepticus, demyelination, or ascending neuropathy similar in appearance to Guillain-Barré syndrome (see section 4.8).
Ciężka toksyczność neurologiczna może objawiać się w postaci śpiączki, stanu padaczkowego, demielinizacji lub wstępującej neuropatii o przebiegu podobnym do zespołu Guillain- Barré (patrz punkt 4. 8).
Patients treated previously or concurrently with intrathecal chemotherapy or previously with craniospinal irradiation are potentially at increased risk for neurological adverse events (see section 4.2
U pacjentów leczonych uprzednio lub aktualnie chemioterapią dokanałową, albo leczonych uprzednio napromienianiem czaszki i kręgosłupa, ryzyko neurologicznych zdarzeń niepożądanych jest zwiększone (patrz punkt 4. 2 - Modyfikacja dawki) i dlatego nie jest zalecane jednoczesne stosowanie chemioterapii dokanałowej i (lub) napromieniania czaszki i kręgosłupa.
- dose modification) and therefore concomitant intrathecal therapy and/ or craniospinal irradiation is
Immunizacja z użyciem szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje potencjalnie może spowodować zakażenie u osoby z upośledzoną odpornością.
Therefore, immunisations with live organism vaccines are not recommended.
Dlatego nie jest zalecane stosowanie immunizacji z użyciem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.
Leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, and neutropenia, (including febrile neutropenia) have been associated with nelarabine therapy.
Z leczeniem nelarabiną związane były leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia (w tym neutropenia z gorączką).
Complete blood counts including platelets must be monitored regularly (see sections 4.2 and 4.8).
Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek (patrz punkty 4. 2 i 4. 8).
Patients receiving nelarabine are recommended to receive intravenous hydration according to standard medical practice for the management of hyperuricemia in patients at risk of tumour lysis syndrome.
U pacjentów otrzymujących nelarabinę zaleca się stosowanie dożylnego nawadniania, zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w celu opanowania hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza.
For patients at risk of hyperuricemia, the use of allopurinol should be considered.
U pacjentów z ryzykiem hiperurykemii należy rozważyć zastosowanie allopurynolu.
Clinical studies of nelarabine did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients.
Liczba pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, leczonych nelarabiną w trakcie badań klinicznych, była niewystarczająca aby określić czy u tych pacjentów reakcja na leczenie jest inna niż u młodszych pacjentów.
In an exploratory analysis, increasing age, especially aged 65 years and older, appeared to be associated with increased rates of neurological adverse events.
Analiza danych wykazała, że częstość neurologicznych zdarzeń niepożądanych zwiększa się wraz z wiekiem pacjentów, zwłaszcza u osób w wieku 65 lat i powyżej.
Carcinogenicity and mutagenicity
Rakotwórczość i mutagenność
Carcinogenicity testing of nelarabine has not been performed.
Nie przeprowadzono badań rakotwórczości nelarabiny.
Nelarabine however, is known to be genotoxic to mammalian cells (see section 5.3).
Jednakże wiadomo, że nelarabina ma działanie genotoksyczne w stosunku do komórek ssaków (patrz punkt 5. 3).
Sodium warning
Ostrzeżenie dotyczące zawartości sodu
This medicinal product contains 1.725 mg/ ml (75 mmol) of sodium.
Ten produkt leczniczy zawiera 1, 725 mg/ ml (75 mmol) sodu.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Należy o tym pamiętać w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolą podaży sodu.
Nelarabine and ara-G did not significantly inhibit the activities of the major hepatic cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4 in vitro.
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4.
Concomitant administration of nelarabine in combination with adenosine deaminase inhibitors, such as pentostatin is not recommended.
Nie zaleca się skojarzonego stosowania nelarabiny i inhibitorów deaminazy adenozyny, takich jak pentostatyna.
Concomitant administration may reduce the efficacy of nelarabine and/ or change the adverse event profile of either active substance.
Skojarzone stosowanie tych leków może zmniejszyć skuteczność nelarabiny i( lub) zmienić profil działań niepożądanych każdej z tych substancji czynnych.
There are no adequate data from the use of nelarabine in pregnant women.
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania nelarabiny u kobiet w ciąży.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including malformations (see section 5.3).
Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym wady rozwojowe (patrz punkt 5. 3).
The potential risk in humans is unknown, however, exposure during pregnancy will likely lead to anomalies and malformations of the foetus.
Ryzyko dla człowieka nie jest znane, jednakże stosowanie produktu w okresie ciąży może prowadzić do wystąpienia nieprawidłowości i wad rozwojowych u płodu.
Nelarabine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Nelarabiny nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
If a patient becomes pregnant during treatment with nelarabine, they should be informed of the possible risk to the foetus.
Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia nelarabiną, należy poinformować ją o ryzyku dla płodu.
Both sexually active men and women should use effective methods of contraception during treatment and for at least three months following cessation of treatment.
Zarówno mężczyźni jak i kobiety aktywni seksualnie powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia nelarabiną i przynajmniej przez trzy miesiące od zakończenia terapii.
The effect of nelarabine on fertility in humans is unknown.
Wpływ nelarabiny na płodność u ludzi nie jest znany.
Based on the pharmacological action of the compound, undesirable effects on fertility are possible.
Z uwagi na działanie farmakologiczne leku możliwe jest wystąpienie niepożądanego wpływu na płodność.
Family planning should be discussed with patients as appropriate.
Należy omówić z pacjentami zagadnienie planowania rodziny.
It is unknown whether nelarabine or its metabolites are excreted in human breast milk.
Nie wiadomo czy nelarabina lub jej metabolity przenikają do mleka u ludzi.
The excretion of nelarabine in milk has not been studied in animals.
Nie badano czy nelarabina przenika do mleka u zwierząt.
However, because of the potential for serious adverse reactions in infants, breastfeeding should be discontinued.
Jednakże, ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u niemowląt, należy przerwać karmienie piersią.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.
Patients treated with nelarabine are potentially at risk of suffering from somnolence during and for several days after treatment.
U pacjentów leczonych nelarabiną istnieje ryzyko wystąpienia senności w trakcie leczenia i przez kilka dni po leczeniu.
Patients must be cautioned that somnolence can affect performance of skilled tasks, such as driving.
Należy ostrzec pacjentów o możliwości niekorzystnego wpływu senności na zdolność wykonywania czynności złożonych, takich jak prowadzenie pojazdów.
Clinical trial data
Dane z badań klinicznych
Pivotal clinical trial data
Dane z kluczowego badania klinicznego
The safety profile from pivotal clinical trials at the recommended doses of nelarabine in adults (1,500 mg/ m2) and children (650 mg/ m2) is based on data from 103 adults and 84 paediatric patients respectively.
5 Profil bezpieczeństwa w kluczowych badaniach klinicznych podczas stosowania zalecanych dawek nelarabiny u dorosłych (1500 mg/ m2) i u dzieci (650 mg/ m2) określono na postawie danych uzyskanych odpowiednio od 103 dorosłych pacjentów i 84 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży.
The most frequently occurring adverse events were fatigue; gastrointestinal disorders; haematological disorders; respiratory disorders; nervous system disorders; and pyrexia.
Najczęściej występujące zdarzenia niepożądane to: zmęczenie; zaburzenia żołądka i jelit; zaburzenia hematologiczne, zaburzenia układu oddechowego; zaburzenia układu nerwowego i gorączka.
Neurotoxicity is the dose limiting toxicity associated with nelarabine therapy (see section 4.4).
Neurotoksyczność jest toksycznością ograniczającą możliwą do zastosowania dawkę nelarabiny (patrz punkt 4. 4).
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and Very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data)
Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/ 10), często (≥1/ 100 do < 1/ 10), niezbyt często (≥1/ 1 000 do < 1/ 100), rzadko (≥1/ 10 000 do < 1/ 1 000) i bardzo rzadko (< 1/ 10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
MedDRA Preferred Term(s) Infections and infestations
Preferowana terminologia MedDRA
Adults (1,500 mg/ m2) N=103 (%)
Dorośli (1500 mg/ m2) N=103 (%)
Children (650 mg/ m2) N=84 (%)
Dzieci (650 mg/ m2) N=84 (%)
Very common:
bardzo często:
There was a single additional report of biopsy confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy in the adult population.
W populacji dorosłych pacjentów zgłoszono dodatkowo jeden przypadek progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii potwierdzonej w badaniu biopsyjnym.
There have been reports of sometimes fatal opportunistic infections in patients receiving nelarabine therapy.
U pacjentów leczonych nelarabiną zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych, czasem zakończonych zgonem.
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) Tumour lysis syndrome (see also Data from compassionate use programme and non-pivotal studies)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zespół rozpadu guza (patrz również Dane z programu stosowania leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use) i badań nie kluczowych)
Common:
często:
Blood and lymphatic system disorders Febrile neutropenia Neutropenia Leukopenia Thrombocytopenia Anaemia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia z gorączką Neutropenia Leukopenia Małopłytkowość Niedokrwistość
12 (12) Very common:
12 (12) bardzo często:
83(81) Common:
83 (81) często:
3 (3) Very common:
3 (3) bardzo często:
89 (86) Very common:
89 (86) bardzo często:
1(1) Very common:
1 (1) bardzo często:
79 (94) Very common:
79 (94) bardzo często:
32 (38) Very common:
32 (38) bardzo często:
74 (88) Very common:
74 (88) bardzo często:
Hypoglycaemia Hypocalcaemia Hypomagnesaemia Hypokalaemia Anorexia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia Hipokalcemia Hipomagnezemia Hipokalemia Anoreksja
N/ A Common:
nie dotyczy często:
3 (3) Common:
3 (3) często:
4 (4) Common:
4 (4) często:
5 (6) Common:
5 (6) często:
7 (8) Common:
7 (8) często:
5 (6) Very common:
5 (6) bardzo często:
9 (11) N/ A
9 (11) nie dotyczy
Psychiatric disorders Confusional state
Dorośli (1500 mg/ m2) N=103 (%)
Seizures (including convulsions, Common:
Napady drgawkowe (w tym drgawki, napady typu „ grand mal ”, stan padaczkowy)
Amnesia Common:
często:
3 (3) Somnolence Very common:
3 (3) bardzo często:
24 (23) Peripheral neurological Very common:
24 (23) bardzo często:
6 (7) Very common:
6 (7) bardzo często:
Hypoesthesia Very common:
bardzo często:
18 (17) Paresthesia Very common:
18 (17) bardzo często:
15 (15)
15 (15) często:
9 (9) Common:
9 (9) często:
2 (2) Common:
2 (2) często:
5 (5) Very common:
5 (5) bardzo często:
22 (21) Very common:
22 (21) bardzo często:
15 (15) Common:
15 (15) często:
2 (2) N/ A Common:
2 (2) nie dotyczy często:
3 (4) N/ A Very common:
3 (4) nie dotyczy bardzo często:
14 (17) N/ A
14 (17) nie dotyczy
There have also been reports of events associated with demyelination and ascending peripheral neuropathies similar in appearance to Guillain-Barré syndrome.
Zgłaszano również przypadki związane z demielinizacją i wstępujące neuropatie obwodowe o przebiegu podobnym do zespołu Guillain- Barré.
One subject in the paediatric group had a fatal neurological event of status epilepticus.
U jednego pacjenta z grupy dzieci i młodzieży nastąpił zgon z powodu neurologicznego zdarzenia niepożądanego w postaci stanu padaczkowego.
Eye disorders Blurred vision
Zaburzenia oczu Niewyraźne widzenie
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Pleural effusion Wheezing Dyspnea Cough
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Wysięk opłucnowy Świszczący oddech Duszność Kaszel
10 (10) Common:
10 (10) często:
21 (20) Very common:
21 (20) bardzo często:
N/ A N/ A N/ A N/ A
nie dotyczy nie dotyczy nie dotyczy nie dotyczy
Diarrhoea Stomatitis Vomiting Abdominal pain Constipation Nausea
Biegunka
23 (22) Common:
23 (22) często:
9(9) Very common:
9 (9) bardzo często:
8 (10) N/ A Common:
8 (10) nie dotyczy często:
1 (1) Common:
1 (1) często:
Hepatobiliary disorders Hyperbilirubinaemia Transaminases increased Aspartate aminotransferase increased
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia Zwiększenie aktywności aminotransferaz
3 (3) N/ A Common:
3 (3) nie dotyczy
10(12) N/ A
nie dotyczy
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle weakness Myalgia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie siły mięśniowej Ból mięśni Bóle stawów Ból pleców Bóle kończyn
8 (8) Very common:
8 (8) bardzo często:
13 (13)
13 (13) często:
8 (8) Common:
8 (8) często:
Common:
nie dotyczy nie dotyczy często:
1 (1) N/ A Common:
1 (1) nie dotyczy często:
Renal and urinary disorders
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększenie stężenia kreatyniny często:
2 (2)
2 (2) we krwi
General disorders and administrative site conditions Oedema Gait abnormal Oedema peripheral Pyrexia Pain Fatigue Asthenia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Very common:
Obrzęki bardzo często:
11 (11) Common:
11 (11) Zaburzenia chodu często:
6 (6) Very common:
6 (6) Obrzęki obwodowe bardzo często:
15 (15) Very common:
15 (15) Gorączka bardzo często:
24 (23) Very common:
24 (23) Ból bardzo często:
11 (11) Very common:
11 (11) Zmęczenie bardzo często:
51 (50) Very common:
51 (50) Osłabienie bardzo często:
N/ A N/ A N/ A Common:
nie dotyczy nie dotyczy nie dotyczy często:
Data from NCI studies/ compassionate use programme and phase I studies
Dane z badań NCI/ programu stosowania leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use) i badań klinicznych I fazy
In addition to the adverse reactions seen in the pivotal clinical trials, there are also data from 875 patients from NCI studies/ compassionate use programme (694 patients) and Phase I (181 patients) studies of nelarabine.
8 Oprócz reakcji niepożądanych stwierdzonych w kluczowych badaniach klinicznych istnieją również dane uzyskane od 875 pacjentów uczestniczących w badaniach NCI/ programie stosowania leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (694 pacjentów) i badaniach klinicznych I fazy (181 pacjentów).
The following additional adverse reactions were seen:
Zaobserwowano następujące dodatkowe reakcje niepożądane:
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Tumour lysis syndrome – 7 cases (see sections 4.2 and 4.4)
Zespół rozpadu guza - 7 przypadków (patrz punkty 4. 2 i 4. 4)
No case of overdose has been reported.
Nie odnotowano żadnego przypadku przedawkowania.
Nelarabine has been administered in clinical trials up to a dose of 75 mg/ kg (approximately 2,250 mg/ m2) daily for 5 days to a paediatric patient, up to a dose of 60 mg/ kg (approximately 2,400 mg/ m2) daily for 5 days to 5 adult patients and up to 2,900 mg/ m2 in a further 2 adults on days 1, 3 and 5.
W badaniach klinicznych stosowano nelarabinę w dawce do 75 mg/ kg (około 2250 mg/ m2) codziennie przez 5 dni u jednego pacjenta z grupy dzieci i młodzieży, w dawce do 60 mg/ kg (około 2400 mg/ m2) codziennie przez 5 dni u 5 dorosłych pacjentów i w dawce do 2900 mg/ m2 u kolejnych dwóch dorosłych pacjentów, w dniach 1., 3. i 5.
Symptoms and signs
Objawy
It is likely that nelarabine overdose would result in severe neurotoxicity (possibly including paralysis, coma), myelosuppression and potentially death.
Przedawkowanie nelarabiny może prawdopodobnie spowodować ciężką neurotoksyczność (w tym porażenie i śpiączkę), mielosupresję i potencjalnie może prowadzić do zgonu.
At a dose of 2200 mg/ m2 given on days 1, 3 and 5 every 21 days, 2 patients developed a significant grade 3 ascending sensory neuropathy.
Podczas stosowania dawki 2200 mg/ m2 podawanej w dniach 1., 3. i 5. co 21 dni, u 2 pacjentów wystąpiła istotna wstępująca neuropatia czuciowa 3. stopnia.
MRI evaluations of the 2 patients demonstrated findings consistent with a demyelinating process in the cervical spine.
W badaniu MRI u 2 pacjentów stwierdzono cechy procesu demielinizacji w obrębie rdzenia szyjnego.
Treatment
Postępowanie
8 There is no known antidote for nelarabine overdose.
Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania nelarabiny.
Supportive care consistent with good clinical practice should be provided.
Należy zastosować leczenie podtrzymujące, zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej.
Antineoplastic agents, antimetabolites, purine analogues, ATC code:
Leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi puryn, kod ATC:
Nelarabine is a pro-drug of the deoxyguanosine analogue ara-G.
Nelarabina jest prolekiem dla analogu deoksyguanozyny ara- G.
Nelarabine is rapidly demethylated by adenosine deaminase (ADA) to ara-G and then phosphorylated intracellularly by deoxyguanosine kinase and deoxycytidine kinase to its 5’ -monophosphate metabolite.
Nelarabina jest szybko demetylowana przez deaminazę adenozyny (ADA) do ara- G i następnie ulega wewnątrzkomórkowo fosforylacji przez kinazę deoksyguanozynową i kinazę deoksycytydynową do swojego metabolitu 5 ’ - monofosforanu.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate form, ara-GTP.
Metabolit monofosforanowy jest następnie przekształcany do aktywnego 5 ’ - trójfosforanu, ara- GTP.
Accumulation of ara-GTP in leukaemic blasts allows for preferential incorporation of ara-GTP into deoxyribonucleic acid (DNA) leading to inhibition of DNA synthesis.
Nagromadzenie ara- GTP w blastach białaczkowych pozwala na preferencyjne wbudowywanie ara- GTP do kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) i prowadzi do zahamowania syntezy DNA.
This results in cell death.
To powoduje śmierć komórki.
Other mechanisms may contribute to the cytotoxic effects of nelarabine.
Inne mechanizmy mogą przyczyniać się do cytotoksycznego działania nelarabiny.
In vitro, T-cells are more sensitive than B-cells to the cytotoxic effects of nelarabine.
In vitro, limfocyty T są bardziej wrażliwe niż limfocyty B na cytotoksyczne działanie nelarabiny.
Adult studies
Badania u dorosłych
In an open-label study carried out by the Cancer and Leukaemia Group B and the Southwest Oncology Group, the safety and efficacy of nelarabine were evaluated in 39 adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
9 W otwartym badaniu prowadzonym przez Cancer and Leukemia Group B i Sothwest Oncology Group oceniano bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność nelarabiny u 39 dorosłych pacjentów z ostrą białaczką T- komórkową (T- ALL) lub chłoniakiem limfoblastycznym T- komórkowym (T- LBL).
Twenty– eight of the 39 adults had relapsed or were refractory to at least two prior induction regimens and aged between 16 to 65 years of age (mean 34 years).
Dwudziestu ośmiu spośród 39 dorosłych pacjentów miało wznowę lub chorobę oporną na przynajmniej dwa stosowane wcześniej schematy leczenia i było w wieku od 16 do 65 lat (średnia wieku 34 lata).
Nelarabine at a dose of 1500 mg/ m2/ day was administered intravenously over two hours on days 1, 3 and 5 of a 21 day cycle.
21- dniowego cyklu.
Five of the 28 patients (18%) [95% CI:
U pięciu spośród 28 pacjentów (18%) [95% CI:
6 %— 37%] treated with nelarabine achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts).
6% - 37%] leczonych nelarabiną uzyskano całkowitą odpowiedź (liczba blastów w szpiku ≤ 5%, brak innych objawów choroby i pełna odnowa hematologiczna we krwi obwodowej).
A total of 6 patients (21%) [95% CI:
Ogólna liczba pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź z lub bez odnowy hematologicznej wynosiła 6 (21%) [95% CI:
8 %– 41%] achieved a complete response with or without haematological recovery.
8% - 41%].
Time to complete response in both classifications of response ranged from 2.9 to 11.7 weeks.
Czas do uzyskania całkowitej odpowiedzi w obu rodzajach klasyfikacji odpowiedzi wynosił od 2, 9 do 11, 7 tygodni.
Duration of response (in both classifications of response (n=5) ranged between 15 and 195+ weeks.
Czas trwania odpowiedzi (w obu rodzajach klasyfikacji odpowiedzi (n=5) wynosił od 15 do 195+ tygodni.
Median overall survival was 20.6 weeks [95% CI:
Mediana całkowitego przeżycia wynosiła 20, 6 tygodni [95% CI:
Survival at one year was 29% [95% CI:
Przeżycie jednoroczne stwierdzono u 29% pacjentów [95% CI:
Paediatric studies
Badania u dzieci i młodzieży
In an open-label, multicenter study carried out by Childrens Oncology Group, nelarabine was administered intravenously over 1 hour for 5 days to 151 patients ≤ 21 years of age, 149 of whom had relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
W otwartym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym przez Children Oncology Group, nelarabinę podawano dożylnie w ciągu 1 godziny, przez 5 dni, 151 pacjentom w wieku ≤ 21 lat, spośród których u 149 rozpoznano wznowę lub oporną na dotychczasowe leczenie T- komórkową ostrą białaczkę limfoblastyczną (T- ALL) lub T- komórkowego chłoniaka limfoblastycznego (T- LBL).
Eighty-four (84) patients, 39 of whom had received two or more prior induction regimens and 31 whom had received one prior induction regimen, were treated with 650 mg/ m2/ day of nelarabine administered intravenously over 1 hour daily for 5 consecutive days repeated every 21 days.
U osiemdziesięciu czterech (84) pacjentów, spośród których u 39 zastosowano wcześniej dwa lub więcej schematów leczenia a u 31 zastosowano wcześniej jeden schemat leczenia indukcyjnego, stosowano nelarabinę w dawce 650 mg/ m2/ dobę, podawaną dożylnie w ciągu 1 godziny, przez 5 kolejnych dni, powtarzając leczenie co 21 dni.
Of the 39 patients who had received two or more prior induction regimens, 5 (13%) [95% CI:
Z 39 pacjentów, u których wcześniej zastosowano dwa lub więcej schematów leczenia indukcyjnego, u 5 (13%) [95% CI:
4 %– 27%] achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts) and 9 (23%) [95% CI:
4% - 27%] uzyskano całkowitą odpowiedź (liczba blastów w szpiku kostnym ≤ 5%, bez innych objawów choroby i pełna odnowa hematologiczna we krwi obwodowej) a u 9 (23%) [95% CI: 11% - 39%] uzyskano całkowitą odpowiedź z lub bez pełnej odnowy hematologicznej.
8.7– 17.4] and survival at one year was 14% [95% CI:
Czas trwania odpowiedzi w obu rodzajach klasyfikacji odpowiedzi wynosił od 4, 7 do 36, 4 tygodni, mediana całkowitego przeżycia wynosiła 13, 1 tygodni [95% CI: 8, 7- 17, 4] i przeżycie jednoroczne wynosiło 14% [95% CI:
9 Thirteen (42%) of the 31 patients treated with one prior induction regimen achieved a complete response overall.
W sumie u trzynastu (42%) spośród 31 pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat leczenia indukcyjnego, uzyskano całkowitą odpowiedź.
Nine of these 31 patients failed to respond to prior induction (refractory patients).
U dziewięciu spośród tych 31 pacjentów nie uzyskano odpowiedzi na zastosowane wcześniej leczenie indukcyjne (pacjenci z chorobą oporną na leczenie).
Four (44%) of the nine refractory patients experienced a complete response to nelarabine.
U czterech (44%) spośród 9 pacjentów z chorobą oporną na leczenie uzyskano całkowitą odpowiedź po zastosowaniu nelarabiny.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate from, ara-GTP.
Metabolit monofosforanowy jest następnie przekształcany do aktywnego 5 ’ - trójfosforanu, ara- GTP.
In a cross-study analysis using data from four Phase I studies, the pharmacokinetics of nelarabine and ara-G were characterized in patients aged less than 18 years and adult patients with refractory leukaemia or lymphoma.
Farmakokinetykę nelarabiny i ara- G u pacjentów w wieku poniżej 18 lat i u pacjentów dorosłych z białaczką lub chłoniakiem opornymi na leczenie oceniano w analizie typu cross- study z użyciem danych z czterech badań I fazy.
Plasma ara-G Cmax values generally occurred at the end of the nelarabine infusion and were generally higher than nelarabine Cmax values, suggesting rapid and extensive conversion of nelarabine to ara-G.
Maksymalne stężenie osoczowe ara- G Cmax zazwyczaj występowało pod koniec wlewu nelarabiny i ogólnie było większe niż Cmax nelarabiny, co wskazywałoby na szybką i znaczną konwersję nelarabiny do ara- G.
After infusion of 1,500 mg/ m2 nelarabine over two hours in adult patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values were 13.9 µM (81%) and 13.5 µM. h (56%) respectively.
Po infuzji nelarabiny u dorosłych w dawce 1500 mg/ m2 w ciągu 2 godzin, średnie (% CV) osoczowe wartości Cmax i AUCinf nelarabiny wynosiły odpowiednio 13, 9 µM (81%) i 13, 5 µM. h (56%).
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 115 µM (16%) and 571 µM. h (30%), respectively.
Średnie osoczowe wartości Cmax i AUCinf dla ara- G wynosiły odpowiednio 115 µM (16%) i 571 µM. h (30%).
Intracellular Cmax for ara-GTP appeared within 3 to 25 hours on day 1.
Maksymalne stężenie wewnątrzkomórkowe Cmax ara- GTP występowało w ciągu od 3 do 25 godzin w dniu 1.
Mean (%CV) intracellular ara-GTP Cmax and AUC values were 95.6 µM (139%) and 2214 µM. h (263%) at this dose.
Średnie wartości (% CV) wewnątrzkomórkowego Cmax i AUC ara- GTP wynosiły 95, 6 µM (139%) i 2214 µM. h (263%) podczas stosowania tej dawki.
Paediatric patients
Dzieci i młodzież
After infusion of 400 or 650 mg/ m2 nelarabine over one hour in 6 paediatric patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values, adjusted to a 650 mg/ m2 dose, were 45.0 µM (40%) and 38.0 µM. h (39%), respectively.
Po infuzji nelarabiny w dawce 400 lub 650 mg/ m2 w ciągu 1 godziny u 6 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, średnie (% CV) osoczowe wartości Cmax i AUCinf nelarabiny, skorygowane dla dawki 650 mg/ m2, wynosiły odpowiednio 45, 0 µM (40%) i 38, 0 µM. h (39%).
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 60.1 µM (17%) and 212 µM. h (18%), respectively.
Średnie osoczowe wartości Cmax i AUCinf dla ara- G wynosiły odpowiednio 60. 1 µM (17%) i 212 µM. h (18%).
Nelarabine and ara-G are extensively distributed throughout the body based on combined Phase I pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2.
Nelarabina i ara- G są w istotnym stopniu rozmieszczane w całym organizmie, co stwierdzono na podstawie analizy danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań I fazy, w których stosowano nelarabinę w dawkach od 104 do 2900 mg/ m2.
Specifically, for nelarabine, mean (%CV) VSS values were 115 l/ m2 (159%) and 89.4 l/ m2 (278%) in adult and paediatric patients, respectively.
Średnie (% CV) wartości VSS nelarabiny wynosiły odpowiednio 115 l/ m2 (159%) i 89, 4 l/ m2 (278%) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.
For ara-G, mean VSS/ F values were 44.8 l/ m2 (32%) and 32.1 l/ m2 (25%) in adult and paediatric patients, respectively.
Średnie (% CV) wartości VSS/ F ara- G wynosiły odpowiednio 44, 8 l/ m2 (32%) i 32, 1 l/ m2 (25%) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.
10 Nelarabine and ara-G are not substantially bound to human plasma proteins (less than 25%) in vitro, and binding is independent of nelarabine or ara-G concentrations up to 600 µM.
Nelarabina i ara- G nie wiążą się w istotnym stopniu z ludzkimi białkami osoczowymi (mniej niż 25%) in vitro, a wiązanie to jest niezależne od stężenia nelarabiny i ara- G w zakresie do 600 µM.
No accumulation of nelarabine or ara-G was observed in plasma after nelarabine administration on either a daily or a day 1, 3, 5 schedule.
Nie obserwowano kumulacji nelarabiny i ara- G w osoczu po podaniu nelarabiny, zarówno podczas stosowania codziennie, jak i w dniach 1., 3., 5.
Intracellular ara-GTP concentrations in leukaemic blasts were quantifiable for a prolonged period after nelarabine administration.
11 Wewnątrzkomórkowe stężenia ara- GTP w białaczkowych blastach były oznaczalne w ciągu długiego czasu po podaniu nelarabiny.
Intracellular ara-GTP accumulated with repeated administration of nelarabine.
Po wielokrotnym podaniu nelarabiny dochodziło do kumulacji wewnątrzkomórkowego ara- GTP.
On the day 1, 3, and 5 schedule, Cmax and AUC(0-t) values on day 3 were approximately 50% and 30%, respectively, greater than Cmax and AUC(0-t) values on day 1.
Podczas podawania leku w dniach 1., 3. i 5. wartości Cmax i AUC( 0- t) w dniu 3. były odpowiednio większe o około 50% i 30% w porównaniu do wartości Cmax i AUC( 0- t) w dniu 1.
The principal route of metabolism for nelarabine is O-demethylation by adenosine deaminase to form ara-G, which undergoes hydrolysis to form guanine.
Główną drogą metabolizowania nelarabiny jest O- demetylacja przez deaminazę adenozyny do ara- G, która ulega hydrolizie do guaniny.
In addition, some nelarabine is hydrolysed to form methylguanine, which is O-demethylated to form guanine.
Ponadto część nelarabiny podlega hydrolizie, w wyniku czego powstaje metyloguanina, która podlega O- demetylacji do guaniny.
Guanine is N-deaminated to form xanthine, which is further oxidized to yield uric acid.
Guanina ulega N- deaminacji, w wyniku czego powstaje ksantyna, która następnie utlenia się do kwasu moczowego.
Nelarabine and ara-G are rapidly eliminated from plasma with a half-life of approximately 30 minutes and 3 hours, respectively.
Nelarabina i ara- G są szybko eliminowane z osocza, okres półtrwania wynosi odpowiednio około 30 minut i 3 godzin.
These findings were demonstrated in patients with refractory leukaemia or lymphoma given a dose of 1,500 mg/ m2 nelarabine (adults) or a 650 mg/ m2 (paediatrics).
Takie wyniki uzyskano u pacjentów z białaczką lub chłoniakiem opornymi na leczenie, u których stosowano dawkę nelarabiny 1500 mg/ m2 (dorośli) lub 650 mg/ m2 (dzieci i młodzież).
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that mean (%CV) clearance (Cl) values for nelarabine are 138 l/ h/ m2 (104%) and 125 l/ h/ m2 (214%) in adult and paediatric patients, respectively, on day 1 (n = 65 adults, n = 21 paediatric patients).
Dane farmakokinetyczne zebrane z badań I fazy dla dawek nelarabiny od 104 do 2900 mg/ m2 wykazały, że średnie (% CV) wartości klirensu (Cl) nelarabiny w dniu 1. wynoszą 138 l/ h/ m2 (104%) i 125 l/ h/ m2 (214%) odpowiednio u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży (n=65 dorośli, n=21 dzieci i młodzież).
The apparent clearance of ara-G (Cl/ F) is comparable between the two groups [9.5 l/ h/ m2 (35%) in adult patients and 10.8 l/ h/ m2 (36%) in paediatric patients] on day 1.
Klirens ara- G (Cl/ F) w dniu 1. jest porównywalny dla obu tych grup [9. 5 l/ h/ m2 (35%) u pacjentów dorosłych oraz 10, 8 l/ h/ m2 (36%) u dzieci i młodzieży].
Nelarabine and ara-G are partially eliminated by the kidneys.
Nelarabina i ara- G są częściowo wydalane przez nerki.
In 28 adult patients, 24 hours after nelarabine infusion on day 1, mean urinary excretion of nelarabine and ara-G was 5.3% and 23.2% of the administered dose, respectively.
U 28 dorosłych pacjentów, 24 godziny po infuzji nelarabiny w dniu 1. średnie wydalanie nerkowe nelarabiny i ara- G wynosiło odpowiednio 5, 3% i 23, 2% podanej dawki.
Renal clearance averaged 9.0 l/ h/ m2 (151%) for nelarabine and 2.6 l/ h/ m2 (83%) for ara-G in 21 adult patients.
Klirens nerkowy u 21 dorosłych pacjentów wynosił średnio 9, 0 l/ h/ m2 (151%) dla nelarabiny i 2, 6 l/ h/ m2 (83%) dla ara- G.
Because the timecourse of intracellular ara-GTP was prolonged, its elimination half-life could not be accurately estimated.
Ponieważ czas utrzymywania się wewnątrzkomórkowego ara- GTP jest przedłużony, nie jest możliwe określenie jego końcowego okresu półtrwania.
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that the clearance (Cl) and Vss values for nelarabine and ara-G are comparable between the two groups.
Dane farmakokinetyczne zebrane z badań I fazy dla dawek nelarabiny od 104 do 2900 mg/ m2 wykazały, że wartości klirensu (Cl) i Vss dla nelarabiny i ara- G są porównywalne w obu grupach.
Further data with respect to nelarabine and ara-G pharmacokinetics in the paediatric population are provided in other subsections.
Dalsze informacje dotyczące farmakokinetyki nelarabiny i ara- G w populacji dzieci i młodzieży zostały przedstawione w innych podpunktach.
Gender has no effect on nelarabine or ara-G plasma pharmacokinetics.
Płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę nelarabiny i ara- G w osoczu.
Intracellular ara-GTP Cmax and AUC(0– t) values at the same dose level were 2– to 3– fold greater on average in adult female than in adult male patients.
Wewnątrzkomórkowe wartości Cmax i AUC( 0– t) ara- G były średnio 2 do 3 razy większe u dorosłych kobiet niż u dorosłych mężczyzn, podczas stosowania takich samych dawek.
The effect of race on nelarabine and ara-G pharmacokinetics has not been specifically studied.
12 Nie badano wpływu rasy na farmakokinetykę nelarabiny i ara- G.
In a pharmacokinetic/ pharmacodynamic cross study analysis, race had no apparent effect on nelarabine, ara-G, or intracellular ara-GTP pharmacokinetics.
W analizie typu cross- study danych farmakokinetycznych/ farmakodynamicznych, nie stwierdzono wpływu rasy na farmakokinetykę nelarabiny, ara- G i wewnątrzkomórkowego ara- GTP.
The pharmacokinetics of nelarabine and ara-G have not been specifically studied in renally impaired or haemodialysed patients.
Nie badano farmakokinetyki nelarabiny i ara- G u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie.
Nelarabine is excreted by the kidney to a small extent (5 to 10% of the administered dose).
Nelarabina jest wydalana przez nerki w niewielkim stopniu (5 do 10% podanej dawki).
Ara-G is excreted by the kidney to a greater extent (20 to 30% of the administered nelarabine dose).
Ara- G wydalana jest przez nerki w większym stopniu (20 do 30% podanej dawki nelarabiny).
Adults and children in clinical studies were categorized into the three groups according to renal impairment: normal with Clcr greater than 80 ml/ min (n = 56), mild with Clcr equalling 50 to 80 ml/ min (n = 12), and moderate with Clcr less than 50 ml/ min (n = 2).
W czasie badań klinicznych dorośli i dzieci zostali zaliczeni do następujących trzech grup: z prawidłową czynnością nerek Clcr powyżej 80 ml/ min (n = 56), z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek Clcr od 50 do 80 ml/ min (n = 12) i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek Clcr poniżej 50 ml/ min (n = 2).
The mean apparent clearance (Cl/ F) of ara-G was about 7% lower in patients with mild renal impairment than in patients with normal renal function (see section 4.2).
Średni klirens (Cl/ F) ara- G był o około 7% mniejszy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4. 2).
No data are available to provide a dose advice for patients with Clcr less than 50 ml/ min.
Brak dostępnych danych umożliwiających przedstawienie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z Clcr poniżej 50 ml/ min.
Age has no effect on the pharmacokinetics of nelarabine or ara-G.
Wiek nie wpływa na farmakokinetykę nelarabiny oraz ara- G.
Decreased renal function, which is more common in the elderly, may reduce ara-G clearance (see section 4.2).
Pogorszenie czynności nerek, które występuje częściej u pacjentów w podeszłym wieku, może zmniejszać klirens ara- G (patrz punkt 4. 2).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: nelarabine caused histopathological changes to the central nervous system (white matter) vacuolation and degenerative changes in cerebrum, cerebellum and spinal cord of monkeys after treatment with nelarabine daily during 23 days, at exposures below the human therapeutic exposure.
Reakcje niepożądane nie stwierdzane w badaniach klinicznych, ale stwierdzane u zwierząt po zastosowaniu dawek podobnych do dawek stosowanych u ludzi, które mogą mieć znaczenie kliniczne, to: wywołane przez nelarabinę zmiany histopatologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym (istota biała) - wakuolizacja i zmiany degeneracyjne w mózgu, w móżdżku i w rdzeniu kręgowym u małp po leczeniu nelarabiną przez 23 kolejne dni, w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi.
Nelarabine showed in vitro cytotoxicity to monocytes and macrophages.
Nelarabina wykazuje in vitro cytotoksyczność w stosunku do monocytów i makrofagów.
Carcinogenicity
Rakotwórczość
Mutagenicity
Mutagenność
Nelarabine was mutagenic to L5178Y/ TK mouse lymphoma cells with and without metabolic activation.
Nelarabina ma działanie mutagenne w stosunku do mysich komórek chłoniaka L5178Y/ TK, zarówno po zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej.
Reproduction toxicity
Toksyczność reprodukcyjna