qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
Dlaczego porównanie wszystkich poszczególnych etapów nie jest bardziej zróżnicowane, aby umożliwić wykrycie różnic pomiędzy preparatami, które mogą mieć znaczenie kliniczne? b.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
Dlaczego cząsteczki o wielkości 6 μm do 8 μg, które są deponowane w etapie 1, są oceniane wyłącznie w aspekcie bezpieczeństwa? c.
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
Wnioskodawca powinien omówić, dlaczego cząsteczki, które są deponowane w dużych przewodzących wewnątrzpiersiowych drogach oddechowych, zostały zebrane w jeden zbiór, a nie zbadane z największą dokładnością i precyzją w wielu możliwych kategoriach (etapach).
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
Wnioskodawca przedstawił wyniki badania in vitro przeprowadzonego w celu wykazania równoważność in vitro pomiędzy testowanym produktem a produktem referencyjnym i uzasadnienie utworzenia zbioru danych, w tym drugiego zbioru przy wykorzystaniu następujących grup etapów: samo gardło (depozycja w jamie nosowo- gardłowej i połknięta dawka), zbiór 1: etap 0, 1 i 2 (duże nieinhalacyjne cząsteczki deponowane w górnych drogach oddechowych, które mogą być pominięte jako nieistotne klinicznie), zbiór 2: etap 3, 4 i 5 (dawka drobnych cząsteczek o rozmiarach 1, 1- 4, 5 μg deponowana w oskrzelach i odpowiadająca za skuteczność bronchodylatacyjną in vivo i Cmax (wczesna biodostępność płucna)) i zbiór 3: etap 6, 7 i etap filtra (odzwierciedla bardzo drobne cząsteczki deponowane w pęcherzykach płucnych).
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Cząsteczki o rozmiarach > 4, 5 μm są połykane i ich znaczenie we wczesnej ogólnoustrojowej dostępności biologicznej (Cmax) i najczęstszych zdarzeniach niepożądanych zainhalowanego salbutamolu jest niewielkie.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
Wnioskodawca stwierdził, że na podstawie przedstawionych wyników oceny in vitro można przewidzieć farmakokinetyczną równoważność biologiczną w odniesieniu do Cmax i szczytowych odpowiedzi wywołanych pobudzeniem receptorów adrenergicznych beta- 2 w drogach oddechowych i ogólnoustrojowych, które są określane głównie przez biodostępność płucną.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
a) Wnioskodawca przytoczył projekt wytycznych EMEA dotyczących doustnie wdychanych produktów leczniczych, zgodnie z którymi dopuszcza się możliwość tworzenia zbiorów różnych etapów impaktora kaskadowego Andersena.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Chociaż porównanie in vitro powinno być przeprowadzone w etapach impaktora lub uzasadnionych zbiorach etapów, które odnoszą się do skuteczności i bezpieczeństwa, wielkość cząsteczki jest uważana za jedną z najbardziej istotnych cech wpływających na depozycję w układzie oddechowym i można ją określić za pomocą impaktora kaskadowego.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
Powodem tworzenia zbiorów etapów jest potrzeba zróżnicowania w odniesieniu do depozycji płucnej, a pomiar wielkości cząsteczek za pomocą urządzenia takiego jak impaktor umożliwia uzyskanie informacji o wielkości cząsteczek leku w aerozolu i dystrybucji wielkości cząsteczek.
The amount of salbutamol depositing in the lung or in certain regions of the lung has clinical relevance and therefore single stages of the impactor represent a certain particle size or a size-range which correlates to the site of deposition.
Ilość salbutamolu deponowanego w płucach lub w określonych obszarach płuc ma znaczenie kliniczne i dlatego pojedyncze etapy impaktora odpowiadają określonej wielkości lub zakresowi wielkości cząsteczek, które korelują z miejscem depozycji.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Jednak dla niektórych substancji skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne nie są odzwierciedlone w określonym etapie, ale w zbiorze etapów, dlatego też porównanie poszczególnych etapów nie umożliwia wykrycia różnic pomiędzy preparatami, które mogą mieć znaczenie kliniczne.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
b) Wnioskodawca rzeczywiście uznał, że to liczba cząsteczek inhalacyjnych o wielkości < 4, 7 μg ostatecznie determinuje skuteczność bronchodylatacyjną, zwłaszcza w etapach 3/ 4/ 5 (tj. wielkość
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
Zawartość salbutamolu zatrzymana w etapach obejmujących gardło/ 0/ 1/ 2 nie jest inhalowana (cząsteczki > 4, 7 μg) i odpowiada większym cząsteczkom deponowanym w jamie nosowo- gardłowej (etap gardło) i górnych drogach oddechowych (etapy 0/ 1/ 2).
Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies have shown that the swallowed fraction from oropharyngeal depositions contributes a negligible amount to the early systemic bioavailability and peak adverse effects of inhaled salbutamol and that there is only negligible direct absorption from the oropharynx.
W badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych wykazano, że połknięta frakcja z depozycji w jamie nosowo- gardłowej ma niewielki wkład we wczesną ogólnoustrojową dostępność biologiczną i najczęstsze zdarzenia niepożądane związane z zainhalowanym salbutamolem i że jedynie nieistotna ilość substancji jest bezpośrednio wchłaniana z jamy nosowo- gardłowej.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
c) Biorąc pod uwagę szczególne cechy salbutamolu i jego miejsce działania, tworzenie zbiorów etapów jest uzasadnione względami bezpieczeństwa i skuteczności.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Zdaniem wnioskodawcy porównanie wyników uzyskanych w różny sposób (poszczególne etapy 3, 4 i 5 w porównaniu ze zbiorem etapów 3/ 4/ 5) wskazuje, że poza etapem 3 (poniżej granicy - 15%) oba sposoby oceny prowadzą do porównywalnych wyników.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
Średnia różnica dla etapu 3 wynosi zaledwie 3, 27% (to jest 38, 17 μg) łącznej dawki drobnych cząsteczek dla etapów 3/ 4/ 5.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Nie wydaje się, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne, zatem można uznać, że omawiane dwa produkty lecznicze wywołują równoważną odpowiedź bronchodylatacyjną.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
Wnioskodawca uznał, że dane z oceny in vitro i nieistotne znaczenie kliniczne wykrytych różnic znajdują poparcie w wynikach przedstawionego badania in vivo.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
CHMP zapoznał się ze stanowiskiem wnioskodawcy, ale uznał, że upraszcza ono wpływ wszystkich wytworzonych cząsteczek na układ oddechowy i pokarmowy i że trudno jest określić rolę poszczególnych etapów w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa; należy również uwzględnić takie skutki jak: różnice w sposobach oddychania, prędkość aerozolu dostającego się do dróg oddechowych i kształt obłoku aerozolowego.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Ponadto CHMP nie zgodził się, że cząsteczki większe niż 6 μg nie mają znaczenia w wykazaniu skuteczności, ponieważ nawet tak duże cząsteczki mogą penetrować do obwodowych dróg oddechowych.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
Wyniki badań in vitro bez zastosowania „ spacera ” sugerują niższość w etapach 0, 1, 2 i 3 i podobieństwo w etapach 4, 5, 6, 7 i etapie filtra, co wskazuje na podobne Cmax i lepszą AUC lub podobną AUC, jeśli małe ilości w etapach 0/ 1/ 2 były nieistotne.
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
W badaniu równoważności biologicznej in vivo wykazano równoważną, ale statystycznie istotną wyższość produktu testowanego w odniesieniu do Cmax i krótszy Tmax, co oznacza, że testowany produkt ma nieco większą depozycję obwodową.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Zatem inny wymiar lub kształt obłoku, czy wilgotne środowisko w drzewie oddechowym mogą mieć znaczenie.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Badania in vitro przeprowadzone w wilgotnym środowisku wykazują brak równoważności z powodu wyższości w etapach z najdrobniejszymi cząsteczkami, zarówno oddzielnie, jak i w zbiorze.
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Pytanie 3 - Nie można przyjąć przedstawionego przez wnioskodawcę uzasadnienia rozszerzenia zakresu uznania na podstawie projektu wytycznych.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
Wnioskodawca powinien przedstawić dowody pochodzące z czułych badań klinicznych (najlepiej badań oceniających moc względną) potwierdzające, że 20% różnica nie ma znaczenia klinicznego.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Wnioskodawca stwierdził, że w badaniach farmakokinetycznych równoważność jest zazwyczaj wykazywana z zastosowaniem + / - 20% zakresu dla 90% przedziału ufności i dlatego zastosował ten zakres podczas porównania dawki drobnych cząsteczek, mimo że ostatnie wytyczne EMEA zalecają stosowanie + / - 15% zakresu w odniesieniu do równoważności in vitro i + / - 20% zakresu w odniesieniu do równoważności farmakokinetycznej in vivo.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
Wnioskodawca uznał, ze rozszerzenie zakresu do + / - 20% jest uzasadnione i wykazał, że uzyskane wyniki mieszczą się w zakresie + / - 15%, z wyjątkiem etapu 3.
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
Dla etapów reprezentujących najdrobniejsze cząsteczki (< 1, 1 μg) także wykazano równoważność, z wyjątkiem depozycji w etapie filtra (poza zakresem +15% ale w obrębie zakresu +20%).
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
W kategoriach bezwzględnych, wartości wykraczające poza zakres + / - 20% reprezentują nieistotną średnią różnicę, która nie ma znaczenia klinicznego w aspekcie możliwości zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej.
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
8 2007- 59- DOS- 5 (badanie oceniające bezpieczeństwo ogólnoustrojowe) i badanie 2007- 76- DOS- 6 (badanie oceniające depozycję w płucach).
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Wyniki analizy tymczasowej wskazują, że zmienność osobnicza w badaniu depozycji płucnej jest ponad dwa razy wyższa niż w badaniu bezpieczeństwa ogólnoustrojowego, co świadczy o tym, że zmienność wzrasta, kiedy oceniana jest wyłącznie depozycja płucna.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Wnioskodawca uznał, że wyniki badania 2007- 59- DOS- 5 wskazują na równoważność biologiczną pod względem stopnia i rozmiaru ogólnego wchłaniania ogólnoustrojowego wdychanego salbutamolu.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Na podstawie przedstawionego raportu ekspertów z badania 2007- 76- DOS- 6 wnioskodawca uznał, że „ przedstawione wyniki oceny in vitro dawki drobnych cząsteczek i wyniki badania in vivo biodostępności płucnej, takie jak Cmax, wyraźnie wskazują na istniejącą równoważność terapeutyczną w zakresie 20% w odniesieniu do wpływu pobudzenia receptorów adrenergicznych beta- 2 zarówno w drogach oddechowych, jak i w aspekcie ogólnoustrojowym.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Ponadto wyniki oceny in vitro depozycji większych cząsteczek wraz z całkowitą (płuca i jelita) biodostępnością ogólnoustrojową w postaci AUC wskazują na równoważność działania ogólnoustrojowego.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Na podstawie tych danych uznano, że oba preparaty wywierają równoważną odpowiedź leczniczą i mogą być stosowane zamiennie ”.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
CHMP stwierdził, że projekt wytycznych zakłada bardziej konserwatywne podejście do stosowanego zakresu uznania, głównie z powodu braku doświadczeń na tym polu i w związku z faktem, że tworzenie zbiorów może maskować różnice pomiędzy ocenianymi produktami leczniczymi, tak jak w przypadku obecnego produktu.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
Zdaniem CHMP w badaniu biorównoważności (2007- 59- DOS- 5) wykazano równoważność profilu bezpieczeństwa podczas stosowania bez „ spacera ” oraz zbliżone wartości Cmax i Tmax.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Pytanie 4 - Nie przedstawiono pierwotnych, nieopracowanych danych z porównania z zastosowaniem „ spacera ”; nie przedstawiono również ani nie omówiono pierwotnych, nieopracowanych danych i wyników porównania w warunkach wilgotnych.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Wnioskodawca przedstawił pierwotne, nieopracowane wyniki porównania w warunkach wilgotnych, wyraźnie wskazujące, że cechy aerodynamiczne cząsteczek siarczanu salbutamolu nie zmieniają się w warunkach wilgotnych.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Ponadto, z uwagi na fakt, że przedstawiono dwa badania kliniczne w celu wykazania równoważności in vivo i potwierdzenia wyników oceny in vitro, wyniki oceny in vitro uzyskane w warunkach wilgotnych wydały się mniej istotne.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Wnioskodawca zadecydował także o zebraniu dodatkowych danych podczas stosowania ze „ spacerem ”, aby uzyskać bardziej wiarygodne informacje dotyczące dystrybucji wielkości cząsteczek w sytuacji, kiedy oba inhalatory są zaopatrzone w odpowiednie dla nich przyrządy – „ spacery ”.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Wyniki wyraźnie wskazują, że zastosowanie „ spacera ” prowadzi do znacznego zmniejszenia ilości dużych cząsteczek w gardle i zwiększenia dawki drobnych cząsteczek (< 5 μg) z przedziałami ufności dla pojedynczych etapów impaktora w zakresie + / - 20%, z wyjątkiem etapu 0.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
Wnioskodawca uznał, że wszystkie dane wskazują, iż zastosowanie „ spacera ” wywołuje tak samo wysoki stopień równoważności in vitro, jak podczas oceny inhalatora bez tego przyrządu.
The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
CHMP zwrócił uwagę na załączone, wymagane nieopracowane dane, ale uznał, że wyniki nie wykazują na podobieństwo we wszystkich etapach, a zatem trudno jest wnioskować odnośnie do równoważności terapeutycznej.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
CHMP zwrócił się do wnioskodawcy o przedstawienie danych z badania farmakokinetycznego z zastosowaniem „ spacera ”.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Pytanie 5 - Wnioskodawca powinien uzasadnić, dlaczego produkt leczniczy został uznany za równoważny, jeśli podczas porównania wielkości cząsteczek przy zastosowaniu „ spacera ” nie udało się wykazać równoważności w zbiorze gardło + etap 0 + etap 1 utworzonym przez wnioskodawcę z 20% zakresem uznania i zbiorze etapów 2 + 3 utworzonym przez wnioskodawcę z 15% zakresem uznania, przede wszystkim z uwagi na niewłaściwie skalkulowany rozmiar próby badanej.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
W związku z dodatkową prośba o badania kliniczne z zastosowaniem „ spacera ”, wnioskodawca podjął decyzję o rozszerzeniu wcześniej przedstawionego badania równoważności in vitro o ocenę z zastosowaniem „ spacera ”, którą przeprowadzono na 7 generycznych i 10 referencyjnych seriach (w porównaniu z 2 i 3 w poprzednio przeprowadzonej ocenie).
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
Granice równoważności zostały ustalone na 80- 125%.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
9 standardowym jest szczególnie ważne, aby uzyskać przedział ufności w obrębie ustalonego zakresu.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Porównanie pojedynczych etapów wykazało, że większość wartości mieści się w zakresie + / - 15% (oprócz etapów 0, 1 i filtra), a po utworzeniu zbiorów wszystkie wartości mieściły się w obrębie zakresu uznania + / - 15%.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Stosunek dawki drobnych cząsteczek wyniósł 1, 01, a odpowiadający mu przedział ufności wyniósł 0, 97 - 1, 04, zatem dane wyraźnie wskazują, że spodziewany wpływ „ spacera ” jest identyczny dla testowanego i referencyjnego produktu.
The Applicant also included results from a comparative pharmacokinetic study evaluating systemic safety, which demonstrates equivalence and considered that the equivalence of the Cmax values as identified from the systemic safety study supports the prediction of equivalent lung bioavailability and equivalent lung deposition.
Wnioskodawca uwzględnił także wyniki porównawczego badania farmakokinetycznego służącego ocenie bezpieczeństwa ogólnoustrojowego, które wskazują na równoważność, i uznał, że równoważność wartości Cmax wykazana w tym badaniu pozwala przewidzieć równoważność biodostępności płucnej i równoważną depozycję w płucach.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
CHMP zapoznał się z tymi dodatkowymi danymi, ale utrzymał opinię, zgodnie z którą metoda tworzenia zbiorów zamaskowała różnice pomiędzy testowanymi produktami, a ponadto zastosowany „ spacer ” zmniejszył ilość większych cząsteczek i zwiększył ilość drobnych cząsteczek.
Although the claim of the Applicant that the PK bioequivalence study demonstrated equivalence without spacer was endorsed, the CHMP did not support the assumption that the data with the use of a spacer would provide the same evidence of equivalence and therefore considered that a PK study with a spacer is mandatory.
Chociaż przyjęto twierdzenie wnioskodawcy, że w badaniu biodostępności farmakokinetycznej wykazano równoważność bez zastosowania „ spacera ”, CHMP nie poparł założenia, że dane z zastosowaniem „ spacera ” mogą dostarczyć tych samych dowodów równoważności i dlatego uznał przeprowadzenie badania farmakokinetycznego z zastosowaniem „ spacera ” za obowiązkowe.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Pytanie 6 - Nie uzyskano pełnej odpowiedzi na pierwszą część pytania 5 z listy pytań „ Wnioskodawca powinien omówić stabilność produktu podczas przechowywania w świetle badań wskazujących, że pozycja odwrócona i leżąca wyrobu są najbardziej stabilne ”, ponieważ przedstawiono jedynie omówienie pozycji stojącej i leżącej, ale nie odwróconej.
The Applicant is required to present this discussion.
Wnioskodawca jest proszony o przedstawienie omówienia.
Regarding the storage stability, the Applicant complemented the already submitted repriming study with comparative data from inverted storage and found that all investigated shots for the generic product comply with the specified delivered dose up to a storage period of 7 days.
W odniesieniu do zagadnienia stabilności podczas przechowywania wnioskodawca uzupełnił przedstawione wcześniej wyniki żądanego badania z porównawczymi wynikami dotyczącymi przechowywania w pozycji odwróconej i stwierdził, że wszystkie badane próbki produktu generycznego zgadzają się z ustalonymi dawkami w okresie przechowywania do 7 dni.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Niepożądany napływ zawiesiny preparatu do kanistra nie występuje, jeśli pojemniki są przechowywane w pozycji odwróconej lub leżącej, ale może wystąpić w przypadku przechowywania inhalatora w pozycji stojącej.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
Wszystkie przedstawione wyniki wyraźnie wskazują na równoważność produktu generycznego w stosunku do referencyjnego i wnioskodawca uznał oba produkty za w pełni zamienne.
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
Podczas fazy rozwoju produktu leczniczego wnioskodawca ulepszył aplikator, modyfikując kształt wyrobu, aby umożliwić przechowywanie aplikatora w dwóch wymaganych pozycjach przechowywania.
9 aerodynamic particle size distribution remain the same.
Nie ma to wpływu na funkcjonalność aplikatora, a zatem obłok aerozolu i dystrybucja wielkości cząsteczek aerodynamicznych pozostają takie same.
The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
CHMP zapoznał się z projektem ulepszonego wyrobu i przyjął odpowiedź wnioskodawcy; zagadnie zostało uznane za rozwiązane.
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Pytanie 7 - W celu uzupełnienia badania porównawczego produktu referencyjnego i testowanego wymagane jest przeprowadzenie badania porównawczego po przechowywaniu w pozycji leżącej (0 ºC) (w początkowym etapie użytkowania pojemnika i przy częściowo opróżnionym pojemniku) w celu potwierdzenia podobieństwa w zachowaniu produktów.
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
Jak wcześniej stwierdzono, wnioskodawca przedstawił wstępne badania testowanego produktu, które zostały uzupełnione badaniem produktu referencyjnego, a CHMP uznał, że wyniki wskazują, iż pozycja inhalatora z dozownikiem ma wpływ na deponowaną dawkę, ale ten wpływ jest obserwowany w obu produktach - testowanym i referencyjnym.
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
Zatem CHMP uznał, że produkty powinny być traktowane jako zamienne.
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
Wnioski z oceny odpowiedzi wnioskodawcy na listę nierozwiązanych problemów
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant responses to the List of Outstanding Issues did allow the committee to conclude that the test and the reference product are similar when used without a spacer, with regards to safety aspects.
Jednakże nie wykazano jednoznacznie
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
CHMP przedstawił dwa nierozwiązane problemy do ustnego wyjaśnienia przez wnioskodawcę:
A comparison between reference and test products pulmonary deposition should be addressed (Study 2007-76-DOS-6)
Należy dokonać porównania depozycji płucnej testowanego i referencyjnego produktu (badanie 2007- 76- DOS- 6).
The Applicant responded to the outstanding issues during an Oral Explanation held during the November CHMP meeting.
Wnioskodawca udzielił ustnych wyjaśnień na temat nierozwiązanych problemów podczas sesji na listopadowym posiedzeniu CHMP.
The Applicant was able to present data from the pulmonary deposition study (Study 2007- 76-DOS-6) were presented and interpreted and this new in vitro data (without spacer in a normal and humid environment and with spacer in a normal environment) suggested a similar particle size distribution between the test and the reference product.
Wnioskodawca przedstawił i mówił wyniki badania oceny depozycji płucnej (badanie 2007- 76- DOS- 6) i te nowe wyniki oceny in vitro (bez zastosowania „ spacera ” w normalnym i wilgotnym środowisku i z zastosowaniem „ spacera ” w normalnym środowisku) wskazują na podobną dystrybucję wielkości cząsteczek dla testowanego i referencyjnego produktu.
The pharmacokinetic bioequivalence study also confirmed that both products possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown.
Badanie farmakokinetycznej biorównoważności także potwierdziło, że oba produkty mają takie same profile bezpieczeństwa, ponieważ wykazano równoważność biologiczną na poziomie ogólnoustrojowym (AUC i Cmax).
In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
Ponadto w badaniu wykazano w sposób pośredni taką samą depozycję płucną z tendencją do głębszej depozycji płucnej – na podstawie wyższego Cmax i krótszego Tmax.
In the opinion of the CHMP, this small difference is not expected to be clinically significant and a pharmacodynamic study does not seem to be required.
Zdaniem CHMP ta mała różnica nie powinna być istotna klinicznie i nie wydaję się, by badanie farmakodynamiczne było wymagane.
10 GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
11 PODSTAWY DO WYDANIA POZYTYWNEJ OPINII
The CHMP was of the opinion that based on the totality of the data submitted, including the data from the pulmonary deposition study (Study 2007-76-DOS-6), a similar particle size distribution between the test and the reference product could be demonstrated.
Na podstawie wszystkich przedstawionych danych z uwzględnieniem wyników badania depozycji płucnej (badanie 2007- 76- DOS- 6) CHMP uznał, że wykazano podobną dystrybucję wielkości cząsteczek dla produktu testowanego i referencyjnego.
The pharmacokinetic bioequivalence data also confirmed that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown, when used with or without a spacer.
Farmakokinetyczne wyniki równoważności biologicznej także potwierdzają, że preparat Sabumalin i produkt referencyjny mają ten sam profil bezpieczeństwa, ponieważ wykazano równoważność biologiczną na poziomie ogólnoustrojowym (AUC i Cmax) przy zastosowaniu i bez użycia „ spacera ”.
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
Ostatecznie nie stwierdzono możliwego poważnego zagrożenia dla zdrowia publicznego i CHMP uznał, że produkty są równoważne biologicznie, a stosunek korzyści do ryzyka jest pozytywny.
- the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was
- CHMP uznał, że wykazano podobna dystrybucję wielkości cząsteczek dla produktu testowanego
demonstrated,
i referencyjnego,
- the CHMP considered that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile,
- CHMP uznał, że preparat Sabumalin i produkt referencyjny mają ten sam profil bezpieczeństwa
as demonstrated by the bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax),
wykazany poprzez równoważność biologiczną na poziomie ogólnoustrojowym (AUC i Cmax),
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
- CHMP stwierdził, że produkty są równoważne biologicznie, a stosunek korzyści do ryzyka jest
11 ANNEX III
pozytywny,
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
CHMP zalecił przyznanie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, dla których zatwierdzona charakterystyka produktu leczniczego, oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta są zgodne z końcową wersją opracowaną podczas procedury Grupy Koordynującej i zostały zamieszczone w aneksie III dla preparatu Sabumalin pod różnymi nazwami (zob. aneks I).
12 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
12 ANEKS III
13
13 Obowiązująca Charakterystyka Produktu Leczniczego, etykieta oraz ulotka dołączona do opakowania stanowią wersje ostateczne uzyskane w toku procedury koordynacyjnej.
London, 17 March 2009 Doc.
Londyn, 17 marca 2009 r.
EMEA/ CHMP/ 194784/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 990
EMEA/ CHMP/ 194624/ 2009 EMEA/ H/ A- 29/ 990
Questions and answers on the referral for Sabumalin salbutamol, metered dose aerosol inhaler, 100 μ g/ dose
Pytania i odpowiedzi dotyczące procedury arbitrażu dla preparatu Sabumalin salbutamol, inhalator wziewny z dozownikiem, 100 μg/ dawkę.
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Sabumalin.
Europejska Agencja Leków (EMEA) przeprowadziła procedurę arbitrażu w związku z brakiem porozumienia pomiędzy państwami członkowskimi Unii Europejskiej w kwestii zatwierdzenia leku Sabumalin.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Sabumalin outweigh its risks, and that the marketing authorisation can be granted in Sweden as well as in the following Member States of the European Union:
Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) działający przy Agencji uznał, że korzyści wynikające ze stosowania preparatu Sabumalin przewyższają ryzyko i że pozwolenie na dopuszczenie do obrotu może być przyznane w Szwecji oraz w następujących państwach członkowskich Unii Europejskiej:
Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom.
Belgia, Dania, Estonia, Finlandia, Grecja, Hiszpania, Holandia, Litwa, Łotwa, Niemcy, Norwegia, Polska, Portugalia, Słowenia, Węgry, Wielka Brytania i Włochy.
What is Sabumalin?
Co to jest Sabumalin?
Sabumalin is a medicine in a pressurised inhaler that contains salbutamol as active substance.
Sabumalin to lek w inhalatorze ciśnieniowym zawierający substancję czynną salbutamol.
Salbutamol is a beta2-adrenergic receptor agonist.
Salbutamol jest agonistą receptora adrenergicznego beta2.
This means that salbutamol activates the beta2- receptors in the body.
Oznacza to, że salbutamol pobudza receptory adrenergiczne beta2 w organizmie.
When given by inhalation as in Sabumalin, salbutamol directly activates the beta2-receptors in the respiratory system.
Po podaniu wziewnym, tak jak w przypadku preparatu Sabumalin, salbutamol bezpośrednio aktywuje receptory adrenergiczne beta2 w drogach oddechowych.
This makes the airways widen, allowing the air to flow more freely.
Powoduje to rozszerzenie dróg oddechowych i umożliwia swobodniejszy przepływ powietrza.
Sabumalin is used to treat the breathing difficulties caused by asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Preparat Sabumalin stosuje się w leczeniu trudności w oddychaniu w przebiegu astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).
It can also be used to prevent asthma symptoms caused by exercise or other triggering factors, such as house dust, pollen, cats, dogs and cigarette smoke.
Może być także stosowany w zapobieganiu objawom astmy wywoływanym przez wysiłek fizyczny lub inne czynniki wyzwalające, takie jak: kurz domowy, pyłki, koty, psy i dym papierosowy.
Sabumalin is used to relieve symptoms, and its use should not delay the use of inhaled steroids.
Preparat Sabumalin stosuje się w celu łagodzenia objawów i jego stosowanie nie powinno opóźniać przyjmowania sterydów wziewnych.
Sabumalin is a ‘ generic medicine’.
Preparat Sabumalin to „ lek generyczny ”.
This means that Sabumalin is similar to a ‘ reference medicine’ already authorised in the European Union (EU) called Sultanol inhaler.
Oznacza to, że preparat Sabumalin jest podobny do „ leku referencyjnego ” o nazwie Sutanol inhaler, który jest już dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej (UE).
Why was Sabumalin reviewed?
Dlaczego dokonano ponownej oceny preparatu Sabumalin?
Hexal AG submitted Sabumalin to the Swedish medicines regulatory agency for a decentralised procedure on 5 December 2006.
W dniu 5 grudnia 2006 r. firma Hexal AG zgłosiła preparat Sabumalin do szwedzkiego organu regulacyjnego w drodze procedury zdecentralizowanej.
This is a procedure when one Member State (the ‘ reference Member State’, in this instance Sweden) assesses a medicine with a view of granting a marketing authorisation that will be valid in this country as well as in other member states (the ‘ concerned Member States’, in this instance Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom).
Jest to procedura, w trakcie której jedno państwo członkowskie (referencyjne państwo członkowskie, w tym przypadku Szwecja) ocenia lek pod kątem przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, które będzie ważne w tym państwie oraz w innych państwach członkowskich („ zainteresowanych państwach członkowskich ”, w tym przypadku w Belgii, Danii, Estonii, Finlandii, Grecji, Hiszpanii, Holandii, na Litwie, Łotwie, w Niemczech, Norwegii, Polsce, Portugalii, Słowenii, na Węgrzech, we Włoszech i w Wielkiej Brytanii).
On 4 March 2008, the Swedish medicines regulatory agency referred the matter to the CHMP.
W dniu 4 marca 2008 r. szwedzki organ regulacyjny skierował sprawę do CHMP.
The grounds for the referral were concerns regarding that there was not enough data showing that Sabumalin is equivalent to the reference medicine.
Podstawą procedury arbitrażu były obawy dotyczące niewystarczającej ilości danych potwierdzających, że preparat Sabumalin jest równoważny z lekiem referencyjnym.
Concerns were also raised regarding how to store the inhaler and the effect of the orientation of the inhaler on the delivery of the medicine.
Obawy dotyczyły także sposobu przechowywania inhalatora i wpływu położenia inhalatora na dostarczanie leku.
Based on evaluation of the currently available data and the scientific discussion within the Committee, the CHMP concluded that the benefits of Sabumalin outweigh its risks, and that therefore the marketing authorisation for Sabumalin should be granted in all concerned member states.
29 dyrektywy 2001/ 83/ WE ze zmianami, procedura arbitrażu z powodu potencjalnego poważnego zagrożenia dla zdrowia publicznego.
Company responses provided on:
Data otrzymania odpowiedzi firmy:
Prof Michal Piroż ynski (Poland) Dr Gonzalo Calvo Rojas (Spain) 19 March 2008 30 May 2008, 20 October 2008 18 December 2008
18 grudnia 2008 r.
100 µg/ Dosis - Dosieraerosol
Salbutamol "Hexal" 100 µg/ dawkę 100 µg/ Dosis -
SalbuHEXAL N
83607 Holzkirchen Niemcy
100 μ g/ dose
SalbuHEXAL N 100 µg/ dawkę Dosieraerosol
Salbutamol Hexal 100
100 µg/ dawkę
inhalation, suspension
µg/ dawkę
Inhalation use
Aerozol wziewny, zawiesina
100 μ g/ dose
100 µg/ dawkę
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SANOHEX AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ANEKS I)
Sanohex is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
Preparat Sanohex to inhalator z aerozolem o odmierzonej dawce, zawierający roztwór siarczanu salbutamolu 100 μg/ aerozol i HFA 134a jako propelent.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
4 CHMP zapoznał się z odpowiedzią wnioskodawcy, ale uznał, że analiza danych nie spełnia wymogów metodologicznych dla porównania klinicznego.
4 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Pytanie 2 - Przedstawione przez wnioskodawcę uzasadnienie wybranych zbiorów etapów jest niedopuszczalne.
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Zgodnie z projektem wytycznych dotyczących doustnie wdychanych produktów leczniczych wnioskodawca rozpoczął dwa badania farmakokinetyczne, oba z zastosowaniem pojedynczej dawki 800 μg salbutamolu, podawanej zdrowym ochotnikom: badanie 2007- 59- DOS- 5 (badanie oceniające bezpieczeństwo ogólnoustrojowe) i badanie 2007- 76- DOS- 6
6 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Wnioskodawca przedstawił pierwotne, nieopracowane wyniki porównania w warunkach wilgotnych, wyraźnie wskazujące, że cechy aerodynamiczne cząsteczek siarczanu salbutamolu nie zmieniają się w warunkach wilgotnych.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Dla etapów z małą depozycją cząsteczek i względnie wysokim odchyleniem standardowym jest szczególnie ważne, aby uzyskać przedział ufności w obrębie ustalonego zakresu.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
7 Porównanie pojedynczych etapów wykazało, że większość wartości mieści się w zakresie + / - 15% (oprócz etapów 0, 1 i filtra), a po utworzeniu zbiorów wszystkie wartości mieściły się w obrębie zakresu uznania + / - 15%.
7 aerodynamic particle size distribution remain the same.
Nie ma to wpływu na funkcjonalność aplikatora, a zatem obłok aerozolu i dystrybucja wielkości cząsteczek aerodynamicznych pozostają takie same.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant responses to the List of Outstanding Issues did allow the committee to conclude that the test and the reference product are similar when used without a spacer, with regards to safety aspects.
Podsumowując, CHMP uznał, że na podstawie odpowiedzi wnioskodawcy na listę nierozwiązanych problemów Komitet doszedł do wniosku, że testowany i referencyjny produkt są podobne pod względem bezpieczeństwa, jeśli są stosowane bez „ spacera ”.
8 GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
9 PODSTAWY DO WYDANIA POZYTYWNEJ OPINII
The pharmacokinetic bioequivalence data also confirmed that Sanohex and the reference product possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown, when used with or without a spacer.
Farmakokinetyczne wyniki równoważności biologicznej także potwierdzają, że preparat Sanohex i produkt referencyjny mają ten sam profil bezpieczeństwa, ponieważ wykazano równoważność biologiczną na poziomie ogólnoustrojowym (AUC i Cmax) przy zastosowaniu i bez użycia „ spacera ”.
- the CHMP considered that Sanohex and the reference product possess the same systemic safety profile, as
- CHMP uznał, że preparat Sanohex i produkt referencyjny mają ten sam profil bezpieczeństwa
demonstrated by the bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax),
wykazany poprzez równoważność biologiczną na poziomie ogólnoustrojowym (AUC i Cmax),
9 ANNEX III
pozytywny,
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
CHMP zalecił przyznanie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, dla których zatwierdzona charakterystyka produktu leczniczego, oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta są zgodne z końcową wersją opracowaną podczas procedury Grupy Koordynującej i zostały zamieszczone w aneksie III dla preparatu Sanohex pod różnymi nazwami (zob. aneks I).
11
11 Obowiązująca Charakterystyka Produktu Leczniczego, etykieta oraz ulotka dołączona do opakowania stanowią wersje ostateczne uzyskane w toku procedury koordynacyjnej.
EMEA/ CHMP/ 194790/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 991
EMEA/ CHMP/ 194673/ 2009 EMEA/ H/ A- 29/ 991
Questions and answers on the referral for Sanohex salbutamol, metered dose aerosol inhaler, 100 μ g/ dose
Pytania i odpowiedzi dotyczące procedury arbitrażu dla preparatu Sanohex salbutamol, inhalator wziewny z dozownikiem, 100 μg/ dawkę
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Sanohex.
Europejska Agencja Leków (EMEA) przeprowadziła procedurę arbitrażu w związku z brakiem porozumienia pomiędzy państwami członkowskimi Unii Europejskiej w kwestii zatwierdzenia leku Sanohex.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Sanohex outweigh its risks, and that the marketing authorisation can be granted in Sweden as well as in the following Member States of the European Union:
Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) działający przy Agencji uznał, że korzyści wynikające ze stosowania preparatu Sanohex przewyższają ryzyko i że pozwolenie na dopuszczenie do obrotu może być przyznane w Szwecji oraz w następujących państwach członkowskich Unii Europejskiej:
Austria, Germany, Ireland and Spain.
Austria, Hiszpania, Irlandia i Niemcy.
What is Sanohex?
Co to jest Sanohex?