qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
hyperglycaemic conditions, diabetes mellitus, hyperkalaemia hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, fluid overload, hyperuricaemia, appetite decreased, anorexia,
hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie apetytu, anoreksja, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zwiększone stężenie triglicerydów, inne zaburzenia elektrolitowe
uncommon:
niezbyt często:
dehydration, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia, hypoglycaemia
odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia
Infections and infestations As is well known for other potent immunosuppressive agents, patients receiving tacrolimus are frequently at increased risk for infections (viral, bacterial, fungal, protozoal).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego).
The course of pre- existing infections may be aggravated.
Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu.
Both generalised and localised infections can occur.
Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe.
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Advagraf.
U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Advagraf, zgłaszano przypadki występowania nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC.
Injury, poisoning and procedural complications common:
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach często:
primary graft dysfunction
zaburzenia czynności przeszczepu
A number of associated cases of transplant rejection have been reported (frequency cannot be estimated from available data).
W związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.
Benign as well as malignant neoplasms including EBV-associated lymphoproliferative disorders and skin malignancies have been reported in association with tacrolimus treatment.
W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry.
Vascular disorders very common: common:
Zaburzenia naczyniowe bardzo często: często:
hypertension haemorrhage, thromboembolic and ischaemic events, peripheral vascular disorders, vascular hypotensive disorders
nadciśnienie krwotok, zdarzenia zatorowo- zakrzepowe i niedokrwienne, choroby naczyń obwodowych, niedociśnienie pochodzenia obwodowego
infarction, venous thrombosis deep limb, shock
zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs
General disorders and administration site conditions common:
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często:
asthenic conditions, febrile disorders, oedema, pain and discomfort, blood alkaline phosphatase increased, weight increased, body temperature perception disturbed
osłabienie, gorączka, obrzęki, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała
multi-organ failure, influenza like illness, temperature intolerance, chest pressure sensation, feeling jittery, feeling abnormal, blood lactate dehydrogenase increased, weight decreased
niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, złe samopoczucie, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie masy ciała
thirst, fall, chest tightness, mobility decreased, ulcer fat tissue increased
11 pragnienie, upadek, ucisk w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości, rzadko: owrzodzenia zwiększenie tkanki tłuszczowej bardzo rzadko:
Immune system disorders Allergic and anaphylactoid reactions have been observed in patients receiving tacrolimus (see section 4.4).
Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz punkt 4. 4).
Hepatobiliary disorders common:
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: rzadko: bardzo rzadko:
hepatic enzymes and function abnormalities, cholestasis and jaundice, hepatocellular damage and hepatitis, cholangitis
zaburzenia czynności wątroby i nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych, zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych zakrzepica tętnicy wątrobowej, zatorowe choroby żył wątrobowych niewydolność wątroby, zwężenie dróg żółciowych
hepatitic artery thrombosis, venoocclusive liver disease hepatic failure, bile duct stenosis
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często:
Reproductive system and breast disorders uncommon:
bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy
dysmenorrhoea and uterine bleeding
Zaburzenia psychiczne
Psychiatric disorders very common: common:
bardzo często: często:
insomnia anxiety symptoms, confusion and disorientation, depression, depressed mood, mood disorders and disturbances, nightmare, hallucination, mental disorders
bezsenność objawy niepokoju, stany splątania i dezorientacja, depresja, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia umysłowe
4.9 Overdose
zaburzenia psychotyczne
psychotic disorder 10
4. 9 Przedawkowanie
Experience with overdose is limited.
Doświadczenie z przedawkowaniem jest ograniczone.
Several cases of accidental overdose have been reported with tacrolimus; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania takrolimusu, którego objawami były drżenia mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej.
No specific antidote to tacrolimus therapy is available.
Brak jest swoistego antidotum dla takrolimusu.
If overdose occurs, general supportive measures and symptomatic treatment should be conducted.
W razie przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe.
Based on its high molecular weight, poor aqueous solubility, and extensive erythrocyte and plasma protein binding, it is anticipated that tacrolimus will not be dialysable.
Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć dializą.
In isolated patients with very high plasma levels, haemofiltration or -diafiltration have been effective in reducing toxic concentrations.
W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie.
In cases of oral intoxication, gastric lavage and/ or the use of adsorbents (such as activated charcoal) may be helpful, if used shortly after intake.
W przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.
Calcineurin inhibitors, ATC code:
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory kalcyneuryny, kod ATC:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects At the molecular level, the effects of tacrolimus appear to be mediated by binding to a cytosolic protein (FKBP12) which is responsible for the intracellular accumulation of the compound.
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKPB12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku.
The FKBP12-tacrolimus complex specifically and competitively binds to and inhibits calcineurin, leading to a calcium-dependent inhibition of T-cell signal transduction pathways, thereby preventing transcription of a discrete set of lymphokine genes.
Kompleks FKBP12- takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów limfokin.
Tacrolimus is a highly potent immunosuppressive agent and has proven activity in both in vitro and in vivo experiments.
Takrolimus jest silnie działającym środkiem immunosupresyjnym, co udowodniono w doświadczeniach w warunkach in vivo i in vitro.
In particular, tacrolimus inhibits the formation of cytotoxic lymphocytes, which are mainly responsible for graft rejection.
W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu.
Tacrolimus suppresses T-cell activation and T-helper-cell dependent B-cell proliferation, as well as the formation of lymphokines (such as interleukins-2, -3, and γ -interferon) and the expression of the interleukin-2 receptor.
12 komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny- 2, - 3 oraz γ- interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny- 2.
Results from clinical trials performed with once-daily tacrolimus Advagraf Liver transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with corticosteroids, was compared in 471 de novo liver transplant recipients.
Wyniki z badań klinicznych dotyczące stosowania takrolimusu raz na dobę w postaci produktu Advagraf Przeszczepienie wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf de novo jednocześnie z kortykosteroidami, porównano u 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby.
The event rate of biopsy confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 32.6% in the Advagraf group (N=237) and 29.3% in the Prograf group (N=234).
Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 32, 6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=237) i 29, 3% w grupie leczonej produktem Prograf (N=234).
The treatment difference (Advagraf – Prograf) was 3.3% (95% confidence interval [-5.7%, 12.3%]). The 12-month patient survival rates were 89.2% for Advagraf and 90.8% for Prograf; in the Advagraf arm 25 patients died (14 female, 11 male) and in the Prograf arm 24 patients died (5 female, 19 male).
Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 89, 2%, a w grupie otrzymującej Prograf 90, 8%; zmarło 25 pacjentów leczonych produktem Advagraf (14 kobiet, 11 mężczyzn) i 24 pacjentów leczonych produktem Prograf (5 kobiet, 19 mężczyzn).
12-month graft survival was 85.3% for Advagraf and 85.6% for Prograf.
12- miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 85, 3% i 85, 6%.
Kidney transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids, was compared in 667 de novo kidney transplant recipients.
Przeszczepienie nerki Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf de novo jednocześnie z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, porównano u 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki.
The event rate for biopsy-confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 18.6% in the Advagraf group (N=331) and 14.9% in the Prograf group (N=336).
Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 18, 6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=331) i 14, 9% w grupie leczonej produktem Prograf (N=336).
The treatment difference (Advagraf-Prograf) was 3.8% (95% confidence interval [-2.1%, 9.6%]).
Różnica w leczeniu (Advagraf- Prograf) wynosiła 3, 8% (95% przedział ufności [- 2, 1%, 9, 6%]).
The 12-month patient survival rates were 96.9% for Advagraf and 97.5% for Prograf; in the Advagraf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the Prograf arm 8 patients died (3 female, 5 male).
Po roku współczynnik przeżywalności w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 96, 9% a w grupie otrzymującej Prograf 97, 5%; zmarło 10 pacjentów leczonych produktem Advagraf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 8 pacjentów leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 5 mężczyzn).
12-month graft survival was 91.5% for Advagraf and 92.8% for Prograf.
12- miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 91, 5% i 92, 8%.
11 The efficacy and safety of Prograf, ciclosporin and Advagraf, all in combination with basiliximab antibody induction, MMF and corticosteroids, was compared in 638 de novo kidney transplant recipients.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prograf, cyklosporyny i produktu Advagraf de novo jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, porównano u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki.
The incidence of efficacy failure at 12 months (defined as death, graft loss, biopsy- confirmed acute rejection, or lost to follow-up) was 14.0% in the Advagraf group (N=214), 15.1% in the Prograf group (N=212) and 17.0% in the ciclosporin group (N=212).
Częstość niepowodzenia terapii immunosupresyjnej po 12 miesiącach (zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) stwierdzono u 14, 0% pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf (N=214), u 15, 1% w grupie leczonej produktem Prograf (N=212) i u 17, 0% w grupie leczonej cyklosporyną (N=212).
The treatment difference was -3.0% (Advagraf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-9.9%, 4.0%]) for Advagraf vs. ciclosporin and -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-8.9%, 5.2%]) for Prograf vs. ciclosporin.
Różnica w leczeniu produktem Advagraf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną wynosiła - 3, 0% (95, 2% przedział ufności [- 9, 9%, 4, 0%]) i - 1, 9%, w leczeniu produktem Prograf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną (95, 2% przedział ufności [- 8, 9%, 5, 2%]).
The 12-month patient survival rates were 98.6% for Advagraf, 95.7% for Prograf and 97.6% for ciclosporin; in the Advagraf arm 3 patients died (all male), in the Prograf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the ciclosporin arm 6 patients died (3 female, 3 male).
12- miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło:
12-month graft survival was 96.7% for Advagraf, 92.9% for Prograf and 95.7% for ciclosporin.
96, 7% w przypadku stosowania produktu Advagraf, 92, 9%, w przypadku stosowania produktu Prograf i 95, 7% w przypadku stosowania cyklosporyny.
Results from published data of tacrolimus administered twice daily as Prograf capsules in other primary organ transplantation Prograf has evolved into an accepted treatment as primary immunosuppressive medicinal product following pancreas, lung and intestinal transplantation.
Wyniki z opublikowanych danych dotyczących stosowania takrolimusu dwa razy na dobę w postaci produktu Prograf kapsułki w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu innych narządów Stosowanie produktu Prograf jest obecnie uznanym postępowaniem w pierwotnej immunosupresji u chorych po przeszczepieniu trzustki, płuca i jelita.
In prospective published studies oral Prograf was investigated as primary immunosuppressant in approximately 175 patients following lung, 475 patients following pancreas and 630 patients following intestinal transplantation.
W opublikowanych badaniach prospektywnych Prograf podawany doustnie stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita.
Overall, the safety profile of oral Prograf in these published studies appeared to be similar to what was reported in the large studies, where Prograf was used as primary treatment in liver, kidney and heart transplantation.
Profil bezpieczeństwa produktu Prograf stosowanego doustnie w tych opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony do opisywanego w dużych badaniach, gdzie Prograf stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerek i serca.
Efficacy results of the largest studies in each indication are summarised below.
Wyniki skuteczności uzyskanej w największych badaniach w każdym ze wskazań przedstawiono w skrócie poniżej.
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study using oral Prograf discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
13 Przeszczepienie płuca Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania, w którym stosowano produkt Prograf podawany doustnie, dotyczy leczenia 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1: 1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.01 to 0.03 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.05 to 0.3 mg/ kg/ day.
Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0, 01 mg/ kg mc. / dobę do 0, 03 mg/ kg mc. / dobę, a następnie doustnie w dawce 0, 05 mg/ kg mc. / dobę do 0, 3 mg/ kg mc. / dobę.
The 1-year patient survival rate was 80.8% in the tacrolimus and 83% in the ciclosporin group (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80, 8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę (Treede i wsp., 3- ci ICI San Diego, USA, 2004; Abstrakt 22).
Another randomised study included 66 patients on tacrolimus versus 67 patients on ciclosporin.
W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.025 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.15 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 10 to 20 ng/ ml.
Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0, 025 mg/ kg mc. / dobę, a następnie doustnie w dawce 0, 15 mg/ kg mc. / dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ ml do 20 ng/ ml.
The 1-year patient survival was 83% in the tacrolimus and 71% in the ciclosporin group, the 2-year survival rates were 76% and 66%, respectively.
Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%.
Acute rejection episodes per 100 patient-days were numerically fewer in the tacrolimus (0.85 episodes) than in the ciclosporin group (1.09 episodes).
Epizody odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento- dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0, 85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1, 09 epizodów).
Obliterative bronchiolitis developed in 21.7% of patients in the tacrolimus group compared with 38.0% of patients in the ciclosporin group (p = 0.025).
Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21, 7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do 38, 0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0, 025).
Significantly more ciclosporin-treated patients (n = 13) required a switch to tacrolimus than tacrolimus-treated patients to ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
U istotnie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0, 02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).
In an additional two-centre study, 26 patients were randomised to the tacrolimus versus 24 patients to the ciclosporin group.
W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.05 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.1 to 0.3 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 12 to 15 ng/ ml.
Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0, 05 mg/ kg mc. / dobę, a następnie doustnie w dawce 0, 1 mg/ kg mc. / dobę do 0, 3 mg/ kg mc. / dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia leku w zakresie 12- 15 ng/ ml.
The 1-year survival rates were 73.1% in the tacrolimus versus 79.2% in the ciclosporin group.
Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73, 1% w grupie otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79, 2% w grupie otrzymującej cyklosporynę.
Freedom from acute rejection was higher in the tacrolimus group at 6 months (57.7% versus 45.8%) and at 1 year after lung transplantation (50% versus 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
33, 3%) (Treede i wsp., J Heart Lung Transplant 2001; 20: 511).
The three studies demonstrated similar survival rates.
W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności.
The incidences of acute rejection were numerically lower with tacrolimus in all three studies and one of the studies reported a significantly lower incidence of bronchiolitis obliterans syndrome with tacrolimus.
Ponadto, w tych trzech badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.
Pancreas transplantation A multicentre study using oral Prograf included 205 patients undergoing simultaneous pancreas- kidney transplantation who were randomised to tacrolimus (n = 103) or to ciclosporin (n = 102).
Przeszczepienie trzustki W badaniu wieloośrodkowym produktu Prograf do stosowania doustnego wzięło udział 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102).
The initial oral per protocol dose of tacrolimus was 0.2 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 8 to 15 ng/ ml by Day 5 and 5 to 10 ng/ mL after Month 6.
Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0, 2 mg/ kg mc. / dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenie 8- 15 ng/ ml przed upływem 5. dnia oraz 5- 10 ng/ ml po upływie 6 miesięcy.
Pancreas survival at 1 year was significantly superior with tacrolimus:
Po roku przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus:
In total 34 patients switched treatment from
74, 5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p < 0, 0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek była podobna w obu grupach.
12 ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia (Bechstein i wsp., Transplantation 2004; 77: 1221).
Intestinal transplantation Published clinical experience from a single centre on the use of oral Prograf for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
Przeszczepienie jelita Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania doustnie produktu Prograf w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone dla celów ubezpieczeniowych współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach.
In the early years the initial oral dose of tacrolimus was 0.3 mg/ kg/ day.
W okresie 11 lat,
Results continuously improved with increasing experience over the course of 11 years.
14 wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki.
A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
Stwierdzono, że do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania takich, jak techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina- Barr (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny - 2, mniejsze początkowe dawki takrolimusu i docelowe najniższe stężenia wynoszące od 10 ng/ ml do 15 ng/ ml oraz ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego (Abu- Elmagd i wsp., Ann Surg 2001; 234: 404).
Absorption In man tacrolimus has been shown to be able to be absorbed throughout the gastrointestinal tract.
Wchłanianie U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest przez przewód pokarmowy.
Available tacrolimus is generally rapidly absorbed.
Dostępny takrolimus ulega szybkiemu wchłanianiu.
Advagraf is a prolonged-release formulation of tacrolimus resulting in an extended oral absorption profile with an average time to Cmax of approximately 2 hours.
Advagraf w postaci o przedłużonym uwalnianiu takrolimusu ma przedłużony profil wchłaniania z maksymalnym stężeniem (Cmax) takrolimusu we krwi występującym średnio po około 2 godzinach.
Absorption is variable and the mean oral bioavailability of tacrolimus (investigated with the Prograf formulation) is in the range of 20% - 25% (individual range in adult patients 6% - 43%).
Zakres wchłaniania jest zmienny i średnia dostępność biologiczna takrolimusu (dla Prograf kapsułki) wynosi 20% do 25% (zakres u poszczególnych dorosłych pacjentów od 6% do 43%).
The oral bioavailability of Advagraf was reduced when it was administered after a meal.
Po podaniu doustnym dostępność biologiczna produktu Advagraf zmniejszała się, gdy lek przyjmowano po posiłku.
Both the rate and extent of absorption of Advagraf were reduced when administered with food.
Stopień i szybkość wchłaniania produktu Advagraf zmniejszały się, jeżeli przyjmowano go w czasie posiłku.
Bile flow does not influence the absorption of tacrolimus and therefore treatment with Advagraf may commence orally.
Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu i dlatego można rozpocząć doustne leczenie produktem Advagraf.
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state for Advagraf.
Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem produktu Advagraf w stanie stacjonarnym w pełnej krwi.
Monitoring of whole blood trough levels therefore provides a good estimate of systemic exposure.
Monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi pozwala zatem na prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.
Distribution and elimination In man, the disposition of tacrolimus after intravenous infusion may be described as biphasic.
Dystrybucja i eliminacja U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym opisywano jako dwufazową.
In the systemic circulation, tacrolimus binds strongly to erythrocytes resulting in an approximate 20:1 distribution ratio of whole blood/ plasma concentrations.
W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20: 1.
In plasma, tacrolimus is highly bound (> 98.8%) to plasma proteins, mainly to serum albumin and α -1-acid glycoprotein.
W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (> 98, 8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α- 1.
Tacrolimus is extensively distributed in the body.
Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu.
The steady-state volume of distribution based on plasma concentrations is approximately 1300 l (healthy subjects).
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych osób).
Corresponding data based on whole blood averaged 47.6 l.
Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47, 6 l.
Tacrolimus is a low-clearance substance.
Takrolimus jest substancją o małym klirensie.
In healthy subjects, the average total body clearance estimated from whole blood concentrations was 2.25 l/ h.
U zdrowych osób, średni całkowity klirens obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2, 25 l/ godz.
In adult liver, kidney and heart transplant patients, values of 4.1 l/ h, 6.7 l/ h and 3.9 l/ h, respectively, have been observed.
U dorosłych biorców wątroby, nerki i serca, obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4, 1 l/ godz., 6, 7 l/ godz. i 3, 9 l/ godz.
Factors such as low haematocrit and protein levels, which result in an increase in the unbound fraction of tacrolimus, or corticosteroid-induced increased metabolism are considered to be responsible for the higher clearance rates observed following transplantation.
Uważa się, że czynniki, takie jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji takrolimusu, lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu.
The half-life of tacrolimus is long and variable.
Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości.
In healthy subjects, the mean half-life in whole blood is approximately 43 hours.
U zdrowych osób średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin.
Metabolism and biotransformation Tacrolimus is widely metabolised in the liver, primarily by the cytochrome P450-3A4.
Metabolizm i biotransformacja Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450- 3A4.
Tacrolimus is also considerably metabolised in the intestinal wall.
Takrolimus jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita.
Only one of these has been shown in vitro to have immunosuppressive activity similar to that of tacrolimus.
Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu.
The other metabolites have only weak or no immunosuppressive activity.
Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie immunosupresyjne bądź nie wykazują takiego działania.
In systemic circulation only one of the inactive metabolites is present at low concentrations.
W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieaktywnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu.
Therefore, metabolites do not contribute to the pharmacological activity of tacrolimus.
Tak więc metabolity nie wpływają na farmakologiczną aktywność takrolimusu.
13 Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
Wydalanie Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego 14C większość substancji radioaktywnej została wydalona z kałem.
Approximately 2% of the radioactivity was eliminated in the urine.
Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu.
Less than 1% of unchanged tacrolimus was detected in the urine and faeces, indicating that tacrolimus is almost completely metabolised prior to elimination: bile being the principal route of elimination.
Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest nieomal całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, które jest główną drogą eliminacji.
5.3 Preclinical safety data
15 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5. 3
The kidneys and the pancreas were the primary organs affected in toxicity studies performed in rats and baboons.
W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że nerki i trzustka są głównymi docelowymi narządami toksycznego działania takrolimusu.
In rats, tacrolimus caused toxic effects to the nervous system and the eyes.
W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowano odwracalne działanie kardiotoksyczne.
Reversible cardiotoxic effects were observed in rabbits following intravenous administration of tacrolimus.
W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłącznie podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic.
Embryofoetal toxicity was observed in rats and rabbits and was limited to doses that caused significant toxicity in maternal animals.
U samic szczurów szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawek toksycznych.
In rats, female reproductive function including birth was impaired at toxic doses and the offspring showed reduced birth weights, viability and growth.
Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa.
A negative effect of tacrolimus on male fertility in the form of reduced sperm counts and motility was observed in rats.
U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników.
Hypromellose Ethylcellulose Lactose monohydrate Magnesium stearate.
Hypromeloza Etyloceluloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian
Capsule shell:
Skład otoczki:
Titanium dioxide (E 171) Yellow iron oxide (E 172) Red iron oxide (E 172) Gelatin.
Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelatyna
Printing ink (Opacode S-1-15083):
Atrament (Opacode S- 1- 15083):
Shellac Lecithin (soya) Simethicone Red iron oxide (E 172) Hydroxypropyl Cellulose.
Szelak Lecytyna sojowa Symetykon Tlenek żelaza czerwony (E172) Hydroksypropyloceluloza
Tacrolimus is not compatible with PVC.
Takrolimus wykazuje niezgodność z PCW.
Tubing, syringes and other equipment used to prepare a suspension of Advagraf capsule contents should not contain PVC.
Systemy łączące, strzykawki i inny sprzęt stosowany do przygotowania zawiesiny z produktu Advagraf nie powinny zawierać PCW.
3 years After opening the aluminium wrapper:
Okres ważności 6. 3
Store in the original package and in a dry place in order to protect from moisture.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu i w suchym miejscu w celu ochrony przed wilgocią.
14 Transparent PVC/ PVDC aluminium blister wrapped in an aluminium pouch with a desiccant.
Blister z przezroczystej folii PCW/ PCWD w torebce z folii aluminiowej ze środkiem suszącym.
Ten capsules per blister.
Po 10 kapsułek w blistrze.
30, 50 and 100 prolonged-release capsules.
Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu.
Not all pack sizes may be marketed.
16 Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA 7.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Netherlands
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Holandia
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Advagraf 1 mg Prolonged-release hard capsules
Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Each prolonged-release capsule contains 1 mg of tacrolimus.
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1 mg takrolimusu.
Each prolonged-release capsule contains 107.28 mg of lactose monohydrate
Substancja pomocnicza: każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 107, 28 mg laktozy jednowodnej.
White-orange gelatin capsules imprinted in red with “ 1 mg” on the white capsule cap and “ the orange capsule body, containing white powder.
Kapsułki żelatynowe koloru biało- pomarańczowego z nadrukiem „ 1 mg ” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i nadrukiem „ * 677 ” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.
Advagraf dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below under “ Target whole blood trough concentration recommendations”).
18 indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „ Zalecenia dotyczące docelowych najmniejszych skutecznych stężeń w pełnej krwi ”).
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic 16 exposure (AUC0-24) for Advagraf is similar to that of Prograf.
Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0- 24) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
Dose recommendations - Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection Oral Advagraf therapy should commence at a dose of 0.10 - 0.20 mg/ kg/ day administered once daily in the morning.
19 Profilaktyka odrzucania przeszczepu Doustne leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0, 10 mg/ kg mc. / dobę do 0, 20 mg/ kg mc. / dobę podawanej raz na dobę, rano.
17 Dose recommendations - Rejection therapy Increased doses of tacrolimus, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/ polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Zalecana dawka - terapia w odrzucaniu przeszczepu W epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono - / poliklonalnych.
Elderly patients There is no evidence currently available to indicate that dosing should be adjusted in elderly patients.
20 Obecnie brak jest danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, 18 followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2. pierwszych tygodni po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego.
Most cases have been reversible, occurring with tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały, gdy minimalne skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele wieksze niż zalecane stężenia maksymalne.
Other factors observed to increase the risk of these clinical 19 conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki.
In vitro the following substances have been shown to be potential inhibitors of tacrolimus metabolism: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.
23 W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretyndron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetylo) oleandomycyna.
Protein binding considerations 21 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Interakcje na poziomie wiązania z białkami osocza
anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis, red blood cell analyses abnormal
25
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders 22
drżenie mięśniowe, ból głowy drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenie czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu nerwowego
thirst, fall, chest tightness, mobility decreased, ulcer fat tissue increased
27 pragnienie, upadek, ucisk w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości, rzadko: owrzodzenia zwiększenie tkanki tłuszczowej bardzo rzadko:
psychotic disorder 24
4. 9 Przedawkowanie
Tacrolimus suppresses T-cell activation and T-helper-cell dependent B-cell proliferation, as well as the formation of lymphokines (such as interleukins-2, -3, and γ -interferon) and the expression of the interleukin-2 receptor.
28 komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny- 2, - 3 oraz γ- interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny- 2.
25 The efficacy and safety of Prograf, ciclosporin and Advagraf, all in combination with basiliximab antibody induction, MMF and corticosteroids, was compared in 638 de novo kidney transplant recipients.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prograf, cyklosporyny i produktu Advagraf de novo jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, porównano u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki.
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study using oral Prograf discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
29 Przeszczepienie płuca Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania, w którym stosowano produkt Prograf podawany doustnie, dotyczy leczenia 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1: 1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę.
26 ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia (Bechstein i wsp., Transplantation 2004; 77: 1221).
Results continuously improved with increasing experience over the course of 11 years.
30 wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki.
27 Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
Wydalanie Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego 14C większość substancji radioaktywnej została wydalona z kałem.
5.3 Preclinical safety data
31 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5. 3
28 Transparent PVC/ PVDC aluminium blister wrapped in an aluminium pouch with a desiccant.
Blister z przezroczystej folii PCW/ PCWD w torebce z folii aluminiowej ze środkiem suszącym.
30, 50, 60 and 100 prolonged-release capsules.
Opakowanie zawiera 30, 50, 60 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu.
Not all pack sizes may be marketed.
32 Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Advagraf 5 mg Prolonged-release hard capsules
Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Each prolonged-release capsule contains 5 mg of tacrolimus.
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 5 mg takrolimusu.
Each prolonged-release capsule contains 536.4 mg of lactose monohydrate
Substancja pomocnicza: każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 536, 4 mg laktozy jednowodnej.
Greyish red-orange gelatin capsules imprinted in red with “ 5 mg” on the greyish red capsule cap and ” 687” on the orange capsule body, containing white powder.
Kapsułki żelatynowe koloru czerwono- pomarańczowego w odcieniu szarym z nadrukiem „ 5 mg ” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze szarawoczerwonym i nadrukiem „ * 687 ” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.
Advagraf dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below under “ Target whole blood trough concentration recommendations”).
34 indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „ Zalecenia dotyczące docelowych najmniejszych skutecznych stężeń w pełnej krwi ”).
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic 30 exposure (AUC0-24) for Advagraf is similar to that of Prograf.
Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0- 24) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
Dose recommendations - Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection Oral Advagraf therapy should commence at a dose of 0.10 - 0.20 mg/ kg/ day administered once daily in the morning.
35 Profilaktyka odrzucania przeszczepu Doustne leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0, 10 mg/ kg mc. / dobę do 0, 20 mg/ kg mc. / dobę podawanej raz na dobę, rano.
31 Dose recommendations - Rejection therapy Increased doses of tacrolimus, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/ polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Zalecana dawka - terapia w odrzucaniu przeszczepu W epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono - / poliklonalnych.
Elderly patients There is no evidence currently available to indicate that dosing should be adjusted in elderly patients.
36 Obecnie brak jest danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, 32 followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2. pierwszych tygodni po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego.
Other factors observed to increase the risk of these clinical 33 conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki.
In vitro the following substances have been shown to be potential inhibitors of tacrolimus metabolism: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.
39 W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretyndron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetylo) oleandomycyna.
Protein binding considerations 35 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Interakcje na poziomie wiązania z białkami osocza
anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis, red blood cell analyses abnormal
41
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders 36
drżenie mięśniowe, ból głowy drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenie czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu nerwowego
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.