qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Atorvastatin lowers plasma cholesterol and lipoprotein serum concentrations by inhibiting HMG-CoA reductase and subsequently cholesterol biosynthesis in the liver and increases the number of hepatic LDL receptors on the cell surface for enhanced uptake and catabolism of LDL.
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna.
Atorvastatin reduces LDL production and the number of LDL particles.
lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.
Atorvastatin produces a profound and sustained increase in LDL receptor activity coupled with a beneficial change in the quality of circulating LDL particles.
- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność
Atorvastatin is effective in reducing LDL-C in patients with
Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.
34 homozygous familial hypercholesterolaemia, a population that has not usually responded to lipid- lowering medication.
pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.
Atorvastatin has been shown to reduce concentrations of total-C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%), and triglycerides (14% - 33%) while producing variable increases in HDL-C and apolipoprotein A1 in a dose response study.
- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne
These results are consistent in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia, nonfamilial forms of hypercholesterolaemia, and mixed hyperlipidaemia, including patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus.
Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z takimi lekami jak cyklosporyna, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacyna, gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego oraz inhibitory proteazy HIV (patrz punkty 4. 5 i 4. 8).
Reductions in total-C, LDL-C, and apolipoprotein B have been proven to reduce risk for cardiovascular events and cardiovascular mortality.
Lek nie powinien być stosowanych u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.
Mortality and morbidity studies with atorvastatin have not yet completed.
W sporadycznych przypadkach dochodziło wtedy do rabdomiolizy i zaburzenia czynności nerek na skutek mioglobinurii.
Atherosclerosis
Inhibitory cytochromu P- 450 3A4
In the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), the effect of intensive lipid lowering with atorvastatin 80 mg and standard degree of lipid lowering with pravastatin 40 mg on coronary atherosclerosis was assessed by intravascular ultrasound (IVUS), during angiography, in patients with coronary heart disease.
Mogą zatem wystąpić interakcje podczas jednoczesnego stosowania produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} i inhibitorów cytochromu P- 450 3A4 (np. cyklosporyny, antybiotyków makrolidowych w tym erytromycyny i klarytromycyny, nefazodonu, leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli w tym itrakonazolu, oraz
In this randomized, double- blind, multicenter, controlled clinical trial, IVUS was performed at baseline and at 18 months in 502 patients.
Jednoczesne podawanie tych leków może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu.
In the atorvastatin group (n=253), there was no progression of atherosclerosis.
Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny.
The median percent change, from baseline, in total atheroma volume (the primary study criteria) was - 0.4% (p=0.98) in the atorvastatin group and +2.7% (p=0.001) in the pravastatin group (n=249).
Jednoczesne zastosowanie atorwastatyny w dawce 10 mg raz na dobę z erytromycyną (cztery razy na dobę po 500 mg) lub klarytromycyną (dwa razy na dobę po 500 mg), znanymi inhibitorami cytochromu P- 450 3A4, związane było ze zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.
When compared to pravastatin the effects of atorvastatin were statistically significant (p=0.02).
Klarytromycyna zwiększała Cmax i AUC atorwastatyny o odpowiednio 56% i 80%.
The effect of intensive lipid lowering on cardiovascular endpoints (e. g. need for revascularisation, non fatal myocardial infarction, coronary death) was not investigated in this study.
Stosowanie atorwastatyny jednocześnie z inhibitorami proteazy, które są inhibitorami cytochromu P - 450 3A4, było związane ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu.
In the atorvastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/ l ± 0.8 (78.9 mg/ dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/ l ± 0.7 (110 mg/ dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 26) (p < 0.0001).
Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zwiększenie AUC atorwastatyny o 37% i zmniejszenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20, 4%.
Atorvastatin also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p < 0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001).
Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1, 2 l przez 5 dni) zwiększało AUC atorwastatyny o 2, 5 razy i AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG CoA (atorwastatyny i metabolitów) o 1, 3 razy.
Atorvastatin increased mean HDL-C by 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS).
Wpływ induktorów cytochromu P- 450 3A4 (np. rifampicyny czy fenytoiny) na produkt {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} jest nieznany.
There was a 36.4% mean reduction in CRP in the atorvastatin group compared to a 5.2% reduction in the pravastatin group (p < 0.0001).
Może to prawdopodobnie prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz punkt 4. 4).
Study results were obtained with the 80 mg dose strength.
Jednakże stężenie digoksyny zwiększyło się o około 20% podczas podawania 80 mg atorwastatyny na dobę.
Therefore, they cannot be extrapolated to the lower dose strengths.
Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.
The safety and tolerability profiles of the two treatment groups were comparable.
Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.
35 Acute coronary syndrome
Leki zobojętniające kwas żołądkowy Jednoczesne podawanie produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} z doustną zawiesiną leku zobojętniającego kwas żołądkowy, zawierającego wodorotlenki magnezu i aluminium, zmniejszało stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu o około 35%; jednak nie miało to wpływu na obniżenie stężenia LDL cholesterolu.
In the MIRACL study, atorvastatin 80 mg has been evaluated in 3,086 patients (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) with an acute coronary syndrome (non Q-wave MI or unstable angina).
Warfaryna Jednoczesne podawanie produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego podczas pierwszych dni przyjmowania obu tych leków.
Treatment was initiated during the acute phase after hospital admission and lasted for a period of 16 weeks.
Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO}.
Treatment with atorvastatin 80 mg/ day increased the time to occurrence of the combined primary endpoint, defined as death from any cause, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, or angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia requiring hospitalization, indicating a risk reduction by 16% (p=0.048).
Niemniej jednak należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących warfarynę podczas włączania produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} do leczenia.
This was mainly due to a 26% reduction in re-hospitalisation for angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia (p=0.018).
Fenazon Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} i fenazonu miało niewielki lub nie wykrywalny wpływ na klirens fenazonu.
The other secondary endpoints did not reach statistical significance on their own (overall:
Amlodypina Farmakokinetyka atorwastatyny w stanie stacjonarnym nie została zmieniona poprzez jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg i amlodypiny w dawce 10 mg.
Placebo:
4. 6 Ciąża i laktacja
22.4%).
34 U szczurów, stężenia atorwastatyny w osoczu i mleku są zbliżone.
The safety profile of atorvastatin in the MIRACL study was consistent with what is described in Section 4.8.
4. 7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu
Prevention of cardiovascular disease
4. 8 Działania niepożądane
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi są objawy ze strony układu pokarmowego i obejmują one: zaparcia, wzdęcia, dyspepsję, bóle brzucha; objawy te zwykle ustępują w trakcie terapii.
Patients were hypertensive, 40-79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: częste (≥1/ 100, < 1/ 10); niezbyt częste (≥1/ 1000, < 1/ 100); rzadkie (≥1/ 10000, < 1/ 1000); bardzo rzadkie (≤1/ 10000).
All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age ≥ 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first-degree relative, TC: HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/ albuminuria.
Niezbyt częste: jadłowstręt, wymioty.
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
Bardzo rzadkie: anafilaksja.
Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5,168) or placebo (n=5,137).
Niezbyt częste: łysienie, hiperglikemia, hipoglikemia, zapalenie trzustki.
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
Niezbyt częste: niepamięć.
Relative Risk
Zaburzenia układu nerwowego
No. of Events (Atorvastatin
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Absolute Risk
Częste: wysypka, świąd.
Reduction
Zaburzenia ucha i błędnika
vs Placebo)
Niezbyt częste: szumy uszne.
Reduction1
Niezbyt częste: miopatia.
Event
Niezbyt częste: impotencja.
(%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
(%)
Niezbyt częste: złe samopoczucie, przyrost masy ciała.
p-value
Badania
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events and revascularization procedures Total coronary events
Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii.
36% 20%
Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0, 4% pacjentów otrzymujących produkt {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} (patrz punkt 4. 4).
154 389 vs.
4. 9 Przedawkowanie
1.1% 1.9%
Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
0.0005 0.0008
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
1
5. 1 Właściwości farmakodynamiczne
29%
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG- CoA (kod ATC C10AA05).
178 vs 247
Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).
1.4%
Atorwastatyna zmniejsza stężenia cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG- CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.
0.0006
Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL- C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.
W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30- 46%), LDL- C (41- 61%), apolipoproteiny B (34- 50%) i triglicerydów (14- 33%).
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL- C i apolipoproteiny A1.
Total mortality and cardiovascular mortality were not significantly reduced (185 vs.
Badania dotyczące śmiertelności i chorobowości u pacjentów przyjmujących atorwastatynę jeszcze się nie zakończyły.
212 events, p=0.17 and 74 vs.
Miażdżyca
82 events, p=0.51).
W badaniu REVERSAL (ang.
In the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of atorvastatin was seen in males but could not be established in females possibly due to the low event rate in the female subgroup.
W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów.
Overall and cardiovascular mortality were numerically higher in the female patients (38 vs.
W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.
30 and 17 vs.
Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0, 4% (p=0, 98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2, 7% (p=0, 001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249).
12), but this was not statistically significant.
Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0, 02).
There was significant treatment interaction by antihypertensive baseline therapy.
Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL- C o 2, 9% (po prawastatynie o 5, 6%, wartość p nieznamienna statystycznie).
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p= 0.287).
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36, 4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5, 2% (p < 0, 0001).
36 cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG ≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm).
All patients had at least 1 of the following risk factors: hypertension, current smoking, retinopathy, microalbuminuria or macroalbuminuria.
W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 40 do 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤ 6, 5 mmol/ l (251 mg/ dl).
Patients were treated with either atorvastatin 10 mg daily (n=1428) or placebo (n=1410) for a median follow-up of 3.9 years.
Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168), lub placebo (n=5137).
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:
Relative Risk
Redukcja
No. of Events (Atorvastatin
Liczba zdarzeń
Absolute Risk
Redukcja
Reduction
Zdarzenie
vs Placebo)
względnego
Reduction1
(atorwastatyna
Event
bezwzględnego ryzyka1
(%)
Wartość p
(%)
ryzyka
p-value
vs placebo)
Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA, revascularization, stroke)
Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
MI (fatal and non-fatal AMI, silent MI)
Zdarzenia sercowo- naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji łącznie
Strokes (Fatal and non-fatal) 1
Zdarzenia wieńcowe łącznie 1
21 vs.
0, 0006
39
39 Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:
1.3%
Redukcja
0.0163
Redukcja
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
względnego
A favourable trend was observed regarding the mortality rate (82 deaths in the placebo group vs.
(atorwastatyna
61 deaths in the atorvastatin group, p=0.0592).
bezwzględnego ryzyka1
5.2 Pharmacokinetic properties
Wartość p
The absolute bioavailability of atorvastatin is approximately 12% and the systemic availability of HMG-CoA reductase inhibitory activity is approximately 30%.
Duże zdarzenia sercowo - naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu)
37 Distribution
37%
Mean volume of distribution of atorvastatin is approximately 381 l.
3, 2%
Metabolism
0, 0010
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4 to ortho- and parahydroxylated derivatives and various beta-oxidation products.
Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego)
Apart from other pathways these products are further metabolized via glucuronidation.
Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) 1
In vitro, inhibition of HMG-CoA reductase by ortho- and parahydroxylated metabolites is equivalent to that of atorvastatin.
1, 3%
Excretion
0, 0163
Atorvastatin is eliminated primarily in bile following hepatic and/ or extrahepatic metabolism.
W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3, 9 lata.
However, the medicinal product does not appear to undergo significant enterohepatic recirculation.
CABG = pomostowanie aortalno- wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.
Mean plasma elimination half-life of atorvastatin in humans is approximately 14 hours.
Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL- C.
The half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is approximately 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites.
Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0, 0592).
Special populations − Geriatric:
5. 2 Właściwości farmakokinetyczne
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are higher in healthy elderly subjects than in young adults while the lipid effects were comparable to those seen in younger patient populations. − Paediatric:
Wchłanianie
Pharmacokinetic data in the paediatric population are not available. − Gender:
Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin.
Concentrations of atorvastatin and its active metabolites in women differ from those in men (Women: approx.
Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny.
10% lower for AUC).
Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu.
These differences were of no clinical significance, resulting in no clinically significant differences in lipid effects among men and women. − Renal insufficiency:
Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG- CoA wynosi około 30%.
Renal disease has no influence on the plasma concentrations or lipid effects of atorvastatin and its active metabolites. − Hepatic insufficiency:
Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are markedly increased (approx.
Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l.
11-fold in AUC) in patients with chronic alcoholic liver disease (Childs-Pugh B).
Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.
5.3 Preclinical safety data
Metabolizm
Atorvastatin was not carcinogenic in rats.
40 przez atorwastatynę.
The maximum dose used was 63-fold higher than the highest human dose (80 mg/ day) on a mg/ kg body-weight basis and 8- to 16-fold higher based on AUC(0-24) values as determined by total inhibitory activity.
Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG- CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.
In a 2-year study in mice, incidences of hepatocellular adenoma in males and hepatocellular carcinomas in females were increased at the maximum dose used, and the maximum dose used was 250-fold higher than the highest human dose on a mg/ kg body-weight basis.
Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią.
Systemic exposure was 6-to 11-fold higher based on AUC(0-24).
Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo- jelitowej recyrkulacji.
Atorvastatin did not demonstrate mutagenic or clastogenic potential in 4 in vitro tests with and without metabolic activation and in 1 in vivo assay.
Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin.
In animal studies atorvastatin had no effect on male or female fertility at doses up to 175 and 225 mg/ kg/ day, respectively, and was not teratogenic.
Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG- CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
SZCZEGÓLNE GRUPY PACJENTÓW:
6.1 List of excipients
- Dzieci: nie ma danych farmakokinetycznych.
Calcium carbonate Microcrystalline cellulose Lactose monohydrate Croscarmellose sodium Polysorbate 80 Hyprolose Magnesium stearate
- Płeć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u
Film coating
Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.
Hypromellose Polyethylene glycol Titanium dioxide (E171) Talc Simethicone Stearate emulsifiers Sorbic acid Candelilla wax
- Niewydolność nerek: niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych
6.2 Incompatibilities
metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.
Not applicable
- Niewydolność wątroby: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest
6.3 Shelf life
znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child- Pugh B).
3 years
5. 3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
6.4 Special precautions for storage
Atorwastatyna nie wykazała działania rakotwórczego u szczurów.
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Narażenie ogólnoustrojowe było 6 do 11- krotnie większe w przeliczeniu na AUC (0- 24).
Blister packs containing 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 and 100 film-coated tablets.
6. 1 Wykaz substancji pomocniczych
Hospital packs containing 200 (10 x 20) or 500 film-coated tablets.
Wapnia węglan Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Sodu kroskarmeloza Polisorbat 80 Hyproloza Magnezu stearynian
The blisters consist of a forming film made of polyamide/ aluminum foil/ polyvinyl chloride and a backing made of either paper/ polyester/ aluminum foil/ vinyl heat-seal coating or aluminum foil/ vinyl heat-seal coating.
41 Hypromeloza Glikol polietylenowy Tytanu dwutlenek (E171) Talk Symetykon Emulgatory stearynianowe Kwas sorbowy Wosk Candelilla
Not all pack sizes may be marketed.
6. 2 Niezgodności farmaceutyczne
6.6 Special precautions for disposal
Nie dotyczy.
No special requirements
6. 3 Okres trwałości
39 7.
3 lata.
< [To be completed nationally] >
6. 4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures]
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.
{Name and address }< {tel }> < {fax }> < {e-mail }>
6. 5 Rodzaj i zawartość opakowania
8.
Opakowanie blistrowe po 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 i 100 tabletek powlekanych.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
Opakowania szpitalne zawierające 200 (10 × 20) lub 500 tabletek powlekanych.
< [To be completed nationally] >
Brak szczególnych wymagań.
< {DD/MM/YYYY} > < {DD month YYYY} >
< [Do uzupełnienia na szczeblu krajowym] >
< [To be completed nationally] >
NUMER (- Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
DATE OF REVISION OF THE TEXT
< [Do uzupełnienia na szczeblu krajowym] >
40 1.
9.
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
21 listopad 1996 / 31 październik 2001
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures] {PRODUCT NAME} 40mg film-coated tablet
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
2.
43 1.
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Each film-coated tablet contains 40 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
{NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO}, 40 mg tabletki powlekane
Excipients:
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Each {PRODUCT NAME} 40 mg film-coated tablet contains 131.22 mg lactose monohydrate.
Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej)..
Film-coated tablet White elliptical, film-coated tablets debossed "40" on one side and "PD 157" on the other.
Tabletki powlekane
Hypercholesterolaemia
Hypercholesterolemia
{PRODUCT NAME} is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, and triglycerides in patients with primary hypercholesterolaemia including familial hypercholesterolaemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (Corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
{NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’ a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety, i innych niefarmakologicznych metod leczenia.
LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.
{NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu- LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.
Prevention of cardiovascular disease
Zapobieganie chorobom sercowo- naczyniowym
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Zapobieganie zdarzeniom sercowo- naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo- naczyniowego (patrz punkt 5. 1) oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka.
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving {PRODUCT NAME} and should continue on this diet during treatment with {PRODUCT NAME}.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO}.
Dosage should be individualized according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.
44 Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu- LDL (LDL- C) przed rozpoczęciem leczenia, założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.
The usual starting dose is 10 mg once a day.
Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę.
Adjustment of dosage should be made at intervals of 4 weeks or more.
Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej.
The maximum dose is 80 mg once a day.
Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.
Each daily dose of atorvastatin is given all at once and may be given at any time of day with or without food.
Dawkę dobową atorwastatyny podaje się jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.
41 For patients with established coronary heart disease or other patients at increased risk of ischemic events, the treatment goal is LDL-C < 3 mmol/ l (or < 115 mg/ dl) and total cholesterol < 5 mmol/ l (or < 190 mg/ dl).
U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia epizodów niedokrwiennych celem terapii jest osiągnięcie stężenia LDL- C < 3 mmol/ l (lub < 115 mg/ dl) i cholesterolu całkowitego < 5 mmol/ l (lub < 190 mg/ dl).
Adapted from “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Na podstawie artykułu „ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” in Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention ” opublikowanego w Atherosclerosis 140 (1998) 199- 270.
Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia
PIERWOTNA HIPERCHOLESTEROLEMIA I MIESZANA HIPERLIPIDEMIA
The majority of patients are controlled with {PRODUCT NAME} 10 mg once a day.
U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} raz na dobę.
A therapeutic response is evident within 2 weeks, and the maximum therapeutic response is usually achieved within 4 weeks.
Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni.
The response is maintained during chronic therapy.
Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.
Heterozygous familial hypercholesterolaemia
HETEROZYGOTYCZNA HIPERCHOLESTEROLEMIA RODZINNA
Patients should be started with {PRODUCT NAME} 10 mg daily.
Zalecana początkowa dawka produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} wynosi 10 mg na dobę.
Doses should be individualised and adjusted every 4 weeks to 40 mg daily.
Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę.
Thereafter, either the dose may be increased to a maximum of 80 mg daily or a bile acid sequestrant may be combined with 40 mg atorvastatin once daily.
Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.
Homozygous familial hypercholesterolaemia
HOMOZYGOTYCZNA HIPERCHOLESTEROLEMIA RODZINNA
In a compassionate-use study of 64 patients there were 46 patients for whom confirmed LDL receptor information was available.
Z 64 pacjentów, u których lek stosowano ze względu na stan zdrowia, u 46 potwierdzono diagnozę badając receptory LDL.
From these 46 patients, the mean percent reduction in LDL-C was approximately 21%.
Średnie zmniejszenie steżenia LDL- C u tych pacjentów wyniosło około 21%.
Atorvastatin was administered at doses up to 80 mg/ day.
Atorwastatyna była stosowana w dawkach do 80 mg/ dobę.
The dosage of atorvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10 to 80 mg daily.
Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę.
LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.
Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL- C), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne.
In the primary prevention trials, the dose was 10 mg/ day.
W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/ dobę.
Higher dosages may be necessary in order to attain (LDL-) cholesterol levels according to current guidelines.
Aby uzyskać stężenie LDL- C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku.
Dosage in patients with renal insufficiency
DAWKOWANIE U PACJENTÓW Z NIEWYDOLNOŚCIĄ NEREK
Renal disease has no influence on the atorvastatin plasma concentrations nor lipid effects of {PRODUCT NAME}; thus, no adjustment of dose is required.
Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny w osoczu ani na skuteczność produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO}; zatem nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Geriatric use
45 OSOBY W PODESZŁYM WIEKU
Efficacy and safety in patients older than 70 using recommended doses is similar to that seen in the general population.
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70. roku życia są podobne do występujących w populacji ogólnej.
Pediatric use
STOSOWANIE U DZIECI
Pediatric use should only be carried out by specialists.
Stosowanie u dzieci powinno być prowadzone przez lekarzy specjalistów.
Experience in pediatrics is limited to a small number of patients (age 4 - 17 years) with severe dyslipidemias, such as homozygous familial hypercholesterolemia.
Doświadczenie w tej grupie wiekowej jest ograniczone do niewielkiej grupy pacjentów (w wieku 4- 17 lat) z ciężkimi dyslipidemiami, takimi jak homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.
The recommended starting dose in this population is 10 mg of atorvastatin per day.
Zalecana dawka początkowa w tej populacji pacjentów to 10 mg atorwastatyny na dobę.
The dose may be increased to 80 mg daily, according to the response and tolerability.
Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku.
Developmental safety data in this population have not been evaluated.
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów nie zostały ocenione
42 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
{NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} jest przeciwwskazany u pacjentów:
4.4 Special warnings and precautions for use
w osoczu przekraczającą 3- krotnie górną granicę normy (GGN)
Liver effects
- z miopatią
Liver function tests should be performed before the initiation of treatment and periodically thereafter.
- u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod antykoncepcji.
Patients who develop any signs or symptoms suggestive of liver injury should have liver function tests performed.
Pacjenci u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby.
Patients who develop increased transaminase levels should be monitored until the abnormality(ies) resolve.
Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń.
Should an increase in transaminases of greater than 3 times the upper limit of normal persist, reduction of dose or withdrawal of {PRODUCT NAME} is recommended (see section 4.8).
W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} (patrz punkt 4. 8).
{PRODUCT NAME} should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/ or have a history of liver disease.
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.
Skeletal muscle effects
Wpływ na mięśnie szkieletowe
Atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated CPK levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.
Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.
Before the treatment Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy.
A creatine phosphokinase (CPK) level should be measured before starting statin treatment in the following situations: − Renal impairment − Hypothyroidism − Personal or familial history of hereditary muscular disorders − Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate − Previous history of liver disease and/ or where substantial quantities of alcohol are consumed − In elderly (age > 70 years), the necessity of such measurement should be considered, according to the presence of other predisposing factors for rhabdomyolysis
Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym
If CPK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.
- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów
Creatine phosphokinase measurement Creatine phosphokinase (CPK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CPK increase as this makes value interpretation difficult.
- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu
If CPK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.
- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być
Whilst on treatment − Patients must be asked to promptly report muscle pain, cramps, or weakness especially if accompanied by malaise or fever.
rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy.
43 − If such symptoms occur whilst a patient is receiving treatment with atorvastatin, their CPK levels should be measured.
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolownie objawów klinicznych.
If these levels are found to be significantly elevated (> 5 times ULN), treatment should be stopped. − If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CPK levels are elevated to ≤ 5 x ULN, treatment discontinuation should be considered. − If symptoms resolve and CPK levels return to normal, then re-introduction of atorvastatin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring. − Atorvastatin must be discontinued if clinically significant elevation of CPK levels (> 10 x ULN) occur, or if rhabdomyolysis is diagnosed or suspected.
Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia.
Risk of rhabdomyolysis is increased when atorvastatin is administered concomitantly with certain medicaments such as: ciclosporin, erythromycin, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, niacin, gemfibrozil, other fibric acid derivates or HIV-protease inhibitors (see section 4.5 and section 4.8).
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactose deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.
The risk of myopathy during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is increased with concurrent administration of ciclosporin, fibric acid derivatives, macrolide antibiotics including erythromycin, azole antifungals, or niacin and on rare occasions has resulted in rhabdomyolysis with renal dysfunction secondary to myoglobinuria.
- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność
Therefore, the benefit and the risk of concurrent treatment should be carefully weighed (see section 4.4).
Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.
Inhibitors of cytochrome P450 3A4
- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4.
pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy pGGN, należy rozważyć przerwanie terapii.
Interaction may occur when {PRODUCT NAME} is administered with inhibitors of cytochrome P450 3A4 (e. g. ciclosporin, macrolide antibiotics including erythromycin and clarithromycin, nefazodone, azole antifungals including itraconazole and HIV protease inhibitors).
- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne
Concomitant administration can lead to increased plasma concentrations of atorvastatin.
włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej
Therefore, special caution should be exercised when atorvastatin is used in combination with such medicinal agents (see section 4.4).
- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywność CK
44 Inhibitors of P-glycoprotein
(> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.
Atorvastatin and atorvastatin-metabolites are substrates of P-glycoprotein.
Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z takimi lekami jak cyklosporyna, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacyna, gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego czy inhibitory proteazy HIV (patrz punkty 4. 5 i 4. 8).
Inhibitors of the P- glycoprotein (e. g. ciclosporin) can increase the bioavailability of atorvastatin.
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.
Erythromycin, clarithromycin
4. 5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Coadministration of atorvastatin 10 mg OD and erythromycin (500 mg QID), or atorvastatin 10 mg OD and clarithromycin (500 mg BID), known inhibitors of cytochrome P450 3A4, were associated with higher plasma concentrations of atorvastatin.
Niebezpieczeństwo wystąpienia miopatii podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG- CoA zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny, pochodnych kwasu fibrynowego, antybiotyków makrolidowych z erytromycyną włącznie, azolowych leków przeciwgrzybiczych lub niacyny.
Clarithromycin increased the Cmax and AUC of atorvastatin by 56% and 80% respectively.
W sporadycznych przypadkach dochodziło wtedy do rabdomiolizy i zaburzenia czynności nerek na skutek mioglobinurii.
Itraconazole
Inhibitory cytochromu 450 3A4
Concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg daily resulted in a 3-fold increase in atorvastatin AUC.
(patrz także punkt 4. 4).
Protease inhibitors
Inhibitory glikoproteiny P
Coadministration of atorvastatin and protease inhibitors, known inhibitors of cytochrome P450 3A4, was associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny.
Grapefruit juice
Erytromycyna, klarytromycyna
Contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase plasma concentrations of medicinal products metabolized by CYP3A4.
Jednoczesne zastosowanie atorwastatyny w dawce 10 mg raz na dobę z erytromycyną (cztery razy na dobę po 500 mg) lub klarytromycyną (dwa razy na dobę po 500 mg), znanymi inhibitorami cytochromu P- 450 3A4, związane było ze zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.
Intake of one 240 ml glass of grapefruit juice resulted in an increase in atorvastatin AUC of 37% and a decreased AUC of 20.4% for the active orthohydroxy metabolite.
Klarytromycyna zwiększała Cmax i AUC atorwastatyny o odpowiednio 56% i 80%.
However, large quantities of grapefruit juice (over 1.2 l daily for 5 days) increased AUC of atorvastatin 2.5 fold and AUC of active (atorvastatin and metabolites) HMG-CoA reductase inhibitors 1.3 fold.
Jednoczesne stosowanie 40 mg atorwastatyny i 200 mg itrakonazolu na dobę prowadziło do trzykrotnego zwiększenia AUC atorwastatyny.
Inducers of cytochrome P450 3A4
Inhibitory proteazy
The possible interaction with other substrates of this isozyme is unknown but should be considered for other medicinal products with a narrow therapeutic index, for example, antiarrhythmic agents Class III including amiodarone.
Stosowanie atorwastatyny jednocześnie z inhibitorami proteazy, które są inhibitorami cytochromu P - 450 3A4, było związane ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu.
Other concomitant therapy
Sok grejpfrutowy
Gemfibrozil / fibric acid derivatives The risk of atorvastatin-induced myopathy may be increased with the concomitant use of fibric acid derivatives.
Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać w osoczu stężenie leków metabolizowanych przez ten cytochrom.
According to results of in vitro studies the metabolic pathway of atorvastatin via glucuronidation is inhibited by Gemfibrozil.
Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zwiększenie AUC atorwastatyny o 37% i zmniejszenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20, 4%.
This may possibly lead to increased plasma levels of atorvastatin (see section 4.4).
Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1, 2 l przez 5 dni) zwiększało AUC atorwastatyny o 2, 5 razy i AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG CoA (atorwastatyny i metabolitów) o 1, 3 razy.
Digoxin When multiple doses of digoxin and 10 mg atorvastatin were coadministered, steady-state plasma digoxin concentrations were unaffected.
Wpływ induktorów cytochromu P- 450 3A4 (np. rifampicyny czy fenytoiny) na produkt {NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO} jest nieznany.
However, digoxin concentrations increased approximately 20% following administration of digoxin with 80 mg atorvastatin daily.
Gemfibrozyl/ pochodne kwasy fibrynowego Ryzyko miopatii spowodowanej przez atorwastatynę jest większe podczas jednoczesnego stosowania fibratów.
This interaction may be explained by an inhibition of the membrane transport protein, P-glycoprotein.
Z badań in vitro wynika, że gemfibrozyl hamuje szlak metaboliczny atorwastatyny na poziomie sprzęgania z kwasem glukuronowym.
Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
Może to prawdopodobnie prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz punkt 4. 4).
45 Oral contraceptives Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.
Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nie zmieniło się.
These increased concentrations should be considered when selecting oral contraceptive doses.
Jednakże stężenie digoksyny zwiększyło
Colestipol Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites were lower (by approx.
48 się o około 20% podczas podawania 80 mg atorwastatyny na dobę.