qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In addition, co-administration of CELSENTRI with lamivudine/ zidovudine showed no effect of maraviroc on lamivudine (primarily renally cleared) or zidovudine (non-P450 metabolism and renal clearance) pharmacokinetics.
Ponadto podawanie preparatu CELSENTRI w skojarzeniu z lamiwudyną lub zydowudyną nie wykazało wpływu marawiroku na farmakokinetykę lamiwudyny (usuwanej głównie przez nerki) ani zydowudyny (metabolizowanej bez udziału P450 i usuwanej przez nerki).
In vitro results indicate that maraviroc could inhibit P- glycoprotein in the gut and may thus affect bioavailability of certain drugs.
Badania in vitro wskazują, że marawirok może hamować P - glikoproteinę w jelitach, tym samym wpływając na biodostępność niektórych leków.
Interactions and dose recommendations with other medical products Medicinal product by therapeutic areas (dose of CELSENTRI used in study) ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Interakcje i zalecenia dawkowania w przypadku podawania innych produktów leczniczych Produkt leczniczy wg grupy terapeutycznej (dawka preparatu CELSENTRI stosowana w badaniu klinicznym) LEKI PRZECIWZAKAŹNE Przeciwretrowirusowe NRTI
Effects on drug levels Geometric mean ratio (range) if not stated otherwise
Wpływ na stężenie leku Stosunek średniej geometrycznej (przedział), jeśli nie określono inaczej
Recommendations concerning co- administration
Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
5 Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Lamiwudyna 150 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę)
Lamivudine AUC12: ↔ 1.13 (0.82, 2.09) Lamivudine Cmax: ↔ 1.16 (0.46, 2.55) Maraviroc concentrations not measured, no effect is expected.
Lamiwudyna AUC12: ↔ 1, 13 (0, 82; 2, 09) Lamiwudyna Cmax: ↔ 1, 16 (0, 46; 2, 55) Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnego efektu.
No significant interaction seen/ expected.
Nie stwierdzono ani nie oczekuje się istotnej interakcji.
CELSENTRI 300 mg twice daily and NRTIs can be co- administered without dose
CELSENTRI w dawce 300 mg 2 razy na dobę oraz NRTI mogą być podawane jednocześnie bez konieczności
Tenofovir 300 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
Tenofowir 300 mg
Maraviroc AUC12: ↔ 1.03 (0.83, 1.19) Maraviroc Cmax: ↔ 1.03 (0.68, 1.45) Tenofovir concentrations not measured, no effect is expected.
Marawirok AUC12: ↔ 1, 03 (0, 83; 1, 19)
adjustment.
modyfikacji dawki.
Zidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) NNRTIs
raz na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Zydowudyna 300 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę)
Zidovudine AUC12: ↔ 0.98 (0.45, 1.88) Zidovudine Cmax: ↔ 0.93 (0.38, 2.70) Maraviroc concentrations not measured, no effect is expected.
Zydowudyna AUC12: ↔ 0, 98 (0, 45; 1, 88) Zydowudyna Cmax: ↔ 0, 93 (0, 38; 2, 70) Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje się żadnego efektu.
Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę)
Maraviroc AUC12: ↓ 0.55 (90% CI:
Marawirok AUC12: ↓ 0, 55 (90% CI:
0.49, 0.62) Maraviroc Cmax: ↓ 0.49 (90% CI:
0, 49; 0, 62) Marawirok Cmax: ↓ 0, 49 (90% CI:
0.38, 0.63) Efavirenz concentrations not measured, no effect is expected.
0, 38; 0, 63) Nie mierzono stężenia efawirenzu, nie oczekuje się żadnego efektu.
CELSENTRI dose should be increased to 600 mg twice daily when co-administered with efavirenz in the absence of a PI or other potent CYP3A4 inhibitor.
Dawkę preparatu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawania z efawirenzem bez inhibitorów proteazy lub innego silnego inhibitora CYP3A4.
For combination with efavirenz + PI, see below.
Stosowanie efawirenzu z inhibitorami proteazy, patrz poniżej.
Nevirapine 200 mg BID (maraviroc 300 mg Single Dose) PIs
Newirapina 200 mg 2 razy na dobę (marawirok 300 mg raz na dobę) Inhibitory proteazy
Maraviroc AUC12: ↔ compared to historical controls Maraviroc Cmax: ↑ compared to historical controls Nevirapine concentrations not measured, no effect is expected.
Marawirok AUC12: ↔ porównane do danych historycznych Marawirok Cmax: ↑ porównane do danych historycznych Nie mierzono stężenia newirapiny, nie oczekuje się żadnego efektu.
Comparison to exposure in historical controls suggests that CELSENTRI 300 mg twice daily and nevirapine can be co-administered without dose adjustment.
Porównanie do danych historycznych wskazuje, że CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i newirapina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
Atazanawir 400 mg raz na dobę (marawirok 300 mg 2 razy na dobę)
Maraviroc AUC12 ↑ 3.57 (2.55, 4.45) Maraviroc Cmax: ↑ 2.09 (1.31, 4.19) Atazanavir concentrations not measured, no effect is expected.
Marawirok AUC12: ↑ 3, 57 (2, 55; 4, 45) Marawirok Cmax: ↑ 2, 09 (1, 31; 4, 19) Nie mierzono stężenia atazanawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with a PI; except in combination with
Dawkę preparatu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorami proteazy; z wyjątkiem
Atazanavir/ ritonavir 300 mg/ 100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
rytonawirem lub fosemprenawirem
Maraviroc AUC12 ↑ 4.88 (3.28, 6.49) Maraviroc Cmax: ↑ 2.67 (1.52, 3.90) Atazanavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect is expected.
Nie mierzono stężeń atazanawiru i rytonawiru,
tipranavir/ ritonavir or fosamprenavir/ ritonavir where the dose should be 300 mg BID.
z rytonawirem, wtedy dawka
Maraviroc does not significantly
Marawirok nie wpływa znacząco na
Lopinavir/ ritonavir 400 mg/ 100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
400 mg + 100 mg 2 razy
Maraviroc AUC12 ↑ 3.95 (2.32, 5.52) Maraviroc Cmax: ↑ 1.97 (1.26, 2.70) Lopinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect is expected.
Nie mierzono stężeń lopinawiru i rytonawiru,
affect PI drug levels.
(marawirok 300 mg 2 razy na dobę)
Saquinavir/ ritonavir 1000 mg/ 100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)
Sakwinawir + rytonawir 1000 mg + 100 mg 2 razy na dobę (marawirok 100 mg 2 razy na dobę)
Maraviroc AUC12 ↑ 9.77 (5.42, 20.5) Maraviroc Cmax: ↑ 4.78 (2.11, 9.88) Saquinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect is expected.
Marawirok AUC12 ↑ 9, 77 (5, 42; 20, 5) Marawirok Cmax: ↑ 4, 78 (2, 11; 9, 88) Nie mierzono stężeń sakwinawiru i rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Darunavir/ ritonavir 600 mg/ 100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)
Darunawir + rytonawir 600 mg + 100 mg 2 razy na dobę (marawirok 150 mg 2 razy na dobę)
Maraviroc AUC12 ↑ 4.05 (2.10, 21.2) Maraviroc Cmax: ↑ 2.29 (0.74, 17.8) Darunavir/ ritonavir concentrations were consistent with historical data.
Marawirok AUC12 ↑ 4, 05 (2, 10; 21, 2) Marawirok Cmax: ↑ 2, 29 (0, 74; 17, 8) Stężenia darunawiru i rytonawiru były zgodne z danymi historycznymi.
Nelfinavir
Nelfinawir
Limited data are available for co- administration with nelfinavir.
Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z nelfinawirem są ograniczone.
Nelfinavir is a potent CYP3A4 inhibitor and would be expected to increase maraviroc concentrations.
Nelfinawir należy do silnie działających inhibitorów CYP3A4 i oczekuje się, że będzie zwiększał stężenie marawiroku.
Indinavir
Indynawir
Limited data are available for co- administration with indinavir.
Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z indiwirem są ograniczone.
Indinavir is a potent CYP3A4 inhibitor.
Indinawir należy do silnie działających inhibitorów CYP3A4.
Population PK analysis in phase 3 studies suggests dose reduction of maraviroc when coadministered with indinavir gives appropriate maraviroc exposure.
Analiza PK w populacji w trakcie badań klinicznych 3 fazy sugeruje, iż zmniejszenie dawki marawiroku w przypadku podawania z indynawirem umożliwia uzyskanie odpowiedniej ekspozycji na marawirok.
Fosamprenavir/ ritonavir
Fosamprenawir + rytonawir
Fosamprenavir is considered to be a moderate CYP3A4 inhibitor.
Fosamprenawir należy do umiarkowanie działających inhibitorów CYP3A4.
Population PK studies suggest that a dose adjustment of maraviroc is not required.
Badania PK w populacji sugerują, że modyfikacja dawki marawiroku nie jest konieczne.
CELSENTRI 300 mg twice daily and tipranavir/ ritonavir or fosamprenavir/ ritonavir can be co- administered without dose
CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i typranawir z rytonawirem lub fosamprenawir z rytonawirem mogą być podawane jednocześnie, bez konieczności modyfikacji
6
dawki.
Tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) NNRTI + PI
500 mg + 200 mg 2 razy na dobę
Maraviroc AUC12 ↔ 1.02 (0.65, 1.87) Maraviroc Cmax: ↔ 0.86 (0.37, 3.20) Tipranavir/ ritonavir concentrations were consistent with historical data.
Marawirok Cmax: ↔ 0, 86 (0, 37; 3, 20) Stężenia typranawiru i rytonawiru były zgodne z
adjustment.
danymi historycznymi.
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ ritonavir 400mg/ 100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ ritonavir 1000 mg/ 100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz and atazanavir/ ritonavir or darunavir/ ritonavir Antibiotics
NNRTI + inhibitory proteazy Efawirenz 600 mg raz na Marawirok AUC12: ↑ 2, 53 (1, 71; 3, 15) dobę i lopinawir + Marawirok Cmax: ↑ 1, 25 (0, 87; 2, 82) rytonawir 400mg + Nie mierzono stężeń efawirenzu, lopinawiru i 100 mg 2 razy na dobę rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu (marawirok 300 mg 2 razy na dobę) Efavirenz 600 mg raz na Marawirok AUC12: ↑ 5, 00 (3, 04; 6, 31) dobę i sakwinawir + Marawirok Cmax: ↑ 2, 26 (0, 68; 4, 09) rytonawir 1000 mg + Nie mierzono stężeń efawirenzu, sakwinawiru i 100 mg 2 razy na dobę rytonawiru, nie oczekuje się żadnego efektu.
Maraviroc AUC12: ↑ 2.53 (1.71, 3.15) Maraviroc Cmax: ↑ 1.25 (0.87, 2.82) Efavirenz, lopinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect expected.
(marawirok 100 mg 2 razy na dobę) Efawirenz i atazanawir Nie badano.
Maraviroc AUC12: ↑ 5.00 (3.04, 6.31) Maraviroc Cmax: ↑ 2.26 (0.68, 4.09) Efavirenz, saquinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect expected.
Na podstawie zakresu działania z rytonawirem lub hamującego atazanawiru z rytonawirem lub darunawir z rytonawirem darunawiru z rytonawirem bez efawirenzu, spodziewane jest zwiększone działanie.
Not studied.
Antybiotyki
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with efavirenz in the presence of a PI (except fosamprenavir/ ritonavir where the dose should be 300 mg twice daily).
Dawkę preparatu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawania z efawirenzem i z inhibitorami proteazy (z wyjątkiem skojarzenia fosamprenawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę).
Maraviroc AUC12: ↔ 1.11 (0.84, 1.53) Maraviroc Cmax: ↔ 1.19 (0.69, 1.73) Sulphamethoxazole/ trimethoprim concentrations not measured, no effect expected.
Sulfametoksazol + Marawirok AUC12: ↔ 1, 11 (0, 84; 1, 53) trimetoprim 800 mg + Marawirok Cmax: ↔ 1, 19 (0, 69; 1, 73) 160 mg 2 razy na dobę Nie mierzono stężeń sulfametoksazolu i (marawirok 300 mg 2 trymetoprimu, nie oczekuje się żadnego efektu. razy na dobę) Ryfampicyna 600 mg raz Marawirok AUC: ↓ 0, 37 (90% CI:
0.33, 0.41) Maraviroc Cmax: ↓ 0.34 (90% CI:
0, 33; 0, 41) na dobę Marawirok Cmax: ↓ 0, 34 (90% CI:
0.26, 0.43) Rifampicin concentrations not measured, no effect expected.
0, 26; 0, 43) (marawirok 100 mg Nie mierzono stężenia ryfampicyny, nie 2 razy na dobę) oczekuje się żadnego efektu.
CELSENTRI dose should be increased to 600 mg twice daily when co-administered with rifampicin in the absence of a potent CYP3A4 inhibitor.
Dawkę preparatu CELSENTRI należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawania z ryfampicyną bez silnego inhibitora CYP3A4.
This dose adjustment has not been studied in HIV patients.
Opisane dostosowanie dawki nie zostało poddane badaniom u pacjentów z HIV.
See also section 4.4.
Patrz też punkt 4. 4.
Combination with two inducers has not been studied.
Ryfampicyna + Jednoczesne podawanie z dwoma induktorami efawirenz nie było badane.
There may be a risk of suboptimal levels with risk of loss of virologic response and resistance development.
Może istnieć ryzyko nie uzyskania optymalnego stężenia, zaniku odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności.
Concomitant use of CELSENTRI and rifampicin + efavirenz is not recommended.
Jednoczesne podawanie preparatu CELESENTRI i ryfampicyny z efawirenzem nie jest zalecane.
Not studied.
Ryfabutyna + inhibitory Nie badano.
Rifabutin is considered to be a weaker inducer than rifampicin.
Uważa się, że ryfabutyna ma proteazy słabsze działanie indukujące niż ryfampicyna.
When combining rifabutin with protease inhibitors that are potent inhibitors of CYP3A4 a net inhibitory effect on maraviroc is expected.
Podczas skojarzenia ryfabutyny z inhibitorami proteazy które są silnymi inhibitorami CYP3A4, spodziewany jest skumulowany (net) wpływ hamujący na marawirok
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with rifabutin in the presence of a PI (except tipranavir/ ritonavir or fosamprenavir/ ritonavir where the dose should be 300 mg twice daily).
Dawkę preparatu CELESENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę podczas jednoczesnego podawania z ryfabutyną w skojarzeniu z inhibitorem proteazy (oprócz typranawiru z rytonawirem lub fosamprenawiru z rytonawirem, wtedy dawka powinna wynosić 300 mg 2 razy na dobę).
Not studied, but both are potent CYP3A4 inhibitors and would be expected to increase maraviroc concentrations.
Przeciwgrzybicze
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with clarithromycin and telithromycin.
Dawkę preparatu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawania z klarytromycyną i telitromycyną.
Maraviroc AUCtau: ↑ 5.00 (2.40, 9.62) Maraviroc Cmax: ↑ 3.38 (1.11, 7.68) Ketoconazole concentrations not measured, no effect is expected.
Ketokonazol 400 mg raz Marawirok AUCtau: ↑ 5, 00 (2, 40; 9, 62) na dobę Marawirok Cmax: ↑ 3, 38 (1, 11; 7, 68) (marawirok 100 mg Nie mierzono stężenia ketokonazolu, nie 2 razy na dobę) oczekuje się żadnego efektu.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with ketoconazole.
Dawke preparatu CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego podawania z ketokonazolem.
Not studied.
Itrakonazol Nie badano.
Itraconazole, is a potent CYP3A4 inhibitor and would be expected to increase the exposure of maraviroc.
Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że będzie zwiększał
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with itraconazole.
Dawkę CELSENTRI należy zmniejszyć do 150 mg 2 razy
Fluconazole Antivirals
działanie marawiroku.
Fluconazole is considered to be a moderate CYP3A4 inhibitor.
Flukonazol Flukonazol uważany jest za umiarkowanej mocy inhibitor CYP3A4.
Population PK studies suggest that a dose adjustment of maraviroc is not required.
Babania PK w populacji sugerują, że modyfikacja dawki marawiroku nie jest konieczna.
CELSENTRI 300 mg twice daily should be administered with caution when coadministered with fluconazole.
CELSENTRI w dawce 300 mg 2 razy na dobę należy podawać ostrożnie w przypadku jednoczesnego stosowania z flukonazolem.
Pegylated interferon and ribavirin have not been studied, no interaction is expected.
Leki przeciwko HCV podlegały badaniu, nie oczekuje się żadnego efektu.
CELSENTRI 300 mg twice daily and pegylated interferon or
Substancje uzależniające
DRUG ABUSE Methadone
CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i pegylowany interferon lub rybawiryna mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Not studied, no interaction expected.
Metadon Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji.
CELSENTRI 300 mg twice daily and methadone can be coadministered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i metadon mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Buprenorphine LIPID LOWERING MEDICINAL PRODUCTS
Buprenorfina Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji.
Not studied, no interaction expected.
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Nie badano, nie oczekuje się żadnej interakcji.
CELSENTRI 300 mg twice daily and buprenorphine can be coadministered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i buprenorfina mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki
Not studied, no interaction expected.
Statyny DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
CELSENTRI 300 mg twice daily and statins can be coadministered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i statyny mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
ORAL CONTRACEPTIVES Ethinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)
Etynylestradiol 30 µg raz Etynylestradiol.
AUCt: ↔ 1.00 (0.79, 1.20) Ethinylestradiol.
AUCt: ↔ 1, 00 (0, 79; 1, 20) na dobę Etynylestradiol.
Cmax: ↔ 0.99 (0.61, 1.32) Maraviroc concentrations not measured, no interaction expected.
Cmax: ↔ 0, 99 (0, 61; 1, 32) (marawirok 100 mg 2 Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje razy na dobę) się żadnej interakcji.
Levonorgestrel 150mcg QD (maraviroc 100 mg BID) SEDATIVES
Lewonorgestrel 150 µg Lewonorgestrel.
AUC12: ↔ 0.99 (0.70, 1.31) Levonorgestrel.
AUC12: ↔ 0, 99 (0, 70; 1, 31) raz na dobę Lewonorgestrel.
Cmax: ↔ 1.01 (0.66, 1.51) Maraviroc concentrations not measured, no interaction expected.
Cmax: ↔ 1, 01 (0, 66; 1, 51) (marawirok 100 mg 2 Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje razy na dobę) się żadnej interakcji.
CELSENTRI 300 mg twice daily and levonorgestrel can be co- administered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i etynylestradiol mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i lewonorgestrel mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki.
Midazolam.
Midazolam 7, 5 mg Midazolam.
AUC: ↔ 1.18 (0.68, 1.77) Midazolam.
AUC: ↔ 1, 18 (0, 68; 1, 77) pojedyncza dawka Midazolam.
Cmax: ↔ 1.21 (0.51, 2.97) Maraviroc concentrations not measured, no interaction expected.
Cmax: ↔ 1, 21 (0, 51; 2, 97) (marawirok 300 mg 2 Nie mierzono stężenia marawiroku, nie oczekuje razy na dobę) się żadnej interakcji PRODUKTY ZIOŁOWE
CELSENTRI 300 mg twice daily and midazolam can be co- administered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg 2 razy na dobę i midazolam mogą być podawane jednocześnie bez konieczności modyfikacji dawki
John's wort is expected to substantially decrease maraviroc concentrations and may result in suboptimal levels and lead to loss of virologic response and possible resistance to maraviroc.
Dziurawiec zwyczajny Oczekuje się, iż jednoczesne podawanie marawiroku z preparatami dziurawca zwyczajnego spowoduje znaczące zmniejszenie stężenia marawiroku i może spowodować nie uzyskanie optymalnego stężenia marawiroku i w konsekwencji doprowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej i ewentualnego rozwoju oporności na marawirok.
John's wort is not recommended.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu CELSENTRI i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub produktów zawierających ziele dziurawca.
No meaningful clinical data on exposure during pregnancy are available.
Brak istotnych danych klinicznych dotyczących stosowania leku w ciąży.
Studies in rats and rabbits showed reproductive toxicity at high exposures.
Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję przy wysokim stopniu narażenia (stosowaniu
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was limited in these species (see section 5.3).
Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u wspomnianych gatunków (patrz punkt 5. 3).
CELSENTRI should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Preparat CELSENTRI może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
Studies in lactating rats indicate that maraviroc is extensively secreted into rat milk.
Badania u samic szczura w okresie laktacji wskazują, że marawirok jest wydzielany do mleka szczura w znacznych ilościach.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was limited in these species.
Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u wspomnianych gatunków.
It is not known whether maraviroc is secreted into human milk.
Nie wiadomo, czy marawirok jest wydzielany do mleka kobiecego.
Mothers should be instructed not to breast-feed if they are receiving CELSENTRI because of the potential for HIV transmission as well as any possible undesirable effects in breast-fed infants.
Matkom należy zalecić, aby nie karmiły piersią podczas przyjmowania preparatu CELSENTRI z uwagi na możliwość przeniesienia wirusa HIV oraz możliwe działania niepożądane u niemowląt.
CELSENTRI may cause dizziness.
Preparat CELSENTRI może wywoływać zawroty głowy.
Patients should be instructed that if they experience dizziness they should avoid potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery.
Pacjentów należy poinformować, że w przypadku występowania zawrotów głowy powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych zadań, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn.
8 4.8 Undesirable effects
4. 8 Działania niepożądane
The safety profile of CELSENTRI is based on 1349 HIV-1 infected patients who received at least one dose of CELSENTRI during clinical studies.
Profil bezpieczeństwa preparatu CELSENTRI określono na podstawie danych uzyskanych od 1349 pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tego preparatu podczas badań klinicznych.
This includes 427 patients who received the recommended dose 300 mg twice daily and a further 401 patients who received 300 mg once daily for at least 24 weeks.
Liczba ta obejmuje 427 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę zalecaną 300 mg dwa razy na dobę i 401 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 300 mg raz na dobę przez okres co najmniej 24 tygodni.
Assessment of treatment related adverse reactions is based on pooled data at the recommended dose from two Phase 3 studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2) in CCR5-tropic HIV-1 infected patients.
Ocena zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem została przeprowadzona na podstawie danych z dwóch badań 3 fazy analizowanych łącznie (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) u pacjentów zakażonych CCR5- tropowym wirusem HIV- 1.
The most frequently reported adverse reactions occurring in the Phase 3 studies at the recommended dose regardless of the incidence compared to OBT alone were diarrhoea, nausea and headache.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach 3 fazy z zastosowaniem zalecanej dawki, niezależnie od częstości w porównaniu do samej terapii OBT (optymalne leczenie podstawowe, ang. optimal background therapy) były: biegunka, nudności i bóle głowy.
These adverse reactions were common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Wymienione działania niepożądane występowały często (≥1/ 100 do < 1/ 10).
The reported frequencies for these events as well as the rates of discontinuation due to any adverse reactions were similar in patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (Optimised Background Therapy) compared to those receiving OBT alone.
Zgłaszana częstość tych zdarzeń, podobnie jak częstość rezygnacji z leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących preparat CELSENTRI w dawce 300 mg dwa razy na dobę + OBT, była podobna jak u pacjentów otrzymujących tylko OBT.
The adverse reactions are listed by system organ class (SOC) and frequency.
Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości ich występowania.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100).
Częstość występowania została określona jako: bardzo często (≥1/ 10), często (≥1/ 100 do < 1/ 10), niezbyt często (≥1/ 1000 do < 1/ 100).
The adverse reactions and laboratory abnormalities presented below are not exposure adjusted.
Działania niepożądane i nieprawidłowości wyników laboratoryjnych przedstawione poniżej nie zostały dostosowane do stopnia narażenia.
The following table presents adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%.
Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane występujące w znacząco większym stopniu u pacjentów otrzymujących preparat CELSENTRI w dawce 300 mg dwa razy na dobę + OBT niż u pacjentów otrzymujących tylko OBT, z częstością występowania ≥1%.
Adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%
Działania niepożądane występujące w znacząco większym stopniu u pacjentów otrzymujących CELSENTRI w dawce 300 mg dwa razy na dobę + OBT niż u pacjentów otrzymujących jedynie OBT (częstość występowania działań niepożądanych ≥1%)
System Organ Class Investigations
Klasyfikacja układów narządowych
Adverse Reaction alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, gamma-glutamyltransferase increased, weight decreased
zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,
Frequency common
często
Nervous system disorders
zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zmniejszenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego
dizziness, paraesthesia, dysgeusia, somnolence
zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, senność
common
często
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Cough
kaszel
nausea
nudności
very common
bardzo często
vomiting, abdominal pain, abdominal distension, dyspepsia, constipation
wymioty, bóle brzucha, wzdęcia, niestrawność, zaparcia
rash, pruritus
wysypka, świąd
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
muscle spasms, back pain
skurcze mięśniowe, bóle pleców
Asthenia
osłabienie
Insomnia
bezsenność
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies are presented below.
Poniżej przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane, które występowały podczas trwania badań klinicznych 3 fazy u mniej niż 1% dorosłych pacjentów otrzymujących CELSENTRI.
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies
Klinicznie istotne działania niepożądane występujące u mniej niż 1% dorosłych pacjentów stosujących CELSENTRI, stwierdzone podczas badania klinicznego 3 fazy Klasyfikacja układów narządowych
System Organ Class Cardiac disorders
Zaburzenia serca
Adverse Reaction myocardial infarction, myocardial
zawał serca, niedokrwienie mięśnia sercowego
Frequency uncommon
niezbyt często
pancytopenia, neutropenia, lymphadenopathy
pancytopenia, neutropenia, powiększenie węzłów chłonnych
uncommon
niezbyt często
loss of consciousness, epilepsy, petit mal epilepsy, convulsion, facial palsy, polyneuropathy, areflexia
omdlenia, padaczka, napady padaczkowe typu petit mal, drgawki, porażenie nerwu twarzowego, polineuropatia, osłabienie odruchów ścięgnistych
Respiratory, thoracic and Mediastinal disorders
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
respiratory distress, bronchospasm
niewydolność oddechowa, skurcz oskrzeli
Gastrointestinal disorders Renal and urinary disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders
niewydolność nerek, wielomocz
pancreatitis, rectal haemorrhage renal failure, polyuria Myositis
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe zapalenie mięśni i tkanki łącznej
uncommon uncommon uncommon
niezbyt często
Infections and infestations Hepatobiliary disorders Psychiatric disorders
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie płuc Zaburzenia wątroby i dróg marskość wątroby żółciowych
Pneumonia hepatic cirrhosis Hallucination
niezbyt często niezbyt często
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
U pacjentów zakażonych wirusem HIV ze znacznym niedoborem immunologicznym w
Laboratory abnormalities Table 5 shows the incidence ≥ 1% of Grade 3-4 Abnormalities (ACTG Criteria) based on the maximum shift in laboratory test values without regard to baseline values.
11 Odchylenia w badaniach laboratoryjnych Tabela 5 pokazuje częstość występowania ≥1% odchyleń 3– 4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych.
Table 5:
Tabela 5.
Incidence ≥ 1% of grade 3-4 abnormalities (ACTG criteria) based on maximum shift in laboratory test values without regard to baseline studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (pooled analysis, up to 48 weeks)
Częstość występowania ≥1% odchyleń 3– 4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych w badaniach MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (analiza łączna, okres obserwacji do 48 tygodni)
OBT
Tylko OBT
Laboratory parameter
300 mg 2 razy na
twice daily + OBT
Parametry laboratoryjne
alone
Norma
=421* (%)
dobę + OBT N = 421 * (%)
Upper Limit of Normal
Aminotransferaza asparaginianowa Aminotransferaza alaninowa Bilirubina całkowita Amylaza Lipaza
> 5.0x ULN > 5.0x ULN > 5.0x ULN > 2.0x ULN > 2.0x ULN < 750/ mm3
> 5, 0 × GGN > 5, 0 × GGN > 5, 0 × GGN > 2, 0 × GGN > 2, 0 × GGN < 750/ mm3
* Percentages based on total patients evaluated for each laboratory parameter
* Odsetek całkowitej liczby pacjentów ocenianych pod względem określonego parametru laboratoryjnego
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Notowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwale poddawanych skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART).
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4. 4).
The highest dose administered in clinical studies was 1200 mg.
Największa dawka podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1200 mg.
The dose limiting adverse reaction was postural hypotension.
Działaniem niepożądanym ograniczającym zwiększanie dawki było niedociśnienie ortostatyczne.
Prolongation of the QT interval was seen in dogs and monkeys at plasma concentrations 6 and 12 times, respectively, those expected in humans at the maximum recommended dose of 300 mg twice daily.
Wydłużenie odstępu QT było obserwowane u psów i małp przy stężeniach w osoczu odpowiednio 6 - i 12- krotnie większych od wartości oczekiwanych u ludzi po podaniu zalecanej dawki maksymalnej (300 mg dwa razy na dobę).
However, no clinically significant QT prolongation compared to OBT alone was seen in the Phase 3 clinical studies using the recommended dose of maraviroc or in a specific pharmacokinetic study to evaluate the potential of CELSENTRI to prolong the QT interval.
Jednak w badaniach klinicznych 3 fazy z zastosowaniem zalecanej dawki marawiroku nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w porównaniu do stosowania samego OBT, podobnie jak w swoistym badaniu farmakokinetycznym oceniającym możliwość wydłużenia odstępu QT pod wpływem preparatu CELSENTRI.
10 There is no specific antidote for overdose with CELSENTRI.
Brak swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania preparatu CELSENTRI.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures including keeping the patient in a supine position, careful assessment of patient vital signs, blood pressure and ECG.
Leczenie przedawkowania powinno polegać na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, w tym dopilnowanie, aby pacjent leżał na plecach, starannej ocenie parametrów życiowych, ciśnienia tętniczego i zapisu EKG.
If indicated, elimination of unabsorbed active maraviroc should be achieved by emesis or gastric lavage.
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego, czynnego marawiroku, należy wywołać wymioty lub zastosować płukanie żołądka.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
Podanie węgla aktywowanego może pomóc w usunięciu niewchłoniętej substancji czynnej.
Since maraviroc is moderately protein bound, dialysis may be beneficial in removal of this medicine.
Ponieważ marawirok wiąże się z białkami w stopniu umiarkowanym, dializa może być korzystnym sposobem usuwania leku z organizmu.
Antivirals for systemic use, Other Antivirals ATC code:
Kod ATC:
Mechanism of action:
12 Mechanizm działania:
Maraviroc is a member of a therapeutic class called CCR5 antagonists.
Marawirok należy do grupy terapeutycznej antagonistów CCR5.
Maraviroc selectively binds to the human chemokine receptor CCR5, preventing CCR5-tropic HIV-1 from entering cells.
Marawirok wiąże się wybiórczo z ludzkim receptorem dla chemokin CCR5, przez co uniemożliwia przedostanie się CCR5- tropowych wirusów HIV- 1do wnętrza komórki.
Antiviral activity in vitro:
Aktywność przeciwwirusowa in vitro:
Maraviroc has no antiviral activity in vitro against viruses which can use CXCR4 as their entry co- receptor (dual-tropic or CXCR4-tropic viruses, collectively termed ‘ CXCR4-using’ virus below).
Marawirok in vitro nie wykazuje działania przeciwwirusowego na wirusy wykorzystujące CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy o podwójnym tropizmie lub wirusy CXCR4- tropowe, poniżej określane zbiorczym terminem „ wirusy wykorzystujące CXCR4 ”).
The serum adjusted EC90 value in 43 primary HIV-1 clinical isolates was 0.57 (0.06 – 10.7) ng/ mL without significant changes between different subtypes tested.
Skorygowana wartość EC90 w surowicy w 43 pierwotnych próbkach klinicznych HIV- 1 wynosiła 0, 57 (0, 06 – 10, 7) ng/ ml bez znaczących różnic pomiedzy różnymi testowanymi podtypami.
The antiviral activity of maraviroc against HIV-2 has not been evaluated.
Nie badano działania przeciwwirusowego marawiroku na HIV- 2.
For details please refer to http: / /www. emea. europa. eu/ htms/ human/ epar/ eparintro.
Szczegółowe informacje można uzyskać na stronie http: // www. emea. europa. eu/ htms/ human/ epar/ eparintro.
When used with other antiretroviral medicinal products in cell culture, the combination of maraviroc was not antagonistic with a range of NRTIs, NNRTIs, PIs or the HIV fusion inhibitor enfuvirtide.
Podczas stosowania razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w hodowlach komórkowych, marawiroku nie odznaczał się działaniem antagonistycznym w stosunku do wielu leków z grupy NRTI, NNRTI, PI oraz inhibitora fuzji HIV - enfuwirtydu.
Resistance:
Oporność:
Viral escape from maraviroc can occur via 2 routes: the selection of virus which can use CXCR4 as its entry co-receptor (CXCR4-using virus) or the selection of virus that continues to use exclusively CCR5 (CCR5-tropic virus).
Obrona wirusa przed działaniem marawiroku może odbywać się na dwa sposoby: poprzez wyselekcjonowanie wirusów, które mogą wykorzystać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy wykorzystujące CXCR4) lub wyselekcjonowanie wirusów nadal wykorzystujących CCR5 (wirusy CCR5- tropowe).
In vitro:
Oporność in vitro:
HIV-1 variants with reduced susceptibility to maraviroc have been selected in vitro, following serial passage of two CCR5-tropic viruses (0 laboratory strains, 2 clinical isolates).
W wyniku seryjnego pasażowania dwóch wirusów CCR5- tropowych (0 szczepów laboratoryjnych, 2 izolowane klinicznie) zostały wyselekcjonowane in vitro odmiany wirusa HIV- 1 o zmniejszonej wrażliwości na marawirok.
The maraviroc-resistant viruses remained CCR5-tropic and there was no conversion from a CCR5-tropic virus to a CXCR4- using virus.
Wirusy oporne na marawirok pozostawały wirusami CCR5- tropowymi i nie zanotowano przekształcania się wirusów CCR5- tropowych w wirusy wykorzystujące CXCR4.
Phenotypic resistance: concentration response curves for the maraviroc-resistant viruses were characterized phenotypically by curves that did not reach 100% inhibition in assays using serial dilutions of maraviroc.
Oporność fenotypowa: krzywe stężenia odzwierciedlające odpowiedź wirusów opornych na marawirok były charakteryzowane fenotypowo przez krzywe, które nie osiągały 100% hamowania w testach z wykorzystaniem kolejnych rozcieńczeń marawiroku.
Traditional IC50/ IC90 fold-change was not a useful parameter to measure phenotypic resistance, as those values were sometimes unchanged despite significantly reduced sensitivity.
Tradycyjnie wykorzystywana krotność zmiany IC50/ IC90 nie była przydatnym parametrem dla pomiaru oporności genotypowej, jako że wartości te pozostawały niekiedy niezmienione, pomimo znamiennie zmniejszonej wrażliwości.
Genotypic resistance: mutations were found to accumulate in the gp120 envelope glycoprotein (the viral protein that binds to the CCR5 co-receptor).
Stwierdzono kumulację mutacji w glikoproteinie GP120 otoczki wirusa (białko wirusowe wiążące się z koreceptorem CCR5).
The position of these mutations was not consistent between different isolates.
Lokalizacja tych mutacji różniła się w poszczególnych izolatach.
Hence, the relevance of these mutations to maraviroc susceptibility in other viruses is not known.
Tak więc znaczenie tych mutacji dla wrażliwości na marawirok w innych wirusach pozostaje niewyjaśnione.
Cross-resistance in vitro:
Oporność krzyżowa w badaniach in vitro:
HIV-1 clinical isolates resistant to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non- nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI) and enfuvirtide
Wszystkie kliniczne próbki HIV- 1 opornego na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitory proteaz (PI) i enfuwirtyd, odznaczały się wrażliwością na marawirok w hodowli komórkowej.
Maraviroc-resistant viruses that emerged in vitro remained sensitive to the fusion inhibitor enfuvirtide and the protease inhibitor saquinavir.
Wirusy oporne na marawirok, które pojawiły się w badaniach in vitro, pozostały wrażliwe na inhibitor fuzji - enfuwirtyd oraz inhibitor proteaz - sakwinawir.
Treatment naïve patients The resistance profile in treatment-naïve patients has not been characterized.
Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni Profil oporności pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni nie został określony
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni W głównych badaniach klinicznych (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) u 7, 6% pacjentów doszło do zmiany tropizmu z CCR5- tropowego na CXCR4- tropowy lub tropizm podwójny lub mieszany w okresie pomiędzy testem przesiewowym i początkiem badania (okres 4– 6 tygodni).
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
13 Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami wykorzystującymi CXCR4 Wirus wykorzystujący CXCR4 stwierdzony został w przypadkach niepowodzenia terapeutycznego u około 60% osób, u których zawiodła terapia CELSENTRI, w porównaniu z 6% pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii w grupie otrzymującej wyłącznie OBT.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
W celu zbadania prawdopodobnego pochodzenia wirusa wykorzystującego CXCR4 w przebiegu terapii przeprowadzono szczegółową analizę klonów wirusa uzyskanego od 20 reprezentatywnych osób (16 osób z podgrup CELSENTRI i 4 pacjentów z grupy otrzymującej wyłącznie OBT), u których wirus wykorzystujący CXCR4 został wykryty przy stwierdzeniu niepowodzenia terapii.
This analysis indicated that CXCR4-virus emerged from a pre-existing CXCR4-using reservoir not detected at baseline, rather than from mutation of CCR5-tropic virus present at baseline.
Analiza wykazała, że wirus wykorzystujący CXCR4 u tych osób wyłonił się raczej z puli wcześniej istniejących wirusów wykorzystujących CXCR4 niewykrytych na początku badania niż w wyniku mutacji wirusa CCR5 - tropowego, obecnego w okresie początkowym.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
Ponadto przeprowadzona analiza tropizmu po niepowodzeniu terapii CELSENTRI w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 wykazała, iż populacja wirusa uległa przekształceniu z powrotem w populację z tropizmem do CCR5 u większości pacjentów podczas okresu obserwacji po zaprzestaniu podawania CELSENTRI.
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
U 30 spośród 44 przebadanych pacjentów populacja wirusów wróciła do wykorzystywania wyłącznie tropizmu do CCR5 podczas okresu obserwacji o medianie wynoszącej 203 dni; u 14 pacjentów nadal stwierdzano wirus wykorzystujący CXCR4.
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
Jednakże okres obserwacji u tych pacjentów był krótszy (mediana 16 dni).
At time of failure with CXCR4-using virus, the resistance pattern to other antiretrovirals appears similar to that of the CCR5-tropic population at baseline, based on available data.
W momencie niepowodzenia terapeutycznego w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 wzorzec oporności na inne leki przeciwretrowirusowe wydawał się podobny do stwierdzanego w populacji wykazującej tropizm do CCR5 na początku badania, co potwierdzały dostępne dane.
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
Wobec powyższego, podczas wyboru schematu terapeutycznego należy przyjąć, iż wirusy tworzące część poprzednio niewykrytej populacji wykorzystującej CXCR4 (tzw. mniejsza populacja wirusowa) odznaczają się tym samym wzorcem oporności co populacja wykazująca tropizm do CCR5.
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami CCR5- tropowymi Oporność fenotypowa: u 22 z pośród 58 pacjentów z wirusem CCR5- tropowym, w momencie niepowodzenia leczenia CELSENTRI stwierdzono wirus z obniżoną wrażliwością na marawirok.
In the remaining 36 patients, there was no evidence of virus with reduced sensitivity as identified by exploratory virology analyses on a representative group.
U pozostałych 36 pacjentów nie stwierdzono dowodów występowania wirusa z ograniczoną wrażliwością, identyfikowanego przez analizy wirusologiczne u reprezentatywnej grupy.
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
Ostatnia grupa posiadała markery skorelowane z niskim poziomem przestrzegania zaleceń lekarza [małe i zmienne stężenie leku oraz częstą obliczoną wysoką ocenę wrażliwości OBT (optymalne leczenie podstawowe)].
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
U pacjentów zakażonych jedynie wirusem R5- tropowym, po niepowodzeniu leczenia, stosowanie marawiroku może być brane pod uwagę, jeśli maksymalna wartość procentowa hamowania (ang. maximal percentage inhibition – MPI) wynosi ≥95% (test Phenosense Entry).
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
Aktywność rezydualna in vivo przeciwko wirusom z wartością MPI < 95% nie była określana.
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Oporność genotypowa: kluczowe mutacje (pętla V3) mogą obecnie nie być podejrzewane ze względu na dużą zmienność sekwencji V3 oraz małą liczbę analizowanych próbek.
Clinical Results
Dane kliniczne
Studies in CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Badania z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z wirusem CCR5- tropowym:
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
Badaniami objęto pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 CCR5- tropowym, co zostało potwierdzone testem Monogram Trofile Assay.
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 2: 2: 1 do grup
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
14 przyjmujących odpowiednio CELSENTRI 300 mg (równoważność dawki) raz na dobę lub dwa razy na dobę albo placebo w skojarzeniu z optymalnym leczeniem podstawowym, zawierającym 3 do 6 laków przeciwretrowirusowych (z wyjątkiem rytonawiru w małej dawce).
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
Optymalne leczenie podstawowe (OBT) dobierano na podstawie wcześniejszej historii leczenia danej osoby oraz badania oporności genotypowej i fenotypowej wirusa na początku leczenia.
Table 6:
Tabela 6.
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia pacjentów biorących udział w badaniach MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (analiza zbiorcza)
Demographic and Baseline Characteristics
Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia
300 mg twice daily + OBT
300 mg 2 razy dobę + OBT
N
na
(Range, years) Male Sex
zakres [lata]
21-73 89.7%
Mężczyźni [%]
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
Rasa: biała/ czarna/ inna Średnie początkowe miano RNA HIV- 1 [log10 kopii/ ml
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
Średnia początkowa liczba komórek CD4+ [liczba
(range, cells/ mm3)
166, 8
(2.0-820.0)
171, 3
(1.0-675.0)
komórek/ mm3] zakres [liczba komórek/ mm3]
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
(2, 0- 820, 0)
179 (42.0%)
(1, 0- 675, 0)
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
Stwierdzona liczba kopii wirusa > 100 000 kopii/ ml Średnia początkowa liczba komórek CD4+ ≤200 komórek/ mm3 Liczba (odsetek) pacjentów z liczbą punktów w skali GSS:
0 1 2 ≥ 3
0 1 2 ≥3 Test oporności GeneSeq
Limited numbers of patients from ethnicities other than Caucasian were included in the pivotal clinical studies, therefore very limited data are available in these patient populations.
W pierwotnych badaniach klinicznych ujęta była ograniczona liczba pacjentów z innych niż kaukaska grup etnicznych i w związku z powyższym w tych populacjach pacjentów ilość dostępnych danych jest ograniczona.