qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
During post marketing surveillance, the following adverse reactions have been reported in patients treated with pemetrexed:
Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane:
Cases of acute renal failure have been reported with pemetrexed alone or in association with other chemotherapeutic agents (see section 4.4).
Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4. 4).
Cases of radiation pneumonitis have been reported in patients treated with radiation either prior, during or subsequent to their pemetrexed therapy (see section 4.4).
U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu (patrz punkt 4. 4).
Cases of radiation recall have been reported in patients who have received radiotherapy previously (see section 4.4) Cases of peripheral ischemia leading sometimes to extremity necrosis have been reported.
U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii zgłaszano przypadki występowania nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4. 4).
Reported symptoms of overdose include neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensory polyneuropathy and rash.
Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę.
Anticipated complications of overdose include bone marrow suppression as manifested by neutropenia, thrombocytopenia and anaemia.
Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością.
In addition, infection with or without fever, diarrhoea, and/ or mucositis may be seen.
Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych.
In the event of suspected overdose, patients should be monitored with blood counts and should receive supportive therapy as necessary.
Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące.
The use of calcium folinate / folinic acid in the management of pemetrexed overdose should be considered.
Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.
Folic acid analogues, ATC code:
Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC:
ALIMTA (pemetrexed) is a multi-targeted anti-cancer antifolate agent that exerts its action by disrupting crucial folate-dependent metabolic processes essential for cell replication.
ALIMTA (pemetreksed) to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek.
In vitro studies have shown that pemetrexed behaves as a multitargeted antifolate by inhibiting thymidylate synthase (TS), dihydrofolate reductase (DHFR), and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT), which are key folate-dependent enzymes for the de novo biosynthesis of thymidine and purine nucleotides.
W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych.
Pemetrexed is transported into cells by both the reduced folate carrier and membrane folate binding protein transport systems.
Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany.
Once in the cell, pemetrexed is rapidly and efficiently converted to polyglutamate forms by the enzyme folylpolyglutamate synthetase.
W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.
The polyglutamate forms are retained in cells and are even more potent inhibitors of TS and GARFT.
Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT.
Polyglutamation is a time- and concentration-dependent process that occurs in tumour cells and, to a lesser extent, in normal tissues.
Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu.
Polyglutamated metabolites have an increased intracellular half-life resulting in prolonged drug action in malignant cells.
Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.
Clinical Efficacy:
Skuteczność w badaniach klinicznych:
EMPHACIS, a multicentre, randomised, single-blind phase 3 study of ALIMTA plus cisplatin versus cisplatin in chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma, has shown that patients treated with ALIMTA and cisplatin had a clinically meaningful 2.8-month median survival advantage over patients receiving cisplatin alone.
Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie produktu ALIMTA + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana okresu przeżycia pacjentów leczonych produktem ALIMTA i cisplatyną była o 2, 8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
During the study, low-dose folic acid and vitamin B12 supplementation was introduced to patients’ therapy to reduce toxicity.
13 W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B12 w celu ograniczenia objawów toksyczności.
The primary analysis of this study was performed on the population of all patients randomly assigned to a treatment arm who received study drug (randomised and treated).
W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni).
A subgroup analysis was performed on patients who received folic acid and vitamin B12 supplementation during the entire course of study therapy (fully supplemented).
Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją).
The results of these analyses of efficacy are summarised in the table below:
Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:
Efficacy of ALIMTA plus Cisplatin vs.
Skuteczność schematu ALIMTA + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej
Cisplatin in Malignant Pleural Mesothelioma
Pacjenci
Randomized and Treated Patients
randomizowani i leczeni
Fully Supplemented Patients
z pełną suplementacją
Efficacy Parameter
Parametr skuteczności
ALIMTA/ cisplatin
ALIMTA / cisplatyna
Cisplatin ALIMTA/ cisplatin
ALIMTA / cisplatyna
Median Overall Survival (months)
(N=226)
(N
(N=222)
= 226) 12.1
(N=168)
(N
(N=163)
= 222) 9.3
Mediana czasu przeżycia (miesiące)
(N
12, 1
= 168) 13.3
9, 3
(N
13, 3
(95% CI) Log Rank p-value*
(95% CI) wartość p * w teście Log Rank
- 14.9)
- 10, 7) (11, 4 - 14, 9) 0, 051
- 11.9)
- 11, 9)
Median Time to tumour progression (months)
Mediana czasu bez progresji choroby (miesiące)
(95% CI) Log Rank p-value*
(95% CI) warotść p * w teście Log Rank
(4.9 - 6.5)
(4, 9 - 6, 5)
(2.8 - 4.4)
(2, 8 - 4, 4)
(5.3 - 7.0)
(5, 3 - 7, 0)
Time to Treatment Failure (months) (95% CI) Log Rank p-value*
(95% CI) wartość p * w teście Log Rank
4.5 (3.9 - 4.9)
(3, 9 - 4, 9)
2.7 (2.1 - 2.9)
(2, 1 - 2, 9)
4.7 (4.3 - 5.6)
(4, 3 - 5, 6)
2.7 (2.2 - 3.1)
(2, 2 - 3, 1)
Overall response rate**
Całkowity wskaźnik pozytywnych odpowiedzi **
Fisher’ s exact p-value*
wartość p * w teście Fisher Exact a Skróty:
Abbreviation: * p-value refers to comparison between arms.
* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami ** w podgrupie ALIMTA+cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167)
13 ** In the ALIMTA/ cisplatin arm, randomized and treated (N = 225) and fully supplemented (N = 167)
Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang.
A statistically significant improvement of the clinically relevant symptoms (pain and dyspnoea) associated with malignant pleural mesothelioma in the ALIMTA/ cisplatin arm (212 patients) versus the cisplatin arm alone (218 patients) was demonstrated using the Lung Cancer Symptom Scale.
Lung Cancer Symptom Scale) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem ALIMTA + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów).
Statistically significant differences in pulmonary function tests were also observed.
Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc.
The separation between the treatment arms was achieved by improvement in lung function in the ALIMTA/ cisplatin arm and deterioration of lung function over time in the control arm.
Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem ALIMTA+ cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu.
There are limited data in patients with malignant pleural mesothelioma treated with ALIMTA alone.
Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie produktem ALIMTA.
ALIMTA at a dose of 500 mg/ m2 was studied as a single-agent in 64 chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma.
Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/ m2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.
The overall response rate was 14.1%.
Całkowity odsetek odpowiedzi pozytywnych wyniósł 14, 1%.
A multicentre, randomised, open label phase 3 study of ALIMTA versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic NSCLC after prior chemotherapy has shown median survival times of 8.3 months for patients treated with ALIMTA (Intent To Treat population n = 283) and 7.9 months for patients treated with docetaxel (ITT n = 288).
Intent- To- Treat, ITT, n = 283) i 7, 9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288).
An analysis of the impact of NSCLC histology on the treatment effect on overall survival was in favour of ALIMTA versus docetaxel for other than predominantly squamous histologies (n=399, 9.3 versus 8.0 months, adjusted HR = 0.78; 95% CI =0 .61-1.00, p =0.047) and was in favour of docetaxel for squamous cell carcinoma histology (n=172, 6.2 versus 7.4 months, adjusted HR = 1.56; 95% CI =1.08-2.26, p =0.018).
7. 4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1, 56; 95% CI =1. 08- 2. 26, p =0. 018).
There were no clinically relevant differences observed for the safety profile of ALIMTA within the histology subgroups.
W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA.
Limited clinical data from a separate randomized, Phase 3, controlled trial, suggest that efficacy data (overall survival, progression free survival) for pemetrexed are similar between patients previously pre treated with docetaxel (n=41) and patients who did not receive previous docetaxel treatment (n=540).
Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania 3 fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia bez progresji - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540).
Efficacy of ALIMTA vs docetaxel in NSCLC - ITT Population
Skuteczność produktu ALIMTA i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)
Survival Time (months) Median (m) 95% CI for median HR
Przeżycie (miesiące) Mediana (m) 95% CI dla mediany HR
(n = 283) 8.3 (7.0 - 9.4)
(n = 283) 8, 3 (7, 0 - 9, 4)
(n = 288) 7.9 (6.3 - 9.2)
(n = 288) 7, 9 (6, 3 - 9, 2)
95% CI for HR Non-inferiority p-value (HR)
(0, 82 - 1, 20) 95% CI dla HR 0, 226 wartość p dla równoważności efektu (HR) Czas przeżycia bez postępu choroby (miesiące) Mediana
(n = 264)
Mediana
= 274)
2, 1
Response rate (%) (95% CI) Stable disease (%)
HR (95% CI)
9.1 (5.9 - 13.2) 45.8
0, 84 (0, 71 -, 997) (n = 274)
8.8 (5.7 - 12.8) 46.4
(n = 264) Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do 8, 8 (5, 7 - 12, 8) 9, 1 (5, 9 - 13, 2) analizy odpowiedzi na leczenie) 46, 4 45, 8 Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) Stabilizacja choroby (%) Skróty:
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = total population size.
CI = przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji
14 A multicentre, randomised, open-label, Phase 3 study of ALIMTA plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic (Stage IIIb or IV) non-small cell lung cancer (NSCLC) showed that ALIMTA plus cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population n = 862) met its primary endpoint and showed similar clinical efficacy as gemcitabine plus cisplatin (ITT n = 863) in overall survival (adjusted hazard ratio 0.94; 95% CI 0.84-1.05).
Intent- To- Treat, ITT, n = 862) osiągnięto pierwszoplanowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), wyrażoną jako czas całkowitego przeżycia (skorygowany współczynnik ryzyka 0, 94; 95% CI 0, 84- 1, 05).
All patients included in this study had an ECOG performance status 0 or 1.
Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG.
The primary efficacy analysis was based on the ITT population.
Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT.
Sensitivity analyses of main efficacy endpoints were also assessed on the Protocol Qualified (PQ) population.
Protocol Qualified - PQ).
The efficacy analyses using PQ population are consistent with the analyses for the ITT population and support the non-inferiority of AC versus GC.
Czas przeżycia bez progresji (PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.
Progression free survival (PFS) and overall response rate were similar between treatment arms: median PFS was 4.8 months for ALIMTA plus cisplatin versus 5.1 months for gemcitabine plus cisplatin (adjusted hazard ratio 1.04; 95% CI 0.94-1.15), and overall response rate was 30.6% (95% CI 27.3- 33.9) for ALIMTA plus cisplatin versus 28.2% (95% CI 25.0-31.4) for gemcitabine plus cisplatin.
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30, 6% (95% CI 27, 3 - 33, 9) w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 28, 2% (95% CI 25, 0- 31, 4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną.
PFS data were partially confirmed by an independent review (400/ 1725 patients were randomly selected for review).
Wyniki dotyczące czasu przeżycia bez progresji zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/ 1725 pacjentów).
The analysis of the impact of NSCLC histology on overall survival demonstrated clinically relevant differences in survival according to histology, see table below.
15 Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na czas całkowitego przeżycia wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej.
Gemcitabine + Cisplatin in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer – ITT Population and Histology Subgroups.
Skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent- to- treat) i podgrupy histologiczne
ITT Population
Populacja ITT i
Median Overall Survival in Months
Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach
Adjusted
Przewaga
and Histology
podział na
Hazard Ratio Superiority (HR) p-value
wartość p
Subgroups
podgrupy
ALIMTA + Cisplatin
ryzyka (HR)
Gemcitabine + Cisplatin
histologiczne
ITT Population
Populacja ITT
10.3 N=863
10, 3 N=862 10, 3 N=863
Adenocarcinoma
Gruczołowy
Large Cell
Wielkokomórkowy
Squamous Cell (N=473)
Płaskonabłonkowy (N=473)
Abbreviations:
Skróty:
CI = confidence interval; ITT = intent-to-treat; N = total population size. a Statistically significant for noninferiority, with the entire confidence interval for HR well below the 1.17645 noninferiority margin (p < 0.001).
CI = przedział ufności, ITT - populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, N=całkowita liczebność populacji a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność, przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1, 17645 (p < 0, 001).
15 Kaplan Meier Plots of Overall Survival by Histology
Krzywe przeżywalności Kaplan Meiera w zależności od typu histologicznego
Adenocarcinoma
Rak gruczołowy Adenocarcinoma
Large Cell Carcinoma
Rak wielkokomórkowy Large Cell Carcinoma
Survival Time (months)
Czas przeżycia (miesiące) Survival Time (months)
There were no clinically relevant differences observed for the safety profile of ALIMTA plus cisplatin within the histology subgroups.
W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną.
Patients treated with ALIMTA and cisplatin required fewer transfusions (16.4% versus 28.9%, p < 0.001), red blood cell transfusions (16.1% versus 27.3%, p < 0.001) and platelet transfusions (1.8% versus 4.5%, p=0.002).
Pacjenci leczeni produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali przeprowadzania transfuzji (16, 4% w porównaniu z 28, 9%, p < 0, 001), przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych (16, 1% w porównaniu z 27, 3%, p <. 001) i płytek krwi (1, 8% w porównaniu z 4, 5%, p=0, 002).
Patients also required lower administration of erythropoietin/ darbopoietin (10.4% versus 18.1%, p < 0.001), G-CSF/ GM-CSF (3.1% versus 6.1%, p=0.004), and iron preparations (4.3% versus 7.0%, p=0.021).
Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbopoetyny (10, 4% w porównaniu z 18, 1%, p < 0, 001), G- CSF/ GM- CSF (3, 1% w porównaniu z 6, 1%, p=0, 004), i produktów zawierających żelazo (4, 3% w porównaniu z 7, 0%, p=0, 021).
5.2 Pharmacokinetic properties
16 5. 2 Właściwości farmakokinetyczne
The pharmacokinetic properties of pemetrexed following single-agent administration have been evaluated in 426 cancer patients with a variety of solid tumours at doses ranging from 0.2 to 838 mg/ m2 infused over a 10-minute period.
Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut.
Pemetrexed has a steady-state volume of distribution of 9 l/ m2.
Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 l/ m2.
In vitro studies indicate that pemetrexed is approximately 81% bound to plasma proteins.
Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%.
Binding was not notably affected by varying degrees of renal impairment.
Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza.
Pemetrexed undergoes limited hepatic metabolism.
Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie.
Pemetrexed is primarily eliminated in the urine, with 70% to 90% of the administered dose being recovered unchanged in urine within the first 24 hours following administration.
Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% - 90% dawki w postaci nie zmienionej.
Pemetrexed total systemic clearance is 91.8 ml/ min and the elimination half-life from plasma is 3.5 hours in patients with normal renal function (creatinine clearance of 90 ml/ min).
Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91, 8 ml/ min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/ min) jest równy 3, 5 godziny.
Between patient variability in clearance is moderate at 19.3%.
Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19%.
Pemetrexed total systemic exposure (AUC) and maximum plasma concentration increase proportionally with dose.
Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku.
The pharmacokinetics of pemetrexed are consistent over multiple treatment cycles.
Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same.
Oral folic acid and intramuscular vitamin B12 supplementation do not affect the pharmacokinetics of pemetrexed.
Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B12 (domięśniowo).
Administration of pemetrexed to pregnant mice resulted in decreased foetal viability, decreased foetal weight, incomplete ossification of some skeletal structures and cleft palate.
Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia.
Administration of pemetrexed to male mice resulted in reproductive toxicity characterised by reduced fertility rates and testicular atrophy.
Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder.
In a study conducted in beagle dog by intravenous bolus injection for 9 months, testicular findings (degeneration/ necrosis of the seminiferous epithelium) have been observed.
W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego).
This suggests that pemetrexed may impair male fertility.
To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich.
Female fertility was not investigated.
Nie badano płodności samic.
16 Pemetrexed was not mutagenic in either the in vitro chromosome aberration test in Chinese hamster ovary cells, or the Ames test.
Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro, ani w teście Amesa.
Pemetrexed has been shown to be clastogenic in the in vivo micronucleus test in the mouse.
In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu.
Studies to assess the carcinogenic potential of pemetrexed have not been conducted.
Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.
Mannitol Hydrochloric acid Sodium hydroxide
Mannitol Kwas solny Sodu wodorotlenek
Pemetrexed is physically incompatible with diluents containing calcium, including lactated Ringer’ s Injection and Ringer’ s Injection.
Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań.
In the absence of compatibility studies this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
Ze względu na brak badań dotyczących zgodności farmaceutycznej produktu nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi.
6.3 Shelf life
17 6. 3 Okres trwałości
Reconstituted and Infusion Solutions:
Odtworzony i rozcieńczony roztwór do wlewu:
When prepared as directed, reconstituted and infusion solutions of ALIMTA contain no antimicrobial preservatives.
Roztwory produktu ALIMTA przygotowane bezpośrednio po rozpuszczeniu proszku i rozcieńczone roztwory do wlewu sporządzone zgodnie z zaleceniami, nie zawierają substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym.
Chemical and physical in-use stability of reconstituted and infusion solutions of pemetrexed were demonstrated for 24 hours at refrigerated temperature or 25°C.
Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów pemetreksedu i rozcieńczonych roztworów do wlewu przechowywanych w lodówce lub w temperaturze 25ºC przez okres 24 godzin.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless reconstitution / dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze 2 do 8ºC przez okres nie dłuższy niż 24 godziny, z wyjątkiem sytuacji gdy odtworzenie i rozcieńczenie roztworu odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Nie otwarta fiolka: produkt nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product see section 6.3.
W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6. 3.
Powder in Type I glass vial.
Proszek w szklanej fiolce typu I.
Rubber stopper.
Korek gumowy.
Pack of 1 vial.
Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
17 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Use aseptic technique during the reconstitution and further dilution of pemetrexed for intravenous infusion administration.
Odtworzenie roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych.
Calculate the dose and the number of ALIMTA vials needed.
Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu ALIMTA, jaka będzie potrzebna.
Each vial contains an excess of pemetrexed to facilitate delivery of label amount.
Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości.
Reconstitute 100-mg vials with 4.2 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, without preservative, resulting in a solution containing 25 mg/ ml pemetrexed.
Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 100 mg fiolki w 4, 2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ ml (0, 9%) niezawierającego substancji konserwujących.
Gently swirl each vial until the powder is completely dissolved.
Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ ml pemetreksedu.
The resulting solution is clear and ranges in colour from colourless to yellow or green-yellow without adversely affecting product quality.
Przygotowany roztwór jest klarowny, od barwy bezbarwnej do żółtej lub żółto- zielonej (barwa nie wpływa na jakość produktu).
The pH of the reconstituted solution is between 6.6 and 7.8.
Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6, 6 do 7, 8.
Further dilution is required.
Roztwór należy dalej rozcieńczyć.
The appropriate volume of reconstituted pemetrexed solution should be further diluted to 100 ml with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, without preservative, and administered as an intravenous infusion over 10 minutes.
Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ ml (0, 9%), niezawierającego substancji konserwujących.
Pemetrexed infusion solutions prepared as directed above are compatible with polyvinyl chloride and polyolefin lined administration sets and infusion bags.
Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy.
If particulate matter is observed, do not administer.
Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać.
Pemetrexed solutions are for single use only.
Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z obowiązującymi przepisami.
Preparation and administration precautions:
Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku:
As with other potentially toxic anticancer agents, care should be exercised in the handling and preparation of pemetrexed infusion solutions.
Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas manipulacji i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów.
The use of gloves is recommended.
Zaleca się używanie rękawic.
If a pemetrexed solution contacts the skin, wash the skin immediately and thoroughly with soap and water.
W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem.
If pemetrexed solutions contact the mucous membranes, flush thoroughly with water.
W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu.
Pemetrexed is not a vesicant.
Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy.
There is not a specific antidote for extravasation of pemetrexed.
Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie.
There have been few reported cases of pemetrexed extravasation, which were not assessed as serious by the investigator.
Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne.
Extravasation should be managed by local standard practice as with other non-vesicants.
W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, The Netherlands.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1- 5, NL- 3991 RA, Houten, Holandia.
20 September 2004
20 września 2004
ALIMTA 500 mg powder for concentrate for solution for infusion
ALIMTA 500 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.
Each vial contains 500 mg of pemetrexed (as pemetrexed disodium).
Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu).
Each vial must be reconstituted with 20 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection resulting in 25 mg/ ml of solution.
Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ ml pemetreksedu.
ALIMTA is indicated as monotherapy for the second line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer other than predominantly squamous cell histology (see section 5.1).
ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5. 1).
19 ALIMTA as single agent:
20 ALIMTA w monoterapii:
If patients develop non-haematologic toxicities ≥ Grade 3 (excluding neurotoxicity), ALIMTA should be withheld until resolution to less than or equal to the patient’ s pre-therapy value.
21 Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu ALIMTA aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych.
20 Table 2 - Dose Modification Table for ALIMTA (as single agent or in combination) and Cisplatin– Non-haematologic Toxicities a, b
TABELA 2 - Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
Dose of ALIMTA 2 (mg/ m)
Dawka produktu ALIMTA (mg/ m2)
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Excluding neurotoxicity
Common Toxicity Criteria, CTC v2. 0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b bez objawów toksyczności neurologicznej
CTCa Grade
Nasilenie objawów wg a
Patients with Hepatic Impairment:
22 Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby:
Breast-feeding must be discontinued during pemetrexed therapy (see section 4.6).
Kobiety leczone pemetreksedem muszą zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4. 6).
21 Concomitant yellow fever vaccine (see section 4.5).
Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4. 5).
The effect of third space fluid, such as pleural effusion or ascites, on pemetrexed is unknown.
23 Wpływ płynu trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został zbadany.
Contraceptive measures or abstinence are
Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną.
Therefore, caution should be made when administering higher doses of NSAIDs or aspirin at higher dosage, concurrently with pemetrexed to patients with normal function (creatinine clearance > 80 ml/ min).
24 acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/ min).
The high intra-individual variability of the coagulation status during diseases and the possibility of interaction between oral anticoagulants and anticancer chemotherapy require increased frequency of INR (International Normalised Ratio) monitoring, if it is decided to treat the patient with oral anticoagulants.
Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang.
Yellow fever vaccine: risk of fatal generalised vaccinale disease (see section 4.3).
International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych.
Concomitant use not recommended:
Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4. 3).
Live attenuated vaccines (except yellow fever, for which concomitant use is contraindicated): risk of systemic, possibly fatal, disease.
Jednoczesne stosowanie niezalecane: żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.
The risk is increased in subjects who are already immunosuppressed by their underlying disease.
Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową.
Use an inactivated vaccine where it exists (poliomyelitis) (see section 4.4).
Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis) (patrz punkt 4. 4).
24 System Organ
Układ,
General Disorders
26 Układ,
*Refer to National Cancer Institute CTC version 2 for each grade of toxicity except the term “ creatinine clearance decreased” ** which is derived from the term “ renal/ genitourinary other”. *** According to National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), taste disturbance and alopecia should only be reported as Grade 1 or 2.
Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „ zmniejszenie klirensu kreatyniny ” ** wywodzi się od terminu „ inne nerkowe/ moczowo- płciowe ”. *** Wg NCI CTC (v2. 0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.
25 Very common ≥ 10%; Common is normally defined as ≥ 1% and < 10%.
Bardzo często ≥10%; często jest zazwyczaj definiowane jako ≥1% i < 10%.
Clinically relevant CTC toxicities that were reported in ≥ 1% and < 5% (common) of the patients that were randomly assigned to receive cisplatin and pemetrexed include: renal failure, infection, pyrexia, febrile neutropenia, increased AST, ALT, and GGT, urticaria and chest pain.
Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów (często), przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej.
System Organ Class
27 Układ, narząd
1.4 0.0
7, 6 0, 0
SGOT (AST) elevation
AlAT – zwiększenie
6.8 1.1
7, 9 1, 9
0.7 0.0
1, 4 0, 0
Skin and Sub- cutaneous
dróg żółciowych
Rash/ desquamation
AspAT – wzrost
0.0
6, 8 1, 1 14, 0 0, 0
Tissue Disorders Common
Zaburzenia skóry i tkanek
Pruritus
Bardzo często
6.8
podskórnych
0.4
Często
1.8
6, 8 0, 4 6, 4 0, 4 **
0.0
1, 8 0, 0 37, 7 2, 2 **
26 Clinically relevant CTC toxicities that were reported in ≥ 1% and < 5% (common) of the patients that were randomly assigned to pemetrexed include: infection without neutropenia, febrile neutropenia, allergic reaction/ hypersensitivity, increased creatinine, motor neuropathy, sensory neuropathy, erythema multiforme, and abdominal pain.
Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów, (często) przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha.
Clinically relevant CTC toxicities that were reported in < 1% (uncommon) of the patients that were randomly assigned to pemetrexed include supraventricular arrhythmias.
28 Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, stwierdzano u < 1% pacjentów (niezbyt często) przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe.
27 System Organ Class
Układ, narząd
Diarrhea without colostomy
Biegunka bez kolostomii
Tissue Disorders
tkanek podskórnych
Very common ≥ 10%; common is normally defined as ≥ 1% and < 10%.
Bardzo często ≥10%; często jest zazwyczaj definiowane jako ≥1% i < 10%.
28 Clinically relevant toxicity that was reported in < 1% (uncommon) of the patients that were randomly assigned to receive cisplatin and pemetrexed include:
Klinicznie istotne objawy toksyczności, stwierdzone u < 1% pacjentów (niezbyt często) przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych.
Rare cases of hepatitis, potentially serious, have been reported during clinical studies with pemetrexed.
Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem.
Uncommon cases of oedema have been reported in patients treated with pemetrexed.
30 U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków.
Cases of radiation pneumonitis have been reported in patients treated with radiation either prior, during or subsequent to their pemetrexed therapy (see section 4.4) Cases of radiation recall have been reported in patients who have received radiotherapy previously (see section 4.4).
U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu (patrz punkt 4. 4).
Cases of peripheral ischemia leading sometimes to extremity necrosis have been reported.
U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii zgłaszano przypadki występowania nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4. 4).
Clinical Efficacy:
31 Skuteczność w badaniach klinicznych:
During the study, low-dose folic acid and vitamin B12 supplementation was introduced to patients’ therapy to reduce toxicity.
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B12 w celu ograniczenia objawów toksyczności.
(7.8 - 10.7) (11.4 - 14.9) 0.051
- 10, 7) (11, 4 - 14, 9) 0, 051
(8.4 - 11.9)
- 11, 9)
(4.9 – 6.5) 0.001
(2, 8 - 4, 4)
(2.8 - 4.4) (5.3 - 7.0) 0.008
(5, 3 - 7, 0)
4.5 (3.9 – 4.9) 0.001
(3, 9 - 4, 9)
2.7 4.7 (2.1 - 2.9) (4.3 - 5.6) 0.001
(4, 3 - 5, 6)
Fisher’ s exact p-value* Abbreviation:
wartość p * w teście Fisher Exact Skróty:
CI = confidence interval * p-value refers to comparison between arms.
CI – przedział ufności
** In the ALIMTA/ cisplatin arm, randomized and treated (N = 225) and fully supplemented (N = 167)
* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami ** w podgrupie ALIMTA+cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167)
A multicentre, randomised, open label phase 3 study of ALIMTA versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic NSCLC after prior chemotherapy has shown median survival times of 8.3 months for patients treated with ALIMTA (Intent To Treat population n = 283) and 7.9 months for patients treated with docetaxel (ITT n = 288).
Intent- To- Treat, ITT, n = 283) i 7, 9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT n = 288).
An analysis of the impact of NSCLC histology on the treatment effect on overall survival was in favour of ALIMTA versus docetaxel for other than predominantly squamous histologies (n=399, 9.3 versus 8.0 months, adjusted HR = 0.78; 95% CI =0 .61-1.00, p =0.047) and was in favour of docetaxel for squamous cell carcinoma histology (n=172, 6.2 versus 7.4 months, adjusted HR = 1.56; 95% CI =1.08-2.26, p =0.018).
Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę produktu ALIMTA nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n=399, 9, 3 vs.
There were no clinically relevant differences observed for the safety profile of ALIMTA within the histology subgroups.
8, 0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0, 78; 95% CI = 0, 61- 1, 00, p = 0, 047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n=172, 6, 2 vs.
Survival Time (months) Median (m) 95% CI for median HR
Przeżycie (miesiące) Mediana (m) 95% CI dla mediany
(n = 283) 8.3 (7.0 - 9.4)
ALIMTA (n = 283) 8, 3 (7, 0 - 9, 4)
(n = 288) 7.9 (6.3 - 9.2)
Docetaksel (n = 288) 7, 9 (6, 3 - 9, 2)
95% CI for HR Non-inferiority p-value (HR)
95% CI dla HR wartość p dla równoważności efektu (HR)
(n
(0, 82 - 1, 20) 0, 226
Time to treatment failure (TTTF – months) Median
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)
0.84 (.71 - .997)
0, 84 (0, 71 -, 997)
Response (n: qualified for response)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do
Response rate (%) (95% CI) Stable disease (%)
analizy odpowiedzi na leczenie) Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) Stabilizacja choroby (%)
9.1 (5.9 - 13.2) 45.8
9, 1 (5, 9 - 13, 2) 45, 8
8.8 (5.7 - 12.8) 46.4
8, 8 (5, 7 - 12, 8) 46, 4
31 A multicentre, randomised, open-label, Phase 3 study of ALIMTA plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic (Stage IIIb or IV) non-small cell lung cancer (NSCLC) showed that ALIMTA plus cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population n = 862) met its primary endpoint and showed similar clinical efficacy as gemcitabine plus cisplatin (ITT n = 863) in overall survival (adjusted hazard ratio 0.94; 95% CI 0.84-1.05).
Intent- To- Treat, ITT, n = 862) osiągnięto pierwszoplanowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), wyrażoną jako czas całkowitego przeżycia (skorygowany współczynnik ryzyka 0, 94; 95% CI 0, 84- 1, 05).
The efficacy analyses using PQ population are consistent with the analyses for the ITT population and support the non-inferiority of AC versus GC.
Mediana czasu bez progresji wynosiła 4, 8 miesiąca w przypadku
The analysis of the impact of NSCLC histology on overall survival demonstrated clinically relevant differences in survival according to histology, see table below.
Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na czas całkowitego przeżycia wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej.
32 Kaplan Meier Plots of Overall Survival by Histology
34 Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego
Administration of pemetrexed to male mice resulted in reproductive toxicity characterised by reduced fertility rates and testicular atrophy.
35 Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder.
33 Pemetrexed was not mutagenic in either the in vitro chromosome aberration test in Chinese hamster ovary cells, or the Ames test.
Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro, ani w teście Amesa.
34 6.6 Special precautions for disposal and other handling
36 6. 6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Reconstitute 500-mg vials with 20 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, without preservative, resulting in a solution containing 25 mg/ ml pemetrexed.
Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ ml (0, 9%) niezawierającego substancji konserwujących.
35 ANNEX II
38 ANEKS II
36 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
39 A WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII
2 rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim France
2 rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim Francja
• OTHER CONDITIONS
System nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii Podmiot odpowiedzialny musi zapewnić, że system nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, opisany w wersji 2. 0, przedstawionej w Module 1. 8. 1 wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, został wdrożony i funkcjonuje przed wprowadzeniem i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Plan Zarządzania Ryzykiem Podmiot odpowiedzialny zobowiązuje się do przeprowadzenia badań oraz dodatkowych działań związanych z nadzorem nad bezpieczeństwem farmakoterapii, wyszczególnionych w Planie Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii, zgodnie z wersją 1. 2 Planu Zarządzania Ryzykiem, przedstawioną w Module 1. 8. 2 wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu i we wszelkich późniejszych aktualizacjach Planu Zarządzania Ryzykiem zatwierdzonych przez CHMP.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.2 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Zgodnie z Wytycznymi CHMP dotyczącymi Systemów Zarządzania Ryzykiem dla produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi, jednocześnie z kolejnym Okresowym raportem o bezpieczeństwie produktu leczniczego (PSUR) należy przedłożyć zaktualizowany Plan Zarządzania Ryzykiem.
In addition, an updated RMP should be submitted: • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimization Activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA.
Produktów Leczniczych (EMEA).
37 ANNEX III
40 ANEKS III
38 LABELLING
41 OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ
OUTER CARTON
ZEWNĘTRZNE OPAKOWANIE TEKTUROWE