qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Applicant considered the rate and extent of absorption to be similar for Rapinyl and Actiq and that the similarity in the PK profiles during the first 30-minute rapid absorption phase is established.
Wnioskodawca uznał, że stopień i zakres wchłaniania preparatu Rapinyl jest zbliżony do preparatu Actiq i że podobieństwo profilów farmakokinetycznych podczas pierwszych 30 minut szybkiego wchłaniania jest ustalone.
Furthermore, the data generated for Rapinyl and the substantial additional cancer patient exposure data demonstrate that volunteers and patients have similar pharmacokinetics, negating the need for additional studies in healthy volunteers.
Ponadto dane zebrane dla preparatu Rapinyl i dane przy znacznej ekspozycji dodatkowej u pacjentów nowotworowych wskazują, że lek ma podobne właściwości famakokinetyczne u ochotników i chorych, co neguje potrzebę dodatkowych badań u zdrowych ochotników.
The Applicant considered that Rapinyl can be successfully titrated and repeatedly administered effectively and safely to treat patients with multiple episodes of breakthrough pain.
Wnioskodawca uznał, że dawka preparatu Rapinyl może być stopniowo zwiększana i wielokrotnie podawana skutecznie i bezpiecznie u pacjentów z wielokrotnymi incydentami bólu przebijającego.
Safety data from EN3267-005 and EN3267-007 have also been provided based on an interim cut of the safety database in January 2008, comprising only serious adverse events (SAEs).
Przedstawiono także dane dotyczące bezpieczeństwa, uzyskane w badaniach EN3267- 005 i EN3267 - 007 na podstawie danych zebranych do dnia tymczasowego odcięcia bazy danych bezpieczeństwa zawierającej tylko poważne działania niepożądane w styczniu 2008 r.
Up to this date there were no reports of any SAEs assessed as being related to Rapinyl in either study.
Do tej daty w żadnym z badań nie było zgłoszeń poważnych działań niepożądanych, które zostałyby uznane za związane ze stosowaniem preparatu Rapinyl.
As the safety of transmucosal fentanyl is well described, any relevant safety issues would have been observed as serious events.
Skoro bezpieczeństwo fentanylu stosowanego przezśluzówkowo zostało dobrze opisane, jakiekolwiek związane z nim zagadnienia byłyby obserwowane jako poważne działania niepożądane.
The Applicant also defended the 800ug dose and discussed the safety of Rapinyl when superimposed on a continuous fentanyl or non-fentanyl opioid pain therapy and considered that the transmucosal delivery of fentanyl produces consistent results, independent of the type of baseline therapy.
Wnioskodawca bronił także dawki 800 µg i omówił bezpieczeństwo preparatu Rapinyl podczas wzmożonej ekspozycji na lek wskutek ciągłego stosowania fentanylu lub innych niż fentanyl opoidowych leków przeciwbólowych i uznał, że podanie przezśluzówkowe fentanylu ma jednakowe skutki, niezależnie od rodzaju leczenia podstawowego.
In conclusion, the Applicant considered that the results from studies EN3267-005 and EN3267-007 confirm the conclusions based on the original bridging strategy and demonstrate that Rapinyl can be safely and effectively used to treat multiple episodes of cancer breakthrough pain in opioid-tolerant patients.
Podsumowując, wnioskodawca uznał, że wyniki badań EN3267- 005 i EN3267- 007 potwierdzają wnioski oparte na pierwotnej strategii zbieżności i wykazują, że preparat Rapinyl może być bezpiecznie i skutecznie stosowany w leczeniu powtarzających się incydentów nowotworowych bólów przebijających u chorych tolerujących opioidy.
The Applicant believes that the original bridging strategy plus the significant body of confirmatory efficacy and safety data in cancer patients provided demonstrate that Rapinyl does indeed have a positive benefit-risk profile.
12 i bezpieczeństwo u pacjentów z nowotworami wykazują, że preparat Rapinyl ma korzystny profil korzyści do ryzyka.
Notwithstanding this, the Applicant remains committed to the proposed comprehensive risk management plan that will be put in place.
Mimo wszystko, wnioskodawca podtrzymuje zobowiązanie wprowadzenia szeroko zakrojonego planu zarządzania ryzykiem.
The CHMP acknowledged the data submitted, noting and assessing the data from the clinical studies EN3267-005 and EN3267-007.
CHMP zapoznał się z przedstawionymi danymi, zwracając uwagę na dane z badań klinicznych EN3267- 005 i EN3267- 007 i dokonując ich oceny.
The main use of the referred interim analyses is in the detection of any new safety signals and as a comparison of the efficacy in relation to earlier findings.
Przedstawiona analiza tymczasowa może głównie służyć wykryciu nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa i porównaniu skuteczności w odniesieniu do wcześniejszych odkryć.
The CHMP considered that the information provided was sufficient for concluding that repeat dose data following Actiq and Rapinyl are similar, and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered as established through the single dose data, pending further clinical safety and efficacy data.
CHMP uznał, że przedstawione informacje są wystarczające, aby uznać, że wyniki dotyczące stosowania wielokrotnej dawki preparatów Rapinyl i Actiq są zbliżone, i uznał proporcję pomiędzy dawkami preparatów Rapinyl i Actiq za ustaloną na podstawie danych po podaniu pojedynczej dawki, oczekując na dalsze badania kliniczne bezpieczeństwa i skuteczności.
The CHMP also agreed that the proposed dose range for Rapinyl is sufficiently documented and that further efficacy and safety data on dose titration is not necessary.
CHMP zgodził się także, że proponowany zakres dawek preparatu Rapinyl jest wystarczająco udokumentowany i dalsze badania skuteczności i bezpieczeństwa przy stopniowym doborze dawki nie są konieczne.
In addition, there is solid experience in treating BTP in patients with chronic cancer already receiving a stable dose of background analgesia with strong opioids.
Ponadto istnieje solidne doświadczenie w leczeniu BTP u pacjentów nowotworowych już otrzymujących silne opioidy w stałej dawce jako podstawowy lek przeciwbólowy.
However, although the interim data support the proposed dose range for Rapinyl, the CHMP requested additional clinical data clearly demonstrating the efficacy/ safety of Rapinyl.
Jednak, pomimo że tymczasowe dane popierają zaproponowany zakres dawek preparatu Rapinyl, CHMP zażądał dodatkowych danych klinicznych jasno wykazujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Rapinyl.
The CHMP considered the pharmacokinetic data in healthy volunteers vs. patients to be limited; however it agreed that the available data do not indicate alarming differences.
CHMP uznał, że dane umożliwiające porównanie farmakokinetyki leku u zdrowych ochotników i osób chorych są ograniczone; jednak zgodził się, że dostępne dane nie wskazują na alarmujące różnice.
The CHMP considered that while the efficacy data showed statistically significant difference in favour of Rapinyl versus placebo on SPID 30, the CHMP considered that the primary endpoints should include the assessment of pain intensity difference by simple scale and to define responder.
CHMP uznał, że wyniki skuteczności wskazują na statystycznie istotne różnice na korzyść preparatu Rapinyl w porównaniu do placebo w SPID30, jednak jego zdaniem pierwszorzędowy punkt końcowy powinien polegać na ocenie różnicy nasilenia bólu w prostej skali i określać odpowiedź na lek.
In this study, the primary criteria chosen (SPID) and the time chosen for assessment of efficacy (30 min) do not seem appropriate to evaluate the efficacy of a treatment on BTP episodes, which are known to present a median duration of 30 min.
Kryteria pierwszorzędowe (SPID) wybrane w tym badaniu i punkt czasowy, który został użyty do oceny skuteczności (30 min) nie wydają się właściwe do oceny skuteczność leczenia incydentów bólów przebijających, o których wiadomo, że trwają średnio 30 minut.
Furthermore, while the reasons given by the
Zdaniem CHMP, aby dokonać oceny profilu działania leku w czasie, wnioskodawca powinien dokonać analizy odsetka odpowiedzi 30% i 50% w 10 i 15 minucie.
12 Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
Wnioskodawca powinien także przedstawić pełną analizę profilu bezpieczeństwa, pomimo że podane przez wnioskodawcę powody analizy tylko poważnych działań niepożądanych na tym etapie zostały uznane, a brak nowych istotnych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa uspokoił CHMP.
Finally, the CHMP considered that the database on efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of cancer patients with BTP is rather poor and requested further safety analyses to be provided: detailed exposition of patients to Rapinyl, full safety analysis, narratives of the deaths.
Ostatecznie, CHMP uznał, że baza danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności preparatu Rapinyl w leczeniu pacjentów z nowotworami z BTP jest dość uboga, i zażądał dostarczenia wyników dalszych badań bezpieczeństwa: szczegółowych danych dotyczących ekspozycji pacjentów na preparat Rapinyl, pełnej analizy bezpieczeństwa, opisów zgonów.
Based on the review of the data and the responses, the CHMP considered the application for Rapinyl to be approvable, provided that the Applicant addressed the List of Remaining Issues satisfactorily.
W oparciu o przegląd danych i odpowiedzi, CHMP postanowił, że wniosek dotyczący preparatu Rapinyl będzie możliwy do zatwierdzenia, jeśli wnioskodawca w satysfakcjonujący sposób ustosunkuje się do listy pozostałych zagadnień.
Responses to the Remaining Issues and CHMP assessment
Odpowiedzi na pozostałe zagadnienia i ocena CHMP
The Applicant confirmed that the tablets used in the Endo Phase III studies, EN3267-005 and EN3267-007, are qualitatively and quantitatively identical to the tablets currently under review in Europe and that the manufacturing process is the same using fentanyl citrate from the same supplier, with identical specifications.
EN3267- 005 i EN3267- 007 są jakościowo i ilościowo identyczne jak tabletki oceniane obecnie w Europie i że proces wytwarzania leku jest taki sam, z wykorzystaniem cytrynianu fentanylu pochodzącego od tego samego dostawcy i identyczną specyfikacją.
This allows the extrapolation of the conclusions from these studies to Rapinyl.
To umożliwia ekstrapolację wniosków z tych badań na preparat Rapinyl.
The CHMP agreed and considered the issue to be resolved.
CHMP zgodził się i uznał ten problem za rozwiązany.
The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/ moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
W oparciu o publikacje i wytyczne wnioskodawca dostarczył kolejnych gwarancji dotyczących stosowania preparatu Rapinyl przez chorych z zapaleniem błony śluzowej, stwierdzając, że pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zapaleniem błon śluzowych mogą stosować leki doustne, natomiast dostarczane przezśluzówkowo postaci fentanylu nie są odpowiednie do stosowania u chorych z ciężkim zapaleniem błon śluzowych, kiedy to preferowane są inne drogi leczenia przeciwbólowego.
The Applicant implemented a revised a cautionary statement in section 4.4 of the SPC, recommending extra caution during the titration of patients with mouth wounds or mucositis.
Wnioskodawca wprowadził poprawione ostrzeżenie do punktu 4. 4 ChPL zalecające szczególną ostrożność podczas doboru dawki przez chorych z ranami lub zapaleniem błon śluzowych.
The Applicant further described data from the time of the safety cut-off (Jan-08) and considered that the derived information compared favourably to values quoted for Effentora and Actiq, although the reason for patient drop-out was not provided by the sponsor.
13 uznał, że uzyskane informacje wypadają korzystnie w porównaniu z wynikami notowanymi dla preparatów Effentora i Actiq, chociaż powód wycofania pacjenta z badania nie został podany przez sponsora.
In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
Nie stwierdzono nieprawidłowości, a tabletki były dobrze tolerowane po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki.
The CHMP considered that the number of patients successfully titrating to an effective dose is close to the one observed for both Actiq and Effentora and observed that as 97% of the patients successfully titrating to an effective dose were able to complete the randomisation phase of the study, no particular safety issues were identified.
CHMP uznał, że liczba pacjentów, którzy pomyślnie dobrali skuteczną dawkę leku jest zbliżona do liczby chorych obserwowanych podczas oceny preparatów Actiq i Effentora, i stwierdził, że 97% chorych, którzy pomyślnie dobrali skuteczną dawkę leku, ukończyło fazę badania z randomizacją i nie wykryto żadnych problemów dotyczących bezpieczeństwa.
The Applicant referred to the provided analysis of Pain Intensity Difference (PID) for Rapinyl compared to placebo from the 10 minute time point in the EN3267-005 study.
Wnioskodawca nawiązał do przedstawionej analizy różnicy nasilenia bólu (Pain Intensity Difference – PID) dla preparatu Rapinyl w porównaniu z placebo w 10 minucie po podaniu leku w badaniu EN3267- 005.
While no analysis of 30% and 50% responders at 10 and 15 minutes was conducted in the interim analysis, this analysis was requested from the sponsor in the final clinical study report.
Pomimo że nie przeprowadzono analizy odpowiedzi 30% i 50% w 10 i 15 minucie w analizie tymczasowej, analizy takiej wymagał sponsor badania w końcowym raporcie z badania klinicznego.
In the absence of the data, the Applicant provided data demonstrating a direct correlation between 33% responder analysis and PID, and used the current available pain data and the PID values to estimate the responder rates between active and placebo treatment at earlier time points.
Wobec braku wyników wnioskodawca przedstawił dane wskazujące na bezpośredni związek pomiędzy analizą 33% odpowiedzi, a PID i wykorzystał obecnie dostępne wyniki bólu i wartości PID, aby ocenić stopień odpowiedzi pomiędzy leczeniem aktywnym, a placebo we wcześniejszych punktach czasowych.
While not validated, the results obtained from the extrapolations compared favourably to Effentora and Actiq.
Wyniki nie są zwalidowane, a jedynie uzyskane drogą ekstrapolacji, ale wypadły korzystnie w porównaniu z wynikami preparatów Effentora i Actiq.
In conclusion, the Applicant believes that the demonstration of a statistically significant improvement in PID at 10 and 15 minutes in EN3267- 005 is the appropriate, clinically relevant measure of the early effectiveness of Rapinyl, and that an improvement in PID is directly reflected in an increase in responder rate.
W podsumowaniu, wnioskodawca wyraził przekonanie, że wykazanie statystycznie istotnej poprawy w PID w 10. i 15. minucie w badaniu EN3267- 005 jest właściwe, umożliwia pomiar odzwierciedlonej klinicznie wczesnej skuteczności preparatu Rapinyl i że poprawa w PID przekłada się bezpośrednio na zwiększony stopień odpowiedzi.
The Applicant also presented and extensively discussed exposure data for the 131 patients that successfully titrated in studies EN3267-005 and 007 and for the patients completing the 3 and 12-month follow-up periods.
Wnioskodawca przedstawił także szeroko omówione wyniki ekspozycji pochodzące od 131 chorych, którzy pomyślnie dobrali dawkę w badaniach EN3267- 005 i 007, i pacjentów, którzy ukończyli okres 3 - i 12 - miesięcznej obserwacji.
The Applicant discussed the previously provided SAE dataset up to the 18th January 2008 safety cut- off and considered that the new safety data supplemented the bridging strategy and was in line with a further review of SAE data up to the 15th May-08.
Wnioskodawca omówił wcześniej przedstawioną bazę poważnych działań niepożądanych zebranych do czasu odcięcia w dniu 18 stycznia 2008 r. i uznał, że nowe dane dotyczące bezpieczeństwa są uzupełnieniem strategii pomostowej i były zgodne z dalszymi obserwacjami dotyczącymi poważnych działań niepożądanych do dnia 15 maja 2008 r.
The Applicant described the observed SAE signals and noted that only one case was evaluated as related to the study drug by the investigator..
Wnioskodawca opisał obserwowane sygnały poważnych działań niepożądanych i zauważył, że tylko jeden przypadek został uznany przez badacza za związany ze stosowaniem badanego leku.
The Applicant also discussed the difference between the volunteers (opioid-naïve) and the target patient population (chronic opioid users), noting that the pattern of related events was consistent with available literature on the safety profile of fentanyl products and the absence of dose-related trends in the incidence of adverse events.
Wnioskodawca omówił również różnice pomiędzy ochotnikami (niestosującymi wcześniej opioidów) a populacją docelową pacjentów (przewlekle leczoną opioidami), zwracając uwagę, że wzorzec związanych incydentów był zgodny z dostępnym piśmiennictwem dotyczącym profilu bezpieczeństwa produktów zawierających fentanyl i brakiem tendencji do zależności występowania działań niepożądanych od dawki.
A large number of Rapinyl doses have been administered during these Phase III studies and high doses of Rapinyl have been used for long periods of administration without any cause for concern over the nature and frequency of reported SAEs.
W badaniach klinicznych III fazy podano dużą liczbę dawek preparatu Rapinyl i lek stosowano w wysokich dawkach przez długie okresy czasu, nie stwierdzając żadnego powodu wzbudzającego obawy, biorąc pod uwagę charakter i częstość zgłaszanych poważnych działań niepożądanych.
Thus the Applicant considered the safety-profile of Rapinyl to be appropriate for this indication.
Dlatego wnioskodawca uznał, że przy tym wskazaniu profil bezpieczeństwa preparatu Rapinyl jest odpowiedni.
The CHMP was reassured by the 13 absence of safety signals related to SAEs were reported but requested the Applicant to submit a full safety analysis as conditions to the Marketing Authorisations.
Brak zgłaszanych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa związanych z poważnymi działaniami niepożądanym uspokoił CHMP, ale jako warunek przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zażądano, aby wnioskodawca przedstawił pełną analizę bezpieczeństwa.
The Applicant provided the case narratives for all the deaths notified to the Applicant and reviewed the adverse events with an outcome of death, and concluded that these deaths not considered as related to the study drug by the study investigators.
Wnioskodawca przedstawił opisy wszystkich odnotowanych przypadków zgonów i dokonał przeglądu działań niepożądanych zakończonych zgonem stwierdzając, że zgony te nie zostały uznane przez badaczy za związane z działaniem badanego leku.
One patient had a successful suicide attempt but while suicidal ideation is known to be more common in patients with cancer than in the general population, neither suicide nor suicidal ideation has been reported as an adverse event associated with Actiq nor with Fentora/ Effentora and based on the similar pharmacokinetic profile of Rapinyl and Actiq, the Applicant believes that this was a sporadic case, consistent with the investigator’ s assessment as being unrelated.
Jeden z pacjentów dokonał skutecznej próby samobójczej, ale, podczas gdy wiadomo, że zamiary samobójcze występują częściej u osób chorych na raka w porównaniu do ogólnej populacji, ani samobójstwo, ani zamiar samobójczy nie były zgłaszane jako działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatów Actiq i Fentora / Effentora i biorąc pod uwagę zbliżony profil farmakokinetyczny preparatów Rapinal i Actiq, wnioskodawca jest przekonany, że był to sporadyczny przypadek, zgodnie z oceną badacza, niezwiązany z leczeniem.
The CHMP reviewed the death narratives and agreed with the Applicant conclusions.
CHMP dokonał przeglądu opisów zgonów i zgodził się z opinią wnioskodawcy.
However, the successful suicidal attempt requires attention, and because depression and mood liability are adverse events listed in the SPC of Actiq, the CHMP considered that these kinds of events should be closely monitored and requested the issue to be followed up in post-marketing Pharmacovigilance.
Jednakże skuteczna próba samobójcza wymaga szczególnej uwagi, a ponieważ depresja i niestabilność nastroju są wymienione jako działania niepożądane w ChPL preparatu Actiq, CHMP uznał, że te rodzaje zdarzeń powinny być dokładnie monitorowane, i zażądał, aby problem ten był obserwowany w badaniach dotyczących nadzoru farmakologicznego w okresie po wprowadzeniu preparatu do obrotu.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
14 PODSTAWY DO ZMIANY CHARAKTERYSTYK PRODUKTU LECZNICZEGO, OZNAKOWANIA OPAKOWAŃ I ULOTKI DLA PACJENTA
The CHMP welcomed the new interim analyses of efficacy and safety data for Rapinyl, but considered that the new data must be regarded as preliminary data, as the complete trial results are not yet available for assessment.
CHMP przyjął nowe tymczasowe analizy danych skuteczności i bezpieczeństwa dotyczące preparatu Rapinyl, ale uznał, że te nowe dane powinny być traktowane jako dane wstępne, ponieważ pełne wyniki badania nie są jeszcze gotowe do oceny.
Even though the number of patients analysed is rather low, information is now available on the treatment of BTP in cancer patients at a dose range from 100 µg up to 800 µg and there were no new safety signals.
Chociaż liczba pacjentów poddanych analizie jest dość niska, zgromadzono informacje dotyczące leczenia BTP u pacjentów z nowotworami w zakresie dawek od 100 µg do 800 µg i nie pojawiły się nowe sygnały dotyczące bezpieczeństwa.
This was supported by the known properties of fentanyl, the submitted clinical data, the revised SPC version recommending strict individual dose titration, and the proposed Risk Management Plan.
Zostało to poparte znanymi właściwościami fentanylu, przedstawionymi danymi klinicznymi, poprawioną wersją ChPL z zaleceniem ścisłego indywidualnego stopniowego doboru dawki i proponowanym planem postępowania w związku z ryzykiem.
The efficacy data show that Rapinyl is statistically different from placebo in the treatment of BTP and these results seem clinically relevant.
Dane skuteczności wykazują, że preparat Rapinyl różni się statystycznie od placebo w leczeniu BTP, i wyniki te wydają się klinicznie istotne.
An extrapolation of the PID at 10 and 15 minutes to responder rates has been provided by the Applicant.
Wnioskodawca przedstawił ekstrapolację PID w 10. i 15. minucie na wskaźnik odpowiedzi.
This calculation seems reasonable, however, responder analysis should be provided when available.
Obliczenie wydaje się rozsądne, jednakże analiza odpowiedzi powinna zostać dostarczona, kiedy będzie dostępna.
The available data on exposition was provided as requested and even if the data are not the definitive ones, the CHMP considered that exposure to Rapinyl is sufficient at this point in time.
Zgodnie z żądaniem przedstawiono dostępne dane dotyczące ekspozycji, lecz nawet jeśli dane nie są ostateczne, CHMP uznał, że ekspozycja na preparat Rapinyl na tym etapie jest wystarczająca.
Due to the low number of patients exposed for a long time, the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 should be provided as conditions to the Marketing Authorisations.
Z powodu małej liczby chorych eksponowanych przez długi czas końcowe, wyniki badań EN3267- 005 i EN3267- 007 powinny być dostarczone jako warunek przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
From the efficacy and safety data provided, Rapinyl seems to be comparable to other fentanyl containing products (Actiq and Effentora) for the treatment of BTP in cancer patients.
Na podstawie dostarczonych wyników skuteczności i bezpieczeństwa preparat Rapinyl wydaje się być porównywalny do innych produktów zawierających fentanyl (Actiq i Effentora) w leczeniu BTP u chorych na nowotwory.
However, due to the quite low number of patients exposed for a long time, the Applicant was asked to provide the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 and the full safety analysis data on SAEs as conditions to the Marketing Authorisations.
Jednakże z powodu dość niewielkiej liczby pacjentów poddanych działaniu leku przez długi okres czasu, wnioskodawca został poproszony o dostarczenie końcowych wyników badań EN3267- 005 i EN3267- 007 oraz wyników pełnej analizy poważnych działań niepożądanych, jako warunek pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
In addition, the suicidality should be monitored, as depression and mood liability are part of the reported AEs for Actiq.
Ponadto, z uwagi na to, że depresja i zaburzenia nastroju są działaniami niepożądanymi zgłaszanymi dla preparatu Actiq, zalecono prowadzenie obserwacji występowania samobójstw.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant had answered the questions adequately.
Podsumowując, CHMP uznał, że wnioskodawca właściwie odniósł się do sformułowanych pytań.
Based on the review of the data and on the Applicant responses to list of outstanding issues and to the remaining issues, the CHMP considered the benefit/ risk ratio of Rapinyl to be positive and the application for Rapinyl sublingual tablet 50, 100, 200, 300, 400, 600 and 800 μ g to be approvable, provided that the Applicant implements the amendments made to the text of the Product Information and fulfills the conditions to the Marketing Authorisation as described in Annex IV.
W oparciu o przegląd danych i odpowiedzi wnioskodawcy na listę nierozwiązanych problemów i listę pozostałych zagadnień CHMP uznał, że profil korzyści do ryzyka preparatu Rapinyl jest dodatni i stosowanie tabletek podjęzykowych preparatu Rapinyl w dawce 50, 100, 200, 300, 400, 600 i 800 µg jest dopuszczalne pod warunkiem, że wnioskodawca wprowadzi zmiany do ChPL i spełni warunki pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przedstawione w aneksie IV.
- the responses provided by the Applicant, in particular the additional clinical data submitted during
- odpowiedzi uzyskane od wnioskodawcy, a zwłaszcza dodatkowe wyniki badań klinicznych
the CHMP referral procedure, successfully addressed the CHMP concerns,
przedstawione podczas procedury arbitrażowej, skutecznie rozwiały obawy CHMP,
- the dose range of Rapinyl and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered
- zakres dawek preparatu Rapinyl i proporcje dawek pomiędzy preparatami Rapinyl i Actiq zostały
as established
uznane za ustalone,
- and provided that the Applicant fulfils the conditions to the Marketing Authorisation as listed in
- pod warunkiem, że wnioskodawca spełni warunki pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Annex IV
wymienione w aneksie IV,
- the CHMP considered the benefit/ risk of Rapinyl to be positive
- CHMP uznał, że profil korzyści do ryzyka preparatu Rapinyl jest dodatni,
The conditions to the Marketing Authorisation as listed in Annex IV.
CHMP zalecił wprowadzenie zmiany do charakterystyk produktu leczniczego oraz udzielenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, dla których charakterystyka produktu leczniczego, oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta zostały przedstawione w aneksie III dla preparatu Rapinyl pod
15 ANNEX III
15 różnymi nazwami (zob. aneks I).
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Warunki pozwolenia na dopuszczenie do obrotu określono w aneksie IV.
Rapinyl and associated names (see Annex I) 50 microgram sublingual tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Rapinyl i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I), 50- mikrogramowe tabletki podjęzykowe [Patrz Aneks I – Do uzupełnienia na szczeblu krajowym]
Rapinyl 100 microgram sublingual tablets Rapinyl 200 microgram sublingual tablets Rapinyl 300 microgram sublingual tablets Rapinyl 400 microgram sublingual tablets Rapinyl 600 microgram sublingual tablets Rapinyl 800 microgram sublingual tablets
Rapinyl 100- mikrogramowe tabletki podjęzykowe Rapinyl 200- mikrogramowe tabletki podjęzykowe Rapinyl 300- mikrogramowe tabletki podjęzykowe Rapinyl 400- mikrogramowe tabletki podjęzykowe Rapinyl 600- mikrogramowe tabletki podjęzykowe Rapinyl 800- mikrogramowe tabletki podjęzykowe
Each sublingual tablet contains 50 micrograms fentanyl (as citrate) 100 micrograms fentanyl (as citrate) 200 micrograms fentanyl (as citrate) 300 micrograms fentanyl (as citrate) 400 micrograms fentanyl (as citrate) 600 micrograms fentanyl (as citrate) 800 micrograms fentanyl (as citrate)
Każda tabletka podjęzykowa zawiera 50 mikrogramów fentanylu (jako cytrynian fentanylu) 100 mikrogramów fentanylu (cytrynian fentanylu) 200 mikrogramów fentanylu (cytrynian fentanylu) 300 mikrogramów fentanylu (cytrynian fentanylu) 400 mikrogramów fentanylu (cytrynian fentanylu) 600 mikrogramów fentanylu (cytrynian fentanylu) 800 mikrogramów fentanylu (cytrynian fentanylu)
For a full list of excipients, see section 6.1.
Pełna wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6. 1.
50 microgram sublingual tablet is a white pentagon-shaped tablet 100 microgram sublingual tablet is a white round tablet 200 microgram sublingual tablet is a white oval-shaped tablet 300 microgram sublingual tablet is a white triangle-shaped tablet 400 microgram sublingual tablet is a white diamond-shaped tablet 600 microgram sublingual tablet is a white “ D” -shaped tablet 800 microgram sublingual tablet is a white capsule-shaped tablet
Tabletka podjęzykowa 50- mikrogramowa tabletka podjęzykowa jest biała i ma kształt pięciokąta 100- mikrogramowa tabletka podjęzykowa jest biała i ma okrągły kształt 200- mikrogramowa tabletka podjęzykowa jest biała i ma owalny kształt 300- mikrogramowa tabletka podjęzykowa jest biała i ma trójkątny kształt 400- mikrogramowa tabletka podjęzykowa jest biała i ma kształt diamentu 600- mikrogramowa tabletka podjęzykowa jest biała i ma kształt litery “ D ” 800- mikrogramowa tabletka podjęzykowa jest biała i ma kształt kapsułki
Management of breakthrough pain in adult patients using opioid therapy for chronic cancer pain.
Leczenie przebijającego bólu u pacjentów stosujących terapię opioidową w przewlekłych bólach nowotworowych.
Breakthrough pain is a transient exacerbation of otherwise controlled chronic background pain.
Ból przebijający stanowi przejściowe nasilenie kontrolowanego przewlekłegobólu podstawowego.
Rapinyl should only be administered to patients who are considered tolerant to their opioid therapy for persistent cancer pain.
4. 2 Dawkowanie i sposób podawania Rapinyl winien być podawany tylko tym pacjentom, u których wystąpiła tolerancja na terapię opioidową stosowaną w łagodzeniu przewlekłego bólu nowotworowego.
Patients can be considered opioid tolerant if they take at least 60 mg oral morphine per day, 25 micrograms transdermal fentanyl per hour, or an equianalgesic dose of another opioid for a week or longer.
Za pacjentów, u których wystąpiła tolerancja na opioidy uznaje się takich, którzy przyjmują co najmniej 60 mg morfiny doustnie, 25 mikrogramów fentanylu podawanego przezskórnie co godzinę lub odpowiadającą dawkę innego opioidu przez co najmniej jeden tydzień.
Rapinyl sublingual tablets should be administered directly under the tongue at the deepest part.
19 Tabletki podjęzykowe Rapinyl powinny być wkładane głęboko pod język.
Rapinyl sublingual tablets should not be swallowed, but allowed to completely dissolve in the 18 sublingual cavity without chewing or sucking.
Należy pozwolić, aby się całkowicie rozpuściły pod językiem bez ich żucia czy ssania.
Patients should be advised not to eat or drink anything until the sublingual tablet is completely dissolved.
Pacjenci powinni zostać poinformowani, aby nie spożywać płynów i pokarmów aż do momentu całkowitego rozpuszczenia się tabletki.
In patients who have a dry mouth water may be used to moisten the buccal mucosa before taking Rapinyl.
Pacjentom z suchością jamy ustnej zaleca się zwilżenie błony śluzowej jamy ustnej przed przyjęciem Rapinylu.
Dose titration:
Dostosowanie dawki:
The optimal dose of Rapinyl will be determined by upward titration, on an individual patient basis.
Optymalna dawka Rapinylu zostanie określona przez jej miareczkowanie w górę indywidualnie dla każdego pacjenta.
Several doses are available for use during the dose titration phase.
Możliwe jest zastosowanie kilku dawek podczas fazy miareczkowania.
The initial dose of Rapinyl used should be 100 micrograms, titrating upwards as necessary through the range of available dosage strengths.
Wstępna dawka Rapinylu powinna wynosić 100 mikrogramów, przy czym, w potrzeby razie konieczności, można ją miareczkować w górę.
The 50 microgram strength sublingual tablet may be used for an intermediate dose-titration step.
Podjęzykowa tabletka o mocy 50 mikrogramów może być zastosowana w przejściowym etapie miareczkowania dawki.
Patients should be carefully monitored until an appropriate dose is reached, i. e. that provides adequate analgesia with acceptable adverse reactions for each episode of breakthrough pain.
Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą aż do uzyskania odpowiedniej dawki, tzn. takiej, która zapewni oczekiwane znieczulenie wraz z tolerowanymi reakcjami niepożądanymi dla każdego epizodu bólu przebijającego.
Switching from other fentanyl containing products to Rapinyl must not occur at a 1:1 ratio because of different absorption profiles.
Zmiana z produktów zawierających fentanyl na Rapinyl nie może nastąpić w stosunku 1: 1 z powodu różnych profili wchłaniania.
If patients are switched from another fentanyl containing product, a new dose titration with Rapinyl is required.
W przypadku, gdy u pacjenta inny produkt zawierający fentanyl zamieniany jest na Rapinyl, wymagane jest miareczkowanie nowej dawki.
The following dose regimen is recommended for titration, although in all cases the physician should take into account the clinical need of the patient, age and concomitant illness.
Zaleca się miareczkowanie dawek według poniższych przykładów, niemniej jednak w każdym przypadku lekarz powinien wziąć pod uwagę kliniczną potrzebę pacjenta, jego wiek oraz współistniejące choroby.
If adequate analgesia is not obtained within 15-30 minutes of administration of a single sublingual tablet, a second 100 microgram sublingual tablet may be administered.
Jeśli nie uzyska się oczekiwanego uśmierzenia bólu w ciągu 15- 30 minut od podania pojedynczej tabletki podjęzykowej, można podać drugą 100- mikrogramową tabletkę podjęzykową.
If inadequate pain relief is obtained with 2 x 100 microgram sublingual tablets, an increase in dose to the next higher available strength for the next episode of breakthrough pain should be considered.
Jeśli po podaniu dwóch 100- mikrogramowych tabletek podjęzykowych nie uzyska się wystarczającego uśmierzenia bólu, należy rozważyć zwiększenie dawki do kolejnej dostępnej mocy w przypadku wystąpienia kolejnego epizodu bólu.
Dose escalation should continue in a stepwise manner until adequate analgesia is achieved.
Zwiększanie dawki powinno przebiegać stopniowo aż do uzyskania pożądanego uśmierzenia bólu.
This titration should follow the course of administering a single sublingual tablet, with administration of a supplemental second sublingual tablet after 15-30 minutes, if inadequate pain relief is obtained.
Takie miareczkowanie powinno być kontynuowane według zasady: jedna tabletka podjęzykowa z zastosowaniem drugiej, uzupełniającej tabletki podjęzykowej po 15- 30 minutach, jeśli nie nastąpiło zadowalające uśmierzenie bólu.
The dose strength for the supplemental sublingual tablet should be increased from 100 to 200 micrograms at doses of 400 micrograms and higher.
Moc dawki dla uzupełniającej tabletki podjęzykowej powinna być zwiększona ze 100 do 200 mikrogramów aż do dawek wynoszących 400 lub więcej mikrogramów.
This is illustrated in the schedule below.
Poniższy plan ilustruje dawkowanie.
No more than two (2) sublingual tablets should be administered for a single episode of breakthrough pain during this titration phase.
W przypadku pojedynczego epizodu bólu przebijającego występującego w trakcie fazy miareczkowania leku, nie można podawać więcej niż dwie (2) tabletki podjęzykowe.
Strength (micrograms) of first sublingual
Moc (w mikrogramach) pierwszej tabletki
Strength (micrograms) of supplemental
Moc (w mikrogramach) uzupełniającej
tablet per episode of breakthrough pain
podjęzykowej na epizod bólu przebijającego
(second) sublingual tablet to be taken 15-30 minutes after first tablet, if required
(drugiej) tabletki podjęzykowej podawanej 15- 30 minut po podaniu pierwszej tabletki, gdy zaistnieje konieczność
If adequate analgesia is achieved at the higher dose, but undesirable effects are considered unacceptable, an intermediate dose (using the 50 microgram or 100 microgram sublingual tablet where appropriate) may be administered.
20 Gdy uzyska się uśmierzenie bólu po podaniu większej dawki, ale działania niepożądane nie mogą być tolerowane, można zastosować pośrednią dawkę (z zastosowaniem 50 - lub 100- mikrogramowych tabletek podjęzykowych, w zależności od potrzeb).
Doses higher than 800 micrograms have not been evaluated in clinical studies.
Dawki większe niż 800 mikrogramów nie zostały ocenione w badaniach klinicznych.
In order to minimise the risk of opioid– related adverse reactions and to identify the appropriate dose, it is imperative that patients be monitored closely by health professionals during the titration process.
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych wynikających z zastosowania opioidów oraz dostosowania odpowiedniej dawki, pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą lekarzy podczas procesu miareczkowania.
19 Maintenance therapy:
Terapia podtrzymująca:
Once an appropriate dose has been established, which may be more than one tablet, patients should be maintained on this dose and should limit consumption to a maximum of four Rapinyl doses per day.
Gdy określono już odpowiednią dawkę, która może wynosić więcej niż jedną tabletkę, pacjenci winni stale ją otrzymywać i ograniczyć się do przyjmowania maksymalnie czterech dawek Rapinylu na dobę.
Dose re-adjustment:
Ponowne dostosowanie dawki:
If the response (analgesia or adverse reactions) to the titrated Rapinyl dose markedly changes, an adjustment of dose may be necessary to ensure that an optimal dose is maintained.
Jeśli reakcja (uśmierzenie bólu lub działania niepożądane) na miareczkowaną dawkę Rapinylu znacząco się zmienia, należy dostosować dawkę leku, tak aby utrzymana została najbardziej odpowiednia dawka.
If more than four episodes of breakthrough pain are experienced per day over a period of more than four consecutive days, then the dose of the long acting opioid used for persistent pain should be re- evaluated.
Jeśli w ciągu dnia wystąpią więcej niż cztery epizody bólu przebijającego w okresie czterech kolejnych dni, należy ponownie dostosować dawkę długo- działających opioidów w bólach przewlekłych.
If the long acting opioid or dose of long acting opioid is changed the Rapinyl dose should be re-evaluated and re-titrated as necessary to ensure the patient is on an optimal dose.
Jeśli zmieniono opioidy o długotrwałym działaniu lub ich dawkę, dawki Rapinylu powinny zostać ponownie dostosowane oraz poddane ponownemu miareczkowaniu tak, aby zapewnić pacjentowi optymalną dawkę leku.
It is imperative that any dose re-titration of any analgesic is monitored by a health professional.
Ponowne miareczkowanie dawek jakichkolwiek leków przeciwbólowych musi być przeprowadzone pod ścisłą kontrolą lekarza.
Discontinuation of therapy:
Przerwanie leczenia:
For patients no longer requiring any opioid therapy, the Rapinyl dose should be taken into consideration before a gradual downward titration of opioids to minimise possible withdrawal effects.
W przypadku pacjentów, którzy nie wymagają już terapii opioidami, należy uważnie dostosować dawki Rapinylu przed miareczkowaniem opioidów w dół tak, aby zminimalizować możliwe objawy odstawienne leku.
In patients who continue to take their chronic opioid therapy for persistent pain but no longer require treatment for breakthrough pain, Rapinyl therapy may usually be discontinued immediately.
U pacjentów, którzy nadal objęci są opioidową terapią uśmierzania bólu przewlekłego, ale nie wymagają już stosowania środków zwalczających bóle przebijające, najczęściej leczenie Rapinylem może zostać natychmiast przerwane.
Rapinyl must not be used in patients less than 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
Nie można stosować Rapinylu u pacjentów poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Use in elderly patients Dose titration needs to be approached with particular care and patients observed carefully for signs of fentanyl toxicity (see section 4.4).
Stosowanie u osób w podeszłym wieku Miareczkowanie dawek powinno być przeprowadzane z wyjątkową ostrożnością, a pacjenci winni być poddani obserwacji czy nie występują u nich objawy zatrucia fentanylem (patrz punkt 4. 4).
Use in patients with renal and hepatic impairment Patients with kidney or liver dysfunction should be carefully observed for signs of fentanyl toxicity during the Rapinyl titration phase (see section 4.4).
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby winni być poddani obserwacji czy nie występują u nich objawy zatrucia fentanylem podczas miareczkowania dawek Rapinylu (patrz punkt 4. 4).
Opioid-naïve patients because of the risk of life-threatening respiratory depression.
Nie zaleca się stosowania Rapinylu u pacjentów, którym wcześniej nie podawano opioidów, gdyż istnieje ryzyko wystąpienia zagrażającej ich życiu depresji oddechowej.
Severe respiratory depression or severe obstructive lung conditions.
21 Ostra depresja oddechowa oraz obturacyjne choroby płuc.
Patients and their carers must be instructed that Rapinyl contains an active substance in an amount that can be fatal to a child, and therefore to keep all tablets out of the reach and sight of children.
4. 4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci oraz ich opiekunowie powinni zostać poinformowani, że Rapinyl zawiera substancję czynną w ilości, która może być śmiertelna dla dzieci i z tego powodu winien być przechowywany w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
Due to the potentially serious undesirable effects that can occur when taking an opioid therapy such as Rapinyl, patients and their carers should be made fully aware of the importance of taking Rapinyl correctly and what action to take should symptoms of overdose occur.
W związku z faktem, iż mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane podczas leczenia opioidami takimi jak Rapinyl, pacjenci oraz ich opiekunowie powinni zdawać sobie sprawę, jak ważne jest prawidłowe stosowanie Rapinylu, oraz co należy robić w przypadku pojawienia się objawów przedawkowania.
Before Rapinyl therapy is initiated, it is important that the patient’ s long-acting opioid treatment used to control their persistent pain has been stabilised.
Przed rozpoczęciem leczenia Rapinylem ważne jest, aby ustabilizować długotrwałą terapię opioidami mającą na celu kontrolę przewlekłego bólu.
Upon repeated administration of opioids such as fentanyl, tolerance and physical and/ or psychological dependence may develop.
Po wielokrotnym zastosowaniu opioidów, takich jak fentanyl, może rozwinąć się u pacjentów tolerancja i uzależnienie fizyczne i (lub) psychiczne.
Iatrogenic addiction following therapeutic use of opioids is rare.
Przypadki pojawienia się uzależnienia jatrogennego po leczeniu opioidami są rzadkie.
20 In common with all opioids, there is a risk of clinically significant respiratory depression associated with the use of Rapinyl.
Jak to często zdarza się w przypadku użycia opioidów, po zastosowaniu Rapinylu pojawia się ryzyko wystąpienia ciężkiej depresji oddechowej.
Particular caution should be exercised during dose titration with Rapinyl in patients with chronic obstructive pulmonary disease or other medical conditions predisposing them to respiratory depression (e. g. myasthenia gravis) because of the risk of further respiratory depression, which could lead to respiratory failure.
Należy przedsięwziąć szczególne środki ostrożności podczas miareczkowania dawek Rapinylu u pacjentów z przewlekłymi, obturacyjnymi chorobami płuc oraz innymi stanami predysponującymi ich do depresji oddechowej (np. myastheniaa gravis), gdyż mogą się one przyczynić do nasilenia depresji oddechowej i doprowadzić do niewydolności oddechowej.
Rapinyl should only be administered with extreme caution in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of hyperkapnia, such as those showing evidence of raised intracranial pressure, reduced consciousness, coma or brain tumours.
Należy stosować Rapinyl bardzo ostrożnie u pacjentów szczególnie skłonnych do wewnątrzczaszkowej hiperkapnii, której objawy to: wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, utrata świadomości, śpiączka czy guzy mózgu.
In patients with head injuries, the clinical course may be masked by the use of opioids.
U pacjentów z urazami głowy przebieg kliniczny może zostać zamaskowany przez stosowanie opioidów.
In such a case, opioids should be used only if absolutely necessary.
W takim wypadku opioidy mogą być stosowane tylko wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne.
Intravenous fentanyl has been shown to cause bradycardia.
Dowiedziono, że fentanyl stosowany dożylnie powoduje bradykardię.
Rapinyl should be used with caution in patients with bradyarrhythmias.
U pacjentów z bradyarytmią Rapinyl winien być stosowany bardzo ostrożnie.
Data from intravenous studies with fentanyl suggest that elderly patients may have reduced clearance, a prolonged half-life and they may be more sensitive to the active substance than younger patients.
Badania dotyczące dożylnego podawania fentanylu wykazały, iż u pacjentów w podeszłym wieku może wystąpić zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania oraz mogą być oni bardziej wrażliwi na substancje czynne niż młodsi pacjenci.
Elderly, cachectic, or debilitated patients should be observed carefully for signs of fentanyl toxicity and the dose reduced if necessary.
Pacjenci w podeszłym wieku, wyniszczeni chorobą czy osłabieni powinni być stale obserwowani siczy nie występują u nich objawy zatrucia fentanylem i w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę.
Rapinyl should be administered with caution to patients with liver or kidney dysfunction, especially during the titration phase.
Rapinyl powinien być podawany bardzo ostrożnie pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, w szczególności na etapie miareczkowania dawek.
The use of Rapinyl in patients with hepatic or renal impairment may increase the bioavailability of fentanyl and decrease its systemic clearance, which could lead to accumulation and increased and prolonged opioid effects.
Stosowanie Rapinylu u pacjentów zschorzeniami chorobami wątroby lub nerek może zwiększyć biodostępność fentanylu i zmniejszyć jego klirens ogólnoustrojowy, co doprowadziłoby do nagromadzenia oraz nasilenia i wydłużenia działań opioidów.
Care should be taken in treating patients with hypovolaemia and hypotension.
Produkt należy stosować ze szczególną uwagą w leczeniu pacjentów z hipowolemią oraz hipotonią.
Rapinyl has not been studied in patients with mouth wounds or mucositis.
Nie przebadano skutków stosowania Rapinylu u pacjentów z ranami w jamie ustnej oraz zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej.
There may be a risk of increased systemic drug exposure in such patients and therefore extra caution is recommended during dose titration.
U tych pacjentów może wystąpić ryzyko zwiększonego narażenia na szkodliwy wpływ leku i dlatego zaleca się szczególną ostrożność podczas miareczkowania dawki.
There should be no noticeable effects on cessation of treatment with Rapinyl, but possible symptoms of withdrawal are anxiety, tremor, sweating, paleness, nausea and vomiting.
Nie powinny wystąpić zauważalne objawy odstawienne Rapinylu, ale możliwe objawy to niepokój, drżenie, pocenie się, bladość skóry, nudności oraz wymioty.
Fentanyl is metabolised by CYP3A4.
Fentanyl metabolizowany jest przez enzym CYP3A4.