qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If any of these symptoms are reported, a detailed muscle examination should be performed in order to evaluate muscle function.
Jeśli którakolwiek z tych reakcji wystąpi, należy przeprowadzić szczegółowe badanie mięśni, aby ocenić ich czynność.
Telbivudine therapy should be discontinued if myopathy is diagnosed.
Leczenie telbiwudyną należy przerwać w razie rozpoznania miopatii.
It is not known whether the risk of myopathy during treatment with telbivudine is increased with concurrent administration of other medicinal products associated with myopathy (e. g. statins, fibrates, or ciclosporin).
Nie wiadomo, czy ryzyko miopatii podczas leczenia telbiwudyną zwiększa się po jednoczesnym podaniu innych produktów leczniczych związanych z występowaniem miopatii (np. statyny, fibraty lub cyklosporyna).
Physicians considering concomitant treatment with other agents associated with myopathy should weigh carefully the potential benefits and risks and should monitor patients for any signs or symptoms suggestive of myopathy.
4 związanymi z występowaniem miopatii powinni uważnie ocenić potencjalne korzyści względem ryzyka oraz monitorować u pacjentów wszelkie przedmiotowe lub podmiotowe objawy świadczące o miopatii.
Peripheral neuropathy Peripheral neuropathy has been uncommonly reported in telbivudine-treated patients.
Neuropatia obwodowa U pacjentów leczonych telbiwudyną niezbyt często zgłaszano neuropatię obwodową.
If peripheral neuropathy is suspected, treatment with telbivudine should be reconsidered (see section 4.8).
W przypadku podejrzenia neuropatii obwodowej, należy ponownie rozważyć celowość leczenia telbiwudyną.
An increased risk of peripheral neuropathy has been observed when telbivudine and pegylated interferon alfa-2a are co-administered (see section 4.5).
Obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia neuropatii obwodowej podczas jednoczesnego stosowania telbiwudyny i pegylowanego interferonu alfa- 2a (patrz punkt 4. 5).
Such increased risk cannot be excluded for other interferons alfa (pegylated or standard).
Zwiększenia ryzyka nie można również wykluczyć w przypadku stosowania innych interferonów alfa (pegylowanych lub standardowych).
Moreover, the benefit of this combination of telbivudine with interferon alfa (pegylated or standard) is not currently established.
Ponadto, korzyści ze stosowania telbiwudyny w skojarzeniu z interferonem alfa (pegylowanym lub standardowym) nie zostały dotychczas ustalone.
Renal function Telbivudine is eliminated primarily by renal excretion, therefore dose interval adjustment is recommended in patients with creatinine clearance < 50 ml/ min, including patients on haemodialysis.
Czynność nerek Telbiwudyna jest wydalana głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/ min, w tym u pacjentów hemodializowanych, konieczna jest zmiana odstępów między dawkami.
The effectiveness of dosing interval adjustment has not been clinically evaluated.
Nie oceniano klinicznie skuteczności leczenia po zmianie odstępów między dawkami.
Therefore, virological response should be closely monitored in patients with increased dosage interval (see sections 4.2 and 5.2).
Z tego względu u pacjentów, u których zwiększa się odstęp między dawkami, należy ściśle monitorować wyznaczniki odpowiedzi wirusologicznej (patrz punkt 4. 2 i 5. 2).
4 Patients with cirrhosis without decompensation Due to the limited data available (about 3% of patients enrolled had cirrhosis), telbivudine should be used with particular caution in cirrhotic patients.
Pacjenci z marskością bez dekompensacji Z powodu ograniczonych dostępnych danych (około 3% zakwalifikowanych do badania pacjentów miało marskość wątroby), telbiwudynę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z marskością wątroby.
These patients should be closely monitored for clinical, biochemical and virological parameters associated with hepatitis B during treatment and after treatment is discontinued.
U pacjentów tych w czasie i po przerwaniu leczenia należy starannie monitorowani parametry kliniczne, biochemiczne i wirusologiczne, związane z zapaleniem wątroby typu B.
Patients with cirrhosis with decompensation There are no efficacy and safety data in patients with decompensated cirrhosis.
Pacjenci z marskością z dekompensacją Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby.
Patients with antiviral resistant HBV infection Available evidence does not support the use of telbivudine monotherapy in patients with established lamivudine-resistant hepatitis B virus infection.
Pacjenci z zakażeniem WZW B opornym na leczenie przeciwwirusowe Dostępne dane nie potwierdzają zastosowania telbiwudyny w monoterapii u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B, wykazującym ustaloną oporność na lamiwudynę.
In vitro, telbivudine was not active against the HBV strains containing rtM204V/ rtL180M or rtM204I mutations (see section 5.1).
W warunkach in vitro telbiwudyna nie działała na wirusy szczepu HBV zawierające mutacje rtM204V/ rtL180M lub rtM204I (patrz punkt 5. 1).
The efficacy of telbivudine against HBV harbouring the M204V mutation has not been established in clinical trials.
Skuteczność telbiwudyny przeciw HBV z mutacją M204V nie była oceniana w badaniach klinicznych.
There are no data on telbivudine treatment in patients with established adefovir-resistant hepatitis B virus single mutations of rtN236T or A181V.
Brak danych dotyczących leczenia telbiwudyną pacjentów z opornym na leczenie adefowirem wirusem zapalenia wątroby typu B z pojedynczymi mutacjami rtN236T lub A181V.
The preliminary results from the cell-based assay showed that the adefovir resistance-associated substitution A181V had 3.7 fold reduced susceptibility to telbivudine.
Wstępne wyniki badań wykonanych w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie A181V, związane z opornością na adefowir, spowodowało 3, 7- krotne zmniejszenie wrażliwości na telbiwudynę.
The rate of genotypically confirmed telbivudine resistance in the pivotal study at 48 weeks was 2.7%.
Częstość występowania potwierdzonej genotypowo oporności na telbiwudynę w badaniu III fazy wynosiła 2, 7% po 48 tygodniach.
Liver transplant recipients The safety and efficacy of telbivudine in liver transplant recipients are unknown.
Biorcy przeszczepu wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność telbiwudyny u biorców przeszczepu wątroby nie są znane.
Elderly patients Clinical studies of telbivudine did not include sufficient numbers of patients ≥ 65 years of age to determine whether they respond differently from younger subjects.
Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne z telbiwudyną nie objęły wystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥ 65 lat, by stwierdzić, czy ich reakcja na leczenie jest inna niż pacjentów młodszych.
In general, caution must be exercised when prescribing Sebivo to elderly patients in view of the greater frequency of decreased renal function due to concomitant disease or concomitant use of other medicinal products.
Ogólnie należy zachować ostrożność przepisując Sebivo pacjentom w podeszłym wieku, ze względu na częściej występujące zaburzenia czynności nerek, spowodowane występowaniem innych chorób lub przyjmowaniem innych leków.
Other special populations Sebivo has not been investigated in co-infected hepatitis B patients (e. g. patients co-infected with human immunodeficiency virus [HIV], hepatitis C virus [HCV] or hepatitis D virus [HDV]).
5 Inne szczególne populacje pacjentów Produkt Sebivo nie był badany u pacjentów, u których oprócz wirusowego zapalenia wątroby typu B występują również inne zakażenia (np. u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem upośledzenia odporności [HIV], wirusem zapalenia wątroby typu C [HCV] lub wirusem zapalenia wątroby typu D [HDV]).
General Patients should be advised that treatment with Sebivo has not been shown to reduce the risk of transmission of HBV to others through sexual contact or blood contamination.
Ogólne Należy poinformować pacjentów, że nie wykazano, by leczenie produktem Sebivo zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa HBV na inne osoby poprzez kontakty seksualne lub zakażenie krwi.
Telbivudine is not recommended to be used with lamivudine because in a phase II study, the treatment response observed with combination therapy of telbivudine and lamivudine was lower than with telbivudine alone.
Nie jest zalecane stosowanie telbiwudyny z lamiwudyną, ponieważ w badaniu II fazy odpowiedź na leczenie telbiwudyną w skojarzeniu z lamiwudyną była gorsza niż na leczenie samą telbiwudyną.
There are currently no efficacy and safety data for other antiviral combinations with telbivudine.
Aktualnie brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania telbiwudyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.
Since telbivudine is eliminated primarily by renal excretion, co-administration of Sebivo with substances that affect renal function (such as aminoglycosides, loop diuretics, platinum compounds, vancomycin, amphotericin B) may affect plasma concentrations of telbivudine and/ or the co- administered substance.
Ponieważ telbiwudyna jest wydalana z organizmu głównie przez nerki, podawanie produktu Sebivo jednocześnie z substancjami wpływającymi na czynność nerek (takimi, jak aminoglikozydy, leki moczopędne, związki platyny, wankomycyna, amfoterycyna B) może mieć wpływ na stężenia w osoczu telbiwudyny i (lub) jednocześnie stosowanych substancji.
The combination of telbivudine with these medicinal products should be used with caution.
Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone telbiwudyną i wspomnianymi produktami leczniczymi.
The steady-state pharmacokinetics of telbivudine were unaltered following multiple dose administration in combination with lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate, ciclosporin or pegylated interferon alfa-2a.
Farmakokinetyka telbiwudyny w stanie stacjonarnym nie ulegała zmianom po podaniu wielokrotnych dawek w skojarzeniu z lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru, fumaranem dizoproksylu tenofowiru, cyklosporyną lub pegylowanym interferonem alfa- 2a.
In addition, telbivudine does not alter the pharmacokinetics of lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate or ciclosporin.
Dodatkowo telbiwudyna nie zmienia farmakokinetyki lamiwudyny, dipiwoksylu adefowiru, fumaranu dizoproksylu tenofowiru ani cyklosporyny.
No definitive conclusion could be drawn regarding the effects of telbivudine on the pharmacokinetics of pegylated 5 interferon due to high interindividual variability of pegylated interferon alfa-2a concentrations.
Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu telbiwudyny na farmakokinetykę pegylowanego interferonu z uwagi na zmienność stężeń pegylowanego interferonu alfa- 2a u poszczególnych pacjentów.
A clinical trial investigating the combination of telbivudine, 600 mg daily, with pegylated interferon alfa-2a, 180 micrograms once weekly by subcutaneous administration, indicates that this combination is associated with an increased risk of developing peripheral neuropathy.
Wyniki badania klinicznego, w którym analizowano leczenie skojarzone telbiwudyną w dawce 600 mg/ dobę z pegylowanym interferonem alfa- 2a w dawce 180 mikrogramów podawanym podskórnie raz na tydzień wskazują, że skojarzenie to jest związane ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia neuropatii obwodowej.
The mechanism behind these events is not known (see section 4.4).
Mechanizm odpowiadający za to zdarzenie nie jest znany (patrz punkt 4. 4).
Telbivudine is not a substrate, inhibitor or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system (see section 5.2). Therefore, the potential for CYP450-mediated drug interactions involving Sebivo is low.
Z tego względu prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z produktem Sebivo za pośrednictwem CYP450 jest małe.
For telbivudine no clinical data on exposed pregnancies are available.
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania telbiwudyny w czasie ciąży.
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5. 3).
Studies in pregnant rats and rabbits showed that telbivudine crosses the placenta.
Badania na ciężarnych samicach szczura i królika wykazały, że telbiwudyna przenika przez łożysko.
Studies in pregnant rabbits showed early delivery and/ or abortion secondary to maternal toxicity.
Badania na ciężarnych samicach królika wykazały występowanie przedwczesnych porodów i (lub) poronień w następstwie toksycznego działania na matkę.
Sebivo should be used during pregnancy only if the benefit to the mother outweighs the potential risk to the foetus.
Produkt Sebivo może być stosowany w czasie ciąży wyłącznie, jeśli korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.
There are no data on the effect of telbivudine on transmission of HBV from mother to infant.
Brak danych dotyczących wpływu telbiwudyny na przeniesienie wirusa HBV z matki na dziecko.
Therefore, appropriate interventions should be used to prevent neonatal acquisition of HBV infection.
Dlatego należy podjąć odpowiednie działania zapobiegające zakażeniu noworodka wirusem HBV.
Telbivudine is excreted in the milk of rats.
Telbiwudyna jest wydzielana z mlekiem u szczurów.
It is not known whether telbivudine is excreted in human milk.
Nie wiadomo, czy telbiwudyna jest wydzielana z mlekiem kobiecym.
Women should not breast-feed if they are taking Sebivo.
Kobiety przyjmujące produkt Sebivo nie powinny karmić piersią.
There are no clinical data on the effects of telbivudine on male or female fertility.
6 Brak danych klinicznych dotyczących wpływu telbiwudyny na płodność kobiet i mężczyzn.
In reproductive toxicology studies, no evidence of impaired fertility was seen in male or female rats at systemic exposures approximately 14 times those observed in humans at the therapeutic dose.
W badaniach nad toksycznym wpływem na reprodukcję, nie stwierdzono zaburzeń płodności u samców i samic szczura, jeśli ogólnoustrojowe narażenie na lek było około 14- krotnie większe od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej.
Assessment of adverse reactions is mainly based on two studies (NV-02B-007 “ GLOBE” and NV- 02B-015) in which 1,699 patients with chronic hepatitis B received double-blind treatment with telbivudine 600 mg/ day (n = 847) or lamivudine (n = 852) for 104 weeks.
Oceny działań niepożądanych dokonano głównie na podstawie dwóch badań (NV- 02B- 007 “ GLOBE ” i NV- 02B- 015), w których 1 699 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B otrzymywało leczenie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby telbiwudyną w dawce 600 mg na dobę (n = 847) lub lamiwudyną (n = 852) przez okres 104 tygodni.
In the 104-week clinical studies, reported adverse reactions were usually classified as mild or moderate in severity.
W badaniach klinicznych trwających 104 tygodnie, zgłaszane działania niepożądane były zwykle klasyfikowane jako działania o nasileniu lekkim lub umiarkowanym.
The most common adverse events with at least a possible relation to telbivudine were grade 3/ 4 blood creatine kinase elevations (6.8%), fatigue (4.4%), headache (3.0%) and nausea (2.6%).
Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi co najmniej z możliwym zastosowaniem telbiwudyny było zwiększenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi o 3/ 4 (6, 8%), uczucie zmęczenia (4, 4%), ból głowy (3, 0%) i nudności (2, 6%).
Table 2 lists the adverse reactions recorded in the pooled 104-week NV-02B-007 GLOBE and NV- 02B-015 studies by system organ class and by frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zarejestrowane w obu trwających 104 tygodnie badaniach, NV- 02B- 007 GLOBE i NV- 02B- 015, z uwzględnieniem klasyfikacji układów narządowych i częstotliwości wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/ 10); często (≥1/ 100 do < 1/ 10); niezbyt często (≥1/ 1 000 do < 1/ 100); rzadko (≥1/ 10 000 do < 1/ 1 000); bardzo rzadko (< 1/ 10 000).
6 Table 2
7 Tabela 2.
Clinical adverse reactions in patients with chronic hepatitis B, treated with telbivudine 600 mg in the pooled 104-week NV-02B-007 (GLOBE) and NV-02B-015 studies*
Kliniczne działania niepożądane u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, leczonych telbiwudyną w dawce 600 mg, zgłoszone zbiorczo w badaniach NV- 02B- 007 (GLOBE) i NV- 02B- 015, trwających 104 tygodnie *
Dizziness, headache Peripheral neuropathy, dysgeusia, hypoaesthesia, paresthesia, sciatica
Zawroty głowy, ból głowy Neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje, rwa kulszowa
Blood amylase increased, diarrhoea, blood lipase increased, nausea, abdominal pain
Zwiększenie aktywności amylazy we krwi, biegunka, zwiększenie aktywności lipazy we krwi, nudności, ból brzucha
Blood creatine phosphokinase increased Arthralgia, myalgia, myopathy/ myositis, pain in the extremities, back pain, muscle spasm, neck pain, flank pain
Bóle stawów, bóle mięśni, miopatia lub zapalenie mięśni, ból kończyn, ból pleców, skurcz mięśni, ból szyi, ból boku
Fatigue Malaise
Uczucie zmęczenia Złe samopoczucie
Blood alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
* Due to the sample size of the pooled analysis (NV-02B-007 [GLOBE] and NV-02B-015), there are insufficient numbers of telbivudine-treated patients to detect rare and very rare events.
* Liczba pacjentów leczonych telbiwudyną w analizie zbiorczej (NV- 02B- 007 [GLOBE] i NV - 02B- 015) jest niewystarczająca do wykrycia zdarzeń rzadkich i bardzo rzadkich.
In the pooled analysis, by 104 weeks of treatment Grade 3/ 4 creatine kinase elevations (> 7x ULN) occurred in 12.6% of telbivudine-treated patients and 4.0% of lamivudine-treated patients.
W analizie zbiorczej, do 104. tygodnia leczenia zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej stopnia 3/ 4 (> 7× GGN) wystąpiło u 12, 6% pacjentów leczonych telbiwudyną oraz u 4, 0% pacjentów leczonych lamiwudyną.
Most creatine kinase elevations were asymptomatic and creatine kinase values typically decreased by the next visit on continued treatment.
W większości przypadków zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) było bezobjawowe, a aktywność kinazy kreatynowej zazwyczaj zmniejszała się podczas kontynuowaniu leczenia, do czasu następnej wizyty.
In the pivotal study NV-02B-007 (GLOBE), higher pre-treatment CK values and Caucasian race were identified in both treatment groups as predictive factors for Grade 3/ 4 elevations by 104 weeks.
W badaniu III fazy NV- 02B- 007 (GLOBE), większe wartości aktywności CK przed leczeniem oraz rasa kaukaska zostały zidentyfikowane jako czynnik predysponujący do zwiększenia aktywności CK stopnia 3/ 4 w obu grupach leczonych do 104. tygodnia.
The incidence of on treatment alanine aminotransferase (ALT) flares in the two treatment arms according to AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definition (ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN) are further described in Table 3 below.
W Tabeli 3 opisano częstość występowania ponownego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) w trakcie leczenia w dwóch ramionach badania, zgodnie z definicją AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) (zwiększenie aktywności AlAT > 2- krotne w stosunku do wartości początkowej i > 10- krotne w stosunku do górnej granicy normy GGN).
7 Table 3
8 Tabela 3.
Summary of on treatment ALT (IU/ L) flare – Pooled NV-02B-007/ NV-02B-015
Podsumowanie ponownego zwiększenia aktywności AlAT (j. m. / l) w trakcie leczenia - zbiorczo w badaniach NV- 02B- 007/ NV- 02B- 015
ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN
Ponowne zwiększenie aktywności AlAT: > 2- krotność wartości początkowej i > 10- krotność GGN
n/ N (%)
Lamiwudyna n/ N (%)
n/ N (%)
Telbiwudyna n/ N (%)
Overall Baseline to week 24 Week 24 to end of study
Ogólnie Wartości początkowe do 24. tygodnia Od 24. tygodnia do końca badania
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment (see section 4.4).
W czasie leczenia zalecana jest okresowa kontrola czynności wątroby (patrz punkt 4. 4).
Exacerbations of hepatitis B after discontinuation of treatment Severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who have discontinued anti- hepatitis B therapy including telbivudine (see section 4.4).
Zaostrzenia wirusowego zapalenia wątroby typu B po przerwaniu leczenia Donoszono o ciężkim, ostrym pogorszeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów, którzy przerwali leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B, w tym leczenie telbiwudyną (patrz punkt 4. 4).
The incidence of post-treatment alanine aminotransferase (ALT) flares in the two treatment arms are further described in Table 4 below.
Częstość występowania ponownego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) po zakończeniu leczenia w dwóch ramionach badania została opisana poniżej w Tabeli 4.
Summary of post-treatment ALT flares – Pooled NV-02B-007/ NV-02B-015
Podsumowanie ponownego zwiększenia aktywności AlAT (j. m. / l) po zakończeniu leczenia - zbiorczo w badaniach NV- 02B- 007/ NV- 02B- 015
Lamivudine
Lamiwudyna
Telbivudine
Telbiwudyna
ALT flare
Ponowne zwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AlAT
ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN
> 2- krotność wartości początkowe > 10- krotność GGN
There is no information on intentional overdose of telbivudine, but one subject was given an unintentional overdose which was asymptomatic.
Brak informacji dotyczących umyślnego przedawkowania telbiwudyny, jednak u jednego pacjenta doszło do niezamierzonego przedawkowania leku, które było bezobjawowe.
Tested doses up to 1,800 mg/ day, three times greater than the recommended daily dose, have been well tolerated.
Badane dawki w wysokości do 1 800 mg na dobę, będące trzykrotnie większe od zalecanej dawki dobowej, były dobrze tolerowane.
A maximum tolerated dose of telbivudine has not been determined.
Maksymalna tolerowana dawka telbiwudyny nie została ustalona.
In the event of an overdose, Sebivo should be discontinued and appropriate general supportive treatment applied as necessary.
W przypadku przedawkowania stosowanie produktu Sebivo należy przerwać i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie ogólne leczenie podtrzymujące.
Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code:
Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydy i nukleotydy – inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC:
Telbivudine is a synthetic thymidine nucleoside analogue with activity against HBV DNA polymerase.
Telbiwudyna jest syntetycznym analogiem nukleozydu, tymidyny, wykazującym aktywność w stosunku do polimerazy DNA HBV.
It is efficiently phosphorylated by cellular kinases to the active triphosphate form, which has an intracellular half-life of 14 hours.
Telbiwudyna ulega skutecznej fosforylacji za pośrednictwem kinaz komórkowych do czynnej postaci trifosforanu, o wewnątrzkomórkowym okresie półtrwania wynoszącym 14 godzin.
Telbivudine-5'-triphosphate inhibits HBV DNA polymerase (reverse transcriptase) by competing with the natural substrate, thymidine 5'-triphosphate.
5 ’ - trifosforan telbiwudyny hamuje aktywność polimerazy DNA HBV (odwrotnej transkryptazy) poprzez konkurowanie z naturalnym substratem, 5 ’ - trifosforanem tymidyny.
Incorporation of telbivudine-5'-triphosphate into viral DNA causes DNA chain termination, resulting in inhibition of HBV replication.
Wbudowanie 5 ’ - trifosforanu telbiwudyny w DNA wirusa powoduje zakończenie łańcucha DNA, a co za tym idzie zahamowanie replikacji HBV.
Telbivudine is an inhibitor of both HBV first strand (EC50 = 0.4-1.3 μ M) and second strand (EC50 = 0.12-0.24 μ M) synthesis, and shows a distinct preference for inhibiting second strand production.
9 pierwszej (EC50 = 0, 4- 1, 3 μM), jak i drugiej (EC50 = 0, 12- 0, 24 μM) nici DNA i wykazuje wyraźną przewagę w hamowaniu wytwarzania drugiej nici.
By contrast, telbivudine-5'-triphosphate at concentrations up to 100 μ M did not inhibit cellular DNA polymerases α, β, or γ.
Natomiast 5 ’ - trifosforan telbiwudyny w stężeniach do 100 μM nie hamował działania komórkowych polimeraz DNA α, β lub γ.
In assays relating to mitochondrial structure, function and DNA content, telbivudine lacked appreciable toxic effect at concentrations up to at 10 μ M and did not increase lactic acid production in vitro.
W badaniach nad strukturą mitochondriów, czynnością i składem DNA, telbiwudyna nie miała widocznego działania toksycznego w stężeniach do 10 μM oraz nie zwiększała wytwarzania kwasu mlekowego in vitro.
8 The in vitro antiviral activity of telbivudine was assessed in the HBV-expressing human hepatoma cell line 2.2.15.
Przeciwwirusowe działanie telbiwudyny w warunkach in vitro oceniano na liniach ludzkich komórek hepatoma, wykazujących ekspresję HBV 2. 2. 15.
The concentration of telbivudine that effectively inhibited 50% of viral synthesis (EC50) was approximately 0.2 μ M.
Stężenie telbiwudyny, powodujące skuteczne zahamowanie 50% syntezy wirusa (EC50) wynosiło około 0, 2 μM.
The antiviral activity of telbivudine is specific to the hepatitis B virus and related hepadnaviruses.
Działanie przeciwwirusowe telbiwudyny jest swoiste dla wirusa zapalenia wątroby typu B i pokrewnych hepadnawirusów.
Telbivudine was not active against HIV in vitro.
Telbiwudyna nie działała przeciwko HIV in vitro.
The absence of activity of telbivudine against HIV has not been evaluated in clinical trials.
Braku działania telbiwudyny przeciwko HIV nie oceniano w badaniach klinicznych.
Clinical experience The safety and efficacy of long-term (104 weeks) Sebivo treatment were evaluated in two active- controlled clinical studies that included 1,699 patients with chronic hepatitis B (NV-02B-007 GLOBE and NV-02B-015).
Doświadczenie kliniczne Bezpieczeństwo i skuteczność długotrwałego leczenia (104 tygodnie) produktem Sebivo były oceniane w dwóch badaniach klinicznych z aktywnie leczoną grupą kontrolną z udziałem 1 699 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (NV- 02B- 007 GLOBE i NV - 02B- 015).
NV-02B-007 GLOBE study The NV-02B-007 GLOBE study is a randomised, double-blind, multinational phase III study of telbivudine compared to lamivudine for a treatment period of 104 weeks in 1,367 nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative patients.
Badanie NV- 02B- 007 GLOBE Badanie NV- 02B- 007 GLOBE jest randomizowanym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, wielonarodowościowym badaniem III fazy, porównującym telbiwudynę z lamiwudyną w leczeniu trwającym 104 tygodnie.
The majority of the population enrolled was Asian.
W badaniu uczestniczyło 1 367 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z dodatnim lub ujemnym mianem HBeAg, nieleczonych wcześniej nukleozydami.
The most common HBV genotypes were B (26%) and C (51%).
Najczęściej występowały genotypy HBV B (26%) i C (51%).
A small number (total of 98) of Caucasian patients were treated with telbivudine.
Niewielka liczba pacjentów rasy kaukaskiej (w sumie 98) była leczona telbiwudyną.
The primary data analysis was conducted after all patients had reached week 52.
Pierwszą analizę danych przeprowadzono po tym, jak wszyscy pacjenci osiągnęli 52. tydzień badania.
The mean age of patients was 32 years, 74% were male, 82% were Asian, 12% were Caucasian, and 6% had previously received alfa-interferon therapy.
Pacjenci z dodatnim mianem HBeAg: średni wiek pacjentów wynosił 32 lata; w grupie było 74% mężczyzn, 82% pacjentów rasy azjatyckiej, 12% rasy kaukaskiej oraz 6% osób, które wcześniej otrzymywały leczenie interferonem alfa.
The mean age of patients was 43 years, 79% were male, 65% were Asian, 23% were Caucasian, and 11% had previously received alfa-interferon therapy.
Pacjenci z ujemnym mianem HBeAg: średni wiek pacjentów wynosił 43 lata; w grupie było 79% mężczyzn, 65% pacjentów rasy azjatyckiej, 23% rasy kaukaskiej oraz 11% osób, które wcześniej otrzymywały leczenie interferonem alfa.
Clinical results at week 52 Clinical and virological efficacy endpoints were evaluated separately in the HBeAg-positive and HBeAg-negative patient populations.
Wyniki kliniczne w 52. tygodniu Punkty końcowe dotyczące skuteczności klinicznej i wirusologicznej oceniano oddzielnie w populacji pacjentów z dodatnim i oddzielnie z ujemnym mianem HBeAg.
The primary endpoint of therapeutic response was a composite serological endpoint requiring suppression of HBV DNA to < 5 log10 copies/ ml in conjunction with either loss of serum HBeAg or ALT normalised.
Pierwszorzędowym punktem końcowym odpowiedzi terapeutycznej była ocena wyznacznika serologicznego obejmującego potwierdzone zahamowanie replikacji DNA HBV do < 5 log10 kopii/ ml w połączeniu z zanikiem HBeAg w surowicy lub normalizacją AlAT.
Secondary endpoints included histological response, ALT normalisation, and various measures of antiviral efficacy.
Drugorzędowymi punktami końcowymi była odpowiedź histologiczna, normalizacja AlAT oraz różne wskaźniki skuteczności przeciwwirusowej.
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients taking Sebivo showed histological, virological, biochemical, and serological responses to treatment.
Niezależnie od stanu początkowego, u większości pacjentów przyjmujących produkt Sebivo wystąpiła histologiczna, wirusologiczna, biochemiczna i serologiczna odpowiedź na leczenie.
Baseline ALT levels > 2 x ULN and baseline HBV DNA < 9 log10 copies/ ml were associated with higher rates of eAg seroconversion in HBeAg-positive patients.
Wartości początkowe AlAT > 2 × GGN oraz DNA HBV < 9 log10 kopii/ ml były związane z częstszym występowaniem serokonwersji u pacjentów z dodatnim mianem HBeAg.
Patients who achieve HBV DNA levels< 3 log10 copies/ml by week 24 had optimal responses to treatment; conversely patients with HBV DNA levels> 4 log10 copies/ ml at 24 weeks had less favourable outcomes at week 52.
Pacjenci, którzy osiągnęli wartość DNA HBV < 3 log10 kopii/ ml do 24. tygodnia, wykazywali optymalne odpowiedzi na leczenie; przeciwnie niż u pacjentów z DNA HBV > 4 log10 kopii/ ml w 24. tygodniu, u których wyniki leczenia w 52. tygodniu były mniej korzystne.
In HBeAg-positive patients, telbivudine was superior to lamivudine in therapeutic response (75.3% vs 67.0% responders; p = 0.0047).
U pacjentów z dodatnim mianem HBeAg telbiwudyna miała przewagę nad lamiwudyną pod względem wywoływania odpowiedzi terapeutycznej (odpowiednio 75, 3% i 67, 0% pacjentów z odpowiedzią; p=0, 0047).
In HBeAg-negative patients, telbivudine was non-inferior to lamivudine (75.2% and 77.2% responders; p = 0.6187).
W badaniu GLOBE
Caucasian ethnicity was associated with lower treatment response to both antiviral agents used in the GLOBE trial; however the Caucasian patient population was very limited (n = 98).
10 u pacjentów rasy kaukaskiej stwierdzono gorszą odpowiedź na leczenie obydwoma lekami przeciwwirusowymi; jednak liczba pacjentów rasy kaukaskiej była bardzo ograniczona (n = 98).
At week 24, 203 HBeAg-positive and 178 HBeAg-negative subjects achieved non-detectable HBV DNA levels.
W 24. tygodniu, 203 pacjentów z dodatnim mianem HBeAg i 178 pacjentów z ujemnym mianem uzyskało poziom DNA HBV poniżej poziomu wykrywalności.
Of those HBeAg positive subjects, 95% achieved non-detectable HBV DNA, 39% achieved HBeAg seroconversion, 90% achieved ALT normalisation at week 52 and 0.5% exhibited resistance at week 48.
Wśród tych pacjentów z dodatnim mianem HBeAg, u 95% DNA HBV było niewykrywalne, u 39% uzyskano serokonwersję HBeAg, u 90% nastąpiła normalizacja AlAT w 52. tygodniu, a u 0, 5% wykazano oporność w 48. tygodniu badania.
Similarly of those HBeAg-negative subjects, 96% achieved non-detectable HBV DNA, 79% achieved ALT normalisation at week 52 and 0% exhibited resistance at week 48.
Podobnie wśród wspomnianych pacjentów z ujemnym mianem HBeAg, u 96% DNA HBV było niewykrywalne, u 79% nastąpiła normalizacja AlAT w 52. tygodniu, a u 0% wykazano oporność w 48. tygodniu badania.
Selected virological, biochemical and serological outcome measures are shown in Table 5 and histological response in Table 6.
Wybrane wskaźniki wyników wirusologicznych, biochemicznych i serologicznych przedstawiono w Tabeli 5, a odpowiedź histologiczną przedstawiono w Tabeli 6.
9 Table 5
Tabela 5.
Virological, biochemical and serological endpoints at week 52 (NV-02B-007 GLOBE study)
Wirusologiczne, biochemiczne i serologiczne parametry końcowe w 52. tygodniu (badanie NV- 02B- 007 GLOBE)
HBeAg-positive (n = 921) HBeAg-negative (n = 446)
HBeAg- dodatni (n = 921)
Response parameter
Parametr odpowiedzi
Telbivudine 600 mg (n = 458)
Telbiwudyna 600 mg (n = 458)
Lamivudine 100 mg (n = 463)
Lamiwudyna 100 mg (n = 463)
Telbivudine 600 mg (n = 222)
Telbiwudyna 600 mg (n = 222)
Lamivudine 100 mg (n = 224)
Lamiwudyna 100 mg (n = 224)
Mean HBV DNA reduction from baseline (log10 copies/ ml) ± SEM1,2,3
Średnie zmniejszenie stężenia DNA HBV względem wartości początkowych (log10 kopii/ ml) ± SEM1, 2, 3
% Patients HBV DNA negative by PCR
% pacjentów z ujemnym mianem DNA HBV oznaczonym metodą PCR
ALT normalisation4 HBeAg seroconversion4
Normalizacja AlAT4 4
HBeAg loss5 1
Serokonwersja HBeAg Zanik HBeAg5 1
Standard error of mean 2 Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (lower limit of quantification ≤ 300 copies/ ml).
2 Test COBAS Amplicor® PCR Assay firmy Roche (dolna granica oznaczalności ≤ 300 kopii/ ml).
3 HBeAg-positive n = 443 and 444, HBeAg-negative n = 219 and 219, for both telbivudine and lamivudine groups, respectively.
3 HBeAg- dodatni: n = 443 i 444, HBeAg- ujemny: n = 219 i 219, zarówno dla grupy odpowiednio telbiwudyny jak i lamiwudyny.
The difference in populations is due to patient discontinuation from the study and missing HBV DNA assessment at week 52.
Różnica w populacjach jest spowodowana przerwaniem leczenia pacjenta w badaniu i brakiem oceny DNA HBV w 52. tygodniu.
4 HBeAg-positive n = 440 and 446, HBeAg-negative n = 203 and 207, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
4 HBeAg- dodatni: n = 440 i 446, HBeAg- ujemny: n = 203 i 207, odpowiednio dla grupy telbiwudyny i lamiwudyny.
ALT normalisation assessed only in patients with ALT > ULN at baseline.
Normalizację AlAT oceniano wyłącznie u pacjentów z aktywnością początkową AlAT > GGN.
5 n = 432 and 442, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
5 n = 432 i 442, odpowiednio dla grupy telbiwudyny i lamiwudyny.
HBeAg seroconversion and loss assessed only in patients with detectable HBeAg at baseline. *p < 0.0001
Serokonwersję i zanik HBeAg oceniano tylko u pacjentów z wykrywalnym mianem HBeAg w chwili rozpoczęcia badania. * p < 0, 0001
Table 6
11 Tabela 6.
Histological improvement and change in Ishak Fibrosis Score at week 52 (NV-02B- 007 GLOBE study)
Poprawa i zmiany histologiczne w skali zwłóknienia Ishaka (Ishak Fibrosis Score) w 52. tygodniu (badanie NV- 02B- 007 GLOBE)
HBeAg-positive (n = 921) HBeAg-negative (n = 446) Telbivudine Lamivudine Telbivudine Lamivudine 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 384)1 (n = 386)1 (n = 199)1 (n = 207)1
HBeAg- dodatni (n = 921)
Histological response2
HBeAg- ujemny (n = 446)
Improvement No improvement
Telbiwudyna Lamiwudyna 600 mg 100 mg 1
71%* 17%
Telbiwudyna Lamiwudyna 600 mg 100 mg
61% 24%
(n = 386) 1
71% 21%
1 (n = 207) 1
70% 24%
Odpowiedź histologiczna2
Ishak Fibrosis Score3
(n = 384)
42% 39% 8%
(n = 199)
47% 32% 7%
Poprawa Brak poprawy Skala zwłóknienia Ishaka3
49% 34% 9%
71% * 61% 17% 24%
45% 43% 5%
71% 70% 21% 24%
Missing week 52 biopsy 1
Poprawa Bez zmian Pogorszenie Brak biopsji w 52. tygodniu 1
12%
42% 47% 39% 32% 8% 7% 12% 15%
7%
49% 45% 34% 43% 9% 5% 9% 7%
Patients with ≥ one dose of study drug with evaluable baseline liver biopsies and baseline Knodell Histological Activity Index (HAI) score > 3.
Pacjenci, którzy otrzymali ≥ jedną dawkę leku badanego, z możliwą do oceny początkową biopsją wątroby oraz wartością początkową wskaźnika Knodella (Knodell Histological Activity Index (HAI) > 3.
2 Histological response defined as a ≥ 2 point decrease in Knodell Necroinflammatory Score from baseline with no worsening of the Knodell Fibrosis Score.
2 Odpowiedź histologiczna rozumiana jako ≥ 2- punktowe zmniejszenie wyniku w skali Knodell Necroinflammatory Score względem wartości początkowych i braku pogorszenia w skali Knodell Fibrosis Score.
3 For Ishak Fibrosis Score, improvement measured as ≥ 1 point reduction in Ishak Fibrosis Score from baseline to week 52. *p = 0.0024
3 W przypadku skali zwłóknienia Ishaka, poprawę mierzono jako ≥ 1- punktowe zmniejszenie wyniku w skali tej skali pomiędzy wartością początkową a wartością w 52. tygodniu badania. * p = 0, 0024
10 Clinical results at week 104 Overall, clinical results at week 104 in telbivudine-treated patients were consistent with those at week 52, demonstrating durability of efficacy responses for telbivudine-treated patients with continued treatment.
Wyniki kliniczne w 104. tygodniu Ogólnie wyniki kliniczne uzyskane w 104. tygodniu u pacjentów leczonych telbiwudyną były zgodne z wynikami uzyskanymi w 52. tygodniu i wykazały trwałość odpowiedzi u pacjentów kontynuujących leczenie telbiwudyną.
Among HBeAg-positive patients, therapeutic response (63% vs 48%; p < 0.0001) and key secondary endpoints (mean log10 HBV DNA reduction: -5.74 vs -4.42; p < 0.0001, PCR negativity:
Wśród pacjentów z dodatnim mianem HBeAg, w 104. tygodniu obserwowano zwiększenie różnicy odpowiednio pomiędzy grupą telbiwudyny i lamiwudyny w odniesieniu do odpowiedzi terapeutycznej (63% w porównaniu do 48%; p < 0, 0001) i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (średnie zmniejszenie log10 DNA HBV: - 5, 74 w porównaniu do - 4, 42; p < 0, 0001, ujemny wynik w badaniu PCR:
56% vs 39%; p < 0.0001 and ALT normalisation of 70% vs 62%) demonstrated a widening difference at week 104 between telbivudine and lamivudine, respectively.
70% w porównaniu do 62%).
A trend towards higher rates of HBeAg loss (35% vs 29%) and seroconversion (30% vs 25%) was also observed for telbivudine.
W grupie telbiwudyny obserwowano również tendencję do większej częstość zaniku HBeAg (35% w porównaniu do 29%) i serokonwersji (30% w porównaniu do 25%).
Moreover, in the subgroup of patients with baseline ALT levels ≥ 2x ULN (320), a significantly higher proportion of telbivudine patients than lamivudine patients achieved HBeAg seroconversions at week 104 (36% vs 28%, respectively).
Ponadto w podgrupie pacjentów z aktywnością początkową AlAT ≥ 2- krotnie niż GGN (320), znacząco większa liczba pacjentów leczonych telbiwudyną niż pacjentów leczonych lamiwudyną osiągnęła serokonwersję HBeAg w 104. tygodniu (odpowiednio 36% w porównaniu do 28,).
Among HBeAg-negative patients, differences in therapeutic response (78% vs 66%) and key secondary endpoints (mean log10 HBV DNA reduction: -5.00 vs -4.17, and PCR negativity:
Wśród pacjentów z ujemnym mianem HBeAg różnice w odpowiedzi terapeutycznej (78% w porównaniu do 66%) i kluczowych drugorzędowych punktach końcowych (średnie zmniejszenie log10 DNA HBV: - 5, 00 w porównaniu do - 4, 17 i ujemny wynik w PCR:
82% vs 57%; p < 0.0001) were higher for telbivudine up to week 104.
82% w porównaniu do 57%; p < 0, 0001) były wyższe w grupie telbiwudyny do 104. tygodnia.
ALT normalisation rates (78% vs 70%) continued to be higher by week 104.
Szybkość normalizacji AlAT (78% w porównaniu do 70%) pozostawała wyższa do 104. tygodnia.
Predictability at week 24 At week 24, 203 HBeAg-positive (44%) and 177 HBeAg-negative (80%) telbivudine-treated subjects achieved non-detectable HBV DNA levels.
Wartości prognostyczne wyników w 24. tygodniu W 104. tygodniu 203 pacjentów z dodatnim mianem HBeAg (44%) i 177 pacjentów z ujemnym mianem HBeAg (80%), leczonych telbiwudyną, uzyskało DNA HBV poniżej poziomu wykrywalności.
For both HBeAg positive and negative patients, week 24 HBV DNA results were a predictor of long- term favourable outcomes.
Pacjenci leczeni telbiwudyną, z
Telbivudine-treated patients who achieved PCR negativity by week 24 had the highest rates of PCR negativity and HBeAg seroconversion (in HBeAg-positive patients), and the lowest overall rates of virological breakthrough at week 104.
12 mianem oznaczanym metodą PCR ujemnym do 24. tygodnia, uzyskali największy ujemny wskaźnik oznaczenia metodą PCR i serokonwersji HBeAg (u pacjentów HBeAg- dodatnich) oraz najmniejszy całkowity wskaźnik przełomu wirusologicznego w 104. tygodniu.
Outcome results at week 104, based on level of HBV DNA at week 24, for either HBeAg-positive or HBeAg-negative patients are presented in Table 7.
W Tabeli 7 przedstawiono wyniki leczenia w 104. tygodniu, na podstawie stężenia DNA HBV w 24. tygodniu, zarówno dla pacjentów HBeAg- dodatnich, jak i HBeAg- ujemnych.
Table 7
Tabela 7.
Key efficacy endpoints at week 104 by serum HBV DNA levels at week 24, telbivudine patients (NV-02B-007 GLOBE)
Wyniki w odniesieniu do kluczowych punktów końcowych dotyczących skuteczności w 104. tygodniu na podstawie wyników z 24. tygodnia
HBV DNA at week 24
DNA HBV w 24. tygodniu
Outcome for key efficacy end points at 104 weeks based on week 24 results Therapeutic PCR-negative HBeAg ALT Virological response HBV DNA seroconversion normalisation breakthrough* n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%)
Odpowiedź Ujemny wynik Serokonwersja Normalizacja Przełom terapeutyczna DNA HBV w HBeAg AlAT wirusologiczny * n/ N (%) PCR n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%)
HBeAg-positive < 300 copies/ ml 300 copies/ ml to < 3 log10 copies/ ml
HBeAg- dodatni < 300 kopii/ ml 300 kopii/ ml do < 3 log10 kopii/ ml
≥ 3 log10 copies/ ml
≥ 3 log10 kopii/ ml
HBeAg-negative
HBeAg- ujemny
< 300 copies/ ml 300 copies/ ml to < 3 log10 copies/ ml
< 300 kopii/ ml 300 kopii/ ml do < 3 log10 kopii/ ml
≥ 3 log10 copies/ ml N/ A = not applicable
≥ 3 log10 kopii/ ml N/ A = nie dotyczy
* Virological breakthrough: “ 1 log above nadir” definition assessed at week 104
* Przełom wirusologiczny: “ 1 log powyżej nadiru ” wg oceny w 104. tygodniu
11 Study NV-02B-015 The efficacy and safety results of the 007 GLOBE study were confirmed in study NV-02B-015.
Badanie NV- 02B- 015 Wyniki badania 007 GLOBE, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, zostały potwierdzone w badaniu NV- 02B- 015.
This study is a phase III, randomised, double-blind study of telbivudine 600 mg once daily compared to lamivudine 100 mg once daily for a treatment period of 104 weeks in 332 nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative Chinese patients.
To badanie jest randomizowanym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, wielonarodowościowym badaniem III fazy, z telbiwudyną w dawce 600 mg podawanej raz na dobę w porównaniu do lamiwudyny w dawce 100 mg podawanej raz na dobę przez 104 tygodnie 332 chińskim pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z dodatnim mianem HBeAg i ujemnym mianem HBeAg, nieleczonych wcześniej nukleozydami.
Durability of HBeAg-seroconversion Durability of HBeAg-seroconversion was assessed from pooled data from studies NV-02B-007 and NV-02B-015.
Trwałość serokonwersji HBeAg Trwałość serokonwersji HBeAg oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań NV- 02B- 007 i NV- 02B- 015.
The Kaplan-Meier estimates of the proportion of patients who maintained HBeAg seroconversion for at least 52 weeks following treatment discontinuation were 86.2% for telbivudine and 92.8% for lamivudine.
Krzywe Kaplana- Meiera odsetka pacjentów z zachowaną serokonwersją HBeAg przez co najmniej 52 tygodnie po przerwaniu leczenia wyniosły 86, 2% dla telbiwudyny i 92, 8% dla lamiwudyny.
Patients included in this analysis had completed ≥ 52 weeks of study drug treatment and exhibited HBeAg loss for ≥ 24 weeks, with HBV DNA < 5 log10 copies/ ml at the last visit, or, if they were HBeAg-negative at entry, completed ≥ 52 weeks of study drug treatment AND had HBsAg loss documented on ≥ 2 consecutive study visits.
Pacjenci objęci tą analizą ukończyli ≥ 52 tygodnie leczenia lekiem badanym i stwierdzono u nich podczas ostatniej wizyty zanik HBeAg przez ≥ 24 tygodnie oraz wartości DNA HBV < 5 log10 kopii/ ml lub, jeśli mieli oni ujemne miano HBeAg, w chwili rozpoczęcia badania, ukończyli ≥ 52 tygodnie leczenia lekiem badanym i stwierdzono u nich zanik HBsAg udokumentowany na ≥ 2 kolejnych wizytach w badaniu.
Clinical resistance Analysis of patients with virological rebound (confirmed increase of ≥ 1 log10 copies/ ml HBV DNA from nadir) in the pivotal study (NV-02B-007) at week 48 indicated that, among HBeAg-positive and HBeAg-negative patients, 5% (23/ 458) and 2% (5/ 222), of telbivudine recipients, respectively, had virological rebound with detectable HBV resistance mutations.
Skumulowane wskaźniki genotypowo potwierdzonej oporności na telbiwudynę do 104. tygodnia
The cumulative rates of genotypically confirmed telbivudine resistance by week 104 were 25.1% (115/ 458) for HBeAg-positive patients and 10.8% (24/ 222) for HBeAg-negative patients.
13 wyniosły 25, 1% (115/ 458) u pacjentów z dodatnim mianem HBeAg i 10, 8% (24/ 222) u pacjentów z ujemnym mianem HBeAg.
Genotypic analysis of 203 evaluable sample pairs with HBV DNA ≥ 1,000 copies/ ml at week 104 demonstrated that the primary mutation associated with telbivudine resistance was rtM204I, often associated with mutations rtL180M and rtL80I/ V and infrequently with rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I and rtA200V.
Analiza genotypowa 203 par próbek możliwych do oceny, z DNA HBV ≥ 1 000 kopii/ ml w 104. tygodniu wykazała, że główną mutacją związaną z opornością na telbiwudynę była mutacja rtM204I, często związana z mutacjami rtL180M i rtL80I/ V oraz rzadko z mutacjami rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I i rtA200V.
Baseline factors associated with development of genotypic drug resistance included: lamivudine treatment, higher baseline HBV DNA, lower baseline serum ALT, and increased body weight/ BMI.
Do czynników początkowych związanych z rozwojem genotypowej oporności na lek należało leczenie lamiwudyną, wyższe początkowe stężenie DNA HBV, mniejsza początkowa aktywność AlAT w surowicy oraz zwiększenie masy ciała lub BMI.
On-treatment response parameters at week 24 that predicted emergence of drug resistant virus by week 104 were HBV DNA > 300 copies/ ml and elevation of serum ALT.
Parametrami odpowiedzi podczas leczenia w 24. tygodniu, umożliwiającymi przewidzieć rozwój wirusa opornego na lek do 104. tygodnia, była zawartość DNA HBV > 300 kopii/ ml oraz zwiększenie aktywności AlAT w surowicy.
When considering patients with viral breakthrough by 104 weeks, the rate of resistance was lower in patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24 than in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml at week 24.
U pacjentów, u których przełom wirusologiczny wystąpił do 104. tygodnia, wskaźnik oporności u pacjentów z zawartością DNA HBV < 300 kopii/ ml w 24. tygodniu był mniejszy niż u pacjentów z wartością DNA HBV ≥ 300 kopii/ ml w 24. tygodniu.
In HBeAg positive patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24, resistance was 1% (3/ 203) at 48 weeks and 9% (18/ 203) at week 104, whilst in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml resistance was 8% (20/ 247) at 48 weeks and 39% (97/ 247) at week 104.
Wśród pacjentów z dodatnim mianem HBeAg z wartością DNA HBV < 300 kopii/ ml w 24. tygodniu, oporność w 48. tygodniu wyniosła 1% (3/ 203), a w 104. tygodniu wynosiła 9% (18/ 203), podczas gdy u pacjentów z wartością DNA HBV ≥ 300 kopii/ ml oporność w 48. tygodniu wyniosła 8% (20/ 247), a w 104. tygodniu wynosiła 39% (97/ 247).
In HBeAg- negative patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24, resistance was 0% (0/ 177) at 48 weeks and 5% (9/ 177) at week 104, whilst in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml resistance was 11% (5/ 44) at 48 weeks and 34% (15/ 44) at week 104.
Wśród pacjentów z ujemnym mianem HBeAg z zawartością DNA HBV < 300 kopii/ ml w 24. tygodniu, oporność w 48. tygodniu wyniosła 0% (0/ 177), a w 104. tygodniu wynosiła 5% (9/ 177), podczas gdy u pacjentów z wartością DNA HBV ≥ 300 kopii/ ml oporność w 48. tygodniu wyniosła 11% (5/ 44), a w 104. tygodniu 34% (15/ 44).
Cross-resistance Cross-resistance has been observed among HBV nucleoside analogues (see section 4.4).
Oporność krzyżowa Wśród analogów nukleozydów HBV obserwowano oporność krzyżową (patrz punkt 4. 4).
In cell-based assays, lamivudine-resistant HBV strains containing either the rtM204I mutation or the rtL180M/ rtM204V double mutation had ≥ 1,000-fold reduced susceptibility to telbivudine.
W testach komórkowych szczepy HBV oporne na lamiwudynę, zawierające mutację rtM204I lub podwójną mutację rtL180M/ rtM204V, wykazywały ≥ 1 000- krotnie zmniejszoną wrażliwość na telbiwudynę.