qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Of a panel of potential comedications (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) only erythromycin (IC50 50 µM) and fluconazole (IC50 118 µM) showed inhibition of imatinib metabolism which could have clinical relevance.
Z leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC50=50 µmol/ l) i flukonazol (IC50=118 µmol/ l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie.
21 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/ 5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów.
Ki values in human liver microsomes were 27, 7.5 and 7.9 µmol/ l, respectively.
Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7, 5 i 7, 9 µmol/ l.
Maximal plasma concentrations of imatinib in patients are 2– 4 µmol/ l, consequently an inhibition of CYP2D6 and/ or CYP3A4/ 5-mediated metabolism of co-administered drugs is possible.
Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/ 5.
Imatinib did not interfere with the biotransformation of 5-fluorouracil, but it inhibited paclitaxel metabolism as a result of competitive inhibition of CYP2C8 (Ki = 34.7 µM).
Imatynib nie wpływa na biotransformację 5- fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (Ki = 34, 7 µmol/ l) hamuje metabolizm paklitakselu.
This Ki value is far higher than the expected plasma levels of imatinib in patients, consequently no interaction is expected upon co- administration of either 5-fluorouracil or paclitaxel and imatinib.
Ta wartość Ki jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5- fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
Wydalanie W oparciu o wykrywanie związku( ów) po doustnym podaniu znakowanego 14C- imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%).
Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% faeces), the remainder being metabolites.
25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci nie zmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.
Plasma pharmacokinetics Following oral administration in healthy volunteers, the t½ was approximately 18 h, suggesting that once-daily dosing is appropriate.
Właściwości farmakokinetyczne w osoczu Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby że podawanie leku raz na dobę jest właściwe.
The increase in mean AUC with increasing dose was linear and dose proportional in the range of 25– 1,000 mg imatinib after oral administration.
Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1 000 mg.
There was no change in the kinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation was 1.5– 2.5-fold at steady state when dosed once daily.
Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1, 5 – 2, 5- krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę.
Pharmacokinetics in GIST patients In patients with GIST steady-state exposure was 1.5-fold higher than that observed for CML patients for the same dosage (400 mg daily).
Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1, 5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z CML.
Based on preliminary population pharmacokinetic analysis in GIST patients, there were three variables (albumin, WBC and bilirubin) found to have a statistically significant relationship with imatinib pharmacokinetics.
Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST znaleziono trzy wskaźniki (albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu.
Decreased values of albumin caused a reduced clearance (CL/ f); and higher levels of WBC led to a reduction of CL/ f.
Zmniejszone stężenie albumin powoduje obniżenie klirensu (CL/ f); większa ilość białych krwinek prowadzi do obniżenia CL/ f.
However, these associations are not sufficiently pronounced to warrant dose adjustment.
Jednakże zależności te nie są wystarczająco wyrażone, aby stanowiły podstawę do zmiany dawkowania.
In this patient population, the presence of hepatic metastases could potentially lead to hepatic insufficiency and reduced metabolism.
W tej populacji pacjentów, występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i obniżonego metabolizmu.
Population pharmacokinetics Based on population pharmacokinetic analysis in CML patients, there was a small effect of age on the volume of distribution (12% increase in patients > 65 years old).
Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek chorych miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat).
This change is not thought to be clinically significant.
Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego.
The effect of bodyweight on the clearance of imatinib is such that for a patient weighing 50 kg the mean clearance is expected to be 8.5 l/ h, while for a patient weighing 100 kg the clearance will rise to 11.8 l/ h.
Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8, 5 l/ h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg
These changes are not considered sufficient to warrant dose adjustment based on kg bodyweight.
Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w
There is no effect of gender on the kinetics of imatinib.
zależności od masy ciała pacjenta.
Pharmacokinetics in children As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies.
Farmakokinetyka u dzieci Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy.
Dosing in children at 260 and 340 mg/ m2/ day achieved the same exposure, respectively, as doses of 400 mg and 600 mg in adult patients.
Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/ m2 pc. spowodowały taką samą ekspozycję jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów.
The comparison of AUC(0-24) on day 8 and day 1 at the 340 mg/ m2/ day dose level revealed a 1.7-fold drug accumulation after repeated once-daily dosing.
Porównanie AUC( 0- 24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/ m2 pc. wykazało 1, 7- krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.
Organ function impairment Imatinib and its metabolites are not excreted via the kidney to a significant extent.
Zaburzenia czynności narządów Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki.
Patients with mild and moderate impairment of renal function appear to have a higher plasma exposure than patients with normal renal function.
Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawatrtego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek.
The increase is approximately 1.5- to 2-fold, corresponding to a 1.5-fold elevation of plasma AGP, to which imatinib binds strongly.
Jest to zwiększenie średnio 1, 5 - do - 2- krotne, co związane jest z 1, 5- krotnym zwiększeniem stężenia AGP w osoczu, który jest białkiem silnie wiążącym imatynib.
The free drug clearance of imatinib is probably similar between patients with renal impairment and those with normal renal function, since renal excretion represents only a minor elimination pathway for imatinib (see sections 4.2 and 4.4).
Klirens wolnego leku jest prawdopodobnie zbliżony u pacjentów z zaburzeniami i z prawidłową czynnością nerek, ponieważ imatynib jest w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki.
Although the results of pharmacokinetic analysis showed that there is considerable inter-subject variation, the mean exposure to imatinib did not increase in patients with varying degrees of liver dysfunction as compared to patients with normal liver function (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).
Mimo, iż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4. 2, 4. 4 i 4. 8).
22 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
The preclinical safety profile of imatinib was assessed in rats, dogs, monkeys and rabbits.
W badaniach przedklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików.
Multiple dose toxicity studies revealed mild to moderate haematological changes in rats, dogs and monkeys, accompanied by bone marrow changes in rats and dogs.
W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.
The liver was a target organ in rats and dogs.
U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba.
Mild to moderate increases in transaminases and slight decreases in cholesterol, triglycerides, total protein and albumin levels were observed in both species.
U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin.
No histopathological changes were seen in rat liver.
Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów.
Severe liver toxicity was observed in dogs treated for 2 weeks, with elevated liver enzymes, hepatocellular necrosis, bile duct necrosis, and bile duct hyperplasia.
U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.
Renal toxicity was observed in monkeys treated for 2 weeks, with focal mineralisation and dilation of the renal tubules and tubular nephrosis.
U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych.
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny.
In rats, hyperplasia of the transitional epithelium in the renal papilla and in the urinary bladder was observed at doses ≥ 6 mg/ kg in the 13-week study, without changes in serum or urinary parameters.
U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/ kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu.
An increased rate of opportunistic infections was observed with chronic imatinib treatment.
W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie ilości zakażeń oportunistycznych.
In a 39-week monkey study, no NOAEL (no observed adverse effect level) was established at the lowest dose of 15 mg/ kg, approximately one-third the maximum human dose of 800 mg based on body surface.
W 39- tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (brak obserwowanych działań niepożądanych) ustalono na poziomie najniższej dawki leku 15 mg/ kg, co stanowi około 1/ 3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.
Treatment resulted in worsening of normally suppressed malarial infections in these animals.
Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.
Imatinib was not considered genotoxic when tested in an in vitro bacterial cell assay (Ames test), an in vitro mammalian cell assay (mouse lymphoma) and an in vivo rat micronucleus test.
Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego)
Positive genotoxic effects were obtained for imatinib in an in vitro mammalian cell assay (Chinese hamster ovary) for clastogenicity (chromosome aberration) in the presence of metabolic activation.
Genotoksyczność imatynibu stwierdzono w badaniu in vitro z aktywacją metaboliczną, wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w komórkach ssaków (komórki jajnika chomików).
Two intermediates of the manufacturing process, which are also present in the final product, are positive for mutagenesis in the Ames assay.
Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa.
One of these intermediates was also positive in the mouse lymphoma assay.
Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.
In a study of fertility, in male rats dosed for 70 days prior to mating, testicular and epididymal weights and percent motile sperm were decreased at 60 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/ dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Podobnego działania nie obserwowano w dawkach ≤ 20 mg/ kg.
A slight to moderate reduction in spermatogenesis was also observed in the dog at oral doses ≥ 30 mg/ kg.
Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/ kg.
When female rats were dosed 14 days prior to mating and through to gestational day 6, there was no effect on mating or on number of pregnant females.
Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży.
At a dose of 60 mg/ kg, female rats had significant post- implantation foetal loss and a reduced number of live foetuses.
Po podaniu dawki 60 mg/ kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/ kg.
In an oral pre- and postnatal development study in rats, red vaginal discharge was noted in the 45 mg/ kg/ day group on either day 14 or day 15 of gestation.
W badaniu przed - i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/ kg mc. / dobę.
At the same dose, the number of stillborn pups as well as those dying between postpartum days 0 and 4 was increased.
Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona.
In the F1 offspring, at the same dose level, mean body weights were reduced from birth until terminal sacrifice and the number of litters achieving criterion for preputial separation was slightly decreased.
U młodych pokolenia F1, ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona.
F1 fertility was not affected, while an increased number of resorptions and a decreased number of viable foetuses was noted at 45 mg/ kg/ day.
Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/ kg mc. / dobę.
The no observed effect level (NOEL) for both the maternal animals and the F1 generation was 15 mg/ kg/ day (one quarter of the maximum human dose of 800 mg).
Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/ kg mc. / dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi czyli 800 mg).
Imatinib was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses ≥ 100 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/ kg.
Teratogenic effects included exencephaly or encephalocele, absent/ reduced frontal and absent parietal bones.
Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/ dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.
These effects were not seen at doses ≤ 30 mg/ kg.
Działania takiego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/ kg.
23 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
W 2- letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/ kg mc. / dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/ kg mc. / dobę i samic po dawkach ≥ 30 mg/ kg mc. / dobę.
Histopathological examination of decedents revealed cardiomyopathy (both sexes), chronic progressive nephropathy (females) and preputial gland papilloma as principal causes of death or reasons for sacrifice.
Badanie histopatologiczne martwych osobników jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego.
Target organs for neoplastic changes were the kidneys, urinary bladder, urethra, preputial and clitoral gland, small intestine, parathyroid glands, adrenal glands and non- glandular stomach.
Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30 mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Przypadki brodawczaka/ raka gruczołów napletkowych/ łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/ kg mc. / dobę, co stanowi odpowiednio około 0, 5 lub 0, 3- krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/ dobę lub 800 mg/ dobę, oraz 0, 4 - krotnośc dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/ m2 pc. / dobę.
The no observed effect level (NOEL) was 15 mg/ kg/ day.
Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/ kg mc. / dobę.
The renal adenoma/ carcinoma, the urinary bladder and urethra papilloma, the small intestine adenocarcinomas, the parathyroid glands adenomas, the benign and malignant medullary tumours of the adrenal glands and the non-glandular stomach papillomas/ carcinomas were noted at 60 mg/ kg/ day, representing approximately 1.7 or 1 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 1.2 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Występowanie gruczolaka/ raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/ raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/ kg mc. / dobę, co stanowiło odpowiednio około 1, 7 lub 1 krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/ dobę lub 800 mg/ dobę oraz 1, 2- krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/ m2 pc. / dobę.
The no observed effect level (NOEL) was 30 mg/ kg/ day.
Dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/ kg mc. / dobę.
The mechanism and relevance of these findings in the rat carcinogenicity study for humans are not yet clarified.
Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione.
Non-neoplastic lesions not identified in earlier preclinical studies were the cardiovascular system, pancreas, endocrine organs and teeth.
26 Do zmian pozanowotworowych nie obserwowanych we wcześniejszych badaniach nieklinicznych należały zmiany w układzie sercowo- naczyniowym, trzustce, narządach układu wewnątrzwydzielniczego i zębach.
The most important changes included cardiac hypertrophy and dilatation, leading to signs of cardiac insufficiency in some animals.
Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.
Cellulose microcrystalline Crospovidone Magnesium stearate Silica colloidal, anhydrous
Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna
Gelatin Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Żelatyna Żółty tlenek żelaza (E172) Tytanu dwutlenek (E171)
Printing ink:
Tusz:
Iron oxide, red (E172) Shellac Soya lecithin
Czerwony tlenek żelaza (E172) Szelak Lecytyna sojowa
24 6.4 Special precautions for storage
6. 4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
PVC/ aluminium blisters
Blistry PVC/ aluminium
Packs containing 30 capsules.
Opakowanie zawiera 30 kapsułek.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB UNITED KINGDOM
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB WIELKA BRYTANIA
07.11.2001 Date of first renewal:
07. 11. 2001 Data przedłużenia pozwolenia:
Glivec 100 mg hard capsules
Glivec 100 mg kapsułki twarde
Each capsule contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Jedna kapsułka zawiera 100 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu).
White to yellow powder in an orange to greyish-orange opaque capsule, marked “ NVR SI”.
Proszek w kolorze białym do żółtego w nieprzezroczystej, pomarańczowej lub szarawo - pomarańczowej kapsułce, oznaczonej napisem „ NVR SI ”.
Except in newly diagnosed chronic phase CML, there are no controlled trials demonstrating a clinical benefit or increased survival for these diseases.
Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej 29 (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
26 haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.
Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.
Dose increases from 340 mg/ m2 daily to 570 mg/ m2 daily (not to exceed the total dose of 800 mg) may be considered in children in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia- related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
30 U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/ m2 pc do 570 mg/ m2 pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.
27 Treatment schedule:
Schemat dawkowania:
Posology for DFSP The recommended dose of Glivec is 800 mg/ day for patients with DFSP.
31 U pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu Glivec to 800 mg na dobę.
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are 28 recommended as indicated in the table below.
Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
Check whether cytopenia is related to leukaemia (marrow aspirate or biopsy).
Sprawdzić czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub
If cytopenia is unrelated to leukaemia, reduce dose of Glivec to 400 mg.
Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 400 mg.
If cytopenia persists for 2 weeks, reduce further to 300 mg.
32 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg.
Check whether cytopenia is related to leukaemia (marrow aspirate or biopsy).
Sprawdzić czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja).
Total bilirubin: > 3– 10 ULN AST: any
Bilirubina całkowita: > 3– 10 GGN AspAT: dowolna wartość
ULN = upper limit of normal for the institution AST = aspartate aminotransferase
GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa
There was a significant increase in exposure to imatinib (the mean Cmax and AUC of imatinib rose by 26% and 40%, respectively) in healthy subjects when it was co-administered with a single dose of ketoconazole (a CYP3A4 inhibitor).
35 Cmax i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4).
However, these oedemas were rarely severe and may be managed with diuretics, other supportive measures, or by reducing the dose of Glivec.
37 po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki produktu Glivec.
33 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii.
Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia Pancytopenia, febrile neutropenia Thrombocythaemia, lymphopenia, bone marrow depression, eosinophilia, lymphadenopathy
Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość Pancytopenia, neutropenia z gorączką Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia7, sinusitis, cellulites, upper respiratory tract infection, influenza, urinary tract infection, gastroenteritis, sepsis
Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc7, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica
36 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości.
4.9 Overdose
41 4. 9 Przedawkowanie
In all clinical studies 38– 40% of patients were ≥ 60 years of age and 10– 12% of patients were ≥ 70 years of age.
42 We wszystkich badaniach klinicznych 38– 40% pacjentów było w wieku ≥ 60 lat, a 10– 12% chorych było w wieku ≥ 70 lat.
Of these 11 patients, 4 patients escalated up to 800 mg daily, 2 of whom regained a cytogenetic response (1 partial and 1 complete, the latter also achieving a molecular response), while of the 7 patients who did not escalate the dose, only one regained a complete cytogenetic response.
44 również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 chorych, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta.
40 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0, 0220).
Table 4
45 Tabela 4
41 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
46 a 10 miesiącem ze środkową czasu odpowiedzi wynoszącą 5, 6 miesiąca na podstawie krzywej przeżycia wg Kaplana- Meiera.
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; VCR 2 mg i. v., days 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/ m2 i. v., days 6-7, 13-14
47 DEX 10 mg/ m2 doustnie, dni 1- 5; VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20; daunorubicyna 45 mg/ m2 iv., dni 6- 7, 13- 14 CP 1 g/ m2 iv.
The same publication reported long term follow-up data from 12 MDS/ MPD patients with PDGFR gene rearrangements (5 patients from study B2225).
48 tej samej publikacji opisywano długoterminowe dane z obserwacji 12 pacjentów z MDS/ MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225).
n (%) 1(0.7)
odpowiedź n (%) całkowita 1 (0, 7) częściowa 98 (66, 7)
There were no differences in response rates between the two dose groups.
49
44 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
W dwóch badaniach klinicznych (badanie B2222 i badanie międzygrupowe S0033) dobową dawkę produktu Glivec zwiększono do 800 mg u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach dobowych w wysokości 400 mg lub 600 mg.
Metabolism The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
50 Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N- demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty.
45 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/ 5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów.
46 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
47 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
W 2- letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/ kg mc. / dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/ kg mc. / dobę i samic po dawkach ≥ 30 mg/ kg mc. / dobę.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Przypadki brodawczaka/ raka gruczołów napletkowych/ łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/ kg mc. / dobę, co stanowi odpowiednio około 0, 5 lub 0, 3- krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/ dobę lub 800 mg/ dobę, oraz 0, 4 - krotnośc dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/ m2 pc. / dobę.
Non-neoplastic lesions not identified in earlier preclinical studies were the cardiovascular system, pancreas, endocrine organs and teeth.
53 Do zmian pozanowotworowych nie obserwowanych we wcześniejszych badaniach nieklinicznych należały zmiany w układzie sercowo- naczyniowym, trzustce, narządach układu wewnątrzwydzielniczego i zębach.
Gelatin Iron oxide, red (E172) Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Żelatyna Żółty tlenek żelaza (E172) Tytanu dwutlenek (E171)
48 6.4 Special precautions for storage
6. 4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Not all pack sizes may be marketed.
Opakowanie zawiera 30 kapsułek.
Glivec 100 mg film-coated tablets
Glivec 100 mg tabletki powlekane
Each film-coated tablet contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu).
Very dark yellow to brownish-orange film-coated tablet, round with “ NVR” on one side and “ SA” and score on the other side.
Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawo- pomarańczowego, okrągła, oznaczona napisem „ NVR ” z jednej strony oraz napisem „ SA ” i nacięciem z drugiej strony.
Except in newly diagnosed chronic phase CML, there are no controlled trials demonstrating a clinical benefit or increased survival for these diseases.
Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej 56 (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
50 4.2 Posology and method of administration
4. 2 Dawkowanie i sposób podawania
Therapy should be initiated by a physician experienced in the treatment of patients with haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.
Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.
For doses of 400 mg and above (see dosage recommendation below) a 400 mg tablet (not divisible) is available.
Dla dawek 400 mg i większych (patrz zalecane dawkowanie poniżej) jest dostępna (niepodzielna) tabletka 400 mg.
For patients unable to swallow the film-coated tablets, the tablets may be dispersed in a glass of mineral water or apple juice.
Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody mineralnej lub soku jabłkowego.
The required number of tablets should be placed in the appropriate volume of beverage (approximately 50 ml for a 100 mg tablet, and 200 ml for a 400 mg tablet) and stirred with a spoon.
Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml – tabletkę 100 mg i w około 200 ml – tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką.
The suspension should be administered immediately after complete disintegration of the tablet(s).
Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).
Treatment can be given as a once daily dose or alternatively the daily dose may be split into two administrations – one in the morning and one in the evening.
Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą
Dose increases from 340 mg/ m2 daily to 570 mg/ m2 daily (not to exceed the total dose of 800 mg) may be considered in children in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia- related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any 51 time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/ m2 pc do 570 mg/ m2 pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.
Treatment schedule:
Schemat dawkowania:
Posology for DFSP The recommended dose of Glivec is 800 mg/ day for patients with DFSP.
58 Dawkowanie w DFSP U pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu Glivec to 800 mg na dobę.
52 If elevations in bilirubin > 3 x institutional upper limit of normal (IULN) or in liver transaminases > 5 x IULN occur, Glivec should be withheld until bilirubin levels have returned to < 1.5 x IULN and transaminase levels to < 2.5 x IULN.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3- krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5- krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu Glivec do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1, 5- krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2, 5- krotna wartość górnej granicy normy.
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are recommended as indicated in the table below.
Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
ALL (starting dose 600 mg)
biopsja).
platelets < 10 x 109/ l
(dawka początkowa
If cytopenia persists for 2 weeks, reduce further to 300 mg.
Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg.
If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Glivec until ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l, then resume treatment at
Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC ≥ 1 x 109/ l i płytki krwi ≥ 20 x 109/ l.
DFSP (at dose 800 mg)
Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/ m2 pc.
ANC < 1.0 x 109/ l and/ or platelets < 50 x 109/ l
DFSP ANC < 1, 0 x 10 / (w dawce 800 mg) i (lub) 9
ULN = upper limit of normal for the institution AST = aspartate aminotransferase
AspAT = aminotransferaza asparaginianowa
John’ s Wort) may significantly reduce exposure to Glivec, potentially increasing the risk of therapeutic failure.
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na Glivec, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.
In clinical trials, there was an increased incidence of these events in elderly patients and those with a prior history of cardiac disease.
61 W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie.
However, the occurrence of these cytopenias is likely to be related to the stage of the disease being treated and they were more frequent in patients with accelerated phase CML or blast crisis as compared to patients with
Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u chorych w fazie przewlekłej CML.
Treatment with Glivec may be interrupted or the dose may be reduced, as recommended in section 4.2.
W takich przypadkach można przerwać leczenie produktem Glivec lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4. 2.
Active substances that may increase imatinib plasma concentrations:
Substance czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu:
Substances that inhibit the cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 activity (e. g. ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin) could decrease metabolism and increase imatinib concentrations.
Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P- 450 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować
There was a significant increase in exposure to imatinib (the mean Cmax and AUC of imatinib rose by 26% and 40%, respectively) in healthy subjects when it was co-administered with a single dose of ketoconazole (a CYP3A4 inhibitor).
Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości Cmax i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4).
56 Caution should therefore be exercised when using Glivec and paracetamol concomitantly, especially with high doses of paracetamol.
Należy zatem zachować ostrożność stosując jednocześnie Glivec i paracetamol, a zwłaszcza duże dawki paracetamolu.
In Ph+ ALL patients, there is clinical experience of co-administering Glivec with chemotherapy (see section 5.1), but drug-drug interactions between imatinib and chemotherapy regimens are not well characterised.
Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu produktu Glivec i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5. 1), ale interakcje typu lek- lek między imatynibem a
Imatinib adverse events, i. e. hepatotoxicity, myelosuppression or others, may increase and it has been reported that concomitant use with L-asparaginase could be associated with increased hepatotoxicity (see section 4.8).
Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać.
Superficial oedemas were a common finding in all studies and were described primarily as periorbital or lower limb oedemas.
We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie
However, these oedemas were rarely severe and may be managed with diuretics, other supportive measures, or by reducing the dose of Glivec.
Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki produktu Glivec.
57 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii.
However, some of these reactions may be serious or life- threatening and several patients with blast crisis died with a complex clinical history of pleural effusion, congestive heart failure and renal failure.
Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia - opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.
Increased intracranial pressure, convulsions, optic neuritis
65
General disorders and administration site conditions Very common:
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często:
Acute respiratory failure1, interstitial lung disease
Zaburzenia żołądka i jelit
Gastrointestinal disorders Not known:
67 Częstość nieznana:
60 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości.
4.9 Overdose
68 4. 9 Przedawkowanie
In all clinical studies 38– 40% of patients were ≥ 60 years of age and 10– 12% of patients were ≥ 70 years of age.
69 We wszystkich badaniach klinicznych 38– 40% pacjentów było w wieku ≥ 60 lat, a 10– 12% chorych było w wieku ≥ 70 lat.
Of these 11 patients, 4 patients escalated up to 800 mg daily, 2 of whom regained a cytogenetic response (1 partial and 1 complete, the latter also achieving a molecular response), while of the 7 patients who did not escalate the dose, only one regained a complete cytogenetic response.
71 również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 chorych, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta.
64 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0, 0220).
Table 4
72 Tabela 4
65 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
73 a 10 miesiącem ze środkową czasu odpowiedzi wynoszącą 5, 6 miesiąca na podstawie krzywej przeżycia wg Kaplana- Meiera.
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; VCR 2 mg i. v., days 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/ m2 i. v., days 6-7, 13-14
74 DEX 10 mg/ m2 doustnie, dni 1- 5; VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20; daunorubicyna 45 mg/ m2 iv., dni 6- 7, 13- 14 CP 1 g/ m2 iv.
The same publication reported long term follow-up data from 12 MDS/ MPD patients with PDGFR gene rearrangements (5 patients from study B2225).
75 tej samej publikacji opisywano długoterminowe dane z obserwacji 12 pacjentów z MDS/ MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225).
There were no differences in response rates between the two dose groups.
76
68 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
W dwóch badaniach klinicznych (badanie B2222 i badanie międzygrupowe S0033) dobową dawkę produktu Glivec zwiększono do 800 mg u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach dobowych w wysokości 400 mg lub 600 mg.
Absorption Mean absolute bioavailability for imatinib is 98%.
Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%.
Metabolism The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
77 Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N- demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty.
69 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/ 5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów.
70 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Renal toxicity was observed in monkeys treated for 2 weeks, with focal mineralisation and dilation of the renal tubules and tubular nephrosis.
U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano toksyczne uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych.
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny we krwi.
Imatinib was not considered genotoxic when tested in an in vitro bacterial cell assay (Ames test), an in vitro mammalian cell assay (mouse lymphoma) and an in vivo rat micronucleus test.
79 Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów.
71 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
W 2- letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/ kg mc. / dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/ kg mc. / dobę i samic po dawkach ≥ 30 mg/ kg mc. / dobę.