qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Major molecular response criteria: in the peripheral blood reduction of ≥ 3 logarithms in the amount of Bcr-Abl transcripts (measured by real-time quantitative reverse transcriptase PCR assay) over a standardised baseline.
zmniejszenie ilości transkryptu Bcr- Abl ≥ 3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT- PCR w czasie rzeczywistym) ponad standardowe wartości wyjściowe.
Rates of complete haematological response, major cytogenetic response and complete cytogenetic response on first-line treatment were estimated using the Kaplan-Meier approach, for which non- responses were censored at the date of last examination.
Wskaźniki całkowitej odpowiedzi hematologicznej, większej odpowiedzi cytogenetycznej oraz całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w leczeniu pierwszego rzutu szacowano stosując metodę Kaplana- Meier’ a, w której obserwacje przypadków bez uzyskanej odpowiedzi były cenzorowane datą ostatniego badania.
Using this approach, the estimated cumulative response rates for first-line treatment with Glivec improved from 12 months of therapy to 60 months of therapy as follows:
Uzyskane z zastosowaniem tej metody szacowane skumulowane wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych w pierwszej linii produktem Glivec zwiększyły się dla czasu leczenia z 12 miesięcy do 60 miesięcy odpowiednio:
CHR from 96.4% to 98.4% and CCyR from 69.5% to 86.7%, respectively.
CHR z 96, 4% do 98, 4% i CCyR z 69, 5% do 86, 7%.
With 5 years follow-up, there were 86 (15.6%) progression events in the Glivec arm:
W ciągu 5 lat obserwacji, odnotowano 86 (15, 6%) przypadków progresji choroby w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec:
35 (6.3%) involving progression to accelerated phase/ blast crisis, 28 (5.1%) loss of MCyR, 14 (2.5%) loss of CHR or increase in WBC, and 9 (1.6%) CML unrelated deaths.
35 (6, 3%) przypadków progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego, 28 (5, 1%) przypadków utraty MCyR, 14 (2, 5%) utraty CHR lub wzrostu liczby WBC oraz 9 (1, 6%) przypadków zgonów bez związku z CML.
In contrast, there were 155 (28.0%) events in the IFN+Ara-C arm, of which 128 occurred during first-line treatment with IFN+Ara-C.
Natomiast w ramieniu IFN+Ara- C obserwowano 155 (28, 0%) zdarzeń, z czego 128 wystąpiło podczas stosowania IFN+Ara- C jako leczenia pierwszego rzutu.
The estimated rate of patients free of progression to accelerated phase or blast crisis at 60 months was significantly higher in the Glivec arm compared to the IFN arm (92.9% versus 86.2%, p < 0.001).
Szacowany współczynnik pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego po 60 miesiącach był istotnie większy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec w porównaniu do pacjentów leczonych IFN (92, 9% w porównaniu do 86, 2%, p < 0, 001).
The annual rate of progression to accelerated phase or blast crisis decreased with time on therapy and was less than 1% annually in the fourth and fifth years.
Roczny współczynnik progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego zmniejszał się w miarę czasu trwania leczenia i był mniejszy niż 1% rocznie w czwartym i piątym roku.
The estimated rate of progression-free survival at 60 months was 83.2% in the Glivec arm and 64.1% in the control arm (p < 0.001).
Szacowany współczynnik przeżycia bez postępu choroby przez 60 miesięcy wyniósł 83, 2% w ramieniu produktu Glivec oraz 64, 1% w ramieniu kontrolnym (p < 0, 001).
The yearly rates of progression of any type for Glivec also decreased over time.
Coroczne współczynniki progresji jakichkolwiek typów dla produktu Glivec także zmniejszały się w czasie.
A total of 57 (10.3%) and 73 (13.2%) patients died in the Glivec and IFN+Ara-C groups, respectively.
Łącznie zmarło 57 (10, 3%) pacjentów z grupy leczonej produktem Glivec i 73 (13, 2%) pacjentów z grupy otrzymującej IFN+Ara- C.
85.6% (82, 89) in the randomised Glivec and the IFN+Ara-C groups, respectively (p=0.049, log-rank test).
Po 60 miesiącach szacowane przeżycie całkowite wynosi 89, 4% (86, 92) w porównaniu do 85, 6% (82, 89) odpowiednio wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej produktem Glivec oraz do grupy otrzymującej IFN+Ara- C (p=0, 049, logarytmiczny test rang).
This time-to-event endpoint is strongly affected by the high crossover rate from IFN+Ara-C to Glivec.
Na ten punkt końcowy, czas do wystąpienia zdarzenia, duży wpływ miał wysoki odsetek pacjentów, u których zmieniono leczenie z IFN+Ara- C na Glivec.
The effect of Glivec treatment on survival in chronic phase, newly diagnosed CML has been further examined in a retrospective analysis of the above reported Glivec data with the primary data from another Phase III
Wpływ leczenia produktem Glivec na przeżycie pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej był dalej badany w retrospektywnej analizie powyższych danych dotyczących produktu Glivec z uwzględnieniem danych z innego badania III fazy z zastosowaniem IFN+Ara- C (n=325) o identycznym schemacie dawkowania.
In this retrospective analysis, the superiority of Glivec over IFN+Ara-C in overall survival was demonstrated (p < 0.001); within 42 months, 47 (8.5%) Glivec patients and 63 (19.4%) IFN+Ara-C patients had died.
W tej analizie retrospektywnej, wykazano przewagę leczenia produktem Glivec nad leczeniem z zastosowaniem schematu IFN+Ara- C w zakresie wpływu na czas całkowitego przeżycia (p < 0, 001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8, 5%) pacjentów leczonych produktem Glivec i 63 (19, 4%) pacjentów leczonych wg schematu IFN+Ara- C.
The degree of cytogenetic response and molecular response had a clear effect on long-term outcomes in patients on Glivec.
Stopień odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej miał wyraźny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia wśród pacjentów otrzymujących Glivec.
Whereas an estimated 97% (93%) of patients with CCyR (PCyR) at 12 months were free of progression to accelerated phase/ blast crisis at 60 months, only 81% of patients without MCyR at 12 months were free of progression to advanced CML at 60 months (p < 0.001 overall, p=0.20 between CCyR and PCyR).
Podczas, gdy szacunkowo 97% (93%) pacjentów z CCyR (PCyR) w 12 miesiącu było wolnych od progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego po 60 miesiącach, jedynie u 81% pacjentów bez MCyR w 12 miesiącu nie doszło do progresji do zaawansowanej fazy CML po 60 miesiącach trwania badania (całkowite p < 0, 001, p=0, 20 pomiędzy CCyR a PCyR).
For patients with CCyR and reduction in Bcr-Abl transcripts of at least 3 logarithms at 12 months, the probability of remaining free from progression to accelerated phase/ blast crisis was 100% at 60 months.
U pacjentów z CCyR i zmniejszeniem ilości transkrypcji Bcr- Abl nie mniejszej niż 3 logarytmy po 12 miesiącach, prawdopodobieństwo pozostawania w grupie bez progresji do fazy akceleracji/ przełomu blastycznego wynosiło 100% po 60 miesiącach.
Similar findings were found based on a 18-months landmark analysis.
Podobne obserwacje zebrano w oparciu o analizę badania po 18 miesiącach.
In this study, dose escalations were allowed from 400 mg daily to 600 mg daily, then from 600 mg daily to 800 mg daily.
W badaniu tym możliwe było zwiększenie dawki z 400 mg na dobę do 600 mg na dobę, a następnie z 600 mg na dobę do 800 mg na dobę.
After 42 months of follow-up, 11 patients experienced a confirmed loss (within 4 weeks) of their cytogenetic response.
Po 42 miesiącach obserwacji, u 11 pacjentów nastąpiła potwierdzona utrata (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytogenetycznej.
Of these 11 patients, 4 patients escalated up to 800 mg daily, 2 of whom regained a cytogenetic response (1 partial and 1 complete, the latter also achieving a molecular response), while of the 7 patients who did not escalate the dose, only one regained a complete cytogenetic response.
17 również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 chorych, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta.
The percentage of some adverse reactions was higher in the 40 patients in whom the dose was increased to 800 mg daily compared to the population of patients before dose increase (n=551).
Odsetek pewnych działań niepożądanych był wyższy u 40 pacjentów, którym dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, w porównaniu z populacją pacjentów przed zwiększeniem dawki (n=551).
The more frequent adverse reactions included gastrointestinal haemorrhages, conjunctivitis and elevation of transaminases or bilirubin.
Do częściej występujących działań niepożądanych należały krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie spojówek, podwyższona aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny.
Other adverse reactions were reported with lower or equal frequency.
Inne działania niepożądane występowały z mniejszą lub równą częstością.
Chronic phase, Interferon failure:
Faza przewlekła, niepowodzenie leczenia interferonem:
532 adult patients were treated at a starting dose of 400 mg.
532 dorosłych pacjentów było leczonych dawką początkową 400 mg.
The patients were distributed in three main categories: haematological failure (29%), cytogenetic failure (35%), or intolerance to interferon (36%).
Pacjentów podzielono na trzy główne grupy: niepowodzenie w zakresie parametrów hematologicznych (29%), niepowodzenie w zakresie parametrów cytogenetycznych (35%) oraz nietolerancja interferonu (36%).
Patients had received a median of 14 months of prior IFN therapy at doses ≥ 25 x 106 IU/ week and were all in late chronic phase, with a median time from diagnosis of 32 months.
Wszyscy pacjenci byli w późnej fazie przewlekłej, a średni czas od chwili rozpoznania choroby wynosił 32 miesiące.
The primary efficacy variable of the study was the rate of major cytogenetic response (complete plus partial response, 0 to 35% Ph+ metaphases in the bone marrow).
Głównym parametrem skuteczności ocenianym w trakcie tego badania, był wskaźnik dużej odpowiedzi cytogenetycznej (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa, 0 do 35% metafaz Ph+ w szpiku kostnym).
In this study 65% of the patients achieved a major cytogenetic response that was complete in 53% (confirmed 43%) of patients (Table 4).
W badaniu osiągnięto dużą odpowiedź cytogenetyczną u 65% pacjentów, w tym u 53% była to odpowiedź całkowita (potwierdzona u 43%) (Tabela 4).
A complete haematological response was achieved in 95% of patients.
Całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 95% pacjentów.
Accelerated phase:
Faza akceleracji:
235 adult patients with accelerated phase disease were enrolled.
Do badania włączono 235 dorosłych pacjentów w fazie akceleracji.
The first 77 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 158 patients were started at 600 mg.
U pierwszych 77 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie po wprowadzeniu poprawek do protokołu umożliwiających podawanie większych dawek leku, kolejnych 158 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia (i. e. clearance of blasts from the marrow and the blood, but without a full peripheral blood recovery as for complete responses), or return to chronic phase CML.
Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn. brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML.
A confirmed haematological response was achieved in 71.5% of patients (Table 4).
Potwierdzoną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71, 5% pacjentów (Tabela 4).
Importantly, 27.7% of patients also achieved a major cytogenetic response, which was complete in 20.4% (confirmed 16%) of patients.
Ważne jest, że 27, 7% chorych także osiągnęło dużą odpowiedź cytogenetyczną, w tym pełną odpowiedź cytogenetyczną odnotowano u 20, 4% pacjentów (potwierdzona u 16%).
For the patients treated at 600 mg, the current estimates for median progression-free-survival and overall survival were 22.9 and 42.5 months, respectively.
Dla pacjentów leczonych dawką 600 mg, obecna szacunkowa mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycie całkowite wynosiły odpowiednio 22, 9 i 42, 5 miesięcy.
Myeloid blast crisis:
Mieloidalny przełom blastyczny:
260 patients with myeloid blast crisis were enrolled.
Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym.
95 (37%) had received prior chemotherapy for treatment of either accelerated phase or blast crisis (“ pretreated patients”) whereas 165 (63%) had not (“ untreated patients”).
95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („ pacjenci uprzednio leczeni ”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („ pacjenci uprzednio nieleczeni ”).
The first 37 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 223 patients were started at 600 mg.
U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia, or return to chronic phase CML using the same criteria as for the study in accelerated phase.
Przyjęto takie same kryteria oceny jak w badaniu z udziałem pacjentów w fazie akceleracji.
The rate of
W tym badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych).
16 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0, 0220).
The current estimate of the median survival of the previously untreated and treated patients was 7.7 and 4.7 months, respectively.
Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7, 7 i 4, 7 miesiąca.
Lymphoid blast crisis: a limited number of patients were enrolled in phase I studies (n=10).
Limfoidalny przełom blastyczny: do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10).
The rate of haematological response was 70% with a duration of 2– 3 months.
Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2– 3 miesiące.
Table 4
18 Tabela 4
Response in adult CML studies
Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML
Study 0110
Badanie 0110 Dane po
Study 0109
Badanie 0109 Dane po
Study 0102
Badanie 0102 Dane po
37-month data
37 miesiącach
40.5-month data
40, 5 miesiącach
38-month data
38 miesiącach
Chronic phase, IFN failure (n=532)
Faza przewlekła Niepowodzenie leczenia IFN (n=532)
Accelerated phase (n=235)
Faza akceleracji (n=235)
Myeloid blast crisis (n=260)
Mieloidalny przełom blastyczny (n=260)
% of patients (CI95%) 1 Haematological response Complete haematological response (CHR)
% pacjentów (CI95%) 1 Odpowiedź hematologiczna Całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR)
71% (65.3– 77.2) 42%
(92, 3– 96, 3) 95%
31% (25.2– 36.8) 8%
71% (65, 3– 77, 2) 42%
Not applicable
31% (25, 2– 36, 8) 8%
Return to chronic phase (RTC) 2
Brak objawów białaczki (NEL) Powrót do fazy przewlekłej (RTC)
Not applicable
Nie dotyczy Nie dotyczy
Major cytogenetic response Complete
Duża odpowiedź cytogenetyczna2 Całkowita
(Confirmed3) [95% CI] Partial
(Potwierdzona3) [95% CI] Częściowa
Haematological response criteria (all responses to be confirmed after ≥ 4 weeks):
Kryteria odpowiedzi hematologicznej (potwierdzenie wszystkich odpowiedzi po ≥ 4 tygodniach):
CHR:
CHR (ang.
Study 0110 [WBC < 10 x 109/ l, platelets < 450 x 109/ l, myelocyte+metamyelocyte < 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, basophils < 20%, no extramedullary involvement] and in studies 0102 and 0109 [ANC ≥ 1.5 x 109/ l, platelets ≥ 100 x 109/ l, no blood blasts, BM blasts < 5% and no extramedullary disease] NEL Same criteria as for CHR but ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l (0102 and 0109 only) RTC < 15% blasts BM and PB, < 30% blasts+promyelocytes in BM and PB, < 20% basophils in PB, no extramedullary disease other than spleen and liver (only for 0102 and 0109).
No Evidence of Leukaemia):
BM = bone marrow, PB = peripheral blood 2 Cytogenetic response criteria:
Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/ l, płytki krwi ≥ 20 x 109/ l (tylko w badaniach 0102 i 0109).
A major response combines both complete and partial responses: complete (0% Ph+ metaphases), partial (1– 35%) 3 Complete cytogenetic response confirmed by a second bone marrow cytogenetic evaluation performed at least one month after the initial bone marrow study.
3 Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.
A total of 26 paediatric patients of age < 18 years with either chronic phase CML (n=11) or CML in blast crisis or Ph+ acute leukaemias (n=15) were enrolled in a dose-escalation phase I trial.
26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki.
This was a population of heavily pretreated patients, as 46% had received prior BMT and 73% a prior multi-agent chemotherapy.
46% transplantacją szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej.
Patients were treated at doses of Glivec of 260 mg/ m2/ day (n=5), 340 mg/ m2/ day (n=9), 440 mg/ m2/ day (n=7) and 570 mg/ m2/ day (n=5).
Pacjenci byli leczeni produktem Glivec w dawce 260 mg/ m2 pc. / dobę (n=5), 340 mg/ m2 pc. / dobę (n=9), 440 mg/ m2 pc. / dobę (n=7) i 570 mg/ m2 pc. / dobę (n=5).
Out of 9 patients with chronic phase CML and cytogenetic data available, 4 (44%) and 3 (33%) achieved a complete and partial cytogenetic response, respectively, for a rate of MCyR of 77%.
Z 9 pacjentów w fazie przewlekłej CML i wykonanymi badaniami cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogetyczną na poziomie MCyR wynoszącym 77%.
A total of 51 paediatric patients with newly diagnosed and untreated CML in chronic phase have been enrolled in an open-label, multicentre, single-arm phase II trial.
51 dzieci z nowo rozpoznaną i nieleczoną CML w fazie przewlekłej zostało włączone do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy.
Patients were treated with Glivec 340 mg/ m2/ day, with no interruptions in the absence of dose limiting toxicity.
Pacjenci byli leczeni produktem Glivec w dawce 340 mg/ m2 pc/ dobę bez przerw przy braku toksyczności zależnej od dawki.
Glivec treatment induces a rapid response in newly diagnosed paediatric CML patients with a CHR of 78% after 8 weeks of therapy.
CHR - complete haematological response) u 78% dzieci z nowo zdiagnozowaną CML po 8 tygodniach leczenia.
The high rate of CHR is accompanied by the development of a complete cytogenetic response (CCyR) of 65% which is comparable to the results observed in adults.
CCyR – complete cytogenetic response), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych.
The
PCyR – partial cytogenetic response) u 16% pacjentów, a dużą odpowiedź cytogenetyczną (ang.
17 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
19 a 10 miesiącem ze środkową czasu odpowiedzi wynoszącą 5, 6 miesiąca na podstawie krzywej przeżycia wg Kaplana- Meiera.
Clinical studies in Ph+ ALL Newly diagnosed Ph+ ALL:
Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL:
50%; p=0.0001).
W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96, 3% w porównaniu do 50%; p=0, 0001).
When salvage therapy with imatinib was administered in patients who did not respond or who responded poorly to chemotherapy, it resulted in 9 patients (81.8%) out of 11 achieving a complete haematological response.
Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81, 8%).
This clinical effect was associated with a higher reduction in bcr- abl transcripts in the imatinib-treated patients than in the chemotherapy arm after 2 weeks of therapy (p=0.02).
Ten efekt kliniczny związany był z większym ograniczeniem ilości transkryptów bcr- abl wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z ramieniem chemioterapii po 2 tygodniach leczenia (p=0, 02).
All patients received imatinib and consolidation chemotherapy (see Table 5) after induction and the levels of bcr-abl transcripts were identical in the two arms at 8 weeks.
Wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 5) po indukcji, a ilość transkryptów bcr- abl była identyczna w obu ramieniach badania po 8 tygodniach.
As expected on the basis of the study design, no difference was observed in remission duration, disease-free survival or overall survival, although patients with complete molecular response and remaining in minimal residual disease had a better outcome in terms of both remission duration (p=0.01) and disease-free survival (p=0.02).
Jak można było wnioskować z charakteru badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0, 01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0, 02).
The results observed in a population of 211 newly diagnosed Ph+ ALL patients in four uncontrolled clinical studies (AAU02, ADE04, AJP01 and AUS01) are consistent with the results described above.
Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej.
Imatinib in combination with chemotherapy induction (see Table 5) resulted in a complete haematological response rate of 93% (147 out of 158 evaluable patients) and in a major cytogenetic response rate of 90% (19 out of 21 evaluable patients).
Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 5) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik dużej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie).
The complete molecular response rate was 48% (49 out of 102 evaluable patients).
Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie).
Disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) constantly exceeded 1 year and were superior to historical control (DFS p < 0.001; OS p < 0.0001) in two studies (AJP01 and AUS01).
Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese- free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu do grup kontrolnych z ubiegłych badań (DFS p < 0, 001; OS p < 0, 0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).
Chemotherapy regimen used in combination with imatinib
Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., days 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathecal, day 1
Badanie ADE10 DEX 10 mg/ m2 doustnie, dni 1- 5; CP 200 mg/ m2 iv., dni 3, 4, 5; MTX Faza wstępna 12 mg dooponowo, dzień 1 DEX 10 mg/ m2 doustnie, dni 6- 7, 13- 16; VCR 1 mg iv., dni 7, 14; IDA Indukcja remisji 8 mg/ m2 iv.
(0.5 h), days 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 h) day 1; Ara- C 60 mg/ m2 i. v., days 22-25, 29-32
(0, 5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 iv. (1 h) dzień 1; Ara - C 60 mg/ m2 iv., dni 22- 25, 29- 32 MTX 500 mg/ m2 iv.
(24 h), days 1, 15; 6-MP 25 mg/ m2 oral, days 1-20
(24 h), dni 1, 15; 6- MP 25 mg/ m2 doustnie, dzień 1 - Konsolidacja
Consolidation therapy II, IV Study AAU02
leczenia I, III, V Konsolidacja leczenia II, IV Badanie AAU02 Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL) Konsolidacja
Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
20 Ara- C 75 mg/ m2 iv.
(1 h), days 1-5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
(1 h), dni 1- 5; VM26 60 mg/ m2 iv.
Daunorubicin 30 mg/ m2 i. v., days 1-3, 15-16; VCR 2 mg total dose i. v., days 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 i. v., days 1, 8; prednisone 60 mg/ m2 oral, days 1-7, 15-21; IDA 9 mg/ m2 oral, days 1-28; MTX 15 mg intrathecal, days 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecal, days 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg intrathecal, days 1, 8, 15, 22
(1 h), dni 1- 5 Daunorubicyna 30 mg/ m2 iv., dni 1- 3, 15- 16; VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 iv., dni 1, 8; prednizon 60 mg/ m2 doustnie, dni 1- 7, 15- 21; IDA 9 mg/ m2 doustnie, dni 1- 28; MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Ara- C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; metylprednizolon 40 mg doooponowo, dni 1, 8, 15, 22 Ara- C 1 000 mg/ m2/ 12 h iv. (3 h), dni 1- 4; mitoksantron 10 mg/ m2 iv.
Consolidation (de novo Ph+ ALL) Study ADE04
leczenia (de novo Ph+ ALL) Badanie ADE04 Faza wstępna
Ara-C 1,000 mg/ m2/ 12 h i. v. (3 h), days 1-4; mitoxantrone 10 mg/ m2 i. v. days 3-5; MTX 15 mg intrathecal, day 1; methylprednisolone 40 mg intrathecal, day 1
dni 3- 5; MTX 15 mg dooponowo, dzień 1; metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1 DEX 10 mg/ m2 doustnie dni 1- 5; CP 200 mg/ m2 iv., dni 3- 5; MTX 15 mg dooponowo, dzień 1
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., days 3-5; MTX 15 mg intrathecal, day 1
Leczenie indukcyjne I Leczenie indukcyjne II Konsolidacja leczenia Badanie AJP01 Leczenie indukcyjne Konsolidacja leczenia Utrzymanie remisji Badanie AUS01
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; VCR 2 mg i. v., days 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/ m2 i. v., days 6-7, 13-14
20 DEX 10 mg/ m2 doustnie, dni 1- 5; VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20; daunorubicyna 45 mg/ m2 iv., dni 6- 7, 13- 14 CP 1 g/ m2 iv.
(1 h), days 26, 46; Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 h), dni 26, 46; Ara- C 75 mg/ m2 iv.
(1 h), days 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/ m2 oral, days 26-46
(1 h), dni 28- 31, 35 - 38, 42- 45; 6- MP 60 mg/ m2 doustnie, dni 26- 46 DEX 10 mg/ m2 doustnie, dni 1- 5; windezyna 3 mg/ m2 i. v., dzień 1; MTX 1, 5 g/ m2 iv.
(24 h), day 1; etoposide 250 mg/ m2 i. v.
(24 h), dzień 1; etopozyd 250 mg/ m2 iv.
(1 h) days 4-5; Ara- C 2x 2 g/ m2 i. v.
(1 h) dni 4- 5; Ara- C 2x 2 g/ m2 iv.
(3 h, q 12 h), day 5
(3 h, q 12 h), dzień 5 CP 1, 2 g/ m2 iv.
(3 h), day 1; daunorubicin 60 mg/ m2 i. v.
(3 h), dzień 1; daunorubicyna 60 mg/ m2 iv.
(1 h), days 1-3; vincristine 1.3 mg/ m2 i. v., days 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/ m2/ day oral
(1 h), dni 1- 3; winkrystyna 1, 3 mg/ m2 iv., dni 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 mg/ m2/ doba doustnie Alternatywna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1, and Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(24 h), dzień 1 i Ara- C 2 g/ m2 i. v.
VCR 1.3 g/ m2 i. v., day 1; prednisolone 60 mg/ m2 oral, days 1-5
(q 12 h), dni 2- 3, dla 4 cyklów VCR 1, 3 g/ m2 iv., dzień 1; prednizolon 60 mg/ m2 doustnie, dni 1- 5
Hyper-CVAD regimen:
Hyper- CVAD regimen:
CP 300 mg/ m2 i. v.
CP 300 mg/ m2 iv.
(3 h, q 12 h), days 1-3; vincristine 2 mg i. v., days 4, 11; doxorubicine 50 mg/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), dzień 1- 3; Leczenie indukcyjno - winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11; doksorubicyna 50 mg/ m2 i. v.
(24 h), day 4; DEX 40 mg/ day on days 1-4 and 11-14, alternated with MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), konsolidacyjne dzień 4; DEX 40 mg/ doba w dniach 1- 4 i 11- 14, alternatywnie z MTX 1 g/ m2 iv.
(24 h), day 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(24 h), dzień 1, Ara- C 1 g/ m2 iv.
(2 h, q 12 h), days 2-3 (total of 8 courses)
(2 h, q 12 h), dni 2- 3 (ogólem 8 kursów leczenia)
Maintenance
Utrzymanie remisji
VCR 2 mg i. v. monthly for 13 months; prednisolone 200 mg oral, 5 days per month for 13 months
VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesiecy; prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy
All treatment regimens include administration of steroids for CNS prophylaxis.
Wszystkie sposoby leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego układu nerwowego.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate; 6-MP:
Ara- C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6- MP:
Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i. v.: intravenous
6- merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie
Relapsed/ refractory Ph+ ALL:
Nawracająca/ oporna na leczenie Ph+ ALL:
When imatinib was used as single agent in patients with relapsed/ refractory Ph+ ALL, it resulted, in the 53 out of 411 patients evaluable for response, in a haematological response rate of 30% (9% complete) and a major cytogenetic response rate of 23%.
Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/ oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik dużej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%.
(Of note, out of the 411 patients, 353 were treated in an expanded access program without primary response data collected.) The median time to progression in the overall population of 411 patients with relapsed/ refractory Ph+ ALL ranged from 2.6 to 3.1 months, and median overall survival in the 401 evaluable patients ranged from 4.9 to 9 months.
Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/ oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2, 6 do 3, 1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4, 9 do 9 miesięcy.
The data was similar when re-analysed to include only those patients age 55 or older.
Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.
Clinical studies in MDS/ MPD Experience with Glivec in this indication is very limited and is based on haematological and cytogenetic response rates.
Badania kliniczne w MDS/ MPD Doświadczenie z zastosowaniem produktu Glivec w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej.
There are no controlled trials demonstrating a clinical benefit or increased survival.
Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie.
One open label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
Przeprowadzono jedno otwarte wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące Glivec w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo- tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR.
This study included 7 patients with MDS/ MPD who were treated with Glivec 400 mg daily.
W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/ MPD leczonych produktem Glivec w dawce 400 mg na dobę.
Three patients presented a complete haematological response (CHR) and one patient experienced a partial haematological response (PHR).
U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR).
At the time of the original analysis, three of the four patients with detected PDGFR gene rearrangements developed haematological response (2 CHR and 1 PHR).
W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR).
The age of these patients ranged from 20 to 72 years.
Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat.
In addition a further 24 patients with MDS/ MPD were reported in 13 publications.
Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/ MPD opisanych w 13 publikacjach.
21 patients were treated with Glivec 400 mg daily, while the other 3 patients received lower doses.
21 pacjentów otrzymywało Glivec w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami.
In eleven patients PDGFR gene rearrangements was detected, 9 of them achieved a CHR and 1 PHR.
U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało odpowiedź całkowitą (CHR), a 1 pacjent – odpowiedź częściową (PHR).
The age of these patients ranged from 2 to 79 years.
Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat.
In a recent publication updated information from 6 of these 11 patients revealed that all these patients remained in cytogenetic remission (range 32-38 months).
W
The same publication reported long term follow-up data from 12 MDS/ MPD patients with PDGFR gene rearrangements (5 patients from study B2225).
21 tej samej publikacji opisywano długoterminowe dane z obserwacji 12 pacjentów z MDS/ MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225).
These patients received Glivec for a median of 47 months (range 24 days – 60 months).
Wspomniani pacjenci otrzymywali Glivec średnio przez 47 miesięcy (zakres 24 dni – 60 miesięcy).
In 6 of these patients follow-up now exceeds 4 years.
U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata.
Eleven patients achieved rapid CHR; ten had complete resolution of cytogenetic abnormalities and a decrease
U 11 pacjentów całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły w stopniu pełnym i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkrypcji fuzyjnych mierzonych za pomocą RT- PCR.
Haematological and cytogenetic responses have been sustained for a median of 49 months (range 19-60) and 47 months (range 16-59), respectively.
Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19- 60) i 47 miesięcy (zakres 16- 59).
The overall survival is 65 months since diagnosis (range 25-234).
Całkowite przeżycie wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25- 234).
Glivec administration to patients without the genetic translocation generally results in no improvement.
Podawanie produktu Glivec pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy.
Clinical studies in HES/ CEL One open-label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
Badania kliniczne w HES/ CEL Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące Glivec w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo- tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR.
In this study, 14 patients with HES/ CEL were treated with 100 mg to 1,000 mg of Glivec daily.
W badaniu tym 14 pacjentów z HES/ CEL otrzymywało Glivec w dawce od 100 mg do 1 000 mg na dobę.
A further 162 patients with HES/ CEL, reported in 35 published case reports and case series received Glivec at doses from 75 mg to 800 mg daily.
Kolejnych 162 pacjentów z HES/ CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało Glivec w dawce od 75 do 800 mg na dobę.
Cytogenetic abnormalities were evaluated in 117 of the total population of 176 patients.
Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów.
In 61 of these 117 patients FIP1L1-PDGFRα fusion kinase was identified.
U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1- PDGFRα.
An additional four HES patients were found to be FIP1L1-PDGFRα - positive in other 3 published reports.
W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1- PDGFRα.
All 65 FIP1L1-PDGFRα fusion kinase positive patients achieved a CHR sustained for months (range from 1+ to 44+ months censored at the time of the reporting).
U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1- PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji).
As reported in a recent publication 21 of these 65 patients also achieved complete molecular remission with a median follow-up of 28 months (range 13-67 months).
Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13- 67 miesięcy).
The age of these patients ranged from 25 to 72 years.
Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat.
Additionally, improvements in symptomatology and other organ dysfunction abnormalities were reported by the investigators in the case reports.
Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów.
Improvements were reported in cardiac, nervous, skin/ subcutaneous tissue, respiratory/ thoracic/ mediastinal, musculoskeletal/ connective tissue/ vascular, and gastrointestinal organ systems.
Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/ tkanki podskórnej, układu oddechowego/ klatki piersiowej/ śródpiersia, układu mięśniowo - szkieletowego/ tkanki łącznej/ naczyń oraz przewodu pokarmowego.
Clinical studies in GIST One phase II, open-label, randomised, uncontrolled multinational study was conducted in patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumours (GIST).
Badania kliniczne w GIST Przeprowadzono jedno, międzynarodowe, randomizowane, niekontrolowane, otwarte badanie drugiej fazy z udziałem pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi lub z przerzutami, nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST).
In this study 147 patients were enrolled and randomised to receive either 400 mg or 600 mg orally once daily for up to 36 months.
Do badania włączono i randomizowano 147 pacjentów, którzy otrzymywali doustnie 400 lub 600 mg imatynibu jeden raz na dobę przez okres do 36 miesięcy.
These patients ranged in age from 18 to 83 years old and had a pathologic diagnosis of Kit-positive malignant GIST that was unresectable and/ or metastatic.
Pacjenci byli w wieku od 18 do 83 lat z rozpoznaną Kit pozytywną, złośliwą, nieoperacyjną i (lub) z przerzutami postacią GIST.
Immunohistochemistry was routinely performed with Kit antibody (A-4502, rabbit polyclonal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) according to analysis by an avidin-biotin-peroxidase complex method after antigen retrieval.
Przeprowadzono rutynowe badanie immunohistochemiczne z przeciwciałem Kit (A- 4502, królicza poliklonalna surowica odpornościowa, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) zgodnie z analizą prowadzoną po stwierdzeniu antygenu do kompleksu awidyna- biotyna- peroksydaza.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
Pierwszorzędowe kryterium skuteczności ustalono na podstawie obiektywnego odsetka odpowiedzi.
Tumours were required to be measurable in at least one site of disease, and response characterisation based on Southwestern Oncology Group (SWOG) criteria.
Southwestern Oncology Group).
Results are provided in Table 6.
Wyniki przedstawiono w Tabeli 6.
Best tumour response in trial STIB2222 (GIST)
Najlepsza odpowiedź na leczenie w badaniu STIB2222 (GIST)
All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Wszystkie dawki (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Best response Complete response
Najlepsza Odpowiedź Odpowiedź
n (%) 1 (0.7)
odpowiedź n (%) całkowita 1 (0, 7) częściowa 98 (66, 7)
Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable Unknown
Stabilizacja choroby Progresja choroby Nieocenialne
98 (66.7) 23 (15.6) 18 (12.2) 5 (3.4) 2 (1.4)
23 (15, 6) 18 (12, 2) 5 (3, 4)
There were no differences in response rates between the two dose groups.
22
A significant number of
Nieznane
patients who had stable disease at the time of the interim analysis achieved a partial response with longer treatment (median follow-up 31 months).
Znaczna liczba pacjentów ze stabilizacją choroby w czasie analizy tymczasowej uzyskała częściową odpowiedź w wyniku dłuższego leczenia (mediana czasu obserwacji 31 miesięcy).
12– 23).
Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 13 tygodni (95% CI 12– 23).
Median time to treatment failure in responders was 122 weeks (95% C. I 106– 147), while in the overall study population it was 84 weeks (95% C. I 71– 109).
Mediana czasu do niepowodzenia leczenia u osób z odpowiedzią wynosiła 122 tygodnie (95% CI, 106– 147), natomiast w całej populacji badania, były to 84 tygodnie (95% CI 71– 109).
The median overall survival has not been reached.
Nie uzyskano mediany całkowitego przeżycia.
The Kaplan-Meier estimate for survival after 36-month follow-up is 68%.
Estymator Kaplana- Meiera dla przeżycia po 36 miesiącach obserwacji wynosi 68%.
20 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
W dwóch badaniach klinicznych (badanie B2222 i badanie międzygrupowe S0033) dobową dawkę produktu Glivec zwiększono do 800 mg u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach dobowych w wysokości 400 mg lub 600 mg.
The daily dose was escalated to 800 mg in a total of 103 patients; 6 patients achieved a partial response and 21 stabilisation of their disease after dose escalation for an overall clinical benefit of 26%.
Dawkę dobową zwiększono do 800 mg u 103 pacjentów; u 6 chorych uzyskano odpowiedź częściową, a u 21 pacjentów – stabilizację choroby po zwiększeniu dawki, w sumie uzyskano poprawę kliniczną u 26%.
From the safety data available, escalating the dose to 800 mg daily in patients progressing at lower doses of 400 mg or 600 mg daily does not seem to affect the safety profile of Glivec.
Jak wynika z dostępnych danych o bezpieczeństwie, zwiększenie dawki do 800 mg na dobę u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach leku w wysokości 400 mg i 600 mg na dobę wydaje się nie mieć wpływu na profil bezpieczeństwa produktu Glivec.
Clinical studies in DFSP One phase II, open label, multicentre clinical trial (study B2225) was conducted including 12 patients with DFSP treated with Glivec 800 mg daily.
Badania kliniczne w DFSP Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych produktem Glivec w dawce 800 mg na dobę.
The age of the DFSP patients ranged from 23 to 75 years; DFSP was metastatic, locally recurrent following initial resective surgery and not considered amenable to further resective surgery at the time of study entry.
DFSP dawał przerzuty i miejscowe wznowy po wstępnej resekcji, i uznano, że nie kwalifikuje się do dalszej resekcji w chwili włączenia do badania.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
Skuteczności leku dowodzono na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi.
Out of the 12 patients enrolled, 9 responded, one completely and 8 partially.
Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, a u 8 – odpowiedź częściową.
Three of the partial responders were subsequently rendered disease free by surgery.
Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego.
The median duration of therapy in study B2225 was 6.2 months, with a maximum duration of 24.3 months.
Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6, 2 miesięcy, maksymalnie 24, 3 miesiące.
A further 6 DFSP patients treated with Glivec were reported in 5 published case reports, their ages ranging from 18 months to 49 years.
Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych produktem Glivec, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych studiach przypadków.
The adult patients reported in the published literature were treated with either 400 mg (4 cases) or 800 mg (1 case) Glivec daily.
Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) produktu Glivec na dobę.
The paediatric patient received 400 mg/ m2/ daily, subsequently increased to 520 mg/ m2/ daily.
Dziecko otrzymywało dawkę 400 mg/ m2pc. na dobę, zwiększoną następnie do 520 mg/ m2 pc. na dobę.
5 patients responded, 3 completely and 2 partially.
U 5 pacjentów uzyskano odpowiedź, u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową.
The median duration of therapy in the published literature ranged between 4 weeks and more than 20 months.
Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy.
The translocation t(17:22)[(q22: q13)], or its gene product, was present in nearly all responders to Glivec treatment.
Translokacja (17: 22) [(q22: q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie produktem Glivec.
Pharmacokinetics of Glivec The pharmacokinetics of Glivec have been evaluated over a dosage range of 25 to 1,000 mg.
Farmakokinetyka produktu Glivec Właściwości farmakokinetyczne produktu Glivec oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1 000 mg.
Plasma pharmacokinetic profiles were analysed on day 1 and on either day 7 or day 28, by which time plasma concentrations had reached steady state.
Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi.
Absorption Mean absolute bioavailability for the capsule formulation is 98%.
Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna leku w postaci kapsułek wynosi 98%.
There was high between-patient variability in plasma imatinib AUC levels after an oral dose.
Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów.
When given with a high-fat meal, the rate of absorption of imatinib was minimally reduced (11% decrease in Cmax and prolongation of tmax by 1.5 h), with a small reduction in AUC (7.4%) compared to fasting conditions.
W przypadku podania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11% obniżenie Cmax i wydłużenie tmax o 1, 5 h), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7, 4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo.
The effect of prior gastrointestinal surgery on drug absorption has not been investigated.
Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.
Distribution At clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins was approximately 95% on the basis of in vitro experiments, mostly to albumin and alpha-acid-glycoprotein, with little binding to lipoprotein.
Dystrybucja W badaniach in vitro, z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa- glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną.
Metabolism The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
23 Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N- demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty.
The plasma AUC for this metabolite was found to be only 16% of the AUC for imatinib.
AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu.
The plasma protein binding of the N-demethylated metabolite is similar to that of the parent compound.
Wiązanie N- demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.
Imatinib and the N-demethyl metabolite together accounted for about 65% of the circulating radioactivity (AUC(0-48h)).
Imatynib i jego N- demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC( 0- 48h)).
The remaining circulating radioactivity consisted of a number of minor metabolites.
Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami.
The in vitro results showed that CYP3A4 was the major human P450 enzyme catalysing the biotransformation of imatinib.
Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P- 450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu.