qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Cases of osteonecrosis (primarily of the jaws) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including Zometa.
Donoszono o przypadkach martwicy kości (obejmującej głównie szczękę i żuchwę), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych bisfosfonianami, w tym produktem Zometa.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
U wielu z tych pacjentów stwierdzono oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku i większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych.
Osteonecrosis of the jaws has multiple documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre-existing oral disease).
Do udokumentowanych czynników ryzyka martwicy kości szczęki i żuchwy należą rozpoznanie raka, jednoczesne stosowanie innych terapii (np. chemioterapii, radioterapii, kortykosteroidów) oraz obecność współistniejących chorób (takich jak niedokrwistość, koagulopatie, zakażenia, istniejąca wcześniej choroba jamy ustnej).
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
Mimo, iż związek przyczynowy nie został potwierdzony, należy unikać zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej, ponieważ proces gojenia się ran może być wydłużony (patrz punkt 4. 4).
In very rare cases, the following events have been reported: hypotension leading to syncope or circulatory collapse, primarily in patients with underlying risk factors, atrial fibrillation, somnolence, bronchoconstriction, anaphylactic reaction/ shock, and urticaria.
W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o następujących zdarzeniach: niedociśnienie prowadzące do omdlenia lub zapaści krążeniowej, głównie u pacjentów z podstawowymi czynnikami ryzyka, migotanie przedsionków, senność, zwężenie oskrzeli, reakcja anafilaktyczna/ wstrząs anafilaktyczny oraz pokrzywka.
Because these reports are from a population of uncertain size and are subject to confounding factors, it is difficult to assess causality and to estimate event incidence rates.
Ponieważ zgłoszenia te pochodzą od populacji o niepewnej liczebności i podlegają działaniu czynników wprowadzających zaburzenia, trudno jest ocenić ich związek przyczynowy a nawet oszacować częstość ich występowania.
Clinical experience with acute overdose of Zometa is limited.
Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem produktu leczniczego Zometa jest ograniczone.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored, since renal function impairment (including renal failure) and serum electrolyte (including calcium, phosphorus and magnesium) abnormalities have been observed.
Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane, ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu).
In the event of hypocalcaemia, calcium gluconate infusions should be administered as clinically indicated.
W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.
Bisphosphonate, ATC code:
Grupa farmakoterapeutyczna: bisfosfoniany, kod ATC:
Zoledronic acid belongs to the class of bisphosphonates and acts primarily on bone.
Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną.
It is an inhibitor of osteoclastic bone resorption.
Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty.
The selective action of bisphosphonates on bone is based on their high affinity for mineralised bone, but the precise molecular mechanism leading to the inhibition of osteoclastic activity is still unclear.
Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony.
In long-term animal studies, zoledronic acid inhibits bone resorption without adversely affecting the formation, mineralisation or mechanical properties of bone.
W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej.
In addition to being a potent inhibitor of bone resorption, zoledronic acid also possesses several anti- tumour properties that could contribute to its overall efficacy in the treatment of metastatic bone disease.
Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.
The following properties have been demonstrated in preclinical studies:
W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości:
Inhibition of osteoclastic bone resorption, which alters the bone marrow
- in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku
microenvironment, making it less conducive to tumour cell growth, anti-angiogenic activity and anti-pain activity.
kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe;
Inhibition of osteoblast proliferation, direct cytostatic and pro-apoptotic activity on
- in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i
tumour cells, synergistic cytostatic effect with other anti-cancer drugs, anti-adhesion/ invasion activity.
proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.
8 Clinical trial results in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone The first randomised, double-blind, placebo-controlled study compared Zometa to placebo for the prevention of skeletal related events (SREs) in prostate cancer patients.
Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano preparat Zometa z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events– SRE) u pacjentów z rakiem prostaty.
Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients experiencing at least one skeletal related event (SRE), delayed the median time to first SRE by > 5 months, and reduced the annual incidence of events per patient - skeletal morbidity rate.
Preparat Zometa w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate– SMR).
Multiple event analysis showed a 36% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących preparat Zometa w porównaniu z placebo.
Patients receiving Zometa reported less increase in pain than those receiving placebo, and the difference reached significance at months 3, 9, 21 and 24.
Pacjenci otrzymujący preparat Zometa donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo.
Fewer Zometa patients suffered pathological fractures.
Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu.
The treatment effects were less pronounced in patients with blastic lesions.
Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi.
Efficacy results are provided in Table 2.
Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.
In a second study including solid tumours other than breast or prostate cancer, Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients with an SRE, delayed the median time to first SRE by > 2 months, and reduced the skeletal morbidity rate.
W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, preparat Zometa w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR.
Multiple event analysis showed 30.7% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30, 7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących preparat Zometa w porównaniu z placebo.
Efficacy results are provided in Table 3.
Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.
Efficacy results (prostate cancer patients receiving hormonal therapy)
Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalnie)
Any SRE (+TIH)
Wszystkie SRE (+TIH)
Fractures*
Złamania *
Radiation therapy to bone
Radioterapia kości
N Proportion of patients with SREs (%)
N Procent pacjentów z SRE (%)
Median time to SRE (days)
Mediana czasu do SRE (dni)
Skeletal morbidity rate
SMR Wartość p
Risk reduction of suffering from multiple events** (%)
Zmniejszenie ryzyka wielokrotnego wystąpienia SRE ** (%)
* Includes vertebral and non-vertebral fractures ** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial NR Not Reached NA Not Applicable
* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR nie osiągnięto NA nie dotyczy
9 Table 3:
9 Tabela 3:
Efficacy results (solid tumours other than breast or prostate cancer)
Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty)
250 257 48 16
250 48
250 257 22 29
257 250 257 16 22 29
250 34
208 34
Risk reduction of suffering from multiple events** (%)
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków ** (%)
In a third phase III randomised, double-blind trial, 4 mg Zometa or 90 mg pamidronate every 3 to 4 weeks were compared in patients with multiple myeloma or breast cancer with at least one bone lesion.
W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano preparat Zometa w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości.
The results demonstrated that Zometa 4 mg showed comparable efficacy to 90 mg pamidronate in the prevention of SREs.
Wyniki wskazują, że preparat Zometa w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE.
The multiple event analysis revealed a significant risk reduction of 16% in patients treated with Zometa 4 mg in comparison with patients receiving pamidronate.
Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących preparat Zometa w porównaniu z placebo.
Efficacy results are provided in Table 4.
Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.
10 Table 4:
10 Tabela 4:
Efficacy results (breast cancer and multiple myeloma patients)
Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)
0.653
0, 198
0.037
0, 653 0, 037
* Includes vertebral and non-vertebral fractures ** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial NR Not Reached NA Not Applicable
* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania ** NR=nie osiągnięto NA nie dotyczy
Zometa was also studied in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial in 228 patients with documented bone metastases from breast cancer to evaluate the effect of Zometa on the skeletal related event (SRE) rate ratio, calculated as the total number of SRE events (excluding hypercalcaemia and adjusted for prior fracture), divided by the total risk period.
Produkt Zometa był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu oceny wpływu produktu Zometa na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka.
Patients received either 4 mg Zometa or placebo every four weeks for one year.
Pacjentki otrzymywały produkt Zometa w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden rok.
Patients were evenly distributed between Zometa-treated and placebo groups.
Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy produktu Zometa lub do grupy placebo.
The SRE rate (events/ person year) was 0.628 for Zometa and 1.096 for placebo.
Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań / osobo- rok) wyniosła 0, 628 dla produktu Zometa i 1, 096 dla placebo.
The proportion of patients with at least one SRE (excluding hypercalcaemia) was 29.8% in the Zometa-treated group versus 49.6% in the placebo group (p=0.003).
Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29, 8% w grupie produktu Zometa i 49, 6% w grupie placebo (p=0, 003).
Median time to onset of the first SRE was not reached in the Zometa-treated arm at the end of the study and was significantly prolonged compared to placebo (p=0.007).
Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu produktu Zometa i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0, 007).
Zometa reduced the risk of SREs by 41% in a multiple event analysis (risk ratio=0.59, p=0.019) compared with placebo.
W analizie wieloczynnikowej produkt Zometa zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0, 59, p=0, 019).
In the Zometa-treated group, statistically significant improvement in pain scores (using the Brief Pain Inventory, BPI) was seen at 4 weeks and at every subsequent time point during the study, when compared to placebo (Figure 1).
W grupie produktu Zometa obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1).
The pain score for Zometa was consistently below baseline and pain reduction was accompanied by a trend in reduced analgesics score.
Wynik punktowy oceny bólu w grupie produktu Zometa utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.
11 Figure 1.
11 Rycina 1.
Mean changes from baseline in BPI scores.
Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych.
Placebo)
Statystycznie istotne różnice zaznaczono (* p < 0, 05) dla porównania między grupami terapii (Zometa w porównaniu do placebo) Średnia zmiana w wyniku BPI względem
Placebo ∆ Zometa BPI mean change from baseline
Placebo ∆ Zometa wartości wyjściowych
Time on study (weeks)
Czas badania (tygodnie)
Clinical trial results in the treatment of TIH Clinical studies in tumour-induced hypercalcaemia (TIH) demonstrated that the effect of zoledronic acid is characterised by decreases in serum calcium and urinary calcium excretion.
Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki.
In Phase I dose finding studies in patients with mild to moderate tumour-induced hypercalcaemia (TIH), effective doses tested were in the range of approximately 1.2– 2.5 mg.
W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1, 2 do 2, 5 mg.
To assess the effects of Zometa versus pamidronate 90 mg, the results of two pivotal multicentre studies in patients with TIH were combined in a pre-planned analysis.
W celu porównania skuteczności preparatu Zometa z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH).
There was faster normalisation of corrected serum calcium at day 4 for Zometa 8 mg and at day 7 for Zometa 4 mg and 8 mg.
Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia dla preparatu Zometa w dawce 8 mg i w 7. dniu dla preparatu Zometa w dawkach 4 mg i 8 mg.
The following response rates were observed:
Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi:
Proportion of complete responders by day in the combined TIH studies
Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH
Day 7
Dzień 7.
Day 10
Dzień 10.
Zometa 4 mg (N=86) Zometa 8 mg (N=90) Pamidronate 90 mg (N=99)
Zometa 4 mg (N=86) Zometa 8 mg (N=90) Pamidronian 90 mg (N=99)
*p-values compared to pamidronate.
* wartości p - porównanie z pamidronianem
Median time to normocalcaemia was 4 days.
Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni.
Median time to relapse (re-increase of albumin-corrected serum calcium ≥ 2.9 mmol/ l) was 30 to 40 days for patients treated with Zometa versus 17 days for those treated with pamidronate 90 mg (p-values:
Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2, 9 mmol/ l) wynosiła 30– 40 dni w grupie pacjentów leczonych preparatem Zometa i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p:
0.001 for 4 mg and 0.007 for 8 mg).
0, 001 dla dawki 4 mg i 0, 007 dla dawki 8 mg).
There were no statistically significant differences between the two Zometa doses.
Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami preparatu Zometa.
In clinical trials 69 patients who relapsed or were refractory to initial treatment (Zometa 4 mg, 8 mg or pamidronate 90 mg) were retreated with Zometa 8 mg.
12 W badaniach klinicznych, preparat Zometa w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (Zometa w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg).
The response rate in these patients was about 52%.
52%.
Since those patients were retreated with the 8 mg dose only, there are no data available allowing comparison with the 4 mg dose.
Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu preparatu Zometa tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg.
12 In clinical trials performed in patients with tumour-induced hypercalcaemia (TIH), the overall safety profile amongst all three treatment groups (zoledronic acid 4 and 8 mg and pamidronate 90 mg) was similar in types and severity.
W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny.
Single and multiple 5- and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients with bone metastases yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5- minutowej i 15- minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne.
After initiating the infusion of zoledronic acid, the plasma concentrations of drug rapidly increased, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak prior to the second infusion of drug on day 28.
Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji leku w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0, 1% wartości maksymalnej.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t1/ 2α wynoszącym 0, 24 godziny i t1/ 2β 1, 87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t1/ 2γ wynoszącym 146 godzin.
There was no accumulation of drug in plasma after multiple doses of the drug given every 28 days.
Nie stwierdzono kumulacji leku w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni.
Zoledronic acid is not metabolised and is excreted unchanged via the kidney.
Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej.
Over the first 24 hours, 39 ± 16% of the administered dose is recovered in the urine, while the remainder is principally bound to bone tissue.
W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną.
From the bone tissue it is released very slowly back into the systemic circulation and eliminated via the kidney.
Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race, and body weight.
Całkowity klirens leku wynosi 5, 04 ± 2, 5 l/ godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała.
Increasing the infusion time from 5 to 15 minutes caused a 30% decrease in zoledronic acid concentration at the end of the infusion, but had no effect on the area under the plasma concentration versus time curve.
Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas.
The interpatient variability in pharmacokinetic parameters for zoledronic acid was high, as seen with other bisphosphonates.
Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.
No pharmacokinetic data for zoledronic acid are available in patients with hypercalcaemia or in patients with hepatic insufficiency.
Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby.
Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro, shows no biotransformation and in animal studies < 3% of the administered dose was recovered in the faeces, suggesting no relevant role of liver function in the pharmacokinetics of zoledronic acid.
W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego.
The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 cancer patients studied.
Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/ min (w zakresie od 22 do 143 ml/ min).
Population analysis showed that for a patient with creatinine clearance of 20 ml/ min (severe renal impairment), or 50 ml/ min (moderate impairment), the corresponding predicted clearance of zoledronic acid would be 37% or 72%, respectively, of that of a patient showing creatinine clearance of 84 ml/ min.
Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/ min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/ min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/ min.
Only limited pharmacokinetic data are available in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min).
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/ min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne.
Zoledronic acid shows no affinity for the cellular components of blood and plasma protein binding is low (approximately 56%) and independent of the concentration of zoledronic acid.
Kwas zoledronowy nie wykazuje powinowactwa do elementów morfotycznych krwi, wiązanie z białkami osocza jest małe (około 56%), i nie zależy od stężenia kwasu zoledronowego.
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg bodyweight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
Toksyczność po podaniu jednorazowym Najwyższa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/ kg masy ciała u myszy i 0, 6 mg/ kg u szczurów.
Subchronic and chronic toxicity Zoledronic acid was well tolerated when administered subcutaneously to rats and intravenously to dogs at doses up to 0.02 mg/ kg daily for 4 weeks.
Toksyczność długo - i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0, 02 mg/ kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany.
Administration of 0.001 mg/ kg/ day subcutaneously in rats and 0.005 mg/ kg intravenously once every 2– 3 days in dogs for up to 52 weeks was also well tolerated.
Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0, 001 mg/ kg mc. / dobę oraz dożylne psom w dawce 0, 005 mg/ kg mc. co 2– 3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane.
13 The most frequent finding in repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.
The safety margins relative to renal effects were narrow in the long-term repeat-dose parenteral animal studies but the cumulative no adverse event levels (NOAELs) in the single dose (1.6 mg/ kg) and multiple dose studies of up to one month (0.06– 0.6 mg/ kg/ day) did not indicate renal effects at doses equivalent to or exceeding the highest intended human therapeutic dose.
No adverse event level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1, 6 mg/ kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0, 06– 0, 6 mg/ kg mc. / dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających najwyższą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi.
Longer-term repeat administration at doses bracketing the highest intended human therapeutic dose of zoledronic acid produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract, liver, spleen and lungs, and at intravenous injection sites.
W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału najwyższej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania.
Reproduction toxicity Zoledronic acid was teratogenic in the rat at subcutaneous doses ≥ 0.2 mg/ kg.
Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0, 2 mg/ kg, wykazywał działanie teratogenne.
Although no teratogenicity or foetotoxicity was observed in the rabbit, maternal toxicity was found.
Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek.
Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/ kg bodyweight) tested in the rat.
U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0, 01 mg/ kg mc.) obserwowano dystocję.
Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential.
Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.
Powder vial:
Proszek w fiolce:
Mannitol Sodium citrate
mannitol sodu cytrynian
Solvent ampoule:
Rozpuszczalnik w ampułce:
Water for injections
woda do wstrzykiwań
To avoid potential incompatibilities, Zometa reconstituted solution is to be diluted with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution.
W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, przygotowany roztwór preparatu Zometa należy rozcieńczyć 0, 9% m/ v roztworem chlorku sodu lub 5% m/ v roztworem glukozy.
Studies with glass bottles, as well as several types of infusion bags and infusion lines made from polyvinylchloride, polyethylene and polypropylene (prefilled with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution), showed no incompatibility with Zometa.
14 Nie wykazano niezgodności z preparatem Zometa w badaniach, w których stosowano butelki szklane, jak również różne rodzaje worków i zestawów do infuzji, wykonanych z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wypełnionych uprzednio 0, 9% m/ v roztworem chlorku sodu lub 5% m/ v roztworem glukozy).
The reconstituted solution is chemically and physically stable for 24 hours at 2°C – 8°C.
Przygotowany roztwór preparatu Zometa zachowuje właściwości chemiczne i fizyczne w ciągu 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C.
After aseptic reconstitution and dilution, it is preferable to use the reconstituted and diluted product immediately.
Odtworzony i rozcieńczony w warunkach aseptycznych roztwór preparatu Zometa, zaleca się podać w infuzji dożylnej natychmiast po przygotowaniu.
If not used immediately, the duration and conditions of storage prior to use are the user’ s responsibility.
W przypadku, kiedy roztwór leku nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik.
The total time between reconstitution, dilution, storage in a refrigerator at 2°C – 8°C and end of administration must not exceed 24 hours.
Całkowity czas od odtworzenia roztworu, łącznie z jego rozcieńczeniem, przechowywaniem w lodówce w temperaturze 2°C – 8°C, do końca podawania, nie może przekraczać 24 godzin.
Zometa 4 mg powder for solution for infusion is supplied as packs containing 1, 4 or 10 vials and 1, 4 or 10 ampoules of water for injections, respectively.
Preparat Zometa 4 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji dostępny jest w opakowaniach zawierających 1, 4 lub 10 fiolek oraz odpowiednio 1, 4 lub 10 ampułek wody do wstrzykiwań.
Not all pack sizes may be marketed.
Niektóre wielkości opakowań mogą nie być dostępne.
Eur.).
6 ml bezbarwna fiolka szklana ze szkła hydrolitycznego typu I (Ph. Eur.).
5-ml colourless glass ampoule.
5 ml ampułka z bezbarwnego szkła.
The powder must first be reconstituted in the vial using 5 ml water for injections from the ampoule supplied.
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w fiolce używając 5 ml wody do wstrzykiwań z ampułki załączonej do opakowania preparatu.
Dissolution must be complete before the solution is withdrawn.
Należy całkowicie rozpuścić proszek przed pobraniem roztworu z fiolki.
The amount of reconstituted solution as required is then further diluted with 100 ml of calcium-free infusion solution (0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution).
Następnie należy rozcieńczyć odpowiednią ilość odtworzonego roztworu w 100 ml roztworu nie zawierającego jonów wapnia (0, 9% m/ v roztwór chlorku sodu lub 5% m/ v roztwór glukozy).
If refrigerated, the solution must be allowed to reach room temperature before administration.
Jeżeli roztwór leku przechowywany jest w lodówce, przed podaniem powinien osiągnąć temperaturę pokojową.
20.03.2001 Date of first renewal:
20. 03. 2001 Data przedłużenia pozwolenia:
Zometa 4 mg/ 5 ml concentrate for solution for infusion
Zometa 4 mg/ 5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
One vial with 5 ml concentrate contains 4 mg zoledronic acid (anhydrous).
Jedna fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (bezwodnego).
One ml concentrate contains zoledronic acid (as monohydrate) corresponding to 0.8 mg zoledronic acid (anhydrous).
Jeden ml koncentratu zawiera kwas zoledronowy (w postaci jednowodzianu) w ilości odpowiadającej 0, 8 mg kwasu zoledronowego (bezwodnego).
Zometa concentrate must not be mixed with calcium or other divalent cation-containing infusion solutions such as lactated Ringer’ s solution, and should be administered as a single intravenous solution in a separate infusion line.
Preparat Zometa należy podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną.
Prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone Adults and elderly The recommended dose in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone is 4 mg zoledronic acid.
Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z przerzutami do kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego.
The concentrate must be further diluted with 100 ml sterile 0.9% w/ v sodium chloride or 5% w/ v glucose solution and given in no less than a 15- minute intravenous infusion every 3 to 4 weeks.
Koncentrat należy rozcieńczyć w 100 ml 0, 9% m/ v roztworu chlorku sodu lub 5% m/ v roztworu glukozy i podawać co 3 do 4 tygodni w trwającej co najmniej 15 minut infuzji.
Treatment of TIH Adults and elderly The recommended dose in hypercalcaemia (albumin-corrected serum calcium ≥ 12.0 mg/ dl or 3.0 mmol/ l) is 4 mg zoledronic acid.
Leczenie TIH Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥ 12, 0 mg/ dl lub ≥ 3, 0 mmol/ l) wynosi 4 mg kwasu zoledronowego.
The concentrate must be further diluted with 100 ml sterile 0.9% w/ v sodium chloride or 5% w/ v glucose solution and given as a single intravenous infusion in no less than 15 minutes.
Koncentrat należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego 0, 9% m/ v roztworu chlorku sodu lub 5% m/ v
Patients must be maintained well hydrated prior to and following administration of Zometa.
17 roztworu glukozy i podawać w pojedynczej infuzji, trwającej nie krócej niż 15 minut.
16 Renal impairment TIH:
Zaburzenie czynności nerek TIH:
Instructions for preparing reduced doses of Zometa Withdraw an appropriate volume of the concentrate needed, as follows:
Sposób przygotowania zmniejszonych dawek preparatu Zometa Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, zgodnie z ustalonym dawkowaniem:
The withdrawn amount of concentrate must be further diluted in 100 ml of sterile 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution.
Pobrany koncentrat należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0, 9% NaCl lub w 5% roztworze glukozy.
The use of Zometa in paediatric patients has not been studied.
Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem preparatu Zometa u dzieci.
17 4.3 Contraindications
18 4. 3 Przeciwwskazania
Zometa concentrate is contraindicated in breast-feeding women and in patients with clinically significant hypersensitivity to zoledronic acid, other bisphosphonates or any of the excipients in the formulation of Zometa.
Preparat Zometa, koncentrat przeciwwskazany jest w czasie karmienia piersią oraz u pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością na kwas zoledronowy, inne bisfosfoniany lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu Zometa.
In view of the potential impact of bisphosphonates, including Zometa, on renal function, the lack of clinical safety data in patients with severe renal impairment (in clinical trials defined as serum creatinine ≥ 400 µmol/ l or ≥ 4.5 mg/ dl for patients with TIH and ≥ 265 µmol/ l or ≥ 3.0 mg/ dl for patients with cancer and bone metastases, respectively) at baseline and only limited pharmacokinetic data in patients with severe renal impairment at baseline (creatinine clearance < 30 ml/ min), the use of Zometa is not recommended in patients with severe renal impairment.
Ze względu na potencjalny wpływ bisfosfonianów, do których należy Zometa, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 400 μmol/ l lub ≥ 4, 5 mg/ dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/ l lub ≥ 3, 0 mg/ dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/ min), nie zaleca się stosowania preparatu Zometa u chorych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.
Hepatic insufficiency As only limited clinical data are available in patients with severe hepatic insufficiency, no specific recommendations can be given for this patient population.
19 Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.
18 Osteonecrosis of the jaw Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients, predominantly those with cancer, receiving treatment with bisphosphonates, including Zometa.
Martwica kości szczęki O występowaniu martwicy kości szczęki donoszono przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych bisfosfonianami, w tym produktem Zometa.
It is not known whether zoledronic acid is excreted into human milk.
Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka.
19 commonly associated with a flu-like syndrome in about 9% of patients, including bone pain (9.1%), fever (7.2%), fatigue (4.1%) and rigors (2.9%).
Dożylnemu podawaniu leku najczęściej towarzyszą objawy grypopodobne występujące u około 9% pacjentów, w tym: bóle kostne (9, 1%), gorączka (7, 2%), zmęczenie (4, 1%) i dreszcze (2, 9%).
Based on pooled analysis of placebo-controlled studies, severe anaemia (Hb < 8.0 g/ dl) was reported in 5.2% of patients receiving Zometa 4 mg versus 4.2% on placebo.
Na podstawie zbiorczej analizy badań kontrolowanych placebo ciężka niedokrwistość (Hb < 8, 0 g/ dl) występowała u 5, 2% pacjentów otrzymujących preparat Zometa w dawce 4 mg oraz 4, 2% w grupie placebo.
20 Blood and lymphatic system disorders
21 Zaburzenia krwi i układu chłonnego
In one 3 year, randomised, double-blind controlled trial that evaluated the efficacy and safety of zoledronic acid 5 mg once yearly vs. placebo in the treatment of postmenopausal osteoporosis (PMO), the overall incidence of atrial fibrillation was 2.5% (96 out of 3,862) and 1.9% (75 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
Całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2, 5% (96 spośród 3 862) i 1, 9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo.
The rate of atrial fibrillation serious 21 adverse events was 1.3% (51 out of 3,862) and 0.6% (22 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1, 3% (51 spośród 3 862) i 0, 6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo.
The imbalance observed in this trial has not been observed in other trials with zoledronic acid, including those with Zometa (zoledronic acid) 4 mg every 3-4 weeks in oncology patients.
Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z produktem leczniczym Zometa (kwas zoledronowy) 4 mg podawane co 3- 4 tygodnie pacjentom onkologicznym.
- In vivo:
23
22 Clinical trial results in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone The first randomised, double-blind, placebo-controlled study compared Zometa to placebo for the prevention of skeletal related events (SREs) in prostate cancer patients.
Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano preparat Zometa z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events– SRE) u pacjentów z rakiem prostaty.
23 Table 3:
24 Tabela 3:
24 Table 4:
25 Tabela 4:
25 Figure 1.
26 Rycina 1.
In clinical trials 69 patients who relapsed or were refractory to initial treatment (Zometa 4 mg, 8 mg or pamidronate 90 mg) were retreated with Zometa 8 mg.
27 W badaniach klinicznych, preparat Zometa w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (Zometa w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg).
26 In clinical trials performed in patients with tumour-induced hypercalcaemia (TIH), the overall safety profile amongst all three treatment groups (zoledronic acid 4 and 8 mg and pamidronate 90 mg) was similar in types and severity.
W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny.
27 The most frequent finding in repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.
To avoid potential incompatibilities, Zometa concentrate is to be diluted with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution.
W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, preparatu Zometa, koncentrat należy rozcieńczyć 0, 9% m/ v roztworem chlorku sodu lub 5% m/ v roztworem glukozy.
Studies with glass bottles, as well as several types of infusion bags and infusion lines made from polyvinylchloride, polyethylene and polypropylene (prefilled with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution), showed no incompatibility with Zometa.
29 Nie wykazano niezgodności z preparatem Zometa w badaniach, w których stosowano butelki szklane, jak również różne rodzaje worków i zestawów do infuzji, wykonanych z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wypełnionych uprzednio 0, 9% m/ v roztworem chlorku sodu lub 5% m/ v roztworem glukozy).
The Zometa solution is stable for 24 hours at 2°C – 8°C after further dilution in 100 ml physiological saline or 5% w/ v glucose solution.
Roztwór preparatu Zometa jest trwały przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C po rozcieńczeniu w 100 ml fizjologicznego roztworu soli lub 5% m/ v roztworu glukozy.
After aseptic dilution, it is preferable to use the diluted product immediately.
Rozcieńczony w warunkach aseptycznych roztwór preparatu Zometa, zaleca się podać w infuzji natychmiast po przygotowaniu.
The total time between dilution, storage in a refrigerator at 2°C – 8°C and end of administration must not exceed 24 hours.
Całkowity czas od rozcieńczenia, łącznie z przechowywaniem w lodówce w temperaturze od 2°C – 8°C, do końca podawania, nie może przekraczać 24 godzin.
28 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Rodzaj i zawartość opakowania
Zometa 4 mg/ 5 ml concentrate for solution for infusion is supplied as packs containing 1, 4 or 10 vials.
Preparat Zometa 4 mg/ 5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dostępny jest w opakowaniach zawierających 1, 4 lub 10 fiolek.
5-ml plastic vial made of clear, colourless cycloolefine copolymer with fluoropolymer-coated bromobutyl rubber stopper and aluminium cap with plastic flip-off component.
5 ml plastikowa fiolka wykonana z przezroczystego, bezbarwnego kopolimeru cykloolefiny z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem, i aluminiowym kapslem z usuwalnym fragmentem.
Prior to administration, 5.0 ml concentrate from one vial or the volume of the concentrate withdrawn as required must be further diluted with 100 ml of calcium-free infusion solution (0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution).
Przed podaniem 5, 0 ml koncentratu stanowiącego zawartość jednej fiolki lub odpowiednią ilość koncentratu pobraną z fiolki należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu nie zawierającego jonów wapnia (0, 9% m/ v roztwór chlorku sodu lub 5% m/ v roztwór glukozy).
24.03.2003 Date of first renewal:
24. 03. 2003 Data przedłużenia pozwolenia:
Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D-90420 Nüremberg, Germany.
Novartis Pharma GmbH, Roonstraβe 25, D- 90420 Nürnberg, Niemcy
Manufacturing authorisation issued on 1 August 1997 by Regierungspräsidium Freiburg, Germany.
Sierpnia 1997 przez Regierungspräsidium Freiburg, Niemcy.
31 ANNEX III
33 ANEKS III
FOLDING BOX FOR 1 VIAL AND 1 AMPOULE AS UNIT PACK (INCLUDING BLUE BOX) FOLDING BOX FOR 4 VIALS AND 4 AMPOULES AS UNIT PACK (INCLUDING BLUE BOX
PUDEŁKO NA 1 FIOLKĘ I 1 AMPUŁKĘ JAKO OPAKOWANIE JEDNOSTKOWE (ZAWIERAJĄCE ‘ BLUE BOX ’) PUDEŁKO NA 4 FIOLKI I 4 AMPUŁKI JAKO OPAKOWANIE JEDNOSTKOWE (ZAWIERAJĄCE ‘ BLUE BOX ’)
Zometa 4 mg Powder and solvent for solution for infusion Zoledronic acid
Zometa 4 mg Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Acidum zoledronicum
One vial contains 4 mg of zoledronic acid (anhydrous).
Jedna fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (bezwodnego).
It also contains mannitol and sodium citrate.
Zawiera także mannitol i sodu cytrynian.
The solvent ampoule contains water for injections.
Ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera wodę do wstrzykiwań.
One vial 4 mg One ampoule of solvent 5 ml Four vials 4 mg Four ampoules of solvent 5 ml
Jedna fiolka 4 mg Jedna ampułka z rozpuszczalnikiem 5 ml Cztery fiolki 4 mg Cztery ampułki z rozpuszczalnikiem 5 ml
For intravenous use only.
Wyłącznie do podania dożylnego.
The reconstituted solution is stable for 24 hours at 2°C – 8°C.
Odtworzony roztwór jest trwały przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C.
1 vial and 1 ampoule 4 vials and 4 ampoules
1 fiolka i 1 ampułka 4 fiolki i 4 ampułki
Please open here
Otwierać tutaj
35 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
37 INFORMACJE ZAMIESZCZONE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
FOLDING BOX FOR 1 VIAL AND 1 AMPOULE AS INTERMEDIATE PACK (WITHOUT BLUE BOX)
PUDEŁKO NA 1 FIOLKĘ I 1 AMPUŁKĘ JAKO OPAKOWANIE POŚREDNIE (BEZ ‘ BLUE BOX ’)
One vial 4 mg One ampoule of solvent 5 ml Component of a multipack comprising ten packs, each containing one vial and one ampoule
Jedna fiolka 4 mg Jedna ampułka z rozpuszczalnikiem 5 ml Opakowanie grupowe zawiera dziesięć opakowań, z których każde zawiera jedną fiolkę i jedną ampułkę
37 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
39 INFORMACJE ZAMIESZCZONE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
WRAPPER LABEL ON MULTIPACKS WRAPPED IN NON-TRANSPARENT FOIL (INCLUDING BLUE BOX)
OZNAKOWANIE NA NIEPRZEŹROCZYSTEJ FOLII OPAKOWANIA GRUPOWEGO (ZAWIERAJĄCEGO ‘ BLUE BOX ’)
Multipack comprising ten packs, each containing one vial and one ampoule of solvent 5 ml.
Opakowanie zbiorcze zawiera dziesięć opakowań, z których każde zawiera jedną fiolkę i jedną ampułkę z rozpuszczalnikiem 5 ml.
38 The reconstituted solution is stable for 24 hours at 2°C – 8°C.
Odtworzony roztwór jest trwały przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C.
Zometa 4 mg Powder for solution for infusion Zoledronic acid For intravenous use only
Zometa 4 mg Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Acidum zoledronicum Wyłącznie do podania dożylnego
The reconstituted solution is stable for 24 hours at 2°C – 8°C.
Odtworzony roztwór jest trwały przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C
MAH logo
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY logo