qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
These include the ADAS-Cog (a performance based measure of cognition), the CIBIC-Plus (a comprehensive global assessment of the patient by the physician incorporating caregiver input), and the PDS (a caregiver-rated assessment of the activities of daily living including personal hygiene, feeding, dressing, household chores such as shopping, retention of ability to orient oneself to surroundings as well as involvement in activities relating to finances, etc.).
W tym: skala ADAS- Cog (Alzheimer’ s Disease Assessment Scale) - ocena zdolności poznawczych, skala CIBIC- Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) - ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udział opiekuna, oraz skala PDS (Progressive Deterioration Scale) – dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.
Last Observation Carried Forward
Pacjenci poddani ostatniej obserwacji Placebo
Placebo Rivastigmine 6– 12 mg
Rywastygmina Placebo Rywastygmina Kryterium oceny 6– 12 mg 6– 12 mg odpowiedzi N=444 N=379 N=472 N=473
CIBIC-Plus: improvement PDS: improvement of at
PDS: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 10%
18 32*** 17 30***
17
Clinical studies in dementia associated with Parkinson’ s disease The efficacy of rivastigmine in dementia associated with Parkinson’ s disease has been demonstrated in a 24-week multicentre, double-blind, placebo-controlled core study and its 24-week open-label extension phase.
57 Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona W 24- tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym, kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona.
Dementia associated with Parkinson’ s Disease
ADAS- Cog Otępienie związane z
ADAS-Cog Exelon
Exelon
53 Table 6
58 Tabela 6
Dementia associated with Parkinson’ s Disease
ADAS- Cog ADAS- Cog ADAS- Cog Otępienie związane z
Patients with visual hallucinations
chorobą Parkinsona
Mean baseline ± SD Mean change at 24 weeks ± SD Adjusted treatment
Średnie wartości wyjściowe ± SD
difference
1, 0 ± 9, 2
20.6 ± 7.9 1.9 ± 7.7
2, 6 ± 9, 4
Absolute bioavailability after a 3 mg dose is about 36% ± 13%.
Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36% ±13%.
Administration of rivastigmine oral solution with food delays absorption (tmax) by 74 min and lowers Cmax by 43% and increases AUC by approximately 9%.
Podanie roztworu doustnego rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie leku (tmax) o 74 min, zmniejsza wartość Cmax o 43% i zwiększa wartość AUC o około 9%.
Based on evidence from in vitro and animal studies the major cytochrome P450 isoenzymes are minimally involved in rivastigmine metabolism.
Badania in vitro oraz badania na zwierzętach
54 Excretion Unchanged rivastigmine is not found in the urine; renal excretion of the metabolites is the major route of elimination.
Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji.
Subjects with hepatic impairment The Cmax of rivastigmine was approximately 60% higher and the AUC of rivastigmine was more than twice as high in subjects with mild to moderate hepatic impairment than in healthy subjects.
Stosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a wartość AUC rywastygminy była ponad dwukrotnie większa.
Subjects with renal impairment Cmax and AUC of rivastigmine were more than twice as high in subjects with moderate renal impairment compared with healthy subjects; however there were no changes in Cmax and AUC of rivastigmine in subjects with severe renal impairment.
Stosowanie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości Cmax i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednakże, wartości Cmax i AUC nie zmieniały się u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.
Sodium benzoate Citric acid Sodium citrate Quinoline yellow WS dye (E104) Purified water
Sodu benzoesan Kwas cytrynowy Sodu cytrynian Żółty barwnik chinolinowy WS (E104) Woda oczyszczona
55 6.3 Shelf life
6. 3 Okres ważności
Exelon oral solution should be used within 1 month of opening the bottle.
Exelon roztwór doustny należy zużyć w ciągu 1 miesiąca po otwarciu butelki.
Store in an upright position.
Przechowywać w pozycji pionowej.
Type III amber glass bottle with a child-resistant cap, dip tube and self aligning plug.
Butelka ze szkłą oranżowego typu III z zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dziecko, z korkiem zaopatrzonym w rurkę głęboko zanurzoną w butelce.
50 ml or 120 ml bottle.
50 ml lub 120 ml w butelce.
The oral solution is packaged with an oral dosing syringe in a plastic tube container.
Roztwór doustny pakowany jest ze strzykawką dozującą, umieszczoną w plastikowym pojemniku.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania 6. 6
The prescribed amount of solution should be withdrawn from the bottle using the oral dosing syringe supplied.
Przepisaną ilość roztworu należy nabrać z butelki za pomocą załączonej strzykawki dozującej.
Exelon 4.6 mg/ 24 h transdermal patch
Exelon 4, 6 mg/ 24 h system transdermalny
Each transdermal patch releases 4.6 mg of rivastigmine per 24 hours.
Z każdego systemu transdermalnego uwalnia się 4, 6 mg rywastygminy na 24 godziny.
Each transdermal patch of 5 cm2 contains 9 mg of rivastigmine.
Każdy system transdermalny o powierzchni 5 cm2 zawiera 9 mg rywastygminy.
Each transdermal patch is a thin, matrix-type transdermal patch consisting of three layers.
Każdy system transdermalny jest cienkim, przezskórnym systemem transdermalnym typu matrycowego, składającym się z trzech warstw.
The outside of the backing layer is beige and labelled with “ Exelon”, “ 4.6 mg/ 24 h” and “ AMCX”.
Część zewnętrzna warstwy pokrywającej ma kolor beżowy z napisem „ Exelon ”, „ 4. 6 mg/ 24 h ” oraz „ AMCX ”.
Treatment should be initiated and supervised by a physician experienced in the diagnosis and treatment of Alzheimer’ s dementia.
Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.
Similar to any treatment initiated in patients with dementia, therapy with rivastigmine should only be started if a caregiver is available to regularly administer and monitor the treatment.
Podobnie, jak w przypadku innych leków, podawanych pacjentom z otępieniem, leczenie rywastygminą można rozpoczynać wyłącznie, jeśli pacjent posiada opiekuna, który może podawać lek i kontrolować przebieg leczenia.
Transdermal patches
Dawka rywastygminy
Rivastigmine dose load
Prędkość uwalniania
Rivastigmine in vivo release rates per 24 h
rywastygminy in vivo na 24 h
Treatment is started with 4.6 mg/ 24 h.
Leczenie rozpoczyna się od stosowania 4, 6 mg/ 24 h.
After a minimum of four weeks of treatment and if well tolerated according to the treating physician, this dose should be increased to 9.5 mg/ 24 h, which is the recommended effective dose.
Po co najmniej czterech tygodniach leczenia, jeśli jest ono dobrze tolerowane w ocenie lekarza prowadzacego, dawkę należy zwiększyć do dawki 9, 5 mg/ 24 h, która jest zalecaną skuteczną dawką leku.
Maintenance dose 9.5 mg/ 24 h is the recommended daily maintenance dose which can be continued for as long as the patient is deriving therapeutic benefit.
Dawka podtrzymująca 9, 5 mg/ 24 h jest zalecaną podtrzymującą dawką dobową, którą można stosować tak długo, jak jest to korzystne dla pacjenta.
Treatment should be temporarily interrupted if gastrointestinal adverse reactions are observed until these adverse reactions resolve.
Leczenie należy czasowo przerwać w razie stwierdzenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, aż do chwili ich ustąpienia.
Transdermal patch treatment can be resumed at the same dose if treatment is not interrupted for more than several days.
Można wznowić leczenie tą samą dawką przy użyciu systemu transdermalnego, jeśli przerwa w stosowaniu leku trwała nie dłużej niż kilka dni.
Otherwise treatment should be re-initiated with 4.6 mg/ 24 h.
W przeciwnym razie należy rozpocząć leczenie od stosowania 4, 6 mg/ 24 h.
Switching from capsules or oral solution to transdermal patches Based on comparable exposure between oral and transdermal rivastigmine (see section 5.2), patients 57 treated with Exelon capsules or oral solution can be switched to Exelon transdermal patches as follows: • A patient on a dose of 3 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches. • A patient on a dose of 6 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches. • A patient on a stable and well tolerated dose of 9 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 9.5 mg/ 24 h transdermal patches.
63 Zamiana leczenia kapsułkami lub roztworem doustnym na system transdermalny Ze względu na porównywalną ekspozycję na działanie rywastygminy po zastosowaniu postaci doustnej i systemów transdermalnych (patrz punkt 5. 2), pacjentom leczonym produktem Exelon w postaci kapsułek lub roztworu doustnego można zamienić leczenie na produkt Exelon w postaci systemów transdermalnych według następującego schematu postępowania: • Pacjentowi przyjmującemu dawkę 3 mg/ dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4, 6 mg/ 24 h. • Pacjentowi przyjmującemu dawkę 6 mg/ dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 4, 6 mg/ 24 h. • Pacjentowi przyjmującemu stałą, dobrze tolerowaną dawkę 9 mg/ dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9, 5 mg/ 24 h.
If the oral dose of 9 mg/ day has not been stable and well tolerated, a switch to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches is recommended. • A patient on a dose of 12 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 9.5 mg/ 24 h transdermal patches.
Jeśli dawka doustna 9 mg/ dobę nie jest stabilna i dobrze tolerowana, zaleca się zamianę leczenia na system transdermalny w dawce 4, 6 mg/ 24 h. • Pacjentowi przyjmującemu dawkę 12 mg/ dobę rywastygminy w postaci doustnej można zamienić leczenie na system transdermalny w dawce 9, 5 mg/ 24 h.
After switching to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches, provided these are well tolerated after a minimum of four weeks of treatment, the dose of 4.6 mg/ 24 h should be increased to 9.5 mg/ 24 h, which is the recommended effective dose.
Po zamianie na dawkę 4, 6 mg/ 24 h rywastygminy w postaci systemu transdermalnego, jeśli jest ona dobrze tolerowana przez co najmniej cztery tygodnie leczenia, dawkę 4, 6 mg/ 24 h należy zwiększyć do 9, 5 mg/ 24 h, co stanowi zalecaną skuteczną dawkę leku.
It is recommended to apply the first transdermal patch on the day following the last oral dose.
Zaleca się, by pierwszy system transdermalny nalepić w kolejnym dniu po przyjęciu ostatniej dawki doustnej leku.
Method of administration Transdermal patches should be applied once a day to clean, dry, hairless, intact healthy skin on the upper or lower back, upper arm or chest, in a place which will not be rubbed by tight clothing.
Sposób podania Systemy transdermalne należy przyklejać raz na dobę na czystą, suchą, nieowłosioną i nieuszkodzoną, zdrową skórę górnej lub dolnej części pleców, górnej części ramienia lub klatki piersiowej, w miejscu nie narażonym na otarcie przez obciskającą odzież.
It is not recommended to apply the transdermal patch to the thigh or to the abdomen due to decreased bioavailability of rivastigmine observed when the transdermal patch is applied to these areas of the body.
Nie zaleca się naklejania systemu transdermalnego na udo lub brzuch ze względu na zmniejszoną dostępność biologiczną rywastygminy obserwowaną po nałożeniu systemu transdermalnego na te miejsca.
The transdermal patch should not be applied to skin that is red, irritated or cut.
Nie należy nalepiać systemu transdermalnego na skórę zaczerwienioną, podrażnioną lub rozciętą.
Reapplication to the exact same skin location within 14 days should be avoided to minimise the potential risk of skin irritation.
Należy unikać ponownego przyklejania systemu transdermalnego dokładnie w to samo miejsce w okresie 14 dni, aby zminimalizować możliwe ryzyko podrażnienia skóry.
The transdermal patch should be pressed down firmly until the edges stick well.
System transdermalny należy mocno docisnąć dłonią, aż do chwili, gdy jego brzegi ściśle przylgną do skóry.
It can be used in everyday situations, including bathing and during hot weather.
Stosowanie systemu transdermalnego nie jest przeszkodą w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak kąpiel lub przebywanie na zewnątrz w ciepłe dni.
The transdermal patch should be replaced by a new one after 24 hours.
System transdermalny należy zmieniać co 24 godziny.
Only one transdermal patch should be worn at a time.
Jednocześnie należy stosować tylko jeden system transdermalny.
Patients and caregivers should be instructed accordingly.
Należy odpowiednio przeszkolić w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.
No dose adjustment is necessary for patients with renal impairment (see section 5.2).
Brak konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5. 2).
Children and adolescents (age below 18 years):
Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat):
Rivastigmine is not recommended for use in children and adolescents.
Rywastygmina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży.
Hypersensitivity to the active substance, to other carbamate derivatives or to any of the excipients used in the formulation.
Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w składzie.
4.4 Special warnings and precautions for use
64 4. 4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
The incidence and severity of adverse reactions generally increase with increasing doses, particularly at dose changes.
Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki, zwłaszcza w przypadku zmiany dawkowania.
If treatment is interrupted for more than several days, it should be re-initiated with 4.6 mg/ 24 h.
Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż kilka dni, należy je wznowić stosując 4, 6 mg/ 24 h.
Gastrointestinal disorders such as nausea and vomiting are dose-related, and may occur when initiating treatment and/ or increasing the dose (see section 4.8).
Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności i wymioty mają związek z dawką i mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia i (lub) po zwiększeniu dawki (patrz punkt 4. 8).
Patients with Alzheimer’ s disease may lose weight whilst taking cholinesterase inhibitors, including rivastigmine.
Podczas przyjmowania inhibitorów cholinesterazy, w tym rywastygminy, u pacjentów z chorobą Alzheimera może dojść do utraty masy ciała.
The patient’ s weight should be monitored during therapy with Exelon transdermal patches.
Należy kontrolować masę ciała pacjenta w czasie leczenia produktem Exelon systemy transdermalne.
58 Care must be taken when prescribing Exelon transdermal patches: • to patients with sick sinus syndrome or conduction defects (sino-atrial block, atrio-ventricular block) (see section 4.8) • to patients with active gastric or duodenal ulcers or patients predisposed to these conditions because rivastigmine may cause increased gastric secretions (see section 4.8) • to patients predisposed to urinary obstruction and seizures because cholinomimetics may induce or exacerbate these diseases. • to patients with a history of asthma or obstructive pulmonary disease.
Należy zachować ostrożność przepisując produkt Exelon systemy transdermalne: • pacjentom z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo- przedsionkowy, blok przedsionkowo- komorowy) (patrz punkt 4. 8). • pacjentom z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy lub pacjentom ze skłonnościami do tych schorzeń, ponieważ rywastygmina może nasilać wydzielanie soku żołądkowego (patrz punkt 4. 8). • pacjentom ze skłonnościami do występowania niedrożności dróg moczowych i napadów drgawkowych, ponieważ leki cholinomimetyczne mogą wywoływać lub nasilać te choroby. • pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Rivastigmine may exacerbate or induce extrapyramidal symptoms.
Rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.
Contact with the eyes should be avoided after handling Exelon transdermal patches (see section 5.3).
Należy unikać kontaktu leku z oczami podczas posługiwania się produktem Exelon systemy transdermalne (patrz punkt 5. 3).
Special populations: • Patients with body weight below 50 kg may experience more adverse reactions and may be more likely to discontinue due to adverse reactions. • Hepatic impairment:
Szczególne populacje pacjentów: • Pacjenci z masą ciała poniżej 50 kg mogą doświadczyć większej liczby dzialań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań może być u nich większe. • Zaburzenia czynności wątroby:
Patients with clinically significant hepatic impairment might experience more adverse reactions (see section 5.2).
U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkt 5. 2).
No specific interaction studies have been conducted with Exelon transdermal patches.
Nie przeprowadzono szczególnych badań z produktem Exelon systemy transdermalne dotyczących interakcji.
As a cholinesterase inhibitor, rivastigmine may exaggerate the effects of succinylcholine-type muscle relaxants during anaesthesia.
Będąc inhibitorem cholinesterazy rywastygmina może nasilać działania leków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny stosowanych podczas znieczulenia.
In view of its pharmacodynamic effects, rivastigmine should not be given concomitantly with other cholinomimetic substances and might interfere with the activity of anticholinergic medicinal products.
Ze względu na działania farmakodynamiczne, rywastygminy nie należy stosować jednocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi; może ona wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych.
No pharmacokinetic interaction was observed between oral rivastigmine and digoxin, warfarin, diazepam or fluoxetine in studies in healthy volunteers.
W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą w postaci doustnej a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną.
The increase in prothrombin time induced by warfarin is not affected by administration of oral rivastigmine.
Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę.
No untoward effects on cardiac conduction were observed following concomitant administration of digoxin and oral rivastigmine.
W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy w postaci doustnej i digoksyny, nie obserwowano występowania działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym.
Concomitant administration of rivastigmine with commonly prescribed medicinal products, such as antacids, antiemetics, antidiabetics, centrally acting antihypertensives, beta blockers, calcium channel blockers, inotropic agents, antianginals, non-steroidal anti-inflammatory agents, oestrogens, analgesics, benzodiazepines and antihistamines, was not associated with an alteration in the kinetics of rivastigmine or an increased risk of clinically relevant untoward effects.
65 Jednoczesne podawanie rywastygminy i często przepisywanych produktów leczniczych, takich jak leki zobojętniające, przeciwwymiotne, przeciwcukrzycowe, ośrodkowo działające leki przeciwnadciśnieniowe, beta- adrenolityki, blokery kanału wapniowego, środki o działaniu inotropowym, leki stosowane w leczeniu dusznicy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, estrogeny, leki przeciwbólowe, beznodiazepiny i leki przeciwhistaminowe nie było związane ze zmianą kinetyki rywastygminy lub zwiększonym ryzykiem wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.
No clinical data on exposed pregnancies are available.
Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywastygminy w czasie ciąży.
59 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu
Furthermore, rivastigmine may induce syncope or delirium.
Ponadto, rywastygmina może wywoływać omdlenia lub majaczenia.
Therefore, in patients with dementia treated with rivastigmine, the ability to continue driving or operating complex machines should be routinely evaluated by the treating physician.
W związku z tym, u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą, zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.
The overall incidence of adverse events (AEs) in patients treated with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches was lower than the rate in patients who received 3 to 12 mg/ day Exelon capsule treatment (50.5% with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches vs 63.3% with Exelon capsules; 46.0% of patients on placebo reported AEs).
Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Exelon 9, 5 mg/ 24 h systemy transdermalne była mniejsza niż częstość tych zdarzeń u pacjentów leczonych kapsułkami Exelon w dawce 3 do12 mg/ dobę (50, 5% w grupie produktu Exelon 9, 5 mg/ 24 h systemy transdermalne w porównaniu do 63, 3% w grupie produktu Exelon kapsułki; 46, 0% pacjentów otrzymujących placebo zgłaszało zdarzenia niepożądane).
Gastrointestinal adverse reactions, including nausea and vomiting, were the most common adverse reactions in patients who received active treatment, and occurred at a substantially lower rate in the Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch group compared to the Exelon capsule group (7.2% vs 23.1% for nausea and 6.2% vs 17.0% for vomiting; 5.0% and 3.3% of patients on placebo reported nausea and vomiting, respectively).
Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, w tym nudności i wymioty należały do najczęstszych działań niepożądanych u pacjentów leczonych intensywnie występowały znacznie rzadziej w grupie produktu Exelon 9, 5 mg/ 24 h systemy transdermalne w porównaniu z grupą produktu Exelon kapsułki (odpowiednio 7, 2% w porównaniu do 23, 1% w przypadku nudności oraz 6, 2% w porównaniu do 17, 0% w przypadku wymiotów; odpowiednio 5, 0% i 3, 3% pacjentów otrzymujących placebo zgłaszało nudności i wymioty).
Table 1 displays the adverse reactions (events reasonably believed to be causally related to the medicinal product) reported in 291 patients with Alzheimer’ s dementia treated in a specific 24-week double-blind, placebo and active-controlled clinical study with Exelon transdermal patches at target dose of 9.5 mg/ 24 h (4.6 mg/ 24 h titrated to 9.5 mg/ 24 h).
W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane (zdarzenia uważane za związane przyczynowo z produktem leczniczym), zgłoszone u 291 pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, leczonych w ramach szczególnego 24- tygodniowego podwójnie ślepego badania kontrolowanego substancją czynną i placebo z produktem Exelon systemy transdermalne, przy dawce docelowej 9, 5 mg/ 24 h (4, 6 mg/ 24 h zwiększone do 9, 5 mg/ 24 h).
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z częstością występowania, na początku najczęściej występujące, zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często ≥1/ 10, często ≥1/ 100 do < 1/ 10, niezbyt często ≥1/ 1 000 do < 1/ 100, rzadko ≥1/ 10 000 do < 1/ 1 000, bardzo rzadko < 1/ 10 000, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Table 1
66 Tabela 1
Urinary tract infection
Zakażenia układu moczowego
Anorexia
Brak apetytu
Anxiety, depression, delirium
Lęk, depresja, majaczenie
Headache, syncope Extrapyramidal symptoms
Ból głowy, omdlenia Objawy pozapiramidowe
Nausea, vomiting, diarrhoea, dyspepsia, abdominal pain Gastric ulcer
Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha Wrzód żołądka
Application site skin reactions (e. g. application site erythema, application site pruritus, application site oedema, application site dermatitis, application site irritation), asthenic conditions (e. g. fatigue, asthenia), pyrexia, weight decreased
Reakcje w miejscu nalepienia (np. rumień, świąd, obrzęk, zapalenie skóry, podrażnienie w miejscu nalepiania), stany osłabienia (np. zmęczenie, osłabienie), gorączka, utrata masy ciała
When doses higher than 9.5 mg/ 24 h were used in the above-mentioned study, dizziness, insomnia, agitation, decreased appetite, atrial fibrillation and cardiac failure were observed more frequently than
Gdy w wymienionym wyżej badaniu stosowano większe dawki niż 9, 5 mg/ 24 h, zawroty głowy, bezsenność, pobudzenie, osłabiony apetyt, migotanie przedsionków i niewydolność serca obserwowano częściej niż po zastosowaniu 9, 5 mg/ 24 h lub placebo, co sugeruje zależność działania od dawki.
However, these events did not occur at a higher frequency with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches than with placebo.
Zdarzenia te jednak nie występowały z większą częstością po zastosowaniu systemów transdermalnych 9, 5 mg/ 24 h niż po placebo.
Dizziness (very common); agitation, somnolence, malaise, tremor, confusion, sweating increased (common); insomnia, accidental fall, elevated liver function tests (uncommon); seizures, duodenal ulcers, angina pectoris (rare); cardiac arrhythmia (e. g. atrio-ventricular block, atrial fibrillation and tachycardia), hypertension, pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, hallucination (very rare); and some cases of severe vomiting were associated with oesophageal rupture (unknown).
Następujące działania niepożądane były obserwowane wyłącznie po podaniu produktu Exelon w postaci kapsułek lub roztworu doustnego, a nie obserwowano ich w badaniach klinicznych z produktem Exelon 9, 5 mg/ 24 h systemy transdermalne: zawroty głowy (bardzo często); pobudzenie, senność, złe samopoczucie, drżenie, splątanie, nasilone pocenie się (często); bezsenność, nagłe upadki, podwyższony wynik prób czynnościowych wątroby (niezbyt często); napady drgawkowe, wrzody dwunastnicy, dławica piersiowa (rzadko); arytmia serca (np. blok przedsionkowo- komorowy, migotanie przedsionków i częstoskurcz), nadciśnienie, zapalenie trzustki, krwotok żołądkowo - jelitowy, omamy (bardzo rzadko) oraz pewne przypadki ciężkich wymiotów związane z pęknięciem przełyku (nie znana).
Skin irritation In clinical trials, skin reactions were measured at each visit using a skin irritation rating scale that rated the degree of erythema, oedema, scaling, fissures, pruritus and pain/ stinging/ burning at the application site.
W badaniach klinicznych, podczas każdej wizyty oceniano reakcje skórne przy pomocy skali podrażnienia skóry, oceniającej rumień, obrzęk, złuszczanie, pęknięcia, świąd oraz ból/ kłucie/ pieczenie w miejscu nalepienia systemu transdermalnego.
The most commonly observed symptom was erythema which disappeared within 24 hours in the vast majority of patients.
Najczęściej obserwowanym objawem był rumień, który ustępował w ciągu 24 godzin u znacznej większości pacjentów.
In a 24-week double-blind study, the most commonly observed symptoms (skin irritation rating scale) with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches were very slight (21.8%), mild (12.5%) or moderate (6.5%) erythema or very slight (11.9%), mild (7.3%) or moderate (5.0%) pruritus.
W 24 - tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu najczęściej obserwowanymi objawami (w skali oceniającej podrażnienia skóry) obserwowanymi po zastosowaniu produktu Exelon 9, 5 mg/ 24 h systemy transdermalne był bardzo nieznaczny (21, 8%), łagodny (12, 5%) lub umiarkowany (6, 5%) rumień lub bardzo nieznaczny (11, 9%), łagodny (7, 3%) lub umiarkowany (5, 0%) świąd.
The most commonly observed severe symptoms with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches were pruritus (1.7%) and erythema (1.1%).
Do najczęściej obserwowanych ciężkich objawów po zastosowaniu produktu Exelon 9, 5 mg/ 24 h systemy transdermalne należał świąd (1, 7%) i rumień (1, 1%).
Most skin reactions were limited to the application site and resulted in discontinuation in only 2.4% of the patients in the Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch group.
Większość reakcji skórnych ograniczała się do miejsca nalepienia systemu transdermalnego, a przerwanie leczenia z powodu tych działań miało miejsce zaledwie u 2, 4% pacjentów z grupy produktu Exelon 9, 5 mg/ 24 h systemy transdermalne.
4.9 Overdose
67 4. 9 Przedawkowanie
Symptoms Most cases of accidental overdose of oral rivastigmine have not been associated with any clinical signs or symptoms and almost all of the patients concerned continued rivastigmine treatment.
Objawy W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem rywastygminy w postaci doustnej i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą.
Ingestion of 46 mg of oral rivastigmine occurred in one case; following conservative management the patient fully recovered within 24 hours.
W jednym przypadku rywastygmina w postaci doustnej została przyjęta w dawce 46 mg; po zastosowaniu leczenia zachowawczego objawy przedawkowania ustąpiły w ciągu 24 godzin.
There are currently no data on overdose with Exelon transdermal patches.
Obecnie brak danych dotyczących przedawkowania po zastosowaniu produktu Exelon systemy transdermalne.
Treatment As rivastigmine has a plasma half-life of about 3.4 hours and a duration of acetylcholinesterase inhibition of about 9 hours, it is recommended that in cases of asymptomatic overdose all Exelon transdermal patches should be removed immediately and no further transdermal patch should be applied for the next 24 hours.
Leczenie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 3, 4 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania natychmiast usunąć wszystkie systemy transdermalne Exelon i nie nakładać kolejnych systemów transdermalnych przez następne 24 godziny.
Pharmacotherapeutic group: anticholinesterases, ATC code:
Grupa farmakoterapeutyczna: antycholinesterazy, kod ATC:
Thus, rivastigmine may have an ameliorative effect on
Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo - i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne.
61 cholinergic-mediated cognitive deficits in dementia associated with Alzheimer’ s disease.
Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.
In patients with Alzheimer’ s disease, inhibition of AChE in CSF by oral rivastigmine was dose-dependent up to 6 mg given twice daily, the highest dose tested.
U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez doustną rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo - rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek).
Inhibition of butyrylcholinesterase activity in CSF of 14 Alzheimer patients treated by oral rivastigmine was similar to that of AChE.
Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo- rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą w postaci doustnej, było podobne do hamowania aktywności AChE.
Clinical studies in Alzheimer’ s dementia The efficacy of Exelon transdermal patches in patients with Alzheimer’ s dementia has been demonstrated in a 24-week double-blind core study and its open-label extension phase.
Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność produktu Exelon systemy transdermalne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego wykazano w 24- tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu głównym i jego otwartej kontynuacji.
Patients involved in this study had an MMSE (Mini-Mental State Examination) score of 10– 20.
Pacjenci uczestniczący w tej próbie uzyskali wynik z przedziału 10- 20 w badaniu MMSE (ang.
Efficacy was established by the use of independent, domain-specific assessment tools which were applied at regular intervals during the 24-week treatment period.
Skuteczność leku oceniano za pomocą niezależnych, specyficznych narzędzi
These include the ADAS-Cog (a performance-based measure of cognition) and the ADCS-CGIC (a comprehensive global assessment of the patient by the physician incorporating caregiver input), and the ADCS-ADL (a caregiver-rated assessment of the activities of daily living including personal hygiene, feeding, dressing, household chores such as shopping, retention of ability to orient oneself to surroundings as well as involvement in activities related to finances).
Do narzędzi tych należała skala ADAS- Cog (ocena zdolności poznawczych), skala ADCS- CGIC (ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna pacjenta) oraz skala ADCS- ADL (dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, w tym utrzymywaniu higieny osobistej, jedzeniu, ubieraniu się, udziału w obowiązkach domowych, takich jak robienie zakupów, orientacja w terenie, w tym także udział pacjentów w czynnościach związanych z finansami).
The 24-week results for the three assessment tools are summarised in Table 2.
Wyniki uzyskane po 24 tygodniach badania zestawiono w Tabeli 2.
ITT-LOCF population ADAS-Cog
kapsułki systemy 12 mg/ dobę transdermalne 9, 5 mg/ 24 h Populacja ITT- LOCF ADAS- Cog
Mean baseline ± SD Mean change at week 24 ± SD p-value versus placebo ADCS-CGIC
Średnie wartości wyjściowe ± SD
27.9 ± 9.4 -0.6 ± 6.2 0.003*1
27, 9 ± 9, 4
28.6 ± 9.9 1.0 ± 6.8
28, 6 ± 9, 9
(n=248)
Średnia zmiana w tygodniu 24 ± SD
Mean score ± SD p-value versus placebo ADCS-ADL
Średni wynik ± SD Wartość p w porównaniu z placebo ADCS- ADL
(n=281)
Średnia zmiana w tygodniu 24 ± SD
Mean baseline ± SD Mean change at week 24 ± SD p-value versus placebo * p≤ 0.05 versus placebo
- 0, 5 ± 9, 5
49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4 0.039*1
Wartość p w porównaniu z placebo * p≤0, 05 w porównaniu z placebo
ITT:
ITT (ang.
Intent-To-Treat; LOCF:
Intent- To- Treat) wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; LOCF (ang.
Last Observation Carried Forward 1 Based on ANCOVA with treatment and country as factors and baseline value as a covariate.
Last Observation Carried Forward) ostatnia obserwacja przeniesiona dalej 1 Na podstawie analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynniki oraz z wartościami wyjściowymi jako współzmienna.
Negative ADAS-Cog changes indicate improvement.
Ujemne zmiany ADAS- Cog wskazują na poprawę.
Positive ADCS-ADL changes indicate improvement.
Dodatnie zmiany ADCS- ADL wskazują na poprawę.
2 Based on CMH test (van Elteren test) blocking for country.
2 Na podstawie testu CMH (test van Elterena) ze stratyfikacją według kraju.
ADCS-CGIC scores < 4 indicate improvement.
Wyniki ADCS- CGIC < 4 wskazują na poprawę.
The results for clinically relevant responders from the 24-week study are provided in Table 3.
Wyniki uzyskane u osób z klinicznie istotną odpowiedzią w 24 tygodniowym badaniu przedstawiono w Tabeli 3.
Clinically relevant improvement was defined a priori as at least 4-point improvement on the ADAS- Cog, no worsening on the ADCS-CGIC, and no worsening on the ADCS-ADL.
Klinicznie istotną poprawę zdefiniowano a priori jako co najmniej czteropunktową poprawę w skali ADAS- Cog, brak pogorszenia w skali ADCS- CGIC i brak pogorszenia w skali ADCS- ADL.
62 Table 3
69 Tabela 3
Patients with clinically significant response (%)
Pacjenci z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie (%) Placebo Exelon Exelon kapsułki systemy 12 mg/ dobę transdermalne n = 282 9, 5 mg/ 24 h Populacja ITT- LOCF n = 256 n = 251
Exelon Exelon
Co najmniej 4- punktowa poprawa w skali ADAS- Cog przy braku pogorszenia w skali ADCS- CGIC i ADCS - ADL
Placebo
17, 4
capsules
19, 0
ITT-LOCF population At least 4 points improvement on ADAS-Cog with no worsening on ADCS- CGIC and ADCS-ADL
Wartość p w porównaniuu z placebo
*p < 0.05 versus placebo
* p < 0, 05 w porównaniu z placebo
As suggested by compartmental modelling, 9.5 mg/ 24 h transdermal patches exhibited exposure similar to that provided by an oral dose of 12 mg/ day.
Jak wynika z modelu kompartmentowego, po zastosowaniu systemów transdermalnych 9, 5 mg/ 24 h, narażenie na lek było podobne do narażenia obserwowanego po podaniu dawki doustnej 12 mg/ dobę.
Absorption Absorption of rivastigmine from Exelon transdermal patches is slow.
Wchłanianie Wchłanianie rywastygminy z produktu Exelon systemy transdermalne przebiega powoli.
After the first dose, detectable plasma concentrations are observed after a lag time of 0.5-1 hour.
Po podaniu pierwszej dawki wykrywalne stężenia w osoczu obserwuje się z opóźnieniem wynoszącym 0, 5- 1 godzinę.
Cmax is reached after 10-16 hours.
Stężenie maksymalne Cmax osiągane jest po 10- 16 godzinach.
After the peak, plasma concentrations slowly decrease over the remainder of the 24-hour period of application.
Po osiągnięciu wartości maksymalnych, stężenie w osoczu powoli zmniejsza się przez pozostałą część 24- godzinnego okresu stosowania.
With multiple dosing (such as at steady state), after the previous transdermal patch is replaced with a new one, plasma concentrations initially decrease slowly for about 40 minutes on average, until absorption from the newly applied transdermal patch becomes faster than elimination, and plasma levels begin to rise again to reach a new peak at approximately 8 hours.
W przypadku wielokrotnych dawek leku (jak w stanie stacjonarnym), po zmianie systemu transdermalnego na nowy, stężenie leku w osoczu początkowo wolno zmniejsza się średnio przez około 40 minut, aż do chwili, gdy wchłanianie substancji z nowo przyklejonego systemu transdermalnego będzie szybsze niż jej wydalanie, po czym stężenie w osoczu zaczyna ponownie zwiększać się osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach.
At steady state, trough levels are approximately 50% of peak levels, in contrast to oral administration, with which concentrations fall off to virtually zero between doses.
W stanie stacjonarnym najmniejsze stężenia stanowią około 50% stężeń maksymalnych, w przeciwieństwie do podania doustnego, gdy pomiędzy kolejnymi dawkami stężenia zmniejszają się praktycznie do zera.
Although less pronounced than with the oral formulation, exposure to rivastigmine (Cmax and AUC) increased over-proportionally by a factor of 2.6 when escalating from 4.6 mg/ 24 h to 9.5 mg/ 24 h.
Mimo, iż w przypadku plastrów zjawisko to jest mniej wyraźne niż po podaniu doustnym, narażenie na rywastygminę (Cmax i AUC) zwiększyło się ponadproporcjonalnie o czynnik 2, 6 po zwiększeniu dawki z 4, 6 mg/ 24 h do 9, 5 mg/ 24 h.
The fluctuation index (FI), a measure of the relative difference between peak and trough concentrations((Cmax-Cmin)/ Cavg), was 0.58 for Exelon 4.6 mg/ 24 h transdermal patches and 0.77 for Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches, thus demonstrating a much smaller fluctuation between trough and peak concentrations than for the oral formulation (FI = 3.96 (6 mg/ day) and 4.15 (12 mg/ day)).
Wskaźnik fluktuacji (FI), będący miarą względnej różnicy pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami ((Cmax- Cmin) / Cavg) wyniósł 0, 58 dla produktu Exelon 4, 6 mg/ 24 h systemy transdermalne i 0, 77 dla produktu Exelon 9, 5 mg/ 24 systemy transdermalne, co świadczy o dużo mniejszych wahaniach pomiędzy najmniejszymi i największymi stężeniami w porównaniu z doustną postacią leku (FI=3, 96 (6 mg/ dobę) oraz 4, 15 (12 mg/ dobę)).
The dose of rivastigmine released from the transdermal patch over 24 hours (mg/ 24 h) cannot be directly equated to the amount (mg) of rivastigmine contained in a capsule with respect to plasma concentration produced over 24 hours.
Dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/ 24 h) nie może być bezpośrednio przyrównana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach.
The single-dose inter-subject variability in rivastigmine pharmacokinetic parameters (normalised to dose/ kg bodyweight) was 43% (Cmax) and 49% (AUC0-24h) after transdermal administration versus 74% and 103%, respectively, after the oral form.
Zmienność międzyosobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/ kg mc.) wynosiła 43% (Cmax) i 49% (AUC0- 24h) po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do odpowiednio 74% i 103% po podaniu postaci doustnej.
The inter-patient variability in a steady-state study in Alzheimer’ s dementia was at most 45% (Cmax) and 43% (AUC0-24h) after use of the transdermal patch, and 71% and 73%, respectively, after administration of the oral form.
Międzyosobnicza zmienność w stanie stacjonarnym w badaniu z otępieniem typu alzheimerowskiegio wynosiła co najwyżej 45% (Cmax) i 43% (AUC0- 24 h) po zastosowaniu systemu transdermalnego oraz odpowiednio 71% i 73% po podaniu postaci doustnej.
A relationship between active substance exposure at steady state (rivastigmine and metabolite NAP226-90) and bodyweight was observed in Alzheimer’ s dementia patients.
70 U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego obserwowano związek pomiędzy narażeniem na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226- 90) a masą ciała.
Compared to a patient with a body weight of 65 kg, the rivastigmine steady-state concentrations in a patient with a body weight of 35 kg would be approximately doubled, while for a patient with a body weight of 100 kg the concentrations would be approximately halved.
W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta z masą ciała 35 kg będzie około dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta z masą ciała 100 kg będzie ono w przybliżeniu o połowę mniejsze.
The effect of bodyweight on active substance exposure suggests special attention to patients with very low body weight during up-titration (see section 4.4).
Wpływ masy ciała na narażenie na substancję czynną sugeruje zachowanie szczególnej uwagi wobec pacjentów z małą masą ciała w czasie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4. 4).
63 Exposure (AUC ∞) to rivastigmine (and metabolite NAP266-90) was highest when the transdermal patch was applied to the upper back, chest, or upper arm and approximately 20– 30% lower when applied to the abdomen or thigh.
Pole pod krzywą (AUC∞) rywastygminy (i metabolitu NAP226- 90) było największe, gdy system transdermalny nalepiano na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia i było ono o 20- 30% mniejsze niż wówczas, gdy był nalepiany na skórę brzucha lub uda.
There was no relevant accumulation of rivastigmine or the metabolite NAP226-90 in plasma in patients with Alzheimer’ s disease, except that plasma levels were higher on the second day of transdermal patch therapy than on the first.
Nie obserwowano istotnej kumulacji rywastygminy lub metabolitu NAP226- 90 w osoczu pacjentów z chorobą Alzheimera, z wyjątkiem sytuacji, gdy stężenia w osoczu na drugi dzień leczenia systemem transdermalnym były większe niż w pierwszym dniu.
Distribution Rivastigmine is weakly bound to plasma proteins (approximately 40%).
Dystrybucja Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%).
It readily crosses the blood-brain barrier and has an apparent volume of distribution in the range of 1.8-2.7 l/ kg.
Łatwo przenika przez barierę krew- mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1, 8- 2, 7 l/ kg.
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised with an apparent elimination half-life in plasma of approximately 3.4 hours after removal of the transdermal patch.
Metabolizm Rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana z okresem półtrwania eliminacji w osoczu wynoszącym około 3, 4 godziny po zdjęciu systemu transdermalnego.
Elimination was absorption rate limited (flip-flop kinetics), which explains the longer t½ after transdermal patch (3.4 h) versus oral or intravenous administrations (1.4 to 1.7 h).
Wydalanie było ograniczone tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „ flip- flop ”), co tłumaczy dłuższy t1/ 2 po zastosowaniu systemu transdermalnego (3, 4 h) niż po podaniu doustnym lub dożylnym (1, 4 do 1, 7 h).
Metabolism is primarily via cholinesterase-mediated hydrolysis to the metabolite NAP226-90.
Metabolizm zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, tworząc metabolit NAP226- 90.
In vitro, this metabolite shows minimal inhibition of acetylcholinesterase (< 10%).
In vitro metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (< 10%).
Based on evidence from in vitro and animal studies, the major cytochrome P450 isoenzymes are minimally involved in rivastigmine metabolism.
Badania in vitro oraz badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy.
Total plasma clearance of rivastigmine was approximately 130 litres/ h after a 0.2 mg intravenous dose and decreased to 70 litres/ h after a 2.7 mg intravenous dose, which is consistent with the non-linear, over-proportional pharmacokinetics of rivastigmine due to saturation of its elimination.
Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/ h po podaniu dawki dożylnej 0, 2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/ h po podaniu dawki dożylnej 2, 7 mg, co jest zgodne z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy związaną z nasyceniem jej wydalania.
The metabolite-to-parent AUC∞ ratio was around 0.7 after transdermal patch versus 3.5 after oral administration, indicating that much less metabolism occurred after dermal compared to oral treatment.
Stosunek AUC∞ metabolitu do związku macierzystego wynosił około 0, 7 po nalepieniu systemu transdermalnego w porównaniu do 3, 5 po podaniu doustnym, co wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym.
Less NAP226-90 is formed following application of the transdermal patch, presumably because of the lack of presystemic (hepatic first pass) metabolism, in contrast to oral administration.
Po nalepieniu systemu transdermalnego tworzy się mniejsza ilość NAP226- 90, prawdopodobnie ze względu na brak metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, w przeciwieństwie do podania doustnego.
Elimination Unchanged rivastigmine is found in trace amounts in the urine; renal excretion of the metabolites is the major route of elimination after transdermal patch administration.
Wydalanie Śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu; wydalanie nerkowe metabolitów stanowi główną drogę eliminacji po nalepieniu systemu transdermalnego.
Following administration of oral 14C- rivastigmine, renal elimination was rapid and essentially complete (> 90%) within 24 hours.
Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej C14, wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (> 90%) w ciągu 24 godzin.
Less than 1% of the administered dose is excreted in the faeces.
Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.
Elderly subjects Age had no impact on the exposure to rivastigmine in Alzheimer’ s disease patients treated with Exelon transdermal patches.
Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na ekspozycję na działanie rywastygminy u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych produktem Exelon systemy transdermalne.
Subjects with hepatic impairment No study was conducted with Exelon transdermal patches in subjects with hepatic impairment.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu Exelon systemy transdermalne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.