qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Clopidogrel should therefore be used with caution in this population (see section 4.2).
Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4. 2).
Clopidogrel BMS contains lactose.
Clopidogrel BMS zawiera laktozę.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy – galaktozy...
This product contains hydrogenated castor oil which may cause stomach upset and diarrhoea.
Produkt zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę
Oral anticoagulants: the concomitant administration of clopidogrel with oral anticoagulants is not recommended since it may increase the intensity of bleedings (see section 4.4).
Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4. 4).
Glycoprotein IIb/ IIIa inhibitors: clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions that receive concomitant glycoprotein IIb/ IIIa inhibitors (see section 4.4).
Inhibitory glikoprotein IIb/ IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/ IIIa (patrz punkt 4. 4).
Acetylsalicylic acid (ASA):
Kwas acetylosalicylowy (ASA):
ASA did not modify the clopidogrel-mediated inhibition of ADP-induced platelet aggregation, but clopidogrel potentiated the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation.
ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek.
However, concomitant administration of 500 mg of ASA twice a day for one day did not significantly increase the prolongation of bleeding time induced by clopidogrel intake.
Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu.
A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and acetylsalicylic acid is possible, leading to increased risk of bleeding.
Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.
Therefore, concomitant use should be undertaken with caution (see section 4.4).
Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4. 4).
However, clopidogrel and ASA have been administered together for up to one year (see section 5.1).
Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku (patrz punkt 5. 1).
Heparin: in a clinical study conducted in healthy subjects, clopidogrel did not necessitate modification of the heparin dose or alter the effect of heparin on coagulation.
Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmienieniało wpływu heparyny na krzepnięcie.
Co-administration of heparin had no effect on the inhibition of platelet aggregation induced by clopidogrel.
Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel.
A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin is possible, leading to increased risk of bleeding.
Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.
Therefore, concomitant use should be undertaken with caution (see section 4.4).
Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4. 4).
Thrombolytics: the safety of the concomitant administration of clopidogrel, fibrin or non-fibrin specific thrombolytic agents and heparins was assessed in patients with acute myocardial infarction.
Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.
The incidence of clinically significant bleeding was similar to that observed when thrombolytic agents and heparin are co-administered with ASA (see section 4.8)
Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4. 8).
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs): in a clinical study conducted in healthy volunteers, the concomitant administration of clopidogrel and naproxen increased occult gastrointestinal blood loss.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych
However, due to the lack of interaction studies with other NSAIDs it is presently unclear whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding with all NSAIDs.
Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ.
Consequently, NSAIDs including Cox-2 inhibitors and clopidogrel should be co-administered with caution (see section 4.4).
Zatem jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów Cox- 2, i klopidogrelu wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4. 4).
Other concomitant therapy: a number of other clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concomitant medicinal products to investigate the potential for pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions.
Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia: przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych.
No clinically significant pharmacodynamic interactions were observed when clopidogrel was co-administered with atenolol, nifedipine, or both atenolol and nifedipine.
Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami - atenololem i nifedypiną.
Furthermore, the pharmacodynamic activity of clopidogrel was not significantly influenced by the co- administration of phenobarbital, cimetidine, or oestrogen.
Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, cymetydyny oraz estrogenu.
The pharmacokinetics of digoxin or theophylline were not modified by the co-administration of clopidogrel.
Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się przy jednoczesnym podawaniu klopidogrelu.
Antacids did not modify the extent of clopidogrel absorption.
Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.
Data from studies with human liver microsomes indicated that the carboxylic acid metabolite of clopidogrel could inhibit the activity of Cytochrome P450 2C9.
Dane z badań z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazywały, że metabolit klopidogrelu, będący kwasem karboksylowym, mógł hamować aktywność cytochromu P450 2C9.
This could potentially lead to increased plasma levels of medicinal products such as phenytoin and tolbutamide and the NSAIDs, which are
Mogło to potencjalnie prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych takich jak fenytoina, tolbutamid i NLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom P450 2C9.
Data from the CAPRIE study indicate that phenytoin and tolbutamide can be safely co-administered with clopidogrel.
Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.
Apart from the specific medicinal product interaction information described above, interaction studies with clopidogrel and some medicinal products commonly administered in patients with atherothrombotic disease have not been performed.
Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych, w tym leki moczopędne, beta- adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang.
However, patients entered into clinical trials with clopidogrel received a variety of concomitant medicinal products including diuretics, beta blockers, ACEI, calcium antagonists, cholesterol lowering agents, coronary vasodilators, antidiabetic agents (including insulin), antiepileptic agents, and GPIIb/ IIIa antagonists without evidence of clinically significant adverse interactions.
ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/ IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.
As no clinical data on exposure to clopidogrel during pregnancy are available, it is preferable not to use clopidogrel during pregnancy as a precautionary measure.
Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka / płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5. 3).
It is unknown whether clopidogrel is excreted in human breast milk.
Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego..
Animal studies have shown excretion of clopidogrel in breast milk.
Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka.
As a precautionary measure, breast-feeding should not be continued during treatment with Clopidogrel BMS.
Z powodu ostrożności nie należy kontynuować karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Clopidogrel BMS.
Clopidogrel has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu
Clopidogrel has been evaluated for safety in more than 42,000 patients who have participated in clinical studies, including over 9,000 patients treated for 1 year or more.
Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 42 000 pacjentów, którzy brali udział w badaniach klinicznych, w tym ponad 9 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej.
The clinically relevant adverse reactions observed in the CAPRIE, CURE, CLARITY and COMMIT studies are discussed below.
Klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY i COMMIT omówiono poniżej.
Overall, clopidogrel 75 mg/ day was comparable to ASA 325 mg/ day in CAPRIE regardless of age, gender and race.
5 porównywalny z ASA w dawce 325 mg/ dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę.
In addition to clinical studies experience, adverse reactions have been spontaneously reported.
W uzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.
Bleeding is the most common reaction reported both in clinical studies as well as in post-marketing experience where it was mostly reported during the first month of treatment.
Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do lecznictwa, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia.
In CAPRIE, in patients treated with either clopidogrel or ASA, the overall incidence of any bleeding was 9.3%.
W CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9, 3%.
The incidence of severe cases was 1.4% for clopidogrel and 1.6% for ASA.
Częstość występowania ciężkich przypadków wynosiła 1, 4% dla klopidogrelu i 1, 6% dla ASA.
In CURE, the major bleeding event rate for clopidogrel+ASA was dose-dependent on ASA (< 100mg:
W CURE, częstość przypadków dużego krwawienia dla klopidogrelu+ASA była zależna od dawki ASA (< 100 mg:
4.9%) as was the major bleeding event rate for placebo+ASA (< 100mg:
4, 9%), podobnie jak częstość przypadków dużego krwawienia dla placebo+ASA (< 100 mg:
0-1 months (clopidogrel:
Ryzyko krwawienia (zagrażającego życiu, dużego, niewielkiego, innych) zmniejszało się podczas przebiegu badania: miesiące 0- 1 (klopidogrel:
6.6%), 1-3 months (clopidogrel:
6, 6%),, miesiące 1- 3 (klopidogrel:
2.3%), 3-6 months (clopidogrel:
2, 3%), miesiące 3- 6 (klopidogrel:
1.6%), 6-9 months (clopidogrel:
1, 6%), miesiące 6- 9 (klopidogrel:
1.5%), 9-12 months (clopidogrel:
1, 5%), miesiące 9- 12 (klopidogrel:
There was no excess in major bleeds with clopidogrel + ASA within 7 days after coronary bypass graft surgery in patients who stopped therapy more than five days prior to surgery (4.4% clopidogrel+ASA vs.
Nie występowało więcej dużych krwawień po klopidogrelu+ASA w ciągu 7 dni po operacji wieńcowego przeszczepu omijającego u pacjentów, u których zaprzestano leczenia wcześniej niż pięć dni przed operacją (4, 4% klopidogrel+ASA vs.
5.3% placebo+ASA).
5, 3% placebo+ASA).
In patients who remained on therapy within five days of bypass graft surgery, the event rate was 9.6% for clopidogrel+ASA, and 6.3% for placebo+ASA.
U pacjentów, którzy pozostawali na leczeniu w ciągu pięciu dni do operacji przeszczepu omijającego, częstość przypadków wynosiła 9, 6% dla klopidogrelu+ASA i 6, 3% dla placebo+ASA.
In CLARITY, there was an overall increase in bleeding in the clopidogrel + ASA group (17.4%) vs. the placebo + ASA group (12.9%). The incidence of major bleeding was similar between groups (1.3% versus 1.1% for the clopidogrel + ASA and the placebo + ASA groups, respectively).
Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach (1, 3% vs.
This was
Istniała zgodność pomiędzy podgrupami pacjentów określona przez charakterystykę wyjściową oraz typ leczenia fibrynolitycznego lub stosowanej heparyny.
5 consistent across subgroups of patients defined by baseline characteristics, and type of fibrinolytic or heparin therapy.
0, 5%, odpowiednio w grupie leczonej klopidogrelem+ASA oraz w grupie otrzymującej placebo+ASA).
Adverse reactions that occurred either during clinical studies or that were spontaneously reported are presented in the table below.
Niepożądane reakcje, które wystąpiły albo podczas badań klinicznych albo były spontanicznie zgłaszane są przedstawione w tabeli poniżej.
Their frequency is defined using the following conventions: common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Ich częstość jest zdefiniowana stosując następujące konwencje: często (≥1/ 100 do < 1/ 10); niezbyt często (≥1/ 1 000 do < 1/ 100); rzadko (≥1/ 10 000 do < 1/ 1 000); bardzo rzadko (< 1/ 10 000)..
Within each system organ class, adverse drug reactions are presented in order of decreasing seriousness.
W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
System Organ Class
Układ Narząd
Rare
Rzadko
Very rare
Bardzo rzadko
Blood and the lymphatic system disorders
Zakrzepowa plamica Neutropenia, w Małopłytkowość Zaburzenia krwi i małopłytkowa (ang. tym ciężka leukopenia, układu chłonnego TTP) (patrz punkt 4. 4), neutropenia eozynofilia niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, granulocytopenia, niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego
Thrombocytopenia, leucopenia, eosinophilia
Choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne
Neutropenia, including severe neutropenia
Zaburzenia psychiczne
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) (see section 4.4), aplastic anaemia, pancytopenia, agranulocytosis, severe thrombocytopenia, granulocytopenia, anaemia
Omamy, stan splątania Zaburzenia smaku
Immune system disorders
Zaburzenia układu nerwowego
Serum sickness, anaphylactoid reactions
Krwawienie wewnątrzczaszkowe (zgłaszano, że niektóre przypadki były śmiertelne), bóle głowy parestezje, zawroty głowy
Psychiatric disorders
Zaburzenia oka
Hallucinations, confusion
Krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)
Nervous system disorders
Zaburzenia ucha i błędnika
Intracranial bleeding (some cases were
Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Taste disturbances
Zaburzenia naczyniowe
reported with fatal outcome), headache, paraesthesia, dizziness Eye disorders
Krwiak
Eye bleeding (conjunctival, ocular, retinal)
Ciężki krwotok, krwotok z ran operacyjnych, zapalenie naczyń, niedociśnienie
Ear and labyrinth disorders
Zaburzenia układu
Vertigo
Krwawienia
Vascular disorders
Krwawienie z dróg
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Epistaxis
z nosa
Respiratory tract bleeding (haemoptysis, pulmonary haemorrhage), bronchospasm, interstitial pneumonitis
oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc,
System Organ Class
Wrzód żołądka i
Common
Krwotok
Uncommon
Krwotok żołądkowo -
Rare
Zaburzenia
Very rare
Krwotok
Gastrointestinal Gastrointestinal
wrzód dwunastnicy,
Gastric ulcer and
pozaotrzewnowy
Retroperitoneal Gastrointestinal and
jelitowy i
disorders
żołądka i jelit
haemorrhage, diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia
żołądkowo - jelitowy, biegunka, bóle brzucha, niestrawność
duodenal ulcer, haemorrhage gastritis, vomiting, nausea, constipation, flatulence
zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem wiatrów
retroperitoneal haemorrhage with fatal outcome, pancreatitis, colitis (including ulcerative or lymphocytic colitis), stomatitis
pozaotrzewnowy z zejściem śmiertelnym, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące oraz limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie jamy ustnej
Hepato-biliary disorders
Układ Narząd
Acute liver failure, hepatitis, abnormal liver function test
Często
Skin and subcutaneous tissue disorders
Niezbyt często
Bruising
Rzadko
Rash, pruritus, skin bleeding (purpura)
Bardzo rzadko
Bullous dermatitis (toxic epidermal necrolysis, Stevens Johnson Syndrome, erythema multiforme), angioedema, rash erythematous, urticaria, eczema, lichen planus
Ostra niewydolność Zaburzenia wątroby, zapalenie wątroby i dróg wątroby, żółciowych nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo - szkieletowe i tkanki łącznej
Musculo-skeletal bleeding (haemarthrosis), arthritis, arthralgia, myalgia
Siniak
Renal and urinary disorders
Wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica)
Haematuria
Pęcherzowe zapalenie skóry (martwica toksyczno- rozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy), obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski, Krwawienia mięśniowo - szkieletowe (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe
Glomerulonephritis, blood creatinine increased
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
General disorders and administration site conditions
Krwawienie w miejscu wkłucia
Bleeding at puncture site
Krwiomocz
Fever
Zapalenie kłębuszkowe nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, Gorączka
Bleeding time prolonged, neutrophil count decreased, platelet count decreased
Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek
Overdose following clopidogrel administration may lead to prolonged bleeding time and subsequent bleeding complications.
Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień.
Appropriate therapy should be considered if bleedings are observed.
W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.
No antidote to the pharmacological activity of clopidogrel has been found.
Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu.
If prompt correction of prolonged bleeding time is required, platelet transfusion may reverse the effects of clopidogrel.
Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działania klopidogrelu.
5.1 Pharmacodynamic properties
8 5. 1 Właściwości farmakodynamiczne
Pharmacotherapeutic group: platelet aggregation inhibitors excl. heparin, ATC Code:
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC:
Clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to its platelet receptor, and the subsequent ADP-mediated activation of the GPIIb/ IIIa complex, thereby inhibiting platelet aggregation.
Klopidogrel wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym i dalszą aktywację kompleksu GPIIb/ IIIa, w której pośredniczy ADP, tym samym hamując agregację płytek.
Biotransformation of clopidogrel is necessary to produce inhibition of platelet aggregation.
Biotransformacja klopidogrelu jest konieczna do wywołania hamowania agregacji płytek.
Clopidogrel also inhibits platelet aggregation induced by other agonists by blocking the
Klopidogrel hamuje również agregację płytek indukowaną przez innych agonistów, blokując wzmożenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP.
Clopidogrel acts by irreversibly modifying the platelet ADP receptor.
Klopidogrel działa poprzez nieodwracalną modyfikację płytkowego receptora ADP.
Consequently, platelets exposed to clopidogrel are affected for the remainder of their lifespan and recovery of normal platelet function occurs at a rate consistent with platelet turnover.
W konsekwencji, płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę swojego życia, a powrót prawidłowej czynności płytek występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju.
Repeated doses of 75 mg per day produced substantial inhibition of ADP-induced platelet aggregation from the first day; this increased progressively and reached steady state between Day 3 and Day 7.
Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7.
At steady state, the average inhibition level observed with a dose of 75 mg per day was between 40% and 60%.
W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił między 40% a 60%.
Platelet aggregation and bleeding time gradually returned to baseline values, generally within 5 days after treatment was discontinued.
Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.
The safety and efficacy of clopidogrel have been evaluated in 4 double-blind studies involving over 80,000 patients: the CAPRIE study, a comparison of clopidogrel to ASA, and the CURE, CLARITY and COMMIT studies comparing clopidogrel to placebo, both medicinal products given in combination with ASA and other standard therapy.
Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu były oceniane w czterech badaniach przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 80 000 pacjentów: badanie CAPRIE, porównujące klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITY i COMMIT porównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem.
Recent myocardial infarction (MI), recent stroke or established peripheral arterial disease
Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction, MI), świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych
The CAPRIE study included 19,185 patients with atherothrombosis as manifested by recent myocardial infarction (< 35 days), recent ischaemic stroke (between 7 days and 6 months) or established peripheral arterial disease (PAD).
Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (< 35 dni), świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. peripheral arterial disease, PAD).
Patients were randomised to clopidogrel 75 mg/ day or ASA 325 mg/ day, and were followed for 1 to 3 years.
Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/ dobę lub ASA 325 mg/ dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat.
In the myocardial infarction subgroup, most of the patients received ASA for the first few days following the acute myocardial infarction.
W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego, większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśnia sercowego.
Clopidogrel significantly reduced the incidence of new ischaemic events (combined end point of myocardial infarction, ischaemic stroke and vascular death) when compared to ASA.
Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (wspólny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych).
In the intention to treat analysis, 939 events were observed in the clopidogrel group and 1,020 events with ASA (relative risk reduction (RRR) 8.7%, [95% CI:
RRR) 8, 7%, [95% CI:
0.2 to 16.4]; p = 0.045), which corresponds, for every 1,000 patients treated for 2 years, to 10 [CI:
0, 2 do 16, 4]; p = 0, 045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 [CI:
0 to 20] additional patients being prevented from experiencing a new ischaemic event.
0 do 20] dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia.
Analysis of total mortality as a secondary endpoint did not show any significant difference between clopidogrel (5.8%) and ASA (6.0%).
Analiza ogólnej umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała jakiś znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5, 8%) a ASA (6, 0%).
In a subgroup analysis by qualifying condition (myocardial infarction, ischaemic stroke, and PAD) the benefit appeared to be strongest (achieving statistical significance at p = 0.003) in patients enrolled due to PAD (especially those who also had a history of myocardial infarction) (RRR = 23.7%; CI:
W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągając znamienność statystyczną przy p = 0, 003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych, którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23, 7%; CI:
8.9 to 36.2) and weaker (not significantly different from ASA) in stroke patients (RRR = 7.3%; CI: -5.7 to 18.7 [p=0.258]).
8, 9 do 36, 2) i mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7, 3%; CI: - 5, 7 do 18, 7 [p=0, 258]).
In patients who were enrolled in the trial on the sole basis of a recent myocardial infarction, clopidogrel was numerically inferior, but not statistically different from ASA (RRR = -4.0%; CI: -22.5 to 11.7 [p=0.639]).
U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = - 4, 0%; CI: - 22, 5 do 11, 7 [p=0, 639]).
In addition, a subgroup analysis by age suggested that the benefit of clopidogrel in patients over 75 years was less than that observed in patients ≤ 75 years.
Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowano u pacjentów ≤ 75 lat.
Since the CAPRIE trial was not powered to evaluate efficacy of individual subgroups, it is not clear whether the differences in relative risk reduction across qualifying conditions are real, or a result of chance.
9 Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach, dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami są rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.
Acute coronary syndrome
Ostry zespół wieńcowy
The CURE study included 12,562 patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), and presenting within 24 hours of onset of the most recent episode of chest pain or symptoms consistent with ischaemia.
Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentujących w ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie.
Patients were required to have either ECG changes compatible with new ischaemia or elevated cardiac enzymes or troponin I or T to at least twice the upper limit of normal.
Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albo podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2- krotnie przewyższające górną granicę normy.
Patients were randomised to clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg/ day, N=6,259) or placebo (N=6,303), both given in combination with ASA (75-325 mg once daily) and other standard therapies.
Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka obciążająca, a następnie 75 mg/ dobę, N=6 259) lub do placebo (N=6 303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA (75 - 325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia.
Patients were treated for up to one year.
Pacjenci byli leczeni do jednego roku.
In CURE, 823 (6.6%) patients received concomitant GPIIb/ IIIa receptor antagonist therapy.
W CURE, 823 (6, 6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/ IIIa.
Heparins were administered in more than 90% of the patients and the relative rate of bleeding between clopidogrel and placebo was not significantly affected by the concomitant heparin therapy.
Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo.
8 The number of patients experiencing the primary endpoint [cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI), or stroke] was 582 (9.3%) in the clopidogrel-treated group and 719 (11.4%) in the placebo-treated group, a 20% relative risk reduction (95% CI of 10%-28%; p=0.00009) for the clopidogrel-treated group (17% relative risk reduction when patients were treated conservatively, 29% when they underwent percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) with or without stent and 10% when they underwent coronary artery bypass graft (CABG)).
17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczeni zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA) z lub bez stentu i 10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (CABG).
New cardiovascular events (primary endpoint) were prevented, with relative risk reductions of 22% (CI:
Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo- naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI:
12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) and 14% (CI: -31.6, 44.2), during the 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 and 9-12 month study intervals, respectively.
12, 8, 46, 4), 4% (CI: - 26, 9, 26, 7), 6% (CI: - 33, 5, 34, 3) i 14% (CI: - 31, 6, 44, 2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0- 1, 1- 3, 3- 6, 6- 9 i 9- 12.
Thus, beyond 3 months of treatment, the benefit observed in the clopidogrel + ASA group was not further increased, whereas the risk of haemorrhage persisted (see section 4.4).
Zatem powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4. 4).
The use of clopidogrel in CURE was associated with a decrease in the need of thrombolytic therapy (RRR = 43.3%; CI:
Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43, 3%; CI:
24.3%, 57.5%) and GPIIb/ IIIa inhibitors (RRR = 18.2%; CI:
24, 3%, 57, 5%) i inhibitorów GPIIb/ IIIa (RRR = 18, 2%; CI:
The number of patients experiencing the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia) was 1,035 (16.5%) in the clopidogrel-treated group and 1,187 (18.8%) in the placebo- treated group, a 14% relative risk reduction (95% CI of 6%-21%, p=0.0005) for the clopidogrel- treated group.
6% do 21%, p=0, 0005).
This benefit was mostly driven by the statistically significant reduction in the incidence of MI [287 (4.6%) in the clopidogrel treated group and 363 (5.8%) in the placebo treated group].
Ta korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4, 6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5, 8%) w grupie leczonej placebo].
There was no observed effect on the rate of rehospitalisation for unstable angina.
Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.
The results obtained in populations with different characteristics (e. g. unstable angina or non-Q-wave MI, low to high risk levels, diabetes, need for revascularisation, age, gender, etc.) were consistent with the results of the primary analysis.
Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy.
In particular, in a post-hoc analysis in 2,172 patients (17% of the total CURE population) who underwent stent placement (Stent-CURE), the data showed that clopidogrel compared to placebo, demonstrated a significant RRR of 26.2% favouring clopidogrel for the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke) and also a significant RRR of 23.9% for the second co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia).
Szczególnie, w analizie post hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent- CURE), dane wskazywały na znamienne zmniejszenie ryzyka względnego (ang. relative risk reduction, RRR) o 26, 2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo - naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.
Moreover, the safety profile of clopidogrel in this subgroup of patients did not raise any particular concern.
Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23, 9%, w odniesieniu do drugiego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie).
Thus, the results from this subset are in line with the overall trial results.
Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu.
The benefits observed with clopidogrel were independent of other acute and long-term cardiovascular therapies (such as heparin/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonists, lipid lowering medicinal products, beta blockers, and ACE-inhibitors).
LMWH), antagoniści GPIIb/ IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta- adrenolityczne i inhibitory ACE).
The efficacy of clopidogrel was observed independently of the dose of ASA (75-325 mg once daily).
Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75- 325 mg raz na dobę).
In patients with acute ST-segment elevation MI, safety and efficacy of clopidogrel have been evaluated in 2 randomised, placebo-controlled, double-blind studies, CLARITY and COMMIT.
U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.
The CLARITY trial included 3,491 patients presenting within 12 hours of the onset of a ST elevation MI and planned for thrombolytic therapy.
Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego.
Patients received clopidogrel (300 mg loading dose, followed by 75 mg/ day, n=1,752) or placebo (n=1,739), both in combination with ASA (150 to 325 mg as a loading dose, followed by 75 to 162 mg/ day), a fibrinolytic agent and, when appropriate, heparin.
Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną.
The patients were followed for 30 days.
Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni.
The primary endpoint was the occurrence of the composite of an occluded infarct-related artery on the predischarge angiogram, or death or recurrent MI before coronary angiography.
Pierwotny punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamkniętcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych.
For patients who did not undergo angiography, the primary endpoint was death or recurrent myocardial infarction by Day 8 or by hospital discharge.
U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwotnym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala.
The patient population included 19.7% women and 29.2% patients ≥ 65 years.
Badana populacja obejmowała 19, 7% kobiet oraz 29, 2% pacjentów ≥ 65 roku życia.
A total of 99.7% of patients received fibrinolytics (fibrin specific:
Ogółem 99, 7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny:
68.7%, non-fibrin specific:
68, 7%, nieswoiste dla fibryny:
31.1%), 89.5% heparin, 78.7% beta blockers, 54.7% ACE inhibitors and 63% statins.
31, 1%), 89, 5% heparynę, 78, 7% leki beta - adrenolityczne, 54, 7% inhibitory ACE a 63% statyny.
Fifteen percent (15.0%) of patients in the clopidogrel group and 21.7% in the placebo group reached the primary endpoint, representing an absolute reduction of 6.7% and a 36% odds reduction in favor of clopidogrel (95% CI:
Pierwotny punkt końcowy badania osiągnęło piętnaście procent (15, 0%) pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21, 7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6, 7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI:
24, 47%; p < 0.001), mainly related to a reduction in occluded infarct-related arteries.
24, 47%; p < 0, 001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem.
This benefit was consistent across all prespecified subgroups including patients’ age and gender, infarct location, and type of fibrinolytic or heparin used.
Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.
ST elevation, ST depression or left bundle-branch block).
Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa).
Patients received clopidogrel (75 mg/ day, n=22,961) or placebo (n=22,891), in combination with ASA (162 mg/ day), for 28 days or until hospital discharge.
Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala.
The co-primary endpoints were death from any cause and the first occurrence of re-infarction, stroke or death.
Skojarzone pierwotne punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu.
The population included 27.8% women, 58.4% patients ≥ 60 years (26% ≥ 70 years) and 54.5% patients who received fibrinolytics.
Badana populacja obejmowała 27, 8% kobiet, 58, 4% pacjentów ≥ 60. roku życia (26% ≥ 70. roku życia) oraz 54, 5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.
Clopidogrel significantly reduced the relative risk of death from any cause by 7% (p = 0.029), and the relative risk of the combination of re-infarction, stroke or death by 9% (p = 0.002), representing an absolute reduction of 0.5% and 0.9%, respectively.
Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0, 029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0, 002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0, 5% i 0, 9%.
This benefit was consistent across age, gender and with or without fibrinolytics, and was observed as early as 24 hours.
Korzyści te występowały bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin.
After repeated oral doses of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed.
Po powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybko wchłaniany.
However, plasma concentrations of the parent compound are very low and below the quantification limit (0.00025 mg/ l) beyond 2 hours.
Jednak stężenia w osoczu macierzystego związku są bardzo niskie i poniżej granicy określenia ilościowego (0, 00025 mg/ l) po ponad 2 godzinach.
Absorption is at least 50%, based on urinary excretion of clopidogrel metabolites.
Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.
Clopidogrel is extensively metabolised by the liver and the main metabolite, which is inactive, is the carboxylic acid derivative, which represents about 85% of the circulating compound in plasma.
11 Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie i główny metabolit, którym jest nieaktywna pochodna - kwas karboksylowy, stanowi około 85% związku krążącego w osoczu.
3mg/ l after repeated 75 mg oral doses) occurred approximately 1 hour after dosing.
Maksymalne stężenia w osoczu tego metabolitu (w przybliżeniu 3 mg/ l po powtarzanych dawkach doustnych 75 mg) występowały w przybliżeniu 1 godzinę po podaniu.
Clopidogrel is a prodrug.
Klopidogrel jest prolekiem.
The active metabolite, a thiol derivative, is formed by oxidation of clopidogrel to 2-oxo-clopidogrel and subsequent hydrolysis.
Aktywny metabolit, pochodna tiolowa, powstaje przez utlenienie klopidogrelu do 2- oksoklopidogrelu i dalszą hydrolizę.
The oxidative step is regulated primarily by Cytochrome P450 isoenzymes 2B6 and 3A4 and to a lesser extent by 1A1, 1A2 and 2C19.
Etap utlenienia jest regulowany przede wszystkim przez izoenzymy 2B6 i 3A4 cytochromu P450 i w mniejszym stopniu przez 1A1, 1A2 i 2C19.
The active thiol metabolite, which has been isolated in vitro, binds rapidly and irreversibly to platelet receptors, thus inhibiting platelet aggregation.
Aktywny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek, w ten sposób hamując agregację płytek.
This metabolite has not been detected in plasma.
Ten metabolit nie został wykryty w osoczu.
The kinetics of the main circulating metabolite were linear (plasma concentrations increased in proportion to dose) in the dose range of 50 to 150 mg of clopidogrel.
Kinetyka głównego krążącego metabolitu była liniowa (stężenia w osoczu zwiększały się proporcjonalnie do dawki) w zakresie dawek od 50 do 150 mg klopidogrelu.
Clopidogrel and the main circulating metabolite bind reversibly in vitro to human plasma proteins (98% and 94% respectively).
Klopidogrel i główny krążący metabolit wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%).
The binding is non-saturable in vitro over a wide concentration range.
Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń.
Following an oral dose of 14C-labelled clopidogrel in man, approximately 50% was excreted in the urine and approximately 46% in the faeces in the 120-hour interval after dosing.
Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane w moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120- godzinnym okresie po podaniu.
The elimination half- life of the main circulating metabolite was 8 hours after single and repeated administration.
Okres połowicznej eliminacji głównego krążącego metabolitu wynosił 8 godzin po pojedynczym i powtarzanym podawaniu.
After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day, plasma levels of the main circulating metabolite were lower in subjects with severe renal disease (creatinine clearance from 5 to 15 ml/ min) compared to subjects with moderate renal disease (creatinine clearance from 30 to 60 ml/ min) and to levels observed in other studies with healthy subjects.
Po powtarzanych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę, stężenia w osoczu głównego krążącego metabolitu były niższe u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/ min) w porównaniu z osobami z umiarkowaną chorobą nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/ min) i ze stężeniami obserwowanymi w innych badaniach u zdrowych osób.
Although inhibition of ADP-induced platelet aggregation was lower (25%) than that observed in healthy subjects, the prolongation of bleeding was similar to that seen in healthy subjects receiving 75 mg of clopidogrel per day.
Mimo że hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze (25%) niż obserwowane u zdrowych osób, to przedłużenie krwawienia było podobne do tego, które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę.
In addition, clinical tolerance was good in all patients.
Ponadto, kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.
The pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel were assessed in a single and multiple dose study in both healthy subjects and those with cirrhosis (Child-Pugh class A or B).
Farmakokinetykę i farmakodynamikę klopidogrelu oceniano w badaniu z dawką pojedynczą i wielokrotną, zarówno u zdrowych osób, jak i tych z marskością wątroby (klasa Child- Pugh A lub B).
Daily dosing for 10 days with clopidogrel 75 mg/ day was safe and well tolerated.
Codzienne podawanie przez 10 dni klopidogrelu 75 mg/ dobę było bezpieczne i dobrze tolerowane.
Clopidogrel Cmax for both single dose and steady state for cirrhotics was many fold higher than in normal subjects.
Cmax klopidogrelu zarówno po dawce pojedynczej, jak i w stanie równowagi u pacjentów z marskością wątroby było wielokrotnie wyższe niż u normalnych osób.
However, plasma levels of the main circulating metabolite together with the effect of clopidogrel on ADP-induced platelet aggregation and bleeding time were comparable between these groups.
Jednak stężenia w osoczu głównego krążącego metabolitu, podobnie jak wpływ klopidogrelu na indukowaną przez ADP agregację płytek i czas krwawienia, były porównywalne między tymi grupami.
10 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
During non clinical studies in rat and baboon, the most frequently observed effects were liver changes.
Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie.
These occurred at doses representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/ day and were a consequence of an effect on hepatic metabolising enzymes.
Występowały one przy dawkach odpowiadających co najmniej 25- krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/ dobę i były konsekwencją oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące.
No effect on hepatic metabolising enzymes was observed in humans receiving clopidogrel at the therapeutic dose.
Nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.
At very high doses, a poor gastric tolerability (gastritis, gastric erosions and/ or vomiting) of clopidogrel was also reported in rat and baboon.
Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancję klopidogrelu (zapalenie żołądka, nadżerki śluzówki żołądka i (lub) wymioty).