qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The effect on male human fertility is not known.
Wpływ tego zjawiska na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany.
Chronic administration of ambrisentan was not associated with a change in plasma testosterone in clinical studies.
W badaniach klinicznych długotrwałe stosowanie ambrisentanu nie wiązało się ze zmianami stężenia testosteronu w osoczu.
Experience from clinical studies
Doświadczenia z badań klinicznych
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
Bezpieczeństwo produktu leczniczego Volibris oceniano w badaniach klinicznych z udziałem ponad 483 pacjentów z PAH (patrz punkt 5. 1).
Adverse drug reactions (ADR) identified from 12 week placebo controlled clinical trial data are listed below by system organ class and frequency.
Działania niepożądane (ADR) zaobserwowane w 12 tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym są przedstawione poniżej według układów narządów i częstości występowania.
With longer observation in uncontrolled studies (mean observation of 79 weeks), the safety profile was similar to that observed in the short term studies.
Podczas dłuższego okresu obserwacji w badaniach niekontrolowanych (średni okres obserwacji 79 tygodni), profil bezpieczeństwa był podobny do zaobserwowanego w badaniach krótkotrwałych.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo częste (≥ 1/ 10); częste (≥ 1/ 100 i < 1/ 10); niezbyt częste (≥ 1/ 1 000 i < 1/ 100); rzadkie (≥ 1/ 10 000 i < 1/ 1 000); bardzo rzadkie (< 1/ 10 000).
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of Volibris.
W przypadku działań niepożądanych zależnych od dawki, kategoria dostępności dotyczy wyższej dawki produktu leczniczego Volibris.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
Kategorie częstości nie uwzględniają innych czynników, w tym różnego czasu trwania badań, chorób współistniejących oraz wyjściowych cech pacjentów.
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
Kategorie częstości występowania reakcji niepożądanych określone na podstawie badań klinicznych mogą nie odzwierciedlać częstości występowania zdarzeń niepożądanych występujących podczas normalnej praktyki klinicznej.
Cardiac disorders
7 Zaburzenia serca Kołatanie serca
Blood and lymphatic system disorders
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość (obniżone stężenie hemoglobiny, Częste zmniejszony hematokryt)
Headache (including sinus headache, migraine)1
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste Bóle głowy (w tym bóle zatok, migrena) 1
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zakażenia górnych dróg oddechowych (np. nosa2, zatok), zapalenie zatok, zapalenie nosa i gardła, katar
Abdominal pain Constipation
Ból brzucha Zaparcia
Common Common
Częste Częste
Vascular disorders Flushing
Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca
General disorders and administration site conditions
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęki obwodowe, zatrzymanie płynów3
Immune system disorders
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, wysypka)
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
1 Częstość występowania bólów głowy wydaje się większa po zastosowaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Volibris.
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
2 Występowanie uczucia zatkanego nosa podczas leczenia produktem leczniczym Volibris było zależne od dawki.
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
3 Obrzęki obwodowe obserwowano częściej po zastosowaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Volibris.
In clinical studies peripheral oedema was reported more commonly and tended to be more severe in patients ≥ 65 years (see section 4.4).
W badaniach klinicznych obrzęki obwodowe obserwowano częściej i były one bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4. 4).
Laboratory abnormalities
Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
Decreased haemoglobin (see section 4.4).
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4. 4).
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
8 Zmniejszenie stężenia hemoglobiny (niedokrwistość) występowało częściej po zastosowaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Volibris.
Across the 12 week placebo controlled Phase III clinical studies, mean haemoglobin concentrations decreased for patients in the Volibris groups and were detected as early as week 4 (decrease by 0.83 g/ dl); mean changes from baseline appeared to stabilise over the subsequent 8 weeks.
W trakcie 12 tygodniowych, kontrolowanych za pomocą placebo badaniach klinicznych fazy III, średnie stężenie hemoglobiny zmniejszało się w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Volibris, co stwierdzano już w tygodniu 4 (zmniejszenie o 0, 83 g/ dl); wydaje się, że średnia zmiana poziomu wyjściowego ulegała stabilizacji w okresie kolejnych 8 tygodni.
A total of 17 patients (6.5%) in the Volibris treatment groups had decreases in haemoglobin of ≥ 15% from baseline and which fell below the lower limit of normal.
Łącznie u 17 pacjentów (6, 5%) w grupach leczonych produktem leczniczym Volibris wystąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny wynoszące ≥15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, prowadzące do stężenia hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy.
Post-marketing data
Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
7 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
Dodatkowo, oprócz działań niepożądanych zidentyfikowanych w badaniach klinicznych, zaobserwowano następujące działania niepożądane po wprowadzeniu produktu leczniczego Volibris do obrotu.
Frequencies are defined as: ‘ not known’ (cannot be estimated from the available data).
Częstotliwości są określone jako "nie znane ” (nie mogą być oszacowane na podstawie dostępnych danych).
Cardiac disorders
Zaburzenia serca Nie znana Niewydolność serca4
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nie znana Duszność5
4 Most of the reported cases of cardiac failure were associated with fluid retention.
4 W większości odnotowanych przypadków niewydolność serca związana była z zatrzymaniem płynów.
5 Cases of worsening dyspnoea of unclear aetiology have been reported shortly after starting Volibris therapy.
5 Odnotowano przypadki nasilenia duszności o nieznanej etiologii, wkrótce po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Volibris.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
Nie ma doświadczenia związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Volibris w dawkach większych niż 10 mg na dobę u pacjentów z PAH.
In healthy volunteers, single doses of 50 and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea and nasal congestion.
U zdrowych ochotników stosowanie pojedynczej dawki 50 i 100 mg (5- 10 razy większe, niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna) wiązało się z występowaniem bólu głowy, uderzeń gorąca, zawrotami głowy, nudnościami i obrzękiem błony śluzowej nosa.
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
Ze względu na mechanizm działania produktu leczniczego Volibris, jego przedawkowanie może prowadzić do hipotonii (patrz punkt 5. 3).
In the case of pronounced hypotension, active cardiovascular support may be required.
W przypadku znacznej hipotonii może być konieczne aktywne wspomaganie układu sercowo- naczyniowego.
No specific antidote is available.
Nie jest dostępna swoista odtrutka.
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC:
Ambrisentan is an orally active, propanoic acid-class, ERA selective for the endothelin A (ETA) receptor.
Ambrisentan jest aktywnym po podaniu doustnym, należącym do klasy leków kwasu propionowego, selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ETA).
Endothelin plays a significant role in the pathophysiology of PAH.
Endotelina odgrywa istotną rolę w patofizjologii PAH.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
9 • Ambrisentan blokuje podtyp receptorów ETA, występujący głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego.
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
Zapobiega to zachodzącej przy udziale endoteliny aktywacji drugiego układu przekaźników, która prowadzi do skurczu naczyń i proliferacji komórek mięśni gładkich. • - Oczekuje się, że selektywność ambrisentanu wobec receptorów ETA w porównaniu z receptorami ETB umożliwi zachowanie zachodzącego z udziałem receptorów ETB wytwarzania substancji powodujących rozkurcz naczyń – tlenku azotu i prostacykliny.
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, kluczowe badania fazy 3 (ARIES 1 i 2).
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
W badaniu ARIES 1 uczestniczyło 201 pacjentów i w badaniu tym porównywano dawki 5 mg i 10 mg produktu leczniczego Volibris z placebo.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
W badaniu ARIES 2 uczestniczyło 192 pacjentów i w badaniu tym porównywano dawki 2, 5 mg i 5 mg produktu leczniczego Volibris z placebo.
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
W obydwu badaniach produkt leczniczy Volibris dołączano do stosowanego przez pacjentów leczenia wspomagającego/ podstawowego, które mogło obejmować skojarzenie digoksyny, leków przeciwzakrzepowych, diuretyków, tlenu i leków rozkurczających naczynia (blokerów kanału wapniowego, inhibitorów konwertazy).
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
Do badań tych kwalifikowano pacjentów z idiopatycznym PAH lub z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej.
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
U większości pacjentów występowały objawy odpowiadające klasie czynnościowej II (38, 4%) lub klasie III (55, 0%) wg WHO.
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
Pacjenci z rozpoznaną wcześniej chorobą wątroby (marskość lub klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz) oraz pacjenci stosujący inne leczenie PAH (np. prostanoidy) byli wykluczeni z badania.
Haemodynamic parameters were not assessed in these studies.
W badaniach tych nie oceniano parametrów hemodynamicznych.
The primary endpoint defined for the Phase 3 studies was improvement in exercise capacity assessed by change from baseline in 6 minute walk distance (6MWD) at 12 weeks.
Pierwszorzędowym punktem końcowym zdefiniowanym w badaniach fazy 3 była poprawa wydolności wysiłkowej oceniana na podstawie zmiany odległości przebywanej podczas 6 minutowego marszu (6MWD) po 12 tygodniach w odniesieniu do wyniku wyjściowego.
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
W obu badaniach leczenie każdą z dawek produktu leczniczego Volibris powodowało istotną poprawę 6MWD.
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
W badaniach ARIES 1 i 2 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30, 6 m (95% CI: od 2, 9 do 58, 3; p=0, 008) oraz 59, 4 m (95% CI:
29.6 to 89.3; p < 0.001) for the 5 mg group, in ARIES 1 and 2 respectively.
29, 6 to 89, 3; p < 0, 001).
26.6 to 76.2; p < 0.001).
W badaniu ARIES 1 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12 wynosiła 51, 4 m (95% CI: od 26, 6 do 76, 2; p < 0, 001).
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
Przeprowadzono połączoną analizę (pre- specified) badań III fazy (ARIES C).
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
W porównaniu do placebo średnia poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44, 6 m (95% CI: od 24, 3 do 64, 9; p < 0, 0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52, 5 m (95% CI: od 28, 8 do 76, 2 m; p < 0, 0001) w grupie dawki 10 mg.
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
W badaniu ARIES 2 (analiza dla wszystkich dawek) leczenie produktem leczniczym Volibris było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p < 0, 001) oraz ze zmniejszeniem ryzyka względnego o 80% (95% CI:
47% to 92%).
47% to 92%).
The measure included: death, lung transplantation, hospitalisation for PAH, atrial septostomy, addition of other PAH therapeutic agents and early escape criteria.
Kryteria oceny obejmowały: zgon, konieczność przeszczepienia płuc, hospitalizację z powodu PAH, zabieg septostomii przedsionkowej, konieczność dołączenia innych leków z powodu PAH i tzw. wczesne kryteria przerwania terapii.
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Analizując wpływ wszystkich stosowanych dawek stwierdzono statystycznie istotną (3, 41 ± 6, 96) poprawę czynnościową względem placebo (- 0, 20 ± 8. 14, p=0, 005), ocenianą na podstawie skali funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia SF- 36.
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
Stosowanie produktu leczniczego Volibris istotnie poprawiało wynik w skali oceny duszności wg Borga (BDI) po 12 tygodniach leczenia (BDI - 1, 1 vs placebo; 95% CI: - 1, 8 to - 0, 4; p=0, 019; dane dla wszystkich dawek).
Long term data
Dane z obserwacji długoterminowej
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
10 Pacjentów uczestniczących w badaniach ARIES 1 i 2 włączano do długoterminowego badania ARIES E, prowadzonego na zasadzie próby otwartej (n=383).
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
Wpływ stosowania produktu leczniczego Volibris na dalszy przebieg choroby pozostaje nieznany.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
W 1 roku obserwacji przeżycie w grupie pacjentów otrzymujących wszystkie badane dawki produktu leczniczego Volibris wynosiło 95%, zaś po 2 latach wynosiło 84%.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
W prowadzonym na zasadzie otwartej próby badaniu (AMB222) oceniano wpływ stosowania produktu leczniczego Volibris na zwiększenie aktywności aminotransferaz u 36 pacjentów, u których uprzednio przerwano leczenie innymi lekami z grupy ERA z powodu nieprawidłowości w aktywnościach tych enzymów.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
W okresie leczenia produktem leczniczym Volibris trwającym średnio 53 tygodnie u żadnego z pacjentów zakwalifikowanych do tego badania nie wystąpiło potwierdzone stężenie ALT w surowicy > 3xGGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
U 50% pacjentów w tym czasie dawkę produktu leczniczego Volibris zwiększono z 5 mg do 10 mg.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz > 3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79, 5 tygodni.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
Odpowiada to częstości 2, 3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na produkt leczniczy Volibris na pacjenta.
Other clinical information
Dodatkowe informacje kliniczne
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
W badaniu fazy 2 (AMB220) u pacjentów z PAH po 12 tygodniach zaobserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych (n=29).
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
Leczenie produktem leczniczym Volibris było związane ze wzrostem średniego wskaźnika sercowego, obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszeniem średniego oporu naczyniowego w tętnicy płucnej.
No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of ambrisentan or sildenafil were seen during a drug-drug interaction study in healthy volunteers, and the combination was well tolerated.
W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu lub sildenafilu, a skojarzenie to było dobrze tolerowane.
The number of patients who received concomitant Volibris and sildenafil in ARIES-E and AMB222 was 22 patients (5.7%) and 17 patients (47%), respectively.
Liczba pacjentów, którzy otrzymywali równocześnie produkt leczniczy Volibris i sildenafil w badaniach ARIES E i AMB222, wynosiła odpowiednio 22 (5, 7%) i 17 (49%).
No additional safety concerns were identified in these patients.
U pacjentów tych nie występowały żadne dodatkowe problemy dotyczące bezpieczeństwa.
Ambrisentan is absorbed rapidly in humans.
Ambrisentan jest szybko wchłaniany u ludzi.
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Po podaniu doustnym maksymalne stężenie ambrisentanu w osoczu (Cmax) występuje zazwyczaj około 1, 5 godziny po podaniu leku, zarówno na czczo, jak i po spożyciu posiłku.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
Cmax i pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.
Steady-state is generally achieved following 4 days of repeat dosing.
Stan stacjonarny zazwyczaj uzyskuje się po 4 dniach powtarzanego podawania.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
Badanie wpływu pokarmu po podaniu ambrisentanu zdrowym ochotnikom na czczo lub po posiłku wysokotłuszczowym wykazało, że Cmax ulega obniżeniu o 12%, natomiast AUC nie ulega zmianie.
This decrease in peak concentration is not clinically significant, and therefore ambrisentan can be taken with or without food.
Takie zmniejszenie maksymalnego stężenia nie jest istotne kliniczne, w związku z tym ambrisentan można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.
Ambrisentan is highly plasma protein bound.
Ambrisentan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
W warunkach in vitro stopień wiązania ambrisentanu z białkami osocza wynosi średnio 98, 8% i jest niezależny od stężenia w zakresie od 0, 2 do 20 mikrogramów/ ml.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
Ambrisentan wiąże się głównie z albuminami (96, 5%), a w mniejszym stopniu także z glikoproteiną kwaśną alfa1.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
11 Dystrybucja ambrisentanu w erytrocytach jest mała, ze średnim wskaźnikiem krew: osocze wynoszącym odpowiednio 0, 57 u mężczyzn i 0, 61 u kobiet.
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
Ambrisentan jest niesulfonamidowym (należącym do pochodnych kwasu propionowego) antagonistą receptora endoteliny (ERA).
Ambrisentan is glucuronidated via several UGT isoenzymes (UGT1A9S, UGT2B7S and UGT1A3S) to form ambrisentan glucuronide (13%).
Ambrisentan jest glukuronidowany przez kilka izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S), tworząc glukuronid ambrisentanu (13%).
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
Ambrisentan jest także metabolizowany przez utlenianie, głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5 i CYP2C19, tworząc 4- hydroksymetyloambrisentan (21%), który jest następnie glukuronidowany do glukuronidu 4- hydroksymetyloambrisentanu (5%).
The binding affinity of 4-hydroxymethyl ambrisentan for the human endothelin receptor is 65-fold less than ambrisentan.
Powinowactwo wiązania 4- hydroksymetyloambrisentanu z ludzkim receptorem endoteliny jest 65 razy mniejsze niż w przypadku ambrisentanu.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
Dlatego w stężeniach występujących w osoczu (około 4% w stosunku do macierzystego ambrisentanu), 4- hydroksymetyloambrisentan nie wydaje się mieć udziału w aktywności farmakologicznej ambrisentanu.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.
Additional in vitro studies showed that ambrisentan does not inhibit NTCP, OATP or BSEP.
Dodatkowe in vitro badania wykazały, że ambrisentan nie hamuje białka transportującego taurocholan sodu (NTCP), białka transportującego aniony organiczne (OATP), ani białka transportującego sole żółciowe (BSEP).
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
Ponadto, ambrisentan nie indukuje izoformy 2 białka oporności wielolekowej (MRP2), glikoproteiny P (Pgp) ani BSEP.
10 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
Wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), mierzony na podstawie czasu protrombinowego (PT) i wskaźnika INR, oceniano u 20 zdrowych ochotników.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin.
Ambrisentan nie wykazywał żadnego istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny.
Similarly, co-administration with warfarin did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Podobnie też, równoczesne podawanie warfaryny nie miało wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu (patrz punkt 4. 5).
The effect of 7-day dosing of sildenafil (20 mg three times daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan, and the effects of 7-day dosing of ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of sildenafil were investigated in 19 healthy volunteers.
Wpływ 7 dniowego podawania sildenafilu (w dawce 20 mg trzy razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu oraz wpływ 7 dniowego podawania ambrisentanu (w dawce 10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki sildenafilu oceniano u 19 zdrowych ochotników.
With the exception of a 13% increase in sildenafil Cmax following co-administration with ambrisentan, there were no other changes in the pharmacokinetic parameters of sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and ambrisentan.
Z wyjątkiem 13 procentowego wzrostu Cmax sildenafilu po równoczesnym podawaniu z ambrisentanem, nie zaobserwowano innych zmian parametrów farmakokinetycznych sildenafilu, N- desmetylosildenafilu ani ambrisentanu.
This slight increase in sildenafil Cmax is not considered clinically relevant (see section 4.5).
Uważa się, że ten niewielki wzrost Cmax sildenafilu nie jest istotny klinicznie (patrz punkt 4. 5).
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
Wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki tadalafilu oraz wpływ tadalafilu w stanie stacjonarnym (40 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu oceniano u 23 zdrowych ochotników.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics of tadalafil.
Ambrisentan nie wywierał jakiegokolwiek klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu.
Similarly, co-administration with tadalafil did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Jednocześnie stosowany tadalafil nie wpływał również na farmakokinetykę ambrisentanu (patrz punkt 4. 5).
The effects of repeat dosing of ketoconazole (400 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg ambrisentan were investigated in 16 healthy volunteers.
Wpływ powtarzanych dawek ketokonazolu (w dawce 400 mg raz na dobę) na farmakokinetykę dawki pojedynczej 10 mg ambrisentanu oceniano u 16 zdrowych ochotników.
Exposures of ambrisentan as measured by AUC(0-inf) and Cmax were increased by 35% and 20%, respectively.
Ekspozycja na ambrisentan, oceniana na podstawie AUC( 0- inf) i Cmax, była większa o odpowiednio 35% i 20%.
This change in exposure is unlikely to be of any clinical relevance and therefore Volibris may be co-administered with ketoconazole.
Nie wydaje się, aby taka zmiana ekspozycji miała jakiekolwiek znaczenie kliniczne, w związku z czym produkt leczniczy Volibris można podawać równocześnie z ketokonazolem.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
12 Wpływ powtarzanych dawek ambrisentanu (10 mg) na farmakokinetykę dawki pojedynczej digoksyny oceniano u 15 zdrowych ochotników.
Multiple doses of ambrisentan resulted in slight increases in digoxin AUC0-last and trough concentrations, and a 29% increase in digoxin Cmax.
Powtarzane dawki ambrisentanu powodowały niewielkie zwiększenie stężeń digoksyny w osoczu (AUC0- last) i zwiększenia stężenia maksymalnego Cmax digoksyny o 29%.
The increase in digoxin exposure observed in the presence of multiple doses of ambrisentan was not considered clinically relevant, and no dose adjustment of digoxin is warranted (see section 4.5).
Zwiększenie ekspozycji na digoksynę podczas stosowania powtarzanych dawek ambrisentanu nie zostało uznane za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowywania dawek digoksyny (patrz punkt 4. 5).
The effects of 12 days dosing with ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of oral contraceptive containing ethinyl estradiol (35 μ g) and norethindrone (1 mg) were studied in healthy female volunteers.
Wpływ 12 dniowego podawania ambrisentanu (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego etynyloestradiol (35 μg) i noretindron (1 mg) był przedmiotem badania prowadzonego u zdrowych ochotniczek.
The Cmax and AUC(0 –∞) were slightly decreased for ethinyl estradiol (8% and 4%, respectively), and slightly increased for norethindrone (13% and 14%, respectively).
Wartości Cmax i AUC( 0– ∞) były nieco zmniejszone dla etynyloestradiolu (odpowiednio o 8% i 4%) oraz nieco zwiększone dla noretindronu (odpowiednio o 13% i 14%).
These changes in exposure to ethinyl estradiol or norethindrone were small and are unlikely to be clinically significant (see section 4.5).
Opisane zmiany w warunkach ekspozycji na etynyloestradiol i noretindron były niewielkie i jest mało prawdopodobne, aby miały znaczenie kliniczne (patrz punkt 4. 5).
Ambrisentan and its metabolites are eliminated primarily in the bile following hepatic and/ or extra-hepatic metabolism.
Ambrisentan i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i (lub) pozawątrobowym.
Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.
Około 22% podanej dawki jest wydalane z moczem po podaniu doustnym, przy czym 3, 3% stanowi niezmieniony ambrisentan.
Plasma elimination half-life in humans ranges from 13.6 to 16.5 hours.
Okres półtrwania w osoczu u ludzi wynosi od 13, 6 do 16, 5 godziny.
Based on the results of a population pharmacokinetic analysis in healthy volunteers and patients with PAH, the pharmacokinetics of ambrisentan were not significantly influenced by gender or age (see section 4.2).
Na podstawie wyników populacyjnych analiz farmakokinetycznych u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z PAH wykazano, że farmakokinetyka ambrisentanu nie jest w istotny sposób uzależniona od płci lub wieku (patrz punkt 4. 2).
11 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
Przemiana ambrisentanu nie jest w istotny sposób uzależniona od metabolizmu nerkowego lub klirensu (wydalania) nerkowego.
In a population pharmacokinetic analysis, creatinine clearance was found to be a statistically significant covariate affecting the oral clearance of ambrisentan.
W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens kreatyniny stanowi zmienną, jaka ma statystycznie istotny wpływ na klirens ambrisentanu po podaniu doustnym.
The magnitude of the decrease in oral clearance is modest (20-40%) in patients with moderate renal impairment and therefore is unlikely to be of any clinical relevance.
Skala spadku klirensu po podaniu doustnym jest niewielka (20– 40%) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w związku z tym jest mało prawdopodobne, aby miała ona jakiekolwiek znaczenie kliniczne.
However, caution should be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2).
Jednakże, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkt 4. 2).
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, należy oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (Cmax i AUC) na ambrisentan.
In a population pharmacokinetic analysis, the oral clearance was shown to be decreased as a function of increasing bilirubin levels.
W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny.
However, the magnitude of effect of bilirubin is modest (compared to the typical patient with a bilirubin of 0.6 mg/ dl, a patient with an elevated bilirubin of 4.5 mg/ dl would have approximately 30% lower oral clearance of ambrisentan).
Jednakże wpływ stężenia bilirubiny jest umiarkowany (w porównaniu z typowym pacjentem ze stężeniem bilirubiny 0, 6 mg/ dl, u pacjenta z podwyższonym stężeniem bilirubiny wynoszącym 4, 5 mg/ dl klirens ambrisentanu po podaniu doustnym byłby niższy o około 30%).
The pharmacokinetics of ambrisentan in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) has not been studied.
Nie badano farmakokinetyki ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności watroby (z marskością wątroby lub bez).
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (> 3xULN) (see sections 4.3 and 4.4).
Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Volibris u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bądź istotnym klinicznie podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych (ponad 3 krotnie przekraczającym górną granicę normy (> 3 x GGN), (patrz punkty 4. 3 i 4. 4).
Due to the class primary pharmacologic effect, a large single dose of ambrisentan (i. e. an overdose) could lower arterial pressure and have the potential for causing hypotension and symptoms related to vasodilation.
Ze względu na działanie typowe dla tej klasy leków, duża, pojedyncza dawka ambrisentanu (np. w przypadku przedawkowania) może obniżać ciśnienie tętnicze powodując niedociśnienie i objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych.
Ambrisentan was not shown to be an inhibitor of bile acid transport or to produce overt hepatotoxicity.
Ambrisentan nie jest inhibitorem transportu kwasów żółciowych i nie wykazano, aby powodował jawną hepatotoksyczność.
Inflammation and changes in the nasal cavity epithelium have been seen in rodents after chronic administration at exposures below the therapeutic levels in humans.
Po długotrwałym podawaniu ambrisentanu gryzoniom w dawkach mniejszych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, obserwowano stan zapalny i zmiany nabłonka jamy nosowej.
In dogs, slight inflammatory responses were observed following chronic high dose administration of ambrisentan at exposures greater than 20– fold that observed in patients.
U psów, po przewlekłym stosowaniu dużych dawek ambrisentanu i ekspozycji przekraczającej 20 razy ekspozycję u ludzi obserwowano niewielkie reakcje zapalne.
Nasal bone hyperplasia of the ethmoid turbinates has been observed in the nasal cavity of rats treated with ambrisentan, at exposure levels 3-fold the clinical AUC.
Zaobserwowano przerost małżowin kości sitowej w jamie nosowej szczurów podczas ekspozycji na ambrisentan prowadzącej do trzykrotnego przekraczenia AUC w porównaniu do zastosowań klinicznych.
Nasal bone hyperplasia has not been observed with ambrisentan in mice or dogs.
Przerostu kości nosa nie obserwowano podczas badań u myszy i u psów.
In the rat, hyperplasia of nasal turbinate bone is a recognised response to nasal inflammation, based on experience with other compounds.
Na podstawie doświadczeń z innymi cząsteczkami przyjęto, że przerost małżowin nosowych u szczurów był powodem zmian zapalnych w tym obszarze.
Ambrisentan was clastogenic when tested at high concentrations in mammalian cells in vitro.
Ambrisentan w wysokich stężeniach wykazywał działania klastogenne na komórki ssaków in vitro.
No evidence for mutagenic or genotoxic effects of ambrisentan were seen in bacteria or in two in vivo rodent studies.
Ambrisentan nie wykazywał działań mutagennych i genotoksycznych u bakterii, jak również nie powodował takich działań podczas dwóch badań in vivo prowadzonych na gryzoniach.
There were no treatment-related increases in the incidence of tumours in 2 year oral studies in rats and mice.
Nie zaobserwowano związanego z leczeniem wzrostu częstości występowania nowotworów w 2 letnich badaniach u szczurów i myszy, w których lek był podawany doustnie.
Testicular tubular atrophy, which was occasionally associated with aspermia, was observed in oral repeat dose toxicity and fertility studies with male rats and mice without safety margin.
W badaniach toksyczności i płodności, po zastosowaniu doustnych dawek wielokrotnych, u samców szczurów i myszy obserwowano zanik kanalików nasiennych, czasem związany z brakiem wydzielania nasienia bez marginesu bezpieczeństwa.
The testicular changes were not fully recoverable during the off-dose periods evaluated.
Zmiany w kanalikach nasiennych nie zawsze całkowicie ustępowały w okresie po odstawieniu leczenia.
However no testicular changes were observed in dog studies of up to 39 weeks duration at an exposure 35– fold that seen in humans based on AUC.
Nie stwierdzono jednak zmian w jądrach w badaniach prowadzonych na psach trwających do 39 tygodni i związanych z zastosowaniem dawek 35 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi (na podstawie AUC).
The effect of ambrisentan on male human fertility is not known.
Wpływ tego zjawiska na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany.
12 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
Wykazano, że ambrisentan wywiera działanie teratogenne u myszy i królików.
Abnormalities of the lower jaw, tongue, and/ or palate were seen at all doses tested.
Po zastosowaniu każdej stosowanej dawki obserwowano nieprawidłowości żuchwy, języka i (lub) podniebienia.
In addition, interventricular septal defects, trunk vessel defects, thyroid and thymus abnormalities, ossification of the basisphenoid bone and increased incidence of left umbilical artery were seen in the rat study.
Ponadto, w badaniu prowadzonym na szczurach obserwowano wady przegrody międzykomorowej, wady pnia naczyniowego, nieprawidłowości tarczycy i grasicy, kostnienie trzonu kości klinowej oraz zwiększoną częstość występowania tętnicy pępkowej lewej.
Teratogenicity is a suspected class effect of ERAs.
Teratogenność jest podejrzewanym skutkiem działania klasy leków ERA.
Administration of ambrisentan to female rats from late-pregnancy through lactation caused adverse events on maternal behaviour, reduced pup survival and impairment of the reproductive capability of the offspring (with observation of small testes at necropsy), at exposure 3-fold the AUC at the maximum recommended human dose.
Podawanie ambrisentanu u samic szczurów począwszy od okresu późnej ciąży oraz w okresie laktacji powodowało niepożądane zachowania matki, zmniejszone przeżycie noworodków i upośledzenie zdolności rozrodczej potomstwa (stwierdzano zmniejszenie jąder podczas badań sekcyjnych) po ekspozycji na lek powodującej trzykrotne przekroczenie AUC uzyskiwanego podczas stosowania maksymalnych dawek u ludzi.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate
14 Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Sodu kroskarmeloza Magnezu stearynian
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecithin (Soya) (E322) Allura red AC Aluminium Lake (E129)
Otoczka Alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany) Talk (E553b) Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol / PEG 3350 Lecytyna (sojowa) (E322) Barwnik aluminiowy czerwień Allura AC (E129)
PVC/ PVDC/ aluminium foil blisters.
Blistry z folii PCW/ PCWD/ aluminium.
Pack sizes of 10 or 30 film-coated tablets.
10 lub 30 tabletek powlekanych.
Not all pack sizes may be marketed.
Nie wszystkie wielkości opakowań są dostępne na rynku.
EU/ 1/ 08/ 451/ 001
15 EU/ 1/ 08/ 451/ 001
21 April 2008
21 kwiecień 2008
Volibris 10 mg film-coated tablets
Volibris 10 mg tabletki powlekane
Each tablet contains 10 mg of ambrisentan.
Każda tabletka zawiera 10 mg ambrisentanu.
Each tablet contains lactose monohydrate (approximately 90 mg), Lecithin (Soya) (E322) (approximately 0.25 mg) and Allura red AC Aluminium Lake (E129) (approximately 0.45 mg).
Każda tabletka zawiera laktozę jednowodną (około 90 mg), lecytynę (soja) (E122) (około 25 mg) i barwnik aluminiowy czerwień Allura AC (E129) (około 0, 45 mg).
Deep-pink, oval, convex, film-coated tablet with “ GS ” debossed on one side and “ KE3” on the other side.
Ciemnoróżowe, owalne, wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonymi literami „ GS “ po jednej stronie i „ KE3 ” po drugiej stronie.
15 Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
17 Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Volibris u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
16 Liver function abnormalities have been associated with PAH.
18 Zaburzenia czynności wątroby bywają związane z PAH.
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
19 Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Volibris u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji.
17 Volibris tablets contain lactose monohydrate.
Tabletki Volibris zawierają laktozę jednowodną.
The efficacy and safety of Volibris when co-administered with other treatments for PAH (e. g. prostanoids and phosphodiesterase type V inhibitors) has not been specifically studied in controlled clinical trials (see section 5.1).
20 Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Volibris stosowanego jednocześnie z innymi metodami leczenia PAH (np. stosowaniem prostanoidów czy inhibitorów fosfodiesterazy typu V) nie były przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych (patrz punkt 5. 1).
18 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
Ambrisentan w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny, będącej substratem dla Pgp (patrz punkt 5. 2).
Cardiac disorders
22 Zaburzenia serca Kołatanie serca
Anaemia (decreased haemoglobin, decreased haematocrit)
Niedokrwistość (obniżone stężenie hemoglobiny, Częste zmniejszony hematokryt)
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
23 Zmniejszenie stężenia hemoglobiny (niedokrwistość) występowało częściej po zastosowaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Volibris.
20 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
Dodatkowo, oprócz działań niepożądanych zidentyfikowanych w badaniach klinicznych, zaobserwowano następujące działania niepożądane po wprowadzeniu produktu leczniczego Volibris do obrotu.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
24 • Ambrisentan blokuje podtyp receptorów ETA, występujący głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego.
21 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, kluczowe badania fazy 3 (ARIES 1 i 2).
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
25 Pacjentów uczestniczących w badaniach ARIES 1 i 2 włączano do długoterminowego badania ARIES E, prowadzonego na zasadzie próby otwartej (n=383).
22 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
W badaniu fazy 2 (AMB220) u pacjentów z PAH po 12 tygodniach zaobserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych (n=29).
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
26 Dystrybucja ambrisentanu w erytrocytach jest mała, ze średnim wskaźnikiem krew: osocze wynoszącym odpowiednio 0, 57 u mężczyzn i 0, 61 u kobiet.
23 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
Wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), mierzony na podstawie czasu protrombinowego (PT) i wskaźnika INR, oceniano u 20 zdrowych ochotników.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
27 Wpływ powtarzanych dawek ambrisentanu (10 mg) na farmakokinetykę dawki pojedynczej digoksyny oceniano u 15 zdrowych ochotników.
24 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
Przemiana ambrisentanu nie jest w istotny sposób uzależniona od metabolizmu nerkowego lub klirensu (wydalania) nerkowego.
5.3 Preclinical safety data
28 5. 3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
25 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
Wykazano, że ambrisentan wywiera działanie teratogenne u myszy i królików.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Sodu kroskarmeloza Magnezu stearynian
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Allura red AC Aluminium Lake (E129) Lecithin (Soya) (E322)
Otoczka Alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany) Talk (E553b) Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol / PEG 3350 Barwnik aluminiowy czerwień Allura AC (E129) Lecytyna (sojowa) (E322)
KG Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Germany
KG Industriestrasse 32- 36 D- 23843 Bad Oldesloe Niemcy
The MAH shall set up a post-marketing surveillance study as per the synopsis in the EU-Risk Management Plan.
Podmiot Odpowiedzialny ustali program monitorowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgodnie ze streszczeniem w UE- Planem Zarządzania Ryzykiem.
Details of the implementation of the post-marketing surveillance study should be agreed with the National Competent Authorities in each member state and put in place prior to marketing of the product.
Szczegóły programu monitorowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu powinny być ustalone z władzami krajowymi w każdym państwie członkowskim i wdrożone przed wprowadzeniem produktu leczniczego do obrotu.
The MAH must agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that prior to prescribing (and where appropriate and in agreement with the National Competent Authority, dispensing) all health care professionals who intend to prescribe (and where appropriate, dispense) Volibris have been provided with the following:
Podmiot odpowiedzialny ustali szczegóły kontrolowanego systemu dystrybucji z krajowym systemem służby zdrowia i wdroży program na szczeblu krajowym w celu zapewnienia, że wszyscy lekarze zamierzający przepisywać (lub według uznania państwa członkowskiego, wydawać) pacjentom produkt leczniczy Volibris, otrzymali przed rozpoczęciem jego przepisywania (według uznania państwa członkowskiego, wydawania) pakiet informacyjny zawierający następujące informacje: