qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
No information is available on the effects of the interferon beta-1a on male fertility.
Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van interferon beta-1a op de fertiliteit van de man.
Mannitol Poloxamer 188 L-methionine Benzyl alcohol Sodium acetate Acetic acid for pH adjustment Sodium hydroxide for pH adjustment Water for injections
Mannitol Poloxamer 188 L-methionine Benzylalcohol Natriumacetaat Azijnzuur voor aanpassing van de pH Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH Water voor injecties
Store in a refrigerator (2°C – 8°C) away from the cooling element.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C); niet in de nabijheid van het vriesvak leggen.
One ml type 1glass syringe, with a stainless steel needle, containing 0.5 ml solution.
Eén ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,5 ml oplossing.
Rebif 22 micrograms is available as a package of 1, 3 or 12 syringes.
Rebif 22 microgram wordt geleverd in verpakkingen met 1, 3 of 12 spuiten.
The solution for injection in a pre-filled syringe is ready for use.
De oplossing voor injectie in een voorgevulde patroon is gereed voor gebruik met de RebiSmart auto- injector.
It may also be administered with a suitable auto-injector.
Voor bewaring van de RebiSmart auto-injector met de patroon, zie rubriek 6.4.
For single use only.
Voor meervoudig gebruik.
Only clear to opalescent solution without particles should be used and without visible signs of deterioration.
Alleen heldere tot opalescente oplossing zonder deeltjes en zonder enig teken van bederf mag gebruikt worden
Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP United Kingdom
SERONO EUROPE LIMITED 56, Marsh Wall Londen E14 9TP Verenigd Koninkrijk
EU/ 1/ 98/ 063/ 001 EU/ 1/ 98/ 063/ 002 EU/ 1/ 98/ 063/ 003
EU/1/98/063/001 EU/1/98/063/002 EU/1/98/063/003
4th May 1998 Date of first renewal:
4 mei 1998 Datum eerste hernieuwing:
4th May 2003 Date of latest renewal:
4 mei 2003 Datum van laatste hernieuwing:
20th May 2008
20 mei 2008
Rebif 44 micrograms solution for injection in pre-filled syringe
Rebif 44 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
Each pre-filled syringe (0.5 ml) contains 44 micrograms (12 MIU*) of interferon beta-1a**.
Elke voorgevulde injectiespuit (0,5 ml) bevat 44 microgram (12 MIE *) interferon beta-1a * *.
* Million International Units, measured by cytopathic effect (CPE) bioassay against the in house IFN beta-1a standard which is calibrated against the current international NIH standard (GB-23-902-531). ** produced in Chinese hamster ovary Cells (CHO-K1) by recombinant DNA technology.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumeicellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
Efficacy has not been demonstrated in patients with secondary progressive multiple sclerosis without ongoing relapsing activity (see section 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secondaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
Method of administration Prior to injection and for an additional 24 hours after each injection, an antipyretic analgesic is advised to decrease flu-like symptoms associated with Rebif administration.
11 Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
10 At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
It is recommended that patients should be evaluated at least every second year in the 4-year period after initiation of treatment with Rebif and a decision for longer term treatment should then be made on an individual basis by the treating
Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de behandeling met Rebif; op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
However, limited published data suggest that the safety profile in adolescents from 12 to 16 years of age receiving Rebif 22 micrograms subcutaneous three times per week is similar to that seen in adults.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten van 12 tot 16 jaar die behandeld worden met Rebif 22 microgram subcutaan driemaal per week gelijk is aan dat bij volwassenen.
Depression and suicidal ideation are known to occur in increased frequency in the multiple sclerosis population and in association with interferon use.
Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de MS- patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik.
Rebif should be administered with caution to patients with a history of seizures, to those receiving treatment with anti-epileptics, particularly if their epilepsy is not adequately controlled with anti-epileptics (see sections 4.5 and 4.8).
Rebif dient met voorzichtigheid toegediend te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsieve aandoeningen, bij patiënten die worden behandeld met anti-epileptica, met name als de epilepsie niet voldoende onder controle gehouden wordt met anti-epileptica (zie rubriek 4.5 en 4.8).
The procedure for the self-administration by the patient should be reviewed periodically especially if injection site reactions have occurred.
De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with their physician before continuing injections with Rebif.
12 Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties.
11 In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine aminotransferase (ALAT)) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
In the absence of clinical symptoms, serum ALT levels should be monitored prior to the start of therapy, at months 1, 3 and 6 on therapy and periodically thereafter.
Bij afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALT spiegeld worden gecontroleerd aan het begin van de bahandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek.
The overall incidence of these is slightly higher with Rebif 44 than Rebif 22 micrograms.
Dit komt bij gebruik van Rebif 44 microgram iets vaker voor dan bij Rebif 22 microgram.
These should be more frequent when initiating Rebif 44 micrograms.
Wanneer begonnen wordt met Rebif 44 microgram moeten deze vaker worden gedaan.
Clinical data suggest that after 24 to 48 months of treatment with Rebif 44 micrograms, approximately 13 to 14% of patients develop persistent serum antibodies to interferon beta-1a.
Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden behandelen met Rebif 44 microgram ongeveer 13 – 14% van de patiënten blijvende serum- antilichamen ontwikkelen tegen interferon beta-1a.
Although the clinical significance of the induction of antibodies has not been fully elucidated, the development of neutralising antibodies is associated with reduced efficacy on clinical and MRI variables.
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig is opgehelderd, wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde invloed op klinische en MRI parameters.
Only sparse safety and efficacy data are available from non-ambulatory patients with multiple sclerosis.
13 Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multiple sclerose.
No interaction studies have been performed with interferon beta-1a in humans.
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon beta-1a bij mensen.
Caution should be exercised when administering Rebif in combination with
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk zijn van cytochroom P-450 verminderen.
12 medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. antiepileptics and some classes of antidepressants.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
The interaction of Rebif with corticosteroids or adrenocorticotropic hormone (ACTH) has not been studied systematically.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht.
In patients with a high relapse rate before treatment has started, the risk of a severe relapse following discontinuation of Rebif in the event of pregnancy should be weighed against a possible increased risk of spontaneous abortion.
Bij patiënten met een hoge terugvalfrequentie dient, voor aanvang van de behandeling, het risico op een ernstige terugvalvolgend op het stoppen van de behandeling met Rebif afgewogen te worden tegen een mogelijk verhoogd risico op een spontane abortus.
The majority of adverse reactions observed with IFN beta-1a are usually mild and reversible, and respond well to dose reductions.
14 De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van IFN-beta-1a zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis.
Very Common Common Uncommon Rare Very rare
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend
≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 < 1/ 10,000
≥ 1/10 ≥ 1/100 tot < 1/10 ≥ 1/1.000 tot < 1/100 ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 < 1/10.000 Kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
13 The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over placebo).
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
Adverse reactions are listed below by frequency of occurrence and by MedDRA System Organ Class.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie en MedDRA systeem/orgaanklassen.
14 System Organ Class Vascular disorders
Immuunsysteem- aandoeningen Bloedvat- aandoeningen
Not known* Thromboembolic events
Anafylactische reacties Trombo- embolische voorvallen
*Adverse reactions identified during post marketing surveillance (frequency not known)
* Voorvallen geïdentificeerd tijdens post-marketing onderzoeken (frequentie niet bekend)
At licensed posology, Rebif 44 micrograms has been demonstrated to decrease the incidence (approximately 30% over 2 years) and severity of clinical relapses in patients with at least 2 exacerbations in the previous 2 years and with an EDSS of 0-5.0 at entry.
Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van 0-5.0 bij aanvang.
The proportion of patients with disability progression, as defined by at least one point increase in EDSS confirmed three months later, was reduced from 39% (placebo) to 27% (Rebif 44 micrograms).
Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een toename van de EDSS met minimaal één punt, bevestigd drie maanden later, was verminderd van 39% (placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram).
If the patient population was divided into 2 subgroups (those with and those without relapses in the 2-year period prior to study entry), there was no effect on disability in patients without relapses, but in patients with relapses, the proportion with progression in disability at the end of the study was reduced from 70% (placebo) to 57% (Rebif 22 micrograms and
Bij een opsplitsing van de patiëntenpopulatie in twee subgroepen (met en zonder exacerbaties in de periode van twee jaar voorafgaande aan opname in het onderzoek), was er geen invloed op de invaliditeit bij patiënten zonder exacerbaties.
15 44 micrograms combined).
Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek verminderd van 70% (placebo) tot 57% (gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram).
In healthy volunteers after intravenous administration, interferon beta-1a exhibits a sharp multi- exponential decline, with serum levels proportional to the dose.
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon beta-1a een steile, multi- exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis.
Regardless of the route of dosing, pronounced pharmacodynamic changes are associated with the administration of Rebif.
17 Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in samenhang met het toedienen van Rebif.
After a single dose, intracellular and serum activity of 2-5A synthetase and serum concentrations of beta-2 microglobulin and neopterin increase within 24 hours, and start to decline within 2 days.
Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van beta-2 microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen.
One ml type 1 glass syringe, with a stainless steel needle, containing 0.5 ml solution.
Eén ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,5 ml oplossing.
Rebif 44 micrograms is available as a package of 1, 3 or 12 syringes.
Rebif 44 microgram wordt geleverd in verpakkingen met 1, 3 of 12 spuiten.
The solution for injection in a pre-filled syringe is ready for use.
18 De oplossing voor injectie in de voorgevulde spuiten is gereed voor gebruik.
It may also be administered with a suitable auto-injector.
Ze kan ook worden toegediend met een daarvoor geschikte auto-injector.
EU/ 1/ 98/ 063/ 004 EU/ 1/ 98/ 063/ 005 EU/ 1/ 98/ 063/ 006
EU/1/98/063/004 EU/1/98/063/005 EU/1/98/063/006
4th May 2003 Date of latest renewal:
4 mei 2003 Datum laatste hernieuwing:
Rebif 8.8 micrograms solution for injection in pre-filled syringe Rebif 22 micrograms solution for injection in pre-filled syringe
Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
Each pre-filled syringe (0.2 ml) contains 8.8 micrograms (2.4 MIU*) of interferon beta-1a**.
Elke voorgevulde injectiespuit (0,2 ml) bevat 8,8 microgram (2,4 MIE *) interferon beta-1a * *.
*Million International Units, measured by cytopathic effect (CPE) bioassay against the in-house IFN beta-1a standard which is calibrated against the current international NIH standard (GB-23-902-531). ** produced in Chinese hamster ovary Cells (CHO-K1) by recombinant DNA technology.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
1.0 mg benzyl alcohol For a full list of excipients, see section 6.1.
1,0 mg benzylalcohol Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Efficacy has not been demonstrated in patients with secondary progressive multiple sclerosis without ongoing relapse activity (See section 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secondaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
When first starting treatment with Rebif, in order to allow tachyphylaxis to develop thus reducing adverse reactions, it is recommended that 8.8 micrograms be administered by subcutaneous injection three times per week during the initial 2 weeks of therapy.
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
Thereafter, 22 micrograms be administered
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een
18 by subcutaneous injection three times per week in weeks 3 and 4, and the total of the 44 micrograms strength be administered from the fifth week onwards.
Daarna 22 microgram toedienen middels subcutane injectie 3 maal per week in week 3 en 4 en de volledige 44 microgram toedienen vanaf de 5e week.
Method of administration Prior to injection and for an additional 24 hours after each injection, an antipyretic analgesic is advised to decrease flu-like symptoms associated with Rebif administration.
Wijze van toediening Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
To minimise the risk of injection site necrosis patients should be advised to: • use an aseptic injection technique, • rotate the injection sites with each dose.
21 Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om: • een aseptische wijze van injecteren te volgen • bij elke toediening steeds een andere injectieplek te kiezen.
19 If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with their physician before continuing injections with Rebif.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties.
If the patient has multiple lesions, Rebif should be discontinued until healing has occurred.
Bij aanwezigheid van multiple laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is.
In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine-aminotranferase (ALAT)) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
In the absence of clinical symptoms, serum ALT levels should be monitored prior to the start of therapy, at months 1, 3 and 6 on therapy and periodically thereafter.
Bij afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALT spiegel worden gecontroleerd aan het begin van de bahandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek.
The mechanism for the rare symptomatic hepatic dysfunction is not known.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatische dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
If tests are normal at baseline, routine testing is not needed but should be performed if clinical findings of thyroid dysfunction appear (see section 4.8).
Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een schildklierfunctiestoornis optreden (zie ook rubriek 4.8).
Clinical data suggest that after 24 to 48 months of treatment with Rebif 22 micrograms, approximately 24% of patients develop persistent serum antibodies to interferon beta-1a.
Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden behandelen met Rebif 44 microgram ongeveer 13 – 14% van de patiënten blijvende serum- antilichamen ontwikkelen tegen interferon beta-1a.
The use of various assays to detect serum antibodies and differing definitions of antibody positivity limits the ability to compare antigenicity among different products.
22 Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maakt het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.
Only sparse safety and efficacy data are available from non-ambulatory patients with multiple sclerosis.
Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multiple sclerose.
This medicinal product contains 1.0 mg benzyl alcohol per dose of 0.2 ml and 2.5 mg benzyl alcohol per dose of 0.5 ml.
Dit geneesmiddel bevat 1,0 mg benzylalcohol per dosis van 0,2 ml en 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
20 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Because of the potential for serious adverse reactions in breast-fed infants, a decision should be made either to discontinue nursing or to discontinue Rebif therapy.
Vanwege het risico van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen dient men te besluiten tot stoppen met het geven van borstvoeding of stoppen met de behandeling met Rebif.
The majority of adverse reactions observed with IFN beta-1a are usually mild and reversible, and respond well to dose reductions.
De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van IFN-beta-1a zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis.
21 The adverse reactions reported below are classified according to frequency of occurrence as follows:
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie van optreden:
The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over placebo).
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
Nervous system disorders
Systeem/orgaan- klassen
Diarrhoea, vomiting, nausea
Diarree, overgeven, misselijkheid
22 System Organ Class General disorders and administration site conditions
Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen
Very common Injection site inflammation, injection site reaction, influenza-like symptoms
Ontsteking op de injectieplek, reactie op de injectieplek, griepachtige symptomen
Common Injection site pain, fatigue, rigors, fever
Pijn op de injectieplek, moeheid, rigor, koorts
Uncommon Injection site necrosis, injection site mass
Necrose op de injectieplek, knobbel op de injectieplek
At licensed posology, Rebif 22 micrograms has been demonstrated to decrease the incidence (approximately 30% over 2 years) and severity of clinical relapses in patients with at
Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van 0-0.5 bij aanvang.
The proportion of patients with disability progression, as defined by at least one point increase in EDSS confirmed three months later, was reduced from 39% (placebo) to 30% (Rebif 22 micrograms).
Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een toename van de EDSS met minimaal één punt, bevestigd drie maanden later, was verminderd van 39% (placebo) naar 27% (Rebif 44 microgram).
Regardless of the route of dosing, pronounced pharmacodynamic changes are associated with the administration of Rebif.
26 Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in samenhang met het toedienen van Rebif.
After a single dose, intracellular and serum activity of 2-5A synthetase and serum concentrations of beta-2 microglobulin and neopterin increase within 24 hours, and start to decline within 2 days.
Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de intracellulaire en serumactiviteit van 2-5A synthetase toe, evenals de serumconcentraties van beta – 2 microglobuline en neopterine; deze beginnen binnen 2 dagen af te nemen.
For patients initiating treatment with Rebif, Rebif 8.8 micrograms and Rebif 22 micrograms are available in an initiation pack composed of 6 individual doses of a 1 ml type 1 glass syringe with a stainless steel needle containing 0.2 ml of Rebif 8.8 micrograms solution for injection and 6 individual doses of a 1 ml type 1 glass syringe with a stainless steel needle containing 0.5 ml of Rebif 22 micrograms solution for injection.
Voor patiënten die starten met de behandeling met Rebif, is er een startverpakking met Rebif 8,8 microgram en 22 microgram verkrijgbaar, bestaande uit 6 aparte doses in 1 ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,2 ml Rebif 8,8 microgram oplossing voor injectie en 6 aparte doses in 1 ml type-1-glas spuit, voorzien van een roestvrij stalen naald, met 0,5 ml Rebif 22 microgram oplossing voor injectie.
This package corresponds to the patient needs for the first month of therapy.
De verpakking is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
The solution for injection in a pre-filled syringe is ready for use.
De oplossing voor injectie in de voorgevulde spuiten is gereed voor gebruik.
Rebif 22 micrograms/ 0.5 ml solution for injection in cartridge
Rebif 22 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in patroon
Each pre-filled cartridge contains 66 micrograms (18 MIU*) of interferon beta-1a** in 1.5 ml solution, corresponding to 44 micrograms/ ml.
Elke voorgevulde patroon bevat 66 microgram (18 MIE *) interferon beta-1a * * in 1,5 ml oplossing, overeenkomend met 44 microgram/ml.
Excipient:7.5 mg benzyl alcohol For a full list of excipients, see section 6.1.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Solution for injection in cartridge.
Oplossing voor injectie in patroon.
Clear to opalescent solution, with pH 3.7 to 4.1 and osmolarity 250 to 450 mOsm/ l.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot 450 mOsm/l.
When first starting treatment with Rebif, the dose should be gradually escalated in order to allow tachyphylaxis to develop thus reducing adverse reactions.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden verhoogd.
Method of Administration Rebif solution for injection in cartridge is intended for multidose use and should only be used with the RebiSmart autoinjector device following adequate training of the patient and/ or carer.
Wijze van toediening Rebif oplossing voor injectie in patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik en mag alleen met de RebiSmart auto-injector worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training daarvoor heeft gekregen.
For administration, the instructions provided in the package leaflet and in the instruction manual provided with the RebiSmart autoinjector device should be followed.
29 Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de handleiding horend bij de RebiSmart auto-injector te worden gevolgd.
Prior to injection and for an additional 24 hours after each injection, an antipyretic analgesic is advised to decrease flu-like symptoms associated with Rebif administration.
Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
27 At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
The procedure for the self-administration by the patient should be reviewed periodically especially if injection site reactions have occurred.
30 De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
28 In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine-aminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
The use of various assays to detect serum antibodies and differing definitions of antibody positivity limits the ability to compare antigenicity among different products.
31 Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maakt het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.
This medicinal product contains 2.5 mg benzyl alcohol per dose of 0.5 ml.
Dit geneesmiddel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,5 ml.
29 medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. antiepileptics and some classes of antidepressants.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
Approximately 70% of patients treated with Rebif can expect to experience the typical interferon flu-like syndrome within the first six months after starting treatment.
Ongeveer
Approximately 30% of patients will also experience reactions at the injection site, predominantly mild inflammation or erythema.
32 30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en erytheem.
30 The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over placebo).
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
*Not known Injection site infections, including cellulitis
Infecties op de injectieplek, waaronder cellulitis
System Organ Class Hepatobiliary disorders
Lever- en galaandoeningen
*Not known Hepatitis with or without icterus
Hepatitis met of zonder geelzucht
Immunostimulants, Interferon, ATC code:
Immunostimulantia, Interferonen, ATC code:
32 Rebif has not yet been investigated in patients with primary progressive multiple sclerosis, and should not be used in such patients.
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en moet bij deze patiënten niet worden toegepast.
After first injection use within 28 days.
Na de eerste injectie binnen 28 dagen gebruiken.
Store the cartridge in the original package in order to protect from light.
De patroon bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
The RebiSmart autoinjector device containing a pre-filled cartridge of Rebif must be stored in the device storage box in a refrigerator (2°C – 8°C).
De RebiSmart auto-injector met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard.
Cartridges (type 1 glass) with a plunger stopper (rubber) and crimp cap (aluminium and halobutyl rubber) containing 1.5 ml solution for injection.
Patronen (type-1-glas) met een plunjerstop (rubber) en geribbelde dop (aluminium en halobutylrubber) met 1,5 ml oplossing voor injectie.
Pack size of 4 cartridges.
Verpakkingen met 4 patronen.
The solution for injection in a pre-filled cartridge is ready for use with the RebiSmart autoinjector device.
De oplossing voor injectie in een voorgevulde patroon is gereed voor gebruik met de RebiSmart auto- injector.
For storage of the autoinjector device with the cartridge, see section 6.4.
Voor bewaring van de RebiSmart auto-injector met de patroon, zie rubriek 6.4.
For multidose use.
Voor meervoudig gebruik.
EU/ 1/ 98/ 063/ 000
EU/1/98/063/000
Rebif 44 micrograms/ 0.5ml solution for injection in cartridge
Rebif 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in patroon
Each pre-filled cartridge contains132 micrograms (36 MIU*) of interferon beta-1a** in 1.5 ml solution, corresponding to 88 micrograms/ ml.
Elke voorgevulde patroon bevat 132 microgram (36 MIE *) interferon beta-1a * * in 1,5 ml oplossing, overeenkomend met 88 microgram/ml.
7.5 mg benzyl alcohol For a full list of excipients, see section 6.1.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Clear to opalescent solution, with pH3.7 to 4.1 and osmolarity 250 to 450 mOsm/ l.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH van 3,7 tot 4,1 en een osmolariteit van 250 tot 450 mOsm/l.
Method of administration Rebif solution for injection in cartridge is intended for multidose use and should only be used with the RebiSmart autoinjector device following adequate training of the patient and/ or carer.
Wijze van toediening Rebif oplossing voor injectie in patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik en mag alleen met de RebiSmart auto-injector worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training daarvoor heeft gekregen.
For administration, the instructions provided in the package leaflet and in the instruction manual provided with the RebiSmart autoinjector device should be followed.
38 Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de handleiding horend bij de RebiSmart auto-injector te worden gevolgd.
35 At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
The procedure for the self-administration by the patient should be reviewed periodically especially if injection site reactions have occurred.
39 De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
36 In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine aminotransferase (ALAT)) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
The use of various assays to detect serum antibodies and differing definitions of antibody positivity limits the ability to compare antigenicity among different products.
40 Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maakt het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.
Rebif has not yet been investigated in patients with primary progressive multiple sclerosis and should not be used in such patients
Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
No interaction studies have been performed with Iinterferon beta-1a in humans.
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon beta-1a bij mensen.
37 medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. antiepileptics and some classes of antidepressants.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
Approximately 30% of patients will also experience reactions at the injection site, predominantly mild inflammation or erythema.
41 30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en erytheem.
38 The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over placebo).
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
Not known* Hepatitis with or without icterus
Hepatitis met of zonder geelzucht
40 Rebif has not yet been investigated in patients with primary progressive multiple sclerosis, and should not be used in such patients.
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en moet bij deze patiënten niet worden toegepast.
Regardless of the route of dosing, pronounced pharmacodynamic changes are associated with the administration of Rebif.
44 Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in samenhang met het toedienen van Rebif.
41 6.4 Special precautions for storage
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
The RebiSmart autoinjector device containing a pre-filled cartridge of Rebif must be stored in the device storage box in a refrigerator (2°C – 8°C).
De RebiSmart auto-injector met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast (2°C – 8°C) worden bewaard.
Pack size of 4 cartridges.
45 Verpakkingen met 4 patronen.
For storage of the RebiSmart autoinjector device with the cartridge, see section 6.4.
Voor bewaring van de RebiSmart auto-injector met de patroon, zie rubriek 6.4.
Rebif 8.8 micrograms/ 0.1 ml solution for injection in cartridge Rebif 22 micrograms/ 0.25 ml solution for injection in cartridge
Rebif 8,8 microgram/0,1 ml oplossing voor injectie in patroon Rebif 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in patroon
Each pre-filled cartridge contains 132 micrograms (36 MIU*) of interferon beta-1a** in 1.5 ml solution, corresponding to 88 micrograms/ ml.
Elke voorgevulde patroon bevat 132 microgram (36 MIE *) interferon beta-1a * * in 1,5 ml oplossing, overeenkomend met 88 microgram/ml.
* Million International Units measured by cytopathic effect (CPE) bioassay against the in-house IFN beta-1a standard which is calibrated against the current international NIH standard (GB-23-902-531). ** produced in Chinese hamster ovary Cells (CHO-K1) by recombinant DNA technology.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
When first starting treatment with Rebif, in order to allow tachyphylaxis to develop thus reducing adverse reactions, it is recommended that 8.8 micrograms be administered by subcutaneous injection three times per week during the initial 2 weeks of therapy.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt, met het oog op een snelle gewenning aan de bijwerkingen, aanbevolen om 8,8 microgram toe te dienen middels subcutane injectie 3 maal per week gedurende de eerste 2 weken van therapie.
Thereafter, 22 micrograms be administered by subcutaneous injection three times per week in weeks 3 and 4, and the total of the 44 micrograms strength be administered from the fifth week onwards.
Daarna 22 microgram toedienen middels subcutane injectie 3 maal per week in week 3 en 4 en de volledige 44 microgram toedienen vanaf de 5e week.
For administration, the instructions provided in the package leaflet and in the instruction manual provided with the RebiSmart autoinjector device should be followed.
Voor de toediening van Rebif dienen de instructies in de bijsluiter en in de handleiding horend bij de RebiSmart auto-injector te worden gevolgd.
Prior to injection and for an additional 24 hours after each injection, an antipyretic analgesic is advised to decrease flu-like symptoms associated with Rebif administration.
47 Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
43 At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
The procedure for the self-administration by the patient should be reviewed periodically especially if injection site reactions have occurred.
48 De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
44 In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine-aminotranferase (ALAT)) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
Only sparse safety and efficacy data are available from non-ambulatory patients with multiple sclerosis.
49 Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multiple sclerose.
This medicinal product contains 0.5 mg benzyl alcohol per dose of 0.1 ml and 1.25 mg benzyl alcohol per dose of 0.25 ml.
Dit geneesmiddel bevat 0,5 mg benzylalcohol per dosis van 0,1 ml en 1,25 mg benzylalcohol per dosis van 0,25 ml.
45 medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. antiepileptics and some classes of antidepressants.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
The majority of adverse reactions observed with IFN beta-1a are usually mild and reversible, and respond well to dose reductions.
50 De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van IFN-beta-1a zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis.
46 The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over placebo).
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
47 System Organ Class Vascular disorders
Immuunsysteem- aandoeningen Bloedvat- aandoeningen
Pharmacotherapeutic group: Immunostimulants, Interferons, ATC code:
Immunostimulantia, Interferonen, ATC code:
At licensed posology, Rebif 22 micrograms has been demonstrated to decrease the incidence (approximately 30% over 2 years) and severity of clinical relapses in patients with at least 2 exacerbations in the previous 2 years and with an EDSS of 0-5.0 at entry.
Van Rebif 44 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van 0-0.5 bij aanvang.
48 44 micrograms combined).
Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek verminderd van 70% (placebo) tot 57% (gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram).
49 6.3 Shelf life
6.3 Houdbaarheid
Pack size of 2 cartridges.
Verpakkingen met 2 patronen.
This package corresponds to the patient needs for the first month of therapy.
54 De verpakking is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
50 ANNEX II
55 BIJLAGE II
MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Laboratoires Serono S. A. – Succursale Corsier-sur-Vevey Route de Fenil – Z. I. B.
Succursale Corsier-sur-Vevey Route de Fenil – Z.I.B.
CH-1804 Corsier-sur-Vevey Switzerland
CH-1804 Corsier-sur-Vevey Zwitserland
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Samenvatting van de productkenmerken, zie rubriek 4.2)
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 4.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het systeem van geneesmiddelenbewaking, zoals beschreven in versie 4.0 die is weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, geïnstalleerd is en functioneert voordat en terwijl het product in de handel is.
The MAH will submit PSURs on an annual basis until otherwise specified.
De vergunninghouder zal jaarlijks PSURS indienen totdat anders wordt vastgesteld.
52 ANNEX III
57 BIJLAGE III
54 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING BOX OF 1, 3 AND 12 SYRINGES
59 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD DOOS MET 1, 3 OF 12 SPUITEN
Rebif 22 micrograms solution for injection in pre-filled syringe Interferon beta-1a
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit Interferon beta-1a
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDE(E)L(EN)
Each pre-filled syringe (0.5 ml) contains 22 micrograms (6 MIU) of interferon beta-1a.
22 microgram (6 MIE) interferon beta-1a.