qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
2 • That there is an interaction with ciclosporin A which may lead to higher blood concentration of Thelin and hence an increased risk of adverse reactions.
• dat er interactie is met ciclosporine A, wat kan leiden tot hogere concentraties THELIN in het bloed en daarmee tot een verhoogd risico op bijwerkingen
• That the safety database of Thelin is limited and physicians are encouraged to enrol patients in a surveillance programme to increase knowledge about the incidence of important adverse drug reactions (ADRs).
• dat de gegevensbank betreffende de veiligheid van THELIN beperkt is en dat artsen worden aangespoord om patiënten te laten deelnemen aan een controleprogramma, om de kennis over de incidentie van belangrijke bijwerkingen te vergroten.
The surveillance programme should prompt doctors to report serious ADRs and certain selected ADRs as below immediately and other non-serious ADRs at three monthly intervals.
Het controleprogramma moet voorschrijven dat artsen ernstige bijwerkingen en bepaalde, geselecteerde ’ bijwerkingen (zie hieronder) onmiddellijk melden en andere, niet-ernstige bijwerkingen om de drie maanden.
The information collected should include: o Anonymised patient details – age, sex and aetiology of PAH o Concomitant medications o Reason for discontinuation o ADRs o All serious ADRs o Increase in hepatic enzymes to > 3 × ULN o Anaemia o Haemorrhage o Pregnancy and outcome o Pulmonary oedema (associated with veno-occlusive disease) o Suspected interactions o Unexpected ADRs according to the SPC.
De volgende gegevens moeten worden verzameld: o Geanonimiseerde patiëntgegevens – leeftijd, geslacht en etiologie van PAH o Gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen o Reden van onderbreking o Bijwerkingen o Alle ernstige bijwerkingen o Verhoging leverenzymen tot > 3x ULN o Anemie o Hemorragie o Zwangerschap en gevolgen o Longoedeem (bij veno-occlusieve aandoeningen) o Verdachte interacties o Onverwachte bijwerkingen volgens de SPC.
The Patient information card should include the following information • That Thelin is teratogenic • The need to ensure that women of child bearing age are using effective contraception and that patients should inform their doctors of any possibility of pregnancy before a new prescription is issued • The need for female patients to contact their treating doctor immediately if they suspect that they might be pregnant. • That Thelin is hepatotoxic and they will need to attend for regular blood tests • The need to tell their doctor about any adverse events • The need to tell their doctor that they are taking Thelin
De informatiekaart voor patiënten moet de volgende informatie bevatten • dat THELIN teratogeen is • de noodzaak om zeker te stellen dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve voorbehoedsmiddelen gebruiken en dat patiënten, voordat een nieuw voorschrift wordt afgeleverd, hun arts op de hoogte brengen van elkemogelijkheid van zwangerschap. • de noodzaak voor vrouwelijke patiënten om onmiddellijk contact op te nemen met hun behandelende arts wanneer zij een vermoeden hebben dat ze zwanger zouden kunnen zijn. • dat THELIN hepatotoxisch is en de patiënten regelmatig op controle moeten komen voor bloedonderzoek • de noodzaak om de arts op de hoogte te brengen van elk ongewenst voorval • de noodzaak om zijn/haar dokter te vertellen dat zij THELIN innemen
Partner of patient information card should include the following information: • That Thelin is teratogenic and that women of child bearing age must use effective contraception
De informatiekaart voor partners van patiënten moet de volgende informatie bevatten: • dat THELIN teratogeen is en dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve voorbehoedsmiddelen moeten gebruiken
Thelin 100 mg film-coated tablets
THELIN 100 mg filmomhulde tabletten
Each film-coated tablet contains 100 mg sitaxentan sodium.
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg natriumsitaxentan.
Also contains 166.3mg of lactose monohydrate.
Bevat ook 166,3 mg lactosemonohydraat.
Film-coated tablet Capsule shaped yellow-to-orange film-coated tablets, debossed with T-100 on one side.
Filmomhulde tablet Capsulevormige geel-oranje filmomhulde tabletten, waarop aan één kant “ T-100” is ingebracht.
Treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) classified as WHO functional class III, to improve exercise capacity.
Behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH), geclassificeerd als WHO functionele klasse III, ter verbetering van de inspanningscapaciteit.
Efficacy has been shown in primary pulmonary hypertension and in pulmonary hypertension associated with connective tissue disease.
Werkzaamheid is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en bij pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekten.
Treatment should only be initiated and monitored by a physician experienced in the treatment of PAH.
De behandeling dient uitsluitend te worden geïnitieerd en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van PAH.
Thelin is to be taken orally as a dose of 100 mg once daily.
THELIN dient oraal ingenomen te worden in een dosis van 100 mg eenmaal per dag.
It may be taken with or without food and without regard to the time of day.
Het mag zowel met als zonder voedsel ingenomen worden, onafhankelijk van het tijdstip.
In the case of clinical deterioration despite Thelin treatment for at least 12 weeks, alternative therapies should be considered.
In geval van klinische verslechtering ondanks een behandeling met THELIN van ten minste 12 weken dienen alternatieve therapieën te worden overwogen.
However, a number of patients who showed no response by week 12 of treatment with Thelin responded favourably by week 24, so an additional 12 weeks of treatment may be considered.
Een behandelingsduur van nogmaals 12 weken kan derhalve overwogen worden.
Higher doses did not confer additional benefit sufficient to offset the increased risk of adverse reactions, particularly liver injury (see section 4.4).
Hogere doses leverden geen additioneel voordeel op dat opwoog tegen het verhoogde risico van bijwerkingen, met name leverbeschadiging (zie rubriek 4.4).
Discontinuation of treatment There is limited experience with abrupt discontinuation of sitaxentan sodium.
Er is beperkte ervaring met abrupt stoppen met natriumsitaxentan.
No evidence for acute rebound has been observed.
Er is geen bewijs voor acute rebound -gevonden.
Dosage in hepatic impairment:
Dosering bij leverinsufficiëntie:
Studies in patients with pre-existing liver impairment have not been conducted.
Er is geen onderzoek gedaan bij patiënten met een bestaande leverinsufficiëntie.
Thelin is contraindicated in patients with elevated liver aminotransferases prior to initiation of treatment (> 3 x Upper Limit of Normal (ULN)) (see section 4.3).
THELIN is gecontraïndiceerd bij patiënten die voor het begin van de behandeling verhoogde leveraminotransferasewaarden hebben (> 3 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN)) (zie rubriek 4.3).
Dosage in renal impairment:
Dosering bij nierinsufficiëntie:
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met nierinsufficiëntie.
2 Use in children and adolescents (< 18 years).
2 Gebruik bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar):
Thelin is not recommended for use in children and adolescents below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
THELIN wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar door gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
No dosage adjustment is needed in patients over the age of 65 years.
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten boven 65 jaar.
Use in patients using other medicines:
Gebruik bij patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken:
The efficacy and safety of Thelin co-administration with other treatments for PAH (eg, epoprostenol, sildenafil, iloprost) has not been studied in controlled clinical trials.
De werkzaamheid en veiligheid van THELIN bij gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen voor de behandeling van PAH (bijv. epoprostenol, sildenafil en iloprost) zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.
Therefore, caution is recommended in case of co-administration.
Bij gelijktijdige toediening is daarom voorzichtigheid geboden.
Mild to severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A-C).
Lichte tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A-C)
Elevated aminotransferases prior to initiation of treatment (aspartate aminotransferase (AST) and/ or alanine aminotransferase (ALT) > 3 x ULN).
Verhoogde aminotransferasewaarden voor het begin van de behandeling (aspartaat-aminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALT) > 3 x ULN).
Concomitant administration with ciclosporin A (see section 4.5).
Gelijktijdige toediening van ciclosporine A (zie rubriek 4.5).
The efficacy of Thelin as monotherapy has not been established in patients with NYHA/ WHO functional class IV PAH.
De werkzaamheid van THELIN als monotherapie bij patiënten met PAH van de NYHA/WHO functionele klasse IV is niet vastgesteld.
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (eg, epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
Als de klinische toestand verslechtert, dient overwogen te worden over te gaan tot een andere behandeling (bijv. epoprostenol) die aanbevolen wordt in het ernstige stadium van de ziekte (zie rubriek 4.2).
Liver function abnormalities have been associated with PAH.
Leverfunctiestoornissen werden geassocieerd met PAH.
Endothelin receptor antagonists, as a class, have been associated with liver function abnormalities.
De endotheline-receptorantagonisten, beschouwd als een klasse, worden in verband gebracht met leverfunctiestoornissen.
Elevations of AST and/ or ALT associated with Thelin occur both early and late in treatment, usually progress slowly, and are typically asymptomatic.
Een met THELIN gerelateerde verhoging van de AST- en/of ALT-waarden kan zowel in een vroeg als een laat stadium van de behandeling voorkomen; de toename is meestal geleidelijk en verloopt typisch asymptomatisch.
During clinical trials, these changes were usually reversible when monitoring and discontinuation guidelines were followed.
In klinische studies waren deze veranderingen meestal omkeerbaar wanneer richtlijnen voor controle en onderbreking in acht werden genomen.
Liver aminotransferase elevations may reverse spontaneously while continuing treatment with sitaxentan sodium.
De verhoging van de lever aminotransferasewaarden kan gedurende de behandeling met natriumsitaxentan ook spontaan afnemen.
Because treatment-associated elevations of AST and/ or ALT are a marker for potential serious liver injury, liver aminotransferase levels must be measured prior to initiation of treatment and subsequently at monthly intervals.
Omdat therapiegerelateerde verhoging van de AST- en/of ALT-waarden een marker is voor mogelijk ernstige leverbeschadiging, dienen de leveraminotransferasespiegels bij het begin van de behandeling en daarna met maandelijkse intervallen bepaald te worden.
If AST and/ or ALT are > 3 x ULN prior to initiation of therapy, use of Thelin is contraindicated (see section 4.3).
Indien de AST- en/of de ALT-waarden bij het begin van de behandeling > 3 x ULN zijn, is gebruik van THELIN gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
The mechanism of liver toxicity is not fully documented and it might vary between endothelin antagonists.
Het mechanisme van levertoxiciteit is nog niet volledig gedocumenteerd en kan tussen endotheline-antagonisten verschillen.
Appropriate care should be exercised when initiating Sitaxentan in patients who discontinued other endothelin receptor antagonists due to liver enzyme abnormalities (see section 4.8).
Er dient gepaste zorg gegeven te worden wanneer met een sitaxentan-behandeling wordt begonnen bij patiënten die vanwege leverenzymafwijkingen (zie rubriek 4.8) met een andere endotheline-receptorantagonist zijn gestopt.
Recommendations in case of treatment-emergent ALT/ AST elevations:
3 Aanbevelingen in geval van tijdens de behandeling ontstane ALT/AST-verhogingen:
If ALT/ AST measurements rise to the following levels then changes to the monitoring or treatment are given
Indien de ALT/AST-waarden stijgen tot de volgende niveaus, gelden onderstaande richtlijnen voor wijzigingen van controle en behandeling:
3 > 3 and ≤  5 x ULN:
> 3 en ≤ 5 x ULN:
Confirm by another liver test within 2 weeks.
Bevestig door binnen 2 weken nogmaals een leverfunctietest uit te voeren.
If confirmed, continue to monitor aminotransferases at least every 2 weeks.
Indien bevestigd, de aminotransferasen minstens om de 2 weken blijven controleren.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, return to monthly liver testing.
Indien de aminotransferasespiegels terugkeren naar de uitgangswaarden, maandelijkse leverfunctietesten hervatten.
> 5 and ≤ 8 x ULN:
> 5 en ≤ 8 x ULN:
Confirm by another liver test; if confirmed, stop treatment and monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks until levels have normalised.
Bevestig door nogmaals een levertest uit te voeren; indien bevestigd, de behandeling beëindigen en de aminotransferasespiegels tenminste om de 2 weken controleren totdat de waarden zich genormaliseerd hebben.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, consider reintroducing Thelin according to the conditions described below.
Indien de aminotransferasespiegels terugkeren naar de uitgangswaarden, overwegen THELIN opnieuw toe te dienen overeenkomstig de onderstaande voorwaarden.
> 8 x ULN: treatment must be stopped and reintroduction of Thelin is not to be considered.
> 8 x ULN: behandeling dient te worden gestaakt en hervatting van behandeling met THELIN is geen optie.
If liver transferase elevations are accompanied by clinical symptoms of liver injury (such as nausea, vomiting, anorexia, fever, abdominal pain, jaundice, or unusual lethargy or fatigue) or increases in total bilirubin > 2x ULN, treatment should be stopped and re-introduction of Thelin is not to be considered.
Als de verhoging van de levertransferasespiegels gepaard gaat met klinische symptomen van leverbeschadiging (zoals misselijkheid, braken, verlies van eetlust, koorts, abdominale pijn, geelzucht, of ongebruikelijke slaperigheid of moeheid) of met een verhoging van de totale bilirubinewaarde > 2 x ULN, dient de behandeling te worden gestaakt en is hervatting van de behandeling met THELIN geen optie.
Re-introduction of treatment:
Hervatting van de behandeling:
Re-introduction of treatment with Thelin should only be considered if the potential benefits of treatment with Thelin outweigh the potential risks and when liver aminotransferase levels are within pre-treatment values.
Hervatting van de behandeling met THELIN mag alleen worden overwogen indien de mogelijke voordelen van de behandeling met THELIN opwegen tegen de mogelijke risico’ s en wanneer de leveraminotransferasespiegels gelijk zijn aan de waarden voor de behandeling.
The advice of a hepatologist is recommended.
Het advies van een hepatoloog verdient aanbeveling.
Re-introduction must follow the guidelines detailed in section 4.2.
Bij de hervatting moeten de richtlijnen uiteengezet in rubriek 4.2 worden gevolgd.
Aminotransferase levels must then be checked within 3 days after re-introduction, then again after a further 2 weeks, and thereafter according to the recommendations above.
Aminotransferasespiegels moeten dan binnen 3 dagen na de hervatting worden gecontroleerd, vervolgens na 2 weken en daarna overeenkomstig bovengenoemde aanbevelingen.
Pre-existing liver impairment Studies in patients with pre-existing liver impairment have not been conducted.
Er is geen onderzoek gedaan bij patiënten met een bestaande leverinsufficiëntie.
Thelin is contraindicated in patients with elevated liver aminotransferases prior to initiation of treatment (> 3 x ULN, see section 4.3).
THELIN is gecontraïndiceerd bij patiënten die voor het begin van de behandeling verhoogde leveraminotransferasen hebben (> 3 x ULN, zie rubriek 4.3).
Bleeding There is an increased risk of bleeding with Thelin, mainly in the form of epistaxis and gingival bleeding.
Er is een verhoogd risico van bloeding met THELIN, voornamelijk in de vorm van epistaxis en tandvleesbloeding.
Vitamin K antagonists Thelin increases the plasma levels of Vitamin K antagonists such as warfarin, acenocoumarol and fenprocoumon (see section 4.5).
Vitamine K-antagonisten THELIN verhoogt de plasmaspiegels van vitamine K-antagonisten zoals warfarine, acenocoumarol en fenprocoumon (zie rubriek 4.5).
Drugs which inhibit Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) The extent of interaction with potent OATP inhibitors (e. g. some statins, proteinase inhibitors, tuberculostatics) is unknown.
OATP (Organic Anion Transporting Peptides) - remmende geneesmiddelen De mate van interactie met sterke OATP-remmers (bijv. sommige statines, proteïnaseremmers, tuberculostatica) is onbekend.
As this could result in raised plasma levels of sitaxentan sodium, patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to sitaxentan sodium (see section 4.5).
Aangezien dit zou kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van natriumsitaxentan, moeten patiënten die beide preparaten nodig hebben, zorgvuldig op met natriumsitaxentan gerelateerde ongewenste voorvallen gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.5).
Therefore, especially in women who smoke, there is an increased risk for thromboembolism.
Orale anticonceptiva:
Given a theoretical higher risk for thromboembolism, traditional concomitant use of vitamin K antagonists should be considered.
Gelijktijdig gebruik van THELIN met orale anticonceptiva (zie rubriek 4.5) leidt tot verhoogde blootstelling aan oestrogenen.
Pregnancy Due to possible teratogenicity, Thelin must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practise reliable contraception.
Daarom bestaat er vooral bij vrouwen die roken een hoger risico van trombo-embolie.
If necessary, pregnancy testing should be undertaken (see Section 4.6).
Gezien het theoretisch hogere risico van trombo-embolie, dient de traditionele gelijktijdige toediening van vitamine K-antagonisten overwogen te worden.
4 Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) No data are available with Thelin in patients with pulmonary hypertension associated with pulmonary veno-occlusive disease.
Wegens mogelijke teratogeniteit, moet de behandeling met THELIN niet te worden gestart bij vruchtbare vrouwen tenzij zij betrouwbare anticonceptiva gebruiken.
However, cases of life threatening pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclin) when used in those patients.
Er zijn echter gevallen van levensbedreigend longoedeem gemeld bij het gebruik van vaatverwijders (voornamelijk prostacyclines) bij deze patiënten.
Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when Thelin is administered in patients with pulmonary hypertension, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
Bij het optreden van tekenen van longoedeem bij toediening van THELIN aan patiënten met pulmonale hypertensie dient daarom de mogelijkheid van gerelateerde veno-occlusieve aandoening te worden overwogen.
Haemoglobin concentration Treatment with Thelin was associated with a dose-related decrease in haemoglobin (see section 4.8).
Behandeling met THELIN is geassocieerd met een dosisafhankelijke afname van het hemoglobinegehalte (zie rubriek 4.8).
Most of this decrease of haemoglobin concentration was detected during the first few weeks of treatment and haemoglobin levels stabilized by 4 weeks of Thelin treatment.
Het grootste deel van deze afname van hemoglobineconcentratie is waargenomen tijdens de eerste paar weken van de behandeling en de hemoglobinewaarden stabiliseerden zich na 4 weken behandeling met THELIN.
It is recommended that haemoglobin concentrations be checked prior to treatment, after 1 and 3 months, and every 3 months thereafter.
Het verdient aanbeveling de hemoglobineconcentraties te controleren voor het begin van de behandeling, na 1 en na 3 maanden en vervolgens om de 3 maanden.
If a marked decrease in haemoglobin concentration occurs, further evaluation should be undertaken to determine the cause and need for specific treatment.
Indien zich een significante daling van de hemoglobineconcentratie voordoet, moet er verdere evaluatie plaatsvinden om de oorzaak en de noodzaak van een specifieke behandeling vast te stellen.
Excipients Thelin tablets contain lactose monohydrate.
THELIN-tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Sitaxentan sodium is metabolised in the liver by cytochrome P450 CYP2C9 and CYP3A4/ 5 isoenzymes.
Natriumsitaxentan wordt in de lever gemetaboliseerd door cytochroom P450 CYP2C9 en CYP3A4/5 iso-enzymen.
Sitaxentan sodium is an inhibitor of CYP2C9 and, to a lesser extent, CYP2C19, CYP3A4/ 5 and CYP2C8.
Natriumsitaxentan is een remmer van CYP2C9 en in mindere mate van CYP2C19, CYP3A4/5 en CYP 2C8.
Plasma concentrations of drugs principally metabolized by CYP2C9 may be increased during sitaxentan sodium co-administration.
Plasmaconcentraties van geneesmiddelen die hoofdzakelijk door CYP2C9 worden gemetaboliseerd, kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening van natriumsitaxentan.
Co-administration with drugs metabolized by CYP2C19 or CYP3A4/ 5 is not expected to result in clinically significant drug interactions.
Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die door CYP2C19 of CYP3A4/5 gemetaboliseerd worden, leidt naar verwachting niet tot klinisch significante geneesmiddeleninteracties.
Sitaxentan sodium does not affect the p-glycoprotein transporter, but it is postulated to be a substrate of OATP transporter proteins.
THELIN beïnvloedt de p-glycoproteïne transporter niet en is een substraat voor OATP-transportproteïnen.
Effects of other medicinal products on Thelin
Effecten van andere geneesmiddelen op THELIN
Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) Inhibitors:
Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) remmers: gelijktijdige toediening met ciclosporine A (een krachtige OATP-remmer resulteerde in een 6-voudige toename in Cmin en een toename in AUC van 67% voor sitaxentan.
Co-administration with ciclosporin A, a potent OATP inhibitor, resulted in a 6-fold increase in Cmin and a 67% increase in AUC of sitaxentan therefore the use of Thelin in patients receiving systemic ciclosporin A is contraindicated (see section 4.3).
Het gebruik van THELIN door patiënten die systemisch ciclosporine A gebruiken is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Clearance of ciclosporin A was unchanged.
De klaring van ciclosporine A was onveranderd.
The extent of interaction with other OATP inhibitors (some HMG CoA reductase inhibitors eg, atorvastatin, protease inhibitors eg, ritonavir, tuberculostatics eg, rifamycin) is unknown but could result in raised plasma levels of sitaxentan.
De mate van interactie met andere OATP-remmers (sommige HMG CoA reductaseremmers zoals atorvastatine, proteaseremmers zoals ritonavir, tuverculostatica zoals rifamycine) is niet bekend maar zou kunnen resulteren in verhoogde plasmaspiegels van sitaxentan.
Patients in need of the combination should be closely monitored.
Patiënten die met een dergelijke combinatie behandeld moeten worden, dienen nauwgezet gecontroleerd te worden.
Moreover, Clinical interaction studies with nelfinavir, a moderately potent OATP inhibitor, and pravastatin, a low affinity OATP inhibitor, did not result in clinically significant changes in sitaxentan plasma levels.
Daarnaast resulteerden klinische interactie-studies met nelfinavir, een matige OATP-remmer, en pravastatine, een OATP-remmer met geringe affiniteit, niet in klinisch significante veranderingen in sitaxentan plasmaspiegels.
Co-administration of Thelin and fluconazole had no effect on the clearance of sitaxentan sodium.
Fluconazol (een remmer van CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4/5): gelijktijdige toediening van THELIN en fluconazol had geen effect op de natriumsitaxentanklaring.
Co-administration with Thelin did not cause a clinically significant change in the clearance of either sitaxentan sodium or ketoconazole.
5 Ketoconazol (substraat en remmer van CYP3A4/5): gelijktijdige toediening met THELIN leidde niet tot een klinisch significante verandering van de klaring van natriumsitaxentan of ketoconazol.
Co-administration with Thelin did not cause a clinically significant change in the clearance of either sitaxentan sodium or nelfinavir.
Nelfinavir (substraat van CYP3A4/5, CYP2C19): gelijktijdige toediening met THELIN leidde niet tot een klinisch significante verandering van de klaring van natriumsitaxentan of nelfinavir.
The clearance of nelfinavir was not clinically significantly changed in one subject that was classified as a CYP2C19 poor metaboliser.
De nelfinavirklaring verschilde niet klinisch significant in een persoon die geclassificeerd werd als trage metaboliseerder van CYP2C19.
5 Effects of Thelin on other medicinal products
Effecten van THELIN op andere geneesmiddelen
Concomitant treatment with sitaxentan sodium resulted in a 2.4 fold increase in S-warfarin exposure.
Warfarine (vitamine K-antagonist, substraat van CYP2C9): gelijktijdige toediening met THELIN leidde tot een 2,4-voudige toename van de blootstelling aan S-Warfarine.
Subjects receiving warfarin achieve therapeutic anticoagulation (International Normalised Ratio [INR] target) with lower doses of the anticoagulant in the presence of sitaxentan sodium.
In aanwezigheid van natriumsitaxentan wordt bij personen die warfarine krijgen toegediend, therapeutische antistolling (International Normalised Ratio (INR) streefwaarde) bereikt met lagere doses van het anticoagulans.
It is expected that a similar increase in anticoagulant effect will be seen with warfarin analogues, including acenocoumarol, fenprocoumon and fluindione.
Naar verwachting zal een vergelijkbare toename in bloedverdunnend effect te zien zijn met warfarine- analogen waaronder acenocoumarol, fenprocoumon en fluindion.
When initiating vitamin K antagonist therapy in a patient taking sitaxenten sodium, it is recommended to start at the lowest available dose.
Bij aanvang van de behandeling met een vitamine K-antagonist bij een patiënt die natriumsitaxentan inneemt, wordt aangeraden met de laagst mogelijke dosis te beginnen.
In patients already taking a vitamin K antagonist, it is recommended that the dose of the vitamin K antagonist be reduced when starting sitaxentan sodium.
Bij patiënten die al een vitamine K-antagonist krijgen, wordt aangeraden de dosis van de vitamine K-antagonist te verminderen wanneer met natriumsitaxentan begonnen wordt.
In all cases, INR should be monitored on a regular schedule.
In alle gevallen moet de INR regelmatig gecontroleerd worden.
Increases in the vitamin K antagonist dose should be done in small increments to reach an appropriate target INR.
Verhoging van de dosis vitamine K-antagonist, om de gewenste INR streefwaarde te bereiken, dient in kleine stappen te gebeuren.
If INR is not properly monitored and increased exposure to vitamin K antagonists remains undetected, severe or life-threatening bleeding episodes may occur.
Indien de INR niet adequaat gecontroleerd wordt en een toegenomen blootstelling aan vitamine K-antagonist onopgemerkt blijft, kunnen ernstige of levensbedreigende bloedingen optreden.
Concomitant administration of Thelin and Ortho- Novum 1/ 35 (1 mg norethindrone/ 0.035 mg ethinyl estradiol) resulted in increases in exposure to ethinyl estradiol (substrate of CYP3A4/ 5) and norethindrone (CYP3A4/ 5) of 59% and 47%, respectively.
Orale anticonceptiva (substraat van CYP3A4/5): gelijktijdige toediening van THELIN en Ortho- Novum 1/35 (1 mg norethindron / 0,035 mg ethinylestradiol), resulteerde in een toename van de blootstelling aan ethinylestradiol (substraat van CYP3A4/5) en norethindron (CYP3A4/5) van respectievelijk 59% en 47%.
However, sitaxentan sodium did not affect the anti-ovulatory activity of the oral contraceptive as assessed by the plasma concentrations of follicle stimulating hormone (FSH), luteinising hormone (LH), and progesterone (see section 4.4).
Volgens plasmaconcentratiebepalingen van FSH, LH en progesteron had natriumsitaxentan geen effect op de anti-ovulatoire activiteit van de orale anticonceptiva (zie rubriek 4.4).
A single dose of sildenafil 100 mg coadministered with Thelin increased Cmax and AUC∞ of sildenafil by 18% and 28%, respectively.
Sildenafil (substraat van CYP3A4): een enkelvoudige dosis van 100 mg sildenafil gelijktijdig toegediend met THELIN verhoogde de Cmax en de AUC∞ van sildenafil met respectievelijk 18% en 28%.
There was no change in Cmax or AUC for the active metabolite, n-desmethylsildenafil.
Er was geen verandering in de Cmax of de AUC voor de actieve metaboliet, n- desmethylsildenafil.
These changes in sildenafil plasma concentrations were not considered clinically significant.
Deze veranderingen in de plasmaconcentraties van sildenafil werden niet klinisch significant geacht.
Interaction with sildenafil may be serious if hypotension occurs beyond a safe level.
Interacties met sildenafil kunnen ernstig zijn als de hypotensie onder een veilige grens daalt.
Study results suggest that the dose of sildenafil does not need to be adjusted during concomitant administration with sitaxentan sodium.
De resultaten van onderzoek tonen aan dat de sildenafildosis niet aangepast hoeft te worden bij gelijktijdige toediening met natriumsitaxentan.
The clearance of nifedipine was not clinically significantly changed when given concomitantly with Thelin.
Nifedipine (substraat van CYP3A4/5): de nifedipineklaring werd niet klinisch significant beïnvloed bij gelijktijdige toediening met natriumsitaxentan.
This was tested for low-dose nifedipine only.
Dit is uitsluitend getest met nifedipine in lage doses.
Therefore, at higher doses of nifedipine, an increase in exposure cannot be excluded.
Bij hogere nifedipinedosering kan een verhoogde blootstelling dus niet worden uitgesloten.
Concomitant administration of Thelin with omeprazole increased the omeprazole AUC0-24 by 30%; Cmax was unchanged.
Omeprazol (substraat van CYP2C19): gelijktijdige toediening van THELIN en omeprazol verhoogde de AUC0-24 van omeprazol met 30%; de Cmax was onveranderd.
The change in AUC was not considered clinically significant.
De verandering in de AUC werd niet klinisch significant geacht.
Concomitant administration of Thelin did not alter the pharmacokinetics of digoxin indicating no effect on the p-glycoprotein transporter
Digoxine (substraat van p-glycoproteïne): gelijktijdige toediening van THELIN leidde niet tot veranderingen in de farmacokinetiek van digoxine, hetgeen aangeeft dat er geen effect is op de p- glycoproteïne transporter.
No clinical interaction study was performed with a substrate of CYP 2C8.
Er is geen klinische interactiestudie ondernomen met een substraat van CYP2C8.
Therefore an interaction with such a drug cannot be excluded.
Interacties met een dergelijk geneesmiddel kunnen dus niet uitgesloten worden.
Pregnancy There are no human data regarding the use of sitaxentan sodium during pregnancy.
6 Zwangerschap Er zijn geen gegevens betreffende gebruik van natriumsitaxentan gedurende de zwangerschap bij de mens.
Sitaxentan sodium caused teratogenicity in rats (see section 5.3).
Natriumsitaxentan is teratogeen bij ratten (zie rubriek 5.3).
Potential effects in humans are unknown.
Mogelijke effecten bij de mens zijn niet bekend.
Thelin should not be used during pregnancy unless clearly necessary ie, in case no alternative treatment options are available.
THELIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij absoluut nodig, m.a.w. alleen als er geen andere behandelingsopties beschikbaar zijn.
Lactation Sitaxentan sodium was detected in the plasma of breast fed pups from female rats treated with sitaxentan sodium, indicating that sitaxentan sodium was present in the breast milk.
Dit geeft aan dat natriumsitaxentan in de moedermelk aanwezig was.
It is unknown whether or not sitaxentan sodium is excreted into human milk.
Het is niet bekend of natriumsitaxentan in humane moedermelk uitgescheiden wordt.
Women should not breastfeed while using Thelin.
Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven wanneer zij THELIN gebruiken.
6 Women of child-bearing potential Treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practice reliable contraception, due to possible teratogenicity.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd Wegens mogelijke teratogeniteit mag bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd geen behandeling worden gestart, tenzij zij betrouwbare anticonceptiva gebruiken.
If necessary, pregnancy testing should be undertaken.
Indien nodig dienen zwangerschaptests te worden uitgevoerd.
A known undesirable effect is dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Een bekende bijwerking is duizeligheid die van invloed kan zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
General description Safety of Thelin has been evaluated in clinical trials of more than 1200 patients with PAH, as well as post-marketing safety data.
Algemene beschrijving De veiligheid van THELIN is onderzocht in klinische studies met meer dan 1200 PAH patiënten en aan de hand van post-marketing veiligheidsgegevens.
At the recommended dose during placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension PAH, the most common adverse drug reactions considered to be at least possibly related to Thelin treatment were headache in 15% of patients, and peripheral oedema and nasal congestion, each in 9% of patients.
In placebo-gecontroleerde onderzoeken naar pulmonale arteriële hypertensie (PAH)waren bij de aanbevolen dosis de meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die tenminste mogelijk verband hielden met de behandeling met THELIN: hoofdpijn (15% van de patiënten) en perifeer oedeem en verstopte neus (beide bij 9% van de patiënten).
Frequencies are reported as very common (≥ 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (> 1/ 10,000, ≤ 1/ 1,000), and very rare (≤ 1/ 10,000).
De gemelde frequenties zijn zeer vaak (≥ 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1,000, ≤ 1/100), zelden (> 1/10,000, ≤ 1/1,000) en zeer zelden (≤ 1/10,000).
System Organ Class / Adverse reaction Blood and lymphatic system disorders
Systeem/Orgaan Klasse
Haemoglobin decrease (rarely resulting in anaemia), haematocrit decrease
Verlaagd hemoglobine (zelden leidend tot anemie), verlaagde hematocriet
Nervous system disorders Headache Insomnia, dizziness
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Slapeloosheid, duizeligheid
Vascular disorders Gingival bleeding, flushing
Bloedvataandoeningen Tandvleesbloeding, blozen
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Nasal congestion, epistaxis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Verstopte neus, epistaxis
Gastrointestinal disorders Nausea, constipation, upper abdominal pain, vomiting, dyspepsia and diarrhoea
Dyspepsie en diarree
Hepatobiliary disorders Liver aminotransferases increase, bilirubin increase (associated with liver aminotransferase increase)
Lever- en galaandoeningen Verhoogd leveraminotransferase, verhoogd bilirubine (gerelateerd aan verhoogd leveraminotransferase)
Symptomatic hepatitis
Symptomatische hepatitis
7 Skin and subcutaneous tissue Rash (various types and presentations)
Huid- en onderhuidaandoeningen Rash (diverse vormen)
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle cramp
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Spierkrampen
General disorders and administration site conditions Fatigue, oedema (most commonly peripheral)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid, oedeem (meest voorkomend als perifeer oedeem)
Prothrombin time (PT) increase (with concomitant vitamin K antagonist therapy).
Onderzoeken Toegenomen INR (bij gelijktijdige behandeling met vitamine K- antagonist), verlengde protrombinetijd (PT) (bij gelijktijdige behandeling met vitamine K-antagonist)
Increased Liver Aminotransferases (see section 4.4) Elevations of AST and/ or ALT are associated with sitaxentan sodium.
Verhoogde leveraminotransferasen (zie rubriek 4.4)
In phase 2 and 3 oral studies in patients with PAH, elevations in ALT and/ or AST > 3 ULN were observed in 5% of placebo-treated patients (N = 155) and 7% of Thelin 100 mg-treated patients (N = 887).
In fase 2 en 3-orale onderzoeken bij patiënten met PAH werd verhoging van de ALT- en/of AST-waarden > 3 ULN gezien bij 5% van de met placebo behandelde patiënten (N=155) en 7% van de met 100 mg THELIN behandelde patiënten (N=887).
Elevations in ALT values > 5 ULN were 4% (36/ 887) for sitaxentan 100 mg QD and 0.6% in the placebo group (1/ 155).
Verhoging van de ALT-waarde > 5 ULN bedroeg 4% (36/887) voor sitaxentan 100 mg eenmaal daags, en 0,6% voor de placebogroep (1/155).
The Sitaxentan population also included patients (N = 53) who had discontinued another endothelin receptor antagonist due to liver function abnormalities.
De sitaxentan populatie omvatte ook patiënten (N=53) die waren gestopt met het innemen van een andere endotheline-receptorantagonist vanwege afwijkingen in de leverfunctie.
This specific group had a higher risk (19%; N = 10/ 53) of developing elevations in ALT and/ or AST > 3 x ULN indicating that appropriate care should be exercised when initiating sitaxentan in this patient population.
Deze specifieke groep had een hoger risico (19%; N=10/53) op het ontwikkelen van verhogingen in ALT en/of AST > 3 x ULN, hetgeen aangeeft dat adequate zorg dient te worden gegeven wanneer met een sitaxentan- behandeling wordt begonnen bij deze groep patiënten.
Decreased Haemoglobin (see section 4.4) The overall mean decrease in haemoglobin concentration for Thelin -treated patients was 0.5 g/ dl (change to end of treatment).
Verlaagd hemoglobine (zie rubriek 4.4) De gemiddelde totale afname van de hemoglobineconcentratie (variatie tot einde van de behandeling) bedroeg voor de met THELIN behandelde patiënten 0,5 g/dl.
In placebo-controlled studies, marked decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline with value < lower limit of normal) were observed in 7% of patients treated with Thelin (N = 149) and 3% of placebo-treated patients (N = 155).
In placebo-gecontroleerde studies werden significante afnamen van de hemoglobine (> 15% afname vanaf de uitgangswaarde met een waarde lager dan de onderste limiet van de normaalwaarde) waargenomen bij 7% van de met THELIN behandelde patiënten (N = 149) en bij 3% van de met placebo behandelde patiënten (N = 155).
A decrease in haemoglobin concentration by at least 1 g/ dl was observed in 60% of patients treated with Thelin as compared to 32% of placebo-treated patients.
Een afname van de hemoglobineconcentratie van minstens 1 g/dl werd waargenomen bij 60% van de met THELIN behandelde patiënten tegen 32% van de met placebo behandelde patiënten.
Post marketing experience Adverse events reported during the post-marketing period to date have been similar to those reported in clinical trials.
Post-marketing ervaring De bijwerkingen die tijdens de post-marketing periode tot heden zijn gemeld, komen overeen met degene die tijdens klinisch onderzoek zijn gemeld.
There is no specific experience with the management of Thelin overdose.
Er is geen specifieke ervaring met de behandeling van een overdosering met THELIN.
In the event of overdose, symptomatic and supportive measures should be employed.
In geval van een overdosering dienen symptomatische en ondersteunende maatregelen te worden ingesteld.
During clinical trials, Thelin was given as a daily oral dose of 1000 mg/ day for 7 days to healthy volunteers.
Tijdens klinische proeven is THELIN dagelijks in een orale dosis van 1000 mg/dag gedurende 7 dagen aan gezonde vrijwilligers toegediend.
The most common adverse effects at this dose were headache, nausea, and vomiting.
De meest voorkomende bijwerkingen bij deze dosis waren hoofdpijn, misselijkheid en braken.
In an open-label hypertension study, 10 patients received 480 mg twice daily (approximately a 10-fold increase in daily dose compared to the MRHD) for up to 2 weeks.
In een open-label hypertensie-studie kregen 10 patiënten tot 2 weken lang tweemaal daags 480 mg (een ongeveer 10-voudige toename van de dagelijkse dosis vergeleken bij de maximum aanbevolen dosis).
Headaches (some severe), peripheral oedema, and anaemias were the most common adverse events reported in these patients, none of which were considered serious.
Deze werden echter niet ernstig geacht.
8 In an open-label PAH study, one fatal case of hepatic failure has been reported after chronic dosing of sitaxentan at 600 mg/ day administered as 300 mg bid.
In een open-label PAH studie is één geval van leverfalen met fatale afloop gemeld na chronisch gebruik van sitaxentan in een dosis van 600 mg per dag, toegediend als tweemaal daags 300 mg.
Other antihypertensives, ATC code:
Andere antihypertensiva, ATC-code:
Mechanism of action Endothelin-1 (ET-1) is a potent vascular paracrine and autocrine peptide in the lung, and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodelling and is pro-inflammatory.
Werkingsmechanisme Endotheline-1 (ET-1) is een krachtig vasculair paracrien en autocrien peptide in de longen dat tevens fibrose, celproliferatie, hypertrofie van het hart, remodellering en ontsteking kan bevorderen.
ET-1 concentrations are elevated in plasma and lung tissue of patients with pulmonary arterial hypertension, as well as other cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension, and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Dit suggereert een rol van ET-1 in de pathogenese van deze aandoeningen.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
In pulmonale arteriële hypertensie en hartfalen is, wanneer er geen sprake is van endothelinereceptor- antagonisme, een verhoogde ET-1-concentratie sterk gecorreleerd met de ernst en prognose van deze ziekten.
Additionally, pulmonary arterial hypertension also is characterized by reduced nitric oxide activity.
Daarnaast wordt pulmonale arteriële hypertensie ook gekenmerkt door verminderde stikstofmonoxideactiviteit.
ET-1 actions are mediated through endothelin A receptors (ETA), present on smooth muscle cells, and endothelin B receptors (ETB), present on endothelial cells.
De werking van ET-1 komen tot stand via endotheline A-receptoren (ETA), die aanwezig zijn op gladde spiercellen, en endotheline B-receptoren (ETB), aanwezig op endotheelcellen.
Predominant actions of ET-1 binding to ETA are vasoconstriction and vascular remodelling, while binding to ETB results in ET-1 clearance, and vasodilatory/ antiproliferative effects due in part to nitric oxide and prostacyclin release.
De voornaamste effecten van binding van ET-1 aan ETA zijn vasoconstrictie en vasculaire remodellering, terwijl binding van ETB leidt tot klaring van ET-1 en tot vasodilatoire/antiproliferatieve effecten, die voor een deel veroorzaakt worden door vrijkomen van stikstofmonoxide en prostacycline.
Thelin is a potent (Ki 0.35 nM) and highly selective ETA antagonist (approximately 6,500-fold more selective for ETA as compared to ETB).
THELIN is een krachtige (Ki 0,35 nM) en uiterst selectieve ETA-antagonist (ongeveer 6.500 maal selectiever voor ETA dan voor ETB).
Efficacy Two randomized, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials were conducted to demonstrate efficacy.
Werkzaamheid Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische, placebo-gecontroleerde proeven zijn uitgevoerd om de werkzaamheid aan te tonen.
STRIDE-1, which included 178 patients, compared 2 oral doses of Thelin (100 mg once daily and 300 mg once daily) with placebo during 12 weeks of treatment.
STRIDE-1, waaraan 178 patiënten deelnamen, vergeleek 2 orale doses THELIN (100 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags) met een placebo gedurende een behandeling van 12 weken.
The 18 week STRIDE-2 trial, conducted in 246 patients, included 4 treatment arms: placebo once daily, Thelin 50 mg once daily, Thelin 100 mg once daily, and open-label bosentan twice daily (efficacy-rater blinded, administered according to the approved package insert).
De 18 weken durende STRIDE-2 proef met 246 patiënten, omvatte 4 behandelingsarmen: placebo eenmaal daags, THELIN 50 mg eenmaal daags, THELIN 100 mg eenmaal daags en open-label bosentan tweemaal daags (met geblindeerde beoordeling van de werkzaamheid, toegediend volgens goedgekeurde bijsluiter).
Patients had moderate to severe (NYHA/ WHO functional class II-IV) pulmonary arterial hypertension resulting from idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, also known as primary pulmonary hypertension), connective tissue disease (CTD), or congenital heart disease (CHD).
Patiënten leden aan matige tot ernstige pulmonale arteriële hypertensie (NYHA/WHO functionele klasse II-IV) als gevolg van idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (IPAH, ook bekend onder
In these studies, the study medicine was added to patients’ current therapy, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen, and vasodilators (eg, calcium channel blockers, ACE inhibitors).
Dit kon een combinatie zijn met digoxine, anticoagulantia, diuretica, zuurstof en vaatverwijders (bijv. calciumblokkers en ACE-remmers).
Patients with pre-existent hepatic disease and patients using non- conventional PAH treatments (eg, iloprost) were excluded.
Patiënten met een voorafbestaande leveraandoening en patiënten die een niet-conventionele PAH-behandeling ondergingen (bijv. met iloprost) waren uitgesloten.
Sub-maximal exercise capacity was assessed by measuring distance walked in 6 minutes (6-minute walk test) at 12 weeks for STRIDE-1 and 18 weeks for STRIDE-2.
De submaximale inspanningscapaciteit werd voor STRIDE-1 na 12 weken en voor STRIDE-2 na 18 weken beoordeeld aan de hand van de afstand die in 6 minuten gelopen werd (6-minuten looptest).
In both trials, treatment with Thelin resulted in a significant increase in exercise capacity.
In beide proeven leidde behandeling met THELIN tot een significant verhoogde inspanningscapaciteit.
The placebo-corrected increases in walk distance compared to baseline were 35 metres (p = 0.006; ANCOVA) and 31 metres (p < 0.05; ANCOVA), respectively.
De voor placebo gecorrigeerde toenames in gelopen afstand, vergeleken met de uitgangswaarde, waren respectievelijk 35 meter (p=0,006; ANCOVA) en 31 meter (p < 0,05; ANCOVA).
Among patients with CTD, a statistically significant difference versus placebo was observed (37.73 metres, p < 0.05).
Bij patiënten met CTD werd een statistisch significant verschil met placebo waargenomen (37,73 meter, p < 0.05).
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Thelin treatment.
Een afname van de symptomen van pulmonale arteriële hypertensie- werd gezien bij de behandeling met THELIN.
In the STRIDE-1 trial, 59 (33%) of the 178 patients were classified at baseline as NYHA functional class
In de STRIDE-1 proef werd 59 (33%) van de 178 patiënten bij aanvang van het onderzoek als NYHA functionele klasse II (gemiddelde uitgangswaarde van de 6-minuten looptest:
9 II (mean baseline 6 minute walk distance 451 meters) and 117 (66%) as functional class III (mean baseline 6 minute walk distance 372 meters).
372 meter) geclassificeerd.
Treatment with Thelin led to net improvement in NYHA functional class in 25% of patients (placebo 8%, p < 0.05).
Behandeling met THELIN leidde bij 25% van de patiënten tot een nettoverbetering van de NYHA functionele klasse (placebo 8%, p < 0,05).
In the STRIDE-2 trial 93 (38%) of the 246 patients were classified at baseline as NYHA functional class II (mean baseline 6 minute walk distance 370 meters) and 144 (59%) as functional class III (mean baseline 6 minute walk distance 322 meters).
322 meter) geclassificeerd.
Treatment with Thelin led to net improvement in WHO functional class in 12% of patients (placebo -3%, p < 0.05).
Behandeling met THELIN leidde bij 12% van de patiënten tot een nettoverbetering van de WHO functionele klasse (placebo -3%, p < 0,05).