qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the placebo-controlled ADDRESS study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 51 (3.9%) and 28 (2.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.01).
In de placebo-gecontroleerde ADDRESS-studie bedroeg de incidentie van ernstige bloedingen tijdens de studieperiode van 28 dagen respectievelijk 51 (3,9%) en 28 (2,2%) bij patiënten behandeld met drotrecogin alfa (geactiveerd) en patiënten behandeld met placebo (p = 0,01).
The incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 6 (0.5%) and 5 (0.4%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
De incidentie van CZS- bloedingen tijdens de studieperiode van 28 dagen bedroeg respectievelijk 6 (0,5%) en 5 (0,4%) bij patiënten behandeld met drotrecogin alfa (geactiveerd) en patiënten behandeld met placebo.
In XPRESS serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies during the 28-day study period (days 0-28).
In de XPRESS studie was de mate van ernstige bloedingen in overeenstemming met de ernstige bloedingen die zijn waargenomen in voorgaande studies gedurende een 28 daagse onderzoeksperiode (dagen 0 - 28).
Prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (3.9% vs 5.2%, respectively), including CNS bleeding (1.0% vs 0.7%, respectively).
Profylactisch heparine verhoogde het risico op ernstige bloedingen niet vergeleken met placebo (3,9% versus 5,2% resp.), inclusief bloedingen met betrekking tot CZS (1,0 versus 0,7% resp.)
In the phase 1 studies, adverse events with a frequency of ≥ 5% included headache (30.9%), ecchymosis (23.0%), and pain (5.8%).
In de fase 1 studies maakten hoofdpijn (30,9%), bloeduitstortingen (23,0%) en pijn (5,8%), deel uit van de bijwerkingen met een frequentie van ≥ 5%.
In clinical trials and in post marketing experience there have been reports of accidental overdosing.
In klinische studies en tijdens post marketing ervaringen zijn meldingen geweest van per ongeluk overdoseren.
In the majority of cases, no reactions have been observed.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen reacties waargenomen.
For the other reports, the observed events were consistent with known undesirable effects of the drug (see section 4.8), effects of the drug on laboratory tests (see section 4.4), or consequences of the underlying condition of sepsis.
Voor de overige meldingen kwamen de waargenomen gebeurtenissen overeen met bekende bijwerkingen van het geneesmiddel (zie rubriek 4.8), effecten van het geneesmiddel op laboratoriumtesten (zie rubriek 4.4) of met gevolgen van de onderliggende omstandigheden van sepsis.
There is no known antidote for drotrecogin alfa (activated).
Er is geen antidotum bekend voor drotrecogin alfa (geactiveerd).
In case of overdose, immediately stop the infusion (see section 5.2).
Stop de infusie onmiddellijk in geval van overdosering (zie rubriek 5.2).
Pharmacotherapeutic group: antithrombotic agents, enzymes, ATC code:
Farmacotherapeutische groep: antitrombotische geneesmiddelen, enzymen, ATC-code:
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Dit geneesmiddel is goedgekeurd onder “ Buitengewone Omstandigheden”.
This means that for scientific reasons it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Dit betekent dat het om wetenschappelijke redenen niet mogelijk is om complete informatie te verkrijgen voor dit geneesmiddel.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die jaarlijks beschikbaar komt opnieuw bekijken en de SPC zal, indien nodig, geactualiseerd worden.
Mechanism of Action Xigris is a recombinant version of the natural plasma-derived activated Protein C, from which it differs only by unique oligosaccharides in the carbohydrate portion of the molecule.
Werkingsmechanisme Xigris is een recombinante variant van het natuurlijke, uit plasma verkregen, geactiveerd Proteïne C, waarvan het alleen verschilt in unieke oligosacchariden in het koolwaterstofgedeelte van het molecuul.
Activated Protein C is a crucial coagulation regulator.
Geactiveerd Proteïne C is een cruciale regulator van de bloedstolling.
It limits thrombin formation by inactivating factors Va and VIIIa, thereby providing negative feedback regulation of coagulation.
Het beperkt de vorming van trombine door de factoren Va en VIIIa te inactiveren, waardoor het zorgt voor een negatieve feedback regulatie van de bloedstolling.
Excessive coagulation activation in the microcirculatory bed plays a significant part in the pathophysiology of severe sepsis.
Overmatige activatie van bloedstolling in de microcirculatie speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie van ernstige sepsis.
Furthermore, Activated Protein C is an important modulator of the systemic response to infection and has antithrombotic and profibrinolytic properties.
Verder is geactiveerd Proteïne C een belangrijke modulator van de systemische reactie op infecties en heeft het antitrombotische en
Xigris has similar properties to those of endogenous human Activated Protein C.
Xigris heeft vergelijkbare eigenschappen met endogeen humaan geactiveerd Proteïne C.
Pharmacodynamic Effects In placebo-controlled clinical trials in patients with severe sepsis, Xigris exerted an antithrombotic effect by limiting thrombin generation and improved sepsis-associated coagulopathy, as shown by a more rapid improvement in markers of coagulation and fibrinolysis.
Pharmacodynamische effecten In placebo-gecontroleerde klinische studies bij patiënten met ernstige sepsis oefende Xigris een antitrombotisch effect uit door de vorming van trombine te beperken en verbeterde de met sepsis geassocieerde coagulopathie, zoals merkbaar is door een snellere verbetering van biomarkers voor stolling en fibrinolyse.
Xigris caused a more rapid decline in thrombotic markers such as D-dimer, prothrombin F1.2, and thrombin-antithrombin levels and a more rapid increase in Protein C and antithrombin levels.
Xigris veroorzaakte een snellere afname in trombotische biomarkers zoals D- dimeer, protrombine F1.2 en trombine-antitrombine spiegels en een snellere toename van Proteïne C- en antitrombinespiegels.
Xigris also restored endogenous fibrinolytic potential, as evidenced by a more rapid trend toward normalisation in plasminogen levels and a more rapid decline in plasminogen activator inhibitor-1 levels.
Xigris herstelde ook de endogene fibrinolytische potentie, zoals werd aangetoond door een snellere neiging tot normalisatie van plasminogeenspiegels en een snellere afname van plasminogeen activator inhibitor-1 spiegels.
Additionally, patients with severe sepsis treated with Xigris had a more rapid decline in interleukin-6 levels, a global marker of inflammation, consistent with a reduction in the inflammatory response.
Bovendien hadden patiënten met ernstige sepsis, behandeld met Xigris, een snellere afname van interleukine-6 spiegels, een niet-specifieke biomarker voor ontsteking, wat overeenkomt met een afname van de ontstekingsreactie.
Clinical Efficacy Xigris was studied in one Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo- controlled trial (PROWESS) in 1690 patients with severe sepsis.
Klinische werkzaamheid Xigris werd bestudeerd in een fase 3 internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie (PROWESS), bij 1690 patiënten met ernstige sepsis.
Severe sepsis is defined as sepsis associated with acute organ dysfunction.
Ernstige sepsis wordt gedefinieerd als sepsis gepaard gaande met acute orgaandysfunctie.
Patients meeting the clinical diagnosis of severe sepsis had a) known or suspected infection, b) clinical evidence of systemic response to infection including fever or hypothermia, leucopenia or leucocytosis, tachycardia and tachypnoea, and c) acute organ dysfunction.
Patiënten die voldeden aan de klinische diagnose van ernstige sepsis hadden a) een vastgestelde of vermoede infectie, b) een klinisch bewijs van een systemische reactie op infectie, waaronder koorts of onderkoeling, leucopenie of leucocytose, tachycardie en tachypnoe en c) acute orgaandysfunctie.
Organ dysfunction was defined as shock, hypotension or the need for vasopressor support despite adequate fluid resuscitation, relative hypoxemia (ratio of partial pressure of oxygen in arterial blood in mmHg to the percentage of oxygen in the inspired air expressed as a decimal (PaO2/ FiO2 ratio) < 250), oliguria despite adequate fluid resuscitation, marked reduction in blood platelet counts, and/ or elevated lactic acid concentrations.
Orgaandysfunctie was gedefinieerd als shock, hypotensie of de noodzaak van ondersteuning met vasopressoren ondanks adequate volumetherapie, relatieve hypoxie (ratio van partiële zuurstofdruk in arterieel bloed in mmHG als percentage van zuurstof in de ingeademde lucht uitgedrukt als decimaal (PaO2/ FiO2 ratio) < 250), oligurie ondanks adequate volumetherapie, een duidelijke afname bij bloedplaatjestellingen en/ of verhoogde melkzuurconcentraties.
Exclusion criteria encompassed patients at high risk of bleeding (see sections 4.3 and 4.4), patients who were not expected to survive for 28 days due to a pre-existing, non-sepsis related medical condition, HIV positive patients whose most recent CD4 count was ≤ 50/ mm3, patients on chronic dialysis, and patients who had undergone bone marrow, lung, liver, pancreas or small bowel transplantation, and patients with acute clinical pancreatitis without a proven source of infection.
De exclusiecriteria omvatten patiënten met een hoog bloedingsrisico (zie rubrieken 4.3 en 4.4), patiënten van wie niet verwacht werd 28 dagen te overleven vanwege een reeds bestaande, niet aan sepsis gerelateerde medische conditie, HIV-positieve patiënten van wie de meest recente CD4-telling ≤ 50/ mm3 was, patiënten die chronische dialyse ondergingen en patiënten na transplantatie van beenmerg, longen, lever, pancreas of dunne darm en patiënten met acute klinische pancreatitis zonder een bewezen infectiebron.
8 In the PROWESS trial, treatment was initiated within 48 hours of onset of the first sepsis-induced organ dysfunction.
In de PROWESS-studie werd binnen 48 uur na aanvang van de eerste door sepsis geïnduceerde orgaandysfunctie met de behandeling aangevangen.
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 18 hours.
De mediane duur van de orgaandysfunctie vóór de behandeling bedroeg 18 uur.
Patients were given a 96-hour constant rate infusion of Xigris at 24 µg/ kg/ hr (n=850) or placebo (n=840).
Patiënten kregen 96 uur een infusie van Xigris (n = 850) of placebo (n = 840) toegediend met een constante infusiesnelheid van 24 μg/kg/uur.
Xigris was added to best standard care.
Xigris werd toegevoegd aan de standaardbehandeling.
Best standard care includes adequate antibiotics, source control and supportive treatment (fluids, inotropes, vasopressors and support of failing organs, as required).
De standaardbehandeling omvat adequate antibiotica, het onder controle brengen van de infectie en ondersteunende behandeling (vloeistoffen, inotropen, vasopressoren en ondersteuning van falende organen, indien noodzakelijk).
Patients treated with Xigris experienced improved 28-day survival compared to those treated with placebo.
Patiënten die met Xigris werden behandeld hadden een verbeterde 28 dagen overleving vergeleken met de patiënten die met placebo werden behandeld.
At 28 days, the overall mortality rates were 24.7% for the Xigris-treated group and 30.8% for the placebo-treated group (p=0.005).
Op de 28e dag waren de totale sterftepercentages 24,7% voor de met Xigris behandelde groep en 30,8% voor de met placebo behandelde groep (p = 0,005).
(The APACHE II score is designed to assess the risk of mortality based on acute physiology and chronic health evaluation).
Significante absolute sterftedaling was beperkt tot de subgroep van patiënten met een ernstiger vorm van de ziekte, dat wil zeggen een APACHE II score ≥ 25 bij aanvang of tenminste 2 acute orgaandysfuncties bij aanvang (De APACHE II score is ontworpen om het sterfterisico te bepalen gebaseerd op acute fysiologie en chronische gezondheidsevaluatie (acute physiology and chronic health evaluation)).
In the subgroup of patients with an APACHE II score ≥ 25 at baseline, the mortality was 31% in the Xigris group (128 out of 414) and 44% in the placebo group (176 out of 403).
In de subgroep van patiënten met een APACHE II score ≥ 25 bij aanvang, was het sterftecijfer 31% in de Xigris-groep (128 van de 414) en 44% in de placebo-groep (176 van de 403).
No death reduction was observed in the subgroup of patients with lower disease severity.
Er werd geen sterftedaling waargenomen in de subgroep van patiënten met minder ernstige ziekte.
In the subgroup of patients with at least 2 acute organ dysfunctions at baseline, the mortality was 26.5% in the Xigris group (168 out of 634) and 33.9% in the placebo group (216 out of 637).
In de subgroep van patiënten met tenminste 2 acute orgaandysfuncties bij aanvang, was het sterftecijfer 26,5% in de Xigris-groep (168 van de 634) en 33,9% van de placebo-groep (216 van de 637).
No significant death reduction was observed in the subgroup of patients with less than 2 acute organ dysfunctions at baseline.
Er 9 werd geen significante sterftedaling waargenomen in de subgroep van patiënten met minder dan 2 acute orgaandysfuncties bij aanvang.
A consistent treatment effect on mortality with Xigris administration was observed across patient subgroups defined by age, gender and infection type.
Er werd een consistent behandelingseffect waargenomen op de mortaliteit bij toediening van Xigris bij patiëntensubgroepen gedefinieerd door leeftijd, geslacht en type infectie.
PROWESS Follow-up Study Survival status was assessed in a follow-up study of PROWESS survivors.
PROWESS Vervolgstudie Het aantal overlevenden werd bepaald in een vervolgstudie van overlevende patiënten uit de PROWESS.
In-hospital and 3 month survival status was reported for 98% and 94% of the 1690 PROWESS subjects respectively.
Bij respectievelijk 98% en 94% van het totale aantal van 1690 patiënten uit de PROWESS kon worden bepaald of zij nog in leven waren gedurende het verblijf in het ziekenhuis en na 3 maanden.
34.6%; p=0.023).
Het sterftecijfer in het ziekenhuis was in de totale populatie significant lager bij patiënten behandeld met Xigris dan bij patiënten behandeld met placebo (29,4% versus 34,6%; p = 0,023).
Survival through 3 months was also better in the Xigris group compared to placebo (log rank p=0.048).
De overleving tot 3 maanden was ook beter bij de Xigris-groep vergeleken met de placebo- groep (log rank p = 0,048).
These data confirmed that the benefit of Xigris is limited to the more severely affected sepsis patients such as patients with multiple organ failure and shock.
Deze gegevens bevestigden dat het voordeel van Xigris beperkt is tot de ernstiger getroffen patiënten met sepsis zoals patiënten met meervoudig orgaanfalen en shock.
Further Clinical Experience In a Phase 3b international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE), 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated).
Verdere klinische ervaring In een fase 3b, internationale, open-label klinische studie met één behandelingsarm (E NHANCE), kregen 2378 volwassen patiënten met ernstige sepsis drotrecogin alfa (geactiveerd).
The entry criteria were similar to those employed in PROWESS.
De inclusiecriteria waren vergelijkbaar met die gebruikt bij de PROWESS-studie.
Patients received drotrecogin alfa (activated) within 48 hours of onset of the first sepsis- induced organ dysfunction.
De patiënten kregen drotrecogin alfa (geactiveerd) binnen 48 uur na aanvang van de eerste door sepsis geïnduceerde orgaandysfunctie.
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 25 hours.
De mediane duur van de orgaandysfunctie vóór de behandeling bedroeg 25 uur.
At 28 days, the mortality rate in the Phase 3b study was 25.3%.
Op de 28e dag was het totale sterftepercentage in de fase 3b-studie 25,3%.
The mortality rate was lower for patients treated within 24 hours of organ dysfunction compared to those treated after 24 hours, even after adjustment for differences in disease severity.
Het sterftepercentage was lager voor patiënten die binnen 24 uur van de orgaandysfunctie behandeld werden vergeleken met de patiënten die ná 24 uur behandeld werden, zelfs na aanpassing voor verschillen in ernst van de ziekte.
A total of 2640 adult patients with severe sepsis who were at low risk of death (e. g. patients with APACHE II < 25 or with only one sepsis-induced organ failure) were enrolled in a randomised, double- blind, placebo-controlled trial (ADDRESS).
In totaal werden 2640 volwassen patiënten met ernstige sepsis die een laag overlijdensrisico hadden (bijvoorbeeld patiënten met APACHE II < 25 of met slechts één door sepsis geïnduceerd orgaanfalen) ingesloten in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie (ADDRESS).
The trial was stopped after an interim analysis due to a low likelihood of demonstrating a significant difference in 28-day mortality by the end of the trial.
De studie werd gestopt na een interimanalyse vanwege een lage waarschijnlijkheid van het aantonen aan het einde van de studie van een significant verschil in de mortaliteit op 28 dagen.
The ADDRESS trial did enrol 872 patients with multiple organ dysfunction.
In de ADDRESS-studie werden 872 patiënten opgenomen met meervoudige orgaandysfunctie.
25) and were more likely to have two organ dysfunctions (76% vs.
Vergeleken met patiënten in de PROWESS met meervoudige orgaandysfunctie, hadden degenen in de ADDRESS gedurende langere tijd orgaandysfunctie alvorens studiemedicatie te ontvangen (mediaan 25 versus 18 uur), hadden ze lagere APACHE II-scores (mediaan 20 versus 25) en was het waarschijnlijker dat ze twee orgaandysfuncties hadden (76% versus 43%).
In-hospital mortality rates were 23.1% and 25.3% respectively.
Na 28 dagen waren de sterftecijfers voor patiënten met meervoudige orgaandysfunctie in de ADDRESS 20,7% versus 21,9% voor respectievelijk patiënten behandeld met drotrecogin alfa (geactiveerd) en patiënten behandeld met placebo.
In the subgroup with two organ dysfunctions, the results were similar to those seen in the PROWESS trial.
In de subgroep met twee orgaandysfuncties waren de resultaten vergelijkbaar met die welke gezien werden in de PROWESS-studie.
9 In placebo controlled clinical trials, the treatment effect was most evident at sites enrolling larger numbers of patients.
Bij placebo-gecontroleerde klinische studies was het behandelingseffect het meest zichtbaar op lokaties die een groter aantal patiënten insloten.
Drotrecogin alfa (activated) and endogenous human Activated Protein C are inactivated in plasma by endogenous protease inhibitors but the mechanism by which they are cleared from plasma is unknown.
Drotrecogin alfa (geactiveerd) en het endogeen humaan geactiveerd Proteïne C worden geïnactiveerd in plasma door endogene protease remmers, maar het mechanisme waardoor ze worden geklaard uit het plasma is onbekend.
Plasma concentrations of endogenous Activated Protein C in healthy subjects and patients with severe sepsis are usually below detection limits (< 5 ng/ ml) and do not significantly influence the pharmacokinetic properties of drotrecogin alfa (activated).
Plasma concentraties van endogeen geactiveerd Proteïne C bij gezonde vrijwilligers en patiënten met ernstige sepsis zijn normaal gesproken beneden de detectielimieten (< 5 ng/ ml) en beïnvloeden de farmacokinetische eigenschappen van drotrecogin alfa (geactiveerd) niet significant.
In healthy subjects, greater than 90% of the steady state condition is attained within 2 hours following the start of a constant-rate intravenous infusion of Xigris.
Bij gezonde vrijwilligers wordt meer dan 90% van de steady state situatie bereikt binnen 2 uur volgend op de start van een intraveneuze infusie met constante snelheid van Xigris.
Following the completion of an infusion, the decline in plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations is biphasic and is comprised of a rapid initial phase (t1/ 2 α =13 minutes) and a slower second phase (t1/ 2 β =1.6 hours).
De korte
The short half-life of 13 minutes accounts for approximately 80% of the area under the plasma concentration curve and governs the initial rapid accrual of plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations towards the steady-state.
10 halfwaardetijd van 13 minuten is verantwoordelijk voor 80% van de “ area under the plasma concentration curve” en bepaalt de initiële snelle toename van concentraties drotrecogin alfa (geactiveerd) in plasma naar de steady state.
Plasma drotrecogin alfa (activated) steady-state concentrations are proportional to the infusion rate over a range of infusion rates from 12 µg/ kg/ hr to 48 µg/ kg/ hr.
Steady state concentraties van drotrecogin alfa (geactiveerd) in plasma zijn evenredig met de infusiesnelheid binnen een bereik van infusiesnelheden van 12 μ g/ kg/ uur tot 48 μ g/ kg/ uur.
The mean steady-state plasma concentration of drotrecogin alfa (activated) in healthy subjects receiving 24 µg/ kg/ hr is 72 ng/ ml.
De gemiddelde steady state plasma concentratie van drotrecogin alfa (geactiveerd) bij gezonde vrijwilligers die 24 μ g/ kg/ uur toegediend krijgen is 72 ng/ ml.
In patients with severe sepsis, infusion of drotrecogin alfa (activated) from 12 µg/ kg/ hr to 30 µg/ kg/ hr rapidly produced steady-state plasma concentrations that were proportional to infusion rates.
Bij patiënten met ernstige sepsis zorgde infusie van drotrecogin alfa (geactiveerd) met 12 μ g/ kg/ uur tot 30 μ g/ kg/ uur snel voor steady state plasma concentraties die evenredig waren aan de infusiesnelheden.
In the Phase 3 trial, the pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were evaluated in 342 patients with severe sepsis administered a 96-hour continuous infusion at 24 µg/ kg/ hr.
In de fase 3 studie werd de farmacokinetiek van drotrecogin alfa (geactiveerd) bepaald bij 342 patiënten met ernstige sepsis aan wie een 96 uur durend continu infuus werd toegediend met 24 μ g/ kg/ uur.
The pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were characterised by attainment of steady-state plasma concentration within 2 hours following the start of the infusion.
De farmacokinetiek van drotrecogin alfa (geactiveerd) werd gekarakteriseerd door het bereiken van een steady state plasmaconcentratie binnen twee uur na de start van de infusie.
In the majority of patients, measurements of Activated Protein C beyond 2 hours after termination of the infusion were below the quantifiable limit, suggesting rapid elimination of drotrecogin alfa (activated) from the systemic circulation.
Bij de meerderheid van de patiënten waren metingen van geactiveerd Proteïne C, meer dan twee uur na beëindiging van de infusie, beneden de detectielimiet, duidend op snelle eliminatie van drotrecogin alfa (geactiveerd) uit de systemische circulatie.
The plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) is approximately 41.8 l/ hr in sepsis patients as compared with 28.1 l/ hr in healthy subjects.
De plasmaklaring van drotrecogin alfa (geactiveerd) bedraagt ongeveer 41,8 l/ uur bij patiënten met sepsis vergeleken met 28,1 l/ uur bij gezonde vrijwilligers.
In patients with severe sepsis, the plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) was significantly decreased by renal impairment and hepatic dysfunction, but the magnitude of the differences in clearance (< 30%) does not warrant any dosage adjustment.
Bij patiënten met ernstige sepsis was de plasmaklaring van drotrecogin alfa (geactiveerd) significant verlaagd door een verminderde nierfunctie en leverdysfunctie, maar de grootte van de verschillen in klaring (< 30%) rechtvaardigt geen aanpassing van de dosering.
Changes observed in monkeys at, or in small excess of, the maximum human exposure during repeated dose studies, were all related to the pharmacological effect of Xigris and include beside the expected prolongation of APTT, decreases in haemoglobin, erythrocytes and haematocrit, and increases in reticulocyte count and PT.
De veranderingen, die waargenomen werden bij apen bij of net boven de maximale menselijke blootstelling tijdens studies met herhaalde doses, waren allemaal gerelateerd aan het farmacologische effect van Xigris en omvatten naast de verwachte verlenging van de APTT, afnames in hemoglobine, erythrocyten en hematocriet en toenames in reticulocytenaantal en PT.
Drotrecogin alfa (activated) was not mutagenic in an in vivo micronucleus study in mice or in an in vitro chromosomal aberration study in human peripheral blood lymphocytes with or without rat liver metabolic activation.
Drotrecogin alfa (geactiveerd) was niet mutageen in een in vivo micronucleus studie bij muizen of een in vitro chromosoomafwijking studie in lymfocyten uit humaan perifeer bloed met of zonder metabole activatie door rattelever.
Carcinogenicity studies and animal reproduction studies have not been conducted with Xigris.
Er zijn geen carcinogeniteitsstudies en voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met Xigris.
However, with respect to the latter, the potential risk for humans being unknown, Xigris should not be used during pregnancy unless clearly necessary (see section 4.6).
Echter, met betrekking tot dit laatste punt, en aangezien het mogelijke risico voor de mens onbekend is, mag Xigris niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij er een duidelijke noodzaak is (zie rubriek 4.6).
Sucrose Sodium chloride Sodium citrate Citric acid Hydrochloric acid Sodium hydroxide
Sacharose, Natriumchloride, Natriumcitraat, Citroenzuur, Zoutzuur Natriumhydroxide.
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, behalve die die genoemd worden in rubriek 6.6.
After reconstitution, immediate use is recommended.
Na reconstitutie wordt onmiddellijk gebruik aanbevolen.
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15ºC-30ºC).
De oplossing in de injectieflacon kan echter gedurende maximaal 3 uur bewaard worden bij kamertemperatuur (15°C - 30°C).
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15ºC-30ºC) for a period up to 14 hours.
Na klaarmaken kan de oplossing voor intraveneuze infusie worden gebruikt bij kamertemperatuur (15°C - 30°C) voor een periode van maximaal 14 uur.
Powder in Type I glass vial.
Poeder in Type I glas injectieflacon.
Pack of 1 vial.
Verpakking van 1 injectieflacon.
Use appropriate aseptic technique during the preparation of Xigris for intravenous administration.
Pas de geschikte aseptische techniek toe tijdens het klaarmaken van Xigris voor intraveneuze toediening.
Calculate the dose and the number of Xigris vials needed.
Bereken de dosis en het aantal injectieflacons Xigris dat nodig is.
Each Xigris vial contains 20 mg of drotrecogin alfa (activated).
Iedere injectieflacon Xigris bevat 20 mg drotrecogin alfa (geactiveerd).
The vial contains an excess of drotrecogin alfa (activated) to facilitate delivery of the label amount.
De injectieflacon bevat een overmaat drotrecogin alfa (geactiveerd) om het klaarmaken van de hoeveelheid vermeld op het label te vergemakkelijken.
Prior to administration, 20 mg vials of Xigris must be reconstituted with 10 ml of Sterile Water for Injection, resulting in a solution with a concentration of approximately 2 mg/ ml drotrecogin alfa (activated).
Vóór de toediening dienen 20 mg injectieflacons Xigris te worden opgelost in 10 ml steriel water voor injecties, wat resulteert in een oplossing met een concentratie van ongeveer 2 mg/ ml drotrecogin alfa (geactiveerd).
Slowly add the Sterile Water for Injection to the vial and avoid inverting or shaking the vial.
Voeg het steriele water voor injecties langzaam toe aan de injectieflacon en vermijd omkeren of schudden van de injectieflacon.
Gently swirl each vial until the powder is completely dissolved.
Zwenk iedere injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost.
The solution of reconstituted Xigris must be further diluted with sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
De oplossing van Xigris moet verder worden verdund met een steriele 0,9% natriumchloride- oplossing voor injectie tot een uiteindelijke concentratie van 100 μ g/ ml en 200 μ g/ ml.
Slowly withdraw the appropriate amount of reconstituted drotrecogin alfa (activated) solution from the vial.
Trek langzaam de juiste hoeveelheid opgelost drotrecogin alfa (geactiveerd) uit de injectieflacon.
Add the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into a prepared infusion bag of sterile 0.9% Sodium Chloride Injection.
Voeg het opgeloste drotrecogin alfa (geactiveerd) toe aan een klaargemaakte infuuszak met een steriele 0,9% natriumchloride-oplossing voor injectie.
When adding the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into the infusion 11 bag, direct the stream to the side of the bag to minimise the agitation of the solution.
Als het opgeloste drotrecogin alfa (geactiveerd) aan de infuuszak wordt toegevoegd, richt de stroom dan op de zijkant van de zak om bewegen van de oplossing te minimaliseren.
Gently invert the infusion bag to obtain a homogeneous solution.
Draai de infuuszak voorzichtig om, om een homogene oplossing te verkrijgen.
Do not transport the infusion bag between locations using mechanical delivery systems.
Verplaats de infuuszak niet met behulp van mechanische transportsystemen.
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15 to 30ºC).
De oplossing in de injectieflacon kan echter gedurende maximaal 3 uur bewaard worden bij kamertemperatuur (15 tot 30°C).
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15 to 30ºC) for a period up to 14 hours.
Na klaarmaken kan de oplossing voor intraveneuze infusie worden gebruikt bij kamertemperatuur (15 tot 30°C) voor een periode van maximaal 14 uur.
Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór de toediening visueel te worden onderzocht op deeltjes en verkleuring.
The solution of reconstituted Xigris should be diluted into an infusion bag containing sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
De oplossing van Xigris zou moeten worden verdund in een infuuszak, die een steriele 0,9% natriumchloride-oplossing voor injectie bevat, tot een uiteindelijke concentratie van tussen 100 μ g/ ml en 200 μ g/ ml.
When administering drotrecogin alfa (activated) at low flow rates (less than approximately 5 ml/ hr), the infusion set must be primed for approximately 15 minutes at a flow rate of approximately 5 ml/ hr.
Wanneer drotrecogin alfa (geactiveerd) met lage toedieningssnelheden (minder dan ongeveer 5 ml/ uur) wordt toegediend, moet de infusieset gedurende ongeveer 15 minuten lopen op een toedieningssnelheid van ongeveer 5 ml/ uur om het systeem te vullen.
Xigris should be administered via a dedicated intravenous line or a dedicated lumen of a multilumen central venous catheter.
Xigris moet worden toegediend via een aparte intraveneuze lijn of een aparte lijn van een multilumen centrale veneuze katheter.
The ONLY other solutions that can be administered through the same line are 0.9% Sodium Chloride Injection, Lactated Ringer’ s Injection, Dextrose or Dextrose and Saline mixtures.
De ENIGE andere oplossingen die kunnen worden toegediend met behulp van dezelfde intraveneuze lijn zijn 0,9% natriumchloride-oplossing voor injectie, Ringer’ s lactaat voor injectie, dextrose of mengsels van dextrose en zoutoplossing.
Avoid exposing drotrecogin alfa (activated) solutions to heat and/ or direct sunlight.
Vermijd blootstelling van drotrecogin alfa (geactiveerd) oplossingen aan hitte en/ of direct zonlicht.
No incompatibilities have been observed between drotrecogin alfa (activated) and glass infusion bottles or infusion bags made of polyvinylchloride, polyethylene, polypropylene, or polyolefin.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen drotrecogin alfa (geactiveerd) en glazen infusieflessen of infuuszakken en spuiten gemaakt van polyvinylchloride, polyethyleen, polypropyleen of polyolefin.
The use of other types of infusion sets could have a negative impact on the amount and potency of drotrecogin alfa (activated) administered.
Het gebruik van andere types infusiesets zou een negatieve uitwerking kunnen hebben op de hoeveelheid en de sterkte van het toegediende drotrecogin alfa (geactiveerd).
Care should be taken to administer Xigris at the appropriate rate, calculated based on kg of bodyweight and infused for the correct duration.
Zorgvuldigheid moet worden betracht bij het toedienen van Xigris met de juiste snelheid, berekend op basis van kg lichaamsgewicht en bij toediening van het infuus gedurende de juiste tijdspanne.
It is recommended that the bag be labelled accordingly.
Het wordt aanbevolen dat de infuuszak overeenkomstig geëtiketteerd wordt.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, The Netherlands
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Nederland
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/ 12 1.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA): http: / /www. Emea/ europa. eu/
Xigris 5 mg powder for solution for infusion
Xigris 5 mg poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Each vial contains 5 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Elke injectieflacon bevat drotrecogin alfa (geactiveerd).
After reconstitution with 2.5 ml of Water for Injection each ml contains 2 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Na oplossing met 2,5 ml water voor injectie bevat drotrecogin alfa (geactiveerd) 2 mg/ ml.
Each vial contains approximately 17 mg sodium.
Elke injectieflacon bevat ongeveer 17 mg natrium.
The recommended dose of Xigris is 24 µg/ kg/ hr (based on actual body weight) given as a continuous intravenous infusion for a total duration of 96 hours.
De aanbevolen dosering van Xigris is 24 μ g/ kg/ uur (gebaseerd op het actuele lichaamsgewicht), gegeven als een continue intraveneuze infusie voor een totale duur van 96 uur.
If the infusion is interrupted for any reason, Xigris should be restarted at the 24 µg/ kg/ hr infusion rate and continued to complete the full recommended 96 hours of dosing administration.
Als de infusie omwille welke reden dan ook wordt onderbroken, dient er opnieuw met Xigris te worden gestart met de infusiesnelheid van 24 μ g/ kg/ uur en dient de infusie te worden voortgezet om de totale aanbevolen tijdsduur van 96 uur van toediening van de dosis te voltooien.
No dose adjustments are required in adult patients with severe sepsis with regard to age, gender, hepatic function (as measured by transaminase levels), renal function, obesity or co-administration of prophylactic heparin.
Er zijn geen dosisaanpassingen noodzakelijk bij volwassen patiënten met ernstige sepsis met betrekking tot leeftijd, geslacht, leverfunctie (gemeten door transaminase spiegels), nierfunctie, zwaarlijvigheid of co-mediactie van profylactisch heparine.
Data from a placebo-controlled clinical trial which was stopped for futility after 477 patients 0 to 17 years-old had received the study treatment did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients and showed a higher rate of central nervous system bleeding in the Xigris versus
Uit gegevens van een placebogecontroleerde klinische studie, die gestopt was omdat doorgaan niet meer zinvol bleek, kon de werkzaamheid van Xigris bij 477 patiënten van 0 tot 17 jaar 14 niet worden vastgesteld in kinderen die onderzoeksbehandeling hadden gekregen.
13 placebo group.
Daarom kan er geen aanbevolen dosering worden gegeven.
Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients or to bovine thrombin (a trace residue from the manufacturing process).
Overgevoeligheid voor een van de werkzame bestanddelen, voor één van de hulpstoffen of voor rundertrombine (een sporenresidu uit het productieproces).
• Active internal bleeding • Patients with intracranial pathology; neoplasm or evidence of cerebral herniation • Concurrent heparin therapy ≥ 15 International Units/ kg/ hr • Known bleeding diathesis except for acute coagulopathy related to sepsis • Chronic severe hepatic disease • Platelet count < 30,000 x 106/ l, even if the platelet count is increased after transfusions • Patients at increased risk for bleeding (for example):
• Actieve inwendige bloedingen • Patiënten met intracraniële pathologie of neoplasma of bewijs van cerebrale herniatie • Gelijktijdige heparine-behandeling met ≥ 15 Internationale Eenheden/ kg/ uur • Bekende bloedingsneiging behalve acute coagulopathie gerelateerd aan sepsis • Chronische ernstige leverziekte • Aantal trombocyten < 30.000 x 106 / l, zelfs als het aantal trombocyten verhoogd is na transfusies • Patiënten met een verhoogd bloedingsrisico (bijvoorbeeld):
Xigris may be restarted 12 hours after major invasive procedures or surgery if adequate haemostasis has been achieved.
Xigris kan 12 uur na grote invasieve ingrepen of een chirurgische ingreep weer opgestart worden, als een adequate hemostase is verkregen.
The incidence of serious bleeding events with Xigris was higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in “ medical” patients without surgery (see section 4.8).
De incidentie van ernstige bloedingen met Xigris was hoger bij patiënten met een recente operatie (binnen 30 dagen) dan bij “ medische” patiënten zonder operatie (zie rubriek 4.8, Bijwerkingen).
14 Bleeding risk should be taken into account when considering the risk benefit for individual patients.
Wanneer het risico en het voordeel voor de patiënt worden afgewogen moet rekening worden gehouden met het risico op bloedingen.
Xigris may be restarted immediately after uncomplicated less invasive procedures if adequate haemostasis has been achieved.
Xigris kan direct na ongecompliceerde minder invasieve ingrepen weer gegeven worden, als een adequate hemostase is bereikt.
Prolongation of the APTT in patients with severe sepsis receiving Xigris may be due to the underlying coagulopathy, the pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated), and/ or the effect of other concurrent medicinal products.
Verlenging van de APTT bij patiënten met ernstige sepsis, die Xigris krijgen, kan veroorzaakt worden door de onderliggende coagulopathie, het farmacodynamische effect van drotrecogin alfa (geactiveerd), en/ of het effect van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
The interpretation of sequential determinations of the PT and/ or APTT should take these variables into consideration.
Bij de interpretatie van opeenvolgende bepalingen van de PT en/ of APPT dient met deze variabelen rekening gehouden te worden.
Immunogenicity In adult patients in severe sepsis clinical studies, the frequency of anti-human Activated Protein C IgA/ IgG/ IgM antibodies or neutralizing antibodies is low and is similar between drotrecogin alfa (activated) and placebo-treated patients tested.
In klinische studies bij volwassen patiënten met ernstige sepsis is het aantal anti-humaan geactiveerd Proteïne C IgA/ IgG/ IgM antilichamen en neutraliserende antilichamen laag en is vergelijkbaar getest tussen drotrecogin alfa (geactiveerd) en placebo-behandelende patiënten.
There have been no clinical trials in severe sepsis specifically studying drotrecogin alfa (activated) re- administration.
Er zijn geen klinische studies bij ernstige sepsis waarbij specifiek gekeken is naar het opnieuw toedienen van drotrecogin
However, a small number of patients in severe sepsis controlled clinical trials received a prior course of drotrecogin alfa (activated).
Er zijn wel kleine groepen patiënten in gecontroleerde klinisch studies bij ernstige sepsis, die drotrecogin alfa (geactiveerd) kregen voorafgaand aan de kuur.
15 Data from a placebo-controlled clinical trial did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients suffering from severe sepsis, acute infection, systemic inflammation and respiratory and cardiovascular organ dysfunction.
Uit gegevens van een placebogecontroleerde studie kan de werkzaamheid van Xigris in kinderen die lijden aan ernstige sepsis, acute infectie, systemische ontsteking en ademhalings- en cardiovasculaire disfunctie niet worden vastgesteld.
There was a higher rate of central nervous system (CNS) bleeding in the drotrecogin alfa (activated) versus the placebo group.
De mortaliteit na 28 dagen was gelijk tussen de drotrecogin alfa (geactiveerd) en de placebo groep (41 versus 41), met 2 doden in de drotrecogin alfa (geactiveerd) groep en 5 doden in de placebo groep als gevolg van bloedingen.
Over the infusion period (study days 0-6) the number of patients experiencing CNS bleeding was 5 versus 1 (2.1% versus 0.4%) for the overall population (drotrecogin alfa (activated) versus placebo), with 4 of the 5 events in the drotrecogin alfa (activated) group occurring in patients ≤ 60 days old or ≤ 3.5 kg bodyweight.
Gedurende de infusieperiode (studie dagen 0 - 6) was het aantal patiënten dat CZS bloedingen had 5 versus 1 (2.1% versus 0.4%) voor de gehele populatie (drotrecogin alfa (geactiveerd) versus placebo), met 4 van de 5 gevallen in de drotrecogin alfa (geactiveerd) groep ontstaan in patiënten van ≤ 60 dagen oud of ≤ 3,5 kg lichaamsgewicht.
This medicinal product contains approximately 17 mg sodium per vial.
Dit geneesmiddel bevat ongeveer 17 mg natrium per injectieflacon.
Caution should be employed when Xigris is used with other drugs that affect haemostasis (see sections 4.3 and 4.4) including Protein C, thrombolytics (e. g. streptokinase, tPA, rPA and urokinase), oral anticoagulants (e. g. warfarin), hirudins, antithrombin, aspirin and other anti platelets agents, e. g. non- steroidal anti-inflammatory drugs, ticlopidine and clopidogrel, glycoprotein IIb/ IIIa antagonists (such as abciximab, eptifibatide, tirofiban) and prostacyclins such as iloprost.
Voorzichtigheid moet worden in acht genomen wanneer Xigris wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubrieken 4.3 en 4.4) inclusief Proteïne C, trombolytica (bijvoorbeeld streptokinase, tPA, rPA en urokinase), orale anticoagulantia (bijvoorbeeld warfarine), hirudinen, antitrombine, aspirine en andere plaatjes aggregatie remmers, bijvoorbeeld niet- steroïdale ontstekingsremmers, ticlopidine en clopidogrel, glycoproteïne IIb/ IIIa antagonisten (zoals abciximab, eptifibatide, tirofiban) en prostacyclinen zoals iloprost.
In a randomised study of heparin versus placebo (XPRESS) in 1935 adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), prophylactic heparin did not adversely affect mortality (heparin 28.3% versus placebo 31.9% in the overall ITT population, and heparin 30.3% versus placebo 26.9% in patients with multiple organ dysfunction treated within 24 hours of their first sepsis-induced organ dysfunction (n=890)).
In een gerandomiseerde studie van heparine versus placebo (XPRESS) bij 1935 volwassen patiënten met ernstige sepsis die werden behandeld met drotrecogin alfa (geactiveerd), heeft profylactisch heparine niet een nadelige beïnvloeding op de mortaliteit (heparine 28,3% versus placebo 31,9% in de gehele IIT populatie, en heparine 30,3% versus placebo 26,9% bij patiënten met meerdere dysfunctionerende organen die binnen 24 uur behandeld zijn bij hun eerste sepsis-geïnduceerde orgaandysfunctie (n = 890)).
In the subgroup of 885 patients who were already receiving prophylactic heparin at study entry, mortality was 26.9% in the group randomised to continue heparin versus 35.6% in the group whose randomisation (to placebo) led to the discontinuation of heparin.
In de subgroep van 885 patiënten die ieder profylactisch heparine kregen bij aanvang van de studie, was de mortaliteit
However the reasons for this difference are unknown and could be related to other factors.
17 26,9% in de gerandomiseerde groep met continue heparine versus 35,6% in de groep waarbij de randomisatie (naar placebo) leidde tot discontinueren van heparine, maar de reden voor dit verschil is onbekend en zou aan andere factoren gerelateerd kunnen worden.
Additionally there was no increased risk of serious bleeding, including central nervous system (CNS) bleeding.
Bovendien was er geen verhoogd risico voor ernstige bloedingen inclusief bloedingen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
Animal studies with respect to effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition and postnatal development have not been conducted with Xigris.
Er zijn geen dierstudies met betrekking tot effecten op de zwangerschap, embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling en postnatale ontwikkeling uitgevoerd met Xigris.
The Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (PROWESS) involved 850 drotrecogin alfa (activated)-treated and 840 placebo-treated patients.
In de fase 3, internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie (PROWESS) werden 850 patiënten behandeld met drotrecogin alfa (geactiveerd) en 840 patiënten behandeld met placebo.
Serious bleeding events during the infusion period The following table lists the percent of patients in PROWESS and ENHANCE experiencing serious bleeding events by site of haemorrhage during the study drug infusion period (defined as the duration of infusion plus the next full calendar day following the end of the infusion).
18 Ernstige bloedingen tijdens de infusieperiode De volgende tabel geeft het percentage weer van de patiënten in de PROWESS- en de ENHANCE- studie die ernstige bloedingen ervaren per bloedingsplaats tijdens de infusieperiode van het studiegeneesmiddel (gedefinieerd als de duur van de infusie plus de volledige kalenderdag, volgend op het einde van de infusie).
Genitourinary Skin/ soft tissue Nasopharyngeal Joint/ Bone Site unknown2 Total
Urogenitaal Huid/weke delen Keel en neus Gewricht/Bot Plaats onbekend2 Totaal
During the infusion period in PROWESS and ENHANCE the incidence of serious bleeding events with Xigris was numerically higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in patients without surgery (PROWESS:
Gedurende de infusieperiode in PROWESS en ENHANCE was de incidentie van ernstige bloedingen met Xigris numeriek hoger bij patiënten met een recente (binnen 30 dagen) operatie dan bij patiënten zonder operatie (PROWESS:
Serious bleeding events during the 28-day study period In PROWESS, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 3.5% and 2.0% in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
19 Ernstige bloedingen tijdens de studieperiode van 28 dagen In de PROWESS was de incidentie van ernstige bloedingen tijdens de studieperiode van 28 dagen 3,5% en 2,0% bij respectievelijk de drotrecogin alfa (geactiveerd)-behandelde patiënten en de placebo-behandelde patiënten.
18 In the open-label ENHANCE study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 6.5%, and the incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 1.5%.
In de open-label ENHANCE-studie was de incidentie van ernstige bloedingen tijdens de studieperiode van 28 dagen 6,5% en de incidentie van bloedingen met betrekking tot het CZS tijdens de studieperiode van 28 dagen 1,5%.
In XPRESS serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies during the 28-day study period (days 0-28).
In de XPRESS-studie was de mate van ernstige bloedingen in overeenstemming met de ernstige bloedingen die zijn waargenomen in voorgaande studies gedurende een 28 daagse onderzoeksperiode (dagen 0 - 28).
Prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (3.9% vs 5.2%, respectively), including CNS bleeding (1.0% vs 0.7%, respectively).
Profylactisch heparine verhoogde het risico op ernstige bloedingen niet vergeleken met placebo (3,9% versus 5,2% resp.), inclusief bloedingen met betrekking tot CZS (1,0 versus 0, 7% resp.)
In clinical trials and in post marketing experience there have been reports of accidental overdosing.
In klinische studies en tijdens postmarketing ervaringen zijn meldingen geweest van per ongeluk overdoseren.