qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The adverse reactions occurring in at least 5% of patients considered at least possibly related to the treatment of low-dose IL-2 with Ceplene in AML studies (n=196 for the IL-2 and Ceplene treatment arm) are listed below by body system organ, class and frequency.
7 De bijwerkingen die bij minstens 5% van de patiënten voorkwamen en minstens mogelijk gerelateerd werden geacht met de toediening van een lage dosis IL-2 met Ceplene in AML-studies (n = 196 voor de behandelingsarm die IL-2 en Ceplene kreeg), worden hieronder per lichaamssysteem/orgaan aangegeven.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Binnen iedere frequentiegroep zijn de ongewenste effecten naar afnemende ernst gerangschikt.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10) en vaak (≥ 1/100 tot < 1/10).
Blood and lymphatic system disorders Very common: eosinophilia, thrombocytopenia
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: eosinofilie, trombocytopenie
Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: anorexie
Psychiatric disorders Common: insomnia
Psychische stoornissen Vaak: slapeloosheid
Nervous system disorders Very common: headache, dizziness, dysgeusia
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie
Cardiac disorders Very common: tachycardia Common: palpitations
Hartaandoeningen Zeer vaak: tachycardie Vaak: hartkloppingen
Vascular disorders Very common: flushing, hypotension
Bloedvataandoeningen Zeer vaak: flushing, hypotensie
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Very common: cough, dyspnoea Common: nasal congestion
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak: hoesten, dyspneu Vaak: nasale congestie
Common: vomiting, upper abdominal pain, dry mouth
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid, dyspepsie, diarree Vaak: braken, pijn in bovenbuik, droge mond
7 Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: rash Common: erythema, increased sweating, night sweats, pruritus
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: uitslag Vaak: erytheem, meer zweten, nachtzweten, jeuk
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common: arthralgia, myalgia Common: limb pain, back pain
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: artralgie, myalgie Vaak: pijn in de ledematen, rugpijn
General disorders and administration site conditions Very common: injection site granuloma, fatigue, pyrexia, injection site erythema, feeling hot, injection site reaction, injection site pruritus, influenza like illness, rigors, injection site inflammation, injection site pain Common: injection site urticaria, injection site bruising, injection site rash, injection site swelling, weakness, chest pain
Urticaria op injectieplaats, blauwe plek op injectieplaats, rash op injectieplaats, zwelling van injectieplaats, zwakte, borstpijn
Other oncology (advanced tumour) studies
Andere oncologische studies (bij vergevorderde tumoren)
Ceplene and low dose IL-2 have been investigated in other clinical studies at different doses (1.0 mg histamine dihydrochloride twice a day) and with different dose regimens of low-dose IL-2 and interferon-alfa.
Ceplene en een lage dosis IL-2 zijn in andere klinische studies onderzocht in een andere dosis (1,0 mg histaminedihydrochloride, tweemaal per dag) en met verschillende doseringsschema’ s van IL-2 en interferon alfa.
The following adverse events, not listed above, were reported in at least 5% of patients and as at least possibly related to the study medicine:
De volgende bijwerkingen, die hierboven niet zijn vermeld, werden bij minstens 5% van de patiënten gerapporteerd en waren op zijn minst mogelijk gerelateerd met de studiemedicatie:
Blood and lymphatic system disorders Common: anaemia
8 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: dry skin
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: droge huid
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: duizeligheid
Endocrine disorders Common: acquired hypothyroidism
Endocriene aandoeningen Vaak: verworven hypothyreoïdie
Metabolism and nutrition disorders Very common: decreased appetite Common: dehydration
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: verminderde eetlust Vaak: dehydratie
Psychiatric disorders Very common: anxiety Common: depression
Psychische stoornissen Zeer vaak: angst Vaak: depressie
Nervous system disorders Common: paraesthesia
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: paresthesie
Vascular disorders Common: hot flushes
Bloedvataandoeningen Vaak: opvliegers
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Common: wheezing
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: piepen
Gastrointestinal disorders Common: constipation, abdominal distention, stomatitis
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: obstipatie, opgezette buik, stomatitis
General disorders and administration site conditions Very common: malaise, oedema peripheral, weight decreased
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: malaise, perifeer oedeem, gewichtsverlies Vaak: fibrose op injectieplaats, pijn
Administration of Ceplene or IL-2 by rapid infusion or into vascular spaces, at higher doses than the approved ones, may exaggerate the adverse reactions associated with Ceplene.
Toediening van Ceplene of IL-2 door snelle infusie of in vasculaire ruimtes, in hogere doses dan de goedgekeurde, kunnen de bijwerkingen die met Ceplene verband houden, verergeren.
Other cytokines and immunomodulators; ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: overige cytokinen en immunomodulatoren; ATC code:
Ceplene/ IL-2 is an immunotherapy which aims to induce immune-mediated destruction of residual myeloid leukaemic cells and thereby to prevent relapse of leukaemia.
Ceplene/IL-2 is een immunotherapie die tot doel heeft een immuungemedieerde vernietiging van residuale myeloïde leukemische cellen te induceren en daarmee een relaps van leukemie te voorkomen.
The role of Ceplene is to protect lymphocytes, in particular NK cells and T cells, which are responsible for the immune- mediated destruction of residual leukaemic cells.
De functie van Ceplene is het beschermen van lymfocyten, met name NK-cellen en T- cellen, die voor de immuungemedieerde vernietiging van residuale leukemische cellen verantwoordelijk zijn.
The role of IL-2 is to promote the functions of NK cells and T cells by activating the anti-leukaemic properties of these cells and by expanding these cell populations by inducing cell cycle proliferation.
IL-2 heeft tot taak de functies van NK-cellen en T-cellen te stimuleren door de antileukemische eigenschappen van deze cellen te activeren en door de populatie van deze cellen te vergroten door proliferatie van de celcyclus te induceren.
The mechanism by which Ceplene improves the anti- leukaemic function of lymphocytes in AML is not completely established; it is considered to be by inhibition of reactive oxygen species (ROS or “ oxygen free radicals”), which are synthesised by monocytes/ macrophages and granulocytes.
9 wordt dat het berust op remming van reactieve zuurstofsoorten (ROS’ en of “ vrije zuurstofradicalen”), die door monocyten/macrofagen en granulocyten worden gesynthetiseerd.
ROS are known to limit the anti-leukaemic effects of lymphocyte activators such as IL-2, by triggering dysfunction and death by apoptosis in NK cells and T cells.
Het is bekend dat ROS’ en de antileukemische effecten van lymfocytactiverende middelen als IL-2 remmen door disfunctie en apoptotische celdood van de NK-cellen en T-cellen uit te lokken.
Ceplene inhibits NAPDH oxidase which initiates the formation and release of ROS from phagocytes.
Ceplene remt NAPDH-oxidase, dat de vorming en afgifte van ROS’ en uit fagocyten in gang zet.
By inhibiting oxidase function and reducing ROS production, Ceplene protects IL-2- activated NK cells and T cells from oxygen free radical-induced inhibition and apoptosis.
Door de functie van dit oxidase te remmen en de productie van ROS’ en te verlagen, beschermt Ceplene door IL-2 geactiveerde NK- cellen en T-cellen tegen de door vrije zuurstofradicalen geïnduceerde remming en apoptose.
The concomitant administration of Ceplene and IL-2 therefore aims to optimise the anti-leukaemic functions of NK cells and T cells.
Concomitante toediening van Ceplene en IL-2 is dan ook bedoeld om de antileukemische functies van NK-cellen en T-cellen te optimaliseren.
There have been 2 clinical studies to evaluate the use of Ceplene in the maintenance of remission in adult AML patients.
Er zijn twee klinische studies gedaan waarin het gebruik van Ceplene voor de instandhouding van een remissie werd geëvalueerd bij volwassen AML-patiënten.
Study AML-1 was exploratory, enrolling 39 AML patients in remission to determine the dose and feasibility of Ceplene administered together with IL-2.
Er werden 39 AML-patiënten geïncludeerd die in remissie waren, en de studie was bedoeld om de dosis en haalbaarheid te bepalen van concomitante toediening van Ceplene en IL-2.
Results of this pilot study were used to design and implement a multi-national phase 3 trial.
De resultaten van deze pilotstudie werden gebruikt om een multinationale fase III-studie te ontwerpen en implementeren.
The randomised phase 3 trial (0201) compared Ceplene+IL-2 treatment to no treatment in 261 patients in first remission (CR1) and in another 59 patients in subsequent remission after relapse (CR > 1).
In de gerandomiseerde fase III-trial (0201) werd Ceplene+IL-2-behandeling vergeleken met “ geen behandeling” bij 261 patiënten in eerste remissie (CR1) en bij nog eens 59 patiënten die na een relaps in een volgende remissie waren (CR > 1).
For CR1 patients, the median duration of leukaemia-free survival increased from 291 days (9.7 months) to 450 days (15 months) after Ceplene/ IL-2 versus no maintenance treatment (ITT, p=0.01. n=261).
Voor CR1-patiënten nam de mediane duur van de leukemievrije overleving van 291 dagen (9,7 maanden) toe tot 450 dagen (15 maanden) na Ceplene/IL-2 in vergelijking met de patiënten die geen onderhoudsbehandeling kregen (“ intention to treat”; p = 0,01; n = 261).
The number of CR1 patients remaining leukaemia-free for 3 years was 40% after Ceplene+IL-2 versus 26% in patients not receiving this treatment (p=0.01).
Het aantal CR1-patiënten dat 3 jaar leukemievrij bleef, was 40% na Ceplene+IL-2 versus 26% bij de patiënten die deze behandeling niet kregen (p = 0,01).
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional circumstances”.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Dit betekent dat het vanwege de zeldzaamheid van de ziekte, niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over dit geneesmiddel beoordelen en zo nodig zal deze Samenvatting van de productkenmerken worden geüpdatet.
Histamine is rapidly absorbed after subcutaneous injection.
Histamine wordt na subcutane injectie snel geabsorbeerd.
Maximum plasma concentration is reached approximately 10 minutes after end of subcutaneous infusion.
De maximale plasmaconcentratie wordt ongeveer 10 minuten na beëindiging van de subcutane infusie bereikt.
Histamine concentrations and PK were highly variable across studies, as well as within the normal volunteer and patient groups.
Er zijn grote verschillen in de histamineconcentraties en farmacokinetiek tussen de studies, alsook binnen de normale vrijwilligers en de patiëntgroepen.
Patients showed a higher degree of variability with respect to systemic exposure as compared to healthy subjects.
De patiënten toonden een hogere mate van variabiliteit dan gezonde proefpersonen wat de systemische blootstelling betreft.
Histamine is eliminated by metabolism in kidney, liver and other tissues.
Histamine wordt uit het lichaam verwijderd middels metabolisme in de nieren, lever en andere weefsels.
The main enzymes involved in the metabolism of histamine are HNMT (histamine-N-methyltransferase) and DAO (diamine
De belangrijkste enzymen die een rol spelen bij het metabolisme van histamine, zijn HNMT (histamine-N-methyltransferase) en DAO (diamineoxidase).
The metabolites are mainly excreted in urine.
De metabolieten worden hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden.
The mean half-life was 0.75 to 1.5 hours in patients.
De gemiddelde halfwaardetijd was bij patiënten 0,75 tot 1,5 uur.
There are no significant effects of age or weight on the pharmacokinetic properties of histamine.
Leeftijd en gewicht hebben geen significante effecten op de farmacokinetische eigenschappen van histamine.
Clearance of Ceplene is almost twice as high in females resulting in considerably lower systemic exposure than in males.
De klaring van Ceplene is bij vrouwen bijna tweemaal zo hoog als bij mannen, met een aanzienlijk lagere systemische blootstelling als gevolg.
It is not known whether histamine crosses the placenta.
Het is niet bekend of histamine de placenta passeert.
Renal impairment The pharmacokinetics of histamine are similar in healthy volunteers with normal renal function compared to volunteers with mild, moderate, or severe renal impairment.
Verminderde nierfunctie De farmacokinetiek van histamine is bij gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie gelijk aan die bij vrijwilligers met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis.
In subjects with severe renal impairment, there were decreases in systolic and diastolic blood pressure at plasma histamine concentrations which caused no appreciable decrease in blood pressure in other subjects.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis was er een daling van de systolische en diastolische bloeddruk bij plasmaconcentraties van histamine die bij andere proefpersonen geen waarneembare bloeddrukdaling veroorzaakten.
Thus, subjects with severe renal impairment may be more sensitive to the blood pressure lowering effects of exogenously administered histamine than subjects with normal renal function or subjects with mild or moderate renal impairment.
Hoewel de mate van
Although the degree of renal impairment has little effect on the PK disposition of histamine, caution should be used in the administration of histamine to patients with severe renal impairment.
10 nierfunctievermindering weinig effect op de farmacokinetiek van histamine heeft, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van histamine aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.
Hepatic impairment A study was performed to measure the PK of histamine in normal volunteers compared to patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment.
Verminderde leverfunctie Er werd een studie gedaan om de farmacokinetiek van histamine bij normale vrijwilligers versus patiënten met een licht, matig en sterk verminderde leverfunctie te bepalen.
There were no clinically significant differences in safety parameters or in pharmacodynamics.
Er waren geen klinisch significante verschillen in de veiligheidsparameters of de farmacodynamiek.
Plasma histamine concentrations were highly variable and were considerably higher in the groups of patients with moderate or severe hepatic impairment (medians 10 and 5 times the normal volunteers respectively).
De plasmaconcentraties van histamine waren zeer wisselend en waren in de patiëntgroepen met matige en ernstige leverfunctievermindering aanzienlijk hoger (mediaan respectievelijk 10 en 5 keer hoger dan bij de normale vrijwilligers).
Patients with all degrees of hepatic impairment may have tachycardia or hypotension for 30-60 minutes after Ceplene+IL-2 administration.
Patiënten met een verminderde leverfunctie in alle graden van ernst kunnen gedurende 30-60 minuten na de toediening van Ceplene+IL-2 tachycardie en hypotensie krijgen.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of repeated-dose toxicity, local tolerance and genotoxicity.
Niet-klinische gegevens laten geen speciaal risico voor mensen zien, op basis van conventionele onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening, lokale verdraagbaarheid en genotoxiciteit.
Effects in non-clinical studies were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure, indicating little relevance to clinical use.
In niet-klinische studies werden uitsluitend effecten gezien bij blootstellingen die geacht werden voldoende boven de maximale blootstelling bij mensen te liggen, wat erop wijst dat ze weinig relevantie hebben voor het klinische gebruik.
No carcinogenicity studies have been performed on Ceplene.
Er geen zijn carcinogeniciteitsstudies gedaan met Ceplene.
Histamine dihydrochloride was not teratogenic in rats or rabbits at doses resulting in several hundred- fold greater systemic exposures than the clinical exposure.
Histaminedihydrochloride was bij ratten en konijnen niet teratogeen in doses die tot een systemische blootstelling leidden die verscheidene honderden keren groter was dan de klinische blootstelling.
In female rats dosed before mating to gestation day 7, slightly reduced numbers of implantations and viable foetuses were found, but without any dose-response and within the range of historical control data.
Bij vrouwelijke ratten die de stof vóór de paring tot dag 7 van de dracht kregen, werd een licht verminderd aantal implantaties en levensvatbare foetussen gezien, maar zonder dat er een dosis- responsrelatie was en binnen de grenswaarden van historische controlegegevens.
In the peri-post natal development study, high doses of histamine dihydrochloride caused maternal toxicity, and the offspring showed toxicity during lactation (fewer live pups at day 21 compared to lactation at day 4) but not after weaning.
In de peri- en postnatale ontwikkelingsstudie veroorzaakten hoge doses histaminedihydrochloride maternale toxiciteit, en toonden de nakomelingen tijdens de lactatieperiode toxiciteit (minder levende jongen op dag 21 in vergelijking met lactatie op dag 4), maar niet na het spenen.
Sodium chloride Sodium hydroxide (for pH adjustment) Hydrochloric acid (for pH adjustment) Water for injections
Natriumchloride Natriumhydroxide (voor correctie van de pH) Zoutzuur (voor correctie van de pH) Water voor injecties
10 In the absence of compatibility studies this medicinal product should not be mixed with other medicinal products, diluents or infusion solutions.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen, oplosmiddelen of infusie-oplossingen worden gemengd.
Unopened vials:
Ongeopende flacons:
2 ml type I glass vial, with bromobutyl rubber stopper and flip-off aluminium over seal, containing 0.5 ml of solution (0.70 ml including overfill).
Glazen type I-injectieflacon van 2 ml, met een bromobutylrubberen stop en een “ flip-off” verzegeling
Each carton contains 14 vials.
Elke kartonnen doos bevat 14 injectieflacons.
6.6 Special precaution for disposal and other handling
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
The vials contain 0.5 ml of solution (0.70 ml including overfill) to facilitate the dose extraction of a single 0.5 ml dose.
De injectieflacons bevatten 0,5 ml oplossing (0,70 ml inclusief overvulling, om de dosisextractie van één dosis van 0,5 ml te vergemakkelijken).
Patients are provided with capped polypropylene syringes and instructed to extract 0.5 ml of solution into the syringe.
De patiënten krijgen van een dop voorziene polypropyleenspuiten en worden geïnstrueerd om 0,5 ml oplossing in de spuit op te trekken.
The solution should be visually inspected for particulate matter and discolouration prior to administration.
De oplossing moet voor de toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring.
The solution must be clear and colourless.
De oplossing moet helder en kleurloos zijn.
EpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Germany
EpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Duitsland
11 ANNEX II
12 BIJLAGE II
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING, VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDI
Name and address of the manufacturer responsible for batch release
Naam en adres van de fabrikant die voor de partijvrijgifte verantwoordelijk is
Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way, Wingates Industrial Park Westhoughton, Bolton Lancashire, BL5 3XX United Kingdom
Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way, Wingates Industrial Park Westhoughton, Bolton Lancashire, BL5 3XX Verenigd Koninkrijk
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFENDE GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 3.0 van module 1.8.1. van de aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, voorhanden is en goed functioneert vóór en gedurende de tijd dat het geneesmiddel op de markt is.
Risk Management plan
Risicomanagementplan
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich de studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die nauwkeurig zijn beschreven in het Farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3.0 van het Risicomanagementplan (RMP), dat is neergelegd in module 1.8.2. van de aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en in latere updates van het RMP, waar het CHMP mee akkoord is gegaan.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Conform de richtlijn van het CHMP inzake risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient het geüpdatete RMP op hetzelfde tijdstip te worden ingediend als het volgende periodieke veiligheidsrapport (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Bovendien dient een geüpdatet RMP te worden overgelegd • wanneer nieuwe informatie wordt verkregen die invloed zou kunnen hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of risicominimaliserende activiteiten • binnen 60 dagen nadat een belangrijke (op het gebied van farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal is bereikt • op verzoek van het EMEA
The Marketing Authorisation Holder shall complete the following programme of studies within the specified time frame, the results of which shall form the basis of the annual reassessment of the benefit/ risk profile.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen voor de jaarlijkse herbeoordeling van de baten-risicoverhouding.
Clinical aspects:
Klinische aspecten:
Clinical Study to evaluate the Biomarkers and Pharmacologic Endpoints of Ceplene plus low dose Interleukin-2 in approximately 100 Adult Patients stratified by age greater or less than 60 years with Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission (CR), with well characterized Morphologic, Cytogenetic and Molecular profiles (First Patient In Q2, 2009 Final Study Results Q4, 2011)
Klinische studie om de biomarkers en farmacologische eindpunten te evalueren van Ceplene plus een lage dosis interleukine-2 bij ongeveer 100 volwassen patiënten die naar leeftijd zijn ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar, met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie (CR) met een goed getypeerd morfologisch, cytogenetisch en moleculair profiel (eerste patiënt in tweede kwartaal 2009, definitieve studieresultaten vierde kwartaal 2011).
(First Patient In Q3, 2009 Final Study Results Q2, 2012)
Klinische studie om de minimale residuale ziekte (MRD) te evalueren voor de beoordeling van de antileukemische werking van Ceplene plus een lage dosis interleukine-2 bij ongeveer 150 volwassen patiënten die naar leeftijd zijn ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar, met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie (eerste patiënt derde kwartaal 2009, definitieve studieresultaten tweede kwartaal 2012).
Determine the feasibility of conducting, in conjunction with collaborative groups in Europe and/ or the United States, a Multicenter Randomized Open-Label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ceplene plus Interleukin-2 to be determined in approximately 350 adult Patients (stratified by age greater or less than 60 years) with Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission by Q3, 2009.
Bepaling of het haalbaar is om in samenwerking met groepen in Europa en/of de Verenigde Staten een multicentrische, gerandomiseerde, openlabel-studie op te zetten om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van Ceplene plus interleukine-2, die moeten worden bepaald bij ongeveer 350 patiënten (naar leeftijd ingedeeld in ouder of jonger dan 60 jaar) met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie, met ingang van het derde kwartaal van 2009.
If this study design is feasible and agreed to by the CHMP, EpiCept commits to conduct the study and to aim for a start of recruitment within 1 year of agreement on protocol synopsis and recruitment of 10 patients/ month.
Indien deze studieopzet haalbaar is en door het CHMP wordt goedgekeurd, verplicht EpiCept zich ertoe om de studie uit te voeren en om te proberen binnen 1 jaar na de aanvaarding van de synopsis van het protocol met de rekrutering te beginnen en 10 patiënten per maand te rekruteren.
15 A.
15 BIJLAGE III
16 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ETIKETTERING
Outer carton
Buitenverpakking
Ceplene 0.5 mg/ 0.5 ml solution for injection Histamine dihydrochloride
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride
0.5 ml of solution contains 0.5 mg histamine dihydrochloride.
0,5 ml oplossing bevat 0,5 mg histaminedihydrochloride.
Sodium chloride, water for injections, and sodium hydroxide and/ or hydrochloric acid to adjust the pH.
Natriumchloride, water voor injecties, en natriumhydroxide en/of zoutzuur ter correctie van de pH.
Solution for injection 14 x 2 ml glass vials Each vial contains one 0.5 ml dose.
Oplossing voor injectie 14 x 2 ml glazen injectieflacons Elke injectieflacon bevat één dosis van 0,5 ml.
Subcutaneous use only.
Uitsluitend voor subcutaan gebruik.
Inject slowly over 5-15 minutes.
Langzaam injecteren gedurende 5-15 minuten.
17 Do not freeze.
Niet invriezen.
Lot
Chargenr.
18 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
19 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Vial
Injectieflacon
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Ceplene 0.5 mg/ 0.5 ml solution for injection Histamine dihydrochloride Subcutaneous use only.
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie Histaminedihydrochloride Uitsluitend voor subcutaan gebruik.
METHOD OF ADMINISTRATION
WIJZE VAN GEBRUIK
Each vial contains one 0.5 ml dose
Elke injectieflacon bevat één dosis van 0,5 ml.
19 B.
20 B.
20 PACKAGE LEAFLET:
21 BIJSLUITER:
It may harm them, even if their symptoms are the same as yours. • If any of the side effects become serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer een van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
What Ceplene is and what it is used for 2.
Wat is Ceplene en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you use Ceplene 3.
Wat u moet weten voordat u Ceplene gebruikt 3.
How to use Ceplene 4.
Hoe wordt Ceplene gebruikt 4.
How to store Ceplene 6.
Hoe bewaart u Ceplene 6.
Further information, instructions for self-injection of Ceplene
Aanvullende informatie, instructies voor zelfinjectie van Ceplene
WHAT CEPLENE IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS CEPLENE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
What Ceplene is Ceplene belongs to a group of medicines called immunomodulatory medicines.
Wat is Ceplene Ceplene behoort tot een groep van geneesmiddelen die immuunmodulerende geneesmiddelen worden genoemd.
These medicines help the body’ s immune system fight diseases like cancer by improving the immune system ’ s natural role in fighting disease.
Deze geneesmiddelen helpen het immuunsysteem van het lichaam om ziekten als kanker te bestrijden, door de natuurlijke functie van het immuunsysteem met betrekking tot de bestrijding van ziekten te verbeteren.
The active substance in Ceplene is histamine dihydrochloride; it is identical to a naturally occurring substance in the body.
De werkzame stof in Ceplene is histaminedihydrochloride; deze stof is identiek aan een stof die van nature in het lichaam voorkomt.
It is used together with low doses of interleukin-2 (IL-2), another medicine which helps the immune system to fight diseases like cancer.
Ceplene wordt tezamen gebruikt met een lage dosis interleukine-2 (IL-2), een ander geneesmiddel dat het immuunsysteem helpt om ziekten als kanker te bestrijden.
What Ceplene is used for Ceplene is used, together with IL-2, to treat a particular type of leukaemia called acute myeloid leukaemia (AML).
Waarvoor wordt Ceplene gebruikt Ceplene wordt samen met IL-2 gebruikt om een bepaald type leukemie te behandelen dat acute myeloïde leukemie (AML) wordt genoemd.
It is used to maintain the remission (the period during which the disease is less severe or not detectable).
Ceplene wordt gebruikt om de remissie (de periode waarin de ziekte minder ernstig of niet aantoonbaar is) in stand te houden.
As your doctor has discussed with you, acute myeloid leukaemia is a cancer of blood forming cells in the bone marrow.
Zoals uw arts met u heeft besproken, is acute myeloïde leukemie een kanker van de bloedvormende cellen in het beenmerg.
Ceplene with IL-2 will help your immune system attack any remaining cancer cells after a previous cancer treatment.
Ceplene met IL-2 zal uw immuunsysteem helpen de kankercellen die na een eerdere behandeling van de kanker zijn achtergebleven, aan te pakken.
During your treatment, you will always use IL-2 AND Ceplene.
Tijdens uw behandeling zult u altijd IL-2 EN Ceplene gebruiken.
Ask your doctor if you have any questions about Ceplene or IL-2.
Als u vragen heeft over Ceplene of IL-2, kunt u die aan uw arts stellen.
BEFORE YOU USE CEPLENE
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CEPLENE GEBRUIKT
Do NOT use Ceplene • If you are allergic (hypersensitive) to histamine or any of the other ingredients of Ceplene. • If you have severe heart problems. • If you are receiving one of the following medicines:
Gebruik Ceplene NIET • Als u allergisch (overgevoelig) bent voor histamine of een van de andere bestanddelen van Ceplene. • Als u ernstige hartproblemen heeft. • Als u een van volgende geneesmiddelen krijgt:
- Steroids such as prednisone and dexamethasone.
- Steroïden, zoals prednison en dexamethason.
They are used to inhibit activity of
Deze worden gebruikt om de activiteit
the immune system (immunosuppressant) and to reduce inflammation.
van het immuunsysteem te remmen (immunosuppressiva) en om ontstekingen te verminderen.
- Clonidine, a medicine used to reduce high blood pressure.
- Clonidine, een geneesmiddel dat wordt gebruikt ter verlaging van hoge bloeddruk.
- H2 blockers such as cimetidine, ranitidine, famotidine or nizatidine which are used to
- H2-blokkers, zoals cimetidine, ranitidine, famotidine of nizatidine, die worden
treat stomach ulcers, indigestion (dyspepsia) or heartburn. • If you have received a stem cell transplant (a kind of bone marrow transplant) from a donor. • If you are pregnant. • If you are breast-feeding.
gebruikt om maagzweren, maagklachten (dyspepsie) of zuurbranden te behandelen. • Als u een stamceltransplantatie (een soort beenmergtransplantatie) van een donor heeft gehad. • Als u zwanger bent. • Als u borstvoeding geeft.
Take special care with Ceplene • Ceplene and IL-2 are not to be injected at the same time.
Wees extra voorzichtig met Ceplene • Ceplene en IL-2 mogen niet tegelijk worden geïnjecteerd.
IL-2 has to be injected first.
Eerst moet IL-2 worden geïnjecteerd.
Ceplene must be injected 1 to 3 minutes later. • Ceplene must be injected slowly in the layer of tissue just under the skin (subcutaneously), over a period of approximately 5 to 15 minutes.
Ceplene moet 1 tot 3 minuten later worden geïnjecteerd. • Ceplene moet langzaam worden geïnjecteerd in de weefsellaag net onder de huid (subcutaan), gedurende een tijdsduur van ongeveer 5 tot 15 minuten.
Rapid injection can cause a drop in your blood pressure and make you feel faint or even pass out. • You will start your treatment with Ceplene in the clinic under supervision of a doctor.
Een snelle injectie kan een daling van de bloeddruk veroorzaken, waardoor u zich zwak kunt voelen of zelfs kunt flauwvallen. • U begint uw behandeling met Ceplene in de kliniek onder toezicht van een arts.
You must be monitored to check how you respond to treatment.
U moet worden bewaakt om te controleren hoe u op de behandeling reageert.
Your doctor will check your blood pressure, pulse rate and lung function.
Uw arts zal uw bloeddruk, polsslag en longfunctie controleren.
Your doctor will also carry out some blood tests during treatment. • If you have had one of the following conditions you will be monitored in the hospital during the next treatment days or the next cycles of treatment:
Tevens zal uw arts tijdens de behandeling een aantal bloedtests doen. • Indien u een van de volgende aandoeningen heeft gehad, zult u tijdens de volgende behandelingsdagen of de volgende behandelingscyclussen in het ziekenhuis worden bewaakt:
- bleeding ulcers,
- bloedende zweren,
- stroke,
- beroerte,
- narrowing of the arteries (systemic peripheral arterial disease),
- vernauwing van de slagaders (systemisch perifeer arterieel lijden),
- heart disease (for severe heart problems see above “ Do NOT use Ceplene”),
- hartziekte (voor ernstige hartproblemen, zie “ Gebruik Ceplene NIET” hierboven),
- a history of auto-immune disease (a disease where the immune system attacks the
- een geschiedenis van een auto-immuunziekte (een ziekte waarbij het
body ’ s own cells or tissues, such as systemic lupus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease or psoriasis). • If you are taking any other medicines mentioned under “ Taking other medicines ” or if you are to have an operation or special X-ray investigation requiring an injection, talk to your doctor. • If you have an infection your doctor will closely monitor you.
immuunsysteem de eigen cellen of weefsels van het lichaam aanvalt, zoals systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis, inflammatoir darmlijden of psoriasis). • Als u een van de andere geneesmiddelen gebruikt die onder “ Gebruik met andere geneesmiddelen” worden genoemd, of als u een operatie moet ondergaan of een speciaal röntgenonderzoek waarvoor een injectie nodig is, moet u met uw arts overleggen. • Indien u een infectie heeft, zal uw arts u nauwgezet bewaken.
If you have had an infection within 14 days of starting this treatment which required you to take medicines to treat infections (antibiotics, antifungals or antivirals), your doctor will closely monitor you. • If you have kidney problems, talk to your doctor before using this medicine.
Indien u binnen 14 dagen voor het begin van de behandeling een infectie heeft gehad waarvoor u geneesmiddelen moest gebruiken die infecties bestrijden (antibiotica, middelen tegen schimmel- of virusziekten), zal uw arts uw nauwgezet bewaken. • Als u nierproblemen heeft, moet u daar met uw arts over praten voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
A decrease of blood pressure may occur. • If you have liver problems, talk to your doctor before using this medicine.
Er kan een daling van de bloeddruk optreden. • Als u leverproblemen heeft, moet u daar met uw arts over praten voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Your doctor may change your dose.
Uw arts zal eventueel de dosis veranderen.
Children and adolescents Ceplene use is not recommended in children and adolescents, as there is no information available about using this medicine in this age group.
Kinderen en jongvolwassenen Gebruik van Ceplene wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongvolwassenen, omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van het geneesmiddel in deze leeftijdsgroep.
Taking other medicines Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschift kunt krijgen.
22 If you are taking any of the following medicines, please be sure to discuss this with your doctor or pharmacist before using Ceplene.
Indien u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, moet u absoluut eerst met uw arts of apotheker overleggen voordat u Ceplene gebruikt.
Some of them must not be taken during treatment with Ceplene or may need special precautions: • Steroids such as prednisone and dexamethasone.
Sommige van deze geneesmiddelen mogen niet tijdens de behandeling met Ceplene worden gebruikt of vereisen speciale voorzorgsmaatregelen: • Steroïden zoals prednison en dexamethason.
They are used to inhibit activity of the immune system (immunosuppressant) and to reduce inflammation (see above “ Do NOT use Ceplene”). • H2 blockers such as cimetidine, ranitidine, famotidine or nizatidine which are used to treat stomach ulcers, indigestion (dyspepsia) or heartburn (see above “ Do NOT use Ceplene ”). • Antihistamines used to treat allergy. • Certain anti-psychotics such as chlorpromazine, flupenthixol, thoridazine, clozapine and risperidone.
Deze worden gebruikt om de activiteit van het immuunsysteem te remmen (immunosuppressiva) en om ontstekingen te verminderen (zie “ Gebruik Ceplene NIET” hierboven). • H2-blokkers, zoals cimetidine, ranitidine, famotidine of nizatidine, die worden gebruikt om maagzweren, maagklachten (dyspepsie) of zuurbranden te behandelen (zie “ Gebruik Ceplene NIET” hierboven). • Antihistaminica, die worden gebruikt om allergieën te behandelen. • Bepaalde antipsychotica zoals chloorpromazine, flupenthixol, thoridazine, clozapine en risperidon.
They are used to treat mental conditions. • Tricyclic antidepressant medicines such as amitryptiline, imipramine, or monoamine oxidase inhibitors, such as phenelzine, isocarboxazide, tranylcypromine or moclobemide.
Deze worden gebruikt om psychische aandoeningen te behandelen. • Tricyclische antidepressiva, zoals amitryptiline, imipramine, of monoamineoxidaseremmers, zoals fenelzine, isocarboxazide, tranylcypromine of moclobemide.
They are used to treat depression. • Malaria or medicines used to treat infections responsible for sleeping sickness. • Beta-blockers, such as propranolol, metoprolol, atenolol for angina and heart beat disorders or any treatment of high blood pressure (for example thiazide diuretics (bendrofluazide), ACE inhibitors (captopril), calcium antagonists (nifedipine) and alpha-blockers (prazosin).
Deze worden gebruikt om depressies te behandelen. • Malaria of geneesmiddelen die worden gebruikt om infecties te behandelen die voor de slaapziekte verantwoordelijk zijn. • Bètablokkers, zoals propranolol, metoprolol, atenolol voor angina en hartritmestoornissen of een geneesmiddel voor hoge bloeddruk (bijvoorbeeld een thiazidediureticum [bendrofluazide], ACE-remmer [captopril], calciumantagonist [nifedipine] of alfablokker [prazosine]).
Also, if you are to have an operation or special X-ray investigation requiring an injection, first make sure that your doctor knows that you are receiving Ceplene.
Als u een operatie moet ondergaan of een speciaal röntgenonderzoek waarvoor een injectie nodig is, moet u de arts van tevoren vertellen dat u Ceplene krijgt.
Certain medicines used for an operation (for example neuromuscular blocking medicines and narcotic pain-killers) or dyes used for certain X- rays may interfere with this medicine.
Bepaalde geneesmiddelen die bij operaties worden gebruikt (zoals neuromusculaire blokkerende geneesmiddelen en narcotische pijnstillers) of kleurstoffen die voor bepaalde röntgenonderzoeken worden gebruikt, kunnen een negatieve invloed op Ceplene hebben.
Pregnancy and breast-feeding There is no information about the use of Ceplene in pregnant women.
Zwangerschap en borstvoeding Er is geen informatie over het gebruik van Ceplene door zwangere vrouwen.
Therefore, the treatment with Ceplene and IL-2 must not be used during pregnancy.
Daarom mag tijdens de zwangerschap geen behandeling met Ceplene en IL-2 plaatsvinden.
It is not known whether Ceplene appears in breast milk.
Het is niet bekend of Ceplene in de moedermelk komt.
Therefore Ceplene and IL-2 must not be used during breast-feeding.
Daarom mogen Ceplene en IL-2 niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.
For both men and women using this treatment, contraception must be used as it is important not to conceive a child while being treated with Ceplene and IL-2.
Zowel mannen als vrouwen die deze behandeling gebruiken, moeten anticonceptie toepassen, omdat het belangrijk is dat tijdens de behandeling met Ceplene en IL-2 geen kind wordt verwekt.
Driving and using machines Do not drive or use machines within one hour after receiving a Ceplene injection as it may reduce blood pressure causing dizziness, light-headedness and blurred vision which can affect your ability to drive and operate machines.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines U mag binnen 1 uur na toediening van de Ceplene-injectie geen auto besturen of een machine bedienen, omdat er lage bloeddruk kan optreden, die duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd en wazig zien kan veroorzaken.
HOW TO USE CEPLENE
HOE WORDT CEPLENE GEBRUIKT
Always use Ceplene exactly as your doctor has instructed.
Volg bij het gebruik van Ceplene nauwgezet het advies van uw arts.
You should check with your doctor or pharmacist if you are not sure about this.
Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker.
This treatment must be prescribed and supervised by a physician with knowledge of acute myeloid leukaemia.
Dit geneesmiddel moet worden voorgeschreven en gecontroleerd door een arts met kennis van acute myeloïde leukemie.
Dosage Since you will be using both IL-2 and Ceplene in a combined treatment, information about both dosages is provided:
Dosering Omdat u IL-2 en Ceplene als combinatiebehandeling gaat gebruiken, volgt hier informatie over de dosering van beide middelen:
23 IL-2 is injected twice daily as a subcutaneous injection (in the layer of tissue just under the skin) 1 to 3 minutes before the injection of Ceplene.
Interleukine-2 (IL-2) IL-2 wordt tweemaal daags als een subcutane injectie (in de weefsellaag vlak onder de huid) ingespoten, 1 tot 3 minuten voor de injectie van Ceplene.
Each dose is calculated from your body weight.
Elke dosis wordt op basis van uw lichaamsgewicht berekend.
You should use 16400 IU* per kg bodyweight.
U moet 16 400 IE* per kg lichaamsgewicht krijgen.
Your doctor will let you know how much it is and how to inject it.
Uw arts zal u vertellen hoe en hoeveel u moet injecteren.
*IU=international units, a measurement specifying the amount of IL-2
*IE = international eenheden, een maat voor de hoeveelheid IL-2
Ceplene The usual dose of Ceplene is 0.5 ml of solution twice a day given as a slow subcutaneous injection (in the layer of tissue just under the skin).
Ceplene De gebruikelijke dosis Ceplene is 0,5 ml oplossing tweemaal per dag, toegediend als een langzame subcutane injectie (in de weefsellaag vlak onder de huid).
Ceplene must be injected 1 to 3 minutes after IL-2.
Ceplene moet 1 tot 3 minuten na IL-2 worden geïnjecteerd.
The two medicines, IL-2 and Ceplene, are both injected twice a day, with a minimum of 6 hours between injections.
De twee geneesmiddelen, IL-2 en Ceplene, worden beide tweemaal per dag geïnjecteerd, waarbij tussen de injecties een tussenpoos van minstens 6 uur moet zitten.
Treatment periods and treatment breaks The treatment with IL-2 and Ceplene lasts for 81 weeks and is cyclic. • For the first 18 weeks: you will use IL-2 and Ceplene daily for 3 weeks, followed by a 3 week break (no treatment at all). • For the following 63 weeks: you will use IL-2 and Ceplene daily for 3 weeks, followed by a 6 week break (no treatment at all).
Behandelingsperioden en onderbrekingen van de behandeling De behandeling met IL-2 en Ceplene duurt 81 weken en wordt in cyclussen gegeven. • Gedurende de eerste 18 weken: u krijgt dagelijks IL-2 en Ceplene gedurende 3 weken, gevolgd door een onderbreking van 3 weken (waarin geen behandeling plaatsvindt). • Gedurende de volgende 63 weken: u krijgt dagelijks IL-2 en Ceplene gedurende 3 weken, gevolg door een onderbreking van 6 weken (waarin geen behandeling plaatsvindt).
Injecting Ceplene yourself Your doctor may decide that it would be more convenient for you to inject IL-2 and Ceplene yourself.
Zelf Ceplene injecteren Uw arts kan beslissen dat het gemakkelijker voor u is om IL-2 en Ceplene zelf te injecteren.
Your doctor or nurse will show you how to inject yourself.
Uw arts of verpleegkundige zal u leren hoe u de medicatie zelf kunt injecteren.
Do not try to inject yourself unless a qualified professional has trained you.
U mag niet zelf injecteren als u geen instructies hebt gekregen van een bevoegde gezondheidswerker.
It is recommended that you always have someone with you when injecting this medicine, such as an adult family member, friend or other care provider who could help you if you feel light-headed or faint.
Aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat altijd iemand bij u is als u dit geneesmiddel injecteert, zoals een volwassen familielid, vriend of andere zorgverlener, die u kan helpen als u zich licht in het hoofd voelt of flauwvalt.
For further instructions on how to inject this medicine yourself, please read the section “ INSTRUCTIONS FOR SELF-INJECTION OF CEPLENE ” at the end of this leaflet.
Voor meer instructies over de manier waarop u dit geneesmiddel zelf moet injecteren, moet u de rubriek “ INSTRUCTIES VOOR DE ZELFINJECTIE VAN CEPLENE” aan het einde van deze bijsluiter lezen.
Your doctor may advise you that it is appropriate to use a syringe pump to regulate the injection of Ceplene.
Uw arts kan u adviseren dat het goed is om een spuitpomp te gebruiken, om de injectie van Ceplene te reguleren.
If you are using a syringe pump you must refer to the instructions provided by the pump manufacturer and the training provided by your doctor, nurse and/ or pharmacist.
Als u een spuitpomp gebruikt, moet u de instructies lezen die door de fabrikant van de pomp worden verstrekt en moet u de training volgen die uw arts, verpleegkundige en/ of apotheker geeft.
If you have used more Ceplene than you should You must use this medicine exactly as it has been prescribed for you.
25 Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals u geadviseerd is.
If you accidentally inject more than you were told to, contact your doctor or pharmacist immediately.
Als u per ongeluk meer injecteert dan u verteld is, moet u onmiddellijk contact met uw arts of apotheker opnemen.
If you forget a dose of Ceplene Do not take any additional dose to make up for the forgotten doses.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Ceplene te gebruiken Neem geen dubbele dosis om de vergeten dosis in te halen.
Continue with the treatment as prescribed.
Ga door met de behandeling zoals u is voorgeschreven.