qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance, but the volume of distribution of free active substance does not change.
Dit zal een fluctuatie in het schijnbare verdelingsvolume van de totale hoeveelheid geneesmiddel tot gevolg hebben, maar het verdelingsvolume van het vrije geneesmiddel verandert niet.
Clinically significant binding displacement interactions involving medicinal products primarily bound to AAG are generally not observed.
Klinisch significante verdringingsinteracties, waarbij geneesmiddelen zijn betrokken die primair binden aan AAG, worden in het algemeen niet waargenomen.
Therefore, interactions with amprenavir due to protein binding displacement are highly unlikely.
Daarom zijn geneesmiddelinteracties met amprenavir ten gevolge van verdringing uit de eiwitbinding hoogst onwaarschijnlijk.
Metabolism: amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 3% excreted unchanged in the urine.
Metabolisme: amprenavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 3% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 CYP3A4 enzyme.
De primaire metabolisatieroute is via het cytochroom P450 CYP3A4 enzym.
Amprenavir is a substrate of and inhibits CYP3A4.
Amprenavir is een substraat van en remt CYP3A4.
Therefore, medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraat zijn van CYP3A4 met voorzichtigheid worden gebruikt indien zij gelijktijdig met Agenerase worden toegediend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Elimination: the plasma elimination half-life of amprenavir ranges from 7.1 to 10.6 hours.
Eliminatie: de plasmahalfwaardetijd van amprenavir ligt tussen de 7,1 en 10,6 uur.
The plasma amprenavir half-life is increased when Agenerase capsules are co-administered with ritonavir.
De amprenavir plasmahalfwaardetijd wordt verhoogd wanneer capsules Agenerase samen met ritonavir worden toegediend.
Following multiple oral doses of amprenavir (1200 mg twice a day), there is no significant active substance accumulation.
Na meerdere orale doses amprenavir (1.200 mg tweemaal daags) is er geen significante accumulatie van het geneesmiddel.
The metabolites and unchanged amprenavir
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisering in de lever waarbij minder dan 3% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
18 account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
De metabolieten en het onveranderde amprenavir vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van het toegediende amprenavir en ongeveer 75% wordt teruggevonden in de feces.
Special populations:
Speciale groepen:
Paediatrics: the pharmacokinetics of amprenavir in children (4 years of age and above) are similar to those in adults.
Kinderen: de farmacokinetiek van amprenavir bij kinderen (4 jaar en ouder) is gelijk aan die van volwassenen.
Dosages of 20 mg/ kg twice a day and 15 mg/ kg three times a day with Agenerase capsules provided similar daily amprenavir exposure to 1200 mg twice a day in adults.
Doseringen capsules Agenerase van 20 mg/kg tweemaal daags en 15 mg/kg driemaal daags gaven dezelfde dagelijkse blootstelling aan amprenavir als 1.200 mg tweemaal daags bij volwassenen.
Amprenavir is 14% less bioavailable from the oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis.
De biobeschikbaarheid van amprenavir uit de drank is 14% lager dan uit de capsules; daarom zijn capsules Agenerase en Agenerase drank niet uitwisselbaar op een milligram-tegen- milligram basis.
Elderly: the pharmacokinetics of amprenavir have not been studied in patients over 65 years of age.
Ouderen: de farmacokinetiek van amprenavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Renal impairment: patients with renal impairment have not been specifically studied.
Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht.
Less than 3% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Minder dan 3% van de therapeutische dosis van amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
The impact of renal impairment on amprenavir elimination should be minimal therefore, no initial dose adjustment is considered necessary.
Daarom wordt een verlaging van de startdosis niet noodzakelijk geacht.
Renal clearance of ritonavir is also negligible; therefore the impact of renal impairment on amprenavir and ritonavir elimination should be minimal.
De renale klaring van ritonavir is ook verwaarloosbaar; daardoor is de invloed van nierinsufficiëntie op de eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal.
Hepatic impairment: the pharmacokinetics of amprenavir are significantly altered in patients with moderate to severe hepatic impairment.
Verminderde leverfunctie: de farmacokinetiek van amprenavir is significant veranderd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie.
The AUC increased nearly three-fold in patients with moderate impairment and four fold in patients with severe hepatic impairment.
De AUC verdrievoudigt bijna bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie en verviervoudigt bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Clearance also decreased in a corresponding manner to the AUC.
De klaring nam ook af, overeenkomend met de AUC.
The dosage should therefore be reduced in these patients (see section 4.2).
De dosering moet daarom worden verlaagd bij deze groep patiënten (zie rubriek 4.2).
These dosing regimens will provide plasma amprenavir levels comparable to those achieved in healthy subjects given a 1200 mg dose twice daily without concomitant administration of ritonavir.
Deze doseringsschema’ s zullen amprenavir plasmaconcentraties leveren die vergelijkbaar zijn met diegene die worden behaald bij gezonde vrijwilligers die 1.200 mg tweemaal daags ontvangen zonder het gelijktijdig toedienen van ritonavir.
5.3 Preclinical safety data
19 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In long-term carcinogenicity studies with amprenavir in mice and rats, there were benign hepatocellular adenomas in males at exposure levels equivalent to 2.0-fold (mice) or 3.8-fold (rats) those in humans given 1200 mg twice daily of amprenavir alone.
In lange-termijn-carcinogeniteitsstudies met amprenavir bij mannelijke muizen en ratten werden goedaardige hepatocellulaire adenomen gevonden bij blootstellingsniveau’ s gelijk aan een 2 maal (muizen) tot 3,8 maal (ratten) hoger dan de menselijke blootstelling bij een monodosering van 1.200 mg amprenavir tweemaal daags.
In male mice altered hepatocellular foci were seen at doses that were at least 2.0 times human therapeutic exposure.
Veranderde hepatocellulaire foci werden gezien bij mannelijke muizen bij doseringen vergelijkbaar met minstens twee maal de therapeutische blootstelling bij de mens.
A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
In alle behandelingsgroepen van mannelijke muizen die werden behandeld met amprenavir werd een hogere incidentie van hepatocellulaire carcinoma gezien.
However, this increase was not statistically significantly different from male control mice by appropriate tests.
Deze verhoging verschilde echter niet statistisch significant van die van mannelijke muizen in de controlegroep volgens de adequate testen.
The mechanism for the hepatocellular adenomas and carcinomas found in these studies has not been elucidated and the significance of the observed effects for humans is uncertain.
De mechanismen voor de in deze studies gevonden hepatocellulaire adenomen en carcinoma zijn niet opgehelderd en de significantie van de waargenomen effecten voor de mens is onduidelijk.
However, there is little evidence from the exposure data in humans, both in clinical trials and from marketed use, to suggest that these findings are of clinical significance.
Er bestaat echter weinig bewijs op basis van blootstellinggegevens bij de mens zowel vanuit klinische studies als postmarketinggegevens om te suggereren dat deze bevindingen van klinische significantie zijn.
Amprenavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genetic toxicity assays, including bacterial reverse mutation (Ames Test), mouse lymphoma, rat micronucleus, and chromosome aberration in human peripheral lymphocytes.
Amprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo genotoxische testen, waaronder bacteriële terugmutatietesten (Ames test), muislymfoom-testen, micronucleustesten bij de rat en een test op chromosoomafwijkingen in humane perifere lymfocyten.
In toxicological studies with mature animals, the clinically relevant findings were mostly confined to the liver and gastrointestinal disturbances.
In toxicologische studies met volwassen dieren waren de klinisch relevante bevindingen meestal beperkt tot hepatische en gastrointestinale stoornissen.
Liver toxicity consisted of increases in liver enzymes, liver weights and microscopic findings including hepatocyte necrosis.
Levertoxiciteit bestond uit verhoogde leverenzymen, toegenomen gewicht van de lever en microscopische bevindingen, waaronder hepatocytnecrose.
This liver toxicity can be monitored for and detected in clinical use, with measurements of AST, ALT and alkaline phosphatase activity.
Bij klinisch gebruik kan deze levertoxiciteit worden gecontroleerd en opgespoord door bepalingen van ASAT, ALAT en alkalische fosfatase-activiteit.
However, significant liver toxicity has not been observed in patients treated in clinical studies, either during administration of Agenerase or after discontinuation.
Significante levertoxiciteit is echter niet waargenomen bij patiënten die werden behandeld in klinische studies, noch tijdens het gebruik van Agenerase, noch nadat het gebruik was gestaakt.
Amprenavir did not affect fertility.
Amprenavir beïnvloedde de fertiliteit niet.
Local toxicity and sensitising potential was absent in animal studies, but slight irritating properties to the rabbit eye were identified.
Lokale toxiciteit en potentie tot sensibilisatie waren afwezig in dierstudies, maar licht irriterende eigenschappen ten aanzien van konijnenogen werden geïdentificeerd.
19 Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
Toxiciteitstudies bij jonge dieren die vanaf vier dagen oud werden behandeld, resulteerden in een hoge mortaliteit zowel bij de controledieren als bij de dieren die amprenavir kregen.
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG 400).
Deze resultaten laten zien dat jonge dieren een volledig ontwikkeld metabolismesysteem missen en daardoor amprenavir of een van de belangrijke bestanddelen van de formulering (bijv. propyleenglycol, PEG400) niet kunnen uitscheiden.
However, the possibility of anaphylactic reaction related to PEG 400 cannot be excluded.
De mogelijkheid van een anafylactische reactie gerelateerd aan PEG400 kan niet worden uitgesloten.
In clinical studies, the safety and efficacy of amprenavir have not yet been established in children below four years of age.
In klinische studies is de veiligheid en werkzaamheid van Agenerase bij kinderen jonger dan vier jaar nog niet vastgesteld.
In pregnant mice, rabbits and rats there were no major effects on embryo-foetal development.
Bij zwangere muizen, konijnen en ratten waren er geen belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling.
However, at systemic plasma exposures significantly below (rabbits) or not significantly higher (rat) than the expected human exposures during therapeutic dosing, a number of minor changes, including thymic elongation and minor skeletal variations were seen, indicating developmental delay.
Echter, bij systemische plasmablootstelling aanzienlijk onder (bij konijnen) of niet belangrijk hoger (bij ratten) dan de verwachte blootstelling bij de mens bij therapeutische doseringen, werd een aantal kleine veranderingen gezien, waaronder verlenging van de thymus en kleine skeletveranderingen, die duiden op vertraging in de ontwikkeling.
A dose- dependent increase in placental weight was found in the rabbit and rat which may indicate effects on placental function.
Een dosisafhankelijke toename in het gewicht van de placenta werd gevonden bij konijnen en ratten, hetgeen kan duiden op effecten op de placentafunctie.
It is therefore recommended that women of child-bearing potential taking Agenerase should practice effective contraception (e. g. barrier methods).
Het wordt daarom aanbevolen dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd die Agenerase gebruiken effectieve anticonceptie toepassen (bijv. barrièremethoden).
Capsule shell: gelatin, glycerol, d-sorbitol (E420) and sorbitans solution, titanium dioxide, red printing ink.
20 glycerol d-sorbitol (E-420) en sorbitaanoplossing titaandioxide rode drukinkt
Capsule contents: d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propylene glycol.
Capsule-inhoud: d-alfa tocoferyl polyethyleenglycolsuccinaat 1000 (TPGS) macrogol 400 (PEG400) propyleenglycol
Keep the container tightly closed.
Houd de verpakking zorgvuldig gesloten.
White High Density Polyethylene (HDPE) bottles containing 480 capsules.
Witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen met 480 capsules.
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN VERGUNNING
20 October 2000 Date of last renewal:
20 oktober 2000 Datum van hernieuwing van vergunning:
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
21 Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /
Agenerase 150 mg soft capsules.
Agenerase 150 mg zachte capsules
Each capsule contains 150 mg amprenavir.
Iedere capsule bevat 150 mg amprenavir.
Soft capsule.
Zachte capsules.
Oblong, opaque, off-white to cream coloured, printed with ‘ GX CC2’.
Langwerpig, ondoorzichtig en gebroken wit tot crème van kleur, met opdruk ‘ GX CC2’.
22 Children (4 to 12 years) and patients less than 50 kg body weight: the recommended dose of Agenerase capsules is 20 mg/ kg body weight twice a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2400 mg (see section 5.1).
23 Kinderen (4 tot 12 jaar) en patiënten met een lichaamsgewicht minder dan 50 kg: de aanbevolen dosis Capsules Agenerase is 20 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen tot een maximale dosering van 2.400 mg per dag.
Elderly: the pharmacokinetics, efficacy and safety of amprenavir have not been studied in patients over 65 years of age (see section 5.2).
(zie rubriek 5.2).
Renal impairment: no dose adjustment is considered necessary in patients with renal impairment (see section 5.2).
Een aanpassing van de dosis wordt niet noodzakelijk geacht in patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Concomitant administration should be used with caution in patients with mild and moderate hepatic impairment and is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (see section 4.3).
Het gelijktijdig toedienen dient met voorzichtigheid te worden gedaan bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverinsufficiëntie en is gecontra -ndiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Herbal preparations containing St John’ s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking amprenavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of amprenavir (see section 4.5).
24 Kruidenpreparaten die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten mogen niet gebruikt worden tijdens het innemen van Agenerase door het risico op een verlaagde plasmaconcentratie en verminderde klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).
23 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Agenerase capsules are contraindicated in patients with severe hepatic impairment when used in combination with ritonavir (see section4.3).
Capsules Agenerase zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie bij gebruik in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.3).
Anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) should be used with caution.
25 Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).
Caution is advised when Agenerase is used concomitantly with delavirdine (see section 4.5).
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met delavirdine (zie rubriek 4.5).
24 A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase.
Bij gelijktijdig gebruik van Agenerase met rifabutin wordt aanbevolen de dosering van rifabutin met ten minste 50% te verlagen.
Agenerase capsules contain vitamin E (109 IU/ 150 mg capsule), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Capsules Agenerase bevatten vitamine E (109 IE/150 mg capsule) en daarom wordt aanvullende vitamine-E-suppletie niet aanbevolen.
Lipodystrophy
26 Lipodystrofie
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors has been hypothesised.
Er is een verband tussen viscerale lipomatose en PI’ s en lipoatrofie en nucleosideremmers van reverse transcriptase (NRTI’ s) gesuggereerd.
Haemophiliac patients
Hemofiliepatiënten
In some
Er zijn meldingen geweest van toename van bloedingen, waaronder spontane hematomen van de huid en hemarthrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten, die werden behandeld met proteaseremmers.
25 patients, additional factor VIII was given.
Aan sommige patiënten werd extra factor VIII gegeven.
Associations contraindicated (see section 4.3)
27 Gecontra-indiceerde associaties (zie rubriek 4.3)
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma level and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine) (see section 4.3).
Gelijktijdige toediening kan leiden tot competitieve remming van het metabolisme van die actieve stoffen, waardoor hun plasmaniveau stijgt en wat leidt tot ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen, zoals hartritmestoornissen (bijv. amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, pimozide, kinidine, terfenadine) of perifeer vaatspasme of ischemie (bijv. ergotamine, dihydro-ergotamine).
These active substances include flecainide and propafenone (see section 4.3).
Deze actieve stoffen zijn onder meer flecaïnide en propafenon.
26 Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
Rifampicine Rifampicine is een sterke CYP3A4-inductor waarvan is aangetoond dat het de amprenavir AUC met 82% reduceert, wat kan leiden tot virologisch falen en resistentieontwikkeling.
Herbal preparations containing St John’ s wort should therefore not be combined with Agenerase.
Kruidenpreparaten die Sint-janskruid bevatten mogen daarom niet gecombineerd worden met Agenerase.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
Het inducerende effect kan minimaal 2 weken aanhouden na het stoppen van de behandeling met Sint-janskruid.
The Cmax of amprenavir was decreased by 14% whilst the AUC and Cmin were increased by 9% and 189%, respectively.
9% en 189%.
Ritonavir: the AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir capsules (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir capsules.
64% en 508% en de Cmax nam af met 30% bij gelijktijdig gebruik van ritonavir (tweemaal daags 100 mg) met amprenavir capsules (tweemaal daags 600 mg) vergeleken met de waarden verkregen na doseringen van 1.200 mg amprenavir capsules tweemaal daags.
Lopinavir / ritonavir (Kaletra): in an open-label, non-fasting pharmacokinetic study, the AUC, Cmax and Cmin of lopinavir were decreased by 38%, 28% and 52% respectively when amprenavir (750 mg twice daily) was given in combination with Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir twice daily).
Lopinavir / ritonavir (Kaletra): in een open-label farmacokinetische studie bij niet-nuchtere patiënten, werden de AUC, Cmax en Cmin van lopinavir met respectievelijk 38%, 28% en 52% verlaagd wanneer amprenavir (750 mg tweemaal daags) in combinatie met Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir tweemaal daags) werd gegeven.
The amprenavir plasma Cmin values achieved with the combination of amprenavir (600 mg twice daily) in combination with Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir twice daily) are approximately 40- 50% lower than when amprenavir (600 mg twice daily) is given in combination with ritonavir 100 mg
De plasma-Cmin-waarden van amprenavir die werden bereikt met de combinatie amprenavir (600 mg tweemaal daags) en Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir tweemaal daags) zijn ongeveer 40- 50% lager dan de combinatie amprenavir (600 mg tweemaal daags) met ritonavir (100 mg tweemaal daags).
Adding additional ritonavir to an amprenavir plus Kaletra regimen increase lopinavir Cmin values, but not amprenavir Cmin values.
Het toevoegen van ritonavir aan een combinatie van amprenavir plus Kaletra verhoogt de lopinavir-Cmin-waarden maar niet de Cmin-waarden van amprenavir.
No dose recommendation can be given for the co- administration of amprenavir and Kaletra, but close monitoring is advised because the safety and efficacy of this combination is unknown.
Er kan geen doseringsaanbeveling worden gegeven voor het gelijktijdig gebruik van amprenavir en Kaletra, maar een nauwkeurige controle wordt aangeraden omdat de veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie onbekend is.
Abacavir: the AUC, Cmin, and Cmax of abacavir were unaltered when given with amprenavir.
Abacavir: de AUC, Cmin en Cmax van abacavir bleven onveranderd bij gelijktijdig gebruik met amprenavir.
The AUC, Cmin, and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47%, respectively.
29%, 27% en 47%.
Efavirenz: efavirenz has been seen to decrease the Cmax, AUC, and Cmin, ss of amprenavir by approximately 40% in adults.
Efavirenz: van efavirenz is gezien dat het de Cmax, AUC en Cmin, ss van amprenavir met circa 40% verlaagt bij volwassenen.
Treatment with efavirenz in combination with amprenavir and saquinavir is not recommended as the exposure to both protease inhibitors would be decreased.
Behandeling met efavirenz in combinatie met amprenavir en saquinavir wordt niet aanbevolen, aangezien de blootstelling aan beide proteaseremmers wordt verlaagd.
No dose recommendation can be given for co-administration of amprenavir with another protease inhibitor and efavirenz in children.
29 Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan voor het gelijktijdig gebruik van amprenavir met een andere proteaseremmer en efavirenz bij kinderen.
If these medicinal products are used concomitantly care is advised, and
Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt, wordt extra zorg geadviseerd en dient een nauwkeurige klinische en virologische controle te worden uitgevoerd, omdat het moeilijk te voorspellen is wat het effect van de combinatie amprenavir, ritonavir en delavirdine zal zijn.
Antibiotics/ antifungals
Antibiotica/antimycotica
The increase in rifabutin plasma concentration is likely to result from inhibition of rifabutin CYP3A4 mediated metabolism by amprenavir.
De toename van de plasmaconcentratie van rifabutine wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een remming van het CYP3A4-gemedieerde rifabutinemetabolisme door amprenavir.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were increased by 18%, 39%, and 15% respectively.
18%, 39% en 15%.
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19% respectively when given with amprenavir alone.
Ketoconazol/itraconazol: de AUC en Cmax van ketoconazol namen toe met respectievelijk 44% en 19% bij gelijktijdig gebruik met alleen amprenavir.
No dose adjustment for any of the medicinal products is necessary when either ketoconazole is or itraconazole administered in combination with amprenavir.
Een doseringsaanpassing voor een van deze geneesmiddelen is niet nodig wanneer ketoconazol of itraconazol wordt gegeven in combinatie met amprenavir.
Co- administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily and ketoconazole 200 mg once daily increased plasma ketoconazole Cmax by 25% and increased AUC(0-τ) to values 2.69-fold those observed on administration of ketoconazole 200 mg once daily without concurrent fosamprenavir with ritonavir.
Gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg met tweemaal daags ritonavir 100 mg en eenmaal daags ketoconazol 200 mg deed de plasma ketoconazol Cmax met 25% stijgen en verhoogde de AUC (0-τ) met waarden die 2,69-maal hoger waren dan de waarden die werden waargenomen bij toediening van eenmaal daags ketoconazol 200 mg zonder gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir.
When used with Agenerase with ritonavir, high doses (> 200 mg/ day) of ketoconazole or itraconazole are not recommended.
Hoge doseringen (> 200 mg/dag) ketoconazol en itraconazol worden afgeraden in combinatie met het gebruik van Telzir en ritonavir.
Other medicinal products, listed below, including examples of substrates, inhibitors or inducers of CYP3A4, may lead to interactions when administered with Agenerase.
De klinische
The clinical significance of these possible interactions is not known and has not been investigated.
30 significantie van deze mogelijke interacties is niet bekend en is niet onderzocht.
29 Erectile dysfunction agents: based on data for other protease inhibitors caution should be used when prescribing PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) to patients receiving Agenerase.
Middelen bij erectiestoornissen: gebaseerd op de gegevens voor andere proteaseremmers moet voorzichtigheid worden betracht wanneer PDE-5-remmers (bijv. sildenafil en vardenafil) worden voorgeschreven aan patiënten die Agenerase gebruiken.
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
82 – 89%) afnamen.
HMG-CoA reductase inhibitors which are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, such as lovastatin and simvastatin, are expected to have markedly increased plasma concentrations when co-administered with Agenerase.
HMG-CoA-reductaseremmers: van HMG-CoA-reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 voor hun metabolisme zoals lovastatine en simvastatine wordt verwacht dat ze een duidelijk verhoogde plasmaconcentratie hebben wanneer gelijktijdig toegediend met Agenerase.
When used with Agenerase, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
Wanneer het samen met Agenerase wordt gebruikt dient men de laagst mogelijke dosering van atorvastatine toe te dienen.
The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4, and interactions are not expected with protease inhibitors.
Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4 en interacties met proteaseremmers worden niet verwacht.
Immunosuppressants: frequent therapeutic concentration monitoring of immunosuppresant levels is recommended until levels have stabilised as plasma concentrations of cyclosporin, rapamycin and tacrolimus may be increased when co-administered with amprenavir (see section 4.4).
Immunosuppressiva: frequente controle van de therapeutische concentratie van immunosuppressiva wordt aanbevolen totdat de concentraties gestabiliseerd zijn, omdat de concentraties van cyclosporine,
Based on data for other CYP3A4 inhibitors, plasma concentrations of midazolam are expected to be significantly higher when midazolam is given orally.
Op basis van gegevens, verkregen over andere CYP3A4-remmers, wordt verwacht dat de plasma concentratie van midazolam significant hoger zal zijn wanneer midazolam oraal wordt gegeven.
30 As compared to a non-matched historical control group, co-administration of methadone and amprenavir resulted in a 30%, 27% and 25% decrease in serum amprenavir AUC, Cmax and Cmin respectively.
Toen vergeleken werd met een niet vergelijkbare eerdere controlegroep, resulteerde de gelijktijdige toediening van methadon met amprenavir in een 30%, 27% en 25% afname van respectievelijk de amprenavir AUC, Cmax en Cmin in het serum.
Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Agenerase with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect (see section 4.4).
Orale anticoagulantia: een versterkte controle van de “ International Normalised Ratio” wordt aanbevolen in geval van toediening van Agenerase met warfarine of andere orale anticoalgulantia, als gevolg van een mogelijke afname of toename van hun antitrombotisch effect (zie rubriek 4.4).
Other substances: plasma concentrations of other substances may be increased by amprenavir.
32 Andere middelen: de plasmaconcentraties van andere middelen kunnen toenemen door amprenavir.
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants in order to avoid transmission of HIV.
Bovendien wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby’ s geen borstvoeding geven teneinde de overdracht van HIV te voorkomen.
The safety of Agenerase has been studied in adults and children of at least 4 years of age, in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
De veiligheid van Agenerase is onderzocht bij volwassenen en kinderen ouder dan 4 jaar, in gecontroleerde klinische studies in combinatie met verscheidene andere antiretrovirale middelen.
Adverse events considered associated with the use of Agenerase are gastro-intestinal symptoms, rash and oral/ peri-oral
Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan het gebruik van Agenerase zijn gastro-intestinale symptomen, huiduitslag en orale/periorale paresthesieën.
Most undesirable effects associated with Agenerase therapy were mild to moderate in severity, early in onset, and rarely treatment-limiting.
De meeste bijwerkingen die werden geassocieerd met het gebruik van Agenerase waren zwak tot matig van ernst, traden vroeg op in de behandeling en waren zelden beperkend voor de behandeling.
In children, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Bij kinderen heeft het veiligheidsprofiel eenzelfde karakter als bij volwassenen.
Frequency categories for the events below have been based on clinical trials and postmarketing data.
33 De frequenties zoals aangegeven hieronder zijn gebaseerd op klinische studies en post-marketing gegevens.
Most of the adverse events below come from two clinical trials (PROAB3001, PROAB3006) involving PI naïve subjects receiving Agenerase 1200mg twice daily.
De meeste bijwerkingen, hieronder vermeld, komen uit twee klinische studies (PROAB3001, PROAB3006) uitgevoerd bij proteaseremmer (PI) - naïeve patiënten die Agenerase 1200 mg tweemaal daags innamen.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet buffelbult).
32 Gastrointestinal disorders
Maagdarmstelselaandoeningen
Elevated transaminases and hyperbilirubinaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
34 De toegenomen transaminasen en hyperbilirubinemie (graad 3-4) werden voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met abnormale waarden aan het begin van de behandeling.
In PI experienced patients receiving Agenerase capsules 600 mg twice daily and low dose ritonavir, 100 mg twice daily, the nature and frequency of adverse events (grade 2-4) and Grade 3/ 4 laboratory abnormalities were similar to those observed with Agenerase alone, with the exception of elevated triglyceride levels, and elevated CPK levels which were very common in patients receiving Agenerase and low dose ritonavir.
Bij PI-ervaren patiënten die reeds behandeld zijn met capsules Agenerase 600 mg tweemaal daags en een lage dosering ritonavir van 100 mg tweemaal daags, zijn de aard en de frequentie van de bijwerkingen (graad 2-4) en de laboratoriumafwijkingen (graad 3/4) gelijk aan die welke geobserveerd werden bij Agenerase alleen, met uitzondering van de verhoogde triglyceridewaarden en de verhoogde CPK-waarden die vrij algemeen voorkwamen bij patiënten die Agenerase en een lage dosering ritonavir ontvingen.
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment provided as necessary.
Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard ondersteunende behandeling worden gegeven.
Pharmacotherapeutic group; protease inhibitor; ATC Code:
Farmacotherapeutische groep: proteaseremmer; ATC-code:
Mechanism of Action
35 Werkingsmechanisme
Amprenavir is a competitive inhibitor of HIV-1 protease.
Amprenavir is een competitieve remmer van HIV-1-protease.
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir zijn geselecteerd tijdens in vitro seriële blootstellingsexperimenten.Verminderde gevoeligheid voor amprenavir werd geassocieerd met virus dat 150V of 184V of V32I+147V of 154 M mutaties had ontwikkeld.
Additional mutations observed which may contribute to resistance were:
Verder werden devolgende mutaties waargenomen die mogelijk een rol spelen bij de resistentie:
Sixteen of 434 ART-naïve patients who received fosamprenavir 700mg/ ritonavir 100mg twice daily in ESS100732 experienced virological failure by Week 48 with 14 isolates genotyped.
Toen ART-naïeve patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met andere ritonavir “ boosted” PI-doseringsschema's. / Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake van virologisch falen in week 48 met genotypering van 14 isolaten.
34 b) PI-experienced patients
36 b) PI-ervaren patiënten
In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
In de studies bij PI-ervaren patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg tweemaal daags in substudie A en B bij respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende mutaties gedetecteerd bij patiënten die virologisch faalden:
L10F/ I/ V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/ L, I47V, G48V, I50V, I54L/ M/ T/ V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/ I, I84V, I85V, L90M and I93L/ M.
L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
In de pediatrische studies APV20003 en APV29005 werden 67 PI-ervaren patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir en uit 22 isolaten met genotypering voor virologisch falen, werden negen patiënten gevonden met uit de behandeling voortkomende proteasemutaties.
HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir werden geselecteerd tijdens in vitro seriële passage-experimenten.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates), saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates)..
Op grond van gegevens verkregen bij vijfentwintig antiretroviraal-naïeve patiënten, die faalden op een fosamprenavir-bevattende behandeling (van wie één patiënt een basisresistentie tegen lopinavir en saquinavir en een andere basisresistentie tegen tipranavir vertoonde) de resistentiewegen geassocieerd met amprenavir, levert beperkte kruisresistentie op met atazanavir/ritonavir (drie van 25 isolaten), darunavir/ritonavir (vier van 25 isolaten), indinavir/ritonavir (één van 25 isolaten), lopinavir/ritonavir (drie van 24 isolaten), saquinavir (drie van
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates.
Dit behoud van werkzaamheid zou afhankelijk kunnen zijn van het aantal en het type protease-resistentie mutaties aanwezig in de isolaten.
35 The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Het aantal belangrijke proteaseremmers-resistentie-mutaties neemt sterk toe des te langer een falend proteaseremmerbevattend regime wordt voortgezet.
Early discontinuation of failing therapies is recommended in order to limit the accumulation of multiple mutations, which may be detrimental to a subsequent rescue regimen.
Vroegtijdig stoppen met falende therapie wordt aanbevolen om accumulatie van meerdere mutaties te beperken, die nadelig kunnen zijn voor een volgend "rescue"-regime.
Cross resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors, is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
Kruisresistentie tussen amprenavir en de reversetranscriptaseremmers is onwaarschijnlijk omdat deze gericht zijn tegen verschillende enzymen.
The evidence of efficacy of Agenerase in combination with ritonavir 100 mg twice daily is based on study PRO30017, a randomized, open-label study, in which PI-experienced adults experiencing virological failure (viral load ≥ 1000 copies/ ml) received either Agenerase (600 mg twice daily) in combination with ritonavir (100 mg twice daily) and nucleoside analogues (NRTI) or a standard of care (SOC) PI, predominantly boosted with low-dose RTV.
Het bewijs van werkzaamheid van Agenerase in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags is gebaseerd op studie PRO30017, een gerandomiseerde, open-label studie, waarin PI-ervaren volwassenen met een virologisch falen (viral load ≥ 1.000 kopieën/ml) ofwel Agenerase kregen (600 mg tweemaal daags) in combinatie met ritonavir (100 mg tweemaal daags) en nucleoside-analogen (NRTI) ofwel een standaard PI-behandeling, voornamelijk “ boosted” met een lage dosis ritonavir.
One hundred and sixty-three (163) patients with virus sensitive to Agenerase, at least one other PI, and at least one NRTI were included in PRO30017 substudy A.
163 Patiënten met virussen gevoelig voor Agenerase, ten minste één andere PI, en tenminste één NRTI werden geïncludeerd in PRO30017 substudie A.
The primary analysis assessed the non- inferiority of APV/ r to the SOC PI group with respect to time-weighted average change from baseline (AAUCMB) in plasma viral load (HIV-1 RNA) at week 16 using a non-inferiority margin of 0.4 log10 copies/ ml.
De primaire analyse was het bepalen van de “ non- inferiority” van APV/r ten opzichte van de standaard-PI-groep voor wat betreft de tijdsgebonden gemiddelde verandering ten opzichte van baseline (AAUCMB) van de viral load (het plasma HIV-1 RNA) in week 16, waarbij een “ non-inferiority” marge van 0,4 log10 kopieën/ml werd gebruikt.
Results at week 16
Resultaten in week 16
(range 0-2)
1,0 (range 0-2)
Mean plasma HIV-1
38 Gemiddelde plasma
RNA AAUCMB (log10 copies/ ml)
HIV-1 RNA AAUCMB (log10 kopieën/ml)
(− 0.250, 0.335)c
(− 0,250,
Plasma HIV-1 RNA below 400 copies/ ml (%)
Plasma HIV-1 RNA
a
onder 400 kopieën/ml (%) a “ Intent To Treat” (blootgestelde) populatie: waargenomen analyse b gemiddeld gestratificeerd verschil c 95% betrouwbaarheidsinterval 1
36
(− 21, 9)c
Observed analysis b Mean stratified difference c 95% confidence interval 1 Primary mutations were as defined by the IAS USA at the time of the original analysis, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Primaire mutaties waren gedefinieerd door de IAS USA ten tijde van de oospronkelijke analyse, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.
Those of at least 13 years of age and weighing at least 50 kg received 1200 mg Agenerase twice daily.
Degenen van 13 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 50 kg kregen 1200 mg Agenerase tweemaal daags.
Approximately 90% of an orally administered radiolabelled amprenavir dose was recovered in the urine and the faeces, primarily as amprenavir metabolites.
Ongeveer 90% van een oraal toegediende radioactieve dosis amprenavir werd teruggevonden in de urine en de feces, voornamelijk in de vorm van amprenavir metabolieten.
At therapeutic dosages (1200 mg twice daily), the mean maximum steady state concentration (Cmax, ss) of amprenavir capsules is 5.36 µg/ ml (0.92-9.81) and the minimum steady state concentration (Cmin, ss) is 0.28 µg/ ml (0.12-0.51).
Bij therapeutische doseringen (1200 mg tweemaal daags) is de gemiddelde maximale steady-state- concentratie (Cmax, ss) van amprenavir capsules 5,36 (0,92-9,81) µg/ml en de minimale steady-state- concentratie (Cmin, ss) 0,28 (0,12-0,51) µg/ml.
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
39 Hoewel voedsel de mate en snelheid van absorptie beïnvloedt, zal daarom de steady state minimale concentratie (Cmin, ss) niet worden beïnvloed door voedselinname.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
In in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%.
Concentrations of AAG have
Amprenavir wordt voornamelijk gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG), maar ook aan albumine.
37 been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
Het is aangetoond dat de AAG concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale therapie.
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance but the volume of distribution of free active substance does not change.
Dit zal een fluctuatie in het schijnbare verdelingsvolume van de totale hoeveelheid geneesmiddel tot gevolg hebben, maar het verdelingsvolume van het vrije geneesmiddel verandert niet.
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraat zijn van CYP3A4 met voorzichtigheid worden gebruikt indien zij gelijktijdig met Agenerase worden toegediend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 3% excreted unchanged in the urine.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisering in de lever waarbij minder dan 3% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
The metabolites and unchanged amprenavir account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
De metabolieten en het onveranderde amprenavir vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van het toegediende amprenavir en ongeveer 75% wordt teruggevonden in de feces.
Dosages of 20 mg/ kg twice a day and 15 mg/ kg three times a day with Agenerase capsules provided similar daily amprenavir exposure to 1200 mg twice a day in adults.
Doseringen capsules Agenerase van 20 mg/kg tweemaal daags en 15 mg/kg driemaal daags gaven dezelfde dagelijkse blootstelling aan amprenavir als 1200 mg tweemaal daags bij volwassenen.
The AUC increased nearly three fold in patients with moderate impairment and four fold in patients with severe hepatic impairment.
40 een matig verminderde leverfunctie en verviervoudigt bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
In long-term carcinogenicity studies with amprenavir in mice and rats, there were benign hepatocellular adenomas in males at exposure levels equivalent to 2.0-fold (mice) or 3.8-fold (rats) those in humans given 1200 mg twice daily of amprenavir alone.
In lange-termijn-carcinogeniteitsstudies met amprenavir bij mannelijke muizen en ratten werden goedaardige hepatocellulaire adenomen gevonden bij blootstellingsniveau’ s gelijk aan een 2 maal (muizen) tot 3,8 maal (ratten) hoger dan de menselijke blootstelling bij een monodosering van 1200 mg amprenavir tweemaal daags.
In male mice altered hepatocellular foci were seen at doses that were at least 2.0 times human therapeutic exposure.
Veranderde hepatocellulaire foci werden gezien bij mannelijke muizen bij doseringen vergelijkbaar met minstens tweemaal de therapeutische blootstelling bij de mens.
38 A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
In alle behandelingsgroepenvan mannelijke muizen die werden behandeld met amprenavir werd een hogere incidentie van hepatocellulaire carcinoma gezien.
However, there is little evidence from the exposure data in humans, both in clinical trials and from marketed use, to suggest that these findings are of clinical significance.
Er bestaat echter weinig bewijs op basis van blootstellingsgegevens bij de mens zowel vanuit klinische studies als postmarketingsgegevens om te suggereren dat deze bevindingen van klinische significantie zijn.
In toxicological studies with mature animals, the clinically relevant findings were mostly confined to the liver and gastrointestinal disturbances.
In toxicologische studies met volwassen dieren waren de klinisch relevante bevindingen meestal beperkt tot hepatische en gastro-intestinale stoornissen.
Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
Toxiciteitstudies bij jonge dieren die vanaf vier dagen oud werden behandeld, resulteerden in een hoge mortaliteit zowel bij de controledieren als bij de dieren die amprenavir kregen.