qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The risk of emergence of influenza viruses with reduced susceptibility or frank resistance to oseltamivir has been examined during Roche-sponsored clinical studies.
Het risico op het ontstaan van influenzavirussen met een verminderde gevoeligheid of duidelijke resistentie tegen oseltamivir werd onderzocht tijdens Roche gesponsorde klinische studies.
All patients who were found to carry oseltamivir-resistant virus did so transiently, cleared the virus normally and showed no clinical deterioration.
Alle patiënten die oseltamivir-resistent virus bleken te dragen, deden dat tijdelijk, klaarden het virus op normale wijze en vertoonden geen klinische verslechtering.
9 Patients with Resistance Mutations (%)
Patiënten met Resistente Mutaties (%)
Patient Population
Patiëntenpopulatie
Phenotyping*
Fenotypering *
Geno- and Phenotyping*
Geno- en fenotypering *
Adults and adolescents Children (1-12 years)
Volwassenen en adolescenten Kinderen (1-12 jaar)
4/ 1245 (0.32%) 19/ 464 (4.1%)
4/1245 (0,32%) 19/464 (4,1%)
5/ 1245 (0.4%) 25/ 464 (5.4%)
5/1245 (0,4%) 25/464 (5,4%)
* Full genotyping was not performed in all studies.
* Niet in alle studies werd een volledige genotypering uitgevoerd.
The rate of emergence of resistance may be higher in the youngest age groups, and in immunosupressed patients.
De mate waarin resistentie voorkomt kan groter zijn in de jongste leeftijdsgroepen en bij patiënten die behandeld worden met immunosuppresiva.
Oseltamivir-resistant viruses isolated from oseltamivir-treated patients and oseltamivir-resistant laboratory strains of influenza viruses have been found to contain mutations in N1 and N2 neuraminidases.
Oseltamivir-resistente virussen die geïsoleerd werden van patiënten die met oseltamivir behandeld werden en oseltamivir-resistente laboratorium stammen van het influenza virus, bleken mutaties in N1 en N2 neuraminidases te bevatten.
Resistance mutations tend to be viral sub-type specific (including those found in H5N1 variants).
Resistentie mutaties neigen viraal subtype specifiek te zijn (inclusief degene die te vinden zijn in H5N1 varianten).
Naturally occurring mutations in influenza A/ H1N1 virus associated with reduced susceptibility to oseltamivir in vitro have been detected in patients who, based on the reported information, have not been exposed to oseltamivir.
Natuurlijk voorkomende mutaties in influenza A/H1N1 virus die geassocieerd worden met een verminderde gevoeligheid voor oseltamivir in vitro werden geïdentificeerd bij patiënten die, gebaseerd op de gerapporteerde informatie, niet aan oseltamivir zijn blootgesteld.
The extent of reduction in susceptibility to oseltamivir and the prevalence of such viruses appears to vary seasonally and geographically.
De mate van vermindering van de gevoeligheid voor oseltamivir en de prevalentie van dergelijke virussen lijken per seizoen en geografisch te variëren.
Treatment of influenza infection Oseltamivir is effective only against illnesses caused by influenza virus.
Behandeling van influenza-infectie Oseltamivir is slechts effectief tegen ziekten veroorzaakt door het influenzavirus.
Statistical analyses are therefore presented only for influenza-infected subjects.
In de samengevoegde
In the pooled treatment study population, which included both influenza-positive and -negative subjects (ITT), primary efficacy was reduced proportional to the number of influenza-negative individuals.
10 studiepopulatie waarin zowel influenzapositieve en -negatieve personen (ITT) opgenomen waren, was de primaire werkzaamheid afgenomen evenredig met het aantal influenzanegatieve individuen.
In the overall treatment population, influenza infection was confirmed in 67% (range 46% to 74%) of the recruited patients.
In de totale behandelingspopulatie werd de influenza infectie bij 67% (variatie 46% tot 74%) van de aangeworven patiënten bevestigd.
Of the elderly subjects, 64% were influenza-positive and of those with chronic cardiac and/ or respiratory disease 62% were influenza-positive.
Van de bejaarde personen, was 64% influenzapositief en van degenen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was 62% influenzapositief.
In all phase III treatment studies, patients were recruited only during the period in which influenza was circulating in the local community.
Voor alle Fase III behandelingsstudies werden patiënten uitsluitend geworven tijdens de periode waarin influenza heerste onder de lokale bevolking.
Adults and adolescents 13 years of age and older:
Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder:
Patients were eligible if they reported within 36 hours of onset of symptoms, had fever ≥ 37.8 °C, accompanied by at least one respiratory symptom (cough, nasal symptoms or sore throat) and at least one systemic symptom (myalgia, chills/ sweats, malaise, fatigue or headache).
Patiënten kwamen in aanmerking als zij werden aangemeld binnen 36 uur na aanvang van de symptomen, als ze koorts hadden ≥ 37,8°C tezamen met ten minste één respiratoir symptoom (hoesten, neussymptomen of een zere keel) en ten minste één systemisch symptoom (myalgie, rillingen/zweten, malaise, vermoeidheid of hoofdpijn).
In a pooled analysis of all influenza-positive adults and adolescents (N = 2413) enrolled into treatment studies, oseltamivir 75 mg twice daily for 5 days reduced the median duration of influenza illness by approximately one day from 5.2 days (95% CI 4.9 – 5.5 days) in the placebo group to 4.2 days (95% CI 4.0 – 4.4 days; p ≤ 0.0001).
In een samengevoegde analyse van alle influenzapositieve volwassenen en adolescenten (N = 2413), opgenomen in de behandelingsstudies, verminderde oseltamivir 75 mg tweemaal per dag gedurende 5 dagen de mediane duur van de influenzaziekte verlaagde met ongeveer 1 dag van 5,2 dagen (95% BI 4,9 – 5,5 dagen) in de placebogroep tot 4,2 dagen (95% BI 4,0 – 4,4 dagen, p ≤ 0,0001).
The proportion of subjects who developed specified lower respiratory tract complications (mainly bronchitis) treated with antibiotics was reduced from 12.7% (135/ 1063) in the placebo group to 8.6% (116/ 1350) in the oseltamivir treated population (p = 0.0012).
Het aandeel van personen die nader aangegeven complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) ontwikkelden en daarvoor behandeld werden met antibiotica, was verminderd van 12,7% (135/1063) in de placebogroep tot 8,6% (116/1350) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0012).
Treatment of influenza in high risk populations:
Behandeling van influenza bij populaties met een hoog risico:
The median duration of influenza illness in elderly subjects (≥ 65 years) and in subjects with chronic cardiac and/ or respiratory disease receiving oseltamivir 75 mg twice daily for 5 days was not reduced significantly.
De mediane duur van influenza was niet significant verminderd bij bejaarde personen (≥ 65 jaar) en personen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening die tweemaal daags 75 mg oseltamivir kregen gedurende 5 dagen.
The total duration of fever was reduced by one day in the groups treated with oseltamivir.
De totale koortsduur was met een dag verminderd in de groepen die behandeld waren met oseltamivir.
In the influenza-positive elderly, oseltamivir significantly reduced the incidence of specified lower respiratory tract complications (mainly bronchitis) treated with antibiotics from 19% (52/ 268) in the placebo group to 12% (29/ 250) in the oseltamivir treated population (p = 0.0156).
Bij de influenzapositieve bejaarden (64% geïnfecteerd met influenza) verminderde oseltamivir significant de incidentie van nader aangegeven complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) die behandeld werden met antibiotica van 19% (52/268) in de placebogroep tot 12% (29/250) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0156).
In influenza-positive patients with chronic cardiac and/ or respiratory disease, the combined incidence of lower respiratory tract complications (mainly bronchitis) treated with antibiotics was 17% (22/ 133) in the placebo group and 14% (16/ 118) in the oseltamivir treated population (p = 0.5976).
Bij de influenzapositieve patiënten met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was de gecombineerde incidentie van complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) die behandeld werden met antibiotica 17% (22/133) in de placebogroep en 14% (16/118) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,5976).
Treatment of influenza in children:
Behandeling van influenza bij kinderen:
In a study of otherwise healthy children (65% influenza-positive) aged 1 to 12 years (mean age 5.3 years) who had fever (≥ 37.8 °C) plus either cough or coryza, 67% of influenza-positive patients were infected with influenza A and 33% with influenza B.
In een studie bij anderszins gezonde kinderen (65% influenzapositief) in de leeftijd van 1 tot 12 jaar (gemiddeld 5,3 jaar) die koorts (≥ 37,8°C) hadden samen met ofwel hoest ofwel coryza. was 67% van de influenzapositieve patiënten geïnfecteerd met influenza A en 33% met influenza B.
Oseltamivir
Behandeling met oseltamivir gestart binnen 48 uur na aanvang van de symptomen, verminderde de duur tot vrijheid van ziekte (gedefinieerd als de gelijktijdige terugkeer tot de normale gezondheid en activiteit en verlichting van koorts, hoest en coryza) significant met 1,5 dag (95% BI 0,6 – 2,2 dagen; p < 0,0001) vergeleken met placebo.
10 reduced the incidence of acute otitis media from 26.5% (53/ 200) in the placebo group to 16% (29/ 183) in the oseltamivir treated children (p = 0.013).
Oseltamivir verminderde de incidentie van acute otitis media van 26,5% (53/200) bij de placebo groep tot 16% (29/183) bij de met oseltamivir behandelde kinderen (p = 0,013).
A second study was completed in 334 asthmatic children aged 6 to 12 years old of which 53.6% were influenza-positive.
Een tweede studie werd afgerond bij 334 astmatische kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 jaar, waarvan 53,6% influenzapositief was.
In the oseltamivir treated group, the median duration of illness was not reduced significantly.
Bij de met oseltamivir behandelde groep was de mediane ziekteduur niet significant verminderd.
By day 6 (the last day of treatment) FEV1 had increased by 10.8% in the oseltamivir treated group compared to 4.7% on placebo (p = 0.0148) in this population.
In deze studiepopulatie was op dag 6 (de laatste dag van de behandeling) de FEV1 met 10,8% toegenomen bij de met oseltamivir behandelde groep vergeleken met 4,7% in de placebo groep (p = 0,0148).
Treatment of influenza B infection:
Behandeling van influenza B infectie:
Overall, 15% of the influenza-positive population were infected by influenza B, proportions ranging from 1 to 33% in individual studies.
Over het geheel was 15% van influenzapositieve populatie geïnfecteerd door influenza B, variërend van 1 tot 33% in afzonderlijke studies.
The median duration of illness in influenza B infected subjects did not differ significantly between the treatment groups in individual studies.
De mediane duur van de ziekte bij met influenza B besmette personen verschilde niet significant tussen de behandelingsgroepen in de afzonderlijke studies.
Data from 504 influenza B infected subjects were pooled across all studies for analysis.
De gegevens van 504 met influenza B besmette personen werden voor analyse samengevoegd uit alle studies.
Oseltamivir reduced the time to alleviation of all symptoms by 0.7 days (95% CI 0.1 – 1.6 days; p = 0.022) and the duration of fever (≥ 37.8 °C), cough and coryza by one day (95% CI 0.4 – 1.7 days; p < 0.001) compared to placebo.
11 met placebo de tijd tot vermindering van alle symptomen met 0,7 dagen (95% BI 0,1 – 1,6 dagen); p = 0,022) en de koortsduur (≥ 37,8ºC), hoesten en coryza met één dag (95% BI 0,4 – 1,7 dagen; p < 0,001).
Prevention of influenza The efficacy of oseltamivir in preventing naturally occurring influenza illness has been demonstrated in a post-exposure prevention study in households and two seasonal prevention studies.
Preventie van influenza De werkzaamheid van oseltamivir in de preventie van natuurlijk voorkomende influenza ziekte is aangetoond in een post expositie preventie studie bij huishoudens en twee seizoenspreventie studies.
The primary efficacy parameter for all of these studies was the incidence of laboratory-confirmed influenza.
De primaire parameter voor de werkzaamheid in al deze studies was de incidentie van influenza bevestigd in het laboratorium.
The virulence of influenza epidemics is not predictable and varies within a region and from season to season, therefore the number needed to treat (NNT) in order to prevent one case of influenza illness varies.
De virulentie van influenza-epidemieën is niet voorspelbaar en verschilt in een gebied en van seizoen tot seizoen; daarom varieert het aantal mensen dat behandeld moet worden (‘ numbers needed to treat’, NNT) om één geval van influenza te voorkomen.
Post-exposure prevention:
Preventie na blootstelling:
In a study in contacts (12.6% vaccinated against influenza) of an index case of influenza, oseltamivir 75 mg once daily was started within 2 days of onset of symptoms in the index case and continued for seven days.
In een studie bij contacten (12,6% gevaccineerd tegen influenza) van een indexgeval van influenza werd oseltamivir 75 mg éénmaal daags gestart binnen twee dagen vanaf aanvang van de symptomen bij het indexgeval en voortgezet gedurende 7 dagen.
Influenza was confirmed in 163 out of 377 index cases.
Influenza werd bevestigd in 163 van de 377 indexgevallen.
Oseltamivir significantly reduced the incidence of clinical influenza illness occurring in the contacts of confirmed influenza cases from 24/ 200 (12%) in the placebo group to 2/ 205 (1%) in the oseltamivir group (92% reduction [95% CI 6 – 16; p ≤ 0.0001]).
Oseltamivir verminderde significant de incidentie van klinische influenza, voorkomend bij de contacten van bevestigde influenzagevallen van 24/200 (12%) in de placebo groep tot 2/205 (1%) in de oseltamivir groep (92% reductie [95% BI 6 – 16; p ≤ 0,0001]).
The number needed to treat (NNT) in contacts of true influenza cases was 10 (95% CI 9 – 12) and was 16 (95% CI 15 – 19) in the whole population (ITT) regardless of infection status in the index case.
De number needed to treat (NNT) in deze contacten van echte influenzagevallen was 10 (95% BI 9 – 12) en 16 (95% BI 15-19) onder de gehele bevolking (ITT), ongeacht de infectiestatus van het indexgeval.
The efficacy of oseltamivir in preventing naturally occurring influenza illness has been demonstrated in a post-exposure prevention study in households that included adults, adolescents, and children aged 1 to 12 years, both as index cases and as family contacts.
De werkzaamheid van oseltamivir in de preventie van ziekte door natuurlijk voorkomende influenza is aangetoond in een post expositie preventie studie bij huishoudens met volwassenen, adolescenten en kinderen met een leeftijd van 1-12 jaar, als indexpersoon of als familiecontacten.
The primary efficacy parameter for this study was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza in the households.
De primaire parameter voor de werkzaamheid in deze studie was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in de huishoudens.
Oseltamivir prophylaxis lasted for 10 days.
Profylactische behandeling met oseltamivir duurde 10 dagen.
In the total population, there was a reduction in the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza in households from 20% (27/ 136) in the group not receiving prevention to 7% (10/ 135) in the group receiving prevention (62.7% reduction [95% CI 26.0 – 81.2; p = 0.0042]).
In de totale populatie was er een vermindering in de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in huishoudens van 20% (27/136) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7% (10/135) in de groep die wel preventie ontvingen (62,7% reductie [95% CI 26,0 - 81,2; p= 0,0042]).
In households of influenza-infected index cases, there was a reduction in the incidence of influenza from 26% (23/ 89) in the group not receiving prevention to 11% (9/ 84) in the group receiving prevention (58.5% reduction [95% CI 15.6 – 79.6; p = 0.0114]).
In huishoudens met influenza besmette personen was er een vermindering van de incidentie van influenza van 26% (23/89) in de groep die geen preventie ontvingen tot 11% (9/84) in de groep die wel preventie ontvingen (58,5% reductie [95% CI 15,6 - 79,6; p=0,0114]).
According to subgroup analysis in children at 1 to 12 years of age, the incidence of laboratory- confirmed clinical influenza among children was significantly reduced from 19% (21/ 111) in the group not receiving prevention to 7% (7/ 104) in the group receiving prevention (64.4% reduction [95% CI 15.8 – 85.0; p = 0.0188]).
Volgens subgroepanalyse bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 12 jaar was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza onder kinderen significant afgenomen tot 19% (21/111) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7% in de groep die wel preventie ontvingen (64,4% reductie [95% CI 15,8 - 85,0) p= 0,0188]).
Among children who were not already shedding virus at baseline, the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza was reduced from 21% (15/ 70) in the group not receiving prevention to 4% (2/ 47) in the group receiving prevention (80.1% reduction [95% CI 22.0 – 94.9; p = 0.0206]).
Bij kinderen die voorafgaand aan de behandeling het virus niet verspreidden was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza afgenomen van 21% (15/70) in de groep die geen preventie ontvingen tot 4% (2/47) in de groep die wel preventie ontving (80,1% reductie [95% BI 22,0-94,9; p=0,0206]).
The NNT for the total paediatric population was 9 (95% CI 7 – 24) and 8 (95% CI 6, upper limit not estimable) in the whole population (ITT) and in paediatric contacts of infected index cases (ITTII), respectively.
De NNT voor de totale pediatrische populatie was 9 (95% CI 7 - 24) en 8 (95% CI 6, bovengrens niet meetbaar) in de gehele populatie (ITT) en bij de pediatrische contacten van geïnfecteerde index cases (ITTII) respectievelijk.
Prevention during an influenza epidemic in the community:
Preventie tijdens een influenza-epidemie onder de bevolking:
In a pooled analysis of two other studies conducted in unvaccinated otherwise healthy adults, oseltamivir 75 mg once daily given for 6 weeks significantly reduced the incidence of clinical influenza illness from 25/ 519 (4.8%) in the placebo
In een samengevoegde analyse van twee andere studies bij niet gevaccineerde anderzijds gezonde vrijwilligers, verminderde oseltamivir, 75 mg eenmaal daags gegeven gedurende 6 weken, de incidentie van klinische influenza van 25/519 (4,8%) in de placebogroep tot 6/520 (1,2%) in de oseltamivirgroep (76% reductie [95% BI 1,6 – 5,7; p = 0,0006]) tijdens een influenza-uitbraak onder de bevolking.
The NNT in this study was 28 (95% CI 24 – 50).
De NNT in deze studie was 28 (95% BI 24 – 50).
A study in elderly residents of nursing homes, where 80% of participants received vaccine in the season of the study, oseltamivir 75 mg once daily given for 6 weeks significantly reduced the incidence of clinical influenza illness from 12/ 272 (4.4%) in the placebo group to 1/ 276 (0.4%) in the oseltamivir group (92% reduction [95% CI 1.5 – 6.6; p = 0.0015]).
Een studie bij bejaarde bewoners van verpleeghuizen, waar 80% van de deelnemers in het seizoen van de studie een vaccinatie kregen, verminderde oseltamivir, 75 mg eenmaal daags gedurende 6 weken, significant de incidentie van klinische influenza ziekte van 12/272 (4,4%) in de placebo groep tot 1/276 (0,4%) in de oseltamivir groep (92% reductie [95% BI 1,5 – 6,6; p = 0,0015]).
The NNT in this study was 25 (95% CI 23 – 62).
De NNT in deze studie was 25 (95% BI 23 - 62).
Specific studies have not been conducted to assess of the reduction in the risk of complications.
Specifieke onderzoeken naar de vermindering van het risico van complicaties zijn niet uitgevoerd.
5.2 Pharmacokinetic properties
12 5.2 Farmacokinetische gegevens
Absorption Oseltamivir is readily absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration of oseltamivir phosphate (pro-drug) and is extensively converted by predominantly hepatic esterases to the active metabolite (oseltamivir carboxylate).
Absorptie Na orale toediening van oseltamivirfosfaat (prodrug) wordt oseltamivir gemakkelijk geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en wordt extensief omgezet door overwegend hepatische esterasen tot de actieve metaboliet (oseltamivircarboxylaat).
At least 75% of an oral dose reaches the systemic circulation as the active metabolite.
Ten minste 75% van een orale dosis bereikt de systemische circulatie als de actieve metaboliet.
Exposure to the pro-drug is less than 5% relative to the active metabolite.
Blootstelling aan de prodrug is minder dan 5% ten opzichte van de actieve metaboliet.
Plasma concentrations of both pro-drug and active metabolite are proportional to dose and are unaffected by co-administration with food.
Plasmaconcentraties van zowel de prodrug als de actieve metaboliet zijn proportioneel met de dosis en worden niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van voedsel.
Distribution The mean volume of distribution at steady state of the oseltamivir carboxylate is approximately 23 litres in humans, a volume equivalent to extracellular body fluid.
Distributie Bij mensen is het gemiddelde verdelingsvolume van oseltamivircarboxylaat in steady-state ongeveer 23 liter, een volume dat overeenkomt met de extracellulaire lichaamsvloeistof.
Since neuraminidase activity is extracellular, oseltamivir carboxylate distributes to all sites of influenza virus spread.
Omdat de neuraminidase-aktiviteit extracellulair is, wordt oseltamivircarboxylaat verdeeld over alle plaatsen waar het influenzavirus zich verspreidt
The binding of the oseltamivir carboxylate to human plasma protein is negligible (approximately 3%).
De binding van oseltamivircarboxylaat aan humane plasma-eiwitten is verwaarloosbaar (ongeveer 3%).
Metabolism Oseltamivir is extensively converted to oseltamivir carboxylate by esterases located predominantly in the liver.
Metabolisme Oseltamivir wordt extensief omgezet in oseltamivircarboxylaat door esterasen, voornamelijk gelokaliseerd in de lever.
In vitro studies demonstrated that neither oseltamivir nor the active metabolite is a substrate for, or an inhibitor of, the major cytochrome P450 isoforms.
In vitro studies toonden aan dat noch oseltamivir noch de actieve metaboliet een substraat zijn voor, of een remmer zijn van de voornaamste cytochroom P450 isovormen.
No phase 2 conjugates of either compound have been identified in vivo.
Van geen van de stoffen werden in vivo fase 2 conjugaten geïdentificeerd.
Elimination Absorbed oseltamivir is primarily (> 90%) eliminated by conversion to oseltamivir carboxylate.
Eliminatie Geabsorbeerd oseltamivir wordt voornamelijk (> 90%) geëlimineerd door omzetting in oseltamivircarboxylaat.
It is not further metabolised and is eliminated in the urine.
Het wordt niet verder gemetaboliseerd en wordt uitgescheiden in de urine.
Peak plasma concentrations of oseltamivir carboxylate decline with a half-life of 6 to 10 hours in most subjects.
Bij de meeste patiënten nemen de piekplasmaconcentraties van oseltamivircarboxylaat af met een halfwaardetijd van 6 tot 10 uur.
The active metabolite is eliminated entirely by renal excretion.
De actieve metaboliet wordt volledig geëlimineerd door uitscheiding via de nier.
Renal clearance (18.8 l/ h) exceeds glomerular filtration rate (7.5 l/ h) indicating that tubular secretion occurs in addition to glomerular filtration.
Dit duidt erop dat naast glomerulaire filtratie tubulaire secretie optreedt.
Less than 20% of an oral radiolabelled dose is eliminated in faeces.
Minder dan 20% van een radioactief gemerkte orale dosis wordt geëlimineerd in de feces.
Renal impairment Administration of 100 mg oseltamivir phosphate twice daily for 5 days to patients with various degrees of renal impairment showed that exposure to oseltamivir carboxylate is inversely proportional to declining renal function.
Nierinsufficiëntie Toediening van 100 mg oseltamivirfosfaat tweemaal daags gedurende 5 dagen aan patiënten met verschillende mate van nierinsufficiëntie toonde aan dat blootstelling aan oseltamivircarboxylaat omgekeerd evenredig is met afnemende nierfunctie.
For dosing, see section 4.2.
Voor dosering, zie rubriek 4.2.
Hepatic impairment In vitro studies have concluded that exposure to oseltamivir is not expected to be increased significantly nor is exposure to the active metabolite expected to be significantly decreased in patients with hepatic impairment (see section 4.2).
Leverinsufficiëntie Uit in vitro studies is geconcludeerd dat blootstelling aan oseltamivir naar verwachting niet significant verhoogd is, evenals dat de blootstelling aan de actieve metaboliet naar verwachting niet significant verlaagd is bij patiënten met een leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Elderly Exposure to the active metabolite at steady state was 25 to 35% higher in elderly (age 65 to 78 years) compared to adults less than 65 years of age given comparable doses of oseltamivir.
Ouderen Tijdens de behandeling met vergelijkbare doseringen van oseltamivir bleek de blootstelling aan de actieve metaboliet in steady-state bij bejaarde personen (leeftijd 65-78 jaar) 25-35% hoger dan bij volwassenen jonger dan 65 jaar.
Half-lives observed in the elderly were similar to those seen in young adults.
Halfwaardetijden waargenomen bij bejaarden waren gelijk aan die bij jonge volwassenen.
On the basis of drug exposure and tolerability, dosage adjustments are not required for elderly patients unless there is evidence of severe renal impairment (creatinine clearance below 30 ml/ min) (see section 4.2).
Op basis van de blootstelling aan het geneesmiddel en de verdraagbaarheid zijn dosisaanpassingen voor bejaarde patiënten niet nodig tenzij er aanwijzingen zijn van nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) (Zie rubriek 4.2).
12 Children The pharmacokinetics of oseltamivir have been evaluated in single-dose pharmacokinetic studies in children aged 1 to 16 years.
Kinderen De farmacokinetiek van oseltamivir is geëvalueerd bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 16 jaar in farmacokinetische studies met enkelvoudige doses.
Multiple-dose pharmacokinetics were studied in a small number of children enrolled in a clinical efficacy study.
Farmacokinetische studies met meervoudige doses werden uitgevoerd bij een klein aantal kinderen die deelnamen aan een klinische effectiviteitsstudie.
Younger children cleared both the pro-drug and its active metabolite faster than adults, resulting in a lower exposure for a given mg/ kg dose.
13 Jongere kinderen scheidden zowel de prodrug als de actieve metaboliet sneller uit dan volwassenen, resulterend in een lagere blootstelling voor een gegeven mg/kg dosis.
Doses of 2 mg/ kg give oseltamivir carboxylate exposures comparable to those achieved in adults receiving a single 75 mg dose (approximately 1 mg/ kg).
Doses van 2 mg/kg geven een vergelijkbare blootstelling aan oseltamivircarboxylaat als die bereikt bij volwassenen die een enkele dosis van 75 mg krijgen (ongeveer 1 mg/kg).
The pharmacokinetics of oseltamivir in children over 12 years of age are similar to those in adults.
De farmacokinetiek van oseltamivir bij kinderen boven de twaalf jaar was gelijk aan die bij volwassenen.
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated-dose toxicity and genotoxicity.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Results of the conventional rodent carcinogenicity studies showed a trend towards a dose-dependent increase in the incidence of some tumours that are typical for the rodent strains used.
De resultaten uit conventionele carcinogeniteitstudies bij knaagdieren laten een trend zien naar een dosisafhankelijke toename in de incidentie van sommige tumoren die doorgaans voorkomen bij de gebruikte knaagdierrassen.
Considering the margins of exposure in relation to the expected exposure in the human use, these findings do not change the benefit-risk of Tamiflu in its adopted therapeutic indications.
De blootstellingmarges in relatie tot de te verwachten blootstelling bij humaan gebruik in overweging genomen, veranderen deze bevindingen de baat-risico verhouding van Tamiflu niet bij de geregistreerde indicaties.
Teratology studies have been conducted in rats and rabbits at doses of up to 1500 mg/ kg/ day and 500 mg/ kg/ day, respectively.
Teratologie studies zijn uitgevoerd in ratten en konijnen met doses tot respectievelijk 1500 mg/kg/dag en 500 mg/kg/dag.
No effects on foetal development were observed.
Er werden geen effecten op de foetale ontwikkeling waargenomen.
A rat fertility study up to a dose of 1500 mg/ kg/ day demonstrated no adverse effects on either sex.
In pre- en postnatale studies bij ratten, werd een verlengde partus waargenomen bij 1500 mg/kg/dag.
In pre- and post-natal rat studies, prolonged parturition was noted at 1500 mg/ kg/ day: the safety margin between human exposure and the highest no-effect dose (500 mg/ kg/ day) in rats is 480-fold for oseltamivir and 44-fold for the active metabolite, respectively.
De veiligheidsmarge tussen humane blootstelling en de hoogste dosis zonder effect (500 mg/kg/dag) bij ratten is respectievelijk een factor 480 voor oseltamivir en een factor 44 voor de actieve metaboliet.
Foetal exposure in the rats and rabbits was approximately 15 to 20% of that of the mother.
De foetale blootstelling bij ratten en konijnen was ongeveer 15 tot 20% van die van de moeder.
In lactating rats, oseltamivir and the active metabolite are excreted in the milk.
In zogende ratten worden oseltamivir en de actieve metaboliet uitgescheiden in de melk.
It is not known whether oseltamivir or the active metabolite is excreted in human milk, but extrapolation of the animal data provides estimates of 0.01 mg/ day and 0.3 mg/ day for the respective compounds.
Het is niet bekend of oseltamivir of de actieve metaboliet uitgescheiden wordt in humane melk, maar extrapolatie van de gegevens uit dierproeven levert schattingen op van 0,01 mg/dag en 0,3 mg/dag voor de respectievelijke stoffen.
A potential for skin sensitisation to oseltamivir was observed in a "maximisation" test in guinea pigs.
In een "maximisatie" test bij cavia's werd waargenomen dat oseltamivir in potentie gevoeligheid van de huid tot gevolg kan hebben.
Approximately 50% of the animals treated with the unformulated active ingredient showed erythema after challenging the induced animals.
In een groep dieren die behandeld waren met de ongeformuleerde actieve stof, vertoonde ongeveer 50% erytheem na herbehandeling.
Reversible irritancy of rabbits' eyes was detected.
Reversibele irritatie van de ogen van konijnen werd waargenomen.
Whereas very high oral single doses of oseltamivir phosphate had no effect in adult rats, such doses resulted in toxicity in juvenile 7-day-old rat pups, including death.
Terwijl zeer hoge enkele orale doseringen van oseltamivirfosfaat geen invloed hadden op volwassen ratten, resulteerden deze doseringen in toxische verschijnselen bij juveniele ratten puppen van 7 dagen oud, waaronder dood.
These effects were seen at doses of 657 mg/ kg and higher.
Deze effecten werden waargenomen bij doseringen van 657 mg/kg en hoger.
At 500 mg/ kg, no adverse effects were seen, including upon chronic treatment (500 mg/ kg/ day administered from 7 to 21 days post partum).
Bij 500 mg/kg werden geen bijwerkingen waargenomen ook niet bij chronische toediening (500 mg/kg/dag toegediend vanaf dag 7 tot dag 21 post partum).
Capsule core:
Capsule-inhoud:
Pregelatinized starch (derived from maize starch) Talc Povidone Croscarmellose sodium Sodium stearyl fumarate
Gepregelatiniseerd zetmeel (gemaakt uit maïszetmeel) Talk Povidon Croscarmellose natrium Natriumstearylfumaraat
Capsule shell:
14 Capsule-omhulsel:
Gelatin Yellow iron oxide (E172) Red iron oxide (E172) Titanium dioxide (E171)
Gelatine Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaniumdioxide (E171)
13 Printing ink:
Drukinkt:
Shellac Titanium dioxide (E171) FD and C Blue 2 (indigo carmine, E132)
Schellak Titaniumdioxide (E171) FD en C Blue 2 (indigokarmijn, E132)
One box contains 10 capsules in a triplex blister pack (PVC/ PE/ PVDC, sealed with aluminium foil).
Eén verpakking bevat 10 capsules in een triplex doordrukstrip (PVC/PE/PVDC, afgesloten met aluminiumfolie).
20 June 2002 Date of last renewal:
20 juni 2002 Datum van laatste vernieuwing:
20 June 2007
22 juli 2008
Tamiflu 45 mg hard capsule.
Tamiflu 45 mg harde capsule.
Each hard capsule contains oseltamivir phosphate equivalent to 45 mg of oseltamivir.
Elke harde capsule bevat oseltamivirfosfaat overeenkomend met 45 mg oseltamivir.
Hard capsule The hard capsule consists of a grey opaque body bearing the imprint “ ROCHE” and a grey opaque cap bearing the imprint “ 45 mg”.
Harde capsule De harde capsule bestaat uit een ondoorzichtig grijs deel met de opdruk “ ROCHE” en een ondoorzichtig grijze dop met de opdruk “ 45 mg”.
Treatment of influenza In patients one year of age and older who present with symptoms typical of influenza, when influenza virus is circulating in the community.
Behandeling van influenza Bij patiënten van één jaar en ouder die de typische symptomen van influenza vertonen, op het moment dat het influenzavirus circuleert onder de bevolking.
15 During situations when commercially manufactured Tamiflu oral suspension is not readily available, adults, adolescents or children who are unable to swallow capsules may receive appropriate doses of Tamiflu (see section 3 in Package Leaflet) by opening capsules and pouring the contents of capsules into a suitable, small amount (1 teaspoon maximum) of sweetened food product such as regular or sugar-free chocolate syrup, honey (only for children two years or older), light brown or table sugar dissolved in water, dessert toppings, sweetened condensed milk, apple sauce or yogurt to mask the bitter taste.
17 Wanneer commercieel bereide Tamiflu suspensie voor oraal gebruik niet beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte doses Tamiflu (zie rubriek 3 van de Bijsluiter) krijgen door de capsules open te maken en de inhoud met een kleine hoeveelheid (maximaal 1 theelepel) geschikt zoet voedsel, zoals gewone of suikervrije chocoladesiroop, honing (alleen bij kinderen van 2 jaar en ouder), lichtbruine suiker of kristalsuiker opgelost in water, dessertsauzen, gezoete gecondenseerde melk, appelsap of yoghurt te mengen om de bittere smaak te maskeren.
The following weight-adjusted dosing regimens are recommended:
De volgende doseringsvoorschriften - op geleide van gewicht - worden aanbevolen:
Prevention during an influenza epidemic in the community The recommended dose for prevention of influenza during a community outbreak is 75 mg oseltamivir once daily for up to 6 weeks.
18 Preventie gedurende een influenza-epidemie onder de bevolking De aanbevolen dosering voor preventie van influenza gedurende een uitbraak onder de bevolking is éénmaal daags 75 mg oseltamivir voor een periode tot 6 weken.
16 Special populations Hepatic impairment No dose adjustment is required either for treatment or for prevention in patients with hepatic dysfunction.
Speciale populaties Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een leveraandoening is geen dosisaanpassing nodig, noch bij de behandeling noch bij preventie.
No information is available regarding the safety and efficacy of oseltamivir in patients with any medical condition sufficiently severe or unstable to be considered at imminent risk of requiring hospitalisation.
Ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir is er geen informatie beschikbaar betreffende patiënten met enigerlei ziekte die zo ernstig of onstabiel is, dat zij het dreigend risico lopen in het ziekenhuis opgenomen te worden.
The safety and efficacy of oseltamivir in either treatment or prevention of influenza in immunocompromised patients have not been established.
19 De veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir bij ofwel de behandeling ofwel de preventie van influenza bij immuun-gecompromitteerde patiënten zijn niet vastgesteld.
17 Efficacy of oseltamivir in the treatment of subjects with chronic cardiac disease and/ or respiratory disease has not been established.
De werkzaamheid van oseltamivir bij de behandeling van personen met een chronische cardiale aandoening en/of respiratoire aandoening is niet vastgesteld.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
20 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
18 were reported on a single occasion on either the first or second treatment day and resolved spontaneously within 1-2 days.
Het merendeel van deze bijwerkingen was gemeld als eenmalig voorval op ofwel de eerste ofwel de tweede behandeldag en verdween vanzelf binnen 1-2 dagen.
System Organ Class (SOC) Frequency Category
Systeem/orgaanklassen Frequentie categorie
Percentage of Patients Experiencing the ADR Treatment Prevention
Percentage patiënten met de bijwerkingen Behandeling Preventie
Treatment and prevention of influenza in children:
22 Behandeling en preventie van influenza bij kinderen:
Most Frequent Adverse Drug Reactions (≥ 1% in the oseltamivir group in the treatment studies and ≥ 10 in the oseltamivir group in the prophylaxis study) in Children
Meest frequente bijwerkingen (≥ 1% in de oseltamivir groep in de behandelingsonderzoeken en ≥ 10% in de oseltamivir groep in de profylaxe studie) bij kinderen
Adverse Drug Reaction
Oseltamivir
Oseltamivir Placebo Oseltamivir
Placebo Oseltamivir
Oseltamivir
Oseltamivir Placebo Oseltamivir
30 to 75 mgb
2 mg/kg
30
30 tot 75 mgb 30 tot 75 mgb
to 75 mgb
tweemaal daags
Pneumonia
Longontsteking Sinusitis Bronchitis
Sinusitis Bronchitis Otitis media
Middenoorontsteking
Disorders of the blood and lymphatic system Common:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak:
Asthma (incl. aggravated) Epistaxis
Astma (incl. verergerde) Neusbloeding
Gastrointestinal disorder Very Common:
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Further post marketing surveillance data on selected serious adverse drug reactions:
23 Verdere postmarketing surveillance gegevens van geselecteerde ernstige bijwerkingen:
Immune system disorders Frequency not known: hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions.
Immuunsysteemaandoeningen Frequentie onbekend: overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties.
Hepato-biliary disorders Frequency not known: hepato-biliary system disorders, including hepatitis and elevated liver enzymes in patients with influenza-like illness.
Frequentie onbekend: lever- en galsysteem aandoeningen, waaronder hepatitis en verhoogde leverenzymen bij patiënten met een griepachtige aandoening.
21 Skin and subcutaneous tissue disorders Frequency not known: severe skin reactions, including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme and angioneurotic oedema.
Huid- en onderhuidaandoeningen Frequentie onbekend: ernstige huidreacties, waaronder Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme en angioneurotisch oedeem.
There were no clinically relevant differences in the safety population of the elderly subjects who received oseltamivir or placebo compared with the adult population aged up to 65 years.
Er waren geen klinisch relevante verschillen, in de veiligheidspopulatie van de oudere patiënten die behandeld werden met oseltamivir of placebo, in vergelijking met de volwassen populatie in de leeftijd tot 65 jaar.
22 Patients with Resistance Mutations (%)
Patiënten met Resistente Mutaties (%)
Patient Population
Patiënten populatie
In the pooled treatment study population, which included both influenza-positive and -negative subjects (ITT), primary efficacy was reduced proportional to the number of influenza-negative individuals.
25 studiepopulatie waarin zowel influenzapositieve en -negatieve personen (ITT) opgenomen waren, was de primaire werkzaamheid afgenomen evenredig met het aantal influenzanegatieve individuen.
23 reduced the incidence of acute otitis media from 26.5% (53/ 200) in the placebo group to 16% (29/ 183) in the oseltamivir treated children (p = 0.013).
Oseltamivir verminderde de incidentie van acute otitis media van 26,5% (53/200) bij de placebo groep tot 16% (29/183) bij de met oseltamivir behandelde kinderen (p = 0,013).
Oseltamivir reduced the time to alleviation of all symptoms by 0.7 days (95% CI 0.1 – 1.6 days; p = 0.022) and the duration of fever (≥ 37.8 °C), cough and coryza by one day (95% CI 0.4 – 1.7 days; p < 0.001) compared to placebo.
26 met placebo de tijd tot vermindering van alle symptomen met 0,7 dagen (95% BI 0,1 – 1,6 dagen); p = 0,022) en de koortsduur (≥ 37,8ºC), hoesten en coryza met één dag (95% BI 0,4 – 1,7 dagen; p < 0,001).
5.2 Pharmacokinetic properties
27 5.2 Farmacokinetische gegevens
25 Children The pharmacokinetics of oseltamivir have been evaluated in single-dose pharmacokinetic studies in children aged 1 to 16 years.
Kinderen De farmacokinetiek van oseltamivir is geëvalueerd bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 16 jaar in farmacokinetische studies met enkelvoudige doses.
Younger children cleared both the pro-drug and its active metabolite faster than adults, resulting in a lower exposure for a given mg/ kg dose.
Jongere kinderen scheidden zowel de prodrug als de actieve metaboliet sneller uit dan volwassenen,
Gelatin Black iron oxide (E172) Titanium dioxide (E171)
Gelatine Zwart ijzeroxide (E172) Titaniumdioxide (E171)
26 Printing ink:
29 Drukinkt:
Tamiflu 75 mg hard capsule.
Tamiflu 75 mg harde capsule.
Each hard capsule contains oseltamivir phosphate equivalent to 75 mg of oseltamivir.
Elke harde capsule bevat oseltamivirfosfaat overeenkomend met 75 mg oseltamivir.
Hard capsule The hard capsule consists of a grey opaque body bearing the imprint “ ROCHE” and a light yellow opaque cap bearing the imprint “ 75 mg”.
Harde capsule De harde capsule bestaat uit een ondoorzichtig grijs deel met de opdruk “ ROCHE” en een ondoorzichtig lichtgele dop met de opdruk “ 75 mg”.
28 During situations when commercially manufactured Tamiflu oral suspension is not readily available, adults, adolescents or children who are unable to swallow capsules may receive appropriate doses of Tamiflu (see section 3 in Package Leaflet) by opening capsules and pouring the contents of capsules into a suitable, small amount (1 teaspoon maximum) of sweetened food product such as regular or sugar-free chocolate syrup, honey (only for children two years or older), light brown or table sugar dissolved in water, dessert toppings, sweetened condensed milk, apple sauce or yogurt to mask the bitter taste.
31 Wanneer commercieel bereide Tamiflu suspensie voor oraal gebruik niet beschikbaar is, kunnen volwassenen, adolescenten en kinderen die niet in staat zijn de capsules door te slikken, de geschikte doses Tamiflu (zie rubriek 3 van de Bijsluiter) krijgen door de capsules open te maken en de inhoud met een kleine hoeveelheid (maximaal 1 theelepel) geschikt zoet voedsel, zoals gewone of suikervrije chocoladesiroop, honing (alleen bij kinderen van 2 jaar en ouder), lichtbruine suiker of kristalsuiker opgelost in water, dessertsauzen, gezoete gecondenseerde melk, appelsap of yoghurt te mengen om de bittere smaak te maskeren.
It is not necessary to administer any undissolved white powder as this is inert material.
Het is niet nodig om al het niet opgelost witte poeder toe te dienen omdat dit inert materiaal is.
For recommended treatment dose of Tamiflu for infants older than 1 year of age and for children 2 to 12 years of age, see SmPC of Tamiflu suspension and Tamiflu 30 and 45 mg capsules.
Zie de Tamiflu suspensie en Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules SmPC voor de aanbevolen behandeldosering voor kinderen ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar.
Children weighing > 40 kg and who are able to swallow capsules may receive treatment with the adult dosage of 75 mg capsules twice daily for 5 days as an alternative to the recommended dose of Tamiflu suspension or Tamiflu 30 mg and 45 mg capsules.
Kinderen die meer wegen dan 40 kg en die in staat zijn capsules door te slikken, kunnen behandeld worden met de dosering voor volwassenen, 75 mg capsule tweemaal daags gedurende 5 dagen, als alternatief voor de aanbevolen dosering Tamiflu suspensie of Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules.
For recommended post-exposure prevention dose of Tamiflu for infants older than 1 year of age and for children of 2 to 12 years of age, see SmPC of Tamiflu suspension and Tamiflu 30 mg and 45 mg capsules.
Zie de Tamiflu suspensie en Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules SmPC voor de aanbevolen behandeldosering voor kinderen ouder dan 1 jaar en voor kinderen van 2 tot 12 jaar.
Children weighing > 40 kg and who are able to swallow capsules may receive prevention with a 75 mg capsule once daily for 10 days as an alternative to the recommended dose of Tamiflu suspension or Tamiflu 30 mg and 45 mg capsules.
Kinderen die meer dan 40 kg wegen en die in staat zijn capsules door te slikken, mogen ook preventief behandeld worden met éénmaal daags een 75 mg capsule gedurende 10 dagen als alternatief voor de aanbevolen dosering Tamiflu suspensie of Tamiflu 30 mg en 45 mg capsules.
Prevention during an influenza epidemic in the community The recommended dose for prevention of influenza during a community outbreak is 75 mg oseltamivir once daily for up to 6 weeks.
Preventie gedurende een influenza-epidemie onder de bevolking De aanbevolen dosering voor preventie van influenza gedurende een uitbraak onder de bevolking is éénmaal daags 75 mg oseltamivir voor een periode tot 6 weken.
Special populations Hepatic impairment No dose adjustment is required either for treatment or for prevention in patients with hepatic dysfunction.
Speciale populaties Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een leveraandoening is geen dosisaanpassing nodig, noch bij de behandeling noch bij preventie.
29 Renal impairment Treatment of influenza:
32 Nierinsufficiëntie Behandeling van influenza:
The safety and efficacy of oseltamivir in either treatment or prevention of influenza in immunocompromised patients have not been established.
De veiligheid en werkzaamheid van oseltamivir bij ofwel de behandeling ofwel de preventie van influenza bij immuun-gecompromitteerde patiënten zijn niet vastgesteld.
Efficacy of oseltamivir in the treatment of subjects with chronic cardiac disease and/ or respiratory disease has not been established.
De werkzaamheid van oseltamivir bij de behandeling van personen met een chronische cardiale aandoening en/of respiratoire aandoening is niet vastgesteld.
Tamiflu is not a substitute for influenza vaccination.
33 Tamiflu is geen vervanging voor influenzavaccinatie.
The protection against influenza lasts only as long as
Gebruik van Tamiflu mag de evaluatie van individuen voor jaarlijkse influenzavaccinatie niet beïnvloeden.
30 Tamiflu is administered.
De bescherming tegen influenza duurt slechts zolang als Tamiflu ingenomen wordt.
The overall safety profile of Tamiflu is based on data from 2107 adult and 1032 paediatric patients treated for influenza, and on data from 2914 adult and 99 paediatric patients receiving Tamiflu for the prophylaxis of influenza in clinical trials.
Het algehele veiligheidsprofiel van Tamiflu is gebaseerd op gegevens van meer dan 2107 volwassen en 1032 pediatrische patiënten die onder behandeling zijn voor influenza, en op gegevens van meer
In adults, the most commonly reported adverse drug reactions (ADRs) were vomiting and nausea in the treatment studies, and nausea and headache in the prevention studies.
Bij volwassenen waren de meest gemelde bijwerkingen braken en misselijkheid in de behandelingsonderzoeken, en misselijkheid en hoofdpijn in de preventieonderzoeken.
The majority of these ADRs were reported on a single occasion on either the first or second treatment day and resolved spontaneously within 1-2 days.
Het merendeel van deze bijwerkingen was gemeld als eenmalig voorval op ofwel de eerste ofwel de tweede behandeldag en verdween vanzelf binnen 1-2 dagen.
Very Common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), Very
Zeer vaak (≥ 1/10), Vaak (≥ 1/100, < 1/10), Soms (≥ 1/1.000, < 1/100), Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
1434)
1434)
0% 0%
1%