qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Although not studied, this combination may lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Hoewel niet onderzocht, kan deze combinatie leiden tot sterk verhoogde plasmaconcentraties van bosentan.
Rifampicin: co-administration of Tracleer with rifampicin is not recommended (see section 4.5).
Rifampicine: gelijktijdig gebruik van Tracleer en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Concomitant administration of both a CYP3A4 inhibitor and a CYP2C9 inhibitor should be avoided (see section 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van zowel een CYP3A4-remmer als een CYP2C9-remmer moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Bosentan is an inducer of the cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentan induceert de cytochroom P450 (CYP) - iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4.
In vitro data also suggest an induction of CYP2C19.
In vitro-gegevens suggereren ook een inductie van CYP2C19.
Consequently, plasma concentrations of substances metabolised by these isoenzymes will be decreased when Tracleer is co-administered.
Daarom zullen de plasmaconcentraties van stoffen die door deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd, afnemen bij gelijktijdige toediening van bosentan.
The possibility 6 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijke verminderde werkzaamheid van geneesmiddelen die door deze iso- enzymen worden gemetaboliseerd.
The dosage of these products may need to be adjusted after initiation, dose change or discontinuation of concomitant Tracleer treatment.
De dosering van deze geneesmiddelen dient wellicht te worden aangepast bij de start, aanpassing of beëindiging van de gelijktijdige behandeling met Tracleer.
Bosentan is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentan wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP3A4.
Inhibition of these isoenzymes may increase the plasma concentration of bosentan (see ketoconazole).
Remming van deze iso-enzymen kan de plasmaconcentratie van bosentan verhogen (zie ketoconazol).
The influence of CYP2C9 inhibitors on bosentan concentration has not been studied.
De invloed van CYP2C9-remmers op de bosentan-concentratie is niet onderzocht.
The combination should be used with caution.
De combinatie dient voorzichtig te worden gebruikt.
Concomitant administration with fluconazole, which inhibits mainly CYP2C9, but to some extent also CYP3A4, could lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Gelijktijdige toediening van fluconazol, dat vooral CYP2C9 maar tot op zekere hoogte ook CYP3A4 remt, kan tot sterk verhoogde plasmaconcentraties van bosentan leiden.
The combination is not recommended (see section 4.4).
De combinatie is niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
For the same reason, concomitant administration of both a potent CYP3A4 inhibitor (such as ketoconazole, itraconazole and ritonavir) and a CYP2C9 inhibitor (such as voriconazole) with Tracleer is not recommended (see section 4.4).
Om dezelfde reden wordt de gelijktijdige toediening van Tracleer met zowel een sterke CYP3A4-remmer (zoals ketoconazol, itraconazol en ritonavir) als een CYP2C9-remmer (zoals voriconazol) niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Specific interaction studies have demonstrated the following:
Specifieke interactiestudies hebben het volgende aangetoond:
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
Hormonale anticonceptiva: gelijktijdige toediening van Tracleer 125 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen met een enkelvoudige dosis van een oraal anticonceptiemiddel dat norethisteron 1 mg + ethinylestradiol 35 mcg bevatte, verminderde de AUC van norethisteron en ethinylestradiol met 14% respectievelijk 31%.
However, decreases in exposure were as much as 56% and 66%, respectively, in individual subjects.
Echter, bij enkele vrijwilligers nam de blootstelling met zelfs 56% respectievelijk 66% af.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i. e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Daarom wordt hormonale anticonceptie alleen, onafhankelijk van de toedieningsmethode (oraal, injectie, transdermaal of implantaat), niet beschouwd als een betrouwbare anticonceptiemethode (zie rubrieken 4.4, 4.6).
Cyclosporine A: co-administration of Tracleer and cyclosporine A (a calcineurin inhibitor) is contraindicated (see section 4.3).
Cyclosporine A: de gelijktijdige toediening van Tracleer en cyclosporine A (een calcineurine-remmer) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Indeed, when co-administered, initial trough concentrations of bosentan were approximately 30-fold higher than those measured after bosentan alone.
Na gelijktijdige toediening waren de aanvankelijke dalspiegels van bosentan ongeveer 30 keer hoger dan na toediening van alleen bosentan.
At steady state, bosentan plasma concentrations were 3- to 4-fold higher than with bosentan alone.
In de plateaufase waren de plasmaconcentraties drie- tot viermaal hoger dan na toediening van alleen bosentan.
The blood concentrations of cyclosporine A (a CYP3A4 substrate) decreased by approximately 50%.
De bloedconcentraties van cyclosporine A (een CYP3A4-substraat) waren met ongeveer 50% gedaald.
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
7 Tacrolimus, sirolimus: er is bij mensen nog geen onderzoek verricht naar gelijktijdige toediening van tacrolimus of sirolimus en Tracleer, maar gelijktijdig gebruik van tacrolimus of sirolimus en Tracleer kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van bosentan, naar analogie van gelijktijdige toediening met cyclosporine A.
Concomitant Tracleer may reduce the plasma concentrations of tacrolimus and sirolimus.
Gelijktijdig gebruik van Tracleer kan de plasmaconcentraties van tacrolimus en sirolimus verlagen en wordt daarom niet aangeraden.
Patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to Tracleer and for tacrolimus and sirolimus blood concentrations.
Patiënten waarbij de combinatie noodzakelijk is, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op bijwerkingen geassocieerd met Tracleer en op de concentratie van tacrolimus en sirolimus in het bloed.
Glibenclamide: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of glibenclamide (a CYP3A4 substrate) by 40%, with potential significant decrease of the hypoglycaemic effect.
Glibenclamide: gelijktijdige toediening van Tracleer 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen verminderde de plasmaconcentraties van glibenclamide (een CYP3A4-substraat) met 40%, met een mogelijke significante afname van het hypoglykemisch effect.
The plasma concentrations of bosentan were also decreased by 29%.
De plasmaconcentraties van bosentan daalden ook, met 29%.
In addition, an increased incidence of elevated aminotransferases was observed in patients receiving concomitant therapy.
Bovendien is een toegenomen incidentie van verhoogde leveraminotransferasen waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met beide geneesmiddelen werden behandeld.
Both glibenclamide and bosentan inhibit the bile salt export pump, which could explain the elevated aminotransferases.
Zowel glibenclamide als bosentan remmen de galzuuruitscheidingspomp en dit zou de verhoogde aminotransferasen kunnen verklaren.
In this context, this combination should not be used (see section 4.4).
In verband hiermee dient deze combinatie niet te worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
No drug-drug interaction data are available with the other sulfonylureas.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van interactiestudies met andere sulfonylureum-derivaten.
Warfarin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 6 days decreased the plasma concentrations of both S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A4 substrate) by 29% and 38%, respectively.
Warfarine: gelijktijdige toediening van bosentan 500 mg tweemaal daags gedurende zes dagen verminderde de plasmaconcentraties van S-warfarine (een CYP2C9-substraat) en van R-warfarine (een CYP3A4- substraat) met respectievelijk 29% en 38%.
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
Klinische praktijkervaring van gelijktijdige toediening van bosentan en warfarine bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie had geen klinisch relevante veranderingen tot gevolg voor de ‘ International Normalized Ratio’ (INR) of de warfarine-dosering (uitgangswaarde versus einde van de klinische studies).
In addition, the frequency of changes in warfarin dose during the trials due to changes in INR or due to adverse events was similar among bosentan- and placebo-treated patients.
Bovendien was het aantal keren dat de dosering van warfarine tijdens de studie werd aangepast vanwege INR-veranderingen of bijwerkingen gelijk bij patiënten die met bosentan of de placebo werden behandeld.
No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.
Een dosisaanpassing van warfarine en gelijksoortige orale bloedverdunningsmiddelen bij de start van de behandeling met bosentan is niet noodzakelijk, maar een intensievere controle van de INR wordt aanbevolen, met name bij aanvang van de behandeling en na de verhoging tot de onderhoudsdosis.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β -hydroxy acid metabolite by 34% 7 and 46%, respectively.
Simvastatine: gelijktijdige toediening van Tracleer 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen verminderde de plasmaconcentraties van simvastatine (een CYP3A4-substraat) en zijn actieve metaboliet β -hydroxyzuur met respectievelijk 34% en 46%.
The plasma concentrations of bosentan were not affected by concomitant simvastatin.
De plasmaconcentraties van bosentan werden niet beïnvloed door de gelijktijdige toediening van simvastatine.
Monitoring of cholesterol levels and subsequent dosage adjustment should be considered.
Controle van de cholesterolspiegels en daarna een dosisaanpassing dienen te worden overwogen.
Ketoconazole: co-administration of Tracleer 62.5 mg twice daily for 6 days and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold.
Ketoconazol: gelijktijdige toediening van Tracleer 62,5 mg tweemaal daags gedurende 6 dagen en ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, veroorzaakte vrijwel een verdubbeling van de plasmaconcentraties van bosentan.
No dose adjustment of Tracleer is considered necessary.
Een aanpassing van de dosis Tracleer wordt niet noodzakelijk geacht.
Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole and ritonavir).
Hoewel niet aangetoond in in vivo-studies, kunnen vergelijkbare verhogingen in de plasmaconcentraties van bosentan worden verwacht bij andere sterke CYP3A4-remmers (zoals itraconazol en ritonavir).
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
Bij patiënten die trage CYP2C9-metaboliseerders zijn, kan de gelijktijdige toediening van een CYP3A4-remmer echter leiden tot een sterkere toename van de bosentan-concentraties, hetgeen mogelijk schadelijke bijwerkingen tot gevolg heeft.
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
Digoxine: gelijktijdige toediening van bosentan 500 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen verminderde de AUC, Cmax en Cmin van digoxine met respectievelijk 12%, 9% en 23%.
The mechanism for this interaction may be induction of P-glycoprotein.
Inductie van P-glycoproteïne is mogelijkerwijs het mechanisme voor deze interactie.
This interaction is unlikely to be of clinical relevance.
Het is onwaarschijnlijk dat deze interactie een klinische relevantie heeft.
Epoprostenol: limited data obtained from a study (AC-052-356, BREATHE-3) in which 10 paediatric patients received the combination of Tracleer and epoprostenol indicate that after both single- and multiple-dose administration, the Cmax and AUC values of bosentan were similar in patients with or without continuous infusion of epoprostenol (see section 5.1).
Deze gegevens lijken aan te tonen dat na zowel enkelvoudige als meervoudige toediening, de Cmax- en AUC-
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Rifampicine: bij negen gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van Tracleer 125 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen en rifampicine, een krachtige inductor van CYP2C9 en CYP3A4, in een verlaging van de plasmaconcentraties van bosentan met 58%, en deze daling bedroeg in een enkel geval bijna 90%.
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.
Een verder significant verminderd effect van bosentan wordt verwacht indien het middel gelijktijdig met rifampicine wordt toegediend.
Data on other CYP3A4 inducers, e. g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Gegevens over andere CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid) ontbreken, maar naar verwachting zal gelijktijdige toediening leiden tot een lagere systemische blootstelling aan bosentan.
A clinically significant reduction of efficacy cannot be excluded.
Een klinisch significante afname van de werkzaamheid kan niet worden uitgesloten.
Sildenafil: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily (steady state) with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of the sildenafil AUC and a 50% increase of the bosentan AUC.
Sildenafil: gelijktijdige toediening gedurende 6 dagen van Tracleer 125 mg tweemaal daags (steady state) en sildenafil 80 mg driemaal daags (in steady state) bij gezonde vrijwilligers resulteerde in een verlaging met 63% van de AUC van sildenafil en in een verhoging van de AUC van bosentan met 50%.
Caution is recommended in case of co-administration.
Bij gelijktijdige toediening is voorzichtigheid geboden.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (teratogenicity, embryotoxicity, see section 5.3).
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (teratogeniciteit, embryotoxiciteit, zie rubriek 5.3).
There are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Er zijn zeer weinig gegevens over het gebruik van Tracleer door zwangere vrouwen.
The potential risk for humans is still unknown.
Het potentiële risico voor de mens is nog niet bekend.
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Tracleer is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Use in women of child-bearing potential
Gebruik door vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Patiënten en voorschrijvers dienen zich te realiseren dat, vanwege farmacokinetische interacties, Tracleer hormonale anticonceptiva ineffectief kan maken (zie rubriek 4.5).
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd die hormonale anticonceptiva (waaronder orale, injecteerbare, transdermale en implementeerbare anticonceptiva) als enig anticonceptiemiddel gebruiken een aanvullend of alternatief betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment, and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Vanwege het risico op falen van hormonale anticonceptie bij behandeling met Tracleer en vanwege het risico op ernstige verergering van de pulmonale hypertensie door zwangerschap wordt aangeraden maandelijkse zwangerschapstesten uit te voeren om zwangerschap vroegtijdig te kunnen vaststellen.
8 Use during lactation
Gebruik tijdens borstvoeding
It is not known whether bosentan is excreted into human milk.
Het is niet bekend of bosentan in moedermelk wordt uitgescheiden.
Breast-feeding is not recommended during treatment with Tracleer.
Borstvoeding wordt niet aangeraden gedurende de behandeling met Tracleer.
No studies on the effect of Tracleer on the ability to drive and use machines have been performed.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Tracleer may cause dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Tracleer kan duizeligheid veroorzaken en dit kan van invloed zijn op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Undesirable effects
9 4.8 Bijwerkingen
Integrated findings from placebo-controlled trials
Geïntegreerde bevindingen uit placebogecontroleerde onderzoeken
In eight placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, a total of 677 patients were treated with bosentan at daily doses ranging from 100 mg to 2000 mg and 288 patients were treated with placebo.
In acht placebogecontroleerde studies, waarvan zes voor andere indicaties dan pulmonale arteriële hypertensie, werden in totaal 677 patiënten behandeld met dagelijkse doseringen van 100 mg tot 2000 mg bosentan en 288 patiënten met een placebo.
The foreseen duration of treatment ranged from 2 weeks to 6 months.
De voorziene duur van de behandeling varieerde van 2 weken tot 6 maanden.
The adverse drug reactions that occurred more frequently on bosentan than on placebo (≥ 3% of bosentan-treated patients, with ≥ 2% difference) were headache (15.8% vs 12.8%), flushing (6.6% vs 1.7%), abnormal hepatic function (5.9% vs 2.1%), leg oedema (4.7% vs 1.4%), and anaemia (3.4% vs 1.0%), all of which were dose related.
Al deze bijwerkingen waren dosisafhankelijk.
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/ familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Placebogecontroleerde onderzoeken naar primaire (idiopathische/familiaire) PAH en PAH geassocieerd met bindweefselziekten
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 and 250 mg twice daily) in the phase 3 placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension, and which were more frequent in these patients:
Onderstaande tabel toont de bijwerkingen van het geneesmiddel die voorkwamen bij ≥ 3% van de patiënten die met Tracleer werden behandeld (125 en 250 mg tweemaal daags) in placebogecontroleerde fase-3-studies met betrekking tot pulmonale arteriële hypertensie, en die zich bij deze patiënten vaker voordeden:
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
Bijwerkingen van het geneesmiddel die voorkwamen bij ≥ 3% van de patiënten, en vaker bij patiënten die werden behandeld met Tracleer (125 en 250 mg tweemaal daags), in placebogecontroleerde studies met betrekking tot pulmonale arteriële hypertensie.
Body system / Adverse event
Organen / Bijwerking
Tracleer (all) N = 258
Tracleer (alle) N = 258
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
Infectie van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis Luchtweginfectie Sinusitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen
24 9.3% 24 9.3% 9 3.5%
24 9,3% 24 9,3% 9 3,5% 9 3,5%
Anaemia Nervous system disorders
Anemie Zenuwstelselaandoeningen
Headache Syncope Cardiac disorders
Hoofdpijn Syncope Hartaandoeningen
Palpitations Vascular disorders
Palpitaties Bloedvataandoeningen
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
Blozen Hypotensie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Arthralgia General disorders and administration site conditions
Artralgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Oedema peripheral Chest pain Oedema Investigations
Perifeer oedeem Pijn op de borst Oedeem Onderzoeken
Liver function test abnormal
Abnormale leverfunctie
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
NB: alleen bijwerkingen die zijn begonnen na aanvang tot 1 kalenderdag na beëindiging van de behandeling zijn opgenomen.
One patient could have had more than one AE.
Een patiënt kan meer dan een bijwerking hebben gehad.
At the recommended maintenance dose or double the dose (i.e., 125 or 250 mg twice daily) the adverse drug reactions that occurred more frequently with Tracleer than with placebo (in ≥ 3% of Tracleer-treated patients, with ≥ 2% difference) were upper respiratory tract infection, hypotension, and anaemia.
125 of 250 mg tweemaal daags) kwamen de volgende bijwerkingen vaker voor bij Tracleer dan bij de placebo (bij ≥ 3% van de met Tracleer behandelde patiënten, met ≥ 2% verschil): infectie van de bovenste luchtwegen, hypotensie en anemie.
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
Bijwerkingen die voorkwamen bij ≥ 1% en < 3% van deze patiënten en vaker bij gebruik van Tracleer dan van de placebo (≥ 2% verschil) waren een toename van het aantal leverenzymen (2,7% van de met Tracleer behandelde patiënten versus 0% van de met placebo behandelde patiënten) en blozen (2,7% van de met Tracleer behandelde patiënten versus 0,6% van de met placebo behandelde patiënten).
Treatment discontinuations due to adverse events, during the clinical trials in patients with pulmonary arterial hypertension, at doses of 125 and 250 mg twice daily, occurred with the same frequency (5.8%) in bosentan and placebo-treated patients.
Onderbreking van de behandeling wegens bijwerkingen, tijdens de klinische studies bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie met een dosering van 125 en 250 mg tweemaal daags, kwam even vaak (5,8%) voor bij patiënten die behandeld werden met bosentan als bij patiënten die met placebo werden behandeld.
Placebo-controlled trial in PAH associated with congenital heart disease (BREATHE-5)
Placebogecontroleerd onderzoek naar PAH geassocieerd met een aangeboren hartafwijking (BREATHE-5)
The safety profile of Tracleer in this population was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Het veiligheidsprofiel van Tracleer in deze populatie was gelijk aan het profiel dat is waargenomen in de pivotale onderzoeken bij PAH-patiënten.
5.9%) and chest pain (8.1% vs.
Bijwerkingen die zich vaker voordeden bij patiënten die werden behandeld met 62,5 mg Tracleer tweemaal daags gedurende vier weken gevolgd door 125 mg tweemaal daags (n = 37) dan bij degenen die de placebo ontvingen (n = 17), waren onder andere perifeer oedeem (18,9% versus 5,9%), hoofdpijn (13,5% versus 11,8%), palpitaties (10,8% versus 0%), duizeligheid (8,1% versus 5,9%) en pijn op de borst (8,1% versus 0%).
Four patients discontinued due to adverse events, two (5.4%) in the bosentan group and two (11.8%) in the placebo group.
Van vier patiënten werd de deelname beëindigd vanwege bijwerkingen, twee (5,4%) in de bosentan-groep en twee (11,8%) in de placebogroep.
Uncontrolled trial in patients with PAH associated with HIV infection (BREATHE-4)
Niet-gecontroleerd onderzoek bij patiënten met PAH geassocieerd met een HIV-infectie (BREATHE-4)
The safety profile in this population (n = 16) when treated with Tracleer 62.5 mg twice daily for four weeks, followed by 125 mg twice daily was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Het veiligheidsprofiel in deze populatie (n = 16) bij behandeling met 62,5 mg Tracleer tweemaal daags gedurende vier weken gevolgd door 125 mg tweemaal daags was gelijk aan het profiel dat is waargenomen in de pivotale onderzoeken bij PAH-patiënten.
The most frequent adverse events were peripheral oedema (31%), headache (19%), abnormal liver function (13%), muscle cramps (13%), fluid retention (13%) and vomiting (13%).
De meest voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem (31%), hoofdpijn (19%), abnormale leverfunctie (13%), spierkrampen (13%), vochtretentie (13%) en overgeven (13%).
Haematological abnormalities (anaemia and decrease in neutrophil count) were observed in some patients (see section 4.4).
Bij enkele patiënten werden hematologische afwijkingen (anemie en afname van het aantal neutrofielen) waargenomen (zie rubriek 4.4).
Placebo-controlled trials in digital ulcers
Placebogecontroleerde studies bij digitale ulcera
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
Onderstaande tabel toont de bijwerkingen die optraden bij ≥ 3% van de met Tracleer behandelde patiënten (tweemaal daags 125 mg) in de twee placebogecontroleerde studies bij digitale ulcera, en die meer frequent voorkwamen bij met Tracleer behandelde patiënten:
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
Bijwerkingen die voorkwamen bij ≥ 3% van de patiënten, en vaker bij patiënten die werden behandeld met Tracleer (125 mg tweemaal daags), in placebogecontroleerde studies bij digitale ulcera
Placebo N = 133
Placebo n = 133
Tracleer (all) N = 175
Tracleer (alle) n = 175
Infected skin ulcer Urinary tract infection Vascular disorders
Huidinfecties Urineweginfecties Bloedvataandoeningen
Flushing Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Blozen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Diarrhoea Gastrointestinal reflux disease Abdominal pain Constipation Skin and subcutaneous tissue disorders
11 Maagdarmstelselaandoeningen Diarree Gastrointestinale refluxziekte Buikpijn Constipatie Huid0 en onderhuidaandoeningen
Erythema Dermatitis Musculoskeletal system disorders
Erythema Dermatitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
6 3% 5 3%
6 5
Pain in extremity Back pain General disorders and administration site conditions
Pijn in extremitreit Rugpijn Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Peripheral oedema Peripheral oedema-worsening Fatigue Investigations
Perifeer oedeem Perifeer oedeemtoename Vermoeidheid Onderzoeken
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased Liver function test abnormal
Aspartaat aminotransferase verhoogd Alanine aminotransferase verhoogd Afwijkende leverfunctie
One patient could have had more than one AE.
Eén patiënt kan meer dan één bijwerking hebben gehad.
Liver test abnormalities
Afwijkingen bij leverfunctieonderzoek
Bosentan has been associated with dose-related elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases.
Bosentan werd geassocieerd met dosisafhankelijke verhogingen in leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaat- en alanine-aminotransferasen.
In the clinical programme, liver enzyme changes generally occurred within the first 26 weeks of treatment, usually developed gradually, and were mainly asymptomatic.
Veranderingen in leverenzymen deden zich tijdens het klinische programma in het algemeen voor gedurende de eerste 26 weken van de behandeling, ontwikkelden zich geleidelijk en waren meestal zonder symptomen.
They returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
In alle gevallen tijdens het klinische programma keerden zij binnen een paar dagen tot 9 weken terug naar niveaus van voor de behandeling, zonder gevolgen, ofwel spontaan of na dosisvermindering of beëindiging.
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
In de post-marketing-periode zijn zeldzame gevallen van levercirrose en leverfalen gerapporteerd (zie het einde van rubriek 4.8).
The mechanism of this adverse effect is unclear.
Het mechanisme van deze bijwerking is onduidelijk.
These elevations in aminotransferases may reverse spontaneously while continuing treatment with the maintenance dose of Tracleer or after dose reduction, but interruption or cessation may be necessary (see section 4.4).
Deze verhogingen in aminotransferasen kunnen spontaan verdwijnen bij voortzetting van de behandeling met de onderhoudsdosis van Tracleer of na een dosisverlaging, maar onderbreking of beëindiging van de behandeling kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4).
In the eight integrated placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, elevations in liver aminotransferases by greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 11.2% of the bosentan-treated patients as compared to 1.8% of the placebo-treated patients.
In de acht geïntegreerde placebogecontroleerde studies, waarvan zes voor andere indicaties dan pulmonale arteriële hypertensie, werden verhogingen in leveraminotransferasen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal waargenomen bij 11,2% van de met bosentan behandelde patiënten vergeleken met 1,8% van de met placebo behandelde patiënten.
Bilirubin increases to > 3 × ULN were associated with aminotransferase increases (> 3 × ULN) in 2 of 658 (0.3%) of patients treated with bosentan.
Bij 2 van de 658 (0,3%) met bosentan behandelde patiënten werd een verhoging van het bilirubinegehalte tot meer dan driemaal de bovengrens van normaal geassocieerd met verhoogde aminotransferasen (> driemaal de bovengrens van normaal).
Nine of the 74 bosentan-treated patients who had elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) also had symptoms such as abdominal pain, nausea/vomiting, and fever.
Negen van de 74 met bosentan behandelde patiënten met verhoogde leveraminotransferasen (> driemaal de bovengrens van normaal) hadden ook symptomen als buikpijn, misselijkheid/braken en koorts.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
Verhogingen van achtmaal de bovengrens van normaal kwamen
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
12 voor bij 3,7% van de patiënten met pulmonale arteriële hypertensie die waren behandeld met 125 mg tweemaal daags en bij 7,1% van de patiënten met pulmonale arteriële hypertensie die waren behandeld met 250 mg tweemaal daags.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 129).
In de twee studies bij patiënten met digitale ulcera was de incidentie van verhoogde leveraminotransferasen (> driemaal de bovengrens van normaal) 11,3% bij de met bosentan behandelde patiënten (n = 168), vergeleken met 0.8% bij placebobehandelde patiënten (n = 129).
Elevations to > 8 × ULN were seen in 2.4% of bosentan-treated patients with digital ulcers.
Verhogingen van meer dan achtmaal de bovengrens van normaal kwamen voor bij 2,4% van de bosentan-behandelde patiënten met digitale ulcera.
11 Haemoglobin
Hemoglobine
The mean decrease in haemoglobin concentration from baseline to trial completion for the bosentan- treated patients was 0.9 g/dl and for the placebo-treated patients was 0.1 g/dl.
De gemiddelde afname van het hemoglobinegehalte vanaf de uitgangswaarde tot voltooiing van de studie bedroeg voor de met bosentan behandelde patiënten 0,9 g/dl en voor de met placebo behandelde patiënten 0,1 g/dl.
In eight placebo-controlled studies, clinically relevant decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline resulting in values < 11 g/dl) were observed in 5.6% of bosentan-treated patients as compared with 2.6% of placebo-treated patients.
In acht placebogecontroleerde studies werden klinisch relevante afnames in het hemoglobinegehalte (> 15% afname vanaf de uitgangswaarde resulterend in waarden van < 11 g/dl) waargenomen bij 5,6% van de met bosentan behandelde patiënten, vergeleken met 2,6% van de met placebo behandelde patiënten.
In patients with pulmonary arterial hypertension treated with doses of 125 and 250 mg twice daily, clinically relevant decreases in haemoglobin occurred in 3.0% and 1.3% of the bosentan- and placebo-treated patients, respectively.
Bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie die behandeld werden met doseringen van 125 en 250 mg tweemaal daags, bedroeg de klinisch relevante afname van het hemoglobinegehalte 3,0% respectievelijk 1,3% bij de met bosentan en placebo behandelde patiënten.
In the two studies in patients with digital ulcers, clinically relevant decreases in haemoglobin (decrease from baseline resulting in haemoglobin values < 10 g/dL) were observed in 4.2% of bosentan-treated patients (N = 167), compared with 3.1% of placebo-treated patients (N = 129).
In de twee studies bij patiënten met digitale ulcera werden klinische relevante dalingen van het hemoglobine (daling versus uitgangswaarden resulterend in hemoglobinegehalte < 10 g/dl) waargenomen bij 4.2% van de met bosentan behandelde patiënten (n=167), vergeleken met 3,1% van de met placebo behandelde patiënten.
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
In de post-marketing-periode zijn casus gerapporteerd met anemie, waarvoor bloedtransfusies nodig waren (zie rubriek 4.8).
Post-Marketing Experience
Post-marketing-ervaringen
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
Het merendeel van de bijwerkingen die zijn gerapporteerd in de post-marketing-periode was vergelijkbaar met de bijwerkingen gemeld in klinische studies.
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie, waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende regel: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1.000, < 1/100); zelden (> 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Common: nausea.
Vaak: misselijkheid.
Uncommon: vomiting, abdominal pain, diarrhoea.
Soms: overgeven, buikpijn, diarree.
Uncommon: aminotransferase elevations associated with hepatitis and/or jaundice.
Soms: verhogingen van aminotransferasen geassocieerd met hepatitis en/of geelzucht.
Rare: liver cirrhosis, liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders:
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Uncommon: hypersensitivity reactions including dermatitis, pruritus and rash.
Soms: overgevoeligheidsreacties, waaronder huidontstekingen, pruritus en uitslag.
Immune system:
Immuunsysteemaandoeningen:
Rare: anaphylaxis and/or angioedema Blood and lymphatic system disorders:
Zelden: anafylaxie en/of angioneurotisch oedeem.
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
Soms: trombocytopenie.
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
13 In de post-marketing-periode werden zeldzame gevallen van onverklaarbare levercirrose gerapporteerd na een langdurige behandeling met Tracleer bij patiënten met meerdere comorbiditeiten en medicijnbehandelingen.
There have also been rare reports of liver failure.
Er zijn tevens zeldzame meldingen van leverfalen geweest.
These cases reinforce the importance of strict adherence to the monthly schedule for monitoring of liver function for the duration of treatment with Tracleer (see section 4.4).
Deze gevallen tonen aan dat de maandelijkse controle van de leverfunctie gedurende de behandeling met Tracleer uitermate belangrijk is (zie rubriek 4.4).
Bosentan has been administered as a single dose of up to 2400 mg to healthy subjects and up to 2000 mg/day for 2 months in patients with a disease other than pulmonary hypertension.
Bosentan werd toegediend als enkelvoudige dosis tot 2400 mg bij gezonde vrijwilligers en tot 2000 mg/dag gedurende 2 maanden bij patiënten met een andere ziekte dan pulmonale arteriële hypertensie.
The most common adverse event was headache of mild to moderate intensity.
De meest voorkomende bijwerking was lichte tot matige hoofdpijn.
Massive overdose may result in pronounced hypotension requiring active cardiovascular support.
Een zeer grote overdosering zou kunnen resulteren in duidelijke hypotensie waarvoor actieve cardiovasculaire ondersteuning nodig is.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
In de post-marketing-periode is één casus gerapporteerd van een mannelijke adolescent met een overdosis van 10.000 mg bosentan.
He had symptoms of nausea, vomiting, hypotension, dizziness, sweating, blurred vision.
Hij had symptomen van misselijkheid, braken, hypotensie, duizeligheid, zweten en troebele visus.
Note: bosentan is not removed through dialysis.
Zonder bloeddruk ondersteunende maatregelen herstelde hij volledig binnen 24 uur.
Pharmacotherapeutic group: other antihypertensives, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: andere antihypertensiva, ATC-code:
Bosentan decreases both pulmonary and systemic vascular resistance B
Bosentan is een dubbele endotheline-receptorantagonist (ERA) met affiniteit voor zowel endotheline A- als B- (ETA- en ETB-) receptoren.
resulting in increased cardiac output without increasing heart rate.
Bosentan vermindert zowel de pulmonale als de systemische vaatweerstand en dit resulteert in een verhoogd hartminuutvolume zonder de hartslag te versnellen.
The neurohormone endothelin-1 (ET-1) is one of the most potent vasoconstrictors known and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodeling and is pro-inflammatory.
Het neurohormoon endotheline-1 (ET-1) is een van de krachtigste bekende vasoconstrictoren en kan fibrose, celproliferatie, hypertrofie van het hart en remodellering bevorderen en is pro-inflammatoir.
These effects are mediated by endothelin binding to ETA and ETB receptors located in the endothelium B
Deze effecten worden gemedieerd door de binding van endotheline aan ETA- en ETB-receptoren die zich bevinden in het endothelium en vasculaire gladde spiercellen.
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
ET-1-concentraties in weefsels en plasma zijn verhoogd in een aantal aandoeningen van het hart en vaatstelsel en aandoeningen van het steunweefsel, waaronder pulmonale arteriële hypertensie, scleroderma, acuut en chronisch hartfalen, myocardiale ischemie, systemische hypertensie en atherosclerose.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
Dit suggereert een rol van ET-1 in de pathologie van deze aandoeningen.
Bosentan competes with the binding of ET-1 and other ET peptides to both ETA and ETB receptors, B
In pulmonale arteriële hypertensie en hartfalen, in de afwezigheid van blokkade van endothelinereceptoren, zijn verhoogde ET-1-concentraties sterk gecorreleerd met de ernst en prognose van deze ziekten.
with a slightly higher affinity for ETA receptors (Ki = 4.1–43 nM) than for ETB receptors B
Bosentan wedijvert met het binden van ET-1- en andere ET-peptiden aan zowel ETA- als ETB-receptoren, met een iets hogere affiniteit voor ETA-receptoren (Ki = 4,1– 43 nM) dan voor ETB-receptoren (Ki = 38– 730 nM).
Bosentan specifically antagonises ET receptors and does not bind to other receptors.
Bosentan blokkeert specifiek ET-receptoren en bindt niet aan andere receptoren.
Animal models In animal models of pulmonary hypertension, chronic oral administration of bosentan reduced pulmonary vascular resistance and reversed pulmonary vascular and right ventricular hypertrophy.
Diermodellen In diermodellen van pulmonale hypertensie werd door de chronische orale toediening van bosentan de pulmonale vasculaire weerstand verminderd en de hypertrofie van de longvaten en het rechterhartventrikel tegengegaan.
In an animal model of pulmonary fibrosis, bosentan reduced collagen deposition in the lungs.
In een diermodel van longfibrose verminderde bosentan de afzet van collageen in de longen.
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
14 Werkzaamheid bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische, placebogecontroleerde studies zijn uitgevoerd bij 32 (studie AC-052-351) en 213 (studie AC-052-352, BREATHE-1) volwassen patiënten met ernstige (WHO-klasse III– IV) pulmonale arteriële hypertensie (primaire pulmonale hypertensie of pulmonale hypertensie secundair aan voornamelijk scleroderma).
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
Na 4 weken behandeling met Tracleer 62,5 mg tweemaal daags waren de onderzochte onderhoudsdoses in deze studies 125 mg tweemaal daags in AC-052-351 en 125 mg tweemaal daags en 250 mg tweemaal daags in AC-052-352.
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
Tracleer werd toegevoegd aan de behandeling die patiënten op dat moment ontvingen, welke kon bestaan uit een combinatie van anticoagulantia, vaatverwijders (bijv. calciumantagonisten), diuretica, zuurstof en digoxine, maar niet epoprostenol.
Control was placebo plus current therapy.
De controle was placebo plus de behandeling op dat moment.
The primary endpoint for each study was change in 6-minute walk distance at 12 weeks for the first study and 16 weeks for the second study.
Het primaire eindpunt voor elke studie was de verandering in de gelopen afstand in 6 minuten na 12 weken in de eerste studie en na 16 weken in de tweede studie.
In both trials, treatment with Tracleer resulted in significant increases in exercise capacity.
In beide studies resulteerde de behandeling met Tracleer in een significante toename van de inspanningscapaciteit.
The differences between the two groups 125 mg twice daily and
De placebogecorrigeerde toename van de gelopen afstand vergeleken met de uitgangswaarde bedroeg respectievelijk 76 meter (p = 0,02; t-test) en 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test) bij het primaire eindpunt van elke studie.
13 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
De verschillen tussen de groepen die 125 mg tweemaal daags en 250 mg tweemaal daags ontvingen, waren niet statistisch significant, maar er was een trend zichtbaar dat de inspanningscapaciteit in de groep behandeld met 250 mg tweemaal daags verbeterde.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment, was clearly evident after 8 weeks of treatment and was maintained for up to 28 weeks of double-blind treatment in a subset of the patient population.
De verbetering in gelopen afstand werd zichtbaar na 4 weken behandeling, was duidelijk aantoonbaar na 8 weken behandeling en bleef behouden gedurende 28 weken dubbelblinde behandeling in een subpopulatie van patiënten.
In a retrospective responder analysis based on change in walking distance, WHO functional class and dyspnoea of the 95 patients randomised to Tracleer 125 mg twice daily in the placebo-controlled trials, it was found that at week 8, 66 patients had improved, 22 were stable and 7 had deteriorated.
In een retrospectieve analyse op basis van verandering in de gelopen afstand, WHO functionele klasse en kortademigheid van de 95 patiënten gerandomiseerd op Tracleer 125 mg tweemaal daags in de placebogecontroleerde studies, bleek na 8 weken dat 66 patiënten er baat bij hadden, 22 stabiel waren en 7 verslechterd waren.
Of the 22 patients stable at week 8, 6 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Ten opzichte van de uitgangswaarde hadden 6 van de 22 patiënten die na 8 weken stabiel waren er baat bij na 12/16 weken behandeling en 4 verslechterden.
Of the 7 patients that deteriorated at week 8, 3 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Ten opzichte van de uitgangswaarde hadden 3 van de 7 patiënten die verslechterden na 8 weken er baat bij na 12/16 weken behandeling en 4 verslechterden.
Invasive haemodynamic parameters were assessed in the first study only.
Invasieve hemodynamische parameters werden alleen in de eerste studie gemeten.
Treatment with Tracleer led to a significant increase in cardiac index associated with a significant reduction in pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and mean right atrial pressure.
Behandeling met Tracleer leidde tot een significante toename van de cardiale index, geassocieerd met een significante afname van de longslagaderdruk, pulmonale vaatweerstand en gemiddelde rechterkamerdruk.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Een vermindering van symptomen van pulmonale arteriële hypertensie werd waargenomen na behandeling met Tracleer.
Dyspnoea measurement during walk tests showed an improvement in Tracleer-treated patients.
Patiënten die met Tracleer werden behandeld, waren minder kortademig tijdens het lopen.
In the AC-052-352 trial, 92% of the 213 patients were classified at baseline as WHO functional class III and 8% as class IV.
In de AC-052-352-studie werd 92% van de 213 patiënten voorafgaand aan de behandeling geclassificeerd als WHO-klasse III en 8% als klasse IV.
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
Behandeling met Tracleer leidde in 42,4% van de patiënten (placebo 30,4%) tot een verbetering in de WHO functionele klasse.