qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Why has Efficib been approved?
Waarom is Efficib goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Efficib’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Efficib groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van type 2-diabetes mellitus.
The Committee recommended that Efficib be given marketing authorisation.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Efficib.
Other information about Efficib:
Overige informatie over Efficib:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Efficib to Merck Sharp & Dohme Ltd on 16 July 2008.
De Europese Commissie heeft op 16 juli 2008 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Efficib verleend aan Merck Sharp & Dohme Ltd.
2/ 3 The full EPAR for Efficib can be found here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Efficib.
Efficib 50 mg/ 850 mg film-coated tablets
Efficib 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Each tablet contains 50 mg of sitagliptin (as phosphate monohydrate) and 850 mg of metformin hydrochloride.
Elke tablet bevat 50 mg sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) en 850 mg metforminehydrochloride.
Capsule-shaped, pink film-coated tablet with “ 515” debossed on one side.
Capsulevormige, roze, filmomhulde tablet met aan één zijde “ 515”.
For patients with type 2 diabetes mellitus:
Voor patiënten met type 2-diabetes mellitus:
Efficib is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control in patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin alone or those already being treated with the combination of sitagliptin and metformin.
Efficib is geïndiceerd, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine alleen of patiënten die al behandeld worden met een combinatie van sitagliptine en metformine.
Efficib is also indicated in combination with a sulphonylurea (i. e., triple combination therapy) as an adjunct to diet and exercise in patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin and a sulphonylurea.
Efficib is ook geïndiceerd in combinatie met een sulfonylureumderivaat (een zogenaamde drievoudige combinatiebehandeling), als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat.
The dose of antihyperglycaemic therapy with Efficib should be individualised on the basis of the patient’ s current regimen, effectiveness, and tolerability while not exceeding the maximum recommended daily dose of 100 mg sitagliptin.
De dosering van de bloedglucoseverlagende therapie met Efficib moet individueel worden ingesteld op geleide van het huidige medicatieschema, de werkzaamheid en de verdraagbaarheid, waarbij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 100 mg sitagliptine niet overschreden mag worden.
For patients inadequately controlled on maximal tolerated dose of metformin monotherapy For patients not adequately controlled on metformin alone, the usual starting dose of Efficib should provide sitagliptin dosed as 50 mg twice daily (100 mg total daily dose) plus the dose of metformin already being taken.
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine als monotherapie Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met metformine alleen, is de gebruikelijke aanvangsdosering tweemaal daags Efficib met 50 mg sitagliptine (totaal 100 mg per dag) plus de dosis metformine die de patiënt al gebruikt.
For patients switching from co-administration of sitagliptin and metformin For patients switching from co-administration of sitagliptin and metformin, Efficib should be initiated at the dose of sitagliptin and metformin already being taken.
Voor patiënten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten Bij patiënten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten, wordt aangeraden om als aanvangsdosering dezelfde doses sitagliptine en metformine te kiezen die de patiënt al gebruikt.
For patients inadequately controlled on dual combination therapy with the maximal tolerated dose of metformin and a sulphonylurea The dose of Efficib should provide sitagliptin dosed as 50 mg twice daily (100 mg total daily dose) and a dose of metformin similar to the dose already being taken.
2 Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met de maximale verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat De dosering van Efficib moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag) en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt.
When Efficib is used in combination with a sulphonylurea, a lower dose of the sulphonylurea may be required to reduce the risk of hypoglycaemia (see section 4.4).
Als Efficib wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat, kan het nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen om de kans op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
2 For the different doses on metformin, Efficib is available in strengths of 50 mg sitagliptin and 850 mg metformin hydrochloride or 1000 mg metformin hydrochloride.
Efficib is verkrijgbaar in sterkten van 50 mg sitagliptine met 850 mg metforminehydrochloride of 1000 mg metforminehydrochloride, zodat de dosering van metformine gevarieerd kan worden.
All patients should continue their diet with an adequate distribution of carbohydrate intake during the day.
De patiënten moeten hun dieet met een goed over de dag verdeelde koolhydraatopname voortzetten.
Overweight patients should continue their energy-restricted diet.
Patiënten met overgewicht moeten doorgaan met een energiebeperkt dieet.
Efficib should be given twice daily with meals to reduce the gastrointestinal undesirable effects associated with metformin.
Efficib wordt tweemaal per dag bij de maaltijd ingenomen om de gastro-intestinale bijwerkingen van metformine te verminderen.
Patients with renal insufficiency Efficib should not be used in patients with moderate or severe renal impairment (creatinine clearance < 60 ml/ min) (see sections 4.3 and 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie Efficib mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patients with hepatic insufficiency Efficib should not be used in patients with hepatic impairment (see sections 4.3 and 5.2).
Patiënten met leverinsufficiëntie Efficib mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Elderly As metformin and sitagliptin are excreted by the kidney, Efficib should be used with caution as age increases.
Ouderen Bij oudere patiënten moet Efficib voorzichtig worden gebruikt omdat metformine en sitagliptine door de nieren worden uitgescheiden.
Monitoring of renal function is necessary to aid in prevention of metformin-associated lactic acidosis, particularly in the elderly (see sections 4.3 and 4.4).
Met name in deze groep is controle van de nierfunctie noodzakelijk om metforminegerelateerde lactaatacidose te voorkomen (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Limited safety data on sitagliptin is available in patients > 75 years of age and care should be exercised.
Er zijn slechts beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over sitagliptine bij patiënten ouder dan 75 jaar, zodat sitagliptine in deze groep met voorzichtigheid gebruikt moet worden.
Paediatric population Efficib is not recommended for use in children below 18 years of age due to a lack of data on its safety and efficacy in this population.
Kinderen Efficib wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid in deze populatie.
Efficib is contraindicated in patients with:
Efficib is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
- hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients (see sections 4.4 and 4.8);
- overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen (zie
- diabetic ketoacidosis, diabetic pre-coma;
- diabetische ketoacidose, diabetisch precoma;
- moderate and severe renal impairment (creatinine clearance < 60 ml/ min) (see section 4.4);
- matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3
- acute conditions with the potential to alter renal function such as:
- acute aandoeningen waarbij een risico van verandering van de nierfunctie bestaat, zoals:
dehydration, severe infection, shock, intravascular administration of iodinated contrast agents (see section 4.4);
dehydratie, ernstige infectie, shock, intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4);
- - -
acute - - -
cardiac or respiratory failure, recent myocardial infarction, shock;
of chronische aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals: hartfalen of respiratoire insufficiëntie recent myocardinfarct, shock;
- hepatic impairment;
- leverfunctiestoornis;
- acute alcohol intoxication, alcoholism;
- acute alcoholvergiftiging, alcoholisme;
- lactation.
- borstvoeding.
General Efficib should not be used in patients with type 1 diabetes and must not be used for the treatment of diabetic ketoacidosis.
Algemeen Efficib mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes en moet niet worden gebruikt voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Lactic acidosis Lactic acidosis is a very rare, but serious (high mortality in the absence of prompt treatment), metabolic complication that can occur due to metformin accumulation.
Lactaatacidose Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige stofwisselingscomplicatie (hoge mortaliteit indien niet vroegtijdig behandeld) die zich kan voordoen bij accumulatie van metformine.
Reported cases of lactic acidosis in patients on metformin have occurred primarily in diabetic patients with significant renal failure.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, zijn primair vastgesteld bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
The incidence of lactic acidosis can and should be reduced by also assessing other associated
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere risicofactoren te beoordelen zoals: slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle omstandigheden die geassocieerd worden met hypoxie.
Diagnosis Lactic acidosis is characterised by acidotic dyspnoea, abdominal pain and hypothermia followed by coma.
Diagnostiek Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie, gevolgd door een comateuze toestand.
Diagnostic laboratory findings are decreased blood pH, plasma lactate levels above 5 mmol/ l, and an increased anion gap and lactate/ pyruvate ratio.
De laboratoriumdiagnostiek steunt op: een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel van meer dan 5 mmol/l, een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaat ratio.
If metabolic acidosis is suspected, treatment with the medicinal product should be discontinued and the patient hospitalised immediately (see section 4.9).
Bij verdenking op metabole acidose moet de toediening van het geneesmiddel gestopt worden en dient de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis te worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Renal function Metformin and sitagliptin are known to be substantially excreted by the kidney.
Nierfunctie Van metformine en sitagliptine is bekend dat zij voor een belangrijk deel door de nieren worden uitgescheiden.
Metformin-related lactic acidosis increases with the degree of impairment of renal function, therefore, serum creatinine concentrations should be determined regularly:
De kans op metforminegerelateerde lactaatacidose neemt toe met de mate van nierinsufficiëntie; daarom moeten de serumcreatininespiegels regelmatig bepaald worden:
- at least once a year in patients with normal renal function
- minstens een keer per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- at least two to four times a year in patients with serum creatinine levels at or above the upper
- minstens twee- tot vier keer per jaar bij patiënten met serumcreatininespiegels op of boven de
limit of normal and in elderly patients.
bovengrens van normaal en bij oudere patiënten.
Decreased renal function in elderly patients is frequent and asymptomatic.
Bij oudere patiënten komt een verminderde nierfunctie vaak voor en is deze asymptomatisch.
Special caution should be exercised in situations where renal function may become impaired, for example when initiating antihypertensive or diuretic therapy or when starting treatment with a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden in situaties waarin kans op een vermindering van de nierfunctie bestaat, bijvoorbeeld aan het begin van een antihypertensieve behandeling, een behandeling met diuretica of bij aanvang van een behandeling met niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAIDs).
Hypoglycaemia Patients receiving Efficib in combination with a sulphonylurea may be at risk for hypoglycaemia.
Hypoglykemie Bij combinatie van Efficib en een sulfonylureumderivaat is de kans op hypoglykemie verhoogd.
Therefore, a reduction in the dose of the sulphonylurea may be necessary.
Het kan daarom nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen.
The use of Efficib in combination with insulin has not been adequately studied.
Gebruik van Efficib in combinatie met insuline is niet afdoende onderzocht.
Hypersensitivity reactions Postmarketing reports of serious hypersensitivity reactions in patients treated with sitagliptin have been reported.
Overgevoeligheidsreacties Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met sitagliptine behandelde patiënten.
These reactions include anaphylaxis, angioedema, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome.
Deze reacties zijn onder andere anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom.
Onset of these reactions occurred within the first 3 months after initiation of treatment with sitagliptin, with some reports occurring after the first dose.
Deze reacties begonnen in de eerste 3 maanden na aanvang van de behandeling met sitagliptine, met enkele meldingen na de eerste dosis.
If a hypersensitivity reaction is suspected, discontinue Efficib, assess for other potential causes of the event, and institute alternative treatment for diabetes (see section 4.8).
Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, stop dan het gebruik van Efficib, beoordeel andere mogelijke oorzaken van het voorval en start een alternatieve behandeling voor de diabetes (zie rubriek 4.8).
Surgery As Efficib contains metformin hydrochloride, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general, spinal or epidural anaesthesia.
4 Chirurgische ingrepen Omdat Efficib metforminehydrochloride bevat, moet de behandeling 48 uur voor een electieve chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie onderbroken worden.
Efficib should not usually be resumed earlier than 48 hours afterwards and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
Efficib mag als regel niet eerder hervat worden dan 48 uur na de operatie en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is.
Administration of iodinated contrast agent The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies can lead to renal failure which has been associated with lactic acidosis in patients receiving metformin.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van jodiumhoudend contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen dat in verband is gebracht met lactaatacidose bij patiënten die met metformine behandeld worden.
Therefore, Efficib should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.5).
Daarom moet de behandeling met Efficib voor of op het moment van het onderzoek onderbroken worden en niet eerder dan 48 uur na het onderzoek worden hervat, en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is (zie rubriek 4.5).
4 Change in clinical status of patients with previously controlled type 2 diabetes A patient with type 2 diabetes previously well controlled on Efficib who develops laboratory abnormalities or clinical illness (especially vague and poorly defined illness) should be evaluated promptly for evidence of ketoacidosis or lactic acidosis.
Verandering van de klinische status bij patiënten met eerder goed gereguleerde type 2-diabetes Een patiënt met type 2-diabetes die eerder goed gereguleerd was met Efficib en die afwijkende laboratoriumwaarden of klinische ziekteverschijnselen krijgt (vooral vage, weinig gedefinieerde klachten) moet direct worden onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of lactaatacidose.
Evaluation should include serum electrolytes and ketones, blood glucose and, if indicated, blood pH, lactate, pyruvate, and metformin levels.
Bij dit onderzoek moeten de volgende waarden worden bepaald: serumelektrolyten en ketonen, bloedglucose en op indicatie de pH van het bloed, lactaat-, pyruvaat- en metforminespiegels.
If acidosis of either form occurs, Efficib must be stopped immediately and other appropriate corrective measures initiated.
Bij elke vorm van acidose moet de behandeling met Efficib direct gestaakt worden en moet de patiënt gericht behandeld worden.
Co-administration of multiple doses of sitagliptin (50 mg twice daily) and metformin (1,000 mg twice daily) did not meaningfully alter the pharmacokinetics of either sitagliptin or metformin in patients with type 2 diabetes.
Een combinatie van multipele doses sitagliptine (50 mg 2 dd) en metformine (1000 mg 2 dd) gaf bij patiënten met type 2-diabetes geen duidelijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine of metformine.
Pharmacokinetic drug interaction studies with Efficib have not been performed; however, such studies have been conducted with the individual active substances of Efficib, sitagliptin and metformin.
Er is geen farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties met Efficib verricht maar wel met de werkzame bestanddelen van Efficib, sitagliptine en metformine, apart.
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of Efficib (see section 4.4).
Bij acute alcoholintoxicatie is er door het werkzame bestanddeel metformine van Efficib een verhoogde kans op lactaatacidose (vooral na vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) (zie rubriek 4.4).
Consumption of alcohol and medicinal products containing alcohol should be avoided.
Het gebruik van alcohol in combinatie met alcoholhoudende geneesmiddelen moet vermeden worden.
Cationic agents that are eliminated by renal tubular secretion (e. g., cimetidine) may interact with metformin by competing for common renal tubular transport systems.
Kationische middelen die worden geëlimineerd via renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine), kunnen de werking van metformine beïnvloeden door competitie voor de gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
A study conducted in seven normal healthy volunteers showed that cimetidine, administered as 400 mg twice daily, increased metformin systemic exposure (AUC) by 50% and Cmax by 81%.
In een onderzoek bij zeven normale gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat cimetidine 400 mg 2 dd een verhoging gaf van de systemische blootstelling aan metformine (AUC) met 50% en van de Cmax met 81%.
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic agents that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered.
Daarom moeten nauwkeurige controle van de bloedglucoseregulatie, aanpassing van de dosering binnen de aanbevolen grenzen en veranderingen in de diabetesbehandeling worden overwogen bij combinatiebehandeling met kationische middelen die geëlimineerd worden via renale tubulaire secretie.
The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and a risk of lactic acidosis.
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen voor radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen met accumulatie van metformine en een verhoogde kans op lactaatacidose.
Therefore, Efficib should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.4).
Daarom moet de behandeling met Efficib voor of op het moment van het onderzoek stopgezet worden en niet eerder dan 48 uur na het onderzoek worden hervat, en alleen als de nierfunctie gecontroleerd en normaal bevonden is (zie rubriek 4.4).
Combination requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes) beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Combinaties die bijzondere voorzorgsmaatregelen vereisen Glucocorticoïden (systemische en lokale behandeling), bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke bloedglucoseverhogende werking.
The patient should be informed and more frequent blood glucose monitoring performed, especially at the beginning of treatment with such medicinal products.
De patiënt moet hierover worden geïnformeerd en de bloedglucosespiegel moet regelmatig gecontroleerd worden, vooral bij het begin van de behandeling
If necessary, the dose of the anti-hyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beëindiging van de behandeling met het andere geneesmiddel.
ACE-inhibitors may decrease the blood glucose levels.
ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels verlagen.
If necessary, the dose of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beëindiging van de behandeling met het andere geneesmiddel.
Effects of other medicinal products on sitagliptin Clinical data described below suggest that the risk for clinically meaningful interactions following co- administration of other medicinal products is low.
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine In hieronder beschreven klinisch onderzoek is aangetoond dat de kans op klinisch significante interacties bij combinatie met andere geneesmiddelen laag is.
A study was conducted to assess the effect of cyclosporine, a potent inhibitor of p-glycoprotein, on the pharmacokinetics of sitagliptin.
Het effect van cyclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld.
Co-administration of a single 100 mg oral dose of sitagliptin and a single 600 mg oral dose of cyclosporine increased the AUC and Cmax of sitagliptin by approximately 29% and 68%, respectively.
Gelijktijdige toediening van een eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis cyclosporine 600 mg verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29% respectievelijk 68%.
These changes in sitagliptin pharmacokinetics were not considered to be clinically meaningful.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht.
The renal clearance of sitagliptin was not meaningfully altered.
De renale klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk.
Therefore, meaningful interactions would not be expected with other p-glycoprotein inhibitors.
Daarom worden er met andere remmers van p-glycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
5 In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin is CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
In-vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym dat verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8.
In patients with normal renal function, metabolism, including via CYP3A4, plays only a small role in the clearance of sitagliptin.
Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolism may play a more significant role in the elimination of sitagliptin in the setting of severe renal insufficiency or ESRD.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van ernstige nierinsufficiëntie of ESRD.
For this reason, it is possible that potent CYP3A4 inhibitors (i. e., ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) could alter the phamacokinetics of sitagliptin in patients with severe renal insufficiency or ESRD.
Daarom is het mogelijk dat krachtige CYP3A4- remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen.
The effects of potent CYP3A4 inhibitors in the setting of renal insufficiency has not been assessed in a clinical study.
De effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van nierinsufficiëntie zijn niet in klinisch onderzoek bestudeerd.
In vitro transport studies showed that sitagliptin is a substrate for p-glycoprotein and OAT3.
In-vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteïne en OAT3 is.
OAT3 mediated transport of sitagliptin was inhibited in vitro by probenecid, although the risk of clinically meaningful interactions is considered to be low.
Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht.
Concomitant administration of OAT3 inhibitors has not been evaluated in vivo.
Gelijktijdige toediening van OAT3- remmers is niet in vivo onderzocht.
Effects of sitagliptin on other medicinal products In vitro data suggest that sitagliptin does not inhibit nor induce CYP450 isoenzymes.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen Gegevens in vitro maken aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In clinical studies, sitagliptin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, or oral contraceptives, providing in vivo evidence of a low propensity for causing interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, and organic cationic transporter (OCT).
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT).
Sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations, and may be a mild inhibitor of p-glycoprotein in vivo.
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine en kan in vivo een lichte remmer van p-glycoproteïne zijn.
Sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations.
Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine.
Following administration of 0.25 mg digoxin concomitantly with 100 mg of sitagliptin daily for 10 days, the plasma AUC of digoxin was increased on average by 11%, and the plasma Cmax on average by 18%.
Na dagelijkse toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg sitagliptine gedurende 10 dagen was de plasma- AUC van digoxine gemiddeld met 11% en de plasma-Cmax gemiddeld met 18% verhoogd.
No dose adjustment of digoxin is recommended.
Er wordt geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen.
However, patients at risk of digoxin toxicity should be monitored for this when sitagliptin and digoxin are administered concomitantly.
Maar patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
There are no adequate data from the use of sitagliptin in pregnant women.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van sitagliptine bij zwangere vrouwen.
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses of sitagliptin (see section 5.3).
Uit onderzoek bij dieren is bij hoge doses sitagliptine reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
A limited amount of data suggest the use of metformin in pregnant women is not associated with an increased risk of congenital malformations.
6 Er zijn beperkte gegevens die doen vermoeden dat gebruik van metformine bij zwangere vrouwen niet gepaard gaat met een verhoogd risico op congenitale misvormingen.
Animal studies with metformin do not indicate harmful effects with respect to pregnancy, embryonic or foetal development, parturition or postnatal development (see also section 5.3).
Uit dieronderzoek met metformine is geen schadelijk effect gebleken tijdens de zwangerschap, de embryonale en foetale ontwikkeling, de bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Efficib should not be used during pregnancy.
Efficib dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
If a patient wishes to become pregnant or if a pregnancy occurs, treatment with Efficib should be discontinued and switched to insulin treatment as soon as possible.
Als een patiënte zwanger wil worden of als zij zwanger wordt, moet de behandeling met Efficib worden gestaakt; in dat geval moet zo spoedig mogelijk worden overgegaan op insuline.
No studies in lactating animals have been conducted with the combined active substances of Efficib.
Er is geen onderzoek verricht met een combinatie van de werkzame bestanddelen van Efficib bij zogende dieren.
In studies performed with the individual active substances, both sitagliptin and metformin are excreted in the milk of lactating rats.
In onderzoek met de werkzame bestanddelen apart bleken zowel sitagliptine als metformine uitgescheiden te worden in de melk van zogende ratten.
Metformin is excreted in human milk in small amounts.
Metformine wordt bij mensen in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden.
It is not known whether sitagliptin is excreted in human milk.
Het is niet bekend of sitagliptine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Efficib must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
Efficib dient daarom niet te worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4 3).
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed with Efficib.
Er is geen onderzoek verricht met Efficib naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
However, when driving or operating machines, it should be taken into account that dizziness and somnolence have been reported with sitagliptin.
Bij het rijden of het bedienen van machines moet er echter rekening mee gehouden worden dat er bij het gebruik van sitagliptine duizeligheid en slaperigheid gemeld zijn.
In addition, patients should be alerted to the risk of hypoglycaemia when Efficib is used in combination with other sulfonylurea agents.
Bij het gebruik van een combinatie van Efficib en een sulfonylureumderivaat moet de patiënt gewaarschuwd worden voor de kans op hypoglykemie.
6 4.8 Undesirable effects
4.8 Bijwerkingen
There have been no therapeutic clinical trials conducted with Efficib tablets however bioequivalence of Efficib with co-administered sitagliptin and metformin has been demonstrated (see section 5.2).
Er is geen klinisch onderzoek verricht met tabletten Efficib, maar de bio-equivalentie van Efficib en een combinatie van sitagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
Sitagliptin and metformin Adverse reactions considered as drug related reported in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of placebo and in patients receiving sitagliptin in combination with metformin in double-blind studies are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency (Table 1).
Sitagliptine en metformine Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) voorkwamen dan bij placebo en die gemeld werden bij patiënten die in dubbelblind onderzoek sitagliptine in combinatie met metformine kregen, worden hieronder vermeld volgens de MedDRA-voorkeursterminologie voor systeem-/orgaanklassen en absolute frequentie (tabel 1).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000).
The frequency of adverse reactions identified from placebo-controlled clinical studies
De frequentie van bijwerkingen, vastgesteld in placebogecontroleerd klinisch onderzoek
Frequency of adverse reaction by treatment regimen
Frequentie van bijwerkingen per behandeling
Sitagliptin with Metformin1
Sitagliptine
Sitagliptin with Metformin and a Sulphonylurea2
Sitagliptine met metformine en een sulfonylureumderivaat2
blood glucose decreased
Verlaagde bloedglucose
Nervous system disorders somnolence
Zenuwstelselaandoeningen Slaperigheid
Gastrointestinal disorders
Maag-darmstelselaandoeningen
diarrhoea nausea constipation upper abdominal pain
diarree misselijkheid obstipatie
Uncommon Common Uncommon
Soms Vaak
Metabolism and nutrition disorders hypoglycaemia* *
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie * *
In clinical trials of sitagliptin as monotherapy and sitagliptin as part of combination therapy with metformin, rates of hypoglycaemia reported with sitagliptin were similar to rates in patients taking placebo.
combinatietherapie met metformine, was de frequentie van met sitagliptine gemelde hypoglykemie vergelijkbaar met die bij patiënten die placebo kregen.
1 In this placebo-controlled 24-week study of sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin added to ongoing metformin compared to treatment with placebo added to ongoing metformin was 9.3% and 10.1%, respectively.
1 In dit placebogecontroleerd 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine, was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij patiënten die werden behandeld met sitagliptine toegevoegd aan eerder ingstelde behandeling met metformine versus behandeling met placebo toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine 9,3% respectievelijk 10,1%.
In an additional 1-year study of sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin added to ongoing metformin compared to sulphonylurea added to ongoing metformin was 14.5% and 30.3%, respectively.
In een ander 1-jarig onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine was de incidentie van bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen bij met sitagliptine toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine versus sulfonylureum toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine 14,5% respectievelijk 30,3%.
In pooled studies of up to 1 year in duration comparing sitagliptin added to ongoing metformin to a sulphonylurea agent added to ongoing metformin, adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin 100 mg occurring in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients receiving the sulphonylurea agent are as follows: anorexia (Metabolism and nutritional disorders; frequency uncommon) and weight decreased (Investigations; frequency uncommon).
In gepoolde studies die tot 1 jaar duurden waarin sitagliptine toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine met een sulfonylureumderivaat toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met metformine werden vergeleken, zijn de bijwerkingen die werden geacht met het geneesmiddel samen te hangen en die werden gemeld bij patiënten die met sitagliptine 100 mg werden behandeld en die vaker (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) optraden dan bij patiënten die het sulfonylureumderivaat kregen, de volgende: anorexie (Voedings- en stofwisselingsstoornissen; frequentie soms) en gewichtsverlies (Onderzoeken; frequentie soms).
2 In this 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing combination treatment with glimepiride and metformin, the overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the addition of sitagliptin to the ongoing treatment
2 In dit placebogecontroleerde, 24-weeks onderzoek met sitagliptine 100 mg 1 dd toegevoegd aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine, was de algehele incidentie van bijwerkingen die geacht werden geneesmiddelgerelateerd te zijn bij patiënten behandeld met sitagliptine als toevoeging aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine in vergelijking met toevoeging van placebo aan eerder ingestelde behandeling met glimepiride en metformine 18,1% respectievelijk 7,1%.
In a 24-week study of initial combination therapy with sitagliptin and metformin administered twice daily (sitagliptin/ metformin 50 mg/ 500 mg or 50 mg/ 1,000 mg), the overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the combination of sitagliptin and metformin compared to patients treated with placebo was 14.0% and 9.7%, respectively.
In een 24-weeks onderzoek naar de combinatie sitagliptine en metformine tweemaal daags als aanvangstherapie (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg of 50 mg/1000 mg) was de algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die met de combinatie van sitagliptine en metformine werden behandeld in vergelijking met patiënten die placebo kregen 14,0% respectievelijk 9,7%.
The overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the combination of sitagliptin and metformin was comparable to metformin alone (14.0% each) and greater than sitagliptin alone (6.7%), with the differences relative to sitagliptin alone primarily due to gastrointestinal adverse reactions.
De algehele incidentie van geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met metformine alleen (14,0% elk) en hoger dan sitagliptine alleen (6,7%), waarbij de verschillen ten opzichte van alleen sitagliptine voornamelijk werden veroorzaakt door gastro-intestinale bijwerkingen.
Additional information on the individual active substances of the fixed dose combination Sitagliptin In addition, in monotherapy studies of up to 24 weeks in duration of sitagliptin 100 mg once daily alone compared to placebo, adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients receiving placebo are headache, hypoglycaemia, constipation, and dizziness.
Aanvullende informatie over de individuele werkzame bestanddelen van de vaste dosiscombinatie Sitagliptine In maximaal 24 weken durende studies met sitagliptine 100 mg eenmaal daags als monotherapie in vergelijking met placebo, kwamen de volgende geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen vaker voor bij sitagliptine (> 0,2% en verschil > 1 patiënt) dan bij placebo: hoofdpijn, hypoglykemie, obstipatie en duizeligheid.
In addition to the drug related adverse reactions described above, adverse events (reported regardless of causal relationship to medicinal product) occurring in at least 5% and more commonly in patients treated with sitagliptin included upper respiratory tract infection and nasopharyngitis.
8 Naast de hierboven genoemde geneesmiddelgerelateerd geachte bijwerkingen, werden de volgende bijwerkingen (die niet direct in verband konden worden gebracht met het geneesmiddel) gemeld bij ten minste 5% van de patiënten en vaker bij patiënten die sitagliptine kregen: bovenste luchtweginfecties en nasofaryngitis.
Additional adverse events that occurred more frequently in patients treated with sitagliptin (not reaching the 5% level, but occurring with an incidence of > 0.5% higher with sitagliptin than that in the control group) included osteoarthritis and pain in extremity.
Andere bijwerkingen die vaker voorkwamen bij patiënten die met sitagliptine behandeld werden (onder de 5 %-grens, maar > 0,5% vaker bij sitagliptine dan in de controlegroep): osteoartritis en pijn in de ledematen.
Across clinical studies, a small increase in white blood cell (WBC) count (approximately 200 cells/ microl difference in WBC vs placebo; mean baseline WBC approximately 6,600 cells/ microl) was observed due to an increase in neutrophils.
In meerdere klinische studies is een geringe toename in het aantal witte bloedcellen (WBC) waargenomen (ongeveer 200 cellen / µl verschil in WBC versus placebo; gemiddeld uitgangswaarde- WBC ongeveer 6600 cellen / µl) als gevolg van een verhoging in het aantal neutrofielen.
This observation was seen in most but not all studies.
Deze waarneming werd in de meeste maar niet alle studies gedaan.
This change in laboratory parameters is not considered to be clinically relevant.
Deze verandering in laboratoriumparameters wordt niet klinisch relevant geacht.
No clinically meaningful changes in vital signs or in ECG (including in QTc interval) were observed with sitagliptin treatment.
Er zijn bij behandeling met sitagliptine geen klinisch wezenlijke veranderingen in de vitale functies of het ECG (inclusief QTc-interval) waargenomen.
Post-marketing data
Postmarketinggegevens
During post-marketing experience of Efficib or sitagliptin, one of the active substances of Efficib, the following additional adverse reactions have been reported (frequency not known): hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome (see section 4.4).
Sinds de introductie van Janemet of sitagliptine, een van de werkzame bestanddelen van Efficib, zijn de volgende aanvullende bijwerkingen gemeld (frequentie onbekend): overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, uitslag, urticaria en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom (zie rubriek 4.4).
Clinical Trial Data and Post-marketing data
Gegevens uit klinisch onderzoek en postmarketinggegevens
Table 2 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category.
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer naar systeem-/orgaanklasse en frequentiecategorie.
Frequency categories are based on information available from metformin Summary of Product Characteristics available in the EU.
De frequentiecategorieën zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvatting van Productkenmerken van metformine, beschikbaar in de EU.
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and postmarketing data
De frequentie van bijwerkingen van metformine, vastgesteld in klinisch onderzoek en uit postmarketinggegevens
Adverse reaction
Bijwerking
metallic taste
metaalsmaak
8 Adverse reaction
Maag-darmstelselaandoeningen Maag-darmklachtena
Frequency
Zeer vaak
Gastrointestinal disorders
Huid- en onderhuidaandoeningen
gastrointestinal symptomsa
Urticaria, erytheem, pruritis
Very common
Zeer zelden
Skin and subcutaneous disorders urticaria, erythema, pruritis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactaatacidose Vitamine B12-deficiëntieb
Very rare
Zeer zelden Zeer zelden
Metabolism and nutrition disorders
Lever- en galaandoeningen
Hepatobiliary disorders liver function disorders, hepatitis a
leverfunctiestoornissen, hepatitis a
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in b
Maag-darmklachten als misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen het meest voor in het begin van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen spontaan.
Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12 absorption which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e. g., megaloblastic anaemia).
9 b Langetermijnbehandeling met metformine wordt in verband gebracht met een afname van de absorptie van vitamine B12 die in zeldzame gevallen kan leiden tot klinisch significante vitamine B12- deficiëntie (bijv. megaloblastaire anemie).
No data are available with regard to overdose of Efficib.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering van Efficib.
During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 800 mg sitagliptin were generally well tolerated.
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot 800 mg sitagliptine over het algemeen goed verdragen.
Minimal increases in QTc, not considered to be clinically relevant, were observed in one study at a dose of 800 mg sitagliptin.
In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale, niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen.
There is no experience with doses above 800 mg in humans.
Er is geen ervaring met doses boven 800 mg bij de mens.
In Phase I multiple-dose studies, there were no dose-related clinical adverse reactions observed with sitagliptin with doses of up to 600 mg per day for 10 days and 400 mg per day for periods of up to 28 days.
In fase I-studies met multipele doses werden geen dosisafhankelijke klinische bijwerkingen waargenomen bij doses sitagliptine van maximaal 600 mg per dag gedurende 10 dagen en 400 mg per dag in periodes van maximaal 28 dagen.
A large overdose of metformin (or co-existing risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Een grote overdosering metformine (of bij reeds bestaande verhoogde kans op lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose, een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis.
De meest effectieve methode om lactaat en metformine uit het bloed te verwijderen is hemodialyse.
Sitagliptin is modestly dialyzable.
Sitagliptine is matig dialyseerbaar.
In clinical studies, approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour haemodialysis session.
In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5% van de dosis verwijderd.
Prolonged haemodialysis may be considered if clinically appropriate.
Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is.
It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.
Het is onbekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy if required.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen, bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie instellen.
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC- code: