qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In addition to the assessment of the satisfaction of eculizumab information provided, the proposed questionnaire will investigate other methods for assessing the effectiveness of the risk minimisation program (e. g. surveys to follow compliance to vaccination).
Met de voorgestelde vragenlijst wordt niet alleen beoordeeld of de over eculizumab verstrekte informatie voldoet, maar wordt ook onderzoek verricht naar andere methoden om de doeltreffendheid van het risicobeperkingsprogramma te beoordelen (bijv. enquêtes om de naleving van de vaccinatierichtlijnen te controleren).
The evaluation of the goals for distribution of educational materials should also be considered.
De evaluatie van de doelstellingen voor verspreiding van voorlichtingsmateriaal dient eveneens in overweging te worden genomen.
EMEA/ H/ C/ 791
EMEA/H/C/791
What is Soliris?
Wat is Soliris?
Soliris is a concentrate that is made up into a solution for infusion.
Soliris is een concentraat waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
It contains the active substance eculizumab.
Het bevat de werkzame stof eculizumab.
What is Soliris used for?
Wanneer wordt Soliris voorgeschreven?
Soliris is used to treat patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH), a rare, life- threatening genetic disease that causes the red blood cells to be broken down too quickly.
Soliris wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), een zeldzame, levensbedreigende genetische ziekte die ervoor zorgt dat de rode bloedcellen te snel worden afgebroken.
This results in anaemia (low red blood cell counts), thrombosis (formation of blood clots in the blood vessels) and dark urine.
Dit leidt tot anemie (te weinig rode bloedcellen), trombose (de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten) en donkergekleurde urine.
Because the number of patients with PNH is low, the disease is considered ‘ rare’, and Soliris was designated an ‘ orphan medicine ’ (a medicine used in rare diseases) on 17 October 2003.
Aangezien het aantal patiënten met PNH klein is, wordt de ziekte als ‘ zeldzaam’ beschouwd, en Soliris werd op 17 oktober 2003 aangewezen als weesgeneesmiddel (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
How is Soliris used?
Hoe wordt Soliris gebruikt?
Soliris should be given by a healthcare professional, such as a doctor or nurse, under the supervision of a doctor who has experience in the management of patients with blood disorders.
Soliris moet worden toegediend door medisch personeel, zoals een arts of verpleegkundige, onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten met bloedziekten.
Treatment with Soliris consists of an intravenous infusion (drip into a vein) of 600 mg over 25 to 45 minutes once a week, followed by 900 mg in the fifth week.
De behandeling met Soliris bestaat uit een intraveneuze infusie van 600 mg in 25 tot 45 minuten eenmaal per week, gevolgd door 900 mg in de vijfde week.
Thereafter, the dose should be maintained at 900 mg, given approximately every two weeks.
Daarna moet de dosis op 900 mg worden gehandhaafd en ongeveer elke twee weken worden toegediend.
At least two weeks before starting Soliris treatment, patients must be vaccinated against meningitis caused by the bacterium Neisseria meningitidis and revaccinated according to current guidelines.
Ten minste twee weken voor de start van behandeling met Soliris moeten patiënten worden gevaccineerd tegen meningitis die wordt veroorzaakt door de bacterie Neisseria meningitidis met een herhaling van de vaccinatie volgens de huidige richtlijnen.
Soliris has not been studied in children or in patients who have problems with their kidneys or liver.
Soliris is niet onderzocht bij kinderen of bij patiënten met nier- of leverproblemen.
Patients who receive Soliris must be given a special card that explains the symptoms of certain types of infection, instructing them to seek medical care immediately if they experience them.
Patiënten die Soliris toegediend krijgen, moeten een speciale kaart krijgen waarop de verschijnselen van bepaalde typen infectie worden uitgelegd, en waarop hun wordt uitgelegd onmiddellijk medische zorg in te roepen als deze verschijnselen zich bij hen voordoen.
How does Soliris work?
Hoe werkt Soliris?
The active substance in Soliris, eculizumab, is a monoclonal antibody.
Eculizumab, de werkzame stof in Soliris, is een monoklonaal antilichaam.
A monoclonal antibody is an antibody (a type of protein) that has been designed to recognise and bind to a specific structure (called an antigen) that is found in the body.
Dit is een antilichaam (een type eiwit) dat dankzij zijn speciale vorm een specifieke structuur in het lichaam (antigeen genaamd) herkent en zich hieraan bindt.
This defect results in complement destroying the
Eculizumab is ontwikkeld om te binden aan het complementeiwit C5, dat deel uitmaakt van het afweersysteem van het lichaam dat ‘ complement’ of ‘ complementsysteem’ wordt genoemd.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged red blood cells.
Door dit defect vernietigt het complement de rode bloedcellen.
By blocking the C5 complement protein, eculizumab prevents complement from attacking the cells, reducing their destruction and improving the symptoms of the disease.
Door het complementeiwit C5 te blokkeren voorkomt eculizumab dat het complement de cellen aanvalt, zodat de vernietiging van de rode bloedcellen wordt verminderd en de verschijnselen van de ziekte verbeteren.
How has Soliris been studied?
Hoe is Soliris onderzocht?
The effects of Soliris were first tested in experimental models before being studied in humans.
De werking van Soliris werd eerst in het laboratorium getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Soliris has been studied in one main study involving 88 adult patients with PNH who had had at least four blood transfusions for anaemia in the previous year.
Solir is is bestudeerd in één belangrijk onderzoek met 88 volwassen patiënten met PNH die in het voorgaande jaar in verband met anemie ten minste vier bloedtransfusies hadden gekregen.
The effects of Soliris were compared with those of placebo (a dummy treatment).
De werking van Soliris werd vergeleken met die van placebo (een schijnbehandeling).
The main measures of effectiveness were the proportion of patients whose levels of haemoglobin (a protein found in red blood cells) remained above their individual target level, and the number of red blood cell transfusions that the patients needed during the first 26 weeks of treatment.
De voornaamste graadmeters voor de werkzaamheid waren het deel van de patiënten bij wie de hemoglobinespiegels (gehalte in het bloed van een eiwit dat in rode bloedcellen voorkomt) boven hun persoonlijke streefwaarde bleven en het aantal transfusies van rode bloedcellen dat de patiënten in de eerste 26 weken van de behandeling nodig hadden.
What benefit has Soliris shown during the studies?
Welke voordelen bleek Soliris tijdens de studies te hebben?
Soliris was more effective than placebo in improving the symptoms of PNH.
Soliris was werkzamer dan placebo wat betreft de verbetering van de verschijnselen van PNH.
In the main study, 21 (49%) of the 43 patients receiving Soliris had stable haemoglobin levels, and, on average, they did not need any transfusions of red blood cells.
In het belangrijkste onderzoek hadden 21 (49%) van de 43 patiënten die Soliris kregen, stabiele hemoglobinespiegels, en gemiddeld genomen hadden ze geen enkele transfusie van rode bloedcellen nodig.
In comparison, none of the 44 patients receiving placebo had stable haemoglobin levels, and they needed an average of 10 transfusions.
Daarentegen had geen van de 44 patiënten die placebo kregen, stabiele hemoglobinespiegels, en hadden ze gemiddeld 10 transfusies nodig.
What is the risk associated with Soliris?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Soliris in?
The most common side effects with Soliris (seen in more than 1 patient in 10) are urinary tract infection (infection of the structures that carry urine), nasopharyngitis (inflammation of the nose and throat), upper respiratory tract infection (colds), dizziness, headache, diarrhoea, nausea (feeling sick), back pain, arthralgia (joint pain), pyrexia (fever) and contusion (bruising).
De meest voorkomende bijwerkingen van Soliris (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn urineweginfectie (infectie van de structuren die de urine afvoeren), nasofaryngitis (ontsteking van neus en keel), infectie van de bovenste luchtwegen (verkoudheid), duizeligheid, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, rugpijn, artralgie (gewrichtspijn), pyrexie (koorts) en contusie (kneuzing).
For the full list of all side effects reported with Soliris, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Soliris.
Because of an increased risk of meningitis, Soliris should not be given to people who are infected with Neisseria meningitidis, or who have not been vaccinated against this bacterium.
Vanwege een verhoogd risico van meningitis (hersenvliesontsteking) mag Soliris niet worden toegediend aan mensen die zijn besmet met Neisseria meningitidis of die niet tegen deze bacterie zijn gevaccineerd.
It should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to eculizumab, mouse proteins or any of the other ingredients, or who have, or are thought to have, inherited deficiencies in complement.
Soliris mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor eculizumab, muizeneiwitten of voor een van de andere bestanddelen, of bij mensen van wie bekend is of bij wie verdenking bestaat dat ze een erfelijk tekort aan complementeiwitten hebben.
Why has Soliris been approved?
Waarom is Soliris goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that the benefits of Soliris are greater than its risks for the treatment of patients with PNH, but noted that evidence of the benefit of Soliris is limited to patients who have had blood transfusions in the past.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Soliris groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met PNH, maar heeft opgemerkt dat het bewijs voor het voordeel van Soliris beperkt blijft tot patiënten die in het verleden bloedtransfusies hebben gekregen.
The Committee recommended that Soliris be given marketing authorisation.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Soliris.
Which measures are being taken to ensure the safe use of Soliris?
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Soliris te waarborgen?
The company that makes Soliris will agree the details of a system in each Member State that will ensure that distribution of the medicine only occurs after checking that the patient has been vaccinated appropriately.
Het bedrijf dat Soliris maakt, stemt in met de bijzonderheden van een systeem in elke lidstaat dat ervoor zorgt dat het geneesmiddel pas wordt verstrekt nadat is geverifieerd of de patiënt correct is gevaccineerd.
It will also provide prescribers with information on the safety of the medicine.
Daarnaast zal het artsen informatie verstrekken over de veiligheid van het geneesmiddel.
Other information about Soliris:
Overige informatie over Soliris:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Soliris to Alexion Europe SAS on 20 June 2007.
De Europese Commissie heeft op 20 juni 2007 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Soliris verleend aan de firma Alexion Europe SAS.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Soliris is available here.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen inzake Soliris.
The full EPAR for Soliris can be found here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Soliris.
Vial (glass)
Intraveneus gebruik Injectieflacon (glas)
30 ml (10 mg/ ml)
30 ml (10 mg/ml) 1 injectieflacon
Soliris 300 mg concentrate for solution for infusion
Soliris 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Each vial of 30 ml contains 300 mg of eculizumab (10 mg/ ml).
Elke injectieflacon van 30 ml bevat 300 mg eculizumab (10 mg/ml).
Eculizumab is a humanised monoclonal IgG2/ 4κ antibody produced in NS0 cell line by recombinant DNA technology.
Eculizumab is een gehumaniseerd monoklonaal IgG2/4κ -antilichaam dat door middel van recombinant DNA-technologie in een NS0-cellijn wordt geproduceerd.
After dilution, the final concentration of the solution to be infused is 5mg/ ml.
Na verdunning heeft de te infunderen oplossing een eindconcentratie van 5 mg/ml.
Sodium (5.00 mmol per dose (1 vial))
Hulpstoffen: natrium (5,00 mmol per dosis (1 injectieflacon))
Concentrate for Solution for Infusion.
Concentraat voor Oplossing voor Infusie.
Clear, colorless, pH 7.0 solution.
Heldere, kleurloze oplossing met een pH van 7,0.
4.1 Therapeutic indication
4.1 Therapeutische indicatie
Soliris (eculizumab) is indicated for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH).
Soliris (eculizumab) is aangewezen voor de behandeling van patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH).
Evidence of clinical benefit of Soliris in the treatment of patients with PNH is limited to patients with history of transfusions.
Bewijzen van de klinische voordelen van Soliris bij de behandeling van patiënten met PNH zijn beperkt tot patiënten met een voorgeschiedenis van transfusies.
To reduce the risk of meningococcal infection (Neisseria meningitidis), all patients must be vaccinated at least 2 weeks prior to receiving Soliris and must be re-vaccinated according to current medical guidelines for vaccination use (see section 4.4).
Om het risico van meningokokkeninfectie (Neisseria meningitidis) te beperken, moeten alle patiënten ten minste twee weken vóór ze Soliris krijgen gevaccineerd worden; ze moeten bovendien een herhalingsvaccin krijgen in overeenstemming met de huidige medische vaccinatierichtlijnen (zie rubriek 4.4).
Soliris should be administered by a healthcare professional and under the supervision of a physician experienced in the management of patients with haematological disorders.
Soliris dient te worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en onder het toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hematologische stoornissen.
The dosing regimen consists of a 5-week initial phase followed by a maintenance phase:
Het doseringsschema bestaat uit een initiële fase van 5 weken, gevolgd door een onderhoudsfase:
Initial phase:
Initiële fase:
600 mg of eculizumab via a 25 - 45 minute intravenous infusion every week for the first 4 weeks, followed by 900 mg of eculizumab for the fifth week of the initial phase.
600 mg eculizumab toegediend door middel van een wekelijkse, 25-45 minuten durende intraveneuze infusie gedurende de eerste vier weken, gevolgd door 900 mg eculizumab in de vijfde week van de initiële fase.
900 mg of Soliris administered via a 25 - 45 minute intravenous infusion every 14 ± 2 days (see Section 5.1).
900 mg Soliris toegediend via een 25-45 minuten durende intraveneuze infusie elke 14 ± 2 dagen (zie rubriek 5.1).
2 Do not administer as an intravenous push or bolus injection.
2 Zie voor aanwijzingen voor bereiding van de verdunde oplossingen rubriek 6.6.
Soliris should only be administered via intravenous infusion as described below.
Soliris mag alleen toegediend worden via een intraveneuze infusie zoals hieronder beschreven.
The diluted solution of Soliris should be administered by intravenous infusion over 25 – 45 minutes via gravity feed, a syringe-type pump, or an infusion pump.
De verdunde oplossing van Soliris moet in 25-45 minuten worden toegediend door middel van intraveneuze infusie onder invloed van de zwaartekracht, met een spuitenpomp of een infusiepomp.
It is not necessary to protect the diluted solution of Soliris from light during administration to the patient.
Tijdens toediening aan de patiënt hoeft de verdunde oplossing van Soliris niet tegen licht te worden beschermd.
Patients should be monitored for one hour following infusion.
Patiënten moeten gedurende één uur na infusie worden gecontroleerd.
If an adverse event occurs during the administration of Soliris, the infusion may be slowed or stopped at the discretion of the physician.
Als zich tijdens de toediening van Soliris een ongewenste voorval voordoet, kan de infusie worden vertraagd of stopgezet, al naargelang het oordeel van de arts.
If the infusion is slowed, the total infusion time may not exceed two hours.
Als de infusie wordt vertraagd, mag de totale infusietijd niet langer dan twee uur bedragen.
There is no experience in children (see section 5.2) Elderly:
Kinderen en adolescenten: er is geen ervaring met het gebruik van Soliris bij kinderen (zie rubriek 5.2).
Soliris may be administered to patients aged 65 years and over.
Soliris kan aan patiënten van 65 jaar en ouder worden toegediend.
There is no evidence to suggest that any special precautions are needed when older people are treated – although experience with Soliris in this patient population is still limited.
Er zijn geen aanwijzingen dat bij de behandeling van ouderen speciale voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen – hoewel ervaring met Soliris in deze patiëntenpopulatie nog beperkt is.
The safety and efficacy of Soliris have not been studied in patients with renal impairment.
Nierfunctiestoornis: de veiligheid en werkzaamheid van Soliris zijn niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
The safety and efficacy of Soliris have not been studied in patients with hepatic impairment.
Leverfunctiestoornis: de veiligheid en werkzaamheid van Soliris zijn niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Hypersensitivity to eculizumab, murine proteins or to any of the excipients.
Overgevoeligheid voor eculizumab, muizeneiwitten of voor een van de hulpstoffen.
• with unresolved Neisseria meningitidis infection. • who are not currently vaccinated against Neisseria meningitidis. • who have known or suspected hereditary complement deficiencies.
Geen behandeling met Soliris starten bij patiënten: • met een niet opgeloste infectie met Neisseria meningitidis; • die momenteel niet gevaccineerd zijn tegen Neisseria meningitidis; • van wie bekend is of bij wie verdenking bestaat dat ze erfelijke complementdeficiënties hebben.
Soliris is not expected to affect the aplastic component of anaemia in patients with PNH.
Soliris oefent naar alle verwachting geen invloed uit op de aplastische component van anemie bij patiënten met PNH.
Due to its mechanism of action, the use of Soliris increases the patient’s susceptibility to meningococcal infection (Neisseria meningitidis).
Meningokokkeninfectie: als gevolg van zijn specifieke werkingsmechanisme verhoogt Soliris de gevoeligheid van de patiënt voor meningokokkeninfectie (Neisseria meningitidis).
These patients might be at risk of disease by uncommon serogroups (particularly Y, W135 and X), although meningococcal disease due to any serogroup may occur.
Patiënten met een dergelijke gevoeligheid zouden het risico kunnen lopen op een door weinig voorkomende serogroepen (voornamelijk Y, W135 en X) veroorzaakte ziekte, terwijl ook de mogelijkheid blijft bestaan dat meningokokkeninfectie door iedere andere serogroep optreedt.
To reduce the risk of infection, all patients must be vaccinated at least 2 weeks prior to receiving Soliris and must be re-vaccinated according to current medical guidelines for vaccination use.
Om het risico van infectie te verminderen, moeten alle patiënten ten minste twee weken vóór toediening van Soliris worden gevaccineerd en worden gerevaccineerd volgens de huidige medische vaccinatierichtlijnen.
Tetravalent vaccines against serotypes A, C, Y and W135 are strongly recommended, preferably conjugated ones.
Hiervoor worden tetravalente vaccins tegen serotypes A, C, Y en W135 sterk aanbevolen, bij voorkeur geconjugeerde vaccins.
Vaccination may not be sufficient to prevent meningococcal infection.
Vaccinatie is mogelijk niet voldoende om meningokokkeninfectie te voorkomen.
Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial agents.There have been 3 reported cases of meningococcal infection in Soliris treated patients: two in vaccinated PNH patients and one in an unvaccinated patient with idiopathic membranous glomerulonephropathy.
Men dient officiële richtlijnen in overweging te nemen over het passende gebruik van antibacteriële stoffen.
All patients should be monitored for early signs of meningococcal infection, evaluated immediately if infection is suspected, and treated with antibiotics if necessary.
Bij met Soliris behandelde patiënten zijn drie gevallen van meningokokkeninfectie gemeld: twee bij een gevaccineerde PNH-patiënt en één bij een niet- gevaccineerde patiënt met idiopathische membraneuze glomerulonefropathie.
Patients should be informed of these signs and symptoms and steps taken to seek medical care immediately (see Patient Information Leaflet for a description).
Alle patiënten moeten worden gecontroleerd op vroege tekenen van meningokokkeninfectie, onmiddellijk beoordeeld indien
3 be excluded.
3 infectie wordt vermoed en zo nodig met antibiotica behandeld.
Patients should be provided with information from the Patient Information Leaflet to increase their awareness of potential serious infections and the signs and symptoms of them.
Patiënten moeten in de bijsluiter voor de patiënt worden geïnformeerd om hen meer bewust te maken van potentieel ernstige infecties en de bijhorende klachten en symptomen.
As with all therapeutic proteins, administration of Soliris may result in infusion reactions or immunogenicity that could cause allergic or hypersensitivity reactions (including anaphylaxis), though immune system disorders within 48 hours of Soliris administration did not differ from placebo treatment in PNH and non-PNH studies conducted with Soliris.
Infusiereacties: net als geldt voor alle therapeutische eiwitten kan toediening van Soliris leiden tot infusiereacties of immunogeniteit die allergische reacties of overgevoeligheidsreacties (inclusief anafylaxie) zouden kunnen veroorzaken, hoewel de immuunsysteemaandoeningen die zich binnen 48 uur na toediening van Soliris in met Soliris uitgevoerde onderzoeken naar PNH en niet-PNH voordeden, niet van placebobehandeling verschilden.
In clinical trials, no PNH patients experienced an infusion reaction which required discontinuation of Soliris.
In klinische onderzoeken heeft zich bij PNH- patiënten geen infusiereactie voorgedaan die stopzetting van Soliris noodzakelijk maakte.
Soliris administration should be interrupted in all patients experiencing severe infusion reactions and appropriate medical therapy administered.
Toediening van Soliris moet worden onderbroken bij alle patiënten bij wie zich ernstige infusiereacties voordoen; in dat geval moet een adequate medische behandeling worden toegepast.
Infrequent, low titre antibody responses have been detected in Soliris treated patients across all PNH and non-PNH studies with a frequency (3.4%) similar to that of placebo (4.8%).
Immunogeniteit: bij met Soliris behandelde patiënten zijn binnen alle PNH- en niet-PNH-onderzoeken zeldzame antilichaamreacties in een lage titer aangetoond met een frequentie (3,4%) die overeenkwam met die van placebo (4,8%).
No patients have been reported to develop neutralizing antibodies following therapy with Soliris, and there has been no observed correlation of antibody development to clinical response or adverse events.
Er werden geen patiënten gerapporteerd die na behandeling met Soliris neutraliserende antilichamen ontwikkelden en er is geen verband waargenomen tussen antilichaamontwikkeling en klinische respons of ongewenste voorvallen.
Prior to initiating Soliris therapy, it is recommended that PNH patients should receive immunizations according to current immunization guidelines.
Immunisatie: voorafgaand aan instelling van een behandeling met Soliris wordt aanbevolen aan PNH- patiënten immunisaties toe te dienen in overeenstemming met de geldende immunisatierichtlijnen.
Additionally, all patients must be vaccinated against meningococcus at least 2 weeks prior to receiving Soliris.
Daarnaast moeten alle patiënten ten minste 2 weken vóór ze Soliris toegediend krijgen, gevaccineerd worden tegen meningokokken.
If available, tetravalent, conjugated vaccines are recommended (see meningococcal disease).
Indien beschikbaar, worden tetravalente, geconjugeerde vaccins aanbevolen (zie meningokokkenziekte).
Treatment with Soliris should not alter anticoagulant management.
Behandeling met anticoagulantia: behandeling met Soliris zou de behandeling met anticoagulantia niet mogen beïnvloeden.
Laboratory Monitoring:
Laboratoriumonderzoek:
PNH patients should be monitored for signs and symptoms of intravascular haemolysis, including serum lactate dehydrogenase (LDH) levels.
PNH-patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van intravasculaire hemolyse, waaronder serumlactaatdehydrogenase (LDH) - spiegels in bloed.
PNH patients receiving Soliris therapy should be similarly monitored for intravascular haemolysis by measuring LDH levels, and may require dose adjustment within the recommended 14±2 day dosing schedule during the maintenance phase (up to every 12 days).
Ook PNH-patiënten die met Soliris worden behandeld, moeten worden gecontroleerd op intravasculaire hemolyse door meting van de LDH-spiegels en mogelijk moet binnen het aanbevolen doseringsschema van 14 +/- 2 dagen gedurende de onderhoudsfase de dosis worden aangepast (maximaal elke 12 dagen).
Patients who discontinue treatment with Soliris should be monitored for signs and symptoms of serious intravascular haemolysis.
Staken van de behandeling: patiënten die de behandeling met Soliris staken, moeten worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van ernstige intravasculaire hemolyse.
Serious haemolysis is identified by serum LDH levels greater than the pre-treatment level, along with any of the following: greater than 25% absolute decrease in PNH clone size (in the absence of dilution due to transfusion) in one week or less; a haemoglobin level of < 5 gm/dL or a decrease of > 4 gm/dL in one week or less; angina; change in mental status; a 50% increase in serum creatinine level; or thrombosis.
Ernstige intravasculaire hemolyse wordt vastgesteld aan de hand van LDH-spiegels die hoger zijn dan vóór de behandeling, in combinatie met een van de volgende symptomen: een absolute daling van meer dan 25% van de PNH-kloongrootte (in afwezigheid van verdunning als gevolg van transfusie) in maximum één week; een hemoglobineniveau van < 5 gm/dl of een daling van > 4gm/dl in maximum een week; angina; verandering in de geestestoestand; een daling van 50% in de serumcreatinineconcentratie of trombose.
Monitor any patient who discontinues Soliris for at least 8 weeks to detect serious haemolysis and other reactions.
Toezicht houden op elke patiënt die de behandeling met Soliris staakt gedurende minstens 8 weken om ernstige hemolyse en andere reacties op te sporen.
If serious haemolysis occurs after Soliris discontinuation, consider the following procedures/treatments: blood transfusion (packed RBCs), or exchange transfusion if the PNH RBCs are > 50% of the total RBCs by flow cytometry; anticoagulation; corticosteroids; or reinstitution of Soliris.
In klinische
In PNH clinical studies, 16 patients discontinued the Soliris treatment regimen.
4 onderzoeken naar PNH staakten zestien patiënten de behandeling met Soliris.
Serious haemolysis was not observed.
Ernstige hemolyse werd niet waargenomen.
This medicinal product contains 5.00 mmol sodium per dose (1 vial).
Hulpstoffen: dit geneesmiddel bevat 5 mmol natrium per dosis (1 injectieflacon).
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij patiënten die een natriumbeperkt dieet volgen.
For Soliris, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Er zijn voor Soliris geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Animal reproduction studies have not been conducted with eculizumab (see section 5.3).
Reproductieonderzoek bij dieren met eculizumab werd niet uitgevoerd (zie rubriek 5.3).
4 Human IgG are known to cross human placental barrier, and thus eculizumab may potentially cause terminal complement inhibition in the foetal circulation.
Eculizumab kan dus aanleiding geven tot remming van de terminale complement in de bloedsomloop van de foetus.
Therefore, Soliris should be given to a pregnant woman only if clearly needed.
Soliris mag dus niet toegediend worden aan zwangere vrouwen tenzij duidelijk noodzakelijk.
Woman of childbearing potential have to use adequate contraception methods during treatment and up to 5 months after treatment.
Vrouwen die kinderen kunnen baren, moeten gebruikmaken van een adequate anticonceptiemethode gedurende en tot 5 maanden na de behandeling.
It is not known whether eculizumab is secreted into human milk.
Het is niet bekend of eculizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Since many medicinal products and immunoglobulins are secreted into human milk, and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, lactation should be discontinued during treatment and up to 5 months after treatment.
Aangezien veel geneesmiddelen en immunoglobulines in moedermelk worden uitgescheiden en vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, dient de borstvoeding te worden gestaakt tijdens en tot 5 maanden na de behandeling.
4.8 Undesirable effects Eculizumab for the treatment of PNH was studied in three clinical studies that included 195 eculizumab-treated patients and most of these patients have been enrolled in the E05-001 extension study.
De meeste van deze patiënten werden opgenomen in het E05-001-verlengingsonderzoek.
There was one pivotal trial comparing the eculizumab-treatment arm to a placebo-treatment arm.
In één hoofdstudie werd de eculizumab-behandelingsarm vergeleken met de placebobehandelingsarm.
The most commonly reported adverse reactions are headache, nasopharyngitis, nausea, pyrexia, myalgia, fatigue, and herpes simplex, each occurring in 5 or more out of 100 patients.
De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, nasofaryngitis, misselijkheid, pyrexie, myalgie, vermoeidheid en herpes simplex; elk van deze bijwerkingen trad op bij ten minste 5 op 100 patiënten.
Adverse events reported at a very common (≥1/10) or common (> 5/100 and < 10/100) frequency with eculizumab in a total of 140 patients in C04-001 and C04-002 are listed by system organ class and preferred term in Table 1.
Ongewenste voorvallen die zeer vaak (> 1/10) of vaak (> 5/100 en < 10/100) met eculizumab werden gemeld bij in totaal 140 patiënten in C04-001 en C04-002, staan in tabel 1 per systeem/orgaanklasse en voorkeursterm vermeld.
Adverse events were mostly mild to moderate in severity.
Ongewenste voorvallen waren doorgaans licht tot matig ernstig.
Uncommon or rare events cannot be estimated due to limited patient exposure (195 PNH patients).
Weinig voorkomende of zeldzame voorvallen kunnen niet geschat worden als gevolg van het beperkte aantal patiënten dat aan de behandeling werd blootgesteld (195 PNH-patiënten).
Adverse Events Reported in Studies C04-001 and C04-002 Adverse Event
In onderzoek C04-001 en C04-002 gemelde ongewenste voorvallen
System Organ Class Infections and infestations
Systeem/orgaanklasse Infecties en infestaties
Very Common (> 1/10) Urinary tract infection Nasopharyngitis Upper Respiratory Tract Infection
Zeer vaak (> 1/10) Urineweginfectie Nasofaryngitis Infectie van de bovenste luchtwegen
Common (5/100 – 1/10) Respiratory Tract Infection Herpes Simplex Sinusitis Viral Infection Gastroenteritis
Vaak (5/100 – 1/10) Infectie van de luchtwegen Herpes simplex Sinusitis Virale infectie Gastro-enteritis
Psychiatric disorders Nervous System Disorders
Psychiatrische aandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Epistaxis Pharyngolaryngeal pain Cough
Epistaxis Faryngolaryngeale pijn Hoesten
5 Gastrointestinal Disorders
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarrhoea Nausea
Diarree Misselijkheid
Vomiting Abdominal Pain Abdominal Pain Upper Constipation
Braken Buikpijn Pijn in bovenbuik Obstipatie
Rash Pruritis
Huiduitslag Pruritus
Back Pain Arthralgia
Rugpijn Artralgie
Myalgia Pain in extremity Muscle cramp
Myalgie Pijn in arm/been Spierkramp
Influenza-Like Illness Fatigue
Influenza-achtige ziekte Vermoeidheid
Injury, Poisoning and Procedural Complications
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
In the C04-001 study, headache was the most common adverse event observed with eculizumab.
In het C04-001-onderzoek was hoofdpijn het meest voorkomende ongewenste voorval die met eculizumab werd waargenomen.
Headaches were observed in 44.2% (19/43 patients) of patients treated with eculizumab and 27.3% (12/44 patients) in placebo-treated patients and were mild/moderate in all but 1 eculizumab treated and 1 placebo-treated patients.
Hoofdpijn werd waargenomen bij 44,2% (19/43 patiënten) van de met eculizumab behandelde patiënten en bij 27,3% (12/44 patiënten) van de met placebo behandelde patiënten en was licht/matig bij alle op één na met eculizumab behandelde en op één na met placebo behandelde patiënten.
Most headaches were mild and did not persist after the initial administration phase of Soliris.
In de meeste gevallen was de hoofdpijn licht en werd deze na de initiële toedieningsfase van Soliris niet meer gemeld.
In addition, the following adverse events were increased in frequency by 5% or more with Soliris as compared to placebo: nasopharyngitis (25.0%), nausea (17.1%), pyrexia (14.3%), myalgia (7.9%), fatigue (7.9%), and herpes simplex (5.7%).
Daarnaast namen de volgende ongewenste voorvallen met Soliris met 5% of meer ten opzichte van placebo in frequentie toe: nasofaryngitis (25,0%), misselijkheid (17,1%), pyrexie (14,3%), myalgie (7,9%), moeheid (7,9%) en herpes simplex (5,7%).
There was no evidence of an increased incidence of infection across PNH studies with eculizumab as compared to placebo, including serious infections, severe infections or multiple infections.
Binnen de PNH-onderzoeken met eculizumab waren geen aanwijzingen voor een verhoogde incidentie van infectie ten opzichte van placebo, waaronder ernstige infecties, hevige infecties of multipele infecties.
The most serious adverse event was meningococcal septicaemia in two vaccinated PNH patients (see section 4.4).
Het meest ernstige ongewenste voorval was meningokokkensepticemie bij twee gevaccineerde PNH- patiënten (zie rubriek 4.4).
Low titres of antibodies were detected in 2% patients with PNH treated with Soliris.
Bij 2% van de PNH-patiënten behandeld met Soliris werden lage antilichaamtiters gevonden.
As with all proteins there is a potential for immunogenicity.
Zoals bij alle eiwitten bestaat het risico van immunogeniteit.
Safety Data From Other Clinical Studies Supportive safety data were obtained in 11 clinical studies that included 716 patients exposed to eculizumab in six disease populations other than PNH.
Ondersteunende veiligheidsgegevens werden verkregen in elf klinische onderzoeken waarin 716 patiënten in zes populaties met andere aandoeningen dan PNH aan eculizumab werden blootgesteld.
There was an un-vaccinated patient diagnosed with idiopathic membranous glomerulonephropathy who experienced meningococcal meningitis.
Er was één niet-gevaccineerde patiënt met gediagnosticeerde idiopathische membraneuze glomerulonefropathie bij wie zich meningokokkenmeningitis voordeed.
With regard to other AEs and considering all double-blind, placebo-controlled studies in patients diagnosed with diseases other than PNH (N=526 patients with Soliris; N=221 patients with placebo), AEs reported with Soliris at a frequency of 2% or greater than the frequency reported with placebo were: upper respiratory tract infection, rash, and injury.
Met betrekking tot andere ongewenste voorvallen en rekening houdend met alle dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met andere aandoeningen dan PNH (N=526 patiënten met Soliris; N=221
Immunomodulators, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: immunomodulatoren, ATC-code:
Soliris is a recombinant humanised monoclonal IgG2/4k antibody that binds to the human C5 complement protein and inhibits the activation of terminal complement.
Soliris is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal IgG2/4k antilichaam dat bindt aan het humane complementeiwit C5 en de activering van het terminale complement remt.
The Soliris antibody contains human constant regions and murine complementarity-determining regions grafted onto the human
Het antilichaam in Soliris bevat humane constante regio’ s en muriene complementariteitsbepalende regio’ s die overgezet worden op de humane framework lichte-keten en zware-keten variabele regio’ s.
Soliris is composed of two 448 amino acid heavy chains and two 214 amino acid light chains and has a molecular weight of approximately 148kDa.
Solir is is samengesteld uit twee 448 aminozuur zware ketens en twee 214 aminozuur lichte ketens en heeft een moleculair gewicht van ongeveer 148kDa.
Soliris is produced in a murine myeloma (NS0 cell line) expression system and purified by affinity and ion exchange chromatography.
Soliris wordt geproduceerd in een muizenmyeloom (NS0-cellijn)-expressiesysteem en gezuiverd door affiniteits- en ionverwisselingschromatografie.
The bulk drug substance manufacturing process also includes specific viral inactivation and removal steps.
Het productieproces van de bulksubstantie omvat ook specifieke virusinactivering en -verwijdering.
Mechanism of Action Eculizumab, the active ingredient in Soliris, is a terminal complement inhibitor that specifically binds to the complement protein C5 with high affinity, thereby inhibiting its cleavage to C5a and C5b and preventing the generation of the terminal complement complex C5b-9.
Werkingsmechanisme Eculizumab, het werkzame bestanddeel in Soliris, is een remmer van het terminale complement, die met hoge affiniteit specifiek bindt aan het complementeiwit C5, waardoor de splitsing tot C5a en C5b wordt geremd en de vorming van het terminalecomplementcomplex C5b-9 wordt voorkomen.
Soliris therefore restores terminal complement regulation in the blood of PNH patients and inhibits terminal complement mediated intravascular haemolysis in PNH patients.
Soliris herstelt dus de controle van het terminale complement in het bloed van PNH-patiënten en remt de via het terminale complement gemedieerde intravasculaire hemolyse bij PNH-patiënten.
Eculizumab preserves the early components of complement activation that are essential for opsonization of microorganisms and clearance of immune complexes.
Eculizumab beschermt de vroege componenten van de complementactivatie die essentieel zijn voor opsonisatie van micro-organismen en voor de klaring van immuuncomplexen.
Administration of Soliris results in a rapid and sustained reduction in terminal complement activity.
Toediening van Soliris resulteert in een snelle een aanhoudende vermindering van de activiteit van het terminale complement.
Administration of Soliris haemolytic activity.
Serumconcentraties van eculizumab van ongeveer 35 microgram/ml zijn voldoende voor een vrijwel volledige remming van de door het terminale complement gemedieerde intravasculaire hemolyse bij de meeste PNH-patiënten.
resulted in a rapid and sustained reduction in complement-mediated
Toediening van Soliris resulteerde in een snelle en langdurige vermindering van de door het terminale complement gemedieerde hemolytische activiteit.
The safety and efficacy of Soliris in PNH patients with haemolysis were assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled 26 week study (C04-001); PNH patients were also treated with Soliris in a single arm 52 week study (C04-002); and in a long term extension study (E05-001).
Klinische studies De veiligheid en werkzaamheid van Soliris bij PNH-patiënten met hemolyse werden beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 26 weken (C04-001); ook werden PNH-patiënten behandeld met Soliris in een eenarmig onderzoek van 52 weken (C04-002); en in een langetermijnverlengingsonderzoek (E05-001).
Patients received meningococcal vaccination prior to receipt of Soliris.
Vóór ze Soliris kregen, werden de patiënten gevaccineerd tegen meningokokken.
In all studies, the dose of Soliris was 600 mg study drug every 7 ± 2 days for 4 weeks, followed by 900 mg 7 ± 2 days later, then 900 mg every 14 ± 2 days for the study duration.
In alle onderzoeken bedroeg de dosis Soliris 600 mg elke 7 ± 2 dagen gedurende 4 weken, gevolgd door 900 mg van het onderzoeksgeneesmiddel 7 ± 2 dagen later en vervolgens een dosis van 900 mg elke 14 ± 2 dagen gedurende de resterende onderzoeksduur.
Soliris was administered as an intravenous infusion over 25 – 45 minutes.
Soliris werd toegediend als een 25-45 minuten durende, intraveneuze infusie.
In study C04-001 (TRIUMPH) PNH patients with at least 4 transfusions in the prior 12 months, flow cytometric confirmation of at least 10% PNH cells and platelet counts of at least 100,000/microliter were randomized to either Soliris (n = 43) or placebo (n = 44).
Vóór randomisering ondergingen alle
Prior to randomization, all patients underwent an initial observation period to confirm the need for RBC transfusion and to identify the haemoglobin concentration (the "set-point") which would define each patient’s haemoglobin stabilization and transfusion outcomes.
7 patiënten een initiële observatieperiode om de behoefte aan RBC-transfusie te bevestigen en om de hemoglobineconcentratie (het vastgestelde punt) te bepalen dat de individuele eindpunten hemoglobinestabilisatie en transfusie zou moeten definiëren.
The haemoglobin set-point was less than or equal to 9 g/dL in patients with symptoms and was less than or equal to 7 g/dL in patients without symptoms.
De vooraf vastgestelde hemoglobineconcentratie bedroeg maximum 9g/dl bij patiënten met symptomen en maximum 7g/dl bij patiënten zonder symptomen.
Primary efficacy endpoints were haemoglobin stabilization (patients who maintained a haemoglobin concentration above the haemoglobin set-point and avoid any RBC transfusion for the entire 26 week period) and blood transfusion requirement.
De primaire eindpunten voor werkzaamheid waren de hemoglobinestabilisatie (patiënten die een hemoglobineconcentratie boven het vastgestelde hemoglobinepunt en geen RBC (“ packed red blood cell”) -transfusies nodig hadden gedurende volledige periode van 26 weken) en de behoefte aan bloedtransfusies.
Fatigue and health-related quality of life were relevant secondary endpoints.
Vermoeidheid en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven waren relevante secundaire eindpunten.
Haemolysis was monitored mainly by the measurement of serum LDH levels, and the proportion of PNH RBCs was monitored by flow cytometry.
Hemolyse werd voornamelijk bewaakt door een meting van de serum-LDH-concentraties; de hoeveelheid PNH-RBC’ s werd gecontroleerd aan de hand van flowcytometrie.
Patients receiving anticoagulants and systemic corticosteroids at baseline continued these medications.
Patiënten die bij baseline anticoagulantia en systemische corticosteroïden kregen, namen deze geneesmiddelen tijdens het onderzoek verder in.
Major baseline characteristics were balanced (see table 2).
De belangrijkste patiëntkenmerken bij baseline waren met elkaar in overeenstemming gebracht (zie tabel 2).
In the non-controlled study C04-002 (SHEPHERD), PNH patients with at least one transfusion in the prior 24 months and at least 30,000 platelets/microliter received Soliris over a 52-week period.
In de niet-gecontroleerde study CO4-002 (SHEPHERD) kregen PNH-patiënten met ten minste één transfusie in de voorafgaande 24 maanden en ten minste 30 000 platelets/microliter Soliris toegediend gedurende een periode van 52 weken.
Concomitant medications included anti-thrombotic agents in 63% of the patients and systemic corticosteroids in 40% of the patients.
Samengaande medicaties bevatten antitrombotische middelen bij 63% van de patiënten en systemische corticosteroïden bij 40% van de patiënten.
Baseline characteristics are shown in Table 2.
Zie tabel 2 voor patiëntkenmerken bij baseline.
Patient Demographics and Characteristics in C04-001 and C04-002
Demografische gegevens en kenmerken van de patiënten in C04-001 en C04-002
Mean Age (SD)
Gemiddelde leeftijd (SD)
Gender - Female (%)
Geslacht-Vrouw (%)
History of Aplastic Anemia or MDS (%)
Voorgeschiedenis van aplastische anemie of MDS (%)
Concomitant Anticoagulants (%)
Gelijktijdig gebruik van anticoagulantia (%)
Concomitant Steroids/Immunosuppressant
Gelijktijdige behandeling met
Treatments (%)
steroïden/immunosuppressiva (%)
Discontinued treatment
Stopzetting behandeling
18.0 (12.0, PRBC in previous 12 months (median (Q1,Q3))
PRBC in voorafgaande 12 maanden (mediaan
Mean Hgb level (g/dL) at setpoint (SD)
Gemiddeld Hb-gehalte (g/dl) bij vastgesteld punt (SD)
N/A
N/B
Pre-treatment LDH levels (median, U/L) Free Haemoglobin at baseline (median, mg/dL)
LDH-spiegels vóór behandeling (mediaan, U/l) Vrij hemoglobine bij baseline (mediaan, mg/dl)
In TRIUMPH, study patients treated with Soliris had significantly reduced (p < 0.001) haemolysis resulting in improvements in anaemia as indicated by increased haemoglobin stabilization and reduced need for RBC transfusions compared to placebo treated patients (see table 3).
In TRIUMPH vertoonden de met Soliris behandelde patiënten een significant verminderde (p < 0,001) hemolyse wat leidde tot een verbetering van de anemie zoals aangegeven door de verhoogde hemoglobinestabilisatie en de verlaagde behoefte aan RBC-transfusies in vergelijking met de met placebo behandelde patiënten (zie tabel 3).
These effects were seen among patients within each of the three pre-study RBC transfusion strata (4 - 14 units; 15 - 25 units; > 25 units).
Deze effecten konden worden waargenomen bij patiënten in elk van de drie RBC-transfusielagen vóór de studie (4-14 eenheden; 15-25 eenheden; > 25 eenheden).
After 3 weeks of Soliris treatment, patients reported less fatigue and improved health- related quality of life.
Na een behandeling van 3 weken met Soliris meldden de patiënten minder vermoeidheid en een betere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.
Because of the study sample size and duration, the effects of Soliris on thrombotic events could not be determined.
Wegens de omvang van de studiepopulatie en de duur van de studie konden de effecten van Soliris op trombotische voorvallen niet worden bepaald.
In SHEPHERD study, 96 of the 97 enrolled patients completed the study (one patient died following a thrombotic event).
Een afname van de intravasculaire
A reduction in intravascular haemolysis as measured by serum LDH levels was sustained for the treatment period and resulted in increased transfusion avoidance, a reduced need for RBC transfusion and less fatigue.
8 hemolyse, gemeten aan de hand van de serum-LDH-spiegels, hield aan gedurende de volledige behandelingsperiode en resulteerde in een verminderde behoefte aan transfusies, een kleinere behoefte aan RBC-transfusies en minder vermoeidheid.
See Table 3.
Zie tabel 3.
Efficacy Outcomes in C04-001 and C04-002
Werkzaamheidseindpunten in C04-001 en C04-002
C04-002*
C04-002 *
Soliris
P– Solir
Percentage of patients with
Percentage patiënten met gestabiliseerde
Value
waarde
– Value
waarde2
stabilized Hemoglobin levels at end of study PRBC transfused during
hemoglobinespiegels aan het einde van het onderzoek PRBC getransfundeerd tijdens
N/A
NVT
treatment (median) Transfusion Avoidance during
behandeling (mediaan) Geen noodzaak van transfusies
treatment (%) LDH levels at end of study
tijdens behandeling (%) LDH-spiegels aan einde van het
(median, U/L) LDH AUC at end of study
onderzoek (mediaan, E/l) LDH-AUC aan einde van het
(median, U/L x Day) Free Hemoglobin at end of study
onderzoek (mediaan, E/l x dag) Vrij hemoglobine aan einde van
-632,264
-632 264
(median, mg/dL)
het onderzoek (mediaan, mg/dl) FACIT-vermoeidheid
FACIT-Fatigue (effect size)
(effectgrootte)
* Results from study C04-002 refer to pre- versus post-treatment comparisons.
* Resultaten van onderzoek C04-002 verwijzen naar vergelijkingen tussen de toestand vóór en die na behandeling.