qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Cancer patients receiving chemotherapy in
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen
Following subcutaneous administration of 2.25 µg/ kg to adult cancer patients a mean peak ic
er Na subcutane toediening van 2,25 µg/kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd
concentration of 10.6 ng/ ml (SD 5.9) of darbepoetin alfa was reached at a mean time of 91 hours ed
rg gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
These parameters were consistent with dose linear pharmacokinetics over a wide dose range (0.5 to 8 µg/ kg weekly and 3 to 9 µg/ kg every two weeks).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal ge per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
Pharmacokinetic parameters did not M
De farmacokinetische parameters veranderden niet bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
change on multiple dosing over 12 weeks (dosing every week or every two weeks).
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie n
There was an expected moderate (< 2 fold) increase in serum concentration as steady state was approached, but no unexpected accumulation upon repeated administration.
Bij patiënten met een chemotherapie la
A pharmacokinetic study in patients with chemotherapy-induced anaemia treated with 6.75 µg/ kg darbepoetin alfa administered SC every 3 weeks in combination with chemotherapy was conducted which allowed for full characterisation of the terminal half-life.
In dit onderzoek t ie
In this study, mean (SD) terminal half-life was 74 (SD 27) hours.
was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. ln
In all studies in rats and dogs Nespo produced marked increases in haemoglobin, haematocrits, red blood cell counts and reticulocytes, which correspond to the expected pharmacological effects.
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen overeenkwam met de te verwachten farmacologische effecten.
Adverse events at very high doses were all considered to be related to an exaggerated pharmacological
Bijwerkingen bij zeer hoge doses id
11 effect (decreased tissue perfusion due to increased blood viscosity).
werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
These included myelofibrosis and splenic hypertrophy as well as broadening of the ECG-QRS complex in dogs but no dysrhythmia and no effect on the QT interval were observed.
als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd. ee
Nespo did not reveal any genotoxic potential nor did it have any effect on the proliferation of non- haematological cells in vitro or in vivo.
Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
In the chronic toxicity studies no tumourigenic or unexpected mitogenic responses were observed in any tissue type.
In de chronische toxiciteitonderzoeken werden in geen en
The carcinogenic potential of darbepoetin alfa has not been evaluated in long-term animal studies.
G
In studies performed in rats and rabbits no clinically relevant evidence of harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development was observed.
Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
Placental transfer was minimal.
Placentaire overdracht was minimaal.
No alteration of fertility was detected.
Geen verandering van fertiliteit werd waargenomen.
or 6.1 List of excipients
6.1
th Sodium phosphate monobasic Sodium phosphate dibasic
Lijst van hulpstoffen
au Sodium chloride Polysorbate 80
Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat Natriumchloride Polysorbaat 80
er Water 6.2
d Water voor injectie
for injections Incompatibilities
er
lo
6.2
ng
Gevallen van onverenigbaarheid
In the absence of incompatibility studies, Nespo should not be mixed or administered as an infusion with other medicinal products. no
tre In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
2 years. du
eg 2 jaar.
6.4 Special precautions for storage ro
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Keep the container in the outer carton, in order to protect from light. a
Niet in de vriezer bewaren.
For the purpose of ambulatory use, Nespo may be removed from storage once for a maximum single in
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. n
period of seven days at room temperature (up to 25°C).
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Once a syringe has been removed from the ic
Wanneer een spuit eenmaal uit la
refrigerator and has reached room temperature (up to 25°C) it must either be used within 7 days or disposed of. ed
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. t ie
6.5 Nature and contents of container M
Aard en inhoud van de verpakking ln
Package containing one or four pre-filled syringe(s) of a 10 µg Nespo solution for injection in 0.4 ml (25 µg/ ml).
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 10 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,4 ml (25 µg/ ml). de
The syringes may be presented in either blistered (1- & 4-pack) or non-blistered packaging (1-pack only).
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking id
The syringes are made from type 1 glass with stainless steel 27 gauge needles.
De spuiten zijn gemaakt van type 1 glas met roestvrijstalen 27 gauge naalden.
See section 4.4.
Zie rubriek 4.4. ee
Not all packs may be marketed.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht. en
12 6.6 Special precautions for disposal
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Nespo is a sterile but unpreserved product.
Nespo is een steriel product zonder conserveermiddel.
Do not administer more than one dose per syringe.
Enig G
Any medicinal product remaining in the pre-filled syringe should be disposed of.
resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Before administration the Nespo solution should be inspected for visible particles.
Vóór toediening dient de Nespo oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes.
Only solutions which are colourless, clear or slightly opalescent, should be injected.
Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaalachtig zijn mogen geïnjecteerd worden.
Allow the pre- filled syringe to reach room temperature before injecting.
Laat de voorgevulde spuit op kamertemperatuur komen alvorens te injecteren.
Rotate the injection sites and inject slowly to avoid discomfort at the site of injection.
Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
ed Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
13 Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
th Via San Martino 12 I-20122 Milan
Via San Martino 12 I-20122 Milan Italië
au Italy
d er
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS er ng EU/ 1/ 01/ 184/ 001 1 Pack Blister lo EU/ 1/ 01/ 184/ 002 4 Pack Blister EU/ 1/ 01/ 184/ 033 1 Pack Unblistered no
tre EU/ 1/ 01/ 184/ 001 Doos met 1 spuit EU/ 1/ 01/ 184/ 002 Doos met 4 spuiten
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION ct
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN
Date of first authoristion:
rg Datum van eerste verlening van de vergunning:
8 June 2001 du
8 juni 2001 Datum van hernieuwing:
19 May 2006 ro
19 mei 2006 ge
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines ic
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese t
Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ ed M
Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. ie ln de id sm ee en G
Nespo 15 micrograms solution for injection in a pre-filled syringe.
15 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Each pre-filled syringe contains 15 micrograms of darbepoetin alfa in 0.375 ml (40 µg/ ml).
Elke voorgevulde spuit bevat 15 microgram darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ ml).
Haemoglobin variability should be addressed through dose management, with consideration for the haemoglobin target range of 10 g/ dl (6.2 mmol/ l) to 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
A sustained haemoglobin level of greater than 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) should be avoided; guidance for appropriate dose adjustment for when haemoglobin values exceeding 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) are observed are described below.
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
A rise in haemoglobin of greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) over a four week period should be avoided.
Een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen een periode van
14 Adult patients with chronic renal failure
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
The initial dose by subcutaneous or intravenous administration is 0.45 µg/ kg body weight, as a single injection once weekly.
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele
If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in four weeks reduce the dose by approximately 25%.
eg Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25%.
ed considered.
er 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
approximately 25%, depending on the rate of increase.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
dose should be reduced by approximately 25%.
hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
Patients should be monitored closely to ensure that the lowest approved dose of Nespo is used to ic
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken
provide adequate control of the symptoms of anaemia. ed
16 gecontroleerd te worden.
Clinical studies have demonstrated that adult patients receiving r-HuEPO one, two or three times weekly may be converted to once weekly or once every other week Nespo.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee
The initial weekly dose of Nespo (µg/ week) can be determined by dividing the total weekly dose of r-HuEPO (IU/ week) by 200.
De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
The initial every other week dose of Nespo (μ g/ every other week) can be determined by dividing the total cumulative dose of r-HuEPO administered over a two-week period by 200.
er Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
15 individual variability, titration to optimal therapeutic doses is expected for individual patients.
tre tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
Paediatric patients with chronic renal failure
eg Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correction Phase
er Correctiefase
For patients ≥ 11 years of age, the initial dose by subcutaneous or intravenous administration is 0.45 µg/ kg body weight, as a single injection once weekly.
rg Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Alternatively, in patients not on dialysis, an initial dose of 0.75 μ g/ kg may be administered subcutaneously as a single injection once every two weeks.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele ge injectie per twee weken.
If the increase in haemoglobin is inadequate (less than 1 g/ dl (0.6 mmol/ l) in four weeks)
Dosisverhogingen n
Dose increases must not be made more frequently than once every four weeks.
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
is If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in four weeks reduce the dose by
Bij t
If the haemoglobin exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), a dose reduction should be considered.
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ie
If the haemoglobin continues to increase,
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te ln
If after a dose reduction, haemoglobin continues
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. de
au to increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele id
er The haemoglobin should be measured every one or two weeks until it is stable.
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten worden. sm
Thereafter the haemoglobin can be measured at longer intervals. ng No guidance regarding the correction of haemoglobin is available for paediatric patients 1 to 10 years lo of age. no
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. ee
Maintenance Phase
Onderhoudsfase en
For paediatric patients ≥ 11 years of age, in the maintenance phase, Nespo may continue to be ct
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
Dialysis patients converting from once weekly to once every other week dosing with Nespo should initially receive a dose du
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis G
equivalent to twice the previous once weekly dose.
te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
patients receiving r-HuEPO two or three times weekly may be converted to once weekly Nespo, and in
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
The initial ic
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen
weekly or once every other week pediatric dose of Nespo (µg/ week) can be determined by dividing the total weekly dose of r-HuEPO (IU/ week) by 240.
17 (µg/ week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 240.
Dosing should be titrated as necessary to maintain the haemoglobin target.
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
If a dose adjustment is required to maintain haemoglobin at the desired level, it is recommended that the dose is adjusted by approximately 25%.
d handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
If the haemoglobin exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), a dose reduction should be considered.
tre hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
16 increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
eg opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patients should be monitored closely to ensure that the lowest approved dose of Nespo is used to provide adequate control of the symptoms of anaemia.
er Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken. Na elke aanpassing van de
After any dose or schedule adjustment the haemoglobin should be monitored every one or two weeks.
rg dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
Dose changes in the maintenance phase of treatment should not be made more frequently than every two weeks.
De n
When changing the route of administration the same dose must be used and the haemoglobin monitored every one or two weeks so that the appropriate dose adjustments can be made to keep the
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde la
ed haemoglobin at the desired level.
te houden. t ie
is Treatment of symptomatic chemotherapy induced anaemia in cancer patients
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker ln
or Nespo should be administered by the subcutaneous route to patients with anaemia (e. g. haemoglobin concentration ≤ 10 g/ dl (6.2 mmol/ l)) in order to increase haemoglobin to not greater than 12 g/ dl
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot de
th (7.5 mmol/ l).
maximaal 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Anaemia symptoms and sequelae may vary with age, gender, and overall burden of disease; a physician’ s evaluation of the individual patient ’ s clinical course and condition is necessary.
Een evaluatie van het klinische verloop en id
au Due to intra-patient variability, occasional individual haemoglobin values for a patient above and
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. sm
er below the desired haemoglobin level may be observed.
Wegens intra-patiënt variabiliteit, variatie tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Haemoglobin variability should be addressed through dose management, with consideration for the haemoglobin target range of 10 g/ dl ng (6.2 mmol/ l) to 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Een continue en
A sustained haemoglobin level of greater than 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) should be avoided; guidance for appropriate dose adjustments for when haemoglobin lo values exceeding 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) are observed are described below. no
G
The recommended initial dose is 500 μ g (6.75 μ g/ kg) given once every three weeks, or once weekly dosing can be given at 2.25 μ g/ kg body weight.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een doseringdosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Once the therapeutic objective for an individual patient has been achieved, the dose should be reduced ro
Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een
by 25 to 50% in order to ensure that the lowest approved dose of Nespo is used to maintain haemoglobin at a level that controls the symptoms of anaemia.
18 hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
should be reduced by approximately 25 to 50%.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Treatment with Nespo should be temporarily discontinued if haemoglobin levels exceed 13 g/ dl (8.1 mmol/ l).
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/ dl (8,1 mmol/ l) overschrijdt.
Therapy should be reinitiated at ic
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) of lager.
approximately 25% lower than the previous dose after haemoglobin levels fall to 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) ed
Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
or below.
d weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
M
er
Hypersensitivity to darbepoetin alfa, r-HuEPO or any of the excipients.
tre Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Poorly controlled hypertension.
is Slecht gecontroleerde hypertensie.
17 4.4 Special warnings and precautions for use
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
General
er Algemeen
Blood pressure should be monitored in all patients, particularly during initiation of Nespo therapy.
rg De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling met Nespo.
If blood pressure is difficult to control by initiation of appropriate measures, the haemoglobin may be reduced by decreasing or withholding the dose of Nespo (see section 4.2).
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de ge dosis Nespo (zie rubriek 4.2). n
In order to ensure effective erythropoiesis, iron status should be evaluated for all patients prior to and during treatment and supplementary iron therapy may be necessary.
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. la
Non-response to therapy with Nespo should prompt a search for causative factors.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden t
ed iron, folic acid or vitamin B12 reduce the effectiveness of erythropoiesis stimulating agents and should therefore be corrected.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de ie
Intercurrent infections, inflammatory or traumatic episodes, occult blood loss, haemolysis, severe aluminium toxicity, underlying haematologic diseases, or bone marrow fibrosis
Bijkomende infecties, inflammatoire ln
A reticulocyte count should be considered as part of
Indien de typische oorzaken van een non- de
If the bone marrow is consistent with
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden id
th PRCA, testing for anti-erythropoietin antibodies should be performed.
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen. sm
au Pure red cell aplasia caused by neutralising anti-erythropoietin antibodies has been reported in association with recombinant erythropoietic proteins, including darbepoetin alfa.
Erytrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen is gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
This has been
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden ee
Since the liver is thought to be the principal route of no
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben en
elimination of Nespo and r-HuEPO, Nespo should be used with caution in patients with liver disease.
ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Nespo should also be used with caution in those patients with sickle cell anaemia or epilepsy. ct
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen G
This du
gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
may be associated with life-threatening complications of the cardiovascular system. ro
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
The needle cover of the pre-filled syringe contains dry natural rubber (a derivative of latex), which may cause allergic reactions. lp
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
In patients with chronic renal failure, maintenance haemoglobin concentration should not exceed the a
Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
In clinical studies, an in
19 De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
increased risk of death, serious cardiovascular events, and vascular access thrombosis was observed when erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) were administered to target a haemoglobin of greater ic
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Controlled clinical trials have not shown significant benefits attributable to the administration of M
d Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
epoetins when haemoglobin concentration is increased beyond the level necessary to control symptoms of anaemia and to avoid blood transfusion.
er symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
Nespo should be used with caution in patients with epilepsy.
tre aan de toediening van epoëtines.
Chronic renal failure patients
eg Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Supplementary iron therapy is recommended for all patients with serum ferritin values below 100 µg/ l or whose transferrin saturation is below 20%.
er IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een
18 In patients with chronic renal failure and clinical evidence of ischaemic heart disease or congestive heart failure, the target haemoglobin should be determined individually.
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten ge of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
In these patients an upper limit of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) should be aimed for, unless severe symptoms (e. g. angina) dictate otherwise.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 n
Serum potassium levels should be monitored regularly during Nespo therapy.
De kaliumspiegels dienen regelmatig te worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Nespo.
Potassium elevation has been reported in a few patients receiving Nespo, though causality has not been established.
Een stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel t
If an elevated or rising potassium level is observed then consideration should be given to ceasing Nespo administration until the level has been corrected.
waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels ln
Cancer patients
genormaliseerd zijn. de
ed Effect on tumour growth
Patiënten met kanker
Erythropoietin
Effect op tumorgroei id
As with all growth factors,
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert. sm
or there is a concern that epoetins could stimulate the growth of tumours.
Zoals bij alle groeifactoren is er bezorgdheidbestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
In several controlled studies, epoetins have not been shown to improve overall survival or decrease the risk of tumour progression
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat ee
th in patients with anaemia associated with cancer.
epoëtines de algehele overlevingskans verbeteren of het risico op tumorprogressie bij patiënten met anemie die in verband wordt gebracht met kanker verminderen. en
au In controlled clinical studies, use of Nespo and other erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) have shown:
G
• er shortened time to tumour progression in patients with advanced head and neck cancer receiving ng radiation therapy when administered to target a haemoglobin of greater than 14 g/ dl (8.7 mmol/ l), ESAs are not indicated for use in this patient population. lo
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
• shortened overall survival and increased deaths attributed to disease progression at 4 months in no
• een verkorte algehele overlevingoverlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van
patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5-8.7 mmol/ l) ct
20 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
• increased risk of death when administered to target a haemoglobin of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) in patients with active malignant disease receiving neither chemotherapy nor radiation du
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
therapy. ESAs are not indicated for use in this patient population. ro
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
In view of the above, in some clinical situations blood transfusion should be the preferred treatment for the management of anaemia in patients with cancer.
Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
erythropoietins should be based on a benefit-risk assessment with the participation of the individual patient, which should take into account the specific clinical context.
d risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
Factors that should be considered a
De
in this assessment should include the type of tumour and its stage; the degree of anaemia; life- in
er elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
expectancy; the environment in which the patient is being treated; and patient preference (see section ic
tre behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
5.1). ed
Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte
In patients with solid tumours or lymphoproliferative malignancies, if the haemoglobin value exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), the dosage adaptation described in section 4.2 should be closely respected, in M
is boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
order to minimise the potential risk of thromboembolic events.
eg nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Platelet counts and haemoglobin level should also be monitored at regular intervals.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te worden gecontroleerd.
The clinical results obtained so far do not indicate any interaction of Nespo with other substances.
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere ge stoffen.
However, there is potential for an interaction with drugs that are highly bound to red blood cells e. g. cyclosporin, tacrolimus.
Indien darbepoetin alfa n
If darbepoetin alfa is given concomitantly with any of these drugs, blood levels of these drugs should be monitored and the dosage adjusted as the haemoglobin rises.
samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze la
19 4.6 Pregnancy and lactation
Zwangerschap en borstvoeding ln
For Nespo no clinical data on exposed pregnancies are available.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. de
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. id
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. sm
When Nespo therapy is absolutely indicated women must stop breast-feeding.
absoluut is aangewezen, dienen vrouwen te stoppen met het geven van borstvoeding. en
au There have been reports of serious allergic reactions including anaphylactic reaction, angioedema, dyspnoea, skin rash and urticaria associated with darbepoetin alfa.
Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Injection site pain was reported as attributable to treatment in studies where Nespo was administered via subcutaneous injection.
De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend, werd toegeschreven aan de behandeling.
The injection site du
Ongemak op
discomfort was generally mild and transient in nature and occurred predominantly after the first injection. ro
d de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor na de eerste injectie.
Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical lp
er Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan
Subject Incidence
tre de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
Adverse Drug Reaction
is
Cardiac Disorders ic
MedDRA systeem/ orgaanklassen Hartaandoeningen
Very Common (≥ 1/ 10)
Incidentie Zeer vaak (≥ 1/ 10)
Hypertension
Bijwerkingen Hypertensie
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders ed
Huid- en onderhuidaandoeningen Bloedvataandoeningen
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
Huiduitslag, erytheem Trombo-embolische voorvallen
Thromboembolic Events
er
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Adverse reactions were determined based on pooled data from seven randomised, double-blind, placebo-controlled studies of Nespo with a total of 2112 patients (Nespo 1200, placebo 912).
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, n
Patients with solid tumours (e. g., lung, breast, colon, ovarian cancers) and lymphoid malignancies (e. g., lymphoma, multiple myeloma) were enrolled in the clinical studies.
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies.
20 Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical studies are:
de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: ln
MedDRA system organ class Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen de
Subject Incidence Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Incidentie Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Vascular disorders
Bloedvataandoeningen id
Thromboembolic events, including pulmonary embolism
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair embolisme
General Disorders and Administration Site Conditions
Algemene aandoeningen en sm
Very Common (≥ 1/ 10)
Zeer vaak (≥ 1/ 10)
ed Postmarketing Experience
Postmarketing ervaring ee
is The following adverse reactions have been identified during postmarketing use of Nespo:
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is gebracht: en
In isolated cases, neutralising anti-erythropoietin antibody mediated pure red cell aplasia (PRCA) associated with Nespo therapy have been reported predominantly in
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine G
au patients with CRF treated subcutaneously.
antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
• er Allergic reactions, including anaphylactic reaction, angioedema, skin rash and urticaria. ng • Convulsions. lo
• Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
The therapeutic margin of Nespo is very wide.
De therapeutische marge van Nespo is zeer breed.
Even at very high serum levels, no symptoms of overdose have been observed. ct du
Zelfs bij zeer hoge serumconcentraties werden geen symptomen van overdosis waargenomen.
In the event of polycythaemia, Nespo should be temporarily withheld (see section 4.2).
In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
If clinically indicated, phlebotomy may be performed. ro lp
Indien klinisch aangewezen mag flebotomie worden uitgevoerd.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES a
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Pharmacotherapeutic group:
is Farmacotherapeutische categorie:
Human erythropoietin is an endogenous glycoprotein hormone that is the primary regulator of erythropoiesis through specific interaction with the erythropoietin receptor on the erythroid progenitor cells in the bone marrow.
eg Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen
kidney in response to changes in tissue oxygenation.
Bij patiënten met chronische
Production of endogenous erythropoietin is impaired in patients with chronic renal failure and the primary cause of their anaemia is due to erythropoietin deficiency.
rg nierinsufficiëntie is de productie van endogeen erytropoëtine verminderd en de primaire oorzaak van de anemie is toe te schrijven aan een tekort aan erytropoëtine.
In patients with cancer receiving chemotherapy the etiology of anaemia is multifactorial.
Bij patiënten met kanker die chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
In these patients, erythropoietin deficiency and a reduced response of erythroid progenitor cells to endogenous erythropoietin both contribute significantly towards their anaemia.
Een tekort aan ge erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. n la
Darbepoetin alfa stimulates erythropoiesis by the same mechanism as the endogenous hormone.
Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
The additional sugar residues are molecularly indistinct from those on the endogenous hormone.
zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Due to its increased carbohydrate content darbepoetin alfa has a longer terminal half-life than r-HuEPO and consequently a greater
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO ln
21 in vivo activity.
resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Despite these molecular changes, darbepoetin alfa retains a very narrow specificity for the erythropoietin receptor.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. de
Cancer patients receiving chemotherapy
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen id
In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 314 lung cancer patients receiving platinum containing chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements (p < 0.001).
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een sm
Clinical studies have demonstrated that darbepoetin alfa had similar effectiveness when administered as a single injection either once every three weeks, once every two weeks, or weekly without any increase in total dose requirements.
wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. en
ed The safety and effectiveness of once every three weeks dosing of Nespo therapy in reducing the requirement for red blood cell transfusions in patients undergoing chemotherapy was assessed in a
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd G
is randomised, double-blind, multinational study.
onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
This study was conducted in 705 anaemic patients with
Dit onderzoek werd uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
In both groups, the dose was
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens per drie weken ofwel Nespo 2,25 µg/ kg eens per week toegediend te krijgen.
th reduced by 40% of the previous dose (e. g., for first dose reduction, to 300 μ g in the once every three weeks group and 1.35 μ g / kg in the once weekly group) if haemoglobin increased by more than 1 g/ dl
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
This study supports 500 μ g once
Dit
er every three weeks being comparable to once weekly administration with respect to the incidence of subjects receiving at least one red blood cell transfusion from week 5 to the end of treatment phase. ng In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 344 anaemic lo patients with lymphoproliferative malignancies receiving chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements and an improvement in haemoglobin response (p < 0.001). no
23 onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
Improvement in fatigue, as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue) scale, was also observed. ct
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erythropoetin is a growth factor that primarily stimulates red blood cell production.
d Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells. du
er Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Survival and tumour progression have been examined in five large controlled studies involving a total ro
tre Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
of 2833 patients, of which four were double-blind placebo-controlled studies and one was an open- label study.
is in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzocht.
Two of the studies recruited patients who were being treated with chemotherapy.
Het betreft vier dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken en één open-label studieonderzoek.
The lp
Twee van de onderzoeken
target haemoglobin concentration in two studies was > 13 g/ dl; in the remaining three studies it was 12-14 g/ dl.
eg includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
In the open-label study there was no difference in overall survival between patients treated a
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie > 13 g/ dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze
In the four placebo-controlled studies the hazard in
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
ratios for overall survival ranged between 1.25 and 2.47 in favour of controls.
rg Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
These studies have shown a consistent unexplained statistically significant excess mortality in patients who have anaemia ic
Het algehele effect op overleving tijdens de n
associated with various common cancers who received recombinant human erythropoietin compared ed
onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de la
to controls.
controlegroep. t
erythropoietin and those in the control group.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen ie
A systematic review has also been performed involving more than 9000 cancer patients participating in 57 clinical trials.
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ln
Meta-analysis of overall survival data produced a hazard ratio point estimate of 1.08 in favour of controls (95% CI:
de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0.99, 1.18; 42 trials and 8167 patients).
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). de
An increased relative risk of thromboembolic events (RR 1.67, 95% CI:
Bij patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine werd een verhoogd relatief risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials and 6769 patients) was observed in patients treated with recombinant human erythropoietin.
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) id