qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
There is therefore consistent evidence to suggest that there may be significant harm to patients with cancer who are treated with recombinant human erythropoietin.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen sm
The extent to which these outcomes might apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data ee
22 chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. en
Due to its increased carbohydrate content the level of darbepoetin alfa in the circulation remains above the minimum stimulatory concentration for erythropoiesis for longer than the equivalent molar dose of r-HuEPO, allowing darbepoetin alfa to be administered less frequently to achieve the same biological response.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken.
Chronic renal failure patients
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Clearance of darbepoetin alfa is 1.9 ml/ hr/ kg
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van
is (SD 0.56) and the volume of distribution (Vss) is approximately equal to plasma volume (50 ml/ kg).
24 darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
or Bioavailability is 37% with subcutaneous administration.
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
th 73 hours (SD 24).
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/ kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
er Data from 809 patients receiving Nespo in European clinical studies were analysed to assess the dose ng required to maintain haemoglobin; no difference was observed between the average weekly dose administered via the intravenous or subcutaneous routes of injection. lo
Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische
Assessment of the pharmacokinetics of darbepoetin alfa in paediatric patients (3 to 16 years) with CRF no
d onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
who were either receiving or not receiving dialysis determined pharmacokinetic profiles for sampling periods up to 1 week (168 hours) after a single subcutaneous or intravenous dose.
tre De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Compared with pharmacokinetic data from adults with CRF where the same sampling duration was used, the ct
Het farmacokinetisch profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze
Following intravenous administration, an approximate 25% difference between du
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van
pediatricpatients.
er (AUC[0-∞]) van ongeveer 25% vastgesteld.
AUC(0-∞) was similar between adult and paediatric patients with CRF following subcutaneous administration.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-∞] dat bepaald werd bij kinderen.
Half-life was also similar between adult and paediatric patients with lp
Na subcutane toediening was de AUC(0-∞)
CRF following both intravenous and subcutaneous administration. a
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische nierinsufficiëntie.
Cancer patients receiving chemotherapy in
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen la
concentration of 10.6 ng/ ml (SD 5.9) of darbepoetin alfa was reached at a mean time of 91 hours ed
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml t ie
(SD 19.7).
(SD 5,9).
These parameters were consistent with dose linear pharmacokinetics over a wide dose range (0.5 to 8 µg/ kg weekly and 3 to 9 µg/ kg every two weeks).
Deze parameters waren dosislineair over een breed doseringsgebied (0,5 tot 8 µg/ kg éénmaal per week en 3 tot 9 µg/ kg éénmaal per 2 weken).
Pharmacokinetic parameters did not M
De farmacokinetische parameters veranderden niet ln
change on multiple dosing over 12 weeks (dosing every week or every two weeks).
bij veelvuldige toediening gedurende 12 weken (dosering elke week of elke 2 weken).
There was an expected moderate (< 2 fold) increase in serum concentration as steady state was approached, but no unexpected accumulation upon repeated administration.
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie de
A pharmacokinetic study in patients with chemotherapy-induced anaemia treated with 6.75 µg/ kg darbepoetin alfa administered SC every 3 weeks in combination with chemotherapy was conducted which allowed for full characterisation of the terminal half-life.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken subcutaan toegediend, werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd waardoor een volledige id
In this study, mean (SD) terminal half-life was 74 (SD 27) hours.
In dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. sm
5.3 Preclinical safety data
5.3 ee
In all studies in rats and dogs Nespo produced marked increases in haemoglobin, haematocrits, red blood cell counts and reticulocytes, which correspond to the expected pharmacological effects.
In alle onderzoeken bij ratten en honden induceerde Nespo een uitgesproken toename van de hemoglobineconcentratie, de hematocriet, het aantal rode bloedcellen en reticulocyten, hetgeen en
Adverse events at very high doses were all considered to be related to an exaggerated pharmacological
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde G
23 effect (decreased tissue perfusion due to increased blood viscosity).
weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
These included myelofibrosis and splenic hypertrophy as well as broadening of the ECG-QRS complex in dogs but no dysrhythmia and no effect on the QT interval were observed.
Deze omvatten myelofibrose en milthypertrofie als ook een verbreding van het ECG-QRS complex bij honden maar er werd geen dysritmie en geen effect op het QT interval geobserveerd.
In the chronic toxicity studies no tumourigenic or unexpected mitogenic responses were observed in any tissue type.
In de chronische toxiciteitsonderzoeken werden in geen enkel weefseltype carcinogene of onverwachte mitogene reacties waargenomen.
The carcinogenic potential of darbepoetin alfa has not been evaluated in long-term animal studies.
Het carcinogeen potentieel van darbepoetin alfa werd niet geëvalueerd in lange-termijn dieronderzoeken.
In studies performed in rats and rabbits no clinically relevant evidence of harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development was observed.
25 Onderzoeken uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen klinisch relevante aanwijzingen voor schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling aan.
th Sodium phosphate monobasic Sodium phosphate dibasic
d Monobasisch natriumfosfaat Dibasisch natriumfosfaat
au Sodium chloride Polysorbate 80
er Natriumchloride Polysorbaat 80
er Water 6.2
tre Water voor injectie
for injections Incompatibilities
is
In the absence of incompatibility studies, Nespo should not be mixed or administered as an infusion with other medicinal products. no
eg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend.
2 years. du
2 jaar.
6.4 Special precautions for storage ro
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren n
Do not freeze. lp
Niet in de vriezer bewaren. la
Keep the container in the outer carton, in order to protect from light. a
Bewaar container in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. t
For the purpose of ambulatory use, Nespo may be removed from storage once for a maximum single in
Voor ambulant gebruik mag Nespo éénmaal uit de koelkast gehaald worden voor een éénmalige ie
period of seven days at room temperature (up to 25°C).
periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25°C).
Once a syringe has been removed from the ic
Wanneer een spuit eenmaal uit ln
refrigerator and has reached room temperature (up to 25°C) it must either be used within 7 days or disposed of. ed
de koelkast is gehaald en kamertemperatuur (tot 25°C) heeft bereikt, dient deze ofwel binnen zeven dagen te worden gebruikt ofwel te worden vernietigd. de
6.5 Nature and contents of container M
inhoud van de verpakking id
Package containing one or four pre-filled syringe(s) of a 15 µg Nespo solution for injection in 0.375 ml (40 µg/ ml).
Verpakking met één of vier voorgevulde spuit(en) van een 15 µg Nespo oplossing voor injectie in 0,375 ml (40 µg/ ml). sm
The syringes may be presented in either blistered (1- & 4-pack) or non-blistered packaging (1-pack only).
4 stuks) of in niet-geblisterde verpakking (uitsluitend per stuk). ee
The needle cover of the pre-filled syringe contains dry natural rubber (a derivative of latex).
van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).
Not all packs may be marketed.
G
24 6.6 Special precautions for disposal
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Do not administer more than one dose per syringe.
Dien niet meer dan één dosis per spuit toe.
Any medicinal product remaining in the pre-filled syringe should be disposed of.
Enig resterend geneesmiddel in de voorgevulde spuit dient te worden weggegooid.
Rotate the injection sites and inject slowly to avoid discomfort at the site of injection.
26 Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.
ed Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
th Via San Martino 12 I-20122 Milan
d Via San Martino 12 I-20122 Milan
au Italy
er Italië
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS er ng EU/ 1/ 01/ 184/ 003 1 Pack Blister lo EU/ 1/ 01/ 184/ 004 4 Pack Blister EU/ 1/ 01/ 184/ 034 1 Pack Unblistered no
eg EU/ 1/ 01/ 184/ 004 Doos met 4 spuiten EU/ 1/ 01/ 184/ 034 Blisterverpakking met 1 spuit
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION ct
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING ge
Date of first authoristion:
van eerste verlening van de vergunning:
8 June 2001 du
8 juni 2001 van hernieuwing:
19 May 2006 ro
19 mei 2006 n la
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATUM VAN HERZIENING
in
VAN DE ln
lp
TEKST t ie
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines ic
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / www. emea. europa. eu/. de id sm ee en G
Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ ed M
27
Nespo 20 micrograms solution for injection in a pre-filled syringe.
20 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
Each pre-filled syringe contains 20 micrograms of darbepoetin alfa in 0.5 ml (40 µg/ ml).
Elke voorgevulde spuit bevat 20 microgram darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ ml).
Treatment with Nespo is divided into two stages – correction and maintenance phase.
Nespo De behandeling met Nespo wordt onderverdeeld in twee fasen: de correctie- en de onderhoudsfase.
26 Adult patients with chronic renal failure
Volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie:
The initial dose by subcutaneous or intravenous administration is 0.45 µg/ kg body weight, as a single injection once weekly.
d De aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik is 0,45 µg/ kg lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Alternatively, in patients not on dialysis, an initial dose of 0.75 μ g/ kg may be administered subcutaneously as a single injection once every two weeks.
Aan patiënten, die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een
If the increase in haemoglobin is inadequate (less than 1 g/ dl (0.6 mmol/ l) in four weeks) increase the dose by approximately 25%.
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl (0,6 mmol/ l) in vier weken),
Dose increases must not be made more frequently than once every four weeks.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden.
If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in four weeks reduce the dose by approximately 25%.
is Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
If the haemoglobin exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), a dose reduction should be
Indien de
If the haemoglobin continues to increase, the dose should be reduced by approximately 25%.
er hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
If after a dose reduction, haemoglobin continues to increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden,
is approximately 25% lower than the previous dose.
rg totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. ge De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
Thereafter the
Daarna kan de hemoglobineconcentratie met langere intervallen gemeten n
th haemoglobin can be measured at longer intervals.
worden. la
au Maintenance Phase
Onderhoudsfase t
er In the maintenance phase, Nespo may continue to be administered as a single injection once weekly or once every two weeks.
Tijdens de onderhoudsfase kan de toediening van Nespo als éénmalige injectie eens per week of eens ie
Dialysis patients converting from once weekly to once every other week dosing ng with Nespo should initially receive a dose equivalent to twice the previous once weekly dose.
eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
In patients not on dialysis, once the target haemoglobin has been achieved with once every two week lo dosing, Nespo may be administered subcutaneously once monthly using an initial dose equal to twice the previous once every two week dose. no
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, de
Dosing should be titrated as necessary to maintain the haemoglobin target. ct
eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven. id
If a dose adjustment is required to maintain haemoglobin at the desired level, it is recommended that the dose is adjusted by approximately 25%. du
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de sm
If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in four weeks reduce the dose by ro
Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te ee
approximately 25%, depending on the rate of increase.
handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen. en
If the haemoglobin exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), a dose reduction should be considered.
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
If the haemoglobin continues to increase, the lp
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden G
dose should be reduced by approximately 25%.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
If after a dose reduction, haemoglobin continues to increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which a
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose. in
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
Patients should be monitored closely to ensure that the lowest approved dose of Nespo is used to ic
29 Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden.
provide adequate control of the symptoms of anaemia. ed
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden.
M
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Dose changes in the maintenance phase of treatment should not be made more frequently than every two weeks.
Klinische onderzoeken toonden aan dat volwassen patiënten die r-HuEPO één, twee- of driemaal per
When changing the route of administration the same dose must be used and the haemoglobin monitored every one or two weeks so that the appropriate dose adjustments can be made to keep the haemoglobin at the desired level.
d week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week of éénmaal per twee weken De wekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg/week) kan bepaald worden door de totale
Clinical studies have demonstrated that adult patients receiving r-HuEPO one, two or three times weekly may be converted to once weekly or once every other week Nespo.
er wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/ week) te delen door 200.
The initial weekly dose of Nespo (µg/ week) can be determined by dividing the total weekly dose of r-HuEPO (IU/ week) by 200.
De tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO
Because of
tre toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
27 individual variability, titration to optimal therapeutic doses is expected for individual patients.
Bij vervanging van r-
When substituting Nespo for r-HuEPO the haemoglobin should be monitored every one or two weeks and the same route of administration should be used.
is HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
Alternatively, in patients not on dialysis, an initial dose of 0.75 μ g/ kg may be administered subcutaneously as a single injection once every two weeks.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, ge kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/ kg subcutaan worden toegediend als één enkele injectie per twee weken.
If the increase in haemoglobin is inadequate (less than 1 g/ dl (0.6 mmol/ l) in four weeks)
Bij onvoldoende stijging van de hemoglobineconcentratie (minder dan 1 g/ dl n
ed increase the dose by approximately 25%.
(0,6 mmol/ l) in vier weken), dient de dosis met ongeveer 25% te worden verhoogd.
Dose increases must not be made more frequently than once every four weeks.
Dosisverhogingen mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. la
is If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in four weeks reduce the dose by
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken t
or approximately 25%, depending on the rate of increase.
Bij ie
If the haemoglobin continues to increase,
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden ln
th the dose should be reduced by approximately 25%.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
If after a dose reduction, haemoglobin continues
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie de
au to increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
er The haemoglobin should be measured every one or two weeks until it is stable.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele waarden zijn bereikt.
administered as a single injection once weekly or once every two weeks.
Dialysepatiënten die converteren van een G
equivalent to twice the previous once weekly dose.
toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
patients receiving r-HuEPO two or three times weekly may be converted to once weekly Nespo, and in
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo
The initial ic
30 éénmaal per twee weken.
Dosing should be titrated as necessary to maintain the haemoglobin target.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
If a dose adjustment is required to maintain haemoglobin at the desired level, it is recommended that the dose is adjusted by approximately 25%.
er Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in vier weken
If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in four weeks reduce the dose by approximately 25%, depending on the rate of increase.
tre dient de dosis te worden verminderd met ongeveer 25% afhankelijk van de graad van stijging.
If the haemoglobin exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), a dose reduction should be considered.
Bij een hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) dient een dosisverlaging te worden
If after a dose reduction, haemoglobin continues to
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis
28 increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
eg tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patients should be monitored closely to ensure that the lowest approved dose of Nespo is used to provide adequate control of the symptoms of anaemia.
rg gebruikt om adequate controle over de symptomen van anemie te bereiken.
After any dose or schedule adjustment the haemoglobin should be monitored every one or two weeks.
Na elke aanpassing van de dosis of van het schema dient de hemoglobineconcentratie eens per week of ge per twee weken gecontroleerd te worden.
Dose changes in the maintenance phase of treatment should not be made more frequently than every two weeks.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan eens per twee weken gewijzigd worden. n
When changing the route of administration the same dose must be used and the haemoglobin monitored every one or two weeks so that the appropriate dose adjustments can be made to keep the
hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde t
ed haemoglobin at the desired level.
te houden. ie ln
is Treatment of symptomatic chemotherapy induced anaemia in cancer patients
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met kanker de
or Nespo should be administered by the subcutaneous route to patients with anaemia (e. g. haemoglobin concentration ≤ 10 g/ dl (6.2 mmol/ l)) in order to increase haemoglobin to not greater than 12 g/ dl
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot id
Anaemia symptoms and sequelae may vary with age, gender, and overall burden of disease; a physician’ s evaluation of the individual patient ’ s clinical course and condition is necessary.
Een evaluatie van het klinische verloop en sm
au Due to intra-patient variability, occasional individual haemoglobin values for a patient above and
de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk.
er below the desired haemoglobin level may be observed.
hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie worden waargenomen.
Haemoglobin variability should be addressed through dose management, with consideration for the haemoglobin target range of 10 g/ dl ng (6.2 mmol/ l) to 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/ dl (6,2 mmol/ l) en 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
A sustained haemoglobin level of greater than 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) should be avoided; guidance for appropriate dose adjustments for when haemoglobin lo values exceeding 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) are observed are described below. no
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de G
The recommended initial dose is 500 μ g (6.75 μ g/ kg) given once every three weeks, or once weekly dosing can be given at 2.25 μ g/ kg body weight.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/ kg) toegediend eens per drie weken of een dosering eens per week een dosis van 2,25 µg/ kg toegediend eens per weeklichaamsgewicht.
Appropriate dose titration between lp
31 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
approximately 25% lower than the previous dose after haemoglobin levels fall to 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) ed
d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) binnen 4
29 4.4 Special warnings and precautions for use
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
elimination of Nespo and r-HuEPO, Nespo should be used with caution in patients with liver disease.
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle on derzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
may be associated with life-threatening complications of the cardiovascular system. ro
32 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
increased risk of death, serious cardiovascular events, and vascular access thrombosis was observed when erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) were administered to target a haemoglobin of greater ic
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Controlled clinical trials have not shown significant benefits attributable to the administration of M
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om om de
Supplementary iron therapy is recommended for all patients with serum ferritin values below 100 µg/ l or whose transferrin saturation is below 20%.
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/ l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n
30 In patients with chronic renal failure and clinical evidence of ischaemic heart disease or congestive heart failure, the target haemoglobin should be determined individually.
of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
In these patients an upper limit of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) should be aimed for, unless severe symptoms (e. g. angina) dictate otherwise.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) nagestreefd12 g/ dl (7,5 la
In several controlled studies, epoetins have not been shown to improve overall survival or decrease the risk of tumour progression
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat en
au In controlled clinical studies, use of Nespo and other erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) have shown:
In gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• er shortened time to tumour progression in patients with advanced head and neck cancer receiving ng radiation therapy when administered to target a haemoglobin of greater than 14 g/ dl (8.7 mmol/ l), ESAs are not indicated for use in this patient population. lo
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/ dl (8,7 mmol/ l) te bereiken.
patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5-8.7 mmol/ l) ct
33 • een verkorte algehele overleving en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/ dl (7,5 – 8,7 mmol/ l) te bereiken.
In patients with solid tumours or lymphoproliferative malignancies, if the haemoglobin value exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), the dosage adaptation described in section 4.2 should be closely respected, in M
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
The clinical results obtained so far do not indicate any interaction of Nespo with other substances.
De tot op heden verkregen klinische resultaten wijzen niet op enige interactie van Nespo met andere la
However, there is potential for an interaction with drugs that are highly bound to red blood cells e. g. cyclosporin, tacrolimus.
Echter, er bestaat eenmogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
If darbepoetin alfa is given concomitantly with any of these drugs, blood levels of these drugs should be monitored and the dosage adjusted as the haemoglobin rises.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze t ie
31 4.6 Pregnancy and lactation
Zwangerschap en borstvoeding de
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de sm
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling.
As there is no clinical experience with lactating women Nespo should not be administered to women who are breast-feeding.
worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
au There have been reports of serious allergic reactions including anaphylactic reaction, angioedema, dyspnoea, skin rash and urticaria associated with darbepoetin alfa.
34 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
MedDRA system organ class in
MedDRA systeem/ orgaanklassen
Cardiac Disorders ic
er
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ge n la
Patients with solid tumours (e. g., lung, breast, colon, ovarian cancers) and lymphoid malignancies (e. g., lymphoma, multiple myeloma) were enrolled in the clinical studies.
maligniteiten (b. v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
32 Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical studies are:
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MedDRA system organ class Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
MEDdra systeem/ orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
• er Allergic reactions, including anaphylactic reaction, angioedema, skin rash and urticaria. ng • Convulsions. lo
35 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
In the event of polycythaemia, Nespo should be temporarily withheld (see section 4.2).
d er In geval van polycythemie dient Nespo tijdelijk achterwege te worden gelaten (zie rubriek 4.2).
The production of erythropoietin primarily occurs in and is regulated by the M
er Humaan erytropoëtine is een endogeen glycoproteïne hormoon en de belangrijkste regulator van de
kidney in response to changes in tissue oxygenation.
rg erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
Production of endogenous erythropoietin is impaired in patients with chronic renal failure and the primary cause of their anaemia is due to erythropoietin deficiency.
Bij patiënten met kanker die n
In patients with cancer receiving chemotherapy the etiology of anaemia is multifactorial.
Een tekort aan la
In these patients, erythropoietin deficiency and a reduced response of erythroid progenitor cells to endogenous erythropoietin both contribute significantly towards their anaemia.
erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine dragen beide significant bij tot de anemie van deze patiënten. t ie
Darbepoetin alfa has five N-linked carbohydrate chains whereas the endogenous hormone and recombinant human erythropoietins (r-HuEPO) have three.
recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
The additional sugar residues are molecularly indistinct from those on the endogenous hormone.
De toegevoegde koolhydraatresidu's zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Due to its increased carbohydrate content darbepoetin alfa has a longer terminal half-life than r-HuEPO and consequently a greater
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO de
33 in vivo activity.
resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Despite these molecular changes, darbepoetin alfa retains a very narrow specificity for the erythropoietin receptor.
Ondanks deze moleculaire wijzigingen, behoudt darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor. id
Cancer patients receiving chemotherapy
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen sm
In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 314 lung cancer patients receiving platinum containing chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements (p < 0.001).
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een ee
Clinical studies have demonstrated that darbepoetin alfa had similar effectiveness when administered as a single injection either once every three weeks, once every two weeks, or weekly without any increase in total dose requirements.
significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). en
ed The safety and effectiveness of once every three weeks dosing of Nespo therapy in reducing the requirement for red blood cell transfusions in patients undergoing chemotherapy was assessed in a
G
th reduced by 40% of the previous dose (e. g., for first dose reduction, to 300 μ g in the once every three weeks group and 1.35 μ g / kg in the once weekly group) if haemoglobin increased by more than 1 g/ dl
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/ kg in de groep met toediening eens per week) wanneer
au in a 14-day period.
36 de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/ dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
er every three weeks being comparable to once weekly administration with respect to the incidence of subjects receiving at least one red blood cell transfusion from week 5 to the end of treatment phase. ng In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 344 anaemic lo patients with lymphoproliferative malignancies receiving chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements and an improvement in haemoglobin response (p < 0.001). no
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de
Improvement in fatigue, as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue) scale, was also observed. ct
d hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erythropoetin is a growth factor that primarily stimulates red blood cell production.
er Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells. du
tre Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Survival and tumour progression have been examined in five large controlled studies involving a total ro
is Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken onderzocht waarbij
of 2833 patients, of which four were double-blind placebo-controlled studies and one was an open- label study.
eg in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzoek.
target haemoglobin concentration in two studies was > 13 g/ dl; in the remaining three studies it was 12-14 g/ dl.
er includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
ratios for overall survival ranged between 1.25 and 2.47 in favour of controls.
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele ge overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
These studies have shown a consistent unexplained statistically significant excess mortality in patients who have anaemia ic
Deze studiesDit onderzoeks hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij n
associated with various common cancers who received recombinant human erythropoietin compared ed
Het algehele effect op overleving la
Overall survival outcome in the trials could not be satisfactorily explained by differences in the incidence of thrombosis and related complications between those given recombinant human M
tijdens de onderzoeken kon niet voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine t
erythropoietin and those in the control group.
kregen en de controlegroep. ie ln
A systematic review has also been performed involving more than 9000 cancer patients participating in 57 clinical trials.
Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analysis of overall survival data produced a hazard ratio point estimate of 1.08 in favour of controls (95% CI:
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0.99, 1.18; 42 trials and 8167 patients).
0,99; 1,18; 42 de
1.35, 2.06, 35 trials and 6769 patients) was observed in patients treated with recombinant human erythropoietin.
1,35, 2,06; 35 onderzoeken en 6769 patiënten) sm
There is therefore consistent evidence to suggest that there may be significant harm to patients with cancer who are treated with recombinant human erythropoietin.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen optreden.
The extent to which these outcomes might apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant ee
34 chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/ dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data en
Chronic renal failure patients
37 Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
is (SD 0.56) and the volume of distribution (Vss) is approximately equal to plasma volume (50 ml/ kg).
De eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening. De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/ uur/ kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/ kg).
In clinical studies, minimal
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan
In preclinical studies it has been shown that renal clearance is minimal (up to 2% of total clearance), and does not affect the serum half-life.
er 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
er Data from 809 patients receiving Nespo in European clinical studies were analysed to assess the dose ng required to maintain haemoglobin; no difference was observed between the average weekly dose administered via the intravenous or subcutaneous routes of injection. lo
tre Gegevens van 809 patiënten, die Nespo toegediend hebben gekregen in Europese klinische onderzoeken, werden geanalyseerd om de dosis vast te stellen nodig om de hemoglobineconcentratie
Assessment of the pharmacokinetics of darbepoetin alfa in paediatric patients (3 to 16 years) with CRF no
eg De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische
who were either receiving or not receiving dialysis determined pharmacokinetic profiles for sampling periods up to 1 week (168 hours) after a single subcutaneous or intravenous dose.
er nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
Following intravenous administration, an approximate 25% difference between du
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van darbepoetin alfa vergelijkbaar is tussen kinderen en volwassenen.
paediatric and adult patients in the area under the curve from time 0 to infinity (AUC[0-∞]) was observed; however, this difference was less than the 2-fold range in AUC(0- ∞) observed for the ro
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige n
pediatricpatients.
bereik van AUC[0-∞] dat bepaald werd bij kinderen.
AUC(0-∞) was similar between adult and paediatric patients with CRF following subcutaneous administration.
Na subcutane toediening was de AUC(0-∞) la
Half-life was also similar between adult and paediatric patients with lp
vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
CRF following both intravenous and subcutaneous administration. a
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chron ische nierinsufficiëntie. t ie
Cancer patients receiving chemotherapy in
Patiënten met kanker die chemotherapie to egediend krijgen ln
Following subcutaneous administration of 2.25 µg/ kg to adult cancer patients a mean peak ic
Na subcutane toediening van 2,25 µg/ kg darbepoetin alfa aan volwassen patiënten met kanker, werd de
concentration of 10.6 ng/ ml (SD 5.9) of darbepoetin alfa was reached at a mean time of 91 hours ed
gemiddeld na een tijd van 91 uur (SD 19,7) een gemiddelde piekconcentratie bereikt van 10,6 ng/ ml (SD 5,9).
Pharmacokinetic parameters did not M
De farmacokinetische parameters veranderden niet id
There was an expected moderate (< 2 fold) increase in serum concentration as steady state was approached, but no unexpected accumulation upon repeated administration.
Naarmate de steady state werd genaderd was er een verwachte, matige (< 2 maal) stijging van de serumconcentratie sm
A pharmacokinetic study in patients with chemotherapy-induced anaemia treated with 6.75 µg/ kg darbepoetin alfa administered SC every 3 weeks in combination with chemotherapy was conducted which allowed for full characterisation of the terminal half-life.
Bij patiënten met een chemotherapie geïnduceerde anemie die behandeld werden met 6,75 μ g/ kg darbepoetin alfa eens per 3 weken ee
In this study, mean (SD) terminal half-life was 74 (SD 27) hours.
In Dit onderzoek was de gemiddelde (SD) eliminatiehalfwaardetijd 74 (SD 27) uur. en
Adverse events at very high doses were all considered to be related to an exaggerated pharmacological
Bijwerkingen bij zeer hoge doses werden alle beschouwd als zijnde gerelateerd aan een toegenomen farmacologisch effect (gedaalde weefselperfusie door een verhoogde bloedviscositeit).
Nespo did not reveal any genotoxic potential nor did it have any effect on the proliferation of non- haematological cells in vitro or in vivo.
38 Nespo vertoonde geen enkel genotoxisch potentieel, noch had het enig effect op de proliferatie van niet hematologische cellen in vitro of in vivo.
th Sodium phosphate monobasic Sodium phosphate dibasic
Monobasisch natriumfosfaat
au Sodium chloride Polysorbate 80
eg Polysorbaat 80 Water voor injectie
er Water 6.2
er
In the absence of incompatibility studies, Nespo should not be mixed or administered as an infusion with other medicinal products. no
rg In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, dient Nespo niet gemengd of tezamen met andere geneesmiddelen via een infuus te worden toegediend. ge
6.4 Special precautions for storage ro
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren t ie
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). ln