qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Across the 12 week placebo controlled Phase III clinical studies, mean haemoglobin concentrations decreased for patients in the Volibris groups and were detected as early as week 4 (decrease by 0.83 g/ dl); mean changes from baseline appeared to stabilise over the subsequent 8 weeks.
De gemiddelde veranderingen ten opzichte van de beginwaarden leken zich te stabiliseren tijdens de volgende acht weken.
A total of 17 patients (6.5%) in the Volibris treatment groups had decreases in haemoglobin of ≥ 15% from baseline and which fell below the lower limit of normal.
In totaal kwamen bij 17 patiënten (6,5%) in the Volibris behandelgroepen verlagingen van de hemoglobine voor van ≥ 15% ten opzichte van de beginwaarden, en die lager waren dan de normaalwaarde ondergrens.
Post-marketing data
Postmarketing gegevens
7 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
In aanvulling op bijwerkingen die werden gemeld in klinische studies, zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld gedurende postregistratiegebruik van Volibris.
Frequencies are defined as: ‘ not known’ (cannot be estimated from the available data).
Frequenties worden gedefinieerd als: niet bekend (kan niet worden ingeschat uit de beschikbare gegevens).
Cardiac failure4
Hartfalen4
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspnoea5
Kortademigheid5
4 Most of the reported cases of cardiac failure were associated with fluid retention.
4 De meeste van de gerapporteerde melding van hartfalen waren geassocieerd met vochtopstapeling.
5 Cases of worsening dyspnoea of unclear aetiology have been reported shortly after starting Volibris therapy.
5 Gevallen van verslechterde kortademigheid van onbekende aetiologie werden gerapporteerd na de start van de Volibristherapie.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
Er is geen ervaring met PAH-patiënten die dagelijks doseringen Volibris krijgen hoger dan 10 mg.
In healthy volunteers, single doses of 50 and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea and nasal congestion.
Bij gezonde vrijwilligers werden enkelvoudige doses van 50 mg en 100 mg (5 tot 10 maal de maximaal aanbevolen dosering) geassocieerd met hoofdpijn, overmatig blozen, duizeligheid, misselijkheid en neusverstopping.
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
Vanwege het werkingsmechanisme kan een overdosering Volibris mogelijk resulteren in een hypotensie (zie rubriek 5.3).
In the case of pronounced hypotension, active cardiovascular support may be required.
In het geval van een uitgesproken hypotensie kunnen actieve cardiovasculaire maatregelen noodzakelijk zijn.
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: andere antihypertensiva, ATC-code:
Ambrisentan is an orally active, propanoic acid-class, ERA selective for the endothelin A (ETA) receptor.
Ambrisentan is een oraal actieve ERA-selectieve receptorantagonist voor de endotheline A (ETA) receptor, behorend tot de propanoïdezuurklasse.
Endothelin plays a significant role in the pathophysiology of PAH.
Endotheline speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie van PAH.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
• Ambrisentan blokkeert het ETA receptorsubtype, dat zich voornamelijk bevindt op de gladde vasculaire spiercellen en cardiale myocyten.
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
Dit voorkomt endotheline-gemedieerde activatie van tweede boodschappersystemen, die resulteren in vasoconstrictie en proliferatie van de gladde spiercellen. • Er wordt verwacht dat, gezien de voorkeur van ambrisentan voor de ETA boven de ETB receptor de ETB receptor-gemedieerde productie van de vasodilatoren stikstofmonoxide en prostacycline behouden blijft.
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebo-gecontroleerde fase 3 pivotal onderzoeken uitgevoerd (ARIES-1 en -2).
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
Aan onderzoek ARIES-1 namen 201 patiënten deel en hierin werden Volibris 5 mg en 10 mg met placebo vergeleken.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
Aan onderzoek ARIES-2 namen 192 patiënten deel en hierin werden Volibris 2,5 mg en 5 mg met placebo vergeleken.
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
In beide onderzoeken werd Volibris toegevoegd aan de ondersteunende en overige medicatie van de patiënten; dit kan een combinatie van digoxine, anticoagulantia, diuretica, zuurstof en vasodilatoren (calciumkanaalblokkers, ACE-remmers) zijn geweest.
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
De deelnemende patiënten hadden een IPAH of een PAH geassocieerd met een bindweefselaandoening.
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
De meerderheid van de patiënten had symptomen die vielen binnen de functionele klassen II (38,4%) of III (55,0%) van de WHO.
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
Patiënten met pre-existente leverziekte (cirrose of klinisch significant verhoogde aminotransferases) en patiënten die andere specifieke therapie voor PAH kregen (bijv. prostanoïden) waren uitgesloten.
Haemodynamic parameters were not assessed in these studies.
Hemodynamische parameters werden in deze onderzoeken niet beoordeeld.
The primary endpoint defined for the Phase 3 studies was improvement in exercise capacity assessed by change from baseline in 6 minute walk distance (6MWD) at 12 weeks.
Het primaire eindpunt gedefinieerd voor de fase 3 onderzoeken was een verbetering in de inspanningscapaciteit beoordeeld aan de hand van de verandering vanaf de startwaarde na een wandelafstand binnen 6 minuten (6MWA) na 12 weken.
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
In beide onderzoeken resulteerde de behandeling met Volibris in een significante verbetering in de 6MWA bij elke dosering Volibris.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 compared to baseline was 30.6 m (95% CI:
De placebo-gecorrigeerde verbetering van de gemiddelde 6MWA in week 12 was, vergeleken met de uitgangswaarde, 30,6 meter (95% BI:
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
2,9 tot 58,3 meter; p = 0,008) en 59,4 meter (95% BI:
29.6 to 89.3; p < 0.001) for the 5 mg group, in ARIES 1 and 2 respectively.
29,6 tot 89,3 meter; p < 0,001) voor de 5 mg groep in respectievelijk ARIES-1 en -2.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 in patients in the 10 mg group in ARIES-1 was 51.4 m (95% CI:
De placebo-gecorrigeerde verbetering van de gemiddelde 6MWA in week 12 voor patiënten in de 10 mg groep in ARIES-1 was 51,4 meter (95% BI:
26.6 to 76.2; p < 0.001).
26,6 tot 76,2 meter; p < 0,001).
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
Er werd een van te voren gespecificeerde, gecombineerde analyse van de fase 3 studies (ARIES-C) uitgevoerd.
The placebo-adjusted mean improvement in 6MWD was 44.6 m (95% CI:
De placebo-gecorrigeerde gemiddelde verbetering voor 6MWA was 44,6 meter (95% BI:
24.3 to 64.9; p < 0.001) for the 5 mg dose, and 52.5 m (95% CI:
24,3 tot 64,9 meter; p < 0,0001) voor de 5 mg dosering, en 52,5 meter (95% BI:
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
28,8 tot 76,2 meter; p < 0,0001) voor de 10 mg dosering.
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
9 In ARIES-2 leidde de behandeling met Volibris (gecombineerde doseringsgroep) tot een aanzienlijk uitstel van het tijdstip van klinische regressie van PAH in vergelijking met placebo (p < 0,001); het relatief risico vertoonde een reductie van 80% (95% BI:
47% to 92%).
47% tot 92%).
The measure included: death, lung transplantation, hospitalisation for PAH, atrial septostomy, addition of other PAH therapeutic agents and early escape criteria.
De meting betrof: overlijden, longtransplantatie, ziekenhuisopname voor PAH, atrium septostomie, toevoegen van andere geneesmiddelen voor PAH en vroegtijdige stopcriteria.
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Er werd op de fysieke functioneringsschaal van het SF-36 gezondheidsonderzoek een statistisch significante toename (3,41 ± 6,96) waargenomen voor de gecombineerde doseringsgroep vergeleken met placebo (-0,20 ± 8,14, p=0,005).
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
De behandeling met Volibris leidde tot een statistisch significante verbetering in de Borg Dyspnoe Index (BDI) in week 12 (placebo-gecorrigeerde BDI van -1,1 (95% BI: -1,8 tot -0,4; p=0,019; gecombineerde doseringsgroep).
Long term data
Langetermijngegevens
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
Patiënten die deelnamen aan de ARIES 1 en 2 waren ook geschikt voor deelname aan een langetermijn open label uitbreidingsonderzoek ARIES E (n=383).
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
Het effect van Volibris op het gevolg van de ziekte is onbekend.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
De waargenomen waarschijnlijkheid voor de 1-jaars overleving voor personen die Volibris kregen (gecombineerde Volibris-doseringsgroep) was 95% en de 2-jaars overleving was 84%.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
In een open label onderzoek (AMB222) is Volibris bestudeerd bij 36 patiënten om de incidentie te evalueren van toegenomen serum-aminotransferaseconcentraties bij patiënten die al eerder met een andere ERA-therapie waren gestopt vanwege abnormale aminotransferasen.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
Tijdens een gemiddelde behandelduur van 53 weken met Volibris, had geen van de deelnemende patiënten een bevestigde serum-ALT > 3xBGN die een permanent staken van de behandeling vereiste.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
Bij vijftig procent van de patiënten was in deze periode de dosering verhoogd van 5 mg naar 10 mg Volibris.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
De cumulatieve incidentie van abnormale serum-aminotransferase > 3xBGN in alle fase II en fase III onderzoeken (inclusief respectievelijke open label extensies) bedroeg 17 van de 483 patiënten met een gemiddelde blootstellingsduur van 79,5 weken.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
Dit betekent dat het zich 2,3 maal voordoet per 100 patiëntenjaren blootstelling aan Volibris.
Other clinical information
Andere klinische informatie
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
Er werd een verbetering in hemodynamische parameters waargenomen bij PAH-patiënten na 12 weken behandeling (n=29) in een fase II onderzoek (AMB220).
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
De behandeling met Volibris resulteerde in een toename in gemiddelde cardiale index, een afname in de gemiddelde pulmonale arteriële druk en een afname in de gemiddelde pulmonale vasculaire weerstand.
No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of ambrisentan or sildenafil were seen during a drug-drug interaction study in healthy volunteers, and the combination was well tolerated.
Er zijn geen klinisch belangrijke effecten op de farmacokinetiek van ambrisentan of sildenafil waargenomen tijdens een geneesmiddel-geneesmiddel interactie-onderzoek bij gezonde vrijwilligers, en de combinatie werd goed verdragen.
The number of patients who received concomitant Volibris and sildenafil in ARIES-E and AMB222 was 22 patients (5.7%) and 17 patients (47%), respectively.
Het aantal patiënten dat gelijktijdig Volibris en sildenafil kreeg in de onderzoeken ARIES-E en AMB222, bedroeg respectievelijk 22 patiënten (5,7%) en 17 patiënten (47%).
No additional safety concerns were identified in these patients.
Additioneel traden er bij deze patiënten geen bijwerkingen op.
Ambrisentan is absorbed rapidly in humans.
Bij mensen wordt ambrisentan snel geabsorbeerd.
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Na orale toediening treden de maximale plasmaconcentraties (Cmax) van ambrisentan in het algemeen na ongeveer 1,5 uur op, zowel met als zonder voedsel.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
Cmax en het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) nemen proportioneel toe met de dosering in het gehele therapeutische doseringsgebied.
Steady-state is generally achieved following 4 days of repeat dosing.
De steady state wordt over het algemeen bereikt na vier dagen herhaalde toediening.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
10 Een onderzoek naar het effect van voedsel, waarbij de toediening van ambrisentan aan gezonde vrijwilligers in vastende toestand werd vergeleken met toediening na een maaltijd met hoog vetgehalte, liet zien dat de Cmax met 12% was afgenomen terwijl de AUC onveranderd bleef.
This decrease in peak concentration is not clinically significant, and therefore ambrisentan can be taken with or without food.
Deze afname in piekconcentratie is niet klinisch significant, vandaar dat ambrisentan met of zonder voedsel ingenomen kan worden.
Ambrisentan is highly plasma protein bound.
Ambrisentan heeft een hoge plasma-eiwitbinding.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
De in vitro plasma-eiwitbinding van ambrisentan was gemiddeld 98,8% en niet afhankelijk van de concentratie in het doseringsgebied van 0,2-20 microgram/ml.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
Ambrisentan wordt voornamelijk gebonden aan albumine (96,5%) en in mindere mate aan alfa1-zuur glycoproteïne.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
De distributie van ambrisentan in de rode bloedcellen is laag, met een gemiddelde bloed:plasmaratio van respectievelijk 0,57 en 0,61 bij mannen en vrouwen.
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
Ambrisentan is een non-sulfonamide (propionzuur) ERA.
Ambrisentan is glucuronidated via several UGT isoenzymes (UGT1A9S, UGT2B7S and UGT1A3S) to form ambrisentan glucuronide (13%).
Ambrisentan wordt geglucuronideerd via diverse UGT-isoenzymen (UGT1A9S, UGT2B7S en UGT1A3S) om ambrisentan glucuronide (13%) te vormen.
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
Ambrisentan ondergaat ook oxidatieve omzetting, hoofdzakelijk door CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5 en CYP2C19 om 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) te vormen, dat verder wordt geglucuronideerd tot 4-hydroxymethyl ambrisentanglucuronide (5%).
The binding affinity of 4-hydroxymethyl ambrisentan for the human endothelin receptor is 65-fold less than ambrisentan.
De bindingsaffiniteit van 4-hydroxymethyl ambrisentan aan de menselijke endothelinereceptor is een factor 65 kleiner dan ambrisentan.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
Vandaar dat bij concentraties die in het plasma worden waargenomen (ongeveer 4% gerelateerd aan het oorspronkelijke ambrisentan) van 4-hydroxymethyl ambrisentan niet wordt verwacht dat het bijdraagt aan de farmacologische activiteit van ambrisentan.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
In vitro gegevens hebben aangetoond dat ambrisentan in therapeutische concentraties UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 of cytochroom P450 enzymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 niet remt.
Additional in vitro studies showed that ambrisentan does not inhibit NTCP, OATP or BSEP.
Aanvullende in vitro onderzoeken lieten zien dat ambrisentan geen remmend effect heeft op NTCP, OATP of BSEP.
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
Bovendien worden MRP2, Pgp of BSEP niet door ambrisentan geïnduceerd.
10 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
De effecten van steady state ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van een enkelvoudige dosering warfarine (25 mg), gemeten in PT en INR, zijn onderzocht bij 20 gezonde vrijwilligers.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin.
Ambrisentan had geen enkel klinisch significant effect op de farmacokinetiek of de farmacodynamiek van warfarine.
Similarly, co-administration with warfarin did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Gelijktijdige toediening met warfarine had evenmin effect op de farmacokinetiek van ambrisentan (zie rubriek 4.5).
The effect of 7-day dosing of sildenafil (20 mg three times daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan, and the effects of 7-day dosing of ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of sildenafil were investigated in 19 healthy volunteers.
Het effect van een zevendaagse dosering sildenafil (20 mg driemaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering ambrisentan en het effect van een zevendaagse dosering ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek op een enkelvoudige dosering van sildenafil zijn onderzocht bij 19 gezonde vrijwilligers.
With the exception of a 13% increase in sildenafil Cmax following co-administration with ambrisentan, there were no other changes in the pharmacokinetic parameters of sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and ambrisentan.
Met uitzondering van een 13% toename in de sildenafil Cmax na gelijktijdige toediening met ambrisentan waren er geen veranderingen in de farmacokinetische parameters van de sildenafil, N-desmethyl-sildenafil en ambrisentan.
This slight increase in sildenafil Cmax is not considered clinically relevant (see section 4.5).
Deze geringe toename van de sildenafil Cmax wordt niet als klinisch relevant beschouwd (zie rubriek 4.5).
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
11 De effecten van steady state ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering tadalafil en de effecten van steady state tadalafil (40 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering ambrisentan zijn onderzocht bij 23 gezonde vrijwilligers.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics of tadalafil.
Ambrisentan had geen enkel klinisch significant effect op de farmacokinetiek van tadalafil.
Similarly, co-administration with tadalafil did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Gelijktijdige toediening met tadalafil had evenmin effect op de farmacokinetiek van ambrisentan (zie rubriek 4.5).
The effects of repeat dosing of ketoconazole (400 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg ambrisentan were investigated in 16 healthy volunteers.
De effecten van herhaalde dosering van ketoconazol (400 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering van 10 mg ambrisentan zijn onderzocht bij 16 gezonde vrijwilligers.
Exposures of ambrisentan as measured by AUC(0-inf) and Cmax were increased by 35% and 20%, respectively.
Blootstelling aan ambrisentan zoals gemeten via de AUC(0-inf) en Cmax waren respectievelijk met 35% en 20% toegenomen.
This change in exposure is unlikely to be of any clinical relevance and therefore Volibris may be co-administered with ketoconazole.
Deze verandering in blootstelling is waarschijnlijk niet van enig klinisch belang, vandaar dat Volibris gelijk met ketoconazol toegediend mag worden.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
De effecten van een herhaalde dosering ambrisentan (10 mg) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering digoxine zijn onderzocht bij 15 gezonde vrijwilligers.
Multiple doses of ambrisentan resulted in slight increases in digoxin AUC0-last and trough concentrations, and a 29% increase in digoxin Cmax.
Meervoudig doseren van ambrisentan resulteerde in een kleine toename van digoxine wat betreft AUC0-last, de laagste concentraties en een 29% toename in de digoxine Cmax.
The increase in digoxin exposure observed in the presence of multiple doses of ambrisentan was not considered clinically relevant, and no dose adjustment of digoxin is warranted (see section 4.5).
De toename in de blootstelling aan digoxine bij meervoudige doseringen van ambrisentan werd niet als klinisch relevant beschouwd en rechtvaardigt geen aanpassing van de dosis digoxine (zie rubriek 4.5).
The effects of 12 days dosing with ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of oral contraceptive containing ethinyl estradiol (35 μ g) and norethindrone (1 mg) were studied in healthy female volunteers.
De effecten van 12 dagen doseren met ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering van een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol (35 μ g) en norethindron (1 mg) bevat, zijn onderzocht bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers.
The Cmax and AUC(0 –∞) were slightly decreased for ethinyl estradiol (8% and 4%, respectively), and slightly increased for norethindrone (13% and 14%, respectively).
De Cmax en AUC(0–∞) waren voor ethinylestradiol enigszins afgenomen (met respectievelijk 8% en 4%) en voor norethindron enigszins toegenomen (met respectievelijk 13% en 14%).
These changes in exposure to ethinyl estradiol or norethindrone were small and are unlikely to be clinically significant (see section 4.5).
Deze veranderingen in blootstelling aan ethinylestradiol of norethindron waren klein en het is niet waarschijnlijk dat ze klinisch significant zullen zijn (zie rubriek 4.5).
Ambrisentan and its metabolites are eliminated primarily in the bile following hepatic and/ or extra-hepatic metabolism.
Ambrisentan en zijn metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de gal na metabolisme door de lever en/of metabolisme anders dan door de lever.
Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.
Ongeveer 22% van een oraal toegediende dosis wordt in de urine teruggevonden met 3,3% onveranderd ambrisentan.
Plasma elimination half-life in humans ranges from 13.6 to 16.5 hours.
De plasma-eliminatie halfwaardetijd bij mensen varieert van 13,6 tot 16,5 uur.
Based on the results of a population pharmacokinetic analysis in healthy volunteers and patients with PAH, the pharmacokinetics of ambrisentan were not significantly influenced by gender or age (see section 4.2).
Gebaseerd op de resultaten van een populatie-farmacokinetiekanalyse bij gezonde vrijwilligers en patiënten met PAH bleek de farmacokinetiek van ambrisentan niet significant beïnvloed te worden door geslacht of leeftijd (zie rubriek 4.2).
11 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
Ambrisentan wordt niet significant door de nieren gemetaboliseerd of uitgescheiden (excretie).
In a population pharmacokinetic analysis, creatinine clearance was found to be a statistically significant covariate affecting the oral clearance of ambrisentan.
In een populatie-farmacokinetiekanalyse bleek de creatinineklaring een statistisch significante covariant te zijn, die de orale klaring van ambrisentan beïnvloedde.
The magnitude of the decrease in oral clearance is modest (20-40%) in patients with moderate renal impairment and therefore is unlikely to be of any clinical relevance.
De grootte van de afname in orale klaring is bescheiden (20-40%) bij patiënten met matig verminderde nierfunctie en is daarom waarschijnlijk niet van enig klinisch belang.
However, caution should be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2).
Het moet echter met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Hepatic impairment
Afgenomen leverfunctie
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
12 De belangrijkste metabolismeroutes van ambrisentan zijn glucuronidatie en oxidatie met de daarop volgende eliminatie in de gal; vandaar dat bij een verminderde leverfunctie verwacht kan worden dat de blootstelling (Cmax en AUC) van ambrisentan verhoogd zal zijn.
In a population pharmacokinetic analysis, the oral clearance was shown to be decreased as a function of increasing bilirubin levels.
In een populatie-farmacokinetiekanalyse bleek de orale klaring afgenomen te zijn als functie van de toegenomen bilirubinespiegels.
However, the magnitude of effect of bilirubin is modest (compared to the typical patient with a bilirubin of 0.6 mg/ dl, a patient with an elevated bilirubin of 4.5 mg/ dl would have approximately 30% lower oral clearance of ambrisentan).
De omvang van het effect van bilirubine is echter bescheiden (vergeleken met de typische patiënten met een bilirubine van 0,6 mg/dl zal een patiënt met een verhoogd bilirubine van 4,5 mg/dl ongeveer 30% lagere orale klaring van ambrisentan hebben).
The pharmacokinetics of ambrisentan in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) has not been studied.
De farmacokinetiek van ambrisentan is niet onderzocht bij patiënten met een sterk afgenomen leverfunctie (met of zonder cirrose).
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (> 3xULN) (see sections 4.3 and 4.4).
Daarom moet niet met Volibris gestart worden bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie, of met klinisch significant verhoogde leveraminotransferasen (> 3xBGN) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Due to the class primary pharmacologic effect, a large single dose of ambrisentan (i. e. an overdose) could lower arterial pressure and have the potential for causing hypotension and symptoms related to vasodilation.
Door het primaire farmacologische klasse-effect kan een hoge enkelvoudige dosis ambrisentan (bijv. een overdosering) de arteriële druk verlagen met de potentie om hypotensie en symptomen gerelateerd aan vaatverwijding te veroorzaken.
Ambrisentan was not shown to be an inhibitor of bile acid transport or to produce overt hepatotoxicity.
Ambrisentan bleek geen remmer te zijn van het galzuurtransport en het produceert geen zichtbare hepatotoxiciteit.
Inflammation and changes in the nasal cavity epithelium have been seen in rodents after chronic administration at exposures below the therapeutic levels in humans.
Ontstekingen en veranderingen van het epitheel in de neusholte zijn waargenomen na chronische toediening aan knaagdieren in blootstellingsniveaus onder de therapeutische niveaus die worden bereikt bij mensen.
In dogs, slight inflammatory responses were observed following chronic high dose administration of ambrisentan at exposures greater than 20– fold that observed in patients.
Bovendien zijn kleine ontstekingsreacties waargenomen na chronische toediening van hoge doseringen ambrisentan aan honden met blootstellingen van meer dan 20-voud dan waargenomen bij mensen.
Nasal bone hyperplasia of the ethmoid turbinates has been observed in the nasal cavity of rats treated with ambrisentan, at exposure levels 3-fold the clinical AUC.
Neusbeenhyperplasie van het zeefbeen in de neusschelp is waargenomen in de neusholte van ratten behandeld met ambrisentan bij een blootstelling van het drievoud van de klinische AUC.
Nasal bone hyperplasia has not been observed with ambrisentan in mice or dogs.
Neusbeenhyperplasie werd niet waargenomen met ambrisentan bij muizen of honden.
In the rat, hyperplasia of nasal turbinate bone is a recognised response to nasal inflammation, based on experience with other compounds.
Bij de rat is hyperplasie van de neusschelp een bekende respons van nasale inflammatie, gebaseerd op ervaring met andere stoffen.
Ambrisentan was clastogenic when tested at high concentrations in mammalian cells in vitro.
Ambrisentan bleek clastogeen te zijn bij testen van hoge doseringen in zoogdiercellen in vitro.
No evidence for mutagenic or genotoxic effects of ambrisentan were seen in bacteria or in two in vivo rodent studies.
Er kon bij bacterieën en in twee in vivo onderzoeken bij knaagdieren geen bewijs worden gevonden dat ambrisentan mutagene of genotoxische effecten had.
There were no treatment-related increases in the incidence of tumours in 2 year oral studies in rats and mice.
Er waren geen aan de behandeling gerelateerde toenames in de incidentie van tumoren in twee jaar durende onderzoeken met orale toediening bij ratten en muizen.
Testicular tubular atrophy, which was occasionally associated with aspermia, was observed in oral repeat dose toxicity and fertility studies with male rats and mice without safety margin.
Tubulaire atrofie van de testes, in sommige gevallen in verband gebracht met aspermie, is waargenomen bij orale herhaalde dosis toxiciteits- en fertiliteitsonderzoeken bij mannelijke ratten en muizen zonder veiligheidsmarge.
The testicular changes were not fully recoverable during the off-dose periods evaluated.
De testiculaire veranderingen waren niet volledig genezen gedurende de beoordeelde dosisvrije periodes.
However no testicular changes were observed in dog studies of up to 39 weeks duration at an exposure 35– fold that seen in humans based on AUC.
Er werden echter geen veranderingen van de testes waargenomen in onderzoeken bij honden met een maximale duur van 39 weken bij een blootstelling die het 35-voudige bedroeg van die gezien is bij mensen, gebaseerd op AUC.
The effect of ambrisentan on male human fertility is not known.
Het effect van ambrisentan op de mannelijke vruchtbaarheid bij mensen is niet bekend.
12 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
Er is aangetoond dat ambrisentan teratogeen is bij ratten en konijnen.
Abnormalities of the lower jaw, tongue, and/ or palate were seen at all doses tested.
Bij alle geteste doseringen werden afwijkingen aan de onderkaak, de tong en/of het verhemelte waargenomen.
In addition, interventricular septal defects, trunk vessel defects, thyroid and thymus abnormalities, ossification of the basisphenoid bone and increased incidence of left umbilical artery were seen in the rat study.
Bovendien werden in het onderzoek bij ratten interventriculaire septumdefecten, afwijkingen in de lichaamsvaten, afwijkingen van de schildklier en thymus, ossificatie van het basisfenoïdbeen, en een toegenomen incidentie van linker navelstrengaders waargenomen.
Teratogenicity is a suspected class effect of ERAs.
Teratogeniciteit is een klasse-effect van ERA's.
Administration of ambrisentan to female rats from late-pregnancy through lactation caused adverse events on maternal behaviour, reduced pup survival and impairment of the reproductive capability of the offspring (with observation of small testes at necropsy), at exposure 3-fold the AUC at the maximum recommended human dose.
13 Toediening van ambrisentan aan vrouwelijke ratten in de periode van het derde semester van de zwangerschap tot borstvoeding veroorzaakte bijwerkingen op moedergedrag, verminderde overleving van jongen en verslechtering van het voortplantingsvermogen van de jongen (met waarneming van kleine testes bij obductie) bij blootstelling aan 3-maal de AUC van de maximaal aanbevolen menselijke dosis.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Tabletkern Lactosemonohydraat Microkristallijn cellulose Croscarmellosenatrium Magnesiumstearaat
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecithin (Soya) (E322) Allura red AC Aluminium Lake (E129)
Filmomhulling Polyvinylalcohol (gedeeltelijk gehydrolyseerd) Talk (E553b) Titaniumdioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecithine (soja) (E322) Allurarood AC aluminiumlak (E129)
PVC/ PVDC/ aluminium foil blisters.
PVC/PVDC/aluminium blisterfolie.
Pack sizes of 10 or 30 film-coated tablets.
Verpakkingsgroottes van 10 of 30 filmomhulde tabletten.
EU/ 1/ 08/ 451/ 001
EU/1/08/451/001
EU/ 1/ 08/ 451/ 002
EU/1/08/451/002
Volibris 10 mg film-coated tablets
Volibris 10 mg filmomhulde tabletten
Each tablet contains 10 mg of ambrisentan.
Elke tablet bevat 10 mg ambrisentan.
Each tablet contains lactose monohydrate (approximately 90 mg), Lecithin (Soya) (E322) (approximately 0.25 mg) and Allura red AC Aluminium Lake (E129) (approximately 0.45 mg).
Elke tablet bevat lactosemonohydraat (ongeveer 90 mg), lecithine (soja) (E322) (ongeveer 0,25 mg) en allurarood AC aluminiumlak (E129) (ongeveer 0,45 mg).
Deep-pink, oval, convex, film-coated tablet with “ GS ” debossed on one side and “ KE3” on the other side.
Dieproze, ovale, convexe, filmomhulde tablet met aan de ene zijde de markering “ GS” en aan de andere zijde “ KE3”.
Children and adolescents
16 Kinderen en adolescenten
15 Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
Volibris wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar oud, aangezien er voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid.
Liver function
17 Leverfunctie
16 Liver function abnormalities have been associated with PAH.
Abnormale leverfuncties zijn met PAH in verband gebracht.
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
18 Behandeling van vrouwen in de vruchtbare leeftijd met Volibris dient niet te worden begonnen, tenzij het resultaat van een zwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling negatief is en een betrouwbare anticonceptie wordt toegepast.
17 Volibris tablets contain lactose monohydrate.
Volibris tabletten bevatten lactosemonohydraat.
The efficacy and safety of Volibris when co-administered with other treatments for PAH (e. g. prostanoids and phosphodiesterase type V inhibitors) has not been specifically studied in controlled clinical trials (see section 5.1).
19 De werkzaamheid en veiligheid van Volibris bij gelijktijdige toediening met een andere behandeling van PAH (bijv. prostanoïden en fosfodiësterase type-5 remmers) zijn niet apart bestudeerd in gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1).
18 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
Steady state toediening van ambrisentan bij gezonde vrijwilligers had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering digoxine, een substraat voor Pgp (zie rubriek 5.2).
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
21 1 De frequentie van hoofdpijn leek hoger met 10 mg Volibris.
20 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
In aanvulling op bijwerkingen die werden gemeld in klinische studies, zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld gedurende postregistratiegebruik van Volibris.
21 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebo-gecontroleerde fase 3 pivotal onderzoeken uitgevoerd (ARIES-1 en -2).
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
23 In ARIES-2 leidde de behandeling met Volibris (gecombineerde doseringsgroep) tot een aanzienlijk uitstel van het tijdstip van klinische regressie van PAH in vergelijking met placebo (p < 0,001); het relatief risico vertoonde een reductie van 80% (95% BI:
22 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
Er werd een verbetering in hemodynamische parameters waargenomen bij PAH-patiënten na 12 weken behandeling (n=29) in een fase II onderzoek (AMB220).
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
24 Een onderzoek naar het effect van voedsel, waarbij de toediening van ambrisentan aan gezonde vrijwilligers in vastende toestand werd vergeleken met toediening na een maaltijd met hoog vetgehalte, liet zien dat de Cmax met 12% was afgenomen terwijl de AUC onveranderd bleef.
23 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
De effecten van steady state ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van een enkelvoudige dosering warfarine (25 mg), gemeten in PT en INR, zijn onderzocht bij 20 gezonde vrijwilligers.
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
25 De effecten van steady state ambrisentan (10 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering tadalafil en de effecten van steady state tadalafil (40 mg eenmaal daags) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering ambrisentan zijn onderzocht bij 23 gezonde vrijwilligers.
24 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
Ambrisentan wordt niet significant door de nieren gemetaboliseerd of uitgescheiden (excretie).
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
26 De belangrijkste metabolismeroutes van ambrisentan zijn glucuronidatie en oxidatie met de daarop volgende eliminatie in de gal; vandaar dat bij een verminderde leverfunctie verwacht kan worden dat de blootstelling (Cmax en AUC) van ambrisentan verhoogd zal zijn.
25 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
Er is aangetoond dat ambrisentan teratogeen is bij ratten en konijnen.
Administration of ambrisentan to female rats from late-pregnancy through lactation caused adverse events on maternal behaviour, reduced pup survival and impairment of the reproductive capability of the offspring (with observation of small testes at necropsy), at exposure 3-fold the AUC at the maximum recommended human dose.
27 Toediening van ambrisentan aan vrouwelijke ratten in de periode van het derde semester van de zwangerschap tot borstvoeding veroorzaakte bijwerkingen op moedergedrag, verminderde overleving van jongen en verslechtering van het voortplantingsvermogen van de jongen (met waarneming van kleine testes bij obductie) bij blootstelling aan 3-maal de AUC van de maximaal aanbevolen menselijke dosis.
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Allura red AC Aluminium Lake (E129) Lecithin (Soya) (E322)
Filmomhulling Polyvinylalcohol (gedeeltelijk gehydrolyseerd) Talk (E553b) Titaniumdioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Allurarood AC aluminiumlak (E129) Lecithine (soja) (E322)
EU/ 1/ 08/ 451/ 003
EU/1/08/451/003
EU/ 1/ 08/ 451/ 004
EU/1/08/451/004
KG Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Germany
KG Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Duitsland
The MAH shall set up a post-marketing surveillance study as per the synopsis in the EU-Risk Management Plan.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal een postmarketing surveillance onderzoek opzetten volgens de synopsis in het EU-Risk Management Plan.
Details of the implementation of the post-marketing surveillance study should be agreed with the National Competent Authorities in each member state and put in place prior to marketing of the product.
Details omtrent de implementatie van het postmarketing surveillance onderzoek dienen in elke afzonderlijke lidstaat overeengekomen te worden met de nationale autoriteiten en het dient te functioneren voordat het product op de markt wordt gebracht.
The MAH must agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that prior to prescribing (and where appropriate and in agreement with the National Competent Authority, dispensing) all health care professionals who intend to prescribe (and where appropriate, dispense) Volibris have been provided with the following:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient met de nationale autoriteiten de details overeen te komen van een gecontroleerd distributiesysteem en dient een dergelijk programma nationaal te implementeren om zich ervan te overtuigen dat alle beroepsbeoefenaren die Volibris willen voorschrijven (en, indien van toepassing en in overeenstemming met de nationale autoriteiten, afleveren) beschikken over het volgende, voordat ze voorschrijven (afleveren):
• Product information (Summary of Product Characteristics (SPC) and Package Leaflet) • Healthcare professional information regarding Volibris • Pre-prescription checklist for physicians • Information about the post marketing surveillance study • Information booklets for patients • Information booklets for male partners of female patients with child-bearing potential • Patient reminder cards • Pregnancy reporting forms • Adverse drug reaction reporting forms
• Productinformatie (Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en bijsluiter) • Informatie omtrent Volibris voor beroepsbeoefenaren • Preprescriptie checklist voor artsen • Informatie omtrent het postmarketing surveillance onderzoek • Informatieboekjes voor patiënten • Informatieboekjes voor mannelijke partners van vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd • Geheugenkaartjes voor patiënten • Formulieren voor het melden van een zwangerschap • Formulieren voor het melden van een bijwerking
Health care Professional information
Informatie voor beroepsbeoefenaren
The healthcare professional information regarding Volibris should contain the following key elements:
De informatie voor beroepsbeoefenaren omtrent Volibris dient de volgende belangrijke elementen te bevatten:
Obligations of health care professionals in relation to the prescribing of Volibris:
Verplichtingen van beroepsbeoefenaren met betrekking tot het voorschrijven van Volibris:
29 • That patients should be capable of complying with the requirements for the safe use of Volibris. • The need to provide comprehensive advice and counselling to patients. • The need to provide patients with the appropriate information booklet(s) and patient reminder card. • Should consider monthly prescription of 30 day supply to ensure that patients and key test results are reviewed prior to further prescription. • That the safety database of Volibris is limited and physicians are encouraged to enrol patients in a post marketing surveillance study. • To report suspected adverse reactions and pregnancy.
31 • De patiënten dienen in staat te zijn zich te houden aan de vereisten voor het veilig gebruik van Volibris. • De noodzaak om patiënten begrijpelijk advies en voorlichting te bieden. • De noodzaak om patiënten te voorzien van het (de) juiste informatieboekje(s) en geheugenkaart. • Men dient te overwegen maandelijks een hoeveelheid voor 30 dagen voor te schrijven om zich ervan te overtuigen dat de patiënten en de belangrijke testresultaten bekeken worden voordat het geneesmiddel verder wordt voorgeschreven. • Dat de veiligheidsdatabase voor Volibris beperkt is en dat artsen worden aangemoedigd patiënten te laten deelnemen aan het postmarketing surveillance onderzoek. • Om vermoedelijke bijwerkingen en zwangerschap te melden.
That Volibris is teratogenic
Dat Volibris teratogeen is
• Volibris is contraindicated in pregnancy and in women of child-bearing potential who are not using reliable contraception. • That women receiving Volibris should be advised of the risk of foetal harm. • Guidance for identifying women of child-bearing potential and the actions the physician should take if unsure.
• Volibris is gecontra-indiceerd in de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. • Dat vrouwen die Volibris gebruiken gewezen dienen te worden op de risico's voor de foetus. • Advies voor het identificeren van vrouwen van vruchtbare leeftijd en de actie die een arts dient te nemen indien hij hierover niet zeker is.
For women with child-bearing potential:
Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: