qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Due to limited clinical data and an expected increased exposure of doripenem and its metabolite, Doribax should be used with caution in patients with severe renal impairment (see section 5.2).
Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn en een verhoogde blootstelling aan doripenem en de metaboliet daarvan te verwachten is, dient Doribax met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
Dosage in patients on dialysis Doribax is haemodialyzable; however, there is insufficient information to make dose adjustment recommendations in patients on dialysis.
Dosering bij dialysepatiënten Doribax is hemodialyseerbaar maar er zijn onvoldoende gegevens voor een aanbeveling over dosisaanpassing bij patiënten behandeld met dialyse.
Therefore, Doribax is not recommended for patients on any type of dialysis (see section 5.2).
Daarom wordt Doribax ontraden bij patiënten die worden behandeld met dialyse (zie rubriek 5.2).
Dosage in elderly patients (≥ 65 years of age) No dosage adjustment is necessary in elderly patients, except in cases of moderate to severe renal insufficiency (see Dosage in patients with impaired renal function above and section 5.2).
Dosering bij oudere patiënten (≥ 65 jaar) Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig, behalve in geval van matige tot ernstige nierinsufficiëntie (zie Dosering bij patiënten met verminderde nierfunctie hierboven en rubriek 5.2).
Dosage in patients with impaired hepatic function No dosage adjustment is necessary.
Dosering bij patiënten met verminderde leverfunctie Geen aanpassing van de dosis nodig.
Method for administration Doribax is to be reconstituted and then further diluted (see section 6.6) prior to administration by intravenous infusion over a period of one or four hours.
Wijze van toediening Doribax moet gereconstitueerd worden en moet vervolgens verder verdund worden (zie rubriek 6.6) alvorens toe te dienen via een intraveneus infuus gedurende een periode van één of vier uur.
Hypersensitivity to the active substance Hypersensitivity to any other carbapenem antibacterial agent Severe hypersensitivity (e.g. anaphylactic reaction, severe skin reaction) to any other type of beta-lactam antibacterial agent (e.g. penicillins or cephalosporins).
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel • Overgevoeligheid voor andere carbapenem-antibiotica • Ernstige overgevoeligheid (bijv. anafylactische reactie, ernstige huidreactie) voor andere ß- lactam antibiotica (bijv. penicillinen of cefalosporinen).
Serious and occasionally fatal hypersensitivity (anaphylactic) reactions have occurred in patients receiving beta-lactam antibiotics.
Ernstige en sporadisch fatale overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties) hebben zich voorgedaan bij patiënten behandeld met ß-lactam antibiotica.
Before therapy with Doribax is started, careful inquiry should be made concerning a previous history of hypersensitivity reactions to other active substances in this class or to beta-lactam antibiotics.
Alvorens een behandeling met Doribax te beginnen, moet zorgvuldig navraag worden gedaan naar een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op andere actieve bestanddelen in deze klasse of op ß-lactam antibiotica.
Doribax should be used with caution in patients with such a history.
Bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis moet Doribax met voorzichtigheid gebruikt worden.
Should a hypersensitivity reaction to Doribax occur, it should be discontinued immediately and appropriate measures taken.
In geval van een overgevoeligheidsreactie op Doribax, moet de behandeling onmiddellijk stopgezet worden en moeten adequate maatregelen worden genomen.
Serious acute hypersensitivity (anaphylactic) reactions require immediate emergency treatment.
Ernstige acute overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties) vereisen een onmiddellijke spoedbehandeling.
Seizures have infrequently been reported during treatment with other carbapenems.
Tijdens behandeling met andere carbapenems zijn soms convulsies gemeld.
Pseudomembranous colitis due to Clostridium difficile has been reported with Doribax as with nearly all anti-bacterial agents and may range in severity from mild to life-threatening.
3 Pseudomembraneuze colitis als gevolg van Clostridium difficile is gemeld met Doribax, evenals met bijna alle antibacteriële middelen; deze kunnen in ernst variëren van mild tot levensbedreigend.
Therefore, it is important to consider this diagnosis in patients who present with diarrhoea during or subsequent to the administration of Doribax (see section 4.8).
Daarom is het belangrijk deze diagnose te overwegen bij patiënten met diarree tijdens of na toediening van Doribax (zie rubriek 4.8).
Administration of doripenem, like other antibiotics, has been associated with emergence and selection of strains with reduced susceptibility.
Toediening van doripenem, evenals van andere antibiotica, is geassocieerd met de groei en selectie van stammen met verminderde gevoeligheid.
Patients should be carefully monitored during therapy.
Patiënten dienen tijdens de behandeling zorgvuldig te worden gecontroleerd.
If superinfection occurs, appropriate measures should be taken.
In geval van superinfectie dienen gepaste maatregelen te worden genomen.
Prolonged use of Doribax should be avoided.
Langdurig gebruik van Doribax moet worden vermeden.
When Doribax was used investigationally via inhalation, pneumonitis occurred.
Bij gebruik van Doribax in de onderzoeksfase via inhalatie, trad pneumonitis op.
Therefore, Doribax should not be administered by this route.
Daarom mag Doribax niet via die route worden toegediend.
3 Description of the patient population treated in clinical studies In two clinical trials of patients with nosocomial pneumonia (N=979), 60% of the clinically-evaluable Doribax-treated patients had ventilator-associated pneumonia (VAP).
Beschrijving van de patiëntenpopulatie die in klinische studies is behandeld In twee klinische studies van patiënten met een nosocomiale pneumonie (N=979) had 60% van de klinisch evalueerbare, met Doribax behandelde patiënten een ventilatie-geassocieerde pneumonie (VAP).
Of these, 50% had late-onset VAP (defined as that occurring after five days of mechanical ventilation), 54% had an APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II score > 15 and 32% received concomitant aminoglycosides (76% for more than 3 days).
50% van deze patiënten had een laattijdig begonnen VAP (gedefinieerd als zich voordoend na vijf dagen beademing), 54% had een APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II- score > 15 en 32% ontving tegelijkertijd aminoglycosides (76% gedurende meer dan 3 dagen).
In two clinical trials of patients with complicated intra-abdominal infections (N=962) the most common anatomical site of infection in microbiologically-evaluable Doribax-treated patients was the appendix (62%).
In twee klinische studies met patiënten met gecompliceerde intra-abdominale infecties (N=962) was de appendix de meest frequente anatomische plaats van de infectie bij microbiologisch evalueerbare patiënten behandeld met Doribax (62%).
Of these, 51% had generalised peritonitis at baseline.
51% van deze patiënten had bij het begin van de studie een veralgemeende peritonitis.
Other sources of infection included colon perforation (20%), complicated cholecystitis (5%) and infections at other sites (14%).
Andere infectiebronnen waren perforatie van het colon (20%), gecompliceerde cholecystitis (5%) en infecties op andere plaatsen (14%).
Eleven percent had an APACHE II score of > 10, 9.5% had post-operative infections, 27% had single or multiple intra-abdominal abscesses and 4% had concurrent bacteraemia at baseline.
11% van de patiënten had aanvankelijk een APACHE II-score > 10, 9,5% had postoperatieve infecties, 27% had enkelvoudige of multipele intra-abdominale abcessen en 4% had een gelijktijdige bacteriëmie bij aanvang van de studie.
In two clinical trials of patients with complicated urinary tract infections (N=1179), 52% of microbiologically-evaluable Doribax-treated patients had complicated lower urinary tract infections and 48% had pyelonephritis, of which 16% were complicated.
In twee klinische studies met patiënten met gecompliceerde urineweginfecties (N=1179) vertoonde 52% van de microbiologisch evalueerbare, met Doribax behandelde patiënten een gecompliceerde infectie van de lagere urinewegen en 48% had een pyelonefritis, waarvan 16% met complicaties.
Overall, 54% of patients had a persistent complication, 9% had concurrent bacteraemia and 23% were infected with a levofloxacin resistant uropathogen at baseline.
Over het geheel genomen had 54% van de patiënten bij aanvang van de studie een persisterende complicatie, 9% had een gelijktijdige bacteriëmie en 23% was geïnfecteerd met een voor levofloxacine resistent uropathogeenorganisme.
The experience in patients who are severely immunocompromised, receiving immunosuppressive therapy, and patients with severe neutropenia is limited since this population was excluded from phase 3 trials.
De ervaring bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten die immuunsuppressieve therapie krijgen en bij patiënten met ernstige neutropenie is beperkt, aangezien deze populatie was uitgesloten van de fase-3-studies.
Doripenem undergoes little to no Cytochrome P450 (CYP450) mediated metabolism.
Omzetting van doripenem gebeurt weinig tot niet via cytochroom P450 (CYP450).
Based on in vitro studies it is not expected that doripenem will inhibit or induce the activities of CYP450.
Op basis van in vitro-studies wordt niet verwacht dat doripenem de activiteit van CYP-450 zal remmen of induceren.
Therefore, no CYP450-related drug interactions are to be expected (see section 5.2).
Daarom worden geen CYP450-gerelateerde geneesmiddeleninteracties verwacht (zie rubriek 5.2).
Carbapenem antibacterial agents may reduce serum valproic acid concentrations.
Carbapenem-antibiotica kunnen de serumconcentraties van valproïnezuur verlagen.
Serum concentrations of valproic acid should be monitored if Doribax is administered concomitantly with valproic acid.
Als Doribax samen met valproïnezuur wordt toegediend, moeten de serumconcentraties van valproïnezuur opgevolgd worden.
Probenecid competes with doripenem for renal tubular secretion and reduces the renal clearance of doripenem.
Probenecid concurreert met doripenem aangaande de renale tubulaire secretie en vermindert de renale klaring van doripenem.
In an interaction study, the mean doripenem AUC increased by 75% following co-administration with probenecid.
In een interactiestudie steeg de gemiddelde AUC van doripenem met 75% na gelijktijdige toediening met probenecid.
Therefore, co-administration of probenecid with Doribax is not recommended.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van probenecid met Doribax ontraden.
An interaction with other drugs eliminated by renal tubular secretion cannot be excluded.
Een interactie met andere geneesmiddelen die via renale tubulaire secretie worden geëlimineerd kan niet worden uitgesloten.
4.6 Pregnancy and lactation
4 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
For doripenem, limited clinical data on exposed pregnancies are available.
Er zijn slechts beperkte gegevens met doripenem bij zwangerschap.
Animal studies are insufficient with respect to pregnancy, embryonal/foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Dierstudies zijn ontoereikend ten aanzien van de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de partus of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Het mogelijke risico bij de mens is onbekend.
Doribax should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Doribax mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij in geval van duidelijke noodzaak.
It is unknown whether doripenem is excreted in human breast milk.
Het is niet bekend of doripenem met de moedermelk wordt uitgescheiden bij de mens.
A study in rats has shown that doripenem and its metabolite are transferred to milk.
Een studie bij ratten heeft aangetoond dat doripenem en zijn metaboliet aanwezig zijn in de melk.
A decision on whether to continue/discontinue breast-feeding or to continue/discontinue therapy with Doribax should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of Doribax therapy to the woman.
Bij de beslissing om de borstvoeding en/of de behandeling met Doribax al dan niet voort te zetten, moet rekening worden gehouden met het voordeel van de borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling met Doribax voor de vrouw.
No studies on the effects of Doribax on the ability to drive and use machines have been performed.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Doribax op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Based on reported adverse drug reactions, it is not anticipated that Doribax will affect the ability to drive and use machines.
Op basis van gemelde bijwerkingen wordt geen invloed van Doribax op het vermogen om een voertuig te besturen en machines te bedienen verwacht.
In 3,142 adult patients (1817 of which received Doribax) evaluated for safety in phase 2 and phase 3 clinical trials, adverse reactions due to Doribax 500 mg every 8 hours occurred at rate of 32%.
Bij 3.142 volwassen patiënten (waarvan 1.817 behandeld met Doribax) geëvalueerd op veiligheid in fase 2- en fase 3-klinische studies, was de incidentie van bijwerkingen met Doribax 500 mg om de 8 uur 32%.
Doribax was discontinued because of adverse drug reactions in 0.1% of patients overall.
Over het geheel genomen werd Doribax bij 0,1% van de patiënten stopgezet wegens bijwerkingen.
Adverse drug reactions that led to Doribax discontinuation were nausea (0.1%), diarrhoea (0.1%), pruritus (0.1%), vulvomycotic infection (0.1%), hepatic enzyme increased (0.2%) and rash (0.2%).
Bijwerkingen die aanleiding gaven tot het stopzetten van een behandeling met Doribax waren nausea (0,1%), diarree (0,1%), pruritus (0,1%), schimmelinfecties van de vulva (0,1%), toegenomen leverenzymen (0,2%) en uitslag (0,2%).
The most common adverse reactions were headache (10%), diarrhoea (9%) and nausea (8%).
De meest frequente bijwerkingen waren hoofdpijn (10%), diarree (9%) en nausea (8%).
Adverse drug reactions due to Doribax 500 mg are listed below by frequency category.
Bijwerkingen als gevolg van Doribax 500 mg zijn opgenomen in de onderstaande lijst, ingedeeld naar frequentie.
Frequency categories are defined as follows:
De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd:
Very common (≥ 1/10); Common (≥1/100 to < 1/10); Uncommon (≥1/1,000 to < 1/100).
Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); Soms (≥ 1/1000 tot < 1/100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in dalende orde van ernst.
Adverse Drug Reactions Identified During Clinical Trials with Doribax Infections and infestation Immune system disorders Nervous system disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Bijwerkingen in klinische studies met Doribax Zenuwstelselaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Common: oral candidiasis, vulvomycotic infection Uncommon: hypersensitivity reactions (see section 4.4) Very common: headache Common: phlebitis Common: nausea, diarrhoea Uncommon:
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: nausea, diarree Soms:
C. difficile colitis (see section 4.4)
Colitis met C. difficile (zie rubriek 4.4)
Hepato-biliary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritus, rash Infecties en parasitaire aandoeningen
Common: hepatic enzyme increased Common: pruritus, rash
Vaak: orale candidiase, schimmelinfectie van de vulva
Adverse Drug Reactions Identified During Post-marketing Experience with Doribax Blood and the lymphatic system disorders
Bijwerkingen in de postmarketing-ervaring met Doribax Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequency not known: neutropenia
Frequentie niet bekend: neutropenie
Frequency not known: anaphylaxis (see section 4.4)
Frequentie niet bekend: anafylaxie (zie rubriek 4.4)
In the event of overdose, Doribax should be discontinued and general supportive treatment given until renal elimination takes place.
In geval van een overdosering moet de toediening van Doribax worden stopgezet en moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen tot eliminatie via de nier plaatsvindt.
Doribax can be removed by haemodialysis (see section 5.2); however, no information is available on the use of haemodialysis to treat overdose.
Doribax kan door hemodialyse verwijderd worden (zie
5.
5 rubriek 5.2); er is echter geen beschikbare informatie over het gebruik van hemodialyse voor de behandeling van een overdosis.
Carbapenems, ATC code:
Carbapenems, ATC code:
Mode of action Doripenem is a synthetic carbapenem antibacterial agent.
Doripenem is een synthetisch carbapenem-antibacterieel middel.
Doripenem exerts its bactericidal activity by inhibiting bacterial cell wall biosynthesis.
Doripenem oefent zijn bactericide activiteit uit door inhibitie van de biosynthese van de bacteriecelwand.
Doripenem inactivates multiple essential penicillin-binding proteins (PBPs) resulting in inhibition of cell wall synthesis with subsequent cell death.
Doripenem inactiveert verschillende essentiële penicilline-bindende eiwitten (PBPs) met als gevolg een inhibitie van de synthese van de celwand gevolgd door celdood.
In vitro doripenem showed little potential to antagonize or be antagonized by other antibacterial agents.
In vitro vertoonde doripenem weinig neiging om andere antibacteriële middelen te antagoneren of erdoor geantagoneerd te worden.
Additive activity or weak synergy with amikacin and levofloxacin has been seen for Pseudomonas aeruginosa and for gram-positive bacteria with daptomycin, linezolid, levofloxacin, and vancomycin.
Een additieve activiteit of een zwakke synergie met amikacine en levofloxacine werd waargenomen bij Pseudomonas aeruginosa en met daptomycine, linezolide, levofloxacine en vancomycine bij Gram-positieve bacteriën.
5 Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship Similar to other beta-lactam antimicrobial agents, the time that the plasma concentration of doripenem exceeds the MIC (%T > MIC) of the infecting organism has been shown to best correlate with efficacy in pre-clinical pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies.
Verband tussen farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen Net als met andere ß-lactam antibiotica, is in preklinische farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) studies gebleken dat de tijd dat de plasmaconcentratie van doripenem hoger is dan de minimum inhiberende concentratie MIC (%T > MIC) van het infecterende organisme het best correleert met de werkzaamheid.
Monte Carlo simulations using pathogen susceptibility results from completed phase 3 trials and population PK data indicated that the %T > MIC target of 35% was achieved in greater than 90% of patients with nosocomial pneumonia, complicated urinary tract infections and complicated intra-abdominal infections, for all degrees of renal function.
Monte Carlo-simulaties op basis van de gevoeligheidsresultaten van pathogenen uit de voltooide fase-3-studies en populatie-PK-gegevens geven aan dat de %T > MIC- streefwaarde van 35% bij meer dan 90% van de patiënten met nosocomiale pneumonie, gecompliceerde urineweginfecties en gecompliceerde intra-abdominale infecties werd bereikt, bij alle nierfunctieklassen.
Extending the infusion time of Doribax to 4 hours maximizes the %T > MIC for a given dose and is the basis for the option to administer 4-hour infusions in patients with nosocomial pneumonia including ventilator-associated pneumonia.
Het verlengen van de infusietijd van Doribax tot 4 uur maximaliseert de waarde van %T > MIC voor een gegeven dosis en is de basis voor de optie van het toedienen van een infuus van 4 uur bij patiënten met nosocomiale pneumonie waaronder ventilatie-geassocieerde pneumonie.
In seriously ill patients or those with an impaired immune response, a 4-hour infusion time may be more suitable when the MIC of doripenem for the known or suspected pathogen(s) has been shown or is expected to be > 0.5 mg/l, in order to reach a target attainment of 50% T > MIC in at least 95% of the patients (see section 4.2).
Dit om bij minstens 95% van de patiënten 50% T > MIC te bereiken (zie rubriek 4.2).
Monte Carlo simulations supported the use of 500 mg 4-hour infusions every 8 hours in subjects with normal renal function for target pathogens with doripenem MICs ≤ 4 mg/l.
Monte Carlo-simulaties ondersteunden het toedienen van infusen van 500 mg gedurende 4 uur om de 8 uur bij patiënten met een normale nierfunctie voor doelpathogenen met een MIC ≤ 4 mg/l voor doripenem.
Mechanisms of resistance Bacterial resistance mechanisms that effect doripenem include active substance inactivation by carbapenem-hydrolyzing enzymes, mutant or acquired PBP’s, decreased outer membrane permeability and active efflux.
Resistentiemechanismen Bacteriële resistentiemechanismen van belang voor doripenem zijn inactivatie van het werkzame bestanddeel door carbapenem-hydrolyserende enzymen, mutante of verworven PBP’ s, verminderde permeabiliteit van de buitenmembraan en actieve efflux.
Doripenem is stable to hydrolysis by most beta-lactamases, including penicillinases and cephalosporinases produced by gram-positive and gram-negative bacteria, with the exception of relatively rare carbapenem hydrolyzing beta-lactamases.
Doripenem is bestand tegen hydrolyse door de meeste ß-lactamasen, zoals penicillinasen en cefalosporinasen geproduceerd door Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, met uitzondering van de betrekkelijk zeldzame carbapenem- hydrolyserende ß-lactamasen.
Species resistant to other carbapenems do generally express co-resistance to doripenem.
Species die resistent zijn aan andere carbapenems vertonen over het algemeen co-resistentie voor doripenem.
Methicillin-resistant staphylococci should always be considered as resistant to doripenem.
Methicilline-resistente staphylokokken dienen steeds als resistent voor doripenem te worden beschouwd.
As with other antimicrobial agents, including carbapenems, doripenem has been shown to select for resistant bacterial strains.
Net als andere antibiotica, waaronder carbapenems, blijkt doripenem resistente bacteriële stammen te selecteren.
Breakpoints Minimum inhibitory concentration (MIC) breakpoints established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) are as follows:
Drempelwaarden Drempelwaarden voor de Minimum Inhiberende Concentratie (MIC), vastgesteld door het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) zijn als volgt:
Non species related Staphylococci
6 Niet speciesgerelateerd Stafylokokken
S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l inferred from the methicillin breakpoint
S ≤ 1 mg/l en R > 4 mg/l afgeleid uit de drempelwaarde van methicilline
Enterobacteriaceae Acinetobacter spp.
Enterobacteriacea Acinetobacter spp.
Streptococcus spp. other than S. pneumoniae S. pneumoniae Enterococci Haemophilus spp.
Streptococcus spp. behalve S. pneumoniae S. pneumoniae Enterokokken Haemophilus spp.
N. gonorrhoeae Anaerobes
N. gonorrhoeae Anaeroben
S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l S ≤1 mg/l and R > 1 mg/l S ≤ 1 mg/l and R > 1 mg/l “inappropriate target” S ≤ 1 mg/l and R > 1 mg/l IE (insufficient evidence) S ≤1 mg/l and R > 1 mg/l
S ≤ 1 mg/l en R > 4 mg/l S ≤ 1 mg/l en R > 4 mg/l S ≤ 1 mg/l en R > 4 mg/l S ≤ 1 mg/l en R > 1 mg/l S ≤ 1 mg/l en R > 1 mg/l ‘ ongeschikt doel’ S ≤ 1 mg/l en R > 1 mg/l onvoldoende bewijs S ≤ 1 mg/l en R > 1 mg/l
local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections.
Gevoeligheid De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor geselecteerde species en lokale informatie over de resistentie is wenselijk, in het bijzonder bij de behandeling van ernstige infecties.
As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable.
Zo nodig moet deskundig advies worden ingewonnen als de lokale prevalentie van resistentie van die aard is dat het nut van het middel tegen ten minste bepaalde soorten infecties twijfelachtig is.
Localized clusters of infections due to carbapenem-resistant organisms have been reported in the European Union.
Gelokaliseerde clusters van infecties met carbapenem-resistente organismen zijn in de Europese Unie gemeld.
The information below gives only approximate guidance on the probability as to whether the micro-organism will be susceptible to doripenem or not.
De onderstaande informatie geeft slechts benaderende richtlijnen over de kans dat het micro- organisme al dan niet gevoelig zal zijn voor doripenem.
6 Commonly Susceptible Species:
Vaak gevoelige stammen:
Gram Positive Aerobes Enterococcus faecalis*$ Staphylococcus aureus (methicillin susceptible strains only)*^ Staphylococcus spp.
Gram-positieve aeroben Enterococcus faecalis * $Staphylococcus aureus (alleen methicillinegevoelige stammen) * ^ Staphylococcus spp.
(methicillin susceptible strains only)^ Streptococcus pneumoniae* Streptococcus spp.
(alleen methicillinegevoelige stammen)^ Streptococcus pneumoniae * Streptococcus spp.
Gram Negative Aerobes Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Haemophilus influenzae* Escherichia coli Klebsiella pneumoniae* Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Salmonella species Serratia marcescens Shigella species
Gram-negatieve aeroben Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Haemophilus influenzae * Escherichia coli Klebsiella pneumoniae * Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis * Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii
Anaerobes Bacteroides fragilis* Bacteroides caccae* Bacteroides ovatus Bacteroides uniformis* Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides vulgatus* Bilophila wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros* Porphyromonas spp.
7 Bacteroides caccae * Bacteriodes ovatus Bacteroides uniformis * Bacteroides thetaiotaomicron * Bacteroides vulgatus * Bilophila wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros * Porphyromonas spp.
Species for which acquired resistance may be a problem:
Soorten waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn:
Inherently resistant organisms:
Inherent resistente organismen:
Gram Positive Aerobes Enterococcus faecium Gram Negative Aerobes Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp. * species against which activity has been demonstrated in clinical studies $species that show natural intermediate susceptibility + species with > 50% acquired resistance in one or more Member State ^all methicillin-resistant staphylococci should be regarded as resistant to doripenem
Gram-negatieve aeroben Stenotrophomonas maltophila Legionella spp * soorten waartegen in klinische studies activiteit is aangetoond $soorten die van nature een intermediaire gevoeligheid hebben + soorten met > 50% verworven resistentie in één of meer Lidstaten ^ alle methicillineresistente stafylokokken moeten worden beschouwd als resistent tegen doripenem
7 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
The mean Cmax and AUC0-∞ of doripenem in healthy subjects across studies following administration of 500 mg over 1 hour are approximately 23 µg/ml and 36 µg.h/ml, respectively.
De gemiddelde Cmax en AUC0-∞ van doripenem bij gezonde deelnemers aan studies na toediening van 500 mg in 1 uur zijn resp. ongeveer 23 µg/ml en 36 µg.h/ml.
The mean Cmax and AUC0-∞ of doripenem in healthy subjects across studies following administration of 500 mg and 1 g over 4 hours are approximately 8 µg/ml and 17 µg/ml, and 34 µg.h/ml and 68 µg.h/ml, respectively.
De gemiddelde Cmax en AUC0-∞ van doripenem bij gezonde deelnemers in studies na toediening van 500 mg en 1 g in 4 uur zijn resp. ongeveer 8 µg/ml en 17 µg/ml, en 34 µg.h/ml en 68 µg.h/ml.
There is no accumulation of doripenem following multiple intravenous infusions of either 500 mg or 1 g administered every 8 hours for 7 to 10 days in patients with normal renal function.
Er is geen accumulatie van doripenem na herhaald intraveneus infuus van 500 mg of 1 g toegediend om de 8 uur gedurende 7 tot 10 dagen bij patiënten met een normale nierfunctie.
Distribution The average binding of doripenem to plasma proteins was approximately 8.1% and is independent of plasma concentrations.
Distributie De gemiddelde binding van doripenem aan plasma-eiwitten was ongeveer 8,1% en is onafhankelijk van de plasmaconcentraties.
The volume of distribution at steady state is approximately 16.8 L, similar to extracellular fluid volume in man.
Het distributievolume bij steady-state is ongeveer 16,8 L, vergelijkbaar met het extracellulaire vochtvolume bij de mens.
Doripenem penetrates well into several body fluids and tissues, such as uterine tissue, retroperitoneal fluid, prostatic tissue, gallbladder tissue and urine.
Doripenem penetreert goed in verschillende lichaamsvochten en weefsels zoals het baarmoederweefsel, het retroperitoneale vocht, prostaatweefsel, galblaasweefsel en urine.
Metabolism Metabolism of doripenem to a microbiologically inactive ring-opened metabolite occurs primarily via dehydropeptidase-I.
Metabolisme Omzetting van doripenem tot een microbiologisch inactieve metaboliet met geopende ringstructuur gebeurt hoofdzakelijk via dehydropeptidase-I.
Doripenem undergoes little to no Cytochrome P450 (CYP450) mediated metabolism.
Doripenem wordt nauwelijks tot niet omgezet door Cytochroom-P-450 (CYP450) - enzymen.
In vitro studies have determined that doripenem does not inhibit or induce the activities of CYP isoforms 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 or 3A4.
In in vitro-studies is vastgesteld dat doripenem de activiteit van de CYP-isovormen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 niet inhibeert of induceert.
Elimination Doripenem is primarily eliminated unchanged by the kidneys.
Eliminatie Doripenem wordt hoofdzakelijk onveranderd door de nieren uitgescheiden.
Mean plasma terminal elimination half- life of doripenem in healthy young adults is approximately 1-hour and plasma clearance is approximately 15.9 l/hour.
De gemiddelde terminale 8 plasma-eliminatiehalfwaardetijd van doripenem is bij gezonde jonge volwassenen ongeveer 1 uur en de plasmaklaring is ongeveer 15,9 l/uur.
Mean renal clearance is 10.3 l/hour.
De gemiddelde nierklaring is 10,3 l/uur.
The magnitude of this value, coupled with the significant decrease in the elimination of doripenem seen with concomitant probenecid administration, suggests that doripenem undergoes glomerular filtration, tubular secretion and re- absorption.
De hoogte van deze waarde, samen met de significante vermindering van de eliminatie van doripenem bij gelijktijdige toediening van probenecid, wijst erop dat doripenem glomerulaire filtratie, tubulaire secretie en reabsorptie ondergaat.
In healthy young adults given a single 500 mg dose of Doribax, 71% and 15% of the dose was recovered in urine as unchanged active substance and ring-opened metabolite, respectively.
Bij gezonde jonge volwassenen werd van een enkele dosis van 500 mg Doribax, 71% van de dosis in de urine teruggevonden, als onveranderde actieve substantie en 15% als metaboliet met geopende ringstructuur.
Following the administration of a single 500 mg dose of radiolabeled doripenem to healthy young adults, less than 1% of the total radioactivity was recovered in faeces.
Na de toediening van een enkele dosis van 500 mg radioactief gemerkt doripenem aan gezonde jonge volwassenen, werd minder dan 1% van de totale radioactiviteit in de feces teruggevonden.
The pharmacokinetics of doripenem are linear over a dose range of 500 mg to 1 g when intravenously infused over either 1 or 4 hours.
De farmacokinetiek van doripenem is lineair over een dosisbereik van 500 mg tot 1 g, als het infuus in 1 uur of in 4 uur wordt toegediend.
Renal Insufficiency Following a single 500 mg dose of Doribax, doripenem AUC increased 1.6-fold, 2.8-fold, and 5.1-fold in subjects with mild (CrCl 51-79 ml/min), moderate (CrCl 31-50 ml/min), and severe renal impairment (CrCl ≤ 30 ml/min), respectively, compared to age-matched healthy subjects with normal renal function (CrCl > 80 ml/min).
Nierinsufficiëntie Na een enkele dosis van 500 mg Doribax steeg de AUC van doripenem met een factor 1,6; 2,8 en 5,1 bij patiënten met resp. een lichte (CrCl 51-79 ml/min), matige (CrCl 31-50 ml/min) en ernstige (CrCl ≤ 30 ml/min) vermindering van de nierfunctie, vergeleken met gezonde personen in dezelfde leeftijdsgroep met een normale nierfunctie (CrCl > 80 ml/min).
AUC of the microbiologically inactive ring-opened metabolite is expected to be considerably increased in patients with severe renal impairment compared with healthy subjects.
Er wordt verwacht dat de AUC van de microbiologisch inactieve metaboliet met geopende ringstructuur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie duidelijk verhoogd is ten opzichte van gezonde mensen.
Dosage adjustment is necessary in patients with moderate and severe renal impairment (see section 4.2).
Een aanpassing van de dosis is noodzakelijk bij patiënten met een matige en ernstige vermindering van de nierfunctie (zie rubriek 4.2).
AUCs of doripenem and of the microbiologically inactive ring-opened metabolite are substantially increased in patients who require haemodialysis compared with healthy subjects.
De AUC’ s van doripenem en van de microbiologisch inactieve metaboliet met geopende ringstructuur zijn bij patiënten behandeld met hemodialyse aanzienlijk toegenomen vergeleken met gezonde individuen.
In a study where six subjects with end stage renal disease on haemodialysis received a single dose of 500 mg doripenem by i.v. infusion, the amount of doripenem removed during the four-hour haemodialysis session was 231 mg (46% of the dose).
In een studie waarin zes deelnemers met een terminale nieraandoening behandeld met hemodialyse, één enkele dosis van 500 mg doripenem in een i.v. infuus kregen, werd tijdens de vier uur durende hemodialysesessie een hoeveelheid doripenem van 231 mg (46% van de dosis) geëlimineerd.
Hepatic Impairment The pharmacokinetics of doripenem in patients with hepatic impairment have not been established.
Verminderde leverfunctie De farmacokinetische eigenschappen van doripenem bij patiënten met een verminderde leverfunctie zijn niet vastgesteld.
As doripenem does not appear to undergo hepatic metabolism, the pharmacokinetics of Doribax are not expected to be affected by hepatic impairment.
Aangezien doripenem geen omzetting in de lever lijkt te ondergaan, zullen de farmacokinetische eigenschappen van Doribax waarschijnlijk niet beïnvloed worden door vermindering van de leverfunctie.
8 Elderly The impact of age on the pharmacokinetics of doripenem was evaluated in healthy elderly male and female subjects (66-84 years of age).
Ouderen De invloed van de leeftijd op de farmacokinetische eigenschappen van doripenem werd geëvalueerd bij gezonde oudere mannen en vrouwen (leeftijd 66-84 jaar).
Doripenem AUC increased 49% in elderly adults relative to young adults.
De AUC van doripenem was bij oudere volwassenen 49% hoger dan bij jonge volwassenen.
These changes were mainly attributed to age-related changes in renal function.
Deze veranderingen werden hoofdzakelijk toegeschreven aan leeftijdsgebonden veranderingen in de nierfunctie.
No dosage adjustment is necessary in elderly patients, except in cases of moderate to severe renal insufficiency (see section 4.2).
Bij oudere patiënten is geen aanpassing van de dosis vereist, behalve in geval van matige tot ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Gender The effect of gender on the pharmacokinetics of doripenem was evaluated in healthy male and female subjects.
Geslacht Het effect van het geslacht op de farmacokinetische eigenschappen van doripenem werd bij gezonde mannen en vrouwen geëvalueerd.
Doripenem AUC was 15% higher in females compared to males.
De AUC van doripenem was bij vrouwen 15% hoger dan bij mannen.
No dose adjustment is recommended based on gender.
Een dosisaanpassing op basis van het geslacht wordt niet aanbevolen.
Race The effect of race on doripenem pharmacokinetics was examined through a population pharmacokinetic analysis.
Ras Het effect van het ras op de farmacokinetische eigenschappen van doripenem werd onderzocht in een analyse van de populatiefarmacokinetiek.
No significant difference in mean doripenem clearance was observed across race groups and therefore, no dosage adjustment is recommended for race.
Er werd geen significant verschil waargenomen in de gemiddelde klaring van doripenem tussen rassen, zodat geen aanpassing van de dosis op basis van het ras wordt aanbevolen.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology and genotoxicity.
9 studies van de veiligheidsfarmacologie en gentoxiciteit.
However, because of the design of the repeat dose toxicity studies and differences in pharmacokinetics in animals and humans, continuous exposure of animals was not assured in these studies.
Gezien de opzet van de toxiciteitsstudies met herhaalde toediening en verschillen tussen dieren en mensen in farmacokinetiek, was continue blootstelling van de dieren in deze studies echter niet gewaarborgd.
No reproductive toxicity was observed in studies performed in rats and rabbits.
Er werd geen reproductietoxiciteit waargenomen in studies die werden uitgevoerd met ratten en konijnen.
However, these studies are of limited relevance because studies were performed with single daily dosing resulting in less than one tenth of daily doripenem exposure duration in animals.
Deze studies zijn echter van beperkte betekenis aangezien ze werden uitgevoerd met eenmalige dagelijkse toediening, leidend tot minder dan één tiende van de dagelijkse blootstellingsduur aan doripenem bij de dieren.
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.3.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.3.
Upon reconstitution with sterile water for injections or sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection, Doribax suspension in the vial may be held for up to 1 hour below 30°C prior to transfer and dilution in the infusion bag.
Bewaring van bereide oplossingen: bij bereiding met steriel water voor injectie of met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, kan de suspensie van Doribax bij een temperatuur van minder dan 30 ° C tot 1 uur in de flacon bewaard worden vóór het overbrengen en verdunnen in de infuuszak.
Following dilution in the infusion bag with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or dextrose 50 mg/ml (5%) solution for injection, Doribax infusions stored at controlled room temperature or under refrigeration should be completed according to the times in the following table:
Na verdunning in de infuuszak met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of met dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie, moet het infuus van Doribax, bewaard bij gecontroleerde kamertemperatuur of gekoeld, worden voltooid en toegediend binnen de tijden in de onderstaande tabel.
9 Time by which reconstitution, dilution and infusion must complete for Doribax infusion solutions
Tijd voor het voltooien van de bereiding, de verdunning en het infuus van Doribax infuusoplossingen
Infusion solution
Infuusoplossing
Solution stored at
Oplossing bewaard bij kamertemperatuur
Solution stored in a
Oploss ing bewaard in de koelkast (2°C – 8°C)
sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection +
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie +
temperature 12 hours
12 uur
refrigerator (2°C-8°C) 72 hours*
72 uur *
dextrose 50 mg/ml (5%) solution for injection
dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie
4 hours
4 uur
24 hours *
24 uur *
* Once removed from the refrigerator, infusions should be completed within the room temperature stability time, provided the total refrigeration time, time to reach room temperature and infusion time does not exceed refrigeration stability time. + Dextrose 50 mg/ml (5%) solution for injection should not be used for infusion durations greater than 1 hour.
* Nadat de suspensie uit de koelkast is gehaald, moet het infuus voltooid worden binnen de tijd dat de oplossing stabiel blijft bij kamertemperatuur, mits de totale tijd in de koelkast, de tijd tot het bereiken van kamertemperatuur en de infusietijd samen de tijd van stabiliteit bij koeling niet overschrijden. + Dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie dient niet te worden gebruikt voor infusen die langer duren dan 1 uur.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for the times and solutions shown in the above Table.
De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond voor de tijden en oplossingen weergegeven in de bovenstaande tabel.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C-8°C, unless reconstitution/dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Als het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en de omstandigheden vóór het gebruik onder de 10 verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normalerwijze niet langer zijn dan 24 uur bij 2-8 ° C, tenzij de bereiding en verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden plaatsgevonden hebben.
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Dit geneesmiddel vereist geen bijzondere bewaaromstandigheden.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, and infusion solutions see section 6.3.
Zie rubriek 6.3 voor bewaarcondities van het bereide geneesmiddel en voor infuusoplossingen.
Clear 20 ml Type I glass vial.
20 ml flacons van helder type I glas.
The medicinal product is supplied in cartons containing 10 vials.
Het geneesmiddel wordt geleverd in dozen met 10 flacons.
Each vial is for single use only.
Elke flacon is uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Doribax is reconstituted and then further diluted prior to infusion.
Doribax moet bereid worden en vervolgens verder verdund worden voor het infuus.
Preparation of 500 mg dose of solution for infusion 1.
Bereiding van een infuusoplossing met een dosis van 500 mg 1.
Add 10 ml of sterile water for injections or sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection to the vial and shake it to form a suspension.
Voeg 10 ml steriel water voor injectie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie toe aan de flacon en schud om een suspensie te vormen.
Inspect the suspension visually for foreign matter.
Inspecteer de suspensie visueel op vreemd materiaal.
Note: the suspension is not for direct infusion.
N.B.: de suspensie is niet bedoeld voor rechtstreekse infusie.
Withdraw the suspension using a syringe and needle and add it to an infusion bag containing 100 ml of either sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or dextrose 50 mg/ml (5%) solution for injection and mix to complete dissolution.
Zuig de suspensie op met een spuit en naald en voeg deze toe aan een infuuszak met 100 ml van ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie en meng om volledig op te lossen.
Infuse all of this solution to administer a 500 mg dose of doripenem.
Infundeer deze oplossing volledig om een dosis van 500 mg doripenem toe te dienen.
Preparation of 250 mg dose of solution for infusion for patients with moderate or severe renal impairment 1.
Bereiding van een infuusoplossing met een dosis van 250 mg voor patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie 1.
Withdraw the suspension using a syringe and needle and add it to an infusion bag containing 100 ml either sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or dextrose 50 mg/ml (5%) solution for injection and mix to complete dissolution.
Zuig de suspensie op met een spuit en naald en voeg deze toe aan een infuuszak met 100 ml van ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie en meng om volledig op te lossen.
Remove 55 ml of this solution from the
Verwijder 55 ml van deze oplossing uit de infuuszak en giet deze weg.
Infuse all of the remaining solution to administer a 250 mg dose of doripenem.
Infundeer de resterende oplossing om een dosis van 250 mg doripenem toe te dienen.
Doribax solutions for infusion range from clear, colourless solutions to solutions that are clear and slightly yellow.
Doribax infuusoplossingen zijn heldere oplossingen en kunnen van kleur variëren van kleurloos tot licht gelig.
Variations in colour within this range do not affect the potency of the product.
Kleurvariaties binnen dit gebied hebben geen invloed op de activiteit van het product.
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse Belgium
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse België
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
DD month YYYY
DD maand YYYY
{MM/YYYY}
{MM/YYYY}
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the version dated 10 May 2007 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem voor farmacovigilantie, zoals beschreven in de versie van 10 mei 2007 weergegeven in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, beschikbaar is en functioneert voor en tijdens dat het produkt op de markt is.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Risico management plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich ertoe om de studies en bijkomende farmacovigilantie aktiviteiten beschreven in het Farmacovigilantie Plan uit te voeren overeenkomstig versie 3 van het Risico Management Plan (RMP) weergegeven in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en elke volgende herziening van het RMP goedgekeurd door de CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In overeenstemming met de CHMP ‘ Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use’ dient het bijgewerkte RMP samen te worden ingediend met het volgende ‘ Periodic Safety Update Report’ (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Tevens dient een bijgewerkt RMP te worden ingediend • Als nieuwe informatie beschikbaar is die een impact kan hebben op de huidige veiligheid specificatie, het Farmacovigilantie plan of de risico minimaliseringsactiviteiten. • Binnen 60 dagen nadat een belangrijke (farmacovigilantie of risico minimalisering) mijlpaal werd bereikt • Op aanvraag van het EMEA.
OUTER CARTON
KARTONNEN OMDOOS
Doribax 500 mg powder for solution for infusion doripenem
Doribax 500 mg poeder voor oplossing voor infusie doripenem
Each vial contains doripenem monohydrate equivalent to 500 mg doripenem
Elke flacon bevat doripenem monohydraat (equivalent aan 500 mg doripenem)