qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In controlled clinical trials with the combination of vildagliptin 100 mg daily plus metformin, no withdrawal due to adverse reactions was reported in ei ther the vildagliptin 100 mg daily plus metformin or the placebo plus metformin treatment groups.
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine werden geen gevallen gemeld van stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen, noch in de groep die vildagliptine 100 mg per dag plus metformine gebruikte, noch in de groep die een behandeling met placebo plus metformine kreeg.
In clinical trials, the incidence of hypoglycaemia was common in patients receiving vildagliptin in combination with metformin (1%) and uncommon in patients receiving placebo + metformin (0.4%).
In klinische onderzoeken kwam hypoglykemie vaak voor bij patiënten op vildagliptine in combinatie met metformine (1%) en soms bij patiënten die placebo + metformine (0,4%) kregen.
No severe hypoglycaemic events were reported in the vildagliptin arms.
Er werden geen ernstige hypoglykemische bijwerkingen gemeld in de vildagliptinearmen.
In clinical trials, weight did not change from baseline when vildagliptin 100 mg daily was added to metformin (+0.2 kg and -1.0 kg for vildagliptin and placebo, respectively).
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegevoegd aan metformine (respectievelijk +0,2 kg en -1,0 kg voor vildagliptine en placebo).
Additional information on the individual active substances of the fixed combination
7 Bijkomende informatie over de afzonderlijke actieve bestanddelen van de vaste combinatie
Adverse reactions reported in patients who received vildagliptin 100 mg daily as monotherapy in double-blind studies (N=1855)
Bijwerkingen die bij dubbelblind onderzoek (N=1.855) werden gemeld voor patiënten op een monotherapie van vildagliptine 100 mg per dag
Dizziness Headache
Duizeligheid Hoofdpijn
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Skeletspiersletsel- en bindweefselaandoeningen
Very rare Very rare
Zeer zelden Zeer zelden
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis
Infectie van de bovenste luchtwegen Nasofaryngitis
Oedema peripheral
Perifeer oedeem
The overall incidence of withdrawals from controlled monotherapy trials due to adverse reactions was no greater for patients treated with vildagliptin at doses of 100 mg daily (0.3%) than for placebo (0.6%) or comparators (0.5%).
De totale incidentie van terugtrekking uit de gecontroleerde monotherapie-onderzoeken vanwege bijwerkingen was niet hoger bij patiënten die dagelijks 100 mg vildagliptine kregen (0,3%) dan bij patiënten die placebo (0,6%) of comparator-geneesmiddelen (0,5%) kregen.
In comparative controlled monotherapy studies, hypoglycaemia was uncommon, reported in 0.4% (7 of 1,855) of patients treated with vildagliptin 100 mg daily compared to 0.2% (2 of 1,082) of patients in the groups treated with an active comparator or placebo, with no serious or severe events reported.
In vergelijkende gecontroleerde monotherapieonderzoeken werd soms hypoglykemie gemeld bij 0,4% (7 van de 1.855) van de patiënten die dagelijks werden behandeld met 100 mg vildagliptine, in vergelijking met 0,2% (2 van de 1.082) van de patiënten in de groepen die met een actieve comparator of placebo werden behandeld, zonder meldingen van ernstige bijwerkingen.
7 In clinical trials, weight did not change from baseline when vildagliptin 100 mg daily was administered as monotherapy (-0.3 kg and -1.3 kg for vildagliptin and placebo, respectively).
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegediend als monotherapie (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).
Known adverse reactions for metformin component
Bekende bijwerkingen als gevolg van het bestanddeel metformine
Decrease of vitamin B12 absorption and lactic acidosis*
Daling van vitamine B12-absorptie en melkzuuracidose *
Metallic taste
Metaalachtige smaak
Nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite
Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust
Liver function test abnormalities or hepatitis**
Abnormale leverfunctietest of hepatitis * *
Skin reactions such as erythema, pruritus and urticaria
Huidreacties, zoals erythema, pruritus en urticaria
*A decrease in vitamin B12 absorption with decrease in serum levels has been very rarely observed in patients treated long-term with metformin.
* Zeer zelden is een daling in de vitamine B12-absorptie in combinatie met een daling in de serumspiegels waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met metformine.
Consideration of such aetiology is recommended if a patient presents with megaloblastic anaemia. **Isolated cases of liver function test abnormalities or hepatitis resolving upon metformin discontinuation have been reported.
Deze etiologie moet worden overwogen wanneer een patiënt zich presenteert met megaloblastische anemie. * * Geïsoleerde gevallen van een afwijkende leverfunctietest of hepatitis die vanzelf verdwenen bij staking van de behandeling met metformine.
Gastrointestinal undesirable effects occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
8 Maagdarmstelselaandoeningen komen het meest voor tijdens de start van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.
To prevent them, it is recommended that metformin be taken in 2 daily doses during or after meals.
Om deze te vermijden, wordt aanbevolen metformine in 2 dagelijkse doses in te nemen tijdens of na de maaltijd.
A slow increase in the dose may also improve gastrointestinal tolerability.
Een langzame toename van de dosis kan ook de gastrointestinale verdraagbaarheid verbeteren.
No data are available with regard to overdose of Eucreas.
Er zijn geen gevallen van overdosering met Eucreas beschikbaar.
Vildagliptin Information regarding overdose with vildagliptin is limited.
Vildagliptine De informatie over overdosering met vildagliptine is beperkt.
Information on the likely symptoms of overdose with vildagliptin was taken from a rising dose tolerability study in healthy subjects given vildagliptin for 10 days.
De informatie over de mogelijke symptomen van overdosering met vildagliptine is afkomstig van een tolerantieonderzoek met toenemende dosis bij gezonde proefpersonen die gedurende 10 dagen vildagliptine kregen.
At 400 mg, there were three cases of muscle pain, and individual cases of mild and transient paraesthesia, fever, oedema and a transient increase in lipase levels.
Bij een dosis van 400 mg waren er drie gevallen van spierpijn en afzonderlijke gevallen van lichte en voorbijgaande paresthesie, koorts, oedeem en een tijdelijke verhoging van de lipasespiegels.
At 600 mg, one subject experienced oedema of the feet and hands, and increases in creatine phosphokinase (CPK), AST, C-reactive protein (CRP) and myoglobin levels.Three other subjects experienced oedema of the feet, with paraesthesia in two cases.
Drie andere proefpersonen vertoonden oedeem in de voeten met in twee gevallen paresthesie.
All symptoms and laboratory abnormalities resolved without treatment after discontinuation of the study medicinal product.
Alle symptomen en laboratoriumafwijkingen verdwenen zonder dat behandeling noodzakelijk was na het stopzetten van de onderzoeksmedicatie.
Metformin A large overdose of metformin (or co-existing risk of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis, which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Dit vormt een medische noodsituatie die behandeling in het ziekenhuis vereist.
Management The most effective method of removing metformin is haemodialysis.
Therapie De meest doeltreffende methode voor het verwijderen van metformine is hemodialyse.
However, vildagliptin cannot be removed by haemodialysis, although the major hydrolysis metabolite (LAY 151) can.
Vildagliptine kan echter niet worden verwijderd door middel van hemodialyse, hoewel het belangrijkste hydrolysemetaboliet (LAY 151) wel verwijderd kan worden.
Supportive management is recommended.
Ondersteunende therapie wordt aanbevolen.
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code:
Eucreas combines two antihyperglycaemic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: vildagliptin, a member of the islet enhancer class, and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
Eucreas combineert twee antihyperglykemische geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen ter verbetering van de glykemische controle voor patiënten met type 2- diabetes: vildagliptine behoort tot de categorie van eilandjesstimulatoren en metforminehydrochloride behoort tot de biguanidengroep.
Vildagliptin, a member of the islet enhancer class, is a potent and selective dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitor.
Vildagliptine, behorend tot de groep van eilandjesstimulatoren, is een krachtige en selectieve dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) remmer.
Metformin acts primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production.
Metformine werkt voornamelijk door het verminderen van de endogene leverglucoseproductie.
Vildagliptin added to patients whose glycaemic control was not satisfactory despite treatment with metformin monotherapy resulted after 6-month treatment in additional statistically significant mean reductions in HbA1c compared to placebo (between group differences of -0.7% to -1.1% for vildagliptin 50 mg and 100 mg, respectively).
Het percentage patiënten die een daling in HbA1c van ≥ 0,7% bereikten ten
The proportion of patients who achieved a decrease in HbA1c of ≥ 0.7% from baseline was statistically significantly higher in both vildagliptin plus metformin groups (46% and 60%, respectively) versus the metformin plus placebo group (20%).
9 opzichte van de uitgangswaarde was statistisch significant hoger in beide groepen die vildagliptine plus metformine gebruikten (respectievelijk 46% en 60%) ten opzichte van de groep die metformine plus placebo gebruikte (20%).
Vildagliptin Vildagliptin acts primarily by inhibiting DPP-4, the enzyme responsible for the degradation of the incretin hormones GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
Vildagliptine Vildagliptine werkt voornamelijk door het remmen van DPP-4, het enzym dat verantwoordelijk is voor de degradatie van de incretinehormonen GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide).
The administration of vildagliptin results in a rapid and complete inhibition of DPP-4 activity resulting in increased fasting and postprandial endogenous levels of the incretin hormones GLP-1 and GIP.
De toediening van vildagliptine heeft een snelle en volledige remming van de activiteit van het DPP-4 enzym tot gevolg, resulterend in verhoogde nuchtere en postprandiale endogene spiegels van de incretinehormonen GLP-1 en GIP.
By increasing the endogenous levels of these incretin hormones, vildagliptin enhances the sensitivity of beta cells to glucose, resulting in improved glucose-dependent insulin secretion.
Hierdoor wordt een verbeterde afgifte van glucoseafhankelijke insuline verkregen.
Treatment with vildagliptin 50-100 mg daily in patients with type 2 diabetes significantly improved markers of beta cell function including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), proinsulin to insulin ratio and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test.
Behandeling met vildagliptine 50-100 mg per dag bij patiënten met type 2-diabetes verbeterde de markers van de bèta-celfunctie, waaronder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), de pro-insuline tot insuline verhouding, en metingen van de bèta- celgevoeligheid uit de frequent uitgevoerde maaltijd-tolerantietest.
In non-diabetic (normal glycaemic) individuals, vildagliptin does not stimulate insulin secretion or reduce glucose levels.
Bij niet-diabetische (normale glykemische) personen stimuleert vildagliptine de afgifte van insuline niet en vermindert het de glucosespiegels niet.
By increasing endogenous GLP-1 levels, vildagliptin also enhances the sensitivity of alpha cells to glucose, resulting in more glucose-appropriate glucagon secretion.
Door de endogene GLP-1-spiegels te verhogen, stimuleert vildagliptine ook de gevoeligheid van de alfacellen voor glucose, hetgeen resulteert in een glucagonafscheiding die beter past bij de glucosespiegel.
The enhanced increase in the insulin/glucagon ratio during hyperglycaemia due to increased incretin hormone levels results in a decrease in fasting and postprandial hepatic glucose production, leading to reduced glycaemia.
De sterkere verhoging in de verhouding insuline/glucagon tijdens hyperglykemie als gevolg van verhoogde incretinehormoonspiegels, leidt tot een verlaagde nuchtere en postprandiale glucoseproductie door de lever, hetgeen tot verlaagde glykemie leidt.
The known effect of increased GLP-1 levels delaying gastric emptying is not observed with vildagliptin treatment.
Het bekende effect van de verhoging van de GLP-1-spiegels, vertraging van de maaglediging, is bij de behandeling met vildagliptine niet waargenomen.
Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische effecten en verlaagt zowel het basale als het postprandiale plasmaglucose.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia or increased weight gain.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt dus geen hypoglykemie of gewichtstoename.
Metformin may exert its glucose -lowering effect via three mechanisms:
Metformine kan via drie verschillende mechanismen zijn glucoseverlagende effect uitoefenen:
- by reduction of hepatic glucose production through inhibition of gluconeogenesis and
- door vermindering van de leverglucoseproductie door middel van het remmen van
glycogenolysis;
gluconeogenese en glycogenolyse;
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- in spierweefsel door de gevoeligheid voor insuline licht te verhogen, waarmee de perifere
utilisation;
glucoseopname en het verbruik worden verbeterd;
- by delaying intestinal glucose absorption.
- door de glucoseabsorptie in de darmen te vertragen.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase and increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door de glycogeensynthase te beïnvloeden, en het verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen glucosetransporters in de membraan (GLUT-1 en GLUT-4).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Bij de mens heeft metformine, onafhankelijk van haar werking op de glykemie, gunstige effecten op het lipidenmetabolisme.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces serum levels of total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides.
Dit is voor therapeutische doses in gecontroleerde, middellange of langdurige klinische onderzoeken aangetoond: metformine verlaagt de serumspiegels van totaal cholesterol, LDL- cholesterol en de triglyceridenspiegel.
The prospective randomised UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) study has established the long- term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
10 Uit het prospectieve gerandomiseerde UKPDS-onderzoek (UK Prospective Diabetes Study) is het gunstige lange-termijn-voordeel gebleken van een intensieve bloedglucosecontrole bij type 2-diabetes.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
Een analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht, behandeld met metformine na falen van alleen een dieet, heeft aangetoond:
- a significant reduction in the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- een significante vermindering van het absolute risico op een diabetesgerelateerde complicatie in
group (29.8 events/1,000 patient -ye ars) versus diet alone (43.3 events/1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/1,000 patient-years), p=0.0034;
de metforminegroep (29,8 voorvallen/1.000 patiëntjaren) versus alleen dieet (43,3 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023 en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapie-groepen (40,1 voorvallen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034;
- a significant reduction in the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
- een significante vermindering van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit:
7.5 events/1,000 patient -ye ars, diet alone 12.7 events/1,000 patient-years, p=0.017;
metformine 7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017;
- a significant reduction in the absolute risk of overall mortality: metformin
- een significante vermindering van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine
13.5 events/1,000 patient -ye ars versus diet alone 20.6 events/1,000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/1,000 patient- years (p=0.021);
13,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren versus alleen dieet 20,6 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en versus de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,021);
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin
- een significante vermindering van het absolute risico op een myocardinfarct: metformine
11 events/1,000 patient-years, diet alone 18 events/1,000 patient-years (p=0.01).
11 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren (p=0,01).
Eucreas Absorption Bioequivalence has been demonstrated between Eucreas at three dose strengths (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg) versus free combination of vildagliptin and metformin hydrochloride tablets at the corresponding doses.
Eucreas Absorptie Bio-equivalentie is aangetoond tussen Eucreas in drie doses (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg en 50 mg/1000 mg) ten opzichte van de vrije combinatie vildagliptine en metformine-hydrochloride- tabletten in overeenkomende doses.
Food does not affect the extent and rate of absorption of vildagliptin from Eucreas.
Voedsel heeft geen invloed op de mate en snelheid van de absorptie van vildagliptine uit Eucreas.
The rate and extent of absorption of metformin from Eucreas 50 mg/1000 mg were decreased when given with food as reflected by the decrease in Cmax by 26%, AUC by 7% and delayed Tmax (2.0 to 4.0 h).
Dit werd weerspiegeld in een daling van Cmax met 26%, AUC met 7% en in een vertraagde Tmax (2,0 tot 4,0 uur).
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Eucreas.
De farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van Eucreas zijn als volgt:
Vildagliptin Absorption Following oral administration in the fasting state, vildagliptin is rapidly absorbed with peak plasma concentrations observed at 1.7 hours.
Vildagliptine Absorptie Na orale toediening in nuchtere toestand wordt vildagliptine snel geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentraties na 1,7 uur optraden.
Food slightly delays the time to peak plasma concentration to 2.5 hours, but does not alter the overall exposure (AUC).
Voedsel vertraagt de tijd tot de piekplasmaconcentratie enigszins tot 2,5 uur, maar verandert niet de totale blootstelling (AUC).
Administration of vildagliptin with food resulted in a decreased Cmax (19%) compared to dosing in the fasting state.
Toediening van vildagliptine met voedsel resulteerde in een verlaagde Cmax (19%) vergeleken met het doseren in nuchtere toestand.
However, the magnitude of change is not clinically significant, so that vildagliptin can be given with or without food.
De grootte van deze verandering was echter niet klinisch significant en vildagliptine kan dus zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
The absolute bioavailability is 85%.
De absolute biologische beschikbaarheid is 85%.
Distribution The plasma protein binding of vildagliptin is low (9.3%) and vildagliptin distributes equally between plasma and red blood cells.
Verdeling De plasmaeiwitbinding van vildagliptine is laag (9,3%) en vildagliptine wordt gelijkelijk verdeeld over het plasma en de rode bloedcellen.
The mean volume of distribution of vildagliptin at steady-state after intravenous administration (Vss) is 71 litres, suggesting extravascular distribution.
Het gemiddelde verdelingsvolume van vildagliptine in “ steady state” na intraveneuze toediening (Vss) is 71 liter, hetgeen wijst op een extravasculaire verdeling.
10 Biotransformation Metabolism is the major elimination pathway for vildagliptin in humans, accounting for 69% of the dose.
Biotransformatie Metabolisme is de voornaamste eliminatieroute voor vildagliptine bij de mens (69% van de dosis).
The major metabolite (LAY 151) is pharmacologically inactive and is the hydrolysis product of the cyano moiety, accounting for 57% of the dose, followed by the amide hydrolysis product (4% of dose).
De voornaamste metaboliet (LAY 151) is farmacologisch inactief en is het hydrolyseproduct van de cyaangroep (57% van de dosis), gevolgd door het amidehydrolyseproduct (4% van de dosis).
DPP-4 contributes partially to the hydrolysis of vildagliptin based on an in vivo study using DPP-4 deficient rats.
DPP-4 draagt gedeeltelijk bij aan de hydrolyse van vildagliptine op basis van een in vivo onderzoek bij DPP-4 deficiënte ratten.
Vildagliptin is not metabolised by CYP 450 enzymes to any quantifiable extent, and accordingly the metabolic clearance of vildagliptin is not anticipated to be affected by co- medications that are CYP 450 inhibitors and/or inducers.
11 verwacht daarom niet dat de metabolische klaring van vildagliptine beïnvloed wordt door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het CYP 450-enzym remmen en/of induceren.
In vitro studies demonstrated that vildagliptin does not inhibit/induce CYP 450 enzymes.
Uit in vitro onderzoeken is gebleken dat vildagliptine de CYP 450-enzymen niet remt of induceert.
Therefore, vildagliptin is not likely to affect metabolic clearance of co-medications metabolised by CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 or CYP 3A4/5.
Daarom is het niet waarschijnlijk dat vildagliptine de metabolische klaring beïnvloedt van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 of CYP 3A4/5 worden gemetaboliseerd.
Elimination Following oral administration of [14C] vildagliptin, approximately 85% of the dose was excreted into the urine and 15% of the dose was recovered in the faeces.
Eliminatie Na orale toediening van [14C]-gemerkt vildagliptine wordt ongeveer 85% van de dosis in de urine uitgescheiden en 15% van de dosis in de feces aangetroffen.
Renal excretion of the unchanged vildagliptin accounted for 23% of the dose after oral administration.
Renale uitscheiding van het onveranderd vildagliptine vormt 23% van de dosis na orale toediening.
After intravenous administration to healthy subjects, the total plasma and renal clearances of vildagliptin are 41 and 13 l/h, respectively.
Na intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen zijn de totale plasma- en renale klaring van vildagliptine respectievelijk 41 en 13 l/uur.
The mean elimination half-life after intravenous administration is approximately 2 hours.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 uur.
The elimination half-life after oral administration is approximately 3 hours.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is ongeveer 3 uur.
Linearity / non-linearity The Cmax for vildagliptin and the area under the plasma concentrations versus time curves (AUC) increased in an approximately dose proportional manner over the therapeutic dose range.
Lineariteit/niet-lineariteit De Cmax voor vildagliptine en het gebied onder de plasmaconcentratie-versus tijdcurve (AUC) namen op een ongeveer dosisproportionele wijze toe over het therapeutische dosisbereik.
Characteristics in patients Gender:
Kenmerken bij patiënten Geslacht:
No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of vildagliptin were observed between male and female healthy subjects within a wide range of age and body mass index (BMI).
Er zijn geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van vildagliptine tussen gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen over een brede leeftijdsschaal en lichaamsmassa-index (BMI).
DPP-4 inhibition by vildagliptin is not affected by gender.
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door het geslacht.
Age:
Leeftijd:
In healthy elderly subjects (≥ 70 years), the overall exposure of vildagliptin (100 mg once daily) was increased by 32%, with an 18% increase in peak plasma concentration as compared to young healthy subjects (18-40 years).
Bij gezonde oudere proefpersonen (≥ 70 jaar) is een verhoging waargenomen van de totale blootstelling aan vildagliptine (100 mg eenmaaldaags) met 32%, met een toename van 18% in de piekplasmaconcentratie in vergelijking met gezonde jongere proefpersonen (18-40 jaar).
These changes are not considered to be clinically relevant, however.
Deze veranderingen worden echter niet klinisch relevant geacht.
DPP-4 inhibition by vildagliptin is not affected by age.
De DPP-4 remming door vildagliptine wordt niet beïnvloed door leeftijd.
Hepatic impairment:
Leverfunctiestoornissen:
In subjects with mild, moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh A-C) there were no clinically significant changes (maximum ~30%) in exposure to vildagliptin.
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh A-C) zijn er geen klinisch significante veranderingen (maximum ~30%) in de blootstelling aan vildagliptine waargenomen.
Renal impairment:
Nierfunctiestoornissen:
In subjects with mild, moderate, or severe renal impairment, systemic exposure to vildagliptin was increased (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) and total body clearance was reduced compared to subjects with normal renal function.
Bij proefpersonen met lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornissen werd een verhoging in de systemische blootstelling aan vildagliptine waargenomen (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) en een verlaging van de totale lichaamsklaring in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Ethnic group:
Etniciteit:
Limited data suggest that race does not have any major influence on vildagliptin pharmacokinetics.
Beperkte gegevens suggereren dat etniciteit niet van invloed is op de farmacokinetiek van vildagliptine.
Metformin Absorption After an oral dose of metformin, the maximum plasma concentration (Cmax) is achieved after about 2.5 h..
Metformine Absorptie Na een orale dosis metformine werd de maximale plasmaconcentratie (Cmax) bereikt na ongeveer 2,5 uur.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 500 mg metforminetablet is bij gezonde proefpersonen ongeveer 50-60%.
After an oral dose, the non-absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Na een orale dosis was de niet-geabsorbeerde fractie die in de feces werd teruggevonden 20-30%.
After oral administration, metformin absorption is saturable and incomplete.
Na orale toediening blijkt de absorptie van metformine verzadigbaar en onvolledig.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption are non-linear.
Verondersteld wordt dat de farmacokinetiek van de absorptie van metformine niet lineair is.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ml.
Deze zijn in het algemeen lager dan 1 µg/ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ml, even at maximum doses.
12 de maximale metformineplasmaspiegels (Cmax) niet hoger te worden dan 4 µg/ml, zelfs niet bij maximale doses.
11 Food slightly delays and decreases the extent of the absorption of metformin.
Als gevolg van voedsel wordt de mate van metformineabsorptie enigszins vertraagd en gereduceerd.
Following administration of a dose of 850 mg, the plasma peak concentration was 40% lower, AUC was decreased by 25% and time to peak plasma concentration was prolonged by 35 minutes.
Na toediening van een dosis van 850 mg was de plasmapiekconcentratie 40% lager, de AUC was afgenomen met 25% en de tijdsduur tot de piekplasmaconcentratie was met 35 minuten verlengd.
The clinical relevance of this decrease is unknown.
De klinische relevantie van deze afname is niet bekend.
Distribution Plasma protein binding is negligible.
Verdeling De plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar.
Metformin partitions into erythrocytes.
Metformine wordt over de erytrocyten verdeeld.
The mean volume of distribution (Vd) ranged between 63-276 litres.
Het gemiddelde verdelingsvolume (Vd) had een bereik tussen 63-276 liter.
No metabolites have been identified in humans.
Bij mensen zijn geen metabolieten geïdentificeerd.
Elimination Metformin is eliminated by renal excretion.
Eliminatie Metformine wordt geëlimineerd door middel van uitscheiding via de nieren.
Renal clearance of metformin is > 400 ml/min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
De nierklaring van metformine is > 400 ml/min, hetgeen betekent dat metformine wordt geëlimineerd door middel van glomerulaire filtratie en tubulaire secretie.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
Na een orale dosis is de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Wanneer de nierfunctie verminderd is, neemt de nierklaring evenredig aan die van creatinine af en zodoende wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot verhoogde spiegels van metformine in plasma.
Animal studies of up to 13-week duration have been conducted with the combined substances in Eucreas.
Dierexperimenteel onderzoek van maximaal 13 weken is uitgevoerd met de gecombineerde bestanddelen van Eucreas.
No new toxicities associated with the combination were identified.
Er zijn in verband met deze combinatie geen nieuwe toxiciteiten aangetroffen.
The following data are findings from studies performed with vildagliptin or metformin individually.
De volgende gegevens zijn bevindingen van onderzoeken die met vildagliptine en metformine afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Vildagliptin Intra-cardiac impulse conduction delays were observed in dogs with a no-effect dose of 15 mg/kg (7- fold human exposure based on Cmax).
Vildagliptine Vertragingen van intracardiale impulsgeleiding zijn bij honden waargenomen met een geen-effectdosis van 15 mg/kg (7-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op Cmax).
Accumulation of foamy alveolar macrophages in the lung was observed in rats and mice.
Accumulatie van alveolaire schuimmacrofagen in de long werd waargenomen bij ratten en muizen.
The no- effect dose in rats was 25 mg/kg (5-fold human exposure based on AUC) and in mice 750 mg/kg (142- fold human exposure).
De geen-effectdosis bij ratten was 25 mg/kg (5-voudige menselijke blootstelling gebaseerd op AUC) en 750 mg/kg bij muizen (142-voudige menselijke blootstelling).
Gastrointestinal symptoms, particularly soft faeces, mucoid faeces, diarrhoea and, at higher doses, faecal blood were observed in dogs.
Gastrointestinale symptomen, in het bijzonder zachte feces, slijmerige feces, diarree en bij hogere doses bloed in de feces, zijn waargenomen bij honden.
A no-effect level was not established.
Een geen-effectniveau, is niet vastgesteld.
Vildagliptin was not mutagenic in conventional in vitro and in vivo tests for genotoxicity.
Vildagliptine bleek niet mutageen in conventionele in vitro en in vivo testen voor genotoxiciteit.
A fertility and early embryonic development study in rats revealed no evidence of impaired fertility, reproductive performance or early embryonic development due to vildagliptin.
In een onderzoek naar fertiliteit en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten werd geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid, reproductieve vermogen of vroege embryonale ontwikkeling als gevolg van vildagliptine.
Embryofoetal toxicity was evaluated in rats and rabbits.
Embryofoetale toxiciteit is onderzocht bij ratten en konijnen.
An increased incidence of wavy ribs was observed in rats in association with reduced maternal body weight parameters, with a no-effect dose of 75 mg/kg (10-fold human exposure).
Een verhoogde incidentie van misvormingen aan de ribben (wavy ribs) is waargenomen bij ratten in samenhang met verminderde maternale lichaamsgewichtparameters, bij een geen-effectdosis van 75 mg/kg (10-voudige menselijke blootstelling).
In rabbits, decreased foetal weight and skeletal variations indicative of developmental delays were noted only in the presence of severe maternal toxicity, with a no-effect dose of 50 mg/kg (9-fold human exposure).
Bij konijnen werden een verminderd foetaal gewicht en skeletafwijkingen, kenmerkend voor vertragingen in de ontwikkeling, alleen waargenomen bij ernstige maternale toxiciteit bij een geen-effect dosis van 50 mg/kg (9-voudige menselijke blootstelling).
A pre- and postnatal development study was performed in rats.
Er is onderzoek verricht naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten.
Findings were only observed in association with maternal toxicity at ≥ 150 mg/kg and included a transient decrease in body weight and reduced motor activity in the F1 generation.
Bij een dosis van meer dan 150 mg/kg trad maternale toxiciteit op, waaronder een voorbijgaande daling van het lichaamsgewicht en een verminderde motorische activiteit in de F1-generatie.
A two-year carcinogenicity study was conducted in rats at oral doses up to 900 mg/kg (approximately 200 times human exposure at the maximum recommended dose).
13 Een twee jaar durend carcinogeniciteitsonderzoek werd uitgevoerd bij ratten bij orale doses tot 900 mg/kg (ongeveer 200 maal de menselijke blootstelling bij de maximaal aanbevolen dosis).
No increases in tumour incidence attributable to vildagliptin were observed.
Er werd geen toename in tumoren waargenomen die aan vildagliptine kon worden toegeschreven.
Another two-year carcinogenicity study was conducted in mice at oral doses up to 1000 mg/kg.
Een ander tweejarig onderzoek naar carcinogeniciteit is uitgevoerd bij muizen met orale doses tot 1000 mg/kg.
An increased incidence of mammary adenocarcinomas and haemangiosarcomas was observed with a no-effect dose of 500 mg/kg (59-fold human exposure) and 100 mg/kg (16-fold human exposure), respectively.
Er is een verhoging in de incidentie van mammaire adenocarcinomen en hemangiosarcomen waargenomen bij een geen-effectdosis van respectievelijk 500 mg/kg (59-voudige menselijke blootstelling) en 100 mg/kg (16-voudige menselijke blootstelling).
The increased incidence of these tumours in mice is considered not to represent a significant risk to humans based on the lack of genotoxicity of vildagliptin and its principal metabolite, the occurrence of tumours only in one species, and the high systemic exposure ratios at which tumours were observed.
Dit is vanwege de niet-genotoxiciteit van vildagliptine en de belangrijkste metaboliet, het voorkomen van tumoren bij alleen één diersoort, en de hoge systemische blootstellingsverhoudingen waarbij de tumoren zijn waargenomen.
12 In a 13-week toxicology study in cynomolgus monkeys, skin lesions have been recorded at doses ≥ 5 mg/kg/day.
In een toxicologisch onderzoek gedurende 13 weken bij cynomolgus apen werden huidletsels gemeld bij doses ≥ 5 mg/kg/dag.
These were consistently located on the extremities (hands, feet, ears and tail).
Deze werden consequent aangetroffen ter hoogte van de extremiteiten (handen, voeten, oren en staart).
At 5 mg/kg/day (approximately equivalent to human AUC exposure at the 100 mg dose), only blisters were observed.
Bij 5 mg/kg/dag (ongeveer equivalent aan de menselijke AUC- blootstelling bij de 100 mg dosis) werden alleen blaren waargenomen.
They were reversible despite continued treatment and were not associated with histopathological abnormalities.
Deze waren omkeerbaar ondanks het voorzetten van de behandeling en werden niet in verband gebracht met histopathologische afwijkingen.
Flaking skin, peeling skin, scabs and tail sores with correlating histopathological changes were noted at doses ≥ 20 mg/kg/day (approximately 3 times human AUC exposure at the 100 mg dose).
Schilferende, vervellende huid, korstjes en zweren op de staart met gecorreleerde histopathologische veranderingen werden waargenomen bij doses ≥ 20 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de menselijke AUC-blootstelling bij de 100 mg dosis).
Necrotic lesions of the tail were observed at ≥ 80 mg/kg/day.
Necrotische wonden op de staart werden waargenomen bij een dosis van ≥ 80 mg/kg/dag.
Skin lesions were not reversible in the monkeys treated at 160 mg/kg/day during a 4-week recovery period.
Huidlesies waren niet omkeerbaar bij apen die waren behandeld met een dosis van 160 mg/kg/dag gedurende een herstelperiode van vier weken.
Metformin Non-clinical data on metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential and toxicity to reproduction.
Metformine Uit niet-klinische gegevens over metformine blijkt geen speciaal risico voor mensen op basis van conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
Hydroxypropylcellulose Magnesium stearate
Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Hypromellose Titanium dioxide (E 171) Iron oxide, yellow (E 172) Macrogol 4000 Talc
Hypromellose Titaniumdioxide (E 171) IJzeroxide, geel (E 172) Macrogol 4000 Talk
6.4 Special precautions for storage
14 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Store in the original package (blister) in order to protect from moisture.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blisterverpakking) ter bescherming tegen vocht.
Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blister Available in packs containing 10, 30, 60, 120,180 or 360 film-coated tablets and in multi-packs containing 120 (2x60), 180 (3x60) or 360 (6x60) film-coated tablets.
Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blisterverpakking Verkrijgbaar in verpakkingen met 10, 30, 60, 120, 180 of 360 filmomhulde tabletten en in multi- verpakkingen met 120 (2x60), 180 (3x60) of 360 (6x60) filmomhulde tabletten.
Not all pack sizes and tablet strengths may be marketed.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en tabletsterktes worden in de handel gebracht.
Eucreas 50 mg/1000 mg film-coated tablets
Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Each film-coated tablet contains 50 mg of vildagliptin and 1000 mg of metformin hydrochloride (corresponding to 780 mg of metformin).
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (dit komt overeen met 780 mg metformine).
Dark yellow, ovaloid film-coated tablet with bevelled edge, imprinted with “NVR” on one side and “FLO” on the other side.
Donkergele, ovale filmomhulde tablet met schuine rand, met de inscriptie “NVR” aan de ene zijde en “FLO” aan de andere zijde.
Adults Based on the patient’s current dose of metformin, Eucreas may be initiated at either the 50 mg/850 mg or 50 mg/1000 mg tablet strength twice daily, one tablet in the morning and the other in the evening.
Volwassenen Afhankelijk van de huidige dosis metformine die de patiënt neemt, kan het gebruik van Eucreas gestart worden met de tabletsterkte 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg tweemaal daags, één tablet ‘s ochtends en de andere ‘s avonds.
Additional information on special populations Renal impairment Eucreas should not be used in patients with creatinine clearance < 60 ml/min (see sections 4.3, 4.4 and 5.2).
Aanvullende informatie voor speciale populaties Nierfunctiestoornis Eucreas mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Hepatic impairment Eucreas should not be used in patients with hepatic impairment, including those with pre-treatment alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 3 times the upper limit of normal (ULN) (see sections 4.3, 4.4 and 4.8).
16 Leverfunctiestoornis Eucreas mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoorn is, waaronder patiënten met een alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voorafgaand aan de behandeling (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8).
15 Elderly (≥ 65 years) As metformin is excreted via the kidney, and elderly patients have a tendency to decreased renal function, elderly patients taking Eucreas should have their renal function monitored regularly (see section 4.4).
Ouderen (≥ 65 jaar) Aangezien metformine via de nieren wordt uitgescheiden en bij ouderen de nierfunctie vaak verzwakt is, wordt aangeraden bij ouderen die Eucreas innemen de nierfunctie regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4).
− Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients − Diabetic ketoacidosis or diabetic pre -coma − Renal failure or renal dysfunction defined as creatinine clearance < 60 ml/min (see section 4.4) − Acute conditions with the potential to alter renal function, such as:
− Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen − Diabetische ketoacidose of precoma diabeticum − Nierfalen of nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min (zie rubriek 4.4) − Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen aantasten, bijvoorbeeld:
If metabolic acidosis is suspected, treatment with the medicinal product should be discontinued and the patient hospitalised immediately (see section 4.9).
17 dient de behandeling met het geneesmiddel te worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
16 Renal impairment in elderly patients is frequent and asymptomatic.
Nierfunctiestoornissen bij ouderen komen frequent voor en zijn asymptomatisch.
Surgery As Eucreas contains metformin, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not usually be resumed earlier than 48 hours afterwards.
18 Chirurgie Omdat Eucreas metformine bevat, moet de behandeling gedurende 48 uur vóór electieve chirurgie met algehele anesthesie, worden gestaakt en mag deze gewoonlijk niet worden hervat binnen 48 uur na de operatie.
17 Vildagliptin Vildagliptin has a low potential for interactions with co-administered medicinal products.
Vildagliptine Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Drug-drug interaction studies with digoxin (P-glycoprotein substrate) and warfarin (CYP2C9 substrate) in healthy subjects have shown no clinically relevant pharmacokinetic interactions after co- administration with vildagliptin.
Geneesmiddeleninteractieonderzoeken met digoxine (P-glycoproteïne substraat) en warfarine (CYP2C9 substraat) bij gezonde proefpersonen toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties na gelijktijdige toediening met vildagliptine.
Intravascular administration of iodinated contrast media may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation with the risk of lactic acidosis.
19 Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op melkzuuracidose.
Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors may decrease the blood glucose levels.
“Angiotensin converting enzyme”-remmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegel verlagen.
The potential risk for humans is unknown.
Het potentiële r isico voor de mens is niet bekend.
In data from controlled monotherapy and add-on therapy trials of up to 24 weeks in duration, the incidence of ALT or AST elevations ≥ 3x ULN (classified as present on at least 2 consecutive measurements or at the final on-treatment visit) was 0.2%, 0.3% and 0.2% for vildagliptin 50 mg once daily, vildagliptin 50 mg twice daily and all comparators, respectively.
20 24 weken duurden, toonden een incidentie van ALT- of AST-verhogingen ≥ 3x ULN (geclassificeerd als aanwezig bij ten minste 2 opeenvolgende metingen of bij het laatste bezoek tijdens de behandeling) van respectievelijk 0,2%, 0,3% en 0,2% voor vildagliptine 50 mg eenmaal daags, vildagliptine 50 mg tweemaal daags en alle comparatoren.
Frequencies are defined as very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10); uncommon (≥1/1,000, < 1/100); rare (≥1/10,000, < 1/1,000); very rare (< 1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, < 1/10); soms (≥1/1.000, < 1/100); zelden (≥1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
In controlled clinical trials with the combination of vildagliptin 100 mg daily plus metformin, no withdrawal due to adverse reactions was reported in either the vildagliptin 100 mg daily plus metformin or the placebo plus metformin treatment groups.
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar de combinatie van vildagliptine 100 mg per dag plus metformine werden geen gevallen gemeld van stopzetten van de behandeling vanwege bijwerkingen, noch in de groep die vildagliptine 100 mg per dag plus metformine gebruikte, noch in de groep die een behandeling met placebo plus metformine kreeg.
Additional information on the individual active substances of the fixed combination
21 Bijkomende informatie over de afzonderlijke actieve bestanddelen van de vaste combinatie
20 In clinical trials, weight did not change from baseline when vildagliptin 100 mg daily was administered as monotherapy (-0.3 kg and -1.3 kg for vildagliptin and placebo, respectively).
In klinische onderzoeken veranderde het gewicht niet ten opzichte van de uitgangswaarde wanneer dagelijks 100 mg vildagliptine werd toegediend als monotherapie (respectievelijk -0,3 kg en -1,3 kg voor vildagliptine en placebo).
Decrease of vitamin B12 absorption and lactic acidosis*
Daling van vitamine B12-absorptie en melkzuuracidose*
Liver function test abnormalities or hepatitis**
Abnormale leverfunctietest of hepatitis**
*A decrease in vitamin B12 absorption with decrease in serum levels has been very rarely observed in patients treated long-term with metformin.
*Zeer zelden is een daling in de vitamine B12-absorptie in combinatie met een daling in de serumspiegels waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met metformine.
Consideration of such aetiology is recommended if a patient presents with megaloblastic anaemia. **Isolated cases of liver function test abnormalities or hepatitis resolving upon metformin discontinuation have been reported.
Deze etiologie moet worden overwogen wanneer een patiënt zich presenteert met megaloblastische anemie. **Geïsoleerde gevallen van een afwijkende leverfunctietest of hepatitis die vanzelf verdwenen bij staking van de behandeling met metformine.
Gastrointestinal undesirable effects occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
22 Maagdarmstelselaandoeningen komen het meest voor tijdens de start van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.
Vildagliptin added to patients whose glycaemic control was not satisfactory despite treatment with metformin monotherapy resulted after 6-month treatment in additional statistically significant mean reductions in HbA1c compared to placebo (between group differences of -0.7% to -1.1% for vildagliptin 50 mg and 100 mg, respectively).
Vildagliptine toegediend aan patiënten bij wie de glykemische controle ondanks behandeling met een metforminemonotherapie niet voldoende was, resulteerde na een behandeling van zes maanden in bijkomende, statistisch significante gemiddelde reducties van het HbA1c in vergelijking met de placebogroep (verschillen tussen de groepen van -0,7% tot -1,1% voor respectievelijk vildagliptine 50 mg en 100 mg).