qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Due to the unknown risks to the fetus associated with the potential development of neutralising antibodies to dibotermin alfa, InductOs should not be used during pregnancy unless clearly necessary (see section 4.4).
Wegens de onbekende risico's voor het ongeboren kind in verband met de mogelijke ontwikkeling van neutraliserende antilichamen tegen dibotermine alfa, mag InductOs niet gedurende de zwangerschap gebruikt worden, tenzij strikt noodzakelijk (zie rubriek 4.4).
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception up to at least 12 months after treatment.
Vrouwen die zwanger kunnen worden dient geadviseerd te worden om effectieve anticonceptie te gebruiken tot ten minste 12 maanden na de behandeling.
It is unknown whether dibotermin alfa is excreted in human breast milk.
Borstvoeding Het is niet bekend of dibotermine wordt uitgescheiden via de humane moedermelk.
The excretion of dibotermin alfa has not been studied in animals.
Uitscheiding van dibotermine alfa is niet bestudeerd bij dieren.
Lactation is not recommended during treatment with InductOs.
Het geven van borstvoeding wordt niet aangeraden tijdens behandeling met InductOs.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed, but since InductOs has no systemic effect, it is not likely to interfere with the ability to drive or use machinery.
Er zijn geen studies verricht naar de effecten op het vermogen te rijden of machines te bedienen, echter daar InductOs geen systemisch effect heeft is het niet waarschijnlijk dat het de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt.
Over 1490 patients have been evaluated in clinical studies, of which more than 955 received InductOs treatment.
8 Aan klinische studies hebben ruim 1490 patiënten meegedaan, van wie meer dan 955 een behandeling met InductOs kregen.
In the long bone fracture studies, over 418 patients received InductOs.
Bij de studies met pijpbeenfracturen hebben ruim 418 patiënten InductOs gekregen.
In the anterior lumber spine fusion studies, over 288 patients received InductOs.
Bij de studies met anterieure fusie van de lumbale wervelkolom hebben ruim 288 patiënten InductOs gekregen.
There have been post-marketing reports of localised oedema in patients undergoing cervical spine surgery associated with the use of InductOs.
Er zijn post-marketing meldingen van lokaal oedeem bij patiënten die cervicale ruggengraat-chirurgie ondergingen geassocieerd met het gebruik van InductOs.
The oedema was delayed in onset and, in some cases, severe enough to result in airway compromise (see section 4.4).
Het oedeem kwam vertraagd op en was, in enkele gevallen, ernstig genoeg om de luchtwegen in gevaar te brengen (zie rubriek 4.4).
There have been post-marketing reports of formation of fluid collections (pseudocysts, localised oedema, implant site effusion), sometimes encapsulated, in some cases resulting in nerve compression and pain in patients undergoing spine surgery with Inductos (see section 4.4).
Er zijn postmarketingmeldingen geweest van de vorming van vochtophopingen (pseudocysten, lokaal oedeem, lokale effusies ter hoogte van het implantaat), soms ingekapseld, in sommige gevallen leidend tot beklemming van de zenuwen en pijn bij patiënten die chirurgie van de wervelkolom ondergingen met InductOs (zie rubriek 4.4).
Nerve compression associated with ectopic bone formation has been reported in patients undergoing spine surgery with InductOs (see section 4.4).
Beklemming van de zenuw geassocieerd met ectopische botformatie is gemeld bij patiënten die wervelkolom operaties met InductOs ondergingen (zie rubriek 4.4).
Placement of InductOs can cause initial resorption of trabecular bone (see section 4.4 and section 5.1).
Plaatsing van InductOs kan initieel resorptie van trabeculair bot veroorzaken (zie rubriek 4.4, en rubriek 5.1).
Undesirable effects specific to use in anterior lumbar spine fusion The undesirable effects observed in anterior lumbar spine fusion patients were generally representative of the morbidity associated with spine fusion using autogenous bone graft taken from the iliac crest.
Bijwerkingen specifiek bij gebruik voor anterieure fusie van de lumbale wervelkolom De waargenomen bijwerkingen bij patiënten met anterieure fusies van de lumbale wervelkolom waren over het algemeen representatief voor de morbiditeit die geassocieerd wordt met wervelkolomfusie waarbij autogeen bottransplantaat wordt gebruikt uit het bekken.
Very common (≥1/10) undesirable effects: accidental injury, neuralgia, back pain and bone disorder, were similar in both control and InductOs treatment groups.
Zeer vaak (≥ 10%) voorkomende bijwerkingen: accidentele verwonding, neuralgie, rugpijn en botaandoeningen waren vergelijkbaar in de controle- en de InductOs-behandelingsgroep.
Undesirable effects specific to use in acute tibia fractures
Bijwerkingen specifiek bij gebruik voor acute tibiafracturen De bijwerkingen die bij patiënten met pijpbeenfracturen zijn waargenomen, waren in het algemeen representatief voor de morbiditeit gerelateerd aan orthopedisch trauma of de chirurgische ingreep.
The undesirable effects observed in long bone fracture patients were generally representative of the morbidity associated with either orthopaedic trauma or the surgical procedure.
Gelokaliseerde infectie, specifiek voor gebroken ledematen, kwam voor bij > 1/10 patiënten in een klinische studie waarin het intramedullaire kanaal werd opgeboord tot aan de corticale wand.
Localised infection specific to the fractured limb occurred in > 1/10 patients in a clinical study in which the intramedullary canal was reamed to cortical chatter.
Een verhoogde graad van infectie werd waargenomen in de met InductOs behandelde groep vergeleken met de controlegroep die een standaardbehandeling kreeg (respectievelijk 19% versus 9%, zie rubriek 4.4).
An increased rate of infection was observed in the InductOs-treated group versus the standard of care control group (19% versus 9%, respectively; see section 4.4) For use with unreamed nails, estimated rates of infection were similar between treatment groups in a study (21% versus 23% respectively).
Voor gebruik met ongeboorde pennen waren de geschatte infectiegradaties van de behandelde groepen vergelijkbaar (respectievelijk 21% versus 23%).
Common (≥1/100 to < 1/10) undesirable effects were observed with equal incidence in control and InductOs treatment groups, with the following four exceptions which were observed significantly more frequently in the InductOs treatment group than in the control group: • blood amylase increased (without overt signs of pancreatitis in InductOs treated patients), • tachycardia, • hypomagnesemia, • headache.
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) voorkomende bijwerkingen werden even vaak waargenomen in de controlegroep als in de groep die met InductOs werd behandeld, met de volgende vier uitzonderingen: die significant vaker werden waargenomen in de groep die met InductOs werd behandeld dan in de controlegroep: toegenomen amylase in het bloed (zonder duidelijke tekenen van pancreatitis in met InductOs behandelde patiënten), tachycardie, hypomagnesemie, hoofdpijn.
Use of InductOs in patients undergoing cervical spine surgery in concentrations or amounts greater than those recommended in section 4.2 for the approved indications has been associated with reports of localised oedema (see section 4.4).
Gebruik van InductOs bij patiënten die cervicale chirurgie van de wervelkolom ondergingen in concentraties of hoeveelheden groter dan aanbevolen in rubriek 4.2 voor de goedgekeurde indicaties is in verband gebracht met meldingen van lokaal oedeem (zie rubriek 4.4).
In the case of patients receiving concentrations or amounts greater than those recommended, treatment should be supportive.
9 In het geval van patiënten die concentraties of hoeveelheden groter dan aanbevolen hebben gekregen dient de behandeling ondersteunend te zijn.
9 5 PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Bone Morphogenetic Proteins, ATC code:
Bone Morphogenetic Proteins, ATC-code:
Dibotermin alfa is an osteoinductive protein that results in the induction of new bone tissue at the site of implantation.
Dibotermine alfa is een osteoinductief eiwit dat leidt tot de aanmaak van nieuw botweefsel op de plaats van de implantatie.
Dibotermin alfa binds to receptors on the surface of mesenchymal cells and causes cells to differentiate into cartilage- and bone-forming cells.
Dibotermine alfa bindt zich aan receptoren aan de oppervlakte van mesenchymale cellen en zorgt ervoor dat cellen zich differentiëren naar kraakbeen- en botvormende cellen.
The differentiated cells form trabecular bone as the matrix is degraded, with vascular invasion evident at the same time.
De gedifferentieerde cellen vormen trabeculair bot terwijl de matrix uiteenvalt, waarbij tegelijkertijd sprake is van vasculaire invasie.
The bone formation process develops from the outside of the implant towards the center until the entire InductOs implant is replaced by trabecular bone.
Het botvormingsproces ontwikkelt zich vanaf de buitenkant van het implantaat naar het midden toe totdat het gehele InductOs-implantaat is vervangen door trabeculair bot.
Remodeling of the surrounding trabecular bone occurs in a manner that is consistent with the biomechanical forces placed on it.
Remodelleren van het omliggende trabeculaire bot gebeurt overeenkomstig de biomechanische krachten die erop worden uitgeoefend.
Placement of InductOs into trabecular bone resulted in transient resorption of the bone surrounding the implant, followed by replacement with new, more dense bone.
Plaatsing van InductOs in trabeculair bot resulteerde in voorbijgaande resorptie van het bot rondom het implantaat, gevolgd door vervanging door nieuw, compacter bot.
The ability of InductOs to support bone remodeling may be responsible for the biological and biomechanical integration of the new bone induced by InductOs with that of the surrounding bone.
Het feit dat InductOs het remodelleren van bot kan ondersteunen, kan verantwoordelijk zijn voor de biologische en biomechanische integratie van het nieuwe door InductOs aangemaakte bot met het omliggende bot.
Radiographic, biomechanical, and histologic evaluation of the induced bone indicates that it functions biologically and biomechanically as native bone.
Radiologische, biomechanische en histologische evaluatie van het aangemaakte bot wijst erop dat het biologisch en biomechanisch op dezelfde manier functioneert als natuurlijk bot.
Furthermore, preclinical studies have indicated that the bone induced by InductOs, if fractured, can repair itself in a manner indistinguishable from native bone.
Voorts komt uit preklinische studies naar voren dat het bot dat door InductOs is aangemaakt, in geval van breuken zichzelf kan herstellen op een manier die vergelijkbaar is met natuurlijk bot.
Preclinical studies have suggested that bone formation initiated by InductOs is a self-limiting process, forming a well-defined volume of bone.
Preklinische studies suggereren dat de botvorming die door InductOs is geïnitieerd, een zelfbeperkend proces is, waarbij een afgebakende hoeveelheid bot wordt gemaakt.
This self-limitation is likely due to the loss of dibotermin alfa from the implant site, as well as the presence of BMP inhibitors in the surrounding tissues.
Deze zelfbeperking is vermoedelijk een gevolg van de vermindering van dibotermine alfa op de plaats van het implantaat, evenals de aanwezigheid van BMP-remmers in het omliggende weefsel.
In addition, several preclinical studies indicate that there is a negative feedback mechanism at the molecular level that limits bone induction by BMPs.
Bovendien wijzen verschillende preklinische studies erop dat er een mechanisme van negatieve feedback plaatsvindt op moleculair niveau waardoor de botaanmaak door BMP’ s wordt beperkt.
Clinical pharmacology studies demonstrate that the matrix alone is not osteoinductive and is no longer present in biopsies taken as early as 16 weeks post-implantation.
Uit klinische farmacologische studies blijkt dat de matrix alleen niet osteoinductief is en al niet meer aanwezig is in biopsieën die 16 weken na implantatie zijn genomen.
Pharmacodynamic information specific to anterior lumbar spine fusion studies
Farmacodynamische eigenschappen specifiek voor studies met anterieure fusie van de lumbale wervelkolom
The efficacy and safety of InductOs were demonstrated in a randomised, controlled, multicenter, non- inferiority study of 279 patients aged 19 – 78 years undergoing an open anterior lumbar interbody fusion procedure.
De effectiviteit en veiligheid van InductOs zijn aangetoond in een gerandomiseerde, gecontroleerde, multicentrische, non-inferieuriteitsstudie met 279 patiënten in leeftijd variërend van 19 – 78 jaar die een open anterieure lumbale wervelfusie-procedure ondergingen.
Patients had received at least six months of non-operative treatment prior to treatment with InductOs for anterior lumbar spine fusion.
De patiënten ondergingen gedurende ten minste zes maanden een non-operatieve behandeling voordat zij met InductOs behandeld werden voor anterieure fusie van de lumbale wervelkolom.
Patients were randomised to receive the LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device filled with either InductOs or autogenous bone graft taken from the iliac crest.
De patiënten werden gerandomiseerd en kregen het LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device gevuld met of InductOs, of autogeen bottransplantaat dat uit het bekken werd genomen.
At 24 months post-operation, InductOs was demonstrated to be statistically non-inferior to autogenous bone graft.
Vierentwintig maanden na de operatie bleek InductOs statistisch niet onder te doen voor autogeen bottransplantaat.
The success rate for radiologically determined fusion was 94.4% for InductOs versus 88.9% (95% two-sided CI of the difference: -1.53, 12.46) for autogenous bone graft.
Het slagingspercentage voor radiologisch bepaalde fusie was 94,4% voor InductOs versus 88,9% (95% tweezijdig CI van het verschil: -1,53; 12,46) voor autogeen bottransplantaat.
For pain and disability (Oswestry score), the success rate was 72.9% versus 72.5% (95% two-sided CI of the difference: -11.2, 12.0).
Voor pijn en invaliditeit (Oswestry score), was het slagingspercentage 72,9% versus 72,5% (95% tweezijdig CI van het verschil: -11,2; 12,0).
A single, multi-component endpoint, known as overall success was the primary variable of the study.
Eén enkel eindpunt met meerdere componenten, dat bekend staat als algehele slaging was de hoofdvariabele van de studie.
Overall success consists of the following primary efficacy and safety considerations:
Algehele slaging bestaat uit de volgende primaire effectiviteit en veiligheidsoverwegingen:
Radiographically demonstrated fusion 2.
Radiologisch aangetoonde fusie
Oswestry pain/disability improvement 3.
Oswestry pijn/invaliditeit verbetering 3.
Maintenance or improvement in neurological status
Behoud of verbetering van neurologische status 4.
No Grade 3 or 4 adverse event classified as implant-associated or implant-/surgical procedure associated 5.
Geen graad 3 of 4 adverse event, geclassificeerd relaterend aan het implantaat of de implantatie- / chirurgische ingreep 5.
No additional surgical procedure performed that was classified as a “failure”
Geen extra chirurgische ingreep die als "falen" werd geclassificeerd
At 24 months post-operation, the overall success rate was 57.5% for InductOs versus 55.8% (95% two-sided CI of the difference: -10.72, 14.01) for autogenous bone graft.
Vierentwintig maanden na de operatie was het algehele slagingspercentage 57,5% voor InductOs versus 55,8% (95% tweezijdig CI van het verschil: -10,72, 14,01) voor autogeen bottransplantaat.
An additional, non-comparative study of 134 patients who received anterior lumbar interbody fusion procedures via a laparoscopic surgical technique yielded similar success rates of 92.9% for fusion, 85.6% for pain and disability and 90.3% for neurological status.
Een extra, niet vergelijkende studie met 134 patiënten die anterieure lumbale wervelfusie-procedures ondergingen met laparoscopische chirurgische technieken bracht vergelijkbare slagingspercentages van 92,9% voor fusie, 85,6% voor pijn en invaliditeit en 90,3% voor neurologische status voort.
The study confirmed the applicability of anterior lumbar spine fusion using InductOs via laparoscopic surgical implantation techniques.
De studie bevestigde de toepasbaarheid van InductOs bij anterieure fusie van de lumbale wervelkolom via laparoscopische chirurgische implantatietechnieken.
The efficacy of InductOs was demonstrated in a multinational, randomized, controlled, single-blind study of 450 patients (age range 18 to 87 years; 81% male) with open tibial shaft fractures requiring surgical management.
Farmacodynamische eigenschappen specifiek voor studies met acute tibiafracturen De effectiviteit van InductOs is aangetoond in een multinationaal, gerandomiseerd, gecontroleerd, enkelblind onderzoek van 450 patiënten (in leeftijd variërend van 18 tot 87 jaar; 81% mannen) met open tibiafracturen waarvoor chirurgisch ingrijpen nodig was.
Patients received (in a 1:1:1 ratio) standard care (control group) consisting of intramedullary (IM) nail fixation and routine soft tissue management, standard care plus InductOs 0.75 mg/ml, or standard care plus InductOs 1.5 mg/ml.
Patiënten kregen (in een verhouding van 1:1:1) de standaardbehandeling (controlegroep), bestaande uit mergpenfixatie en gebruikelijke behandeling van de weke delen, standaardbehandeling plus InductOs 0,75 mg/ml, of standaardbehandeling plus InductOs 1,5 mg/ml.
Patients were followed for 12 months after soft- tissue closure.
Patiënten werden gedurende 12 maanden na het sluiten van de weke delen gevolgd.
In the acute tibia fracture pivotal trial, InductOs increased the probability of fracture healing; patients treated with InductOs 1.5 mg/ml had a 44% reduced risk for treatment failure (secondary intervention to promote fracture healing) compared with patients in the standard-care group (RR = 0.56; 95% CI = 0.40 to 0.78).
In het acute tibiafracturenonderzoek vergrootte InductOs de kans op fractuurgenezing; patiënten die werden behandeld met InductOs 1,5 mg/ml hadden een met 44% verlaagde kans op falen van de behandeling (secundaire ingreep ter bevordering van fractuurgenezing), vergeleken met patiënten in de standaard-behandelingsgroep (RR = 0,56; 95% CI = 0,40 tot 0,78).
These results were independently corroborated by a radiology panel blinded to treatment.
In de subgroep patiënten die behandeld werden met geschroefde mergpenfixatie verminderde InductOs niet het aantal secundaire ingrepen.
The number of secondary and subsequent interventions was significantly reduced for the InductOs patients, particularly with regard to more invasive interventions such as bone graft and exchange nailing (P=0.0326).
Echter, statistisch significante verschillen ten voordele van InductOs werden gevonden voor sommige van de secundaire effectiviteitsvariabelen (i.e. een toename in de mate van fractuurheling en heling van weke delen en vermindering in de mate van hardware-defecten).
The proportion of patients healed after treatment with InductOs 1.5 mg/ ml was significantly higher at all visits from 10 weeks to 12 months post-operative, suggesting accelerated fracture healing.
Het aantal patiënten dat na behandeling met InductOs 1,5 mg/ml genas, was significant hoger bij alle polikliniekbezoeken vanaf 10 weken tot 12 maanden na de operatie, hetgeen duidt op een snellere fractuurgenezing.
InductOs 1.5 mg/ml was significantly effective (compared to standard care) in patients both with or without a history of smoking.
De effectiviteit van InductOs 1,5 mg/ml was significant (vergeleken met standaardbehandeling) bij zowel rokende als niet-rokende patiënten.
Treatment with InductOs 1.5 mg/ml was significantly effective in all fracture classes, including severe Gustilo IIIB fractures (52% reduced risk of secondary interventions as compared to standard-care patients).
Ernst van fracturen: behandeling met InductOs 1,5 mg/ml was significant effectief in alle typen fracturen, met inbegrip van ernstige Gustilo IIIB-fracturen (52% verlaagd risico op secundaire ingrepen in vergelijking met patiënten die standaardbehandeling kregen).
The proportion of patients with healed soft-tissue wounds was significantly higher at the 6-week post- treatment visit in the InductOs 1.5 mg/ml group compared with the standard-care group (83% vs.
Het aantal patiënten met genezen wonden in de weke delen was significant hoger bij het bezoek van 6 weken na de ingreep bij de InductOs 1,5 mg/ml-groep in vergelijking met de groep die de standaardbehandeling kreeg (83% vs.
65%; P=0.0010).
65%; P=0,0010).
22%; P=0.0174).
Het aantal patiënten met hardware-defecten (gebogen of gebroken borgschroeven) was significant lager bij de InductOs 1,5 mg/ml-groep in vergelijking met de groep die de standaardbehandeling kreeg (11% tegenover 22%; P=0,0174).
InductOs is active at the site of implantation.
11 InductOs is actief op de plaats van de implantatie.
In two exploratory studies, pre- and post-surgery serum samples were collected from a few long-bone fracture patients.
In twee studies werden voor en na de ingreep serummonsters genomen van enkele patiënten met pijpbeenfracturen.
Dibotermin alfa was not detectable in serum.
Dibotermine alfa werd niet in serum aangetroffen.
Peak levels of circulating dibotermin alfa (0.1% of the
Bij dierproeven (ratten) waarbij InductOs met radioactief gelabeld dibotermine alfa werd gebruikt, was de gemiddelde verblijfsduur op de plaats van de implantatie 4-8 dagen.
11 implanted dose) were observed within 6 hours following implantation.
Piekconcentraties van circulerend dibotermine alfa (0,1% van de geïmplanteerde dosis) werden binnen 6 uur na implantatie waargenomen.
When injected intravenously, the terminal half-life of dibotermin alfa was 16 minutes in rats and 6.7 minutes in cynomolgus monkeys.
Wanneer dibotermine alfa intraveneus werd geïnjecteerd, was de halfwaardetijd 16 minuten bij ratten en 6,7 minuten bij cynomolgus-apen.
It is concluded therefore that at the site of implantation dibotermin alfa is slowly released from the matrix and rapidly cleared when taken up into the systemic circulation.
De conclusie luidt derhalve dat dibotermine alfa op de plaats van de implantatie langzaam uit de matrix vrijkomt en snel wordt geklaard wanneer het in de bloedsomloop wordt opgenomen.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans on conventional studies of pharmacology, acute and repeat exposure toxicity.
Non-klinische gegevens uit conventionele studies op het gebied van farmacologie, acute toxiciteit en toxiciteit na herhaalde blootstelling duiden niet op een bijzonder risico voor mensen.
In reproductive toxicity studies in rats, where dibotermin alfa was administered intravenously to maximize systemic exposure, increased fetal weight and increased fetal ossification was observed and a treatment related effect could not be ruled out.
In reproductie toxiciteitsstudies in ratten waarbij dibotermine alfa intraveneus werd toegediend om systemische blootstelling te maximaliseren, werden echter een toegenomen foetaal gewicht en een toegenomen foetale botvorming waargenomen en kon een behandelingsgerelateerd effect niet worden uitgesloten.
The clinical relevance of these effects is unknown.
De klinische relevantie van deze effecten is onbekend.
Anti-dibotermin antibodies have been investigated in pregnant rabbits following hyper-immunisation with dibotermin alfa to experimentally induce anti-BMP-2 antibodies.
Anti-dibotermine antilichamen zijn onderzocht bij drachtige konijnen na hyper-immunisatie met dibotermine alfa om experimenteel anti-BMP-2 antilichamen te induceren.
In some fetuses with decreased body weights there were decreases in ossification of frontal and parietal bones (4 out of 151 fetuses), which is generally considered to be reversible, and antibody related effects could not be ruled out.
Bij sommige foetussen met verminderd lichaamsgewicht was sprake van verminderde ossificatie van frontale en pariëtale botten (bij 4 van de 151 foetussen), wat gewoonlijk geacht wordt reversibel te zijn, en antilichaam gerelateerde effecten konden niet worden uitgesloten.
There were no other alterations in fetal external, visceral, or skeletal morphology.
Er waren verder geen veranderingen in de foetale externe of viscerale morfologie of morfologie van het skelet.
Other animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, maternal toxicity, embryolethality, or fetotoxicity.
Ander dieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, maternale toxiciteit, embryo-letaliteit of foetotoxiciteit.
InductOs has not been tested for in vivo carcinogenicity.
InductOs is niet in vivo getest op carcinogeniteit.
Dibotermin alfa has demonstrated variable effects on human tumour cell lines in vitro.
Dibotermine alfa vertoonde variabele effecten op humane tumorcellijnen in vitro.
Although the available in vitro data suggest a low potential for promotion of tumour growth, the use of InductOs is contraindicated in patients with an active malignancy or in patients undergoing treatment for a malignancy (see also section 4.3).
Hoewel de beschikbare in vitro data een lage potentie voor de bevorderingen van tumorgroei suggereren, is het gebruik van InductOs gecontra-indiceerd in patiënten met een actieve maligniteit of bij patiënten die een behandeling voor maligniteiten ondergaan (zie ook rubriek 4.3).
InductOs has been studied in a canine spinal implantation model.
InductOs werd bestudeerd in een model voor wervelkolomimplantatie bij honden.
InductOs was implanted directly onto the exposed dura following a laminectomy.
InductOs werd direct op de blootgelegde dura geïmplanteerd na laminectomie.
Although narrowing of the neuroforamen and stenosis was observed, no mineralization of the dura, no spinal cord stenosis, and no neurological deficits subsequent to the application of InductOs were observed.
Hoewel vernauwing van de neuroforamen en stenose werden waargenomen, werden er geen mineralisatie van de dura, geen wervelkolomstenose en geen neurologische gebreken waargenomen na applicatie van InductOs.
The significance of these data for humans is not known.
De significantie van deze data voor mensen is niet bekend.
Sucrose Glycine Glutamic acid Sodium chloride Polysorbate 80 Sodium hydroxide
Saccharose glycine glutaminezuur natriumchloride polysorbaat 80 natriumhydroxide
Matrix:
12 Matrix:
Bovine Type I collagen
Rundercollageen Type I
12 This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen, behalve met die welke vermeld worden in rubriek 6.6.
6. 3 Shelf life
6.3 Houdbaarheid
Each kit of InductOs is provided with:
Iedere InductOs-kit bevat:
12 mg of sterile dibotermin alfa powder in a 20 ml vial (Type I glass) stoppered with a bromobutyl rubber closure sealed with an aluminum flip-off seal and plastic cap.
12 mg steriel dibotermine alfa poeder in een 20 ml flacon (Type I glas) afgesloten met een dopje van bromobutyl rubber en verzegeld met een aluminium deksel en kunststof kapje Oplosmiddel voor reconstitutie in een 10 ml flacon (Type I glas) afgesloten met een dopje van bromobutyl rubber en verzegeld met een aluminium deksel en kunststof kapje.
Solvent for reconstitution in a 10 ml vial (Type I glass) stoppered with a bromobutyl rubber closure sealed with an aluminum flip-off seal and plastic cap.
Eén steriele matrix in een blisterverpakking van polyvinylchloride (PVC), verzegeld met Tyvek-folie.
Two sterile 10 ml disposable polypropylene syringes.
Twee steriele 10 ml polypropyleen wegwerpspuiten.
Two sterile needles (stainless steel).
Twee steriele naalden (roestvrij staal).
Dibotermin alfa must be used only with the accompanying solvent and matrix provided in the InductOs kit.
Dibotermine alfa mag uitsluitend worden gebruikt in combinatie met het in de InductOs-kit meegeleverde bijbehorende oplosmiddel en de matrix.
See section 4.2.
Zie rubriek 4.2.
9 DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Date of first authorisation:
13 Datum van eerste vergunning:
9 September 2002 Date of latest renewal:
9 september 2002 Datum van laatste herziening:
13 Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
14 ANNEX II
14 BIJLAGE II
MANUFACTURER(S) OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Wyeth BioPharma One Burtt Road Andover Massachusetts 01810 USA
Wyeth BioPharma One Burtt Road Andover Massachusetts 01810 Verenigde Staten
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants PO9 2NG United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants PO9 2NG Verenigd Koninkrijk
CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
The Marketing Authorisation Holder will continue to submit yearly PSURs.
De Registratiehouder zal doorgaan met het indienen van jaarlijkse PSUR’ s.
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
18 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KIT OUTER CARTON
KIT BUITENVERPAKKING
InductOs 12 mg kit for implant dibotermin alfa
InductOs 12 mg kit voor implantatie dibotermine alfa
Each kit contains 12 mg dibotermin alfa.
Elke kit bevat 12 mg dibotermine alfa.
When reconstituted, InductOs contains 1.5 mg/ml dibotermin alfa.
Na reconstitutie bevat InductOs 1,5 mg/ml dibotermine alfa.
Powder: sucrose, glycine, glutamic acid, sodium chloride, sodium hydroxide and polysorbate 80 Solvent: water for injections Matrix:
Poeder: saccharose, glycine, glutaminezuur, natriumchloride, natriumhydroxide en polysorbaat 80.
Type I bovine collagen
Oplosmiddel: water voor injecties Matrix: rundercollageen Type I.
Kit for implant contains:
Kit voor implantatie bevat:
1 vial of dibotermin alfa 12 mg powder for solution 1 vial of solvent for dibotermin alfa (10 ml water for injections) 1 sterile 7.5 x 10 cm matrix 2 sterile 10 ml syringes 2 sterile 20 gauge needles.
1 flacon met 12 mg dibotermine alfa poeder voor oplossing 1 flacon oplosmiddel voor dibotermine alfa (10 ml water voor injecties) 1 steriele 7,5 x 10 cm matrix 2 steriele 10 ml injectiespuiten 2 steriele 20 G naalden
Kit for implant and single use only.
Kit voor implantatie voor éénmalig gebruik.
For instructions for use, see section 4.2 of the enclosed Summary of Product Characteristics.
Voor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten "Samenvatting van de productkenmerken".
OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGE(EN), INDIEN NODIG
Store in the original package.
In de oorspronkelijke verpakking bewaren.
Justification for not including Braille accepted
< Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar >
20 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
20 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TRAY TOP LID LABEL
ETIKET OP DOOS (BOVENZIJDE)
When reconstituted, contains 1.5 mg/ml dibotermin alfa.
Bevat na reconstitutie 1,5 mg/ml dibotermine alfa.
1 vial of dibotermin alfa 12 mg powder for solution 1 vial of solvent for dibotermin alfa (10 ml water for injections) 1 sterile 7.5 x 10 cm matrix 2 sterile 10 ml syringes 2 sterile 20 gauge needles.
1 flacon met 12 mg dibotermine alfa poeder voor oplossing 1 flacon oplosmiddel voor dibotermine alfa (10 ml water voor injectie) 1 steriele 7,5 x 10 cm matrix 2 steriele 10 ml injectiespuiten 2 steriele 20 G naalden
Kit for implant and single use only.
Kit voor implantie voor éénmalig gebruik.
Store in original package.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
22 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
22 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TRAY UNDERSIDE OF LID STICKER
ETIKET OP DOOS (ONDERZIJDE)
Dispense onto sponge and wait 15 min.
Verdeel over de matrix en wacht 15 min.
23 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
VIAL PROTEIN LABEL
ETIKET FLACON PROTEINE
Powder for InductOs 12 mg kit for implant, dibotermin alfa
Poeder voor InductOs 12 mg kit voor implantatie, dibotermine alfa
For instructions for use, see section 4.2 of the enclosed Summary of Product Characteristics
Voor instructies voor gebruik zie rubriek 4.2 van de ingesloten “ Samenvatting van de productkenmerken”.
12mg dibotermin alfa; when reconstituted, contains 1.5 mg/ml.
12 mg dibotermine alfa, bevat na reconstitutie 1,5 mg/ml.
24 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
24 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOET WORDEN VERMELD
VIAL SOLVENT LABEL
ETIKET FLACON OPLOSMIDDEL
Solvent for InductOs 12 mg kit for implant Water for injections
Water voor injecties
10 ml water for injections
10 ml Water voor injecties.
25 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
25 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP DE PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOET WORDEN VERMELD
MATRIX LABEL
ETIKET MATRIX
Matrix for InductOs 12 mg kit for implant Type I bovine collagen
Rundercollageen Type I.
EXP: see reverse
EXP: zie ommezijde
LOT: see reverse
LOT: zie ommezijde
1 sterile matrix (7.5 x 10 cm)
1 Steriele matrix (7,5 X 10 cm).
{YYYY MM}
{YYYY MM}
27 PACKAGE LEAFLET:
27 BIJSLUITER:
Read all of this leaflet carefully before you are given this medicine. − Keep this leaflet.
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens InductOs aan u wordt gegeven. − Bewaar deze bijsluiter.
You may need to read it again. − If you have any further questions, ask your doctor. − If any of the side effects get serious or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. − Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts. − Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
What InductOs is and what it is used for 2.
Wat is InductOs en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you receive InductOs 3.
Wat u moet weten voordat InductOs aan u wordt gegeven 3.
How InductOs is given 4.
Hoe wordt InductOs gegeven 4.
How to store InductOs 6.
Hoe bewaart u InductOs 6.
WHAT INDUCTOS IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS INDUCTOS EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
InductOs contains the active substance, dibotermin alfa.
InductOs bevat de werkzame substantie, dibotermine alfa.
This is a protein that helps bone to grow, and is very similar to a protein that is already found in your body.
Dit is een eiwit dat het bot helpt te groeien en het lijkt erg op een eiwit dat uw lichaam zelf aanmaakt.
InductOs may be used either in lower back spine fusion surgery or to repair fractures of the shin bone.
InductOs kan zowel gebruikt worden voor lagere ruggenwervelfusie operaties of om een gebroken scheenbeen te herstellen.
Lower back spine fusion surgery If you have a lot of pain from a damaged disc in your lower back and other treatments have not proved effective, you may be considered for lower back spine fusion surgery.
Operatie in de lagere ruggenwervelkolom Als u erg veel pijn heeft door een beschadigde tussenwervelschijf in uw onderrug, en als andere behandelingen niet effectief zijn gebleken, kunt u in aanmerking komen voor een lagere ruggenwervelfusie operatie.
InductOs is used instead of taking a bone graft from your hip; this avoids the problems and pain that can be caused by an operation to collect the bone graft.
Hierdoor worden problemen en pijn vermeden die veroorzaakt kunnen worden door een operatie om het bottransplantaat te verzamelen.
When used in lower back fusion surgery InductOs is used in combination with a metal cage which corrects the position of your spine.
Als InductOs wordt gebruikt voor operaties aan de lagere ruggenwervelkolom, wordt het gecombineerd gebruikt met een metalen omhulsel dat de positie van de wervelkolom corrigeert.
If you have any question about the cage, please ask your doctor.
Als u een vraag heeft over het omhulsel, raadpleeg dan uw arts.
Fractures of the shin bone If you have broken your shin bone, InductOs is used to increase the chance that your broken bone will heal, to help your fracture heal faster, and to reduce the need for additional surgeries to help your fracture heal.
Gebroken scheenbeen Als u een gebroken scheenbeen heeft, wordt InductOs gebruikt om de kans te vergroten dat uw gebroken been zal genezen, en om de noodzaak voor nieuwe operaties om uw botbreuk te genezen te verminderen.
InductOs is used in addition to standard treatment and care of shin bone fractures.
InductOs wordt in combinatie met de standaardbehandeling en zorg voor breuken van het scheenbeen gebruikt.
BEFORE YOU RECEIVE INDUCTOS
WAT U MOET WETEN VOORDAT INDUCTOS AAN U WORDT GEGEVEN
You should not receive InductOs • if you are allergic (hypersensitive) to dibotermin alfa or bovine collagen or any of the other ingredients of InductOs. • if you are still growing (skeletally immature). • if you have an active infection at the surgery site. • if the doctor treating you decides that you have inadequate blood supply at the fracture site. • for treating a fracture that is disease-related (eg. fractures due to Paget’s disease or cancer). • if you have been diagnosed with or are being treated for cancer.
Aan u mag geen InductOs worden gegeven als u allergisch (overgevoelig) bent voor dibotermine alfa, rundercollageen of voor de andere bestanddelen van InductOs. als u nog in de groei bent (onvolgroeidheid van het skelet). in geval van een actieve infectie op de plaats van de operatie. als de arts constateert dat u onvoldoende bloedtoevoer hebt naar de plaats van de breuk. voor het behandelen van fracturen ten gevolge van een aandoening (bijvoorbeeld fracturen ten gevolge van de ziekte van Paget of kanker).
28
28 als bij u de diagnose kanker is gesteld of als u daarvoor wordt behandeld.
You should inform your doctor if you have an autoimmune disease such as rheumatoid arthritis, sytemic lupus erythematosus, scleroderma, Sjögren's syndrome or dermatomyositis/ polymyositis.
Bespreek de volgende voorzorgsmaatregelen voor gebruik van InductOs met uw arts Informeer uw arts als u een zogenaamde auto-immuunziekte heeft, zoals rheumatoïde arthritis, systemische lupus erythematodes, scleroderma, de ziekte van Sjögren's en dermatomyositis / polymyositis.
You should inform your doctor if you have any bone disease The product should not be placed in direct contact with certain types of bones.
Informeer uw arts als u een botaandoening heeft Het product mag niet worden geplaatst in direct contact met sommige typen botten.
Your surgeon will know which bones to avoid.
Uw chirurg weet welke botten vermeden moeten worden.
Use of InductOs may cause bone formation (heterotopic ossification) in the surrounding tissues, which can result in complications.
Het gebruik van InductOs kan botvorming (zgn heterotope botvorming) in de omliggende weefsels veroorzaken wat kan leiden tot complicaties.
Some patients may develop antibodies (made by your body to fight a foreign protein) to InductOs.
Sommige patienten kunnen antilichamen (door uw lichaam gemaakt om vreemde eiwitten te bestrijden) tegen InductOs ontwikkelen.
While no harmful effects have been noted, the long-term effects are unknown.
Hoewel geen nadelige effecten zijn opgemerkt zijn de effecten op lange termijn onbekend.
You should inform your doctor if you have kidney or liver disease.
Informeer uw arts als u een nier- of leveraandoening heeft.
Some patients may develop nerve pain due to localised fluid collection which would require drainage or a surgical procedure to remove the fluid.
Sommige patiënten kunnen zenuwpijn als gevolg van lokale vochtophopingen ontwikkelen wat drainage of een chirurgische ingreep om het vocht te verwijderen noodzakelijk zou kunnen maken.
Localised swelling, in some cases resulting in breathing difficulties, has been reported in patients when InductOs has been used in surgery of the upper (neck) region of the spine.
Gelokaliseerde zwelling, soms met ademhalingsmoeilijkheden als gevolg, is gerapporteerd bij patiënten waarbij InductOs gebruikt werd bij chirurgie in het bovenste deel (nek) van de ruggengraat.
The safety and effectiveness of InductOs in cervical spine surgery have not been established and InductOs should not be used in this situation.
De veiligheid en effectiviteit van InductOs voor nekchirurgie zijn niet vastgesteld en InductOs dient in deze situatie niet gebruikt te worden.
Using InductOs with other medicines Some shin bone clinical trials have shown that if you are treated with InductOs and take pain medication such as aspirin or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), like ibuprofen, for a longer period of time (e.g. for more than 14 days) more fluid may discharge from your wound.
Gebruik van InductOs met andere geneesmiddelen Sommige klinische studies met scheenbeenderen hebben aangetoond dat als u met InductOs wordt behandeld en gedurende langere tijd (bijvoorbeeld langer dan 14 dagen) pijnstillers inneemt zoals aspirine of zogenaamde NSAID’ s, zoals ibuprofen, er extra vocht uit uw wond kan komen.
This additional fluid discharge has not been associated with problems in fracture or wound healing.
Deze extra uitscheiding van vocht heeft geen nadelig effect op de genezing van de botbreuk of wond.
Please inform your doctor if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without prescription.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Pregnancy and breast-feeding The effects of InductOs on pregnancy are not known.
Zwangerschap en borstvoeding Er zijn van InductOs geen effecten bekend op de zwangerschap.
The use of the product in pregnant women is not advised.
Het gebruik van het product wordt niet aangeraden voor zwangere vrouwen.
Ask your doctor for advice if you become pregnant or intend to become pregnant.
Vraag uw arts om advies als u zwanger bent of van plan bent om zwanger te worden.
Your doctor should advise you about using contraception for one year after having been treated with InductOs.
Uw arts dient u advies te geven over het gebruik van voorbehoedsmiddelen gedurende één jaar nadat u behandeld bent met InductOs
It is not known if InductOs passes into breast milk.
Het is niet bekend of InductOs overgaat in de moedermelk.
Treatment with InductOs is not recommended in mothers who are breastfeeding an infant.
Behandeling met InductOs wordt niet aangeraden bij moeders die een kind borstvoeding geven.
Ask your doctor for advice before breast-feeding your baby.
Vraag uw arts om advies voordat u uw baby borstvoeding geeft.
Driving and using machines InductOs will not affect your ability to drive or operate machinery.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines InductOs beïnvloedt de rijvaardigheid of het bedienen van machines niet.
Important information about some of the ingredients of InductOs Some patients may develop antibodies (made by your body to fight a foreign protein) against dibotermin alfa or against the collagen in the sponge.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van InductOs Sommige patiënten kunnen antistoffen (stoffen die uw lichaam maakt om een vreemd eiwit te bestrijden) tegen dibotermine alfa of tegen het collageen in de spons ontwikkelen.
In clinical studies, the presence of antibodies was not associated with side effects, e.g. allergies, nor was it shown to decrease the effectiveness of InductOs.
Ook werd niet aangetoond dat zij het effect van InductOs verminderden.
HOW INDUCTOS IS GIVEN
3 HOE WORDT INDUCTOS GEGEVEN
The doctor treating you will administer InductOs during surgery.
29 De arts zal InductOs aanbrengen tijdens de operatie.
The medical staff will prepare InductOs in the operating room.
De verpleegkundigen en artsen zullen InductOs in de operatiekamer klaarmaken.
The metal cages
Als u InductOs krijgt voor lagere ruggenwervelfusie, zal uw arts de beschadigde tussenwervelschijf die de pijn veroorzaakt weghalen en vervangen door twee metalen buisjes gevuld met InductOs.
29 correct the position of your spine, and InductOs encourages the bone to grow between the two vertebrae to join them permanently in the correct position.
De metalen omhulsels corrigeren de posititie van uw ruggengraat, en InductOs helpt het bot te groeien tussen twee wervels zodat deze permanent in de goed positie gehouden worden.
If you are receiving InductOs for a broken shin bone, your doctor will then place InductOs around your broken bone when your fracture is treated.
Als u InductOs krijgt voor een gebroken scheenbeen, zal uw arts door middel van een operatie dan InductOs rondom de botbreuk aanbrengen op het moment waarop de breuk wordt geopereerd.
The doctor will determine how many kits of InductOs you will receive, depending on the size and number of fractures.
Uw arts zal bepalen hoeveel kits InductOs u zult krijgen.
Generally, one kit is used.
Dit is afhankelijk van de aard van uw botbreuk.
However, a maximum of 2 kits may be used.
Maximaal 2 kits kunnen worden gebruikt.
Side effects specific to shin bone fracture surgery Like all medicines, InductOs can cause side effects, although not everybody gets them.
Bijwerkingen specifiek voor operaties van scheenbeenfracturen Zoals alle geneesmiddelen kan InductOs bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
The most frequent (likely to occur in more than 1 in 10 patients) events reported in clinical studies were similar to those due to the traumatic injuries sustained by the patients or to the surgery itself.
De meest gemelde bijwerkingen (in meer dan 1 op de 10 patiënten) tijdens klinische onderzoeken waren vergelijkbaar met die welke het gevolg waren van het doorgemaakte ongeluk of van de operatie zelf.
These effects were pain, swelling, wound infection, and fever.
Deze effecten waren pijn, zwelling, wondinfectie en koorts.
Common side effects were (likely to occur in fewer than 1 out of 10 patients), headache, signs indicating malfunction of the pancreas (amylasemia), decreased levels of magnesium in the blood, and a transient increase in heart rate.
Vaak voorkomende bijwerkingen (treden waarschijnlijk op in minder dan 1 op de 10 patiënten) waren hoofdpijn, tekenen van een slecht functionerende alvleesklier (amylasemie), verminderde magnesiumgehaltes in het bloed, en een voorbijgaande toename van de hartslag.
These were observed slightly more frequently in patients treated with InductOs for shin bone studies than in patients who did not receive the product.
Deze werden enigszins vaker gemeld bij patiënten die met InductOs werden behandeld in scheenbeenstudies dan bij patiënten die er niet mee werden behandeld.
Side effects specific to lower back fusion surgery The most common (more that 1 in 10 patients) side effects observed in spinal fusion studies were: accidental injury, nerve pain, back pain and disorders of the bone such as delayed healing.
Bijwerkingen specifiek voor operaties voor lagere rug-fusie De meest (in meer dan 1 op de 10 patiënten) voorkomende bijwerkingen die in studies met ruggenwervelfusie werden waargenomen waren: onbedoelde verwonding, zenuwpijn, rugpijn en botaandoeningen zoals vertraagde heling.
There have been reports of nerve pain due to localised fluid collection which would require drainage or a surgical procedure to remove the fluid.
Er zijn meldingen geweest van zenuwpijn als gevolg van lokale vochtophopingen wat drainage of een chirurgische ingreep om het vocht te verwijderen noodzakelijk zou kunnen maken.
Localised swelling, in some cases resulting in breathing difficulties, has been reported in patients when InductOs has been used in surgery of the upper (neck) region of the spine.If any of the side effects get serious or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor.
Lokale zwelling, soms met ademhalingsmoeilijkheden als gevolg, werd gemeld bij patiënten waarbij InductOs werd gebruikt bij chirurgische ingrepen in het bovenste (nek) gedeelte van de ruggengraat.