qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The long-term safety profile of tacrolimus has not been systematically studied.
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van tacrolimus werd niet systematisch bestudeerd.
Several amendments to various sections of the SPC were introduced.
Er werd een aantal veranderingen aangebracht in verschillende rubrieken van de SPC.
Section on contraindications (4.3) remained unchanged.
Aan de rubriek Contra-indicaties (4.3) werd niets veranderd.
A wording modification was introduced to section on pregnancy and lactation (4.6) in order to add clarity and to put it in line with the guideline on summary of product characteristics.
De formulering van de rubriek Zwangerschap en borstvoeding (4.6) werd enigszins aangepast voor meer duidelijkheid en met het oog op conformiteit met de richtsnoeren inzake de samenvatting van de productkenmerken.
Inconsistencies between section 4.6 (Pregnancy and lactation) and section 5.3 (Preclinical safety data) have been corrected and more information has been included on male fertility.
Inconsistente informatie in rubriek 4.6 (Zwangerschap en borstvoeding) en in rubriek 5.3 (Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek) werd verbeterd en er werd meer informatie opgenomen over mannelijke vruchtbaarheid.
Section on undesirable effects (4.8) was brought in line with the guideline on summary of product characteristics.
15 richtsnoeren inzake de samenvatting van de productkenmerken.
Classification and terminology were amended according to the MedDRA system organ class.
De classificatie en terminologie werden gewijzigd overeenkomstig de systeem/orgaanklassen volgens de gegevensbank MedDRA.
15 Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/ risk ratio of Prograf and associated names is favourable for use relating to:
Op basis van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen overgelegde documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité, is het CPMP van mening dat de baten/risicoverhouding van Prograft en aanverwante namen gunstig is voor het gebruik ervan bij:
- Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
- Profylaxe van afstoting bij ontvangers van lever-, nier- of hartallografts.
- Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal
Behandeling van allograftafstoting immunosuppressiva.
products.
andere
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic, Labelling and Package Leaflet proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• de verwijzing de harmonisatie van de samenvattingen van de productkenmerken als doel had, • de door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen voorgestelde samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter zijn beoordeeld op basis van de overgelegde documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité,
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet are set out in Annex III of the CHMP Opinion for Prograf and associated names (see Annex I).
heeft het CHMP de wijziging geadviseerd van de vergunningen voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken wordt uiteengezet in bijlage III van het advies van het CHMP voor Prograft en aanverwante namen (zie bijlage I).
Prograf and associated names (see Annex I) 0.5 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 1 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg hard capsules
Prograf en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 0,5 mg capsules, hard Prograf en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 1 mg capsules, hard Prograf en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 5 mg capsules, hard
[See Annex I – To be completed nationally]
[Zie bijlage I – Nationaal te implementeren]
Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
Profylaxe van transplantaat afstoting bij allogene lever, nier of hart transplaat ontvangers.
Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products.
Behandeling van afstoting van allogene transplantaten die eerder zonder succes met andere immunosuppressieve geneesmiddelen werd behandeld.
< Invented name > therapy requires careful monitoring by adequately qualified and equipped personnel.
De behandeling met < (Fantasie) naam > vereist nauwkeurige controles door ervaren en adequaat toegeruste medewerkers.
General considerations The recommended initial dosages presented below are intended to act solely as a guideline .< Invented name > dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below for recommended target whole blood trough concentrations).
De dosering van < (Fantasie) naam > dient primair te worden gebaseerd op klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid van de individuele patiënt, waarbij tacrolimus bloedconcentraties mede in ogenschouw dienen te worden genomen (zie verder voor aanbevolen volbloed dalconcentraties).
If clinical signs of rejection are apparent, alteration of the immunosuppressive regimen should be considered .< Invented name > can be administered intravenously or orally.
Mochten zich klinische tekenen van afstoting voordoen dan dient een aanpassing van het immunosuppressieve regiem te worden overwogen. < (Fantasie) naam > kan intraveneus en oraal worden toegediend.
In general, dosing may commence orally; if necessary, by administering the capsule contents suspended in water, via nasogastric tubing .< Invented name > is routinely administered in conjunction with other immunosuppressive agents in the initial post-operative period.
In het algemeen kan met orale toediening van < (Fantasie) naam > worden begonnen; indien noodzakelijk via een intranasale maagsonde na de inhoud van de capsules in water te hebben opgelost. < (Fantasie) naam > wordt in de initiële postoperatieve fase doorgaans in combinatie met andere immunosuppressiva toegediend.
The< Invented name > dose may vary depending upon the immunosuppressive regimen chosen.
De < (Fantasie) naam > dosis kan afhankelijk van het gekozen immunosuppressieve regiem variëren.
Method of administration It is recommended that the oral daily dose be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Wijze van toediening Aanbevolen wordt de dagelijkse dosis, verdeeld over twee giften (b. v. ’ s ochtends en ’ s avonds) in te nemen.
Capsules should be taken immediately following removal from the blister.
Capsules dienen direct na uitname uit de blisterverpakking te worden ingenomen.
Capsules should generally be administered on an empty stomach or at least 1 hour before or 2 to 3 hours after a meal, to achieve maximal absorption (see section 5.2).
De capsules dienen in het algemeen op een lege maag of tenminste 1 uur voor of 2-3 uur na de maaltijd te worden ingenomen om maximale absorptie te verkrijgen (zie rubriek 5 .2).
18 To suppress graft rejection, immunosuppression must be maintained; consequently, no limit to the duration of oral therapy can be given.
18 Duur van de behandeling Ter onderdrukking van transplantaatafstoting moet immunosuppressie worden gehandhaafd; in verband hiermee kan geen indicatie over de duur van de orale behandeling worden gegeven.
Dosage recommendations – Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection - adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.10 - 0.20 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Doseringsaanbevelingen – Levertransplantatie Profylaxe van transplantaat afstoting – volwassenen De aanvangsdosering van orale toediening bedraagt 0,10 - 0,20 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee giften (b. v. ’ s ochtends en ’ s avonds).
Administration should commence approximately 12 hours after the completion of surgery.
Toediening dient circa twaalf uur na het beëindigen van de operatie te worden gestart.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.01 - 0.05 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Indien de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, kan worden begonnen met intraveneuze toediening van 0,01 - 0,05 mg/ kg/ dag als 24-uurs continu infuus.
Prophylaxis of transplant rejection - children An initial oral dose of 0.30 mg/ kg/ day should be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Profylaxe van transplantaat afstoting – kinderen De aanvangsdosering van de orale toediening bedraagt 0,30 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee giften (b. v. ’ s ochtends en ’ s avonds).
If the clinical condition of the patient prevents oral dosing, an initial intravenous dose of 0.05 mg/ kg/ day should be administered as a continuous 24-hour infusion.
Indien de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, kan worden begonnen met intraveneuze toediening van 0,05 mg/ kg/ dag als 24-uurs continu infuus.
Dose adjustment during post-transplant period in adults and children< Invented name > doses are usually reduced in the post-transplant period.
Dosis aanpassingen gedurende de periode post-transplantatie bij volwassenen en kinderen Gedurende de periode post-transplantatie kan de dosering < (Fantasie) naam > gewoonlijk worden verlaagd.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to< Invented name > monotherapy.
In een aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve co-medicatie te staken en door te gaan met < (Fantasie) naam > monotherapie.
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Therapie bij afstoting – volwassenen en kinderen Verhoging van de dosis < (Fantasie) naam >, aanvullende corticosteroïd therapie en introductie van korte kuren met mono- of polyclonale antilichamen zijn allen toegepast om afstoting te behandelen.
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of< Invented name > may need to be reduced.
Als zich toxische verschijnselen voordoen (zoals uitgesproken bijwerkingen – zie rubriek 4.8) dient de dosering van < (Fantasie) naam > te worden verlaagd.
For conversion to< Invented name >, treatment should begin with the initial oral dose recommended for primary immunosuppression.
Bij conversie naar < (Fantasie) naam > dient met de aanbevolen dosering voor primaire immunosuppressie te worden begonnen.
For information on conversion from ciclosporin to< Invented name >, see below under “Dose adjustments in specific patient populations”.
Voor conversie van patiënten van ciclosporine naar < (Fantasie) naam > wordt verwezen naar de rubriek ‘Dosering bij speciale patiëntenpopulaties - alle indicaties’.
Dosage recommendations - Kidney transplantation Prophylaxis of transplant rejection – adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.20 - 0.30 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Doseringsaanbevelingen – Niertransplantatie Profylaxe van transplantaat afstoting – volwassenen De aanvangsdosering van orale toediening bedraagt 0,20-0,30 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee giften (b. v. ’ s ochtends en ’ s avonds).
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.05 - 0.10 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Indien de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, kan worden begonnen met intraveneuze toediening van 0,05 - 0,10 mg/ kg/ dag als 24-uurs continu infuus.
Prophylaxis of transplant rejection – children An initial oral dose of 0.30 mg/ kg/ day should be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Profylaxe van transplantaat afstoting – kinderen De aanvangsdosering van de orale toediening 0,30 mg/ kg/ dag, verdeeld over twee giften (b. v. ’ s ochtends en ’ s avonds).
If the clinical condition of the patient prevents oral dosing, an initial intravenous dose of 0.075 – 0.100 mg/ kg/ day should be administered as a continuous 24-hour infusion.
Indien de klinische toestand van de patiënt orale toediening niet toelaat, kan worden begonnen met intraveneuze toediening van 0,075 - 0,100 mg/ kg/ dag als 24-uurs continu infuus.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to< Invented name > -based dual- therapy.
In een aantal gevallen zal het mogelijk zijn de immunosuppressieve co-medicatie te staken, leidend tot < (Fantasie) naam > dual-therapie.
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Therapie bij afstoting - volwassenen en kinderen Verhoging van de dosis < (Fantasie) naam >, aanvullende corticosteroïd therapie en introductie van korte kuren met mono- of polyclonale antilichamen zijn allen toegepast om afstoting te behandelen.
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of< Invented name > may need to be reduced.
Indien zich toxische verschijnselen voordoen (zoals uitgesproken bijwerkingen – zie rubriek 4.8) dient de dosering van < (Fantasie) naam > te worden verlaagd.
For conversion to< Invented name >, treatment should begin with the initial oral dose recommended for primary immunosuppression.
Bij conversie van patiënten naar < (Fantasie) naam > dient met de aanbevolen dosering voor primaire immunosuppressie te worden begonnen.
Dosage recommendations - Heart transplantation Prophylaxis of transplant rejection – adults
19 Voor conversie van patiënten van ciclosporine naar < (Fantasie) naam > wordt verwezen naar de rubriek ‘Dosering bij speciale patiëntenpopulaties - alle indicaties’.
19< Invented name > can be used with antibody induction (allowing for delayed start of < Invented name > therapy) or alternatively in clinically stable patients without antibody induction.
Doseringsaanbevelingen – Harttransplantatie Profylaxe van transplantaat afstoting – volwassenen < (Fantasie) naam > kan worden toegepast in combinatie met antilichaaminductie (hetgeen een vertraagde start met < (Fantasie) naam > therapie mogelijk maakt) of, in klinisch stabiele patiënten, zonder antilichaaminductie.
Following antibody induction, oral< Invented name > therapy should commence at a dose of 0.075 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Na antilichaaminductie dient met een orale aanvangsdosering van 0,075 mg < (Fantasie) naam > /kg/dag te worden begonnen, verdeeld over twee giften (b.v. ’s ochtends en ’s avonds).
Administration should commence within 5 days after the completion of surgery as soon as the patient's clinical condition is stabilised.
Toediening dient binnen 5 dagen na de operatie te worden gestart, zodra de klinische toestand van de patiënt is gestabiliseerd.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.01 to 0.02 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Indien de klinische toestand orale toediening niet toelaat, dient intraveneuze therapie met 0,01 tot 0,02 mg/ kg/ dag als een continu 24 uurs infuus geïnitieerd te worden.
An alternative strategy was published where oral tacrolimus was administered within 12 hours post transplantation.
Een alternatieve behandelstrategie is gepubliceerd waarbij binnen 12 uur na transplantatie met de orale toediening van tacrolimus werd gestart.
This approach was reserved for patients without organ dysfunction (e. g. renal dysfunction).
Deze behandeling was voorbehouden aan patiënten zonder orgaanfalen (b. v. nierfalen).
In that case, an initial oral tacrolimus dose of 2 to 4 mg per day was used in combination with mycophenolate mofetil and corticosteroids or in combination with sirolimus and corticosteroids.
Er werd een initiële tacrolimus dosis van 2 tot 4 mg per dag gebruikt in combinatie met mycophenolaat mofetil en corticosteroïden of in combinatie met sirolimus en corticosteroïden.
Prophylaxis of transplant rejection – children< Invented name > has been used with or without antibody induction in paediatric heart transplantation.
Profylaxe van transplantaat afstoting – kinderen < (Fantasie) naam > is toegepast in combinatie met en zonder antilichaaminductie bij harttransplantatie bij kinderen.
In patients without antibody induction, if< Invented name > therapy is initiated intravenously, the recommended starting dose is 0.03 - 0.05 mg/kg/day as a continuous 24-hour infusion targeted to achieve tacrolimus whole blood concentrations of 15 - 25 ng/ml.
Bij patiënten zonder antilichaaminductie wordt een intraveneuze aanvangsdosering van 0,03-0,05 mg/ kg/ dag als continu 24-uurs infuus aanbevolen teneinde een volbloedconcentratie van 15- 25 ng/ ml te bereiken.
Patients should be converted to oral therapy as soon as clinically practicable.
Patiënten dienen zo spoedig als klinisch mogelijk op orale therapie te worden overgezet.
The first dose of oral therapy should be 0.30 mg/ kg/ day starting 8 to 12 hours after discontinuing intravenous therapy.
De eerste orale dosis dient 0,30 mg/ kg/ dag te bedragen en dient 8-12 uur na staken van de intraveneuze therapie te worden gestart.
Following antibody induction, if< Invented name > therapy is initiated orally, the recommended starting dose is 0.10 - 0.30 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Na antilichaaminductie dient, als de toediening van < (Fantasie) naam > oraal wordt gestart, te worden begonnen met een dosering van 0,10-0,30 mg/kg/dag verdeeld over twee giften (b.v. ’s ochtends en ’s avonds).
In adult patients converted to< Invented name >, an initial oral dose of 0.15 mg/kg/day should be administered in two divided doses (e.g. morning and evening).
Bij conversie van volwassenen naar < (Fantasie) naam > dient te worden begonnen met een orale aanvangsdosering van 0,15 mg/kg/dag verdeeld over twee giften (b.v. ’s ochtends en ’s avonds).
In paediatric patients converted to< Invented name >, an initial oral dose of 0.20 - 0.30 mg/kg/day should be administered in two divided doses (e.g. morning and evening).
Bij conversie van kinderen naar < (Fantasie) naam > dient met een orale aanvangsdosering van 0,20- 0,30 mg/kg/dag verdeeld over twee giften (b.v. ’s ochtends en ’s avonds) te worden gestart.
Dosage recommendations - Rejection therapy, other allografts The dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Doseringsaanbevelingen – Afstotingstherapie, andere transplantaten De doseringaanbevelingen voor long, pancreas en darm transplantatie zijn gebaseerd op een beperkte hoeveelheid prospectieve data uit klinisch onderzoek.
In lung-transplanted patients< Invented name > has been used at an initial oral dose of 0.10 - 0.15 mg/kg/day, in pancreas-transplanted patients at an initial oral dose of 0.2 mg/kg/day and in intestinal transplantation at an initial oral dose of 0.3 mg/kg/day.
Bij longtransplantatiepatiënten is < (Fantasie) naam > met een orale aanvangsdosering van 0,10-0,15 mg/kg/dag gegeven, bij pancreastransplantatiepatiënten bedroeg de orale aanvangsdosering 0,2 mg/kg/dag en bij darm transplantatie patiënten bedroeg de orale aanvangsdosering 0,3 mg/kg/dag.
Dosage adjustments in specific patient populations Patients with liver impairment Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment in order to maintain the blood trough levels within the recommended target range.
Dosering bij speciale patiëntenpopulaties – alle indicaties Patiënten met gestoorde leverfunctie Verlaging van de dosis kan nodig zijn bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie om de dal- bloedconcentraties binnen de aanbevolen marges te houden.
Patients with kidney impairment As the pharmacokinetics of tacrolimus are unaffected by renal function, no dose adjustment should be required.
Patiënten met gestoorde nierfunctie Daar de nierfunctie geen invloed op de farmacokinetiek van tacrolimus heeft, zullen op grond hiervan geen doseringsaanpassingen noodzakelijk zijn.
However, owing to the nephrotoxic potential of tacrolimus careful monitoring of renal function is recommended (including serial serum creatinine concentrations, calculation of creatinine clearance and monitoring of urine output).
20 tacrolimus wordt aanbevolen de nierfunctie zorgvuldig te controleren, inclusief seriële metingen van creatinineconcentratie, berekening van de creatinineklaring en bepaling van het urinevolume.
Paediatric patients In general, paediatric patients require doses 1½ - 2 times higher than the adult doses to achieve similar blood levels.
Kinderen Over het algemeen hebben kinderen een 1½ -2 maal hogere dosering nodig dan volwassenen om dezelfde bloedconcentraties te bereiken.
Conversion from ciclosporin
Oudere patiënten Op dit ogenblik zijn er geen aanwijzingen om aan te nemen dat bij oudere patiënten de dosering moet worden aangepast.
20 Care should be taken when converting patients from ciclosporin-based to< Invented name > -based therapy (see sections 4.4 and 4.5). < Invented name > therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
Conversie van ciclosporine Voorzichtigheid is geboden bij de conversie van ciclosporine naar < (Fantasie) naam > gebaseerde behandeling (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Dosing should be delayed in the presence of elevated ciclosporin blood levels.
Behandeling met < (Fantasie) naam > kan worden gestart na overweging van de ciclosporine bloedconcentraties en de klinische conditie van de patiënt.
In practice ,< Invented name > therapy has been initiated 12 - 24 hours after discontinuation of ciclosporin.
In praktijk wordt 12-24 uur na staken van ciclosporine met < (Fantasie) naam > therapie gestart.
Monitoring of ciclosporin blood levels should be continued following conversion as the clearance of ciclosporin might be affected.
Na conversie dient de bloedconcentratie van ciclosporine worden gevolgd, daar de klaring van ciclosporine kan zijn veranderd.
Target whole blood trough concentration recommendations Dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each individual patient.
Aanbevelingen ten aanzien van de beoogde volbloed-dalconcentraties De dosering dient bij iedere individuele patiënt primair te worden gebaseerd op de beoordeling van klinische tekenen van afstoting en verdraagbaarheid.
As an aid to optimise dosing, several immunoassays are available for determining tacrolimus concentrations in whole blood including a semi-automated microparticle enzyme immunoassay (MEIA).
Als hulp bij de bepaling van de optimale dosering zijn er verschillende immunoassay-methoden beschikbaar om de volbloed-concentraties van tacrolimus te bepalen, waaronder een semi- geautomatiseerde ‘ microparticle enzyme immunoassay’ (MEIA).
Comparisons of concentrations from the published literature to individual values in clinical practice should be assessed with care and knowledge of the assay methods employed.
Vergelijking van concentraties in gepubliceerde literatuur met die van klinische patiënten dient met de nodige zorgvuldigheid en kennis van de gebruikte assaymethoden te worden ondernomen.
In current clinical practice, whole blood levels are monitored using immunoassay methods.
In de huidige klinische praktijk worden volbloedconcentraties met behulp van immunoassay methoden bepaald.
Blood trough levels of tacrolimus should be monitored during the post-transplantation period.
Gedurende de periode na transplantatie dienen controles van de bloeddalconcentraties van tacrolimus te worden uitgevoerd.
When dosed orally, blood trough levels should be drawn approximately 12 hours post-dosing, just prior to the next dose.
Bij orale toediening dienen de bloeddalconcentratie monsters ongeveer 12 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis, te worden afgenomen.
The frequency of blood level monitoring should be based on clinical needs.
De frequentie van bloedconcentratie bepalingen dient te worden gebaseerd op de klinische behoefte.
As< Invented name > is a medicinal product with low clearance, adjustments to the dosage regimen may take several days before changes in blood levels are apparent.
Daar < (Fantasie) naam > een geneesmiddel is met een langzame klaring dient er rekening mee te worden gehouden dat veranderingen in bloedspiegels pas enige dagen na dosis aanpassing meetbaar zijn.
Blood trough levels should be monitored approximately twice weekly during the early post-transplant period and then periodically during maintenance therapy.
Dalconcentratie bepalingen dienen in de vroege fase na transplantatie circa tweemaal per week te worden uitgevoerd, en vervolgens periodiek gedurende de onderhoudstherapie.
Blood trough levels of tacrolimus should also be monitored following dose adjustment, changes in the immunosuppressive regimen, or following co-administration of substances which may alter tacrolimus whole blood concentrations (see section 4.5).
De bloeddalconcentratie dient tevens na een aanpassing van de dosering, na overschakeling op een ander immunosuppressivum en na gelijktijdige toediening van stoffen die mogelijk de tacrolimus volbloedconcentratie kunnen veranderen (zie rubriek 4.5) wordt het volgen van de bloeddalconcentraties aangeraden.
Clinical study analysis suggests that the majority of patients can be successfully managed if tacrolimus blood trough levels are maintained below 20 ng/ ml.
Analyse van klinische studies duidt aan dat het merendeel van de transplantatiepatiënten met succes kan worden behandeld met tacrolimus bloeddalconcentraties beneden de 20 ng/ ml.
It is necessary to consider the clinical condition of the patient when interpreting whole blood levels.
Het is noodzakelijk de klinische toestand van de patiënt in ogenschouw te nemen bij het interpreteren van de volbloedconcentraties.
In clinical practice, whole blood trough levels have generally been in the range 5 - 20 ng/ ml in liver transplant recipients and 10 - 20 ng/ ml in kidney and heart transplant patients in the early post- transplant period.
In de klinische praktijk zijn de volbloed dalconcentraties in de vroege fase post transplantatie over het algemeen tussen 5-20 ng/ ml bij levertransplantatiepatiënten en tussen 10-20 ng/ ml bij nier- en harttransplantatiepatiënten.
Subsequently, during maintenance therapy, blood concentrations have generally been in the range of 5 - 15 ng/ ml in liver, kidney and heart transplant recipients.
Gedurende de onderhoudstherapie zijn bij zowel lever-, hart- als niertransplantatiepatiënten de bloedconcentraties in het algemeen tussen de 5-15 ng/ ml.
Hypersensitivity to tacrolimus or other macrolides.
Overgevoeligheid voor tacrolimus of andere macroliden.
Hypersensitivity to any of the excipients.
Overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen.
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
Gedurende de vroege fase post transplantatie dient controle van de volgende parameters routinematig te worden uitgevoerd: bloeddruk, ECG, neurologische- en visuele status, nuchtere bloedglucoseconcentraties, bloedwaarden elektrolyten (in het bijzonder kalium), lever- en nierfunctietesten, hematologische parameters, bloedstollingsbepalingen en plasma-eiwitbepalingen.
Herbal preparations containing St.
21 Indien klinisch relevante afwijkingen van deze parameters worden waargenomen, dient aanpassing van het immunosuppressieve regiem te worden overwogen.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking< Invented name > due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interactions).
Fytotherapeutica die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten of andere fytotherapeutica dienen gedurende therapie met < (Fantasie) naam > te worden vermeden vanwege het risico van interacties die tot verlaging van tacrolimus bloedspiegels en een verminderde klinische effectiviteit van tacrolimus leiden (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van in teractie).
Since levels of tacrolimus in blood may significantly change during diarrhoea episodes, extra monitoring of tacrolimus concentrations is recommended during episodes of diarrhoea.
Aangezien de bloedspiegels van tacrolimus aanzienlijk kunnen veranderen tijdens episodes van diaree wordt extra monitoren van de tacrolimus concentratie aangeraden tijdens episodes van diaree.
Ventricular hypertrophy or hypertrophy of the septum, reported as cardiomyopathies, have been observed on rare occasions.
Ventriculaire- en septumhypertrofie, gerapporteerd als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame gevallen waargenomen.
21 tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
Het merendeel van de gevallen was reversibel en betrof doorgaans kinderen met tacrolimus bloeddalconcentraties, die veel hoger waren dan de maximale aanbevolen waarden.
Other factors observed to increase the risk of these clinical conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Andere factoren waarvan is vastgesteld dat zij het risico op deze klinische conditie verhogen zijn onder andere het vooraf bestaan van een hartaandoening, corticosteroïdgebruik, hypertensie, nier- en/ of lever dysfunctie, infecties, volumeoverbelasting en oedeem.
Accordingly, high-risk patients, particularly young children and those receiving substantial immunosuppression should be monitored, using such procedures as echocardiography or ECG pre- and post-transplant (e. g. initially at three months and then at 9-12 months).
Dergelijke risicopatiënten, en met name jonge kinderen en patiënten die een substantieel hogere dosering immunosuppressiva krijgen, dienen regelmatig gemonitord te worden gebruikmakende van procedures zoals echocardiografie, pre- en post transplantatie ECG (b. v. op maand drie en vervolgens op maand 9-12).
If abnormalities develop, dose reduction of< Invented name > therapy, or change of treatment to another immunosuppressive agent should be considered.
Indien zich afwijkingen voordoen, dient dosisverlaging van < (Fantasie) naam > of overschakeling op een ander immunosuppressivum te worden overwogen.
Patients treated with< Invented name > have been reported to develop EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Er zijn meldingen van de ontwikkeling van Epstein-Barr virus (EBV) gerelateerde lymfoproliferatieve ziekten bij met < (Fantasie) naam > behandelde patiënten.
Patients switched to< Invented name > therapy should not receive anti- lymphocyte treatment concomitantly.
Patiënten overgezet naar < (Fantasie) naam > dienen geen gelijktijdige antilymfocyten behandeling te ondergaan.
Very young (< 2 years), EBV-VCA-negative children have been reported to have an increased risk of developing lymphoproliferative disorders.
Van zeer jonge (< 2 jaar) EBV- VCA- negatieve kinderen is gerapporteerd dat zij een groter risico op de ontwikkeling van een lymfoproliferatieve ziekte lopen.
Therefore, in this patient group, EBV-VCA serology should be ascertained before starting treatment with< Invented name >.
Daarom dient in deze patiëntengroep de status van de EBV-VCA serologie te worden vastgesteld alvorens met de < (Fantasie) naam > behan deling te beginnen.
During treatment, careful monitoring with EBV-PCR is recommended.
Zorgvuldige monitoring met behulp van EBV-PCR gedurende de therapie wordt aanbevolen.
Positive EBV-PCR may persist for months and is per se not indicative of lymphoproliferative disease or lymphoma.
Een positieve EBV-PCR kan gedurende maanden aanwezig zijn maar hoeft niet persé een indicatie van een lyfhoproliferatieve ziekte of lymfoom te zijn.
As with other immunosuppressive agents, owing to the potential risk of malignant skin changes, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
Zoals met andere immunosuppressiva dient, met het oog op potentiële maligne veranderingen van de huid, blootstelling aan zon- en UV-licht beperkt te blijven door beschermende kleding te dragen en door zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Metabolic interactions Systemically available tacrolimus is metabolised by hepatic CYP3A4.
Metabole interacties Systemisch beschikbare tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever.
Concomitant use of medicinal products or herbal remedies known to inhibit or induce CYP3A4 may affect the metabolism of tacrolimus and thereby increase or decrease tacrolimus blood levels.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen (inclusief kruidengeneesmiddelen) waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van tacrolimus verhogen of verlagen.
Inhibitors of metabolism Clinically the following substances have been shown to increase tacrolimus blood levels:
22 Klinische is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat zij de tacrolimus bloedspiegels verhogen:
Strong interactions have been observed with antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole, the macrolide antibiotic erythromycin or HIV protease inhibitors (e. g. ritonavir).
Sterke interacties zijn waargenomen met de antimycotica ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol, het macrolide erytromycine en HIV proteaseremmers (zoals ritonavir).
Grapefruit juice has been reported to increase the blood level of tacrolimus and should therefore be avoided.
Het gebruik van grapefruitsap dient te worden vermeden omdat hiervan bekend is dat het de bloedspiegel van tacrolimus kan verhogen.
Strong interactions have been observed with rifampicin, phenytoin or St.
Sterke interacties zijn waargenomen met rifampicine, fenytoïne en St.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) which may require increased tacrolimus doses in almost all patients.
Gelijktijdig gebruik van deze middelen vereist in bijna alle patiënten een dosisverhoging van tacrolimus.
Maintenance doses of corticosteroids have been shown to reduce tacrolimus blood levels.
Van onderhoudsdoseringen met corticosteroïden is aangetoond dat ze tacrolimusbloedspiegels verlagen.
22 High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
Hoge doses prednisolon of methylprednisolon zoals gebruikt bij de behandeling van een acute afstotingsperiode kunnen de tacrolimusbloedspiegel zowel verhogen als verlagen.
Carbamazepine, metamizole and isoniazid have the potential to decrease tacrolimus concentrations.
Carbamazepine, metamizol en isoniazide kunnen in potentie de tacrolimus bleodspiegels verlagen.
In addition, synergistic/ additive nephrotoxic effects can occur.
Bovendien kunnen zich synergistische/ additieve nefrotoxische effecten voordoen.
As tacrolimus may reduce the clearance of steroid-based contraceptives leading to increased hormone exposure, particular care should be exercised when deciding upon contraceptive measures.
Aangezien tacrolimus de klaring van steroïdengebaseerde contraceptiva kan verminderen en daardoor tot een verhoogde hormoon blootstelling kan leiden, dient in verband hiermee bijzondere aandacht te worden geschonken aan de keuze van contraceptieve maatregelen.
Limited knowledge of interactions between tacrolimus and statins is available.
Er is slechts een beperkte hoeveelheid kennis beschikbaar over interacties tussen tacrolimus en statines.
Available data suggests that the pharmacokinetics of statins are largely unaltered by the co-administration of tacrolimus.
De beschikbare gegevens suggereren dat de farmacokinetiek van statines grotendeels onveranderd blijft bij gelijktijdige toediening van tacrolimus.
Other interactions which have led to clinically detrimental effects Concurrent use of tacrolimus with medicinal products known to have nephrotoxic or neurotoxic effects may increase these effects (e. g., aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir or aciclovir).
Andere interacties die tot klinisch schadelijke effecten hebben geleid Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan nefrotoxische of neurotoxische effecten bekend zijn (zoals b. v. met aminoglycosiden, gyraseremmers, vancomycine, cotrimoxazol, NSAID’ s, ganciclovir of aciclovir) kan deze effecten versterken.
Enhanced nephrotoxicity has been observed following the administration of amphotericin B and ibuprofen in conjunction with tacrolimus.
Verhoogde nefrotoxiciteit is waargenomen in combinatie met amfotericine B of ibuprofen.
As tacrolimus treatment may be associated with hyperkalaemia, or may increase pre-existing hyperkalaemia, high potassium intake, or potassium-sparing diuretics (e. g., amiloride, triamterene, or spironolactone) should be avoided.
Daar tacrolimus in verband wordt gebracht met hyperkaliëmie of eventueel reeds aanwezige hyperkaliëmie kan verhogen, dient het gebruik van grote hoeveelheden kalium of van kaliumsparende diuretica (b. v. amiloride, triamtereen of spironolacton) te worden vermeden.
Protein binding considerations Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Gegevens over eiwitbinding Tacrolimus wordt uitgebreid aan plasma-eiwitten gebonden.
Possible interactions with other medicinal products known to have high affinity for plasma proteins should be considered (e. g., NSAIDs, oral anticoagulants, or oral antidiabetics).
NSAIDs, orale anticoagulantia of orale antidiabeticia).
4.6 Pregnancy and lactation
23 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Human data show that tacrolimus is able to cross the placenta.
Uit humane gegevens blijkt dat tacrolimus de placenta kan passeren.
Limited data from organ transplant recipients show no evidence of an increased risk of adverse effects on the course and outcome of pregnancy under tacrolimus treatment compared with other immunosuppressive medicinal products.
Gelimiteerde beschikbare gegevens van transplantatiepatiënten laat, in vergelijking met andere immunosuppressiva, geen verhoogd risico op complicaties van het verloop en uitkomst van de zwangerschap bij het gebruik van tacrolimus zien.
To date, no other relevant epidemiological data are available.
Vooralsnog zijn geen andere relevante epidemiologische gegevens bekend.
Due to the need of treatment, tacrolimus can be considered in pregnant women when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.
Gezien de noodzaak tot behandeling kan tacrolimus overwogen worden bij zwangere vrouwen indien er geen veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de verkregen voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus.
In case of in utero exposure, monitoring of the newborn for the potential adverse effects of tacrolimus is recommended (in particular the effects on the kidneys).
In het geval bij in utero blootstelling wordt aangeraden de nieuwgeborene te monitoren op potentiële bijwerkingen van tacrolimus (in het bijzonder effecten op de nieren).
There is a risk for premature delivery (< 37 week) as well as for hyperkalaemia in the newborn, which, however, normalizes spontaneously.
Er is risico op vroeggeboorte (< 37 weken) en tevens op hyperkalemie bij de nieuwgeborene welke echter spontaan normaliseert.
In rats and rabbits, tacrolimus caused embryofoetal toxicity at doses which demonstrated maternal toxicity (see section 5.3).
Bij ratten en konijnen veroorzaakt tacrolimus embryofoetale toxiciteit bij doses waarbij maternale toxiciteit optreedt (zie rubriek 5.3).
Tacrolimus affected male fertility in rats (see section 5.3).
Tacrolimus beïnvloed mannelijke fertiliteit bij ratten (zie sectie 5.3).
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted into breast milk.
Borstvoeding Humane gegevens laten zien dat tacrolimus uitgescheiden wordt in de moedermelk.
As detrimental effects on the newborn cannot be excluded, women should not breast-feed whilst receiving< Invented name >.
Aangezien nadelige effecten op pasgeborenen niet kunnen worden uitgesloten, dienen vrouwen die een < (Fantasie) naam > behandeling ondergaan g een borstvoeding te geven.
23 Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
Tacrolimus kan visuele en neurologische stoornissen veroorzaken.
This effect may be enhanced if< Invented name > is administered in association with alcohol.
Dit effect kan worden versterkt wanneer < (Fantasie) naam > in combinatie met alcohol wordt gebruikt.
The adverse drug reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
Het bijwerkingenprofiel van immunosuppresiva is vaak moeilijk vast te stellen ten gevolge van de onderliggende aandoening en het gebruik van meerdere medicijnen.
Many of the adverse drug reactions stated below are reversible and/ or respond to dose reduction.
Veel van de hieronder weergegeven bijwerkingen zijn reversibel en/ of reageren op dosisverlaging.
Oral administration appears to be associated with a lower incidence of adverse drug reactions compared with intravenous use.
Orale toediening lijkt met minder bijwerkingen te zijn geassocieerd intraveneus gebruik.
Adverse drug reactions are listed below in descending order by frequency of occurrence: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/10 ,000, including isolated reports).
Zeer vaak (> 1/ 10), Vaak (> 1/ 100, < 1/10), Soms (> 1/ 1.000, < 1/100), Zelden (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000) en Zeer zelden (< 1/ 10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen).
Infections and infestations As is well known for other potent immunosuppressive agents, patients receiving tacrolimus are frequently at increased risk for infections (viral, bacterial, fungal, protozoal).
Infecties en parasitaire aandoeningen Zoals bekend bij andere krachtige immunosuppressiva, zijn patiënten die behandeld worden met tacrolimus tevens regelmatig verhoogd vatbaar voor infecties (viraal, bacterieel, fungaal, protoaal).
Neoplasms benign, malignant and unspecified Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd Patiënten die immunosuppressive therapie ondergaan lopen een verhoogd risico op maligniteiten.
Benign as well as malignant neoplasms including EBV-associated lymphoproliferative disorders and skin malignancies have been reported in association with tacrolimus treatment.
Zowel benigne als maligne neoplasmata, inclusief EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten zijn in verband met tacrolimus therapie gerapporteerd.
anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis, red blood cell analyses abnormal
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, leukopenie, thrombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcel analyse Soms: coagulatiestoornissen, afwijkende coagulatie en bloedings analyse, pancytopenie, neutropenie Zelden:
thrombotic thrombocytopenic purpura, hypoprothrombinaemia
thrombotische thrombocytopenische purpura, hypoprotrombinemie
Immune system disorders Allergic and anaphylactoid reactions have been observed in patients receiving tacrolimus (see section 4.4).
24 Immuunsysteemaandoeningen Allergische- en anafylactische reacties zijn waargenomen bij patiënten die tacrolimus gebruiken (zie rubriek 4.4).
Endocrine disorders rare: hirsutism
Endocriene aandoeningen Zelden:
Metabolism and nutrition disorders very common:
hirsutisme
hyperglycaemic conditions, diabetes mellitus, hyperkalaemia
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak:
hyponatraemia, fluid overload, hyperuricaemia, appetite decreased, anorexia,
hyperglycemie, diabetes mellitus, hyperkaliemie hypomagnesemie, hypofosfatemie, hypokaliemie, hypocalciemie, hyponatremie, hypervolemie, hyperuricemie, verminderde eetlust, anorexia, metabole acidosis, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, andere stoornissen in de electrolythuishouding
acidoses,
Soms:
hypercholesterolaemia,
dehydratie, hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglycemie
hypertriglyceridaemia, other electrolyte abnormalities uncommon:
Psychische stoornissen Zeer vaak:
Psychiatric disorders very common: common:
Vaak:
insomnia anxiety symptoms, confusion and disorientation, depression, depressed mood, mood disorders and disturbances, nightmare, hallucination, mental disorders
slapeloosheid symptomen van angst, verwardheid en desoriëntatie, depressie, depressieve gevoelens, stemmingsafwijkingen en stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, geestelijke gestoordheid
psychotic disorder
psychische gestoordheid
Nervous system disorders very common: common:
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
24 uncommon:
Vaak:
coma, central nervous system haemorrhages and cerebrovascular accidents, paralysis and paresis, encephalopathy, speech and language abnormalities, amnesia
tremor, hoofdpijn convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid, verminderd vermogen tot schrijven, zenuwstelselaandoeningen
rare: very rare:
Soms:
hypertonia myasthenia
coma, hersenbloedingen en beroertes, verlamming en parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie
Eye disorders
Zelden:
common: uncommon: rare:
Zeer zelden:
Cardiac disorders
hypertonie myasthenie
common: uncommon:
Oogaandoeningen Vaak: wazig zien, fotofobie, oogaandoeningen Soms: cataract Zelden:
rare: very rare:
blindheid
Vascular disorders very common: common:
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: oorsuizen Soms: gehoorsverlies Zelden:
infarction, venous thrombosis deep limb, shock
neuronsensorisch gehoorsverlies doofheid
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders common:
Hartaandoeningen Vaak: ischemische coronaire arterie aandoeningen, tachycardie Soms: ventriculaire arritmie en hartstilstand, hartfalen, cardiomyopathien, ventriculaire hypertrofie, supraventriculaire arritmie, hartkloppingen, abnormaal ECG, abnormale pols en hartslag Zelden:
uncommon: rare:
Zeer zelden:
respiratory failures, respiratory tract disorders, asthma acute respiratory distress syndrome
pericardiale effusie abnormaal echocardiogram
Gastrointestinal disorders very common: common:
Bloedvataandoeningen Zeer vaak:
uncommon:
Vaak:
ileus paralytic, peritonitis, acute and chronic pancreatitis, blood amylase increased, gastrooesophageal reflux disease, impaired gastric emptying
hypertensie bloedingen, thromboembolische en ischemische voorvallen, perifeer vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve aandoeningen
rare:
Soms:
and function abnormalities, cholestasis and
infarct, diep veneuze trombose in het been, shock
very rare:
Vaak:
Stevens Johnson syndrome
Soms:
Musculoskeletal and connective tissue disorders common: uncommon:
adynamische ileus, peritonitis, acute en chronische pancreatitis, verhoogd bloedamylase, gastro-oesofageale reflux ziekte, verstoorde maaglediging
arthralgia, muscle cramps, pain in limb, back pain joint disorders
onvolledige ileus, pseudocysten in de pancreas
Renal and urinary very common: common:
Zeer zelden:
disorders renal impairment renal failure, renal failure acute, oliguria, renal tubular necrosis, nephropathy toxic, urinary abnormalities, bladder and urethral symptoms
trombose van de leverarterie, vena-oclusieve leverziekte leverfalen, galgang stenose
anuria, haemolytic uraemic syndrome nephropathy, cystitis haemorrhagic
toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) syndroom van Stevens-Johnson