qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The initial every other week dose of Nespo (μ g/ every other week) can be determined by dividing the total cumulative dose of r-HuEPO administered over a two-week period by 200.
tre Nespo (µg per twee weken) kan bepaald worden door de totale cumulatieve dosis van r-HuEPO toegediend per tweewekelijkse periode te delen door 200.
Because of
Vanwege individuele variabiliteit is titratie
3 individual variability, titration to optimal therapeutic doses is expected for individual patients.
is tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
When substituting Nespo for r-HuEPO the haemoglobin should be monitored every one or two weeks and the same route of administration should be used.
Bij vervanging van r- HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd
Paediatric patients with chronic renal failure
er Kinderen met chronische nierinsufficiëntie
Correction Phase
rg Correctiefase
For patients ≥ 11 years of age, the initial dose by subcutaneous or intravenous administration is 0.45 µg/ kg body weight, as a single injection once weekly.
Bij patiënten ≥ 11 jaar is de aanvangsdosis bij subcutaan of intraveneus gebruik 0,45 µg/kg ge lichaamsgewicht, als één enkele injectie éénmaal per week.
Alternatively, in patients not on dialysis, an initial dose of 0.75 μ g/ kg may be administered subcutaneously as a single injection once every two weeks.
Aan patiënten die geen dialyse ondergaan, kan als alternatief een startdosering van 0,75 µg/kg subcutaan worden toegediend als één enkele n
ed increase the dose by approximately 25%.
Dosisverhogingen la
Dose increases must not be made more frequently than once every four weeks.
mogen niet frequenter dan éénmaal per 4 weken doorgevoerd worden. t
is If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in four weeks reduce the dose by
Bij een stijging van de hemoglobineconcentratie van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken ie
or approximately 25%, depending on the rate of increase.
Bij ln
If the haemoglobin exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), a dose reduction should be considered.
een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
If the haemoglobin continues to increase,
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te worden verlaagd.
If after a dose reduction, haemoglobin continues
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis de
au to increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis. id
er The haemoglobin should be measured every one or two weeks until it is stable.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken gemeten te worden tot stabiele sm
Thereafter the haemoglobin can be measured at longer intervals. ng No guidance regarding the correction of haemoglobin is available for paediatric patients 1 to 10 years lo of age. no
Er bestaan geen richtlijnen over de correctie van hemoglobine bij kinderen van 1 tot 10 jaar oud. en
Maintenance Phase
Onderhoudsfase
For paediatric patients ≥ 11 years of age, in the maintenance phase, Nespo may continue to be ct
Bij kinderen ≥ 11 jaar kan tijdens de onderhoudsfase de toediening van Nespo als éénmalige injectie G
Dialysis patients converting from once weekly to once every other week dosing with Nespo should initially receive a dose du
eens per week of eens per twee weken worden voortgezet.
equivalent to twice the previous once weekly dose.
Dialysepatiënten die converteren van een toediening met Nespo eens per week naar een toediening eens per twee weken dienen initieel een dosis te ontvangen die gelijk is aan tweemaal de voorgaande éénwekelijkse dosis.
In patients not on dialysis, once the target haemoglobin has been achieved with once every two week dosing, Nespo may be administered ro
Als de streefwaarde voor het hemoglobine met een dosering eens per twee weken is bereikt, kan Nespo aan patiënten die geen dialyse ondergaan, eens per maand subcutaan worden toegediend in een startdosering die gelijk is aan twee maal de voorafgaande dosis die eens per twee weken werd gegeven.
patients receiving r-HuEPO two or three times weekly may be converted to once weekly Nespo, and in
Bij kinderen tussen 1 en 18 jaar, hebben klinische gegevens aangetoond dat kinderen die r-HuEPO twee- of driemaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per week, en
The initial ic
4 dat kinderen die r-HuEPO éénmaal per week toegediend krijgen, kunnen converteren naar Nespo éénmaal per twee weken.
Because of individual variability, titration to ed
De wekelijkse of tweewekelijkse aanvangsdosis van Nespo bij kinderen (µg/week) kan bepaald worden door de totale wekelijkse dosis van r-HuEPO (IE/week) te delen door 240.
optimal therapeutic doses is expected for individual patients.
Vanwege individuele variabiliteit is titratie tot de optimale therapeutische dosis voor de individuele patiënt te verwachten.
When substituting Nespo for r-HuEPO the haemoglobin should be monitored every one or two weeks and the same route of administration M
Bij vervanging van r-HuEPO door Nespo dient de hemoglobineconcentratie eens per week of per twee weken gecontroleerd te worden, en dient dezelfde toedieningsweg gebruikt te worden.
should be used.
De dosering dient te worden getitreerd zoals vereist om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden.
Dosing should be titrated as necessary to maintain the haemoglobin target.
d Indien een dosisaanpassing vereist is om de hemoglobineconcentratie op het gewenste niveau te
If a dose adjustment is required to maintain haemoglobin at the desired level, it is recommended that the dose is adjusted by approximately 25%.
er handhaven, wordt aanbevolen de dosis met ongeveer 25% te wijzigen.
If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in four weeks reduce the dose by approximately 25%, depending on the rate of increase.
Bij een
If the haemoglobin exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), a dose reduction should be considered.
is hemoglobineconcentratie van hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient een dosisverlaging te worden overwogen.
If the haemoglobin continues to increase, the dose should be reduced by approximately 25%.
Indien de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis met ongeveer 25 te
If after a dose reduction, haemoglobin continues to
Indien na dosisverlaging de hemoglobineconcentratie blijft stijgen, dient de dosis tijdelijk te worden onthouden, totdat de hemoglobineconcentratie begint te dalen, waarna de therapie
4 increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
er opnieuw dient te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis.
Patients should be monitored closely to ensure that the lowest approved dose of Nespo is used to provide adequate control of the symptoms of anaemia.
Tijdens de onderhoudsfase mag de dosis niet frequenter dan n
After any dose or schedule adjustment the haemoglobin should be monitored every one or two weeks.
Bij wijziging van de toedieningsweg dient dezelfde dosis gehandhaafd te worden.
Dose changes in the maintenance phase of treatment should not be made more frequently than every two weeks.
De hemoglobineconcentratie dient eens per week of per twee weken te worden gecontroleerd om zo de t
When changing the route of administration the same dose must be used and the haemoglobin monitored every one or two weeks so that the appropriate dose adjustments can be made to keep the
gewenste dosisaanpassingen te kunnen doorvoeren en de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde ie
ed haemoglobin at the desired level.
Behandeling van symptomatische door chemotherapie geïnduceerde anemie bij patiënten met de
is Treatment of symptomatic chemotherapy induced anaemia in cancer patients
Nespo dient via de subcutane toedieningsweg te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. id
or Nespo should be administered by the subcutaneous route to patients with anaemia (e. g. haemoglobin concentration ≤ 10 g/ dl (6.2 mmol/ l)) in order to increase haemoglobin to not greater than 12 g/ dl
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, sm
th (7.5 mmol/ l).
geslacht, en algemene belasting ten gevolge van de ziekte.
Anaemia symptoms and sequelae may vary with age, gender, and overall burden of disease; a physician’ s evaluation of the individual patient ’ s clinical course and condition is necessary.
Een evaluatie van het klinische verloop en de conditie van de individuele patiënt door een arts is noodzakelijk. ee
au Due to intra-patient variability, occasional individual haemoglobin values for a patient above and
Wegens variaties tussen patiënten kunnen bij een patiënt incidentele individuele hemoglobineconcentraties boven en onder de gewenste streefwaarde van de hemoglobineconcentratie en
er below the desired haemoglobin level may be observed.
worden waargenomen.
Haemoglobin variability should be addressed through dose management, with consideration for the haemoglobin target range of 10 g/ dl ng (6.2 mmol/ l) to 12 g/ dl (7.5 mmol/ l).
Variabiliteit in hemoglobineconcentratie dient onder controle gehouden te worden door aanpassing van de dosering, met inachtneming van een hemoglobinestreefwaarde tussen 10 g/dl (6,2 mmol/l) en 12 g/dl (7,5 mmol/l).
A sustained haemoglobin level of greater than 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) should be avoided; guidance for appropriate dose adjustments for when haemoglobin lo values exceeding 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) are observed are described below. no
Richtlijnen voor juiste dosisaanpassing wanneer de hemoglobineconcentratie de 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, worden hieronder beschreven.
The recommended initial dose is 500 μ g (6.75 μ g/ kg) given once every three weeks, or once weekly dosing can be given at 2.25 μ g/ kg body weight.
De aanbevolen aanvangsdosering is 500 µg (6,75 µg/kg) toegediend eens per drie weken of eens per week een dosis van 2,25 µg/kg lichaamsgewicht.
If the clinical response of the patient (fatigue, haemoglobin response) is inadequate after nine weeks, further therapy may not be effective. ct
Indien de klinische respons van de patiënt (vermoeidheid, stabilisering van de hemoglobineconcentratie) onvoldoende is na negen weken, is het mogelijk dat verdere therapie niet effectief is.
Nespo therapy should be discontinued approximately four weeks after the end of chemotherapy. du
De therapie dient ongeveer 4 weken na de chemotherapie te worden beëindigd.
Appropriate dose titration between lp
5 Wanneer het therapeutische doel voor een individuele patiënt bereikt is, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd zodat de laagste goedgekeurde dosis Nespo wordt gebruikt om een hemoglobineconcentratie te behouden waarbij de symptomen van anemie onder controle blijven.
500 μ g, 300 μ g, and 150 μ g should be considered. a
Dosistitratie tussen 500 µg, 300 µg en 150 µg dient te worden overwogen.
Patients should be monitored closely, if the haemoglobin exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), the dose in
Patiënten dienen nauwlettend te worden gevolgd.
should be reduced by approximately 25 to 50%.
Indien de hemoglobineconcentratie 12 g/dl (7,5 mmol/l) overschrijdt, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
Treatment with Nespo should be temporarily discontinued if haemoglobin levels exceed 13 g/ dl (8.1 mmol/ l).
Behandeling met Nespo dient tijdelijk te worden onderbroken als de hemoglobineconcentratie 13 g/dl (8,1 mmol/l) overschrijdt.
Therapy should be reinitiated at ic
De behandeling dient opnieuw te worden geïnitieerd met een ongeveer 25% lagere dosis dan de voorgaande dosis nadat de hemoglobineconcentratie is gedaald tot 12 g/dl (7,5 mmol/l) of lager.
approximately 25% lower than the previous dose after haemoglobin levels fall to 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) ed
d Wanneer de stijging van de hemoglobineconcentratie groter is dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) binnen 4
or below.
er weken, dient de dosis met 25 tot 50% te worden verlaagd.
M
tre
Hypersensitivity to darbepoetin alfa, r-HuEPO or any of the excipients.
is Overgevoeligheid voor darbepoetin alfa, r-HuEPO of voor één van de hulpstoffen.
Poorly controlled hypertension.
eg Slecht gecontroleerde hypertensie.
5 4.4 Special warnings and precautions for use
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
General
rg Algemeen
Blood pressure should be monitored in all patients, particularly during initiation of Nespo therapy.
De bloeddruk dient te worden gecontroleerd bij alle patiënten, vooral bij aanvang van de behandeling ge met Nespo.
If blood pressure is difficult to control by initiation of appropriate measures, the haemoglobin may be reduced by decreasing or withholding the dose of Nespo (see section 4.2).
Indien met behulp van geschikte maatregelen de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, mag de hemoglobineconcentratie worden verminderd door het verlagen of uitstellen van de n
In order to ensure effective erythropoiesis, iron status should be evaluated for all patients prior to and during treatment and supplementary iron therapy may be necessary.
Om een effectieve erytropoëse te verzekeren, dient de ijzerstatus geëvalueerd te worden bij alle patiënten voor en tijdens de behandeling en kan supplementaire ijzertherapie noodzakelijk zijn. t ie
Non-response to therapy with Nespo should prompt a search for causative factors.
Indien de patiënt niet reageert op een behandeling met Nespo, dient naar causale factoren te worden ln
Deficiencies of
gezocht.
ed iron, folic acid or vitamin B12 reduce the effectiveness of erythropoiesis stimulating agents and should therefore be corrected.
Tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12 vermindert de werkzaamheid van stoffen die de erytropoëse stimuleren en dient dan ook te worden gecorrigeerd.
Intercurrent infections, inflammatory or traumatic episodes, occult blood loss, haemolysis, severe aluminium toxicity, underlying haematologic diseases, or bone marrow fibrosis
Bijkomende infecties, inflammatoire of traumatische episodes, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumintoxicatie, onderliggende de
is may also compromise the erythropoietic response.
Het aantal reticulocyten dient onderdeel te zijn van de evaluatie.
A reticulocyte count should be considered as part of
Indien de typische oorzaken van een non- id
If typical causes of non-response are excluded, and the patient has reticulocytopenia, an examination of the bone marrow should be considered.
respons werden uitgesloten en de patiënt een reticulocytopenie heeft, dient een beenmergonderzoek te worden overwogen.
If the bone marrow is consistent with
Als het beenmerg consistent is met erytrocytaire aplasie (PRCA), dient te worden sm
th PRCA, testing for anti-erythropoietin antibodies should be performed.
getest op de aanwezigheid van anti-erytropoëtine antilichamen.
au Pure red cell aplasia caused by neutralising anti-erythropoietin antibodies has been reported in association with recombinant erythropoietic proteins, including darbepoetin alfa.
gerapporteerd in samenhang met recombinante erytropoëtische eiwitten, inclusief darbepoetin alfa.
This has been
Dit werd voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden en
er predominantly reported in patients with CRF treated subcutaneously.
Aangetoond is dat deze antilichamen kruisreacties vertonen met alle erytropoëtische eiwitten.
These antibodies have been shown to cross-react with all erythropoietic proteins, and patients suspected or confirmed to have ng neutralising antibodies to erythropoietin should not be switched to darbepoetin alfa (see section 4.8). lo Active liver disease was an exclusion criteria in all studies of Nespo, therefore no data are available from patients with impaired liver function.
Patiënten bij wie vermoed wordt of bevestigd is dat zij neutraliserende antilichamen hebben ten gevolge van de erytropoëtine dienen niet op darbepoetin alfa te worden overgezet (zie rubriek 4.8).
Since the liver is thought to be the principal route of no
G
elimination of Nespo and r-HuEPO, Nespo should be used with caution in patients with liver disease.
Actieve leveraandoening was een exclusiecriterium in alle onderzoeken met Nespo, waardoor er geen gegevens beschikbaar zijn van patiënten met gestoorde leverfunctie.
Nespo should also be used with caution in those patients with sickle cell anaemia or epilepsy. ct
Aangezien de lever als de voornaamste eliminatieweg van Nespo en r-HuEPO beschouwd wordt, dient Nespo met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening.
This du
Voorzichtigheid is ook geboden indien Nespo gebruikt wordt bij patiënten met sikkelcelanemie of epilepsie.
may be associated with life-threatening complications of the cardiovascular system. ro
6 Misbruik van Nespo bij gezonde personen kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet.
The needle cover of the pre-filled syringe contains dry natural rubber (a derivative of latex), which may cause allergic reactions. lp
De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
In patients with chronic renal failure, maintenance haemoglobin concentration should not exceed the a
Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie dient de hemoglobineconcentratie in de onderhoudsfase de bovenste limiet van de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie, zoals aanbevolen in rubriek 4.2, niet te overschrijden.
In clinical studies, an in
Tijdens klinische onderzoeken werd een verhoogd risico op overlijden, ernstige cardiovasculaire voorvallen en trombose ter hoogte van de venueze toegangsweg
increased risk of death, serious cardiovascular events, and vascular access thrombosis was observed when erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) were administered to target a haemoglobin of greater ic
d waargenomen wanneer erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) werden toegediend met streefwaarden van de hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Controlled clinical trials have not shown significant benefits attributable to the administration of M
er Wanneer de hemoglobineconcentratie wordt verhoogd tot boven de waarde die nodig is om de
epoetins when haemoglobin concentration is increased beyond the level necessary to control symptoms of anaemia and to avoid blood transfusion.
tre symptomen van anemie onder controle te houden en een bloedtransfusie te voorkomen, hebben gecontroleerde klinische onderzoeken geen significante voordelen aangetoond die toe te schrijven zijn
Nespo should be used with caution in patients with epilepsy.
is aan de toediening van epoëtines.
Convulsions have been reported in patients receiving Nespo.
Convulsies zijn gerapporteerd bij patiënten die Nespo kregen.
Chronic renal failure patients
er Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Supplementary iron therapy is recommended for all patients with serum ferritin values below 100 µg/ l or whose transferrin saturation is below 20%.
rg IJzersuppletie is aanbevolen bij alle patiënten met een serumferritinespiegel beneden 100 µg/l of een transferrinesaturatie beneden 20%. ge Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en klinische aanwijzingen van ischemische hartziekten n
6 In patients with chronic renal failure and clinical evidence of ischaemic heart disease or congestive heart failure, the target haemoglobin should be determined individually.
of congestief hartfalen, dient de streefwaarde van de hemoglobineconcentratie individueel bepaald te worden.
In these patients an upper limit of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) should be aimed for, unless severe symptoms (e. g. angina) dictate otherwise.
Bij deze patiënten dient een bovengrens van 12 g/dl (7,5 mmol/l) nagestreefd te worden, la
Serum potassium levels should be monitored regularly during Nespo therapy.
Een ie
Potassium elevation has been reported in a few patients receiving Nespo, though causality has not been established.
stijging van de kaliumspiegels werd gerapporteerd bij een aantal patiënten die Nespo kregen, hoewel ln
If an elevated or rising potassium level is observed then consideration should be given to ceasing Nespo administration until the level has been corrected.
Indien een gestegen of stijgende kaliumspiegel wordt waargenomen, dient men te overwegen om de toediening van Nespo stop te zetten tot de spiegels genormaliseerd zijn. de
Cancer patients
Patiënten met kanker id
ed Effect on tumour growth
Effect op tumorgroei sm
Epoetins are growth factors that primarily stimulate red blood cell production.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoietin
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten ee
As with all growth factors,
tumorcellen.
or there is a concern that epoetins could stimulate the growth of tumours.
Zoals bij alle groeifactoren bestaat de zorg dat epoëtines de groei van tumoren zou kunnen stimuleren.
In several controlled studies, epoetins have not been shown to improve overall survival or decrease the risk of tumour progression
Tijdens enkele gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtines de en
th in patients with anaemia associated with cancer.
G
au In controlled clinical studies, use of Nespo and other erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) have shown:
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken heeft het gebruik van Nespo en andere erythropoëse stimulerende agentia (ESA’ s) aangetoond:
• er shortened time to tumour progression in patients with advanced head and neck cancer receiving ng radiation therapy when administered to target a haemoglobin of greater than 14 g/ dl (8.7 mmol/ l), ESAs are not indicated for use in this patient population. lo
• een verkorte tijd tot tumorprogressie bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die radiotherapie ondergaan wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l) te bereiken.
• shortened overall survival and increased deaths attributed to disease progression at 4 months in no
ESA’ s zijn niet geïndiceerd voor gebruik in deze patiëntengroep.
patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5-8.7 mmol/ l) ct
7 • een verkorte algehele overlevingstijd en toename van mortaliteit toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie ontvangen, wanneer het middel wordt toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie van 12 -14 g/dl (7,5 – 8,7 mmol/l) te bereiken.
• increased risk of death when administered to target a haemoglobin of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) in patients with active malignant disease receiving neither chemotherapy nor radiation du
• een verhoogd risico op overlijden wanneer het middel wordt toegediend om een hemoglobineconcentratie van 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken bij patiënten met actieve maligniteit die chemotherapie noch radiotherapie ontvangen.
therapy. ESAs are not indicated for use in this patient population. ro
d Gezien het bovenstaande, dient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur te
In view of the above, in some clinical situations blood transfusion should be the preferred treatment for the management of anaemia in patients with cancer.
er genieten voor de behandeling van anemie bij kankerpatiënten.
The decision to administer recombinant lp
De beslissing om te behandelen met recombinante erytropoëtines dient gebaseerd te zijn op een afweging van de voordelen tegenover de
Factors that should be considered a
tre risico’ s in overleg met de patiënt en dient rekening te houden met de specifieke klinische context.
in this assessment should include the type of tumour and its stage; the degree of anaemia; life- in
De elementen die in deze evaluatie moeten worden overwogen, dienen het type en het stadium van de tumor, de graad van bloedarmoede, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt
expectancy; the environment in which the patient is being treated; and patient preference (see section ic
is behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1) te omvatten.
In patients with solid tumours or lymphoproliferative malignancies, if the haemoglobin value exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), the dosage adaptation described in section 4.2 should be closely respected, in M
eg Als bij patiënten met solide tumoren of lymphoproliferatieve maligniteiten het hemoglobinegehalte boven de 12 g/dl (7,5 mmol/l) komt, dient de doseringsaanpassing zoals beschreven in rubriek 4.2
order to minimise the potential risk of thromboembolic events.
er nauwkeurig te worden gevolgd om het potentiële risico op trombo-embolische voorvallen te minimaliseren.
Platelet counts and haemoglobin level should also be monitored at regular intervals.
Het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte dienen eveneens regelmatig te
The clinical results obtained so far do not indicate any interaction of Nespo with other substances.
Echter, er bestaat een mogelijkheid op een interactie met geneesmiddelen die in hoge mate la
However, there is potential for an interaction with drugs that are highly bound to red blood cells e. g. cyclosporin, tacrolimus.
worden gebonden aan rode bloedcellen bijvoorbeeld cyclosporine, tacrolimus.
If darbepoetin alfa is given concomitantly with any of these drugs, blood levels of these drugs should be monitored and the dosage adjusted as the haemoglobin rises.
Indien darbepoetin alfa samen gegeven wordt met een van deze geneesmiddelen, dienen de bloedspiegels van deze geneesmiddelen gecontroleerd te worden en dient de dosering aangepast te worden wanneer de t ie
7 4.6 Pregnancy and lactation
Zwangerschap en borstvoeding de
For Nespo no clinical data on exposed pregnancies are available.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan Nespo. id
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
Dieronderzoeken wijzen niet op directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. sm
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen. ee
As there is no clinical experience with lactating women Nespo should not be administered to women who are breast-feeding.
Aangezien er geen klinische ervaring is bij vrouwen die borstvoeding geven dient Nespo niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
When Nespo therapy is absolutely indicated women must stop breast-feeding.
G
ed 4.7 Effects on ability to drive and use machines
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
There have been no observed effects with Nespo on the ability to drive and use machines.
met Nespo geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
is or 4.8 Undesirable effects
te bedienen.
th General
Algemeen
au There have been reports of serious allergic reactions including anaphylactic reaction, angioedema, dyspnoea, skin rash and urticaria associated with darbepoetin alfa.
8 Gerapporteerd zijn ernstige allergische reacties waaronder anafylactische reactie, angioedeem, kortademigheid, huiduitslag en urticaria samengaand met darbepoetin alfa.
Clinical Trial Experience er ng Chronic renal failure patients lo
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie
Data presented from controlled studies included 1357 patients, 766 who received Nespo and 591 no
Gegevens afkomstig van gecontroleerde onderzoeken hadden betrekking op 1357 patiënten, 766 die Nespo kregen en 591 patiënten die r-HuEPO kregen.
In the Nespo group, 83% were receiving dialysis and 17% were not receiving dialysis. ct
In de Nespo groep onderging 83% dialyse en 17% onderging geen dialyse.
Injection site pain was reported as attributable to treatment in studies where Nespo was administered via subcutaneous injection.
d De gerapporteerde pijn op de injectieplaats in onderzoeken waar Nespo subcutaan werd toegediend,
This was seen more frequently than with r-HuEPO.
Dit werd vaker vastgesteld dan met r-HuEPO.
The injection site du
Ongemak op de injectieplaats was over het algemeen mild en van voorbijgaande aard en kwam voornamelijk voor
discomfort was generally mild and transient in nature and occurred predominantly after the first injection. ro
tre na de eerste injectie.
Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical lp
is Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn:
studies are: a
eg
MedDRA system organ class in
MedDRA systeem/orgaanklassen
Subject Incidence
Incidentie
Adverse Drug Reaction
Bijwerkingen
Very Common (≥ 1/ 10)
er
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders ed
Hartaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Zeer vaak (≥ 1/10) Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
Hypertensie Huiduitslag, erytheem
Thromboembolic Events
rg
General Disorders and Administration Site Conditions
Bloedvataandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Patiënten met kanker
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Soms (≥ 1/1.000, < 1/100) Vaak (≥ 1/100, < 1/10) ge n la
Injection site pain
Trombo-embolische voorvallen Pijn op de injectieplaats
Adverse reactions were determined based on pooled data from seven randomised, double-blind, placebo-controlled studies of Nespo with a total of 2112 patients (Nespo 1200, placebo 912).
Bijwerkingen werden bepaald gebaseerd op de samengevoegde data van zeven gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde studies met Nespo met in totaal 2112 patiënten (Nespo 1200, placebo 912).
Patients with solid tumours (e. g., lung, breast, colon, ovarian cancers) and lymphoid malignancies (e. g., lymphoma, multiple myeloma) were enrolled in the clinical studies.
maligniteiten (b.v. lymfoom, multiple myeloom) hebben deelgenomen aan deze klinische studies. ln
8 Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical studies are:
Incidentie van bijwerkingen waarvan wordt verondersteld dat deze kunnen worden toegeschreven aan de behandeling met Nespo in gecontroleerde klinische onderzoeken zijn: de
MedDRA system organ class Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
MEDdra systeem/orgaanklassen Huid- en onderhuidaandoeningen id
Subject Incidence Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Incidentie Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Adverse Drug Reaction Rash/ Erythema
Bijwerkingen Huiduitslag, erytheem
Vascular disorders
Bloedvataandoeningen sm
Thromboembolic events, including pulmonary embolism
Trombo-embolische voorvallen waaronder pulmonair
General Disorders and Administration Site Conditions
Algemene aandoeningen en ee
Oedema
Oedeem
Injection site pain
Pijn op de injectieplaats
ed Postmarketing Experience
Postmarketing ervaring
is The following adverse reactions have been identified during postmarketing use of Nespo:
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Nespo nadat het in de handel is G
or th • Pure Red Cell Aplasia.
• Erytrocytaire aplasie (PRCA).
In isolated cases, neutralising anti-erythropoietin antibody mediated pure red cell aplasia (PRCA) associated with Nespo therapy have been reported predominantly in
In geïsoleerde gevallen is door neutraliserende anti-erytropoëtine antilichamen gemedieerde erytrocytaire aplasie geassocieerd met Nespo behandeling gerapporteerd, voornamelijk in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die subcutaan werden behandeld.
In case PRCA is diagnosed, therapy with Nespo must be discontinued and patients should not be switched to another recombinant erythropoietic protein (see section 4.4).
In het geval dat de diagnose erytrocytaire aplasie wordt gesteld, moet de behandeling met Nespo worden gestaakt en dienen de patiënten niet te worden overgezet naar een ander recombinant erytropoëtisch eiwit (zie rubriek 4.4).
• er Allergic reactions, including anaphylactic reaction, angioedema, skin rash and urticaria. ng • Convulsions. lo
9 • Allergische reacties, waaronder anafylactische reactie, angioedeem, huiduitslag en urticaria.
4.9 Overdose no
• Convulsies.
The therapeutic margin of Nespo is very wide.
5.
If clinically indicated, phlebotomy may be performed. ro lp
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Pharmacodynamic properties in
Farmacodynamische eigenschappen
Pharmacotherapeutic group:
d Farmacotherapeutische categorie:
Anti-anaemic ATC Code:
Geneesmiddel tegen anemie, ATC-code:
Human erythropoietin is an endogenous glycoprotein hormone that is the primary regulator of erythropoiesis through specific interaction with the erythropoietin receptor on the erythroid progenitor cells in the bone marrow.
tre erytropoëse via een specifieke interactie met de erytropoëtinereceptor op de erytroïde voorlopercellen in het beenmerg.
The production of erythropoietin primarily occurs in and is regulated by the M
Bij patiënten met chronische
Production of endogenous erythropoietin is impaired in patients with chronic renal failure and the primary cause of their anaemia is due to erythropoietin deficiency.
Bij patiënten met kanker die
In patients with cancer receiving chemotherapy the etiology of anaemia is multifactorial.
eg chemotherapie toegediend kregen is de etiologie van anemie multifactorieel.
In these patients, erythropoietin deficiency and a reduced response of erythroid progenitor cells to endogenous erythropoietin both contribute significantly towards their anaemia.
Een tekort aan erytropoëtine en een afgenomen respons van erytroïde voorlopercellen op endogeen erytropoëtine
Darbepoetin alfa stimulates erythropoiesis by the same mechanism as the endogenous hormone.
rg Darbepoetin alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.
Darbepoetin alfa has five N-linked carbohydrate chains whereas the endogenous hormone and recombinant human erythropoietins (r-HuEPO) have three.
Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon en recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) er drie hebben.
The additional sugar residues are molecularly indistinct from those on the endogenous hormone.
De toegevoegde koolhydraatresidu's ge zijn moleculair niet verschillend van deze op het endogene hormoon.
Due to its increased carbohydrate content darbepoetin alfa has a longer terminal half-life than r-HuEPO and consequently a greater
Door het hogere koolhydraatgehalte heeft darbepoetin alfa een langere eliminatiehalfwaardetijd dan r-HuEPO n
9 in vivo activity.
resulterend in een grotere in vivo activiteit.
Despite these molecular changes, darbepoetin alfa retains a very narrow specificity for the erythropoietin receptor.
darbepoetin alfa een zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor.
Cancer patients receiving chemotherapy
Patiënten met kanker die chemotherapie toegediend krijgen t ie
In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 314 lung cancer patients receiving platinum containing chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements (p < 0.001).
314 patiënten met longkanker die platinum bevattende chemotherapie toegediend kregen, was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie (p < 0,001). de
Clinical studies have demonstrated that darbepoetin alfa had similar effectiveness when administered as a single injection either once every three weeks, once every two weeks, or weekly without any increase in total dose requirements.
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de effectiviteit van darbepoetin alfa vergelijkbaar is, wanneer toegediend als een enkele injectie eens per 3 weken, eens per 2 weken of eens per week, id
ed The safety and effectiveness of once every three weeks dosing of Nespo therapy in reducing the requirement for red blood cell transfusions in patients undergoing chemotherapy was assessed in a
zonder een toename in de absolute dosisbehoefte. sm
is randomised, double-blind, multinational study.
De veiligheid en effectiviteit van toediening van Nespo eens per drie weken om de noodzaak van rode bloedceltransfusies te verminderen bij patienten die chemotherapie toegediend krijgen, werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, multinationaal onderzoek.
This study was conducted in 705 anaemic patients with
Dit onderzoek werd ee
or non-myeloid malignancies receiving multi-cycle chemotherapy.
uitgevoerd bij 705 anemische patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die multi-cyclische chemotherapie toegediend kregen.
Patients were randomized to receive Nespo at 500 μ g once every three weeks or 2.25 μ g / kg once weekly.
De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel Nespo 500 µg eens en
In both groups, the dose was
In beide groepen werd de dosis met 40% verminderd ten opzichte van de voorgaande dosis (bijv. tot 300 µg in de groep met toediening eens per drie weken en tot 1,35 µg/kg in de groep met toediening eens per week) wanneer G
th reduced by 40% of the previous dose (e. g., for first dose reduction, to 300 μ g in the once every three weeks group and 1.35 μ g / kg in the once weekly group) if haemoglobin increased by more than 1 g/ dl
de hemoglobineconcentratie met meer dan 1 g/dl binnen een periode van 14 dagen steeg.
In the once every three weeks group, 72% of patients required dose reductions.
In de groep met een toediening van eens per drie weken vereisten 72% van de patiënten een dosisverlaging.
In the once weekly group, 75% of patients required dose reductions.
In de groep met een toediening van eens per week vereisten 75% van de patiënten een dosisverlaging.
This study supports 500 μ g once
Dit onderzoek staaft dat toediening van 500 µg eens per drie weken vergelijkbaar is met toediening eens per week wat betreft de incidentie van patiënten die minstens één rode bloedceltransfusie van week 5 tot het einde van de behandelingsfase toegediend kregen.
er every three weeks being comparable to once weekly administration with respect to the incidence of subjects receiving at least one red blood cell transfusion from week 5 to the end of treatment phase. ng In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 344 anaemic lo patients with lymphoproliferative malignancies receiving chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements and an improvement in haemoglobin response (p < 0.001). no
In een prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde, placebo gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 344 anemische patiënten met lymfoproliferatieve maligniteiten die chemotherapie toegediend kregen,
Improvement in fatigue, as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue) scale, was also observed. ct
10 was er een significante afname van de noodzaak tot transfusie en een verbetering van de hemoglobinerespons (p < 0,001). Verbetering van vermoeidheid zoals gemeten via de “ functional assessment of cancer therapy-fatigue” (FACT-fatigue) schaal werd eveneens waargenomen.
Erythropoetin is a growth factor that primarily stimulates red blood cell production.
Erytropoëtine is een groeifactor die hoofdzakelijk de productie van rode bloedcellen stimuleert.
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells. du
Erythropoëtinereceptoren kunnen tot expressie komen op het oppervlak van diverse soorten tumorcellen.
Survival and tumour progression have been examined in five large controlled studies involving a total ro
Overleving en tumorprogressie zijn tijdens vijf grote gecontroleerde onderzoeken waarbij in totaal 2833 patiënten betrokken waren, onderzocht.
of 2833 patients, of which four were double-blind placebo-controlled studies and one was an open- label study.
Twee van de onderzoeken includeerden patiënten die met chemotherapie werden behandeld.
The lp
Tijdens twee onderzoeken was de streefwaarde van de
target haemoglobin concentration in two studies was > 13 g/ dl; in the remaining three studies it was 12-14 g/ dl.
er hemoglobineconcentratie > 13 g/dl; tijdens de drie andere onderzoeken was deze 12-14 g/dl.
In the open-label study there was no difference in overall survival between patients treated a
Tijdens het open-label studieonderzoek kon geen verschil worden vastgesteld in algehele overleving tussen
with recombinant human erythropoietin and controls.
tre patiënten behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en de controlegroep.
In the four placebo-controlled studies the hazard in
Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken varieerden de gevarenratio’ s voor algehele overleving tussen 1,25
ratios for overall survival ranged between 1.25 and 2.47 in favour of controls.
is en 2,47 in het voordeel van de controlegroep.
These studies have shown a consistent unexplained statistically significant excess mortality in patients who have anaemia ic
Deze onderzoeken hebben een consistent onverklaarbare statistisch significante toename van mortaliteit aangetoond bij patiënten met anemie geassocieerd met
associated with various common cancers who received recombinant human erythropoietin compared ed
eg verschillende veel voorkomende kankertypes die recombinant humaan erytropoëtine kregen, vergeleken met de controlegroep.
Overall survival outcome in the trials could not be satisfactorily explained by differences in the incidence of thrombosis and related complications between those given recombinant human M
Het algehele effect op overleving tijdens de onderzoeken kon niet
erythropoietin and those in the control group.
er voldoende worden verklaard door verschillen in de incidentie van trombose en hieraan gerelateerde complicaties tussen patiënten die recombinant humaan erytropoëtine kregen en de controlegroep.
A systematic review has also been performed involving more than 9000 cancer patients participating in 57 clinical trials.
rg Tevens is een systematische analyse uitgevoerd waarbij meer dan 9000 kankerpatiënten deelnamen aan 57 klinische onderzoeken.
Meta-analysis of overall survival data produced a hazard ratio point estimate of 1.08 in favour of controls (95% CI:
Meta-analyses van algehele overlevingsdata toonden een schatting van ge de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep aan (95% CI:
0.99, 1.18; 42 trials and 8167 patients).
0,99; 1,18; 42 onderzoeken en 8167 patiënten). n
An increased relative risk of thromboembolic events (RR 1.67, 95% CI:
trombo-embolische voorvallen (RR 1,67; 95% CI:
1.35, 2.06, 35 trials and 6769 patients) was observed in patients treated with recombinant human erythropoietin.
Er is daarom consistent bewijsmateriaal dat suggereert dat bij behandeling van t
There is therefore consistent evidence to suggest that there may be significant harm to patients with cancer who are treated with recombinant human erythropoietin.
kankerpatiënten met recombinant humaan erytropoëtine significante schadelijke effecten kunnen ie
The extent to which these outcomes might apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with
De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op het toedienen van recombinant ln
10 chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie, om hemoglobineconcentraties van minder dan 13 g/dl te bereiken, is onduidelijk omdat in de bekeken data weinig patiënten met deze kenmerken geïncludeerd waren. de
5.2 Pharmacokinetic properties
Farmacokinetische eigenschappen id
Due to its increased carbohydrate content the level of darbepoetin alfa in the circulation remains above the minimum stimulatory concentration for erythropoiesis for longer than the equivalent molar dose of r-HuEPO, allowing darbepoetin alfa to be administered less frequently to achieve the same biological response.
Darbepoetin alfa kan daardoor minder frequent toegediend worden om dezelfde biologische respons te bereiken. ee
Chronic renal failure patients
Patiënten met chronische nierinsufficiëntie en
ed The pharmacokinetics of darbepoetin alfa has been studied clinically in chronic renal failure patients following intravenous and subcutaneous administration.
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd klinisch bestudeerd bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie na intraveneuze en na subcutane toediening.
The terminal half-life of darbepoetin alfa is 21 hours (SD 7.5) when administered intravenously.
De eliminatiehalfwaardetijd van G
is (SD 0.56) and the volume of distribution (Vss) is approximately equal to plasma volume (50 ml/ kg).
darbepoetin alfa is 21 uur (Standaarddeviatie (SD) 7,5) bij intraveneuze toediening.
or Bioavailability is 37% with subcutaneous administration.
De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/uur/kg (SD 0,56) en het distributievolume (Vd) is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/kg).
Following monthly administration of darbepoetin alfa, at subcutaneous doses ranging from 0.6 to 2.1 µg/ kg, the terminal half-life was
De biologische beschikbaarheid is 37% bij subcutane toediening.
th 73 hours (SD 24).
Na subcutane toediening over een doseringsgebied van 0,6 tot 2,1 μ g/kg eens per maand was de eliminatiehalfwaardetijd 73 uur (SD 24).
In clinical studies, minimal
De langere eliminatiehalfwaardetijd van darbepoetin alfa bij subcutane toediening vergeleken met deze bij intraveneuze toediening is toe te schrijven aan subcutane absorptie kinetiek.
au accumulation was observed with either route of administration.
In klinische onderzoeken werd een minimale accumulatie waargenomen bij beide toedieningswegen.
In preclinical studies it has been shown that renal clearance is minimal (up to 2% of total clearance), and does not affect the serum half-life.
In preklinische onderzoeken bleek dat de renale klaring minimaal is (tot 2% van de totale klaring) en geen invloed heeft op de serumhalfwaardetijd.
er Data from 809 patients receiving Nespo in European clinical studies were analysed to assess the dose ng required to maintain haemoglobin; no difference was observed between the average weekly dose administered via the intravenous or subcutaneous routes of injection. lo
Er werd geen verschil waargenomen tussen intraveneuze en subcutane wekelijks toegediende dosis.
Assessment of the pharmacokinetics of darbepoetin alfa in paediatric patients (3 to 16 years) with CRF no
De farmacokinetiek van darbepoetin alfa werd bestudeerd bij kinderen (3 tot 16 jaar) met chronische nierinsufficiëntie die al dan niet dialyse ondergingen.
who were either receiving or not receiving dialysis determined pharmacokinetic profiles for sampling periods up to 1 week (168 hours) after a single subcutaneous or intravenous dose.
Het farmacokinetische profiel werd bepaald voor periodes van monsterafname tot 1 week (168 uur) na een enkelvoudige subcutane of intraveneuze dosis.
Compared with pharmacokinetic data from adults with CRF where the same sampling duration was used, the ct
Uit een vergelijking met de farmacokinetische gegevens van volwassenen met chronische
Following intravenous administration, an approximate 25% difference between du
d nierinsufficiëntie over eenzelfde periode van monsterafname is gebleken dat de farmacokinetiek van
paediatric and adult patients in the area under the curve from time 0 to infinity (AUC[0-∞]) was observed; however, this difference was less than the 2-fold range in AUC(0- ∞) observed for the ro
Na intraveneuze toediening werd tussen kinderen en volwassenen een verschil in oppervlakte onder de curve van tijdstip 0 tot oneindig
pediatricpatients.
Dit verschil was echter kleiner dan het tweevoudige bereik van AUC[0-∞] dat bepaald werd bij kinderen.
AUC(0-∞) was similar between adult and paediatric patients with CRF following subcutaneous administration.
Na subcutane toediening was de AUC(0-∞) vergelijkbaar bij volwassenen en kinderen.
Half-life was also similar between adult and paediatric patients with lp
Ook de halfwaardetijd zowel na intraveneuze als na
CRF following both intravenous and subcutaneous administration. a
is subcutane toediening was vergelijkbaar tussen volwassenen en kinderen met chronische