qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The need for repeated medically supervised pregnancy tests every month should be determined according to local practice including consideration of the patient’ s sexual activity and recent menstrual history (abnormal menses, missed periods or amenorrhea).
Overeenkomstig de lokale praktijk dient te worden bepaald of een onder medische supervisie herhaalde zwangerschapstest elke maand nodig is waarbij de sexuele aktiviteit en het recente menstruele verleden (abnormale menstruatie, overgeslagen menstruaties of amenorroe) van de patiënte in aanmerking dient te worden genomen.
Where indicated, follow-up pregnancy tests should be performed on the day of the prescribing visit or in the 3 days prior to the visit to the prescriber.
Waar geïndiceerd, dient de vervolg zwangerschapstest op de dag van het consult of binnen de drie dagen voorafgaand aan het consult te worden uitgevoerd.
CPMP/ 2846/ 03 Prescribing and dispensing restrictions
CPMP/2846/03 Einde van de behandeling:
13/ 21
14/22
Prescriptions of isotretinoin for women of childbearing potential should be limited to 30 days of treatment and continuation of treatment requires a new prescription.
Beperkingen bij het voorschrijven en afleveren Voorschriften met isotretinoïne voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tot 30 dagen beperkt te blijven en voor voortzetting van de behandeling is een nieuw voorschrift nodig.
Ideally, pregnancy testing, issuing a prescription and dispensing of isotretinoin should occur on the same day.
Bij voorkeur dient de zwangerschapstest, het voorschrijven en het afleveren van isotretinoïne op dezelfde dag plaats te vinden.
Dispensing of isotretinoin should occur within a maximum of 7 days of the prescription.
Het afleveren van isotretinoïne dient binnen maximaal 7 dagen na het uitschrijven van het recept te geschieden.
There is no evidence to suggest that the fertility or offspring of male patients will be affected by them taking isotretinoin.
Mannelijke patiënten Er is geen bewijs dat er op wijst dat de vruchtbaarheid of nakomelingen van mannelijke patiënten die isotretinoïne gebruiken, worden beïnvloed.
However, male patients should be reminded that they must not share their medication with anyone, particularly not females.
Mannelijke patiënten moeten er echter aan herinnerd worden dat zij hun medicatie niet aan anderen mogen geven, vooral niet aan vrouwen.
Additional precautions Patients should be instructed never to give this medicinal product to another person and to return any unused capsules to their pharmacist at the end of treatment.
Aanvullende voorzorgen Patiënten moeten erop gewezen worden dat ze dit medicijn nooit aan iemand anders mogen geven en dat ze niet gebruikte capsules bij het eind van de behandeling bij de apotheek inleveren.
Patients should not donate blood during therapy and for 1 month following discontinuation of isotretinoin because of the potential risk to the foetus of a pregnant transfusion recipient.
Patiënten mogen geen bloed geven tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na het stoppen van de behandeling wegens het potentiële risico voor de foetus van een zwangere vrouw die transfusie krijgt.
Educational material In order to assist prescribers, pharmacists and patients in avoiding foetal exposure to isotretinoin the Marketing Authorisation Holder will provide educational material to reinforce the warnings about the teratogenicity of isotretinoin, to provide advice on contraception before therapy is started and to provide guidance on the need for pregnancy testing.
Educatiemateriaal Om de voorschrijvende artsen, apothekers en patiënten behulpzaam te zijn om blootstelling van de foetus aan isotretinoïne te vermijden, voorziet de registratiehouder in voorlichtingsmaterialen ter bekrachtiging van de waarschuwingen over de teratogenese van isotretinoïne, aangaande anticonceptie adviezen voordat de behandeling begint en aangaande de noodzaak van zwangerschapstesten.
Full patient information about the teratogenic risk and the strict pregnancy prevention measures as specified in the Pregnancy Prevention Programme should be given by the physician to all patients, both male and female.
Alle patiënten zowel mannelijke als vrouwelijke, dienen door de arts volledig geïnformeerd te worden over het teratogene risico en over het strikt naleven van maatregelen ter voorkoming van zwangerschap zoals omschreven in het Programma ter voorkoming van zwangerschap.
Psychiatric disorders Depression, psychotic symptoms and, rarely, suicide attempts and suicide have been reported patients treated with isotretinoin (see section 4.8 “ Undesirable effects”).
Psychische stoornissen Depressie, psychotische symptomen en zelden zelfmoordpogingen en zelfmoord zijn gemeld bij met isotretinoïne behandelde patiënten (zie Rubriek 4.8 “ Bijwerkingen”).
Particular care needs to taken in patients with a history of depression and all patients should be monitored for signs depression and referred for appropriate treatment if necessary.
Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan patiënten met een voorgeschiedenis van depressie en alle patiënten dienen gecontroleerd te worden op tekenen van depressie en, indien noodzakelijk, verwezen te worden voor een passende therapie.
However, discontinuation isotretinoin may be insufficient to alleviate symptoms and therefore further psychiatric psychological evaluation may be necessary.
Stoppen van de behandeling kan echter onvoldoende zijn om de symptomen te verminderen en daarom kan een verdere psychiatrische of psychologische evaluatie nodig zijn.
Skin and subcutaneous tissues disorders Acute exacerbation of acne is occasionally seen during the initial period but this subsides with continued treatment, usually within 7 - 10 days, and usually does not require dose adjustment.
Aandoeningen van huid of onderhuid In de beginfase van de therapie wordt nu en dan een acute exacerbatie van de acne waargenomen maar deze neemt gewoonlijk binnen 7-10 dagen af bij voortgezette therapie en aanpassing van de dosis is meestal niet vereist.
Exposure to intense sunlight or to UV rays should be avoided.
Blootstelling aan intens zonlicht of UV-straling dient vermeden te worden.
Where necessary a sun-protection product with a high protection factor of at least SPF 15 should be used.
Zo nodig dient een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor van tenminste SPF 15 gebruikt te worden.
Aggressive chemical dermabrasion and cutaneous laser treatment should be avoided in patients on isotretinoin for a period of 5-6 months after the end of the treatment because of the risk of hypertrophic scarring in atypical areas and more rarely post inflammatory hyper or hypopigmentation in treated areas.
Agressieve chemisch dermabrasie en huidlaserbehandeling dienen bij patiënten op isotretinoïne en gedurende een periode van 5 tot 6 maanden na de behandeling te worden vermeden vanwege het risico van hypertrofische littekenvorming op atypische plaatsen en zeldzamer postinflammatoire hyper- of hypopigmentatie op de behandelde gebieden.
Wax depilation should be avoided in patients on isotretinoin for at least a period of 6 months after treatment because of the risk of epidermal stripping.
Wasepilatie dient bij patiënten op isotretinoïne en tenminste gedurende een periode van 6 maanden na de behandeling te worden vermeden vanwege het risico van epidermolyse.
CPMP/ 2846/ 03 Eye disorders
CPMP/2846/03
14/ 21
15/22
Dry eyes, corneal opacities, decreased night vision and keratitis usually resolve after discontinuation of therapy.
Aandoeningen van het oog Droge ogen, troebelingen in de cornea, slechter zien in het donker en keratitis verdwijnen doorgaans na het staken van de therapie.
Dry eyes can be helped by the application of a lubricating eye ointment or by the application of tear replacement therapy.
Droge ogen kunnen worden verholpen door het aanbrengen van een verzachtende oogzalf of het gebruik van kunsttranen.
Intolerance to contact lenses may occur which may necessitate the patient to wear glasses during treatment.
Het dragen van contactlenzen kan onmogelijk worden, waardoor de patiënt gedwongen kan worden over te schakelen op het dragen van een bril tijdens de behandeling.
Decreased night vision has also been reported and the onset in some patients was sudden (see section 4.7 “ Effects on ability to drive and to use machines”).
Slechter zien in het donker is ook gemeld en bij sommige patiënten trad dat plotseling op (zie rubriek 4.7 “ Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen”).
Patients experiencing visual difficulties should be referred for an expert ophthalmological opinion.
Patiënten met visusstoornissen dienen verwezen te worden voor een specialistisch oogheelkundig onderzoek.
Withdrawal of isotretinoin may be necessary.
Staken van de therapie met isotretinoïne kan nodig zijn.
Musculo-skeletal and connective tissue disorders Myalgia, arthralgia and increased serum creatine phosphokinase values have been reported in patients receiving isotretinoin, particularly in those undertaking vigorous physical activity (see section 4.8 “ Undesirable effects”).
Aandoeningen van skeletspierstelsel, bindweefsel en botten Myalgie, artralgie en verhoogde serum-CPK-waarden zijn gemeld bij patiënten op isotretinoïne, vooral bij patiënten die een sterke fysieke inspanning verrichten (zie rubriek 4.8 “ Bijwerkingen”).
Bone changes including premature epiphyseal closure, hyperostosis, and calcification of tendons and ligaments have occurred after several years of administration at very high doses for treating disorders of keratinisation.
Botafwijkingen waaronder vroegtijdige sluiting van de epifysairschijf, hyperostose en calcificatie van pezen en ligamenten en tendinitis, zijn voorgekomen na jarenlange toediening van hoge doses isotretinoïne ter behandeling van keratinisatiestoornissen.
The dose levels, duration of treatment and total cumulative dose in these patients generally far exceeded those recommended for the treatment of acne.
De hoogte van de doses, de behandelingsduur en de totale cumulatieve dosis overschreden in het algemeen bij deze patiënten ver de doses die aanbevolen worden bij de behandeling van acne.
Benign intracranial hypertension Cases of benign intracranial hypertension have been reported, some of which involved concomitant use of tetracyclines (see sections 4.3 “ Contraindications” and 4.5 “ Interactions with other medicinal products and other forms of interaction”).
Benigne intracraniale hypertensie Er zijn gevallen van benigne intracraniale hypertensie gemeld; in sommige gevallen in samenhang met gelijktijdig toegediende tetracyclinen (zie rubrieken 4.3 “ Contra-indicaties” en 4.5 “ Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie”).
Signs and symptoms of benign intracranial hypertension include headache, nausea and vomiting, visual disturbances and papilloedema.
Symptomen van benigne intracraniale hypertensie omvatten hoofdpijn, misselijkheid en braken, stoornissen bij het zien en papiloedeem.
Patients who develop benign intracranial hypertension should discontinue isotretinoin immediately.
Patiënten bij wie benigne intracraniale hypertensie ontstaat, moeten onmiddellijk de therapie met isotretinoïne stoppen.
Hepatobiliary disorders Liver enzymes should be checked before treatment, 1 month after the start of treatment, and subsequently at 3 monthly intervals unless more frequent monitoring is clinically indicated.
Aandoeningen van lever of gal Leverenzymen dienen vóór behandeling, 1 maand na het starten van de therapie en daarna om de drie maanden te worden gecontroleerd tenzij vaker controleren klinisch is aangewezen.
Transient and reversible increases in liver transaminases have been reported.
Voorbijgaande en reversibele verhogingen van levertransaminasen zijn gemeld.
In many cases these changes have been within the normal range and values have returned to baseline levels during treatment.
In veel gevallen bleven deze verhogingen binnen het normale bereik en keerden tijdens de behandeling tot de uitgangswaarden terug.
However, in the event of persistent clinically relevant elevation of transaminase levels, reduction of the dose or discontinuation of treatment should be considered.
In geval van een blijvende klinisch relevante verhoging van de transaminasenwaarden, kan echter een verlaging van de dosering of stoppen van de behandeling overwogen worden.
Renal insufficiency Renal insufficiency and renal failure do not affect the pharmacokinetics of isotretinoin.
Nierinsufficiëntie Nierinsufficiëntie en nierfalen hebben geen invloed op de farmacokinetiek van isotretinoïne.
Therefore, isotretinoin can be given to patients with renal insufficiency.
Derhalve kan isotretinoïne worden toegediend aan patiënten met nierinsufficiëntie.
However, it is recommended that patients are started on a low dose and titrated up to the maximum tolerated dose (see section 4.2 “ Posology and Method of Administration”).
Het wordt echter aanbevolen de patiënten te laten beginnen met een lage dosis en dan de dosis op te titreren tot de maximaal verdragen dosis (zie rubriek 4.2 “ Dosering en wijze van toediening”).
Lipid Metabolism Serum lipids (fasting values) should be checked before treatment, 1 month after the start of treatment, and subsequently at 3 monthly intervals unless more frequent monitoring is clinically indicated.
Lipidenmetabolisme Serumlipiden (nuchtere waarden) dienen vóór behandeling, 1 maand na het starten van de therapie en daarna om de drie maanden te worden gecontroleerd tenzij vaker controleren klinisch is aangewezen.
Elevated serum lipid values usually return to normal on reduction of the dose or discontinuation of treatment and may also respond to dietary measures.
Verhoogde serumwaarden van de lipiden keren gewoonlijk terug tot normaal na verlaging van de dosis of na stoppen van de behandeling en ze kunnen ook op dieetmaatregelen reageren.
CPMP/ 2846/ 03 Gastrointestinal disorders
CPMP/2846/03
15/ 21
16/22
Isotretinoin has been associated with inflammatory bowel disease (inluding regional ileitis) in patients without a prior history of intestinal disorders.
Aandoeningen van het maagdarmstelsel Bij patiënten zonder darmaandoeningen in de anamnese is isotretinoïne in verband gebracht met darmontsteking (waaronder ileitis regionalis).
Patients experiencing severe (hemorrhagic) diarrhea should discontinue isotretinoin immediately.
Bij patiënten met een ernstige (bloederige) diarree dient de therapie met isotretinoïne onmiddellijk gestaakt te worden.
Allergic reactions Anaphylactic reactions have been rarely reported, in some cases after previous topical exposure to retinoids.
Allergische reacties Anafylactische reacties zijn zelden gemeld, in sommige gevallen na eerdere toepassing van locale retinoïden.
Allergic cutaneous reactions are reported infrequently.
Allergische huidreacties zijn soms gemeld.
Serious cases of allergic vasculitis, often with purpura (bruises and red patches) of the extremities and extracutaneous involvement have been reported.
Ernstige gevallen van allergische vasculitis, dikwijls met purpura (blauwe en rode vlekken) van de extremiteiten en extracutane betrokkenheid zijn gemeld.
Severe allergic reactions necessitate interruption of therapy and careful monitoring.
Ernstige allergische reacties maken een onderbreking van de therapie en zorgvuldige controle noodzakelijk.
High Risk Patients In patients with diabetes, obesity, alcoholism or a lipid metabolism disorder undergoing treatment with isotretinoin, more frequent checks of serum values for lipids and/ or blood glucose may be necessary.
Patiënten met een hoog risico Bij patiënten met diabetes, obesitas, alcoholmisbruik of vetstofwisselingsstoornissen die met isotretinoïne behandeld worden, kan een meer frequente controle van de serumlipiden en/of bloedglucose nodig zijn.
Elevated fasting blood sugars have been reported, and new cases of diabetes have been diagnosed during isotretinoin therapy.
Verhoogde nuchtere bloedsuikerwaarden en nieuwe gevallen van diabetes zijn gemeld tijdens de therapie met isotretinoïne.
Patients should not take vitamin A as concurrent medication due to the risk of developing hypervitaminosis A.
Patiënten mogen niet gelijktijdig vitamine A innemen vanwege de kans op het ontstaan van hypervitaminose A.
Cases of benign intracranial hypertension (pseudotumor cerebri) have been reported with concomitant use of isotretinoin and tetracyclines.
Er zijn gevallen van benigne intracraniale hypertensie (pseudotumor cerebri) gemeld bij het samengebruiken van isotretinoïne en tetracyclinen.
Therefore, concomitant treatment with tetracyclines must be avoided (see section 4.3 “ Contraindications” and section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Daarom moet het gelijktijdig toedienen met tetracyclinen vermeden worden (zie rubriek 4.3 “ Contra-indicaties en rubriek” 4.4 “ Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”).
Pregnancy is an absolute contraindication to treatment with isotretinoin (see section 4.3 “ Contraindications”).
Zwangerschap is een absolute contra-indicatie bij de behandeling met isotretinoïne (zie rubriek 4.3 “ Contra-indicaties”).
If pregnancy does occur in spite of these precautions during treatment with isotretinoin or in the month following, there is a great risk of very severe and serious malformation of the foetus.
Als ondanks deze voorzorgen toch zwangerschap optreedt tijdens de behandeling met isotretinoïne of in de daarop volgende maand, bestaat er een groot risico van zeer ernstige en ingrijpende misvormingen bij de foetus.
The foetal malformations associated with exposure to isotretinoin include central nervous system abnormalities (hydrocephalus, cerebellar malformation/ abnormalities, microcephaly), facial dysmorphia, cleft palate, external ear abnormalities (absence of external ear, small or absent external auditory canals), eye abnormalities (microphthalmia), cardiovascular abnormalities (conotruncal malformations such as tetralogy of Fallot, transposition of great vessels, septal defects), thymus gland abnormality and parathyroid gland abnormalities.
De foetale misvormingen gerelateerd aan het gebruik van isotretinoïne, omvatten afwijkingen van het centraal zenuwstelsel (hydrocephalus, cerebellaire misvorming/afwijking, microcefalie), faciale dysmorfie, gespleten gehemelte, afwijkingen aan het uitwendige oor (afwezigheid van het uitwendige oor, kleine of afwezige uitwendige gehoorgangen), oogafwijkingen (microftalmie), cardiovasculaire afwijkingen (conotruncale misvormingen zoals tetralogie van Fallot, transpositie van grote vaten, septumdefecten), afwijking van de thymus en bijschildklier.
There is also an increased incidence of spontaneous abortion.
Ook is het risico van een spontane abortus verhoogd.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Als zwangerschap optreedt bij een vrouw die behandeld wordt met isotretinoïne, moet de behandeling worden gestaakt en de patiënte moet voor evaluatie en advies verwezen worden naar een arts, gespecialiseerd of met ervaring in teratologie.
CPMP/ 2846/ 03
CPMP/2846/03 Borstvoeding
16/ 21
17/22
use” and section 4.8 “ Undesirable effects”).
Er zijn een aantal gevallen van verminderd zicht in het donker voorgekomen tijdens isotretinoïnetherapie en dit bleef in zeldzame gevallen langdurig bestaan na het staken van de therapie (zie rubriek 4.4 “ Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik” en rubriek 4.8 “ Bijwerkingen”).
Because the onset in some patients was sudden, patients should be advised of this potential problem and warned to be cautious when driving or operating machines.
Omdat dit verschijnsel zich bij sommige patiënten plotseling kan voordoen, moeten de patiënten op het mogelijk optreden van dit probleem gewezen worden en gewaarschuwd worden voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
The following symptoms are the most commonly reported undesirable effects with isotretinoin: dryness of the mucosa e. g. of the lips, cheilitis, the nasal mucosa, epistaxis, and the eyes, conjunctivitis, dryness of the skin.
De volgende symptomen zijn de meestvoorkomende gemelde bijwerkingen bij isotretinoïne: droge slijmvliezen b.v. van de lippen, cheilitis, droog neusslijmvlies, epistaxis, droge ogen, conjunctivitis, droge huid.
Some of the side effects associated with the use of isotretinoin are dose-related.
Sommige van deze bijwerkingen, die gepaard gaan met het gebruik van isotretinoïne, zijn dosisgerelateerd.
The side effects are generally reversible after altering the dose or discontinuation of treatment, however some may persist after treatment has stopped.
De bijwerkingen zijn in het algemeen reversibel na verandering van de dosis of het stoppen van de behandeling; sommige kunnen echter blijven bestaan na het staken van de therapie.
Infections:
Infecties:
(≤ 1/ 10 000) and lymphatic
Zeer zelden (≤ 1/10 000):
Gram positive (mucocutaneous) bacterial infection
Gram positieve (mucocutane) bacteriële infectie en
disorders:
Zeer vaak (≥ 1/10):
Very common (≥ 1/ 10)
Vaak (≥ 1/100, < 1/10) Zeer zelden (≤ 1/10 000):
Anemia, Red blood cell sedimentation rate increased, Thrombocytopenia, Thrombocytosis
Anemie, verhoogde bloedbezinking, trombocytopenie, trombose Neutropenie Lymfadenopathie
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Immune system disorders:
Zelden (≥ 1/10 000, < 1/1000):
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Metabolism and nutrition disorders:
Voedings- stofwisselingstoornissen:
Allergic skin reaction, Anaphylactic reactions, Hypersensitivity
Allergische huidreacties, anafylactische reacties, overgevoeligheid en
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Psychiatric disorders:
Psychische stoornissen:
Diabetes mellitus, Hyperuricaemia
Diabetes mellitus, hyperurikemie
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Nervous system disorders:
Zeer zelden (≤ 1/10 000):
Depression Abnormal behaviour, Psychotic disorder, Suicide attempt, Suicide
Depressie Abnormaal gedrag, psychotische aandoening, suicidepoging, suicide
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Eye disorders:
Zeer zelden (≤ 1/10 000):
Headache Benign intracranial hypertension, Convulsions, Drowsiness
Hoofdpijn Benigne intracraniale hypertensie, convulsies, slaperigheid
Very common (≥ 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Ear and labyrinth disorders:
Aandoeningen van het oor en evenwichtsorgaan:
Blepharitis, Conjunctivitis, Dry eye, Eye irritation Blurred vision, Cataract, Colour blindness (colour vision deficiencies), Contact lens intolerance, Corneal opacity, Decreased night vision, Keratitis, Papilloedema (as sign of benign intracranial hypertension), Photophobia
Blefaritis, conjunctivitis, droge ogen, oogirritatie Wazig zien, cataract, kleurenblindheid (gebrekkig kleuren zien), contactlensintolerantie, troebele cornea, nachtblindheid, keratitis, papiloedeem (als een teken van benigne intracraniale hypertensie), fotofobie
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Vascular disorders:
Zeer zelden (≤ 1/10 000):
Hearing impaired
Verminderd gehoor
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Zeer zelden (≤ 1/10 000):
Vasculitis (for example Wegener’ s granulomatosis, allergic vasculitis)
Vasculitis (bv Wegener’ s granulomatosis, allergische vasculitis)
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Gastrointestinal disorders:
Zeer zelden (≤ 1/10 000):
Epistaxis, Nasal dryness, Nasopharyngitis Bronchospasm (particularly in patients with asthma), Hoarseness
Epistaxis, droge neus, nasofaryngitis Bronchospasme (vooral bij astmapatiënten), heesheid
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Hepatobiliary disorders:
Aandoeningen van de lever of gal:
Colitis, Ileitis, Dry throat, Gastrointestinal haemorrhage, haemorrhagic diarrhoea and inflammatory bowel disease, Nausea, Pancreatitis (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”)
Colitis, ileitis, droge keel, gastro-intestinale bloeding, bloederige diarree en inflammatoire darmaandoening, misselijkheid, pancreatitis (zie rubriek 4.4“ Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”)
Very common (≥ 1/ 10)
Zeer vaak (≥ 1/10):
Transaminase increased (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”)
Verhoogd transaminase (zie rubriek 4.4 “ Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”)
Very Rare (≤ 1/ 10 000)
Zeer zelden (≤ 1/10 000):
Skin and subcutaneous disorders:
Aandoeningen van huid of onderhuid:
Cheilitis, Dermatitis, Dry skin, Localised exfoliation, Pruritus, Rash erythematous, Skin fragility (risk of frictional trauma)
Cheilitis, dermatitis, droge huid, gelokaliseerde exfoliatie, pruritus, erythemateuze uitslag, broze huid (risico van trauma bij wrijven)
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Very Rare (≤ 1/ 10 000)
Zeer zelden (≤ 1/10 000):
Alopecia Acne fulminans, Acne aggravated (acne flare), Erythema (facial), Exanthema, Hair disorders, Hirsutism, Nail dystrophy, Paronychia, Photosensitivity reaction, Pyogenic granuloma, Skin hyperpigmentation, Sweating increased
Alopecia Acne fulminans, verergering acne (opflakkering acne), erytheem (faciaal), exantheem, aandoeningen aan het haar, hirsutisme, nageldystrofie, paronychia, lichtovergevoeligheidsreactie, pyogeen granuloma, hyperpigmentatie van de huid, toegenomen zweten
Musculo-skeletal and tissue disorders:
Aandoeningen van het skeletspierstelsel, bindweefsel en botten:
connective
Zeer vaak (≥ 1/10):
Very common (≥ 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000)
Aandoeningen van de nieren en urinewegen
Arthralgia, Myalgia, Back pain (particularly adolescent patients) Arthritis, Calcinosis (calcification of ligaments and tendons), Epiphyses premature fusion, Exostosis, (hyperostosis), Reduced bone density, Tendonitis
Artralgie, myalgie, rugpijn (vooral bij adolescenten) Arthritis, calcinosis (ligamenten and pezen), vroegtijdige sluiting epifysairschijf, exostose (hyperostose), verminderde botdichtheid, tendonitis
Very Rare (≤ 1/ 10 000) General disorders administration site conditions:
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening:
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Investigations:
Onderzoeken:
Granulation tissue (increased formation of), Malaise
Granulatieweefsel (toegenomen vorming), malaise
decreased Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Vaak (≥ 1/100, < 1/10):
Blood cholesterol increased, Blood glucose increased, Haematuria, Proteinuria
Verhoogde bloedtriglyceriden, verlaagd HDL Verhoogd bloedcholesterol, verhoogd bloedglucose, haematurie, proteïnurie
Blood creatine phosphokinase increased
Verhoogd creatinefosfokinase in het bloed
The incidence of the adverse events was calculated from pooled clinical trial data involving 824 patients and from post-marketing data.
De incidentie van de bijwerkingen klinische studies (824 patiënten) brengen.
Isotretinoin is a derivative of vitamin A.
Isotretinoïne is een derivaat van vitamine A.
Although the acute toxicity of isotretinoin is low, signs of hypervitaminosis A could appear in cases of accidental overdose.
Ofschoon de acute toxiciteit van isotretinoïne laag is, kunnen in accidentele gevallen van overdosering tekenen van hypervitaminosis A optreden.
Manifestations of acute vitamin A toxicity include severe headache, nausea or vomiting, drowsiness, irritability and pruritus.
Uitingen van acute vitamine A toxiciteit omvatten ernstige hoofdpijn, misselijkheid of braken, slaperigheid, prikkelbaarheid en jeuk.
Signs and symptoms of accidental or deliberate overdosage with isotretinoin would probably be similar.
Tekenen en symptomen van een accidentele of opzettelijke overdosering met isotretinoïne zullen waarschijnlijk hetzelfde zijn.
These symptoms would be expected to be reversible and to subside without the need for treatment.
Het valt te verwachten dat deze symptomen reversibel zijn en ze verdwijnen zonder dat een behandeling nodig is.
5.1 Pharmacodynamic properties
CPMP/2846/03 5.1 Farmacodynamische eigenschappen
18/ 21
19/22
and, eventually, inflammatory lesions.
Voorts is een anti-inflammatoir effect in de dermis van isotretinoïne vastgesteld.
Isotretinoin inhibits proliferation of sebocytes and appears to act in acne by re-setting the orderly program of differentiation.
Isotretinoïne remt de proliferatie van talgproducerende cellen en lijkt bij acne te werken doordat het de normale celdifferentiatie herstelt.
Sebum is a major substrate for the growth of Propionibacterium acnes so that reduced sebum production inhibits bacterial colonisation of the duct.
Talg is een belangrijk substraat voor de groei van Propionibacterium acnes zodat een verminderde talgproductie de bacteriële kolonisatie in de talgklieruitgang remt.
Absorption The absorption of isotretinoin from the gastro-intestinal tract is variable and dose-linear over the therapeutic range.
Absorptie De absorptie van isotretinoïne uit het maagdarmkanaal is variabel en dosislineair over het therapeutische dosisbereik.
The absolute bioavailability of isotretinoin has not been determined, since the compound is not available as an intravenous preparation for human use, but extrapolation from dog studies would suggest a fairly low and variable systemic bioavailability.
De absolute biologische beschikbaarheid van isotretinoïne is niet bepaald omdat de stof niet beschikbaar is als een intraveneuze toedieningsvorm bij de mens maar extrapolatie van studies bij honden doen echter vermoeden dat de systemische biologische beschikbaarheid tamelijk laag en variabel is.
When isotretinoin is taken with food, the bioavailability is doubled relative to fasting conditions.
Gelijktijdige inname met voedsel verdubbelt de biologische biobeschikbaaheid in vergelijking met nuchtere omstandigheden.
Distribution Isotretinoin is extensively bound to plasma proteins, mainly albumin (99.9%).
Verdeling Isotretinoïne wordt sterk aan plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk aan albumine (99,9%).
The volume of distribution of isotretinoin in man has not been determined since isotretinoin is not available as an intravenous preparation for human use.
Het verdelingsvolume van isotretinoïne is niet bepaald omdat isotretinoïne niet beschikbaar is als een intraveneuze toedieninsvorm bij de mens.
In humans little information is available on the distribution of isotretinoin into tissue.
Bij de mens is weinig informatie beschikbaar over de verdeling naar de weefsels.
Concentrations of isotretinoin in the epidermis are only half of those in serum.
De concentratie van isotretinoïne in de epidermis bedraagt ongeveer de helft van die in het serum.
Plasma concentrations of isotretinoin are about 1.7 times those of whole blood due to poor penetration of isotretinoin into red blood cells.
De concentratie van isotretinoïne in het plasma is 1,7 keer hoger dan in het totale bloed tengevolge van de slechte penetratie van isotretinoïne in de rode bloedcellen.
Metabolism After oral administration of isotretinoin, three major metabolites have been identified in plasma:
Metabolisme Er zijn na orale toediening van isotretinoïne drie belangrijke metabolieten in het plasma geïdentificeerd:
4- oxo-isotretinoin, tretinoin, (all-trans retinoic acid), and 4-oxo-tretinoin.
4-oxo-isotretinoïne, tretinoïne (all-trans retinoïnezuur) en 4-oxo-tretinoïne.
These metabolites have shown biological activity in several in vitro tests.
Er is in verschillende in vitro-testen aangetoond dat deze metabolieten biologisch actief zijn.
4-oxo-isotretinoin has been shown in a clinical study to be a significant contributor to the activity of isotretinoin (reduction in sebum excretion rate despite no effect on plasma levels of isotretinoin and tretinoin).
Van 4-oxo- isotretinoïne is in een klinische studie aangetoond dat het aanmerkelijk bijdraagt aan de activiteit van isotretinoïne (reductie van talgsecretie ondanks dat er geen invloed was op de plasmaspiegels van isotretinoïne en tretinoïne).
Other minor metabolites includes glucuronide conjugates.
Andere minder belangrijke metabolieten zijn glucuronideconjugaten.
The major metabolite is 4-oxo-isotretinoin with plasma concentrations at steady state, that are 2.5 times higher than those of the parent compound.
De voornaamste metaboliet is 4-oxo-isotretinoïne met steady state-plasmaconcentraties die 2,5 maal hoger zijn dan die van de moederstof.
Isotretinoin and tretinoin (all-trans retinoic acid) are reversibly metabolised (interconverted), and the metabolism of tretinoin is therefore linked with that of isotretinoin.
Omdat er bij de omzetting van isotretinoïne in tretinoïne (all trans retinoïnezuur) sprake is van een omkeerbaar proces, is het metabolisme van tretinoïne gekoppeld aan dat van isotretinoïne.
It has been estimated that 20-30% of an isotretinoin dose is metabolised by isomerisation.
Naar schatting wordt 20 tot 30% van de isotretinoïnedosis gemetaboliseerd door isomerisatie.
Enterohepatic circulation may play a significant role in the pharmacokinetics of isotretinoin in man.
De enterohepatische kringloop kan bij de mens een aanzienlijke rol spelen in de farmacokinetiek van isotretinoïne.
In vitro metabolism studies have demonstrated that several CYP enzymes are involved in the metabolism of isotretinoin to 4-oxo-isotretinoin and tretinoin.
In in vitro metabole studies is aangetoond dat verschillende CYP-enzymen betrokken zijn bij het metabolisme van isotretinoïne tot 4-oxo-isotretinoïne en tretinoïne.
No single isoform appears to have a predominant role.
Geen enkele isovorm lijkt een overheersende rol te spelen.
Isotretinoin and its metabolites do not significantly affect CYP activity.
Isotretinoïne en de metabolieten hebben geen significante invloed op de CYP-aktiviteit.
Elimination After oral administration of radiolabelled isotretinoin approximately equal fractions of the dose were recovered in urine and faeces.
Na orale toediening van radioactief gemerkt isotretinoïne worden bij benadering gelijke hoeveelheden teruggevonden in de urine en de faeces.
Following oral administration of isotretinoin, the terminal elimination half-life of unchanged drug in patients with acne has a mean value of 19 hours.
Na orale toediening van isotretinoïne bedraagt de terminale eliminatiehalfwaardetijd van het onveranderd geneesmiddel bij acnepatiënten gemiddeld 19 uur.
The terminal elimination half-life of 4-oxo-isotretinoin is longer, with a mean value of 29 hours.
De terminale halfwaardetijd van 4-oxo-isotretinoïne is langer en bedraagt gemiddeld 29 uur.
Isotretinoin is a physiological retinoid and endogenous retinoid concentrations are reached within approximately two weeks following the end of isotretinoin therapy.
Isotretinoïne is een fysiologisch retinoïd en endogene retinoïdconcentraties worden bereikt binnen ongeveer twee weken na het staken van de isotretinoïnetherapie.
Pharmacokinetics in special populations Since isotretinoin is contraindicated in patients with hepatic impairment, limited information on the kinetics of isotretinoin is available in this patient population.
Farmacokinetiek bij speciale populaties Omdat isotretinoïne is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverinsufficiëntie, is beperkte informatie beschikbaar over de farmacokinetiek van isotretinoïne bij deze patiëntenpopulatie.
Renal failure does not significantly reduce the plasma clearance of isotretinoin or 4-oxo-isotretinoin.
Nierfalen vermindert de plasmaklaring van isotretinoïne en 4-oxo-isotretinoïne niet significant.
The acute oral toxicity of isotretinoin was determined in various animal species.
Acute toxiciteit De orale acute toxiciteit van isotretinoïne werd bij verschillende diersoorten bepaald.
LD50 is approximately 2000 mg/ kg in rabbits, approximately 3000 mg/ kg in mice, and over 4000 mg/ kg in rats.
De LD50 is ongeveer 2000 mg/kg bij konijnen, ongeveer 3000 mg/kg bij muizen en meer dan 4000 mg/kg bij ratten.
Chronic toxicity A long-term study in rats over 2 years (isotretinoin dosage 2, 8 and 32 mg/ kg/ d) produced evidence of partial hair loss and elevated plasma triglycerides in the higher dose groups.
Chronische toxiciteit Een lange termijnstudie bij ratten van meer dan 2 jaar (isotretinoïnedosering 2, 8 en 32 mg/kg/dag) leverde bewijs op voor gedeeltelijk haarverlies en verhoogde plasmatriglyceriden bij de groepen met de hogere doseringen.
The side effect spectrum of isotretinoin in the rodent thus closely resembles that of vitamin A, but does not include the massive tissue and organ calcifications observed with vitamin A in the rat.
Het bijwerkingenpatroon van isotretinoïne bij knaagdieren lijkt dus heel veel op dat van vitamine A, maar bevat niet de massieve weefsel- en orgaancalcificaties zoals die bij de rat met vitamine A worden waargenomen.
The liver cell changes observed with vitamin A did not occur with isotretinoin.
De schade aan levercellen zoals waargenomen bij vitamine A, kwamen bij isotretinoïne niet voor.
All observed side effects of hypervitaminosis A syndrome were spontaneously reversible after withdrawal of isotretinoin.
Alle waargenomen bijwerkingen van het hypervitaminose A-syndroom waren spontaan reversibel na het stoppen van isotretinoïne.
Even experimental animals in a poor general state had largely recovered within 1– 2 weeks.
Zelfs proefdieren in een algemeen slechte conditie herstelden grotendeels binnen 1-2 weken.
Teratogenicity Like other vitamin A derivatives, isotretinoin has been shown in animal experiments to be teratogenic and embryotoxic.
Teratogenese Zoals ook het geval is bij andere vitamine A-derivaten, is ook bij isotretinoïne in dierproeven aangetoond dat het teratogeen en embryotoxisch is.
Due to the teratogenic potential of isotretinoin there are therapeutic consequences for the administration to women of a childbearing age (see section 4.3 “ Contraindications”, section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
De teratogene potentie van isotretinoïne heeft therapeutische consequenties voor het toedienen aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.3 “ Contra-indicaties”, rubriek 4.4 “ Bijzondere voorzorgen en waarschuwingen bij gebruik” en rubriek 4.6 “ Zwangerschap en borstvoeding”).
Fertility Isotretinoin, in therapeutic dosages, does not affect the number, motility and morphology of sperm and does not jeopardise the formation and development of the embryo on the part of the men taking isotretinoin.
Fertiliteit In therapeutische doses heeft isotretinoïne geen invloed op het aantal, de beweeglijkheid van en de morfologie van spermacellen en er bestaat geen gevaar voor de vorming en de ontwikkeling van het embryo als de man isotretinoïne gebruikt.
Mutagenicity Isotretinoin has not been shown to be mutagenic nor carcinogenic in in vitro or in vivo animal tests respectively.
Mutagenese Het is in in vitro en in in vivo testen bij dieren aangetoond dat isotretinoïne niet mutageen of carcinogeen is.
(See Annex I – To be implemented nationally)
Zie Annex 1 – wordt nationaal ingevuld
6.2 Incompatibilities
CPMP/2846/03 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
< 3 years > < 26 months >
< 3 jaar > < 26 maanden >
(To be implemented nationally)
(Wordt nationaal ingevuld)
< Store capsules in the blisters and keep blisters in the outer carton in order to protect from light and moisture. >
Niet bewaren boven 25ºC. < Bewaar de capsules in de blisters en de blisters in de originele verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. >
6.5 Nature and contents of container
6.5 Aard en inhoud van de verpakkingen
6.6 Instructions for use and handling< and disposal >
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
No special requirements.
Geen speciale vereisten
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
21/ 21
22/22
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGERS IN DE LIDSTATEN
1 Member State EU/ EEA
1 Lidstaat
Applicant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Strength
Aanvrager
Pharmaceutical Form
Fantasienaam Naam
Hexal AG
Sterkte
Salbutamol Sandoz
Farmaceutische vorm Toedieningsweg
Pressurised
Inhoud (Concentratie)
25 83607 Holzkirchen Germany
25, 83607 Holzkirchen Duitsland
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/dosis 100µg Aërosol, suspensie
inhalation, suspension
Aërosol, suspensie
Pressurised
Inhalatie
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/dosis
100 mikrogrammi/ annuses
Salbutamol Sandoz 100 µg/dosis 100 mikrogrammi/annus es
Inhalation use
Duitsland
Salbutamol Sandoz
Salbutamol Sandoz 100 µg/dosis 100 mikrogramm Dosieraerosol Druckgasinhalation, Suspension
Germany
Griekenland
25 83607 Holzkirchen
25, 83607 Holzkirchen Duitsland
100 μ g/ dose
Salbutamol/Sandoz 100 µg/dosis
Greece
Hongarije
Inhalation use
Inhalatie
Salbutamol Sandoz
83607 Holzkirchen
Pressurised
szuszpenzió
Hungary
Italië
100 μ g/ dose
100 µg/dosis
Applicant
Duitsland
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/dosis 100
25 83607 Holzkirchen Germany
83607 Holzkirchen Duitsland
inhalation, suspension
microgrami/aerosols inhalacijam, suspensija
100 μ g/ dose
Solbutamol Sandoz 100 µg/dosis 100 mikrogramu dozeje suslegta
Hexal AG
Duitsland
aërosol 100 µg/ dosis,
Salbutamol Sandoz 100 µg/dosis aërosol 100
100 μ g/ dose
Aërosol, suspensie
inhalation,
Inhalatie
Inhalation use
Nederland
83607 Holzkirchen Germany
83607 Holzkirchen Duitsland
aërosol, suspensie 100 microgram per dosis
µg/dosis, aërosol, suspensie 100 microgram per dosis
suspension
Noorwegen
100 μ g/ dose
SalbuLEK 100 µg/dosis
Alameda da Beloura - Edifício 1, Piso 2 - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal
HEXAL AG, Industriestr.
inhalation, suspension
25, 83607 Holzkirchen Duitsland
Salbutamol Lek 100
Salbutamol Sandoz 100 µg/dosis
Pressurised
Aërosol, suspensie
Slovenia
Inhalatie
mikrogramov
Salbutamol Lek 100 100 µg/dosis mikrogramov
Inhalation use
Slovenië
(Invented) Name
Salbutamol Sandoz 100 µg/dosis 100 mcg/dosis
Pharmaceutical Form
Aërosol, suspensie
Route of administration
Inhalatie
Content (concentration)
Spanje
Hexal AG
Zweden
100 μ g/ dose
Sabumalin 100 µg/dosis
100 μ g/ dose
Salbutamol 100 100 µg/dosis microgram per
Woolmer Way Bordon Hants GU35 9QE United Kingdom
83607 Holzkirchen Duitsland
microgram per actuation pressurised inhalation, suspension
actuation pressurised inhalation, suspension
4 ANNEX II
4 BIJLAGE II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES
5 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
5 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SABUMALIN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN SABUMALIN EN AANVERWANTE NAMEN (ZIE BIJLAGE I)
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
Sabumalin is een dosisaërosol die een suspensie van salbutamolsulfaat 100 µg/spray bevat, met HFA 134a als drijfgas.
The marketing applications were submitted as hybrid applications under Article 10(3) of Directive 2001/ 83/ EC and the EU reference product is Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
De aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen werden ingediend onder artikel 10, lid 3, van Richtlijn 2001/83/EG als een hybride toepassing en het referentiegeneesmiddel in de EU is Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/dosis, Druckgasinhalation, suspensie, (GlaxoSmithKline).
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
Het referentiegeneesmiddel in Zweden is Ventoline Evohaler, 0,1 mg/dosis (GlaxoSmithKline AB).
The indication sought is “ Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
De aangevraagde indicatie is "Symptomatische behandeling van bronchoconstrictie als gevolg van astma bronchiale, chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte (COPD) en emfyseem.
Prophylaxis of exercise and allergen induced asthma .” The Applicant submitted pharmaceutical and clinical efficacy and safety documentation, but a number of Member States did not consider the product to be approvable based on the submitted in vitro data only.
De aanvrager presenteerde farmaceutische documentatie en documentatie over de klinische werkzaamheid en veiligheid, maar een aantal lidstaten was van mening dat het middel niet uitsluitend op basis van de overgelegde in-vitrogegevens kon worden goedgekeurd.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Er werden belangrijke bezwaren opgeworpen en omdat de belangrijke kwesties met betrekking tot de kwaliteit (in-vitro-equivalentie ten opzichte van het referentiegeneesmiddel) en de ontoereikendheid van de klinische onderzoeken niet konden worden opgelost, werd de procedure door een aantal van de betrokken lidstaten die bezwaar aantekenden, doorverwezen naar het CHMP.
Critical Evaluation
Kritische beoordeling
The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
Het CHMP stelde een lijst met vragen vast waarin een aantal openstaande kwesties waren vervat die door de aanvrager moesten worden behandeld en onderbouwd.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant’ s product to the reference product.
Na beoordeling van de reactie van de aanvrager op de lijst met vragen van het CHMP, was het CHMP van oordeel dat de gepresenteerde antwoorden de vergelijkbaarheid van het geneesmiddel van de aanvrager met het referentiegeneesmiddel niet ondersteunden.
The supplied data on particle size distribution did not allow the prediction of the lung deposition pattern affecting clinical efficacy and safety and the aerodynamic particle size distribution differed significantly between the two products.
Aan de hand van overgelegde gegevens betreffende de deeltjesgrootteverdeling kon het depositiepatroon in de longen, dat van invloed is op de klinische werkzaamheid en veiligheid, niet worden voorspeld en de aërodynamische deeltjesgrootteverdeling tussen beide middelen verschilde aanzienlijk.
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
Het CHMP concludeerde dat het middel waarvoor een handelsvergunning wordt aangevraagd, niet voldoende overeenkomst met het referentiegeneesmiddel vertoonde om therapeutische equivalentie ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid vast te stellen en keurde daarom een lijst met zeven openstaande kwesties goed die door de aanvrager moesten worden behandeld.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e. g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods.
Hierbij moet alle relevante informatie vooraf gespecificeerd zijn, bijv. doel, vereiste monstergrootte om equivalentie aan te tonen in de vooraf gedefinieerde pools van fracties binnen vooraf gedefinieerde acceptatiegrenzen, batches en statistische methoden.
Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate.
Ook moet het definitieve verslag van de drie vergelijkingen worden overgelegd met daarin vermeld de onderzoeksdata, de ruwe gegevens en de onderzoeksresultaten met het bijbehorende kwaliteitsgarantiecertificaat.
The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
De aanvrager verklaarde dat er vóór de in-vitrovergelijking geen protocol was opgesteld, maar dat interne documenten met vooraf gespecificeerde criteria waren gebruikt en dat de batches van het testgeneesmiddel volgens protocollen van de afdeling kwaliteitscontrole waren onderzocht op afgifte en stabiliteit.