qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In patients with early HIV disease haematological adverse reactions are infrequent.
Bij patiënten in een vroeg stadium van HIV-ziekte komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor.
Depending on the overall condition of the patient, blood tests may be performed less often, for example every one to three months.
Afhankelijk van de algemene toestand van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden uitgevoerd, bijv. eenmaal per 1 tot 3 maanden.
Additionally dosage adjustment of zidovudine may be required if severe anaemia or myelosuppression occurs during treatment with Trizivir, or in patients with pre-existing bone marrow compromise e. g. haemoglobin < 9 g/ dl (5.59 mmol/ l) or neutrophil count < 1.0 x 109/ l (see section 4.2).
Ook kunnen doseringsaanpassingen van zidovudine nodig zijn als ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Trizivir of bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) of < 1,0 x 109 neutrofielen/l (zie rubriek 4.2).
As dosage adjustment of Trizivir is not possible separate preparations of zidovudine, abacavir and lamivudine should be used.
Aangezien een doseringaanpassing niet mogelijk is met Trizivir dienen abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt.
Physicians should refer to the individual prescribing information for these medicinal products.
De arts dient hiervoor de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Pancreatitis: cases of pancreatitis have occurred rarely in patients treated with abacavir, lamivudine and zidovudine.
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met abacavir, lamivudine of zidovudine.
However it is not clear whether these cases were due to treatment with these medicinal products or to the underlying HIV disease.
Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de behandeling met andere geneesmiddelen of aan de onderliggende HIV-ziekte.
Treatment with Trizivir should be stopped immediately if clinical signs, symptoms or laboratory abnormalities suggestive of pancreatitis occur.
De behandeling met Trizivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Liver disease: if lamivudine is being used concomitantly for the treatment of HIV and HBV, additional information relating to the use of lamivudine in the treatment of hepatitis B infection is available in the Zeffix SPC.
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de samenvatting van de productkenmerken (SPC) van Zeffix.
The safety and efficacy of Trizivir has not been established in patients with significant underlying liver disorders.
De veiligheid en doeltreffendheid van Trizivir kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een onderliggende leverstoornis.
Trizivir is contraindicated in patients with hepatic impairment (see section 4.3).
Trizivir is gecontraïndiceerd bij patiënten met een leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
6 Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk of severe and potentially fatal hepatic adverse events.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
If Trizivir is discontinued in patients co-infected with hepatitis B virus, periodic monitoring of both liver function tests and markers of HBV replication is recommended, as withdrawal of lamivudine may result in an acute exacerbation of hepatitis (see Zeffix SPC).
Indien het gebruik van Trizivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix Samenvatting van de Productkenmerken).
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk.
Patients co-infected with hepatitis C virus:
Patiënten geïnfecteerd met het hepatitis C virus:
The comcomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5)
Children and adolescents: because insufficient data are available, the use of Trizivir in children or adolescents is not recommended.
Trizivir wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten
In this patient population, hypersensitivity reactions are particularly difficult to identify.
overgevoeligheidsreacties moeilijk te herkennen zijn.
Immune Reactivation Syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Bij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Opportunistic infections: patients should be advised that Trizivir or any other antiretroviral therapy does not cure HIV infection and that they may still develop opportunistic infections and other complications of HIV infection.
Patiënten moeten erop gewezen worden dat Trizivir of elke andere antiretrovirale therapie een HIV-infectie niet geneest en dat zij vatbaar blijven voor opportunistische infecties en andere complicaties.
Therefore patients should remain under close clinical observation by physicians experienced in the treatment of these associated HIV diseases.
Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV-infectie.
Miscellaneous: patients should be advised that current antiretroviral therapy, including Trizivir, has not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or blood contamination.
Patiënten moeten erop worden gewezen dat niet is bewezen dat de huidige antiretrovirale therapie, inclusief Trizivir, het risico van transmissie van HIV naar anderen via seksueel contact of bloedbesmetting voorkomt.
To date there are insufficient data on the efficacy and safety of Trizivir given concomitantly with NNRTIs or PIs (see section 5.1).
Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens over de effectiviteit en veiligheid van Trizivir dat tegelijkertijd met NNRTI’ s of PI’ s wordt gegeven (zie rubriek 5.1).
The concomitant use of stavudine with zidovudine should be avoided (see section 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van stavudine en zidovudine moet worden vermeden (zie rubriek 4.5)
As Trizivir contains abacavir, lamivudine and zidovudine, any interactions that have been identified with these agents individually may occur with Trizivir.
Aangezien Trizivir abacavir, lamivudine en zidovudine bevat, kunnen alle interacties die zijn waargenomen bij de afzonderlijke geneesmiddelen ook bij gebruik van Trizivir optreden.
Zidovudine is primarily eliminated by hepatic
De waarschijnlijkheid van metabole interacties met lamivudine is klein door een beperkt metabolisme en plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
7 conjugation to an inactive glucuronidated metabolite.
Zidovudine wordt voornamelijk geëlimineerd via hepatische conjugatie tot een inactieve geglucuronideerde metaboliet.
Medicinal products that are primarily eliminated by hepatic metabolism especially via glucuronidation may have the potential to inhibit metabolism of zidovudine.
Geneesmiddelen die primair via de lever, en met name door middel van glucuronidering, worden geëlimineerd zouden het metabolisme van zidovudine kunnen remmen.
Based on the results of in vitro experiments and the known major metabolic pathways of abacavir, the potential for P450 mediated interactions with other medicinal products involving abacavir are low.
Uitgaande van de resultaten van in vitro experimenten en de belangrijkste bekende metabolisatieroutes van abacavir, is de kans op geneesmiddelinteracties via P450 van andere geneesmiddelen met abacavir gering.
Clinical studies have shown that there are no clinically significant interactions between abacavir, lamivudine and zidovudine.
In klinische studies is aangetoond dat er geen klinisch significante interacties optreden tussen abacavir, lamivudine en zidovudine.
Based on the results of in vitro experiments and the known major metabolic pathways of abacavir, the potential for P450 mediated interactions with other medicinal products involving abacavir is low.
Interacties die relevant zijn voor abacavir Uitgaande van de resultaten van in vitro experimenten en de belangrijkste bekende metabolisatieroutes van abacavir, is de kans op geneesmiddelinteracties via P450 van andere geneesmiddelen met abacavir gering.
P450 does not play a major role in the metabolism of abacavir, and abacavir does not inhibit metabolism mediated by CYP 3A4.
P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir en abacavir remt het metabolisme via CYP 3A4 enzym niet.
Abacavir has also been shown in vitro not to inhibit CYP 3A4, CYP 2C9 or CYP 2D6 enzymes at clinically relevant concentrations.
Ook in vitro blijkt abacavir in klinisch relevante concentraties
Therefore, there is little potential for interactions with antiretroviral PIs and other medicinal products metabolised by major P450 enzymes.
Daarom is er een geringe kans op interacties met antiretrovirale PI’ s en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450 enzymen worden gemetaboliseerd.
Potent enzymatic inducers such as rifampicin, phenobarbital and phenytoin may via their action on UDP-glucuronyltransferases slightly decrease the plasma concentrations of abacavir.
Krachtige enzyminductoren zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDP-glucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen.
The metabolism of abacavir is altered by concomitant ethanol resulting in an increase in AUC of abacavir of about 41%.
Het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als gevolg een toename van de oppervlakte-onder-de-plasmaconcentratiecurve (AUC) van abacavir met ongeveer 41%.
These findings are not considered clinically significant.
Deze bevindingen worden als klinisch niet significant beschouwd.
Abacavir has no effect on the metabolism of ethanol.
Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van alcohol.
Interaction with abacavir is possible but has not been studied.
Een interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht.
In a pharmacokinetic study, coadministration of 600 mg abacavir twice daily with methadone showed a 35% reduction in abacavir Cmax and a 1 hour delay in tmax, but the AUC was unchanged.
In een farmacokinetische studie liet gelijktijdige toediening van 600 mg abacavir tweemaal daags met methadon een 35% reductie in de Cmax van abacavir en een vertraging van 1 uur in tmax zien, maar de AUC was onveranderd.
The changes in abacavir pharmacokinetics are not considered clinically relevant.
Deze veranderingen in de farmacokinetiek van abacavir wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Patients being treated with methadone and abacavir should be monitored for evidence of withdrawal symptoms indicating under dosing, as occasionally methadone re-titration may be required.
Patiënten die worden behandeld met methadon en abacavir moeten worden gecontroleerd op de aanwezigheid van ontwenningsverschijnselen die een onderdosering aangeven en hertitratie van methadon kan nodig zijn.
The possibility of interactions with other medicinal products administered concurrently with Trizivir should be considered, particularly when the main route of elimination is active renal secretion especially via the cationic transport system e. g. trimethoprim.
Interacties die relevant zijn voor lamivudine De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend met Trizivir moet in overweging worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het kationentransportsysteem, zoals trimethoprim.
Nucleoside analogues (e. g. zidovudine, didanosine and zalcitabine) and other medicinal products (e. g. ranitidine, cimetidine) are eliminated only in part by this mechanism and were shown not to interact with lamivudine.
Nucleoside-analogen (bijv. zidovudine, didanoside en zalcitabine) en andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine.
Administration of trimethoprim/ sulfamethoxazole 160 mg/ 800 mg results in a 40% increase in lamivudine exposure, because of the trimethoprim component; the sulfamethoxazole component does not interact.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de blootstelling aan lamivudine door de trimethoprimcomponent; de sulfamethoxazolcomponent vertoont geen interactie.
However, unless the patient has renal impairment, no dosage adjustment of lamivudine is necessary (see section 4.2).
Echter aanpassing van de dosering van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2).
When concomitant administration with co-trimoxazole is warranted, patients should be monitored clinically.
Indien gelijktijdige toediening met co-trimoxazol gerechtvaardigd is, moeten de patiënten klinisch worden gevolgd.
Co-administration of Trizivir with high doses of co-trimoxazole for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) and toxoplasmosis should be avoided.
Gelijktijdige toediening van Trizivir met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonie (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
Co-administration of lamivudine with intravenous ganciclovir or foscarnet is not recommended until further information is available.
Gelijktijdige toediening van lamivudine met intraveneus ganciclovir of foscarnet wordt niet aanbevolen totdat nadere informatie hierover beschikbaar is.
8 Lamivudine may inhibit the intracellular phosphorylation of zalcitabine when the two medicinal products are used concurrently.
Lamivudine kan de intracellulaire fosforylatie van zalcitabine remmen als de twee geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend.
Trizivir is therefore not recommended to be used in combination with zalcitabine.
Trizivir wordt daarom niet aanbevolen in combinatie met zalcitabine.
PIs and non-nucleosides) unlikely.
Aangezien CYP3A niet betrokken is bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen (zoals PI’ s en non-nucleosiden) die via dit systeem worden gemetaboliseerd.
Limited data suggests that co-administration of zidovudine and rifampicin decreases the AUC of zidovudine by 48% ± 34%.
Interacties die relevant zijn voor zidovudine Beperkte gegevens laten zien dat na gelijktijdige toediening van zidovudine en rifampicine de AUC- waarde van zidovudine met 48% ± 34% afneemt.
Dose modifications of zidovudine in this situation have not been formally evaluated.
Aanpassingen van de dosering in deze situatie zijn nog niet formeel geëvalueerd.
Limited data suggest that probenecid increases the mean half-life and area under the plasma concentration curve of zidovudine by decreasing glucuronidation.
9 Beperkte gegevens duiden erop dat probenecide de gemiddelde halfwaardetijd en de AUC van zidovudine verhoogt door afnemende glucuronidering.
Patients receiving both drugs should be closely monitored for haematological toxicity.
Patiënten die beide geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op hematologische toxiciteit.
These observations suggest that phenytoin concentrations should be carefully monitored in patients receiving Trizivir and phenytoin.
Fenytoïnespiegels dienen derhalve nauwkeurig gecontroleerd te worden bij patiënten die met Trizivir en fenytoïne worden behandeld.
In a pharmacokinetic study co-administration of zidovudine and atovaquone tablets showed a decrease in zidovudine clearance after oral dosing leading to a 35% ± 23% increase in plasma zidovudine AUC.
Gegevens uit een farmacokinetische studie met gelijktijdige toediening van zidovudine en atovaquone tabletten wijzen op een afname van de klaring van zidovudine na orale inname met als gevolg dat de AUC-waarde van zidovudine in het plasma met 35% ± 23% toeneemt.
The mode of interaction is unknown and as higher concentrations of atovaquone can be achieved with atovaquone suspension it is possible that greater changes in the AUC values for zidovudine might be induced when atovaquone is administered as a suspension.
Het werkingsmechanisme is onbekend en omdat hogere concentraties atovaquone kunnen worden bereikt met atovaquone suspensie, is het mogelijk dat grotere veranderingen in de AUC-waarden voor zidovudine geïnduceerd kunnen worden als atovaquone wordt toegediend als suspensie.
As only limited data are available the clinical significance of this is not known.
Gezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.
Zidovudine and stavudine in combination are antagonistic in vitro, therefore, the concomitant use of stavudine with Trizivir should be avoided (see Section 4.4).
In vitro werkt de combinatie van zidovudine met stavudine antagonistisch, daarom dient gelijktijdig gebruik van stavudine met Trizivir te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Exacerbation of anaemia due to ribavirin has been reported when zidovudine is part of the regimen used to treat HIV although the exact mechanism remains to be elucidated.
Exacerbatie van anemie als gevolg van het gebruik van ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakte van het regime om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog onbekend is.
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt afgeraden met het oog op een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Consideration should be given to replacing zidovudine in a combination ART regimen if this is already established.
Men dient te overwegen om zidovudine te vervangen in een antiretrovirale combinatietherapie als dit al is ingesteld.
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine induced anaemia.
Dit is met name van belang bij patiënten met een bekende historie van zidovudine geïnduceerde anemie.
Concomitant treatment, especially acute therapy, with potentially nephrotoxic or myelosuppressive medicinal products (e. g. systemic pentamidine, dapsone, pyrimethamine, co-trimoxazole, amphotericin, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine and doxorubicin) may also increase the risk of adverse reactions to zidovudine.
Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijv. systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan eveneens leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine.
If concomitant therapy with Trizivir and any of these medicinal products is necessary then extra care should be taken in monitoring renal function and haematological parameters and, if required, the dosage of one or more agents should be reduced.
Indien gelijktijdige behandeling met een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient bijzondere zorg te worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.
Limited data from clinical trials do not indicate a significantly increased risk of adverse reactions to zidovudine with co-trimoxazole (see interaction information above relating to lamivudine and cotrimoxazole) aerosolised pentamidine, pyrimethamine and acyclovir at doses used in prophylaxis.
Beperkte gegevens uit klinische studies duiden niet op een significant verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie interactie informatie hierboven betreffende lamivudine en cotrimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in doseringen gebruikt voor profylaxe.
9 Clarithromycin tablets reduce the absorption of zidovudine.
Clarithromycine tabletten reduceren de absorptie van zidovudine.
This can be avoided by separating the administration of Trizivir and clarithromycin by at least two hours.
Dit kan vermeden worden door tussen de toediening van Trizivir en clarithromycine ten minste een periode van twee uur te wachten.
4.6 Pregnancy and lactation
10 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Trizivir is not recommended during pregnancy.
Zwangerschap Het gebruik van Trizivir tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
There are no data on the use of Trizivir in pregnancy.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Trizivir tijdens de zwangerschap.
Placental transfer of lamivudine and zidovudine occurs in humans, and for abacavir has been confirmed in animals.
Passage door de placenta van lamivudine en zidovudine treedt op bij de mens en is voor abacavir aangetoond in proefdieren.
Studies with abacavir, lamivudine and zidovudine in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Studies met abacavir, lamivudine en zidovudine in proefdieren hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
As the active substances of Trizivir may inhibit DNA replication any use, especially during the first trimester, presents a potential risk to the foetus.
Omdat de werkzame bestanddelen van Trizivir DNA replicatie kunnen remmen, is elk gebruik vooral tijdens het eerste trimester van de zwangerschap een mogelijk risico voor de foetus.
Both lamivudine and zidovudine are excreted in human milk at similar concentrations to those found in serum.
Borstvoeding Zowel lamivudine als zidovudine wordt bij de mens uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in het serum.
It is expected that abacavir will also be secreted into human milk, although this has not been confirmed.
Het is te verwachten dat abacavir ook wordt uitgescheiden in de moedermelk, hoewel dit niet is bevestigd.
It is therefore recommended that mothers do not breast-feed their babies while receiving treatment with Trizivir.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders die Trizivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Bovendien wordt geadviseerd dat HIV- geïnfecteerde vrouwen onder geen enkele omstandigheid hun baby’ s borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen.
The clinical status of the patient and the adverse event profile of Trizivir should be borne in mind when considering the patient’ s ability to drive or operate machinery.
De klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Trizivir moet in gedachten worden gehouden wanneer de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen van een patiënt worden bekeken.
Adverse reactions have been reported with abacavir, lamivudine and zidovudine used separately or in combination for therapy of HIV disease.
Overzicht Bijwerkingen zijn gerapporteerd met abacavir, lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie tijdens de behandeling van de HIV-ziekte.
Because Trizivir contains abacavir, lamivudine and zidovudine, the adverse reactions associated with these compounds may be expected.
Omdat Trizivir abacavir, lamivudine en zidovudine bevat, kunnen de bijwerkingen die geassocieerd zijn met deze stoffen verwacht worden.
Hypersensitivity to abacavir (see also section 4.4):
Overgevoeligheid voor abacavir (zie ook rubriek 4.4):
In clinical studies, approximately 5% of subjects receiving abacavir developed a hypersensitivity reaction; some of these were life-threatening and resulted in fatal outcome despite taking precautions.
In klinische studies trad bij circa 5% van de patiënten die abacavir toegediend kregen een overgevoeligheidsreactie op; sommige van deze reacties waren levensbedreigend met fatale afloop ondanks het feit dat voorzorgsmaatregelen werden genomen.
This reaction is characterised by the appearance of symptoms indicating multi-organ/ body-system involvement.
Deze reactie wordt gekarakteriseerd door het optreden van symptomen die duiden op de betrokkenheid van meerdere orgaansystemen.
Almost all patients developing hypersensitivity reactions will have fever and/ or rash (usually maculopapular or urticarial) as part of the syndrome, however hypersensitivity reactions have occurred without rash or fever.
Bijna alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, er zijn echter ook overgevoeligheidsreacties opgetreden zonder koorts of huiduitslag.
The signs and symptoms associated with hypersensitivity to abacavir are summarised in Table 1.
De tekenen en symptomen die geassocieerd worden met overgevoeligheid voor abacavir worden opgesomd in Tabel 1.
These have been identified either from clinical studies or post marketing surveillance.
Deze zijn waargenomen in klinische studies of postmarketing surveillance.
Some patients with hypersensitivity reactions were initially thought to have gastroenteritis, respiratory disease (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) or a flu-like illness.
Van sommige patiënten met een overgevoeligheidsreactie werd aanvankelijk gedacht dat zij leden aan gastro-enteritis, een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of een griepachtige ziekte.
This delay in diagnosis of hypersensitivity has resulted in abacavir being continued or re-introduced, leading to more severe hypersensitivity reactions or death.
De vertraging in het stellen van de diagnose overgevoeligheidsreactie heeft ertoe geleid dat de behandeling met abacavir werd voortgezet of hervat, met als gevolg ernstigere overgevoeligheidsreacties of overlijden.
Therefore, the diagnosis of hypersensitivity reaction should be carefully considered for patients presenting with symptoms of these diseases.
De diagnose overgevoeligheidsreactie moet dan ook zorgvuldig worden overwogen bij patiënten bij wie symptomen van bovengenoemde aandoeningen zich voordoen.
10 Symptoms usually appeared within the first six weeks (median time to onset 11 days) of initiation of treatment with abacavir, although these reactions may occur at any time during therapy.
Alhoewel overgevoeligheidsreacties op elk moment gedurende de behandeling voor kunnen komen, traden symptomen van deze reacties gewoonlijk op binnen de eerste 6 weken na het begin van de behandeling met abacavir (de gemiddelde duur van de behandeling voordat de reacties optraden was
Close medical supervision is necessary during the first two months, with consultations every two weeks.
Nauwkeurige medische controle is noodzakelijk gedurende de eerste twee maanden, waarbij elke twee weken een controlebezoek dient plaats te vinden.
It is likely that intermittent therapy may increase the risk of developing sensitisation and therefore occurrence of clinically significant hypersensitivity reactions.
Het is waarschijnlijk dat het onderbreken van de behandeling het risico van het ontwikkelen van sensibilisatie vergroot en daarmee het optreden van klinisch significante overgevoeligheidsreacties.
Consequently, patients should be advised of the importance of taking Trizivir regularly.
Daarom moeten patiënten worden gewezen op het belang van het regelmatig innemen van Trizivir.
Restarting Trizivir, or any other medicinal product containing abacavir, following a hypersensitivity reaction would result in a prompt return of symptoms within hours.
Het opnieuw starten van de behandeling met Trizivir of met enig ander geneesmiddel dat abacavir bevat na een overgevoeligheidsreactie resulteert in een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren.
This recurrence of the hypersensitivity reaction was usually more severe than on initial presentation and may include life- threatening hypotension and death.
Deze hernieuwde reactie was gewoonlijk ernstiger dan de eerste en kan o.a. bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.
Patients who develop this hypersensitivity reaction must discontinue Trizivir and must never be rechallenged with Trizivir, or any other medicinal product containing abacavir (i. e.
Patiënten die deze overgevoeligheidsreactie ontwikkelen dienen te stoppen met de behandeling met Trizivir en mogen nooit meer Trizivir of enig ander abacavir bevattend geneesmiddel (d.w.z.
Kivexa, Ziagen).
Kivexa, Ziagen) gebruiken.
To avoid a delay in diagnosis and minimise the risk of a life-threatening hypersensitivity reaction, Trizivir must be permanently discontinued if hypersensitivity cannot be ruled out, even when other diagnoses are possible (respiratory disease, flu-like illness, gastroenteritis or reactions to other medications).
Om een vertraging in het stellen van de diagnose te voorkomen en het risico op een levensbedreigende overgevoeligheidsreactie te beperken, dient de behandeling met Trizivir definitief te worden gestopt wanneer overgevoeligheid niet kan worden uitgesloten, zelfs wanneer andere diagnoses mogelijk zijn (respiratoire aandoeningen, griepachtige ziekte, gastro-enteritis of reacties op andere geneesmiddelen).
Moreover, on very rare occasions hypersensitivity reactions have been reported in patients who have restarted therapy and who had no preceding symptoms of a hypersensitivity reaction.
overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die de therapie hervat hebben en die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden.
Each patient must be warned about this hypersensitivity reaction to abacavir.
Elke patiënt dient te worden gewaarschuwd over deze overgevoeligheidsreactie voor abacavir.
Summary of signs and symptoms associated with hypersensitivity to abacavir (Signs and symptoms reported in at least 10% of patients with a hypersensitivity reaction to abacavir are in bold text).
Samenvatting van tekenen en symptomen die geassocieerd zijn met overgevoeligheid voor abacavir (Tekenen en symptomen die gemeld zijn in ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie voor abacavir zijn vetgedrukt).
Gastrointestinal tract
Orgaansysteem Gastro-intestinaal
Nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, mouth ulceration
Bijwerking Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, zweren in de mond
Neurological/ psychiatry
Neurologisch / psychiatrisch
Myalgia, rarely myolysis, arthralgia, elevated creatine phosphokinase
Myalgie, zelden myolyse, artralgie, verhoogde creatine-fosfokinase
Dyspnoea, sore throat, cough, adult respiratory distress syndrome, respiratory failure
Dyspnoe, keelpijn, hoesten, shocklong (ARDS), respiratoire insufficiëntie
Skin
Huid
Rash (usually maculopapular or urticarial)
Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)
Miscellaneous
Overige
Fever, lethargy, malaise, oedema, lymphadenopathy, hypotension, conjunctivitis, anaphylaxis
Koorts, lethargie, malaise, conjunctivitis, anafylaxie
They are listed by body system, organ class and absolute frequency.
12 Bijwerkingen gemeld met de afzonderlijke bestanddelen De bijwerkingen die gemeld zijn bij gebruik van abacavir, lamivudine en zidovudine worden weergegeven in tabel 2, naar orgaansysteem, orgaanklasse en absolute frequentie.
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10,000).
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).
Care must be taken to eliminate the possibility of a hypersensitivity reaction if any of these symptoms occur.
Zorgvuldigheid dient te worden betracht om de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie uit te sluiten als een van deze symptomen optreedt.
Adverse reactions reported with the individual components of Trizivir
Bijwerkingen gemeld voor de afzonderlijke componenten van Trizivir.
IMPORTANT: for information on abacavir hypersensitivity, see the description above in the boxed information and Table 1
BELANGRIJK: zie voor informatie over overgevoeligheid voor abacavir de bovenstaande beschrijving in de omkaderde informatie en in Tabel 1
Uncommon: neutropenia, anaemia (both occasionally severe), thrombocytopenia Very rare: pure red cell aplasia
Soms: neutropenie, anemie (beide soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Common: anaemia, neutropenia and leucopenia Uncommon: thrombocytopenia and pancytopenia with marrow hypoplasia Rare: pure red cell aplasia Very rare: aplastic anaemia
Vaak: anemie, neutropenie en leukopenie Soms: trombocytopenie en pancytopenie met beenmerghypoplasie Zelden: aplasie van de rode bloedcellen Zeer zelden: aplastische anemie
Rare: anorexia, lactic acidosis in the absence of hypoxaemia
Zelden: anorexia, lactaatacidose zonder hypoxemie
Rare: anxiety, depression
Zelden: angst, depressie
Common: headache, insomnia
Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid
Very common: headache
Zeer vaak: hoofdpijn
Very rare: peripheral neuropathy (paraesthesiae)
Zeer zelden: perifere neuropathie (paresthesie)
Common: dizziness Rare: insomnia, paraesthesia, somnolence, loss of mental acuity, convulsions
Vaak: duizeligheid Zelden: slapeloosheid, paresthesie, slaperigheid, verlies van mentale scherpte, convulsies
Rare: cardiomyopathy
Zelden: cardiomyopathie
Abacavir
13 Abacavir
Gastrointestinal disorders
Vaak: hoesten, neussymptomen
Common: nausea, vomiting, Common: nausea, vomiting,
Soms: dyspnoe Zelden: hoesten
diarrhoea Rare: pancreatitis
Vaak: misselijkheid, diarree Zelden: pancreatitis
abdominal pain, diarrhoea Rare: rises in serum amylase, pancreatitis
Vaak: misselijkheid, braken, buikpijn, diarree Zelden: verhogingen van serumamylase, pancreatitis
Common: vomiting, abdominal pain, and diarrhoea Uncommon: flatulence Rare: oral mucosa pigmentation, taste disturbance dyspepsia, pancreatitis
Zeer vaak: misselijkheid Vaak: braken, buikpijn en diarree Soms: flatulentie Zelden: pigmentatie van het mondslijmvlies, smaakstoornisdyspepsie, pancreatitis
Uncommon: transient rises in liver enzymes (AST, ALT) Rare: hepatitis
leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Common: raised blood levels of liver enzymes and bilirubin Rare: liver disorders such as severe hepatomegaly with steatosis,
Zelden: leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose
Common: rash (without systemic symptoms) Very rare: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
Vaak: systemische
Common: rash, alopecia
(zonder Vaak: uitslag, alopecia
Uncommon: rash and pruritus Rare: nail and skin pigmentation, urticaria and sweating
huidpigmentatie, urticaria
Common: arthralgia, muscle disorders Rare: rhabdomyolysis
Vaak: spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
Common: myalgia Uncommon: myopathy
Vaak: myalgie Soms: myopathie
Rare: urinary frequency
Zelden: mictiefrequentie
Rare: gynaecomastia
Zelden: gynaecomastie
Common: fever, lethargy, fatigue
Vaak:
Common: fatigue, malaise, fever
koorts,
Common: malaise Uncommon: fever, generalised pain and asthenia Rare: chills, chest pain, and influenza-like syndrome
lethargie, Vaak: vermoeidheid, malaise, Vaak: malaise
Adverse reactions associated with
vermoeidheid
abacavir:
koorts
13 Many of the adverse reactions listed above occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity.
14 Bijwerkingen geassocieerd met abacavir Veel van de hierboven genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken, diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten met een overgevoeligheid voor abacavir.
Therefore, patients with any of these symptoms should be carefully evaluated for the presence of this hypersensitivity reaction.
Derhalve dienen patiënten met één van deze symptomen nauwkeurig beoordeeld te worden op de aanwezigheid van deze overgevoeligheidsreactie.
If Trizivir has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see Section 4.4).
Indien behandeling met Trizivir moet worden afgebroken bij patiënten die één van deze symptomen ervaren en bij wie de beslissing voor herstarten van een abacavir bevattend geneesmiddel wordt gemaakt, moet dit uitsluitend plaatsvinden op een locatie waar medische assistentie direct beschikbaar is (zie rubriek 4.4).
Very rarely cases of erythema multiforme, Stevens Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported where abacavir hypersensitivity could not be ruled out.
Zeer zelden zijn gevallen gerapporteerd van erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndroom en toxische epidermale necrolyse, waarbij overgevoeligheid voor abacavir niet kan worden uitgesloten.
In such cases medicinal products containing abacavir should be permanently discontinued.
In dergelijke gevallen dient het gebruik van abacavir-bevattende geneesmiddelen definitief te worden gestaakt.
Haematological adverse reactions with zidovudine
Hematologische bijwerkingen met zidovudine Anemie, neutropenie en leukopenie traden vaker op bij hogere doseringen (1200 tot 1500 mg/dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/mm3.
Dosage reduction or cessation of therapy may become necessary (see section 4.4).
Verlaging van de dosering of staken van de behandeling kan dan nodig worden (zie rubriek 4.4).
The anaemia may necessitate transfusions.
De anemie kan bloedtransfusies noodzakelijk maken.
Treatment with nucleoside analogues has been associated with cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, (see section 4.4).
Lactaatacidose Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Lipodystrofie/metabole afwijkingen Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (“ buffalo hump”).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrose Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
There is no experience of overdose with Trizivir.
Er is geen ervaring met overdosering van Trizivir.
No fatalities occurred, and all patients recovered.
Er waren geen gevallen met dodelijke afloop en alle patiënten herstelden.
Single doses up to 1200 mg and daily doses up to 1800 mg of abacavir have been administered to patients in clinical studies.
Enkelvoudige doses tot 1200 mg en dagelijkse doses tot 1800 mg abacavir werden toegediend aan patiënten in klinisch onderzoek.
No unexpected adverse reactions were reported.
Er werden geen onverwachte bijwerkingen gemeld.
The effects of higher doses are not known.
Het effect van hogere doses is niet bekend.
14 If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
15 In geval van overdosering moet de patiënt geobserveerd worden voor tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdose, although this has not been studied.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosering.
Haemodialysis and peritoneal dialysis appear to have a limited effect on elimination of zidovudine, but enhance the elimination of the glucuronide metabolite.
Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar bevorderen wel de eliminatie van de glucuronide metaboliet.
It is not known whether abacavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door middel van peritoneale dialyse of hemodialyse.
ATC Code:
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code:
Mechanism of action: Abacavir, lamivudine and zidovudine are all NRTIs, and are potent selective inhibitors of HIV-1 and HIV-2. All three medicinal products are metabolised sequentially by intracellular kinases to the respective 5′ -triphosphate (TP).
Alle drie de geneesmiddelen worden stapsgewijs gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen tot de respectievelijke 5′ -trifosfaten (TP).
Lamivudine-TP, carbovir-TP (the active triphosphate form of abacavir) and zidovudine-TP are substrates for and competitive inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT).
Carbovir-TP (de actieve trifosfaatvorm van abacavir), lamivudine- TP en zidovudine-TP zijn substraten en competitieve remmers van HIV-reverse-transcriptase (RT).
However, their main antiviral activity is through incorporation of the monophosphate form into the viral DNA chain, resulting in chain termination.
Hun belangrijkste werkingsmechanisme berust echter op de incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, hetgeen uiteindelijk resulteert in ketenbeëindiging.
Abacavir, lamivudine and zidovudine triphosphates show significantly less affinity for host cell DNA polymerases.
Abacavir-, lamivudine- en zidovudinetrifosfaat hebben een significant lagere affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercellen.
Lamivudine has been shown to be highly synergistic with zidovudine, inhibiting the replication of HIV in cell culture.
Het is aangetoond dat lamivudine in hoge mate synergistisch werkt met zidovudine bij de remming van HIV-replicatie in celculturen.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with nevirapine and zidovudine.
Abacavir vertoont in vitro synergie met nevirapine en zidovudine.
It has been shown to be additive in combination with didanosine,, stavudine and lamivudine.
Er werd aangetoond dat het additief werkt in combinatie met didanosine, stavudine en lamivudine.
In vitro resistance:
In-vitro resistentie:
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the RT codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
Abacavir-resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het RT- codon-gebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F).
In vivo resistance (Therapy naïve patients):
In-vivo resistentie (therapienaïeve patiënten):
Most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in a pivotal clinical trial with Combivir (fixed dose combination of lamivudine and zidovudine) showed either no NRTI-related changes from baseline (15%) or only M184V or M184I selection (78%).
De meeste patiënten, die virologisch faalden op een regime met abacavir in een pivotal klinische studie met combivir (vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine), vertoonden geen NRTI- geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (15%) of alleen M184V of M184I selectie (78%).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (85%), and selection of L74V, K65R and Y115F was not observed (see Table).
De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (85%), en er werd geen selectie waargenomen van L74V, K65R of Y115F (zie tabel).
Thymidine analogue mutations (TAMs) which are selected by zidovudine (ZDV) were also found (8%).
Thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM’ s), geselecteerd door zidovudine, werden eveneens gevonden (8%).
Abacavir + Combivir
16 Therapie Aantal personen Aantal met virologisch falen
282
abacavir + Combivir 282 43
Number of On-Therapy Genotypes
Aantal op-therapie genotypes
K65R L74V Y115F M184V/ I TAMs1 1.
K65R 0 L74V 0 Y115F 0 M184V/I TAMs1 1.
Number of subjects with ≥ 1 TAM.
Aantal personen met ≥ 1 TAM’ s.
TAMs might be selected when thymidine analogs are associated with abacavir.
TAM’ s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir.
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
In een meta- analyse van zes klinische studies werden TAM’ s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon zodivudine bevatten (22/86, 26%).
In addition, the selection of L74V and K65R was reduced when co-administered with ZDV (K65R: without ZDV:
Daarnaast was de selectie van L74V en K65R verminderd wanneer tegelijkertijd ZDV werd toegediend (K65R: zonder ZDV:
13/ 127, 10%; with ZDV:
13/127, 10%; met ZDV:
1/ 86, 1%; L74V: without ZDV:
1/86, 1%; L74V: zonder ZDV:
51/ 127, 40%; with ZDV:
51/127, 40%; met ZDV:
2/ 86, 2%).
2/86, 2%).
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy and confers high-level resistance to lamivudine.
De M184V of M184I varianten ontstaan bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie en verschaffen een hoge resistentie tegen lamivudine.