qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This composite endpoint can be considered as representative for CV morbidity and mortality, and has translated into this indication in many medicinal products that have been discussed in the CHMP (e. g. statins).
Dit samengestelde eindpunt kan worden beschouwd als representatief voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en heeft geleid tot deze indicatie in veel geneesmiddelen die in het CHMP werden besproken (bijv. statines).
At the time of the study, beta-blockade alone, or in combination with diuretics had shown to reduce rates of many CV events by 15-45%.
Ten tijde van de studie was van bètablokkers, alleen of in combinatie met diuretica, aangetoond dat ze het aantal cardiovasculaire events verlaagden met 15-45%.
In the LIFE study an additional benefit was noted with regards to stroke for the losartan based strategy, and effects were similar with regard to MI and CV mortality, indicating that the demonstrated beneficial effect of beta-blockade on CV morbidity and mortality in general was also present for losartan.
Dit wees erop dat het aangetoonde heilzame effect van bètablokkering op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in het algemeen ook van toepassing was op losartan.
Since then the beneficial effect of atenolol regarding CV morbidity and mortality has been questioned.
Sindsdien werd het heilzame effect van atenolol op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in vraag gesteld.
A recent review in the BMJ shows that specifically the preventive effect on stroke of atenolol is lower than for other antihypertensives; RR of 1.26 (95%CI:
Uit een recent rapport in de British Medical Journal (BMJ) blijkt dat meer specifiek het preventieve effect van atenolol op beroerte minder groot is dan dat van andere antihypertensiva; RR van 1,26 (95% CI:
1.15 to 1.38).
1,15 tot 1,38).
As a consequence the observed 25% risk reduction with losartan versus atenolol brings the protective effect of losartan on stroke in the same range as for other antihypertensives.
Door de waargenomen risicoverlaging van 25% met losartan versus atenolol, situeert het beschermende effect van losartan op beroerte zich nu binnen hetzelfde bereik als dat van andere antihypertensiva.
Therefore, whilst the proposed indication for losartan monotherapy was considered approvable after a majority vote by the CHMP plenum and is supported with the following wording: “ reduction of risk of stroke in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy, documented by ECG”, the following considerations apply for the FDC:
Daarom, aangezien werd besloten dat de voorgestelde indicatie voor een monotherapie met losartan kon worden goedgekeurd na een meerderheidsstemming van het voltallige CHMP en wordt ondersteund met de volgende vermelding: “ verlaging van het risico op beroerte bij hypertensiepatiënten met hypertrofie van de linkerhartkamer, gedocumenteerd met een ECG”, gelden de volgende overwegingen voor de vaste- dosiscombinatie:
The CHMP was concerned that there is no evidence that supports each of the two substances in Cozaar Comp (losartan and HCTZ) having a documented contribution to the claimed indication as required by the The NfG on fixed dose combination products.
Het CHMP was bezorgd om het feit dat er geen bewijs was dat ondersteunt dat elk van de twee substanties in Cozaar Comp (losartan en HCTZ) een gedocumenteerde bijdrage leveren aan de geclaimde indicatie zoals vereist door de The NfG over vaste-combinatieproducten.
In the losartan group 44% of the patients received HCTZ, in the atenolol group 38%.
In de losartan-groep kreeg 44% van de patiënten HCTZ, in de atenolol-groep 38%.
The MAH did not provide data showing that those patients receiving HCTZ had a clinical advantage with respect to clinical endpoints in comparison to those not receiving HCTZ.
De vergunninghouder leverde geen gegevens waaruit bleek dat die patiënten die HCTZ kregen een klinisch voordeel hadden met betrekking tot de klinische eindpunten in vergelijking met diegene die geen HCTZ kregen.
The MAH was asked to provide data on safety and efficacy for these subgroups of patients (Losartan, Atenolol, Losartan + HCTZ, Atenolol + HCTZ) in order to gain more insight into the contribution of HCTZ to the overall benefit risk ratio.
De vergunninghouder werd gevraagd om gegevens te leveren over de veiligheid en werkzaamheid voor deze subgroepen van patiënten (Losartan, Atenolol, Losartan + HCTZ, Atenolol + HCTZ) om meer inzicht te verwerven in de bijdrage van HCTZ tot de globale risico-batenverhouding.
In addition, a prevention indication for HCTZ alone, based on the LIFE data is not considered approvable.
Daarnaast wordt een preventie-indicatie voor HCTZ alleen, op basis van de LIFE-resultaten, niet beschouwd als in aanmerking komend voor goedkeuring.
Therefore, the CHMP considered that the benefit risk for the indication Reduction in risk of cardiovascular morbidity and mortality (or risk of stroke_) in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy is negative and this indication is not acceptable for the FDC.
Daarom was het CHMP van oordeel dat de risico-batenverhouding voor de indicatie Verlaging van het risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (of risico op beroerte) bij hypertensiepatiënten met
Section 4.3 Contra-indications The CHMP considered that the following contra-indications should be included in the SPC in all MSs:
15 hypertrofie van de linkerhartkamer negatief is en dat deze indicatie niet acceptabel is voor de vaste- dosisccombinatie.
Severe renal impairment; Electrolyte disturbances such as hyponatremia, hypokalemia, hypercalcemia; Hyperuricaemia; Pregnancy and lactation; LAPP lactose deficiency; Liver insufficiency; Addison’ s disease.
Rubriek 4.3 Contra-indicaties Het CHMP was van oordeel dat de volgende contra-indicaties zouden moeten worden opgenomen in de SPC in alle lidstaten: ernstige nierinsufficiëntie, elektrolytenstoornissen zoals hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, hyperuricemie, zwangerschap en borstvoeding; LAPP-lactostedeficiëntie, leverinsufficiëntie, ziekte van Addison.
Given that the paediatric worksharing group is still ongoing, a definite working can only be implemented with respect to studies in children and adolescents after the procedure is finalised.
Gezien de pediatrische worksharing-groep nog lopende is, kan een definitieve werking enkel worden geïmplementeerd voor wat betreft studies bij kinderen en adolescenten na voltooiing van de procedure.
Section 4.4 Special warnings and precautions for use:
Rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik:
Haemodialysis; Black patients; Obstructive valvular disease; Surgery/ anaesthesia.
Het CHMP was van oordeel dat de volgende waarschuwingen zouden moeten worden opgenomen in de SPC in alle lidstaten: hemodialyse; zwarte patiënten; obstructieve valvulaire ziekte; operaties/anesthesie.
Given that the paediatric worksharing group is still ongoing, a definite working can only be implemented with respecto to studies in children and adolescents after the procedure is finalised.
Gezien de pediatrische worksharing-groep nog lopende is, kan een definitieve werking enkel worden geïmplementeerd voor wat betreft studies bij kinderen en adolescenten na voltooiing van de procedure.
Pregnancy and Lactation The CHMP considered that the text concerning pregnancy and lactation in the SPC (sections 4.3, 4.4 and 4.6) should be amended to include the outcome of the PhVWP report on ACE Inhibitors and
Zwangerschap en borstvoeding Het CHMP was van oordeel dat de tekst over zwangerschap en borstvoeding in de SPC (rubriek 4.3, 4.4 en 4.6) zou moeten worden gewijzigd met vermelding van het resultaat van het PhVWP-rapport over ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA’ s) en aanbevelingen omtrent het gebruik tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (EMEA/CHMP/PhVWP/474692/2007).
Pregnancy and Lactation should be contraindicated and the appropriate wording included in sections 4.3, 4.4 and 4.6 of the SPC, and the relevant sections of the Package Leaflet.
Zwangerschap en borstvoeding zouden gecontra-indiceerd moeten zijn en de gepaste vermeldingen zouden moeten worden opgenomen in rubriek 4.3, 4.4 en 4.6 van de SPC en de relevante rubrieken van de bijsluiter.
- The scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics,
- het bereik van de verwijzing de harmonisatie was van de samenvattingen van de productkenmerken, de
labelling and package leaflet.
etikettering en de bijsluiter,
- The Summaries of Products Characteristic, labelling and package leaflet proposed by the Marketing
- de samenvattingen van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter voorgesteld door de
Authorisation Holders have been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee.
vergunninghouders werden geëvalueerd op basis van de ingediende documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité,
- the CHMP concluded that the Marketing Authorisation could be harmonised on the following
- het CHMP van oordeel was dat de vergunning voor het in de handel brengen kon worden
indication:
geharmoniseerd op de volgende indicatie:
• Treatment of hypertension in patients whose blood pressure is not adequately controlled on losartan or hydrochlorothiazide.
• behandeling van hypertensie bij patiënten van wie de bloeddruk niet adequaat kan worden gecontroleerd met hydrochloorthiazide of losartan,
- the CHMP concluded that the data are not supportive of the following indications and therefore they
- het CHMP van oordeel was dat de gegevens de volgende indicaties niet ondersteunden en daarom
should be removed from the marketing authorisation:
zouden moeten verwijderd van de vergunning voor het in de handel brengen:
• as first step treatment in patients with moderate to severe hypertension and in patients with high or very high cardiovascular risk
• als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met matige tot ernstige hypertensie en bij patiënten met hoog of zeer hoog cardiovasculair risico,
• Reduction of cardiovascular morbidity and mortality (or risk of stroke) in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy.
• verlaging van het risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (of risico op beroerte) bij hypertensiepatiënten met hypertrofie van de linkerhartkamer,
- Pregnancy and Lactation should be contraindicated and the appropriate wording included in sections
- zwangerschap en borstvoeding gecontra-indiceerd zouden moeten zijn en de gepaste vermeldingen
4.3, 4.4 and 4.6 of the SPC, and the relevant sections of the Package Leaflet.
zouden moeten worden opgenomen in de rubrieken 4.3, 4.4 en 4.6 van de SPC en de relevante rubrieken van de bijsluiter,
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Cozaar Comp. and associated names (see Annex I).
adviseert het CHMP de wijziging van de Vergunning(en) voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter zijn weergegeven in bijlage III voor Cozaar Comp. en aanverwante namen (zie bijlage I).
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
19 1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Cozaar Comp and associated names (see Annex I) 50 mg/ 12.5 mg film-coated tablets Cozaar Comp and associated names (see Annex I) 100 mg/ 12.5 mg film-coated tablets Cozaar Comp and associated names (see Annex I) 100 mg/ 25 mg film-coated tablets
Cozaar Comp en verwante namen (zie Bijlage I) 100 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten Cozaar Comp en verwante namen (zie Bijlage I) 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten
[To be implemented nationally]
2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Cozaar Comp 50 mg/12,5 mg:
Cozaar Comp 50 mg/ 12.5 mg Each tablet contains 50 mg of losartan (as potassium salt) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide (HCTZ) as the active ingredients.
Elke tablet bevat 50 mg losartan (als kaliumzout) en 12,5 mg hydrochloorthiazide (HCTZ) als werkzame bestanddelen.
Cozaar Comp 100 mg/ 12.5 mg Each tablet contains 100 mg of losartan (as potassium salt) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide (HCTZ) as the active ingredients.
Elke tablet bevat 100 mg losartan (als kaliumzout) en 12,5 mg hydrochloorthiazide (HCTZ) als werkzame bestanddelen.
Cozaar Comp 100 mg/ 25 mg Each tablet contains 100 mg of losartan (as potassium salt) and 25 mg of hydrochlorothiazide (HCTZ) as the active ingredients.
Elke tablet bevat 10mg losartan (als kaliumzout) en 25 mg hydrochloorthiazide (HCTZ) als werkzame bestanddelen.
Excipients Cozaar Comp 50 mg/ 12.5 mg Each tablet contains 63.13 mg lactose monohydrate.
Cozaar Comp 50 mg/12,5 mg:
Cozaar Comp 100 mg/ 12.5 mg Each tablet contains 88.40 mg lactose monohydrate.
Elke tablet bevat 63,13 mg lactosemonohydraat.
Cozaar Comp 100 mg/ 25 mg Each tablet contains 126.26 mg lactose monohydrate.
Elke tablet bevat 88,40 mg lactosemonohydraat.
For a full list of excipients, see section 6.1.
Elke tablet bevat 126,26 mg lactosemonohydraat.
[To be implemented nationally]
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Film coated tablets
Filmomhulde tabletten.
Cozaar Comp 50 mg/ 12.5 mg Yellow, oval film-coated tablets marked 717 on one side and plain or scored on the other.
Gele, ovale filmomhulde tabletten, met de ingeslagen code 717 aan één kant en glad of met breukgleuf aan de andere zijde.
The scoreline is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses.
De breukgleuf dient alleen om de tablet te kunnen doorbreken voor makkelijker slikken en niet om in gelijke doses te kunnen verdelen.
Cozaar Comp 100 mg/ 12.5 mg White, oval film-coated tablets marked 745 on one side and plain on the other.
Witte ovale, filmomhulde tabletten, met de ingeslagen code 745 aan één kant en glad aan de andere zijde.
Cozaar Comp 100 mg/ 25 mg Light yellow, oval film-coated tablets marked 747 on one side and plain on the other.
Licht gele, ovale filmomhulde tabletten, met de ingeslagen code 747 aan één kant en glad aan de andere zijde.
CLINICAL PARTICULARS
20 4 KLINISCHE GEGEVENS
20 4.1 Therapeutic indications
4.1 Therapeutische indicaties
Cozaar Comp is indicated for the treatment of essential hypertension in patients whose blood pressure is not adequately controlled on losartan or hydrochlorothiazide alone.
• Cozaar Comp is aangewezen voor de behandeling van essentiële hypertensie bij patiënten bij wie de bloeddruk met alleen losartan of hydrochloorthiazide onvoldoende verlaagd wordt.
Cozaar Comp may be administered with other antihypertensive agents.
Cozaar Comp kan met andere hypertensiva worden toegediend.
Cozaar Comp tablets should be swallowed with a glass of water Cozaar Comp may be administered with or without food.
Cozaar Comp kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Hypertension Losartan and hydrochlorothiazide is not for use as initial therapy, but in patients whose blood pressure is not adequately controlled by losartan potassium or hydrochlorothiazide alone.
Losartan en hydrochloorthiazide is niet bedoeld voor gebruik als aanvangstherapie, maar voor patiënten bij wie de bloeddruk met alleen kaliumlosartan of hydrochloorthiazide onvoldoende wordt verlaagd.
Dose titration with the individual components (losartan and hydrochlorothiazide) is recommended.
Dosistitratie met de individuele bestanddelen (losartan en hydrochloorthiazide) wordt aanbevolen.
When clinically appropriate direct change from monotherapy to the fixed combination may be considered in patients whose blood pressure is not adequately controlled.
Als dat klinisch gepast is kan een directe overstap van monotherapie naar de vaste combinatie worden overwogen bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende verlaagd wordt.
The usual maintenance dose of Cozaar Comp is one tablet of Cozaar Comp 50 mg/ 12.5 mg (losartan 50 mg/ HCTZ 12.5 mg) once daily.
De gebruikelijke onderhoudsdosering van Cozaar Comp is eenmaal daags één tablet Cozaar Comp 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg).
For patients who do not respond adequately to Cozaar Comp 50 mg/ 12.5 mg, the dosage may be increased to one tablet of Cozaar Comp 100 mg/ 25 mg (losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg) once daily.
Voor patiënten die niet voldoende op Cozaar Comp 50 mg/12,5 mg reageren kan de dosis worden verhoogd naar 1 tablet Cozaar Comp 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) 1 dd.
The maximum dose is one tablet of Cozaar Comp 100 mg/ 25 mg once daily.
De maximale dosis is 1 tablet Cozaar Comp 100 mg/25 mg 1 dd.
In general, the antihypertensive effect is attained within three to four weeks after initiation of therapy.
Over het algemeen wordt het bloeddrukverlagende effect binnen 3 tot 4 weken na aanvang van de therapie bereikt.
Cozaar Comp 100/ 12.5 (losartan 100 mg/ HCTZ 12.5 mg) is available for those patients titrated to 100 mg of Cozaar Comp who require additional blood pressure control.
Voor patiënten die naar 100 mg Cozaar zijn getitreerd en bij wie de bloeddruk verder moet worden verlaagd, is Cozaar Comp 100/12,5 (losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg) beschikbaar.
Use in patients with renal impairment and haemodialysis patients No initial dosage adjustment is necessary in patients with moderate renal impairment (i. e. creatinine clearance 30-50 ml/ min).
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (d.w.z. creatinineklaring 30-50 ml/min) hoeft de aanvangsdosis niet te worden aangepast.
Losartan and hydrochlorothiazide tablets are not recommended for haemodialysis patients.
Tabletten losartan/hydrochloorthiazide worden niet aanbevolen voor hemodialysepatiënten.
Losartan/ HCTZ tablets must not be used in patients with severe renal impairment (i. e. creatinine clearance < 30 ml/ min) (see section 4.3).
Tabletten losartan/HCTZ mogen niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Use in patients with intravascular volume depletion Volume and / or sodium depletion should be corrected prior to administration of Losartan/ HCTZ tablets.
Een volume- en/of natriumdepletie moet voor toediening van tabletten losartan/HCTZ worden gecorrigeerd.
Use in patients with hepatic impairment Losartan/ HCTZ is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (see section 4.3.).
Losartan/HCTZ is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Use in the elderly Dosage adjustment is not usually necessary for the elderly.
Gebruik bij ouderen Voor ouderen hoeft de dosering meestal niet te worden aangepast.
Use in children and adolescents (< 18 years) There is no experience in children and adolescents.
Er is geen ervaring opgedaan bij kinderen en adolescenten.
Therefore, losartan/ hydrochlorothiazide should not be administered to children and adolescents.
Daarom moet losartan/hydrochloorthiazide niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten.
21 • Refractory hyponatraemia • Symtomatic hyperuricaemia/ gout • 2nd and 3rd trimester of pregnancy (see section 4.4 and 4.6) • Lactation (see section 4.6) • Severe renal impairment (i. e. creatinine clearance < 30 ml/ min) • Anuria
• Overgevoeligheid voor losartan, sulfonamidederivaten (zoals hydrochloorthiazide) of voor één van de hulpstoffen. • Therapieresistente hypokaliëmie of hypercalciëmie • Ernstige leverfunctiestoornis; cholestase en aandoeningen met galstuwing • Refractaire hyponatriëmie • Symptomatische hyperurikemie/jicht • Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6) • Borstvoeding (zie rubriek 4.6) • Ernstige nierfunctiestoornis (d.w.z. creatinineklaring < 30ml/min) • Anurie
Angiooedema Patients with a history of angiooedema (swelling of the face, lips, throat, and/ or tongue) should be closely monitored (see section 4.8).
Angio-oedeem Patiënten bij wie in het verleden angio-oedeem is opgetreden (zwelling van het gelaat, lippen, keel en/of tong) moeten nauwkeurig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Hypotension and Intravascular volume depletion Symptomatic hypotension, especially after the first dose, may occur in patients who are volume- and/ or sodium-depleted by vigorous diuretic therapy, dietary salt restriction, diarrhoea or vomiting.
Hypotensie en intravasculaire volumedepletie Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten met volume- en/of natriumdepletie als gevolg van krachtige diuretische therapie, zoutbeperkt dieet, diarree of braken.
Such conditions should be corrected before the administration of Cozaar Comp tablets (see sections 4.2. and 4.3.).
Dergelijke aandoeningen moeten vóór toediening van tabletten Cozaar Comp worden gecorrigeerd (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Electrolyte imbalances Electrolyte imbalances are common in patients with renal impairment, with or without diabetes, and should be addressed.
Gestoorde elektrolytenhuishouding Een gestoorde elektrolytenhuishouding komt vaak voor bij patiënten met een nierfunctiestoornis, met of zonder diabetes, en moet behandeld worden.
Therefore, the plasma concentrations of potassium and creatinine clearance values should be closely monitored; especially patients with heart failure and a creatinine clearance between 30-50 ml/ min should be closely monitored.
Daarom moeten de plasmaconcentraties van het kalium en de creatinineklaring zorgvuldig worden gecontroleerd; met name patiënten met hartfalen en een creatinineklaring tussen 30-50 ml/min moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.
The concomitant use of potassium sparing diuretics, potassium supplements and potassium containing salt substitutes with losartan/ hydrochlorothiazide is not recommended (see section 4.5).
Gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen en zoutvervangers met kalium samen met losartan/hydrochloorthiazide wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Liver function impairment Based on pharmacokinetic data which demonstrate significantly increased plasma concentrations of losartan in cirrhotic patients, Cozaar Comp should be used with caution in patients with a history of mild to moderate hepatic impairment.
Leverfunctiestoornis Op grond van farmacokinetische gegevens die wijzen op een sterk verhoogde plasmaconcentratie losartan bij cirrotische patiënten, moet Cozaar Comp bij patiënten met een voorgeschiedenis van een lichte tot matige leverfunctiestoornis voorzichtig worden toegepast.
Therefore Cozaar Comp is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
Er is bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis geen therapeutische ervaring met losartan, daarom is Cozaar Comp gecontra- indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Renal function impairment As a consequence of inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone system, changes in renal function, including renal failure, have been reported (in particular, in patients whose renal function is dependent on the renin-angiotensin-aldosterone system, such as those with severe cardiac insufficiency or pre-existing renal dysfunction).
22 Nierfunctiestoornis Als gevolg van de remming van het renine-angiotensinesysteem zijn er veranderingen in de nierfunctie, waaronder nierinsufficiëntie gemeld (met name bij patiënten bij wie de nierfunctie afhangt van het renine- angiotensine-aldosteronsysteem, zoals die met ernstige hartinsufficiëntie of eerder bestaande nierdysfunctie).
As with other drugs that affect the renin-angiotensin-aldosterone system, increases in blood urea and serum creatinine have also been reported in patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney; these changes in renal function may be reversible upon discontinuation of therapy.
Net als met andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden zijn er ook verhogingen in het bloedureum en serumcreatinine gemeld bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of stenose van de arterie naar een enkele nier; deze veranderingen in nierfunctie kunnen na stopzetting van de therapie reversibel blijken.
Losartan should be used with caution in patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney.
Bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of stenose van de arterie naar een enkele nier moet losartan met voorzichtigheid worden toegepast.
Renal transplantation There is no experience in patients with recent kidney transplantation.
Niertransplantatie Er is geen ervaring bij patiënten met een recente niertransplantatie.
Primary hyperaldosteronism Patients with primary aldosteronism generally will not respond to antihypertensive drugs acting through inhibition of the renin-angiotensin system.
Primair hyperaldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme reageren over het algemeen niet op bloeddrukverlagende middelen die door remming van het renine-angiotensinesysteem werken.
Therefore, the use of Cozaar Comp tablets is not recommended.
Daarom wordt gebruik van Cozaar comp tabletten niet aanbevolen.
Coronary heart disease and cerebrovascular disease:
Coronaire hartziekte en cerebrovasculaire ziekte:
22 As with any antihypertensive agents, excessive blood pressure decrease in patients with ischaemic cardiovascular and cerebrovascular disease could result in a myocardial infarction or stroke.
Net als met alle antihypertensiva kan een extreme bloeddrukdaling bij patiënten met ischemische cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekte tot myocardinfarct of beroerte leiden.
In patients with heart failure, with or without renal impairment, there is - as with other drugs acting on the renin-angiotensin system - a risk of severe arterial hypotension, and (often acute) renal impairment.
Hartfalen Bij patiënten met hartfalen, met of zonder nierfunctiestoornis, is er – net al met andere middelen die op het renine-angiotensinesysteem inwerken – een risico op ernstige arteriële hypotensie, en (vaak acute) nierfunctiestoornis.
Aortic and mitral valve stenosis, obstructive hypertrophic cardiomyophathy As with other vasodilators, special caution is indicated in patients suffering from aortic or mitral stenosis, or obstructive hypertrophic cardiomyopathy.
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met andere vasodilatatoren moet in het bijzonder voorzichtigheid worden betracht bij patiënten die lijden aan aorta- of mitralisklepstenose, of obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Ethnic differences As observed for angiotensin converting enzyme inhibitors, losartan and the other angiotensin antagonists are apparently less effective in lowering blood pressure in black people than in non- blacks, possibly because of higher prevalence of low-renin states in the black hypertensive population.
Etnische verschillen Zoals is waargenomen met angiotensineconversie-enzymremmers, verlagen losartan en de andere angiotensineantagonisten de bloeddruk bij negroïde mensen kennelijk minder effectief dan bij niet- negroïde mensen, mogelijk vanwege een hogere prevalentie van een laag renine bij de negroïde hypertensieve populatie.
Pregnancy Cozaar Comp should not be initiated during pregnancy.
Zwangerschap Tijdens zwangerschap moet Cozaar Comp niet worden ingesteld.
Unless continued Losartan/ HTCZ therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti-hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
Tenzij voortzetting van de behandeling met losartan/HCTZ essentieel wordt geacht, moeten patiënten die zwanger willen worden, overgezet worden naar andere bloeddrukverlagende behandelingen met een vastgesteld veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap.
When pregnancy is diagnosed, treatment with Cozaar Comp should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started (see sections 4.3 and 4.6).
Als de zwangerschap wordt vastgesteld, moet behandeling met Cozaar Comp direct worden stopgezet en waar nodig moet alternatieve behandeling worden ingesteld (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Hydrochlorothiazide
23 Hydrochloorthiazide
Hypotension and electrolyte/ fluid imbalance As with all antihypertensive therapy, symptomatic hypotension may occur in some patients.
Hypotensie en gestoorde elektrolyten/vochthuishouding Net als met alle antihypertensieve therapie kan bij sommige patiënten symptomatische hypotensie optreden.
Patients should be observed for clinical signs of fluid or electrolyte imbalance, e. g., volume depletion, hyponatremia, hypochloremic alkalosis, hypomagnesemia or hypokalemia which may occur during intercurrent diarrhea or vomiting.
Patiënten moeten worden geobserveerd op klinische tekenen van een gestoorde vocht- of elektrolytenhuishouding, bijv. volumedepletie, hyponatriëmie, hypochloremische alkalose, hypomagnesiëmie of hypokaliëmie, wat bij intercurrente diarree en braken kan voorkomen.
Periodic determination of serum electrolytes should be performed at appropriate intervals in such patients.
Bij dergelijke patiënten moeten de serumelektrolyten met passende intervallen worden bepaald.
Dilutional hyponatraemia may occur in oedematous patients in hot weather.
Bij oedemateuze patiënten kan bij warm weer hyponatriëmie door verdunning optreden.
Metabolic and endocrine effects Thiazide therapy may impair glucose tolerance.
Metabole en endocriene effecten Behandeling met thiaziden kan de glucosetolerantie verminderen.
Dosage adjustment of antidiabetic agents, including insulin, may be required (see section 4.5).
Het kan nodig zijn om de dosering van antidiabetische middelen, waaronder insuline, aan te passen (zie rubriek 4.5).
Latent diabetes mellitus may become manifest during thiazide therapy.
Tijdens behandeling met thiaziden kan latent diabetes mellitus zichtbaar worden.
Thiazides may decrease urinary calcium excretion and may cause intermittent and slight elevation of serum calcium.
Thiaziden kunnen calciumexcretie in de urine verlagen en kunnen intermitterende en geringe verhogingen van het serumcalcium veroorzaken.
Marked hypercalcemia may be evidence of hidden hyperparathyroidism.
Sterke hypercalciëmie kan wijzen op verborgen hyperparathyroïdie.
Thiazides should be discontinued before carrying out tests for parathyroid function.
Voordat de functie van de bijschildklier wordt onderzocht, moet de thiazide worden stopgezet.
Increases in cholesterol and triglyceride levels may be associated with thiazide diuretic therapy.
In samenhang met diuretische therapie met thiaziden kunnen de cholesterol- en triglyceridespiegels stijgen.
Thiazide therapy may precipitate hyperuricemia and/ or gout in certain patients.
Behandeling met thiaziden kan bij bepaalde patiënten hyperurikemie of jicht uitlokken.
Because losartan decreases uric acid, losartan in combination with hydrochlorothiazide attenuates the diuretic- induced hyperuricemia.
Omdat losartan het urinezuur verlaagt, zwakt losartan in combinatie met hydrochloorthiazide de door het diureticum geïnduceerde hyperurikemie af.
Hepatic impairment Thiazides should be used with caution in patients with impaired hepatic function or progressive liver disease, as it may cause intrahepatic cholestasis, and since minor alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma.
Thiaziden moeten voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of progressief leverlijden, omdat dit intrahepatische cholestase kan veroorzaken, en omdat geringe veranderingen in de vocht- en elektrolytenhuishouding hepatische coma kunnen veroorzaken.
Cozaar Comp is contraindicated for patients with severe hepatic impairment (see section 4.3 and 5.2).
Cozaar Comp is gecontra- indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
23 Other In patients receiving thiazides, hypersensitivity reactions may occur with or without a history of allergy or bronchial asthma.
Overige Bij patiënten die thiaziden krijgen kunnen overgevoeligheidsreacties optreden met of zonder voorgeschiedenis van allergie of asthma bronchiale.
Exacerbation or activation of systemic lupus erythematosus has been reported with the use of thiazides.
Bij gebruik van thiaziden is exacerbatie of activatie van systemische lupus erythematosus gemeld.
Excipient Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine (see section 6.1).
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedefficiëntie of glucose-galactosemalabsoptie moeten dit geneesmiddel niet gebruiken (zie rubriek 6.1).
Rifampicin and fluconazole have been reported to reduce levels of active metabolite.
Van rifampicine en fluconazol is gemeld dat deze de concentraties van de actieve metaboliet verlagen.
The clinical consequences of these interactions have not been evaluated.
De klinische consequenties van deze interacties zijn niet vastgesteld.
As with other drugs that block angiotensin II or its effects, concomitant use of potassium-sparing diuretics (e. g., spironolactone, triamterene, amiloride), potassium supplements, or salt substitutes containing potassium may lead to increases in serum potassium.
Net als met andere middelen die angiotensine II of de effecten ervan blokkeren, kan gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica (zoals spironolacton, triamtereen, amiloride), kaliumsupplementen, of zoutvervangers met kalium het serumkalium verhogen.
Co-medication is not advisable.
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.
As with other medicines which affect the excretion of sodium, lithium excretion may be reduced.
24 Net als met andere geneesmiddelen die van invloed zijn op de uitscheiding van natrium, kan de uitscheiding van lithium verminderd zijn.
Therefore, serum lithium levels should be monitored carefully if lithium salts are to be co- administered with angiotensin II receptor antagonists.
Daarom moet bij gelijktijdige toediening van lithiumzouten en angiotensine II-receptorantagonisten het serum lithium zorgvuldig worden gecontroleerd.
When angiotensin II antagonists are administered simultaneously with NSAIDs (i. e. selective COX-2 inhibitors, acetylsalicylic acid at anti-inflammatory doses) and non-selective NSAIDs, attenuation of the antihypertensive effect may occur.
Als angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs (te weten selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur in ontstekingsremmende doses en niet-selectieve NSAIDs) worden toegediend, kan het bloeddrukverlagende effect worden afgezwakt.
Concomitant use of angiotensin II antagonists or diuretics and NSAIDs may lead to an increased risk of worsening of renal function, including possible acute renal failure, and an increase in serum potassium, especially in patients with poor pre-existing renal function.
Gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten of diuretica en NSAIDs kan leiden tot een hoger risico op verslechtering van de nierfunctie, waaronder mogelijk acuut nierfalen en verhoging van het serumkalium, vooral bij patiënten met een eerder bestaande nierfunctiestoornis.
The combination should be administered with caution, especially in the elderly.
De combinatie moet met voorzichtigheid gegeven worden, vooral bij ouderen.
Patients should be adequately hydrated and consideration should be given to monitoring renal function after initiation of concomitant therapy, and periodically thereafter.
Patiënten moeten voldoende gehydrateerd zijn en het controleren van de nierfunctie bij het begin van het gelijktijdig gebruik en periodiek daarna, moet overwogen worden.
In some patients with compromised renal function who are being treated with non-steroidal anti- inflammatory drugs, including selective cyclooxygenase-2 inhibitors, the co-administration of angiotensin II receptor antagonists may result in a further deterioration of renal function.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfuctie die met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen worden behandeld, waaronder selectieve cyclo-oxygenase 2-remmers, kan de gelijktijdige toediening van angiotensine II-receptorantagonisten tot een verdere afname van de nierfunctie leiden.
Concomitant use with these drugs that lower blood pressure, as main or side-effect, may increase the risk of hypotension.
Andere stoffen die hypotensie opwekken, zoals tricyclische antidepressiva, antipsychotica, baclofeen, amifostine: gelijktijdig gebruik met deze middelen die de bloeddruk verlagen als hoofd- of bijwerking kunnen het risico op hypotensie verhogen.
Hydrochlorothiazide
Hydrochloorthiazide
When given concurrently, the following drugs may interact with thiazide diuretics:
Bij gelijktijdige toepassing met onderstaande middelen kunnen interacties optreden.
Alcohol, barbiturates, narcotics or antidepressants:
Alcohol, barbituraten, narcotische analgetica en antidepressiva:
Potentiation of orthostatic hypotension may occur.
Potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden.
Antidiabetic drugs (oral agents and insulin):
Bloedsuikerverlagende middelen (orale middelen en insuline):
The treatment with a thiazide may influence the glucose tolerance.
De behandeling een thiazide kan van invloed zijn op de glucosetolerantie.
Dosage adjustment of the antidiabetic drug may be required.
Het kan nodig zijn de dosering van de bloedsuikerverlagende middelen aan te passen.
Metformin should be used with caution because of the risk of lactic acidosis induced by possible functional renal failure linked to hydrochlorothiazide.
Metformine moet voorzichtig worden toegepast vanwege de kans op melkzuurvergiftiging die wordt geïnduceerd door mogelijk functioneel nierfalen in samenhang met de hydrochloorthiazide.
24 Other antihypertensive drugs Additive effect.
Additief effect.
Absorption of hydrochlorothiazide is impaired in the presence of anionic exchange resins.
Colestyramine en colestipol - De absorptie van hydrochloorthiazide wordt verminderd door de aanwezigheid van harsen van het type anionenwisselaar.
Single doses of either cholestyramine or colestipol resins bind the hydrochlorothiazide and reduce its absorption from the gastrointestinal tract by up to 85 and 43 percent, respectively.
De absorptie van hydrochloorthiazide neemt door een enkelvoudige dosis colestyramine of colestipol met 85% respectievelijk 43% af.
Corticosteroids, ACTH Intensified electrolyte depletion, particularly hypokalemia.
Elektrolytenuitscheiding met name hypokaliëmie.
Pressor amines (e. g., adrenaline) Possible decreased response to pressor amines but not sufficient to preclude their use.
Mogelijk een verminderde reactie op vasopressoren maar niet voldoende om hun toepassing al bij voorbaat uit te sluiten.
Skeletal muscle relaxants, nondepolarizing (e. g., tubocurarine) Possible increased responsiveness to the muscle relaxant.
Mogelijk versterkte reactie op relaxantia van musculatuur.
Lithium Diuretic agents reduce the renal clearance of lithium and add a high risk of lithium toxicity; concomitant use is not recommended.
25 Diuretica verminderen de renale klaring van lithium en vergroten het risico van lithiumvergiftiging; gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.
Medicinal products used in the treatment of gout (probenecid, sulfinpyrazone and allopurinol) Dosage adjustment of uricosuric medicinal products may be necessary since hydrochlorothiazide may raise the level of serum uric acid.
Geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van jicht (probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol) Aanpassing van de dosis van uricosurische geneesmiddelen kan nodig zijn omdat hydrochloorthiazide het serum urinezuur kan verhogen.
Increase in dosage of probenecid or sulfinpyrazone may be necessary.
Verhoging van de dosis probenecide of sulfinpyrazon kan nodig zijn.
Coadministration of a thiazide may increase the incidence of hypersensitivity reactions to allopurinol.
Gelijktijdige toediening van een thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties van allopurinol verhogen.
Anticholinergic agents (e. g. atropine, biperiden) Increase of the bioavailability to thiazide-type diuretics by decreasing gastrointestinal motility and stomach emptying rate.
Anticholinergica (zoals atropine, biperideen) Verhoging van de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica door verlaging van de gastro- intestinale motiliteit en snelheid van de maaglediging.
Cytotoxic agents (eg cyclophosphamide, methotrexate) Thiazides may reduce the renal excretion of cytotoxic medicinal products and potentiate their myelosuppressive effects.
Cytotoxica (zoals cyclofosfamide, methotrexaat) Thiaziden kunnen de renale excretie van cytotoxica verminderen en hun myelosuppresieve effecten versterken.
Salicylates In case of high dosages of salicylates hydrochlorothiazide may enhance the toxic effect of the salicylates on the central nervous system.
Salicylaten In geval van hoge doses salicylaten kan hydrochloorthiazide het toxische effect van de salicylaat op het centraal zenuwstelsel versterken.
Methyldopa There have been isolated reports of haemolytic anaemia occurring with concomitant use of hydrochlorothiazide and methyldopa.
Methyldopa Er zijn incidentele meldingen van hemolytische anemie bij gelijktijdig gebruik van hydrochloorthiazide en methyldopa.
Cyclosporine Concomitant treatment with cyclosporine may increase the risk of hyperuricaemia and gout-type complications.
Ciclosporine Gelijktijdige behandeling met ciclosporine kan het risico op hyperurikemie en jichtachtige complicaties verhogen.
Digitalis glycosides Thiazide-induced hypokalaemia or hypomagnesaemia may favour the onset of digitalis-induced cardiac arrhythmias.
Digitalis glycosiden Door thiaziden veroorzaakte hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kan het optreden van door digitalis veroorzaakte hartritmestoornissen in de hand werken.
25 (ventricular tachycardia)-inducing medicinal products (including some antiarrhythmics), hypokalaemia being a predisposing factor to torsades de pointes (ventricular tachycardia):
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen van het serumkalium Periodieke controle van het serumkalium en het ECG is aanbevolen wanneer losartan/hydrochloorthiaziden wordt toegediend met geneesmiddelen die beïnvloed worden door verstoringen van het serumkalium (b.v. digitalis glycosiden en anti-aritmica) en met de volgende geneesmiddelen die torsades de pointes (ventriculaire tachycardie) induceren (waaronder bepaalde anti- aritmica), waarbij hypokaliëmie een predisponerende factor is voor torsades de pointes (ventriculaire tachycardie):
• Class Ia antiarrythmics (eg quinidine, hydroquinidine, disopyramide). • Class III antiarrythmics (eg amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide). • Some antipsychotics (eg thioridazine, chlorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol). • Others (eg bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidine, terfenadine, vincamine IV).
• Klasse Ia-anti-aritmica (zoals kinidine, hydrokinidine, disopyramide) • Klasse III-anti-aritmica (zoals amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) • Bepaalde antipsychotica (zoals thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, primozide, haloperidol, droperidol). • Overige (zoals bepridil, cisapride, defemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfenadine, vincamine IV).
Calcium salts Thiazide diuretics may increase serum calcium levels due to decreased excretion.
Calciumzouten Thiazidediuretica kunnen het serumcalcium verhogen als gevolg van een verminderde uitscheiding.
If calcium supplements must be prescribed, serum calcium levels should be monitored and calcium dosage should be adjusted accordingly.
Als calciumsupplementen voorgeschreven moeten worden, moet het serumcalcium worden gecontroleerd en moet de dosis calcium op geleide daarvan worden aangepast.
Laboratory Test Interactions Because of their effects on calcium metabolism, thiazides may interfere with tests for parathyroid function (see section 4.4).
26 Invloed op laboratoriumbepalingen Vanwege hun effect op het calciummetabolisme kunnen thiaziden interfereren met bijschildklierfunctietesten (zie rubriek 4.4).
Carbamazepine Risk of symptomatic hyponatremia.
Carbamazepine Risico op symptomatische hyponatriëmie.
Clinical and biological monitoring is required.
Klinische en biologische controle is vereist.
Iodine Contrast Media In case of diuretic-induced dehydration, there is an increased risk of acute renal failure, especially with high doses of the iodine product.
Contraststoffen met jodium In geval van een door een diureticum veroorzaakte dehydratie bestaat er een verhoogde kans op acuut nierfalen, vooral bij hoge doses van het product met jodium.
Patients should be rehydrated before the administration.
Patiënten moeten vóór toediening gerehydrateerd worden.
Amphotericin B (parenteral), corticosteroids, ACTH or stimulant laxatives Hydrochlorothiazide may intensify electrolyte imbalance, particularly hypokalaemia.
Amfotericine B (parenteraal), corticosteroïden, ACTH of laxativa die de darmlediging bevorderen Hydrochloorthiazide kan de verstoring in de elektrolytenhuishouding versterken, met name hypokaliëmie.
Pregnancy The use of Cozaar Comp is not recommended during the first trimester of pregnancy (see section 4.4).
Zwangerschap Gebruik van Cozaar Comp wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).
The use of Cozaar Comp is contra-indicated during the 2nd and 3rd trimester of pregnancy (see section 4.3 and 4.4).
Gebruik van Cozaar Comp is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Epidemiological evidence regarding the risk of teratogenicity following exposure to ACE inhibitors during the first trimester of pregnancy has not been conclusive; however a small increase in risk cannot be excluded.
Er zijn geen eenduidige epidemiologische gegevens over het risico op teratogeniteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een geringe verhoging van het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Whilst there is no controlled epidemiological data on the risk with Angiotensin II Receptor Inhibitors (AIIRAs), similar risks may exist for this class of drugs.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met Angiotensine II-receptorremmers (AIIRAs) kan er voor deze geneesmiddelenklasse een soortgelijk risico bestaan.
Unless continued ARB therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti- hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
Tenzij voortzetting van de angiotensinereceptorblokkerende therapie essentieel wordt geacht, moeten patiënten die zwanger willen worden overgezet worden naar alternatieve bloeddrukverlagende behandelingen met een vastgesteld veiligheidsprofiel voor gebruik bij de zwangerschap.
When pregnancy is diagnosed, treatment with Cozaar Comp should be stopped immediately and, if appropriate, alternative therapy should be started.
Als de zwangerschap wordt vastgesteld, moet behandeling met Cozaar Comp direct worden stopgezet en waar nodig moet alternatieve behandeling worden ingesteld.
Cozaar Comp therapy exposure during the second and third trimesters is known to induce human fetotoxicity (decreased renal function, oligohydramnios, skull ossification retardation) and neonatal toxicity (renal failure, hypotension, hyperkalaemia) (see also 5.3'Preclinical safety data ').
Het is bekend dat blootstelling aan Cozaar Comp tijdens het tweede en derde trimester bij mensen fetotoxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnie, vertraagde verbening van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaken (zie ook rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek).
Should exposure to Cozaar Comp have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
Mocht er tijdens het tweede trimester van de zwangerschap blootstelling aan Cozaar Comp hebben plaatsgevonden, wordt echo-onderzoek van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Infants whose mothers have taken Cozaar Comp should be closely observed for hypotension (see also section 4.3 and 4.4).
Pasgeborenen van wie de moeder Cozaar Comp heeft gebruikt, moeten zorgvuldig op hypotensie worden gecontroleerd (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).
Hydrochlorothiazide may reduce both plasma volume and uteroplacental blood flow.
Hydrochloorthiazide kan zowel het plasmavolume als de uteroplacentale doorbloeding verminderen.