qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients with advanced stages of ALL or AML may have confounding medical conditions that make causality of adverse events difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression and the co-administration of numerous medicinal products.
Patiënten met een gevorderd stadium van ALL of AML kunnen verwarrende medische aandoeningen hebben waardoor de causaliteit van bijwerkingen moeilijk kan worden beoordeeld als gevolg van de verscheidenheid aan symptomen die zijn gerelateerd aan de onderliggende ziekte, de progressie ervan en de gelijktijdige toediening van talloze geneesmiddelen.
One hundred and twenty nine patients (98% of the total population) experienced at least one adverse event considered by the study investigator to be related to clofarabine.
Bij 129 patiënten (98% van de totale bevolking) deed zich minimaal één bijwerking voor die door de onderzoeker als gerelateerd aan clofarabine werd beschouwd.
Those most frequently reported were nausea (61% of patients), vomiting (61%), febrile neutropenia (32%), headache (24%), pyrexia (21%), pruritus (21%) and dermatitis (20%).
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid (61% van de patiënten), overgeven (61%), febriele neutropenie (32%), hoofdpijn (24%), pyrexie (21%), pruritus (21%) en dermatitis (20%).
Although 76 patients (58%) experienced at least one serious clofarabine-related adverse event, only 2 patients discontinued treatment because of an adverse reaction; both with hyperbilirubinaemia, one after receiving 52 mg/ m2/ day and one after 70 mg/ m2/ day clofarabine.
Hoewel 76 patiënten (58%) minimaal één ernstige aan clofarabine gerelateerde bijwerking doormaakten, staakten slechts 2 patiënten de behandeling vanwege een bijwerking; beiden met hyperbilirubinemie, een na gebruik van 52 mg/m2/dag, de ander na 70 mg/m2/dag clofarabine.
However, the deaths of 4 patients were considered by the study investigator to be related to treatment with clofarabine: one patient experienced clofarabine-related acute vascular leak syndrome that contributed to cardiac arrest; one patient died from respiratory distress and hepatocellular damage; one patient from septic shock and multi-organ failure; and one patient from multi-organ failure.
Het overlijden van 4 patiënten werd door de onderzoeker echter als gerelateerd aan de behandeling met clofarabine beschouwd: een patiënt maakte een aan clofarabine gerelateerd acuut vascular-leak syndrome door dat bijdroeg aan een hartstilstand; een patiënt overleed aan ademnood en hepatocellulaire beschadiging; een patiënt aan septische shock en multi-orgaanfalen; en een patiënt aan multi-orgaanfalen.
Adverse events considered to be related to clofarabine reported at frequencies ≥ 1/ 100 (i. e. in > 1/ 132 patients) in clinical trials (Very common = ≥ 1/ 10; Common = ≥ 1/ 100 to < 1/ 10) Infections and infestations
6 Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze zijn gerelateerd aan de behandeling met clofarabine die zijn gemeld met frequenties van ≥ 1/100 (d.w.z. bij > 1/132 patiënten) in klinisch onderzoek (zeer vaak = ≥ 1/10; vaak = ≥ 1/100 tot < 1/10) Infecties en parasitaire aandoeningen
Septic shock*, sepsis, bacteraemia, pneumonia, herpes zoster, herpes simplex, implant infection, oral candidiasis
Vaak: septische shock *, sepsis, bacteriëmie, longontsteking, herpes zoster, herpes simplex, infectie van een implantaat, orale candidiasis
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps)
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Common:
Vaak: tumorlysissyndroom *
Tumour lysis syndrome*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Blood and the lymphatic system disorders Very common:
Zeer vaak: febriele neutropenie Vaak: neutropenie
Neutropenia Immune system disorders Metabolism and nutrition disorders
Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Dehydration, anorexia, decreased appetite, decreased weight
Vaak: overgevoeligheid Vaak: dehydratie, anorexie, verminderde eetlust, gewichtsverlies
Agitation, irritability, restlessness
Zeer vaak: angst Vaak: agitatie, prikkelbaarheid, rusteloosheid
Peripheral neuropathy, paraesthesia, somnolence, dizziness, tremor
Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid, tremor
Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen
Hypotension*, haematoma
Vaak: gehoorstoornissen Vaak: pericardexsudaat *, tachycardie * Zeer vaak: blozen * Vaak: hypotensie *, hematoom
6 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Gastrointestinal disorders
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Haematemesis, mouth haemorrhage, abdominal pain, upper abdominal pain, gingival bleeding, mouth ulceration, proctalgia, stomatitis
Vaak: capillaire-lek-syndroom *, tachypneu, epistaxis, dyspneu, hoesten Zeer vaak: braken, diarree, misselijkheid Vaak: hematemese, mondbloeding, buikpijn, pijn in de bovenbuik, gingivale bloeding, mondzweren, proctalgie, stomatitis
Jaundice, hyperbilirubinaemia*, increases in alanine (ALT)* and aspartate (AST)* aminotransferases
Vaak: geelzucht, hyperbilirubinemie *, stijgingen in de waarden van alanine- (ALT) * en aspartaat- (AST) * aminotransferase
Exfoliative dermatitis, petechiae, contusion, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, generalised rash, erythema, pruritic rash, alopecia, maculo-papular rash, skin disorder, localised exfoliation, erythematous rash, skin hyperpigmentation, increased sweating, dry skin
Zeer vaak: dermatitis, pruritus Vaak: exfoliatieve dermatitis, petechiae, contusie, palmoplantaire erythrodysesthesie, gegeneraliseerde huiduitslag, erytheem, jeukende huiduitslag, alopecia, maculo-papulaire uitslag, huidaandoening, gelokaliseerde exfoliatie, erythemateuze huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, verhoogde transpiratie, droge huid
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions * = see below
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen * = zie hieronder
Multi-organ failure, pain, rigors, oedema, peripheral oedema, mental status changes, feeling hot, feeling abnormal
Vaak: pijn aan de borstwand, botpijn, nek- en rugpijn, pijn in de ledematen, myalgie, artralgie Vaak: hematurie * Zeer vaak: pyrexie, ontsteking van de mucosa, vermoeidheid Vaak: multi-orgaanfalen, pijn, rillingen, oedeem, perifeer oedeem, wijzigingen in de mentale toestand, het heet hebben, zich abnormaal voelen
Infections and infestations adverse events:
Bijwerkingen op het gebied van infecties en parasitaire aandoeningen: van de patiënten had 45% een of meer aanhoudende infecties voorafgaand aan de behandeling met clofarabine.
Forty five percent of patients had one or more ongoing infections prior to receiving treatment with clofarabine.
Van de patiënten maakte 81% echter na gebruik van clofarabine minimaal één bijwerking op het gebied van infecties of parasitaire aandoeningen door (zie rubriek 4.4).
However, 81% of patients experienced at least one infections and infestations adverse event after receiving clofarabine (see section 4.4).
39 voorvallen bij 22/132 patiënten werden als gerelateerd aan clofarabine beschouwd, waarbij een infectie bij een implantaat (1 voorval), sepsis
Thirty nine events in 22/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which implant infection (1 event), sepsis (1 event) and septic shock (2 events; 1 patient died (see above)) were considered to be serious.
7 (1 voorval) en septische shock (2 voorvallen, waarbij 1 patiënt overleed (zie hierboven)) als ernstig werden beschouwd.
SIRS, capillary leak syndrome or tumour lysis syndrome were reported as an adverse event in 10% (13/ 132) of patients (see section 4.4).
SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) of capillaire-lek-syndroom: bij 10% (13/132) van de patiënten werd SIRS, capillaire-lek-syndroom of tumorlysissyndroom als bijwerking gemeld (zie rubriek 4.4).
These events were considered to be related to clofarabine in 11 patients:
Van deze bijwerkingen werd aangenomen dat ze bij 11 patiënten gerelateerd waren aan de behandeling met clofarabine:
SIRS (2 events; both were considered to be serious), capillary leak syndrome (3 events; all of which were serious) and tumour lysis syndrome (7 events; 4 of which were serious).
SIRS (2 voorvallen; beide werden als ernstig beschouwd), capillaire- lek-syndroom (3 voorvallen, die allemaal ernstig waren) en tumorlysissyndroom (7 voorvallen; 4 hiervan waren ernstig).
Cardiac disorders adverse events:
Bijwerkingen op het gebied van hartaandoeningen:
Forty seven percent of patients experienced at least one cardiac disorders adverse event.
47% van de patiënten maakte minimaal één bijwerking op het gebied van hartaandoeningen door.
Fifteen events in 12/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious and the most frequently reported being tachycardia (7 events; see section 4.4).
Van 15 voorvallen bij 12/132 patiënten werd aangenomen dat ze gerelateerd waren aan het gebruik van clofarabine, geen hiervan was ernstig van aard en het meest frequent werd tachycardie gemeld (7 voorvallen; zie rubriek 4.4).
However, the majority of these tachycardia events were transient, of sinus rhythm and reported in patients who had confounding anaemia and/ or infections.
De meerderheid van deze tachycardie-voorvallen was echter van voorbijgaande aard, van het sinusritme, en werd gemeld bij patiënten die tegelijkertijd aan anemie en/of een infectie leden, wat verwarrend kan zijn.
Pericardial effusion and pericarditis were reported as an adverse event in 8% (10/ 132) of patients.
Bij 8% (10/132) van de patiënten werd pericardexsudaat en pericarditis als bijwerking gemeld.
These events were all subsequently assessed as being related to clofarabine: pericardial effusion (9 events; 1 of which was serious) and pericarditis (1 event; not serious).
Van al deze bijwerkingen werd vervolgens vastgesteld dat ze aan de behandeling met clofarabine gerelateerd waren: pericardexsudaat (9 voorvallen, waarvan 1 ernstig van aard) en pericarditis (1 voorval, niet ernstig van aard).
In the majority of patients (8/ 10), the pericardial effusion and pericarditis were deemed to be asymptomatic and of little or no clinical significance on echocardiographic assessment.
Bij de meerderheid van de patiënten (8/10) beschouwde men pericardexsudaat en pericarditis na echocardiografische beoordeling als asymptomatisch en werd het klinisch belang ervan ingeschat op laag tot afwezig.
However, the pericardial effusion was clinically significant in 2 patients with some associated haemodynamic compromise.
Bij 2 patiënten werd pericardexsudaat echter als klinisch significant beschouwd, met enige ermee samenhangende hemodynamische problemen.
Vascular disorders adverse events:
Bijwerkingen op het gebied van bloedvataandoeningen:
Fifty eight percent of patients experienced at least one vascular disorders adverse event.
58% van de patiënten maakte minimaal één bijwerkingen op het gebied van bloedvataandoeningen door.
Twenty six events in 24/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, the most frequently reported being flushing (15 events; not serious) and hypotension (5 events; one of which was considered to be serious; see section 4.4).
Van 26 voorvallen bij 24/132 patiënten werd aangenomen dat deze gerelateerd waren aan het gebruik van clofarabine, waarbij blozen (15 voorvallen, geen ernstig) en hypotensie (5 voorvallen, waarvan er één als ernstig werd beschouwd) het meest werden gemeld (zie de rubrieken 4.4).
However, the majority of these hypotensive events were reported in patients who had confounding severe infections.
De meerderheid van deze hypotensie-voorvallen werd echter gemeld bij patiënten die tegelijkertijd aan een ernstige infectie leden, wat verwarrend kan zijn.
7 Renal and urinary disorders adverse events:
Bijwerkingen op het gebied van nier- en urinewegaandoeningen:
Thirty six percent of patients experienced at least one renal and urinary disorders adverse event.
36% van de patiënten maakte minimaal één bijwerking op het gebied van nier- en urinewegaandoeningen door.
Five adverse events in 4/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious; haematuria (4 events) and acute renal failure (1 event).
Van 5 bijwerkingen bij 4/132 patiënten werd aangenomen dat deze gerelateerd waren aan het gebruik van clofarabine, geen hiervan was ernstig van aard: hematurie (4 voorvallen) en acuut nierfalen (1 voorval).
In addition, 9/ 132 patients receiving clofarabine had at least severely elevated creatinine (at least US NCI CTC Grade 3 elevated creatinine) and increased blood creatinine was reported as an adverse event that was not related to clofarabine on 2 occasions (see sections 4.3 and 4.4).
Bovendien hadden 9/132 patiënten die clofarabine ontvingen op zijn minst een ernstig verhoogde creatininewaarde (minimaal US NCI CTC Graad 3 verhoogd creatinine) en in 2 gevallen werd als bijwerking een verhoogde creatininewaarde in bloed gemeld die niet was gerelateerd aan het gebruik van clofarabine (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
The liver is a potential target organ for clofarabine toxicity and 26% of patients experienced at least one hepato-biliary disorders adverse event (see sections 4.3 and 4.4).
Bijwerkingen met betrekking tot lever- en galaandoeningen: de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit als gevolg van clofarabine en 26% van de patiënten heeft minimaal één bijwerking met betrekking tot lever- en galaandoeningen doorgemaakt (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
Fourteen events in 10/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which acute cholecystitis (1 event), cholelithiasis (1 event), hepatocellular damage (1 event; patient died (see above)) and hyperbilirubinaemia (2 events; patients discontinued therapy (see above)) were considered to be serious.
14 voorvallen bij 10/132 patiënten werden als gerelateerd aan clofarabine beschouwd, waarbij acute cholecystitis (1 voorval), cholelithiasis (1 voorval), hepatocellulaire beschadiging (1 voorval; patiënt is overleden (zie hierboven)) en hyperbilirubinemie (2 voorvallen; patiënten staakten de therapie (zie hierboven)) als ernstig werden beschouwd.
In addition, 55/ 129 patients receiving clofarabine had at least severely (at least US NCI CTC Grade 3) elevated ALT, 38/ 102 elevated AST and 19/ 131 elevated bilirubin levels.
Daarnaast hadden 55/129 patiënten die clofarabine ontvingen op zijn minst ernstig verhoogde ALT- waarden (minimaal US NCI CTC Graad 3), 38/102 patiënten hadden verhoogde AST-waarden en 19/131 patiënten hadden verhoogde bilirubinewaarden.
Increased ALT and increased AST were reported as an adverse event on 2 occasions each and increased blood bilirubin was reported as an adverse event on 1 occasion; all 5 events were considered to be severe and related to clofarabine.
In 2 gevallen werden als bijwerking verhoogde ALT-waarden gemeld en ook in 2 gevallen werden verhoogde AST-waarden gemeld en in één geval werd als bijwerking een verhoogde bloedbilirubinewaarde gemeld: alle 5 voorvallen werden als ernstig beschouwd en als gerelateerd aan het gebruik van clofarabine.
The majority of elevations in ALT and AST occurred within 1 week of clofarabine administration and were transient (typically of < 2 weeks duration).
De meerderheid van de elevaties in ALT en AST trad op binnen 1 week na toediening van clofarabine en was van voorbijgaande aard
Although less common, elevations in bilirubin appeared to be more persistent.
Hoewel dit minder vaak voorkomt, leken verhogingen in bilirubine persistenter te zijn.
However, possible symptoms of overdose are expected to include nausea, vomiting, diarrhoea and severe bone marrow depression.
Tot de mogelijke symptomen van een overdosis horen naar verwachting ook misselijkheid, overgeven, diarree en ernstige beenmergdepressie.
To date, the highest daily dose administered to human beings is 70 mg/ m2 for 5 consecutive days (2 paediatric ALL patients).
Tot op heden is de hoogste dagelijkse dosis die aan mensen werd toegediend gedurende 5 opeenvolgende dagen 70 mg/m2 (aan 2 kinderen met ALL).
The toxicities observed in these patients included vomiting, hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash.
De toxiciteiten die bij deze patiënten werden waargenomen waren onder meer braken, hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasewaarden en maculo-papulaire huiduitslag.
No specific antidotal therapy exists.
Er bestaat geen specifieke antidotumtherapie.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation and initiation of appropriate supportive measures are recommended.
Het verdient aanbeveling de therapie onmiddellijk te staken, en de patiënt zorgvuldig te observeren terwijl tegelijkertijd de juiste ondersteunende maatregelen worden geïnitieerd.
Antineoplastic agents
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Dit betekent dat het gezien de zeldzaamheid van de ziekte niet mogelijk was om volledige informatie te verzamelen betreffende de baten en risico’ s van dit geneesmiddel.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar komt, bekijken en deze samenvatting van de productkenmerken zal zo nodig worden aangepast.
Clofarabine is a purine nucleoside anti-metabolite.
Werkingsmechanisme: clofarabine is een purinenucleoside-antimetaboliet.
Its antitumour activity is believed to be due to 3 mechanisms: • DNA polymerase α inhibition resulting in termination of DNA chain elongation and/ or DNA synthesis / repair. • Ribonucleotide reductase inhibition with reduction of cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP) pools.
Van de antitumoractiviteit ervan wordt aangenomen dat deze het gevolg is van 3 mechanismen: • Inhibitie van DNA polymerase-α resulterend in beëindiging van de DNA-ketenverlenging en/of DNA-synthese/reparatie. • Inhibitie van ribonucleotidereductase met reductie van cellulaire desoxynucleotidetrifosfaat-pools (dNTP-pools). • Verstoring van de mitochondriale membraanintegriteit met het vrijkomen van cytochroom C en andere pro-apoptotische factoren die zelfs bij niet-delende lymfocyten tot geprogrammeerde celdood leiden.
Clofarabine must first diffuse or be transported into target cells where it is sequentially phosphorylated to the mono- and bi-phosphate by intracellular kinases, and then finally to the active conjugate, clofarabine 5’ -triphosphate.
Clofarabine moet eerst diffunderen of naar de doelcellen worden getransporteerd waar het door intracellulaire kinasen sequentieel wordt gefosforyleerd tot de mono- en bi-fosfaat, en uiteindelijk tot het actieve conjugaat, clofarabine-5’ -trifosfaat.
Clofarabine has high affinity for one of the activating phosphorylating enzymes, deoxycytidine kinase, which exceeds that of the natural substrate, deoxycytidine.
Clofarabine heeft een hoge affiniteit voor een van de activerende fosforylerende enzymen, desoxycytidinekinase, die de affiniteit voor het natuurlijke substraat, desoxycytidine, overstijgt.
In addition, clofarabine possesses greater resistance to cellular degradation by adenosine deaminase and decreased susceptibility to phosphorolytic cleavage than other active substances in its class whilst the affinity of clofarabine triphosphate for DNA polymerase α and ribonucleotide reductase is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate.
Daarnaast bezit clofarabine een grotere resistentie tegen cellulaire degradatie door adenosinedeaminase en een verlaagde gevoeligheid voor fosforolytische klieving dan andere actieve stoffen in die categorie, terwijl de affiniteit van clofarabinetrifosfaat voor DNA polymerase α en ribonucleotidereductase gelijk is aan of groter dan die van desoxyadenosinetrifosfaat.
In vitro studies have demonstrated that clofarabine inhibits cell growth in and is cytotoxic to a variety of rapidly proliferating haematological and solid tumour cell lines.
Farmacodynamische effecten: in in vitro onderzoek is aangetoond dat clofarabine de celgroei remt in en cytotoxisch is voor een verscheidenheid aan zich snel vermeerderende hematologische en vaste tumorcellijnen.
It was also active against quiescent lymphocytes and macrophages.
Bovendien
In addition, clofarabine delayed tumour growth and, in some cases, caused tumour regression in an assortment of human and murine tumour xenografts implanted in mice.
9 vertraagde clofarabine de tumorgroei en in sommige gevallen veroorzaakte het tumorregressie in een assortiment van humane en muriene xenotransplantaten die bij muizen waren geïmplanteerd.
To enable systematic evaluation of the responses seen in patients, an unblinded Independent Response Review Panel (IRRP) determined the following response rates based on definitions produced by the Children’ s Oncology Group:
Klinische werkzaamheid: om een systematische evaluatie van de reacties die bij patiënten worden waargenomen mogelijk te maken, bepaalde een niet-geblindeerd Independent Response Review Panel (IRRP) de volgende reactiepercentages op basis van de definities die door de Children’ s Oncology Group werden vastgesteld:
CR = Complete Remission
CR = Complete remissie
Patients who met each of the following criteria: • No evidence of circulating blasts or extramedullary disease • An M1 bone marrow (≤ 5% blasts) • Recovery of peripheral counts (platelets ≥ 100 x 109/ l and ANC ≥ 1.0 x 109/ l)
Patiënten die aan elk van de volgende criteria voldeden: • geen aanwijzingen voor circulerende kiemcellen of extramedullaire ziekte • een M1-beenmerg (≤ 5% kiemcellen) • herstel van perifere tellingen (trombocyten ≥ 100 x 109/l en ANC ≥ 1,0 x 109/l)
CRp = Complete Remission in the Absence of Total Platelet Recovery PR = Partial Remission
CRp = Complete remissie bij afwezigheid van totaal herstel van de trombocyten (bloedplaatjes)
• Patients who met all of the criteria for a CR except for recovery of platelet counts to > 100 x 109/ l Patients who met each of the following criteria: • Complete disappearance of circulating blasts • An M2 bone marrow (≥ 5% and ≤ 25% blasts) and appearance of normal progenitor cells • An M1 marrow that did not qualify for CR or CRp
Patiënten die voldeden aan alle criteria voor een CR behalve voor herstel van de trombocytentelling tot > 100 x 109/l
Overall Remission (OR) Rate
Totale remissiepercentage
• (Number of patients with a CR + Number of patients with a CRp) ÷ Number of eligible patients who received clofarabine
(Aantal patiënten met een CR + aantal patiënten met een CRp) ÷ aantal geschikte patiënten die clofarabine ontvingen
The safety and efficacy of clofarabine were evaluated in a phase I, open-label, non-comparative, dose-escalation study in 25 paediatric patients with relapsed or refractory leukaemia (17 ALL; 8 AML) who had failed standard therapy or for whom no other therapy existed.
De veiligheid en werkzaamheid van clofarabine werd geëvalueerd in een fase I, open-label, niet- vergelijkend, dosisescalatie-onderzoek bij 25 kinderen met recidief of refractaire leukemie (17 ALL; 8 AML) bij wie de standaardbehandeling niet was aangeslagen of voor wie geen andere therapie beschikbaar was.
Dosing commenced at 11.25 with escalation to 15, 30, 40, 52 and 70 mg/ m2/ day by intravenous infusion for 5 days every 2 to 6 weeks depending on toxicity and response.
De dosis startte met elke 2 tot 6 weken gedurende 5 dagen 11,25 mg/m2/dag toegediend via intraveneuze infusie, met afhankelijk van de toxiciteit en reactie escalatie tot 15, 30, 40, 52 en 70 mg/m2/dag.
Thirteen of these patients (9 ALL, 4 AML) were treated with the 52 mg/ m2/ day clofarabine regimen.
13 van deze patiënten (9 ALL, 4 AML) werden behandeld met een regime van 52 mg/m2/dag clofarabine.
Of the 17 ALL patients, 4 achieved a complete remission (24%; CR) and 1 a partial remission (6%; PR) at varying doses.
Van de 17 ALL-patiënten bereikten 4 complete remissie (24%; CR) en 1 een partiële remissie (6%; PR) bij uiteenlopende doseringen.
Dose-limiting toxicities in this study were hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash experienced at 70 mg/ m2/ day (2 ALL patients; see section 4.9).
Dosisbeperkende toxiciteiten in dit onderzoek waren hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasewaarden en maculo-papulaire uitslag wat werd ervaren bij 70 mg/m2/dag (2 ALL-patiënten; zie rubriek 4.9).
A multi-centre, phase II, open-label, non-comparative study of clofarabine was conducted to determine the overall remission (OR) rate in heavily pretreated patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL defined using the French-American-British classification.
Een fase II, open-label, niet-vergelijkend onderzoek naar clofarabine in meerdere centra werd uitgevoerd om het totale remissiepercentage bij zwaar voorbehandelde patiënten (≤ 21 jaar bij de eerste diagnose) met recidief of refractaire ALL vast te stellen, gedefinieerd volgens de Frans- Amerikaans-Britse indeling.
The maximum tolerated dose identified in the phase I study described above of 52 mg/ m2/ day clofarabine was
De maximale verdragen dosis van 52 mg/m2/dag clofarabine die in het fase-I-onderzoek is vastgesteld en hierboven is beschreven, werd elke 2 tot 6 weken gedurende 5 opeenvolgende dagen via intraveneuze infusie toegediend.
The table below summarises the key efficacy results for this study.
In de tabel hieronder worden de belangrijkste werkzaamheidsresultaten uit dit onderzoek samengevat.
Patients with ALL must not have been eligible for therapy of higher curative potential and must have been in second or subsequent relapse and/ or refractory i. e. failed to achieve remission after at least two prior regimens.
Patiënten met ALL mogen niet in aanmerking zijn gekomen voor een behandeling met een hoger curatief potentieel en bij de ziekte moet zich voor de tweede keer een recidief voordoen of de ziekte moet refractair zijn, dat wil zeggen dat na minimaal twee eerdere regimes geen remissie is bereikt.
Before enrolling in the trial, 58 of the 61 patients (95%) had received 2 to 4 different induction regimens and 18/ 61 (30%) of these patients had undergone at least 1 prior haematological stem cell transplant (HSCT).
Voordat ze in dit onderzoek werden opgenomen, hadden 58 van de 61 patiënten (95%) 2 tot 4 verschillende inductieregimes ontvangen en 18 van de 61 patiënten (30%) hadden eerder minimaal 1 hematologische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan.
The median age of treated patients (37 males, 24 females) was 12 years old.
De gemiddelde leeftijd van de behandelde patiënten (37 mannen, 24 vrouwen) was 12 jaar.
Administration of clofarabine resulted in a dramatic and rapid reduction in peripheral leukaemia cells in 31 of the 33 patients (94%) who had a measurable absolute blast count at baseline.
Toediening van clofarabine resulteerde bij 31 van de 33 patiënten (94%) met een meetbare absolute kiemceltelling bij de uitgangssituatie in een spectaculaire en snelle reductie van perifere leukemiecellen.
The 12 patients who achieved an overall remission (CR + CRp) had a median survival time of 66.6 weeks as of the data collection cut-off date.
De 12 patiënten die totale remissie bereikten (CR + CRp) hadden een mediane 10 overlevingstijd van 66,6 weken vanaf de cut-off-datum van het verzamelen van de gegevens.
Responses were seen in different immunophenotypes of ALL, including pre-B cell and T-cell.
De reacties werden bij verschillende immunofenotypes van ALL, inclusief pre-B-cel en T-cel, gezien.
Although transplantation rate was not a study endpoint, 10/ 61 patients (16%) went on to receive a HSCT after treatment with clofarabine (3 after achieving a CR, 2 after a CRp, 3 after a PR, 1 patient that was considered a treatment failure by the IRRP and 1 that was considered not evaluable by the IRRP).
Hoewel het transplantatiepercentage geen eindpunt voor het onderzoek was, ondergingen 10 van de 61 patiënten (16%) na behandeling met clofarabine een HSCT (3 na het bereiken van een CR, 2 na een CRp, 3 na een PR, 1 patiënt bij wie de behandeling door de IRRP als niet geslaagd werd beschouwd en 1 die door de IRRP als niet beoordeelbaar werd beschouwd).
Response durations are confounded in patients who received a HSCT.
Bij patiënten die een HSCT hebben ontvangen is de reactieduur verwarrend.
Efficacy results from the pivotal study in patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL after at least two prior regimens Response
De werkzaamheidsresultaten van het kernonderzoek bij patiënten (bij de initiële diagnose ≤ 21 jaar) met recidief of refractaire ALL na minimaal twee eerdere regimes Reactiecategori
ITT*
ITT*-
Median duration of
Mediane duur van
Median time to
Mediane tijd tot aan
Median overall
Mediane totale
category
e
patients (n = 61)
patiënten de remissie (weken) (n = 61) (95% BI)
remission (weeks) (95% CI)
progressie (weken) * * (95% BI)
survival (weeks) (95% CI)
overleving (weken) (95% BI)
Overall remission (CR + CRp) CR
Totale remissie (CR + CRp) CR
12 (20%) 7 (12%)
12 28,6 (20%) (9,7 tot 58,6) 7 47,9 (12%) (6,1 tot -)
37.0 (15.4 to 61.9) 56.1 (13.7 to -)
37,0 (15,4 tot 61,9) 56,1 (13,7 tot -)
66.6 (53.7 to 89.4) 66.6 (66.6 to 89.4)
66,6 (53,7 tot 89,4) 66,6 (66,6 tot 89,4)
28.6 (4.6 to 35.4)
5 28,6 (8%) (4,6 tot 35,4)
37.0 (9.1 to 39.4)
37,0 (9,1 tot 39,4)
53.7 (9.1 to -)
53,7 (9,1 tot -)
5.2 (2.3 to -)
6 5,2 (10%) (2,3 tot -)
8.6 (6.3 to -)
8,6 (6,3 tot -)
33.0 (18.1 to -)
33,0 (18,1 tot -)
CR + CRp + PR Treatment failure
CR + CRp + PR Falen van de
18 (30%) 33 (54%)
18 11,7 (30%) (6,1 tot 47,9) 33 n.v.t.
11.7 (6.1 to 47.9) N/ A
20,4 (10,6 tot 56,1)
20.4 (10.6 to 56.1) 4.0
66,6 (42,0 tot 89,4)
66.6 (42.0 to 89.4) 7.6
behandeling Niet beoordeelbaar
Not evaluable
(54%) 10 n.v.t.
10 (16%)
(16%)
(3.4 to 5.1)
4,0 (3,4 tot 5,1)
(6.7 to 12.6)
7,6 (6,7 tot 12,6)
61 (100%)
61 n.v.t.
N/ A
(100%)
5.4 (4.0 to 6.1)
5,4 (4,0 tot 6,1)
12.9 (7.9 to 18.1)
12,9 (7,9 tot 18,1)
*ITT = intention to treat. **Patients alive and in remission at the time of last follow up were censored at that time point for the analysis.
* ITT = intention to treat. * * Patiënten die ten tijde van de laatste follow-up in leven en in remissie waren, werden op dat tijdpunt voor de analyse gecensureerd.
See section 4.8.
Klinische veiligheid: zie rubriek 4.8.
The pharmacokinetics of clofarabine were studied in 40 patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML.
De farmacokinetiek van clofarabine werd bestudeerd bij 40 patiënten in leeftijd variërend van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML.
The patients were enrolled into a single phase I (n = 12) or two phase II (n = 14 / n = 14) safety and efficacy studies, and received multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (see section 5.1).
De patiënten werden ingeschreven bij één fase-I- (n = 12) of twee fase-II- (n = 14 / n = 14) veiligheids- en werkzaamheidsonderzoeken, en ontvingen via intraveneuze infusie meerdere doses clofarabine (zie rubriek 5.1).
10 Pharmacokinetics in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion Parameter
Farmacokinetiek bij patiënten in leeftijd variërend van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML na toediening van meerdere doses clofarabine via intraveneuze infusie Parameter
Estimates based on
Schattingen gebaseerd op
Estimates based on other
Schattingen gebaseerd op
non-compartmental analysis (n = 14 / n = 14)
niet-compartimentale analyse (n = 14 / n = 14)
analysis
andere analyses
Volume of distribution (steady state) Plasma protein binding Serum albumin Elimination:
Distributievolume (steady state) Plasmaproteïnebinding Serumalbumine Eliminatie:
172 l/ m2
172 l/m2
β half-life of clofarabine
β -halfwaardetijd van clofarabine Halfwaardetijd van clofarabinetrifosfaat
5.2 hours
5,2 uur
> 24 hours
> 24 uur
Renal clearance Dose excreted in urine
Systemische klaring Nierklaring In urine uitgescheiden dosis
10.8 l/ h/ m2 57%
28,8 l/u/m2 10,8 l/u/m2 57%
Multivariate analysis showed that the pharmacokinetics of clofarabine are weight dependent and although white blood cell (WBC) count was identified as having an impact on clofarabine pharmacokinetics, this did not appear sufficient to individualise a patient’ s dosage regimen based on their WBC count.
11 Multivariate analyse toonde aan dat de farmacokinetiek van clofarabine gewichtsafhankelijk is en hoewel werd vastgesteld dat het aantal witte bloedcellen (WBC) invloed heeft op de farmacokinetiek van clofarabine, leek dit niet genoeg om het doseringsschema van de patiënt te individualiseren, op basis van de telling van de witte bloedcellen.
Intravenous infusion of 52 mg/ m2 clofarabine produced equivalent exposure across a wide range of weights.
Bij intraveneuze infusie van 52 mg/m2 clofarabine werd bij patiënten met een groot aantal verschillende gewichten een gelijke blootstelling waargenomen.
However, Cmax is inversely proportional to patient weight and, therefore, small children may have a higher Cmax at the end of infusion than a typical 40 kg child given the same dose of clofarabine per m2.
De Cmax is echter omgekeerd proportioneel aan het lichaamsgewicht van de patiënt en daarom kunnen kleine kinderen aan het eind van de infusie een hogere Cmax hebben dan een gemiddeld kind van 40 kg die dezelfde dosis clofarabine per m2 krijgt toegediend.
Accordingly, longer infusion times should be considered in children weighing < 20 kg (see section 4.2).
Bijgevolg moeten langere infusietijden worden overwogen bij kinderen < 20 kg (zie rubriek 4.2).
Clofarabine is eliminated by a combination of renal and non-renal excretion.
Clofarabine wordt uitgescheiden via een combinatie van renale en niet-renale excretie.
After 24 hours, about 60% of the dose is excreted unchanged in the urine.
Na 24 uur is ongeveer 60% van de dosis ongewijzigd in de urine uitgescheiden.
Clofarabine clearance rates appear to be much higher than glomerular filtration rates suggesting filtration and tubular secretion as kidney elimination mechanisms.
De klaringssnelheid van clofarabine lijkt veel hoger te zijn dan de glomerulaire filtratiesnelheden wat duidt op filtratie en tubulaire secretie als mechanismen voor eliminatie via de nieren.
However, as clofarabine is not detectably metabolised by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system, pathways of non-renal elimination currently remain unknown.
Omdat clofarabine echter niet detecteerbaar wordt gemetaboliseerd door het cytochroom-P450 (CYP) - enzymsysteem, blijven de routes van niet-renale eliminatie op dit moment nog onbekend.
No apparent difference in pharmacokinetics was observed between patients with ALL or AML, or between males and females.
Er werd geen klaarblijkelijk verschil in farmacokinetiek waargenomen tussen patiënten met ALL of AML, of tussen mannen en vrouwen.
No relationship between clofarabine or clofarabine triphosphate exposure and either efficacy or toxicity has been established in this population.
Er is in deze populatie geen relatie vastgesteld tussen clofarabine of blootstelling aan clofarabinetrifosfaat en hun werkzaamheid of toxiciteit.
Special populations:
Bijzondere populaties:
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in adult patients.
Volwassenen (> 21 en < 65 jaar): er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine bij volwassen patiënten vast te stellen.
However, the pharmacokinetics of clofarabine in adults with relapsed or refractory AML following administration of a single dose of 40 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 1 hour were comparable to those described above in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of 52 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 2 hours for 5 consecutive days.
De farmacokinetiek van clofarabine bij volwassenen met recidief of refractaire AML na toediening van een enkele dosis van 40 mg/m2 clofarabine gedurende 1 uur via intraveneuze infusie was echter vergelijkbaar met de farmacokinetiek die hierboven werd beschreven bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML na het gedurende 5 opeenvolgende dagen gedurende 2 uur toedienen van 52 mg/m2 clofarabine door middel van intraveneuze infusie.
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in elderly patients.
Oudere patiënten (≥ 65 jaar): er zijn momenteel onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine bij oudere patiënten vast te stellen.
There is no experience in patients with renal insufficiency (serum creatinine ≥ 2 x ULN for age) and clofarabine is predominately excreted via the kidneys (see sections 4.3 and 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie: er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met nierinsufficiëntie (serumcreatinine ≥ 2 x ULN voor de leeftijd) en clofarabine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
To date, there are limited data on the pharmacokinetics of clofarabine in patients with decreased creatinine clearance.
Tot op heden zijn er slechts beperkte gegevens bekend over de farmacokinetiek van clofarabine bij patiënten met een lagere creatinineklaring.
However, these data indicate that clofarabine may accumulate in such patients (see figure below and sections 4.2 and 4.4).
Deze beperkte gegevens duiden er echter wel op dat clofarabine zich bij dergelijk patiënten kan ophopen (zie de afbeelding hieronder en de rubrieken 4.2 en 4.4).
11 Clofarabine AUC0-24 hours by baseline estimated creatinine clearance in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML (n = 11 / n = 12) following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (Creatinine clearance estimated using Schwartz formula) 3000
12 De AUC0-24 uur van Clofarabine op basis van de bij de uitgangssituatie berekende creatinineklaring bij patiënten in leeftijd variërend van 2 tot 19 jaar met recidief of refractaire ALL of AML (n =11 / n = 12) na toediening van meerdere doses clofarabine via intraveneuze infusie (Creatinineklaring berekend met behulp van de Schwartz-formule) 3000
AUC 0-24 hours
AUC
(ng*h/ ml)
0-24 uur
2000
(ng*timmar/ml) 2000
Estimated creatinine clearance (ml/ min)
Berekende creatinineklaring (ml/min)
There is no experience in patients with hepatic impairment (serum bilirubin > 1.5 x ULN plus AST and ALT > 5 x ULN) and the liver is a potential target organ for toxicity (see sections 4.3 and 4.4).
Patiënten met een leverfunctiestoornis: er is geen ervaring opgedaan bij patiënten met een leverfunctiestoornis (serumbilirubine > 1,5 x ULN plus AST en ALT > 5 x ULN) en de lever is een potentieel doelorgaan voor toxiciteit (zie de rubrieken 4.3 en 4.4).
Toxicology studies of clofarabine in mice, rats and dogs showed that rapidly proliferating tissues were the primary target organs of toxicity.
Uit toxicologisch onderzoek naar clofarabine bij muizen, ratten en honden is gebleken dat snel delend weefsel het primaire doelorgaan voor toxiciteit was.
Cardiac effects were observed in rats consistent with cardiomyopathy and contributed to signs of cardiac failure after repeated cycles of treatment.
Bij ratten werden cardiale effecten waargenomen die passen bij cardiomyopathie en dit droeg na herhaalde behandelingscycli bij aan symptomen van hartfalen.
The incidence of these toxicities was dependent on both the dose of clofarabine administered and the duration of treatment.
De incidentie van deze toxiciteiten was afhankelijk van zowel de toegediende dosis clofarabine als de duur van de behandeling.
They were reported at exposure levels (Cmax) approximately 7 to 13 fold (after 3 or more dosing cycles) or 16 to 35 fold (after one or more dosing cycles) higher than clinical exposures.
Deze bijwerkingen werden gemeld bij blootstellingsniveaus (Cmax) van ongeveer 7 tot 13 maal hoger (na 3 of meer doseringscycli) of 16 tot 35 maal hoger (na een of meer doseringscycli) dan klinische blootstelling.
The minimal effects seen at lower doses suggest that there is a threshold for toxicities on the heart and nonlinear plasma pharmacokinetics in the rat may play a role in the observed effects.
De minimale effecten die bij lagere doses werden gezien suggereren dat er een drempel is voor toxiciteiten van het hart en de non-lineaire farmacokinetiek in het plasma van de rat kan bij de waargenomen effecten een rol spelen.
Glomerulonephropathy was reported in rats at exposure levels 3 to 5 fold higher than the clinical AUC after 6 dosing cycles of clofarabine.
Bij ratten werd glomerulonefropathie gemeld bij blootstellingswaarden die na 6 doseringscycli van clofarabine 3 tot 5 maal hoger waren dan de klinische AUC.
It was characterised by minor thickening of the glomerular basement membrane with only slight tubular damage and was not associated with changes in serum chemistry.
Dit werd gekenmerkt door een geringe verdikking van het glomerulaire basaalmembraan met slechts een lichte tubulaire beschadiging en werd niet geassocieerd met veranderingen in de serumchemie.
Hepatic effects were observed in rats following chronic administration of clofarabine.
Na chronische toediening van clofarabine werden bij ratten bijwerkingen in de lever waargenomen.
These likely represent the superimposition of degenerative and regenerative changes as a result of treatment cycles, and were not associated with changes in serum chemistry.
Deze vertegenwoordigen waarschijnlijk de superpositie van degeneratieve en regeneratieve veranderingen als gevolg van de behandelcycli, en waren niet geassocieerd met veranderingen in de serumchemie.
Histological evidence of hepatic effects was seen in dogs following acute administration of high doses, but was also not accompanied by changes in serum chemistry.
Na acute toediening van hoge doses werden bij honden histologische aanwijzingen voor bijwerkingen in de lever gezien, maar dit ging niet gepaard met veranderingen in de serumchemie.
Dose related toxicities on male reproductive organs were observed in mice, rats and dogs.
Bij muizen, ratten en honden werden dosisgerelateerde toxiciteiten op de mannelijke voortplantingsorganen waargenomen.
These effects included bilateral degeneration of the seminiferous epithelium with retained spermatids and atrophy of interstitial cells in rats at exaggerated exposure levels (150 mg/ m2/ day), and cell degeneration of the epididymis and degeneration of the seminiferous epithelium in dogs at clinically relevant exposure levels (> 7.5 mg/ m2/ day clofarabine).
Deze bijwerkingen waren bij ratten onder meer bilaterale degeneratie van het seminifeer epitheel met ingesloten spermatiden en atrofie van de interstitiële cellen na buitensporige blootstellingswaarden (150 mg/m2/dag), en bij honden celdegeneratie van de
12 Delayed ovarian atrophy or degeneration and uterine mucosal apoptosis were observed in female mice at the only dose used of 225 mg/ m2/ day clofarabine.
Bij vrouwtjesmuizen werden bij de enige gebruikte dosis van 225 mg/m2/dag clofarabine vertraagde eierstokatrofie of degeneratie en uteriene mucosale apoptosis waargenomen.
Clofarabine was teratogenic in rats and rabbits.
Bij ratten en konijnen was clofarabine teratogeen.
Increases in postimplantation loss, reduced foetal body weights and decreased litter sizes together with increases in the number of malformations (gross external, soft tissue) and skeletal alterations (including retarded ossification) were reported in rats receiving doses which produced approximately 2 to 3 fold the clinical exposure (54 mg/ m2/ day) and in rabbits receiving 12 mg/ m2/ day clofarabine.
Bij ratten die doses ontvingen die ongeveer 2 tot 3 maal de klinische blootstelling produceerden (54 mg/m2/dag) en bij konijnen die 12 mg/m2/dag clofarabine ontvingen, werden een toename van het verlies van een implantaat na implantatie, een verlaagd lichaamsgewicht bij de foetus en een kleiner aantal jongen per worp samen met een stijgend aantal misvormingen (grove uitwendige misvormingen, misvormingen aan de weke delen) en skeletafwijkingen (inclusief vertraagde ossificatie) gemeld.
(There are no exposure data in rabbits.) The threshold for developmental toxicity was considered to be 6 mg/ m2/ day in rats and 1.2 mg/ m2/ day in rabbits.
Als drempel voor de ontwikkelingstoxiciteit werd bij ratten 6 mg/m2/dag en bij konijnen 1,2 mg/m2/dag aangehouden.
The no-observable effect level for maternal toxicity in rats was 18 mg/ m2/ day and in rabbits was more than 12 mg/ m2/ day.
Het niet-observeerbare effectniveau voor maternale toxiciteit bij ratten was 18 mg/m2/dag en bij konijnen meer dan 12 mg/m2/dag.
No fertility studies have been conducted.
Er zijn geen fertiliteitsonderzoeken uitgevoerd.
Genotoxicity studies demonstrated that clofarabine was not mutagenic in the bacterial reverse mutation assay, but did induce clastogenic effects in the non-activated chromosomal aberration assay in Chinese Hamster Ovary (CHO) cells and in the in vivo rat micronucleus assay.
Genotoxiciteitsonderzoek toonden aan dat clofarabine in de bacteriële omgekeerde mutatietest niet mutageen was, maar wel clastogene effecten veroorzaakte bij de niet-geactiveerde chromosomale- afwijkingentest bij Chinese-hamster-ovarium (CHO) - cellen en in in vivo micronucleustest bij ratten.
No carcinogenicity studies have been performed.
Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd.
Sodium chloride Water for injections
Natriumchloride Water voor injecties
The diluted sterile concentrate is chemically and physically stable for 3 days at 2 to 8°C and at room temperature.
Het verdunde steriele concentraat is bij 2 tot 8 ° C en bij kamertemperatuur gedurende 3 dagen chemisch en fysisch stabiel.
From a microbiological point of view, it should be used immediately.
Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het onmiddellijk worden gebruikt.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C unless dilution has taken place under controlled and validated aseptic conditions.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8°C, tenzij de verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
6.5 Nature and contents of container
14 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
20 ml, Type I glass vial with bromobutyl rubber stopper, polypropylene flip-off cap and aluminium overseal.
Type I glazen injectieflacon van 20 ml met bromobutylrubberen stop, polypropyleen afscheurschijfje en aluminium verzegeling.
The vials contain 20 ml sterile concentrate and are packaged in a box.
De injectieflacons bevatten 20 ml steriel concentraat en worden in een doos verpakt.
Each box contains 3, 4, 10 or 20 vials.
Elke doos bevat 3, 4, 10 of 20 injectieflacons.
13 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Evoltra 1 mg/ ml concentrate for solution for infusion must be diluted prior to administration.
Evoltra 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie moet voorafgaand aan toediening worden verdund.
It should be filtered through a sterile 0.2 micrometre syringe filter and then diluted with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) intravenous infusion to produce a total volume according to the examples given in the table below.
Het moet via een steriele injectiespuitfilter van 0,2 micrometer worden gefilterd en daarna worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) intraveneuze infusie om volgens de voorbeelden die in de tabel hieronder worden gegeven een totaal volume te produceren.
However, the final dilution volume may vary depending on the patient’ s clinical status and physician discretion.
De definitieve verdunning kan echter variëren afhankelijk van de klinische status van de patiënt en het oordeel van de arts.