qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Children and adolescents No formal clinical trials or pharmacokinetic studies have been conducted in children or adolescents.
Kinderen en adolescenten Er zijn geen formele klinische studies of farmacokinetische studies uitgevoerd bij kinderen of adolescenten.
However, limited published data suggest that the safety profile in adolescents from 12 to 16 years of age receiving Extavia 8.0 million IU subcutaneously every other day is similar to that seen in adults.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten tussen 12 en 16 jaar die om de dag subcutaan Extavia 8.0 miljoen IE kregen toegediend lijkt op het profiel dat bij volwassenen is waargenomen.
There is no information on the use of Extavia in children under 12 years of age and therefore Extavia should not be used in this population.
Er is geen informatie over het gebruik van Extavia bij kinderen jonger dan 12 jaar en Extavia dient daarom bij deze populatie niet te worden gebruikt.
Generally, dose titration is recommended at the start of treatment.
2 In het algemeen wordt bij aanvang van de behandeling dosistitratie aanbevolen.
2 Patients should be started at 62.5 microgram (0.25 ml) subcutaneously every other day, and increased slowly to a dose of 250 microgram (1.0 ml) every other day (see Table A).
Gestart dient te worden met 62,5 microgram (0,25 ml) subcutaan om de dag, langzaam verhoogd naar een dosis van 250 microgram (1,0 ml) om de dag (zie Tabel A).
Treatment day
Behandeldag
* The titration period may be adjusted if any significant adverse reaction occurs.
* De titratieperiode kan worden aangepast als een significante ongewenste reactie optreedt.
There are follow-up data under controlled clinical conditions for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis for up to 5 years and for patients with secondary progressive multiple sclerosis for up to 3 years.
Uit gecontroleerd klinisch onderzoek zijn over maximaal 5 jaar follow-up-gegevens afkomstig over patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose en over maximaal 3 jaar over patiënten met secundair progressieve multipele sclerose.
For relapsing-remitting multiple sclerosis, efficacy has been demonstrated for therapy for the first two years.
Voor relapsing-remitting multipele sclerose, is effectiviteit voor de eerste twee jaar aangetoond.
The available data for the additional three years are consistent with sustained treatment efficacy of Extavia over the whole time period.
De beschikbare gegevens voor de extra 3 jaar wijzen op een aanhoudende werkzaamheid van de behandeling met Extavia gedurende de gehele periode.
Treatment is not recommended in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis who have experienced less than 2 relapses in the previous 2 years or in patients with secondary-progressive multiple sclerosis who have had no active disease in the previous 2 years.
De behandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose bij wie zich in de voorafgaande 2 jaar minder dan 2 recidieven hebben voorgedaan of bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte in de voorgaande 2 jaar niet actief geweest is.
If the patient fails to respond, for example a steady progression in Expanded Disability Status Scale (EDSS) for 6 months occurs or treatment with at least 3 courses of adrenocorticotropic hormone (ACTH) or corticosteroids during a one-year period is required despite Extavia therapy, treatment with Extavia should be stopped.
Indien de patiënt niet reageert, bv. als er gedurende 6 maanden een constante progressie op de ‘ Expanded Disability Status Scale’ (EDSS) optreedt, of behandeling met ten minste 3 adrenocorticotroop hormoon (ACTH) - of corticosteroïdkuren gedurende een periode van één jaar noodzakelijk is ondanks de Extavia- therapie, dient de behandeling met Extavia te worden gestaakt.
− Initiation of treatment in pregnancy (see section 4.6). − Patients with a history of hypersensitivity to natural or recombinant interferon beta, human albumin or to any of the excipients. − Patients with current severe depression and/ or suicidal ideation (see sections 4.4 and 4.8). − Patients with decompensated liver disease (see sections 4.4, 4.5 and 4.8).
− Beginnen met behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6). − Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta humane albumine of voor één van de hulpstoffen. − Patiënten met een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten (zie rubrieken 4.4 en 4.8). − Patiënten met gedecompenseerde leverziekte (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8).
Immune system disorders The administration of cytokines to patients with a pre-existing monoclonal gammopathy has been associated with the development of systemic capillary leak syndrome with shock-like symptoms and fatal outcome.
Immuunsysteemaandoeningen De toediening van cytokinen aan patiënten met een reeds bestaande monoklonale gammopathie is in verband gebracht met de ontwikkeling van systemisch capillaire-lek-syndroom met shock-achtige symptomen en fatale afloop.
Gastrointestinal disorders In rare cases, pancreatitis was observed with Extavia use, often associated with hypertriglyceridaemia.
3 Maagdarmstelselaandoeningen In zeldzame gevallen werd pancreatitis waargenomen bij gebruik van Extavia, vaak gepaard gaand met hypertriglyceridemie.
3 Nervous system disorders Extavia should be administered with caution to patients with previous or current depressive disorders, in particular to those with antecedents of suicidal ideation (see section 4.3).
Zenuwstelselaandoeningen Extavia dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met vroegere of actuele depressieve stoornissen en in het bijzonder bij patiënten met zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.3).
Patients treated with Extavia should be advised to immediately report any symptoms of depression and/ or suicidal ideation to their prescribing physician.
Patiënten die met Extavia worden behandeld dienen te worden aangeraden elk symptoom van depressie en/of zelfmoordgedachten onmiddellijk aan de voorschrijvende arts te melden.
Patients exhibiting depression should be monitored closely during therapy with Extavia and treated appropriately.
Patiënten die een depressie vertonen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd tijdens de behandeling met Extavia en dienen passend te worden behandeld.
Cessation of therapy with Extavia should be considered (see also sections 4.3 and 4.8).
Staken van de behandeling met Extavia dient te worden overwogen (zie ook rubrieken 4.3 en 4.8).
Extavia should be administered with caution to patients with a history of seizures, to those receiving treatment with anti-epileptics, particularly if their epilepsy is not adequately controlled with anti- epileptics (see sections 4.5 and 4.8).
Extavia dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie, bij patiënten die behandeld worden met anti-epileptica, in het bijzonder bij die patiënten waar de epilepsie niet voldoende onder controle is met anti-epileptica (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Laboratory tests Thyroid function tests are recommended regularly in patients with a history of thyroid dysfunction or as clinically indicated.
Laboratoriumonderzoek Het verdient aanbeveling bij patiënten met een voorgeschiedenis van schildklierdisfunctie regelmatig of wanneer klinisch geïndiceerd schildklierfunctietests te verrichten.
In addition to those laboratory tests normally required for monitoring patients with multiple sclerosis, complete blood and differential white blood cell counts, platelet counts, and blood chemistries, including liver function tests (e. g. aspartate aminotransferase serum glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT), alanine aminotransferase serum glutamate pyruvate transaminase (SGPT) and gamma glutamyltransferase), are recommended prior to initiation and at regular intervals following introduction of Extavia therapy, and then periodically thereafter in the absence of clinical symptoms.
Behalve de onderzoeken die normaalgesproken nodig zijn voor de controle van patiënten met multipele sclerose, worden ook voorafgaand aan het starten met de behandeling en met een regelmatige interval na starten met de behandeling met Extavia, en daarna periodiek bij het ontbreken van klinische symptomen de volgende onderzoeken aanbevolen: volledig bloedbeeld en differentiële witte bloedceltellingen, trombocytentelling en bloedchemie, inclusief leverfunctie (bv. aspartaataminotransferase serumglutamaatoxaalacetaattransaminase (SGOT), alanineaminotransferase serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) en gammaglutamyltransferase).
Patients with anaemia, thrombocytopenia or leukopenia (alone or in any combination) may require more intensive monitoring of complete blood cell counts, with differential and platelet counts.
Voor patiënten met anemie, trombocytopenie of leukopenie (alleen of in enige combinatie) kan een intensievere controle van het volledige bloedbeeld, met differentiële en trombocytentellingen noodzakelijk zijn.
Hepatobiliary disorders Asymptomatic elevations of serum transaminases, in most cases mild and transient, occurred very commonly in patients treated with Extavia during clinical trials.
Lever- en galaandoeningen Asymptomatische verhogingen van serumtransaminases, in de meeste gevallen licht van aard en van korte duur, kwamen zeer vaak voor bij patiënten die tijdens klinisch onderzoek met Extavia werden behandeld.
As for other beta interferons, severe hepatic injury, including cases of hepatic failure, has been reported rarely in patients taking Extavia.
Net als bij andere bèta interferonen is in zeldzame gevallen ernstige leverbeschadiging, waaronder gevallen van leverfalen, gemeld bij patiënten die met Extavia worden behandeld.
The most serious events often occurred in patients exposed to other medicinal products or substances known to be associated with hepatotoxicity or in the presence of co-morbid medical conditions (e. g. metastasising malignant disease, severe infection and sepsis, alcohol abuse).
De ernstigste gevallen kwamen dikwijls voor bij patiënten die aan andere geneesmiddelen of stoffen waren blootgesteld waarvan bekend is dat ze in verband worden gebracht met hepatotoxiciteit of in aanwezigheid van comorbide, medische aandoeningen (bijvoorbeeld een metastaserende, maligne ziekte, ernstige infectie en sepsis, alcoholmisbruik).
Patients should be monitored for signs of hepatic injury.
4 De patiënt moet worden geobserveerd op tekenen van leverbeschadiging.
Withdrawal of Extavia should be considered if the levels significantly increase or if they are associated with clinical symptoms such as jaundices.
Staken van de therapie met Extavia moet worden overwogen indien de waarden significant stijgen of met klinische symptomen zoals geelzucht in verband zijn gebracht.
In the absence of clinical evidence for liver damage, and after normalisation of liver enzymes, a reintroduction of therapy could be considered with appropriate follow-up of hepatic functions.
De leverfuncties dienen in dit geval regelmatig te worden gecontroleerd.
Renal and urinary disorders Caution should be used and close monitoring considered when administering interferon beta to patients with severe renal failure.
Nier- en urinewegaandoeningen Voorzichtigheid is geboden en zorgvuldige controle moet worden overwogen bij het toedienen van interferon bèta aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Cardiac disorders Extavia should also be used with caution in patients who suffer from pre-existing cardiac disorders.
Hartaandoeningen Extavia dient eveneens voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening.
Patients with pre-existing significant cardiac disease, such as congestive heart failure, coronary artery disease or arrhythmia, should be monitored for worsening of their cardiac condition, particularly during initiation of treatment with Extavia.
Patiënten met reeds bestaande ernstige hartziekten, zoals decompensatio cordis, coronairlijden of aritmie, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op verslechtering van hun hartaandoening, met name tijdens het starten van de behandeling met Extavia.
4 While Extavia does not have any known direct-acting cardiac toxicity, symptoms of the flu-like syndrome associated with beta interferons may prove stressful to patients with pre-existing significant cardiac disease.
Hoewel Extavia geen bekende direct-werkende cardiale toxiciteit heeft, kunnen symptomen van het griepachtig syndroom die samenhangen met bèta-interferonen voor patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte belastend zijn.
During the post-marketing period very rare reports have been received of worsening of cardiac status in patients with pre-existing significant cardiac disease temporarily associated with the initiation of Extavia therapy.
Tijdens de postmarketing-periode zijn zeer zelden meldingen ontvangen van een verslechtering van de cardiale toestand bij patiënten met een reeds bestaande ernstige hartziekte die tijdelijk in verband wordt gebracht met de start van behandeling met Extavia.
If this occurs and a relationship to Extavia is suspected, treatment should be discontinued.
Als dit optreedt en er een relatie met Extavia wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt.
General disorders and administration site conditions Serious hypersensitivity reactions (rare but severe acute reactions such as bronchospasm, anaphylaxis and urticaria) may occur.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Er kunnen ernstige overgevoeligheidsreacties (zeldzame maar ernstige acute bijwerkingen zoals bronchospasme, anafylaxie en urticaria) optreden.
If reactions are severe, Extavia should be discontinued and appropriate medical intervention instituted.
Als de bijwerkingen ernstig zijn, moet de behandeling met Extavia worden gestaakt en moet de juiste medische interventie plaatsvinden.
Injection site necrosis has been reported in patients using Extavia (see section 4.8).
Bij patiënten die Extavia gebruiken, is ook necrose op de injectieplaats gemeld (zie rubriek 4.8).
If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with his/ her physician before continuing injections with Extavia.
Als de patiënt een huidbeschadiging opmerkt, die kan samenhangen met zwelling of afvoer van vocht van de injectieplaats, moet de patiënt het advies krijgen zijn/haar arts te raadplegen voordat de injecties met Extavia worden gecontinueerd.
If the patient has multiple lesions Extavia should be discontinued until healing has occurred.
Als de patiënt meerdere laesies heeft, moet er worden gestopt met Extavia worden gestaakt totdat genezing is opgetreden.
Patients with single lesions may continue on Extavia provided the necrosis is not too extensive, as some patients have experienced healing of injection site necrosis whilst on Extavia.
Patiënten met een enkele laesie kunnen doorgaan met het gebruik van Extavia mits de necrose niet te uitgebreid is, omdat bij sommige patiënten tijdens het gebruik van Extavia genezing van de necrose op de injectieplaats is opgetreden.
To minimise the risk of injection site necrosis patients should be advised to: − use an aseptic injection technique, − rotate the injection sites with each dose.
Om het risico van necrose op de injectieplaats te minimaliseren moet patiënten worden geadviseerd: − een aseptische injectietechniek te gebruiken − de injectieplaatsen bij elke dosis af te wisselen
The incidence of injection site reactions may be reduced by the use of an auto-injector.
5 De incidentie van injectieplaatsreacties kan verlaagd worden door het gebruik van een auto-injector.
In the pivotal study of patients with a single clinical event suggestive of multiple sclerosis an auto-injector was used in the majority of patients.
In het kernonderzoek van patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd bij de meeste patiënten een auto-injector gebruikt.
The procedure for self-administration by the patient should be reviewed periodically, especially if injection site reactions have occurred.
De procedure voor het zelf toedienen door de patiënt moet periodiek worden beoordeeld, met name als er reacties op de injectieplaats zijn opgetreden.
Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.
Immunogeniciteit Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat het gevaar van immunogeniciteit.
Serum samples in controlled clinical trials were collected every 3 months for monitoring of development of antibodies to Extavia.
In gecontroleerd klinisch onderzoek werden elke 3 maanden serummonsters verzameld voor het controleren op de ontwikkeling van antilichamen tegen Extavia.
In the different controlled clinical trials, between 23% and 41% of the patients developed serum interferon beta-1b neutralising activity confirmed by at least two consecutive positive titres; of these patients, between 43% and 55% converted to a stable antibody negative status (based on two consecutive negative titres) during the subsequent observational period of the respective study.
In de verschillende gecontroleerde klinische onderzoeken ontwikkelde zich in het serum van tussen 23% en 41% van de patiënten een voor interferon bèta-1b neutraliserende activiteit, bevestigd door op zijn minst twee opeenvolgende positieve titers; van deze patiënten veranderde dit bij tussen 43% en 55% in een stabiele antilichaam-negatieve toestand (op basis van twee opeenvolgende negatieve titers) in de aansluitende observatieperiode van de onderscheiden studies.
In the study of patients with a single clinical event suggestive of multiple sclerosis, neutralising activity measured every 6 months was observed at least once in 32% (88) of the patients treated immediately with Extavia; of these, 47% (41) returned to negative status over a 3-year period.
In het onderzoek bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval wijzend op multipele sclerose werd neutraliserende activiteit, om de 6 maanden gemeten, ten minste eenmaal waargenomen bij 32% (88) patiënten direct behandeld met Extavia; hiervan keerde 47% (41) terug naar de negatieve status na een periode van 3 jaar.
Within this period, the development of neutralising activity was not associated with a reduction in clinical efficacy (with regard to time to clinically definite multiple sclerosis (CDMS), and time to confirmed EDSS progression).
Binnen deze onderzoeksperiode werd de ontwikkeling van neutraliserende activiteit niet gerelateerd aan een vermindering in klinische werkzaamheid (wat betreft tijd tot klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) en tijd tot bevestigde EDSS progressie).
5 New adverse events have not been associated with the development of neutralising activity.
Er zijn geen nieuwe ongewenste voorvallen in verband gebracht met de ontwikkeling van de neutraliserende activiteit.
It has been demonstrated in vitro that Extavia cross-reacts with natural interferon beta.
Er is in vitro aangetoond dat er een kruisreactie optreedt tussen Extavia en natuurlijk interferon bèta.
There are sparse and inconclusive data on patients who have developed neutralising activity and have completed Extavia therapy.
Er is weinig bekend over patiënten die een neutraliserende activiteit hebben ontwikkeld en de Extavia- behandeling hebben afgemaakt.
The effect of alternate-day administration of 250 microgram (8.0 million IU) of Extavia on drug metabolism in multiple sclerosis patients is unknown.
Het effect van het om de dag toedienen van 250 microgram (8,0 miljoen IE) Extavia op het geneesmiddelenmetabolisme van patiënten met multipele sclerose is onbekend.
Corticosteroid or ACTH treatment of relapses for periods of up to 28 days has been well tolerated in patients receiving Extavia.
Corticosteroïd- of ACTH- behandeling van recidieven gedurende een periode tot 28 dagen, werd goed verdragen door patiënten die Extavia kregen toegediend.
Due to the lack of clinical experience in multiple sclerosis patients, the use of Extavia together with immunomodulators other than corticosteroids or ACTH is not recommended.
Vanwege het gebrek aan klinische ervaring bij patiënten met multipele sclerose wordt het gebruik van Extavia samen met andere immunomodulatoren dan corticosteroïden of ACTH niet aangeraden.
Interferons have been reported to reduce the activity of hepatic cytochrome P450-dependent enzymes in humans and animals.
6 Er is gerapporteerd dat interferonen de activiteit van levercytochroom P450-afhankelijke enzymen verminderen bij mens en dier.
Caution should be exercised when Extavia is administered in combination with medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. anti-epileptics.
Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer Extavia wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die grotendeels van het levercytochroom P450-systeem afhankelijk zijn voor hun klaring, b.v. anti-epileptica.
Pregnancy There is limited information on the use of Extavia in pregnancy.
Zwangerschap De informatie over het gebruik van Extavia tijdens zwangerschap is beperkt.
Women of child-bearing potential Women of child-bearing potential should take appropriate contraceptive measures.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraceptieve maatregelen nemen.
In patients with a high relapse rate before treatment started, the risk of a severe relapse following discontinuation of Extavia in the event of pregnancy should be weighed against a possible increased risk of spontaneous abortion.
Indien de patiënte zwanger wordt of zwanger wenst te worden tijdens de behandeling met Extavia, dient zij ingelicht te worden over de mogelijke risico's en dient beëindiging van de behandeling overwogen te worden (zie rubriek 5.3). Bij patiënten die voordat ze met de behandeling begonnen veel aanvallen hadden, moet het risico van een ernstige aanval na het stoppen met Extavia bij een zwangerschap afgewogen worden tegen het mogelijk verhoogde risico van een miskraam.
Lactation It is not known whether interferon beta-1b is excreted in human milk.
Borstvoeding Het is niet bekend of interferon bèta-1b wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants a decision should be made whether to discontinue breast- feeding or Extavia therapy.
Gezien de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, moet er een beslissing worden genomen om of het geven van borstvoeding, of de behandeling met Extavia te staken.
Central nervous system-related adverse events associated with the use of Extavia might influence the ability to drive and use machines in susceptible patients.
Aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde bijwerkingen die in verband gebracht worden met het gebruik van Extavia kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen bij daarvoor gevoelige patiënten beïnvloeden.
The most frequently observed adverse reactions are a flu-like symptom complex (fever, chills, arthralgia, malaise, sweating, headache, or myalgia), which is mainly due to the pharmacological effects of the medicinal product, and injection site reactions.
De meest frequent waargenomen bijwerkingen zijn een griepachtig symptoomcomplex (koorts, rillingen, gewrichtspijn, malaise, transpireren, hoofdpijn of spierpijn), wat voornamelijk het gevolg is van de farmacologische werking van het geneesmiddel en reacties op de injectieplaats.
Injection site reactions occurred frequently after administration of Extavia.
Reacties op de injectieplaats traden frequent op na toediening van Extavia.
Redness, swelling, discoloration, inflammation, pain, hypersensitivity, necrosis and non-specific reactions were significantly associated with 250 microgram (8 million IU) Extavia treatment.
Roodheid, zwelling, verkleuring, ontsteking, pijn, overgevoeligheid, necrose en niet-specifieke bijwerkingen werden significant in verband gebracht met behandeling met 250 microgram (8 miljoen IE) Extavia.
Generally, dose titration is recommended at the start of treatment in order to increase tolerability to Extavia (see section 4.2).
7 In het algemeen wordt in het begin van de behandeling dosistitratie geadviseerd om de tolerantie voor Extavia te verhogen (zie rubriek 4.2).
Flu-like symptoms may also be reduced by administration of non- steroidal anti-inflammatory medicinal products.
Griepachtige symptomen kunnen ook worden verminderd door de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen.
The incidence of injection site reactions may be reduced by the use of an auto-injector.
Het optreden van injectieplaatsreacties kan beperkt worden door gebruik van een auto-injector.
b) The following adverse event listing is based on reports from clinical trials (Table 1, adverse events and laboratory abnormalities) and from the post-marketing surveillance (Table 2, reporting rates based on spontaneous adverse drug reaction reports classified as very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000, very rare < 1/ 10,000) of Extavia use.
b) De volgende lijst bijwerkingen is gebaseerd op meldingen uit klinische studies (Tabel 1, bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen) en uit de postmarketing surveillance (Tabel 2, meldingscijfers gebaseerd op spontane meldingen van bijwerkingen, geclassificeerd als zeer gebruikelijk (≥ 1/10), gebruikelijk (≥ 1/100 tot < 1/10), ongewoon (≥ 1/1000 tot < 1/100), zeldzaam (≥ 1/10.000 tot < 1/1000) en zeer zeldzaam (< 1/10.000) van Extavia gebruik.
Experience with Extavia in patients with multiple sclerosis (MS) is limited, consequently those adverse events which occur very rarely may not yet have been observed.
De ervaring met Extavia bij patiënten met multipele sclerose is beperkt en als gevolg daarvan is het mogelijk dat bijwerkingen met een lage incidentie nog niet zijn waargenomen.
Adverse events and laboratory abnormalities with incidence rates ≥ 10% and the respective percentages under placebo; significantly associated side effects < 10%
Bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen met incidentiecijfers ≥ 10% en de bijbehorende percentages van placebo; significant gerelateerde bijwerkingen < 10%
System Organ
Eenmalig
Class Single Event Secondary Secondary suggestive of Progressive Progressive
Secundair Secundair
Relapsing- Remitting
Relapsing-
Adverse Event and
Bijwerkingen en
Multiple Multiple Multiple Sclerosis Sclerosis Sclerosis
multipele multipele sclerose sclerose
Laboratory Abnormalities
Laboratoriumafwij-
(BENEFIT)
sclerose
(European
(Europese
(North
(Noord-
Study)
kingen
American Study)
(BENEFIT)
Extavia
studie)
Extavia
Amerikaanse studie)
250 microgram (Placebo) n=360 (n=358)
250
250 microgram (Placebo) n=317 (n=308)
(Placebo) (Placebo)
250 microgram (Placebo) n=124 (n=123)
(Placebo)
Infection Abscess
n=124 (n=123)
Blood and lymphatic system disorders Lymphocyte count decreased (< 1500/ mm³) × Λ °
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Lymfocytenaantal daling (< 1500/mm3) × Λ °
Absolute neutrophil count decreased (< 1500/ mm³) × Λ *°
Absolute neutrofielenaantal daling (< 1500/mm3) × Λ * ° Witte bloedcellenaantal
White blood cell count decreased (< 3000/ mm³) × Λ *°
daling ×Λ (< 3000/mm³) * °
Metabolism and nutrition disorders Blood glucose decreased (< 55 mg/ dl) ×
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Bloedglucose (< 55 mg/dl)
7 System Organ Class
47% (41%) 14% (14%) 8
Single Event suggestive of
Systeem/orgaanklassen
Secondary Secondary Progressive Progressive
Secundair Secundair
Adverse Event and Laboratory Abnormalities
progressieve progressieve
Multiple Sclerosis (BENEFIT)
wijzend op multipele
Extavia
sclerose
Extavia Extavia
(Europese
Extavia
(Noord-
Psychiatric disorders
(BENEFIT)
250 microgram (Placebo) n=292 (n=176)
Amerikaanse studie)
250 microgram (Placebo) n=360 (n=358)
250 microgram (placebo) n=292 (n=176)
250 microgram (Placebo) n=317 (n=308)
250 microgram 250 microgram (Placebo) (Placebo) n=360 (n=358) n=317(n=308)
250 microgram (Placebo) n=124 (n=123)
250 microgram (Placebo) n=124 (n=123)
Depression Anxiety Nervous system disorders
Slapeloosheid Migraine
10% (11%) 3% (5%)
8% (4%) 2% (2%)
24% (31%) 6% (5%)
12% (8%) 4% (3%)
44% (41%) 10% (11%)
26% (25%) 5% (4%)
25% (24%) 15% (13%)
31% (33%) 12% (7%)
Headache Λ Dizziness Insomnia Migraine Paraesthesia Eye disorders
Paresthesie Oogaandoeningen
27% (17%) 3% (4%) 8% (4%) 2% (2%) 16% (17%)
16% (17%)
47% (41%) 14% (14%) 12% (8%) 4% (3%) 35% (39%)
35% (39%)
55% (46%) 28% (26%) 26% (25%) 5% (4%) 40% (43%)
40% (43%)
84% (77%) 35% (28%) 31% (33%) 12% (7%) 19% (21%)
19% (21%)
Conjunctivitis Λ
Conjunctivitis Visie afwijking Λ
Abnormal vision
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Oorpijn Hartaandoeningen
Ear and labyrinth disorders Ear pain Cardiac disorders
Palpitatie * Bloedvataandoeningen
Palpitation * Vascular disorders
Vasodilatatie Hypertensie °
Vasodilatation Hypertension °
Ademhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaandoeingen Bovenste luchtweginfectie
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Upper respiratory infection
6% (6%)
18% (19%)
16% (18%)
3% (2%)
36% (26%)
Sinusitis Cough increased Dyspnoea * Gastrointestinal disorders
Toegenomen hoesten Dyspneu * Maagdarmstelselaandoeningen
Constipation Nausea Vomiting Λ Abdominal pain ° Hepatobiliary disorders
Obstipatie Misselijkheid Λ
22% (24%) 32% (30%) 10% (12%) 18% (16%)
22% (24%) 32% (30%)
24% (18%) 48% (49%) 21% (19%) 32% (24%)
24% (18%) 48% (49%)
Alanine aminotransferase increased (SGPT > 5 times baseline) × Λ * °
Braken Buikpijn ° Lever-en galaandoeningen Alanine
18% (5%)
5% (1%) 5% (3%)
14% (5%)
4% (6%) 11% (6%)
4% (2%)
10% (12%) 18% (16%)
19% (6%)
21% (19%) 32% (24%)
Aspartate aminotransferase increased (SGOT > 5 times baseline) × Λ * °
aminotransferase verhoogd (SGPT > 5 maal basislijn) × Λ * ° Aspartaat
4% (1%)
14% (5%)
Skin disorder Λ
aminotransferase stijging (SGOT > 5 maal basislijn) × Λ * °
1% (0%)
6% (1%)
4% (4%)
4% (1%)
19% (17%)
2% (1%)
6% (8%)
4% (0%)
Rash °
Huid- en onderhuidaandoeningen Huidaandoening
11% (3%)
1% (0%)
20% (12%)
4% (4%)
26% (20%)
19% (17%)
27% (32%)
6% (8%)
8 System Organ Class
Uitslag Λ °
Multiple Sclerosis (BENEFIT)
11% (3%)
Extavia
20% (12%)
250 microgram (Placebo) n=317 (n=308)
26% (20%)
250 microgram (Placebo) n=124 (n=123)
27% (32%)
Musculoskeletal and connective tissue disorders Hypertonia° Myalgia * ° Myasthenia
9 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hypertonie ° Myalgie * ° Myasthenie
Back pain
Rugpijn Pijn in extremiteit
31% (32%)
31%
36% (37%)
(32%) -
6% (3%)
36% (37%) 0% (0%)
14% (12%)
Nier- en urinewegaandoeningen Urineretentie
0% (0%)
1% (1%)
1% (1%)
4% (6%)
4% (6%)
15% (13%)
15% (13%)
-
Urinary incontinence Urinary urgency
Urine-incontinentie Aandrang
Reproductive system and breast disorders Dysmenorrhoea
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Dysmenorroe
Menstrual disorder *
Menstruatiestoornissen *
Metrorrhagia Impotence
Metrorragie Impotentie
General disorders and administration site conditions Injection site reaction (various kinds) Λ * ° §
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Reactie injectieplaats Λ § (diverse typen) * °
Injection site necrosis & Λ
Necrose injectieplaats * °
Flu-like symptoms Fever Λ * ° Pain Chest pain ° Peripheral oedema Asthenia * Λ
Griepachtige symptomen & Λ * °
Chills * ° Sweating * Malaise * ×
Koorts Λ * ° Pijn Pijn op de borst ° Perifeer oedeem Asthenie * Rillingen Λ * ° Transpireren * Malaise * × Laboratoriumafwijking Λ
Laboratory abnormality Λ Significantly associated with Extavia treatment for patients with first event suggestive of MS, p < 0.05 * Significantly associated with Extavia treatment for RRMS, p < 0.05 ° Significantly associated with Extavia treatment for SPMS, p < 0.05 § Injection site reaction (various kinds) comprises all adverse events occurring at the injection site, i. e. the following terms: injection site haemorrhage, injection site hypersensitivity, injection site inflammation, injection site mass, injection site necrosis, injection site pain, injection site reaction, injection site oedema, and injection site atrophy & “ Flu-like symptom complex” denotes flu syndrome and/ or a combination of at least two adverse events from fever, chills, myalgia, malaise, sweating.
Significant gerelateerd aan Extavia-behandeling voor patiënten met eerste voorval wijzen op MS, p < 0,05 * Significant gerelateerd aan Extavia-behandeling voor RRMS, p < 0,05 ° Significant gerelateerd aan Extavia-behandeling voor SPMS, p < 0,05 § Injectieplaatsreactie (diverse typen) omvat alle bijwerkingen op en rond de injectieplaats, namelijk: injectieplaatsbloeding, injectieplaats overgevoeligheid, injectieplaats ontsteking, injectieplaats massa, injectieplaatsnecrose, injectieplaatspijn, injectieplaatsreactie, injectieplaats oedeem, en injectieplaats atrofie. & “ Griepachtige symptomencomplex” is het griepsyndroom en/of een combinatie van tenminste twee bijwerkingen van koorts, rillingen, myalgie, malaise, transpiratie
9 The most appropriate MedDRA term is used to describe a certain reaction and its synonyms and related conditions.
10 De meest toepasselijke MedDRA term wordt gebruikt om een bepaalde reactie te beschrijven en zijn synoniemen en verwante aandoeningen.
Reporting rates (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000, very rare < 1/ 10,000) based on spontaneous adverse drug reaction reports
Meldingscijfers (zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100 tot < 1/10, soms ≥ 1/1000 tot < 1/100, zelden ≥ 1/10.000 tot < 1/1000, zeer zelden < 1/10.000) gebaseerd op spontane meldingen van bijwerkingen
Very common Common Uncommon Rare ≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000
Zeer vaak Vaak Soms Zelden ≥ 1/10 ≥ 1/100 tot < 1/10 ≥ 1/1000 tot ≥ 1/10.000 tot < 1/100 < 1/1000
Blood and
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Anemia, Lymphadenopathy
Anemie, Lymfadenopathie Trombocytopenie, Leukopenie
lymphatic system disorders Immune system disorders Endocrine disorders
Immuunsysteem- aandoeningen
Thrombocytopenia, Leukopenia
Endocriene aandoeningen
Anaphylactic reactions Hyperthyroidism, Hypothyroidism, Thyroid disorder
Hyperthyroïdie, Hypothyroïdie, Gestoorde schildklierfunctie
Blood triglycerides increased, Anorexia
Bloedtriglyceriden stijging, Anorexia
Confusion, Anxiety, Emotional lability, Suicide attempt (see also section 4.4)
Verwardheid, Angst, Emotionele labiliteit, Zelfmoordpoging (zie ook rubriek 4.4)
Cardiomyopathy, Tachycardia, Palpitation
Cardiomyopathie, Tachycardie, Palpitatie
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Bronchospasm, Dyspnoea
Bronchospasme, Dyspneu
Vomiting, Nausea
Braken, Misselijkheid
Alanine amino- transferase increased, Aspartate amino- transferase increased
Stijging alanine aminotransferase, Stijging aspartate aminotransferase
Blood bilirubin increased, Gamma-glutamyl- transferase increased, Hepatitis
Stijging bloed bilirubine, Stijging gamma-glutamyl- transferase, Hepatitis
Skin and subcutaneous tissue disorders
11 Systeem / orgaanklassen
Urticaria, Rash, Pruritus, Alopecia
Zeer vaak ≥ 1/10
Skin discolouration
Vaak ≥ 1/100 tot < 1/10
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Soms ≥ 1/1000 tot < 1/100
Myalgia, Hypertonia
Zelden ≥ 1/10.000 tot < 1/1000
10 System Organ Class
Huid- en onderhuidaan- doeningen
Very common ≥ 1/ 10
Urticaria, Uitslag, Pruritus, Alopecia
Common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10
Huidverkleuring
Uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000
Myalgie, Hypertonie
Reproductive system and breast disorders
Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen
Menstrual disorder
Menstruatie- stoornissen
Flu-like symptoms*, Chills*, Fever *, Injection site reaction*, Injection site inflammation*, Injection site pain
Griepachtige symptomen *, Rillingen *, Koorts *, Reactie injectieplaats *, Ontsteking injectieplaats *, Pijn injectieplaats
Chest pain, Malaise, Sweating
Pijn op de borst, Malaise, Transpireren
Interferon beta-1b has been given without serious adverse events compromising vital functions to adult cancer patients at individual doses as high as 5,500 microgram (176 million IU) intravenously three times a week.
Interferon bèta-1b is zonder ernstige bijwerkingen die de vitale functies zouden kunnen aantasten, toegediend bij volwassen kankerpatiënten in afzonderlijke doses tot wel 5500 microgram (176 miljoen IE) intraveneus, drie maal per week.
Interferons, ATC Code:
Interferonen, ATC-code:
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta, and gamma.
Men heeft drie hoofdklassen interferonen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
Interferon alpha, interferon beta, and interferon gamma have overlapping yet distinct biological activities.
Interferon alfa, interferon bèta en interferon gamma vertonen overlappende, doch van elkaar verschillende, biologische activiteiten.
The activities of interferon beta-1b are species-restricted and therefore, the most pertinent pharmacological information on interferon beta-1b is derived from studies of human cells in culture or in human in vivo studies.
De activiteiten van interferon bèta-1b zijn soortgebonden, derhalve is de meest relevante farmacologische informatie verkregen uit studies van humane celkweken of uit humane in-vivo-studies.
Interferon beta-1b has been shown to possess both antiviral and immunoregulatory activities.
Van interferon bèta-1b is aangetoond dat het zowel antivirale als immunoregulatoire eigenschappen bezit.
The mechanisms by which interferon beta-1b exerts its actions in multiple sclerosis are not clearly understood.
Het werkingsmechanisme van interferon bèta-1b bij multipele sclerose is niet geheel bekend.
However, it is known that the biological response-modifying properties of interferon beta-1b are mediated through its interactions with specific cell receptors found on the surface of human cells.
Het is echter bekend dat de biologische responsemodificerende eigenschappen van interferon bèta-1b worden gemedieerd door middel van de interacties met specifieke celreceptoren die aanwezig zijn op het humane
The binding of interferon beta-1b to these receptors induces the expression of a number of gene products that are believed to be the mediators of the biological actions of interferon beta-1b.
De binding van interferon bèta-1b aan deze receptoren induceert de expressie van een aantal genproducten, waarvan gedacht wordt dat ze de mediatoren zijn van de biologische activiteit van interferon bèta-1b.
A number of these products have been measured in the serum and cellular fractions of blood collected from patients treated with interferon beta-1b.
Een aantal van deze producten is aangetoond in serum en cellulaire fracties van bloed dat werd afgenomen bij patiënten die met interferon bèta-1b werden behandeld.
Interferon beta-1b both decreases the binding affinity and enhances the internalisation and degradation of the interferon-gamma receptor.
Interferon bèta-1b vermindert de bindingsaffiniteit en bevordert de internalisatie en degradatie van de interferon-gamma- receptor.
Interferon beta-1b also enhances the suppressor activity of peripheral blood mononuclear cells.
Interferon bèta-1b bevordert tevens de suppressoractiviteit van de perifere mononucleaire bloedcellen.
No separate investigations were performed regarding the influence of Extavia on the cardiovascular system, respiratory system and the function of endocrine organs.
Er is geen afzonderlijk onderzoek verricht naar de invloed van Extavia op het cardiovasculair systeem, het ademhalingsstelsel en de functie van endocriene organen.
11 Clinical trials Relapsing-remitting multiple sclerosis (RR-MS) One controlled clinical trial with Extavia in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis and able to walk unaided (baseline EDSS 0 to 5.5) was performed.
Relapsing-remitting multipele sclerose (RR-MS) Er werd één gecontroleerde klinische trial met Extavia uitgevoerd bij patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose die zonder hulp konden lopen (EDSS-uitgangswaarde 0 tot 5,5).
Patients receiving Extavia showed a reduction in frequency (30%) and severity of clinical relapses, as well as the number of hospitalisations due to disease.
Bij de patiënten die Extavia kregen toegediend bleken de frequentie (30%) en de ernst van de klinische recidieven af te nemen, alsmede het aantal opnamen vanwege de ziekte.
There is no evidence of an effect of Extavia on the duration of relapses or on symptoms in between relapses, and no significant effect was seen on the progression of the disease in relapsing-remitting multiple sclerosis.
Er is geen bewijs dat Extavia effect heeft op de duur van de recidieven of op de symptomen tussen de recidieven in en er is geen significant effect gezien op de ziekteprogressie bij relapsing-remitting multipele sclerose.
Secondary progressive multiple sclerosis (SP-MS) Two controlled clinical trials with Extavia involving a total of 1,657 patients with secondary progressive multiple sclerosis (baseline EDSS 3 to 6.5, i. e. patients were able to walk) were performed.
Secondary progressive multipele sclerose (SP-MS) Er zijn twee gecontroleerde klinische trials uitgevoerd met Extavia waar in totaal 1.657 patiënten met secundair progressieve multipele sclerose betrokken waren (EDSS-uitgangswaarde 3 tot 6,5, dat wil zeggen dat de patiënten konden lopen).
One of the two studies demonstrated a statistically significant delay in the time to disability progression (Hazard Ratio = 0.69, 95% confidence interval (0.55, 0.86), p=0.0010, corresponding to a 31% risk reduction due to Extavia) and in the time to becoming wheelchair-bound (Hazard Ratio = 0.61, 95% confidence interval (0.44, 0.85), p=0.0036, corresponding to a 39% risk reduction due to Extavia) in patients who received Extavia.
In een van de twee onderzoeken werd een statistisch significante verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie aangetoond (hazard ratio = 0,69; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,55; 0,86), p=0,0010, wat overeenkomt met een risicoreductie van 31% door Extavia) en van de tijd tot rolstoelafhankelijkheid (hazard ratio = 0,61; 95% betrouwbaarheidsinterval (044; 0,85), p=0,0036, wat overeenkomt met een risicoreductie van 39% door Extavia) bij patiënten die Extavia kregen toegediend.
In the second trial of Extavia in secondary progressive multiple sclerosis, no delay in the time to disability progression was observed.
In de tweede Extavia-trial naar secundair progressieve multipele sclerose werd geen verlenging van de tijd tot invaliditeitsprogressie waargenomen.
In retrospective meta-analyses including the data of both studies, an overall treatment effect was found which was statistically significant (p=0.0076; 8 million IU Extavia versus all placebo patients).
In een retrospectieve meta-analyse van de gegevens van beide onderzoeken werd een totaal behandeleffect gevonden dat statistisch significant was (p=0,0076; 8 miljoen IE Extavia versus alle placebopatiënten).
Retrospective analyses in subgroups showed that a treatment effect on disability progression is most likely in patients with active disease before treatment commences (Hazard Ratio 0.72, 95% confidence interval (0.59, 0.88), p=0.0011, corresponding to a 28% risk reduction due to Extavia in patients with relapses or pronounced EDSS progression, 8 million IU Extavia versus all placebo patients).
Uit retrospectieve analyses van subgroepen bleek dat bij patiënten met ziekteactiviteit voor aanvang van de behandeling de kans op een behandeleffect op de invaliditeitsprogressie het grootst is [hazard ratio 0,72; 95% betrouwbaarheidsinterval (0,59; 0,88), p=0,0011, wat overeenkomt met een risicoreductie van 28% door Extavia bij patiënten met recidieven of een uitgesproken EDSS-progressie, 8 miljoen IE Extavia versus alle placebopatiënten].
In both trials secondary progressive multiple sclerosis patients receiving Extavia showed a reduction in frequency (30%) of clinical relapses.
13 In beide trials werd bij patiënten met secundair progressieve multipele sclerose die Extavia kregen toegediend een reductie van de frequentie (30%) van klinische recidieven aangetoond.
There is no evidence of Extavia having an effect on the duration of relapses.
Er is geen bewijs dat Extavia effect heeft op de duur van de recidieven.
Single clinical event suggestive of multiple sclerosis One controlled clinical trial with Extavia was performed in patients with a single clinical event and Magnetic Resonance Imaging (MRI) features suggestive of multiple sclerosis (at least two clinically silent lesions on the T2-weighted MRI).
Eenmalig demyeliniserend voorval wijzend op multipele sclerose Een gecontroleerde klinische trial met Extavia werd uitgevoerd bij patiënten met een eenmalig klinisch voorval en ‘ Magnetic Resonance Imaging’ (MRI) kenmerken die wijzen op multipele sclerose (ten minste twee klinisch stille laesies op de T2-gewogen MRI).
This study consisted of two phases, a placebo- controlled phase followed by a pre-planned follow-up phase.
Deze studie bestond uit twee fases, een placebo-gecontroleerde fase gevolgd door een vooraf-geplande vervolgfase.
The placebo-controlled phase lasted for 2 years or until the patient developed clinically definite multiple scleroiss (CDMS), whichever came first.
De placebo- gecontroleerde fase duurde 2 jaar of totdat de patiënt klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) ontwikkelde, afhankelijk van wat het eerst optrad.
After the placebo-controlled phase, patients entered a pre-planned follow-up phase with Extavia to evaluate the effects of immediate versus delayed start of Extavia treatment, comparing patients initially randomised to Extavia (“ immediate treatment group”) or to placebo (“ delayed treatment group”).
Na de placebo-gecontroleerde fase, namen patiënten deel aan een vooraf-geplande vervolgfase met Extavia om de effecten van directe versus vertraagde aanvang van Extavia-behandeling te bepalen, waarbij patiënten werden vergeleken, die aanvankelijk gerandomiseerd waren naar Extavia (“ directe behandelingsgroep”) of naar placebo (“ vertraagde behandelingsgroep”).
Patients and investigators remained blinded to the initial treatment allocation.
Patiënten en onderzoekers bleven geblindeerd voor de initiële behandelingstoewijzing.
12 In the placebo-controlled phase, Extavia delayed the progression from the first clinical event to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in a statistically significant and clinically meaningful manner, corresponding to a risk reduction of 47% (Hazard Ratio = 0.53, 95% confidence interval (0.39, 0.73), p < 0.0001).
In de placebo-gecontroleerde fase vertraagde Extavia de progressie van het eerste klinische voorval tot klinisch definitieve multipele sclerose (CDMS) op een statistisch significante en klinisch betekenisvolle wijze, overeenkomend met een risicoreductie van 47% (hazard ratio = 0,53, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,39, 0,73, p < 0,0001).
Within the study period of two years, CDMS occurred in 45% of the placebo group compared to 28% of the Extavia group (Kaplan-Meier estimates).
Binnen de onderzoeksperiode van twee jaar trad CDMS op bij 45% van de placebogroep, vergeleken met 28% van de Extavia-groep (Kaplan-Meier schattingen).
Extavia prolonged the time to CDMS by 363 days, from 255 days in the placebo group to 618 days in the Extavia group (based on the 25th percentiles).
Extavia verlengde de tijdsduur tot CDMS met 363 dagen, van 255 dagen in de placebogroep tot 618 dagen in de Extavia-groep (op basis van 25 percentielen).
This treatment effect was still evident after the additional year of follow-up at which stage the risk reduction was 41% (Hazard Ratio = 0.59, 95% confidence interval (0.42, 0.83), p=0.0011).
Het behandelingseffect was nog steeds duidelijk na het additionele vervolgjaar, bij welk stadium de risicoreductie 41% was (hazard ratio = 0,53, 95% betrouwbaarheidsinterval (0,42, 0,83), p=0,0011).
Within the study period of three years, CDMS occurred in 51% of the delayed treatment group compared to 37% of the immediate treatment group (Kaplan-Meier estimates).
Binnen de studieduur van drie jaar trad CDMS in 51% bij de vertraagde behandelingsgroep op in vergelijking met 37% bij de directe behandelingsgroep (Kaplan-Meier schattingen).