qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
ra A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons including thyroid disorders, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), idiopathic and thrombotic thrombocytopenic purpura, vasculitis, neuropathies including mononeuropathies
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU lon daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels.
129 De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Paediatric population t
Pediatrische populatie
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C uc
rd Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C
In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
ee In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in rod
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij
height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) percentile were observed during treatment (see section 4.4).
r ist pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month lp
reg Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
follow-up after treatment.
ge Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e. g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie. er ng De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and na
Binnen de systeem/ orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); t la
adolescents compared to adult patients.
vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Dose modifications were required in 30% of patients, most commonly for anaemia and neutropaenia. i dic
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. nie
The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials.
Tabel 2
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials Very common (≥ 1/ 10) - Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) System Organ Class Infection and infestations
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/ 10) - Vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis sm
129 media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection, vaginitis, gastroenteritis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Common:
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Vaak:
Blood and lymphatic system
Neoplasma (niet-gespecifieerd) e
ed disorders Very common:
Zeer vaak:
ori Very common:
Zeer vaak:
uth Metabolism and nutrition disorders Very common:
Zeer vaak:
Common:
Vaak: § Psychische stoornissen
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid
ge disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, apathy Nervous system disorders§ lon Very common:
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie Zenuwstelselaandoeningen§ Zeer vaak:
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence no
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Common:
ee Bloedvataandoeningen Vaak:
Respiratory, thoracic and uc
r Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinal disorders Common:
ist mediastinumaandoeningen Vaak:
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
irritation, rhinorrhea, sneezing Gastrointestinal disorders Very common:
reg Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn
toothache, tooth disorder Hepatobiliary disorders Common:
ge in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening Lever- en galaandoeningen Vaak: er Abnormale leverfunctie ng Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak:
i
Vaak:
Skin and subcutaneous tissue dic
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, t la
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak:
130 breast disorders Common:
borstaandoeningen Vaak:
ed Very common:
Zeer vaak: ne
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§,
Common:
malaise, prikkelbaarheid Vaak:
Common:
Vaak: § Zie rubriek 4.4
uth § See section 4.4
Gescheurde huid
ra No case of overdose has been reported that has led to acute clinical manifestations.
131 Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
5.1 Pharmacodynamic properties no
rd 5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Viraferon is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA uc
r ist Viraferon is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat
recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation. na
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to 21,000 daltons.
er Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ng ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma. i dic
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
131 The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen. sm
Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that
132 Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
132 response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van ne
ori Genotype 1
133 Genotype 1
133 All Genotype 1, 4
Genotype 1, 4
s d: ribavirin dosing was 800 mg for patients< 60 kg, 1,000 mg for patients 60- 75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
134 c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/ week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60- 75 kg en 1 .200 mg voor patiënten > 75 kg.
134 Genotype 1 (n=92)
Genotype 1 (n=92)
RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up
135 1. Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
135 for 3 months caused no remarkable toxicity.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxicity was demonstrated in monkeys given 100 x 106 IU/ kg/ day for 3 months.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4).
136 Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
ed or rabbits, nor did it adversely affect pregnancy, foetal development or reproductive capacity in offspring of treated rats.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeli ng van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
ori significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/ m2).
ee intramuscu laire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2).
6.2 Incompatibilities lp
6.2 Gev allen van onverenigbaarheid el
136 1 ml of solution (corresponding to 10 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip- off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) Pack sizes of 1
137 Verpakkingsgrootten van 1.
ed off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) with 1 injection syringe, 1 injection needle and 1 cleansing swab.
1 ml oplossing (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) met 1 injectiespuit, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje.
Packs sizes of 1, 6 or 12
Verpakkingsgrootten van 1, 6 of 12.
EU/ 1/ 99/ 128/ 017 na
EU/ 1/ 99/ 128/ 017 EU/ 1/ 99/ 128/ 018 sm
EU/ 1/ 99/ 128/ 018 EU/ 1/ 99/ 128/ 019 EU/ 1/ 99/ 128/ 020 i dic
EU/ 1/ 99/ 128/ 019 EU/ 1/ 99/ 128/ 020 e ne
137 Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Viraferon 18 million IU/ 3 ml solution for injection
Viraferon 18 miljoen IE/ 3 ml oplossing voor injectie
ed One vial of Viraferon solution for injection, multiple dose vial, contains 18 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E. coli by recombinant DNA technology, in 3 ml of solution.
Eén injectieflacon Viraferon, oplossing voor injectie, multi-dosis injectieflacon, bevat 18 miljoen IE
s One ml of solution contains 6 million IU of interferon alfa-2b.
ee Eén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.
ori For a full list of excipients, see section 6.1.
r ist Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
ra Solution for injection Solution is clear and colourless.
Oplossing voor injectie De oplossing is helder en kleurloos.
CLINICAL PARTICULARS Therapeutic indications
Therapeutische indicaties
Treatment of adult patients with chronic hepatitis B associated with evidence of hepatitis B viral replication (presence of HBV-DNA and HBeAg), elevated alanine aminotransferase (ALT) and no
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van HBV-DNA en HBeAg), een verhoogde t la
histologically proven active liver inflammation and/ or fibrosis.
alanine-aminotransferase (ALT)-spiegel en een histologisch aangetoonde actieve leverinflammatie en/ of - fibrose. nie
Chronic Hepatitis C: t
Chronische hepatitis C:
Adult patients: uc
Volwassen patiënten:
Viraferon is indicated for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C who have elevated transaminases without liver decompensation and who are positive for serum HCV-RNA or anti-HCV (see section 4.4). rod
of serum anti-HCV (zie rubriek 4.4). idd
Viraferon is intended for use, in a combination regimen with ribavirin, for the treatment of children and adolescents 3 years of age and older, who have chronic hepatitis C, not previously treated, without liver na
Viraferon is bedoeld voor gebruik, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder sm
decompensation, and who are positive for serum HCV-RNA.
behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
The decision to treat should be made on a case by case basis, taking into account any evidence of disease progression such as hepatic inflammation and fibrosis, as well as prognostic factors for response, HCV genotype and viral load.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen e
The expected benefit of i dic
van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de ne
treatment should be weighed against the safety findings observed for paediatric subjects in the clinical trials (see sections 4.4, 4.8 and 5.1).
Ge
4.2 Posology and method of administration Me
4.2 Dosering en wijze van toediening
139 develops following adequate dosage adjustment, or disease progresses, discontinue treatment with Viraferon.
139 Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met Viraferon voor om het even welke indicatie, pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen.
At the discretion of the physician, the patient may self-administer the dose for maintenance dosage regimens administered subcutaneously.
In geval van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert, zet de behandeling met Viraferon stop.
ed The administered dose should be reduced by 50% in case of occurrence of haematological disorders (white blood cells < 1,500/ mm3, granulocytes < 1,000/ mm3, thrombocytes < 100,000/ mm3).
ee (witte bloedcellen < 1.500/ mm3, granulocyten < 1.000/ mm3, trombocyten < 100.000/ mm3).
Treatment should be discontinued in case of severe leukopaenia (< 1,200/ mm3), severe neutropaenia (< 750/ mm3) or severe
De behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1.200/ mm3), ernstige neutropenie (< 750/ mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/ mm3).
s thrombocytopaenia (< 70,000/ mm3).
Dit geldt
ori For all patients, if no improvement on serum HBV-DNA is observed after 3 to 4 months of treatment (at the maximum tolerated dose), discontinue Viraferon therapy.
reg voor alle patiënten.
uth Chronic Hepatitis C:
Chronische hepatitis C:
ra Children 3 years of age or older and adolescents:
ge Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
Interferon alfa-2b 3 MIU/ m2 is administered subcutaneously 3 times a week (every other day) in combination with ribavirin capsules or oral solution
Een dosis van 3 miljoen IE/ m2 interferon-alfa-2b wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of
ge administered orally in two divided doses daily with food (morning and evening).
Voor pediatrische patiënten die t la
For paediatric patients who weigh < 47 kg or cannot swallow capsules, see ribavirin oral solution SPC).
< 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine drank). nie
Relapse patients (adults): no
Recidiverende patiënten (volwassenen):
Viraferon is given in combination with ribavirin.
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is el
Based on the results of clinical trials, in which data are available for 6 months of treatment, it is recommended that patients be treated with Viraferon in combination with ribavirin for 6 months. t uc
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met Viraferon in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden. idd
given alone mainly in case of intolerance or contraindication to ribavirin.
Viraferon alleen moet toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine. sm
Based on the results of clinical trials, in which data are available for 12 months of treatment, it is lp
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is e
recommended that patients be treated with Viraferon in combination with ribavirin for at least 6 months. na
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met Viraferon in combinatie met ribavirine gedurende ne
Treatment should be continued for another 6-month period (i. e., a total of 12 months) in patients who exhibit negative HCV-RNA at month 6, and with viral genotype 1 (as determined in a pre-treatment sample) and high pre-treatment viral load. i dic
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge virale belasting vóór de start van de behandeling.
Me
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
During clinical trials, patients who failed to show a virologic response after 6 months of treatment (HCV- RNA below lower limit of detection) did not become sustained virologic responders (HCV-RNA below lower limit of detection six months after withdrawal of treatment).
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende 140 virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling).
140 It is recommended that patients be treated with Viraferon alone for at least 3 to 4 months, at which point HCV-RNA status should be determined.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met Viraferon alleen behandeld
Children and adolescents:
ee Kinderen en adolescenten:
Patients who fail to achieve virological response at 12 weeks are highly unlikely to become sustained virological responders (negative predictive value 96%).
reg patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96%).
Treatment
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
s should be discontinued in these patients.
De behandeling moet bij deze patiënten stopgezet worden.
ori Genotype 2/ 3:
ge Genotype 2/ 3:
uth 81% for genotype 2/ 3/ 4.
4.3 Contra-indicaties t la
ra 4.3 Contraindications
- Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
ge
nie
myocardial infarction, severe arrhythmic disorders. lon
metastasen.
- Epilepsy and/ or compromised central nervous system (CNS) function (see section 4.4).
el
no
idd
agents excluding short term corticosteroid withdrawal.
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn "corticosteroid withdrawal".
t uc
sm
ideation or suicide attempt. rod
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Also see ribavirin SPC if interferon alfa-2b is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C. lp
interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Severe CNS effects, particularly depression, suicidal ideation and attempted suicide have been observed in some patients during Viraferon therapy, and even after i dic
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met Viraferon, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de 141 follow-upperiode van 6 maanden.
Among children and adolescents treated with Viraferon in combination with ribavirin, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6-month Me
Bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met Viraferon in combinatie met ribavirine werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
If such symptoms appear, the potential seriousness of these undesirable effects must be borne in mind by the prescribing physician and the need for adequate therapeutic management should be considered.
rd dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen
If psychiatric symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Viraferon be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met Viraferon stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
141 Patients with existence of or history of severe psychiatric conditions:
r ist Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
If a treatment with interferon alfa-2b is judged necessary in adult patients with existence or history of severe psychiatric conditions, this should only be initiated after having ensured appropriate individualised diagnostic and therapeutic management of the psychiatric condition.
reg bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische stoornis werd verzekerd.
Acute hypersensitivity reactions (e. g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) to interferon alfa-2b have been observed rarely during Viraferon therapy.
ge Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met Viraferon.
If such a reaction develops, discontinue the
Indien zich een
ed medication and institute appropriate medical therapy.
er dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie.
Transient rashes do not necessitate interruption of treatment.
Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk. ng Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in sommige gevallen moet de behandeling met Viraferon worden beëindigd.
s Acute hypersensitivity reactions (e. g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) to interferon
Elke patiënt die gedurende een t la
Transient rashes do not necessitate interruption of treatment.
behandeling met Viraferon een afwijking van de leverfunctie vertoont, moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en symptomen verergeren. nie
uth Moderate to severe adverse experiences may require modification of the patient's dosage regimen, or in some cases, termination of Viraferon therapy.
Hypotensie kan tijdens de behandeling met Viraferon of tot twee dagen na de therapie voorkomen.
Any patient developing liver function abnormalities during treatment
Een ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
ra with Viraferon must be monitored closely and treatment discontinued if signs and symptoms progress.
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met Viraferon daar bij el
Hypotension may occur during Viraferon therapy or up to two days post-therapy and may require supportive
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen.
ge treatment.
Vochttoediening kan dus noodzakelijk zijn. idd
Fluid replacement may be necessary.
Aangezien koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden. sm
While fever may be associated with the flu-like syndrome reported commonly during interferon therapy, other causes of persistent fever must be ruled out. no
De aanbevolen dosis paracetamol bedraagt 500 mg tot 1 g en e
Viraferon must be used cautiously in patients with debilitating medical conditions, such as those with a history of pulmonary disease (e. g., chronic obstructive pulmonary disease) or diabetes mellitus prone to t
De maximale dosis paracetamol bedraagt 1 g viermaal per ne
ketoacidosis.
dag.
Caution must be observed also in patients with coagulation disorders (e. g., thrombophlebitis, uc
Viraferon moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie, Ge
pulmonary embolism) or severe myelosuppression.
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose.
Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rod
Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with Viraferon.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met Viraferon.
dyspnea or other respiratory symptoms must have a chest X-ray taken.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoe of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt 142 worden.
All patients Me
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina
Any patient complaining of changes in visual acuity or visual fields, or reporting other ophthalmologic symptoms during treatment with Viraferon, must have a prompt and complete eye examination.
ee klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met Viraferon, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodic visual examinations during Viraferon therapy are recommended particularly in patients with disorders that may be associated with retinopathy, such as diabetes mellitus or hypertension.
Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met Viraferon worden in het bijzonder
142 More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
reg Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden.
Very rarely, seizures have occurred with high doses of Viraferon.
ge behandeling met hoge doses Viraferon.
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/ or previous or current arrhythmic disorders, who require Viraferon therapy, must be closely monitored.
er voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met Viraferon behandeld worden, moeten nauwlettend gevolgd worden.
It is recommended that those patients who have pre-existing cardiac abnormalities and/ or are in advanced stages of cancer have
Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/ of ng diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als tijdens de behandeling.
Cardiac arrhythmias (primarily supraventricular) usually respond to conventional therapy but may require discontinuation of Viraferon therapy.
Er zijn t la
There are no data in children or adolescents with a history of cardiac disease.
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
s ori Hypertriglyceridemia and aggravation of hypertriglyceridemia, sometimes severe, have been observed.
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. nie
uth Due to reports of interferon alpha exacerbating pre-existing psoriatic disease and sarcoidosis, use of Viraferon in patients with psoriasis or sarcoidosis is recommended only if the potential benefit justifies the potential risk.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van Viraferon bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het el
ra Preliminary data indicates that interferon alpha therapy may be associated with an increased rate of kidney graft rejection.
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Liver graft rejection has also been reported.
Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld. sm
ge The development of auto-antibodies and autoimmune disorders has been reported during treatment with alpha interferons.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen.
Patients predisposed to the development of autoimmune disorders may be at increased risk. lon Patients with signs or symptoms compatible with autoimmune disorders should be evaluated carefully, and the benefit-risk of continued interferon therapy should be reassessed (see also section 4.4 Chronic hepatitis C, Monotherapy (thyroid abnormalities) and section 4.8).
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Cases of Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome have been reported in patients with chronic hepatitis C no
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met Ge
If VKH syndrome is suspected, antiviral treatment should be withdrawn and corticosteroid therapy discussed (see section 4.8). t uc
Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).
Combination therapy with ribavirin:
143 Combinatietherapie met ribavirine:
Current na
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
treatment guidelines should be consulted as to whether a liver biopsy is needed prior to commencing treatment. i
Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Monotherapy:
rd Monotherapie:
Infrequently, adult patients treated for chronic hepatitis C with Viraferon developed thyroid dic
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met Viraferon voor chronische
abnormalities, either hypothyroidism or hyperthyroidism.
ee hepatitis C schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie.
The abnormalities were controlled by conventional therapy for thyroid dysfunction.
De afwijkingen konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van
Prior to Me
Het mechanisme waarmee Viraferon de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend.
Any thyroid abnormality detected at that time must be treated with conventional therapy.
reg behandeld worden met een conventionele behandeling.
Determine TSH levels if, during the course of Viraferon therapy, a patient develops symptoms consistent with possible thyroid dysfunction.
Controleer de TSH-spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met Viraferon symptomen ontwikkelt die wijzen op een mogelijke schildklierdisfunctie.
In the presence of thyroid dysfunction, Viraferon treatment may be continued if TSH levels can be maintained in the normal range by medication.
In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling
Discontinuation of Viraferon therapy has not reversed thyroid dysfunction occurring during treatment (also see Children and adolescents, Thyroid monitoring).
ge met Viraferon worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen worden gehouden.
143 Supplemental monitoring specific for children and adolescents Thyroid Monitoring:
Stopzetting van de behandeling met Viraferon heeft geen reversibel effect op de schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Kinderen en adolescenten, Monitoring van de schildklier). er ng Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten Monitoring van de schildklier:
Another 4% had a transient decrease below the lower limit of normal.
daling beneden de onderste grens van de normale waarde.
Prior to initiation of Viraferon therapy, TSH levels must be evaluated and any thyroid abnormality detected at that time must be treated with conventional therapy.
Een behandeling met nie
If thyroid abnormalities are detected, the patient’ s thyroid status should be evaluated and treated as clinically appropriate.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is aangewezen. el
TSH).
TSH). idd
However,
Een algemene omkering in deze sm
uth based on interim data from a long-term follow-up study, 12 (14%) of 84 children had a > 15 percentile decrease in rate of linear growth, of whom 5 (6%) children had a > 30 percentile decrease despite being off treatment for more than 1 year.
tendens werd waargenomen tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na behandeling.
In addition, preclicinal juvenile toxicity results have demonstrated a minor,
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-upstudie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een e
ra dose-related decrease in overall growth in neonatal rats dosed with ribavirin (see section 5.3).
percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt. ne
Therefore, the risk/ benefit of the combined use of interferon alfa-2b and ribavirin should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
Physicians are advised to monitor the growth of children taking ribavirin in
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die Ge
ge combination with interferon alfa-2b.
ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
(HAART) may be at increased risk of developing lactic acidosis.
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/ HIV en een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Patients treated with Viraferon and ribavirin combination therapy and zidovudine could be at increased risk of developing anaemia. no
Patiënten die de 144 combinatietherapie met Viraferon en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om anemie te ontwikkelen.
Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving Viraferon and ribavirin combination therapy.
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met Viraferon en ribavirine
combination of Viraferon and ribavirin.
Patiënten
Patients should brush their teeth thoroughly twice daily and have regular dental examinations.
ee moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen.
Laboratory Tests:
r ist Laboratoriumbepalingen:
electrolytes, liver enzymes, serum protein, serum bilirubin and serum creatinine) are to be conducted in all patients prior to and periodically during systemic treatment with Viraferon. i dic
reg bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine) moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met Viraferon.
During treatment for hepatitis B or C the recommended testing schedule is at weeks 1, 2, 4, 8, 12, 16, and every other month, thereafter, throughout treatment.
ge vervolgens om de maand gedurende de behandeling.
If ALT flares during Viraferon therapy to greater than or equal to 2 times baseline, Viraferon therapy may be continued unless signs and symptoms of liver failure are observed.
Indien ALT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met Viraferon, mag de behandeling worden voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen.
During ALT flare, liver function tests:
Tijdens deze verhoging
bilirubin must be monitored at two-week intervals.
er van de ALT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd worden:
Effect on fertility:
ALT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine. ng Effect op de vruchtbaarheid:
Interferon may impair fertility (see section 4.6 and section 5.3).
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubrieken 4.6 en 5.3). t la
Narcotics, hypnotics or sedatives must be administered with caution when used concomitantly with Viraferon.
voorzichtigheid in acht worden genomen.
144 Interactions between Viraferon and other medicinal products have not been fully evaluated.
Interacties van Viraferon met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht.
Caution must be exercised when administering Viraferon in combination with other potentially myelosuppressive agents.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Viraferon wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve el
During concomitant therapy with xanthine agents, serum theophylline levels must be
Bij gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien nodig sm
ed monitored and dosage adjusted if necessary.
worden aangepast.
Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij e
s rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with Viraferon.
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met Viraferon.
The aetiology has not been
De etiologie is onbekend. ne
These symptoms have been reported more frequently when shosaikoto, a Chinese herbal medicine, is administered concomitantly with interferon alpha (see section 4.4).
Ge
uth (Also see ribavirin SPC if Viraferon is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C).
(Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als Viraferon in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.)
Viraferon must be
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
ge used with caution in fertile men.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van Viraferon bij vruchtbare mannen.
Decreased serum estradiol and progesterone concentrations have been reported in women treated with human leukocyte interferon. lon There are no adequate data from the use of interferon alfa-2b in pregnant women.
145 Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, nursing should be discontinued prior to initiation of treatment. t uc
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
Combination therapy with ribavirin:
ee Combinatietherapie met ribavirine:
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients or in partners of male patients taking Viraferon in combination with rod
Men moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten
ribavirin.
r ist of partners van mannelijke patiënten die Viraferon in combinatie met ribavirine innemen.
Male patients and their female partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 7 months after treatment has been concluded (see lp
reg partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
4.7 Effects on ability to drive and use machines na
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patients are to be advised that they may develop fatigue, somnolence, or confusion during treatment with Viraferon, and therefore it is recommended that they avoid driving or operating machinery. i dic
ge Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen ontwikkelen gedurende de behandeling met Viraferon, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen voertuigen besturen of machines bedienen. er ng 4.8 Bijwerkingen
See ribavirin SPC for ribavirin-related undesirable effects if Viraferon is to be administered in combination Me
Zie de samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine t la
with ribavirin in patients with chronic hepatitis C.
geassocieerd zijn als Viraferon in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden. nie
In clinical trials conducted in a broad range of indications and at a wide range of doses (from 6 MIU/ m2/ week in hairy cell leukaemia up to 100 MIU/ m2/ week in melanoma), the most commonly reported undesirable effects were fever, fatigue, headache and myalgia.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van 6 MIE/ m²/ week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/ m²/ week bij melanoom) waren de frequentst gerapporteerde bijwerkingen koorts, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie.
Fever and fatigue were often reversible within 72 hours of interruption or cessation of treatment.
Koorts en vermoeidheid bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling. el
145 In clinical trials conducted in the hepatitis C population, patients were treated with Viraferon alone or in combination with ribavirin for one year.
gedurende één jaar met Viraferon alleen of in combinatie met ribavirine.
In Table 1 the frequency of patients reporting (treatment related) undesirable effects is presented from clinical trials in naïve patients treated for one year.
De ernst sm
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); rarely (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rarely (< 1/ 10,000); not
categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10); zelden (≥ 1/ 10.000, ne
ed known.
< 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Ge
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of Viraferon
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen van Viraferon alleen of in combinatie met ribavirine Systeem/ orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen
uth Very common:
Zeer vaak:
Pharyngitis*, infection viral* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistance), rhinitis Pneumonia§
Faryngitis*, virale infectie* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis Pneumonie§
Sarcoidosis, exacerbation of sarcoidosis Systemic lupus erythematosus, vasculitis, rheumatoid arthritis (new or aggravated), Vogt-Koyanagi-Harada no
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
Endocrine disorders
rd artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi- Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
syndrome, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis§
ee urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§ Endocriene aandoeningen Vaak:
Hypothyroidism§, hyperthyroidism§
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Very rarely:
r ist Zeer zelden:
Metabolism and nutrition disorders rod
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Diabetes, aggravated diabetes
Diabetes, verergerde diabetes
Very common:
ge Zeer vaak:
Nervous system disorders
Zenuwstelselaandoeningen§