qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Caution should be used in patients with predisposing factors such as renal impairment, hypothyroidism, previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate, personal or familial history of hereditary muscular disorders, or alcohol abuse.
Voor aanvang van de behandeling: voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten met predisponerende factoren zoals verminderde nierfunctie, hypothyroïdie, geschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat, persoonlijke of familiaire geschiedenis van erfelijke spierstoornissen of alcoholmisbruik.
In these cases, CK levels should be measured prior to initiation of therapy.
In deze gevallen dienen CK spiegels voor aanvang van de therapie bepaald te worden.
CK measurement should also be considered before starting treatment in persons over 70 years of age especially in the presence of other predisposing factors in this population.
CK metingen dienen ook overwogen te worden bij personen ouder dan 70 jaar, met name als er ook andere predisponerende factoren zijn.
If CK levels are significantly elevated (> 5 x ULN) at baseline, treatment should not be started and the results should be re-measured after 5-7 days.
Als de CK spiegels in de uitgangssituatie significant verhoogd zijn (> 5 x ULN) dient de behandeling niet te worden gestart en moeten de waarden na 5-7 dagen weer gemeten worden.
The baseline CK levels may also be useful as a reference in the event of a later increase during statin therapy.
De uitgangs CK-waarden kunnen ook bruikbaar zijn als referentie in geval van een latere toename tijdens de behandeling met een statine.
During treatment: patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness, weakness or cramps.
Tijdens de behandeling: patiënten moeten worden geadviseerd om onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid, zwakte of krampen direct te melden.
In these cases, CK levels should be measured.
In deze gevallen dienen CK spiegels bepaald te worden.
If a markedly elevated (> 5 x ULN) CK level is detected, statin therapy must be interrupted.
Als de CK spiegel beduidend is toegenomen (> 5 x ULN) moet de behandeling met statine worden gestaakt.
Treatment discontinuation should also be considered if the muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CK increase remains ≤ 5 x ULN.
Staken van de behandeling dient ook te worden overwogen als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, ook al is de toename van CK ≤ 5 x ULN.
If a hereditary muscular disease is suspected in such patient, restarting statin therapy is not recommended.
Als de symptomen verdwijnen en de CK waarden naar normaal terugkeren, kan herintroductie van de statine in de laagst mogelijke dosering en onder strikte monitoring worden overwogen.
An increased risk of muscle related adverse events, including rhabdomyolysis, have been reported when fibrates are co- administered with other statins.
Als een erfelijke spierziekte aannemelijk is bij deze patiënten, wordt een herstart van de statine behandeling niet aangeraden.
CPMP/6214/03 pravastatin was administered one hour before colestipol (see section 4.2).
CPMP/6214/03
22/28 or four hours after cholestyramine or one hour
23/30
Cyclosporin:
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Concomitant administration of pravastatin and cyclosporin leads to an approximately 4-fold increase in pravastatin systemic exposure.
Fibraten: het gebruik van fibraten als monotherapie is incidenteel geassocieerd met myopathie.
In some patients, however, the increase in pravastatin exposure may be larger.
Cholestyramine/Colestipol: gelijktijdige toediening resulteerde in een afname van de biologische beschikbaarheid van pravastatine van ongeveer 40 tot 50%.
Clinical and biochemical monitoring of patients receiving this combination is recommended (see section 4.2).
Er was geen klinisch significante afname in biologische beschikbaarheid of therapeutisch effect wanneer pravastatine één uur voor of vier uur na cholestyramine of één uur voor colestipol werd toegediend (zie rubriek 4.2).
Warfarin and other oral anticoagulants:
Echter bij sommige patiënten kan de toename van de pravastatine blootstelling groter zijn.
Bioavailability parameters at steady state for pravastatin were not altered following administration with warfarin.
Warfarine en andere orale anticoagulantia: biologische beschikbaarheids parameters bij steady state van pravastatine wijzigden niet als gevolg van toediening van warfarine.
Chronic dosing of the two products did not produce any changes in the anticoagulant action of warfarin.
Langdurige toediening van beide middelen veroorzaakte geen veranderingen in de anticoagulerende activiteit van warfarine.
Pravastatin is not metabolised to a clinically significant extent by the cytochrome P450 system.
Middelen gemetaboliseerd door cytochroom P450: pravastatine wordt niet gemetaboliseerd door het cytochroom P450 systeem in een klinisch significante mate.
This is why products that are metabolised by, or inhibitors of, the cytochrome P450 system can be added to a stable regimen of pravastatin without causing significant changes in the plasma levels of pravastatin, as have been seen with other statins.
Daarom kunnen substraten of remmers van het cytochroom P450 systeem worden toegevoegd aan een stabiel pravastatine regime zonder veroorzaking van significante veranderingen van de plasmaspiegels van pravastatine, zoals wel bij andere statines is gezien.
The absence of a significant pharmacokinetic interaction with pravastatin has been specifically demonstrated for several products, particularly those that are substrates/inhibitors of CYP3A4 e.g. diltiazem, verapamil, itraconazole, ketoconazole, protease inhibitors, grapefruit juice and CYP2C9 inhibitors (e.g. fluconazole).
De afwezigheid van een significante farmacokinetische interactie met pravastatine is specifiek aangetoond voor meerdere geneesmiddelen, met name substraten/remmers van CYP3A4 bijv. diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol, proteaseremmers, grapefruitsap en CYP2C9 remmers (bijv. fluconazol).
In one of two inter actions studies with pravastatin and erythromycin a statistically significant increase in pravastatin AUC (70%) and Cmax (121%) was observed.
In een van de twee interactiestudies met pravastatine en erythromycine werd een statistisch significante verhoging van de pravastatine AUC (70%) en de Cmax (121%) gezien.
In a similar study with clarithromycin a statistically significant increase in AUC (110%) and Cmax (127%) was observed.
In een gelijksoortige studie met clarithromycine werd een statische significante toename in de AUC (110%) en de Cmax (127%) gezien.
Although these changes were minor, caution should be exercised when associating pravastatin with erythromycin or clarithromycin.
Hoewel deze wijzigingen gering waren, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen wanneer pravastatine samen met erythromycine of clarithromycine wordt gegeven.
In interaction studies, no statistically significant differences in bioavailability were observed when pravastatin was administered with acetylsalicylic acid, antacids (when given one hour prior to pravastatin), nicotinic acid or probucol.
Andere middelen: in interactiestudies werden geen significante verschillen in biologische beschikbaarheid waargenomen als pravastatine werd toegediend samen met acetylsalicylzuur, antacida (indien één uur vóór pravastatine gegeven), nicotinezuur, of probucol.
Pravastatin is contraindicated during pregnancy and should be administered to women of childbearing potential only when these patients are unlikely to conceive and have been informed of the potential risk.
Zwangerschap: pravastatine is tijdens de zwangerschap gecontraïndiceerd en dient alleen aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd te worden gegeven, als ze voldoende beschermd zijn tegen zwangerschap en geïnformeerd zijn over de mogelijke gevaren.
If a patient plans to become pregnant or becomes pregnant, the doctor has to be informed immediately and pravastatin should be discontinued because of the potential risk to the foetus.
Als een vrouw zwanger wenst te worden of zwanger wordt, moet de arts direct worden geïnformeerd en dient de therapie onmiddellijk te worden gestaakt vanwege het mogelijk risico voor de foetus.
A small amount of pravastatin is excreted in human breast milk, therefore pravastatin is contraindicated during breastfeeding (see section 4.3).
Borstvoeding: pravastatine wordt voor een geringe hoeveelheid uitgescheiden in de moedermelk, daarom is pravastatine gecontraïndiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Clinical trials: < (TRADENAME) > has been studied at 40mg in seven randomized double-blind placebo-controlled trials involving over 21000 patients treated with pravastatin (N=10764) or placebo (N=10719), representing over 47000 patients years of exposure to pravastatin.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Over 19000 patients were followed for a median of 4.8-5.9 years.
Pravastatine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen machines te bedienen.
The following adverse drug reactions were reported; none of them occurred at a rate in excess of 0.3% in pravastatin group compared to the placebo group.
Echter tijdens het autorijden en bedienen van machines dient er rekening gehouden te worden met de mogelijkheid van het optreden van duizeligheid tijdens de behandeling.
Nervous system disorders:
4.8 Bijwerkingen
Uncommon: vision disturbance (including blurred vision and diplopia) Gastrointestinal disorders:
De frequenties van de bijwerkingen zijn als volgt gerangschikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000).
Uncommon: dyspepsia/heartburn, abdominal pain, nausea/vomiting, constipation, diarrhoea, flatulence Skin and subcutaneous tissue disorders:
Klinische studies: < (TRADENAME) > 40 mg is onderzocht in zeven gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken waarbij meer dan 21.000 patiënten zijn behandeld met pravastatine (n = 10.764) of placebo (n = 10.719), die 47.000 patiëntjaren voor pravastatine vertegenwoordigen.
Uncommon: pruritus, rash, urticaria, scalp/hair abnormality (including alopecia) Renal and urinary disorders:
Meer dan 19.000 patiënten werden gevolgd gedurende gemiddeld 4,8 - 5,9 jaar.
Uncommon: abnormal urination (including dysuria, frequency, nocturia) Reproductive system and breast disorders:
De volgende bijwerkingen werden gemeld; van deze kwamen er geen meer dan 0,3% voor in de pravastatinegroep vergeleken met de placebogroep.
Uncommon: sexual dysfunction General disorders:
Soms: duizeligheid, hoofdpijn, slaapstoornissen, slapeloosheid
Uncommon: fatigue
Oogaandoeningen:
The rate of myalgia (1.4% pravastatin vs.
Maagdarmstelselaandoeningen:
1.4% placebo) and muscle weakness (0.1% pravastatin vs. < 0.1% placebo) and the incidence of CK level > 3xULN and > 10xULN in CARE, WOSCOP and LIPID was similar to placebo (1.6% pravastatin vs.
Soms: dyspepsie/brandend maagzuur, buikpijn, misselijkheid/braken, obstipatie, diarree, flatulentie
1.6% placebo and 1.0% pravastatin vs.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
1.0% placebo, respectively) (see section 4.4.).
Nier- en urinewegaandoeningen:
Liver effects: elevations of serum transaminases have been reported.
Soms: abnormaal urineren (waaronder dysurie, frequentie, nocturie)
Post marketing In addition to the above the following adverse events have been reported during post marketing experience of pravastatin:
Soms: seksueel dysfunctioneren.
Very rare: pancreatitis,
Algemene aandoeningen:
Hepatobiliary disorders:
Bijzondere klinische gebeurtenissen
Very rare: jaundice, hepatitis, fulminant hepatic necrosis Musculoskeletal and connective tissue disorders Very rare: rhabdomyolysis, which can be associated with acute renal failure secondary to myoglobinuria, myopathy (see section 4.4) Isolated cases of tendon disorders, sometime complicated by rupture
De frequentie van myalgie (1,4% pravastatine versus 1,4% placebo) en spierzwakte (0,1% pravastatine versus < 0,1% placebo) en de incidentie van CK spiegels > 3 x ULN en > 10 x ULN in CARE, WOSCOPS en LIPID was gelijk aan die bij placebo (1,6% pravastatine versus 1,6% placebo en respectievelijk 1,0% pravastatine versus 1,0% placebo) (zie rubriek 4.4).
Overdose To date there has been limited experience with overdosage of pravastatin.
Lever effecten: verhogingen van serumtransaminases zijn gemeld.
In the event of overdose, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted as required.
In de drie langlopende, placebo- gecontroleerde studies CARE, WOSCOPS en LIPID, traden duidelijke ALT en AST afwijkingen (> 3 x ULN) met een vergelijkbare frequentie (≤ 1,2%) in beide behandelingsgroepen op.
CPMP/6214/03 5.
Postmarketing
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
CPMP/6214/03 Zenuwstelselaandoeningen:
5.1 Pharmacodynamic properties
Immuunsysteemaandoeningen:
Pharmacotherapeutic group:
Zeer zelden: pancreatitis
Serum lipid reducing agents/cholesterol reducers/HMG- CoA reductase inhibitors, ATC-Code:
Zeer zelden: geelzucht, hepatitis, fulminante hepatische necrose
C10AA03
4.9 Overdosering
Pravastatin is a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA) reductase, the enzyme catalysing the early rate-limiting step in cholesterol biosynthesis, and produces its lipid- lowering effect in two ways.
Pravastatine werkt op twee manieren.
Firstly, with the reversible and specific competitive inhibition of HMG-CoA reductase, it effects modest reduction in the synthesis of intracellular cholesterol.
Ten eerste resulteert de reversibele en specifieke competitieve remming van de HMG-CoA reductase activiteit in een bescheiden vermindering van de synthese van intracellulair cholesterol.
This results in an increase in the number of LDL-receptors on cell surfaces and enhanced receptor-mediated catabolism and clearance of circulating LDL-cholesterol.
Dit resulteert in de toename van het aantal LDL-receptoren op celoppervlakten, met als gevolg een verhoogd receptor gemedieerd katabolisme en klaring van circulerend LDL-cholesterol.
Secondly, pravastatin inhibits LDL production by inhibiting the hepatic synthesis of VLDL cholesterol, the LDL-cholesterol precursor.
Ten tweede verlaagt pravastatine de LDL productie door de hepatische aanmaak van VLDL- cholesterol, een precursor van LDL-cholesterol, te remmen.
In both healthy subjects and patients with hypercholesterolaemia, pravastatin sodium lowers the following lipid values: total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, VLDL-cholesterol and triglycerides; while HDL-cholesterol and apolipoprotein A are elevated.
De hoeveelheden HDL-cholesterol en apolipoproteïne A worden verhoogd.
Clinical efficacy:
Primaire preventie
Primary prevention The "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" was a randomised, double-blind, placebo-controlled trial among 6,595 male patients aged from 45 to 64 years with moderate to severe hypercholesterolaemia (LDL-C:
155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) en CPMP/6214/03
155-232 mg/dl [4.0-6.0 mmol/l]) and with no history of myocardial infarction, treated for an average duration of 4.8 years with either a 40 mg daily dose of pravastatin or placebo as an adjunct to diet.
Patiënten werden naast een dieet behandeld met een dagelijkse dosering van 40 mg pravastatine, of met placebo.
In pravastatin -tre ated patients, results showed:
In de pravastatine behandelingsgroep waren er de volgende resultaten:
(relative risk reduction RRR was 31%; p = 0.0001 with an absolute risk of 7.9% in the placebo group, and 5.5% in pravastatin treated patients); the effects on these cumulative cardiovascular events rates being evident as early as 6 months of treatment;
De effecten op deze cumulatieve cardiovasculaire events werden merkbaar vanaf 6 maanden behandelduur;
- a decrease in the total number of deaths from a cardiovascular event (RRR 32%; p = 0.03)
- een afname van het totaal aantal sterfgevallen als gevolg van een cardiovasculair event (RRR
- when risk factors were taken into account, a RRR of 24% (p = 0.039) in total mortality was also
- als de risicofactoren in ogenschouw werden genomen, werd ook een RRR van 24% (p = 0,039)
observed among patients treated with pravastatin;
in totale mortaliteit gezien bij patiënten die met pravastatine behandeld werden;
- a decrease in the relative risk for undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- een vermindering van het relatieve risico om revascularisatieprocedures van het hart (bypass
artery bypass graft surgery or coronary angioplasty) by 37% (p = 0.009) and coronary angiography by 31% (p = 0.007).
operatie van coronaire vaten of coronaire angioplastiek) te moeten ondergaan met 37% (p = 0,009) en voor coronaire angiografie met 31% (p = 0,007).
The benefit of the treatment on the criteria indicated above is not known in patients over the age of 65 years, who could not be included in the study.
Het voordeel van de behandeling op de hierboven weergegeven criteria is niet bekend bij patiënten ouder dan 65 jaar, deze konden niet in de studie worden ingesloten.
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 6 mmol/L (5.3 g/L) after a diet for 8 weeks, in this study, the benefit of pravastatin treatment has not been established in this type of patients.
Gezien de afwezigheid van gegevens over patiënten met hypercholesterolemie in samenhang met een triglyceride spiegel hoger dan 6 mmol/l (5,3 g/l) na een 8 weken durend dieet, is in deze studie het voordeel van behandeling met pravastatine bij deze patiënten niet vastgesteld.
Secondary prevention The "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" was a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study comparing the effects of pravastatin (40 mg OD) with placebo in 9014 patients aged 31 to 75 years for an average duration of 5.6 years with normal to elevated serum cholesterol levels (baseline total cholesterol = 155 to 271 mg/dl [4.0-7.0 mmol/l], mean total cholesterol = 219 mg/dl [5.66 mmol/l]) and with variable triglyceride levels of up to 443 mg/dl [5.0 mmol/l] and with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris in the preceding 3 to 36 months.
In de voorafgaande 3-36 maanden hadden zij een myocardinfarct of instabiele angina pectoris.
Treatment with pravastatin significantly reduced the relative risk of CHD death by 24% (p = 0.0004, with an absolute risk of 6.4% in the placebo group, and 5.3% in pravastatin treated patients), the relative risk of coronary events (either CHD death or nonfatal MI) by 24% (p < 0.0001) and the relative risk of fatal or nonfatal myocardial infarction by 29% (p < 0.0001).
Pravastatine verminderde het relatieve risico op sterfte door coronaire hartziekten significant met 24% (p = 0,0004, met een absoluut risico van 6,4% in de placebogroep en 5,3% in de pravastatinegroep), het relatieve risico op coronaire complicaties (sterfte a.g.v. coronaire hartziekten of niet-fataal MI) met 24% (p < 0,0001); en het relatieve risico op een fataal of niet-fataal myocardinfarct met 29% (p < 0,0001).
In pravastatin-treated patients,
In de pravastatine behandelingsgroep waren er de volgende resultaten:
- a reduction in the relative risk of total mortality by 23% (p < 0.0001) and cardiovascular mortality by
- een vermindering van zowel het relatieve risico op totale mortaliteit met 23% (p < 0,0001) en op
- a reduction in the relative risk of undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- een vermindering van het relatieve risico op het ondergaan van cardiovasculaire
artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 20% (p < 0.0001);
revascularisatieprocedures (coronary artery bypass grafting (CABG) of percutaneous transluminal coronary angioplasty(PTCA)) met 20% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of stroke by 19% (p = 0.048).
- een vermindering van het relatieve risico op beroerte met 19% (p = 0,048).
The "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" study was a randomised, double-blind, placebo- controlled study comparing, the effects of pravastatin (40 mg OD) on coronary heart disease death and nonfatal myocardial infarction for an average of 4.9 years in 4159 patients aged 21 to 75 years, with normal total cholesterol levels (baseline mean total cholesterol < 240 mg/dl), who had experienced a myocardial infarction in the preceding 3 to 20 months.
De “Cholesterol and Recurrent Events (CARE)” studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, waarbij het effect van pravastatine 40 mg éénmaal daags op coronaire sterfte en niet-fataal myocardinfarct gedurende gemiddeld 4,9 jaar werd bepaald bij 4.159 patiënten in de leeftijd van 21 tot 75 jaar met normale totaal cholesterolwaarden (uitgangswaarde gemiddeld totaal cholesterol < 240 mg/dl) die een myocardinfarct doorgemaakt hadden in de voorafgaande 3 tot 20 maanden.
- the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or nonfatal MI) by 24%
- de kans op herhaling van een coronair event (sterfte a.g.v. coronaire hartziekte of een niet-fataal
(p = 0.003, placebo 13.3%, pravastatin 10.4%);
myocardinfarct) met 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatine 10,4%);
- the relative risk of undergoing revascularisation procedures (coronary artery bypass grafting or
- het relatieve risico dat revascularisatieprocedures van het hart (CABG of PTCA) moesten
percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 27% (p < 0.001)., The relative risk of stroke was also reduced by 32% (p = 0.032), and stroke or transient ischaemic attack (TIA) combined by 27% (p = 0.02).
Het relatieve risico op een beroerte werd tevens verminderd met 32% (p = 0,032) en de kans op een gecombineerde CVA of TIA met 27% (p = 0,02).
The benefit of the treatment on the above criteria is not known in patients over the age of 75 years, who could not be included in the CARE and LIPID studies.
Het voordeel van de behandeling op de hierboven weergegeven criteria is niet bekend bij patiënten ouder dan 75 jaar, deze konden niet in de CARE en LIPID studies worden ingesloten.
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 4 mmol/L (3.5 g/L or more than 5 mmol/L (4.45 g/L) after following a diet for 4 or 8 weeks, in the CARE and LIPID studies, respectively, the benefit of treatment with pravastatin has not been established in this type of patients.
Gezien de afwezigheid van gegevens over patiënten met hypercholesterolemie in samenhang met een triglyceride spiegel hoger dan 4 mmol/l (3,5 g/l) of meer dan 5 mmol/l (4,45 g/l)) na een 4 of 8 weken durend dieet, is in de CARE en respectievelijk de LIPID studie het voordeel van behandeling bij deze patiënten niet vastgesteld.
In the CARE and LIPID studies, about 80% of patients had received ASA as part of their regimen.
In de CARE en LIPID studies kreeg ongeveer 80% van de patiënten acetylsalicylzuur als onderdeel van hun behandelschema.
Heart and kidney transplantation
Hart- en niertransplantatie
The efficacy of pravastatin in patients receiving an immunosuppressant treatment following:
De werkzaamheid van pravastatine bij patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen na:
Patients were
- een harttransplantatie is beoordeeld in één prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd
treated concurrently with either pravastatin (20-40mg) or not, and a standard immunosuppressive regimen of cyclosporin, prednisone and aziathioprine.
Patiënten werden gelijktijdig behandeld met pravastatine (20-40 mg) of geen pravastatine, en een standaard immunosuppressief behandelschema van cyclosporine, prednison en azathioprine.
Treatment with pravastatin significantly reduced the rate of cardiac rejection with haemodynamic compromise at one year, improved one -year survival (p=0.025), and lowered the risk of coronary vasculopathy in the transplant as determined by angiography and autopsy (p=0.049).
De behandeling met pravastatine verlaagde significant het aantal afstotingen van het hart met hemodynamische belasting na een jaar, verbeterde de overleving na een jaar (p = 0,025), en verminderde het risico van coronaire vasculopathie in het transplantaat zoals bepaald met angiografie en bij autopsie (p = 0,049).
- Renal transplant was assessed in one prospective not controlled, not randomised study (n=48) of 4
- een niertransplantatie was gedurende 4 maanden onderzocht in één prospectief, niet-
months duration.
gecontroleerd, niet-gerandomiseerd onderzoek (n = 48).
Patients were treated concurrently with either pravastatin (20 mg) or not, and a standard immunosuppressive regimen of cyclosporin, and prednisone.
Patiënten werden gelijktijdig behandeld met wel of geen pravastatine (20 mg) en een standaard immuunsuppressief behandelschema van cyclosporine en prednison.
In patients following kidney transplantation, pravastatin significantly reduced both the incidence of multiple rejection episodes and the incidence of biopsy-proved acute rejection episodes, and the use of pulse injections of both prednisolone and Muromonab-CD3.
Bij patiënten na een niertransplantatie verminderde pravastatine significant zowel de incidentie van meerdere afstotingsepisodes alsook de incidentie van met biopsie vastgestelde acute afstotingsepisodes, en het gebruik van stoottherapie met injecties van zowel prednisolon als Muromonab-CD3.
Pravastatin is administered orally in the active form.
Pravastatine wordt oraal toegediend in de actieve vorm.
It is rapidly absorbed; peak serum levels are achieved 1 to 1.5 hours after ingestion.
Het wordt snel geabsorbeerd, met piek plasmawaarden die bereikt worden 1 tot 1,5 uur na inname.
On average, 34% of the orally administered dose is absorbed, with an absolute bioavailability of 17%.
Gemiddeld wordt 34% van de oraal toegediende dosis geabsorbeerd en is de systemische beschikbaarheid ongeveer 17%.
The presence of food in the gastrointestinal tract leads to a reduction in the bioavailability, but the cholesterol-lowering effect of pravastatin is identical whether taken with or without food.
De aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal verlaagt de systemische beschikbaarheid, maar het cholesterol verlagend effect is onafhankelijk van inname met of zonder voedsel.
After absorption, 66% of pravastatin undergoes a first-pass extraction through the liver, which is the primary site of its action and the primary site of cholesterol synthesis and clearance of LDL-
Na absorptie ondergaat 66% van de pravastatine first-pass extractie in de lever, de belangrijkste werkingsplaats en de plaats waar de belangrijkste cholesterolsynthese en LDL-cholesterol klaring plaatsvindt.
Following oral administration, 20% of the initial dose is eliminated in the urine and 70% in the faeces.
Ongeveer 20% van de toegediende orale dosis wordt in de urine uitgescheiden en 70% in de faeces.
Plasma elimination half-life of oral pravastatin is 1.5 to 2 hours.
De plasma eliminatiehalfwaardetijd van oraal toegediend pravastatine ligt tussen 1,5 en 2 uur.
After intravenous administration, 47% of the dose is eliminated by the renal excretion and 53% by biliary excretion and biotransformation.
Na intraveneuze toediening is er 47% renale klaring en 53% klaring via galexcretie en biotransformatie.
The major degradation product of pravastatin is the 3-α- hydroxy isomeric metabolite.
Het belangrijkste degradatieprodukt is de 3α-hydroxy-isomeer.
This metabolite has one-tenth to one-fortieth the HMG-CoA reductase inhibitor activity of the parent compound.
Deze metaboliet is in vitro 10 tot 40 maal minder actief in het remmen van HMG-CoA reductase dan pravastatine.
The systemic clearance of pravastatin is 0.81 l/H/kg and the renal clearance is 0.38 l/H/kg indicating tubular secretion.
De systemische klaring van pravastatine is 0,81 l/uur/kg en de renale klaring is 0,38 l/uur/kg, dit wijst op tubulaire secretie.
Hepatic failure:
Risicogroepen:
Renal impairment:
Leverfalen: de systemische blootstelling aan pravastatine en zijn metabolieten is bij patiënten met alcoholische cirrose ongeveer 50% hoger dan bij patiënten met een normale leverfunctie.
No significant modifications were observed in patients with mild renal impairment.
Nierfalen: er werden geen significante wijzigingen waargenomen bij patiënten met mild nierfalen.
However severe and moderate renal insufficiency may lead to a two fold increase of the systemic exposure to pravastatin and metabolites.
Echter ernstige en matig ernstige nierinsufficiëntie kan leiden tot een tweevoudige toename van de systemische blootstelling aan pravastatine en zijn metabolieten.
Based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and toxicity on reproduction, there are no other risks for the patient than those expected due to the pharmacological mechanism of action.
Dit is gebaseerd op conventionele veiligheids-farmacologische, herhaalde-dosis-toxiciteits en reproductietoxiciteits studies.
Repeated dose studies indicate that pravastatin may induce varying degrees of hepatotoxicity and myopathy; in general, substantive effects on these tissues were only evident at doses 50 or more times the maximum human mg/kg dose.
In het algemeen waren substantiële effecten op deze weefsels pas zichtbaar bij doses van 50 maal of hoger de maximale humane mg/kg dosis.
In vitro and in vivo genetic toxicology studies have shown no evidence of mutagenic potential.
In vitro en in vivo studies naar genetische toxiciteit gaven g een aanwijzing voor potentiële mutageniteit.
In mice, a 2-year carcinogenicity study with pravastatin demonstrates at doses of 250 and 500 mg/kg/day (≥ 310 times the maximum human mg/kg dose), a statistically significant increases in the incidence of hepatocellular carcinomas in males and females, and lung adenomas in females only.
In een carcinogeniteits-onderzoek gedurende 2 jaar bij muizen met pravastatine in doseringen van 250 en 500 mg/kg/dag (≥ 310 keer de maximale mg/kg dosis voor mensen), werd er voor beide doseringen bij zowel mannetjes als vrouwtjes een statistisch significante toename in incidentie van hepatocellulaire carcinomen gezien en bij alleen de vrouwtjes van longadenomen.
In rats a 2-year carcinogenicity study demonstrates at a dose of 100mg/kg/day (125 times the maximum human mg/kg/dose) a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas in males only.
In een 2-jaar durende studie waarbij ratten pravastatine doseringen kregen van 100 mg/kg/dag (= 125 keer de maximale humane dosering), werd bij alleen de mannetjes een significante toename gezien van de incidentie van hepatocellulair carcinomen.
[To be implemented nationally]
[Wordt nationaal geïmplementeerd.]
CPMP/6214/03 6.3 Shelf life
6.3 Houdbaarheid
[To be implemented nationally]
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel zijn.
MARKETING AUTHORIZATION NUMBER
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
DATE OF FIRST AUTHORIZATION/RENEWAL OF AUTHORIZATION
DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
DATUM VAN (GEDEELTELIJKE) HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
London, 10 April 2006 EMEA/ 85997/ 2006
Londen, 10 april 2006 EMEA/85979/2006
Prograf and associated names (See Annex I)
Prograf en aanverwante namen (zie bijlage I)
Tacrolimus is a macrolide immunosuppressant belonging to the pharmacological class of the calcineurin inhibitors.
Tacrolimus is een macrolide immunosuppressivum dat behoort tot de farmacologische klasse van de calcineurineremmers.
Different Summaries of Product Characteristics (SPC) had been authorised, based on national, divergent decisions from the authorisations in the EU Member States.
Er zijn verschillende samenvattingen van de productkenmerken (SPC’ s) toegelaten op basis van uiteenlopende nationale vergunningen in de lidstaten van de EU.
On 23 march 2005, Fujisawa GmbH on behalf of all the Marketing Authorisation Holders (see Annex 1 of Opinion) presented to the EMEA a referral under Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, in order to harmonise the national SPCs of the medicinal product Prograf and associated names.
Op 23 maart 2005 heeft de firma Fujisawa GmbH in naam van alle vergunninghouders (zie bijlage 1 van het advies) bij het EMEA een verwijzingsverzoek ingediend krachtens artikel 30 van Richtlijn 2001/83/EG van de Raad, als gewijzigd, met het oog op harmonisatie van de nationale SPC’ s van het geneesmiddel Prograf en aanverwante namen.
The referral procedure started on 29 April 2005.
Op 29 april 2005 ging de verwijzingsprocedure van start.
Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
Op basis van de beoordelingsrapporten van de rapporteur en de co-rapporteur, de binnen het comité gevoerde wetenschappelijke discussie en de door de houders van vergunningen voor het in de handel brengen verstrekte gegevens, was het CHMP van mening dat de baten/risicoverhouding van Prograf en aanverwante namen gunstig is voor het gebruik ervan bij de volgende indicaties: profylaxe van afstoting bij ontvangers van lever-, nier- of hartallografts;
Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products.
behandeling van allograftafstoting die resistent is voor behandeling met andere immunosuppressiva.
The CHMP gave a positive opinion on 26 January 2006 recommending the harmonisation of the SPC for Prograf and associated names.
Het CHMP heeft op 26 januari 2006 een positief advies uitgebracht voor de harmonisatie van de SPC voor Prograf en aanverwante namen.
The scientific conclusions are provided in Annex II together with the amended SPC in Annex III.
De wetenschappelijke conclusies zijn uiteengezet in bijlage II, samen met de gewijzigde samenvatting van de productkenmerken in bijlage III.
A Decision was issued by the European Commission on 10/ 04/ 06.
De Europese Commissie heeft op 10/04/2006 een besluit genomen.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTEN VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEGEN, < AANVRAGER(S) >, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN, NOORWEGEN EN IJSLAND
Invented name
< Fantasienaam > < Naam >
Austria
Oosterijk
Astellas Pharma Ges. m. b. H.
Astellas Pharma Ges.m.b.H Linzerstr.
Linzerstraße 221 – 227 1140 Vienna Austria
221-227 A-1140 Wien Oosterijk
Concentrate for Solution for Infusion
Concentraat voor oplossing voor infusie
Hard Capsules
Capsule, hard
61 81673 München Germany
61 D-81673 München Duitsland
30 Armenias P. O.
30 Armenias P.O.
Meteor Office Centre Park Sokolovská 100/ 94 186 00 Praha 8 Czech Republic
Astellas Pharma s.r.o Meteor Office Centre Park Sokolovská 100/94 186 00 Praha 8 Tsjechië
3 Germany
3 Duitsland
Astellas Pharma a/ s Naverland 4 2600 Glostrup Denmark
Astellas Pharma a/s Naverland 4 2600 Glostrup Denemarken
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Greece
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Griekenland
4
4 Griekenland
Tatoiou Street Lamia NationalRoad 14671 Nea Erythrea Greece
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Griekenland
Spain
Paseo del Club Deportivo n ° 1, Bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid) Spanje
Finland
5 Finland
Astellas Pharma S. A. S.
Astellas Pharma S.A.S.
114 rue Victor Hugo 92300 Levallois Perret France
114 rue Victor Hugo 92300 Levallois Perret Frankrijk
61 81673 München Germany
61 81673 München Duitsland
6 Hungary
Hongarije
Hungary
6 Hongarije
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Ireland
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Ierland
25, The Courtyard, Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Ireland
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Ierland
Via delle Industrie 1 20061 Carugate (Milano) Italy
Astellas Pharma S.p.A Via delle Industrie 1 20061 Carugate (Milano) Italië
7 Italy
Italië
Astellas Pharma B. V.
Astellas Pharma B.V.
Postbus 108 2350 AC Leiderdorp The Netherlands
Postbus 108 2350 AC Leiderdorp Nederland
8 The Netherlands
Nederland
The Netherlands
8 Nederland
Astellas Farma Limitada Edifício Cinema Rua José Fontana, n° 1, 1° andar 2770-101 Paço de Arcos Portugal
Astellas Farma Limitada Edifício Cinema Rua José Fontana, n°1, 1 ° andar 2770-101 Paço de Arcos Portugal
10 Slovenia
Slovenië
Pharma Swiss d. o. o.
PharmaSwiss d.o.o.
Wolfova 1 1000 Ljubljana Slovenia
Wolfova 1 1000 Ljubljana Slovenië
Slovenia
10 Slovenië
Lovett House, Lovett Road Staines Middlesex TW18 3AZ United Kingdom
Lovett House, Lovett Road Staines Middlesex, TW18 3AZ Verenigd Koninkrijk
11 United Kingdom
Verenigd Koninkrijk
United Kingdom
11 Verenigd Koninkrijk
Intravenous use
Concentraat voor oplossing voor Intraveneus gebruik infusie
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY (IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING(EN) VAN PRODUCTKENMERKEN OPGESTELD DOOR HET EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROGRAF / PROGRAFT HARD CAPSULES AND CONCENTRATE FOR INFUSION
ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN PROGRAF / PROGRAFT CAPSULES, HARD, EN CONCENTRAAT VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
Due to the fact that the original product Prograf and associated names does not have the same Summary of Product Characteristics (SPC) in the various Member States in the European Union and due to divergent national decisions, a harmonisation of the SPC for Prograf and associated names, throughout Europe became necessary.
Aangezien het oorspronkelijke geneesmiddel Prograft en aanverwante namen in de verschillende lidstaten van de Europese Unie niet dezelfde samenvatting van de productkenmerken (SPC) heeft en wegens uiteenlopende nationale besluiten, werd een harmonisatie van de SPC voor Prograft en aanverwante namen in heel Europa noodzakelijk.
Fujisawa GmbH acting on behalf of all Marketing Authorisation holders (see Annex I) has applied for harmonisation according to Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, of their products Prograf and associated names 0.5, 1 and 5 mg hard capsules (oral use) and Prograf and associated names 5 mg/ ml concentrate for infusion (intravenous use).
De firma Fujisawa GmbH heeft in naam van alle houders van vergunningen voor het in de handel brengen (zie bijlage I) overeenkomstig artikel 30 van Richtlijn 2001/83/EEG van de Raad, als gewijzigd, harmonisatie aangevraagd van Prograft en aanverwante namen, 0,5, 1 en 5 mg harde capsules (oraal gebruik) en Prograft en aanverwante namen, 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie (intraveneus gebruik).
Quality aspects do not form part of the current arbitration procedure.
Kwaliteitsaspecten maken geen deel uit van de huidige arbitrageprocedure.
However, the following efficacy and safety issues were addressed:
De volgende aspecten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid werden echter wel bestudeerd:
The efficacy of tacrolimus for kidney transplantation has been investigated in a number of studies and different regimens and can nowadays be regarded as a well-established treatment option, both for primary immunosuppression and for rescue therapy.
De werkzaamheid van tacrolimus voor niertransplantatie werd in een aantal studies met uiteenlopende behandelingsschema’ s onderzocht en kan tegenwoordig worden beschouwd als een geaccepteerde behandelingsoptie, zowel voor primaire immunosuppressie als voor reddingstherapie.
Small numbers of children were included in various trials; however, there also exists one randomised controlled (vs. cyclosporine micro-emulsion and in combination with corticosteroids and azthioprine) 6-months paediatric study.
In diverse studies werd een klein aantal kinderen opgenomen, maar er is ook één gerandomiseerde gecontroleerde pediatrische studie (versus cyclosporine micro-emulsie en in combinatie met corticosteroïden en azathioprine) die 6 maanden duurde.
One pitfall for the renal paediatric indication is, however, the lack of long- term data.
Een van de problemen in verband met de renale indicatie bij kinderen is echter het gebrek aan gegevens over lange termijn.
This should be dealt with as a follow-up request.
Dit moet worden opgelost met een verzoek om follow-up.
Heart transplantation in adults:
Harttransplantatie bij volwassenen:
Tacrolimus has established itself as an alternative to cyclosporine in cardiac transplant immunosuppression.
Tacrolimus heeft zich ontwikkeld als een goed alternatief voor cyclosporine bij immunosuppressie na harttransplantatie.
This has been done mainly by long time experience with the drug at different centres in Europe and the US.
Dit is voornamelijk het gevolg van jarenlange ervaring met het geneesmiddel in verschillende centra in Europa en de VS.
Data from “ The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation” (ISHLT) confirm the findings of the MAH’ s pivotal study in primary heart transplantation as well as the results of an array of small, single centre, open, randomized/ non- randomized studies.
Gegevens uit het “ Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation” (ISHLT) bevestigen de bevindingen van de kernstudie van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voor een eerste harttransplantatie alsook de resultaten van een reeks kleine, open, gerandomiseerde/niet-gerandomiseerde studies in enkele afzonderlijke centra.
Based on these data the efficacy of tacrolimus appears to be well established.
Op basis van deze gegevens lijkt de werkzaamheid van tacrolimus duidelijk vastgesteld te zijn.
In treatment of acute rejection the therapeutic regimen with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
Bij de behandeling van acute afstoting bleek het behandelingsschema met tacrolimus op histologische endomyocardbiopten de rejectiegraad significant te verbeteren of de rejectie helemaal te remmen.
Most of the data supporting this indication are as expected retrospective.
De meeste gegevens die deze indicatie ondersteunen zijn als verwacht retrospectief.
But in a scenario where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Echter, in een scenario dat lijkt uit te lopen op retransplantatie of overlijden, is een meer open houding ten opzichte van de indicatie verantwoord.
Heart transplantation in paediatric patients:
Harttransplantatie bij pediatrische patiënten:
Data on cardiac transplantation in children are sparse due to the low number of transplantations performed each year.
Gegevens over harttransplantatie bij kinderen zijn schaars wegens het kleine aantal transplantaties dat per jaar bij deze populatie wordt uitgevoerd.
The ISHLT’ s annual report therefore adds important information to the use of heart transplantation in children.
Het jaarverslag van het ISHLT is daarom een belangrijke bijdrage over de toepassing van harttransplantatie bij kinderen.
As shown in both the published data and the ISHLT’ s annual report tacrolimus can substitute ciclosporin as primary immunosuppression therapy.
14 gegevens en uit het jaarverslag van het ISHLT, kan tacrolimus ciclosporine vervangen als primaire immunosuppressietherapie.
In treatment of acute rejection the therapeutic regiment with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
Bij de behandeling van acute afstoting bleek het behandelingsschema met tacrolimus op histologische endomyocardbiopten de rejectiegraad significant te verbeteren of de rejectie helemaal te remmen.
But in a scenario
De meeste gegevens die deze indicatie ondersteunen zijn als verwacht retrospectief.
14 where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Echter, in een scenario dat lijkt uit te lopen op retransplantatie of overlijden, is een meer open houding ten opzichte van de indicatie verantwoord.
Liver transplantation:
Levertransplantatie:
There is consistent evidence across many small and some moderate sized clinical trials that tacrolimus is an effective maintenance immunosuppressant when used as part of a multi-agent regimen.
Er zijn consistente aanwijzingen uit tal van kleine en sommige middelgrote klinische studies dat tacrolimus een doeltreffend immunosuppressivum is bij gebruik als onderdeel van een onderhoudspolytherapie.
In head to head comparisons with ciclosporin it appears to have a modest efficacy advantage.
Bij vergelijking met ciclosporine blijkt het een bescheiden voordeel te tonen in de werkzaamheid.
That contention is also supported by a greater number of patients who need rescue therapy switching from ciclosporin to tacrolimus than the other way around.
Deze claim wordt ook ondersteund doordat een groter aantal patiënten voor de reddingstherapie overstapt van ciclosporine naar tacrolimus dan andersom.
It would seem appropriate to recognise the de facto situation that tacrolimus is used in primary and rescue situations as an immunosupressant in liver transplantation and grant an appropriate therapeutic indication.
Het lijkt aangewezen te erkennen dat tacrolimus de facto wordt gebruikt in eerste lijn en bij reddingstherapie als immunosuppressivum bij levertransplantatie en deze therapeutische indicatie dus toe te kennen.
Other allografts (lung, pancreas and intestines)
Andere allografts (longen, pancreas en darmen)
Dosage recommendations are provided for rejection therapy, concerning “ other allografts”.
Doseringsaanbevelingen worden gegeven voor afstotingstherapie bij “ andere allografts”.
These dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Deze doseringsaanbevelingen voor long-, pancreas- en darmtransplantatie zijn gebaseerd op beperkte prospectieve gegevens uit klinische studies.
Several amendments to the SPC were introduced, in particular pertaining clinical indications (4.1) and the section on posology and method of administration (4.2).
Er werden verschillende wijzigingen aangebracht in de SPC, vooral betreffende de klinische indicaties (4.1) en de rubriek Dosering en wijze van toediening (4.2).
In addition, findings on clinical pharmacology were introduced in the sections on special warnings and precautions for use (4.4), interaction with other medicinal products and other forms of interaction (4.5) and the section on pharmacokinetic properties (5.2).
Bovendien werden resultaten uit de klinische farmacologie toegevoegd aan de rubrieken Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik (4.4), Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie (4.5), en aan de rubriek met Farmacokinetische gegevens (5.2).
The safety database for tacrolimus is fragmented and uncertain.
De veiligheidsgegevens voor tacrolimus zijn fragmentarisch en onzeker.
The clinical trials conducted in indications other than liver and kidney transplantation have been quite small and seem to have been investigator driven rather then driven by the MAH.
De klinische studies voor andere indicaties dan lever- en niertransplantatie waren vaak kleinschalig en lijken vaak eerder het initiatief te zijn geweest van de onderzoeker dan van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Even the trials in liver and kidney transplantation were of only moderate size.
En ook de studies over lever- en niertransplantatie waren van bescheiden omvang.
Of note is the probable greater propensity of tacrolimus and ciclosporin to cause glucose intolerance and clinically manifest diabetes mellitus.
Opgemerkt moet worden dat tacrolimus en ciclosporine waarschijnlijk sneller glucose-intolerantie en klinisch manifeste diabetes mellitus veroorzaken.
The consequences of long-term immunosuppression, infections and tumour formation, are likely to increase with time, but this issue was not addressed.
De gevolgen van immunosuppressie op lange termijn, namelijk infecties en tumorvorming, zullen waarschijnlijk met de tijd toenemen, maar dit aspect werd niet bestudeerd.
Only anecdotal descriptions of isolated patients or small numbers of patients in differing organ transplant indications were provided.
Er zijn slechts anekdotische beschrijvingen van geïsoleerde patiënten of kleine aantallen patiënten met indicaties voor uiteenlopende transplantaties.