qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Children and adolescents (2-18 years old) In children and adolescents with Sickle Cell Syndrome, systemic exposure to hydroxycarbamide is similar to adult patients.
Kinderen en adolescenten (2-18 jaar oud) Bij kinderen en adolescenten met sikkelcelziekte komt de systemische blootstelling aan hydroxycarbamide overeen met die bij volwassen patiënten.
Hence, no dose-adjustments are necessary in younger patients.
Daarom hoeft de dosis bij jongere patiënten niet te worden aangepast.
As renal excretion is a main pathway of elimination, dosage reduction of Siklos should be considered in patients with renal impairment.
Nierfunctiestoornis Aangezien uitscheiding via de nieren de voornaamste eliminatieroute is, moet bij patiënten met nierfunctiestoornis verlaging van de Siklos-dosering worden overwogen.
In patients with a creatinine clearance ≤ 60 ml/ min the initial Siklos dose should be decreased by 50%.
Bij patiënten met een creatinineklaring ≤ 60 ml/min moet de initiële dosis Siklos met 50% worden verminderd.
Close monitoring of haematologic parameters is advised in these patients.
Bij deze patiënten wordt nauwlettende controle van hematologische parameters geadviseerd.
Siklos should not be administered to patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) (see sections 4.3, 4.4 and 5.2).
Siklos dient niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
There are no data that support specific dosage adjustments in patients with hepatic impairment.
Leverfunctiestoornis Er zijn geen gegevens die specifieke doseringsaanpassingen bij patiënten met leverfunctiestoornis ondersteunen.
Due to safety considerations, Siklos is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (see sections 4.3 and 4.4).
In verband met veiligheidsoverwegingen is Siklos gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Method of administration Conforming with the individual dosage, the tablet or the halves or quarters of the tablet should be taken once daily, preferably in the morning before breakfast and, where necessary, with a glass of water or a very small amount of food.
Wijze van toediening In overeenstemming met de individuele dosering moet de tablet of het gehalveerde of in vieren gedeelde tablet eenmaal daags worden ingenomen, bij voorkeur 's morgens voor het ontbijt en, indien noodzakelijk, met een glas water of een zeer kleine hoeveelheid voedsel.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Overgevoeligheid voor het (de) werkza(a)m(e) bestandde(e)l(en) of voor (één van) de hulpstof(fen).
Severe hepatic (Child-Pugh classification C) or severe renal impairment (creatinine clearance < 30ml/ min).
Ernstige lever- (Child-Pugh klasse C) of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
Toxic ranges of myelosuppression as described under section 4.2.
Toxische bereiken van myelosuppressie zoals beschreven in rubriek 4.2.
Breast-feeding must be discontinued while taking Siklos (see section 4.6).
3 Bij gebruik van Siklos moet het geven van borstvoeding worden gestaakt (zie rubriek 4.6).
3 Treatment with Siklos requires close clinical monitoring.
Bij behandeling met Siklos is nauwlettende klinische controle noodzakelijk.
The haematological status of the patient, as well as renal and hepatic functions should be determined prior to, and repeatedly during treatment.
Vóór, en herhaaldelijk tijdens de behandeling moet de hematologische status van de patiënt evenals de nier- en leverfuncties worden bepaald.
During treatment with Siklos, blood counts must be monitored every two weeks at treatment initiation (i. e. for the first two months) and if the daily dose of hydroxycarbamide is up to 35 mg/ kg b. w.
Tijdens behandeling met Siklos moet het bloedbeeld bij instelling van de behandeling (d.w.z. de eerste twee maanden) en als de dagelijkse dosis hydroxycarbamide maximaal 35 mg/kg lichaamsgewicht bedraagt, elke twee weken worden gecontroleerd.
Patients who are stable on lower doses should be monitored every 2 months.
Patiënten die stabiel zijn op lagere doses, moeten elke 2 maanden worden gecontroleerd.
Treatment with Siklos should be discontinued if bone marrow function is markedly depressed.
Behandeling met Siklos moet worden gestaakt als de beenmergfunctie sterk wordt onderdrukt.
Neutropenia is generally the first and most common manifestation of haematological suppression.
Neutropenie is doorgaans de eerste en meest voorkomende hematologische manifestatie van hematologische suppressie.
Thrombocytopenia and anaemia occur less frequently, and are rarely seen without a preceding neutropenia.
Trombopenie en anemie doen zich minder vaak voor en treden zelden op zonder voorafgaande neutropenie.
Recovery from myelosuppression is usually rapid when therapy is discontinued.
Herstel van myelosuppressie treedt na het staken van de behandeling doorgaans snel op.
Siklos therapy can then be re-initiated at a slightly lower dose (see section 4.2).
De behandeling met Siklos kan vervolgens opnieuw worden gestart bij een iets lagere dosis (zie rubriek 4.2).
Siklos should be used with caution in patients with mild to moderate renal or hepatic impairment (see section 4.2).
Siklos moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een lichte tot matige nier- of leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
In patients with leg ulcers, Siklos should be used with caution.
Bij patiënten met beenzweren moet Siklos met voorzichtigheid worden toegepast.
Leg ulcers are a common complication of Sickle Cell Syndrome, but have also been reported in patients treated with hydroxycarbamide.
Beenzweren zijn een veelvoorkomende complicatie van sikkelcelziekte, maar ze zijn ook gemeld bij met hydroxycarbamide behandelde patiënten.
Cutaneous vasculitic toxicities, including vasculitic ulcerations and gangrene, have occurred in patients with myeloproliferative disorders during therapy with hydroxycarbamide.
Tijdens behandeling met hydroxycarbamide is bij patiënten met myeloproliferatieve aandoeningen toxische cutane vasculitis opgetreden, waaronder vasculitische ulceraties en gangreen.
These vasculitic toxicities were reported most often in patients with a history of, or currently receiving, interferon therapy.
Deze toxische vasculitis werd het meest gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van interferonbehandeling of die op dat moment met interferon werden behandeld.
Due to potentially severe clinical outcomes for the cutaneous vasculitic ulcers reported in patients with myeloproliferative disease, hydroxycarbamide should be discontinued and/ or its dose reduced if cutaneous vasculitic ulcerations develop.
In verband met potentieel ernstige klinische uitkomsten van de ulceratieve cutane vasculitis gemeld bij patiënten met myeloproliferatieve ziekte, moet het gebruik van hydroxycarbamide worden gestaakt en/of de dosis ervan verminderd als zich ulceratieve cutane vasculitis ontwikkelt.
Rarely, ulcers are caused by leukocytoclastic vasculitis
In zeldzame gevallen worden zweren veroorzaakt door leukocytoclastische vasculitis.
Continuous follow-up of the growth of treated children is recommended.
Langdurige follow-up van de groei van behandelde kinderen wordt aanbevolen.
Hydroxycarbamide causes macrocytosis, which may mask the incidental development of folic acid and vitamin B12 deficiency.
Hydroxycarbamide veroorzaakt macrocytose, wat het incidentele optreden van foliumzuur- en vitamine B12-deficiëntie kan maskeren.
Prophylactic administration of folic acid is recommended.
Profylactische toediening van foliumzuur wordt aanbevolen.
Patients and/ or parents or the legal responsible person must be able to follow directions regarding the administration of this medicinal product, their monitoring and care.
Patiënten en/of ouders/de wettelijk verantwoordelijke persoon moeten de aanwijzingen ten aanzien van de toediening van dit geneesmiddel, de controle en zorg kunnen opvolgen.
Hydroxycarbamide is unequivocally genotoxic in a wide range of test systems.
Hydroxycarbamide is in zeer uiteenlopende testsystemen onmiskenbaar genotoxisch.
Hydroxycarbamide is presumed to be a transspecies carcinogen.
Verondersteld wordt dat hydroxycarbamide binnen alle diersoorten carcinogeen is.
In patients receiving long-term hydroxycarbamide for myeloproliferative disorders, secondary leukaemia has been reported.
Bij patiënten die langdurig hydroxycarbamide gebruiken voor myeloproliferatieve aandoeningen is melding gemaakt van secundaire leukemie.
It is unknown whether this leukemogenic effect is secondary to hydroxycarbamide or is associated with the patient’ s underlying disease.
Het is niet bekend of dit leukemogene effect het gevolg is van hydroxycarbamide of verband houdt met de onderliggende aandoening van de patiënt.
Skin cancer has also been reported in patients receiving long-term hydroxycarbamide.
Ook huidkanker is gemeld bij patiënten die langdurig behandeld werden met hydroxycarbamide.
Reversible azo- and oligo-spermia have been rarely observed in man, although these disorders are also associated with the underlying disease (see 4.8, 5.3).
Bij de man zijn in zeldzame gevallen reversibele azo- en oligospermie waargenomen, hoewel deze aandoeningen ook verband houden met de onderliggende ziekte (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Specific interaction studies have not been performed with hydroxycarbamide.
4 Er is met hydroxycarbamide geen specifiek onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Potentially fatal pancreatitis and hepatotoxicity, and severe peripheral neuropathy have been reported in HIV-infected patients who received hydroxycarbamide in combination with antiretroviral agents particularly didanosine plus stavudine.
Potentieel fatale pancreatitis en levertoxiciteit, en ernstige neuropathie zijn gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten die hydroxycarbamide kregen toegediend in combinatie met antiretrovirale middelen, met name didanosine plus stavudine.
Patients treated with hydroxycarbamide in combination with didanosine, stavudine, and indinavir showed a median decline in CD4 cells of approximately 100/ mm3.
Patiënten behandeld met hydroxycarbamide in combinatie met didanosine, stavudine en indinavir vertoonden een mediane afname van het aantal CD- 4-cellen met ongeveer 0,1 × 109/l.
4 Concurrent use of hydroxycarbamide and other myelosuppressive medicinal products or radiation therapy may increase bone marrow depression, gastro-intestinal disturbances or mucositis.
Gelijktijdig gebruik van hydroxycarbamide en andere myelosuppressieve geneesmiddelen of radiotherapie kan beenmergsuppressie, maag-darmstoornissen en mucositis verergeren.
An erythema caused by radiation therapy may be aggravated by hydroxycarbamide.
Door radiotherapie veroorzaakt erytheem kan door hydroxycarbamide worden verergerd.
Concomitant use of hydroxycarbamide with a live virus vaccine may potentiate the replication of the vaccine virus and/ or may increase the adverse reaction of the vaccine virus, because normal defence mechanisms may be suppressed by hydroxycarbamide therapy.
Gelijktijdig gebruik van hydroxycarbamide en een levendvirusvaccin kan de replicatie van het vaccinvirus en/of de bijwerking van het vaccinvirus versterken doordat normale verdedigingsmechanismen door behandeling met hydroxycarbamide kunnen worden onderdrukt.
Vaccination with a live vaccine in a patient taking hydroxycarbamide may result in severe infections.
Vaccinatie met een levend vaccin van een patiënt die hydroxycarbamide gebruikt, kan leiden tot ernstige infecties.
Generally, the patient's antibody response to vaccines may be decreased.
In het algemeen kan de antilichaamrespons van de patiënt op vaccins verminderd zijn.
Treatment with Siklos and concomitant immunisation with live virus vaccines should only be performed if benefits clearly outweigh potential risks.
Behandeling met Siklos en gelijktijdige immunisatie met levendvirusvaccins dienen alleen plaats te vinden als de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’ s.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Zwangerschap: uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Patients on hydroxycarbamide should be made aware of the theoretical risks to the foetus and those wishing to conceive should stop treatment 3 to 6 months before pregnancy if possible.
Patiënten die hydroxycarbamide gebruiken, moeten op de hoogte worden gebracht van de theoretische risico's voor de foetus en diegenen die graag zwanger willen worden moeten indien mogelijk 3 tot 6 maanden voor het begin van een zwangerschap met de behandeling zijn gestopt.
The evaluation of the risk- benefit ratio should be made on an individual basis outweighing the respective risk of hydroxycarbamide therapy against the switch to a blood transfusion programme.
De beoordeling van de verhouding tussen de voordelen en de risico's moet per patiënt plaatsvinden en moet zijn gebaseerd op het respectievelijke risico van hydroxycarbamidetherapie tegen het overstappen op een bloedtransfusieprogramma.
Based on the limited amount of available information, in case of an exposure to hydroxycarbamide during pregnancy, a careful follow-up with adequate clinical, biological and ultrasonographic examinations should be considered.
Op grond van de beperkte hoeveelheid beschikbare informatie moet in geval van blootstelling aan hydroxycarbamide tijdens de zwangerschap een zorgvuldige follow-up met adequaat klinisch, biologisch en echografisch onderzoek worden overwogen.
Women of child-bearing potential should be advised to use adequate birth-control measures during treatment with hydroxycarbamide.
Vruchtbare vrouwen moet worden geadviseerd toereikende anticonceptieve methoden toe te passen tijdens behandeling met hydroxycarbamide.
The use of effective contraception is strongly recommended.
Het gebruik van effectieve anticonceptie wordt sterk aanbevolen.
If the patient becomes pregnant while taking Siklos, she should be advised of the potential risk to the foetus.
Als de patiënt zwanger raakt tijdens behandeling met Siklos, moet ze worden geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus.
Hydroxycarbamide is excreted in human milk.
Hydroxycarbamide gaat over in moedermelk.
Because of the potential for serious adverse reactions in infants, breast-feeding must be discontinued while taking Siklos.
Vanwege het potentieel van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen moet de borstvoeding worden gestaakt tijdens gebruik van Siklos.
However, patients should be informed that dizziness has been reported from literature, but not commonly.
Patiënten moeten echter worden geïnformeerd dat duizeligheid in de literatuur wel is gemeld, maar niet vaak.
Patients should be advised not to drive or operate machines, if dizziness is experienced while taking Siklos.
Patiënten moet worden geadviseerd geen auto te rijden en geen machines te bedienen als tijdens het gebruik van Siklos duizeligheid optreedt.
Specifically the safety of hydroxycarbamide had been examined retroactively from cohorts of 123 adults and 352 paediatric patients, over 13 years and up to 12 years respectively.
5 Uit cohorten van 123 volwassenen en 352 kinderen gedurende respectievelijk 13 en maximaal 12 jaar, werd met name de veiligheid van hydroxycarbamide retroactief beoordeeld.
The most frequently reported adverse reaction is myelosuppression with neutropenia as the most common manifestation.
De meest gemelde bijwerking is myelosuppressie met neutropenie als de meest voorkomende manifestatie.
Bone marrow depression is the dose-limiting toxic effect of hydroxycarbamide.
Beenmergsuppressie is het dosisbeperkende toxische effect van hydroxycarbamide.
When the maximum tolerated dose is not reached transient myelotoxicity usually occurs in less than 10% of patients, while under the maximum tolerated dose more than 50% can experience reversible bone marrow suppression.
Wanneer de maximaal verdragen dosis niet wordt bereikt, treedt doorgaans bij minder dan 10% van de patiënten myelotoxiciteit van voorbijgaande aard op, terwijl met de maximaal verdragen dosis bij meer dan 50% van de patiënten sprake is van reversibele beenmergsuppressie.
These adverse reactions are expected based on the pharmacology of hydroxycarbamide.
Deze bijwerkingen zijn te verwachten op grond van de farmacologie van hydroxycarbamide.
Gradual dose titration may help to diminish these effects (see section 4.2).
Geleidelijke dosistitratie kan deze effecten helpen verminderen (zie rubriek 4.2).
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common
De bijwerkingen die worden gezien als ten minste mogelijk gerelateerd aan de behandeling, worden hieronder vermeld per lichaamssysteem/orgaanklasse en absolute frequentie.
5 (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1,000, < 1/100); zelden (> 1/10,000, < 1/1,000); zeer zelden (< 1/10,000); niet bekend (kan niet aan de hand van de beschikbare gegevens worden berekend).
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness:
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Weight gain5
Gewichtstoename5
Bone marrow depression1 including neutropenia (< 2.0 x 109/ l), reticulocytopenia (< 80 x 109/ l), macrocytosis2
Beenmergsuppressie1 met inbegrip van neutropenie (< 2,0 × 109/l), reticulocytopenie (< 80 × 109/l), macrocytose2
Thrombocytopenia (< 80 x 109/ l), anaemia (haemoglobin < 4.5 g/ dl)3 Headache Dizziness
Trombocytopenie (< 80 × 109/l), anemie (hemoglobine < 4,5 g/dl)3
Gastrointestinal disorders:
Zenuwstelselaandoeningen:
Nausea Gastrointestinal disturbances, vomiting, gastrointestinal ulcer, severe hypomagnesaemia
Misselijkheid Maag-darmstoornissen, braken, maag-darmzweer, ernstige hypomagnesiëmie
Skin reactions (for example oral, ungual and cutaneous pigmentation) and oral mucositis.
Huidreacties (bijvoorbeeld pigmentatie van mond, nagels en huid) en orale mucositis
Infections and
Zelden:
Rare:
Huiduitslag, melanonychie, haaruitval Beenzweren Droge huid
Not known: infestations:
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Rash, melanonychia, alopecia Leg ulcers Cutaneous dryness Parvovirus B19 infection
Infectie met Parvovirus B19
Neoplasms, benign, malignant and unspecified
Neoplasmen benigne, maligne en niet-gespecificeerd:
Leukaemia and in elderly patients, skin cancers
Leukemie en bij ouderen: huidkanker
Hepathobiliary
Onbekend:
Not known: disorders Rare:
Lever- en galaandoeningen
Fever Elevated liver enzymes
Verhoogde leverenzymen
Azoospermia, oligospermia4 Amenorrhea
Amenorroe
Haematological recovery usually occurs within two weeks of withdrawal of hydroxycarbamide.
Hematologisch herstel treedt doorgaans binnen twee weken na stopzetting van het gebruik van hydroxycarbamide op.
2 The macrocytosis caused by hydroxycarbamide is not vitamin B12 or folic acid dependent.
6 2 De door hydroxycarbamide veroorzaakte macrocytose is niet vitamine-B12- of foliumzuurafhankelijk.
3 Mainly due to an infection with Parvovirus or a splenic sequestration.
3 Voornamelijk het gevolg van een infectie met parvovirus of miltsequestratie.
4 Oligospermia and azoospermia are in general reversible, but have to be taken into account when fatherhood is desired (see section 5.3).
4 Oligospermie en azoöspermie zijn doorgaans reversibel, maar er moet rekening mee worden gehouden wanneer vaderschap gewenst is (zie rubriek 5.3).
These disorders are also associated with the underlying disease.
Deze aandoeningen zijn ook gerelateerd aan de onderliggend ziekte.
5 Which may be an effect of improved general conditions.
5 Wat een effect kan zijn van verbeterde algemene toestand.
The clinical data obtained in patients with Sickle Cell Syndrome have not shown evidence of adverse effects of hydroxycarbamide on hepatic and renal function.
Uit de klinische gegevens die zijn verkregen bij patiënten met sikkelcelziekte zijn geen negatieve effecten van hydroxycarbamide op de lever- en nierfunctie gebleken.
Soreness, violet erythema, oedema on palms and soles
Acute mucocutane toxiciteit is gemeld bij patiënten die hydroxycarbamide kregen in doses die een aantal malen hoger lagen dan de therapeutische dosis.
6 followed by scaling of hand and feet, severe generalised hyperpigmentation of the skin and stomatitis have been observed.
Pijn, violet erytheem, oedeem op handpalmen en voetzolen gevolgd door schilfering van handen en voeten, ernstige gegeneraliseerde hyperpigmentatie van de huid en stomatitis zijn waargenomen.
In patients with Sickle Cell Syndrome, neutropenia was reported in isolated cases of hydroxycarbamide overdose (1.43 times and 8.57 times of the maximum recommended dose of 35 mg/ kg b. w. / day).
Bij patiënten met sikkelcelziekte werd neutropenie gemeld in geïsoleerde gevallen van overdosering van hydroxycarbamide (1,43 maal en 8,57 maal de maximale aanbevolen dosis van 35 mg/kg lichaamsgewicht/dag).
It is recommended that blood counts are monitored for several weeks after overdose since recovery may be delayed.
Aanbevolen wordt het bloedbeeld gedurende een aantal weken na de overdosis te controleren aangezien herstel de eerste tijd kan uitblijven.
Treatment of overdose consists of gastric lavage, followed by symptomatic treatment and control of bone marrow function.
Behandeling van overdosering bestaat uit maagspoeling, gevolgd door symptomatische behandeling en controle van de beenmergfunctie.
Other antineoplastic agents, ATC code:
Overige antineoplastische agentia, ATC-code:
In nearly all clinical studies conducted in Sickle Cell Syndrome, hydroxycarbamide reduced the frequency of vaso-occlusive episodes by 66% to 80%, in children and in adults.
In bijna alle klinische onderzoeken naar sikkelcelziekte verminderde hydroxycarbamide de frequentie van vaso-occlusieve episoden bij kinderen en bij volwassenen met 66% tot 80%.
The same decrease was observed for the number of hospital admissions and the number of days of hospitalisation in the treated groups.
In de behandelde groepen werd dezelfde daling waargenomen bij het aantal ziekenhuisopnamen en het aantal dagen in het ziekenhuis.
Acute chest syndrome is a frequent life-threatening complication of Sickle Cell Syndrome and is characterized by chest pain or fever or dyspnoea with recent infiltrate on chest X-ray.
De jaarlijkse frequentie van het ‘ acute chest syndrome’ nam in verscheidene onderzoeken bij gebruik van hydroxycarbamide ook met 25 tot 33% af. ‘ Acute chest syndrome’ is een vaak levensbedreigende complicatie van sikkelcelziekte en wordt gekenmerkt door pijn op de borst, koorts of dyspneu met recent infiltraat op een thoraxfoto.
A sustained clinical benefit was demonstrated in patients remaining on hydroxycarbamide treatment for up to 8 years.
Een aanhoudend klinisch voordeel werd aangetoond bij patiënten bij wie de behandeling met hydroxycarbamide tot aan maximaal 8 jaar werd voortgezet.
The specific mechanism of action of hydroxycarbamide is not fully understood.
Het specifieke werkingsmechanisme van hydroxycarbamide is niet geheel duidelijk.
One of the mechanisms by which hydroxycarbamide acts is the elevation of foetal haemoglobin (HbF) concentrations in sickle cell patients.
Een van de werkingsmechanismen van hydroxycarbamide betreft de verhoging van concentraties van foetaal hemoglobine (HbF) bij sikkelcelpatiënten.
HbF interferes with the polymerisation of HbS and thus impedes the sickling of red blood cell.
HbF verstoort de polymerisatie van HbS en verhindert zo het sikkelen van de rode bloedcel.
In all clinical studies, there was a significant increase in HbF from baseline after hydroxycarbamide use.
In al het klinisch onderzoek werd na gebruik van hydroxycarbamide vanaf de uitgangssituatie een aanzienlijke stijging van HbF waargenomen.
Recently, hydroxycarbamide has shown to be associated with the generation of nitric oxide suggesting that nitric oxide stimulates cyclic guanosine monophosphatase (cGMP) production, which then activates a protein kinase and increases the production of HbF.
Onlangs is gebleken dat hydroxycarbamide gepaard gaat met de vorming van stikstofmonoxide wat erop duidt dat stikstofmonoxide de productie van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) stimuleert, dat vervolgens een eiwitkinase activeert en de productie van HbF verhoogt.
Other known pharmacological effects of hydroxycarbamide which may contribute to its beneficial effects in Sickle Cell Syndrome include decrease of neutrophils, increase of the water content of erythrocytes, increase of the deformability of sickled cells, and altered adhesion of red blood cells to the endothelium.
Andere bekende farmacologische effecten van hydroxycarbamide die kunnen bijdragen aan de gunstige werking bij sikkelcelziekte, zijn onder meer afname van het aantal neutrofielen, toename van het watergehalte van erytrocyten, toename van de deformabiliteit van gesikkelde cellen en veranderde adhesie van rode
In addition hydroxycarbamide causes an immediate inhibition of DNA synthesis by acting as a ribonucleotide reductase inhibitor, without interfering with the synthesis of ribonucleic acid or protein.
Daarnaast veroorzaakt hydroxycarbamide een onmiddellijke remming van DNA-synthese doordat het werkt als remmer van ribonucleotidereductase, zonder de ribonucleïnezuur- of eiwitsynthese te verstoren.
Beside the inconstant correlation between reduction of crisis rate and the increase in HbF, the cytoreductive effect of hydroxycarbamide, particularly the drop of neutrophils, was the factor with the strongest correlation to a reduced crisis rate.
Naast de inconstante correlatie tussen afname van het aantal crises en de toename van HbF was het cytoreductieve effect van hydroxycarbamide, met name de daling van het aantal neutrofielen, de factor met de sterkste correlatie tot een daling van het aantal crises.
After oral administration of 20 mg/ kg of hydroxycarbamide, a rapid absorption is observed with peak plasma levels of about 30 mg/ l occurring after 0.75 and 1.2 h in children and adult patients with Sickle Cell Syndrome, respectively.
Absorptie: na orale toediening van 20 mg/kg hydroxycarbamide wordt een snelle absorptie waargenomen met piekplasmaconcentraties van ongeveer 30 mg/l die optreedt na respectievelijk 0,75 en 1,2 uur bij kinderen en volwassen patiënten met sikkelcelziekte.
The total exposure up to 24 h post-dose is 124 mg*h/ l in children and adolescents and 135 mg*h/ l in adult patients.
De totale blootstelling tot 24 uur na toediening is 124 mg*h/l bij kinderen en adolescenten en 135 mg*h/l bij volwassen patiënten.
The oral bioavailability of hydroxycarbamide is almost complete as assessed in indications other than Sickle Cell Syndrome.
De orale biologische beschikbaarheid van hydroxycarbamide is vrijwel hetzelfde als bij andere indicaties dan sikkelcelziekte.
Hydroxycarbamide distributes rapidly throughout the human body, enters the cerebrospinal fluid, appears in peritoneal fluid and ascites, and concentrates in leukocytes and erythrocytes.
Distributie: hydroxycarbamide verspreidt zich snel door het hele menselijk lichaam, dringt door tot in de liquor, verschijnt in peritoneaal vocht en ascites, en concentreert zich in leukocyten en erytrocyten.
The estimated volume of distribution of hydroxycarbamide approximates total body water.
Het geschatte verdelingsvolume van hydroxycarbamide benadert de totale hoeveelheid lichaamsvocht.
The volume of distribution at steady state adjusted for bioavailability is 0.57 l/ kg in patients with Sickle Cell Syndrome (amounting to approximately 72 and 90 l in children and adults, respectively).
Het verdelingsvolume bij steady state aangepast aan de biologische beschikbaarheid bedraagt 0,57 l/kg bij patiënten met sikkelcelziekte (wat neerkomt op ongeveer 72 en 90 l bij respectievelijk kinderen en volwassenen).
The extent of protein binding of hydroxycarbamide is unknown.
De mate van eiwitbinding van hydroxycarbamide is onbekend.
The biotransformation pathways as well as the metabolites are not fully characterised.
De biotransformatierouten zijn net als de metabolieten niet volledig beschreven.
Urea is one metabolite of hydroxycarbamide.
Ureum is één metaboliet van hydroxycarbamide.
Hydroxycarbamide at 30, 100 and 300µM is not metabolised in vitro by cytochrome P450s of human liver microsomes.
Hydroxycarbamide bij 30, 100 en 300 µM wordt in vitro niet gemetaboliseerd door cytochromen P450 van humane levermicrosomen.
At concentrations ranging from 10 to 300 µM, hydroxycarbamide does not stimulate the in vitro ATPase activity of recombinant human P glycoprotein (PGP), indicating that hydroxycarbamide is not a PGP substrate.
Bij concentraties van 10 tot 300 µM stimuleert hydroxycarbamide niet de in-vitro-activiteit van het ATPase van recombinant humaan P-glycoproteïne (PGP), wat aangeeft dat hydroxycarbamide geen PGP-substraat is.
Hence, no interaction is to be expected in case of concomitant administration with substances being substrates of cytochromes P450 or P-glycoprotein.
Vandaar dat er geen interactie wordt verwacht in geval van gelijktijdige toediening met stoffen die substraten van de cytochromen P450 of P-glycoproteïne.
In a repeated dose study in adult patients with Sickle Cell Syndrome approximately 60% of the hydroxycarbamide dose was detected in urine at steady state.
In een onderzoek met herhaalde doses bij volwassen patiënten met sikkelcelziekte werd bij steady state ongeveer 60% van de dosis hydroxycarbamide in de urine teruggevonden.
In adults the total clearance adjusted for bioavailability was 9.89 l/ h (0.16 l/ h/ kg) thereof 5.64 and 4.25 l/ h by renal and non-renal clearance, respectively.
Bij volwassenen was de totale klaring aangepast aan de biologische beschikbaarheid 9,89 l/h (0,16 l/h/kg) waarvan respectievelijk 5,64 en 4,25 l/h door renale en niet-renale klaring.
The respective value for total clearance in children was 7.25 l/ h (0.20 l/ h/ kg) with 2.91 and 4.34 l/ h by renal and non-renal pathways.
De respectieve waarde voor totale klaring bij kinderen was 7,25 l/h (0,20 l/h/kg) met 2,91 en 4,34 l/h via renale en niet-renale routen.
In adults with Sickle Cell Syndrome, mean cumulative urinary hydroxycarbamide excretion was 62% of the administered dose at 8 hours, and thus higher than in cancer patients (35 – 40%).
Bij volwassenen met sikkelcelziekte was de gemiddelde cumulatieve hydroxycarbamide-uitscheiding in de urine 62% van de toegediende dosis na 8 uur en dus hoger dan bij kankerpatiënten (35 – 40%).
In patients with Sickle Cell Syndrome hydroxycarbamide was eliminated with a half-life of approximately six to seven hours, which is longer than reported in other indications.
Bij patiënten met sikkelcelziekte werd hydroxycarbamide geëlimineerd met een halfwaardetijd van ongeveer zes tot zeven uur, wat langer is dan gemeld bij andere indicaties.
No information is available regarding pharmacokinetic differences due to age (except paediatric patients), gender or race.
Ouderen, geslacht, ras: er is geen informatie beschikbaar over farmacokinetische verschillen als gevolg van leeftijd (behalve kinderen), geslacht of ras.
In paediatric and adult patients with Sickle Cell Syndrome the systemic exposure to hydroxycarbamide at steady state was similar by means of the area under the curve.
Kinderen: bij kinderen en volwassen patiënten met sikkelcelziekte was de systemische blootstelling aan hydroxycarbamide bij steady state gelijk volgens de oppervlakte onder de curve (AUC).
The maximum plasma levels and the apparent volume of distribution related to body weight were well comparable between age groups.
De maximale plasmaspiegels en het schijnbare verdelingsvolume met betrekking tot lichaamsgewicht waren tussen de leeftijdsgroepen goed vergelijkbaar.
The time to reach maximum plasma concentration and the percentage of the dose excreted in urine were increased in children compared to adults.
Bij
In paediatric patients the half-life was slightly longer and the total clearance related to body weight slightly higher than in adult patients (see section 4.2).
8 kinderen was de halfwaardetijd iets langer en de totale klaring met betrekking tot lichaamsgewicht licht hoger dan bij volwassen patiënten (zie rubriek 4.2).
As renal excretion is a pathway of elimination, consideration should be given to decreasing the dosage of Siklos in patients with renal impairment.
Nierfunctiestoornis: aangezien renale uitscheiding een eliminatieroute is, moet bij patiënten met nierfunctiestoornis verlaging van de dosering van Siklos worden overwogen.
In an open single-dose study in adult patients with Sickle Cell Syndrome the influence of renal function on pharmacokinetics of hydroxycarbamide was assessed.
In een open onderzoek met enkelvoudige doses bij volwassen patiënten met sikkelcelziekte werd de invloed van de nierfunctie op de farmacokinetiek van hydroxycarbamide beoordeeld.
Patients with normal (creatinine clearance CrCl > 80 ml/ min), mild (CrCl 60 - 80 ml/ min), moderate (CrCl 30 - < 60 ml/ min), or severe (< 30 ml/ min) renal impairment received hydroxycarbamide as a single dose of 15 mg/ kg b. w. by using 200 mg, 300 mg, or 400 mg capsules.
Patiënten met normale nierfunctie (creatinineklaring CrCl > 80 ml/min) en lichte (CrCl 60 - 80 ml/min), matige (CrCl 30 - < 60 ml/min) of ernstige (< 30 ml/min) nierfunctiestoornis kregen hydroxycarbamide als een enkelvoudige dosis van 15 mg/kg lichaamsgewicht door toediening van capsules van 200 mg, 300 mg of 400 mg.
In patients, whose CrCl was below 60 ml/ min or patients with end-stage renal disease the mean exposure to hydroxycarbamide was approximately 64% higher than in patients with normal renal function.
Bij patiënten met een CrCl lager dan 60 ml/min of bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie was de gemiddelde blootstelling aan hydroxycarbamide ongeveer 64% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.
As evaluated in a further study, in patients with a CrCl < 60 ml/ min the area under the curve was approximately 51% higher than in patients with a CrCl ≥ 60 ml/ min, which suggests that a dose reduction of hydroxycarbamide by 50% may be appropriate in patients with a CrCl < 60 ml/ min.
Zoals beoordeeld in een later onderzoek was bij patiënten met een CrCl < 60 ml/min de oppervlakte onder de curve (AUC) ongeveer 51% groter dan bij patiënten met een CrCl ≥ 60 ml/min, wat erop duidt dat een dosisverlaging van hydroxycarbamide met 50% bij patiënten met een CrCl < 60 ml/min terecht kan zijn.
Haemodialysis reduced the exposure to hydroxycarbamide by 33% (see sections 4.2 and 4.4) Close monitoring of haematological parameters is advised in these patients.
Bij deze patiënten wordt nauwlettende controle van hematologische parameters geadviseerd.
There are no data that support specific guidance for dosage adjustment in patients with hepatic impairment, but, due to safety considerations, Siklos is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (see section 4.2).
Leverfunctiestoornis: er zijn geen gegevens die een specifieke richtlijn voor doseringsaanpassing bij patiënten met leverfunctiestoornis ondersteunen, maar uit veiligheidsoverwegingen is Siklos gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Close monitoring of haematological parameters is advised in patients with hepatic impairment.
Bij deze patiënten wordt nauwlettende controle van hematologische parameters geadviseerd.
In preclinical toxicity studies the most common effects noted included bone marrow depression, lymphoid atrophy and degenerative changes in the epithelium of the small and large intestines.
In preklinische toxiciteitsonderzoeken waren de meest gemelde effecten onder meer beenmergsuppressie, lymfoïde atrofie en degeneratieve veranderingen in het epitheel van de dunne en dikke darm.
Cardiovascular effects and haematological changes were observed in some species.
Bij sommige diersoorten werden cardiovasculaire effecten en hematologische veranderingen waargenomen.
Also, in rats testicular atrophy with decreased spermatogenesis occurred, while in dogs reversible spermatogenic arrest was noted.
Daarnaast trad bij ratten testikelatrofie met verminderde spermatogenese op, terwijl bij honden reversibele stopzetting van de spermatogenese werd genoteerd.
Hydroxycarbamide is unequivocally genotoxic in a wide range of test systems.
Hydroxycarbamide is onmiskenbaar genotoxisch in zeer uiteenlopende testsystemen.
Conventional long-term studies to evaluate the carcinogenic potential of hydroxycarbamide have not been performed.
Conventionele langdurige onderzoeken ter beoordeling van de carcinogeniciteit van hydroxycarbamide zijn niet uitgevoerd.
However, hydroxycarbamide is presumed to be a transspecies carcinogen.
Hydroxycarbamide zou echter bij alle diersoorten carcinogeen zijn.
Hydroxycarbamide crosses the placenta barrier and has been demonstrated to be a potent teratogen and embryotoxic in a wide variety of animal models at or below the human therapeutic dose.
Hydroxycarbamide passeert de placentabarrière en in een groot aantal verschillende diermodellen is aangetoond dat het bij of onder de therapeutische dosis bij de mens sterk teratogeen en embryotoxisch is.
Teratogenicity was characterised by partially ossified cranial bones, absence of eye sockets, hydrocephaly, bipartite sternebrae, missing lumbar vertebrae.
Teratogeniciteit werd gekenmerkt door gedeeltelijk verbeende schedelbeenderen, ontbreken van oogkassen, hydrocefalie, bilaterale sternebrae, ontbrekende lumbale wervels.
Embryotoxicity was characterized by decreased foetal viability, reduced live litter sizes, and developmental delays.
Embryotoxiciteit werd gekenmerkt door verminderde levensvatbaarheid van de foetus, minder levendgeboren jongen per nest en vertraagde ontwikkeling.
In the human, according to a retrospective analysis of a cohort of 123 adult patients treated with hydroxycarbamide, twenty- three pregnancies have been reported from 15 women treated with hydroxycarbamide and partners of 3 men treated with hydroxycarbamide.
Bij de mens werden, volgens een retrospectieve analyse van een cohort van 123 met hydroxycarbamide behandelde volwassen patiënten, drieëntwintig zwangerschappen gemeld bij 15 met hydroxycarbamide behandelde vrouwen en bij partners van 3 met hydroxycarbamide behandelde mannen.
Most (61%) had a normal outcome with regard to term and normal birth.
Bij de meesten (61%) verliepen draagtijd en geboorte normaal.
In the other cases with known evolution, pregnancy had been interrupted either voluntarily or upon medical advice.
In de andere gevallen met bekende ontwikkeling werd de zwangerschap vrijwillig of op medisch advies afgebroken.
Thus the data on a limited number of exposed pregnancies indicate no adverse effects on pregnancy or on the health of the foetus/ newborn.
De gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen duiden dus niet op negatieve effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/pasgeborene.
Hydroxycarbamide administered to male rats at 60 mg/ kg b. w. / day (about double the recommended usual maximum dose in humans) produced testicular atrophy, decreased spermatogenesis and significantly reduced their ability to impregnate females.
Hydroxycarbamide toegediend aan mannelijke ratten bij 60 mg/kg lichaamsgewicht/dag (ongeveer het dubbele van de aanbevolen maximale dosis bij de mens) veroorzaakte testikelatrofie, verminderde spermatogenese en verminderde aanzienlijk hun vermogen om vrouwtjes te bevruchten.
Sodium stearyl fumarate Micro-crystalline cellulose and colloidal anhydrous silica Basic butylated methacrylate copolymer
Natriumstearylfumaraat Microkristallijne cellulose en colloïdale watervrije silica Basisch gebutyleerd methacrylaat copolymeer
26 months.
26 maanden.
For storage of unused broken tablets see section 6.6
Voor bewaren van ongebruikte tabletten, zie rubriek 6.6
PVC/ PVDC-Aluminium foil blisters. containing each 6 film-coated tablets.
PVC/PVDC/aluminiumfolie blisterverpakkingen met elk 6 filmomhulde tabletten.
Pack size: cartons with 30 film-coated tablets.
Verpakkingsgrootte: doosjes met 30 filmomhulde tabletten.
Siklos is a medicinal product that must be handled with care.
Siklos is een geneesmiddel waarmee voorzichtig moet worden omgegaan.
People who are not taking Siklos and in particular pregnant women should avoid being in contact with hydroxycarbamide.
Iedereen die geen Siklos gebruikt, met name zwangere vrouwen, moet aanraking met hydroxycarbamide vermijden.
In case the prescribed dosage requires breaking the tablet in halves or quarters, this should be done out of the reach of food.
Als het voor de voorgeschreven dosering nodig is de tablet te halveren of in vieren te breken, mag dit niet in de buurt van voedingsmiddelen plaatsvinden.
Powder eventually spilled from the broken tablet should be wiped up with a damp disposable towel, which is discarded.
Poeder dat eventueel overblijft na het breken van een tablet moet met vochtig keukenpapier worden opgenomen waarna dit in zijn geheel moet worden weggegooid.
Unused broken tablets must be replaced in the blister and put back in the box.
Ongebruikte gebroken tabletten moeten weer terug in de blisterverpakking worden gedaan en terug in de doos worden gestopt.
Anyone handling Siklos should wash ones hands before and after contact with the tablets.
Iedereen die met Siklos omgaat, moet voor en na aanraking met de tabletten de handen wassen.
Any unused product or waste material should be disposed of in the accordance with local requirements.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Addmedica 84 rue d'Amsterdam 75009 Paris France Phone: +33 1 72 69 01 86 Fax: +33 1 73 72 94 13 E-mail: contact@addmedica. com
Addmedica 84 rue d'Amsterdam 75009 Parijs Frankrijk Telefoon: +33 1 72 69 01 86
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
10 Fax: +33 1 73 72 94 13 E-mail: contact@addmedica.com
29/ 06/ 2007
EU/1/07/397/001
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Detailed information on this medicinal product is available on the European Medicines Agency (EMEA): http: / www. emea. eu. int
29/06/2007
Laboratoires Elaiapharm 2881 Route des Crêtes Z. I.
Laboratoires Elaiapharm 2881 Route des Crêtes Z.I.
Les Bouillides - Sophia Antipolis F-06560 Valbonne France
Les Bouillides - Sophia Antipolis 06560 Valbonne Frankrijk
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
The Marketing Authorisation Holder (MAH) shall ensure that, prior to launch, all physicians who are expected to prescribe Siklos are provided with a physician information pack containing the following: • Treatment guide for physicians • Patient information pack
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat, voorafgaand aan het op de markt brengen, alle artsen waarvan wordt verwacht dat ze Siklos voorschrijven worden voorzien van een informatiepakket voor artsen met daarin het volgende: • een leidraad voor behandeling voor artsen • een informatiepakket voor patiënten
The treatment guide for physicians should contain the following key elements: • The Summary of Product Characteristics • Need for periodic blood counts and dose adjustment • Need for contraception • Risk to male and female fertility, potential risk to foetus and breast feeding • Growth follow-up of treated children • Handling of broken tablets • Management of adverse drug reactions
De leidraad voor behandeling voor artsen moet de volgende belangrijke onderdelen bevatten: • de samenvatting van de productkenmerken • de noodzaak voor periodieke bloedtellingen en aanpassing van de dosis • de noodzaak van anticonceptie • het risico voor de fertiliteit bij mannen en vrouwen, het potentiële risico voor de foetus en bij borstvoeding • Follow-up van de groei van behandelde kinderen • Omgaan met gebroken tabletten • Behandeling van bijwerkingen
The patient information pack should contain the following key elements: • Package leaflet • Handling of broken tablets • Need for periodic blood counts • Information on crisis or infections • Need for contraception • Risk to male and female fertility, potential risk to foetus and breast feeding • Key signs and symptoms of serious adverse reactions • When to seek urgent attention from the health care provider • Information on growth follow-up of treated children for their parents
Het informatiepakket voor patiënten moet de volgende belangrijke onderdelen bevatten: • Bijsluiter • Omgaan met gebroken tabletten • De noodzaak voor periodieke bloedtellingen • Informatie over crisis of infecties • De noodzaak van anticonceptie • Het risico voor de fertiliteit voor mannen en vrouwen, het potentiële risico voor de foetus en borstvoeding • Belangrijke tekenen en symptomen van ernstige bijwerkingen • Wanneer met spoed het advies van een zorgverlener moet worden gevraagd • Informatie over de follow-up van de groei van behandelde kinderen voor hun ouders
The MAH must implement this educational plan nationally, prior to marketing, and as agreed with the competent authorities in the Member States
13 De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet dit voorlichtingsplan, voorafgaand aan het op de markt brengen van het product, nationaal invoeren volgens de met de bevoegde instanties van de lidstaten overeengekomen wijze.
12 OTHER CONDITIONS
ANDERE VOORWAARDEN
The Marketing Authorisation Holder must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation, is in place and functioning before the product is placed on the market.
De houder ven de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, als beschreven in versie 3 weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, opgezet is en functioneert voordat dit product op de markt wordt gebracht.
The Marketing Authorisation Holder commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance plan as agreed in version 5 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich de studies en aanvullende farmacovigilantieactiviteiten uit te voer die uiteengezet zijn in het farmacovigilantieplan, als overeengekomen in versie 5 van het Risicobeheersingsplan weergegeven in Module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle volgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het Risicobeheersingsplan.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products of human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Conform de richtlijn van de CHMP voor risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient het herziene Risicobeheersingsplan tegelijk met het volgende periodieke veiligheidsrapport te worden ingediend.
In addition, an updated RMP should be submitted:
Voorts dien een herzien Risicobeheersingsplan te worden ingediend
- When new information is received that may impact on the current Safety Specification,
- Wanneer nieuwe informatie ontvangen is dat van invloed kan zijn op de actuele
Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities
veiligheidsspecificatie, het Farmacovigilantieplan of activiteiten ter minimalisering van de risico's
- Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being
- Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (op het gebied van
reached
farmacovigilantie of risicominimalisering)
- At the request of the EMEA
- Op verzoek van de EMEA
LABELLING
BIJSLUITER
15 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING Carton
ETIKETTERING
Siklos 1000 mg film-coated tablets hydroxycarbamide
Siklos filmomhulde tabletten, 1000 mg Hydroxycarbamide
Each tablet contains 1000 mg hydroxycarbamide
Elke tablet bevat 1000 mg hydroxycarbamide
OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY Handle tablets with care.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Store below 25 °C.
Bewaren beneden 25 ° C.
Addmedica, 84 rue d’ Amsterdam – 75009 Paris - France
17 Addmedica, 84 rue d’ Amsterdam – 75009 Parijs, Frankrijk
EU/ 1/ 07/ 397/ 001
EU/1/07/397/001