qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
4 Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
Kinderen Veiligheids- en werkzaamheidsstudies met ReFacto zijn zowel met eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=31, leeftijd 8-18 jaar) als met niet eerder behandelde neonaten, zuigelingen en kinderen (n=101, leeftijd < 1-52 maanden) uitgevoerd.
The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
De noodzaak voor een relatief hogere dosis dan die gebruikt wordt bij volwassenen en oudere kinderen dient van te voren te worden overwogen wanneer jongere kinderen met ReFacto AF behandeld worden.
In a study of ReFacto in children less than 6 years of age, pharmacokinetic analysis revealed half-life and recovery less than that observed in older children and adults (see section 5.2).
In een studie met ReFacto met kinderen jonger dan zes jaar, liet de farmacokinetische analyse een kortere halfwaardetijd en lagere ‘ recovery’ zien dan werd waargenomen bij oudere kinderen en volwassenen (zie rubriek 5.2).
During the clinical trials, children less than 6 years of age on a prophylaxis regimen used an average dose of 50 IU/ kg of ReFacto and experienced an average of 6.1 bleeding episodes per year.
Tijdens klinische studies gebruikten kinderen jonger dan 6 jaar op een profylaxeschema een gemiddelde dosis van 50 IE/kg ReFacto en ondervonden gemiddeld 6,1 bloedingsepisodes per jaar.
Older children and adults on a prophylaxis regimen used an average dose of 27 IU/ kg and experienced an average of 10 bleeding episodes per year.
Oudere kinderen en volwassenen op een profylaxeschema gebruikten een gemiddelde dosis van 27 IE/kg en ondervonden gemiddeld 10 bloedingsepisodes per jaar.
In a clinical trial setting the mean dose per infusion of ReFacto for bleeding episodes in children less than 6 years of age was higher than the mean dose administered to older children and adults (51.3 IU/ kg and 29.3 IU/ kg, respectively).
In een klinische studie-setting, was de gemiddelde ReFacto-dosis per infusie voor bloedingsepisodes bij kinderen jonger dan 6 jaar hoger dan de gemiddelde dosis die werd toegediend aan oudere kinderen en volwassenen (respectievelijk 51,3 IE/kg en 29,3 IE/kg).
ReFacto AF is administered by intravenous injection over several minutes after reconstitution of the lyophilised powder for injection with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (provided).
ReFacto AF wordt toegediend als een enkele minuten durende intraveneuze injectie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met 9 mg/ml (0.9%) natriumchloride-oplossing voor injectie (bijgeleverd).
The rate of administration should be determined by the patient’ s comfort level.
De toedieningssnelheid dient te worden bepaald uitgaande van het comfortniveau van de patiënt.
Appropriate training is recommended for non-healthcare professionals administering the product.
Een passende training wordt aanbevolen indien het product wordt toegediend door een consument.
In the interest of patients, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name and batch number of the product should be recorded.
In het belang van patiënten wordt het aanbevolen dat iedere keer dat ReFacto AF wordt toegediend, de naam en het batchnummer van het product wordt geregistreerd.
For reconstitution instructions prior to administration, see section 6.6.
Voor reconstitutie-instructies vóór de toediening, zie rubriek 6.6.
Hypersensitivity to hamster proteins.
Overgevoeligheid voor hamstereiwitten.
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Bijzondere waarschuwingen en speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik
As with any intravenous protein product, allergic-type hypersensitivity reactions are possible.
Zoals bij alle intraveneuze eiwitproducten zijn allergische overgevoeligheidsreacties mogelijk.
The product contains traces of hamster proteins.
Het product bevat sporen van hamstereiwitten.
Patients should be informed of the early signs of hypersensitivity reactions (including hives, generalised urticaria, tightness of the chest, wheezing, hypotension) and anaphylaxis.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties (zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, druk op de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie) en anafylaxie.
If allergic or anaphylactic reactions occur, administration of ReFacto AF is to be discontinued immediately, and an appropriate treatment must be initiated.
Wanneer allergische of anafylactische reacties optreden, dient de toediening van ReFacto AF onmiddellijk te worden afgebroken en dient een geschikte behandeling te worden gestart.
In case of shock, the current medical standards for treatment of shock are to be observed.
In geval van shock dienen de gangbare medische normen voor behandeling van shock te worden nageleefd.
Patients are to be advised to discontinue use of the product and contact their physician or seek immediate emergency care, depending on the type and severity of the reaction, if any of these symptoms occur.
Patiënten dient te worden geadviseerd om het gebruik van het product te stoppen en contact op te nemen met hun arts of onmiddellijke eerste hulp te zoeken, afhankelijk van de soort en ernst van de reactie, als één van deze symptomen optreedt.
The formation of neutralising antibodies (inhibitors) to factor VIII is a known complication in the management of individuals with haemophilia A.
De vorming van neutraliserende antilichamen (remmers) op factor VIII is een bekende complicatie in het management van individuen met hemofilie A.
These inhibitors are usually IgG immunoglobulins directed against the factor VIII procoagulant activity, which are quantified in Bethesda Units (BUs) per ml of plasma using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
Deze remmers zijn gewoonlijk IgG immunoglobulinen die gericht zijn tegen de factor VIII procoagulante activiteit en die gekwantificeerd 5 zijn in Bethesda eenheden (BE’ s) per ml plasma gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
The risk of developing inhibitors is correlated to the exposure to factor VIII, this risk being highest within the first 20 exposure days.
Het risico op het ontwikkelen van remmers is gecorreleerd aan de blootstelling aan factor VIII, waarbij het risico het hoogst is gedurende de eerste 20 dagen van blootstelling.
Inhibitors have been observed in previously treated patients receiving factor VIII products, including ReFacto AF.
Remmers zijn waargenomen bij patiënten die al eerder waren behandeld met factor VIII producten, inclusief ReFacto AF.
Patients treated with
Er zijn gevallen waargenomen van recidiverende remmers (lage titers) na het overschakelen van het ene recombinant factor VIII-product naar het andere bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 blootstellingsdagen en een voorgeschiedenis van remmerontwikkeling.
5 recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
Patiënten die behandeld worden met recombinant coagulatiefactor VIII dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op ontwikkeling van remmers door middel van geschikte klinische observaties en laboratorium testen (zie rubriek 4.8).
Reports of lack of effect, mainly in prophylaxis patients, have been received in the clinical trials and in the post-marketing setting for ReFacto.
Meldingen van gebrek aan effect van ReFacto, vooral bij profylaxe-patiënten, zijn ontvangen in de klinische studies en in de post-marketing setting.
The reported lack of effect with ReFacto has been described as bleeding into target joints, bleeding into new joints or a subjective feeling by the patient of new onset bleeding.
Het gemelde gebrek aan effect van ReFacto werd beschreven als bloeding in de ‘ target’ gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel van de patiënt van een nieuwe beginnende bloeding.
When prescribing ReFacto AF it is important to individually titrate and monitor each patient's factor level in order to ensure an adequate therapeutic response.
Wanneer ReFacto AF wordt voorgeschreven is het belangrijk om op individuele basis het factorniveau van elke patiënt te titreren en te monitoren om adequate therapeutische respons te waarborgen.
In the interest of patient safety, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name on the carton and batch number of the product are recorded.
In het belang van de patiëntveiligheid wordt aangeraden om, elke keer dat ReFacto AF wordt toegediend, de naam op het doosje en het batchnummer van het product te registreren.
Patients can affix one of the peel- off labels found on the vial to document the batch number in their diary or for reporting any side effects.
Patiënten kunnen één van de sticker-labels op de flacon in hun agenda plakken om het batch nummer te documenteren of om bijwerkingen te melden.
After reconstitution this medicinal product contains 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial, to be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Na reconstitutie bevat dit geneesmiddel 1,23 mmol (29 mg) natrium per flacon, wat in overweging genomen dient te worden door patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
Animal reproduction studies have not been conducted with factor VIII.
Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met factor VIII.
Because of the rare occurrence of haemophilia A in women, experience regarding the use of factor VIII during pregnancy and breast- feeding is not available.
Omdat hemofilie A zelden bij vrouwen voorkomt, is er geen ervaring met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en borstvoeding.
Therefore, factor VIII should be used during pregnancy and lactation only if clearly indicated.
Daarom dient factor VIII alleen gebruikt te worden tijdens zwangerschap en lactatie als het duidelijk geïndiceerd is.
Factor VIII inhibition
Factor VIII remming
The occurrence of neutralising antibodies (inhibitors) to factor VIII is well known in the treatment of patients with haemophilia A.
Het optreden van neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII is bekend bij de behandeling van patiënten met hemofilie A.
As with all coagulation factor VIII products, patients are to be monitored for the development of inhibitors that are to be titrated in Bethesda Units (BUs) using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
Zoals met alle coagulatiefactor VIII producten, dienen patiënten gecontroleerd te worden op het ontwikkelen van remmers, die in Bethesda Eenheden (BE) getitreerd moeten worden, gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
If such inhibitors occur, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
Indien zulke remmers voorkomen kan deze conditie zich manifesteren als onvoldoende klinische respons.
In such cases, it is recommended that a specialised haemophilia centre be contacted.
In zulke gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een hemofilie behandelcentrum.
In a clinical study with ReFacto AF in previously treated patients (PTPs), the incidence of factor VIII inhibitors was the primary safety endpoint.
In een klinische studie met ReFacto AF met eerder behandelde patiënten (PTPs) was de incidentie van factor VIII remmers het primaire veiligheidseindpunt.
Two clinically silent, low-titre, transient inhibitors were observed in 94 patients with a median exposure of 76 exposure days (ED, range 1-92), corresponding to 2.2% of the 89 patients with at least 50 ED.
Er werden twee klinisch stille, lage titer transitieremmers waargenomen onder 94 patiënten met een mediane blootstelling van 76 6 blootstellingsdagen (ED, spreiding 1-92), overeenkomend met 2,2% van de 89 patiënten met ten minste 50 ED.
In a supporting study of ReFacto AF, 1 de novo and 2 recurrent inhibitors (all low-titre, central laboratory determination) were observed in 110 patients; median exposure of 58 ED (range 5-140) and 98 patients had at least 50 ED to ReFacto AF.
In een ondersteunende studie met ReFacto AF werden 1 de novo en 2 recidiverende remmers waargenomen (alle lage titers, door centraal laboratorium bepaald) onder 110 patiënten; mediane blootstelling van 58 ED (spreiding 5-140) en 98 patiënten hadden ten minste 50 ED aan ReFacto AF.
Ninety-eight (98) of the original 110 patients continued treatment in a second supportive study and had subsequent extended exposure to ReFacto AF with a median of 169 additional ED (range 9-425).
Achtennegentig (98) van de oorspronkelijke 110 patiënten zetten de behandeling voort in een tweede ondersteunende studie en hadden een daaropvolgende verlengde blootstelling aan ReFacto AF met een mediaan van 169 additionele ED’ s (spreiding 9-425).
One (1) additional low-titre de novo inhibitor was observed.
Er werd een (1) additionele lage- titer de novo remmer waargenomen.
The frequency of inhibitors observed in these studies is within the expected range.
De frequentie van waargenomen remmers in deze studies is binnen de verwachte spreiding.
In a clinical study with ReFacto in PTPs, 1 inhibitor was observed in 113 patients.
In een klinische studie met ReFacto met PTPs, werd 1 remmer waargenomen onder 113 patiënten.
Also, there have been spontaneous post-marketing reports of high-titre inhibitors involving previously treated patients.
Er zijn ook spontane post-marketing meldingen geweest van remmers met hoge titers waarbij eerder behandelde patiënten betrokken waren.
6 There are no clinical data on previously untreated patients (PUPs) with ReFacto AF.
Er zijn geen klinische gegevens over eerder onbehandelde patiënten (PUPs) met ReFacto AF.
However, clinical trials are planned in previously untreated patients (PUPs) with ReFacto AF.
Echter, klinische studies zijn gepland met niet eerder behandelde patiënten met ReFacto AF.
In a clinical trial, 32 out of 101 (32%) previously untreated patients (PUPs) treated with ReFacto developed inhibitors:
In een klinische studie, ontwikkelden 32 van de 101 (32%) nog niet eerder met ReFacto behandelde patiënten (PUPs) remmers:
16 out of 101 (16%) with a titre > 5 BU and 16 out of 101 (16%) with a titre ≤ 5 BU.
16 van de 101 patiënten (16%) met een titer > 5 BE en 16 van de 101 (16%) met een titer ≤ 5 BE.
The median number of exposure days up to inhibitor development in these patients was 12 (range 3-49).
Het mediane aantal blootstellingsdagen tot aan remmer-ontwikkeling was bij deze patiënten 12 dagen (spreiding 3 – 49 dagen).
Of the 16 patients with high titres, 15 received immune tolerance (IT) treatment.
Van de 16 patiënten met hoge titers kregen er 15 een immuuntolerantie (IT) – behandeling.
Of the 16 patients with low titres, IT treatment was started in 10.
Van de 16 patiënten met lage titers werd er bij 10 gestart met IT- behandeling.
IT had an efficacy of 73% for patients with high titres and 90% for those with low titres.
IT had een effectiviteit van 73% voor patiënten met hoge titers en van 90% voor patiënten met lage titers.
For all 101 treated PUPs, regardless of inhibitor development, the median number of exposure days is 197 (range 1-1299).
Voor alle 101 PUPs was, ongeacht de remmer ontwikkeling, het mediane aantal blootstellingsdagen 197 dagen (spreiding 1-1299).
Adverse reactions based on experience from clinical trials with ReFacto or ReFacto AF are presented in the table below by system organ class.
Bijwerkingen gebaseerd op ervaring uit klinische studies met ReFacto of ReFacto AF staan in onderstaande tabel gerangschikt naar systeem/orgaanklasse.
These frequencies have been estimated on a per-patient basis and are described using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); and uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
Deze frequenties zijn geschat op een per- patiënt basis en zijn weergegeven in de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); en soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Frequency of Occurrence per Patient with ReFacto or ReFacto AF
Frequentie van voorkomen per Patiënt van ReFacto of ReFacto AF
System Organ Class
Systeem/Orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaan- doeningen
(≥ 1/ 10)
Zeer vaak (≥ 1/10) Factor VIII remmers-PUPs
(≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) Factor VIII remmers- PTPs
(≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
Soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100)
Factor VIII inhibitors - PTPs
Voedings- en stofwisselingsstoor- nissen
Nervous system disorders Cardiac disorders
Zenuwstelselaan- doeningen Hartaandoeningen
Neuropathy, dizziness, somnolence, dysgeusia Angina pectoris, tachycardia, palpitations
Neuropathie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie Angina pectoris, tachycardie, palpitaties
Haemorrhage/ Haematoma
Hemorragie/hematoom
Hypotension, thrombophlebitis, vasodilatation, flushing
Hypotensie, tromboflebitis, vasodilatatie, blozen
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaan- doeningen
Dyspnoea, cough
Dyspneu, hoesten
Gastrointestinal disorders
Maagdarmstelselaan- doeningen
Abdominal pain, diarrhoea
Buikpijn, diarree
Urticaria, pruritis, rash, hyperhidrosis
Urticaria, pruritis, uitslag, hyperhidrose
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Frequentie van voorkomen per Patiënt van ReFacto of ReFacto AF
Arthralgia
Zeer vaak (≥ 1/10)
Myalgia
Asthenie, pyrexie
General disorders and administration site conditions Investigations
Rillingen/het koud hebben, ontsteking op de plaats van injectie, reactie op de plaats van injectie, pijn op de plaats van injectie
Asthenia, pyrexia
Onderzoeken
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain Aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood creatine phosphokinase increased
Verhoogde aspartaat aminotransferase, verhoogde alanine aminotransferase, verhoogd bilirubinegehalte, verhoging van creatine fosfokinase
Vascular access complication
Complicatie bij veneuze toegang
One event of cyst in an 11-year old patient and one event described as confusion in a 13-year old patient have been reported as possibly related to ReFacto AF treatment.
Een geval van een cyste bij een 11-jarige patiënt en een geval beschreven als verwarring bij een 13- jarige patiënt zijn gemeld als mogelijk gerelateerd aan de ReFacto AF behandeling.
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared to adults.
De veiligheid van ReFacto AF werd geëvalueerd bij eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=18, leeftijd 12-16 in een studie en n=49, leeftijd 7-16 in een ondersteunende studie). Hoewel een beperkt aantal kinderen werd bestudeerd, is er een tendens van hogere frequenties van bijwerkingen bij kinderen van 7-16 jaar vergeleken met volwassenen.
A clinical trial evaluating use of moroctocog alfa (AF-CC) in children less than 6 years of age is on going.
Een klinische studie waarin het gebruik van moroctocog alfa (AF-CC) wordt geëvalueerd bij kinderen jonger dan 6 jaar loopt nog.
The following adverse events have also been reported for ReFacto: paraesthesia, fatigue, blurred vision, acne, gastritis, gastroenteritis, and pain.
De volgende bijwerkingen zijn ook gemeld voor ReFacto: paraesthesie, moeheid, wazig zicht, acne, gastritis, gastroenteritis en pijn.
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalised urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
Overgevoeligheids- of allergische reacties (welke angio-oedeem, branden en steken van de infusieplaats, koude rillingen, blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, netelroos, hypotensie, lusteloosheid, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, druk op de borst, tinteling, braken, kortademigheid kan omvatten) zijn soms waargenomen bij ReFacto en kunnen in sommige gevallen overgaan in ernstige anafylaxie, waaronder shock (zie rubriek 4.4).
Trace amounts of hamster protein may be present in ReFacto AF.
Sporen van hamsterproteïne kunnen aanwezig zijn in ReFacto AF.
Very rarely, development of antibodies to hamster protein has been observed, but there were no clinical sequelae.
Zeer zelden is de ontwikkeling van antilichamen tegen hamsterproteïne waargenomen, maar er waren geen klinische gevolgen.
In a study of ReFacto, twenty of 113 (18%) PTPs had an increase in anti-CHO antibody titre, without any apparent clinical effect.
In een studie met ReFacto hadden twintig van de 113 (18%) PTPs een verhoogde anti-CHO antilichaamtiter, zonder enig duidelijk klinisch effect.
If any reaction takes place that is thought to be related to the administration of ReFacto AF, the rate of infusion is to be decreased or the infusion stopped, as dictated by the response of the patient (see section 4.4).
Indien er reacties optreden waarvan wordt gedacht dat deze verband houden met de toediening van ReFacto AF, dient de infusiesnelheid te worden verlaagd of dient de infusie te worden stopgezet, afhankelijk van de respons van de patiënt (zie rubriek 4.4).
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII; ATC code:
ATC- Code:
ReFacto AF contains B-domain deleted recombinant coagulation factor VIII (moroctocog alfa).
ReFacto AF bevat recombinant coagulatiefactor VIII zonder B-domein (moroctocog alfa).
It is a glycoprotein with an approximate molecular mass of 170,000 Da consisting of 1438 amino acids.
Het is een glycoproteïne met een moleculaire massa van circa 170.000 Da bestaande uit 1438 aminozuren.
ReFacto AF has functional characteristics comparable to those of endogenous factor VIII.
ReFacto AF heeft functionele eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van de endogene factor VIII.
Factor VIII activity is greatly reduced in patients with haemophilia A, and, therefore, replacement therapy is necessary.
De factor VIII activiteit is zeer gering bij patiënten met hemofilie A en daarom is een substitutiebehandeling noodzakelijk.
When infused into a haemophiliac patient, factor VIII binds to the von Willebrand factor present in the patient’ s circulation.
Wanneer geïnfuseerd in een hemofilie-patiënt, bindt factor VIII aan de von Willebrandfactor aanwezig in de circulatie van de patiënt.
Activated factor VIII acts as a cofactor for activated factor IX, accelerating the conversion of factor X to activated factor X.
De geactiveerde factor VIII is een cofactor voor geactiveerde factor IX, waardoor de omzetting van factor X in geactiveerde factor X wordt versneld.
Activated factor X converts prothrombin into thrombin.
De geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin, and a clot is formed.
Trombine zet daarna fibrinogeen om in fibrine en er wordt een stolsel gevormd.
Haemophilia A is a sex-linked hereditary disorder of blood coagulation due to decreased levels of factor VIII: C and results in profuse bleeding into joints, muscles or internal organs, either spontaneously or as a result of accidental or surgical trauma.
Hemofilie A is een geslachtsafhankelijke erfelijke aandoening veroorzaakt door een verlaagde concentratie factor VIII:C en resulteert in overvloedige bloeding in gewrichten, spieren of interne organen, hetzij spontaan hetzij als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma.
By replacement therapy, the plasma levels of factor VIII are increased, thereby enabling a temporary correction of the factor deficiency and correction of the bleeding tendencies.
Door middel van substitutietherapie worden de plasmawaarden van factor VIII verhoogd, waardoor een tijdelijke correctie van de factor VIII deficiëntie en een correctie van de bloedingsneigingen wordt bereikt.
8 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Pharmacokinetic properties of ReFacto, derived from a cross-over study of ReFacto and a plasma- derived FVIII concentrate, using the chromogenic substrate assay (see section 4.2), in 18 previously treated patients are listed in the table below.
Farmacokinetische eigenschappen van ReFacto, verkregen uit een cross-over studie met ReFacto en een uit plasma verkregen FVIII concentraat, waarbij gebruik is gemaakt van de chromogene substraat assay (zie rubriek 4.2) bij 18 eerder behandelde patiënten zijn in onderstaande tabel weergegeven.
Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A PK parameter
Farmacokinetische parameterschattingen voor ReFacto bij eerder behandelde patiënten met hemofilie A
Mean
Gemiddelde
AUCt (IU· h/ ml)
AUCt (IE u/ml) t1/2 (u)
19.9
19.9 14.8
4.9
4.9 5.6
19.9
19.9 12.7
t1/ 2 (h) CL (ml/ h· kg) MRT (h) K-value
CL (ml/u kg)
14.8 2.4 20.2
2.4
5.6 0.75 7.4
0.75
12.7 2.3 18.0
2.3
(IU/ dl increase in FVIII: C per IU/ kg FVIII given)
MRT (u) K-waarde (IE/dl verhoging in FVIII:C per gegeven IE/kg
AUCt = area under the plasma concentration-time curve from zero to the last measurable concentration; t½ = half-life; CL = clearance; MRT = mean residence time; K-value = incremental recovery; SD = standard deviation
AUCt = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-curve van nul tot de laatst meetbare concentratie; t½ = halfwaarde tijd; CL = klaring; MRT = ‘ mean residence time’; K-waarde = ‘ incremental recovery’; SD = standaard deviatie
In a study in which the potency of ReFacto AF, ReFacto and FVIII activity in patient plasma were measured using the chromogenic substrate assay, ReFacto AF was shown to be bioequivalent to ReFacto.
In een studie waarin de sterkte van ReFacto AF, ReFacto en FVIII activiteit in patiëntenplasma werd gemeten middels de chromogene substraat assay, werd aangetoond dat ReFacto AF bioequivalent is met ReFacto.
The ratios of geometric least-square means of ReFacto AF-to-ReFacto were 100.6%, 99.5% and 98.1% for K-value, AUCt and AUC∞ (area under the plasma concentration curve from time zero to infinity), respectively.
De verhoudingen van geometrische ‘ least-sqare’ gemiddelden van ReFacto AF ten opzichte van ReFacto waren 100,6%, 99,5% en 98,1% voor respectievelijk de K-waarde, AUCt en AUC∞, (gebied onder de plasmaconcentratiecurve van tijdstip 0 tot oneindig).
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of ReFacto AF to ReFacto geometric means were within the bioequivalence window of 80% to 125%, demonstrating bioequivalence of ReFacto AF to ReFacto.
De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van ReFacto AF en ReFacto waren binnen het bio-equivalentie-raam van 80% tot 125%, waarmee farmacokinetische bio-equivalentie is aangetoond tussen ReFacto AF en ReFacto.
In a cross-over pharmacokinetic study, the pharmacokinetic parameters for ReFacto AF were determined at baseline and followed-up in 25 previously treated patients (≥ 12 years) after repeated administration of ReFacto AF for six months.
In een cross-over farmacokinetische studie werden de farmacokinetische parameters van ReFacto AF aan het begin bepaald en gevolgd in 25 eerder behandelde patiënten (≥ 12 jaar) na herhaalde toediening van ReFacto AF gedurende zes maanden.
The ratios of geometric least-square means of month 6-to-baseline pharmacokinetic were 107%, 100% and 104% for K-value, AUCt and AUC∞, respectively.
De verhoudingen van geometrische ‘ least-square’ 9 gemiddelden van maand zes tot start-farmacokinetiek waren 107%, 100% en 104% voor respectievelijk K-waarde, AUCt en AUC∞.
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of month 6-to-baseline for the above pharmacokinetic parameters were within the equivalence window of 80% to 125%.
De corresponderende 90% betrouwbaarheidsintervallen voor de verhoudingen van de geometrische gemiddelden van maand zes-tot-start van de bovengenoemde farmacokinetische parameters waren binnen het equivalentie raam van 80% tot 125%.
This indicates no time-dependent changes in the pharmacokinetic properties of ReFacto AF.
Dit toont aan dat er geen tijdsafhankelijke veranderingen in de farmacokinetische eigenschappen van ReFacto AF zijn.
In the same study, in which the drug potency of ReFacto AF and a full-length recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, and the FVIII activity measured in patient plasma samples were all determined using the same one-stage clotting assay at a central laboratory, ReFacto AF was shown to be pharmacokinetically equivalent to FLrFVIII in 30 previously treated patients (≥ 12 years) using the standard bioequivalence approach.
In dezelfde studie, waarin de geneesmiddelsterkte van ReFacto AF en een ‘ full-length’ recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, en de FVIII activiteit gemeten in patiëntenplasma allemaal werden bepaald door middel van dezelfde one-stage clotting assay in een centraal laboratorium, werd aangetoond dat ReFacto AF farmacokinetisch equivalent is aan FLrFVIII bij 30 eerder behandelde patiënten (≥ 12 jaar) gebruikmakend van de standaard bio-equivalentie benadering.
In PUPs, pharmacokinetic parameters of ReFacto were evaluated using the chromogenic assay.
Bij PUPs zijn de farmacokinetische parameters van ReFacto geëvalueerd met behulp van de chromogene assay.
These patients (n=59; median age 10 ± 8.3 months) had a mean incremental recovery at Week 0 of 1.5 ± 0.6 IU/ dl per IU/ kg (range 0.2 to 2.8 IU/ dl per IU/ kg) which was lower than that obtained in PTPs treated with ReFacto at Week 0 with a mean K-value of 2.4 ± 0.4 IU/ dl per IU/ kg (range 1.1 to 3.8 IU/ dl per IU/ kg).
Deze patiënten (n=59, mediane leeftijd 10 ± 8.3 maanden) hadden een gemiddelde ‘ incremental recovery’ in week 0 van 1,5 ± 0,6 IE/dl per IE/kg (spreiding 0,2-2,8 IE/dl per IE/kg), welke lager was dan de waarde gezien bij PTPs behandeld met ReFacto in week 0 met een gemiddelde K-waarde van 2.4 ± 0.4 IE/dL per IE/kg (spreiding 1,1 tot 3,8 IE/dl per IE/kg).
In the PUPs, the mean incremental recovery was stable over time (5 visits during a 2-year period) and ranged from 1.5 to 1.8 IU/ dl per IU/ kg.
De gemiddelde ‘incremental recovery’ bij PUPs was stabiel in de tijd (5 visites gedurende een periode van twee jaar) en varieerden van 1,5 tot 1,8 IE/dl per IE/kg.
Population pharmacokinetic modeling using data from 44 PUPs led to a mean estimated half-life of 8.0 ± 2.2 hours.
Populatie farmacokinetische modelleren waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van 44 PUPs leidde tot een geschatte halfwaardetijd van 8,0 ± 2,2 uur.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
Niet-klinische gegevens laten geen specifiek gevaar voor mensen zien gebaseerd op conventionele studies naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosis-toxiciteit en genotoxiciteit.
No investigations on carcinogenic potential or toxicity to reproduction have been conducted.
Er zijn geen onderzoeken naar carcinogeen potentieel of reproductieve toxiciteit verricht.
Powder Sucrose Calcium chloride dihydrate L-Histidine Polysorbate 80 Sodium chloride
Poeder Sucrose Calciumchloridedihydraat L-Histidine Polysorbaat 80 Natriumchloride
Solvent Sodium chloride Water for injections
Oplosmiddel Natriumchloride Water voor injectie
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, including other infusion solutions.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen, waaronder andere infusie-oplossingen, gemengd worden.
Only the provided infusion set is to be used, because treatment failure can occur as a consequence of human-coagulation factor VIII adsorption to the internal surfaces of some infusion equipment.
Alleen de bijgeleverde infusieset dient te worden gebruikt omdat, als gevolg van adsorptie van de humane coagulatie factor VIII aan de interne oppervlakten van sommige infusiematerialen, falen van de behandeling kan optreden.
2 years.
Ongeopende flacon met poeder 10 2 jaar.
After reconstitution
Na reconstitutie
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at temperatures up to 25oC.
Chemische en fysische stabiliteit na reconstitutie zijn aangetoond voor 3 uur bij temperaturen tot 25°C.
The product does not contain a preservative, and the reconstituted product should be used immediately, or within 3 hours after reconstitution.
Het product bevat geen conserveermiddel, en het gereconstitueerde product dient onmiddellijk of niet langer dan 3 uur na reconstitutie te worden gebruikt.
Other in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Andere bewaartijden en condities na reconstitutie zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Store and transport refrigerated (2°C - 8°C).
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C - 8°C).
Do not freeze, in order to prevent damage to the pre-filled syringe.
Niet invriezen om schade aan de voorgevulde injectiespuit te voorkomen.
The product may be removed from refrigerated storage for one single period of maximum 3 months at room temperature (up to 25°C).
Het product mag uit de gekoelde opslag worden gehaald en gedurende één periode van maximaal 3 maanden bij kamertemperatuur (tot 25°C) worden bewaard.
At the end of this period of room temperature storage, the product must not be returned to refrigerated storage, but is to be used or discarded.
Aan het eind van deze periode van bewaren bij kamertemperatuur mag het product niet teruggezet worden in de gekoelde opslag maar dient direct gebruikt te worden of te worden weggegooid.
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
Bewaar de flacon in de buitenverpakking om deze te beschermen tegen licht.
250 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
250 IE poeder in een 10 ml flacon (type 1 glas) met een stop (butyl) en een ‘ flip-off’ zegel (aluminium) en 4 ml oplosmiddel in een voorgevulde injectiespuit (type 1 glas) met een zuigerstopper (butyl), een tip-dop (butyl) en een steriel flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel, een steriele infusieset, alcoholdoekjes, een pleister en een gaasje.
The vial of lyophilised product powder for injection must be reconstituted with the supplied solvent [sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution] from the pre-filled syringe using the sterile vial adapter reconstitution device.
De flacon met gevriesdroogd poeder voor injectie dient te worden gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (0,9% w/v natriumchloride oplossing) in de voorgevulde spuit, door gebruik te maken van het steriele flacon-adaptor-reconstitutiehulpmiddel.
The vial should be gently rotated until all of the powder is dissolved.
De flacon dient voorzichtig rondgedraaid te worden totdat al het poeder is opgelost.
The product, when reconstituted, contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di- (2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Het product bevat, als het gereconstitueerd is, polysorbaat-80, waarvan bekend is dat het de extractie van di-(2-ethylhexyl)phtalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) versnelt.
This is to be considered during the preparation and administration of the product, including storage time elapsed in a PVC container following reconstitution.
Dit dient in overweging genomen te worden gedurende het klaarmaken en toedienen van het product, inclusief bewaartijd die doorgebracht wordt in een PVC buis na reconstitutie.
It is important that the recommendations in section 6.3 be followed closely.
Het is belangrijk de aanbevelingen uit rubriek 6.3 nauwkeurig te volgen.
After reconstitution, the solution is drawn back into the syringe.
Na reconstitutie wordt de oplossing terug in de injectiespuit gezogen.
The solution will be clear or slightly opalescent and colourless.
De oplossing zal helder of een beetje opaalachtig en kleurloos zijn.
The solution is to be discarded if visible particulate matter or discolouration is observed.
De oplossing dient te worden weggegooid indien er sprake is van onzuiverheden of kleurveranderingen.
Any unused product or waste material is to be disposed of in accordance with local requirements.
Alle niet gebruikte oplossing of afvalmateriaal dient te worden vernietigd volgens de ter plaatse geldende eisen.
Wyeth Europa Ltd.
11 Wyeth Europa Ltd.
13 April 1999 Date of last renewal:
13 april 1999 Datum van hernieuwing van de vergunning:
ReFacto AF 500 IU powder and solvent for solution for injection.
ReFacto AF 500 IE poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Each vial contains nominally 500 IU* moroctocog alfa**.
Elke flacon bevat nominaal 500 IE * moroctocog alfa * *.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 125 IU moroctocog alfa.
Na reconstitutie bevat elke ml oplossing ongeveer 125 IE moroctocog alfa.
* The potency (International Units) is determined using the European Pharmacopoeia chromogenic assay.
* De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van chromogene assay overeenkomstig de Europese Farmacopee.
The specific activity of ReFacto AF is 7,600-13,800 IU/ mg protein.
De specifieke activiteit van ReFacto AF bedraagt circa 7.600-13.800 IE/mg eiwit.
B-domain deleted) and similar post- translational modifications to those of the plasma-derived molecule.
Moroctocog alfa is een glycoproteïne met 1438 aminozuren met een sequentie die vergelijkbaar is met de 90 + 80 kDa vorm van factor VIII (d.w.z. zonder B- domein), en post- translationele veranderingen vergelijkbaar met die van het uit plasma afkomstige molecuul.
The manufacturing process for ReFacto has been modified to eliminate exogenous human- or animal- derived protein in the cell culture process, purification, or final formulation; and at the same time the invented name has been changed to ReFacto AF.
Het productieproces voor ReFacto is aangepast om alle exogene humane of dierlijke proteïnen in het celcultuurproces, de purificatie of de uiteindelijke formulering te elimineren en tegelijkertijd is de naam veranderd in ReFacto AF.
After reconstitution, 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial.
Na reconstitutie, 1,23 mmol (29mg) natrium per flacon.
White to off-white cake/ powder.
Wit(te), tot gebroken wit(te) cake/poeder.
Treatment should be initiated under the supervision of a physician experienced in the treatment of haemophilia A.
Behandeling dient te worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling 13 van hemofilie A.
12 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
De geëtiketteerde sterkte van ReFacto AF is gebaseerd op de chromogene substraat assay overeenkomstig de Europese Farmacopee, waarin de productiestandaard voor sterkte is gekalibreerd ten opzichte van de ‘ WHO International Standard’, gebruikmakend van de chromogene substraat assay.
When monitoring patients' factor VIII activity levels during treatment with ReFacto AF, use of the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay is strongly recommended.
Wanneer de factor VIII activiteit van patiënten wordt gecontroleerd tijdens behandeling met ReFacto AF, wordt het gebruik van de chromogene substraat assay overeenkomstig de Europese Farmacopee ten zeerste aanbevolen.
Typically, one-stage clotting assay results are 20-50% lower than the chromogenic substrate assay results.
Over het algemeen zijn ‘ one- stage clotting assay’ -resultaten 20-50% lager dan chromogene substraat assay resultaten.
Another moroctocog alfa product approved for use outside Europe has a different potency assigned using a manufacturing potency standard that has been calibrated to the WHO International Standard using a one-stage clotting assay; this product is identified by the tradename XYNTHA.
Een ander moroctocog alfa product, goedgekeurd voor gebruik buiten Europa, heeft een andere sterkte bepaald op basis van een productiestandaard die gekalibreerd is ten opzichte de van ‘ WHO International Standard’ gebruikmakend van de ‘ one-stage clotting assay’; dit product is bekend onder de handelsnaam XYNTHA.
The number of units of factor VIII administered is expressed in International Units (IUs), which are related to the current WHO standard for factor VIII products.
Het aantal eenheden factor VIII dat wordt toegediend, wordt uitgedrukt in internationale eenheden (IE’ s), welke gerelateerd zijn aan de huidige WHO standaard voor factor VIII producten.
Factor VIII activity in plasma is expressed either as a percentage (relative to normal human plasma) or in International Units (relative to an International Standard for factor VIII in plasma).
Factor VIII activiteit in plasma is weergegeven als een percentage (gerelateerd aan normaal humaan plasma) of in internationale eenheden (gerelateerd aan een internationale standaard voor factor VIII in plasma).
The calculation of the required dosage of factor VIII is based upon the empirical finding that 1 International Unit (IU) of factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 internationale eenheid (IE) factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor- VIII plasma activiteit met 2 IE/dl doet stijgen.
Required units (IU) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (% or IU/ dl) x 0.5 (IU/ kg per IU/ dl), where 0.5 IU/ kg per IU/ dl represents the reciprocal of the incremental recovery generally observed following infusions of factor VIII.
Vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% of IE/dl) x 0,5 (IE/kg per IE/dl), waarbij 0,5 IE/kg per IE/dl de reciproque is van de ‘ incremental recovery’ die in het algemeen wordt gezien na infusies van factor VIII.
In the case of the following haemorrhagic events, the factor VIII activity should not fall below the given plasma levels (in% of normal or in IU/ dl) in the corresponding period.
14 In het geval van de volgende hemorragische gebeurtenissen, dient de factor VIII activiteit niet beneden de aangegeven plasma waarden (in% van de normaalwaarde of in IE/dl) te komen tijdens de corresponderende periode.
13 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
Mate van hemorragie / soort chirurgische ingreep Hemorragie
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma
Meer uitgebreide hemartrose, bloedingen in de spieren of hematoom.
Patients using factor VIII replacement therapy are to be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
Patiënten die factor VIII vervangingstherapie krijgen, dienen geobserveerd te worden voor de ontwikkeling van factor VIII remmers.
If expected factor VIII activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, an assay should be performed to determine if factor VIII inhibitors are present.
Indien de verwachte plasmaniveaus van factor VIII activiteit niet worden bereikt of indien de bloeding niet onder controle wordt gehouden met een passende dosis, moet een test worden uitgevoerd om te bepalen of er een factor VIII remmer aanwezig zijn.
Data from clinical trials indicated that if inhibitors are present at levels less than 10 Bethesda Units (BUs), administration of additional antihaemophilic factor may neutralise the inhibitors.
Gegevens uit klinisch onderzoek met ReFacto toonden aan dat als de remmer aanwezig is op een niveau van minder dan 10 Bethesda Eenheden (BE), de toediening van extra antihemofilie- factor de remmer kan neutraliseren.
Management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
(zie rubriek 4.4).
Special populations
15 Speciale populaties
Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
Kinderen Veiligheids- en werkzaamheidsstudies met ReFacto AF zijn zowel met eerder behandelde kinderen en adolescenten (n=31, leeftijd 8-18 jaar) als met niet eerder behandelde neonaten, zuigelingen en kinderen (n=101, leeftijd < 1-52 maanden) uitgevoerd.
14 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
De noodzaak voor een relatief hogere dosis dan die gebruikt wordt bij volwassenen en oudere kinderen dient van te voren te worden overwogen wanneer jongere kinderen met ReFacto AF behandeld worden.
In a study of ReFacto in children less than 6 years of age, pharmacokinetic analysis revealed half-life and recovery less than that observed in older children and adults (see section 5.2).
In een studie met ReFacto met kinderen jonger dan zes jaar liet de farmacokinetische analyse een kortere halfwaardetijd en lagere ‘ recovery’ zien dan werd waargenomen bij oudere kinderen en volwassenen (zie rubriek 5.2).
ReFacto AF is administered by intravenous injection over several minutes after reconstitution of the lyophilised powder for injection with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (provided).
ReFacto AF wordt toegediend als een enkele minuten durende intraveneuze injectie na reconstitutie van het gevriesdroogde poeder voor injectie met 9 mg/ml (0.9%) natriumchloride oplossing voor injectie (bijgeleverd).
Patients should be informed of the early signs of hypersensitivity reactions (including hives, generalised urticaria, tightness of the chest, wheezing, hypotension) and anaphylaxis.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties, (zoals netelroos, gegeneraliseerde urticaria, druk op de borst, piepende en hijgende ademhaling, hypotensie) en anafylaxie.
These inhibitors are usually IgG immunoglobulins directed against the factor VIII procoagulant activity, which are quantified in Bethesda Units (BUs) per ml of plasma using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
Deze remmers zijn gewoonlijk IgG immunoglobulinen die gericht zijn tegen de factor VIII procoagulante activiteit en die gekwantificeerd 16 zijn in Bethesda eenheden (BE’ s) per ml plasma gebruikmakend van de Nijmeegse modificatie van de Bethesda assay.
Inhibitors have been observed in previously treated patients receiving factor VIII products, including ReFacto AF.
Remmers zijn waargenomen bij patiënten die al eerder waren behandeld met factor VIII concentraten, inclusief ReFacto AF.
Cases of recurrence of inhibitors (low titre) have been observed after switching from one recombinant factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
Er zijn gevallen waargenomen van recidiverende remmers (lage titers) na het overschakelen van het ene recombinant factor VIII-product naar het andere bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 blootstellingsdagen en een voorgeschiedenis van remmerontwikkeling.
Patients treated with recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
Patiënten die behandeld worden met recombinant coagulatiefactor VIII dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op ontwikkeling van remmers door middel van geschikte klinische observaties en laboratorium testen (zie rubriek 4.8).
The reported lack of effect with ReFacto has been described as bleeding into target joints, bleeding into new joints or a subjective feeling by the patient of new onset
Het gemelde gebrek aan effect van ReFacto werd beschreven als bloeding in de ‘ target’ gewrichten, bloeding in nieuwe gewrichten of een subjectief gevoel van de patiënt van een nieuwe beginnende bloeding.