qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Administering Xigris using an infusion pump is the recommended way for ensuring that the infusion rates are well controlled.
Aanbevolen wordt om Xigris toe te dienen met een infusiepomp, zodat de infusiesnelheid nauwkeurig wordt geregeld.
Xigris should be used within 48 hours of the start of organ failure and is best used when treatment can be started within 24 hours after the start of organ failure.
Xigris dient te worden gebruikt binnen 48 uur na aanvang van het orgaanfalen en wordt op de beste wijze gebruikt als de behandeling kan worden gestart binnen 24 uur na aanvang van het orgaanfalen.
Xigris should not be used in children.
Xigris mag niet worden gebruikt bij kinderen.
How does Xigris work?
Hoe werkt Xigris?
Excessive blood clotting is a problem during severe sepsis, when the blood clots can block the blood supply to important parts of the body such as the kidneys and lungs.
Overmatige bloedstolling is een probleem bij ernstige sepsis, en kan ertoe leiden dat bloedstolsels de bloedtoevoer afsluiten naar belangrijke delen van het lichaam, zoals de nieren en de longen.
Xigris is an anticoagulant, which prevents coagulation (clotting).
Xigris is een anticoagulans, een middel dat stolling voorkomt.
The active ingredient of Xigris is drotrecogin alfa (activated), which is very similar to a natural anticoagulant found in the body called activated protein C.
Het werkzame bestanddeel van Xigris is drotrecogin alfa (geactiveerd), dat heel sterk lijkt op geactiveerd proteïne C, een natuurlijk anticoagulans in het lichaam.
By using Xigris during sepsis, the risk of damaging blood clots forming is reduced.
Drotrecogin alfa (geactiveerd) wordt geproduceerd met behulp van de zogenoemde ‘ recombinant-DNA-technologie’: het wordt aangemaakt door een cel waarin een gen (DNA) is ingebracht dat deze cel in staat stelt de stof te produceren.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
In het lichaam beperkt 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Xigris been studied?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged drotrecogin alfa de hoeveelheid trombine (een van de bloedstollingsfactoren) die wordt geproduceerd, en het vermindert ook de ontsteking die veroorzaakt wordt door de infectie.
The effectiveness of Xigris in severe sepsis has been studied in two studies.
De werkzaamheid van Xigris bij ernstige sepsis is onderzocht in twee studies.
In the PROWESS study, Xigris was compared to placebo (dummy treatment) in 1,690 patients.
In de PROWESS-studie werd Xigris vergeleken met placebo (een schijnbehandeling) bij 1 690 patiënten.
In the ENHANCE study, over 2,000 patients received Xigris.
In de ENHANCE- studie kregen meer dan 2 000 patiënten Xigris toegediend.
One study (ADDRESS) was carried out in patients with severe sepsis with a lower risk of death (almost 3,000 patients, comparison to placebo).
Eén studie (ADDRESS) werd uitgevoerd bij patiënten met ernstige sepsis met een lager risico op sterven (3 000 patiënten, vergelijking met placebo).
All the studies looked at the reduction in death seen at 28 days.
Alle studies onderzochten de daling van het aantal sterfgevallen na 28 dagen.
What benefit has Xigris shown during the studies?
Welke voordelen bleek Xigris tijdens de studies te hebben?
Fewer patients treated with Xigris had died at 28 days than patients treated with a placebo.
Van de met Xigris behandelde patiënten stierven in 28 dagen minder mensen dan van de met een placebo behandelde patiënten.
This was more marked when Xigris was given within 24 hours of the start of organ failure, and in patients who had more than one organ failure.
Dit resultaat was nog meer uitgesproken als Xigris werd toegediend binnen 24 uur na aanvang van het orgaanfalen, en bij patiënten met een meervoudig orgaanfalen.
The results suggest that Xigris is best given early after the start of organ failure and it is therefore recommended that Xigris be given within 24 hours of the onset of the organ failure.
Uit de resultaten blijkt dat Xigris het beste snel na aanvang van het orgaanfalen wordt gegeven; daarom wordt aanbevolen om Xigris toe te dienen binnen 24 uur na aanvang van het orgaanfalen.
What is the risk associated with Xigris?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Xigris in?
As with other anticoagulants, the most common side effect of Xigris is bleeding.
Zoals bij andere anticoagulantia zijn bloedingen de meest voorkomende bijwerking van Xigris.
For the full list of all side effects reported with Xigris, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Xigris.
Xigris should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to drotrecogin alfa (activated), any of the other ingredients or bovine thrombin (a cow protein), or in patients who have long-term liver disease or a brain tumour.
Xigris mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) reageren op drotrecogin alfa (geactiveerd) of een van de andere bestanddelen of boviene trombine (een koe-eiwit), noch bij patiënten met een lang bestaande leverziekte of een hersentumor.
Xigris should not be used in patients with any current bleeding or risk of bleeding (see the Package Leaflet for the full list of restrictions), and doctors must be careful when using Xigris at the same time as other anticoagulant medicines (such as warfarin or high-dose heparin) – the full list is available in the Summary of Product Characteristics (also part of the EPAR).
Xigris mag niet worden gebruikt bij patiënten met een recente bloeding of met een risico op bloeding (zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden), en artsen moeten voorzichtig zijn wanneer Xigris samen wordt gebruikt met andere anticoagulantia (bijvoor beeld warfarine of heparine in hoge doses) – de volledige lijst wordt vermeld in de samenvatting van de productkenmerken.
Why has Xigris been approved?
Waarom is Xigris goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Xigris’ s benefits are greater than its risks for patients with severe sepsis and multiple organ failure.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat de voordelen van Xigris groter zijn dan de risico's voor patiënten met ernstige sepsis en meervoudig orgaanfalen.
The Committee recommended that Xigris be given marketing authorisation.
Het bracht een positief advies uit voor het in de handel brengen van Xigris.
Xigris has been authorised under "Exceptional Circumstances".
Xigr is is goedgekeurd “ onder uitzonderlijke omstandigheden”.
This means that it has not been possible to obtain complete information about Xigris..
Deze voorwaarde is toegevoegd aangezien het niet mogelijk is gebleken uitputtende informatie over het middel te verkrijgen.
What information is still awaited for Xigris?
Welke informatie wordt nog verwacht voor Xigris?
The company that makes Xigris will conduct an additional study looking at the safety and effectiveness of Xigris in patients with severe sepsis.
De firma die Xigris vervaardigt, zal een aanvullende studie uitvoeren naar de veiligheid en werkzaamheid van Xigris bij patiënten met ernstige sepsis.
Other information about Xigris:
Overige inlichtingen over Xigris:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Xigris to Eli Lilly Nederland B. V. on 22 August 2002.
De Europese Commissie heeft voor Xigris op 22 augustus 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Eli Lilly Nederland B.V.
The full EPAR for Xigris is available here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Xigris.
Packaging
Toedienings-weg
Content (concentration)
Verpakking Inhoud (concentratie)
Powder for solution for Intravenous use infusion
Poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie
2 mg/ ml
Injectieflacon 2 mg/ml (glas)
Xigris 20 mg powder for solution for infusion
Xigris 20 mg poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Each vial contains 20 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Elke injectieflacon bevat 20 mg drotrecogin alfa (geactiveerd)
After reconstitution with 10 ml of Water for Injection each ml contains 2 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Na oplossing met 10 ml water voor injecties bevat drotrecogin alfa (geactiveerd) 2 mg/ml.
Drotrecogin alfa (activated) is a recombinant version of the endogenous activated Protein C and is produced by genetic engineering from an established human cell line.
Drotrecogin alfa (geactiveerd) is een recombinante variant van het endogene geactiveerd Proteïne C en wordt bereid door genetische modificatie van een bestaande humane cellijn.
Each vial contains approximately 68 mg sodium.
Elke injectieflacon bevat ongeveer 68 mg natrium.
Powder for solution for infusion.
Poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Xigris is supplied as a lyophilised, white to off-white powder.
Xigris wordt geleverd als een wit tot gebroken wit gevriesdroogde poeder.
Xigris is indicated for the treatment of adult patients with severe sepsis with multiple organ failure when added to best standard care.
Xigris is aangewezen voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige sepsis met meervoudig orgaanfalen wanneer het wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling.
The use of Xigris should be considered mainly in situations when therapy can be started within 24 hours after the onset of organ failure (for further information see section 5.1).
Het gebruik van Xigris dient voornamelijk te worden overwogen in situaties waarbij de therapie binnen 24 uur na aanvang van orgaanfalen kan worden gestart (voor verdere informatie zie rubriek 5.1).
Treatment should be started within 48 hours, and preferably within 24 hours, of onset of the first documented sepsis-induced organ dysfunction (see section 5.1).
De behandeling dient binnen 48 uur, en bij voorkeur binnen 24 uur, te worden gestart na aanvang van de eerste gedocumenteerde, door sepsis geïnduceerde orgaandysfunctie (zie rubriek 5.1).
The recommended dose of Xigris is 24 µg/ kg/ hr (based on actual body weight) given as a continuous intravenous infusion for a total duration of 96 hours.
De aanbevolen dosering van Xigris is 24 μ g/kg/uur (gebaseerd op het actuele lichaamsgewicht), gegeven als een continue intraveneuze infusie voor een totale duur van 96 uur.
It is recommended that Xigris be infused with an infusion pump to accurately control the infusion rate.
Het wordt aanbevolen dat Xigris wordt geïnfundeerd met een infusiepomp om de infusiesnelheid nauwkeurig te regelen.
If the infusion is interrupted for any reason, Xigris should be restarted at the 24 µg/ kg/ hr infusion rate and continued to complete the full recommended 96 hours of dosing administration.
Als de infusie omwille welke reden dan ook wordt onderbroken, dient er opnieuw met Xigris te worden gestart met de infusiesnelheid van 24 μ g/kg/uur en dient de infusie te worden voortgezet om de totale aanbevolen tijdsduur van 96 uur van toediening van de dosis te voltooien.
Dose escalation or bolus doses of Xigris are not necessary to account for the interruption in the infusion.
Er is geen dosisverhoging of bolus dosis van Xigris nodig om de onderbreking van de infusie te compenseren.
No dose adjustments are required in adult patients with severe sepsis with regard to age, gender, hepatic function (as measured by transaminase levels), renal function, obesity or co-administration of prophylactic heparin.
Er zijn geen dosisaanpassingen noodzakelijk bij volwassen patiënten met ernstige sepsis met betrekking tot leeftijd, geslacht, leverfunctie (gemeten door transaminase spiegels), nierfunctie, zwaarlijvigheid of bij co-medicatie van profylactisch heparine.
The pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) have not been studied in patients with severe sepsis and pre-existing end stage renal disease and chronic hepatic disease.
De farmacokinetiek van drotrecogin alfa (geactiveerd) is niet bestudeerd bij patiënten met ernstige sepsis en een reeds bestaand eindstadium van een nierziekte en een chronische leverziekte.
Data from a placebo-controlled clinical trial which was stopped for futility after 477 patients 0 to 17 years-old had received the study treatment did not establish efficacy of Xigris in
Uit gegevens van een placebogecontroleerde klinische studie, die gestopt was omdat doorgaan niet meer zinvol bleek, kon de werkzaamheid van Xigris bij 477 patiënten van 0 tot 17 jaar 2 niet worden vastgesteld in kinderen die onderzoeksbehandeling hadden gekregen.
2 paediatric patients and showed a higher rate of central nervous system bleeding in the Xigris versus placebo group.
Een hoger percentage van centraal zenuwstelsel bloedingen was vastgesteld in Xigris versus de placebo behandelde groep.
Therefore no dosage recommendation can be made and the use of Xigris is not recommended in children below the age of 18 (see section 4.4).
Het gebruik van Xigris wordt niet aanbevolen in kinderen onder 18 jaar (zie rubriek 4.4).
Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients or to bovine thrombin (a trace residue from the manufacturing process).
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor rundertrombine (een sporenresidu uit het productieproces).
Because drotrecogin alfa (activated) may increase the risk of bleeding, Xigris is contraindicated in the following situations:
Aangezien drotrecogin alfa (geactiveerd) het risico van bloedingen kan verhogen, is Xigris gecontra- indiceerd in de volgende gevallen:
• Active internal bleeding • Patients with intracranial pathology; neoplasm or evidence of cerebral herniation • Concurrent heparin therapy ≥ 15 International Units/ kg/ hr • Known bleeding diathesis except for acute coagulopathy related to sepsis • Chronic severe hepatic disease • Platelet count < 30,000 x 106/ l, even if the platelet count is increased after transfusions • Patients at increased risk for bleeding (for example):
• Actieve inwendige bloedingen • Patiënten met intracraniële pathologie of neoplasma of bewijs van cerebrale herniatie • Gelijktijdige heparine-behandeling met ≥ 15 Internationale Eenheden/kg/uur • Bekende bloedingsneiging behalve acute coagulopathie gerelateerd aan sepsis • Chronische ernstige leverziekte • Aantal trombocyten < 30.000 x 106 / l, zelfs als het aantal trombocyten verhoogd is na transfusies • Patiënten met een verhoogd bloedingsrisico (bijvoorbeeld):
any major surgery, defined as surgery that requires general or spinal anesthesia, performed within the 12-hour period immediately preceding drug infusion, or any postoperative patient who demonstrates evidence of active bleeding, or any patient with planned or anticipated surgery during the drug infusion period.
iedere grote chirurgische ingreep, gedefinieerd als een chirurgische ingreep waarvoor algehele of spinale anesthesie nodig is, uitgevoerd binnen de periode van 12 uur onmiddellijk voorafgaand aan de infusie van het geneesmiddel, of iedere postoperatieve patiënt met actieve bloedingen, of iedere patiënt met een geplande of verwachte chirurgische ingreep gedurende de periode van infusie van het geneesmiddel.
history of severe head trauma that required hospitalization, intracranial or intraspinal surgery, or haemorrhagic stroke within the previous 3 months, or any history of intracerebral arteriovenous malformation, cerebral aneurysm, or central nervous system mass lesion; patients with an epidural catheter or who are anticipated to receive an epidural catheter during drug infusion
anamnese van ernstig hoofdletsel waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was, intracraniële of intraspinale chirurgische ingreep, of cerebrovasculair accident in de afgelopen 3 maanden, of iedere anamnese van intracerebrale arterioveneuze malformatie, cerebraal aneurysma, of ruimte innemend proces in het centrale zenuwstelsel; patiënten met een epidurale katheter of patiënten waarvan verwacht wordt dat ze een epidurale katheter krijgen tijdens de toediening van het geneesmiddel
history of congenital bleeding diatheses gastrointestinal bleeding within the last 6 weeks that has required medical intervention unless definitive surgery has been performed
aangeboren bloedingsneiging in de anamnese gastro-intestinale bloeding in de afgelopen 6 weken waarvoor medische interventie noodzakelijk was tenzij definitief chirurgisch verholpen
trauma patients at increased risk of bleeding
trauma patiënten met een verhoogd bloedingsrisico
Patients with single organ dysfunction and recent surgery Xigris is not approved for the treatment of patients with single organ dysfunction and should not be used in this particular subgroup of patients, especially if they had recent surgery (within 30 days).
Patiënten met enkelvoudige orgaandysfunctie en recente chirurgische ingreep Xigris is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met enkelvoudige orgaandysfunctie en dient niet te worden gebruikt bij deze specifieke subgroep van patiënten, in het bijzonder wanneer zij recent (binnen 30 dagen) een chirurgische ingreep hebben gehad.
In each of two randomised, placebo-controlled trials, PROWESS and ADDRESS (see section 5.1), 28- day and in-hospital mortality were higher in patients treated with drotrecogin alfa (activated) compared to placebo for the sub-population of patients with single organ dysfunction and recent surgery (n=98 in PROWESS and n=636 in ADDRESS).
In ieder van twee gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies, PROWESS en ADDRESS (zie rubriek 5.1), waren de sterftecijfers na 28 dagen en in het ziekenhuis hoger bij patiënten behandeld met drotrecogin alfa (geactiveerd) vergeleken met placebo voor de subpopulatie van patiënten met enkelvoudige orgaandysfunctie en recente chirurgische ingreep (n = 98 in PROWESS en n = 636 in ADDRESS).
Bleeding Drotrecogin alfa (activated) increases the risk of bleeding.
Bloedingen Drotrecogin alfa (geactiveerd) verhoogt het risico van bloedingen.
In the following conditions, the risks of the administration of Xigris should be weighed against the anticipated benefits:
In de volgende omstandigheden dienen de risico’ s van de toediening van Xigris afgewogen te worden tegen de te verwachten voordelen:
• Recent administration (within 3 days) of thrombolytic therapy • Recent administration (within 7 days) of oral anticoagulants • Recent administration (within 7 days) of aspirin or other platelet inhibitors • Recent (within 3 months) ischaemic stroke • Any other condition in which the physician considers significant bleeding is likely
• Recente toediening (binnen 3 dagen) van trombolytische therapie • Recente toediening (binnen 7 dagen) van orale anticoagulantia • Recente toediening (binnen 7 dagen) van aspirine of andere plaatjes aggregatie remmers
For procedures with an inherent bleeding risk, discontinue Xigris for 2 hours prior to the start of the procedure.
Onderbreek de toediening van Xigris 2 uur voorafgaand aan ingrepen die een bloedingsrisico met zich meebrengen.
The incidence of serious bleeding events with Xigris was higher in
Xigris kan 12 uur na grote invasieve ingrepen of een chirurgische ingreep weer opgestart worden, als een adequate hemostase is verkregen.
3 patients with recent [within 30 days] surgery than in “ medical” patients without surgery (see section 4.8).
De incidentie van ernstige bloedingen met Xigris was hoger bij patiënten met een recente operatie (binnen 30 dagen) dan bij “ medische” patiënten zonder operatie (zie rubriek 4.8).
Xigris may be restarted immediately after uncomplicated less invasive procedures if adequate haemostasis has been achieved.
Wanneer het risico en het voordeel voor de patiënt worden afgewogen moet rekening worden gehouden met het risico op bloedingen Xigris kan direct na ongecompliceerde minder invasieve ingrepen weer gegeven worden, als een adequate hemostase is bereikt.
As a component of routine care, measures of haemostasis (e. g., activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PT) and platelet count) should be obtained during the infusion of Xigris.
Als onderdeel van routinematige controle dienen gedurende de infusie van Xigris parameters van de hemostase te worden verkregen (bijv. geactiveerde partiële tromboplastine tijd (APPT), protrombinetijd (PT) en aantal trombocyten).
If sequential tests of haemostasis indicate an uncontrolled or worsening coagulopathy that significantly increases the risk of bleeding, the benefits of continuing the infusion must be weighed against the potential increased risk of bleeding for that patient.
Als opeenvolgende stollingstesten aangeven dat er sprake is van een ongecontroleerde of verergerende coagulopathie, die het risico op bloeding significant doet toenemen, dienen de voordelen van het doorgaan met de infusie afgewogen te worden tegen het mogelijke toegenomen risico op bloedingen voor die patiënt.
Laboratory tests Drotrecogin alfa (activated) has minimal effect on the PT.
Laboratorium bepalingen Drotrecogin alfa (geactiveerd) heeft een minimaal effect op de PT.
Prolongation of the APTT in patients with severe sepsis receiving Xigris may be due to the underlying coagulopathy, the pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated), and/ or the effect of other concurrent medicinal products.
Verlenging van de APTT bij patiënten met ernstige sepsis, die Xigris krijgen, kan veroorzaakt worden door de onderliggende coagulopathie, het farmacodynamische effect van drotrecogin alfa (geactiveerd), en/of het effect van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
The pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated) on the APTT assay is dependent on the reagent and instrument used to perform the assay and the time that elapses between sample acquisition and assay performance.
Het farmacodynamische effect van drotrecogin alfa (geactiveerd) op de APTT-bepaling is afhankelijk van het reagens en het instrument dat wordt gebruikt voor de bepaling en de tijd die verstrijkt tussen het afnemen van het monster en de bepaling.
Drotrecogin alfa (activated) that is present in a blood or plasma sample drawn from a patient who is being infused with the drug will be gradually neutralized by endogenous plasma protease inhibitors present in the sample.
Drotrecogin alfa (geactiveerd) dat aanwezig is in een bloed- of plasmamonster, genomen van een patiënt die een infusie krijgt met het geneesmiddel, zal geleidelijk geneutraliseerd worden door endogene plasma proteaseremmers aanwezig in het monster.
Virtually no measurable activity of drotrecogin alfa (activated) is present 2 hours after obtaining the blood sample.
Er is 2 uur na het verkrijgen van het bloedmonster nagenoeg geen meetbare activiteit van drotrecogin alfa (geactiveerd) aanwezig.
Due to these biological and analytical variables, the APTT should not be used to assess the pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated).
Omwille van deze biologische en analytische variabelen dient de APPT niet gebruikt te worden voor het bepalen van het farmacodynamische effect van drotrecogin alfa (geactiveerd).
In addition, approximately 2 hours after terminating the infusion of the drug, there is virtually no measurable activity of drotrecogin alfa (activated) remaining in the circulation of the patient; blood samples drawn for APTT determination after this point are no longer affected by the drug.
Bovendien is er, ongeveer 2 uur na het beëindigen van de infusie van het geneesmiddel, nagenoeg geen meetbare activiteit van drotrecogin alfa (geactiveerd) meer over in de bloedsomloop van de patiënt; bloedmonsters die na dit punt worden genomen voor een APPT-bepaling worden niet langer beïnvloed door het geneesmiddel.
The interpretation of sequential determinations of the PT and/ or APTT should take these variables into consideration.
Bij de interpretatie van opeenvolgende bepalingen van de PT en/of APPT dient met deze variabelen rekening gehouden te worden.
Because drotrecogin alfa (activated) may affect the APTT assays, drotrecogin alfa (activated) present in plasma samples may interfere with one-stage coagulation assays based on the APTT (such as factor VIII, IX, and XI assays).
Omdat drotrecogin alfa (geactiveerd) de APTT-bepalingen kan beïnvloeden, kan drotrecogin alfa (geactiveerd) aanwezig in plasmamonsters interfereren met éénstaps-stollingstesten gebaseerd op de APTT (zoals factor VIII-, IX-, en XI-bepalingen).
Drotrecogin alfa (activated) present in plasma samples does not interfere with one-stage factor assays based on the PT (such as Factors II, V, VII and X assays).
Drotrecogin alfa (geactiveerd) aanwezig in plasmamonsters interfereert niet met de éénstaps factorbepalingen gebaseerd op de PT (zoals Factor II-, V-, VII- en X-bepalingen).
If sequential measures of coagulopathy (including platelet count) indicate severe or worsening coagulopathy, the risk of continuing the infusion should be weighed against the expected benefit.
Als opeenvolgende metingen van coagulopatie (inclusief de bepaling van het aantal trombocyten) ernstige of verergerende coagulopatie aangeven, moet het risico van het doorgaan met de infusie afgewogen worden tegen de te verwachten voordelen.
Immunogenicity In adult patients in severe sepsis clinical studies, the frequency of anti-human Activated Protein C IgA/ IgG/ IgM antibodies or neutralizing antibodies is low and is similar between drotrecogin alfa (activated) and placebo-treated patients tested.
Immunogeniciteit In klinische studies bij volwassen patiënten met ernstige sepsis is het aantal anti-humaan geactiveerd Proteïne C IgA/IgG/IgM antilichamen of neutraliserende antilichamen laag en is vergelijkbaar getest tussen drotrecogin alfa (geactiveerd) en placebo-behandelende patiënten.
In patients developing antibodies adverse events were not more frequent in drotrecogin alfa (activated) than in placebo patients.
Bij patiënten die antilichamen ontwikkelden, kwamen bijwerkingen niet vaker voor bij drotrecogin alfa (geactiveerd) dan bij placebo patiënten.
There was no evidence that the antibodies detected represented a specific immune response to drotrecogin alfa (activated) therapy.
Er was geen bewijs dat de waargenomen antilichamen een specifiek immuunrespons vertoonde bij de drotrecogin alfa (geactiveerd) behandeling.
There have been no clinical trials in severe sepsis specifically studying drotrecogin alfa (activated) re- administration.
Er zijn geen klinische studies bij ernstige sepsis waarbij specifiek gekeken is naar het opnieuw toedienen van drotrecogin alfa (geactiveerd).
However, a small number of patients in severe sepsis controlled clinical trials received a prior course of drotrecogin alfa (activated).
4 sepsis, die drotrecogin alfa (geactiveerd) kregen voorafgaand aan de kuur.
No hypersensitivity reactions were reported in these patients.
Overgevoeligheidsreacties zijn niet gemeld bij deze patiënten.
Samples available were subsequently tested and all were negative for anti-human Activated Protein C antibody.
Beschikbare monsters zijn vervolgens getest en waren allemaal negatief voor antihumaan geactiveerd Proteïne C antilichaam.
No anti-activated Protein C antibody formation was detected in healthy subjects, even after repeat administration.
Bij gezonde vrijwilligers werd geen vorming van antilichamen tegen geactiveerd Proteïne C waargenomen, zelfs niet na herhaalde toediening.
However, the possibility of allergic reactions to constituents of the preparation cannot be completely excluded in certain predisposed patients.
De mogelijkheid van allergische reacties tegen bestanddelen van het preparaat bij enkele gepredisponeerde patiënten kan echter niet volledig worden uitgesloten.
If allergic or anaphylactic reactions occur, treatment should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
Als zich allergische of anafylactische reacties voordoen, moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt en moet een geschikte therapie worden opgestart.
If Xigris is readministered to patients, caution should be employed.
Als Xigris opnieuw wordt toegediend aan patiënten moet voorzichtigheid worden geboden.
Paediatric patients Xigris is not recommended in children below the age of 18 and therefore it should not be used in children.
Kinderen Xigris wordt niet aanbevolen bij kinderen onder de 18 jaar en dient daarom niet te worden gebruikt in kinderen.
Data from a placebo-controlled clinical trial did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients suffering from severe sepsis, acute infection, systemic inflammation and respiratory and
Uit gegevens van een placebogecontroleerde studie kan de werkzaamheid van Xigris in kinderen die lijden aan ernstige sepsis, acute infectie, systemische ontsteking en ademhalings- en cardiovasculaire disfunctie niet worden vastgesteld.
This trial was stopped for futility after 477 patients had received the study drug (out of 600 patients intended).
Voortgang van deze studie was niet zinvol nadat 477 patiënten (van de geplande 600 patiënten) studiemedicatie hadden gekregen.
A planned interim analysis (with 400 patients enrolled) showed a low likelihood of demonstrating a significant difference in the primary endpoint of “ Composite Time to Complete Organ Failure Resolution” (CTCOFR score of 9.8 versus 9.7 mean days over 14 days).
Uit een geplande interim analyse (met 400 geïncludeerde patiënten) bleek kleine waarschijnlijkheid van het aantonen van een significant verschil van het primaire eindpunt te weten “ Samengestelde Tijd van de Verdwijning van Volledig Orgaanfalen” (STVVO score van gemiddeld 9.8 versus 9.7 dagen gedurende 14 dagen).
There was also no difference in 28-day mortality (17.1% versus 17.3% in the Xigris and placebo groups, respectively).
Ook was er geen verschil in 28 dagen mortaliteit (17.1% versus 17.3% voor respectievelijk Xigris en placebo groep).
Investigators attributed 2 deaths in the Xigris group and 5 deaths in the placebo group to bleeding events.
Onderzoekers kenden 2 doden aan de Xigris groep en 5 doden aan de placebo groep toe als gevolg van bloedingen.
There was a higher rate of central nervous system (CNS) bleeding in the drotrecogin alfa (activated) versus the placebo group.
Er was een hoger percentage van centraal zenuwstelsel (CZS) bloedingen met drotrecogin alfa (geactiveerd) in vergelijking met de placebo groep.
Over the infusion period (study days 0-6) the number of patients experiencing CNS bleeding was 5 versus 1 (2.1% versus 0.4%) for the overall population (drotrecogin alfa (activated) versus placebo), with 4 of the 5 events in the drotrecogin alfa (activated) group occurring in patients ≤ 60 days old or ≤ 3.5 kg bodyweight.
Gedurende de infusieperiode (studie dagen 0 - 6) was het aantal patiënten dat CZS bloedingen had 5 versus 1 (2.1% versus 0.4%) voor de gehele populatie (drotrecogin alfa (geactiveerd) versus placebo), met 4 van de 5 gevallen in de drotrecogin alfa (geactiveerd) groep ontstaan bij patiënten van ≤ 60 dagen oud of ≤ 3,5 kg lichaamsgewicht.
Fatal CNS bleeding events, serious bleeding events (over the infusion period and over the 28-day study period), serious adverse events, and major amputations were similar in the drotrecogin alfa (activated) and placebo groups.
Fatale CZS bloedingen, ernstige bloedingen (gedurende de infusieperiode en tijdens de 28 dagen studieperiode), ernstige bijwerkingen en grote amputaties waren gelijk in zowel de drotrecogin alfa (geactiveerd) als placebo groepen.
This medicinal product contains approximately 68 mg sodium per vial.
Dit geneesmiddel bevat ongeveer 68 mg natrium per injectieflacon.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Dit moet in overweging worden genomen bij patiënten die op een gecontroleerd natriumdieet staan.
Caution should be employed when Xigris is used with other drugs that affect haemostasis (see sections 4.3 and 4.4) including Protein C, thrombolytics (e. g. streptokinase, tPA, rPA and urokinase), oral anticoagulants (e. g. warfarin), hirudins, antithrombin, aspirin and other anti platelets agents, e. g. non- steroidal anti-inflammatory drugs, ticlopidine and clopidogrel, glycoprotein IIb/ IIIa antagonists (such as abciximab, eptifibatide, tirofiban) and prostacyclins such as iloprost.
Voorzichtigheid moet worden in acht genomen wanneer Xigris wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubrieken 4.3 en 4.4) inclusief Proteïne C, trombolytica (bijvoorbeeld streptokinase, tPA, rPA en urokinase), orale anticoagulantia (bijvoorbeeld warfarine), hirudinen, antitrombine, aspirine en andere plaatjes aggregatie remmers, bijvoorbeeld niet- steroïdale ontstekingsremmers, ticlopidine en clopidogrel, glycoproteïne IIb/IIIa antagonisten (zoals abciximab, eptifibatide, tirofiban) en prostacyclinen zoals iloprost.
Co-administration of low-dose heparin for prophylaxis of venous thrombotic events (VTE) Low-dose heparin for VTE prophylaxis may be co-administered with drotrecogin alfa (activated).
Co-medicatie met lage-dosis heparine for profylaxe van gevallen van veneuze trombose Als profylaxe voor veneuze trombose mag een een lage dosis heparine als co-medicatie worden gegeven met drotrecogin alfa (geactiveerd).
In a randomised study of heparin versus placebo (XPRESS) in 1935 adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), prophylactic heparin did not adversely affect mortality (heparin 28.3% versus placebo 31.9% in the overall ITT population, and heparin 30.3% versus placebo 26.9% in patients with multiple organ dysfunction treated within 24 hours of their first sepsis-induced organ dysfunction (n=890)).
In een gerandomiseerde studie van heparine versus placebo (XPRESS) bij 1935 volwassen patiënten met ernstige sepsis die werden behandeld met drotrecogin alfa (geactiveerd), heeft profylactisch heparine niet een nadelige beïnvloeding op de mortaliteit (heparine 28,3% versus placebo 31,9% in de gehele ITT populatie, en heparine 30,3% versus placebo 26,9% bij patiënten met meerdere dysfunctionerende organen die binnen 24 uur behandeld zijn bij hun eerste sepsis-geïnduceerde orgaandysfunctie (n = 890)).
In the subgroup of 885 patients who were already receiving prophylactic heparin at study entry, mortality was 26.9% in the group randomised to continue heparin versus 35.6% in the group whose randomisation (to placebo) led to the discontinuation of heparin.
In de subgroep van 885 patiënten die ieder profylactisch heparine kregen bij aanvang van de studie, was de mortaliteit 26,9% in de gerandomiseerde groep met continue heparine versus 35,6% in de groep waarbij de randomisatie (naar placebo) leidde tot discontinueren van heparine, maar de reden voor dit verschil is onbekend en zou aan andere factoren gerelateerd kunnen worden.
Additionally there was no increased risk of serious bleeding, including central nervous system (CNS) bleeding.
5 Bovendien was er geen verhoogd risico voor ernstige bloedingen inclusief bloedingen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
Prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding (see section 4.8).
Profylactisch heparine verhoogd het risico op niet-ernstige bloedingen (zie rubriek 4.8).
There was no statistical difference in the rates of VTE between study arms.
Er was geen statistisch verschil in de frequentie van de gevallen van veneuze trombose tussen de verschillende armen.
Animal studies with respect to effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition and postnatal development have not been conducted with Xigris.
Er zijn geen dierstudies met betrekking tot effecten op de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en postnatale ontwikkeling uitgevoerd met Xigris.
Therefore, the potential risk for humans is unknown.
Daarom is het mogelijke risico voor de mens onbekend.
Xigris should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Xigris mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij er een duidelijke noodzaak is.
It is not known whether Xigris is excreted in human milk or if there is a potential effect on the breast- fed infant.
Het is niet bekend of Xigris wordt uitgescheiden in de moedermelk en of er een mogelijk effect is op de zuigeling.
Therefore, the patient should not breast feed whilst treated with Xigris.
Daarom dient de patiënt geen borstvoeding te geven op het moment dat zij behandeld wordt met Xigris.
Xigris increases the risk of bleeding.
Xigris verhoogt het risico van bloedingen.
5 The Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (PROWESS) involved 850 drotrecogin alfa (activated)-treated and 840 placebo-treated patients.
In de fase 3, internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie (PROWESS) werden 850 patiënten behandeld met drotrecogin alfa (geactiveerd) en 840 patiënten behandeld met placebo.
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 24.9% and 17.7%, respectively.
Het percentage patiënten dat tenminste één bloeding doormaakte in de twee behandelingsgroepen bedroeg respectievelijk 24,9% en 17,7%.
In both treatment groups, the majority of bleeding events were ecchymosis or gastrointestinal tract bleeding.
Bij beide behandelingsgroepen bestond het merendeel van de bloedingen uit bloeduitstortingen of gastro- intestinale bloedingen.
The difference in the incidence of serious bleeding events between the two treatment groups occurred primarily during study drug administration.
Het verschil in de incidentie van ernstige bloedingen tussen de twee behandelingsgroepen deed zich voornamelijk voor tijdens de toediening van het studiegeneesmiddel.
A total of 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated) in a Phase 3b, international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE).
In totaal 2378 volwassen patiënten met ernstige sepsis kregen drotrecogin alfa (geactiveerd) in een fase 3b, internationale, open-label klinische studie met één behandelingsarm (ENHANCE).
The incidence of serious bleeding events in the PROWESS and ENHANCE studies is provided below.
De incidentie van ernstige bloedingen in de PROWESS- en ENHANCE-studies wordt hieronder weergegeven.
In these studies serious bleeding events included any intracranial haemorrhage, any life-threatening or fatal bleed, any bleeding event requiring the administration of ≥ 3 units of packed red blood cells per day for 2 consecutive days, or any bleeding event assessed as serious by the investigator.
In deze studies omvatten ernstige bloedingen iedere intracraniële bloeding, iedere levensbedreigende of dodelijke bloeding, iedere bloeding waarvoor toediening nodig is van ≥ 3 eenheden erytrocytenconcentraat per dag gedurende 2 opeenvolgende dagen of iedere bloeding die door de onderzoeker als ernstig werd beoordeeld.
A Phase 3b international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (ADDRESS) of adult severe sepsis patients at low risk of death, involved 1317 drotrecogin alfa (activated)-treated and 1293 placebo-treated patients.
Bij een fase 3b, internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie (ADDRESS) bij volwassen patiënten met ernstige sepsis met een laag risico van overlijden, waren 1317 met drotrecogin alfa (geactiveerd) behandelde patiënten en 1293 met placebo behandelde patiënten betrokken.
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 10.9% and 6.4%, respectively (p < 0.001).
Het percentage van patiënten dat ten minste één bloeding ervaarde in de twee behandelingsgroepen was respectievelijk 10,9% en 6,4% (p < 0,001).
Bleeding events included serious bleeding events, bleeding events assessed as possibly study-drug related by the investigator, bleeding events associated with the need for a red blood cell transfusion, and bleeding events that led to permanent discontinuation of the study drug.
Bloedingen omvatten ernstige bloedingen, bloedingen waarvan de onderzoeker aangaf dat deze mogelijkerwijs gerelateerd waren aan het studiegeneesmiddel, bloedingen die samengaan met de noodzaak van een transfusie van rode bloedcellen en bloedingen die leidden tot permanent staken van het studiegeneesmiddel.
In the ADDRESS trial, serious bleeding events included any fatal bleed, any life-threatening bleed, any CNS bleed, or any bleeding event assessed as serious by the investigator.
In de ADDRESS-studie omvatten ernstige bloedingen iedere dodelijke bloeding, iedere levensbedreigende bloeding, iedere CZS-bloeding of iedere bloeding die als ernstig werd beoordeeld door de onderzoeker.
Serious bleeding events during the infusion period The following table lists the percent of patients in PROWESS and ENHANCE experiencing serious bleeding events by site of haemorrhage during the study drug infusion period (defined as the duration of infusion plus the next full calendar day following the end of the infusion).
Ernstige bloedingen tijdens de infusieperiode De volgende tabel geeft het percentage weer van de patiënten in de PROWESS- en de ENHANCE- studie die ernstige bloedingen ervaren per bloedingsplaats tijdens de infusieperiode van het
Drotrecogin alfa (activated)
Drotrecogin alfa (geactiveerd)
Site of haemorrhage Gastrointestinal Intra-abdominal Intra-thoracic Retroperitoneal Central Nervous
Intra-abdominaal Intra-thoracaal Retroperitoneaal Centrale zenuwstelsel
[PROWESS] N=850 5 (0.6%) 2 (0.2%) 4 (0.5%) 3 (0.4%)
2 (0,2%) 4 (0,5%) 3 (0,4%)
[PROWESS] N=840 4(0.5%) 3 (0.4%) 0 0
3 (0,4%) 0 0
[ENHANCE] N=2378 19 (0.8%) 18 (0.8%) 11 (0.5%) 4 (0.2%)
18 (0,8%) 11 (0,5%) 4 (0,2%)
System (CNS)1
(CZS)1
Genitourinary Skin/ soft tissue Nasopharyngeal Joint/ Bone Site unknown2 Total
Urogenitaal Huid/ weke delen Keel en neus Gewricht/ Bot Plaats onbekend2 Totaal
CNS bleeding is defined as any bleed in the central nervous system including the following types of haemorrhage:
CZS-bloeding wordt gedefinieerd als iedere bloeding in het centraal zenuwstelsel inclusief de volgende typen bloedingen: petechiën, parenchymaal, subarachnoïd, subduraal en beroerte met haemorrhagische transformatie.
Petechial, parenchymal, subarachnoid, subdural, and stroke with haemorrhagic transformation.
2 Patiënten bij wie toediening nodig is van ≥ 3 eenheden erytrocytenconcentraat per dag gedurende 2 opeenvolgende dagen zonder een bloedingsplaats.
2 Patients requiring the administration of ≥ 3 units of packed red blood cells per day for 2 consecutive days without an identified site of bleeding 3 In ENHANCE six patients experienced multiple serious bleeding events during the study drug infusion period (94 events observed in 85 patients).
3 In de ENHANCE-studie ervaarden zes patiënten meervoudige ernstige bloedingen tijdens de infusieperiode van het studiegeneesmiddel (94 bloedingen waargenomen bij 85 patiënten).
6 During the infusion period in PROWESS and ENHANCE the incidence of serious bleeding events with Xigris was numerically higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in patients without surgery (PROWESS:
Gedurende de infusieperiode in PROWESS en ENHANCE was de incidentie van ernstige bloedingen met Xigris numeriek hoger bij patiënten met een recente (binnen 30 dagen) operatie dan bij patiënten zonder operatie (PROWESS:
3.3% vs 2.0%; ENHANCE:
3,3% vs 2,0%; ENHANCE:
5.0% vs 3.1% respectively.
5% vs 3,1% resp.
Placebo rates in PROWESS 0.4% vs 1.2% respectively).
0,4% vs 1,2%).
In ADDRESS, the percent of treated patients experiencing a serious bleeding event by site of haemorrhage was similar to that observed in PROWESS.
In de ADDRESS-studie was het percentage van de behandelde patiënten die een ernstige bloeding ervaarden per bloedingsplaats vergelijkbaar met dat waargenomen in de PROWESS-studie.
The incidence of serious bleeding events during infusion (defined as study Day 0 through study Day 6) was 31 (2.4%) and 15 (1.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.02).
De incidentie van ernstige bloedingen tijdens de infusie (gedefinieerd als studiedag 0 tot studiedag 6) bedroeg respectievelijk 31 (2,4%) en 15 (1,2%) bij patiënten behandeld met drotrecogin alfa (geactiveerd) en patiënten behandeld met placebo (p = 0,02).
The incidence of CNS bleeds during infusion was 4 (0.3%) and 3 (0.2%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
De incidentie van CZS-bloedingen tijdens de infusie bedroeg respectievelijk 4 (0,3%) en 3 (0,2%) bij patiënten behandeld met drotrecogin alfa (geactiveerd) en patiënten behandeld met placebo.
Recent surgery (within 30 days prior to study entry) was associated with a numerically higher risk of serious bleeding during infusion in both the Xigris-treated and the placebo-treated patients (Xigris:
Een recente chirurgische ingreep (binnen 30 dagen vóór insluiting in de studie) stond in verband met een numeriek groter risico van ernstige bloeding tijdens de infusie bij zowel de met Xigris behandelde patiënten als de met placebo behandelde patiënten (Xigris:
1.6% versus 0.9% respectively).
3,6% bij patiënten met recente chirurgie versus 1,6% bij patiënten zonder recente chirurgie; placebo: respectievelijk 1,6% versus 0,9%).
In XPRESS, a randomised study of prophylactic heparin versus placebo in adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies over the treatment period of 0-6 days, and prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (2.3% vs 2.5%, respectively), including CNS bleeding (0.3% on both arms).
In de XPRESS-studie, een gerandomiseerde studie van profylactisch heparine versus placebo bij volwassen patiënten met ernstige sepsis, die allemaal behandeld werden met drotrecogin alfa (geactiveerd), waren de cijfers van de ernstige bloedingen in overeenstemming met de cijfers die zijn waargenomen in eerdere studies bij de behandelingsperiode van 0 - 6 dagen, en profylactisch heparine heeft niet een verhoogd risico van ernstige bloedingen vergeleken met placebo (2,3% versus 2,5%), incl. bloedingen met betrekking tot het CZS (0,3% in beide armen).
However prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding compared with placebo (8.7% vs 5.7%, respectively; p= 0.0116).
Echter profylactisch heparine heeft wel een verhoogd risico op niet-ernstige bloedingen vergeleken met placebo (8,7% versus 5,7% resp.; p = 0,0116)
Serious bleeding events during the 28-day study period In PROWESS, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 3.5% and 2.0% in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
Ernstige bloedingen tijdens de studieperiode van 28 dagen In de PROWESS was de incidentie van ernstige bloedingen tijdens de studieperiode van 28 dagen 3,5% en 2,0% bij respectievelijk de drotrecogin alfa (geactiveerd)-behandelde patiënten en de
The incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 0.2% and 0.1% for drotrecogin alfa (activated)- treated and placebo-treated patients, respectively.
De incidentie van bloedingen met betrekking tot het CZS tijdens de studieperiode van 28 dagen was 0,2% en 0,1% bij respectievelijk de drotrecogin alfa (geactiveerd)- behandelde patiënten en de placebo-behandelde patiënten.
The risk of CNS bleeding may increase with severe coagulopathy and severe thrombocytopenia (see sections 4.3 and 4.4).
Het risico van bloedingen met betrekking tot het CZS kan toenemen bij ernstige coagulopatie en ernstige trombocytopenie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
In the open-label ENHANCE study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 6.5%, and the incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 1.5%.
In de open-label ENHANCE-studie was de incidentie van ernstige bloedingen tijdens de studieperiode van 28 dagen 6,5% en de incidentie van bloedingen met betrekking tot het CZS tijdens de studieperiode van 28 dagen 1,5%.