qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients should be told to contact their doctors immediately when they are aware of a potential thromboembolic symptom (e.g. painful swelling of a leg, sudden pain in the chest, dyspnea).
Patiënten moet verteld worden dat zij direct contact dienen op te nemen met hun arts bij mogelijke trombo-embolische symptomen (nl. pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn op de borst, kortademigheid).
Coronary artery disease (CAD) There is no evidence from randomised controlled trials of cardiovascular benefit with continuous combined conjugated oestrogens and medroxyprogesterone acetate (MPA).
Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben geen cardiovasculair voordeel aangetoond met een continue gecombineerde behandeling met geconjugeerde oestrogenen en medroxyprogesteronacetaat (MPA).
Two large clinical trials (WHI and HERS i.e.
Twee grote klinische onderzoeken (WHI en HERS d.w.z.
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) showed a possible increased risk of cardiovascular morbidity in the first year of use and no overall benefit.
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) toonden een mogelijk verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit tijdens het eerste jaar van de behandeling en geen globaal voordeel.
For other HRT products there are only limited data from randomised controlled trials examining effects in cardiovascular morbidity or mortality.
Er zijn slechts een beperkt aantal gegevens beschikbaar uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die de effecten op de cardiovasculaire morbiditeit of mortaliteit bij gebruik van andere HST- producten hebben onderzocht.
Therefore, it is uncertain whether these findings also extend to other HRT products.
Daarom is het onduidelijk of bovengenoemde bevindingen ook van toepassing zijn op andere HST-producten.
Stroke One large randomised clinical trial (WHI-trial) found, as a secondary outcome, an increased risk of ischaemic stroke in healthy women during treatment with continuous combined conjugated oestrogens and MPA.
In een grote gerandomiseerde klinische onderzoek (WHI-studie) werd, als secundaire uitkomst, een verhoogd risico op ischemisch CVA gemeld bij gezonde vrouwen tijdens een continue gecombineerde behandeling met geconjugeerde oestrogenen en MPA.
For women who do not use HRT, it is estimated that the number of cases of stroke that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 11 per 1000 women aged 60-69 years.
Geschat wordt dat per 1000 vrouwen die geen HST gebruiken over een periode van 5 jaar ongeveer 3 gevallen van CVA worden gediagnosticeerd in de leeftijd van 50-59 jaar en 11 in de leeftijd van 60-69 jaar.
It is estimated that for women who use conjugated oestrogens and MPA for 5 years, the number of additional cases will be between 0 and 3 (best estimate = 1) per 1000 users aged 50-59 years and between 1 and 9 (best estimate = 4) per 1000 users aged 60-69 years.
4) in de leeftijd van 60-69 jaar.
It is unknown whether the increased risk also extends to other HRT products.
Het is onbekend of dit verhoogde risico ook van toepassing is op andere HST-producten.
Ovarian cancer Long-term (at least 5-10 years) use of oestrogen-only HRT products in hysterectomised women has been associated with an increased risk of ovarian cancer in some epidemiological studies.
Ovariumcarcinoom
Other conditions Oestrogens may cause fluid retention, and therefore patients with cardiac or renal dysfunction should be carefully observed.
In sommige epidemiologische studies werd bij vrouwen die een hysterectomie hadden ondergaan het langdurig gebruik (ten minste 5-10 jaar) van oestrogeenmonotherapie geassocieerd met een toename van het risico op ovariumcarcinoom.
Patients with terminal renal insufficiency should be closely observed, since it is expected that the level of circulating active ingredients in Activelle will increase.
Het is onduidelijk of het langdurig gebruik van gecombineerde HST verschilt van het risico van het gebruik van oestrogenen alleen.
17 elevated TBG.
17 Overige aandoeningen
Free T4 and free T3 concentrations are unaltered.
Patiënten met een verminderde hart- of nierfunctie moeten derhalve zorgvuldig gecontroleerd worden.
Other binding proteins may be elevated in serum, i.e. corticoid binding globulin (CBG), sex-hormone-binding globulin (SHBG) leading to increased circulating corticosteroids and sex steroids, respectively.
Oestrogenen veroorzaken een stijging van het thyroxine-bindend globuline (TBG), wat kan leiden tot een toename van de totale spiegels van circulerende schildklierhormonen, gemeten als het eiwitgebonden jodium (PBI, protein bound iodine), de T4-spiegels (kolom of radio-immunoassay) of de T3-spiegels (radio-immunoassay).
Free or biological active hormone concentrations are unchanged.
De resine-opname van T3 neemt af ten gevolge van de gestegen TBG-spiegels.
Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate, alpha-I-antitrypsin, and ceruloplasmin).
Vrije of biologisch actieve hormoonconcentraties blijven onveranderd.
There is no conclusive evidence for improvement of cognitive function.
Er is geen sluitend bewijs voor een verbetering van de cognitieve functies.
There is some evidence from the WHI trial of increased risk of probable dementia in women who start using continuous combined CEE and MPA after the age of 65.
Er was in de WHI-studie enige indicatie van hoger risico van waarschijnlijke dementie bij vrouwen die beginnen met gebruik van continue gecombineerde CEE en MPA boven de leeftijd van 65 jaar.
It is unknown whether the findings apply to younger post- menopausal women or other HRT products.
Het is niet bekend of deze bevindingen ook gelden voor jongere postmenopauzale vrouwen of andere HST-producten.
Activelle contains lactose monohydrate.
Activelle bevat lactosemonohydraat.
Patients with any of the following rare hereditary diseases should not take this medicine: galactose intolerance, lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Patiënten met één van de volgende zeldzame erfelijke ziektes dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken: galactose-intolerantie, lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.
The metabolism of oestrogens and progestagens may be increased by concomitant use of substances known to induce drug-metabolising enzymes, specifically cytochrome P450 enzymes such as anticonvulsants (e.g. phenobarbital, phenytoin, carbamazepin) and anti-infectives (e.g. rifampicin, rifabutin, nevirapine, efavirenz).
Het metabolisme van oestrogenen en progestagenen kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van middelen die bekend staan als inductoren van geneesmiddel-metaboliserende enzymen, met name van cytochroom P450-enzymen, zoals anti-epileptica (bv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) en anti- infectieuze middelen (bv. rifampicine, rifabutine, nevirapine, efavirenz).
Ritonavir and nelfinavir, although known as strong inhibitors, by contrast exhibit inducing properties when used concomitantly with steroid hormones.
Ritonavir en nelfinavir, hoewel bekend als krachtige inhibitoren, hebben juist een inducerend effect als ze gelijktijdig met steroïdhormonen gebruikt worden.
Herbal preparations containing St John’s Wort (Hypericum perforatum) may induce the metabolism of oestrogens and progestagens.
Fytotherapeutische preparaten die Sint- Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kunnen het metabolisme van oestrogenen en progestagenen stimuleren.
Clinically, an increased metabolism of oestrogens and progestagens may lead to decreased effect and changes in the uterine bleeding profile.
Klinisch kan een toegenomen metabolisme van oestrogenen en progestagenen leiden tot een vermindering van de werkzaamheid en veranderingen in het uteriene bloedingspatroon.
Active substances that inhibit the activity of hepatic microsomal drug metabolizing enzymes e.g. ketoconazole, may increase circulating levels of the active substances in Activelle.
Actieve bestanddelen die de werking van de microsomale geneesmiddel-metaboliserende leverenzymen remmen, bijvoorbeeld ketoconazol, kunnen de bloedspiegels van de werkzame bestanddelen van Activelle doen toenemen.
Activelle is not indicated during pregnancy.
Activelle is niet geïndiceerd tijdens de zwangerschap.
If pregnancy occurs during medication with Activelle, treatment should be withdrawn immediately.
Indien tijdens behandeling met Activelle een zwangerschap optreedt, dient deze behandeling onmiddellijk te worden gestaakt.
Data on a limited number of exposed pregnancies indicate adverse effects of norethisterone on the foetus.
18 Gegevens over een beperkt aantal vrouwen die tijdens hun zwangerschappen aan norethisteron waren blootgesteld tonen aan dat norethisteron ongewenste effecten had op de foetus.
At doses higher than normally used in OC and HRT formulations masculinisation of female foetuses was observed.
Bij hogere doses dan deze, die normaalgesproken voor anticonceptie en HST worden gebruikt, werd masculinisatie van vrouwelijke foetussen waargenomen.
The results of most epidemiological studies to date relevant to inadvertent foetal exposure to combinations of oestrogens and progestagens indicate no teratogenic or foetotoxic effect.
Tot dusver hebben de resultaten van de meeste epidemiologische studies geen teratogeen of foetotoxisch effect aangetoond bij accidentele foetale blootstelling aan combinaties van oestrogenen en progestagenen.
Lactation Activelle is not indicated during lactation
Activelle is niet geïndiceerd tijdens de borstvoeding.
The most frequently reported adverse reaction in the clinical trial with Activelle was vaginal bleeding.
De meest frequent gemelde bijwerking tijdens klinische studies met Activelle is vaginale bloeding.
11% of women at month 1, 15% of women at month 4 and 11% of women at the end of the 6 month trial reported bleeding or spotting.
Bij 11% van de vrouwen tijdens maand 1, 15% van de vrouwen tijdens maand 4 en 11% van de vrouwen op het einde van de zesde maand van de behandeling werden bloedingen of spotting vastgesteld.
All adverse reactions observed with a higher frequency in patients treated with Activelle compared to placebo and which on an overall judgement are possible related to treatment are presented below.
Hieronder worden alle bijwerkingen weergegeven die frequenter zijn opgetreden bij patiënten behandeld met Activelle in vergelijking met placebo en die, in het algemeen, gerelateerd kunnen zijn aan de behandeling.
18 System organ class Infections and infestations
Zelden
Very common ≥1/10
orgaanklasse
Common ≥1/100; < 1/10 Vulvovaginal mycotic infection, see also “Reproductive system and breast disorders
≥ 1/100; < 1/10
Uncommon ≥1/1,000; < 1/100
≥ 1/1000; < 1/100
Rare ≥1/10,000; < 1/1,000
≥ 1/10000; < 1/1000
Immune system disorders
Infecties en parasitaire aandoeningen
Hypersensitivity, see also “Skin and subcutaneous tissue disorders
Vulvovaginale mycotische besmetting, zie ook “ Voortplantings- stelsel- en borstaandoeningen”
Metabolism and nutrition disorders
Overgevoeligheid, zie ook “ Huid- en onderhuidaan- doeningen”
Fluid retention, see also “General disorders and administration site conditions
Vochtretentie, zie ook “ Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen”
Depression or depression aggravated Nervousness
Depressie of verergering van depressie
Migraine Dizziness
Migraine Duizeligheid
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Abdominal pain Nausea
Huid- en onderhuidaandoe-
Abdominal distension Dyspepsia Pruritus or urticaria Alopecia Acne
Pruritus of urticaria
Musculoskeletal and connective
Skeletspierstelsel- en bindweefsel-
Leg cramps
Kramp in de benen
tissue disorders
aandoeningen
Neck pain Pain in extremity
Pijn aan de extremiteiten
Reproductive system and breast disorders
Voortplantings- stelsel- en borstaandoe-
Vaginal haem orrhage
Vaginale bloeding
Endometrial thickening Vulvovaginal mycotic infection
Verdikking van het endometrium
Breast pain Breast discomfort
Pijnlijke borsten Onbehaaglijk
19 System organ class General disorders and administration site conditions
ningen
Very c ommon ≥1/10
Vulvovaginale mycotische infectie
Common ≥1/100; < 1/10
gevoel in de borsten
Uncommon ≥1/1,000; < 1/100 Oedema peripheral
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Rare ≥1/10,000; < 1/1,000
Perifeer oedeem
Breast cancer:
Borstkanker
According to evidence from a large number of epidemiological studies and one randomised placebo- controlled trial, the Women’s Health Initiative (WHI), the overall risk of breast cancer increases with increasing duration of HRT use in current or recent HRT users.
Volgens aanwijzingen uit een groot aantal epidemiologische studies en één gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek, Women’ s Health Initiative (WHI), stijgt het totale risico op borstkanker met de duur van het gebruik van HST bij vrouwen die HST gebruiken of recent gebruikt hebben.
For oestrogen-only HRT, estimates of relative risk (RR) from a reanalysis of original data from 51 epidemiological studies (in which > 80% of HRT use was oestrogen-only HRT) and from the epidemiological Million Women Study (MWS) are similar at 1.35 (95%CI 1.21 – 1.49) and 1.30 (95%CI 1.21 – 1.40), respectively.
1,21-1,40).
F or oestrogen plus progestagen combined HRT, several epidemiological studies have reported an overall higher risk for breast cancer than with oestrogens alone.
Voor HST met combinatiepreparaten van oestrogeen plus progestageen hebben verschillende epidemiologische studies een algemeen hoger risico gerapporteerd voor borstkanker dan met oestrogeen alleen.
The MWS reported that, compared to never users, the use of various types of oestrogen-progestagen combined HRT was associated with a higher risk of breast cancer (RR = 2.00, 95%CI 1.88 – 2.12) than use of oestrogens alone (RR = 1.30, 95%CI 1.21 – 1.40) or use of tibolone (RR=1.45, 95%CI 1.25 – 1.68).
De MWS rapporteerde dat, vergeleken met vrouwen die nooit de therapie gebruikt hadden, het gebruik van verschillende types van HST met oestrogeen-progestageencombinaties geassocieerd werd
The WHI trial reported a risk estimate of 1.24 (95%CI 1.01 – 1.54) after 5.6 years of use of oestrogen- progestagen combined HRT (CEE + MPA) in all users compared with placebo.
1,25-1,68).
The absolute risks calculated from the MWS and the WHI trial are presented below:
De WHI-studie rapporteerde een schatting van het relatieve risico van 1,24 (95% CI:
The MWS has estimated, from the known average incidence of breast cancer in developed countries, that: • For women not using HRT, about 32 in every 1000 are expected to have breast cancer diagnosed between the ages of 50 and 64 years.
1,01-1,54) na 5,6 jaar gebruik van gecombineerde HST met oestrogeen-progestageen (CEE + MPA) voor alle gebruiksters, vergeleken met placebo.
• For 1000 current or recent users of HRT, the number of additional cases during the corresponding period will be
De MWS heeft geschat, aan de hand van de bekende gemiddelde incidentie van borstkanker in geïndustrialiseerde landen, dat: • Voor vrouwen die geen HST gebruiken, er naar verwachting bij ongeveer 32 vrouwen per 1000 een borstkanker zal worden gediagnosticeerd in de leeftijdscategorie van 50 tot 64 jaar. • Voor 1000 huidige of recente gebruiksters van HST, er in de overeenkomstige periode het volgende aantal bijkomende gevallen zal worden gediagnosticeerd:
o
°
For users of oestrogen-only replacement therapy
Voor gebruiksters van hormonale substitutietherapie met oestrogeen alleen • tussen 0 en 3 (beste schatting:
Between 0 and 3 (best estimate = 1.5) for 5 years’ use
1,5) over 5 jaar gebruik • tussen 3 en 7 (beste schatting:
Between 3 and 7 (best estimate = 5) for 10 years’ use.
5) over 10 jaar gebruik.
For users of oestrogen plus progestagen combined HRT,
Voor gebruiksters van gecombineerde HST met oestrogeen plus progestageen, • tussen 5 en 7 (beste schatting:
Between 5 and 7 (best estimate = 6) for 5 years’ use
6) over 5 jaar gebruik • tussen 18 en 20 (beste schatting:
Between 18 and 20 (best estimate = 19) for 10 years’ use.
19) over 10 jaar gebruik.
The WHI trial estimated that after 5.6 years of follow-up of women between the ages of 50 and 79 years, an additional 8 cases of invasive breast cancer would be due to oestrogen-progestagen combined HRT (CEE + MPA) per 10,000 women years.
In de WHI-studie werd geschat dat na 5,6 jaar follow-up van vrouwen tussen 50 en 79 jaar er 8 bijkomende gevallen van invasieve borstkanker te wijten zouden zijn aan een gecombineerde HST met oestrogeen plus progestageen (CEE + MPA) per 10000 patiënten-jaren.
For 1000 women in the placebo group,
Volgens berekeningen uit de experimentele gegevens, wordt er geschat dat: • Voor 1000 vrouwen in de placebogroep,
About 16 cases of invasive breast cancer would be diagnosed in 5 years.
er ongeveer 16 gevallen van invasieve borstkanker over 5 jaar zouden worden gediagnosticeerd
1000
• Voor 1000 vrouwen die HST met de oestrogeen-progestageencombinatie (CEE + MPA) gebruiken, het aantal bijkomende gevallen
Between 0 and 9 (best estimate = 4) for 5 years’ use.
4) over 5 jaar gebruik zou bedragen.
The number of additional cases of breast cancer in women who use HRT is broadly similar for women who start HRT irrespective of age at start of use (between the ages of 45-65) (see section 4.4).
Het aantal bijkomende gevallen van borstkanker bij vrouwen die HST gebruiken is globaal vergelijkbaar, ongeacht de leeftijd waarop zij starten (bij vrouwen tussen 45-65 jaar) (zie rubriek 4.4).
Endometrial cancer:
Endometriumkanker
In women with an intact uterus, the risk of endometrial hyperplasia and endometrial cancer increases with increasing duration of use of unopposed oestrogens.
Bij vrouwen met een intacte baarmoeder stijgt het risico van endometriumhyperplasie en endometriumkanker met de duur van het gebruik van oestrogeenmonotherapie.
According to data from epidemiological studies, the best estimate of the risk is that for women not using HRT about 5 in every 1000 are expected to have endometrial cancer diagnosed between the ages of 50 and 65.
Volgens gegevens uit epidemiologische studies is de beste schatting van het risico voor vrouwen die geen HST gebruiken, dat bij ongeveer 5 per 1000 vrouwen naar verwachting endometriumkanker zal worden gediagnosticeerd tussen 50 en 65 jaar.
Depending on the duration of treatment and oestrogen dose, the reported increase in endometrial cancer risk among unopposed oestrogen users varies from 2-to 12-fold greater compared with non-users.
Afhankelijk van de behandelingsduur en de dosis oestrogeen, varieert de gerapporteerde toename van het risico van endometriumkanker bij gebruiksters van oestrogeen alleen met een factor 2 tot 12 vergeleken met niet-gebruiksters.
Adding a progestagen to oestrogen-only therapy greatly reduces this increased risk.
De toevoeging van een progestageen aan de oestrogenen vermindert dit hogere risico aanzienlijk.
Post marketing experience:
Ervaring na toelating op de geneesmiddelenmarkt
In addition to the above mentioned adverse drug reactions, those presented below have been spontaneously reported, and are by an overall judgement considered possibly related to Activelle 1 mg/0.5 mg treatment.
Naast bovenvermelde bijwerkingen werden de onderstaande bijwerkingen spontaan gerapporteerd, waarbij een causaal verband met de behandeling met Activelle 1 mg/0,5 mg mogelijk wordt geacht.
The reporting rate of these spontaneous adverse drug reactions is very rare (< 1/10,000 patient years).
De frequentie van deze spontaan gerapporteerde bijwerkingen is zeer zelden (< 1/10000 patiënte- jaar).
The presented frequencies should be interpreted in that light:
Post-marketingverzameling van bijwerkingen is onderhevig aan onderschatting, in het bijzonder voor gewone en welbekende bijwerkingen van geneesmiddelen.
Hyperplasia endometrial, vulvovaginal pruritus
De beschreven frequenties moeten in deze context geïnterpreteerd worden: • Neoplasmata, zowel benigne als maligne (incl. kysten en poliepen): endometriumkanker
21 The following adverse reactions have been reported in the literature in association with oestrogen/progestagen treatment:
21 • Psychische stoornissen: slapeloosheid, angst, afname of toename van libido • Zenuwstelselaandoeningen: duizeligheid • Oogaandoeningen: visusstoornissen • Bloedvataandoeningen: verergering van hypertensie • Maagdarmstelselaandoeningen: dyspepsie, braken • Lever- en galaandoeningen: galblaasaandoeningen, galstenen, verergering of terugkeer van galstenen • Huid- en onderhuidaandoeningen: seborroe, huiduitslag, angioneurotisch oedeem • Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: endometriumhyperplasie, vulvovaginale pruritus • Onderzoeken: gewichtsafname, verhoogde bloeddruk.
Venous thromboembolism, i.e. deep leg or pelvic venous thrombosis and pulmonary embolism, is more frequent among hormone replacement therapy users than among non-users (For further information, see sections 4.3 and 4.4)
De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd in de literatuur in verband met een oestrogeen/progestageen-behandeling: • Goedaardige en kwaadaardige oestrogeenafhankelijke tumoren (bv. endometriumcarcinoom) • Veneuze trombo-embolie, nl. diepe veneuze been- of bekkentrombose en longembolie is meer frequent bij vrouwen die een hormonale substitutietherapie gebruiken dan bij niet-gebruiksters (voor meer informatie, zie rubrieken 4.3 en 4.4) • Myocardinfarct en cerebrovasculair accident • Galblaasaandoening • Huid- en onderhuidaandoeningen: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vasculaire purpura • Waarschijnlijke dementie (voor meer informatie, zie rubriek 4.4)
Overdose may be manifested by nausea and vomiting.
Overdosering kan zich manifesteren als misselijkheid en braken.
Progestogens and estrogens, fixed combinations, ATC code:
ATC-code:
Oestrogen and progestagen for continuous combined hormone replacement therapy (HRT).
Oestrogeen en progestageen voor continue gecombineerde hormonale substitutietherapie (HST).
The active ingredient, synthetic 17β-estradiol, is chemically and biologically identical to endogenous human estradiol.
Het werkzame bestanddeel is het synthetisch 17β -estradiol, chemisch en biologisch identiek aan het endogene humane estradiol.
It substitutes for the loss of oestrogen production in menopausal women, and alleviates menopausal symptoms.
Het substitueert het verlies aan oestrogeenproductie bij menopauzale vrouwen en verlicht de symptomen van de menopauze.
Norethisterone acetate:
Norethisteronacetaat:
As oestrogens promote the growth of the endometrium, unopposed oestrogens increase the risk of endometrial hyperplasia and cancer.
Omdat oestrogenen de proliferatie van het endometrium stimuleren, leiden oestrogenen alleen tot een toegenomen risico op endometriumhyperplasie en -kanker.
The addition of a progestagen reduces, but does not completely eliminate, the oestrogen-induced risk of endometrial hyperplasia in non- hysterectomised women.
Toevoeging van een progestageen vermindert het risico op endometriumhyperplasie door oestrogenen bij vrouwen bij wie de baarmoeder niet verwijderd is maar neemt dit risico niet weg.
Relief of menopausal symptoms is achieved during the first few weeks of treatment.
Verlichting van de menopauzale symptomen wordt bereikt vanaf de eerste weken van de behandeling.
By Week 3, the decrease in mean number of moderate to severe hot flushes for the 0.5 mg estradiol treatment group was statistically significant (p≤0.001) when compared to the placebo group.
Vanaf week 3 werd bij de groep die behandeld werd met 0,5 mg estradiol een daling van het gemiddeld aantal matige tot ernstige opvliegers vastgesteld die statistisch significant (p ≤ 0,001) was vergeleken met de placebogroep.
This reduction remained until the conclusion of the study at week 24.
Deze reductie bleef gehandhaafd tot het einde van de studie in week 24.
Activelle is a continuous combined HRT product containing 17β-estradiol and norethisterone acetate with the intent of avoiding the regular withdrawal bleeding associated with cyclic or sequential HRT.
Activelle is een continu gecombineerd HST-product dat 17ß-estradiol en norethisteroneacetaat bevat om regelmatige onttrekkingsbloedingen die optreden bij cyclische of sequentiële HST te vermijden.
Amenorrhoea (no bleeding or spotting) was seen in 89% of the women in month 6 of treatment.
Amenorroe (geen bloedingen noch spotting) trad op bij 89% van de vrouwen in maand 6 van de
Bleeding and/or spotting appeared in 11 to 15% of the women during the first six months of treatment.
Bloedingen en/of spotting kwamen voor bij 11 tot 15% van de vrouwen tijdens de eerste zes maanden van de behandeling.
Following oral administration of Activelle, 17β-estradiol is absorbed from the gastrointestinal tract, undergoes a first-pass metabolism in the liver and other enteric organs, and reaches a peak plasma concentration within 5-8 hours.
Het ondergaat een first-pass metabolisme in de lever en andere ingewandsorganen en bereikt een maximale plasmaconcentratie binnen de 5-8 uur.
After administration of two Activelle tablets, the average peak plasma
Na toediening van twee Activelle tabletten was de gemiddelde maximale plasmaconcentratie 24 pg/ml (CV 38%).
The half-life of 17β-estradiol is about 15 hours.
De halfwaardetijd van 17β -estradiol is ongeveer 15 uur.
It circulates bound to SHBG (37%) and to albumin (61%), while only approximately 1-2% is unbound.
Het circuleert gebonden aan SHBG (37%) en aan albumine (61%), terwijl slechts ongeveer 1-2% niet gebonden is.
Metabolism of 17β-estradiol, occurs mainly in the liver and gut but also in target organs, and involves the formation of less active or inactive metabolites, including estrone, catecholestrogens and several oestrogen sulphates and glucuronides.
Het metabolisme van 17β -estradiol vindt voornamelijk plaats in de lever en darmen, maar ook in de doelwitorganen en leidt tot de vorming van minder actieve of inactieve metabolieten, waaronder estron, catecholoestrogenen en verschillende oestrogeensulfaten en -glucuronides.
Conjugated oestrogens are excreted with the bile, where they are hydrolysed and reabsorbed (enterohepatic circulation), and mainly in urine in biologically inactive form.
Geconjugeerde oestrogenen worden uitgescheiden in de gal, waar ze worden gehydrolyseerd en gereabsorbeerd (enterohepatische cyclus) en hoofdzakelijk geëlimineerd via de urine in biologisch inactieve vorm.
After oral administration of an Activelle tablet, norethisterone acetate is rapidly absorbed and transformed to norethisterone (NET).
Na orale toediening van een tablet Activelle wordt norethisteronacetaat snel geabsorbeerd en omgezet in norethisteron (NET).
It undergoes first-pass metabolism in the liver and other enteric organs, and reaches a peak plasma concentration of approximately 2.4 ng/ml CV 41% (after administration of two Activelle tablets) within 0.5 -1.5 hour.
2,4 ng/ml CV 41% (na toediening van twee tabletten Activelle) wordt binnen 0,5-1,5 uur bereikt.
The terminal half-life of NET is about 9- 11 hours.
De terminale halfwaardetijd van NET is ongeveer 9-11 uur.
NET binds to SHBG (36%) and to albumin (61%).
NET bindt zich aan SHBG (36%) en aan albumine (61%).
The most important metabolites are isomers of 5α-dihydro-NET and of tetrahydro-NET, which are excreted mainly in the urine as sulfate or glucuronide conjugates.
De belangrijkste metabolieten zijn isomeren van 5α -dihydro-NET en van tetrahydro-NET, die voornamelijk in de urine worden uitgescheiden als sulfaat- of glucuronide-conjugaten.
The pharmacokinetics of estradiol is not influenced by norethisterone acetate.
De farmacokinetiek van estradiol wordt niet beïnvloed door norethisteronacetaat.
The pharmacokinetics in the elderly has not been studied.
De farmacokinetiek is niet bestudeerd bij ouderen.
The acute toxicity of estrogens is low.
De acute toxiciteit van oestrogenen is laag.
Due to the large differences between animal species and between animals and humans preclinical results are of limited value for predicting the effect on humans.
Ten gevolge van belangrijke verschillen tussen diersoorten en tussen dier en mens hebben de preklinische resultaten slechts een beperkte voorspelbare waarde bij de mens.
Animal studies have shown embryo -lethal effects of estradiol or estradiol valerate even at relatively low doses; malformations of the urogenital tract and feminization of male fetuses were observed.
Onderzoeken bij dieren vertonen een letaal effect op het embryo van estradiol en estradiolvaleraat zelfs bij betrekkelijk kleine doses; afwijkingen van de urogenitale tractus en een feminisatie van de mannelijke foetus werden vastgesteld.
Like other progestogens norethisterone causes virilization of female fetuses in rats and monkeys.
Zoals andere progestagenen induceert norethisteron een masculinisatie van de vrouwelijke foetus bij ratten en apen.
At high doses of norethisterone embryo-lethal effects were observed.
Embryoletale effecten werden waargenomen na toediening van hoge doses norethisteron.
Non-clinical data based on conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity and carcinogenic potential reveal no special hazard for humans apart from those already discussed in other sections of the summary of product characteristics.
Niet-klinische gegevens afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel, duiden niet op een speciaal risico voor de mens buiten deze die reeds in andere rubrieken van deze samenvatting van de productkenmerken zijn vermeld.
Hypromellose Triacetin Talc
Lactosemonohydraat Maïszetmeel Hydroxypropylcellulose Talk
23 6.3 Shelf life
23 Magnesiumstearaat
Keep the container in the outer carton in order to protect from light.
De kalenderverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
1 x 28 tablets or 3 x 28 tablets in calendar dial packs.
1 x 28 tabletten of 3 x 28 tabletten in kalenderverpakkingen.
The calendar dial pack with 28 tablets consists of the following 3 parts:
De kalenderverpakking met 28 tabletten bestaat uit 3 delen: – de bodem is in gekleurd ondoorzichtig polypropyleen – de externe cirkel is in transparant polystyreen – de centrale schijf is in gekleurd ondoorzichtig polystyreen.
[See Annex I – To be completed nationally]
[Zie Bijlage I - nationaal te implementeren]
Detailed information on this medicinal product is available on the website of:{name of MS/Agency}[PIQ-QRD1]
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van {naam van de lidstaat/naam van het nationaal bureau}
24 25 LABELLING
25 ETIKETTERING
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 0,5 mg/0,1 mg filmomhulde tabletten [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren]
estradiol/norethisterone acetate
estradiol/norethisteronacetaat
Each film-coated tablet contains: estradiol 0.5 mg (as hemihydrate), norethisterone acetate 0.1 mg
Iedere filmomhulde tablet bevat: estradiol 0,5 mg (als hemihydraat), norethisteronacetaat 0,1 mg
Activelle contains lactose.
Activelle bevat lactose.
Film-coated tablet 1 x 28 film-coated tablets 3 x 28 film-coated tablets
Filmomhulde tabletten 1 x 28 filmomhulde tabletten 3 x 28 filmomhulde tabletten
Read the package leaflet before use Oral use
Voor gebruik de bijsluiter lezen Oraal gebruik
Do not store above 25°C Do not refrigerate Keep the container in the outer carton, in order to protect from light
Bewaren beneden 25°C Niet in de koelkast bewaren De kalenderverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht
Activelle 0.5 mg/0.1 mg
Activelle 0,5 mg/0,1 mg
28 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
2 8 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
DISPENSER LABEL
ETIKET OP DE KALENDERVERPAKKING
estradiol/norethisterone acetate Oral use
estradiol/norethisteronacetaat Oraal gebruik
BATCH NUMBER
PARTIJ NUMMER
CONTENT BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY UNIT
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
MANUFACTURER
FABRIKANT
29 PACKAGE LEAFLET
29 BIJSLUITER
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally] Estradiol/norethisterone acetate
Activelle en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 0,5 mg/0,1 mg, filmomhulde tabletten [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren]
You may need to read it again • If you have further questions, ask your doctor or pharmacist • This medicine has been prescribed for you.
Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. • Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. • Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven.
It may harm them, even if their symptoms are the same as yours • If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. • Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
What Activelle is and what it is used for 2.
Wat is Activelle en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you take Activelle 3.
Wat u moet weten voordat u Activelle inneemt 3.
How to use Activelle 4.
Hoe wordt Activelle gebruikt 4.
How to store Activelle 6.
Hoe bewaart u Activelle 6.
WHAT ACTIVELLE IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS ACTIVELLE EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Activelle belongs to a group of hormone replacement therapy (HRT) medicines, called continuous combined HRT which are taken every day without interruptions.
Activelle behoort tot een groep geneesmiddelen voor hormonale substitutietherapie (HST), een zogenaamd continu gecombineerd HST-product dat elke dag wordt ingenomen zonder onderbreking.
Activelle is prescribed to relieve unpleasant symptoms like hot flushes, night sweats and vaginal dryness, which occur when the oestrogen levels decline and the periods stop (menopause).
Activelle wordt voorgeschreven voor de verlichting van onaangename symptomen zoals opvliegers, nachtelijk zweten en vaginale droogte, die voorkomen wanneer het oestrogeengehalte afneemt en de menstruatie stopt (menopauze).
Activelle is prescribed for women who have not had their womb removed, and whose periods stopped more than a year ago.
Activelle is bedoeld voor vrouwen bij wie de baarmoeder niet is verwijderd en bij wie de menstruatie al minstens één jaar is gestopt.
There is only limited experience of treating women older than 65 years with Activelle.
De ervaring met Activelle bij de behandeling van vrouwen ouder dan 65 jaar is beperkt.
BEFORE YOU TAKE ACTIVELLE
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACTIVELLE INNEEMT
Do not take Activelle If any of the following applies to you, talk to your doctor.
Neem Activelle niet in Als één van de onderstaande aandoeningen op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts.
Do not start taking Activelle: • If you are allergic (hypersensitive) to estradiol, norethisterone acetate or any of the other ingredients of Activelle (listed in section 6,“Further information”). • If you have or have had breast cancer, or if it is suspected • If you have cancer of the womb lining (endometrium), or if such an oestrogen dependent cancer is suspected • If you have any vaginal bleeding, which has not been diagnosed by your doctor • If you have endometrial hyperplasia (excessive growth of the womb lining) that is not being treated • If you have a blood clot (like deep vein thrombosis or lung embolism) or previously have had a blood clot without obvious cause, e.g. in connection with surgery or pregnancy • If you have recently had a heart attack, stroke, or have angina • If you have or have had a liver disorder and your liver tests have not returned to normal • If you have porphyria (a liver enzyme disease)
Start niet met het innemen van Activelle: • als u allergisch (overgevoelig) bent voor estradiol, norethisteronacetaat of voor één van de andere bestanddelen van Activelle (zie lijst in rubriek 6. “Aanvullende informatie”) • als u borstkanker heeft of heeft gehad, of indien het vermoed wordt • als u kanker van het baarmoederslijmvlies (endometrium) heeft, of indien een dergelijke oestrogeenafhankelijke kanker vermoed wordt • als u vaginale bloedingen heeft die niet door uw arts zijn gediagnosticeerd • als u endometriumhyperplasie heeft (overmatige groei van het baarmoederslijmvlies) die niet behandeld wordt • als u een bloedprop heeft (zoals een diepe veneuze trombose of longembolie) of in het verleden heeft gehad zonder duidelijke oorzaak, bv. in verband met een operatie of zwangerschap 31 • als u recent een hartinfarct, beroerte heeft gehad of als u angina (hartkramp) heeft • als u een leverziekte heeft of heeft gehad en uw leverwaarden niet zijn genormaliseerd • als u porfyrie heeft (een leverenzymaandoening).
Take special care with Activelle
Wees extra voorzichtig met Activelle Informeer uw arts als u één van de volgende aandoeningen heeft (of heeft gehad).
Your doctor may then want to follow your treatment up more closely.
Eventueel zal uw arts uw behandeling dan nauwkeuriger opvolgen.
Rarely, these conditions may come back or get worse during treatment with Activelle:
In zeldzame gevallen kunnen deze aandoeningen weer optreden of verergeren tijdens de behandeling met Activelle.
• If you have any condition affecting the womb lining, such as myoma (benign tissue tumour), endometriosis (presence of womb lining tissue outside the womb) or have had endometrial hyperplasia (excessive growth of the womb lining) • If you have a history of blood clots (thrombosis) or have risk factors for blood clots (these risk factors and symptoms for a blood clot are listed in section 4,“Other side effects of combined HRT”) • If any of your immediate family has had breast cancer, or other cancers related to oestrogen (endometrial cancer) • If you have high blood pressure • If you have a liver disorder such as liver adenoma (a benign tumour) • If you have a kidney or heart disorder • If you have diabetes or gallstone disease • If you have epilepsy or asthma • If you get migraines or severe headaches • If you have systemic lupus erythematosus (SLE, autoimmune collagen disease, which may affect many organ systems) • If you have high levels of fat in the blood (hypertriglyceridemia) • If you have otosclerosis (hearing loss sometimes linked to pregnancy).
• als u een aandoening aan het baarmoederslijmvlies heeft, zoals myoom (goedaardig gezwel), endometriose (aanwezigheid van baarmoederslijmvlies buiten de baarmoeder), of als u endometriumhyperplasie heeft gehad (overmatige groei van het baarmoederslijmvlies) • als u een voorgeschiedenis van bloedproppen (trombose) heeft of risicofactoren op het ontwikkelen van bloedproppen (deze risicofactoren en symptomen van vorming van bloeproppen zijn vermeld in rubriek 4, “Andere bijwerkingen van gecombineerde HST”) • als een naast familielid borstkanker heeft gehad of andere vormen van oestrogeen gerelateerde kanker (endometriumkanker) • als u een hoge bloeddruk heeft • als u een leverziekte heeft, zoals een leveradenoom (goedaardig gezwel) • als u een nier- of hartafwijking heeft • als u diabetes of galstenen heeft • als u epilepsie of astma heeft • als u migraine of ernstige hoofdpijn krijgt • als u systemische lupus erythematodes heeft (SLE, een auto-immuunziekte van het collageen, die veel organen kan aantasten) • als u een verhoogd vetgehalte in uw bloed heeft (hypertriglyceridemie) • als u otosclerose heeft (gehoorverlies, soms in verband gebracht met zwangerschap).
Medical check-ups Before you start taking Activelle, your doctor will inform you about the risks and benefits of the treatment (see also section 4, “Other side effects of combined HRT”).
Medische controle Voordat u begint met het innemen van Activelle zal uw arts u informeren over de risico´s en voordelen van de behandeling (zie ook rubriek 4, “Andere bijwerkingen van gecombineerde HST”).
Before you start treatment and regularly during treatment, your doctor will evaluate whether Activelle is a suitable treatment for you.
Voordat u met de behandeling start en op regelmatige tijdstippen tijdens de behandeling, zal uw arts beoordelen of Activelle een geschikte behandeling voor u is.
Your doctor will tell you how often you should go for periodic check-ups, taking into account your general state of health.
Afhankelijk van uw algemene gezondheidstoestand zal uw arts aangeven hoe vaak u een periodieke controle dient te hebben,.
If you have any close relative (mother, sister, maternal or paternal grandmother), who has suffered from serious illness, e.g. blood clot or breast cancer, you might also be at increased risk.
Als u een naast familielid heeft (moeder, zus, grootmoeder van moeders- of vaderskant), die een ernstige ziekte heeft gehad, bijvoorbeeld het optreden van een bloedprop of borstkanker, kunt u ook een verhoogd risico hebben.
You should therefore always tell your doctor about any close relative suffering from serious illness, and you should also tell your doctor about any changes, you might find in your breasts.
Daarom moet u uw arts altijd ernstige aandoeningen van naaste familieleden melden; dat geldt ook voor elke verandering die u aan uw borsten opmerkt.
As well as regular check-ups with your doctor, be sure to: • Regularly check your breasts for any changes, such as dimpling or sinking of the skin, changes in the nipple, or any lumps you can see or feel • Go for regular breast screening (mammography) and cervical smear tests.
Naast regelmatige medische controles bij uw arts is het aangewezen om: • regelmatig uw borsten te controleren op veranderingen, zoals kuiltjes of deukjes in de huid, veranderingen aan de tepel, of knobbels die u kunt zien of voelen • regelmatig een borstonderzoek (mammografie) en een uitstrijkje te laten uitvoeren.
If you need a blood test, tell your doctor that you are taking Activelle, since oestrogen can affect the results of certain laboratory tests.
Als een bloedonderzoek moet worden uitgevoerd, vertel dan uw arts dat u Activelle gebruikt, want oestrogenen kunnen de resultaten van bepaalde laboratoriumonderzoeken beïnvloeden.
If you are going to have surgery, talk to your doctor.
Infomeer uw arts als u een operatie moet ondergaan.
You may need to stop taking these tablets 4 to 6 weeks before the operation, to reduce the risk of a blood clot.
Om het risico op een bloedprop te verlagen, kan het nodig zijn dat u 4 tot 6 weken voorafgaande aan de operatie stopt met het gebruik van deze tabletten.
Your doctor will tell you when you can start treatment again.
Uw arts zal u vertellen wanneer u de behandeling kunt hervatten.
Stop taking Activelle If you are experiencing any of the following conditions below, stop taking Activelle, and contact your doctor immediately: • If you get a migraine-type headache for the first time • If you develop yellow skin or eyes (jaundice) or other liver problems • If your blood pressure goes up while you’re taking Activelle • If you become pregnant • If any of the conditions listed in section 2,“Do not take Activelle”, occur.
Stop met het innemen van Activelle Stop met het innemen van Activelle en raadpleeg onmiddellijk uw arts, bij één van de volgende situaties: • als u voor de eerste keer migraine-achtige hoofdpijn krijgt
Using other medicines Some medicines may reduce the effects of Activelle:
32 • als u gele verkleuring van de huid of van de ogen (geelzucht) krijgt of andere leverstoornissen • als uw bloeddruk omhoog gaat tijdens het gebruik van Activelle • als u zwanger wordt • bij één van de aandoeningen vermeld in rubriek 2, “Neem Activelle niet in”.
32 • Medicines used for epilepsy (such as phenobarbital, phenytoin and carbamazepin) • Medicines used for tuberculosis (such as rifampicin, rifabutin) • Medicines used for HIV infections (such as nevirapine, efavirenz, ritonavir and nelfinavir) • Herbal products containing St John’s Wort (Hypericum perforatum).
Inname van Activelle met andere geneesmiddelen Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van Activelle verminderen: • geneesmiddelen tegen epilepsie (zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine) • geneesmiddelen tegen tuberculose (zoals rifampicine, rifabutine) • geneesmiddelen tegen HIV-infecties (zoals nevirapine, efavirenz, ritonavir en nelfinavir) • geneesmiddelen op basis van kruiden die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.
Other medicines may increase the effects of Activelle: • Medicines containing ketoconazole (a fungicide).
Andere geneesmiddelen kunnen de activiteit van Activelle doen toenemen: • geneesmiddelen die ketoconazol (tegen schimmelinfectie) bevatten.
Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines including medicines obtained without a prescription, herbal medicines or other natural products.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen, kruidenpreparaten of andere natuurproducten.
Using Activelle with food and drink The tablets can be taken with or without food and drink.
Inname van Activelle met voedsel en drank De tabletten kunnen ingenomen worden met of zonder voedsel of drank.
Pregnancy and breast-feeding Do not take Activelle if you are pregnant or breast-feeding.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik geen Activelle als u zwanger bent of als u borstvoeding geeft.
Driving and using machines Activelle does not affect the use of any machines or the ability to drive safely.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Activelle heeft geen invloed op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Activelle contains lactose.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Activelle Activelle bevat lactose.
If you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking Activelle.
Indien u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u Activelle inneemt.
HOW TO USE ACTIVELLE
HOE WORDT ACTIVELLE GEBRUIKT
Always take Activelle exactly as your doctor has told you.
Volg bij het innemen van Activelle nauwgezet het advies van uw arts.
Take one tablet once a day, at about the same time each day Take the tablet with a glass of water.
Neem de tablet in met een glas water.
Take a tablet every day without stopping[PIQ-QRD2].
Neem iedere dag zonder onderbreking een tablet.
After you have used all 28 tablets in a calendar pack, go straight to using the next pack.
Wanneer de 28 tabletten van een kalenderverpakking opgebruikt zijn, begint u onmiddellijk met de volgende kalenderverpakking.
For instructions on the use of the calendar pack, see “USER INSTRUCTIONS” at the end of the package leaflet.
Zie “INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK” aan het einde van de bijsluiter voor aanwijzingen voor het gebruik van de kalenderverpakking.
You may start treatment with Activelle on any convenient day.
U kunt de behandeling met Activelle starten op iedere gewenste dag.
However, if you are switching from an HRT product where you have monthly bleeding, start your treatment straight after the bleeding has ended.
Indien u echter overstapt van een HST-product waarbij u maandelijkse bloedingen heeft, dient de behandeling te worden begonnen direct nadat de bloeding is opgehouden.
Your doctor should aim to prescribe the lowest dose for the shortest time that gives you relief from your symptoms.
Uw arts dient ernaar te streven de laagste dosis voor te schrijven voor een zo kort mogelijke periode die uw symptomen verlicht.
Talk to your doctor if your symptoms are not better after three months of treatment.
33 Wat u moet doen als u meer van Activelle heeft ingenomen dan u zou mogen
If you take more Activelle than you should If you have taken more Activelle than you should, or if for example a child has taken Activelle accidentally, talk to your doctor or hospital to assess the risk and for advice.
Van een overdosis Activelle kunt u misselijk worden en gaan braken.
An overdose of Activelle could make you feel sick or vomit.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Activelle in te nemen
If you forget to take Activelle If you forget to take your tablet at the usual time, take it within the next 12 hours.
Als u bent vergeten uw tablet in te nemen op het gebruikelijke tijdstip, neem deze dan alsnog binnen de eerstvolgende 12 uur in.
If more than 12 hours have gone by, start again as normal the next day.
Als meer dan 12 uur voorbij zijn, ga dan de volgende dag door als gebruikelijk.
33 Forgetting a dose may increase the likelihood of breakthrough bleeding and spotting unless you have had your womb removed.
Als u een tablet bent vergeten, is er meer kans op een doorbraakbloeding of lichte bloedingen (spotting) tenzij uw baarmoeder is verwijderd.