qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Member States’ competent authorities will continue to keep the product under regular review.
De bevoegde instanties van de lidstaten zullen het geneesmiddel regelmatig aan nieuw onderzoek onderwerpen.
EMEA/ 378451/ 07
EMEA/378451/07
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGERS, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN
1 Marketing Authorisation Holders
1 Houders van de vergunning voor het in de handel brengen
Marketing Authorisation Holder
Houder van de vergunning voor het in Fantasienaam de handel brengen
film-coated tablet
filmomhulde tablet
Genericon Pharma Ges. m. b. H.
Genericon Pharma Ges.m.b.H.
BE - Belgium
BE - België
BG - Bulgaria
BG - Bulgarije
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
CS - Tsjechië AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
Ingers Industrial Solutions S. R. O.
CS - Tsjechië Ingers Industrial Solutions S.R.O.
617 00 Brno CY - Cyprus
CY - Cyprus
DA - Denmark
DA - Denemarken
AstraZeneca A/ S Roskildevej 22 2620 Albertslund
AstraZeneca A/S Roskildevej 22 2620 Albertslund
3 Member State
Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3
FI - Finland
89079 Ulm Germany FI - Finland
20 Queen Frederiks Street, Office 301 1066 Nicosia, Cyprus FI - Finland
FI - Finland
FI - Finland
El Greco House 20 Queen Frederiks Street, Office 301 1066 Nicosia, Cyprus FI - Finland
20097 Hamburg, Germany FI - Finland
FI - Finland
H-2045 IS - Iceland
Toedieningsweg
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
United Kingdom IT – Italië
Astrazeneca S. P. A.
Astrazeneca S.P.A.
PT - Portugal
7 Lidstaat
Generis Farmacêutica, S. A.
Rua Humberto Madeira, 7 Valejas - 2745-663 Barcarena PT - Portugal Generis Farmacêutica, S.A.
PT - Portugal
PT - Portugal Generis Farmacêutica, S.A.
PT - Portugal
PT - Portugal Farma-APS, Produtos Farmacêuticos, S.A.
AstraZeneca UK Ltd, 600 Capability Green Luton, Bedfordshire, LU1 3LU, UK
RO - Roemenië AstraZeneca UK Ltd, 600 Capability Green Luton, Bedfordshire, LU1 3LU, UK
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
SK – Slowakije AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
AstraZeneca UK Limited
SL - Slovenië AstraZeneca UK Limited 15 Stanhope Gate London, W1K 1LN United Kingdom
AstraZeneca AB Västra Mälarehamnen 9 SE-151 85 Södertälje
SV - Zweden AstraZeneca AB Västra Mälarehamnen 9 SE-151 85 Södertälje
AstraZeneca UK Limited Horizon Place 600 Capability Green Luton, Bedfordshire LU1 3LU
UK – Verenigd AstraZeneca UK Limited
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN, OPGESTELD DOOR HET EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BICALUTAMIDE 150 mg CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS (see Annex I)
GENEESMIDDELEN MET BICALUTAMIDE 150 MG (zie bijlage I)
Bicalutamide 150 mg is marketed in the EU following national and Mutual Recognition application procedures.
Bicalutamide 150 mg is in de EU na nationale aanvraagprocedures en procedures voor wederzijdse erkenning in de handel gebracht.
Its authorised indications include the treatment of patients with locally advanced prostate cancer, as an immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy.
De goedgekeurde indicaties van bicalutamide zijn onder meer de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker, als directe monotherapie of als adjuvans bij de behandeling door middel van radicale prostatectomie of radiotherapie.
In 2004, 2 publications were published detailing a pre-planned 2nd analysis of the Casodex (bicalutamide) Early Prostate Cancer (EPC) study programme.
In 2004 zijn er twee publicaties verschenen waarin in detail een reeds geplande tweede analyse van het Early Prostate Cancer (EPC) -programma met Casodex (bicalutamide) wordt beschreven.
These same data were considered by the UK, the Reference Member State (RMS) for the Mutual Recognition Procedure (MRP), in 2003.
Dezelfde gegevens werden in 2003 beoordeeld door het Verenigd Koninkrijk, de rapporterende lidstaat voor de wederzijdse-erkenningsprocedure.
At that time, the RMS concluded that Casodex (bicalutamide) 150 mg should not be used in the treatment of ‘ localised’ prostate cancer, however, it was concluded that the benefit/ risk balance remained positive for selected patients in ‘ locally advanced’ prostate cancer, as immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy.
Destijds concludeerde de rapporterende lidstaat dat Casodex (bicalutamide) 150 mg niet mag worden gebruikt bij de behandeling van 'gelokaliseerde' prostaatkanker, maar ook werd geconcludeerd dat de baten/risicoverhouding positief bleef voor specifieke patiënten met ‘ lokaal gevorderde 'prostaatkanker, als directe monotherapie, of als adjuvans bij de behandeling door middel van radicale prostatectomie of radiotherapie.
Section 5.1 of the SPC was amended to note that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, might be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing.
Rubriek 5.1 van de samenvatting van de productkenmerken werd gewijzigd om aan te geven dat voor een patiënt met een laag risico van ziekteprogressie, met name in de adjuvante setting na radicale prostatectomie, de optimale medicamenteuze behandeling mogelijk bestaat uit uitstel van hormonale behandeling tot er aanwijzingen zijn dat de ziekte zich verder uitbreidt.
Following their own review of these data carried out in 2004 and due to their resulting concerns over the benefit/ risk balance of bicalutamide 150 mg in locally advanced prostate cancer, the Belgian Regulatory Authority suspended their national Marketing Authorisation for Casodex (bicalutamide) 150 mg in August 2005.
Na haar eigen beoordeling van deze gegevens in 2004 en in verband met haar hieruit voortvloeiende bedenkingen ten aanzien van de baten/risicoververhouding van bicalutamide 150 mg bij lokaal gevorderde prostaatkanker, schorste de Belgische bevoegde instantie in augustus 2005 de vergunning voor het in de handel brengen van Casodex (bicalutamide) 150 mg.
In view of the concerns related to safety and efficacy for bicalutamide 150 mg the National Competent Authority (NCA) in Belgium considered it to be in the interest of public health to perform a new benefit/ risk assessment.
Met het oog op de bedenkingen ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid van bicalutamide 150 mg achtte de nationale bevoegde instantie in België het in het belang van de volksgezondheid een nieuwe beoordeling van de baten en risico's uit te voeren.
Therefore, Belgium referred the issue on 27 July 2006 for consideration by CHMP under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended.
Daarom verwees België krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, als gewijzigd, de kwestie op 27 juli 2006 naar het CHMP ter beoordeling.
The 4 issues raised in the referral concern the analyses of the Early Prostate Cancer Programme (EPC):
De vier ter sprake gebrachte kwesties in de verwijzingsprocedure zijn:
- the lack of an overall survival benefit versus adverse events in ‘ locally advanced prostate cancer’;
‘ lokaal gevorderde prostaatkanker’,
- statistical concerns regarding multiplicity;
- statistische problemen met betrekking tot multipliciteit,
- the standard of care for the placebo group in the relevant studies;
- de zorgstandaard voor de placebogroep in de betreffende onderzoeken,
Based on the concerns raised, the following questions were posed to the Applicants/ MAHs as part of the consolidated CHMP List of Questions, the responses to which were the basis of the CHMP reassessment of the benefit/ risk balance:
Op grond van de aangevoerde bedenkingen werden aan de aanvragers/vergunninghouders als onderdeel van de samengevoegde lijst met vragen van het CHMP de volgende vragen gesteld, waarbij de hierop gegeven antwoorden de basis vormden voor de herbeoordeling van de baten/risicoverhouding door het CHMP:
1/ How does the company justify the indication of bicalutamide 150 mg for locally advanced prostate cancer knowing the absence of statistically significant overall survival and the important side effects?
1 / Hoe rechtvaardigt de firma de indicatie van bicalutamide 150 mg voor lokaal gevorderde prostaatkanker in de wetenschap dat er geen statistische significantie bestaat voor totale overleving en van de zwaarwegende bijwerkingen?
2/ How does the company justify the absence of adjustment for tests of multiplicity in the analysis of the EPC results?
11 2 / Hoe rechtvaardigt de firma het ontbreken van aanpassingen voor multipliciteitsonderzoek bij de analyse van de EPC-resultaten?
3/ How does the company justify that the placebo arm did not receive an adequate treatment according to the present standard of care and why this is not taken into account in the analysis of the EPC results?
3 / Hoe rechtvaardigt de firma dat de placeboarm geen adequate behandeling volgens de huidige zorgstandaard ontving en waarom hiermee geen rekening is gehouden bij de analyse van de EPC-resultaten?
4/ How can the company rule out any role of bicalutamide 150 mg in the increased mortality due to heart failure in the Casodex arm of the EPC trial?
4 / Hoe kan de firma een eventuele rol van bicalutamide 150 mg bij de verhoogde mortaliteit als gevolg van hartfalen in de Casodex-arm van het EPC-onderzoek uitsluiten?
Further, the referral concerned only
De verwijzingsprocedure omvatte zowel alle lopende aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen als ook alle vergunningen voor het in de handel brengen voor geneesmiddelen die 150 mg bicalutamide bevatten.
11 the locally advanced prostate cancer indication based on the Early Prostate Cancer study programme, and the directly related wording in sections 4.1 and 5.1 of the SPC.
Verder, de verwijzingsprocedure betrof enkel de lokaal gevorderde prostaatkanker indicatie gebaseerd op het Early Prostate Cancer-programma, en de daarmee gerelateerde bewoording in rubrieken 4.1 en 5.1 van de SPC.
Other aspects of the SPC and the other indication for bicalutamide 150 mg, which is approved in some EU member states, were not within the scope of the referral.
Andere aspecten van de SPC en de andere indicaties voor 150 mg bicalutamide, welke in een aantal EU lidstaten zijn goedgekeurd, waren geen onderdeel van de verwijzingsprocedure.
Benefit/ Risk considerations
Overwegingen betreffende baten en risico's
When the EPC programme was initiated more than 8 years ago, the aim was to document the benefit of early bicalutamide therapy versus placebo as monotherapy or adjuvant therapy to surgery or radiotherapy.
Toen het EPC-programma meer dan 8 jaar geleden van start ging, had dit tot doel het voordeel van vroegtijdige behandeling met bicalutamide versus placebo als monotherapie of adjuvante behandeling bij chirurgie of radiotherapie met documentatie te onderbouwen.
The lack of broad consensus in the standard of care for early prostate cancer makes it difficult to study.
Door gebrek aan brede consensus over de standaard van de zorg bij vroege prostaatkanker is het moeilijk onderzoek te doen.
The EPC study was an empirical design, that is to say, it generally compared Casodex (bicalutamide) to the standard of care in each region involved.
Het EPC- onderzoek had een empirische opzet, dat wil zeggen dat hierin Casodex (bicalutamide) in het algemeen werd vergeleken met de zorgstandaard in iedere betrokken regio.
It is acknowledged that overall there is no statistically significant survival benefit in locally advanced prostate cancer.
Erkend wordt dat er in het algemeen geen sprake is van een statistisch significant voordeel in termen van overleving in geval van lokaal gevorderde prostaatkanker.
However, the EPC study was positive for the primary progression free survival (PFS) endpoint, both overall and in the locally advanced subgroups.
Het onderzoek was echter positief voor het primaire eindpunt van progressievrije overleving, zowel in het algemeen als wat betreft de subgroepen met lokaal gevorderde stadia.
At the initial authorisation of the early prostate cancer indication, the data for overall survival were too immature to allow an analysis, however it makes sense to subsequently analyse this endpoint in the same subgroups, and there are favourable trends in overall survival for patients with locally advanced disease receiving Casodex (bicalutamide) alone, and for patients also receiving radiotherapy.
Het is niettemin zinvol om achteraf dit eindpunt in dezelfde subgroepen te analyseren en er zijn gunstige tendensen wat betreft de algehele overleving voor patiënten met lokaal gevorderde ziekte die uitsluitend met Casodex (bicalutamide) worden behandeld en voor patiënten die ook radiotherapie krijgen.
As regards the multiplicity issue raised, it is considered appropriate to look at subgroups from a statistical viewpoint, as they have helped to narrow the indication to patients with a more favourable benefit/ risk balance for bicalutamide 150 mg.
Wat betreft het genoemde probleem van multipliciteit wordt het als juist gezien om vanuit een statistisch oogpunt naar de subgroepen te kijken, aangezien deze ertoe hebben bijgedragen dat de indicatie wordt beperkt tot patiënten met een gunstiger baten/risicoverhouding voor bicalutamide 150 mg.
These are also not arbitrary subgroups, but are implicit in the proposed indication, correspond to the way prostate cancer is classified, managed and studied, and the results are consistent with what might be expected.
Het betreft hier ook geen willekeurige subgroepen, maar subgroepen die onlosmakelijk deel uitmaken van de voorgestelde indicatie en die aansluiten bij de manier waarop prostaatkanker wordt geclassificeerd, behandeld en onderzocht en de resultaten komen overeen met wat kan worden verwacht.
It seems intuitive that for good prognosis patients who have also received treatment of curative intent, the addition of bicalutamide might confer less benefit than in other patients.
Het lijkt vanzelfsprekend dat voor patiënten met een goede prognose die ook een behandeling met curatieve intentie hebben ontvangen, de toevoeging van bicalutamide mogelijk minder zinvol is dan voor andere patiënten.
In addition, the survival advantage observed in patients with locally advanced disease receiving radiotherapy appears to be consistent with that seen in previous studies, and a synergistic effect with radiotherapy is plausible.
Daarnaast lijkt het waargenomen voordeel ten aanzien van overleving bij patiënten met lokaal gevorderde ziekte die radiotherapie krijgen, overeen te komen met waarnemingen in eerdere onderzoeken, en een synergetisch effect met radiotherapie is aannemelijk.
It is difficult to obtain overall survival data in patients with early prostate cancer due to its insidious course.
Het is lastig gegevens over de totale overleving te verkrijgen van patiënten met prostaatkanker in een vroeg stadium vanwege het sluipende beloop van de ziekte.
For these reasons, the CHMP considers that the progression-free survival results are important and can be considered on their merits.
Daarom is het CHMP van mening dat de resultaten voor progressievrije overleving belangrijk zijn en op hun eigen merites kunnen worden beoordeeld.
Disease progression may be associated with problems such as painful bone metastases, cord compression, pathological fractures and urinary obstruction.
Ziekteprogressie kan gepaard gaan met problemen als pijnlijke botmetastasen, ruggenmergcompressie, pathologische fracturen en urinewegobstructie.
The PFS results are given again below:
De resultaten voor progressievrije overleving staan hieronder vermeld:
Progression-free survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Gebeurtenissen (%) bij met placebo
Analysis population
Hazard ratio
Events (%) in Casodex patients
met Casodex behandelde
Events (%) in placebo patients
behandelde
Hazard ratio (95% CI)
(95%
Watchful waiting Radiotherapy Radical prostatectomy
controle ('watchful waiting')
193/ 335 (57.6) 66/ 161 (41.0) 179/ 870 (20.6)
Radiotherapie Radicale prostatectomie
222/ 322 (68.9) 86/ 144 (59.7) 213/ 849 (25.1)
86/144 (59,7) 213/849 (25,1)
0.60 (0.49 to 0.73) 0.56 (0.40 to 0.78) 0.75 (0.61 to 0.91)
0,56 (0,40 tot 0,78) 0,75 (0,61 tot 0,91)
In particular, there is a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival in the patients with locally advanced prostate cancer who received Casodex (bicalutamide) as compared to placebo (58% versus 69% progressors in patients who were not receiving adjuvant surgery or radiotherapy).
Met name bij de patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker die Casodex (bicalutamide) kregen toegediend is er sprake van een statistisch significante en klinisch belangrijke verbetering van de progressievrije overleving in vergelijking met placebo (58% versus 69% patiënten met progressie onder degenen bij wie geen adjuvante chirurgie of radiotherapie werd toegepast).
Benefit is generally a function of risk progression and in patients with locally advanced disease; benefit is reduced after surgery or in cases where radiotherapy is likely to be curative.
Het voordeel is doorgaans een functie van het risico van progressie bij patiënten met lokaal gevorderde ziekte; het voordeel is kleiner na chirurgie of in gevallen waarbij radiotherapie waarschijnlijk tot genezing zal leiden.
With reference to the adequacy of treatment in the placebo group in the EPC studies, given that at the time of initiation of these studies there was no widely agreed standard of care in locally advanced prostate cancer (something which remains the case), the empirical design of the studies, which compared Casodex (bicalutamide) 150mg or placebo when given as an adjunct to “ standard care” is considered reasonable.
Gezien het feit dat op het moment dat deze onderzoeken van start gingen, er nog geen algemeen geaccepteerde zorgstandaard voor lokaal gevorderde prostaatkanker bestond (wat in feite nog steeds geldt), wordt ten aanzien van de geschiktheid van de behandeling in de placebogroep in de EPC- onderzoeken de empirische opzet van de onderzoeken waarin Casodex (bicalutamide) 150 mg of placebo bij toediening als adjuvans aan 'standaardzorg' werd vergeleken, als aanvaardbaar beschouwd.
12 None of the EPC trials mandated that treatment be withheld from patients in the placebo group until clinical progression.
In geen van de EPC-onderzoeken was een van de voorwaarden dat patiënten in de placebogroep behandeling zou worden onthouden tot er sprake was van klinische progressie.
The median PSA levels on initiation of active therapy for each subgroup are above the thresholds in current European Association of Urology (EAU) guidance.
De mediane PSA- spiegels bij instelling van werkzame behandeling lagen voor elke subgroep boven de drempelwaarden genoemd in de huidige richtlijnen van de European Association of Urology (EAU).
These results should of course be balanced against the well-known tolerability issues of Casodex (bicalutamide).
Deze resultaten moeten natuurlijk worden afgewogen tegen de algemeen bekende problemen van de verdraagbaarheid van Casodex (bicalutamide).
Gynaecomastia and breast pain have been highlighted (mainly in the 1st year of intake) and can be managed in many patients.
In de klinische onderzoeken waren deze verschijnselen bij ca.
In the clinical studies this was severe in around 5% of patients.
5% van de patiënten ernstig.
Gynaecomastia may not resolve spontaneously following cessation of therapy, particularly after prolonged treatment.
Gynaecomastie verdwijnt mogelijk niet spontaan na stopzetting van de behandeling, met name niet na langdurige behandeling.
EAU guidelines suggest the use of prophylactic breast radiation, tamoxifen or aromatase inhibitors to manage these symptoms, although they are not licensed in this use.
EAU-richtlijnen suggereren de toepassing van profylactische borstbestraling, tamoxifen of aromataseremmers om deze verschijnselen aan te pakken, hoewel deze behandelingen voor deze toepassing niet zijn goedgekeurd.
The requested additional analyses of the EPC trial data confirm an increased risk for deaths coded as heart failures (however, with no overall excess risk in the cardiovascular system), an increased risk of urogenital symptoms (including gynaecomastia and breast pain) mainly during the first year of intake, and further indicate the absence of an adverse effect on thromboembolic events during the follow-up (supported by a pattern of events inconsistent with hormonal effects).
De gevraagde aanvullende analyses van de gegevens van de EPC-onderzoeken bevestigen een verhoogd risico van sterfgevallen gecodeerd als hartfalen jaren (echter zonder algeheel sterk verhoogd risico met betrekking tot het cardiovasculaire stelsel) en een verhoogd risico van urogenitale verschijnselen (waaronder gynaecomastie en pijnlijke borsten), voornamelijk in het eerste jaar van inname; verder duiden de analyses op het ontbreken van een negatief effect op trombo-embolische gebeurtenissen tijdens follow-up (ondersteund door een patroon van gebeurtenissen dat niet past bij hormonale effecten).
There was no evidence of an overall excess mortality.
Er waren geen aanwijzingen voor een sterk verhoogde algehele mortaliteit.
With reference to heart failure mortality, the MAHs have submitted a limited amount of new data since this issue was last assessed, namely results from a further clinical study, an updated literature review and an updated review of their safety database.
Met betrekking tot de mortaliteit als gevolg van hartfalen hebben de vergunninghouders een kleine hoeveelheid nieuwe gegevens overgelegd sinds deze kwestie voor het laatst is beoordeeld, namelijk de resultaten van een aanvullend klinisch onderzoek, een bijgewerkt literatuuroverzicht en een bijgewerkte beoordeling van hun databestand met veiligheidsgegevens.
The numbers involved are relatively small, there is no consistent pattern for heart failure deaths over the longer term, and there is some unreliability in selecting this as a cause of death.
De desbetreffende aantallen zijn betrekkelijk klein, er bestaat geen consistent patroon voor overlijden als gevolg van hartfalen op langere termijn en er is sprake van enige onbetrouwbaarheid wat betreft het aanwijzen van hartfalen als doodsoorzaak.
However, an association with bicalutamide cannot be ruled out.
Een verband met bicalutamide kan echter niet worden uitgesloten.
Whilst the pattern of adverse events argues against a role for raised oestrogen levels, it is known that the myocardium has androgen receptors, and it might be affected by long-term androgen deprivation.
Hoewel het patroon van ongewenste voorvallen pleit tegen een rol voor verhoogde oestrogeenspiegels, is bekend dat het myocard androgeenreceptoren bezit en kan worden aangetast door een langdurig tekort
However, the numbers of cases involved are relatively small, and there is no clear temporal relationship.
Het aantal desbetreffende gevallen is echter tamelijk klein en er bestaat geen duidelijk temporeel verband.
The majority of patients with heart failure had confounding factors at study entry, and the causality assessment of investigators for all deaths ascribed to heart failure was “ not related”.
Bij de meeste patiënten met hartfalen was er sprake van verstorende factoren bij opname in het onderzoek en de causaliteitsbeoordeling door de onderzoekers van alle sterfgevallen toegeschreven aan hartfalen luidde 'niet gerelateerd'.
Regarding the heart failure deaths, the allocation of cause of death is known to be unreliable, and very few post-mortems were done.
Van de sterfgevallen door hartfalen is bekend dat de benoeming van de doodsoorzaak onbetrouwbaar is en dat er maar in zeer weinig gevallen postmortaal onderzoek is verricht.
Due to a small number of relevant subjects, no conclusions could be drawn regarding the contribution of tamoxifen or radiotherapy to cardiovascular outcomes, or on whether tamoxifen exposure had a synergistic effect on efficacy.
Vanwege het kleine aantal relevante proefpersonen konden er geen conclusies worden getrokken over de bijdrage van tamoxifen of radiotherapie aan cardiovasculaire uitkomsten of over een synergetisch effect op de werkzaamheid van blootstelling aan tamoxifen.
However, it is not possible to entirely “ rule out” thromboembolic events as contributory explanation of increased cardiovascular mortality.
Trombo-embolische gebeurtenissen kunnen echter niet volledig worden 'uitgesloten' als onderdeel van de verklaring van de verhoogde cardiovasculaire mortaliteit.
The need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
Aanvullend onderzoek naar cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is dus nog steeds noodzakelijk.
A new pharmacoepidemiological study will be undertaken as part of an agreed Risk Management Plan (RMP), a post-opinion commitment to get a better understanding of cardiovascular risk.
Er wordt een nieuw farmaco-epidemiologisch onderzoek uitgevoerd in het kader van een overeengekomen risicobeheerprogramma, een verplichting tot inspanningen om na het advies meer inzicht te verkrijgen in het cardiovasculaire risico.
The aim of the study is to estimate the incidence of heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in patients with prostate cancer, compared to the general population.
Dit onderzoek heeft tot doel een inschatting te maken van de incidentie van hartfalen, cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met prostaatkanker ten opzichte van de algehele populatie.
Further, the study will include prostate cancer subgroups to include those on Casodex (bicalutamide), and those treated with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analogues, orchidectomy, and other hormonal therapies.
Bovendien worden in het onderzoek subgroepen met prostaatkanker opgenomen, waaronder degenen die met Casodex (bicalutamide) worden behandeld en degenen behandeld met LHRH-analoga, orchidectomie en andere hormonale behandelingen.
The 4th analysis of the EPC data will also be provided when available.
De vierde analyse van de EPC-gegevens wordt eveneens overgelegd zodra deze beschikbaar is.
In conclusion, the heart failure data remain a concern and are inconclusive, but do not significantly alter the benefit/ risk balance in locally advanced prostate cancer patients.
Samengevat kan worden gesteld dat de gegevens betreffende hartfalen een punt van zorg blijven en niet eenduidig zijn, maar dat ze geen substantiële invloed hebben op de baten/risicoverhouding bij patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker.
However, these data do support the Committee’ s position that the indication should be restricted to selected patients with locally advanced prostate cancer at high risk of disease progression.
Deze gegevens ondersteunen echter het standpunt van het CHMP dat de indicatie beperkt moet blijven tot specifieke patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker met een hoog risico van ziekteprogressie.
How such patients are identified could be based on criteria such as PSA levels, Gleason score and stage of disease.
Dergelijke patiënten zouden kunnen worden geïdentificeerd aan de hand van criteria als PSA-spiegels, Gleason-score en ziektestadium.
A more specific target population is hard to define from the EPC data, and the general term “ high risk” better accommodates wide differences in local practice and inevitable changes in the standard of care, and takes into account the many variables in the individual patient which may contribute to risk of progression.
Een specifiekere doelpopulatie is moeilijk aan de hand van de EPC- gegevens te definiëren; de algemene term 'hoog risico' sluit beter aan op de uiteenlopende verschillen in lokale praktijkvoering en onvermijdelijke veranderingen in de zorgstandaard en houdt rekening met de talrijke variabelen bij de individuele patiënt die kunnen bijdragen aan het risico van progressie.
Patients and clinicians should decide on the most appropriate treatment on an individual basis, discussing efficacy and tolerability aspects of all available treatments, all available risk factors for disease progression, and taking into account the lifestyle of the patient.
Patiënten en artsen moeten op individuele basis een beslissing nemen over de meest aangewezen behandeling, waarbij van alle beschikbare behandelingen de werkzaamheid en verdraagbaarheid moeten worden besproken, evenals alle bestaande risicofactoren voor ziekteprogressie, waarbij rekening wordt gehouden met de leefstijl van de patiënt.
The SPC has been amended accordingly and notes in section 5.1 that, for patients with locally advanced disease “ A reduction in risk of objective disease progression… was most evident in those at highest risk of disease progression.
In rubriek 5.1 van de SPC is ook een samenvatting opgenomen van de resultaten op het gebied van werkzaamheid uit het EPC-onderzoek.
Therefore, clinicians may
REDENEN VOOR DE
13 decide that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, may be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing .” Section 5.1 of the SPC also includes a summary of the efficacy results from the EPC study.
VA
Whereas
SAMENVATTING
The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing bicalutamide 150 mg.
het CHMP de verwijzing krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/ 83/ EG, als gewijzigd, voor geneesmiddelen die bicalutamide 150 mg bevatten heeft bestudeerd;
The Committee considered that bicalutamide 150 mg is effective in the treatment of locally advanced prostate cancer; however the CHMP considered that the therapeutic indication should be restricted to treatment of patients at high risk of disease progression.
het CHMP van mening was dat bicalutamide 150 mg effectief is bij de behandeling van lokaal gevorderde prostaatkanker, is het CHMP echter van mening dat de therapeutische indicatie beperkt moet blijven tot de behandeling van patiënten met een hoog risico van ziekteprogressie;
In view of the available data, the CHMP concluded that a potential association between the use of bicalutamide 150 mg and heart failure cannot be ruled out and therefore considered that the need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
het CHMP in het licht van de beschikbare gegevens concludeerde dat een mogelijk verband tussen het gebruik van bicalutamide 150 mg en hartfalen niet kan worden uitgesloten en derhalve van mening is dat verder onderzoek naar cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit noodzakelijk blijft.
To address this concern, a new epidemiological study will be performed, as part of an agreed Risk Management Plan.
Om dit probleem aan te pakken wordt een nieuw epidemiologisch onderzoek uitgevoerd, als onderdeel van een overeengekomen risicobeheerprogramma;
The CHMP concluded that the benefit/ risk balance of bicalutamide 150 mg containing medicinal products in the agreed restricted indication is favourable.
het CHMP concludeerde dat de baten/ risicoverhouding van geneesmiddelen met bicalutamide 150 mg binnen de overeengekomen beperkte indicatie gunstig is,
As a consequence, the CHMP has recommended to maintain the Marketing Authorisations for all medicinal products and to grant Marketing Authorisations for all applications referred to in Annex I of the Opinion in accordance with the amendments to the relevant sections of the Summary of Product Characteristics, set out in Annex III of the Opinion.
adviseert het CHMP derhalve de vergunningen voor het in de handel brengen voor alle geneesmiddelen te handhaven en vergunningen voor het in de handel brengen te verlenen voor alle aanvragen als vermeld in bijlage I van het advies, in overeenstemming met de wijzigingen voor de desbetreffende rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken, uiteengezet in bijlage III van het advies.
14 ANNEX III
15 BIJLAGE III
AMENDMENTS TO THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
WIJZIGINGEN AAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
This Annex III (Amendments to the Summary of Product Characteristics) is the one that was Annexed to the Commission Decision on this Article 31 referral for bicalutamide 150 mg containing medicinal products.
Deze bijlage III (Wijzigingen aan de samenvatting van de productkenmerken) is de bijlage gevoegd bij het Besluit van de Commissie inzake deze artikel 31-verwijzing voor bicalutamide (150 mg) bevattende geneesmiddelen.
The text was valid at that time.
De tekst was te dien tijde geldig.
After the Commission Decision, the Member State competent authorities will update Annex III as required.
Na het Besluit van de Commissie zullen de bevoegde instanties van de lidstaten bijlage III als vereist actualiseren.
Therefore, Annex III may not necessarily represent the current text.
Bijlage III zal dan eventueel afwijken van onderhavige tekst.
15 AMENDMENTS TO BE INCLUDED IN THE RELEVANT SECTION OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS FOR BICALUTAMIDE 150MG CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS
16 WIJZIGINGEN OP TE NEMEN IN DE RELEVANTE RUBRIEKEN VAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN VOOR GENEESMIDDELEN DIE 150 MG BICALUTAMIDE BEVATTEN
[Invented name] 150mg is indicated either alone or as adjuvant to radical prostatectomy or radiotherapy in patients with locally advanced prostate cancer at high risk for disease progression (see section 5.1).
[Fantasienaam] 150 mg is geïndiceerd voor patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker met een hoog risico op progressie van de ziekte, alleen of als adjuvante behandeling bij radicale prostatectomie of radiotherapie (zie rubriek 5.1).
CASODEX (Bicalutamide) 150 mg was studied as a treatment for patients with localised (T1-T2, N0 or NX, M0) or locally advanced (T3-T4, any N, M0; T1-T2, N+, M0) non-metastatic prostate cancer in a combined analysis of 3 placebo controlled double-blind studies in 8113 patients, where CASODEX was given as immediate hormonal therapy or as adjuvant to radical prostatectomy or radiotherapy, (primarily external beam radiation).
Hierbij werd CASODEX gegeven als directe hormonale behandeling of als adjuvante behandeling bij radicale prostatectomie of radiotherapie (voornamelijk externe bestraling).
At 7.4 years median follow up, 27.4% and 30.7% of all CASODEX and placebo-treated patients, respectively, had experienced objective disease progression.
Na een mediane follow-up van 7,4 jaar hadden respectievelijk 27,4% en 30,7% van de met CASODEX en placebo behandelde patiënten een objectieve progressie van de ziekte ervaren.
A reduction in risk of objective disease progression was seen across most patient groups but was most evident in those at highest risk of disease progression.
Een reductie van het risico op objectieve progressie van de ziekte werd bij de meeste groepen patiënten waargenomen, maar deze was het meest duidelijk voor patiënten met het hoogste risico op progressie van de ziekte.
Therefore, clinicians may decide that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, may be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing.
Voor een optimale medische strategie kunnen clinici daarom beslissen de hormonale behandeling uit te stellen, totdat er tekenen zijn van progressie van de ziekte bij patiënten met een laag risico op progressie van de ziekte, in het bijzonder bij adjuvante behandeling na radicale prostatectomie.
No overall survival difference was seen at 7.4 years median follow up with 22.9% mortality (HR=0.99; 95% CI 0.91 to1.09).
Er werd geen verschil waargenomen in de algehele overleving na 7,4 jaar mediane follow-up met 22,9% mortaliteit (HR=0.99; 95% CI 0.91 to1.09).
However, some trends were apparent in exploratory subgroup analyses.
Desalniettemin waren enkele trends zichtbaar in verdere analyses van de subgroepen.
Progression-free survival and overall survival data for patients with locally advanced disease are summarised in the following tables:
In de tabellen hieronder zijn de cijfers over progressievrije overleving en algehele overleving van patiënten met lokaal gevorderde ziekte samengevat.
Progression-free survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Progressievrije overleving bij lokaal gevorderde ziekte per behandelgroep
Events (%) in Events (%) in placebo Hazard ratio CASODEX patients patients (95% CI)
Geanalyseerde populatie Waakzaam afwachten Radiotherapie
193/ 335 (57.6) 222/ 322 (68.9) 0.60 (0.49 to 0.73) 66/ 161 (41.0) 86/ 144 (59.7) 0.56 (0.40 to 0.78)
Voorvallen (%) bij Voorvallen (%) bij Hazard ratio CASODEX patiënten placebo patiënten (95% CI) 193/ 335 (57.6) 222/ 322 (68.9) 0.60 (0.49 tot 0.73) 66/ 161 (41.0) 86/ 144 (59.7) 0.56 (0.40 tot 0.78)
Radical prostatectomy
Radicale prostatectomie
179/ 870 (20.6)
179/ 870 (20.6)
213/ 849 (25.1)
213/ 849 (25.1)
0.75 (0.61 to 0.91)
0.75 (0.61 tot 0.91)
Overall survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Algehele overleving bij lokaal gevorderde ziekte per behandelgroep
Analysis population
Geanalyseerde populatie Waakzaam afwachten Radiotherapie
Deaths (%) in Deaths (%) in placebo Hazard ratio CASODEX patients patients (95% CI)
Sterfte (%) bij Sterfte (%) bij Hazard ratio CASODEX patiënten placebo patiënten (95% CI) 164/ 335 (49.0) 183/ 322 (56.8) 0.81 (0.66 tot 1.01) 49/ 161 (30.4) 61/ 144 (42.4) 0.65 (0.44 tot 0.95)
Watchful waiting Radiotherapy
Geanalyseerde populatie
164/ 335 (49.0) 183/ 322 (56.8) 0.81 (0.66 to 1.01) 49/ 161 (30.4) 61/ 144 (42.4) 0.65 (0.44 to 0.95)
Sterfte (%) bij Sterfte (%) bij Hazard ratio CASODEX patiënten placebo patiënten (95% CI)
137/ 870 (15.7)
137/ 870 (15.7)
122/ 849 (14.4)
122/ 849 (14.4)
1.09 (0.85 to 1.39)
1.09 (0.85 tot 1.39)
In these patients there was also a trend toward decreased survival compared with
Patiënten met gelokaliseerde ziekte die alleen met CASODEX behandeld werden vertoonden geen significant verschil voor progressievrije overleving.
16 placebo patients (HR=1.16; 95% CI 0.99 to 1.37).
Bij deze patiënten was er eveneens een trend naar afname in de overleving ten opzichte van placebo (HR=1.16; 95% CI 0.99 tot 1.37).
In view of this, the benefit-risk profile for the use of CASODEX is not considered favourable in this group of patients.
Op basis hiervan wordt het voordeel/ risico profiel voor het gebruik van CASODEX als ongunstig beschouwd voor deze groep patiënten.
17 ANNEX IV
18 BIJLAGE IV
18 National Competent Authorities (NCA), coordinated by the Reference Member State (RMS), shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
19 De nationale bevoegde instanties, gecoördineerd door de rapporterende lidstaat, zullen erop toezien dat door de vergunninghouders aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
- A new pharmacoepidemiological study(ies) should be undertaken to get a better understanding of
- Er moet een nieuw farmaco-epidemiologisch onderzoek worden uitgevoerd om meer inzicht te
cardiovascular risk.
krijgen in het cardiovasculaire risico.
The aim of the study should be to estimate the incidence of heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in patients with prostate cancer, compared to the general population.
Dit onderzoek moet gericht zijn op het inschatten van de incidentie van hartfalen, cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met prostaatkanker in vergelijking met de algehele populatie.
Further, the study should include prostate cancer subgroups to include those on bicalutamide, and those treated with LHRH analogues, orchidectomy, and other hormonal therapies.
Bovendien moet het onderzoek subgroepen met prostaatkanker omvatten waarin ook degenen zijn opgenomen die met bicalutamide worden behandeld en degenen behandeld met LHRH-analoga, orchidectomie en andere hormonale therapieën.
The results should be reported to the RMS and the NCAs where bicalutamide 150 mg is authorised.
De resultaten moeten worden gemeld aan de rapporterende lidstaat en aan de nationale bevoegde instanties van de landen waar bicalutamide 150 mg is goedgekeurd.
- The outcome of the 4th analysis of the EPC data should be provided to the RMS and the NCAs where
- De uitkomst van de vierde analyse van de EPC-gegevens moet worden overgelegd aan de
bicalutamide 150 mg is authorised.
rapporterende lidstaat en aan de nationale bevoegde instanties van de landen waar bicalutamide 150 mg is goedgekeurd.
- For all MAHs, in addition to routine pharmacovigilance activities, identified and potential risks
- Voor alle vergunninghouders geldt dat naast de standaardactiviteiten terzake van
highlighted for increased monitoring and follow-up should include:
geneesmiddelenbewaking de volgende vastgestelde en mogelijke risico’ s extra aandacht moeten krijgen wat betreft intensievere controle en follow-up:
Heart failure Hepatic failure Interstitial lung disease Breast cancer Reports concerning pregnancy in partners of patients taking bicalutamide
hartfalen leverfalen interstitiële longziekte borstkanker meldingen met betrekking tot zwangerschap van partners van patiënten die bicalutamide gebruiken.
ANNEX I
BILJAGE I
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
LIJST MET DE NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET GENEESMIDDEL, TOEDIENINGSVORM, AANVRAGERS IN DE LIDSTATEN
Marketing Authorisation Holder
Vergunning Houder
(Invented) Name
Produkt Naam
Route of administration
Farmaceutisch Toedieningsvorm e Vorm
Content (concentrati on)
Inhoud (concentrati e)
Swensweg 5 P. O.
Swensweg 5 P.O.
Box 552 2003 RN Haarlem, The Netherlands
Box 552 2003 RN Haarlem, Nederland
Bleomycin „ Pharmachemie“ 15000 I. E. - Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bleomycin „ Pharmachemie“ 15000 I.E. - Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Local injection
poeder voor Intramusculare injectie oplossing voor Subcutane injectie injectie Intraveneuze toediening Intra-arteriale toediening Intra-pleurale injectie Plaatselijke injectie
powder for solution for injection
poeder voor oplossing voor injectie
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Intramusculaire injectie Subcutane injectie Intraveneuze toediening Intra-arteriale toediening Intra-pleurale injectie Intraperitonale toediening Plaatselijke/Intratumorale injecties
powder for solution for injection
poeder voor
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Intramusculaire injectie
2
2 Lidstaat EU/EEA
Member State EU/ EEA
Vergunning Houder
Marketing Authorisation Holder
Produkt Naam
Applicant
Sterkte
(Invented) Name
Inhoud (concentrati e)
Strength
(USP) / flacon
Pharmaceutical Route of administration Form
oplossing voor Subcutane injectie injectie Intraveneuze toediening Intra-arteriale toediening Intra-pleurale injectie Intraperitonale toediening Plaatselijke/Intratumorale injecties
Content (concentrati on)
(USP) / flacon
Intramuscular injection Intravenous administration Intra-pleural injection
Intramusculaire injectie Intraveneuze toediening Intra-pleurale injectie
Bleomicina TEVA, 15 U 15 U (USP)/ vial polvere per soluzione iniettabile
Bleomicina TEVA, 15 U 15 U polvere per soluzione (USP) / flacon
powder for solution for injection
poeder voor oplossing voor
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Intramusculaire injectie Subcutane injectie
3
3 Lidstaat EU/EEA
15 U (USP)/ vial
Vergunning Houder
powder for solution for injection
Aanvrager
15 U (USP)/ vial
Produkt Naam
Member State EU/ EEA
Sterkte
Marketing Authorisation Holder
Farmaceutisch Toedieningsvorm e Vorm
Strength
P.O.
Route of administration Local/ Intratumoral injections
injectie Intraveneuze toediening Intra-arteriale toediening Intra-pleurale injectie Intraperitonale toediening Plaatselijke/Intratumorale injecties
Lithuania
Letland
Bleomycin Teva Swensweg 5 P. O.
Bleomycin Teva Swensweg 5 P.O.
Luxembourg
Litouwen
Swensweg 5 P. O.
Bleomycin Teva Swensweg 5 P.O.
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Local/ Intratumoral injections
Intramusculaire injectie
Bleomycine 15 U (USP), 15 U (USP)/ vial poeder voor oplossing voor injectie
Bleomycine 15 U (USP), 15 U
Norway
Sterkte
Pharmachemie B. V.
Inhoud (concentrati e)
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
oplossing voor Subcutane injectie injectie Intraveneuze toediening Intra-arteriale toediening Intra-pleurale injectie Intraperitonale toediening Plaatselijke/Intratumorale injecties
Poland
Noorwegen
Bleomycin Teva 15 U (USP)/ vial
15 U (USP) / flacon
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection
poeder voor Intramusculaire injectie oplossing voor Subcutane injectie injectie Intraveneuze toediening Intra-arteriale toediening Intra-pleurale injectie Intraperitonale toediening Plaatselijke/Intratumorale injecties
4
Polen
Member State EU/ EEA
Pharmachemie B.V.
Marketing Authorisation Holder
Bleomycin Teva Swensweg 5 P.O.
Applicant
Box 552 2003 RN Haarlem, Nederland
(Invented) Name
15 U (USP) / flacon
Pharmaceutical Form
poeder voor oplossing voor injectie
Route of administration Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Intramusculaire injectie Subcutane injectie Intraveneuze toediening Intra-arteriale toediening Intra-pleurale injectie Intraperitonale toediening Plaatselijke/Intratumorale injecties
Swensweg 5 P. O.
Bleomicina Teva Swensweg 5 P.O.
Slovak Republic
5 Lidstaat EU/EEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BLEOMYCIN PHARMACHEMIE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN BLEOMYCINE PHARMACHEMIE EN AANVERWANTE NAMEN (ZIE BIJLAGE I)
Bleomycin belongs to the cytostatic antibiotics: it is a mixture of structurally related, alkaline, water soluble, glycopeptide antibiotics with a cytostatic effect.
Bleomycine behoort tot de cytostatische antibiotica: het is een mengsel van structureel verwante, basische, in water oplosbare, glycopeptide-antibiotica met cytostatische werking.
The effect of bleomycin rests on intercalation with single and double strands of DNA, resulting in single and double strand ruptures, which inhibit cell division, growth and DNA synthesis.
De werking van bleomycine berust op intercalatie met enkelstrengs- en dubbelstrengs-DNA, resulterend in enkelstrengs- en dubbelstrengsbreuken, waardoor de celdeling, groei en DNA-synthese worden geremd.
In a lower degree bleomycin also affects the RNA and protein synthesis.
In mindere mate beïnvloedt bleomycine ook de RNA- en eiwitsynthese.
The administration of bleomycin almost always takes place in combination with other cytostatic drugs and/ or radiation therapy.
Bleomycine wordt vrijwel altijd toegediend in combinatie met andere cytostatica en/of radiotherapie.
In the Netherlands bleomycin is currently approved for the following indications:
In Nederland is bleomycine momenteel goedgekeurd voor de volgende indicaties:
- Squamous cell carcinoma of Head and neck (SCCHN)
- plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (SCCHN);
- Squamous cell carcinoma of external genitalia: penile carcinoma, cervix carcinoma.
- plaveiselcelcarcinoom van de uitwendige genitaliën: peniscarcinoom, cervixcarcinoom;
- (Non-)Hodgkin´s lymphoma and other malignant lymphomas
- (non-)hodgkinlymfoom en andere maligne lymfomen;
- Testis carcinoma
- testiscarcinoom;
- Intrapleural therapy of malignant pleural effusion.
- intrapleurale behandeling van maligne pleura-effusie.