qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Common: pain in limb, myalgia, muscle spasms, muscle cramp, muscle weakness, arthralgia, peripheral swelling
Vaak: pijn in ledemaat, myalgie, spierspasmen, spierkrampen, spierzwakte, artralgie, perifere zwelling
Uncommon: rhabdomyolysis, myositis, back pain, muscle twitching, neck pain
Soms: rabdomyolyse, myositis, rugpijn, spiertrekking, nekpijn
6 Renal and urinary disorders
Nier- en urinewegaandoeningen
Common: urinary retention, urinary hesitation, dysuria, urinary incontinence
Vaak: urineretentie, druppelsgewijs urineren, dysurie, incontinentie voor urine
Uncommon: acute renal failure
Soms: acuut nierfalen
Very Common: gait abnormal, asthenia
Zeer vaak: afwijkende gang, asthenie
Common: fatigue, pyrexia, lethargy, oedema peripheral, rigors, fall, chest pain, feeling cold, pain, feeling jittery, pain exacerbated
Vaak: vermoeidheid, pyrexie, lethargie, perifeer oedeem, stijfheid, vallen, borstpijn, het koud hebben, pijn, zich zenuwachtig voelen, ergere pijn
Uncommon: difficulty in walking
Soms: problemen met lopen
Investigations
Onderzoek
Common: blood creatine phosphokinase increased, weight decreased
Vaak: verhoogde creatinefosfokinasewaarde in bloed, gewichtsverlies
Uncommon: electrocardiogram abnormal, aspartate aminotransferase increased, blood creatine phosphokinase MM increased, body temperature increased
Soms: afwijkend elektrocardiogram, verhoogde aspartaataminotransferase, verhoogde creatinefosfokinase MM in bloed, temperatuurverhoging
Specific comments and particular caution regarding meningitis, elevations of creatine kinase, and CNS adverse events can be found in Section 4.4.
In rubriek 4.4 vindt u specifieke opmerkingen met betrekking tot meningitis, een verhoging van het creatinekinasegehalte en bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel en hoe hier extra voorzichtig mee moet worden omgegaan.
In intravenous infusion studies, healthy male volunteers received ziconotide at doses of up to 70,000 μ g/ day or 3,200 times the maximum recommended daily intrathecal infusion dose.
Bij onderzoek naar intraveneuze infusie ontvingen gezonde mannelijke vrijwilligers ziconotide met een maximale dosis van 70.000 μ g/dag of 3200 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse intrathecale dosis voor infusie.
Postural hypotension was observed in almost all subjects who received high intravenous doses of ziconotide.
Bij bijna alle proefpersonen die intraveneus hoge doses ziconotide kregen toegediend, werd posturele hypotensie waargenomen.
The maximum recommended intrathecal dose is 21.6 μ g/ day.
De maximaal aanbevolen intrathecale dosis bedraagt 21,6 μ g/dag.
The maximum intended intrathecal dose of ziconotide in clinical trials was 912 μ g/ day following upward titration over 7 days.
Bij klinisch onderzoek was de maximale toegestane intrathecale dosis ziconotide 912 μ g/dag na gedurende 7 dagen optitreren.
In one clinical study a male cancer patient received an accidental IT ziconotide overdose of 744 μ g over a 24-hour period (31 μ g/ hour) and resumed treatment at the intended dose after experiencing a reduction in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) from 82 to 2.5 mm.
In een klinisch onderzoek ontving een mannelijke kankerpatiënt per ongeluk een overdosis van 744 μ g intrathecaal ziconotide gedurende een periode van 24 uur (31 μ g/uur) en hervatte de behandeling met de normale dosis na het ervaren van een daling van de VASpi (Visual Analog Scale of Pain Intensity) van 82 naar 2,5 mm.
In some patients who received intrathecal doses greater than the maximum recommended dose, exaggerated pharmacological effects, e. g., ataxia, nystagmus, dizziness, stupor, depressed level of consciousness, muscle spasms, confusional state, sedation, hypotension, aphasia, speech disorder, nausea and vomiting were observed.
Bij sommige patiënten die een intrathecale dosis ontvingen die hoger was dan de maximaal aanbevolen dosis namen de farmacologische effecten toe, zo werden ataxie, nystagmus, duizeligheid, stupor, verlaagd bewustzijnsniveau, spierspasmen, toestand van verwarring, sedatie, hypotensie, afasie, spraakstoornis, misselijkheid en braken waargenomen.
There was no indication of respiratory depression.
Er waren geen aanwijzingen voor een ademhalingsdepressie.
Most patients under observation recovered within 24 hours of withdrawal of the medicinal product.
De meeste geobserveerde patiënten herstelden binnen 24 uur na staken van het geneesmiddel.
General medical supportive measures should be administered to patients who receive an overdose until the exaggerated pharmacological effects of the medicinal product have resolved.
Bij patiënten die een overdosis ontvingen, moeten algemene medische ondersteunende maatregelen worden getroffen totdat de verergerde farmacologische effecten van het geneesmiddel zijn verdwenen.
Analgesics ATC code:
Analgetica, ATC-code:
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie betreffende de baten en risico’ s van dit geneesmiddel te verkrijgen.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information, which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar komt, bekijken en deze SPC zal worden aangepast indien noodzakelijk.
7 Ziconotide is a synthetic analogue of a ω -conopeptide, MVIIA, found in the venom of the Conus magus marine snail.
Ziconotide is een synthetisch analoog van een ω -conopeptide, MVIIA, dat in het gif van de zeeslak Conus magus wordt gevonden.
It is an N-type calcium channel blocker (NCCB).
Het is een calciumantagonist van het N-type (NCCB).
NCCs regulate neurotransmitter release in specific neuronal populations responsible for the spinal processing of pain.
NCC's regelen in specifieke neuronale populaties het vrijkomen van neurotransmitters voor de spinale verwerking van pijn.
In binding to these neuronal NCCs ziconotide inhibits the voltage sensitive calcium current into primary nociceptive afferents terminating in the superficial layers of the dorsal horn of the spinal cord.
Door het binden van deze neuronale NCC's remt ziconotide de voltagegevoelige calciumstroom in primaire nociceptieve afferentia die eindigen in de oppervlakkige lagen van de dorsale hoorn van het ruggenmerg.
In turn, this inhibits their release of neurotransmitters (including Substance P) and therefore, the spinal signalling of pain.
Hierdoor wordt op zijn beurt het vrijkomen van neurotransmitters (inclusief Substance P) geremd, waardoor ook de signaalfunctie voor pijn in het ruggenmerg wordt geremd.
Though statistically significant relationships and reasonable correlation between cerebrospinal fluid (CSF) exposure (AUC, Cmax) and clinical response measures have been observed following 1 hour IT administration, no well-defined dose-concentration-response relationships have yet been identified.
Hoewel er 1 uur na intrathecale toediening statistisch significante relaties en een redelijke correlatie tussen blootstelling aan liquor (AUC, Cmax) en klinische reactiemetingen zijn waargenomen, zijn er tot op heden geen goed gedefinieerde relaties met de dosisconcentratiereactie geïdentificeerd.
Many responsive patients obtain near-maximal analgesia within a few hours of delivery of an appropriate dose.
Veel op de therapie reagerende patiënten bereiken binnen enkele uren na levering van een juiste dosis een bijna maximale pijnstilling.
However, maximal effects may be delayed for approximately 24 hours in some patients.
Het maximale effect kan bij sommige patiënten echter gedurende ongeveer 24 uur worden vertraagd.
Given the occurrence of analgesia and adverse drug reactions at similar doses, the recommended interval between dose increases is 48 hours or more.
Daar analgesie en bijwerkingen in vergelijkbare mate optreden, is de aanbevolen interval tussen dosisverhogingen 48 uur of meer.
If necessary the dose can be decreased by any amount (including stopping the infusion) for the management of adverse drug reactions.
Voor de behandeling van bijwerkingen kan de dosis indien nodig met elke gewenste hoeveelheid worden verlaagd (inclusief het volledig stoppen met de infusie).
Nervous system adverse reactions, particularly dizziness, nausea and abnormal gait appear to be correlated with CSF exposure, though a definitive relationship has not been established.
8 Het lijkt erop dat de bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel, met name duizeligheid, misselijkheid en abnormale gang, samenhangen met blootstelling van liquor aan het geneesmiddel, hoewel een definitief verband niet is vastgesteld.
Low plasma exposure occurs during IT infusion due to the low recommended IT infusion rates and relatively rapid plasma clearance (see section 5.2).
Door de aanbevolen lage intrathecale infusiesnelheid en de relatief snelle plasmaklaring (zie rubriek 5.2) treedt tijdens intrathecale infusie slechts geringe blootstelling van plasma aan ziconotide op.
Therefore, pharmacological effects related to systemic exposure should be minimal.
Daarom zouden de farmacologische effecten die samenhangen met systemische blootstelling minimaal moeten zijn.
The median dose at response is approximately 6.0 μ g/ day and approximately 75% of responsive patients require ≤ 9.6 μ g/ day.
Bij het optreden van een reactie is de gemiddelde dosis ongeveer 6,0 μ g/dag en ongeveer 75% van de op de therapie reagerende patiënten hebben ≤ 9,6 μ g/dag nodig.
To limit the occurrence of serious adverse drug reactions, a maximum dose of 21.6 μ g/ day is recommended.
Om het optreden van ernstige bijwerkingen te beperken wordt een maximale dosis van 21,6 μ g/dag aanbevolen.
However, in clinical trials it has been observed that patients who tolerate doses of 21.6 μ g/ day following slow titration over a 3 to 4-week period, generally tolerate higher doses up to 48.0 μ g/ day.
In klinisch onderzoek is echter waargenomen dat patiënten die na een langzame titratie gedurende een periode van 3 tot 4 weken doses verdragen van 21,6 μ g/dag gewoonlijk ook hogere doses tot maximaal 48,0 μ g/dag verdragen.
There is no evidence of the development of pharmacological tolerance to ziconotide in patients.
Er zijn geen aanwijzingen dat patiënten een farmacologische tolerantie voor ziconotide ontwikkelen.
However, in view of limited data, the development of tolerance cannot be excluded.
Gezien de beperkte hoeveelheid gegevens kan de ontwikkeling van tolerantie echter niet worden uitgesloten.
Examination of the patency of the intrathecal catheter should be considered if the required ziconotide dose continually increases and there is no benefit or increase in drug reactions.
Als de vereiste dosis ziconotide voortdurend wordt verhoogd zonder dat hierdoor de beoogde werking of een toename van de bijwerkingen optreedt, dan moet worden overwogen te onderzoeken of de doorgankelijkheid van de intrathecale katheter voldoende is.
There were three placebo-controlled clinical trials of IT ziconotide.
Er zijn drie placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken naar intrathecaal ziconotide verricht.
Two short-term studies, 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non malignant pain), involving 366 patients, demonstrated the efficacy of IT ziconotide in severe chronic pain using the percent change in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) as the primary efficacy measure.
Hiervoor werd de wijziging in het percentage van de score op de VASpi (Visual Analog Scale of Pain Intensity) als meting voor de primaire werkzaamheid gebruikt.
These studies were of short duration, 5 and 6 days respectively, and used a more rapid dose escalation and higher doses than recommended in Section 4.2.
Deze onderzoeken duurden slechts kort, respectievelijk 5 en 6 dagen, en bij deze onderzoeken werd gebruik gemaakt van een snellere dosisescalatie in combinatie met hogere doses dan in rubriek 4.2 wordt aanbevolen.
8 Efficacy results from study 95-001
Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 95-001
Initial Treatment Assignment
Aanvankelijk ingedeeld voor behandeling met
Mean VASPI score at baseline in mm (SD)
Gemiddelde VASpi-score bij de uitgangssituatie in mm (SD)
Mean VASPI score at end of initial titration in mm (SD)
Gemiddelde VASpi-score aan het eind van de aanvankelijke titratie in mm (SD)
% improvement in VASPI score at end of initial titration (SD)
% verbetering van de VASpi- score aan het eind van de aanvankelijke titratie (SD)
51.4 (± 43.63)
(± 43,63)
Respondera n (%) Dose at end of titration (μ g/ hr)
Reactie op behandelinga n (%) Dosis aan het einde van de titratie (μ g/uur)
Mean Median Range
Bereik
0.91 0.60 0.074 - 9.36
0,074-9,36
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates.
Patiënten werden ingedeeld bij 'reactie op de behandeling' als 1) in vergelijking met de uitgangssituatie een daling van ≥ 30% in de VASpi-score werd waargenomen, 2) het gelijktijdig gebruik van opioïde analgetica stabiel was of af was genomen, en 3) bij gebruik van opiaten het opiaattype niet was gewijzigd in vergelijking met voor de infusie.
SD – Standard Deviation.
SD – Standaarddeviatie.
Efficacy results from study 96-002
9 Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 96-002
Ziconotide (n = 169)b
Ziconotide (n = 169)b
31.2 (± 38.69)
(± 38,69)
1.02 0.50 0.019 - 9.60
0,019-9,60
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates. b 164 patients provided VASPI scores for ziconotide at the end of titration.
Patiënten werden ingedeeld bij 'reactie op de behandeling' als 1) in vergelijking met de uitgangssituatie een daling van ≥ 30% in de VASpi-score werd waargenomen, 2) het gelijktijdig gebruik van opioïde analgetica stabiel was of af was genomen, en 3) bij gebruik van opiaten het opiaattype niet was gewijzigd in vergelijking met voor de infusie. b Van 164 patiënten werd aan het eind van de titratie een VASpi-score voor ziconotide bepaald.
The aetiologies of pain in studies 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non-malignant pain) were varied and included bone pain (n = 38) mostly due to bone metastases (n = 34), myelopathy (n = 38), half of whom had spinal cord injury with paralysis (n = 19), neuropathy (n = 79), radiculopathy (n = 24), spinal pain (n = 91) mostly due to failed back surgery (n = 82), and other aetiologies (n = 82).
De etiologie van pijn in de onderzoeken 95-001 (maligne pijn) en 96-002 (niet-maligne pijn) varieerde en omvatte onder meer botpijn (n = 38) meestal als gevolg van botmetastasen (n = 34), myelopathie (n = 38), waarbij bij de helft van de patiënten ruggenmergletsel met verlammingsverschijnselen voorkwam (n = 19), neuropathie (n = 79), radiculopathie (n = 24), rugpijn aan de wervelkolom (n = 91) meestal als gevolg van een mislukte rugoperatie (n = 82) en andere etiologieën (n = 82).
Some patients had more than one cause of pain.
Bij sommige patiënten was er meer dan één oorzaak voor de pijn.
The efficacy of IT ziconotide was apparent in all groups.
In alle groepen was de werkzaamheid van intrathecaal toegediend ziconotide duidelijk.
Study 301 (n = 220) was of longer duration (21 days), involved more cautious up-titration and lower doses of IT ziconotide, and enrolled the most refractory population of patients studied in the three studies.
Onderzoek 301 (n = 220) duurde langer (21 dagen), hierbij vond vaker voorzichtig titratie naar boven plaats en werden lagere doses intrathecaal ziconotide gebruikt en van de drie onderzoeken deed aan dit onderzoek de meest refractaire populatie patiënten mee.
The
Bij alle patiënten van onderzoek 301 was de intrathecale behandeling in combinatie met analgetica mislukt en hun artsen beschouwen 97% van de patiënten als therapieresistent voor momenteel beschikbare vormen van behandeling.
9 majority had spinal pain (n = 134), especially failed back surgery (n = 110); a lower proportion had neuropathy (n = 36).
De meerderheid had pijn aan de wervelkolom (n = 134), met name na een mislukte rugoperatie (n = 110); een kleiner aantal had neuropathie (n = 36).
Only five had malignant pain.
Slechts vijf patiënten leden aan maligne pijn.
The primary endpoint was the percent change in VASPI score.
Het primaire eindpunt was de verandering in het percentage van de VASpi-score.
The efficacy of IT ziconotide in study 301 was lower than in the previous two, short-term studies.
In onderzoek 301 was de werkzaamheid van intrathecaal ziconotide lager dan in de twee eerdere kortdurende onderzoeken.
The frequency and severity of adverse events were also lower.
Ook de frequentie en de ernst van de bijwerkingen waren lager.
Efficacy results from study 301
10 Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 301
% improvement in VASPI score at end of initial titration (SD)
% verbetering van de VASPI- score aan het eind van de aanvankelijke titratie (SD)
14.7 (± 27.71)
(± 27,71)
18 (16.1%)
18
13 (12.0%)
(16,1%)
0.29 0.25 0.0 - 0.80
0,0-0,80
Responders were defined as those who experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline.
Patiënten werden ingedeeld bij 'reactie op de behandeling' als zich in vergelijking met de uitgangssituatie een daling van ≥ 30% in de VASpi-score voordeed.
Combination studies with IT Morphine
Combinatie-onderzoek met intrathecaal morfine
Clinical studies 201 and 202 indicate that the combination of IT ziconotide and IT morphine may effectively reduce pain and decrease systemic opioid use over a sustained period of time for patients whose pain was inadequately controlled with their maximum tolerated dose of IT ziconotide (median 8.7 μ g/ day, mean 25.7 μ g/ day – study 201) or with IT morphine (study 202) alone.
Uit de klinische onderzoeken 201 en 202 blijkt dat de combinatie van intrathecaal ziconotide en intrathecaal morfine de pijn effectief kan verlichten en het systemisch opioïdengebruik gedurende een langere periode kan verlagen bij patiënten bij wie de pijn met alleen de maximale verdragen dosis intrathecaal ziconotide (mediaan 8,7 μ g/dag, mean 25,7 μ g/dag – onderzoek 201) of intrathecaal morfine (onderzoek 202) onvoldoende werd verlicht.
(see section 4.5).
Wanneer intrathecaal ziconotide aan stabiele doses intrathecaal morfine wordt toegevoegd, kunnen, net als bij de aanvang van de monotherapie met intrathecaal ziconotide, psychotische bijwerkingen optreden (bv. hallucinaties, paranoïde reacties) of kan de behandeling als gevolg van de toegenomen bijwerkingen worden gestaakt (zie paragraaf 4.5).
The CSF pharmacokinetics of ziconotide have been studied following one-hour IT infusions of 1 - 10 μ g of ziconotide in patients with chronic pain.
Bij patiënten met chronische pijn is de liquorfarmacokinetiek van ziconotide onderzocht na een één uur durende intrathecale infusie van 1-10 μ g ziconotide.
The plasma pharmacokinetics following intravenous doses (0.3 – 10 μ g/ kg/ 24 hr) were also studied.
Ook werd de farmacokinetiek van plasma na intraveneuze doses (0,3 – 10 μ g/kg/24 uur) onderzocht.
IT and intravenous pharmacokinetics data are summarised below.
De gegevens van de intrathecale en intraveneuze farmacokinetiek worden hieronder samengevat.
CSF and Plasma Pharmacokinetics of Ziconotide [mean ± SD (median)]
De farmacokinetiek van ziconotide in liquor en in plasma [mean ± SD (mediaan)]
Route of
Toedienings-
Fluid
Vocht-
CL (ml/ min)
KL (ml/min)
t½ (hr)
t½ (uur)
administration
weg
of
patiënten
patients Intrathecal
Intrathecaal
Intravenous
Intraveneus
CL = clearance; Vd = distribution volume; t½ = half life
KL = klaring; Vd = distributievolume; t½ = halfwaardetijd
Following one-hour IT administration (1 – 10 μ g), both cumulative exposure (AUC; range:
Na intrathecale toediening gedurende een uur (1-10 μ g) waren de waarden voor zowel cumulatieve blootstelling (AUC, bereik:
83.6 – 608 ng/ h/ ml) and peak exposure (Cmax; range:
83,6-608 ng/uur/ml) als maximale blootstelling (Cmax, bereik:
Plasma concentrations
16,4 – 132 ng/ml) variabel en dosisafhankelijk, maar leken slecht ongeveer dosisproportioneel.
10 following continuous (≥ 48 h) IT infusion (≤ 21.6 μ g/ day) appear to be relatively low and typically undetectable (i. e., about 80% of plasma samples collected from pain patients contain no quantifiable medicinal product; < 0.04 ng/ ml).
Na
No accumulation of ziconotide in plasma following long-term IT administration (up to 9 months) has been observed.
11 langdurige intrathecale toediening (tot maximaal 9 maanden) is geen verhoogde ziconotidespiegel in plasma waargenomen.
Median ziconotide CSF volume of distribution (Vd:
Het distributievolume van de mediaan van ziconotide in liquor (Vd:
99 ml) is between the spinal cord CSF volume (approximately 75 ml) and total CSF volume (approximately 130 ml).
99 ml) ligt tussen het liquorvolume van het ruggenmerg (ongeveer 75 ml) en het totale liquorvolume (ongeveer 130 ml).
Ziconotide appears to distribute mainly within the CSF until transferred to the systemic circulation.
Ziconotide lijkt zich voornamelijk binnen de liquor te distribueren totdat het zich verplaatst naar de systemische circulatie.
Upon reaching the systemic circulation, ziconotide appears to be more extensively distributed, based on a plasma distribution volume of approximately 30 l and is only about 53% bound (non-specifically) to human plasma proteins.
Bij het bereiken van de systemische circulatie lijkt ziconotide uitgebreider te worden gedistribueerd, wat wordt gebaseerd op een plasmadistributievolume van ongeveer 30 l en slechts ongeveer 53% wordt (niet-specifiek) gebonden aan humane plasmaproteïnen.
Ziconotide is a peptide consisting of 25 naturally-occurring amino acids of the L-configuration, and does not appear to be appreciably metabolised in the CSF.
Ziconotide is een peptide dat bestaat uit 25 in de natuur voorkomende aminozuren van de L-configuratie, en lijkt niet noemenswaardig in de liquor te worden gemetaboliseerd.
Following passage into the systemic circulation, ziconotide is expected to be primarily susceptible to proteolytic cleavage by various ubiquitous peptidases/ proteases present in most organs (e. g., kidney, liver, lung, muscle, etc.), and thus degraded to peptide fragments and its individual constituent free amino acids.
Na passage in de systemische circulatie wordt van ziconotide verwacht dat het primair gevoelig is voor proteolytische splitsing door de verschillende ubiquitaire peptidasen/proteasen die in de meeste organen aanwezig zijn (zoals de nieren, de lever, de longen, de spieren, enz.) en dus wordt gesplitst in peptidefragmenten en de individuele bestanddeelvrije aminozuren ervan.
The generated free amino acids are expected to be taken up by cellular carrier systems and either subjected to normal intermediary metabolism or used as substrates for constitutive biosynthetic processes.
Van de gegenereerde vrije aminozuren wordt verwacht dat ze door het cellulaire dragersystemen worden opgenomen en worden onderworpen aan het normale intermediaire metabolisme of worden gebruikt als substraten voor constitutieve biosynthetische processen.
Due to the wide distribution of these peptidases it is not expected that hepatic or renal impairment would affect the systemic clearance of ziconotide.
Door de brede distributie van deze peptidasen wordt niet verwacht dat een lever- of nierstoornis invloed heeft op de systemische klaring van ziconotide.
The biological activity of the various expected proteolytic degradation products has not been assessed.
De biologische activiteit van de verschillende te verwachten proteolytische afbraakproducten is niet beoordeeld.
It is unlikely that the degradation products of ziconotide will have significant biological activity, as peptides consisting of the individual peptide loop structures have been found to have binding affinities for N-type voltage sensitive calcium channels that are several orders of magnitude lower than that of the parent (ziconotide) compound.
Het is niet waarschijnlijk dat de afbraakproducten van ziconotide een significante biologische activiteit vertonen, aangezien van de peptiden die bestaan uit de afzonderlijke peptide- lusstructuren is vastgesteld dat ze een bindingsaffiniteit tot de N-type voltagegevoelige calciumkanalen hebben die verscheidene orden van grootte lager is dan die van de moederverbinding (ziconotide).
Mean ziconotide CL (0.38 ml/ min) approximates adult human CSF turnover rate (0.3 - 0.4 ml/ min).
De gemiddelde ziconotideklaring (0,38 ml/min) ligt dicht bij de humane omzettingssnelheid voor liquor bij volwassenen (0,3 – 0,4 ml/min).
Hence, ziconotide appears to be mainly eliminated from the CSF (mean t½ = 4.6 hr) by bulk flow of CSF out of the CNS through the arachnoid villi with subsequent transfer into the systemic circulation.
Het lijkt er daarom op dat ziconotide voornamelijk uit de liquor wordt geëlimineerd (mean t½ = 4,6 uur) door het bulkeffect van de filtratie van de liquor door de arachnoideavilli uit het centrale zenuwstelsel met afvloed naar de systemische circulatie.
Very low circulating plasma concentrations of ziconotide may be observed following IT administration due to both the low IT infusion rate and relatively rapid plasma clearance.
Zowel door de lage intrathecale infusiesnelheid als door de relatief snelle plasmaklaring kunnen na intrathecale toediening slechts zeer lage circulerende plasmaconcentraties ziconotide worden waargenomen.
The mean plasma elimination half-life (t½) is 1.3 hr.
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd in plasma is 1,3 uur.
Ziconotide is a relatively small molecular weight peptide (MW = 2,639) and is filtered by the kidney glomerulus, but only minimal amounts of ziconotide (< 1%) are recovered in human urine following intravenous infusion.
Ziconotide is een relatief kleine molecuulgewichtpeptide (MW = 2.639) en wordt door de nierglomerulus gefilterd, maar na een intraveneuze infusie worden in humane urine alleen minimale hoeveelheden ziconotide (< 1%) teruggevonden.
This is because almost all of the filtered active substance is rapidly endocytosed and ultimately transported back to the systemic circulation.
Dit komt doordat het grootste deel van de gefilterde actieve stof snel via endocytose wordt opgenomen en uiteindelijk naar de systemische circulatie wordt getransporteerd.
Specific populations:
Specifieke populaties:
Although only limited data are available, there is no obvious effect of race, height, weight, gender or age on CSF ziconotide exposure after IT administration.
Hoewel hiervoor slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn, oefenen ras, lengte, gewicht, sekse of leeftijd na intrathecale toediening geen duidelijke invloed uit op de blootstelling van de liquor aan ziconotide.
No formal studies assessing the impact of renal or hepatic dysfunction have been conducted; however, given that peptidases are present in various body organs, it is not anticipated that renal or hepatic dysfunction will significantly impact systemic exposure of ziconotide.
Maar gezien het feit dat peptidasen in verschillende lichaamsorganen voorkomen, wordt niet verwacht dat een nier- of leverdisfunctie een significante invloed op de systemische blootstelling aan ziconotide zal uitoefenen.
Preclinical toxic effects related to ziconotide administration were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the human exposure to indicate little risk in clinical use.
De preklinische toxische effecten die samenhingen met toediening van ziconotide werden uitsluitend waargenomen na beduidend hogere blootstelling dan het maximale niveau voor de mens, zodat hieruit weinig risico voor klinische doeleinden blijkt.
In subchronic continuous intrathecal infusion studies in rats and dogs, behavioural effects were seen at doses ≥ 8-fold the maximum recommended clinical intrathecal infusion dose of 21.6 μ g/ day (on a mg/ kg basis).
Bij onderzoek naar subchronische continue intrathecale infusies bij ratten en honden werden bij een ≥ 8-voudige dosis van de maximaal aanbevolen klinische intrathecale infusiedosis van 21,6 μ g/dag (op basis van mg/kg) gedragseffecten waargenomen.
These effects were defined by exaggerated pharmacological actions of ziconotide and not by neurotoxic lesions or target organ toxicity.
Deze effecten werden gedefinieerd door buitensporige farmacologische acties van ziconotide en niet door neurotoxische laesies of toxiciteit
Observations included transient and reversible neurological effects consisting of tremors, uncoordinated movements and hyper- and hypoactivity.
De waarnemingen omvatten onder meer reversibele neurologische effecten van voorbijgaande aard, bestaande uit tremoren, ongecoördineerde bewegingen en hyper- en hypoactiviteit.
The long-term consequences to neuronal function of continuous N-type calcium-channel block have not been demonstrated in experimental animals.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren zijn voor de neuronale functies van continue N-type calciumantagonisten geen consequenties op lange termijn aangetoond.
Changes in neurological signalling have not been studied in experimental animals.
Bij experimenteel onderzoek bij dieren zijn de wijzigingen in de neurologische signaalfunctie niet onderzocht.
Ziconotide did not induce bacterial gene mutation and was not
Ziconotide veroorzaakte geen bacteriële genmutatie en was niet genotoxisch.
Chronic animal studies have not been performed to assess the carcinogenic potential of ziconotide.
Er is geen langdurig onderzoek bij dieren verricht naar de potentiële carcinogeniciteit van ziconotide.
However, ziconotide did not induce cell transformation in the in vitro Syrian hamster embryo (SHE) assay and did not increase cell proliferation (pre-neoplastic lesion formation) or apoptosis after subchronic intrathecal exposure in dogs.
Bij een test met het in vitro embryo van de Syrische hamster (SHE) veroorzaakte ziconotide echter geen celtransformatie en na sub-chronische intrathecale blootstelling bij honden vond er geen stijging van de celproliferatie (preneoplastische laesievorming) of apoptosis plaats.
In rat fertility studies, there were no effects in males while reductions in corpora lutea; implantation sites and number of live embryos were observed in females.
Bij fertiliteitsonderzoek bij ratten traden bij de mannetjes geen effecten op, terwijl bij de vrouwtjes een reductie van de corpora lutea, van de implantatieplaatsen en van het aantal levende embryo's werd waargenomen.
No adverse effects on female reproduction and post-natal development in rats were seen at systemic exposures up to 2,300 times human exposures at the maximum recommended intrathecal dose.
Bij de maximaal aanbevolen intrathecale dosis werden bij de vrouwelijke reproductie en de postnatale ontwikkeling bij ratten geen bijwerkingen waargenomen bij een systemische blootstelling tot maximaal 2300 maal de humane blootstelling.
Ziconotide was not teratogenic in rats and rabbits at exposures < 100 times human plasma levels.
Bij ratten en konijnen bleek ziconotide niet teratogeen te zijn bij een blootstelling aan meer dan 100 maal humane plasmawaarden.
These results do not indicate a significant risk to humans due to the relatively high systemic exposures needed to elicit these effects in rats and rabbits.
Door de relatief hoge systemische blootstelling die nodig is om deze effecten bij ratten en konijnen op te wekken wijzen deze resultaten niet op een significant risico bij de mens.
Methionine Sodium chloride Water for injections Hydrochloric acid (pH adjuster) Sodium hydroxide (pH adjuster)
Methionine Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
Chemical and physical in use stability has been demonstrated for 60 days at 37°C.
Gedurende 60 dagen en bij 37 ºC is de chemische en fysische stabiliteit bij gebruik aangetoond.
From a microbiological point of view, if the product is diluted it should be transferred to the infusion pump immediately.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagduur bij gebruik en de opslagvoorwaarden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C – 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Gewoonlijk is dit niet langer dan 24 uur bij een bewaartemperatuur van 2 tot 8 ° C, tenzij de verdunning in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
Single-use Type I glass vials with butyl rubber stoppers coated with fluorinated polymer.
Type I glazen injectieflacons voor eenmalig gebruik met butylrubberen stop gecoat met gefluoreerd polymeer.
Each vial contains 1, 2 or 5 ml solution for infusion.
Elke injectieflacon bevat 1, 2 of 5 ml oplossing voor infusie.
One vial per carton.
Een injectieflacon per doos.
12 Not all pack sizes may be marketed.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
If dilution is required, Prialt must be diluted aseptically with preservative-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection before use.
Als verdunning noodzakelijk is, moet Prialt voorafgaand aan gebruik aseptisch worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie zonder conserveermiddel.
The concentration of the solution used in the infusion pump must be no lower than 5 μ g/ ml ziconotide in an external pump and 25 μ g/ ml in an internal pump.
De concentratie van de oplossing die in de infusiepomp wordt gebruikt mag in een uitwendige pomp niet lager zijn dan 5 μ g/ml ziconotide en in een inwendige pomp niet lager dan 25 μ g/ml.
Strict aseptic procedures must be used during the preparation and handling of the solution for infusion and refilling of the pump.
Tijdens de bereiding en hantering van de oplossing voor infusie en het opnieuw vullen van de pomp moeten strikte aseptische procedures worden gebruikt.
The patient and health-care providers must be familiar with the handling of the external or internal infusion system and be aware of the need to guard against infection.
De patiënt en de zorgverleners moeten bekend zijn met de wijze waarop moet worden omgegaan met het uitwendige of inwendige infusiesysteem en moeten zich bewust zijn van de noodzaak dat een infectie moet worden voorkomen.
Prialt has been shown to be chemically and physically compatible with the implantable Synchromed pump and the external CADD-Micro pump at the concentration levels indicated above.
Van Prialt is aangetoond dat het bij de hierboven vermelde concentratieniveaus chemisch en fysiek compatibel is met de implanteerbare Synchromed-pomp en de uitwendige CADD-Micro-pomp.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 14 days at 37ºC in the Synchromed pump when the pump has not previously been exposed to the medicinal product.
Wanneer de Synchromed-pomp niet al eerder is blootgesteld aan het geneesmiddel is de chemische en fysische stabiliteit in de pomp tijdens gebruik gedurende 14 dagen en bij 37 ºC aangetoond.
The initial fill must therefore be replaced after 14 days.
De eerste vulling moet daarom na 14 dagen worden vervangen.
Prialt was stable for 60 days at 37°C in the Synchromed pump previously exposed to the medicinal product.
In de Synchromed-pomp die eerder al aan het geneesmiddel werd blootgesteld was Prialt gedurende 60 dagen bij 37 ° C stabiel.
Stability has been demonstrated for 21 days at room temperature in the CADD-Micro pump.
In de CADD-Micro-pomp is de stabiliteit gedurende 21 dagen bij kamertemperatuur aangetoond.
Specific instructions for using the pumps must be obtained from the manufacturer.
Voor het gebruik van de pompen zijn bij de fabrikant specifieke instructies verkrijgbaar.
CE marked pumps equivalent to the Synchromed and CADD-Micro pump should be used to deliver Prialt.
Voor het leveren van Prialt moeten pompen met CE-merk die gelijk zijn aan de Synchromed- en de CADD-Micro-pomp worden gebruikt.
Pumps previously used to deliver other medicinal products must be washed out three times with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (preservative-free) before being filled with Prialt.
Pompen die eerder werden gebruikt voor het leveren van andere geneesmiddelen moeten voordat de pomp met Prialt wordt gevuld drie maal worden doorgespoeld met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie (zonder conserveermiddel).
The introduction of air into the pump reservoir or cartridge should be minimized, as oxygen can degrade ziconotide.
Het inbrengen van lucht in het pompreservoir of het patroon moet tot een minimum worden beperkt, omdat ziconotide door zuurstof kan worden afgebroken.
Prior to initiation of therapy, an internal pump must be rinsed three times with 2 ml of Prialt at 25 μ g/ ml.
Een inwendige pomp moet voorafgaand aan de aanvang van de therapie drie maal worden doorgespoeld met 2 ml Prialt van 25 μ g/ml.
The concentration of Prialt in a naïve pump may be reduced due to adsorption onto the surfaces of the device, and/ or dilution by the residual space of the device.
De concentratie Prialt in een pomp waarin niet eerder Prialt is gebruikt is mogelijk lager door de resorptie op het oppervlak van het apparaat en/of door verdunning door de restruimte van het apparaat.
Because of this, after the first use of Prialt, the reservoir should be emptied and refilled after 14 days.
Daarom moet het reservoir na het eerste gebruik van Prialt na 14 dagen worden leeggemaakt en opnieuw worden gevuld.
Subsequently the pump should be emptied and refilled every 60 days.
Vervolgens moet de pomp elke 60 dagen worden geleegd en opnieuw worden gevuld.
Prialt is a clear and colourless solution.
14 Prialt is een heldere, kleurloze oplossing.
It should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
De oplossing moet voorafgaand aan de toediening visueel op deeltjes en verkleuring worden geïnspecteerd.
The solution should not be used if discoloured or cloudy or if particulate matter is observed.
De oplossing mag niet worden gebruikt als deze verkleurd of troebel is of als er deeltjes worden waargenomen.
For single use only.
Uitsluitend bestemd voor éénmalig gebruik.
Any unused solution should be discarded according to local regulations.
Eventuele restanten moeten volgens de lokale regelgeving worden weggegooid.
Eisai Ltd., 3 Shortlands London W6 8EE United Kingdom
Eisai Ltd., 3 Shortlands London W6 8EE Verenigd Koninkrijk
EU/ 1/ 04/ 302/ 001 – 1 ml solution for infusion.
EU/1/04/302/001 – 1 ml oplossing voor infusie.
EU/ 1/ 04/ 302/ 002 – 2 ml solution for infusion.
EU/1/04/302/002 – 2 ml oplossing voor infusie.
EU/ 1/ 04/ 302/ 003 – 5 ml solution for infusion.
EU/1/04/302/003 – 5 ml oplossing voor infusie.
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) www. emea. europa. eu
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) www.emea.europa.eu
Prialt 25 micrograms/ ml solution for infusion.
Prialt 25 microgram/ml oplossing voor infusie.
One ml solution contains 25 μ g ziconotide (as ziconotide acetate).
Een ml oplossing bevat 25 μ g ziconotide (in de vorm van ziconotide-acetaat).
Each vial contains 500 μ g ziconotide (as ziconotide acetate).
Elke injectieflacon bevat 500 μ g ziconotide (in de vorm van ziconotide-acetaat).
As the risk of meningitis secondary to prolonged catheterisation of the intrathecal space is greater with an external catheter infusion system, internal systems are recommended to administer ziconotide for prolonged periods.
Daar het risico van meningitis door langdurige katheterisatie van de intrathecale ruimte groter is bij gebruik van een uitwendig infusiesysteem met katheter wordt voor het gedurende langere tijd toedienen van ziconotide een inwendige systeem aanbevolen.
(See section 6.6).
Wanneer het gebruik van een lage dosis ziconotide noodzakelijk is, bijvoorbeeld bij de titratie aan het begin van de behandeling, dan moet de ziconotide voorafgaand aan gebruik met een natriumchloride- oplossing voor injectie van 9 mg/ml (0,9%) zonder conserveermiddel worden verdund (zie rubriek 6.6).
15 Use in paediatric patients (< 18 years of age)
16 Gebruik bij pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Elevations in creatine kinase, which are usually asymptomatic, are common amongst patients on intrathecal ziconotide.
Een stijging van de creatinekinasespiegel, wat gewoonlijk asymptomatisch is, komt veel voor bij patiënten die intrathecaal ziconotide krijgen toegediend.
Hypersensitivity reactions including anaphylaxis have not been observed during clinical trials and the immunogenicity of ziconotide administered by the IT route appears to be low.
17 Tijdens klinisch onderzoek zijn geen overgevoeligheidsreacties (inclusief anafylaxe) waargenomen en de immunogeniciteit van intrathecaal toegediend ziconotide lijkt laag te zijn.
Cognitive and neuropsychiatric adverse reactions, particularly confusion, are common in patients treated with ziconotide.
Bij patiënten die met ziconotide worden behandeld komen cognitieve en neuropsychiatrische bijwerkingen, met name verwarring, vaak voor.
16 Episodes of acute psychiatric disturbances, such as hallucinations, paranoid reactions, hostility, delirium, psychosis and manic reactions have been reported in patients treated with ziconotide.
Bij patiënten die met ziconotide werden behandeld zijn perioden met acute psychiatrische stoornissen, zoals hallucinaties, paranoïde reacties, vijandigheid, delirium, psychose en manische reacties, gemeld.
Ziconotide does not interact with opiate receptors.
Er vindt geen interactie plaats tussen ziconotide en opiaatreceptoren.
Adding IT ziconotide to stable doses of IT morphine (see section 5.1), is possible but requires special attention, as a high rate of neuropsychiatric adverse events (confusion/ thinking abnormal, paranoid reactions and hallucinations, and abnormal gait), some of them serious, was observed in Study 202 despite a low dose of ziconotide.
Ook braken en anorexie en
Vomiting and anorexia, and peripheral edema were also observed when IT ziconotide was added to IT morphine.
18 perifeer oedeem werden waargenomen bij toevoeging van intrathecaal ziconotide aan intrathecaal morfine.
17 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Psychiatric disorders
19 Psychische stoornissen
18 Nervous system disorders
Zenuwstelselaandoeningen
Uncommon: rash
20 Soms: uitslag
19 Renal and urinary disorders
Nier- en urinewegaandoeningen
Ziconotide is a synthetic analogue of a ω -conopeptide, MVIIA, found in the venom of the Conus magus marine snail.
Ziconotide is een synthetisch analoog van een ω -conopeptide, MVIIA, dat in het gif van de zeeslak Conus magus wordt gevonden.
Nervous system adverse reactions, particularly dizziness, nausea and abnormal gait appear to be correlated with CSF exposure, though a definitive relationship has not been established.
Het lijkt erop dat de bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel, met name duizeligheid, misselijkheid en abnormale gang, samenhangen met blootstelling van liquor aan het geneesmiddel, hoewel een definitief verband niet is vastgesteld.
21 Efficacy results from study 95-001
Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 95-001
Efficacy results from study 96-002
23 Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 96-002
22 majority had spinal pain (n = 134), especially failed back surgery (n = 110); a lower proportion had neuropathy (n = 36).
De meerderheid had pijn aan de wervelkolom (n = 134), met name na een mislukte rugoperatie (n = 110); een kleiner aantal had neuropathie (n = 36).
Efficacy results from study 301
24 Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid van onderzoek 301
Following one-hour IT administration (1 – 10 μ g), both cumulative exposure (AUC; range:
Na intrathecale toediening gedurende een uur (1 – 10 μ g) waren de waarden voor zowel cumulatieve blootstelling (AUC, bereik:
83.6 – 608 ng/ h/ ml) and peak exposure (Cmax; range:
83,6 – 608 ng/uur/ml) als maximale blootstelling (Cmax, bereik:
23 following continuous (≥ 48 h) IT infusion (≤ 21.6 μ g/ day) appear to be relatively low and typically undetectable (i. e., about 80% of plasma samples collected from pain patients contain no quantifiable medicinal product; < 0.04 ng/ ml).
De plasmaconcentraties na continue (≥ 48 uur) intrathecale infusie (≤ 21,6 μ g/dag) lijken relatief laag te zijn en zijn gewoonlijk niet te detecteren (dat wil zeggen dat ongeveer 80% van de plasmamonsters die bij pijnpatiënten werden verzameld een niet kwantificeerbaar geneesmiddel bevatte, < 0,04 ng/ml).
No accumulation of ziconotide in plasma following long-term IT administration (up to 9 months) has been observed.
25 Na langdurige intrathecale toediening (tot maximaal 9 maanden) is geen verhoogde ziconotidespiegel in plasma waargenomen.
25 6.5 Nature and contents of container
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Each vial contains 20 ml solution for infusion.
Elke injectieflacon bevat 20 ml oplossing voor infusie.
Prialt is a clear and colourless solution.
Prialt is een heldere, kleurloze oplossing.
For single use only.
28 Uitsluitend bestemd voor éénmalig gebruik.
EU/ 1/ 04/ 302/ 004 – 20 ml solution for infusion
EU/1/04/302/004 – 20 ml oplossing voor infusie.
20/ 03/ 2006
20/03/2006
Eisai Manufacturing Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN United Kingdom
Eisai Manufacturing Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Verenigd Koninkrijk
Summary of Product Characteristics, section 4.2.)
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2)
The Marketing Authorisation Holder shall complete the following programme of studies within the specified time frame, the results of which shall form the basis of the annual reassessment of the benefit/ risk profile.
De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risico-verhouding.
Clinical aspects A post-marketing registry study (PRIME) – will be performed.
Er zal een post-marketing registratieonderzoek (PRIME) worden uitgevoerd.
This will be an open-label registry, which will provide long-term efficacy and safety data for IT ziconotide given to patients experiencing severe, chronic malignant and non-malignant pain.
Dit zal een open- label registratie zijn, die gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van IT-ziconotide op lange termijn zal verschaffen wanneer dit wordt gegeven aan patiënten die ernstige chronische maligne en niet-maligne pijn ondervinden.
Analyses of patient outcomes by pain aetiology (malignant, non-malignant), pain mechanism (neuropathic, non- neuropathic), and pain severity (VASPI score above or below 50 mm at baseline) will be conducted.
De resultaten bij patiënten zullen worden geanalyseerd door middel van pijnetiologie (maligne, niet-maligne), pijnmechanisme (neuropathisch, niet-neuropathisch), en ernst van de pijn (VASPI-score boven of onder 50 mm op basislijn).
The registry will help to define the use of ziconotide in the clinical setting e. g. optimal dosing regimen, the possible development of tolerance.
De registratie helpt bij het vaststellen van het gebruik van ziconotide in de klinische omgeving, d.w.z. het optimale doseringsschema, de mogelijke ontwikkeling van tolerantie.
The use of ziconotide in combination with morphine or baclofen, rescue medication, the evaluation of health related quality of life, and the analysis of adverse events will also be taken into account.
Ook wordt rekening gehouden met het gebruik van ziconotide in combinatie met morfine en baclofen, reddingsmedicatie, de evaluatie van de kwaliteit van leven voor zover die aan de gezondheid is gerelateerd en met de analyse van bijwerkingen.
Enrollment into the registry will continue until at least 150 patients have received Prialt.
Opname in de registratie zal doorgaan tot tenminste 150 patiënten Prialt hebben ontvangen.
The MAH should provide annual updates of the enrollment of patients in the PRIME registry at the time of the annual re-assessment and interim analysis as well.
De registratiehouder moet jaarlijks ten tijde van de jaarlijkse herbeoordeling een update geven van de opname van patiënten voor de PRIME-registratie als de interimanalyse.
This study commenced in March 2008.
Dit onderzoek is gestart in maart 2008.