qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients should be monitored for haematologic response/ toxicity and renal toxicities (see section 4.4); a delay in starting the next cycle or a dose reduction as described below may be necessary.
Patiënten moeten op hematologische respons/toxiciteit en op niertoxiciteit worden bewaakt (zie rubriek 4.4); mogelijk is uitstel van de start van de volgende cyclus of dosisreductie, zoals hieronder wordt beschreven, noodzakelijk.
Dose adjustment due to haematological toxicity Haematological toxicity is defined as the lowest count reached in a given cycle (nadir) if platelets fall below 50.0 x 109/ l and/ or absolute neutrophil count (ANC) below 1 x 109/ l.
Dosisaanpassing als gevolg van hematologische toxiciteit Hematologische toxiciteit wordt gedefinieerd als de laagste telling die in een gegeven cyclus wordt bereikt (nadir) als het aantal trombocyten daalt tot onder 50,0 x 109/l en/of als het absolute aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) daalt tot onder 1 x 109/l.
2 Recovery is defined as an increase of cell line(s) where haematological toxicity was observed of at least half of the difference of nadir and the baseline count plus the nadir count (i. e. blood count at recovery ≥ Nadir Count + (0.5 x [Baseline count – Nadir count]).
2 Herstel wordt gedefinieerd als een stijging van de cellijn(en) waarin hematologische toxiciteit werd waargenomen van minimaal de helft van het verschil tussen de nadir en de basiswaarde plus de nadir telling (d.w.z. de bloedtelling bij herstel ≥ nadir telling + (0,5 x [telling uitgangssituatie – nadir telling]).
White Blood Cells (WBC) > 3.0 x 109/ l and ANC > 1.5 x 109/ l, and platelets > 75.0 x 109/ l) prior to the first treatment If haematological toxicity is observed following Vidaza treatment, the next cycle of Vidaza therapy should be delayed until the platelet count and the ANC have recovered.
Patiënten die voorafgaand aan de eerste behandeling in de uitgangssituatie geen verlaagde bloedtellingen hebben (d.w.z. witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/l, ANC > 1,5 x 109/l en het aantal trombocyten > 75,0 x 109/l) Als na behandeling met Vidaza hematologische toxiciteit wordt waargenomen, moet de volgende behandelingscyclus met Vidaza worden uitgesteld totdat het aantal trombocyten en de ANC zijn hersteld.
If recovery is achieved within 14 days, no dose adjustment is necessary.
Als herstel binnen 14 dagen wordt bereikt, is er geen dosisaanpassing noodzakelijk.
However, if recovery has not been achieved within 14 days, the dose should be reduced according to the following table.
Als echter binnen 14 dagen geen herstel is bereikt, moet de dosis volgens onderstaande tabel worden verlaagd.
Following dose modifications, the cycle duration should return to 28 days.
Na dosisaanpassingen moet de duur van de cyclus weer op 28 dagen worden ingesteld.
Nadir counts 9 9
Nadir tellingen
% Dose in the next cycle, if recovery* is not
% dosis in de volgende cyclus, als herstel * niet
ANC (x 10 / l)
ANC (x 109/l)
achieved within 14 days
Trombocyten (x 109/l) binnen 14 dagen wordt bereikt
≤ 50.0 > 50.0
≤ 50,0 50% > 50,0 100%
*Recovery = counts ≥ Nadir count + (0.5 x [Baseline count – Nadir count])
* Herstel = tellingen ≥ nadir telling + (0,5 x [telling uitgangssituatie – nadir telling])
Patients with reduced baseline blood counts (i. e.
Patiënten die voorafgaand aan de eerste behandeling in de uitgangssituatie verlaagde bloedtellingen hadden (d.w.z.
WBC < 3.0 x 109/ l or ANC < 1.5 x 109/ l or platelets < 75.0 x 109/ l) prior to the first treatment Following Vidaza treatment, if the decrease in WBC or ANC or platelets from that prior to treatment is less than 50%, or greater than 50% but with an improvement in any cell line differentiation, the next cycle should not be delayed and no dose adjustment made.
WBC < 3,0 x 109/l of ANC < 1,5 x 109/l of trombocyten < 75,0 x 109/l) Als na behandeling met Vidaza de daling van het aantal WBC, de ANC of het aantal trombocyten minder dan 50% is van het aantal vóór de behandeling, of als die meer dan 50% is, maar met een verbetering in enige cellijndifferentiatie, dient de volgende cyclus niet te worden uitgesteld en is er geen dosisaanpassing noodzakelijk.
If the decrease in WBC or ANC or platelets is greater than 50% from that prior to treatment, with no improvement in cell line differentiation, the next cycle of Vidaza therapy should be delayed until the platelet count and the ANC have recovered.
Als de daling van het aantal WBC, de ANC of het aantal trombocyten groter is dan 50% van het aantal vóór de behandeling, zonder verbetering in cellijndifferentiatie, moet de volgende behandelingscyclus met Vidaza worden uitgesteld totdat het aantal trombocyten en de ANC zijn hersteld.
However, if recovery has not been achieved within 14 days, bone marrow cellularity should be determined.
Als echter binnen 14 dagen geen herstel is bereikt, moet de cellulariteit van het beenmerg worden bepaald.
If the bone marrow cellularity is > 50%, no dose adjustments should be made.
Als de cellulariteit van het beenmerg > 50% is, zijn er geen dosisaanpassingen noodzakelijk.
If bone marrow cellularity is ≤ 50%, treatment should be delayed and the dose reduced according to the following table:
Als de cellulariteit van het beenmerg ≤ 50% is, moet de behandeling worden uitgesteld en de dosis worden verlaagd volgens onderstaande tabel:
Bone marrow cellularity
Cellulariteit van het beenmerg
% Dose in the next cycle if recovery is not achieved within 14 days Recovery* ≤ 21 days Recovery* > 21 days
% dosis in de volgende cyclus, als herstel niet binnen 14 dagen wordt bereikt Herstel * ≤ 21 dagen Herstel * > 21 dagen
Special populations Renal impairment:
Bijzondere populaties Nierfunctiestoornis:
No formal studies have been conducted in patients with decreased renal function.
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Patients with severe organ impairment should be carefully monitored for adverse events.
Patiënten met een ernstige orgaanstoornis moeten zorgvuldig worden bewaakt met betrekking tot het optreden van bijwerkingen.
No specific modification to the starting dose is recommended in patients with renal impairment (e. g. baseline serum creatinine or blood urea nitrogen [BUN] ≥ 2-fold above upper limit of normal [ULN] or serum bicarbonate less than 20 mmol/ l) prior to starting treatment; subsequent dose modifications should be based on haematology and renal laboratory values.
Er wordt geen specifieke aanpassing van de startdosis aanbevolen bij patiënten die voor het starten met de behandeling een nierfunctiestoornis hebben (bv. basiswaarden voor serumcreatinine of bloedureumstikstof [blood urea nitrogen, BUN] ≥ tweemaal hoger dan de bovengrens van de normaalwaarde [upper limit of normal, ULN] of serumbicarbonaat minder dan 20 mmol/l); latere dosisaanpassingen moeten gebaseerd zijn op hematologische en renale laboratoriumwaarden.
If unexplained reductions in serum bicarbonate levels to less than 20 mmol/ l occur, the dose should be reduced by 50% on the next cycle.
Als er zich
If unexplained elevations in serum creatinine or BUN to ≥ 2-fold above baseline values and above ULN occur, the next cycle should be delayed until values return to normal or baseline and the dose should be reduced by 50% on the next treatment cycle (see section 4.4).
3 onverklaarde stijgingen in serumcreatinine of BUN voordoen tot ≥ tweemaal hoger dan de basiswaarden en boven de ULN, moet de volgende cyclus worden uitgesteld totdat de waarden weer zijn teruggekeerd naar normaal of naar de basiswaarde en moet de dosis bij de volgende behandelingscyclus met 50% worden verminderd (zie rubriek 4.4).
No formal studies have been conducted in patients with hepatic impairment (see section 4.4).
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Patients with severe hepatic organ impairment should be carefully monitored for adverse
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis moeten zorgvuldig worden bewaakt met betrekking tot het optreden van bijwerkingen.
No specific modification to the starting dose is recommended for patients with hepatic impairment prior to starting treatment; subsequent dose modifications should be based on haematology laboratory values.
Er wordt geen specifieke aanpassing van de startdosis aanbevolen bij patiënten die voor het starten met de behandeling een leverfunctiestoornis hebben; latere dosisaanpassingen moeten gebaseerd zijn op uitslagen van hematologische laboratoriumwaarden.
Vidaza is contraindicated in patients with advanced malignant hepatic tumours (see sections 4.3 and 4.4).
Vidaza is gecontra-indiceerd bij patiënten met gevorderde maligne levertumoren (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
No specific dose adjustments are recommended for the elderly.
Er zijn geen aanbevelingen voor specifieke dosisaanpassing bij ouderen.
Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, it may be useful to monitor renal function.
Omdat bij oudere patiënten de kans op een verminderde nierfunctie groter is, kan het nuttig zijn om de nierfunctie te bewaken.
Vidaza is not recommended for use in children below 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Vidaza wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Laboratory tests Liver function tests and serum creatinine should be determined prior to initiation of therapy and prior to each treatment cycle.
Laboratoriumonderzoek Leverfunctietesten en serumcreatininebepaling moeten worden uitgevoerd voorafgaand aan het starten van de behandeling en voorafgaand aan elke behandelingscyclus.
Complete blood counts should be performed prior to initiation of therapy and as needed to monitor response and toxicity, but at a minimum, prior to each treatment cycle.
Complete bloedtellingen moeten worden verricht voorafgaand aan het starten van de en steeds wanneer nodig voor het bewaken van de respons en de toxiciteit, maar ten minste voorafgaand aan elke behandelingscyclus.
Method of administration Reconstituted Vidaza should be injected subcutaneously into the upper arm, thigh or abdomen.
Wijze van toediening Gereconstitueerd Vidaza moet subcutaan in de bovenarm, het dijbeen of de buik worden geïnjecteerd.
Injection sites should be rotated.
De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld.
New injections should be given at least 2.5 cm from the previous site and never into areas where the site is tender, bruised, red, or hardened.
Nieuwe injecties moeten op een afstand van ten minste 2,5 cm van een vorige injectieplaats worden toegediend en nooit in gebieden waar de huid pijnlijk, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont.
Detailed instructions for the reconstitution and administration procedure for Vidaza are provided in section 6.6.
In rubriek 6.6 worden uitgebreide instructies gegeven over de reconstitutie- en toedieningsprocedure voor Vidaza.
Advanced malignant hepatic tumours (see section 4.4).
Gevorderde maligne levertumoren (zie rubriek 4.4).
Haematological toxicity Treatment with azacitidine is associated with anaemia, neutropenia and thrombocytopenia, particularly during the first 2 cycles (see section 4.8).
Hematologische toxiciteit Behandeling met azacitidine wordt geassocieerd met anemie, neutropenie en trombocytopenie, in het bijzonder gedurende de eerste 2 cycli (zie rubriek 4.8).
Complete blood counts should be performed as needed to monitor response and toxicity, but at least prior to each treatment cycle.
Wanneer nodig moeten complete bloedtellingen worden verricht voor het bewaken van de respons en de toxiciteit, maar ten minste voorafgaand aan elke behandelingscyclus.
After administration of the recommended dose for the first cycle, the dose for subsequent cycles should be reduced or its administration delayed based on nadir counts and haematological response (see section 4.2).
Na toediening van de aanbevolen dosis voor de eerste cyclus kan de dosis voor daaropvolgende cycli worden verlaagd of de toediening ervan worden uitgesteld op basis van de nadir tellingen en de hematologische respons (zie rubriek 4.2).
Patients should be advised to promptly report febrile episodes.
Aan patiënten moet worden geadviseerd om febriele episodes onmiddellijk te melden.
Patients and physicians are also advised to be observant for signs and symptoms of bleeding.
Aan patiënten en artsen wordt geadviseerd om ook alert te zijn op tekenen en symptomen van een bloeding.
Hepatic impairment No formal studies have been conducted in patients with hepatic impairment.
4 Leverfunctiestoornis Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Patients with extensive tumour burden due to metastatic disease have been rarely reported to experience progressive hepatic coma and death during azacitidine treatment, especially in such patients with baseline serum albumin < 30 g/ l.
Bij patiënten met een uitgebreide tumorlast als gevolg van gemetastaseerde ziekte is tijdens behandeling met azacitidine in zeldzame gevallen een progressief hepatisch coma en overlijden gemeld, in het bijzonder bij patiënten bij wie de serumalbuminewaarde in de uitgangssituatie < 30 g/ l was.
Azacitidine is contraindicated in patients with advanced malignant hepatic tumours (see section 4.3).
Azacitidine is gecontra- indiceerd bij patiënten met gevorderde maligne levertumoren (zie rubriek 4.3).
Renal impairment Renal abnormalities ranging from elevated serum creatinine to renal failure and death were reported rarely in patients treated with intravenous azacitidine in combination with other chemotherapeutic agents.
Nierfunctiestoornis In zeldzame gevallen werden bij patiënten die met intraveneus azacitidine in combinatie met andere chemotherapeutica werden behandeld nierafwijkingen gemeld die varieerden van een verhoogd serumcreatinine tot nierfalen en overlijden.
If
Daarnaast ontwikkelde zich bij 5 patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) die met azacitidine en etoposide werden behandeld renale tubulaire acidose, wat wordt gedefinieerd als een daling in serumbicarbonaat tot < 20 mmol/ l in combinatie met alkalische urine en hypokaliëmie (serumkalium < 3 mmol/ l).
4 unexplained reductions in serum bicarbonate (< 20 mmol/ l) or elevations of serum creatinine or BUN occur, the dose should be reduced or administration delayed (see section 4.2).
Als er zich onverklaarde dalingen in serumbicarbonaat (< 20 mmol/ l) of stijgingen in serumcreatinine of BUN voordoen, moet de dosis worden verlaagd of de toediening worden uitgesteld (zie rubriek 4.2).
Patients with renal impairment should be closely monitored for toxicity since azacitidine and/ or its metabolites are primarily excreted by the kidney (see section 4.2).
Patiënten met een nierfunctiestoornis moeten zorgvuldig worden bewaakt op toxiciteit omdat azacitidine en/ of de metabolieten hiervan primair door de nieren worden uitgescheiden (zie rubriek 4.2).
Cardiac and pulmonary disease Patients with a history of severe congestive heart failure, clinically unstable cardiac disease or pulmonary disease were excluded from the pivotal clinical study and therefore the safety and efficacy of Vidaza in these patients has not been established.
Hart- en longziekte Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstig congestief hartfalen, klinisch instabiele hartziekte of longziekte werden uitgesloten van de belangrijkste klinische studie en derhalve is de veiligheid en werkzaamheid van Vidaza bij deze patiënten niet vastgesteld.
Based on in vitro data, azacitidine metabolism does not appear to be mediated by cytochrome P450 isoenzymes (CYPs), UDP-glucuronosyltransferases (UGTs), sulfotransferases (SULTs), and glutathione transferases (GSTs); interactions related to these metabolizing enzymes in vivo are therefore considered unlikely.
Op basis van in vitro gegevens lijkt het metabolisme van azacitidine niet te worden gemedieerd door cytochroom-P450-iso-enzymen (CYP’ s), UDP-glucuronosyltransferasen (UGT’ s), sulfotransferasen (SULT’ s) en glutathiontransferasen (GST’ s); in vivo interacties gerelateerd aan deze stofwisselingsenzymen worden derhalve als onwaarschijnlijk beschouwd.
Clinically significant inhibitory or inductive effects of azacitidine on cytochrome P450 enzymes are unlikely (see section 5.2).
Klinisch significante remmende of inductieve effecten van azacitidine op cytochroom-P450-enzymen zijn onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.2).
No formal clinical drug interaction studies with azacitidine have been conducted.
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd naar de interacties van azacitidine met andere geneesmiddelen.
Pregnancy There are no adequate data on the use of azacitidine in pregnant women.
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van azacitidine bij zwangere vrouwen.
Studies in mice have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Uit experimenteel onderzoek bij muizen is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Based on results from animal studies and its mechanism of action, azacitidine should not be used during pregnancy, especially during the first trimester, unless clearly necessary.
Azacitidine mag op basis van de resultaten uit experimenteel onderzoek bij dieren en zijn werkingsmechanisme niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, in het bijzonder niet tijdens het eerste trimester, tenzij duidelijk noodzakelijk.
The advantages of treatment should be weighed against the possible risk for the foetus in every individual case.
De voordelen van de behandeling moeten per individueel geval worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Men and women of childbearing potential must use effective contraception during and up to 3 months after treatment.
Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 3 maanden na de behandeling.
Lactation It is not known whether azacitidine or its metabolites are excreted in human milk.
Borstvoeding Het is niet bekend of azacitidine of de metabolieten hiervan in de moedermelk worden uitgescheiden.
Due to the potential serious adverse reactions in the nursing child, breast-feeding is contraindicated during azacitidine therapy.
Vanwege de mogelijke ernstige bijwerkingen bij zuigelingen is het geven van borstvoeding tijdens behandeling met azacitidine gecontra-indiceerd.
Fertility There are no human data on the effect of azacitidine on fertility.
5 Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens bij de mens beschikbaar over het effect van azacitidine op de vruchtbaarheid.
In animals, adverse effects of azacitidine on male fertility have been documented (see section 5.3).
Bij dieren zijn bijwerkingen van azacitidine gedocumenteerd voor wat betreft de mannelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
Men should be advised not to father a child while receiving treatment and must use effective contraception during and up to 3 months after treatment.
Aan mannen moet worden geadviseerd geen kind te verwekken tijdens de periode van behandeling en zij moeten tijdens en tot 3 maanden na de behandeling effectieve contraceptie gebruiken.
Before starting treatment, male patients should be advised to seek counselling on sperm storage.
Mannelijke patiënten moet worden aangeraden om voor het begin van de behandeling advies te vragen over het conserveren van sperma.
Patients should be advised that they may experience undesirable effects such as fatigue, during treatment.
Patiënten moet worden geadviseerd dat zij tijdens de behandeling bijwerkingen zoals vermoeidheid kunnen ervaren.
Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machines.
Daarom moet bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines voorzichtigheid worden aanbevolen.
Adverse reactions considered to be possibly or probably related to the administration of Vidaza have occurred in 97% of patients.
Bij 97% van de patiënten hebben zich bijwerkingen voorgedaan die mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de toediening van Vidaza.
5 The most commonly reported adverse reactions with azacitidine treatment were haematological reactions (71.4%) including thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia (usually Grade 3-4), gastrointestinal events (60.6%) including nausea, vomiting (usually Grade 1-2) or injection site reactions (77.1%; usually Grade 1-2).
De meest gemelde bijwerkingen bij behandeling met azacitidine waren hematologische bijwerkingen (71,4%), waaronder trombocytopenie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk graad 3-4), maag- darmklachten (60,6%), waaronder misselijkheid en braken (gewoonlijk graad 1-2), of reacties op de injectieplaats (77,1%; gewoonlijk graad 1-2).
The most common serious adverse reactions (> 2%) noted from the pivotal study (AZA PH GL 2003 CL 001) and also reported in the supporting studies (CALGB 9221 and CALGB 8921) included febrile neutropenia (8.0%) and anaemia (2.3%).
Tot de meest gemelde ernstige bijwerkingen (> 2%) die in de belangrijkste studie (AZA PH GL 2003 CL 001) werden opgemerkt en die ook werden gemeld in de ondersteunende studies (CALGB 9221 en CALGB 8921), behoren febriele neutropenie (8,0%) en anemie (2,3%).
Other less frequently reported serious adverse reactions (< 2%) included neutropenic sepsis, pneumonia, thrombocytopenia and haemorrhagic events (e. g. cerebral haemorrhage).
Andere minder frequent gemelde ernstige bijwerkingen (< 2%) waren onder meer neutropenische sepsis, pneumonie, trombocytopenie en hemorragische bijwerkingen (bv. hersenbloeding).
The table below contains the adverse reactions for which a causal relationship with azacitidine treatment could reasonably be established.
De onderstaande tabel bevat de bijwerkingen waarvoor een causaal verband met azacitidine- behandeling redelijkerwijs kon worden vastgesteld.
Frequencies given are based on the observations during the pivotal clinical study or two supporting clinical studies.
De frequenties zijn gebaseerd op de waarnemingen tijdens de belangrijkste klinische studie of de twee ondersteunende klinische studies.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated from the available data).
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
pneumonia, nasopharyngitis
pneumonie, nasofaryngitis
neutropenic sepsis, upper respiratory tract infection, urinary tract infection, sinusitis, pharyngitis, rhinitis, herpes simplex
neutropenische sepsis, infectie van de bovenste luchtwegen, urineweginfectie, sinusitis, faryngitis, rhinitis, herpes simplex
febrile neutropenia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia
febriele neutropenie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie
bone marrow failure, pancytopenia
beenmergfalen, pancytopenie
Immune system disorders
6 Systeem/ orgaanklasse
hypersensitivity reactions
Zeer vaak
anorexia
Vaak
hypokalemia
Soms
Psychiatric disorders
Immuunsysteem- aandoeningen
confusional state, anxiety, insomnia
Overgevoeligheids- reacties
Nervous system disorders Eye disorders
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
dizziness, headache
anorexie
intracranial haemorrhage, lethargy eye haemorrhage, conjunctival haemorrhage
hypokaliëmie
Vascular disorders
Psychische stoornissen
hypertension, hypotension, haematoma
verwardheid, angst, slapeloosheid
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Zenuwstelsel- aandoeningen Oogaandoeningen
dyspnoea
duizeligheid, hoofdpijn
dyspnoea exertional, pharyngolaryngeal pain
intracraniële bloeding, lethargie oogbloeding, bloeding van de conjunctiva
6 System Organ Class
Bloedvataandoeningen
Very common
hypertensie, hypotensie, hematoom
Common
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Uncommon
dyspneu
diarrhoea, vomiting, constipation, nausea, abdominal pain
diarree, braken, constipatie, misselijkheid, buikpijn
gastrointestinal haemorrhage, haemorrhoidal haemorrhage, stomatitis, gingival bleeding, dyspepsia
maag-darmbloeding, hemorroïdale bloedingen, stomatitis, tandvleesbloeding, dyspepsie
petechiae, pruritus, rash, ecchymosis
petechiae, pruritus, huiduitslag, ecchymose
purpura, alopecia, erythema, rash macular
purpura, alopecia, erytheem, maculaire huiduitslag
Musculoskeletal, and connective tissue disorders
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen
myalgia, musculoskeletal pain
myalgie, musculoskeletale pijn hematurie
fatigue, pyrexia, chest pain, injection site erythema, injection site pain, injection site reaction (unspecified)
vermoeidheid, pyrexie, pijn op de borst, erytheem op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats (niet gespecificeerd)
injection site: bruising, haematoma, induration, rash, pruritus, inflammation, discoloration, nodule and haemorrhage. malaise
injectieplaats: blauwe plekken, hematomen, induratie, huiduitslag, pruritus, ontsteking, verkleuring, knobbeltjes en bloedingen. malaise
weight decreased
gewichtsverlies
Haematologic adverse reactions The most commonly reported adverse reactions associated with azacitidine treatment were haematological including thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia, and were usually Grade 3 or 4.
Hematologische bijwerkingen De meest gemelde bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met azacitidine waren hematologisch van aard, waaronder trombocytopenie, neutropenie en leukopenie, en deze hadden gewoonlijk graad 3 of 4.
There is a greater risk of these events occurring during the first 2 cycles, after which they occur with less frequency in patients with restoration of haematological function.
Tijdens de eerste 2 cycli is het risico dat deze bijwerkingen optreden groter, waarna zij minder vaak optreden bij patiënten met herstel van de hematologische functie.
Most haematological adverse reactions were managed by routine monitoring of complete blood counts and delaying azacitidine administration in the next cycle, prophylactic antibiotics and/ or growth factor support (e. g.
De behandeling van de meeste hematologische bijwerkingen bestond uit routinematige controle van het complete bloedbeeld en indien nodig uitstel van de toediening van azacitidine in de volgende cyclus, profylactische toediening van antibiotica en/ of groeifactorondersteuning (bv.
G-CSF) for neutropenia and transfusions for anaemia or thromobocytopenia as required.
G-CSF) bij neutropenie en transfusies voor anemie of trombocytopenie.
Infections Myelosupression may lead to neutropenia and an increased risk of infection.
7 Infecties Myelosuppressie kan leiden tot neutropenie en een verhoogd infectierisico.
Serious adverse reactions such as neutropenic sepsis (0.8%) and pneumonia (2.5%) were reported in patients receiving azacitidine.
Bij patiënten aan wie azacitidine werd toegediend, werden ernstige bijwerkingen zoals neutropenische sepsis (0,8%) en pneumonie (2,5%) gemeld.
Infections may be managed with the use of anti-infectives plus growth factor support (e. g.
Infecties kunnen eventueel met behulp van anti-infectiva plus groeifactorondersteuning (bv.
G-CSF) for neutropenia.
G-CSF) voor neutropenie worden behandeld.
Bleeding Bleeding may occur with patients receiving azacitidine.
Bloedingen Bij patiënten aan wie azacitidine wordt toegediend, kunnen bloedingen optreden.
Serious adverse reactions such as gastrointestinal haemorrhage (0.8%) and intracranial haemorrhage (0.5%) have been reported.
Ernstige bijwerkingen zoals een maag-darmbloeding (0,8%) of een intracraniële bloeding (0,5%) zijn gemeld.
Patients should be monitored for signs and symptoms of bleeding, particularly those with pre-existing or treatment-related thrombocytopenia.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van een bloeding, in het bijzonder de patiënten met een vroegere of een aan de behandeling gerelateerde trombocytopenie.
Hypersensitivity Serious hypersensitivity reactions (0.25%) have been reported in patients receiving azacitidine.
Overgevoeligheid Bij patiënten aan wie azacitidine werd toegediend, zijn ernstige overgevoeligheidsreacties (0,25%) gemeld.
In case of an anaphylactic-like reaction, treatment with azacitidine should be immediately discontinued and appropriate symptomatic treatment initiated.
Als er een anafylactisch-achtige reactie optreedt, moet de behandeling met azacitidine onmiddellijk worden gestaakt en een geschikte symptomatische behandeling worden ingesteld.
Skin and subcutaneous tissue adverse reactions The majority of skin and subcutaneous adverse reactions were associated with the injection site.
Bijwerkingen met betrekking tot de huid en de onderhuid Het merendeel van de bijwerkingen met betrekking tot de huid en de onderhuid was geassocieerd met de injectieplaats.
The majority of adverse reactions occurred during the first
Geen van deze bijwerkingen leidde in de belangrijkste studie tot het tijdelijk of permanent staken van de behandeling met azacitidine of tot een vermindering van de dosis azacitidine.
7 2 cycles and tended to decrease with subsequent cycles.
Het merendeel van de bijwerkingen deed zich voor gedurende de eerste 2 cycli en vertoonde een trend tot afname in de daarop volgende cycli.
Subcutaneous adverse reactions such as injection site rash/ inflammation/ pruritus, rash, erythema and skin lesion may require management with concomitant medicinal products, such as antihistamines, corticosteroids and non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs).
Bij subcutane bijwerkingen als huiduitslag/ ontsteking/ pruritus op de injectieplaats, huiduitslag, erytheem en huidlesie kan gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen noodzakelijk zijn, zoals antihistaminica, corticosteroïden en niet-steroïdale anti- inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’ s).
Gastrointestinal adverse reactions The most commonly reported gastrointestinal adverse reactions associated with azacitidine treatment included constipation, diarrhoea, nausea and vomiting.
Maag-darmklachten De meest gemelde maag-darmklachten die geassocieerd zijn met de azacitidine-behandeling waren constipatie, diarree, misselijkheid en braken.
These adverse reactions were managed symptomatically with anti-emetics for nausea and vomiting; antidiarrhoeals for diarrhoea, and laxatives and/ or stool softeners for constipation.
Deze bijwerkingen werden symptomatisch behandeld met anti-emetica tegen misselijkheid en braken, met antidiarrhoica tegen diarree en met laxeermiddelen en/ of emollientia tegen constipatie.
One case of overdose with azacitidine was reported during clinical trials.
Tijdens klinische studies werd één geval van overdosering met azacitidine gemeld.
A patient experienced diarrhoea, nausea, and vomiting after receiving a single intravenous dose of approximately 290 mg/ m2, almost 4 times the recommended starting dose.
Bij een patiënt traden diarree, misselijkheid en braken op na toediening van een enkele intraveneuze dosis van ongeveer 290 mg/ m2, ongeveer viermaal de aanbevolen startdosis.
In the event of overdose, the patient should be monitored with appropriate blood counts and should receive supportive treatment, as necessary.
In geval van overdosering moet de patiënt met behulp van geschikte bloedtellingen worden bewaakt, en moet indien nodig ondersteunende behandeling worden gegeven.
There is no known specific antidote for azacitidine overdose.
Er is geen specifiek antidotum bekend voor overdosering met azacitidine.
Antineoplastic agent, Pyrimidine analogues; ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica, pyrimidine-analogen; ATC-code:
Mechanism of action Azacitidine is believed to exert its antineoplastic effects by multiple mechanisms including cytotoxicity on abnormal haematopoietic cells in the bone marrow and hypomethylation of DNA.
Werkingsmechanisme Aangenomen wordt dat azacitidine zijn antineoplastische werking uitoefent via meerdere mechanismen, waaronder cytotoxiciteit tegen abnormale hematopoëtische cellen in het beenmerg en hypomethylatie van het DNA.
The cytotoxic effects of azacitidine may result from multiple mechanisms, including inhibition of DNA, RNA and protein synthesis, incorporation into RNA and DNA, and activation of DNA damage pathways.
De cytotoxische effecten van azacitidine kunnen het gevolg zijn van meerdere mechanismen, waaronder remming van de DNA-, RNA- en eiwitsynthese, incorporatie in RNA en DNA en de activatie van processen die leiden tot DNA-schade.
Non-proliferating cells are relatively insensitive to azacitidine.
Niet-proliferatieve cellen zijn relatief ongevoelig voor azacitidine.
Incorporation of azacitidine into DNA results in the inactivation of DNA methyltransferases, leading to hypomethylation of DNA.
Incorporatie van azacitidine in DNA resulteert in de inactivatie
DNA hypomethylation of aberrantly methylated genes involved in normal cell cycle regulation, differentiation and death pathways may result in gene re-expression and restoration of cancer- suppressing functions to cancer cells.
DNA-hypomethylatie van afwijkend gemethyleerde genen die betrokken zijn bij de regulering van de normale celcyclus, differentiatie en processen voor celdood kan resulteren in hernieuwde genexpressie en herstel van de kankeronderdrukkende functies ten opzichte van kankercellen.
The relative importance of DNA hypomethylation versus cytotoxicity or other activities of azacitidine to clinical outcomes has not been established.
Het relatieve belang van DNA- hypomethylatie ten opzichte van cytotoxiciteit of andere activiteiten van azacitidine voor klinische resultaten is niet vastgesteld.
Clinical efficacy and safety The efficacy and safety of Vidaza were studied in an international, multicenter, controlled, open-label, randomised, parallel-group, Phase 3 comparative study (AZA PH GL 2003 CL 001) in patients with: intermediate-2 and high-risk MDS according to the International Prognostic Scoring System (IPSS), refractory anaemia with excess blasts (RAEB), refractory anaemia with excess blasts in transformation (RAEB-T) and modified chronic myelomonocytic leukaemia (mCMML) according to the French American British (FAB) classification system.
Klinische werkzaamheid en veiligheid De werkzaamheid en veiligheid van Vidaza werden bestudeerd in een internationale, multi-center, gecontroleerde, open-label, gerandomiseerde, vergelijkende fase-3-studie met parallelgroep (AZA PH GL 2003 CL 001) bij patiënten met: intermediair 2 en hoog risico MDS volgens het International Prognostic Scoring System (IPSS), refractaire anemie met een overmaat aan blasten (Refractory Anaemia with Excess Blasts, RAEB), refractaire anemie met een overmaat aan blasten in transformatie (RAEB-T) en gemodificeerde chronische myelomonocytaire leukemie (mCMML) volgens het French-American-British (FAB) classificatiesysteem.
RAEB-T patients (21-30% blasts) are now considered to be AML patients under the current WHO classification system.
RAEB-T-patiënten (21-30% blasten) worden volgens het huidige WHO-classificatiesysteem als patiënten met AML beschouwd.
Azacitidine plus best supportive care (BSC) (n = 179) was compared to conventional care regimens (CCR).
Azacitidine plus optimale ondersteunende behandeling (best supportive care, BSC) (n = 179) werd vergeleken met conventionele behandelingen (conventional care regimen, CCR).
CCR consisted of BSC alone (n = 105), low-dose cytarabine plus BSC (n = 49) or standard induction chemotherapy plus BSC (n = 25).
Een CCR- behandeling bestond uit alleen BSC (n = 105), een lage dosis cytarabine plus BSC (n = 49) of standaard inductiechemotherapie plus BSC (n = 25).
Patients were pre-selected by their physician to 1 of the 3 CCR prior to randomisation.
De patiënten werden voorafgaand aan randomisatie door hun arts voorgeselecteerd voor 1 van de 3 CCRs.
Patients received this pre-selected regimen if not randomised to Vidaza.
De patiënten kregen het vooraf geselecteerde regime als ze niet voor Vidaza waren gerandomiseerd.
As part of the inclusion criteria, patients were required to have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2.
Als onderdeel van de inclusiecriteria was vereist dat patiënten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0-2 hadden.
Patients with secondary MDS were excluded from the study.
Patiënten met secundaire MDS werden uit de studie uitgesloten.
The primary endpoint of the study was overall survival.
Het primaire eindpunt van de studie was totale overleving.
Vidaza was administered at a subcutaneous dose of 75 mg/ m2 daily for 7 days, followed by a rest period of 21 days (28-day treatment cycle) for a median of 9 cycles
Vidaza werd gedurende mediaan 9 cycli (interval = 1-39) en gemiddeld 10,2 cycli dagelijks als subcutane dosis van 75 mg/ m2 gedurende 7 dagen toegediend, gevolgd door een rustperiode van 21 dagen (behandelingscyclus van 28 dagen).
Within the Intent to Treat population (ITT), the median age was 69 years (range 38 to 88 years).
Binnen de intent-to-treat (ITT) populatie was de mediane leeftijd 69 jaar (interval 38 tot 88 jaar).
In the ITT analysis of 358 patients (179 azacitidine and 179 CCR), Vidaza treatment was associated with a median survival of 24.46 months versus 15.02 months for those receiving CCR treatment, a difference of 9.4 months, with a stratified log-rank p-value of 0.0001.
In de ITT-analyse van 358 patiënten (179 azacitidine en 179 CCR) was behandeling met Vidaza geassocieerd met een mediane overleving van 24,46 maanden ten opzichte van 15,02 maanden voor patiënten die een CCR-behandeling kregen, een verschil van 9,4 maanden, met een gestratificeerde log-rank p-waarde van 0,0001.
The hazard ratio for the treatment effect was 0.58 (95% CI:
De hazard ratio voor het effect van de behandeling was 0,58 (95% BI:
The two-year survival rates were 50.8% in patients receiving azacitidine versus 26.2% in patients receiving CCR (p < 0.0001).
De overlevingspercentages na twee jaar waren 50,8% bij patiënten die azacitidine kregen ten opzichte van 26,2% bij patiënten die een CCR-behandeling kregen (p < 0,0001).
Log-Rank p = 0.0001 HR = 0.58 [95% CI:
9 Log-rank p = 0,0001 HR 0,58 [95% BI:
0.43-0.77] Deaths:
0,43-0,77] Sterfgevallen:
AZA = 82, CCR = 113 Proportion Surviving
AZA = 82, CCR = 113 Percentage overleving
Time (months) from Randomization # at risk
Tijd (in maanden) vanaf randomisatie Aantal met risico
KEY:
LEGENDE:
AZA = azacitidine; CCR = conventional care regimens; CI = confidence interval; HR = hazard ratio
AZA = azacitidine; CCR = conventionele behandeling; BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio
The survival benefits of Vidaza were consistent regardless of the CCR treatment option (BSC alone, low-dose cytarabine plus BSC or standard induction chemotherapy plus BSC) utilised in the control arm.
Het overlevingsvoordeel van Vidaza was consistent ongeacht de in de controlegroep toegepaste CCR- behandeling (BSC alleen, een lage dosis cytarabine plus BSC of standaard inductiechemotherapie plus BSC).
When IPSS cytogenetic subgroups were analysed, similar findings in terms of median overall survival were observed in all groups (good, intermediate, poor cytogenetics, including monosomy 7).
Bij analyse van de IPSS cytogenetische subgroepen werden voor wat betreft de mediane totale overleving in alle groepen vergelijkbare bevindingen waargenomen (goede, intermediaire, slechte cytogenetica, inclusief monosomie 7).
On analyses of age subgroups, an increase in median overall survival was observed for all groups (< 65 years, ≥ 65 years and ≥ 75 years).
Bij analyses van leeftijdsubgroepen werd een stijging van de mediane totale overleving waargenomen in alle groepen (< 65 jaar, ≥ 65 jaar en ≥ 75 jaar).
Vidaza treatment was associated with a median time to death or transformation to AML of 13.0 months versus 7.6 months for those receiving CCR treatment, an improvement of 5.4 months with a stratified log-rank p-value of 0.0025.
Behandeling met Vidaza was geassocieerd met een mediane tijd tot overlijden of transformatie naar AML van 13,0 maanden ten opzichte van 7,6 maanden voor diegenen die een CCR-behandeling kregen, een verbetering van 5,4 maanden met een gestratificeerde log-rank p-waarde van 0,0025.
Vidaza treatment was also associated with a reduction in cytopenias, and their related symptoms.
Behandeling met Vidaza was ook geassocieerd met een daling in cytopenieën en hieraan gerelateerde symptomen.
Vidaza treatment led to a reduced need for red blood cell (RBC) and platelet transfusions.
Behandeling met Vidaza leidde tot een lagere behoefte aan transfusies met rode bloedcellen en trombocyten.
Of the patients in the azacitidine group who were RBC transfusion dependent at baseline, 45.0% of these patients became RBC transfusion independent during the treatment period, compared with 11.4% of the patients in the combined CCR groups (a statistically significant (p < 0.0001) difference of 33.6% (95% CI:
Van de patiënten in de azacitidine-groep die in de uitgangssituatie afhankelijk waren van transfusie met rode bloedcellen, werd 45,0% tijdens de behandelperiode onafhankelijk van transfusie met rode bloedcellen, in vergelijking met 11,4% van de patiënten in de gecombineerde CCR-groepen (een statistisch significant (p < 0,0001) verschil van 33,6% (95% BI:
In patients who were RBC transfusion dependent at baseline and became independent, the median duration of RBC transfusion independence was 13 months in the azacitidine group.
Bij patiënten die in de uitgangssituatie afhankelijk waren van transfusie met rode bloedcellen en hiervan onafhankelijk werden, bedroeg de mediane duur van onafhankelijkheid van transfusie met rode bloedcellen 13 maanden in de azacitidine-groep.
9 Response was assessed by the investigator or by the Independent Review Committee (IRC).
De respons werd beoordeeld door de onderzoeker of door de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC).
Overall response (complete remission [CR] + partial remission [PR]) as determined by the investigator was 29% in the azacitidine group and 12% in the combined CCR group (p = 0.0001).
De totale respons (complete remissie [CR] + partiële remissie [PR]) zoals vastgesteld door de onderzoeker bedroeg 29% in de azacitidine-groep en 12% in de gecombineerde CCR-groep (p = 0,0001).
Overall response (CR + PR) as determined by the IRC in AZA PH GL 2003 CL 001 was 7% (12/ 179) in the azacitidine group compared with 1% (2/ 179) in the combined CCR group (p = 0.0113).
De totale respons (CR + PR) zoals vastgesteld door de IRC in de AZA PH GL 2003 CL 001-studie bedroeg 7% (12/ 179) in de azacitidine-groep vergeleken met 1% (2/ 179) in de gecombineerde CCR-groep (p = 0,0113).
The differences between the IRC and investigator assessments of response were a consequence of the International Working Group (IWG) criteria requiring improvement in peripheral blood counts and maintenance of these improvements for a minimum of 56 days.
De verschillen tussen de beoordelingen van de respons door de IRC en de onderzoeker waren een gevolg van de criteria van de International 10 Working Group (IWG) die verbetering van de perifere bloedtellingen en voortduren van deze verbeteringen gedurende minimaal 56 dagen eisten.
A survival benefit was also demonstrated in patients that had not achieved a complete/ partial response following azacitidine treatment.
Een overlevingsvoordeel werd ook aangetoond bij patiënten die na behandeling met azacitidine geen complete/ partiële respons hadden bereikt.
Haematological improvement (major or minor) as determined by the IRC was achieved in 49% of patients receiving azacitidine compared with 29% of patients treated with combined CCR (p < 0.0001).
Hematologische verbetering (meer en minder belangrijk) zoals vastgesteld door de IRC werd bereikt bij 49% van de patiënten die azacitidine ontvingen in vergelijking met 29% van de patiënten die werden behandeld met de gecombineerde CCR (p < 0,0001).
In patients with one or more cytogenetic abnormalities at baseline, the percentage of patients with a major cytogenetic response was similar in the azacitidine and combined CCR groups.
Bij patiënten met een of meer cytogenetische afwijkingen in de uitgangssituatie was het percentage patiënten met een belangrijke cytogenetische respons hetzelfde in de azacitidine-groep als in de gecombineerde CCR-groep.
Minor cytogenetic response was statistically significantly (p = 0.0015) higher in the azacitidine group (34%) compared with the combined CCR group (10%).
Een minder belangrijke cytogenetische respons was in de azacitidine- groep (34%) statistisch significant hoger (p = 0,0015) in vergelijking met die bij de gecombineerde CCR-groep (10%).
The pharmacokinetics of azacitidine were studied following single 75 mg/ m2 doses given by subcutaneous and intravenous administration.
De farmacokinetiek van azacitidine werd bestudeerd na een eenmalige subcutane en intraveneuze toediening van een dosis van 75 mg/ m2.
Absorption Azacitidine was rapidly absorbed after subcutaneous administration with peak plasma azacitidine concentrations of 750 ± 403 ng/ ml occurring at 0.5 h (the first sampling point) after dosing.
Absorptie Azacitidine werd na subcutane toediening snel geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties van azacitidine van 750 ± 403 ng/ ml die 0,5 uur (het eerste tijdstip van monsterafname) na de toediening optraden.
The absolute bioavailability of azacitidine after subcutaneous relative to intravenous administration was approximately 89% based on area under the curve (AUC).
De absolute biologische beschikbaarheid van azacitidine na subcutane toediening in verhouding tot intraveneuze toediening was op basis van de oppervlakte onder de curve (AUC) ongeveer 89%.
Distribution Following intravenous administration, the mean volume of distribution was 76 ± 26 l, and systemic clearance was 147 ± 47 l/ h.
Distributie Na intraveneuze toediening was het gemiddelde distributievolume 76 ± 26 l en de systemische klaring 147 ± 47 l/ u.
Metabolism Based on in vitro data, azacitidine metabolism does not appear to be mediated by cytochrome P450 isoenzymes (CYPs), UDP-glucuronosyltransferases (UGTs), sulfotransferases (SULTs), and glutathione transferases (GSTs).
Metabolisme Op basis van in vitro gegevens lijkt het metabolisme van azacitidine niet te worden gemedieerd door cytochroom-P450-iso-enzymen (CYP’ s), UDP-glucuronosyltransferasen (UGT’ s), sulfotransferasen (SULT’ s) en glutathiontransferasen (GST’ s).
Metabolism of azacitidine is by spontaneous hydrolysis and by deamination mediated by cytidine deaminase.
Het metabolisme van azacitidine gebeurt door spontane hydrolyse en door deaminatie gemedieerd door cytidine deaminase.
In human liver S9 fractions, formation of metabolites was independent of NADPH implying any metabolism would be catalysed by cytosolic enzymes.
In S9-fracties van humane lever was de vorming van metabolieten onafhankelijk van NADPH wat impliceert dat het metabolisme gekatalyseerd wordt door cytosolische enzymen.
In vitro studies of azacitidine with cultured human hepatocytes indicate that at concentrations of 1.0 µM to 100 µM (i. e. up to approximately 30-fold higher than clinically achievable concentrations), azacitidine does not induce cytochrome P450 isoenzymes (CYP) 1A2, 2C19, or 3A4 or 3A5.
In vitro onderzoek van azacitidine met humane levercelculturen wijst erop dat azacitidine bij concentraties van 1,0 µM tot 100 µM (d. w. z. tot maximaal ongeveer 30-maal hogere dan klinisch bereikbare concentraties) cytochroom-P450-iso-enzymen (CYP) 1A2, 2C19 of 3A4 of 3A5 niet induceert.
In a study to assess inhibition of a series of P450 isoenzymes (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4) incubated with 100 µM azacitidine, IC50 values could not be determined, therefore, enzyme inhibition by azacitidine at clinically achievable plasma concentrations is unlikely.
Daarom is enzyminhibitie door azacitidine bij klinisch bereikbare plasmaconcentraties onwaarschijnlijk.
The potential to inhibit CYP2B6 or 2C8 has not been studied.
Het potentieel voor remming van CYP2B6 of 2C8 werd niet bestudeerd.
Excretion Azacitidine is cleared rapidly from plasma with a mean elimination half-life (t½) after subcutaneous administration of 41 ± 8 minutes.
Excretie Azacitidine wordt snel uit het plasma geklaard met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t½) van 41 ± 8 minuten na subcutane toediening.
Urinary excretion is the primary route of elimination of azacitidine and/ or its metabolites.
Excretie in urine is de primaire eliminatieroute van azacitidine en/ of de metabolieten ervan.