qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Special caution should be exercised in situations where renal function may become impaired, for example when initiating antihypertensive or diuretic therapy or when starting treatment with an NSAID.
Speciale zorg moet worden geboden in situaties waar nierfunctiestoornissen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensie of urineafdrijvende therapie met een NSAID.
Fluid retention and cardiac failure Thiazolidinediones can cause fluid retention which may exacerbate or precipitate signs or symptoms of congestive heart failure.
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, waardoor tekenen of symptomen van congestief hartfalen kunnen verergeren of worden uitgelokt.
All patients, particularly those receiving concurrent insulin but also sulphonylurea therapy, those at risk for heart failure, and those with reduced cardiac reserve, should be monitored for signs and symptoms of adverse reactions relating to fluid retention, including weight gain and heart failure.
Alle patiënten, in het bijzonder diegenen die gelijktijdig insuline maar ook sulfonylureumderivaattherapie krijgen, diegenen die een risico op hartfalen hebben en diegenen met een verminderde cardiale reserve, dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie, waaronder gewichtstoename en hartfalen.
AVANDAMET must be discontinued if any deterioration in cardiac status occurs.
AVANDAMET dient te worden gestopt als een verslechtering van de hartfunctie optreedt.
The use of AVANDAMET in combination with a sulphonylurea or insulin may be associated with increased risks of fluid retention and heart failure (see section 4.8).
Het gebruik van AVANDAMET in combinatie met een sulfonylureumderivaat of insuline kan in verband worden gebracht met een toegenomen risico op vochtretentie en hartfalen (zie rubriek 4.8).
The decision to initiate AVANDAMET in combination with a sulphonylurea should include consideration of alternative therapies.
Bij de beslissing om met AVANDAMET te starten in combinatie met een sulfonylureumderivaat dient rekening gehouden te worden met alternatieve therapieën.
Increased monitoring of the patient is recommended if AVANDAMET is used in combination particularly with insulin but also with a sulphonylurea.
Een toegenomen controle van de patiënt wordt aanbevolen indien AVANDAMET wordt gebruikt in een combinatie, in het bijzonder met insuline maar ook met een sulfonylureumderivaat.
Heart failure was also reported more frequently in patients with a history of heart failure; oedema and heart failure was also reported more frequently in elderly patients and in patients with mild or moderate renal failure.
Oedeem en hartfalen werdwerden ook vaker gemeldwaargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen.
Caution should be exercised in patients over 75 years because of the limited experience in this patient group.
Er moet voorzichtigheid worden betracht bij patiënten ouder dan 75 jaar, vanwege de beperkte ervaring in deze patiëntengroep.
Since NSAIDs, insulin and rosiglitazone are all associated with fluid retention, concomitant administration may increase the risk of oedema.
Omdat zowel NSAID’ s als insuline als rosiglitazon alle in verband worden gebracht met vochtretentie, kan bij gelijktijdig gebruik de kans op oedeem toenemen.
Combination with insulin An increased incidence of cardiac failure has been observed in clinical trials when rosiglitazone is used in combination with insulin.
Combinatie met insuline Een toegenomen incidentie van hartfalen is waargenomen in klinische studies bij gebruik van rosiglitazon in combinatie met insuline.
Insulin and rosiglitazone are both associated with fluid retention, concomitant administration may increase the risk of oedema and could increase the risk of ischaemic heart disease.
Insuline en rosiglitazon worden beiden geassocieerd met vochtretentie, gelijktijdige toediening kan het risico van oedeem verhogen en zou het risico vanop
Insulin should only be added to established rosiglitazone therapy in exceptional cases and under close supervision.
Insuline mag alleen worden toegevoegd aan bestaande rosiglitazontherapie in uitzonderlijke gevallen en onder strikte supervisie.
There are limited clinical trial data in patients with ischaemic heart disease and/ or peripheral arterial disease.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit klinische studies bij patiënten met ischemische hartziekten en/of perifere arteriële aandoeningen.
Therefore, as a precaution, the use of rosiglitazone is not recommended in these patients, particularly those with myocardial ischaemic symptoms.
Als voorzorgsmaatregel wordt het gebruik van rosiglitazon daarom niet aanbevolen bij deze patiënten, dit geldt vooral voor patiënten met symptomen van myocardischemie.
4 Acute Coronary Syndrome (ACS) Patients experiencing an ACS have not been studied in rosiglitazone controlled clinical trials.
Acuut Coronair Syndroom (ACS) Patiënten die een ACS ondervinden zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies met rosiglitazon.
Monitoring of liver function There have been rare reports of hepatocellular dysfunction during post-marketing experience with rosiglitazone (see section 4.8).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
There is limited experience with rosiglitazone in patients with elevated liver enzymes (ALT > 2.5 times the upper limit of normal).
Er is beperkte ervaring met het gebruik van rosiglitazon bij patiënten met verhoogde leverenzymen (ALT > 2,5 maal de bovengrens van normaal).
Therefore, liver enzymes should be checked prior to the initiation of therapy with AVANDAMET in all patients and periodically thereafter based on clinical judgement.
Daarom moeten de leverenzymen bij alle patiënten worden gecontroleerd voordat de behandeling met AVANDAMET wordt begonnen en daarna van tijd tot tijd, gebaseerd op klinisch oordeel.
Therapy with AVANDAMET should not be initiated in patients with increased baseline liver enzyme levels (ALT > 2.5 times the upper limit of normal) or with any other evidence of liver disease.
Een behandeling met AVANDAMET dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde basis leverenzymwaarden (ALT-verhoging van meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal) of bij elke andere aanwijzing van een leveraandoening.
If ALT levels are increased to > 3 times the upper limit of normal during AVANDAMET therapy, liver enzyme levels should be reassessed as soon as possible.
Indien tijdens een behandeling met AVANDAMET de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymenspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
If ALT levels remain > 3 times the upper limit of normal, therapy should be discontinued.
Indien de ALT- waarden > 3 maal de bovengrens van normaal blijven, dient de behandeling te worden gestaakt.
If any patient develops symptoms suggesting hepatic dysfunction, which may include unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia and/ or dark urine, liver enzymes should be checked.
Indien de patiënt symptomen gaat vertonen die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
The decision whether to continue the patient on therapy with AVANDAMET should be guided by clinical judgement pending laboratory evaluations.
In afwachting van de uitslag van de laboratoriumbepalingen, dient de beslissing om de behandeling met AVANDAMET bij de patiënt al dan niet voort te zetten, geleid te worden op basis van een klinische beoordeling van laboratoriumresultaten.
If jaundice is observed, therapy should be discontinued.
Indien geelzucht wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet.
Eye disorders Post-marketing reports of new-onset or worsening diabetic macular oedema with decreased visual acuity have been reported with thiazolidinediones, including rosiglitazone.
Oogaandoening Post marketing rapporten van startende of verslechterende maculair oedeem met verminderde visuele scherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinediones waaronder rosiglitazon.
It is unclear whether or not there is a direct association between rosiglitazone and macular oedema but prescribers should be alert to the possibility of macular oedema if patients report disturbances in visual acuity and appropriate ophthalmologic referral should be considered.
Het is onduidelijk of er een directe associatie tussen rosiglitazon en maculair oedeem bestaat, maar voorschrijvers moeten alert zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten verstoringen in visuele scherpte melden en een verwijzing naar een oogarts moet worden overwogen.
Weight gain In clinical trials with rosiglitazone there was evidence of dose-related weight gain, which was greater when used in combination with insulin.
Deze toename was groter wanneer rosiglitazon in combinatie met insuline werd gebruikt.
Therefore weight should be closely monitored, given that it may be attributable to fluid retention, which may be associated with cardiac failure.
Vochtretentie kan geassocieerd zijn met hartfalen.
Anaemia Rosiglitazone treatment is associated with a dose-related reduction of haemoglobin levels.
Anemie Een behandeling met rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisafhankelijke afname van de hemoglobinewaarden.
In patients with low haemoglobin levels before initiating therapy, there is an increased risk of anaemia during treatment with AVANDAMET.
Bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben, bestaat een verhoogde kans op anemie tijdens de behandeling met rosiglitazon.
Hypoglycaemia Patients receiving AVANDAMET in combination with a sulphonylurea or insulin may be at risk for dose-related hypoglycaemia.
5 Hypoglykemie Patiënten die AVANDAMET in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline krijgen, kunnen een risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie lopen.
Increased monitoring of the patient and a reduction in the dose of the concomitant agent may be necessary.
Een intensievere controle van de patiënt en een verlaging van de dosis van de gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen kan nodig zijn.
Surgery As AVANDAMET contains metformin hydrochloride, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not usually be resumed earlier than 48 hours afterwards.
Chirurgische ingrepen Omdat AVANDAMET metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Therefore, due to the metformin active substance, AVANDAMET should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.5).
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient AVANDAMET daarom voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
5 Bone disorders In a long-term study an increased incidence of bone fractures (foot, hand and arm) was observed in female patients taking rosiglitazone as monotherapy (see section 4.8).
Botafwijkingen In een langetermijnonderzoek werd een toegenomen incidentie van botfracturen (voet, hand en arm) waargenomen bij vrouwelijke patiënten die rosiglitazon als monotherapie gebruikten (zie rubriek 4.8).
This increased incidence was noted after the first year of treatment and remained during the course of the study.
Deze toegenomen incidentie werd waargenomen na het eerste jaar behandeling en duurde tijdens het hele onderzoek voort.
Other precautions Premenopausal women have received rosiglitazone during clinical studies.
Andere voorzorgen Gedurende klinisch onderzoek hebben pre-menopauzale vrouwen rosiglitazon gekregen.
Although hormonal imbalance has been seen in preclinical studies (see section 5.3), no significant undesirable effects associated with menstrual disorders have been observed.
Hoewel in pre-klinische studies hormonaal onevenwicht is gezien (zie rubriek 5.3), zijn er geen belangrijke bijwerkingen met betrekking tot menstruatiestoornissen gezien.
AVANDAMET should be used with caution during concomitant administration of CYP2C8 inhibitors (e. g. gemfibrozil) or inducers (e. g. rifampicin), due to the effect on rosiglitazone pharmacokinetics (see section 4.5).
AVANDAMET moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik van CYP2C8- remmers (bijv. gemfibrozil) of – induceerders (bijv. rifampicine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon (zie rubriek.4.5).
Furthermore, AVANDAMET should be used with caution during concomitant administration of cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) due to the effect on metformin pharmacokinetics (see section 4.5).
Bovendien moet AVANDAMET met voorzichtigheid gebruikt worden bij gelijktijdig gebruik met katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine), vanwege het effect op de farmacokinetiek van metformine (zie rubriek 4.5).
Glycaemic control should be monitored closely.
De bloedglucosespiegel moet nauwgezet gevolgd worden.
AVANDAMET dose adjustment within the recommended posology or changes in diabetic treatment should be considered.
Een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema of veranderingen in de diabetische behandeling moeten overwogen worden.
All patients should continue their diet with regular distribution of carbohydrate intake during the day.
Alle patiënten moeten doorgaan met hun dieet met regelmatige verdeling van de koolhydraatopname over de dag.
Overweight patients should continue their energy-restricted diet.
Patiënten met overgewicht dienen hun energie-arme dieet voort te zetten.
The usual laboratory tests for diabetes monitoring should be performed regularly.
De gebruikelijke laboratoriumtesten voor het controleren op diabetes dienen regelmatig te worden uitgevoerd.
AVANDAMET tablets contain lactose and therefore should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
AVANDAMET tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet te worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke gevolgen van galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose- galactosemalabsorptie.
There have been no formal interaction studies for AVANDAMET, however the concomitant use of the active substances in patients in clinical studies and in widespread clinical use has not resulted in any unexpected interactions.
Er zijn geen formele interactiestudies voor AVANDAMET uitgevoerd, maar het gelijktijdig gebruik van de actieve bestanddelen bij patiënten in klinisch onderzoek en wijdverbreid klinisch gebruik heeft niet geleid tot enige onverwachte interactie.
The following statements reflect the information available on the individual active substances (rosiglitazone and metformin).
De volgende passages geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (rosiglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of AVANDAMET (see section 4.4).
6 Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de metforminecomponent van AVANDAMET (zie rubriek 4.4).
Avoid consumption of alcohol and medicinal products containing alcohol.
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen moeten vermeden worden.
Cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) may interact with metformin by competing for common renal tubular transport systems.
Katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden (bijvoorbeeld cimetidine) kunnen een interactie met metformine geven door competitie voor gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen.
A study conducted in seven normal healthy volunteers showed that cimetidine, administered as 400 mg twice daily, increased metformin systemic exposure (AUC) by 50% and Cmax by 81%.
Een onderzoek dat is uitgevoerd bij zeven normale gezonde vrijwilligers liet zien dat cimetidine, dat als tweemaal daags 400 mg werd toegediend, de systemische blootstelling van metformine verhoogde (AUC) met 50% en de Cmax met 81%.
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered (see section 4.4).
Daarom moeten het nauwgezet volgen van de bloedglucosespiegel, een dosisaanpassing van AVANDAMET binnen het aanbevolen schema en veranderingen in de diabetische behandeling overwogen worden, wanneer katione geneesmiddelen die door renale tubulaire secretie worden uitgescheiden gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4).
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with CYP2C9 as only a minor pathway.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
6 Co-administration of rosiglitazone with rifampicin (an inducer of CYP2C8) resulted in a 66% decrease in rosiglitazone plasma concentrations.
Gelijktijdig toedienen van rosiglitazon met rifampicine (een CYP2C8-induceerder) resulteerde in een verlaging met 66% van de rosiglitazon plasmaconcentratie.
The rosiglitazone dose may need to be increased.
Een verhoging van de rosiglitazondosis kan nodig zijn.
Concomitant administration of rosiglitazone with the oral antihyperglycaemic agents glibenclamide and acarbose did not result in any clinically relevant pharmacokinetic interactions.
Gelijktijdig gebruik van rosiglitazon met de orale anti-diabetica, glibenclamide en acarbose had geen enkele klinisch relevante farmacokinetische interacties tot gevolg.
No clinically relevant interactions with digoxin, the CYP2C9 substrate warfarin, the CYP3A4 substrates nifedipine, ethinylestradiol or norethindrone were observed after co-administration with rosiglitazone.
Klinisch relevante interacties met digoxine, het CYP2C9-substraat warfarine, de CYP3A4-substraten nifedipine, ethinyloestradiol en norethisteron werden niet waargenomen na gelijktijdige toediening van rosiglitazon.
Intravascular administration of iodinated contrast agents may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and a risk of lactic acidosis.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
Metformine dient voor of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie is onderzocht en normaal is bevonden.
Combination requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes) beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Combinatie die speciale voorzorgsmaatregelen vereist Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
The patient should be informed and more frequent blood glucose monitoring performed, especially at the beginning of treatment.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker opgevolgd worden, speciaal bij aanvang van de behandeling.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Als nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurende de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-inhibitors may decrease the blood glucose levels.
ACE-inhibitoren kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Als nodig moet de dosis van antihyperglykemiërende producten worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
For AVANDAMET no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
Voor AVANDAMET zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding onder blootstelling beschikbaar.
Rosiglitazone has been reported to cross the human placenta and to be detectable in foetal tissues.
7 Er is gemeld dat rosiglitazon de menselijke placenta passeert en dat het in foetaal weefsel detecteerbaar is.
There are no adequate data from the use of rosiglitazone in pregnant women.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van rosiglitazon bij zwangere vrouwen.
Therefore, AVANDAMET should not be used during pregnancy.
Derhalve dient AVANDAMET niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
If a patient wishes to become pregnant or if pregnancy occurs, treatment with AVANDAMET should be discontinued unless the expected benefit to the mother outweighs the potential risk to the foetus.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met AVANDAMET worden stopgezet tenzij het beoogde voordeel voor de moeder, het potentiële risico voor de foetus overstijgt.
Both rosiglitazone and metformin have been detected in the milk of experimental animals.
Zowel rosiglitazon als metformine zijn aangetoond in de melk van proefdieren.
AVANDAMET must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
Rosiglitazon mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
AVANDAMET has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
AVANDAMET heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Adverse reactions are presented below for each of the component parts of AVANDAMET.
De bijwerkingen zijn hieronder aangegeven voor elk van de bestanddelen van AVANDAMET.
An adverse reaction is only presented for the fixed dose combination if it has not been seen in one of the component parts of AVANDAMET or if it occurred at a higher frequency than that listed for a component part.
Een bijwerking wordt alleen aangegeven voor de vaste dosis combinatie als deze niet gezien is in een van de bestanddelen van AVANDAMET of als deze is opgetreden in een hogere frequentie dan voor een bestanddeel wordt aangegeven.
7 Adverse reactions for each treatment regimen are presented below by system organ class and absolute frequency.
Bijwerkingen bij elk behandelschema worden hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of rosiglitazone.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen reflecteerde de frequentiecategorie de hogere dosering rosiglitazon.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
De frequentiecategorieën betreffen geen factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
Frequentiecategorieën van bijwerkingen die worden toegewezen op basis van ervaring opgedaan in klinisch onderzoek Bijwerkingenfrequentiecategorieën toegewezen op basis van ervaring in klinisch onderzoek geven niet altijd de frequentie van de bijwerkingen weer die optreden tijdens de normale klinische praktijk.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000 including isolated reports).
De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 < 1/10), soms (≥ 1.000 < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000, inclusief geïsoleerde meldingen).
Data from double-blind studies confirm that the safety profile of concomitant rosiglitazone and metformin is similar to that of the combined adverse reaction profile for the two medicinal products.
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee geneesmiddelen.
Data with AVANDAMET is also consistent with this combined adverse reaction profile.
De gegevens van AVANDAMET zijn eveneens consistent met dit gecombineerde bijwerkingenprofiel.
Clinical trial data (addition of insulin to established AVANDAMET therapy) In a single study (n=322) where insulin was added to patients established on AVANDAMET, no new adverse events were observed in excess of those already defined for either AVANDAMET or rosiglitazone combination therapies.
Gegevens uit klinisch onderzoek (toevoeging van insuline aan ingestelde AVANDAMET therapie) In een enkelvoudig onderzoek (n=322) waarin insuline werd toegevoegd bij patiënten die waren ingesteld op AVANDAMET, werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die al waren vastgesteld voor AVANDAMET of voor rosiglitazon combinatietherapieën.
However, the risk of both fluid related adverse events and hypoglycaemia are increased when AVANDAMET is used in combination with insulin.
Echter, het risico op zowel vochtgerelateerde bijwerkingen als hypoglykemie is toegenomen als AVANDAMET wordt gebruikt in combinatie met insuline.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
8 geen andere factoren zoals een variërende onderzoeksduur, reeds bestaande aandoeningen en patiëntkenmerken op uitgangsniveau.
Within each system organ class, adverse reactions are presented in the table by decreasing frequency for the rosiglitazone monotherapy treatment regimen.
Binnen elke systeemorgaanklasse worden de bijwerkingen gepresenteerd in de tabel naar afnemende frequentie voor het rosiglitazon monotherapie behandelingsregime.
Frequency of adverse reaction by treatment regimen Rosiglitazone Rosiglitazone with Rosiglitazone with monotherapy metformin metformin and sulphonylurea
Frequentie van de bijwerking naar behandelingsregime Rosiglitazon Rosiglitazon met Rosiglitazon met monotherapie metformine metformine en sulfonylurea
Blood and the lymphatic system disorders anaemia granulocytopaenia
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Granulocytopenie
Metabolism and nutrition disorders hypercholesterolaemia1 hypertriglyceridaemia
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterolemie1 Hypertriglyceridemie
hyperlipaemia weight increase increased appetite
Hyperlipemie Gewichtstoename Verhoogde eetlust
hypoglycaemia
Hypoglykemie
Nervous system disorders dizziness* headache*
Zenuwstelselaandoeningen
Cardiac disorders
Hartaandoeningen Hartfalen2
cardiac ischaemia3*
Hartischemie3 *
Gastrointestinal disorders constipation
Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie
Musculoskeletal and connective tissue disorders bone fractures4 myalgia*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Botfracturen4 Myalgie *
General disorders and administration site conditions oedema
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem
*The frequency category for the background incidence of these events, as taken from placebo group data from clinical trials, is'common '.
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
1 Hypercholesterolaemia was reported in up to 5.3% of patients treated with rosiglitazone (monotherapy, dual or triple oral therapy).
1 Hypercholesterolemie werd gemeld bij tot 5,3% van de patienten behandeld met rosiglitazon (monotherapie, combinatie- of orale tripeltherapie).
The elevated total cholesterol levels were associated with an increase in both LDLc and HDLc, but the ratio of total cholesterol:
De verhoogde spiegels van totaal cholesterol gingen gepaard met een stijging van zowel de LDLc als de HDLc, maar de verhouding totaal cholesterol:
HDLc was unchanged or improved in long term studies.
HDLc was onveranderd of verbeterd in langetermijnonderzoek.
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
Het voorkomen van hartfalen leek echter hoger met 8 mg rosiglitazon vergeleken met 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
The incidence of heart failure on triple oral therapy was 1.4% in the main double blind study, compared to 0.4% for metformin plus sulphonylurea dual therapy.
De incidentie van hartfalen bij orale tripeltherapie was 1,4% in de dubbelblinde hoofdstudie, ten opzichte van 0,4% voor een combinatietherapie van metformine plus een sulfonylureumderivaat.
In a placebo-controlled one-year trial in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, worsening or possible worsening of heart failure occurred in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
In een placebogecontroleerd, één jaar durend onderzoek bij patiënten met congestief hartfalen, NYHA- klasse I-II, trad verergering of mogelijke verergering op van het hartfalen bij 6,4% van de patiënten die met rosiglitazon behandeld waren, in vergelijking met 3,5% in de placebogroep.
9 3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische studies was de totale incidentie van gebeurtenissen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
In a large observational study where patients were well-matched at baseline, the incidence of the composite endpoint myocardial infarction and coronary revascularization was 17.46 events per 1000 person years for rosiglitazone containing regimens and 17.57 events per 1000 person years for other anti-diabetic agents [Hazard ratio 0.93 (95% confidence interval 0.80 - 1.10)].
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
Three large long-term prospective randomised controlled clinical trials (mean duration 41 months; 14,067 patients), comparing rosiglitazone to some other approved oral antidiabetic agents or placebo, have not confirmed or excluded this risk.
In drie grote langetermijn, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies (gemiddelde studieduur 41 maanden; 14.067 patiënten), waarbij rosiglitazon werd vergeleken met enkele andere geregistreerde orale geneesmiddelen tegen diabetes of met placebo, kon dit risico noch bevestigd noch uitgesloten worden.
In their entirety, the available data on the risk of myocardial ischaemia are inconclusive.
In totaliteit kunnen uit de beschikbare gegevens geen conclusies getrokken worden over het risico vanop myocardischemie.
In double-blind clinical trials with rosiglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo (0.2%) and less than that of the active comparators (0.5% metformin/ sulphonylureas).
In dubbelblind klinisch onderzoek met rosiglitazon was de incidentie van ALT-verhogingen van meer dan driemaal de bovengrens van normaal vergelijkbaar met placebo (0,2%) en geringer dan die van de actieve vergelijkingsmedicatie (0,5% metformine/sulfonylurea).
Table 2.
Post-marketing gegevens Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
rapid and excessive weight gain
Snelle en excessieve gewichtstoename
Immune system disorders (see Skin and subcutaneous tissue disorders)
immuunsysteemaandoeningen (zie Huid- en onderhuidaandoeningen)
anaphylactic reaction
Anafylactische reactie
Eye disorders
Oogaandoening
macular oedema
Maculair oedeem
congestive heart failure/ pulmonary oedema
Congestief hartfalen/longoedeem
Hepatobiliary disorders
Lever- en galaandoeningen Leverdisfunctie, primair gekenmerkt door verhoogde leverenzymen5
Skin and subcutaneous tissue disorders (see Immune system disorders)
Huid- en onderhuidaandoeningen (zie immuunsysteemaandoeningen)
angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritis, rash) 5
Angio-oedeem Huidreacties (bijv. urticaria, pruritis, uitslag) 5
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have been reported.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn gerapporteerd.
In very rare cases, a fatal outcome has been reported.
In zeer zeldzame gevallen werd een fatale afloop gemeld.
Frequency categories are based on information available from metformin Summary of Product Characteristics available in the EU.
Gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing gegevens
Table 3.
In tabel 3 worden de bijwerkingen weergegeven naar systeemorgaanklasse en naar frequentiecategorie.
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and post- marketing data
Frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is uit de Samenvatting van de Productkenmerken van metformine in de EU.
Adverse reaction
De frequentie van bijwerkingen bepaald uit post-marketing gegevens met metformine
gastrointestinal symptoms6
Maagdarmstelselsymptomen6
Metabolism and nutrition disorders lactic acidosis vitamin B12 deficiency7
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Lactic acidosis Vitamine B12 deficiëntie7
metallic taste
Metaalachtige smaak
Hepatobiliary disorders liver function disorders Hepatitis
Lever- en galaandoeningen Leverfunctiestoornissen Hepatitis
Skin and subcutaneous disorders
Huid- en onderhuidaandoeningen
urticaria erythema pruritis 6
Urticaria Erytheem Pruritis 6
Very rare Very rare Very rare
Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust komen zeer vaak voor .Deze komen meestal in het begin van de behandeling voor en ze verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf.
7 Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12 absorption which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e. g. megaloblastic anaemia).
7 Langetermijnbehandeling met metformine gaat gepaard met een afname van de vitamine B12- absorptie die zeer zelden kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastische anemie).
No data are available with regard to overdose of AVANDAMET.
Er zijn geen gegevens over overdosering van AVANDAMET beschikbaar.
In clinical studies in volunteers rosiglitazone has been administered at single oral doses of up to 20 mg and was well tolerated.
In klinische studies met vrijwilligers werd rosiglitazon toegediend in een enkelvoudige orale dosis tot 20 mg en deze werd goed verdragen.
In the event of an overdose, it is recommended that appropriate supportive treatment is initiated as dictated by the patient's clinical status.
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen een passende ondersteunende behandeling te beginnen op geleide van de klinische toestand van de patiënt.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis, however rosiglitazone is highly protein bound and is not cleared by haemodialysis.
Rosiglitazon bindt zich in hoge mate aan plasma-eiwitten en wordt niet verwijderd door hemodialyse.
Combinations of oral blood glucose lowering medicinal products, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC code:
AVANDAMET combines two antihyperglycaemic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: rosiglitazone maleate, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
12 AVANDAMET combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and biguanides act primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production.
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Rosiglitazone Rosiglitazone is a selective agonist at the PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) nuclear receptor and is a member of the thiazolidinedione class of antihyperglycaemic agents.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
The antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has been demonstrated in a number of animal models of type 2 diabetes.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetes- diermodellen.
In addition, rosiglitazone preserved ß-cell function as shown by increased pancreatic islet mass and insulin content and prevented the development of overt hyperglycaemia in animal models of type 2 diabetes.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie in Type 2 diabetes diermodellen.
The major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mice.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met overgewicht.
In clinical trials, the glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de FPG circa 8 weken na aanvang van de behandeling.
Rosiglitazone was associated with increases in weight.
Rosiglitazon ging gepaard met een gewichtstoename.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone in combination with metformin reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
In overeenstemming met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon in combinatie met metformine de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, combination therapy of rosiglitazone with metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een combinatiebehandeling van rosiglitazon met metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily in dual oral therapy with metformin produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control of rosiglitazone have not been demonstrated.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de langetermijnvoordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
In een nog lopende langetermijnstudie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
An active controlled clinical trial (rosiglitazone up to 8 mg daily or metformin up to 2,000 mg daily) of 24 weeks duration was performed in 197 children (10-17 years of age) with type 2 diabetes.
Een actief gecontroleerde, 24 weken durende klinische studie (rosiglitazon tot 8 mg dagelijks of metformine tot 2.000 mg dagelijks) werd uitgevoerd bij 197 kinderen (10-17 jaar oud) met Type 2 diabetes.
Improvement in HbA1c from baseline achieved statistical significance only in the metformin group.
Een verbetering van de HbA1c vanaf het startpunt werd alleen in de metforminegroep statistisch significant.
Rosiglitazone failed to demonstrate non-inferiority to metformin.
Rosiglitazon kon geen non-inferioriteit demonstreren ten opzichte van metformine.
Following rosiglitazone treatment, there were no new safety concerns noted in children compared to adult patients with type 2 diabetes mellitus.
Na de behandeling met rosiglitazon werden er bij kinderen geen nieuwe veiligheidsbezwaren gemeld vergeleken met volwassen patiënten met Type 2 diabetes mellitus.
No long-term efficacy and safety data are available in paediatric patients.
Voor kinderen zijn geen langetermijnwerkzaamheids- en -veiligheidsgegevens beschikbaar.
12 There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone in combination with metformin.
13 Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair langetermijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon in combinatie met metformine krijgen.
Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Metformine Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als post- prandiale plasmaglucosewaarden.
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis,
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
utilisation,
glucoseopname en – gebruik,
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc- en triglyceridenspiegels.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond:
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (40,1 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0034
- a significant reduction of the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
7.5 events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie (18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,021
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years (p=0.01).
voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,01.
AVANDAMET Absorption No statistically significant difference was observed between the absorption characteristics of rosiglitazone and metformin from the AVANDAMET tablet and those obtained from rosiglitazone maleate and metformin hydrochloride tablets, respectively.
AVANDAMET Absorptie Er is geen statistisch significant verschil gezien tussen de absorptiekarakteristieken van rosiglitazon en metformine uit de AVANDAMET tablet en die van de afzonderlijke rosiglitazonmaleaat en metforminehydrochloride tabletten.
Food had no effect on the AUC of rosiglitazone or metformin when AVANDAMET was administered to healthy volunteers.
Voedsel had geen effect op de AUC van rosiglitazon of metformine wanneer AVANDAMET werd toegediend aan gezonde vrijwilligers.
In the fed state, Cmax was lower (22% rosiglitazone and 15% metformin) and tmax delayed (by approximately 1.5 h rosiglitazone and 0.5 h metformin).
In de gevoede fase was de Cmax lager (22% rosiglitazon en 15% metformine) en de tmax vertraagd (met ongeveer 1,5 uur rosiglitazon en 0,5 uur metformine).
This food-effect is not considered clinically significant.
Dit voedseleffect wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of AVANDAMET.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve bestanddelen van AVANDAMET weer.
Rosiglitazone Absorption
14 Rosiglitazon Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasting state.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
The absorption of rosiglitazone is not affected by increases in gastric pH.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurgraad in de maag.