qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Limited clinical pharmacology data are available for patients below the age of 4 years.
Er zijn beperkte klinisch-farmacologische gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 4 jaar oud.
Dose modification
Dosisaanpassing
Nelarabine must be discontinued at the first sign of neurological events of National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE) grade 2 or greater.
De toediening van nelarabine moet worden gestaakt bij de eerste tekenen van een neurologische afwijking vermeld in de Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE) van het National Cancer Institute van een klasse 2 of hoger.
Delaying subsequent dosing is an option for other toxicities, including haematological toxicity.
Het is mogelijk een volgende dosering uit te stellen bij andere vormen van toxiciteit, inclusief hematologische toxiciteit.
Insufficient numbers of patients aged 65 years of age and older have been treated with nelarabine to determine whether they respond differently than younger patients (see sections 4.4 and 5.2).
Er zijn onvoldoende aantallen patiënten met een leeftijd vanaf 65 jaar behandeld met nelarabine om te kunnen bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Renal Impairment
Verminderde nierfunctie
Nelarabine has not been studied in individuals with renal impairment.
Nelarabine is niet onderzocht bij personen met een verminderde nierfunctie.
Nelarabine and 9-β -D-arabinofuranosylguanine (ara-G) are partially renally excreted (see section 5.2 — Renal impairment).
Nelarabine en 9-β -D-arabinofuranosylguanine (ara-G) worden gedeeltelijk via de nieren uitgescheiden (zie rubriek 5.2 — Verminderde nierfunctie).
There are insufficient data to support a dose adjustment recommendation for patients with a renal clearance of creatinin Clcr less than 50 ml/ min.
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een aanbeveling voor een dosisaanpassing te onderbouwen bij patiënten met een creatinineklaring Clcr in de nier van minder dan 50 ml/min.
Patients with renal impairment must be closely monitored for toxicities when treated with nelarabine.
Patiënten met een nierinsufficiëntie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op toxiciteiten als ze met nelarabine worden behandeld.
Hepatic Impairment
Afgenomen leverfunctie
Nelarabine has not been studied in patients with hepatic impairment.
Nelarabine is niet onderzocht bij patiënten met een afgenomen leverfunctie.
These patients should be treated with caution.
De behandeling van deze patiënten dient met voorzichtigheid te gebeuren.
NEUROLOGICAL ADVERSE EVENTS Severe neurological events have been reported with the use of nelarabine.
NEUROLOGISCHE BIJWERKINGEN Er zijn ernstige neurologische bijwerkingen gemeld bij het gebruik van nelarabine.
These events have included altered mental states including severe somnolence, central nervous system effects including convulsions, and peripheral neuropathy ranging from numbness and paresthesias to motor weakness and paralysis.
Deze bijwerkingen omvatten een verandere psychische toestand, waaronder ernstige somnolentie, effecten
There have also been reports of events associated with demyelination, and ascending peripheral neuropathies similar in appearance to Guillain-Barré Syndrome.
Er zijn ook meldingen gedaan van bijwerkingen geassocieerd met demyelinisatie en oplopende perifere neuropathieën met kenmerken die lijken op het Guillain-Barré-syndroom.
Full recovery from these events has not always occurred with cessation of nelarabine.
Na het staken van de behandeling met nelarabine is niet in alle gevallen een volledig herstel opgetreden.
Therefore, close monitoring for neurological events is strongly recommended, and nelarabine must be discontinued at the first sign of neurological events of NCI CTCAE Grade 2 or greater.
Vandaar dat nauwkeurige controle op neurologische effecten sterk wordt aanbevolen, en dat het gebruik van nelarabine gestaakt dient te worden bij de eerste tekenen van neurologische afwijkingen die vallen in de NCI CTCAE, klasse 2 of hoger.
3 Neurotoxicity is the dose-limiting toxicity of nelarabine.
Neurotoxiciteit is voor nelarabine de dosisbeperkende toxiciteit.
It is advised that patients undergoing therapy with nelarabine be closely observed for signs and symptoms of neurological toxicity.
Er wordt aangeraden patiënten die met nelarabine behandeld worden nauwkeurig te controleren op tekenen en symptomen van neurologische toxiciteit.
Common signs and symptoms of nelarabine-related neurotoxicity include somnolence, confusion, convulsions, ataxia, paraesthesias, and hypoesthesia.
Vaak voorkomende tekenen en symptomen van nelarabine-gerelateerde neurotoxiciteit zijn onder andere somnolentie, verwarring, convulsies, ataxie, paresthesieën and hypo-esthesie.
Severe neurological toxicity can manifest as coma, status epilepticus, demyelination, or ascending neuropathy similar in appearance to Guillain-Barré syndrome (see section 4.8).
Ernstige neurologische toxiciteit kan zich manifesteren als coma, status epilepticus, demyelinisatie of toenemende neuropathie met kenmerken die lijken op het Guillain-Barré-syndroom (zie rubriek 4.8).
Patients treated previously or concurrently with intrathecal chemotherapy or previously with craniospinal irradiation are potentially at increased risk for neurological adverse events (see section 4.2
Patiënten die eerder behandeld zijn of momenteel behandeld worden met intrathecale chemotherapie of die eerder craniospinale bestraling hebben ondergaan, kunnen een verhoogd risico hebben op neurologische bijwerkingen (zie rubriek 4.2 - Dosisaanpassing).
- dose modification) and therefore concomitant intrathecal therapy and/ or craniospinal irradiation is
Vandaar dat gelijktijdige intrathecale therapie en/of craniospinale bestraling niet wordt aangeraden.
Immunisation using a live organism vaccine has the potential to cause infection in immunocompromised hosts.
Vaccinatie met gebruik van een vaccin met levende organismen heeft de potentie om een infectie te veroorzaken bij immunogecompromitteerde gastheren.
Therefore, immunisations with live organism vaccines are not recommended.
Vandaar dat vaccinatie met vaccins met levende organismen niet wordt aanbevolen.
Leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, and neutropenia, (including febrile neutropenia) have been associated with nelarabine therapy.
Leukopenie, thrombocytopenie, anemie en neutropenie (waaronder febriele neutropenie) zijn in verband gebracht met de behandeling met nelarabine.
Complete blood counts including platelets must be monitored regularly (see sections 4.2 and 4.8).
Het bloedbeeld dient regelmatig te worden gecontroleerd door complete tellingen van bloedcellen inclusief bloedplaatjes (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Patients receiving nelarabine are recommended to receive intravenous hydration according to standard medical practice for the management of hyperuricemia in patients at risk of tumour lysis syndrome.
Bij patiënten die nelarabine krijgen wordt aanbevolen intraveneuze hydratatie toe te dienen volgens de standaardbehandeling voor hyperurikemie bij patiënten, die een risico hebben op een tumorlysissyndroom.
For patients at risk of hyperuricemia, the use of allopurinol should be considered.
Bij patiënten met een risico op hyperurikemie dient het gebruik van allopurinol te worden overwogen.
Clinical studies of nelarabine did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients.
Klinische studies met nelarabine bevatten niet voldoende aantallen patiënten van 65 jaar en ouder om te kunnen bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten.
In an exploratory analysis, increasing age, especially aged 65 years and older, appeared to be associated with increased rates of neurological adverse events.
In een verklarende analyse leek een hogere leeftijd, in het bijzonder een leeftijd van 65 jaar en ouder, samen te gaan met toegenomen incidentie van neurologische bijwerkingen.
Carcinogenicity and mutagenicity
Carcinogeniciteit en mutageniciteit
Carcinogenicity testing of nelarabine has not been performed.
Er is met nelarabine geen carcinogeniciteitstest uitgevoerd.
Nelarabine however, is known to be genotoxic to mammalian cells (see section 5.3).
Van nelarabine is echter bekend dat het genotoxisch is voor cellen van zoogdieren (zie rubriek 5.3).
Sodium warning
Waarschuwing met betrekking tot natrium
This medicinal product contains 1.725 mg/ ml (75 mmol) of sodium.
Dit product bevat 1,725 mg/ml (75 mmol) natrium.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Hiermee dient rekening gehouden te worden bij patiënten met een zoutarm dieet.
Nelarabine and ara-G did not significantly inhibit the activities of the major hepatic cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4 in vitro.
Nelarabine en ara-G remmen de activiteit van de belangrijkste hepatische cytochroom P450 (CYP) enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4 in vitro niet significant.
Concomitant administration of nelarabine in combination with adenosine deaminase inhibitors, such as pentostatin is not recommended.
Gelijktijdige toediening van nelarabine in combinatie met adenosine-deaminaseremmers zoals pentostatine wordt niet aanbevolen.
Concomitant administration may reduce the efficacy of nelarabine and/ or change the adverse event profile of either active substance.
Gelijktijdige toediening kan de werkzaamheid van nelarabine verminderen en/of het bijwerkingenprofiel van een van beide actieve stoffen veranderen.
There are no adequate data from the use of nelarabine in pregnant women.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nelarabine bij zwangere vrouwen.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including malformations (see section 5.3).
Uit dierproeven is gebleken, dat bij dieren reproductietoxiciteit, waaronder misvormingen, optreedt (zie rubriek 5.3).
The potential risk in humans is unknown, however, exposure during pregnancy will likely lead to anomalies and malformations of the foetus.
Het potentieel risico voor de mens is onbekend, maar blootstelling tijdens de zwangerschap zal waarschijnlijk geboorteafwijkingen en misvormingen bij de foetus veroorzaken.
Nelarabine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Nelarabine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
If a patient becomes pregnant during treatment with nelarabine, they should be informed of the possible risk to the foetus.
Indien een patiënte zwanger wordt tijdens de behandeling met nelarabine, dient zij geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren voor de foetus.
Both sexually active men and women should use effective methods of contraception during treatment and for at least three months following cessation of treatment.
Zowel sexueel actieve mannen als sexueel actieve vrouwen dienen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en tot ten minste drie maanden na het staken van de behandeling.
The effect of nelarabine on fertility in humans is unknown.
Het effect van nelarabine op de menselijke vruchtbaarheid is onbekend.
Based on the pharmacological action of the compound, undesirable effects on fertility are possible.
Gezien het farmacologische werkingsmechanisme van de stof zijn bijwerkingen die de vruchtbaarheid beïnvloeden mogelijk.
Family planning should be discussed with patients as appropriate.
Indien van toepassing dient het plannen van een zwangerschap met de patiënten besproken te worden.
It is unknown whether nelarabine or its metabolites are excreted in human breast milk.
Het is niet bekend of nelarabine of haar metabolieten in de menselijke moedermelk worden uitgescheiden.
The excretion of nelarabine in milk has not been studied in animals.
De uitscheiding van nelarabine in melk is niet onderzocht bij dieren.
However, because of the potential for serious adverse reactions in infants, breastfeeding should be discontinued.
Echter, vanwege de mogelijk ernstige bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding te worden gestaakt.
Patients treated with nelarabine are potentially at risk of suffering from somnolence during and for several days after treatment.
Patiënten die met nelarabine behandeld worden hebben een mogelijk risico om tijdens en tot enkele dagen na de behandeling aan somnolentie te lijden.
Patients must be cautioned that somnolence can affect performance of skilled tasks, such as driving.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat somnolentie het uitvoeren van taken die een vaardigheid vergen, zoals autorijden, kan beïnvloeden.
Clinical trial data
Klinische studiegegevens
Pivotal clinical trial data
Pivotal klinische studiegegevens
The safety profile from pivotal clinical trials at the recommended doses of nelarabine in adults (1,500 mg/ m2) and children (650 mg/ m2) is based on data from 103 adults and 84 paediatric patients respectively.
5 Het veiligheidsprofiel uit pivotal klinische studies met de aanbevolen doseringen nelarabine bij volwassenen (1.500 mg/m2) en kinderen (650 mg/m2) is gebaseerd op gegevens van respectievelijk 103 volwassen en 84 pediatische patiënten.
The most frequently occurring adverse events were fatigue; gastrointestinal disorders; haematological disorders; respiratory disorders; nervous system disorders; and pyrexia.
De meest vaak voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid; maagdarmstelselaandoeningen; hematologische afwijkingen; afwijkingen van het ademhalingsstelsel en pyrexie.
Neurotoxicity is the dose limiting toxicity associated with nelarabine therapy (see section 4.4).
Neurotoxiciteit is bij de nelarabine behandeling de dosisbeperkende toxiciteit (zie rubriek 4.4).
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and Very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data)
De volgende afspraken zijn gebruikt voor de klassificatie van de frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 - < 1/10), soms (≥ 1/1,000 - < 1/100), zelden (≥ 1/10,000 - < 1/1,000) en zeer zelden (< 1/10,000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
MedDRA Preferred Term(s) Infections and infestations
MedDRA geprefereerde terminologie
Adults (1,500 mg/ m2) N=103 (%)
Volwassenen (1.500 mg/m2) N=103 (%)
Children (650 mg/ m2) N=84 (%)
Kinderen (650 mg/m2) N=84 (%)
There was a single additional report of biopsy confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy in the adult population.
Er was één enkele additionele melding van een via biopsie bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie in de volwassenenpopulatie.
There have been reports of sometimes fatal opportunistic infections in patients receiving nelarabine therapy.
Er zijn meldingen gedaan van in sommige gevallen fatale opportunistische infecties bij patiënten die met nelarabine werden behandeld.
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) Tumour lysis syndrome (see also Data from compassionate use programme and non-pivotal studies)
Benigne en maligne neoplasma (inclusief cystes en poliepen) Tumorlysissyndroom (zie ook de gegevens uit het compassionate use programma en niet-pivotal studies)
Blood and lymphatic system disorders Febrile neutropenia Neutropenia Leukopenia Thrombocytopenia Anaemia
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Febriele neutropenie Neutropenie Leukopenie Thrombocytopenie Anemie
12 (12) Very common:
12 (12) Zeer vaak:
83(81) Common:
83 (81) Vaak:
3 (3) Very common:
3 (3) Zeer vaak:
89 (86) Very common:
89 (86) Zeer vaak:
1(1) Very common:
1 (1) Zeer vaak:
79 (94) Very common:
79 (94) Zeer vaak:
32 (38) Very common:
32 (38) Zeer vaak:
74 (88) Very common:
74 (88) Zeer vaak:
Hypoglycaemia Hypocalcaemia Hypomagnesaemia Hypokalaemia Anorexia
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie Hypocalciëmie Hypomagnesiëmie Hypokaliëmie Anorexie
N/ A Common:
NVT Vaak:
3 (3) Common:
3 (3) Vaak:
4 (4) Common:
4 (4) Vaak:
5 (6) Common:
5 (6) Vaak:
7 (8) Common:
7 (8) Vaak:
5 (6) Very common:
5 (6) Zeer vaak:
9 (11) N/ A
9 (11) NVT
Psychiatric disorders Confusional state
Psychische stoornissen
Nervous system disorders
Kinderen (650 mg/m2) N=84 (%)
Seizures (including convulsions, Common:
Insulten (waaronder convulsies, grand mal convulsies, status epilepticus)
Amnesia Common:
Vaak:
3 (3) Somnolence Very common:
3 (3) Zeer vaak:
24 (23) Peripheral neurological Very common:
24 (23) Zeer vaak:
6 (7) Very common:
6 (7) Zeer vaak:
Hypoesthesia Very common:
Zeer vaak:
18 (17) Paresthesia Very common:
18 (17) Zeer vaak:
15 (15)
15 (15) Vaak:
9 (9) Common:
9 (9) Vaak:
2 (2) Common:
2 (2) Vaak:
5 (5) Very common:
5 (5) Zeer vaak:
22 (21) Very common:
22 (21) Zeer vaak:
15 (15) Common:
15 (15) Vaak:
Common:
3 (4) Vaak:
2 (2) N/ A Common:
2 (2) NVT Vaak:
3 (4) N/ A Very common:
3 (4) NVT Zeer vaak:
14 (17) N/ A
14 (17) NVT
There have also been reports of events associated with demyelination and ascending peripheral neuropathies similar in appearance to Guillain-Barré syndrome.
Er zijn ook meldingen gedaan van bijwerkingen geassocieerd met demyelinisatie en oplopende perifere neuropathieën die in voorkomen vergelijkbaar zijn met het Guillain-Barré-syndroom.
One subject in the paediatric group had a fatal neurological event of status epilepticus.
Eén persoon in de pediatrische groep ontwikkelde een status epilepticus als fatale neurologische bijwerking.
Eye disorders Blurred vision
Oogaandoeningen Wazig zien
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Pleural effusion Wheezing Dyspnea Cough
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen Pleurale effusie Piepen Dyspnoea Hoesten
10 (10) Common:
10 (10) Vaak:
21 (20) Very common:
21 (20) Zeer vaak:
N/ A N/ A N/ A N/ A
NVT NVT NVT NVT
Diarrhoea Stomatitis Vomiting Abdominal pain Constipation Nausea
Diarree Stomatitis Braken Abdominale pijn
23 (22) Common:
23 (22) Vaak:
8 (8) Very common:
8 (8) Zeer vaak:
1 (1) Common:
1 (1) Vaak:
8 (10) N/ A Common:
8 (10) NVT
Hepatobiliary disorders Hyperbilirubinaemia Transaminases increased Aspartate aminotransferase increased
Hyperbilirubinemie Transaminasen verhoogd Aspartaataminotransferase verhoogd
3 (3) N/ A Common:
3 (3) NVT Vaak:
8 (10) Very common:
8 (10) Zeer vaak:
10(12) N/ A
10 (12) NVT
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle weakness Myalgia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Spierzwakte Myalgie Artralgie Rugpijn Pijn in extremiteiten (ledematen)
13 (13)
13 (13) Vaak:
8 (8) Common:
8 (8) Vaak:
Common:
NVT NVT Vaak:
1 (1) N/ A Common:
1 (1) NVT Vaak:
Blood creatinine increased
Bloedcreatinine verhoogd
General disorders and administrative site conditions Oedema Gait abnormal Oedema peripheral Pyrexia Pain Fatigue Asthenia
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem Loop abnormaal Perifeer oedeem Pyrexie Pijn Vermoeidheid Asthenie
11 (11) Common:
11 (11) Vaak:
6 (6) Very common:
6 (6) Zeer vaak:
15 (15) Very common:
15 (15) Zeer vaak:
24 (23) Very common:
24 (23) Zeer vaak:
11 (11) Very common:
11 (11) Zeer vaak:
51 (50) Very common:
51 (50) Zeer vaak:
N/ A N/ A N/ A Common:
NVT NVT NVT Vaak:
Data from NCI studies/ compassionate use programme and phase I studies
Gegevens uit NCI studies/compassionate use programma en fase I studies
In addition to the adverse reactions seen in the pivotal clinical trials, there are also data from 875 patients from NCI studies/ compassionate use programme (694 patients) and Phase I (181 patients) studies of nelarabine.
Naast de bijwerkingen die in de pivotal klinische studies zijn waargenomen, zijn er ook gegevens over 875 patiënten uit studies/compassionate use programma (694 patiënten) en fase I studies (181 patiënten) met nelarabine van het National Cancer Institute.
The following additional adverse reactions were seen:
De volgende additionele bijwerkingen zijn waargenomen:
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps)
Benigne en maligne neoplasma (inclusief cystes en poliepen)
Tumour lysis syndrome – 7 cases (see sections 4.2 and 4.4)
Tumorlysissyndroom - 7 gevallen (zie rubrieken 4.2 en 4.4)
4.9 Overdose
8 4.9 Overdosering
Nelarabine has been administered in clinical trials up to a dose of 75 mg/ kg (approximately 2,250 mg/ m2) daily for 5 days to a paediatric patient, up to a dose of 60 mg/ kg (approximately 2,400 mg/ m2) daily for 5 days to 5 adult patients and up to 2,900 mg/ m2 in a further 2 adults on days 1, 3 and 5.
Nelarabine is in klinische studies toegediend in een dosering van maximaal 75 mg/kg (ongeveer 2.250 mg/m2) dagelijks gedurende vijf dagen aan een pediatrische patiënt, en van maximaal 60 mg/kg (ongeveer 2.400 mg/m2) dagelijks gedurende vijf dagen aan vijf volwassen patiënten en maximaal 2.900 mg/m2 bij nog twee volwassenen op dagen 1, 3 en 5).
Symptoms and signs
Symptomen en tekenen
It is likely that nelarabine overdose would result in severe neurotoxicity (possibly including paralysis, coma), myelosuppression and potentially death.
Het is waarschijnlijk dat een nelarabine overdosering zal resulteren in ernstige neurotoxiciteit (mogelijk met paralyse, coma), myelosuppressie en mogelijk overlijden.
At a dose of 2200 mg/ m2 given on days 1, 3 and 5 every 21 days, 2 patients developed a significant grade 3 ascending sensory neuropathy.
Bij een dosering van 2.200 mg/m2 toegediend op dagen 1, 3 en 5 (in een kuur van 21 dagen), ontwikkelden twee patiënten een significant toenemende, sensorische neuropathie (klasse 3).
MRI evaluations of the 2 patients demonstrated findings consistent with a demyelinating process in the cervical spine.
Evaluaties van MRI-scans van deze twee patiënten wezen op een demyelinatieproces van de cervicale wervelkolom.
8 There is no known antidote for nelarabine overdose.
Er is geen tegengif bekend tegen een nelarabine overdosering.
Supportive care consistent with good clinical practice should be provided.
Volgens Good Clinical Practice dient er ondersteunende zorg geboden te worden.
Antineoplastic agents, antimetabolites, purine analogues, ATC code:
Antineoplastische middelen, antimetabolieten, purine-analogen., ATC-code:
Nelarabine is a pro-drug of the deoxyguanosine analogue ara-G.
Nelarabine is een prodrug van de deoxyguanosine-analoog ara-G.
Nelarabine is rapidly demethylated by adenosine deaminase (ADA) to ara-G and then phosphorylated intracellularly by deoxyguanosine kinase and deoxycytidine kinase to its 5’ -monophosphate metabolite.
Nelarabine wordt snel gedemethyleerd door adenosine-deaminase (ADA) tot ara-G en vervolgens intracellulair gefosforyleerd door deoxyguanosinekinase en deoxycytidinekinase tot zijn 5'-monofosfaat metaboliet.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate form, ara-GTP.
De monofosfaatmetaboliet wordt vervolgens geconverteerd tot de actieve 5'-trifosfaatvorm, ara-GTP.
Accumulation of ara-GTP in leukaemic blasts allows for preferential incorporation of ara-GTP into deoxyribonucleic acid (DNA) leading to inhibition of DNA synthesis.
Door accumulatie van ara-GTP in leukemische blasten wordt ara-GTP in het deoxyribonucleïdezuur (DNA) ingebouwd, waardoor de DNA-synthese wordt geremd.
This results in cell death.
Dit heeft celdood als resultaat.
Other mechanisms may contribute to the cytotoxic effects of nelarabine.
Andere mechanismes kunnen bijdragen aan de cytotoxische effecten van nelarabine.
In vitro, T-cells are more sensitive than B-cells to the cytotoxic effects of nelarabine.
In vitro zijn T-cellen gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
Adult studies
Studies bij volwassenen
In an open-label study carried out by the Cancer and Leukaemia Group B and the Southwest Oncology Group, the safety and efficacy of nelarabine were evaluated in 39 adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
9 In een open-label studie, uitgevoerd door de Cancer and Leukaemia Group en de Southwest Oncology Group, werden de veiligheid en de werkzaamheid van nelarabine geëvalueerd bij 39 volwassenen met T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) of lymfoblastisch lymfoom (T-LBL).
Twenty– eight of the 39 adults had relapsed or were refractory to at least two prior induction regimens and aged between 16 to 65 years of age (mean 34 years).
Bij 28 van de 39 volwassen personen uit deze groep, in leeftijd variërend van 16 tot 65 jaar (gemiddeld 34 jaar oud), was de ziekte teruggekeerd of had de ziekte niet op ten minste twee eerdere inductiebehandelingen gereageerd.
Nelarabine at a dose of 1500 mg/ m2/ day was administered intravenously over two hours on days 1, 3 and 5 of a 21 day cycle.
Nelarabine werd in een dosering van 1.500 mg/m2/dag gedurende twee uur intraveneus toegediend op dagen 1, 3 en 5 in een kuur van 21 dagen.
Five of the 28 patients (18%) [95% CI:
Vijf van de 28 patiënten (18%) [95% CI:
6 %— 37%] treated with nelarabine achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts).
6-37%] behandeld met nelarabine bereikte een complete respons (beenmergblastentellingen ≤ 5%, geen ander bewijs van een ziekte, en volledig herstel van tellingen van perifere bloedcellen).
A total of 6 patients (21%) [95% CI:
In totaal bereikten zes patiënten (21%) [95% CI:
8 %– 41%] achieved a complete response with or without haematological recovery.
8-41%] een complete response met of zonder hematologisch herstel.
Time to complete response in both classifications of response ranged from 2.9 to 11.7 weeks.
De tijd tot complete respons (in beide complete classificaties) varieërde van 2,9 tot 11,7 weken.
Duration of response (in both classifications of response (n=5) ranged between 15 and 195+ weeks.
De duur van de complete respons (in beide complete classificaties (n=5) varieërde van 15 en 195+ weken.
Median overall survival was 20.6 weeks [95% CI:
De mediane algehele overleving bedroeg 20,6 weken [95% CI:
10.4– 36.4].
10,4– 36,4%].
12 %– 45%].
De overleving na één jaar bedroeg 29% [95% CI 12-45%].
Paediatric studies
Pediatrische studies
In an open-label, multicenter study carried out by Childrens Oncology Group, nelarabine was administered intravenously over 1 hour for 5 days to 151 patients ≤ 21 years of age, 149 of whom had relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
In een open-label, multicenter studie uitgevoerd door de Childrens Oncology Group (COG) werd nelarabine gedurende één uur intraveneus toegediend op vijf opeenvolgende dagen aan 151 patiënten van 21 jaar en jonger van wie er 149 leden aan een recidief of een ongevoelige T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) of T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL).
Eighty-four (84) patients, 39 of whom had received two or more prior induction regimens and 31 whom had received one prior induction regimen, were treated with 650 mg/ m2/ day of nelarabine administered intravenously over 1 hour daily for 5 consecutive days repeated every 21 days.
Deze behandeling werd elke 21 dagen herhaald.
Of the 39 patients who had received two or more prior induction regimens, 5 (13%) [95% CI:
Van de 39 patiënten die twee of meer eerdere inductiebehandelingen hadden ondergaan bereikten er vijf (13%) [95% CI:
4 %– 27%] achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts) and 9 (23%) [95% CI:
4-27%] een complete respons (beenmergblastentellingen ≤ 5%, geen ander bewijs van ziekte, en volledig herstel van tellingen van perifere bloedcellen) en 9 (23%) [95% CI:
11 %– 39%] achieved complete responses with or without full haematological recovery.
11-39%] bereikten er een complete respons met of zonder volledig hematologisch herstel.
Duration of response in both classifications of response ranged between 4.7 and 36.4 weeks and median overall survival was 13.1 weeks [95% CI:
De duur van de respons in beide classificaties varieërde van 4,7 tot 36,4 weken en de mediane algehele overleving was 13,1 weken [95% Cl:
8.7– 17.4] and survival at one year was 14% [95% CI:
8,7-17,4%] en overleving na één jaar bedroeg 14% [95% Cl:
3 %– 26%].
3-26%].
9 Thirteen (42%) of the 31 patients treated with one prior induction regimen achieved a complete response overall.
Dertien (42%) van de 31 patiënten behandeld met één eerdere inductiebehandeling bereikten een algehele complete respons.
Nine of these 31 patients failed to respond to prior induction (refractory patients).
Negen van deze 31 patiënten vertoonden geen reactie op eerdere inductie (patiënten die ongevoelig waren).
Four (44%) of the nine refractory patients experienced a complete response to nelarabine.
Vier (44%) van de negen patiënten die ongevoelig waren, vertoonden een complete respons op nelarabine.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate from, ara-GTP.
De monofosfaatmetaboliet wordt vervolgens geconverteerd tot de actieve 5'-trifosfaatvorm, ara-GTP.
In a cross-study analysis using data from four Phase I studies, the pharmacokinetics of nelarabine and ara-G were characterized in patients aged less than 18 years and adult patients with refractory leukaemia or lymphoma.
10 In een kruisstudieanalyse, die gegevens analylseerde uit vier fase I studies werd de farmacokinetiek van nelarabine en van ara-G gekenmerkt bij patiënten jonger dan 18 jaar en volwassen patiënten die leden aan refractaire leukemie of lymfoom.
Plasma ara-G Cmax values generally occurred at the end of the nelarabine infusion and were generally higher than nelarabine Cmax values, suggesting rapid and extensive conversion of nelarabine to ara-G.
De plasma ara-G Cmax waarden traden in het algemeen op aan het einde van het nelarabine infuus en waren over het algemeen hoger dan de nelarabine Cmax waarden, wat lijkt te wijzen op een snelle en extensieve omzetting van nelarabine tot ara-G.
After infusion of 1,500 mg/ m2 nelarabine over two hours in adult patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values were 13.9 µM (81%) and 13.5 µM. h (56%) respectively.
Na een infusie met 1.500 mg/ m2 nelarabine gedurende twee uren bij volwassen patiënten, bedroegen de gemiddelde (%CV) plasma-nelarabine Cmax- en AUCinf- waarden respectievelijk 13,9 µM (81%) en 13,5 µM. uur (56%).
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 115 µM (16%) and 571 µM. h (30%), respectively.
De gemiddelde plasma ara-G Cmax- en AUCinf-waarden bedroegen respectievelijk 115 µM (16%) en 571 µM. uur (30%).
Intracellular Cmax for ara-GTP appeared within 3 to 25 hours on day 1.
Intracellulaire Cmax voor ara-GTP trad binnen 3 tot 25 uur op, op dag 1.
Mean (%CV) intracellular ara-GTP Cmax and AUC values were 95.6 µM (139%) and 2214 µM. h (263%) at this dose.
De gemiddelde (%CV) intracellulaire ara-GTP Cmax- en AUC-waarden bedroegen 95,6 µM (139%) en 2214 µM. uur (263%) bij deze dosering.
Paediatric patients
Pediatrische patiënten
After infusion of 400 or 650 mg/ m2 nelarabine over one hour in 6 paediatric patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values, adjusted to a 650 mg/ m2 dose, were 45.0 µM (40%) and 38.0 µM. h (39%), respectively.
Na een infuus van 400 or 650 mg/ m2 nelarabine gedurende één uur bij 6 pediatrische patiënten, bedroegen de gemiddelde (%CV) plasma-nelarabine Cmax en AUCinf waarden, aangepast naar een dosering van 650 mg/ m2, respectievelijk 45,0 µM (40%) en 38,0 µM. h (39%).
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 60.1 µM (17%) and 212 µM. h (18%), respectively.
De gemiddelde plasma ara-G Cmax- en AUCinf-waarden bedroegen respectievelijk 60.1 µM (17%) en 212 µM. uur (18%).
Nelarabine and ara-G are extensively distributed throughout the body based on combined Phase I pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2.
Nelarabine en ara-G worden uitgebreid over het lichaam verdeeld, gebaseerd op gecombineerde fase I farmacokinetiekgegevens over nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/ m2.
Specifically, for nelarabine, mean (%CV) VSS values were 115 l/ m2 (159%) and 89.4 l/ m2 (278%) in adult and paediatric patients, respectively.
Voor nelarabine in het bijzonder, bedroegen de gemiddelde VSS waardes (%CV) respectievelijk 115 l/ m2 (159%) en 89,4 l/ m2 (278%) bij volwassen en pediatrische patiënten.
For ara-G, mean VSS/ F values were 44.8 l/ m2 (32%) and 32.1 l/ m2 (25%) in adult and paediatric patients, respectively.
Voor ara-G bedroegen de gemiddelde VSS/ F waarden respectievelijk 44,8 l/ m2 (32%) en 32,1 l/ m2 (25%) bij volwassenen en pediatrische patiënten.
10 Nelarabine and ara-G are not substantially bound to human plasma proteins (less than 25%) in vitro, and binding is independent of nelarabine or ara-G concentrations up to 600 µM.
Nelarabine en ara-G worden in vitro niet substantieel gebonden aan menselijke plasmaproteïnen (minder dan 25%) en de binding wordt niet bepaald door nelarabine of ara-G concentraties tot maximaal 600 µM.
No accumulation of nelarabine or ara-G was observed in plasma after nelarabine administration on either a daily or a day 1, 3, 5 schedule.
Er werd geen stapeling van nelarabine of ara-G waargenomen in het plasma na nelarabinetoediening in een dagelijks behandelschema of in een behandelschema van dagen 1, 3 en 5.
Intracellular ara-GTP concentrations in leukaemic blasts were quantifiable for a prolonged period after nelarabine administration.
Intracellulaire ara-GTP concentraties in leukemische blasten waren meetbaar gedurende een verlengde periode na nelarabinetoediening.
Intracellular ara-GTP accumulated with repeated administration of nelarabine.
Intracellulair ara-GTP accumuleerde na herhaalde toediening van nelarabine.
On the day 1, 3, and 5 schedule, Cmax and AUC(0-t) values on day 3 were approximately 50% and 30%, respectively, greater than Cmax and AUC(0-t) values on day 1.
In het behandelschema op dagen 1, 3 en 5, waren de Cmax- en de AUC(0-t)-waarden op dag 3 respectievelijk ongeveer 50% en 30%, hoger dan de Cmax- en de AUC(0-t) waarden op dag 1.
The principal route of metabolism for nelarabine is O-demethylation by adenosine deaminase to form ara-G, which undergoes hydrolysis to form guanine.
De belangrijkste stofwisselingsroute van nelarabine is de vorming via O-demethylering door adenosine-deaminase tot ara-G, waaruit via hydrolyse guanine gevormd wordt.
In addition, some nelarabine is hydrolysed to form methylguanine, which is O-demethylated to form guanine.
Bovendien wordt een deel van de nelarabine gehydrolyseerd tot methylguanine, dat via O-demethylatie guanine vormt.
Guanine is N-deaminated to form xanthine, which is further oxidized to yield uric acid.
Guanine wordt ge-N-deamineerd om xanthine te vormen, wat verder wordt geoxideerd tot urinezuur.
Elimination
11 Uitscheiding
Nelarabine and ara-G are rapidly eliminated from plasma with a half-life of approximately 30 minutes and 3 hours, respectively.
Nelarabine en ara-G worden snel geklaard uit het plasma en hebben een halfwaardetijd van respectievelijk ongeveer 30 minuten en 3 uur.
These findings were demonstrated in patients with refractory leukaemia or lymphoma given a dose of 1,500 mg/ m2 nelarabine (adults) or a 650 mg/ m2 (paediatrics).
Dit is aangetoond met gegevens van patiënten die lijden aan ongevoelige leukemie of lymfoom die een nelarabinedosering kregen van 1.500 mg/ m2 (volwassenen) of van 650 mg/ m2 (pediatische patiënten).
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that mean (%CV) clearance (Cl) values for nelarabine are 138 l/ h/ m2 (104%) and 125 l/ h/ m2 (214%) in adult and paediatric patients, respectively, on day 1 (n = 65 adults, n = 21 paediatric patients).
Gecombineerde fase 1 farmacokinetiekgegevens over nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/ m2 wijzen op gemiddelde (%CV) klaringswaarden (CI) voor nelarabine van respectievelijk 138 l/ m2/ uur (104%) en 125 l/ m2/ uur (214%) bij volwassen en pediatrische patiënten op dag 1 (n=65 volwassen, n=21 pediatrische patiënten).
The apparent clearance of ara-G (Cl/ F) is comparable between the two groups [9.5 l/ h/ m2 (35%) in adult patients and 10.8 l/ h/ m2 (36%) in paediatric patients] on day 1.
De zichtbare klaring van ara-G (CL/ F) is vergelijkbaar tussen de twee groepen [9,5 l/ m2/ uur (35%) bij volwassen patiënten en 10,8 l/ m2/ uur (36%) bij pediatrische patiënten] op dag 1.
Nelarabine and ara-G are partially eliminated by the kidneys.
Nelarabine en ara-G worden gedeeltelijk uitgescheiden door de nieren.
In 28 adult patients, 24 hours after nelarabine infusion on day 1, mean urinary excretion of nelarabine and ara-G was 5.3% and 23.2% of the administered dose, respectively.
De gemiddelde uitscheiding van nelarabine en ara-G in de urine bedroeg respectievelijk 5,3% en 23,2% van de toegediende dosering bij 28 volwassen patiënten in de 24 uur na nelarabine-infusie op dag 1.
Renal clearance averaged 9.0 l/ h/ m2 (151%) for nelarabine and 2.6 l/ h/ m2 (83%) for ara-G in 21 adult patients.
De renale klaring bedroeg gemiddeld 9,0 l/ m2/ uur (151%) voor nelarabine en 2,6 l/ m2/ uur (83%) voor ara-G bij 21 volwassen patiënten.
Because the timecourse of intracellular ara-GTP was prolonged, its elimination half-life could not be accurately estimated.
Aangezien het tijdsverloop van intracellulair ara-GTP verlengd was, kon de eliminatie-halfwaardetijd niet accuraat berekend worden.
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that the clearance (Cl) and Vss values for nelarabine and ara-G are comparable between the two groups.
Gecombineerde fase 1 farmacokinetiekgegevens van nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/ m2 geven aan dat de klarings- (CI) en Vss-waarden voor nelarabine en ara-G vergelijkbaar zijn in de twee groepen.
Further data with respect to nelarabine and ara-G pharmacokinetics in the paediatric population are provided in other subsections.
Aanvullende gegevens over de nelarabine en ara-G farmacokinetiek in de pediatrische populatie treft u in andere rubrieken aan.
Gender has no effect on nelarabine or ara-G plasma pharmacokinetics.
Het geslacht heeft geen invloed op de plasmafarmacokinetiek van nelarabine of ara-G.
Intracellular ara-GTP Cmax and AUC(0– t) values at the same dose level were 2– to 3– fold greater on average in adult female than in adult male patients.
Intracellulair ara-GTP Cmax- en AUC(0-t)-waarden bij hetzelfde doseringsniveau waren gemiddeld twee- tot driemaal hoger bij volwassen vrouwelijke patiënten dan bij volwassen mannelijke patiënten.
11 Race
Ras
The effect of race on nelarabine and ara-G pharmacokinetics has not been specifically studied.
Het effect van het ras op de farmacokinetiek van nelarabine en ara-G is niet specifiek onderzocht.
In a pharmacokinetic/ pharmacodynamic cross study analysis, race had no apparent effect on nelarabine, ara-G, or intracellular ara-GTP pharmacokinetics.
In een farmacokinetiek/ farmacodynamiek kruisstudieanalyse had het ras geen duidelijk effect op de farmacokinetiek van nelarabine, ara-G of intracellulair ara-GTP.
The pharmacokinetics of nelarabine and ara-G have not been specifically studied in renally impaired or haemodialysed patients.
12 De farmacokinetiek van nelarabine en ara-G is niet specifiek onderzocht bij patiënten met een verminderde nierfunctie of patiënten die hemo-gedialyseerd worden.
Nelarabine is excreted by the kidney to a small extent (5 to 10% of the administered dose).
Een klein gedeelte van de nelarabine wordt door de nieren uitgescheiden (5 tot 10% van de toegediende dosering).
Ara-G is excreted by the kidney to a greater extent (20 to 30% of the administered nelarabine dose).
Een groter gedeelte van de ara-G wordt door de nieren uitgescheiden (20 tot 30% van de toegediende dosering).
Adults and children in clinical studies were categorized into the three groups according to renal impairment: normal with Clcr greater than 80 ml/ min (n = 56), mild with Clcr equalling 50 to 80 ml/ min (n = 12), and moderate with Clcr less than 50 ml/ min (n = 2).
Volwassenen en kinderen werden in klinische studies gecategoriseerd in drie groepen gebaseerd op verminderde nierfunctie: normaal met Clcr hoger dan 80 ml/ min (n=56), licht met Clcr tussen 50 en 80 ml/ min (n=12), en matig met Clcr van minder dan 50 ml/ min (n=2).
The mean apparent clearance (Cl/ F) of ara-G was about 7% lower in patients with mild renal impairment than in patients with normal renal function (see section 4.2).
De gemiddelde schijnbare klaring (Cl/ F) van ara-G was ongeveer 7% lager bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2).
No data are available to provide a dose advice for patients with Clcr less than 50 ml/ min.
Er zijn geen gegevens beschikbaar om een doseringsadvies te kunnen geven voor patiënten met een Clcr van minder dan 50 ml/ min.
Age has no effect on the pharmacokinetics of nelarabine or ara-G.
Leeftijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van nelarabine of ara-G.
Decreased renal function, which is more common in the elderly, may reduce ara-G clearance (see section 4.2).
Een verminderde nierfunctie, die vaker voorkomt bij ouderen, kan de ara-G klaring verminderen (zie rubriek 4.2).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: nelarabine caused histopathological changes to the central nervous system (white matter) vacuolation and degenerative changes in cerebrum, cerebellum and spinal cord of monkeys after treatment with nelarabine daily during 23 days, at exposures below the human therapeutic exposure.
Bijwerkingen die niet in klinische studies zijn waargenomen, maar die wel zijn waargenomen bij dieren in blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de klinische blootstellingsniveaus en die mogelijk relevant zijn voor het klinische gebruik, waren als volgt: nelarabine veroorzaakte histopathologische veranderingen in het centrale zenuwstelsel (witte massa), vacuolisatie en degenerative veranderingen van het cerebrum, cerebellum en ruggemerg van apen na dagelijkse behandeling met nelarabine gedurende 23 dagen, bij een blootstelling lager dan de menselijke therapeutische blootstelling.
Nelarabine showed in vitro cytotoxicity to monocytes and macrophages.
Nelarabine vertoonde in vitro cytotoxiciteit voor monocyten en macrofagen.
Carcinogenicity
Carcinogeniciteit
Mutagenicity
Mutageniciteit
Nelarabine was mutagenic to L5178Y/ TK mouse lymphoma cells with and without metabolic activation.
Nelarabine was mutageen voor L5178Y/ TK lymfoomcellen van de muis met en zonder metabole activering.
Reproduction toxicity
Reproductietoxiciteit
Compared to controls, nelarabine caused increased incidences of fetal malformations, anomalies, and variations in rabbits when given at doses approximately 24% of the adult human dose on a mg/ m2 basis during the period of organogenesis.
Vergeleken met de controlegroep veroorzaakte nelarabine een toegenomen incidentie van foetale misvormingen, anomalieën en variaties bij konijnen wanneer het werd toegediend in een dosering van ongeveer 24% van de volwassen humane dosering op een mg/ m2 basis, tijdens de periode van organogenese.
Cleft palate was seen in rabbits given a dose approximately 2-fold the adult human dose, absent pollices in rabbits given a dose approximately 79% of the adult human dose while absent gall bladder, accessory lung lobes, fused or extra sternebrae and delayed ossification was seen at all doses.
Bij konijnen die een dosering kregen toegediend die ongeveer het dubbele bedroeg van de volwassen menselijke dosering, werd een gespleten verhemelte waargenomen en bij konijnen die een dosering kregen die ongeveer 79% bedroeg van de volwassen menselijke dosering werd de afwezigheid van pollexen waargenomen, terwijl bij alle doseringen de afwezigheid van een galblaas, extra longkwabben, versmolten of extra sternum en vertraagde ossificatie werden waargenomen.
Maternal body weight gain and fetal body weights were reduced in rabbits given a dose approximately 2-fold the adult human dose.
Toename van het lichaamsgewicht van de moeder en foetus waren verminderd bij konijnen die een dosering toegediend kregen die ongeveer het dubbele bedroeg van de volwassen menselijke dosering.
Fertility
Vruchtbaarheid
12 No studies have been conducted in animals to assess the effects of nelarabine on fertility.
13 Er zijn geen dierexperimentele studies uitgevoerd om de effecten van nelarabine op de vruchtbaarheid te onderzoeken.
However, no undesirable effects were seen in the testes or ovaries of monkeys given nelarabine intravenously at doses up to approximately 32% of the adult human dose on a mg/ m2 basis for 30 consecutive days.
Er werden echter geen bijwerkingen waargenomen in de testes of in de eierstokken bij apen die intraveneus nelarabine kregen toegediend in doseringen tot maximaal ongeveer 32% van de volwassen menselijke dosering op een mg/ m2 basis gedurende 30 opeenvolgende dagen.
Sodium chloride Water for injections Hydrochloric acid (to adjust the pH) Sodium hydroxide (to adjust the pH)
Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur (om de pH te stellen) Natriumhydroxide (om de pH te stellen)
Atriance is stable for up to 8 hours at up to 30°C once the vial is opened.
Na opening van de injectieflacon is Atriance maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
Clear glass (Type I) vials with a non-latex bromobutyl rubber stopper, sealed with an aluminium cap.
Doorzichtige glazen injectieflacons (type I) met een latexvrije bromobutylrubberen stop, met aluminium verzegeling.
Atriance is supplied in packs of 6 vials.
Atriance wordt geleverd in verpakkingen van 6 injectieflacons.
The normal procedures for proper handling and disposal of anti-tumour medicinal products should be adopted, namely:
De gebruikelijke procedures voor het correct hanteren en verwijderen van anti-tumor geneesmiddelen dienen in acht genomen te worden, namelijk:
— Staff should be trained in how to handle and transfer the medicinal product.
- Het personeel moet zijn opgeleid om met het geneesmiddel om te gaan.
— Pregnant staff should be excluded from working with this medicinal product.
- Zwanger personeel dient te worden uitgesloten van het werken met dit geneesmiddel.
— Personnel handling this medicinal product during handling/ transfer should wear protective clothing including mask, goggles and gloves.
- Personeel dat met dit geneesmiddel werkt, dient beschermende kleding te dragen, inclusief masker,
— All items for administration or cleaning, including gloves, should be placed in high-risk, waste disposal bags for high-temperature incineration.
- Alle materialen die nodig zijn voor de toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten in een
— Accidental contact with the skin or eyes should be treated immediately with copious amounts of water.
- Accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water te
13 Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, United Kingdom
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Verenigd Koninkrijk
Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT United Kingdom
Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Verenigd Koninkrijk
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 6.2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
De vergunninghouder dient zich ervan te overtuigen dat het farmacovigilantiesysteem, zoals omschreven in versie 6.2, module 1.8.1 van de Marketing Authorisation Application in gebruik is en functioneert in de periode voordat en terwijl het product op de markt is.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 4 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
De vergunninghouder verplicht zich de studies en additionele farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren zoals gedetailleerd omschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 4 van het Risk Management Plan (RMP) dat is beschreven in Module 1.8.2. van de vergunningaanvraag en elke volgende update van het RMP door de CHMP is akkoordbevonden.
In addition, an updated RMP should be submitted
Bovendien dient een nieuw RMP ingediend te worden