qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
• SINGULAIR may also be an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for 2 to 5 year old patients with mild persistent asthma who do not have a recent history of
• SINGULAIR kan ook worden gebruikt als alternatief voor inhalatiecorticosteroïden in lage dosering bij patiënten van 2 tot 5 jaar oud met licht persistent astma zonder recente anamnese van ernstige astma-aanvallen waarvoor behandeling met orale corticosteroïden nodig was en die niet in staat gebleken zijn om inhalatiecorticosteroïden te gebruiken (zie rubriek 4.2).
• SINGULAIR is also indicated in the prophylaxis of asthma from 2 years of age and older in which the predominant component is exercise-induced bronchoconstriction.
• SINGULAIR is ook geïndiceerd voor de profylaxe van astma bij kinderen van 2 jaar en ouder, waarbij inspanningsgerelateerde bronchoconstrictie de belangrijkste factor is.
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Singulair and associated names (see Annex I).
adviseert het CHMP goedkeuring van de wijziging van de vergunning(en) voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter zijn weergegeven in bijlage III voor Singulair en aanverwante namen (zie bijlage I).
15 ANNEX III
15 BIJLAGE III
16 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
16 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
SINGULAIR 4 mg granules
SINGULAIR 4 mg granulaat
One sachet of granules contains montelukast sodium, which is equivalent to 4 mg montelukast.
Eén sachet granulaat bevat natriummontelukast, overeenkomend met 4 mg montelukast.
Granules.
Granulaat
White granules
Wit granulaat
SINGULAIR is indicated in the treatment of asthma as add-on therapy in those 6 months to 5 year old patients with mild to moderate persistent asthma who are inadequately controlled on inhaled corticosteroids and in whom “ as-needed” short acting β -agonists provide inadequate clinical control of asthma.
SINGULAIR wordt toegepast bij de behandeling van astma, als combinatietherapie, bij patiënten van 6 maanden t/m 5 jaar oud met licht tot matig persisterend astma die onvoldoende onder controle is met inhalatiecorticosteroïden én bij wie kortwerkende ß-agonisten, naar behoefte gebruikt, onvoldoende klinische controle van de astma geven.
SINGULAIR may also be an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for 2 to 5 year old patients with mild persistent asthma who do not have a recent history of serious asthma attacks that required oral corticosteroid use, and who have demonstrated that they are not capable of using inhaled corticosteroids (see section 4.2).
SINGULAIR kan ook een alternatieve behandelingsoptie zijn voor laag gedoseerde inhalatiecorticosteroïden bij patiënten van 2 t/m 5 jaar oud met licht persisterend astma zonder recente voorgeschiedenis van ernstige astma-aanvallen waarvoor orale corticosteroïden nodig waren, en waarvoor aangetoond is dat ze niet in staat zijn inhalatiecorticosteroïden te gebruiken (zie rubriek 4.2).
SINGULAIR is also indicated in the prophylaxis of asthma from 2 years of age and older in which the predominant component is exercise-induced bronchoconstriction.
SINGULAIR wordt eveneens toegepast ter voorkoming van astma bij patiënten vanaf 2 jaar, wanneer de voornaamste factor door inspanning veroorzaakte bronchoconstrictie is.
This medicinal product is to be given to a child under adult supervision.
Dit geneesmiddel mag alleen onder toezicht van een volwassene aan kinderen worden gegeven.
The dosage for paediatric patients 6 months to 5 years of age is one sachet of 4 mg granules daily to be taken in the evening.
De dosering voor kinderen van 6 maanden t/m 5 jaar is 1 sachet granulaat van 4 mg per dag ‘ s avonds.
No dosage adjustment within this age group is necessary.
Binnen deze leeftijdsgroep hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Efficacy data from clinical trials in paediatric patients 6 months to 2 years of age with persistent asthma are limited.
Effectiviteitsgegevens uit klinisch onderzoek bij kinderen van 6 maanden t/m 2 jaar met persisterend astma zijn beperkt.
Patients should be evaluated after 2 to 4 weeks for response to montelukast treatment.
De respons op de montelukastbehandeling moet na 2 tot 4 weken geëvalueerd worden.
Treatment should be discontinued if a lack of response is observed.
De behandeling moet stopgezet worden als er een gebrek aan respons waargenomen wordt.
The SINGULAIR 4 mg granules formulation is not recommended below 6 months of age.
SINGULAIR granulaat wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 maanden.
Administration of SINGULAIR granules:
18 Toediening van SINGULAIR granulaat:
SINGULAIR granules can be administered either directly in the mouth, or mixed with a spoonful of cold or room temperature soft food (e. g., applesauce, ice cream, carrots and rice).
SINGULAIR granulaat kan worden toegediend hetzij direct via de mond, of worden gemengd met een lepel zacht voedsel, dat koud of op kamertemperatuur is (bijvoorbeeld appelmoes, ijs, worteltjes en rijst).
The sachet should not be opened until ready to use.
Het sachet mag pas direct voor gebruik worden geopend.
After opening the sachet, the full dose of SINGULAIR granules must be administered immediately (within 15 minutes).
Na opening van het sachet moet de volledige dosis SINGULAIR granulaat direct worden toegediend (binnen 15 minuten).
If mixed with food, SINGULAIR granules must not be stored for future use.
Indien met voedsel gemengd mag SINGULAIR granulaat niet worden bewaard voor later gebruik.
SINGULAIR granules are not intended to be dissolved in liquid for administration.
SINGULAIR granulaat is niet bedoeld voor oplossing in vloeistof voor toediening.
However, liquids may be taken subsequent to administration.
Maar vloeistoffen kunnen wel na toediening worden gedronken.
SINGULAIR granules can be administered without regard to the timing of food ingestion.
SINGULAIR granulaat kan met of zonder voedsel worden toegediend.
18 General recommendations.
Algemene aanbevelingen.
The therapeutic effect of SINGULAIR on parameters of asthma control occurs within one day.
SINGULAIR heeft binnen een dag een therapeutisch effect op de controleparameters van astma.
Patients should be advised to continue taking SINGULAIR even if their asthma is under control, as well as during periods of worsening asthma.
Patiënten moeten de instructie krijgen om zowel in perioden waarin de astma onder controle is als in perioden waarin de astma verergert SINGULAIR te blijven gebruiken.
No dosage adjustment is necessary for patients with renal insufficiency, or mild to moderate hepatic impairment.
De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie of lichte tot matig- ernstige leverinsufficiëntie.
There are no data on patients with severe hepatic impairment.
Er zijn geen gegevens bekend over patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
The dosage is the same for both male and female patients.
De dosering is dezelfde voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten.
SINGULAIR as an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for mild, persistent asthma:
SINGULAIR als alternatieve behandelingsoptie voor laag gedoseerde inhalatiecorticosteroïden bij licht persisterend astma:
Montelukast is not recommended as monotherapy in patients with moderate persistent asthma.
Montelukast wordt niet aanbevolen als monotherapie bij patiënten met matig persisterend astma.
The use of montelukast as an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for children 2 to 5 years old with mild persistent asthma should only be considered for patients who do not have a recent history of serious asthma attacks that required oral corticosteroid use and who have demonstrated that they are not capable of using inhaled corticosteroids (see section 4.1).
Gebruik van montelukast als alternatieve behandelingsoptie voor laag gedoseerde inhalatiecorticosteroïden voor kinderen van 2 t/m 5 jaar oud met licht persisterend astma moet alleen worden overwogen bij patiënten zonder recente voorgeschiedenis van ernstige astma-aanvallen waarvoor orale corticosteroïden nodig waren, en die hebben laten zien niet in staat te zijn inhalatiecorticosteroïden te gebruiken (zie rubriek 4.1).
Mild persistent asthma is defined as asthma symptoms more than once a week but less that once a day, nocturnal symptoms more than twice a month but less than once a week, normal lung function between episodes.
Licht persisterend astma wordt gedefinieerd als astmasymptomen vaker dan één keer per week maar minder dan eenmaal per dag, nachtelijke symptomen vaker dan twee keer per maand maar minder dan eenmaal per week, met een normale longfunctie tussen de aanvallen.
If satisfactory control of asthma is not achieved at follow-up (usually within one month), the need for an additional or different anti-inflammatory therapy based on the step system for asthma therapy should be evaluated.
Als de astmacontrole bij de follow-up (meestal binnen een maand) niet voldoende is, moet de behoefte aan aanvullende of andere ontstekingsremmende therapie worden beoordeeld op basis van het stappenplan voor astmatherapie.
Patients should be periodically evaluated for their asthma control.
De astmacontrole bij de patiënten moet periodiek worden beoordeeld.
SINGULAIR as prophylaxis of asthma for 2 to 5 year old patients in whom the predominant component is exercise-induced bronchoconstriction.
Singulair als profylaxe van astma bij patiënten van 2 t/m 5 jaar bij wie de voornaamste factor door inspanning veroorzaakte bronchoconstrictie is:
In 2 to 5 year old patients, exercise-induced bronchoconstriction may be the predominant manifestation of persistent asthma that requires treatment with inhaled corticosteroids.
Bij patiënten van 2 t/m 5 jaar kan door inspanning veroorzaakte bronchoconstrictie de voornaamste manifestatie van persisterend astma zijn waarvoor behandeling met inhalatiecorticosteroïden nodig is.
Patients should be evaluated after 2 to 4 weeks of treatment with montelukast.
Patiënten moeten na 2 tot 4 weken behandeling met montelukast worden beoordeeld.
If satisfactory response is not achieved, an additional or different therapy should be considered.
Als een adequate reactie uitblijft, moet een aanvullende of andere therapie worden overwogen.
Therapy with SINGULAIR in relation to other treatments for asthma.
Therapie met SINGULAIR in relatie tot andere astmabehandelingen.
When treatment with SINGULAIR is used as add-on therapy to inhaled corticosteroids, SINGULAIR should not be abruptly substituted for inhaled corticosteroids (see section 4.4).
Als behandeling met SINGULAIR wordt toegevoegd aan inhalatiecorticosteroïden, mogen inhalatiecorticosteroïden niet abrupt door SINGULAIR worden vervangen (zie rubriek 4.4).
10 mg film-coated tablets are available for adults 15 years of age and older.
Voor volwassenen van 15 jaar of ouder zijn filmomhulde tabletten 10 mg verkrijgbaar.
5 mg chewable tablets are available for paediatric patients 6 to 14 years of age.
Voor kinderen van 6 t/m 14 jaar zijn kauwtabletten 5 mg verkrijgbaar.
4 mg chewable tablets are available as an alternative formulation for paediatric patients 2 to 5 years of age.
Voor kinderen van 2 t/m 5 jaar zijn kauwtabletten 4 mg verkrijgbaar als alternatieve toedieningsvorm.
The diagnosis of persistent asthma in very young children (6 months – 2 years) should be established by a paediatrician or pulmonologist.
De diagnose van persisterend astma bij zeer jonge kinderen (6 maanden – 2 jaar) moet door een kinderarts of longarts gesteld worden.
Patients should be advised never to use oral montelukast to treat acute asthma attacks and to keep their usual appropriate rescue medication for this purpose readily available.
De patiënten moeten het advies krijgen om nooit oraal montelukast te gebruiken ter behandeling van acute astma-aanvallen en om hun gebruikelijke noodmedicatie bij de hand te houden.
If an acute attack occurs, a short-acting inhaled β -agonist should be used.
Wanneer een acute aanval optreedt, moet een kortwerkende inhalatie-ß-agonist worden gebruikt.
Patients should seek their doctors’ advice as soon as possible if they need more inhalations of short-acting β -agonists than usual.
De patiënten moeten zo snel mogelijk het advies van hun arts inwinnen wanneer zij meer inhalaties van een kortwerkende ß-agonist dan gewoonlijk nodig hebben.
Montelukast should not be abruptly substituted for inhaled or oral corticosteroids.
Orale of inhalatiecorticosteroïden mogen niet abrupt door montelukast worden vervangen.
There are no data demonstrating that oral corticosteroids can be reduced when montelukast is given concomitantly.
Er zijn geen gegevens die aantonen dat orale corticosteroïden kunnen worden verminderd wanneer montelukast gelijktijdig wordt toegediend.
19 In rare cases, patients on therapy with anti-asthma agents including montelukast may present with systemic eosinophilia, sometimes presenting with clinical features of vasculitis consistent with Churg- Strauss syndrome, a condition which is often treated with systemic corticosteroid therapy.
In zeldzame gevallen hebben patiënten die werden behandeld met anti-astmamiddelen waaronder montelukast zich aangediend met systemische eosinofilie, soms met klinische kenmerken van vasculitis passend bij syndroom van Churg-Strauss, een aandoening die vaak met systemische corticosteroïden behandeld wordt.
These cases usually, but not always, have been associated with the reduction or withdrawal of oral corticosteroid therapy.
Deze gevallen hingen meestal, maar niet altijd, samen met vermindering of stopzetting van de behandeling met orale corticosteroïden.
The possibility that leukotriene receptor antagonists may be associated with emergence of Churg-Strauss syndrome can neither be excluded nor established.
De mogelijkheid dat leukotrieenreceptorantagonisten in verband gebracht kunnen worden met het optreden van Churg-Strauss-syndroom kan noch uitgesloten, noch vastgesteld worden.
Physicians should be alert to eosinophilia, vasculitic rash, worsening pulmonary symptoms, cardiac complications, and/ or neuropathy presenting in their patients.
Artsen moeten alert zijn op eosinofilie, vasculitische uitslag, verergering van pulmonaire symptomen, cardiale complicaties en/of neuropathie die bij hun patiënten kunnen optreden.
Patients who develop these symptoms should be reassessed and their treatment regimens evaluated.
Patiënten die deze symptomen krijgen, moeten opnieuw worden beoordeeld en hun behandeling moeten worden geëvalueerd.
4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Montelukast may be administered with other therapies routinely used in the prophylaxis and chronic treatment of asthma.
Montelukast kan gelijktijdig worden gebruikt met andere therapieën die gewoonlijk ter profylaxe en chronische behandeling van astma worden gebruikt.
In drug-interactions studies, the recommended clinical dose of montelukast did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of the following medicinal products: theophylline, prednisone, prednisolone, oral contraceptives (ethinyl estradiol/ norethindrone 35/ 1), terfenadine, digoxin and warfarin.
Bij interactieonderzoeken vertoonde de aanbevolen klinische dosering van montelukast geen klinisch belangrijke effecten op de farmacokinetiek van de volgende geneesmiddelen: theofylline, prednison, prednisolon, orale anticonceptiva (ethinyloestradiol/norethindron 35/1), terfenadine, digoxine en warfarine.
The area under the plasma concentration curve (AUC) for montelukast was decreased approximately 40% in subjects with co-administration of phenobarbital.
De oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) voor montelukast werd bij gelijktijdige toediening van fenobarbital met ongeveer 40% verlaagd.
Since montelukast is metabolised by CYP 3A4, caution should be exercised, particularly in children, when montelukast is coadministered with inducers of CYP 3A4, such as phenytoin, phenobarbital and rifampicin.
Aangezien montelukast gemetaboliseerd wordt door CYP 3A4, is voorzichtigheid geboden, vooral bij kinderen, wanneer montelukast samen met inductoren van CYP 3A4 wordt toegediend, zoals fenytoïne, fenobarbital en rifampicine.
In vitro studies have shown that montelukast is a potent inhibitor of CYP 2C8.
Uit onderzoek in vitro blijkt dat montelukast een krachtige remmer van CYP 2C8 is.
However, data from a clinical drug-drug interaction study involving montelukast and rosiglitazone (a probe substrate representative of medicinal products primarily metabolized by CYP 2C8) demonstrated that montelukast does not inhibit CYP 2C8 in vivo.
Maar gegevens uit een klinisch geneesmiddelinteractieonderzoek met montelukast en rosiglitazon (als modelsubstraat voor geneesmiddelen die primair door CYP 2C8 gemetaboliseerd worden) lieten zien dat montelukast geen remming geeft van CYP 2C8 in vivo.
Therefore, montelukast is not anticipated to markedly alter the metabolism of medicinal products metabolized by this enzyme (e. g., paclitaxel, rosiglitazone, and repaglinide.)
Daarom zal montelukast naar verwachting geen significante invloed hebben op het metabolisme van geneesmiddelen die door dit enzym gemetaboliseerd worden (bv. paclitaxel, rosiglitazon en repaglinide).
4.6 Pregnancy and lactation
20 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Use during pregnancy
Gebruik tijdens de zwangerschap
Animal studies do not indicate harmful effects with respect to effects on pregnancy or embryonal/ foetal development.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen schadelijke effecten uit voor de zwangerschap of de ontwikkeling van het embryo/de foetus.
Limited data from available pregnancy databases do not suggest a causal relationship between SINGULAIR and malformations (i. e. limb defects) that have been rarely reported in worldwide post marketing experience.
Beperkte gegevens uit de beschikbare zwangerschapsdatabases wijzen niet in de richting van een causaal verband tussen SINGULAIR en misvormingen (d.w.z. afwijkingen aan ledematen) die sinds de introductie van het product wereldwijd in zeldzame gevallen zijn gemeld.
SINGULAIR may be used during pregnancy only if it is considered to be clearly essential.
Tijdens de zwangerschap mag SINGULAIR alleen worden gebruikt als het duidelijk noodzakelijk wordt geacht.
Use during lactation
Gebruik tijdens de borstvoeding
Studies in rats have shown that montelukast is excreted in milk (see section 5.3).
In onderzoek bij ratten bleek montelukast in de moedermelk te worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
It is not known if montelukast is excreted in human milk.
Het is niet bekend of montelukast bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
SINGULAIR may be used in breast-feeding mothers only if it is considered to be clearly essential.
Vrouwen die borstvoeding geven mogen SINGULAIR alleen gebruiken als het duidelijk noodzakelijk wordt geacht.
20 Montelukast is not expected to affect a patient’ s ability to drive a car or operate machinery.
Montelukast zal naar verwachting geen invloed hebben op het vermogen van een patiënt om auto te rijden of machines te bedienen.
However, in very rare cases, individuals have reported drowsiness or dizziness.
Echter, in zeer zeldzame gevallen hebben patiënten slaperigheid of duizeligheid gemeld.
10 mg film-coated tablets in approximately 4000 adult patients 15 years of age and older 5 mg chewable tablets in approximately 1750 paediatric patients 6 to 14 years of age 4 mg chewable tablets in 851 paediatric patients 2 to 5 years of age, and 4 mg granules in 175 paediatric patients 6 months to 2 years of age.
Montelukast is in klinische studies als volgt beoordeeld: • 10 mg filmomhulde tabletten bij ongeveer 4000 volwassen patiënten van 15 jaar en ouder • 5 mg kauwtabletten bij ongeveer 1750 kinderen in de leeftijdscategorie van 6 t/m 14 jaar en • 4 mg kauwtabletten bij 851 kinderen in de leeftijdscategorie van 2 t/m 5 jaar, en • 4 mg granulaat bij 175 kinderen in de leeftijdscategorie van 6 maanden t/m 2 jaar.
The following drug-related adverse reactions in clinical studies were reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) in patients treated with montelukast and at a greater incidence than in patients treated with placebo:
De volgende geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen werden vaak (≥ 1/100, < 1/10) gemeld in klinische studies bij met montelukast behandelde patiënten en met een grotere incidentie dan bij met placebo behandelde patiënten:
Paediatric Paediatric
21 Volwassen
Adult Patients
patiënten
Patients
Kinderen 6 t/m
Patients
Kinderen 2 t/m 5
Paediatric
Kinderen 6
15 years and
15 jaar en
6 to 14 years
14 jaar oud
2 to 5 years old
jaar oud (een
Patients
maanden t/m 2
old
ouder (twee
6 months up to
(een 8-weekse
Body System
12-weekse studie;
older
jaar oud (een 6-
(one
12-weekse
8-week
n=461)
(one 12-week
weekse studie;
2 years old
studies;
Class
(
(two 12-week
twee 56-weekse
study; n=201)
(een 48-weekse
(one 6-week
Zenuwstelsel-
(two 56-week
studies; n=615)
(one 48-week study; n=278)
studie; n=278)
study; n=175)
hyperkinesie
studies; n=615)
aandoeningen Ademhalings- stelsel-, borstkas-
disorders
hoofdpijn
hyperkinesia
hoofdpijn
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
en mediastinum- aandoeningen Maagdarm- stelselaandoeninge
Gastrointestina l disorders
n
abdominal pain
buikpijn
diarrhoea
diarree
Skin and subcutaneous tissue disorders General disorders and administration site conditions
Huid- en onderhuid- aandoeningen
thirst
eczemateuze dermatitis, uitslag
eczematous dermatitis, rash
Algemene aandoeningen en toedienings- dorst plaatsstoornissen
With prolonged treatment in clinical trials with a limited number of patients for up to 2 years for adults, and up to 12 months for paediatric patients 6 to 14 years of age, the safety profile did not change.
Bij langdurige behandeling in klinisch onderzoek bij een beperkt aantal patiënten gedurende twee jaar bij volwassenen en gedurende 12 maanden bij kinderen van 6 t/m 14 jaar oud veranderde het veiligheidsprofiel niet.
Cumulatively, 502 paediatric patients 2 to 5 years of age were treated with montelukast for at least 3 months, 338 for 6 months or longer, and 534 patients for 12 months or longer.
502 kinderen van 2 t/m 5 jaar oud werden behandeld met montelukast gedurende ten minste 3 maanden, 338 gedurende 6 maanden of langer, en 534 patiënten gedurende 12 maanden of langer.
With prolonged treatment, the safety profile did not change in these patients either.
Bij langdurige behandeling veranderde het veiligheidsprofiel bij deze patiënten ook niet.
The safety profile in paediatric patients 6 months to 2 years of age did not change with treatment up to 3 months.
Het veiligheidsprofiel bij kinderen van 6 maanden t/m 2 jaar veranderde niet bij behandeling tot 3 maanden.
The following adverse reactions have been reported in post-marketing use:
Sinds het geneesmiddel op de markt is gekomen, zijn de volgende bijwerkingen gemeld:
Blood and lymphatic system disorders: increased bleeding tendency.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen: sterkere neiging tot bloeden.
21 Immune system disorders: hypersensitivity reactions including anaphylaxis, hepatic eosinophilic infiltration.
Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidreacties waaronder anafylaxie en infiltratie van eosinofielen in de lever.
Psychiatric disorders: dream abnormalities including nightmares, hallucinations, insomnia, psychomotor hyperactivity (including irritability, restlessness, agitation including aggressive behaviour, and tremor), depression, suicidal thinking and behaviour (suicidality) in very rare cases.
Psychische stoornissen: abnormaal dromen waaronder nachtmerries, hallucinaties, slapeloosheid, psychomotorische hyperactiviteit (waaronder prikkelbaarheid, rusteloosheid, agitatie waaronder agressief gedrag, en tremoren), depressie, zeer zeldzame gevallen van suïcidale gedachten/gedrag.
Cardiac disorders: palpitations.
Zenuwstelselaandoeningen: duizeligheid, sufheid, paresthesie/hypo-esthesie, toeval Hartaandoeningen: palpitaties.
Hepatobiliary disorders: elevated levels of serum transaminases (ALT, AST), cholestatic hepatitis.
Maagdarmstelselaandoeningen: diarree, droge mond, dyspepsie, misselijkheid, braken Lever- en galaandoeningen: verhoogde spiegels van serumtransaminases (ALT, AST), cholestatische hepatitis.
Skin and subcutaneous tissue disorders: angiooedema, bruising, urticaria, pruritus, rash, erythema nodosum.
Huid- en onderhuidaandoeningen: angio-oedeem, blauwe plekken, urticaria, pruritus, uitslag erythema nodosum.
Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, myalgia including muscle cramps.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: arthralgie, myalgie, inclusief spierkrampen.
General disorders and administration site conditions: asthenia/ fatigue, malaise, oedema.
22 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: asthenie/vermoeidheid, malaise, oedeem.
Very rare cases of Churg-Strauss Syndrome (CSS) have been reported during montelukast treatment in asthmatic patients (see section 4.4).
In zeer zeldzame gevallen is het syndroom van Churg-Strauss (CSS) gemeld bij astmapatiënten tijdens de behandeling met montelukast (zie rubriek 4.4).
No specific information is available on the treatment of overdose with montelukast.
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de behandeling van een overdosering van montelukast.
In chronic asthma studies, montelukast has been administered at doses up to 200 mg/ day to adult patients for 22 weeks and in short term studies, up to 900 mg/ day to patients for approximately one week without clinically important adverse experiences.
Bij onderzoek naar chronisch astma in volwassen patiënten is montelukast 22 weken lang toegediend in doseringen tot 200 mg per dag, en in korte studies gedurende ongeveer een week in doseringen tot 900 mg per dag zonder klinisch belangrijke bijwerkingen.
These include reports in adults and children with a dose as high as 1000 mg (approximately 61 mg/ kg in a 42 month old child).
Sinds de introductie van het geneesmiddel en in klinisch onderzoek met montelukast zijn er meldingen van acute overdosering, waaronder meldingen bij volwassenen en kinderen met doses tot 1000 mg (ongeveer 61 mg/kg bij een kind van 42 maanden).
The clinical and laboratory findings observed were consistent with the safety profile in adults and paediatric patients.
De waargenomen klinische en laboratoriumbevindingen pasten bij het veiligheidsprofiel bij volwassenen en kinderen.
There were no adverse experiences in the majority of overdose reports.
Bij de meeste gevallen van overdosering waren er geen bijwerkingen.
The most frequently occurring adverse experiences were consistent with the safety profile of montelukast and included abdominal pain, somnolence, thirst, headache, vomiting, and psychomotor hyperactivity.
De meest voorkomende bijwerkingen pasten bij het veiligheidsprofiel van montelukast en omvatten: buikpijn, slaperigheid, dorst, hoofdpijn, braken en psychomotorische hyperactiviteit.
It is not known whether montelukast is dialyzable by peritoneal- or hemo-dialysis.
Het is niet bekend of montelukast door peritoneale- of hemodialyse gedialyseerd kan worden.
Leukotriene receptor antagonist ATC-code:
Leukotrieenreceptorantagonist ATC-code:
The cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) are potent inflammatory eicosanoids released from various cells including mast cells and eosinophils.
De cysteïnylleukotriënen (LTC4, LTD4, LTE4), zijn krachtige ontstekings-eicosanoïden die uit verschillende cellen worden vrijgemaakt, waaronder mestcellen en eosinofielen.
These important pro-asthmatic mediators bind to cysteinyl leukotriene receptors (CysLT) found in the human airway and cause airway actions, including bronchoconstriction, mucous secretion, vascular permeability, and eosinophil recruitment.
Deze belangrijke pro-astmamediatoren binden zich aan cysteïnylleukotrieenreceptoren (CysLT) die bij mensen in de luchtwegen worden aangetroffen en veroorzaken verschillende respiratoire effecten, waaronder bronchoconstrictie, slijmsecretie, vaatpermeabiliteit en mobilisering van eosinofielen.
Montelukast is an orally active compound which binds with high affinity and selectivity to the CysLT1 receptor.
Montelukast is een oraal actieve verbinding die zich met een hoge mate van affiniteit en selectiviteit aan de CysLT1-receptor bindt.
In clinical studies, montelukast inhibits bronchoconstriction due to inhaled LTD4 at doses as low as 5 mg.
In klinische studies veroorzaken doses montelukast vanaf 5 mg een blokkering van door ingeademde LTD4 opgewekte bronchoconstrictie.
Bronchodilation was observed within 2 hours of oral administration.
Bronchodilatatie werd waargenomen binnen twee uur na orale toediening.
The bronchodilation effect caused by a β -agonist was additive to that caused by montelukast.
De door een β -agonist veroorzaakte bronchodilatatie was additief aan die welke geïnduceerd werd door montelukast.
Treatment with montelukast inhibited both early- and late-phase bronchoconstriction due to antigen challenge.
Behandeling met montelukast gaf een remming van de door blootstelling aan antigeen opgewekte bronchoconstrictie, zowel in de vroege als in de late fase.
Montelukast, compared with placebo, decreased peripheral blood eosinophils in adult and paediatric patients.
In vergelijking met placebo gaf montelukast bij volwassenen en kinderen een vermindering van het aantal eosinofielen in perifeer bloed.
In a separate study, treatment with montelukast significantly decreased eosinophils in the airways (as measured in sputum).
In een ander onderzoek gaf behandeling met montelukast een significante vermindering van de eosinofielen in de luchtwegen (gemeten in het sputum).
In adult and paediatric patients 2 to 14 years of age, montelukast, compared with placebo, decreased peripheral blood eosinophils while improving clinical asthma control.
In volwassen- en kinderen van 2 t/m 14 jaar verlaagt montelukast vergeleken met placebo de eosinofielen in het perifere bloed, met een betere klinische beheersing van de astma.
22 In studies in adults, montelukast, 10 mg once daily, compared with placebo, demonstrated significant improvements in morning FEV1 (10.4% vs 2.7% change from baseline), AM peak expiratory flow rate (PEFR) (24.5 L/ min vs 3.3 L/ min change from baseline), and significant decrease in total β -agonist use (-26.1% vs -4.6% change from baseline).
PEFR (Peak Expiratory Flow Rate) (24,5 l/min vs
Improvement in patient-reported daytime and nighttime asthma symptoms scores was significantly better than placebo.
23 3,3 l/min verandering t.o.v. de uitgangswaarde), en een significante vermindering van de totale behoefte aan ß-agonisten (-26,1% vs -4,6% verandering t.o.v. de uitgangswaarde).
Studies in adults demonstrated the ability of montelukast to add to the clinical effect of inhaled corticosteroid (% change from baseline for inhaled beclomethasone plus montelukast vs beclomethasone, respectively for FEV1:
In onderzoek bij volwassenen werd aangetoond dat montelukast het klinische effect van inhalatiecorticosteroïden vergroot (% verandering t.o.v. de uitgangswaarde voor inhalatiebeclomethason plus montelukast in vergelijking met beclomethason, respectievelijk voor FEV1:
5.43% vs 1.04%; β -agonist use: -8.70% vs 2.64%).
5,43% vs 1,04%; gebruik van β -agonisten: -8,70% vs 2,64%).
Compared with inhaled beclomethasone (200 µg twice daily with a spacer device), montelukast demonstrated a more rapid initial response, although over the 12-week study, beclomethasone provided a greater average treatment effect (% change from baseline for montelukast vs beclomethasone, respectively for FEV1:
In vergelijking met inhalatiebeclomethason (200 µg tweemaal daags met voorzetkamer) vertoonde montelukast een snellere initiële respons, hoewel beclomethason over de gehele 12 weken van het onderzoek genomen een sterker gemiddeld behandelingseffect gaf (% verandering t.o.v. de uitgangswaarde voor montelukast in vergelijking met beclomethason, respectievelijk voor FEV1:
7.49% vs 13.3%; β -agonist use: -28.28% vs -43.89%).
7,49% vs 13,3%; gebruik van β -agonisten: -28,28% vs -43,89%).
However, compared with beclomethasone, a high percentage of patients treated with montelukast achieved similar clinical responses (e. g., 50% of patients treated with beclomethasone achieved an improvement in FEV1 of approximately 11% or more over baseline while approximately 42% of patients treated with montelukast achieved the same response).
Toch bereikte, in vergelijking met beclomethason, een hoog percentage met montelukast behandelde patiënten een soortgelijke klinische respons (bijvoorbeeld, 50% van de met beclomethason behandelde patiënten behaalde een verbetering in FEV1 van ongeveer 11% of meer boven de uitgangswaarde terwijl ongeveer 42% van de met montelukast behandelde patiënten dezelfde respons behaalde).
In an 8-week study in paediatric patients 6 to 14 years of age, montelukast 5 mg once daily, compared with placebo, significantly improved respiratory function (FEV1 8.71% vs 4.16% change from baseline; AM PEFR 27.9 L/ min vs 17.8 L/ min change from baseline) and decreased "as-needed" β -agonist use (-11.7% vs +8.2% change from baseline).
8,71% vs 4,16% verandering t.o.v. de uitgangswaarde; ochtend-PEFR 27,9 l / min vs 17,8 l/min verandering t.o.v. de uitgangswaarde) en verminderde het naar behoefte gebruik van β -agonisten (-11,7% vs +8,2% verandering t.o.v. de uitgangswaarde).
In a 12-month study comparing the efficacy of montelukast to inhaled fluticasone on asthma control in paediatric patients 6 to 14 years of age with mild persistent asthma, montelukast was non-inferior to fluticasone in increasing the percentage of asthma rescue-free days (RFDs), the primary endpoint.
In een 12 maanden durend onderzoek waarin de werkzaamheid van montelukast op de astmacontrole werd vergeleken met fluticason via inhalatie bij kinderen van 6 t/m 14 jaar met licht persisterend astma, was montelukast niet inferieur aan fluticason voor wat betreft verhoging van het percentage astma-rescue-vrije dagen (RFDs), het primaire eindpunt.
The between group difference in LS mean increase in the percentage of asthma RFDs was statistically significant (- 2.8 with a 95% CI of -4.7, -0.9), but within the limit pre-defined to be clinically not inferior.
Gemiddeld over de 12 maanden durende behandelingsperiode nam het percentage astma-RFDs in de montelukastgroep toe van 61,6 tot 84,0 en in de fluticasongroep van 60,9 tot 86,7.Het verschil tussen de groepen in LS mean verhoging van het percentage astma-RFD’ s was statistisch significant (-2,8 met een 95% CI van -4,7, -0,9), maar viel binnen de vooraf gedefinieerde limiet voor klinische non-inferioriteit.
Both montelukast and fluticasone also improved asthma control on secondary variables assessed over the 12 month treatment period:
Zowel montelukast als fluticason verbeterde ook de astmacontrole op secundaire variabelen die gedurende de behandelingsperiode van 12 maanden werden beoordeeld:
FEV1 increased from 1.83 L to 2.09 L in the montelukast group and from 1.85 L to 2.14 L in the fluticasone group.
FEV1 nam in de montelukastgroep toe van 1,83 l naar 2,09 l en in de fluticasongroep van 1,85 l naar 2,14 l.
The between-group difference in LS mean increase in FEV1 was -0.02 L with a 95% CI of -0.06, 0.02.
Het verschil tussen de groepen in LS mean verhoging van de FEV1 was - 0,02 l met een 95% - CI van -0,06, 0,02.
The mean increase from baseline in% predicted FEV1 was 0.6% in the montelukast treatment group, and 2.7% in the fluticasone treatment group.
De gemiddelde verhoging t.o.v. baseline in% voorspelde FEV1 was in de montelukastgroep 0,6% en in de fluticasongroep 2,7%.
The difference in LS means for the change from baseline in the% predicted FEV1 was significant: -2.2% with a 95% CI of -3.6, -0.7.
Het verschil in LS mean voor verandering t.o.v. baseline in% voorspelde FEV1 was significant: -2,2% met een 95 %-CI van -3,6, -0,7.
The percentage of days with β -agonist use decreased from 38.0 to 15.4 in the montelukast group, and from 38.5 to 12.8 in the fluticasone group.
Het percentage dagen met β -agonistgebruik nam in de montelukastgroep af van 38,0 naar 15,4 en in de fluticasongroep van 38,5 naar 12,8.
The between group difference in LS means for the percentage of days with β -agonist use was significant:
Het verschil tussen de groepen in LS mean voor percentage dagen met β -agonistgebruik was significant:
2.7 with a 95% CI of 0.9, 4.5.
2,7 met een 95 %-CI van 0,9, 4,5.
The percentage of patients with an asthma attack (an asthma attack being defined as a period of worsening asthma that required treatment with oral steroids, an unscheduled visit to the doctor’ s office, an emergency room visit, or hospitalization) was 32.2 in the montelukast group and 25.6 in the fluticasone group; the odds ratio (95% CI) being significant: equal to 1.38 (1.04, 1.84).
Het percentage patiënten met een astma-aanval (een astma-aanval werd gedefinieerd als een periode van verergerde astma waarvoor behandeling met orale steroïden, een niet gepland bezoek aan de arts, spoedeisende hulp of ziekenhuisopname nodig was) was in de montelukastgroep 32,2 en in de fluticasongroep 25,6; het relatief risico (95 %-CI) was significant en gelijk aan 1,38 (1,04, 1,84).
The percentage of patients with systemic (mainly oral) corticosteroid use during the study period was 17.8% in the montelukast group and 10.5% in the fluticasone group.
Het percentage patiënten met gebruik van systemische (voornamelijk orale) corticosteroïden in de studieperiode was in de montelukastgroep 17,8% en in de fluticasongroep 10,5%.
7.3% with a 95%CI of 2.9; 11.7.
Het verschil tussen de groepen in LS mean was significant 7,3% met een 95 %-CI van 2,9; 11,7.
In a 12-week, placebo-controlled study in paediatric patients 2 to 5 years of age, montelukast 4 mg once daily improved parameters of asthma control compared with placebo irrespective of concomitant controller therapy (inhaled/ nebulized corticosteroids or inhaled/ nebulized sodium cromoglycate).
In een 12 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij kinderen van 2 t/m 5 jaar gaf montelukast 4 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo een consistente verbetering van de astmacontroleparameters ongeacht de gebruikte ontstekingsremmer (corticosteroïden voor
Sixty percent of patients were not on any other controller therapy.
60% van de patiënten gebruikte geen andere ontstekingsremmende therapie.
Montelukast improved daytime symptoms (including coughing, wheezing, trouble breathing and activity limitation) and nighttime symptoms compared with placebo.
Montelukast gaf in vergelijking met placebo een significante verbetering van de dagsymptomen (waaronder hoest, piepen, moeilijk ademen en beperking van de activiteiten) en nachtelijke symptomen.
Montelukast also decreased "as-needed" β -agonist use and 23 corticosteroid rescue for worsening asthma compared with placebo.
Montelukast gaf ook een aanzienlijke vermindering van de behoefte aan β -agonisten en corticosteroïden bij verergering van de astma in vergelijking met placebo.
Patients receiving montelukast had more days without asthma than those receiving placebo.
Patiënten die montelukast kregen, hadden meer dagen zonder astma dan die op placebo.
A treatment effect was achieved after the first dose.
Het behandelingseffect trad na de eerste dosis op.
In a 12-month, placebo-controlled study in paediatric patients 2 to 5 years of age with mild asthma and episodic exacerbations, montelukast 4 mg once daily significantly (p≤ 0.001) reduced the yearly rate of asthma exacerbation episodes (EE) compared with placebo (1.60 EE vs.
In een 12 maanden durend placebogecontroleerd onderzoek bij kinderen van 2 t/m 5 jaar met licht astma en episodische exacerbaties, gaf montelukast 4 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo een significante (p≤ 0,001) vermindering van de jaarfrequentie van astma-exacerbatie-episodes (EE) (respectievelijk 1,60 EE vs.
2.34 EE, respectively), [EE defined as ≥ 3 consecutive days with daytime symptoms requiring β -agonist use, or corticosteroids (oral or inhaled), or hospitalization for asthma].
2,34 EE) [EE wordt gedefinieerd als ≥ 3 achtereenvolgende dagen met symptomen overdag waarvoor een β-agonist of corticosteroïd (oraal of geïnhaleerd) nodig was, of een ziekenhuisopname wegens astma].
The percentage reduction in yearly EE rate was 31.9%, with a 95% CI of 16.9, 44.1.
De procentuele vermindering in jaarfrequentie EE was 31,9% met een 95 %-BI van 16,9, 44,1.
Efficacy of montelukast is supported in paediatric patients 6 months to 2 years of age by extrapolation from the demonstrated efficacy in patients 2 years of age and older with asthma, and is based on similar pharmacokinetic data, as well as the assumption that the disease course, pathophysiology and the medicinal products’ s effect are substantially similar among these populations.
De werkzaamheid van montelukast wordt ondersteund bij kinderen van 6 maanden t/m 2 jaar op grond van extrapolatie van de aangetoonde werkzaamheid bij astmapatiënten van 2 jaar en ouder, en is gebaseerd op soortgelijke farmacokinetische gegevens, en ook de veronderstelling dat het beloop, de pathofysiologie van de ziekte en het effect van het geneesmiddel bij deze populaties in hoge mate overeenkomen.
Significant reduction of exercise-induced bronchoconstriction (EIB) was demonstrated in a 12-week study in adults (maximal fall in FEV1 22.33% for montelukast vs 32.40% for placebo; time to recovery to within 5% of baseline FEV1 44.22 min vs 60.64 min).
60,64 min.).
This effect was consistent throughout the 12- week study period.
Dit effect bleef behouden gedurende de studieperiode van 12 weken.
Reduction in EIB was also demonstrated in a short term study in paediatric patients 6 to 14 years of age (maximal fall in FEV1 18.27% vs 26.11%; time to recovery to within 5% of baseline FEV1 17.76 min vs 27.98 min).
18,27% vs.
The effect in both studies was demonstrated at the end of the once-daily dosing interval.
27,98 min.).
In aspirin-sensitive asthmatic patients receiving concomitant inhaled and/ or oral corticosteroids, treatment with montelukast, compared with placebo, resulted in significant improvement in asthma control (FEV1 8.55% vs -1.74% change from baseline and decrease in total β -agonist use -27.78% vs 2.09% change from baseline).
2,09% t.o.v. de uitgangswaarde).
Absorption.
Absorptie.
Montelukast is rapidly absorbed following oral administration.
Na orale toediening wordt montelukast snel geabsorbeerd.
For the 10 mg film-coated tablet, the mean peak plasma concentration (Cmax) is achieved 3 hours (Tmax) after administration in adults in the fasted state.
Voor de filmomhulde tabletten 10 mg wordt de gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) 3 uur (Tmax) na toediening aan nuchtere volwassenen bereikt.
The mean oral bioavailability is 64%.
De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid is 64%.
The oral bioavailability and Cmax are not influenced by a standard meal.
De orale biologische beschikbaarheid en Cmax worden niet door een standaardmaaltijd beïnvloed.
Safety and efficacy were demonstrated in clinical trials where the 10 mg film-coated tablet was administered without regard to the timing of food ingestion.
De veiligheid en werkzaamheid zijn in klinisch onderzoek aangetoond, waarbij de filmomhulde tablet 10 mg ongeacht het tijdstip van voedselinname werd toegediend.
For the 5 mg chewable tablet, the Cmax is achieved in 2 hours after administration in adults in the fasted state.
Voor de kauwtablet 5 mg wordt de Cmax 2 uur na toediening aan nuchtere volwassenen bereikt.
The mean oral bioavailability is 73% and is decreased to 63% by a standard meal.
De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid is 73% en vermindert tot 63% bij een standaardmaaltijd.
After administration of the 4 mg chewable tablet to paediatric patients 2 to 5 years of age in the fasted state, Cmax is achieved 2 hours after administration.
25 Met de kauwtablet 4 mg wordt bij nuchtere kinderen van 2 t/m jaar de Cmax twee uur na toediening bereikt.
The mean Cmax is 66% higher while mean Cmin is lower than in adults receiving a 10 mg tablet.
Bij volwassenen die de tablet 10 mg krijgen, is de gemiddelde Cmax 66% hoger terwijl de gemiddelde Cmin lager is.
The 4 mg granule formulation is bioequivalent to the 4 mg chewable tablet when administered to adults in the fasted state.
Granulaat 4 mg is bio-equivalent aan de kauwtablet 4 mg bij toediening aan volwassenen op de nuchtere maag.
In paediatric patients 6 months to 2 years of age, Cmax is achieved 2 hours after administration of the 4 mg granules formulation.
Bij kinderen van 6 maanden t/m 2 jaar wordt de Cmax 2 uur na toediening van het granulaat 4 mg bereikt.
Cmax is nearly 2-fold greater than in adults receiving a 10 mg tablet.
De Cmax is bijna 2x zo hoog als bij volwassenen die een tablet 10 mg krijgen.
The co-administration of applesauce or a high-fat standard meal with the granule formulation did not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of montelukast as determined by AUC (1225.7 vs 1223.1 ng. hr/ mL with and without applesauce, respectively, and 1191.8 vs 1148.5 ng. hr/ mL with and without a high-fat standard meal, respectively).
1148,5 ng.u/ml met respectievelijk zonder een vetrijke standaardmaaltijd.
Distribution.
Verdeling.
Montelukast is more than 99% bound to plasma proteins.
Montelukast wordt voor meer dan 99% aan de plasma-eiwitten gebonden.
The steady-state volume of distribution of montelukast averages 8-11 liters.
Het verdelingsvolume van montelukast in steady state is gemiddeld 8-11 liter.
In addition, concentrations of radiolabeled material at 24 hours post-dose were minimal in all other tissues.
Uit onderzoek bij ratten met radioactief gemerkt montelukast blijkt dat de bloed-hersenbarrière in geringe mate wordt gepasseerd.
24 Biotransformation.
Daarnaast waren de concentraties gemerkte stof 24 uur na toediening in alle andere weefsels minimaal.
Montelukast is extensively metabolized.
Montelukast wordt in hoge mate gemetaboliseerd.
In studies with therapeutic doses, plasma concentrations of metabolites of montelukast are undetectable at steady state in adults and children.
In studies met therapeutische doses waren de plasmaconcentraties van de metabolieten van montelukast bij volwassenen en kinderen in steady state niet meetbaar.
In vitro studies using human liver microsomes indicate that cytochrome P450 3A4, 2A6 and 2C9 are involved in the metabolism of montelukast.
Uit onderzoek in-vitro met menselijke levermicrosomen blijkt dat het cytochroom P450 3A4, 2A6 en 2C9 bij het metabolisme van montelukast betrokken zijn.
Based on further in vitro results in human liver microsomes, therapeutic plasma concentrations of montelukast do not inhibit cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, or 2D6.
Op grond van nadere gegevens uit in-vitro- onderzoek met menselijke levermicrosomen blijkt dat therapeutische plasmaconcentraties montelukast het cytochroom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 of 2D6 niet remmen.
The contribution of metabolites to the therapeutic effect of montelukast is minimal.
Het aandeel van de metabolieten in het therapeutisch effect van montelukast is minimaal.
Elimination.
Eliminatie.
The plasma clearance of montelukast averages 45 ml/ min in healthy adults.
Bij gezonde volwassenen is de plasmaklaring van montelukast gemiddeld 45 ml/min.
Following an oral dose of radiolabeled montelukast, 86% of the radioactivity was recovered in 5-day fecal collections and < 0.2% was recovered in urine.
Na een orale dosis radioactief gemerkt montelukast werd na 5 dagen verzameling van de feces 86% van de radioactiviteit teruggevonden en < 0,2% werd in de urine teruggevonden.
Coupled with estimates of montelukast oral bioavailability, this indicates that montelukast and its metabolites are excreted almost exclusively via the bile.
In combinatie met de geschatte orale biologische beschikbaarheid van montelukast blijkt hieruit dat montelukast en zijn metabolieten bijna geheel met de gal worden uitgescheiden.
Characteristics in Patients.
Kenmerken bij patiënten.
No dosage adjustment is necessary for the elderly or mild to moderate hepatic insufficiency.
Bij ouderen of patiënten met lichte tot matig-ernstige leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Studies in patients with renal impairment have not been undertaken.
Er is geen onderzoek bij patiënten met een nierfunctiestoornis verricht.