qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Caution should be exercised when co-administering mirtazapine with potent CYP3A4 inhibitors, HIV protease inhibitors, azole antifungals, erythromycin or nefazodone.
Het CHMP was van mening dat fenylketonurie, MAO-remmers en pathologische veranderingen in het bloedbeeld als absolute contra-indicaties beschouwd moeten worden.
- When cimetidine (weak inhibitor of CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A4) is administered with
Erfelijke deficiënties van het aminozuurmetabolisme (fenylalanine) zoals fenylketonurie, worden niet vermeld.
mirtazapine, the mean plasma concentration of mirtazapin may increase more than 50%.
De hoeveelheid fenylalanine in Remeron orodispergeerbare tabletten is gering.
Caution should be exercised and the dose may have to be decreased when co- administering mirtazapine with potent CYP3A4 inhibitors, HIV protease inhibitors, azole antifungals, erythromycin, cimetidine or nefazodone.
Aspartaam is mogelijk gecontra-incideerd voor zeer jonge kinderen, maar mirtazapine wordt niet gebruikt in die leeftijdsgroep; daarom is een nadere waarschuwing niet nodig.
- No significant pharmacokinetic interactions are expected between mirtazapine and other
Het CHMP was van mening dat de gegeven verklaring wetenschappelijk solide en gerechtvaardigd lijkt en dat de vermelding van het aspartaamgehalte van het geneesmiddel in de voorgestelde formulering van de SPC correct is.
psychotropic active substances because most psychotropic active substances are metabolized by multiple cytochrome P450 (CYP) iso-enzymes and one metabolic pathway will compensate for the other in case of inhibition of one or more CYP iso-enzymes.
Zoals toegelicht werd in het aanvraagdossier voor de verwijzing, is uit dierproeven gebleken dat mirtazapine slechts een kleine en tijdelijke toename van de noradrenaline- en serotoninespiegels in de hippocampus veroorzaakt (gegevens beschikbaar op verzoek).
Mirtazapine does not significantly inhibit or induce CYP iso-enzymes.
MAO-remmers zijn daarom relatief gecontra-indiceerd in combinatie met Remeron.
- Interaction studies did not indicate any relevant pharmacokinetic effects on concurrent
Het CHMP was van mening dat een contra-indicatie aanvaardbaar is gezien de marginale invloed op de noradrenaline- en serotoninespiegels en de postmarketingervaring tot nu toe.
treatment of mirtazapine with paroxetine, amitriptyline, or risperidone or lithium.
Gezien de zeer lage incidentie van de ernstigste aandoening, agranulocytose (onafhankelijk van de causaliteitsvraag en van de vraag of de incidentie de achtergrondincidentie overschrijdt), is dit geen absolute contra-indicatie en hoeft niet vermeld te worden in rubriek 4.3.
A single dose of mirtazapine does not result in any acute effect on the pharmacokinetics of lithium at steady state.
Wat betreft de pathologische veranderingen van het bloedbeeld, was het CHMP van mening dat de voorgestelde formulering, op grond van de meta-analyse ingediend samen met de antwoorden van de aanvrager/vergunninghouder, aanvaardbaar is.
SPC 4.8 Undesirable Effects
SPC rubriek 4.5 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
During the last PSUR period (01 Sep 2004 to 01 Sep 2007), 36 cases of hyponatraemia and 8 cases of SIADH were reported for mirtazapine (Remeron).
Het CHMP was van mening dat de door de aanvrager/vergunninghouder aangevoerde argumenten onvoldoende waren om aan te tonen dat mirtazapine anders zou werken dan SSRI’ s en SNRI’ s (bijvoorbeeld venlafaxine).
Accordingly hyponatraemia and SIADH are already described under 4.4 Special warnings.
Het lage aantal postmarketingmeldingen rechtvaardigt dit ook niet.
For consistency, the CHMP considered that these undesirable effects should also be stated under 4.8 (Undesirable Effects).
Daarom werd toevoeging van een kruisverwijzing naar rubriek 4.3 van de SPC in rubriek 4.5 (na de tekst over de interactie met MAO-remmers) geadviseerd, in overeenstemming met de geharmoniseerde SPC voor SSRI’ s en met die voor venlafaxine, een SNRI.
This proposal was adopted by the applicant/ MAH and the issue was resolved.
De aanvrager/vergunninghouder was ook bereid om de interactie met MAO-remmers op te nemen in rubriek 4.3 van de SPC:
Package Leaflet
Voorzichtigheid wordt geadviseerd en een nauwkeurige klinische controle is vereist als deze geneesmiddelen gecombineerd worden met mirtazapine.
The following amendments to the PIL were recommended, in line with the changes made to the SPC.
Daarom werd de volgende formulering voor de farmacodynamische interacties in rubriek 4.5 van de SPC aanbevolen:
BEFORE YOU TAKE REMERON
Farmacodynamische interacties
Pregnancy and breast-feeding Ask your doctor or pharmacist for advice before taking any medicine.
- Mirtazapine mag niet worden toegediend in combinatie met MAO-remmers of binnen twee weken na
Do not take Remeron while you are pregnant.
stopzetting van de behandeling met MAO-remmers.
Despite this, in special cases your doctor may prescribe Remeron for you because it may be in the best interest of you and your child.
Andersom moet twee weken gewacht voordat patiënten die mirtazapine gebruikt hebben, behandeld kunnen worden met MAO-remmers
BEFORE YOU TAKE REMERON Take care when taking Remeron in combination with:
- Bovendien kan, net als bij SSRI’ s, gelijktijdige toediening van andere serotonerge werkzame stoffen
• antidepressants such as SSRIs, venlafaxine and L-tryptophan or triptans (used to treat migraine), tramadol (a pain-killer), linezolid (an antibiotic), lithium (used to treat some psychiatric conditions) and St.
(L-tryptofaan, triptans, tramadol, linezolid, SSRI’ s, venlafaxine, lithium en sintjanskruid – Hypericum perforatum – preparaten) leiden tot het optreden van serotoninegerelateerde effecten (serotoninesyndroom: zie rubriek 4.4).
Johns Wort – Hypericum perforatum preparations (a herbal remedy for depression).
Voorzichtigheid wordt geadviseerd en een nauwkeurige klinische controle is vereist als deze geneesmiddelen gecombineerd worden met mirtazapine.
In very rare cases Remeron alone or the combination of Remeron with these medicines, can lead to a so-called serotonin syndrome.
- Mirtazapine kan de sederende eigenschappen van benzodiazepinederivaten en andere sedativa (met
Some of the symptoms of this syndrome are: inexplicable fever, sweating, increased heart rate, diarrhoea, (uncontrollable) muscle contractions, shivering, overactive reflexes, restlessness, mood changes and unconsciousness.
name de meeste antipsychotica, histamine H1-antagonisten, opioïden) versterken.
If you get a combination of these symptoms, talk to your doctor immediately.
Voorzichtigheid moet worden betracht als deze geneesmiddelen samen met mirtazapine worden voorgeschreven.
The CHMP considered that the proposed wording under bullet point a and b were acceptable.
De
A warning concerning the use during pregnancy and the possible risk of withdrawal effects on the newborn were recommended to be included in the PIL.
Controle op signalen van beginnende serotonerge overstimulering is noodzakelijk.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
- Mirtazapine in een dosering van 30 mg eenmaal daags veroorzaakte een kleine, maar statistisch
Whereas
Bij hogere dosering van mirtazapine kan een sterker effect niet worden uitgesloten; daarom is het raadzaam om de INR te controleren bij gelijktijdige behandeling met warfarine en mirtazapine.
- the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics,
De algemene formulering over de afwezigheid van interacties mag niet gebruikt worden.
labelling, package leaflet and Module 3.
Farmacokinetische interacties
- the Summaries of Products Characteristic, labelling, package leaflet and Module 3 proposed by the
- De CYP3A4-induceerders carbamazepine en fenytoïne gaven bijna een verdubbeling van de
Marketing Authorisation Holders have been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
Als carbamazepine of een andere induceerder van het levermetabolisme (zoals rifampicine) wordt gecombineerd met mirtazapine, moet de dosering van mirtazapine mogelijk verhoogd worden.
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Remeron and associated names (see Annex I).
- Gelijktijdig gebruik van de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol gaf een verhoging van de
16 ANNEX III
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van mirtazapine en krachtige CYP3A4-remmers, hiv-proteaseremmers, azole antimycotica, erythromycine or nefazodone.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
- Als cimetidine (een zwakke remmer van CYP1A2, CYP2D6 en CYP3A4) gelijktijdig met
17 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
Het kan nodig zijn om de dosering te verlagen.
Remeron and associated names (see Annex I) 15 mg orodispersible tablets Remeron and associated names (see Annex I) 30 mg orodispersible tablets Remeron and associated names (see Annex I) 45 mg orodispersible tablets
- Er worden geen significante farmacokinetische interacties verwacht van mirtazapine met andere
[See Annex I - To be completed nationally]
Mirtazapine remt noch induceert significant CYP iso-enzymen.
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
- De resultaten van interactiestudies wezen niet op een relevant farmacokinetisch effect van
Each Remeron 15 mg orodispersible tablet contains 15 mg of mirtazapine.
gelijktijdige behandeling met mirtazapine en paroxetine, amitriptyline, of risperidon of lithium.
Each Remeron 45 mg orodispersible tablet contains 45 mg of mirtazapine.
Eén dosis mirtazapine leidt niet tot enig acuut effect op de farmacokinetiek van lithium in steady state.
Excipients:
SPC rubriek 4.8 Bijwerkingen
Each Remeron 15 mg orodispersible tablet contains 4.65 mg aspartame and 28 mg sucrose.
Hyponatriëmie en SIADH zijn al beschreven in rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen.
Each Remeron 30 mg orodispersible tablet contains 9.30 mg aspartame and 56 mg sucrose.
Voor de consistentie vond het CHMP dat deze bijwerkingen ook vermeld zouden moeten worden in rubriek 4.8 (Bijwerkingen).
Each Remeron 45 mg orodispersible tablet contains 13.95 mg aspartame and 84 mg sucrose.
Dit voorstel werd overgenomen door de aanvrager/vergunninghouder en daarmee was dit discussiepunt opgelost.
For a full list of excipients, see section 6.1.
Voor de bijsluiter werden de volgende wijzigingen aanbevolen, conform de veranderingen die in de SPC werden aangebracht.
PHARMACEUTICAL FORM
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REMERON GEBRUIKT
Orodispersible tablet.
Neem geen Remeron als u zwanger bent.
15 mg orodispersible tablet:
WAT U MOET WETEN VOORDAT U REMERON GEBRUIKT Wees extra voorzichtig met het gebruik van Remeron in combinatie met:
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 1’ on one side.
In zeer zeldzame gevallen leidt het gebruik van Remeron, alleen of in combinatie met deze andere geneesmiddelen, tot het zogenaamde serotoninesyndroom.
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 2‘ on one side.
De symptomen hiervan zijn onder andere: onverklaarbare koorts, transpireren, versnelde hartslag, diarree, (oncontroleerbare) spiertrekkingen, rillingen, overactieve reflexen, rusteloosheid, stemmingswisselingen en bewusteloosheid.
45 mg orodispersible tablet:
Neem direct contact op met uw arts als u een combinatie van deze symptomen bij uzelf opmerkt.
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 4’ on one side.
Het CHMP was van mening dat de voorgestelde formulering onder de punten a en b aanvaardbaar waren.
CLINICAL PARTICULARS
19 REDENEN VOOR WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING(EN) VAN DE PRODUCTKENMERKEN, ETIKETTERING EN BIJSLUITER
4.1 Therapeutic indications
Overwegende dat
Treatment of episodes of major depression.
- harmonisatie van de samenvattingen van de productkenmerken, de etikettering, de bijsluiter en
4.2 Posology and method of administration
module 3 het doel van de verwijzing was;
Adults The effective daily dose is usually between 15 and 45 mg; the starting dose is 15 or 30 mg.
- de samenvattingen van de productkenmerken, de etikettering, de bijsluiter en module 3 zoals
Mirtazapine begins to exert its effect in general after 1-2 weeks of treatment.
voorgesteld door de vergunninghouders, beoordeeld zijn op grond van de ingediende documentatie en de wetenschappelijke discussie in het Comité;
Treatment with an adequate dose should result in a positive response within 2-4 weeks.
adviseert het CHMP wijziging van de vergunningen voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter zijn weergegeven in bijlage III voor Remeron en aanverwante namen (zie bijlage I).
With an insufficient response, the dose can be increased up to the maximum dose.
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN, ETIKETTERING EN BIJSLUITER
If there is no response within a further 2-4 weeks, then treatment should be stopped.
21 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Elderly The recommended dose is the same as that for adults.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Children and adolescents under the age of 18 years Remeron should not be used in children and adolescents under the age of 18 years (see section 4.4).
Remeron en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 15 mg orodispergeerbare tabletten Remeron en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 30 mg orodispergeerbare tabletten Remeron en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 45 mg orodispergeerbare tabletten
19 Renal impairment The clearance of mirtazapine may be decreased in patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance < 40 ml/ min).
[Zie Bijlage I – nationaal te implementeren]
This should be taken into account when prescribing Remeron to this category of patients (see section 4.4).
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Hepatic impairment The clearance of mirtazapine may be decreased in patients with hepatic impairment.
Elke Remeron 15 mg orodispergeerbare tablet bevat 15 mg mirtazapine.
This should be taken into account when prescribing Remeron to this category of patients, particularly with severe hepatic impairment, as patients with severe hepatic impairment have not been investigated (see section 4.4).
Elke Remeron 45 mg orodispergeerbare tablet bevat 45 mg mirtazapine.
Mirtazapine has an elimination half-life of 20-40 hours and therefore Remeron is suitable for once daily administration.
Elke Remeron 15 mg orodispergeerbare tablet bevat 4,65 mg aspartaam en 28 mg sucrose.
It should be taken preferably as a single night-time dose before going to bed.
Elke Remeron 30 mg orodispergeerbare tablet bevat 9,30 mg aspartaam en 56 mg sucrose.
Remeron may also be given in two divided doses (once in the morning and once at night-time, the higher dose should be taken at night).
Elke Remeron 45 mg orodispergeerbare tablet bevat 13,95 mg aspartaam en 84 mg sucrose.
The tablets should be taken orally.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
The tablet will rapidly disintegrate and can be swallowed without water.
Orodispergeerbare tablet.
Patients with depression should be treated for a sufficient period of at least 6 months to ensure that they are free from symptoms.
30 mg orodispergeerbare tablet Ronde, witte tabletten voorzien van een schuine rand en aan één zijde gecodeerd met TZ/ 2.
It is recommended to discontinue treatment with mirtazapine gradually to avoid withdrawal symptoms (see section 4.4).
45 mg orodispergeerbare tablet Ronde, witte tabletten voorzien van een schuine rand en aan één zijde gecodeerd met TZ/ 4.
4.3 Contraindications
KLINISCHE GEGEVENS
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
4.1 Therapeutische indicaties
Concomitant use of mirtazapine with monoamine oxidase (MAO) inhibitors (see section 4.5).
Behandeling van episoden van depressie in engere zin.
4.4 Special warnings and precautions for use
4.2 Dosering en wijze van toediening
Use in children and adolescents under 18 years of age Remeron should not be used in the treatment of children and adolescents under the age of 18 years.
Volwassenen De werkzame dosis ligt gewoonlijk tussen 15 en 45 mg per dag; de begindosis is 15 of 30 mg.
Suicide-related behaviours (suicide attempt and suicidal thoughts), and hostility (predominantly aggression, oppositional behaviour and anger) were more frequently observed in clinical trials among children and adolescents treated with antidepressants compared to those treated with placebo.
De respons zal bij behandeling met een doorgaans adequate dosering in de loop van 2 tot 4 weken inzetten.
If, based on clinical need, a decision to treat is nevertheless taken, the patient should be carefully monitored for the appearance of suicidal symptoms.
Bij onvoldoende respons kan de dosering worden verhoogd tot de maximale dosering.
In addition, long-term safety data in children and adolescents concerning growth, maturation and cognitive and behavioural development are lacking.
Wanneer dan na nog eens 2 tot 4 weken nog geen respons optreedt, dient de behandeling te worden gestaakt.
This risk persists until significant remission occurs.
Ouderen Het doseringsadvies is gelijk aan dat voor volwassenen.
As improvement may not occur during the first few weeks or more of treatment, patients should be closely monitored until such improvement occurs.
Bij oudere patiënten dient dosisverhoging onder nauwkeurige controle plaats te vinden om een bevredigende en veilige werking te krijgen.
It is general clinical experience that the risk of suicide may increase in the early stages of recovery.
Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Remeron dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.4).
Close supervision of patients and in particular those at high risk should accompany therapy with antidepressants especially in early treatment and following dose changes.
23 Nierinsufficiëntie De klaring van mirtazapine kan verlaagd zijn bij patiënten met matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 40 ml/min).
Patients (and caregivers of patients) should be alerted about the need to monitor for any clinical worsening, suicidal behaviour or
Bij het voorschrijven van Remeron aan deze categorie patiënten moet hiermee rekening gehouden worden (zie rubriek 4.4).
20 thoughts and unusual changes in behaviour and to seek medical advice immediately if these symptoms present.
Leverinsufficiëntie De klaring van mirtazapine kan verlaagd zijn bij patiënten met leverinsufficiëntie.
With regard to the chance of suicide, in particular at the beginning of treatment, only a limited number of Remeron orodispersible tablets should be given to the patient.
Bij het voorschrijven van Remeron aan deze categorie patiënten moet hiermee rekening gehouden worden, met name bij ernstige leverinsufficiëntie, omdat er bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie geen onderzoek is gedaan (zie rubriek 4.4).
Bone marrow depression Bone marrow depression, usually presenting as granulocytopenia or agranulocytosis, has been reported during treatment with Remeron.
Mirtazapine heeft een eliminatiehalfwaardetijd van 20-40 uur en Remeron is daarom geschikt om eenmaal daags te worden toegediend.
Reversible agranulocytosis has been reported as a rare occurrence in clinical studies with Remeron.
Hierbij heeft de inname ‘ s avonds bij het naar bed gaan de voorkeur.
In the postmarketing period with Remeron very rare cases of agranulocytosis have been reported, mostly reversible, but in some cases fatal.
De dagdosis van Remeron kan ook verdeeld in twee doses worden gegeven (eenmaal ’ s ochtends en eenmaal ’ s avonds, de hogere dosis moet ’ s avonds ingenomen worden).
Fatal cases mostly concerned patients with an age above 65.
De tabletten moeten oraal worden ingenomen.
The physician should be alert for symptoms like fever, sore throat, stomatitis or other signs of infection; when such symptoms occur, treatment should be stopped and blood counts taken.
De tablet zal uiteenvallen en kan zonder water worden ingenomen.
Jaundice Treatment should be discontinued if jaundice occurs.
Patiënten met een depressie moeten gedurende een voldoende lange periode van tenminste 6 maanden behandeld worden om er zeker van te zijn dat ze symptoomvrij zijn.
Following a single 15 mg oral dose of mirtazapine, the clearance of mirtazapine was approximately 35% decreased in mild to moderate hepatically impaired patients, compared to subjects with normal hepatic function.
Het wordt aanbevolen de behandeling met mirtazapine geleidelijk af te bouwen om onttrekkingsverschijnselen te voorkomen (zie rubriek 4.4).
The average plasma concentration of mirtazapine was about 55% increased. – renal impairment:
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.
Following a single 15 mg oral dose of mirtazapine, in patients with moderate (creatinine clearance < 40 ml/ min) and severe (creatinine clearance ≤ 10 ml/ min) renal impairment the clearance of mirtazapine was about 30% and 50% decreased respectively, compared to normal subjects.
Gelijktijdig gebruik van mirtazapine met monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) (zie rubriek 4.5).
The average plasma concentration of mirtazapine was about 55% and 115 %increased respectively.
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Remeron dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
No significant differences were found in patients with mild renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min) as compared to the control group. – cardiac diseases like conduction disturbances, angina pectoris and recent myocardial infarction, where normal precautions should be taken and concomitant medicines carefully administered. – low blood pressure. – diabetes mellitus:
In klinische studies werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpogingen en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met antidepressiva dan bij degenen die behandeld werden met placebo.
In patients with diabetes, antidepressants may alter glycaemic control.
Indien, op grond van een klinische noodzaak, niettemin een besluit wordt genomen om te behandelen, dan dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van suïcidale symptomen.
Insulin and/ or oral hypoglycaemic dosage may need to be adjusted and close monitoring is recommended.
Daarnaast ontbreken lange-termijn veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
Like with other antidepressants, the following should be taken into account: – Worsening of psychotic symptoms can occur when antidepressants are administered to patients with schizophrenia or other psychotic disturbances; paranoid thoughts can be intensified. – When the depressive phase of bipolar disorder is being treated, it can transform into the manic phase.
Suïcide/ suïcidale gedachten of verergering van de aandoening Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en suïcide (aan suïcidegerelateerde gebeurtenissen).
Patients with a history of mania/ hypomania should be closely monitored.
Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie optreedt.
Mirtazapine should be discontinued in any patient entering a manic phase. – Although Remeron is not addictive, post-marketing experience shows that abrupt termination of treatment after long term administration may sometimes result in withdrawal symptoms.
Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken van de behandeling of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt.
The majority of withdrawal reactions are mild and self-limiting.
Het is algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan toenemen.
Among the various reported withdrawal symptoms, dizziness, agitation, anxiety, headache and nausea are the most frequently reported.
24 Patiënten in het bijzonder hoogrisico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de behandeling en na dosisaanpassingen.
Even though they have been reported as withdrawal symptoms, it should be realized that these symptoms may be related to the underlying disease.
Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten op de hoogte worden gebracht van de noodzaak om te letten op klinische verergering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en ongewone gedragsveranderingen en de noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen.
As advised in section 4.2, it is recommended to discontinue treatment with mirtazapine gradually.
In verband met de kans op suïcide, vooral in het begin van de behandeling, moet slechts een beperkte hoeveelheid Remeron orodispergeerbare tabletten aan de patiënt worden meegegeven.
21 – Care should be taken in patients with micturition disturbances like prostate hypertrophy and in patients with acute narrow-angle glaucoma and increased intra-ocular pressure (although there is little chance of problems with Remeron because of its very weak anticholinergic activity). – Akathisia/ psychomotor restlessness:
Tijdens klinisch onderzoek met Remeron is er sporadisch reversibele agranulocytose gemeld.
The use of antidepressants have been associated with the development of akathisia, characterised by a subjectively unpleasant or distressing restlessness and need to move often accompanied by an inability to sit or stand still.
In de periode na marktintroductie zijn met Remeron zeer zeldzame gevallen gemeld van agranulocytose, meestal reversibel, in enkele gevallen echter fataal.
This is most likely to occur within the first few weeks of treatment.
Meestal betroffen de fatale gevallen patiënten ouder dan 65 jaar.
In patients who develop these symptoms, increasing the dose may be detrimental.
De arts dient daarom alert te zijn op het optreden van verschijnselen die op een infectie wijzen, zoals koorts, keelpijn en stomatitis; bij het optreden hiervan moet de behandeling worden gestaakt en het bloedbeeld worden gecontroleerd.
Caution should be exercised in patients at risk, such as elderly patients or patients concomitantly treated with medications known to cause hyponatraemia.
Geelzucht Bij het optreden van geelzucht dient de behandeling te worden gestaakt.
Serotonin syndrome Interaction with serotonergic active substances: serotonin syndrome may occur when selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are used concomitantly with other serotonergic active substances (see section 4.5).
Aandoeningen waarbij toezicht is vereist Voorzichtig doseren alsmede regelmatige en zorgvuldige controle is noodzakelijk bij patiënten met: – epilepsie en organisch hersensyndroom:
Symptoms of serotonin syndrome may be hyperthermia, rigidity, myoclonus, autonomic instability with possible rapid fluctuations of vital signs, mental status changes that include confusion, irritability and extreme agitation progressing to delirium and coma.
Hoewel uit klinische ervaring blijkt dat epileptische aanvallen, net als bij andere antidepressiva, zelden voorkomen tijdens mirtazapine gebruik, dient men waakzaam te zijn bij initieel gebruik van Remeron bij patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen.
From post marketing experience it appears that serotonin syndrome occurs very rarely in patients treated with Remeron alone (see section 4.8).
De gemiddelde plasmaconcentratie van mirtazapine was ongeveer 55% hoger. – nierfunctiestoornis: na een eenmalige orale dosis mirtazapine van 15 mg bij patiënten met matige (creatinineklaring < 40 ml/ min) en ernstige (creatinineklaring ≤ 10 ml/ min) nierfunctiestoornis was de klaring van mirtazapine respectievelijk ongeveer 30% en 50% lager dan bij mensen met een normale nierfunctie.
Elderly patients Elderly patients are often more sensitive, especially with regard to the undesirable effects of antidepressants.
De gemiddelde plasmaconcentratie van mirtazapine was respectievelijk ongeveer 55% en 115% hoger.
During clinical research with Remeron, undesirable effects have not been reported more often in elderly patients than in other age groups.
De dosering van insuline en/ of orale hypoglykemische middelen moet mogelijk worden aangepast en nauwgezette controle wordt aanbevolen.
Sucrose Remeron contains sugar spheres, containing sucrose.
Patiënten met een voorgeschiedenis van manie/ hypomanie moeten goed gevolgd worden.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
Mirtazapine dient te worden gestaakt bij iedere patiënt die overgaat in een manische fase. – hoewel Remeron niet verslavend is, blijkt uit gegevens na marktintroductie dat abrupt afbreken van de behandeling na langdurige toediening soms leidt tot onttrekkingsverschijnselen.
Aspartame Remeron contains aspartame, a source of phenylalanine.
25 De meeste onttrekkingsverschijnselen zijn licht en zelflimiterend.
Each tablet with 15 mg, 30 mg and 45 mg mirtazapine corresponds to 2.6 mg, 5.2 mg and 7.8 mg phenylalanine, respectively.
De meest waargenomen onttrekkingsverschijnselen zijn duizeligheid, agitatie, angst, hoofdpijn en misselijkheid.
It may be harmful for patients with phenylketonuria.
Hierop is de meeste kans in de eerste weken van de behandeling.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogd risico, zoals oudere patiënten of patiënten die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen die bekend staan hyponatriëmie te veroorzaken.
Pharmacodynamic interactions
Uit gegevens na marktintroductie blijkt dat in zeer zeldzame gevallen bij patiënten die alleen Remeron gebruiken, het serotoninesyndroom kan optreden (zie rubriek 4.8).
- Mirtazapine should not be administered concomitantly with MAO inhibitors or within two
Oudere patiënten Oudere patiënten zijn vaak gevoeliger voor met name de bijwerkingen van antidepressiva; gedurende het klinisch onderzoek met Remeron zijn bijwerkingen bij oudere patiënten niet vaker waargenomen dan bij andere leeftijdscategorieën.
weeks after discontinuation of MAO inhibitor therapy.
Sucrose Remeron bevat suikerbolletjes.
In the opposite way about two weeks should pass before patients treated with mirtazapine should be treated with MAO inhibitors (see section 4.3).
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
In addition, as with SSRIs, co-administration with other serotonergic active substances (L- tryptophan, triptans, tramadol, linezolid, SSRIs, venlafaxine, lithium and St.
Aspartaam Remeron bevat aspartaam, dat sporen fenylalanine bevat.
John’ s Wort – Hypericum perforatum – preparations) may lead to an incidence of serotonin associated effects (serotonin syndrome: see section 4.4).
Elke tablet met 15 mg, 30 mg en 45 mg mirtazapine bevat respectievelijk 2,6 mg; 5,2 mg en 7,8 mg fenylalanine.
Caution should be advised and a closer clinical monitoring is required when these active substances are combined with mirtazapine.
Dit kan schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.
- Mirtazapine may increase the sedating properties of benzodiazepines and other sedatives
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
(notably most antipsychotics, antihistamine H1 antagonists, opioids).
Farmacodynamische interacties
Patients should therefore be
- Mirtazapine dient niet gelijktijdig met MAO-remmers gebruikt te worden of binnen twee weken
advised to avoid alcoholic beverages while taking mirtazapine.
Omgekeerd geldt dat patiënten die behandeld zijn mirtazapine, pas na twee weken met MAO-remmers mogen worden behandeld (zie rubriek 4.3).
- Mirtazapine dosed at 30 mg once daily caused a small but statistically significant increase in the
- Mirtazapine kan de sederende werking van benzodiazepinen en andere sedativa (met name de
international normalized ratio (INR) in subjects treated with warfarin.
meeste antipsychotica, H1-antihistaminica, opioïden) versterken.
As at a higher dose of mirtazapine a more pronounced effect can not be excluded, it is advisable to monitor the INR in case of concomitant treatment of warfarin with mirtazapine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deze geneesmiddelen samen met mirtazapine worden voorgeschreven.
Pharmacokinetic interactions
Aan patiënten moet
- Carbamazepine and phenytoin, CYP3A4 inducers, increased mirtazapine clearance about
daarom worden geadviseerd het gebruik van alcoholhoudende dranken tijdens het gebruik van mirtazapine te vermijden.
twofold, resulting in a decrease in average plasma mirtazapine concentration of 60% and 45%, respectively.
- Mirtazapine in een dosis van 30 mg per dag veroorzaakte een kleine, maar statistisch
When carbamazepine or any other inducer of hepatic metabolism (such as rifampicin) is added to mirtazapine therapy, the mirtazapine dose may have to be increased.
significante toename van de INR (International Normalized Ratio) bij proefpersonen die met warfarine werden behandeld.
If treatment with such medicinal product is discontinued, it may be necessary to reduce the mirtazapine dose.
Omdat niet kan worden uitgesloten dat bij gebruik van hogere doses mirtazapine het effect groter zal zijn, is het raadzaam de INR te controleren bij gelijktijdig gebruik van warfarine met mirtazapine.
- Co-administration of the potent CYP3A4 inhibitor ketoconazole increased the peak plasma
- Carbamazepine en fenytoïne, stoffen die CYP3A4 induceren, verhoogden de klaring van
levels and the AUC of mirtazapine by approximately 40% and 50% respectively.
mirtazapine ongeveer tweemaal, resulterend in een daling van de gemiddelde plasmaspiegels van mirtazapine met respectievelijk 60% en 45%.
- When cimetidine (weak inhibitor of CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A4) is administered with
- Gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4 remmer ketoconazol verhoogde de
mirtazapine, the mean plasma concentration of mirtazapine may increase more than 50%.
piekplasmaspiegels en de AUC met respectievelijk ongeveer 40% en 50%.
- Interaction studies did not indicate any relevant pharmacokinetic effects on concurrent
- Als cimetidine (zwakke CYP1A2, CYP2D6 en CYP3A4 remmer) gelijktijdig wordt toegediend
treatment of mirtazapine with paroxetine, amitriptyline, risperidone or lithium.
Voorzichtigheid is geboden en de dosis dient mogelijk verlaagd te worden bij gelijktijdige toediening van mirtazapine en sterke CYP3A4-remmers, hiv-proteaseremmers, azoolantimycotica, erytromycine of nefazodon.
4.6 Pregnancy and lactation
- Interactiestudies duidden niet op relevante farmacokinetische effecten bij gelijktijdige
Limited data of the use of mirtazapine in pregnant women do not indicate an increased risk for congenital malformations.
behandeling met mirtazapine en paroxetine, amitriptyline, risperidon of lithium.
Studies in animals have not shown any teratogenic effects of clinical relevance, however developmental toxicity has been observed (see section 5.3).
Studies bij dieren hebben geen teratogene effecten van klinische relevantie aangetoond, ontwikkelingstoxiciteit is echter wel waargenomen (zie rubriek 5.3).
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Remeron wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen.
If Remeron is used until, or shortly before birth, postnatal monitoring of the newborn is recommended to account for possible discontinuation effects.
Als Remeron wordt gebruikt tot aan, of tot kort voor de geboorte, wordt postnatale controle van de neonaat op mogelijke onttrekkingsverschijnselen aanbevolen.
Animal studies and limited human data have shown excretion of mirtazapine in breast milk only in very small amounts.
Uit dierexperimenteel onderzoek en beperkte gegevens bij de mens blijkt dat mirtazapine slechts in geringe mate wordt uitgescheiden in de moedermelk.
A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with Remeron should be made taking into account the benefit of breast- feeding to the child and the benefit of Remeron therapy to the woman.
Een beslissing over voortzetting/ stopzetting van borstvoeding of voortzetting/ stopzetting van de behandeling met Remeron dient te worden genomen met inachtneming van de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van behandeling met Remeron voor de moeder.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Remeron has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Remeron heeft een kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Remeron may impair concentration and alertness (particularly in the initial phase of treatment).
Remeron kan het concentratie- en reactievermogen nadelig beïnvloeden (met name in de beginfase van de behandeling).
Patients should avoid the performance of potentially dangerous tasks, which require alertness and good concentration, such as driving a motor vehicle or operating machinery, at any time when affected.
Als deze klachten optreden moeten patiënten potentieel gevaarlijke handelingen vermijden die alertheid en een goede concentratie vereisen, zoals het besturen van een motorvoertuig of het bedienen van machines.
4.8 Undesirable effects
4.8 Bijwerkingen
Depressed patients display a number of symptoms that are associated with the illness itself.
Depressieve patiënten vertonen een aantal symptomen die samenhangen met de status van de ziekte.
It is therefore sometimes difficult to ascertain which symptoms are a result of the illness itself and which are a result of treatment with Remeron.
Het is daarom soms moeilijk te bepalen welke symptomen voortkomen uit de ziekte zelf of een gevolg zijn van behandeling met Remeron.
The most commonly reported adverse reactions, occurring in more than 5% of patients treated with Remeron in randomized placebo-controlled trials (see below) are somnolence, sedation, dry mouth, weight increased, increase in appetite, dizziness and fatigue.
27 De meest gemelde bijwerkingen, die optraden bij meer dan 5% van de patiënten in gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken met Remeron (zie hieronder), zijn somnolentie, sedatie, droge mond, gewichtstoename, toename van de eetlust, duizeligheid en vermoeidheid.
All randomized placebo-controlled trials in patients (including indications other than major depressive disorder), have been evaluated for adverse reactions of Remeron.
Alle gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten (inclusief andere indicaties dan depressie in engere zin) zijn geëvalueerd op bijwerkingen van Remeron.
The meta-analysis considered 20 trials, with a planned duration of treatment up to 12 weeks, with 1501 patients (134 person years) receiving doses of mirtazapine up to 60 mg and 850 patients (79 person years) receiving placebo.
De meta-analyse omvatte 20 onderzoeken, met een geplande behandelingsduur van maximaal 12 weken, met 1501 patiënten (134 persoonjaren) die maximaal 60 mg mirtazapine kregen toegediend en 850 patiënten (79 persoonjaren) die een placebo kregen.
Extension phases of these trials have been excluded to maintain comparability to placebo treatment.
Verlengingsfases van deze onderzoeken zijn uitgesloten om de vergelijkbaarheid met de placebobehandeling te kunnen handhaven.
23 Table 1 shows the categorized incidence of the adverse reactions, which occurred in the clinical trials statistically significantly more frequently during treatment with Remeron than with placebo, added with adverse reactions from spontaneous reporting.
Tabel 1 toont de incidentie per categorie van bijwerkingen die in klinische onderzoeken tijdens de behandeling met Remeron statistisch significant vaker optraden dan met placebo, aangevuld met spontaan gerapporteerde bijwerkingen.
The frequencies of the adverse reactions from spontaneous reporting are based on the reporting rate of these events in the clinical trials.
De frequenties van de spontaan gerapporteerde bijwerkingen zijn gebaseerd op het meldingspercentage van deze bijwerkingen in klinische onderzoeken.
The frequency of adverse reactions from spontaneous reporting for which no cases in the randomized placebo-controlled patient trials were observed with mirtazapine has been classified as ‘ not known’.
De frequentie van spontaan gerapporteerde bijwerkingen waarvan geen gevallen in gerandomiseerde, placebogecontroleerde patiëntonderzoeken met mirtazapine zijn waargenomen, is ingedeeld als ‘ onbekend’.
Adverse reactions of Remeron
Bijwerkingen van Remeron Systeem/ orgaanklasse Onderzoeken
Very common (≥ 1/ 10) Weight increased1
Zeer vaak (≥ 1/ 10) Gewichtstoe- name1
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10)
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
Soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100)
Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000)
Frequency not known
Frequentie onbekend
Blood and the lymphatic system disorders
Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Bone marrow depression (granulocytopenia, agranulocytosis, aplastic anemia thrombocytopenia) Eosinophilia
Beenmergdepressie (granulocytopenie, agranulocytose, aplastische anemie trombocytopenie) Eosinofilie
Nervous system disorders
Zenuwstelsel- aandoeningen
Somnolence1, 4 Sedation1, 4 Headache2
Somnolentie1, 4 Sedatie1, 4 Hoofdpijn2
Lethargy1 Dizziness Tremor
Lethargie1 Duizeligheid Tremor
Paraesthesia2 Restless legs Syncope
Paresthesie2 Rusteloze benen Syncope
Convulsions (insults) Serotonin syndrome Oral paraesthesia
Convulsies (insulten) Serotoninesyndroom Orale paresthesie
Gastrointestinal disorders
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Dry mouth
Droge mond
Nausea3 Diarrhea2 Vomiting2
Misselijkheid3 Diarree2 Braken2
Oral hypoaesthesia
Orale hypo- esthesie
Mouth oedema
Mondoedeem
Skin and subcutaneous tissue disorders
Huid- en onderhuid- aandoeningen
Exanthema2
Exantheem2
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
Arthralgia Myalgia Back pain1
Artralgie Myalgie Rugpijn1
Metabolism and nutrition disorders
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Increase in appetite1
Toename van de eetlust1
Hyponatraemia
Hyponatriëmie
Vascular disorders General disorders and administration site conditions
Bloedvat- aandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaats- stoornissen
Orthostatic hypotension Oedema peripheral1 Fatigue
Orthostatische hypotensie Perifeer oedeem1 Vermoeidheid
Hypotension2
Hypotensie2
Hepatobiliary disorders
Lever- en galaandoeningen
Elevations in serum transaminase activities
Verhogingen van serum- transaminasen
Psychiatric disorders
Psychische stoornissen
Abnormal dreams Confusion Anxiety2, 5 Insomnia3, 5
Abnormale dromen Verwardheid Angst2, 5 Slapeloos- heid3, 5
Nightmares2 Mania Agitation2 Hallucinations Psychomotor restlessness (incl. akathisia, hyperkinesia)
Nachtmerries2 Manie Agitatie2 Hallucinaties Psycho- motorische rusteloosheid (incl. acathisie,
Suicidal ideation6 Suicidal behaviour6
Soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100) hyperkinesie)
Endocrine disorders 1
Endocriene aandoeningen 1
Inappropriate antidiuretic hormone secretion
Antidiuretisch hormoon- secretiedeficiëntie
In clinical trials these events occurred statistically significantly more frequently during treatment with Remeron than with placebo.
In klinische onderzoeken traden deze bijwerkingen tijdens de behandeling met Remeron statistisch significant vaker op dan met placebo.
2 In clinical trials these events occurred more frequently during treatment with placebo than with Remeron, however not statistically significantly more frequently.
2 In klinische onderzoeken traden deze bijwerkingen tijdens de behandeling met placebo vaker op dan met Remeron, hoewel niet statistisch significant vaker.
3 In clinical trials these events occurred statistically significantly more frequently during treatment with placebo than with Remeron.
3 In klinische onderzoeken traden deze bijwerkingen tijdens de behandeling met placebo statistisch significant vaker op dan met Remeron.
4 N. B. dose reduction generally does not lead to less somnolence/ sedation but can jeopardize antidepressant efficacy.
4 N. B.
24 5 Upon treatment with antidepressants in general, anxiety and insomnia (which may be symptoms of depression) can develop or become aggravated.
Verlaging van de dosis leidt in het algemeen niet tot minder somnolentie/ sedatie maar doet wel afbreuk aan de antidepressieve werking 5 Tijdens behandeling met antidepressiva kunnen zich in het algemeen angst en slapeloosheid (die symptomen van depressie kunnen zijn) ontwikkelen of versterkt worden.
Under mirtazapine treatment, development or aggravation of anxiety and insomnia has been reported.
Tijdens behandeling met mirtazapine is de ontwikkeling of verergering van angst en slapeloosheid gemeld.
6 Cases of suicidal ideation and suicidal behaviours have been reported during mirtazapine therapy or early after treatment discontinuation (see section 4.4).
6 Er zijn gevallen van suïcidale ideevorming en suïcidaal gedrag tijdens de behandeling met mirtazapine of vlak na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4).
In laboratory evaluations in clinical trials transient increases in transaminases and gamma- glutamyltransferase have been observed (however associated adverse events have not been reported statistically significantly more frequently with Remeron than with placebo).
Bij laboratoriumbepalingen in klinische onderzoeken is een tijdelijke verhoging van transaminasen en gammaglutamyltransferase waargenomen (hoewel hieraan gerelateerde bijwerkingen met Remeron niet statistisch significant vaker zijn gemeld dan met placebo).
4.9 Overdose
4.9 Overdosering
Present experience concerning overdose with Remeron alone indicates that symptoms are usually mild.
Huidige ervaringen met betrekking tot overdosering met Remeron alleen geeft aan dat de symptomen doorgaans mild zijn.
Depression of the central nervous system with disorientation and prolonged sedation have been reported, together with tachycardia and mild hyper- or hypotension.
Depressie van het centrale zenuwstelsel met desoriëntatie en verlengde sedatie, alsmede tachycardie en lichte hyper- of hypotensie, zijn waargenomen.
However, there is a possibility of more serious outcomes (including fatalities) at dosages much higher than the therapeutic dose, especially with mixed overdoses.
Echter er bestaat een kans op een ernstiger verloop (inclusief dodelijke afloop) bij doseringen veel hoger dan de therapeutische dosis, met name bij gemengde overdoseringen.
Cases of overdose should receive appropriate symptomatic and supportive therapy for vital functions.
In geval van overdosering moet de geëigende symptomatische en ondersteunende behandeling voor de vitale functies worden gegeven.
Activated charcoal or gastric lavage should also be considered.
Geactiveerde kool of maagspoeling dient ook te worden overwogen.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Pharmacotherapeutic group: other antidepressants, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: overige antidepressiva, ATC code:
Mirtazapine is a centrally active presynaptic α 2-antagonist, which increases central noradrenergic and serotonergic neurotransmission.
Mirtazapine heeft een centraal antagonistische werking op presynaptische α 2-receptoren, hetgeen de centraal noradrenerge en serotonerge neurotransmissie bevordert.
The enhancement of serotonergic neurotransmission is specifically mediated via 5-HT1 receptors, because 5-HT2 and 5-HT3 receptors are blocked by mirtazapine.
De versterking van de serotonerge neurotransmissie verloopt specifiek via 5-HT1-receptoren, aangezien 5-HT2- en 5-HT3-receptoren door mirtazapine worden geblokkeerd.
Both enantiomers of mirtazapine are presumed to contribute to the antidepressant activity, the S(+) enantiomer by blocking α 2 and 5-HT2 receptors and the R(-) enantiomer by blocking 5-HT3 receptors.
Aangenomen wordt dat beide enantiomeren van mirtazapine bijdragen aan de antidepressieve werking, de S(+)enantiomeer via blokkade van α 2- en 5-HT2- receptoren en de R(-)enantiomeer via blokkade van 5-HT3-receptoren.
The histamine H1-antagonistic activity of mirtazapine is associated with its sedative properties.
Mirtazapine is een histamine-H1-receptorantagonist.