qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Renal clearance (about 60 ml/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50-60% of total clearance and is related to creatinine clearance.
Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring.
The difference between the apparent total and renal clearances is considered to reflect the uptake by bone.
Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.
Pharmacokinetics in Special Populations
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Gender Bioavailability and pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in both men and women.
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.
Race There is no evidence for clinically relevant interethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
Ras Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.
There are only very few data available on patients with African origin.
Er is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.
Patients with renal impairment Exposure to ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is related to creatinine clearance (CLcr).
Patiënten met verminderde nierfunctie De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van nierfunctiestoornissen is gerelateerd aan de creatinineklaring (Clcr).
In clinical pharmacology trial WP18551, after a single dose intravenous administration of 6 mg (15 minutes infusion), mean AUC0-24 increased by 14% and 86%, respectively, in subjects with mild (mean estimated CLcr=68.1 mL/ min) and moderate (mean estimated CLcr=41.2 mL/ min) renal impairment compared to healthy volunteers (mean estimated CLcr=120 mL/ min).
In de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte CLcr=68,1 ml/min) en matige (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) nierfunctiestoornissen vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min).
Mean Cmax was not increased in patients with mild renal impairment and increased by 12% in patients with moderate renal impairment.
De gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met milde nierfunctiestoornissen en nam met 12% toe bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis.
There is no evidence of a reduction in tolerability associated with an increase in exposure.
Er is geen bewijs voor een verband tussen afname van de tolerantie en toename van de blootstelling.
However, an adjustment in the dose or infusion time is recommended in patients being treated for the prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases (see section 4.2).
(zie rubriek 4.2).
Patients with hepatic impairment There are no pharmacokinetic data for ibandronic acid in patients who have hepatic impairment.
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die leverfunctiestoornissen hebben.
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid since it is not metabolized but is cleared by renal excretion and by uptake into bone.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot.
Therefore dosage adjustment is not necessary in patients with hepatic impairment.
Daarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Further, as protein binding of ibandronic acid is approximately 87% at therapeutic concentrations, hypoproteinaemia in severe liver disease is unlikely to lead to clinically significant increases in free plasma concentration.
11 significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.
Elderly In a multivariate analysis, age was not found to be an independent factor of any of the pharmacokinetic parameters studied.
Bejaarden In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is.
As renal function decreases with age, this is the only factor that should be considered (see renal impairment section).
Omdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)
Children and adolescents There are no data on the use of Bondronat in patients less than 18 years old.
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.
11 Effects in non-clinical studies were observed only at exposures sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
As with other bisphosphonates, the kidney was identified to be the primary target organ of systemic toxicity.
Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.
Mutagenicity/ Carcinogenicity:
Mutageniteit / carcinogeniteit:
No indication of carcinogenic potential was observed.
Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen.
Tests for genotoxicity revealed no evidence of effects on genetic activity for ibandronic acid.
Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.
Reproductive toxicity:
Reproductietoxiciteit:
No evidence of direct foetal toxicity or teratogenic effects were observed for ibandronic acid in intravenously treated rats and rabbits.
Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.
Adverse effects of ibandronic acid in reproductive toxicity studies in the rat were those expected for this class of drug (bisphosphonates).
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).
They include a decreased number of implantation sites, interference with natural delivery (dystocia), an increase in visceral variations (renal pelvis ureter syndrome) and teeth abnormalities in F1 offspring in rats.
Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.
Sodium chloride Acetic acid (99%) Sodium acetate Water for injections
Natriumchloride Azijnzuur (99%) Natriumacetaat Water voor injecties
To avoid potential incompatibilities Bondronat concentrate for solution for infusion should only be diluted with isotonic sodium chloride solution or 5% glucose solution.
Om eventuele onverenigbaarheden te vermijden dient Bondronat concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend te worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5% glucose.
Bondronat should not be mixed with calcium containing solutions.
Bondronat mag niet gemengd worden met calcium bevattende oplossingen.
5 years After reconstitution:
5 jaar Na reconstitutie:
24 hours.
24 uur
No special precautions for storage prior to reconstitution.
Er zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren vóór reconstitutie.
After reconstitution:
12 Na reconstitutie:
Store at 2 °C – 8 °C (in a refrigerator).
Bewaren in de koelkast (2 ° C - 8 ° C).
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en – omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C, tenzij reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
Bondronat is supplied as packs containing 1 vial (2 ml type I glass vial).
Bondronat wordt geleverd in verpakkingen van 1 flacon (2 ml glas flacon, type I glas)
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Date of first Authorisation:
Datum van eerste vergunning:
Date of last renewal:
Datum van laatste hernieuwing:
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATUM VAN HERNIEUWING VAN DE TEKST
Bondronat 50 mg Film Coated Tablets
Bondronat 50 mg Filmomhulde tabletten
Each film-coated tablet contains 50 mg of ibandronic acid (as ibandronic sodium monohydrate).
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als ibandronine natrium monohydraat).
Bondronat tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Bondronat tabletten bevatten lactose en mogen niet worden toegediend aan patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsoprtie.
White to off-white film-coated tablets, of oblong shape engraved “ L2” on one side and “ IT” on the other side.
Filmomhulde tabletten met een langwerpige vorm Witte tot gebroken witte filmomhulde tabletten, langwerpig van vorm, met “ L2” gegraveerd op de ene zijde en “ IT” op de andere zijde.
Bondronat is indicated for the prevention of skeletal events (pathological fractures, bone complications requiring radiotherapy or surgery) in patients with breast cancer and bone metastases.
Bondronat is geïndiceerd voor de preventie van skeletal events (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
Bondronat therapy should only be initiated by physicians experienced in the treatment of cancer.
Bondronat therapie dient alleen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.
The recommended dose is one 50 mg film-coated tablet daily.
De aanbevolen dosis is één 50 mg filmomhulde tablet eenmaal daags.
Bondronat tablets should be taken after an overnight fast (at least 6 hours) and before the first food or drink of the day.
Bondronat tabletten dienen na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of de eerste drank van de dag genomen te worden.
Medicinal products and supplements (including calcium) should similarly be avoided prior to taking Bondronat tablets.
Geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) dienen eveneens vermeden te worden voor de inname van Bondronat tabletten.
Fasting should be continued for at least 30 minutes after taking the tablet.
Het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten na het innemen van de tablet.
Plain water may be taken at any time during the course of Bondronat treatment.
Gewoon water mag op iedere moment tijdens de duur van de Bondronat behandeling genomen worden.
- The tablets should be swallowed whole with a full glass of plain water (180 to 240 ml) while the
- De tabletten dienen in zijn geheel met een vol glas gewoon water (180 tot 240 ml) doorgeslikt te
patient is standing or sitting in an upright position.
worden terwijl de patiënt rechtop zit of staat.
- Patients should not lie down for 60 minutes after taking Bondronat.
- Na de inname van Bondronat mogen patiënten gedurende 60 minuten niet gaan liggen.
- Patients should not chew or suck the tablet because of a potential for oropharyngeal ulceration.
- Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke oropharynx ulceratie.
- Plain water is the only drink that should be taken with Bondronat.
- Gewoon water is de enige drank die met Bondronat genomen mag worden.
Please note that some mineral
Notabene; sommige
waters may have a higher concentration of calcium and therefore should not be used.
mineraalwaters hebben een hogere concentratie calcium en mogen daarom niet gebruikt worden.
Patients with hepatic impairment No dosage adjustment is required (see section 5.2).
14 Patiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2)
14 No dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment where creatinine clearance is equal to or greater than 30 ml/ min.
Patiënten met een verminderde nierfunctie Er zijn geen dosisaanpassingen vereist bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen waarbij de creatinineklaring gelijk of groter is dan 30 ml/min.
Below 30 ml/ min creatinine clearance, the recommended dose is 50 mg once weekly.
Bij een creatinineklaring lager dan 30 ml/min is de aanbevolen dosis 50 mg eenmaal per week.
See dosing instructions, above.
Zie de doseringsinstructies hierboven.
Elderly No dose adjustment is necessary.
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Children and adolescents Bondronat is not recommended for patients below age 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Kinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Hypersensitivity to ibandronic acid or to any of the excipients.
Overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor één van de hulpstoffen.
Bondronat should not be used in children.
Bondronat dient niet bij kinderen gebruikt te worden.
Caution is indicated in patients with known hypersensitivity to other bisphosphonates.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.
Hypocalcaemia and other disturbances of bone and mineral metabolism should be effectively treated before starting Bondronat therapy.
Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Bondronat.
Oral bisphosphonates have been associated with dysphagia, oesophagitis and oesophageal or gastric ulcers.
Orale bisfosfonaten zijn geassocieerd met dysfagie, oesophagitis en slokdarm- of maagzweren.
Therefore, patients should pay particular attention to the dosing instructions (see section 4.2).
Daarom dienen patiënten bijzondere aandacht te besteden aan de doseringsinstructies (zie rubriek 4.2)
Physicians should be alert to signs or symptoms signalling a possible oesophageal reaction during therapy, and patients should be instructed to discontinue Bondronat and seek medical attention if they develop symptoms of oesophageal irritation such as new or worsening dysphagia, pain on swallowing, retrosternal pain, or heartburn.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Bondronat en medische hulp te zoeken indien zij symptomen van slokdarmirritatie ontwikkelen, zoals nieuwe of erger wordende dysfagie, pijn bij het slikken, retrosternale pijn of brandend maagzuur.
Since NSAIDS are associated with gastrointestinal irritation, caution should be taken during concomitant oral medication with Bondronat.
Aangezien NSAIDs geassocieerd worden met irritatie van het maagdarmstelsel, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen, waanneer gelijktijdig orale medicatie met Bondronat genomen wordt.
Clinical studies have not shown any evidence of deterioration in renal function with long term Bondronat therapy.
Klinische studies hebben geen bewijs getoond voor de afname van nierfunctie bij langdurige Bondronat therapie.
Bondronat tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Bondronat tabletten bevatten lactose en dienen daarom niet toegediend te worden aan patiënten met erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
A dental examination with appropriate preventive dentistry should be considered prior to treatment with bisphosphonates in patients with concomitant risk factors (e. g. cancer, chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids, poor oral hygiene).
15 Een tandonderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet overwogen worden vóór de behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne).
15 While on treatment, these patients should avoid invasive dental procedures if possible.
Tijdens de behandeling moeten deze patiënten zo mogelijk invasieve tandbehandelingen vermijden.
Drug-Food Interactions Products containing calcium and other multivalent cations (such as aluminium, magnesium, iron), including milk and food, are likely to interfere with absorption of Bondronat tablets.
Geneesmiddel-voedsel interacties Het is waarschijnlijk dat calciumsupplementen, antacida en sommige orale medicamenten die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren met de absorptie van Bondronat.
Therefore, with such products, including food, intake must be delayed at least 30 minutes following oral administration.
Daarom moet met dergelijke producten, inclusief voedsel, de inname 30 minuten uitgesteld worden volgend op orale toediening.
Bioavailability was reduced by approximately 75% when Bondronat tablets were administered 2 hours after a standard meal.
De biologische beschikbaarheid was ongeveer 75% verminderd wanneer Bondronat tabletten 2 uur na een standaard maal werden toegediend.
Therefore, it is recommended that the tablets should be taken after an overnight fast (at least 6 hours) and fasting should continue for at least 30 minutes after the dose has been taken (see section 4.2).
Daarom wordt aanbevolen dat de tabletten na een nacht vasten (ten minste 6 uur) worden ingenomen en het vasten moet voortgezet worden tot 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).
Drug-Drug Interactions When co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma, no interaction was observed.
Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties Wanneer toegediend met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.
Other interaction studies in postmenopausal women have demonstrated the absence of any interaction potential with tamoxifen or hormone replacement therapy (oestrogen).
Andere interactiestudies bij postmenopauzale vrouwen hebben de afwezigheid van enige interactiemogelijkheid met tamoxifen of hormoonsubstitutie therapie (oestrogeen) aangetoond.
In healthy male volunteers and postmenopausal women, intravenous ranitidine caused an increase in ibandronic acid bioavailability of about 20% (which is within the normal variability of the bioavailability of ibandronic acid), probably as a result of reduced gastric acidity.
Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakte intraveneus ranitidine een verhoging in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur met ongeveer 20% (wat de normale variatie van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur is) waarschijnlijk als gevolg van een verminderde maagactiviteit.
However, no dosage adjustment is required when Bondronat is administered with H2-antagonists or other drugs that increase gastric pH.
Er is echter geen dosisaanpassing vereist wanneer Bondronat wordt toegediend met H2-antagonisten of andere geneesmiddelen die de maag pH verhogen.
In relation to disposition, no drug interactions of clinical significance are likely.
In relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.
The secretory pathway does not appear to include known acidic or basic transport systems involved in the excretion of other active substances.
De secretieroute lijkt geen zure of basische transportsystemen betrokken bij de excretie van andere werkzame stoffen te omvatten.
In addition, ibandronic acid does not inhibit the major human hepatic P450 isoenzymes and does not induce the hepatic cytochrome P450 system in rats.
Bovendien remt inbandroninezuur de voornaamste humane lever P450 isoenzymen niet en induceert niet het levercytochroom P450 systeem bij ratten.
Caution is advised when bisphosphonates are administered with aminoglycosides, since both agents can lower serum calcium levels for prolonged periods.
Voorzichtigheid is geboden wanneer bisfosfonaten toegediend worden samen met aminoglycosiden, aangezien beide middelen de serum calciumspiegels kunnen verlagen gedurende langere perioden.
Attention should also be paid to the possible existence of simultaneous hypomagnesaemia.
Er dient eveneens aandacht te worden besteed aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie.
4.6 Pregnancy and lactation
16 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
16 It is not known whether ibandronic acid is excreted in human milk.
Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk.
The safety profile of Bondronat is derived from controlled clinical trials in the approved indication and after the oral administration of Bondronat at the recommended dose.
Het veiligheidsprofiel van Bondronat wordt verkregen uit gecontroleerde klinische studies bij de goedgekeurde indicatie en na orale toediening van Bondronat bij de aanbevolen dosis.
In the pooled database from the 2 pivotal phase III trials (286 patients treated with Bondronat 50 mg), the proportion of patients who experienced an adverse reaction with a possible or probable relationship to Bondronat was 27%.
In de samengevoegde database van de 2 cruciale Fase III studies (286 patiënten behandeld met Bondronat 50 mg), is het aandeel van de patiënten die een bijwerking ervoeren met mogelijke of waarschijnlijke relatie tot Bondronat 27%.
Adverse reactions are ranked under heading of frequency, the most frequent first, using the following convention: very common (≥ 10%), common (≥ 1% and < 10%), uncommon (≥ 0.1% and < 1%), rare (≥ 0.01% and < 0.1%), very rare (≤ 0.01%).
De meest voorkomende eerst, waarbij de volgende indeling gebruikt wordt: zeer vaak (≥ 10%), vaak (≥ 1% en < 10%), soms (≥ 0,1% en < 1%), zelden (≥ 0,01% en < 0,1%) en zeer zelden (≤ 0,01%).
Table 1 lists common adverse reactions from the pooled phase III trials.
Tabel 1 toont de bijwerkingen uit de samengevoegde Fase III studies die vaak voorkwamen.
Adverse reactions that are equally frequent in both active and placebo or more frequent in placebo-treated patients are excluded.
Bijwerkingen die even frequent voorkwamen in zowel de actieve als in de placebo groep of meer frequent bij de met placebo behandelde patiënten zijn weggelaten.
Adverse ReactionsReported Commonly and Greater than Placebo
Gerelateerde bijwerkingen vaak gemeld
Adverse Reaction
groter dan placebo
Placebo
Placebo o. dagelijks
Bondronat 50 mg
Bondronat 50 mg p.o. dagelijks
Metabolism and Nutrition Disorders
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
(n=277 patients) No.
(n=277 patiënten) No.
(n=286 patients) No.
(n=286 patiënten) No.
Hypocalcaemia Gastrointestinal Disorders
Hypocalciëmie Maagdarmstelselaandoeningen
Dyspepsia Nausea Abdominal Pain Oesophagitis General Disorders
Dyspepsie Misselijkheid Buikpijn Oesophagitis Algemene aandoeningen
Adverse drug reactions occurring at a frequency < 1%:
Bijwerkingen gemeld met een frequentie < 1%:
The following list provides information on adverse drug reactions reported in study MF 4414 and MF 4434 occurring more frequently with Bondronat 50 mg than with placebo:
De volgende lijst geeft informatie over bijwerkingen gemeld in studie MF 4414 en MF 4434 die vaker voorkwamen met Bondronat 50 mg dan met placebo:
Blood and Lymphatic System Disorders Nervous System Disorders Gastrointestinal Disorders
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Investigations
anemie
No specific information is available on the treatment of overdosage with Bondronat.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Bondronat.
However, oral overdosage may result in upper gastrointestinal events, such as upset stomach, heartburn, oesophagitis, gastritis or ulcer.
Orale overdosering kan echter resulteren in gebeurtenissen in het bovenste maagdarmkanaal, zoals maagklachten, brandend maagzuur, oesophagitis, gastritis of een maagzweer.
Milk or antacids should be given to bind Bondronat.
Melk en antacida dienen gegeven te worden om Bondronat te binden.
Owing to the risk of oesophageal irritation, vomiting should not be induced and the patient should remain fully upright.
Vanwege het risico van slokdarmirritatie, mag braken niet opgewekt te worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.
M05B A 06
M05BA
The inhibition of endogenous bone resorption has also been documented by 45Ca kinetic studies and by the release of radioactive tetracycline previously incorporated into the skeleton.
De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in 45Ca kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.
Clinical studies in patients with breast cancer and bone metastases have shown that there is a dose dependent inhibitory effect on bone osteolysis, expressed by markers of bone resorption, and a dose dependent effect on skeletal events.
Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.
Prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases with Bondronat 50 mg tablets was assessed in two randomized placebo controlled phase III trials with duration of 96 weeks.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met Bondronat 50 mg tabletten werd onderzocht in twee gerandomiseerde placebo gecontroleerde Fase III studie met een duur van 96 weken.
Female patients with breast cancer and radiologically confirmed bone metastases were randomised to receive placebo (277 patients) or 50 mg Bondronat (287 patients).
18 werden gerandomiseerd tussen placebo (277 patiënten) en 50 mg Bondronat (287 patiënten).
The results from these trials are summarised below.
De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.
Primary Efficacy Endpoints The primary endpoint of the trials was the skeletal morbidity period rate (SMPR).
Primaire werkzaamheid eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR).
- non-vertebral fractures
- Non-vertebrale fracturen
18 The analysis of the SMPR was time-adjusted and considered that one or more events occurring in a single 12 week period could be potentially related.
De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn.
Multiple events were therefore, counted only once in any given 12 week period for the purposes of the analysis.
Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse.
Pooled data from these studies demonstrated a significant advantage for Bondronat 50 mg p. o. over placebo in the reduction in SREs measured by the SMPR (p=0.041).
Samengevoegde gegevens uit deze studies toonden een significant voordeel voor Bondronat 50 mg p.o. boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,041).
There was also a 38% reduction in the risk of developing an SRE for Bondronat treated patients when compared with placebo (relative risk 0.62, p=0.003).
Er was een 38% afname in het risico om een SRE te ontwikkelen voor patiënten met Bondronat behandeld in vergelijking met placebo (relatief risico 0,62, p=0,003).
Efficacy results are summarised in Table 2.
Tabel 2
All Skeletal Related Events (SREs) Placebo Bondronat 50 mg p-value n=277 n=287
Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs) Placebo Bondronat 50 mg p-waarde n=277 n=287
Secondary Efficacy Endpoints A statistically significant improvement in bone pain score was shown for Bondronat 50 mg compared to placebo.
Secundaire werkzaamheidseindpunten Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor Bondronat 50 mg in vergelijking met placebo.
The pain reduction was consistently below baseline throughout the entire study and accompanied by a significantly reduced use of analgesics compared to placebo.
De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica in vergelijking met placebo.
The deterioration in Quality of Life and WHO performance status was significantly less in Bondronat treated patients compared with placebo.
De afname in Kwaliteit van Leven en WHO performance status was significant minder bij met Bondronat behandelde patiënten in vergelijking met placebo.
Urinary concentrations of the bone resorption marker CTx (C-terminal telopeptide released from Type I collagen) were significantly reduced in the Bondronat group compared to placebo.
Urine concentraties van botresorptiemerker CTx (C-terminaal telopeptide vrijgekomen uit type I collageen) waren significant afgenomen in de Bondronat groep in vergelijking met placebo.
This reduction in urinary CTx levels was significantly correlated with the primary efficacy endpoint SMPR (Kendall-tau-b (p < 0.001)).
Deze reductie van urine CTx spiegels was significant gecorreleerd met het primaire eindpunt SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001).
A tabular summary of the secondary efficacy results is presented in Table 3.
Tabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.
Secondary Efficacy Results (Breast Disease)
Secundaire Werkzaamheidsresultaten (Borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)
Bondronat 50 mg p-value n=287
Placebo Bondronat 50 mg p-waarde n=277 n=287
-0.10 p=0.001
0,20 -0,10 P=0,001
p=0.008
P=0,008
Urinary CTx **
Urine CTx * *
p=0.001
P=0,001
* Mean change from baseline to last assessment. ** Median change from baseline to last assessment
* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling. * * Mediane verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling
Absorption The absorption of ibandronic acid in the upper gastrointestinal tract is rapid after oral administration.
Absorptie De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste maagdarmkanaal is snel na orale toediening.
Maximum observed plasma concentrations were reached within 0.5 to 2 hours (median 1 hour) in the fasted state and absolute bioavailability was about 0.6%.
Maximale waargenomen plasmaconcentraties in nuchtere toestand werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%.
The extent of absorption is impaired when taken together with food or beverages (other than plain water).
De mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel en dranken (anders dan gewoon water) ingenomen wordt.
When taken 30 minutes before a meal, the reduction in
De biologische beschikbaarheid is afgenomen met ongeveer 90% wanneer ibandroninezuur ingenomen wordt tegelijk met een standaardontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen.
19 bioavailability is approximately 30%.
Wanneer het 30 minuten voor een maal genomen wordt is de reductie in biologische beschikbaarheid ongeveer 30%.
There is no meaningful reduction in bioavailability provided ibandronic acid is taken 60 minutes before a meal.
Er is geen relevante afname in biologische beschikbaarheid als ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.
Bioavailability was reduced by approximately 75% when Bondronat tablets were administered 2 hours after a standard meal.
De biologische beschikbaarheid was met ongeveer 75% afgenomen wanneer Bondronat tabletten ongeveer 2 uur na een standaardmaal werden toegediend.
Therefore, it is recommended that the tablets should be taken after an overnight fast (minimum 6 hours) and fasting should continue for at least 30 minutes after the dose has been taken (see Section 4.2).
Daarom wordt het aanbevolen dat de tabletten ingenomen worden na een nacht vasten (minimaal 6 uur) en het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).
Protein binding in human plasma is approximately 87% at therapeutic concentrations, and thus drug-drug interaction due to displacement is unlikely.
Geneesmiddel- geneesmiddel interactie als gevolg van substitutie is onwaarschijnlijk.
Metabolism There is no evidence that ibandronic acid is metabolized in animals or humans.
Metabolisme Er is geen bewijs dat ibandroninezuur in dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.
Elimination The absorbed fraction of ibandronic acid is removed from the circulation via bone absorption (estimated to be 40-50%) and the remainder is eliminated unchanged by the kidney.
Eliminatie Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt uit de circulatie verwijderd via botabsorptie (geschat op 40-50%) en het overige wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.
The unabsorbed fraction of ibandronic acid is eliminated unchanged in the faeces.
Het niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt via de faeces onveranderd uitgescheiden.
The range of observed apparent half-lives is broad and dependent on dose and assay sensitivity, but the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-60 hours.
Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur.
Pharmacokinetics in Special Populations
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Gender Bioavailability and pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in both men and women.
Geslacht Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en bij vrouwen.
Race There is no evidence for clinically relevant interethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
20 Ras Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie.
There are only very few data available on patients with African origin.
Er zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst
Patients with renal impairment Renal clearance of ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is linearly related to creatinine clearance (CLcr).
Patiënten met verminderde nierfunctie Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende mate van verminderde nierfunctie is lineair gerelateerd aan creatinineklaring.
No dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr > 30 ml/ min).
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornis (CLcr ≥ 30 ml/min).
Subjects with severe renal impairment (CLcr ≤ 30 ml/ min) receiving oral administration of 10 mg ibandronic acid daily for 21 days, had 2-3 fold higher plasma concentrations than subjects with normal renal function.
Personen met ernstig nierfalen (CLcr ≤ 30 ml/min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2 tot 3 voudig hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie.
Total clearance of ibandronic acid was reduced to 44 ml/ min in the subjects with severe renal impairment.
De totale klaring van ibandroninezuur was verminderd tot 44 ml/min bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis.
After intravenous administration of 0.5 mg, total, renal, and non-renal clearances decreased by 67%, 77% and 50%, respectively, in subjects with severe renal impairment.
Na intraveneuze toediening van 0,5 mg, namen de totale, renale en niet-renale klaringen af met respectievelijk 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen.
However, there was no reduction in tolerability associated with the increase in exposure.
Er was echter geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename van de blootstelling.
Reduction of the oral dose to one 50 mg tablet once weekly is recommended in patients with severe renal impairment (CLcr < 30 ml/ min) (see Section 4.2).
Vermindering van de orale dosis naar één 50 mg tablet eenmaal per week wordt aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/min) (zie rubriek 4.2).
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid since it is not metabolized but is
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben.
20 cleared by renal excretion and by uptake into bone.
De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur aangezien het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot.
Therefore dosage adjustment is not necessary in patients with hepatic impairment.
Daarom is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Further, as protein binding of ibandronic acid is approximately 87% at therapeutic concentrations, hypoproteinaemia in severe liver disease is unlikely to lead to clinically significant increases in free plasma concentration.
Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante toenames in de vrije plasmaconcentratie, aangezien de eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.
Elderly In a multivariate analysis, age was not found to be an independent factor of any of the pharmacokinetic parameters studied.
Bejaarden In een multivariantieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters.
As renal function decreases with age, this is the only factor to take into consideration (see renal impairment section).
(zie paragraaf verminderde nierfunctie).
Children and adolescents There are no data on the use of Bondronat in patients less than 18 years old.
Kinderen en adolescenten Er zijn geen gegevens over het gebruik van Bondronat bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Effects in non-clinical studies were observed only at exposures sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Tests for genotoxicity revealed no evidence of genetic activity for ibandronic acid.
Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.
No evidence of direct foetal toxicity or teratogenic effects was observed for ibandronic acid in intravenously or orally treated rats and rabbits.
Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen.
Adverse effects of ibandronic acid in reproductive toxicity studies in the rat were those expected for this class of drugs (bisphosphonates).
Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten).
Lactose monohydrate Povidone Cellulose, microcrystalline Crospovidone Stearic acid Silica, anhydrous colloidal
Tabletkern Lactosemonohydraat Povidon Microkristallijne cellulose Crospovidon Stearinezuur Colloïdaal silica, watervrij
Hypromellose Titanium dioxide E171 Talc Macrogol 6000
Tabletomhulsel Hypromellose Titaniumdioxide E171 Talk Macrogol 6000
21 6.4 Special precautions for storage
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Store in the original package in order to protect from moisture.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Bondronat 50 mg film coated tablets are supplied in blisters (aluminium) containing 7 tablets, which are presented as packs containing 28 or 84 tablets.
Bondronat 50 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in doordrukstrips (aluminium) met 7 tabletten per doordrukstrip, die geleverd worden in verpakkingen van 28 of 84 tabletten.
EU/ 1/ 96/ 012/ 009 EU/ 1/ 96/ 012/ 010
EU/1/96/012/009 EU/1/96/012/010
Bondronat 6 mg Concentrate for solution for infusion
Bondronat 6 mg Concentraat voor oplossing voor infusie
One vial with 6 ml concentrate for solution for infusion contains 6 mg ibandronic acid, (as 6.75 mg ibandronic acid monosodium salt, monohydrate)
Een flacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als 6,75 mg ibandroninezuur mononatriumzout monohydraat).
Concentrate for solution for infusion.
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Clear, colourless solution.
Heldere, kleurloze oplossing
For intravenous administration.
Voor intraveneuze toediening.
Prevention of Skeletal Events in Patients with Breast Cancer and Bone Metastases
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.
The recommended dose for prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases is 6 mg intravenous injection given every 3-4 weeks.
De aanbevolen dosis bij preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie, iedere 3-4 weken gegeven.
For infusion, the contents of the vials(s) should only be added to 100 ml isotonic sodium chloride solution or 100 ml 5% glucose solution.
Voor infusie mag de inhoud van de flacon(s) alleen toegevoegd worden aan 100 ml isotone natriumchlorideoplossing of 100 ml 5% glucoseoplossing.
23 the humoral type of hypercalcaemia.
24 hypercalciëmie alsook met het type tumor.
Albumin-corrected Serum calcium (mmol/ l)
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mmol/l)
Or Albumin-corrected Serum calcium (mg/ dl)
albumine-gecorrigeerd serumcalcium (mg/dl)
As the inadvertent intra-arterial administration of preparations not expressly recommended for this purpose as well as paravenous administration can lead to tissue damage, care must be taken to ensure that Bondronat concentrate for solution for infusion is administered intravenously.
Omdat een onopzettelijke intra-arteriële toediening van preparaten, die niet uitdrukkelijk daarvoor bedoeld zijn alsook een paraveneuze toediening weefselschade kan veroorzaken, dient men zich ervan te verzekeren dat Bondronat -concentraat voor oplossing voor infusie intraveneus wordt toegediend.
Patients with hepatic impairment No dosage adjustment is required (see section 5.2).
Patiënten met gestoorde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
1
6 mg / 1 uur
Administration every 3 to 4 week 2 0.9% sodium chloride solution or 5% glucose solution
Toediening iedere 3 tot 4 weken 2 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing
A 15 minute infusion time has not been studied in cancer patients with CLCr < 50 mL/ min.
25 Toediening via een 15 minuten durend infuus is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.
24 Children and adolescents Bondronat is not recommended for patients below age 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Kinderen en adolescenten Bondronat wordt niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Nevertheless, according to clinical assessment of the individual patient, it is recommended that renal function, serum calcium, phosphate and magnesium should be monitored in patients treated with Bondronat.
Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt, aanbevolen dat nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium gecontroleerd moeten worden bij patiënten die behandeld worden met Bondronat.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
26 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bondronat should not be mixed with calcium containing solutions.
Bondronat mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen.
No interaction was observed when co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma.
Er werd geen interactie waargenomen bij toediening samen met melfalan/prednisolon bij patiënten met multiple myeloom, werd geen interactie waargenomen.
25 In relation to disposition, no drug interactions of clinical significance are likely.
In relatie tot dispositie zijn geen geneesmiddelinteracties van klinische betekenis waarschijnlijk.
Occasionally, a flu- like syndrome consisting of fever, chills, bone and/ or muscle ache-like pain was reported.
Soms werd een op griep lijkend syndroom bestaande uit koorts, koude rillingen, botpijn en/of op spierpijn gelijkende pijn, gemeld.
Table 1 lists adverse reactions recorded in the trials (events were recorded irrespective of a determination of causality).
27 Tabel 1 geeft bijwerkingen weer die zijn opgenomen tijdens de studies (bijwerkingen werden opgenomen ongeacht of de oorzaak bepaald was).
26 System Organ Class / Adverse reaction
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Uncommon:
Botpijn Soms:
Events were recorded irrespective of a determination of causality.
Gebeurtenissen werden opgenomen ongeacht een vaststelling van de causalitiet.
acetylsalicylic acid-sensitive asthmatic patients.
Preventie van skeletal events bij patiënten met borstkanker en botmetastasen Het veiligheidsprofiel van intraveneus Bondronat bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is verkregen uit een gecontroleerde klinische studie in deze indicatie en na intraveneuze toediening van Bondronat in de aanbevolen dosering.
Prevention of Skeletal Events in Patients with Breast Cancer and Bone Metastases The safety profile of intravenous Bondronat in patients with breast cancer and bone metastases is derived from a controlled clinical trial in this indication and after the intravenous administration of Bondronat at the recommended dose.
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer uit de cruciale Fase III studie (152 patiënten behandeld met Bondronat 6 mg), d.w.z. bijwerkingen die enigszins, mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de studiemedicatie, vaak voorkomend en vaker in de actieve behandelingsgroep dan bij placebo.
Table 2 lists adverse reactions from the pivotal phase III study (152 patients treated with Bondronat 6 mg), i. e. adverse events with a remote, possible, or probable relationship to study medication, occurring commonly and more frequently in the active treatment group than in placebo.
Gerelateerde bijwerkingen vaak voorkomend en meer dan placebo bij patiënten met gemetastaseerde botziekte als gevolg van borstkanker met Bondronat 6 mg intraveneus toegediend
Adverse Reaction
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Infections and Infestations:
Infectie Endocriene aandoeningen:
Parathyroid disorder System disorders:
Parathyroïd aandoening Zenuwstelselaandoeningen:
Headache Dizziness Dysgeusia (taste perversion)
Hoofdpijn Duizeligheid Dysgeusie (smaakverstoring) Oogaandoeningen:
Cataract Cardiac disorders:
Staar Hartaandoeningen:
Bundle branch block Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Bundeltak blok Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Pharyngitis Gastrointestinal disorders:
Zere keel Maagdarmstelselaandoeningen:
Diarrhoea Dyspepsia Vomiting Gastrointestinal pain Tooth disorder Skin and subcutaneous tissue disorders:
Diarree Dyspepsie Braken Maagdarm pijn Tandaandoening Huid- en onderhuidaandoeningen:
Skin disorder Ecchymosis Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Huidaandoening Bot, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Myalgia Arthralgia Joint disorder Osteoarthritis General disorders:
Myalgie Artralgie Gewrichtsaandoening Artrose Algemene aandoeningen:
Asthenia Influenza-like illness Oedema peripheral Thirst Investigations:
Asthenie Op influenza lijkende ziekte Perifeer oedeem Ecchymose Overmatige dorst Onderzoeken: