qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
At week 24, in all three studies, the proportion of rituximab treated patients showing a clinically relevant improvement in HAQ-DI (defined as an individual total score decrease of > 0.25) was higher than among patients receiving methotrexate alone.
In week 24 was in alledrie de studies het aandeel met rituximab behandelde patiënten dat een klinisch relevante verbetering in HAQ-DI (gedefinieerd als een individuele afname van totaalscore van > 0,25) hoger dan bij patiënten die alleen methotrexaat ontvingen.
Laboratory evaluations A total of 96/ 1039 (9.2%) patients with rheumatoid arthritis tested positive for HACA in clinical studies following therapy with MabThera.
26 Laboratorium evaluaties Een totaal van 96/1039 (9,2%) van de patiënten met reumatoïde artritis testte positief voor HACA in klinische studies na therapie met MabThera.
The emergence of HACA was not associated with clinical deterioration or with an increased risk of reactions to subsequent infusions in the majority of patients.
Het verschijnen van HACA hield geen verband met klinische verslechtering of met een verhoogd risico op reacties op volgende infusies bij deze patiënten.
24 The presence of HACA may be associated with worsening of infusion or allergic reactions after the second infusion of subsequent courses.
De aanwezigheid van HACA zou geassocieerd kunnen worden met een verergering van de infusiereacties of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolg kuren.
Furthermore, in one case with HACA, failure to deplete B cells after receipt of further treatment courses has been observed.
Daarnaast is bij een geval van HACA falen van B-cel depletie na toediening van verdere vervolgkuren waargenomen.
In 675 patients in clinical studies, the following shifts in anti-nuclear antibody (ANA) status were observed before and after rituximab:
Bij 675 patiënten in klinische studies werden de volgende verschuivingen waargenomen in anti- nucleair antilichamen (ANA) status voor en na rituximab:
26% ANA negative to positive and 32% ANA positive to negative.
26% ANA negatief naar positief en 32% ANA positief naar negatief.
There was no evidence of new onset autoimmune disease.
Er waren geen aanwijzingen voor ontstaan van nieuwe autoimmuunziektes.
In rheumatoid factor (RF) positive patients, marked decreases were observed in rheumatoid factor concentrations following treatment with rituximab in all three studies (range 45-64%).
Bij reumatoïd factor (RF) positieve patiënten werden duidelijke afnames waargenomen van reumatoïd factor concentraties na behandeling met rituximab in alledrie de studies (bereik 45-64%).
Hyperuricemia (grade 3/ 4) occurred in 143/ 950 (15%) patients, with the majority post-infusion on days 1 and/ or 15.
Hyperurikemie (graad ¾) trad op bij 143/950 (15%) van de patiënten, bij de meerderheid op dag 1 en/of 15 post-infusie.
It was not associated with any clinical symptoms, and none of these patients developed evidence of renal disease.
Het hield geen verband met enige klinische symptomen, en geen van deze patiënten ontwikkelde bewijs van nierziekte.
Plasma total immunoglobulin concentrations, total lymphocytes counts, and white cells generally remained within normal limits following MabThera treatment, with the exception of a transient drop in white cells counts over the first four weeks following therapy.
Totale immunoglobulineconcentraties in plasma, totale aantallen lymfocyten en witte bloedcellen bleven over het algemeen binnen normale grenzen na behandeling met MabThera, met uitzondering van een voorbijgaande daling van aantallen witte bloedcellen tijdens de eerste vier weken na therapie.
Titers of Ig G antigen specific antibody to mumps, rubella, varicella, tetanus toxoid, influenza and streptococcus pneumococci remained stable over 24 weeks following exposure to MabThera in rheumatoid arthritis patients.
Titers van IgG antigeenspecifiek antilichamen voor de bof, rode hond, waterpokken, tetanus toxoïd, influenza en streptococcus pneumococci bleven stabiel tijdens 24 weken na blootstelling aan MabThera van patiënten met reumatoïde artritis.
Multiple course therapy Following completion of the 24-week double blind comparative study period, patients were permitted to enroll into an open-label long term follow up study.
Therapie met meerdere vervolgkuren Na voltooiing van de dubbelblinde vergelijkende studieperiode van 24 weken werd patiënten toegestaan deel te nemen aan een open-label langetermijn-vervolgstudie.
Patients received subsequent courses of MabThera as needed according to the treating clinician’ s assessment of disease activity and irrespective of the peripheral B lymphocyte count.
Patiënten ontvingen vervolgkuren MabThera naar behoefte volgens de evaluatie van de ziekteactiviteit van de behandelend arts, ongeacht het aantal perifere B-lymfocyten.
The time interval between courses was variable, with the majority of patients receiving further therapy 6-12 months after the previous course.
Het doseerinterval tussen kuren was variabel, de meerderheid van de patiënten ontving vervolgtherapie 6-12 maanden na de voorgaande kuur.
Some patients required even less frequent retreatment.
Sommige patiënten hadden zelfs nog langere doseerintervallen nodig.
The response to further therapy was at least the same magnitude as that following the initial treatment course, as evidenced by the change from baseline DAS28.
De respons op vervolgtherapie was ten minste van dezelfde orde van grootte als die volgend op de initiële behandelingskuur, zoals wordt aangegeven door de verandering van basislijn DAS28.
Mean change in DAS28 from original baseline: first course -2.18, second course -2.75.
Gemiddelde verandering van DAS28 vanaf de oorspronkelijke basislijn: eerste kuur -2,18; tweede kuur -2,75.
non-Hodgkin’ s lymphoma
non-Hodgkin lymfoom
Based on a population pharmacokinetic analysis in 298 NHL patients who received single or multiple infusions of rituximab as a single agent or in combination with CHOP therapy (applied rituximab doses ranged from 100 to 500 mg/ m2), the typical population estimates of nonspecific clearance (CL1), specific clearance (CL2) likely contributed by B cells or tumor burden, and central compartment volume of distribution (V1) were 0.14 L/ day, 0.59 L/ day, and 2.7 L, respectively.
Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse bij 298 NHL patiënten die één of meerdere infusies met rituximab monotherapie kregen of die rituximab in combinatie met CHOP therapie kregen (toegediende doseringen rituximab varieerden van 100 tot 500 mg/m2), zijn de kenmerkende populatieschattingen voor niet-specifieke klaring (CL1), specifieke klaring (CL2), die waarschijnlijk bijgedragen wordt door B-cellen of door de tumorlast, en het verdelingsvolume van het centrale compartiment (V1) respectievelijk 0,14 l/dag, 0,59 l/dag, en 2,7 l.
The estimated median terminal elimination half-life of rituximab was 22 days (range, 6.1 to 52 days).
De geschatte mediane eind eliminatiehalfwaardetijd van rituximab was 22 dagen (variërend van 6,1 tot 52 dagen).
Baseline CD19-positive cell counts and size of measurable tumor lesions contributed to some of the variability in CL2 of rituximab in data from 161 patients given 375 mg/ m2 as an intravenous infusion for 4 weekly doses.
Bij 161 patiënten die 375 mg/m2 per intraveneuze infusie als 4 wekelijkse doseringen toegediend kregen, had het aantal CD19 positieve cellen en de grootte van de meetbare tumorlaesies bij aanvang een bijdrage aan een deel van de variabiliteit van de CL2 van rituximab.
Patients with higher CD19-positive cell counts or tumor lesions had a higher CL2.
Patiënten met meer CD19-positieve cellen of met grotere tumorlaesies hadden een hogere CL2.
However, a large component of inter-individual variability remained for CL2 after correction for CD19-positive cell counts and tumor lesion size.
Echter, na correctie voor het aantal CD19- positieve cellen en tumorlaesie restte er nog een grote component aan interindividuele variabiliteit voor CL2.
V1 varied by body surface area (BSA) and CHOP therapy.
V1 varieerde per lichaamsoppervlak (Body Surface Area, BSA) en CHOP therapie.
This variability in V1 (27.1% and 19.0%) contributed by the range in BSA (1.53 to 2.32 m2) and concurrent CHOP therapy, respectively, were relatively small.
Leeftijd, geslacht, ras en WHO
Age, gender and WHO performance status had no effect on the pharmacokinetics of rituximab.
27 performance status hadden geen effect op de farmacokinetiek van rituximab.
This analysis suggests that dose adjustment of rituximab with any of the tested covariates is not expected to result in a meaningful reduction in its pharmacokinetic variability.
Deze analyse suggereert dat aanpassing van de dosering van rituximab op een van de onderzochte co-varianten naar verwachting geen zinvolle afname van de farmacokinetische variabiliteit van rituximab zal veroorzaken.
Rituximab, administered as an intravenous infusion at a dose of 375 mg/ m2 at weekly intervals for 4 doses to 203 patients with NHL naive to rituximab, yielded a mean Cmax following the fourth infusion of 486 µg/ mL (range, 77.5 to 996.6 µg/ mL).
Rituximab, toegediend per intraveneuze infusie in een dosering van 375 mg/m2 met wekelijkse intervallen voor 4 doseringen bij 203 rituximab naïeve patiënten met NHL, leverde een gemiddelde Cmax na de vierde infusie op van 486 µg/ml (variërend van 77,5 tot 996,6 µg/ml).
Rituximab was detectable in the serum of patients 3 – 6 months after completion of last treatment.
Rituximab was waarneembaar in het serum van patiënten 3-6 maanden na het afronden van de laatste behandeling.
25 Upon administration of rituximab at a dose of 375 mg/ m2 as an intravenous infusion at weekly intervals for 8 doses to 37 patients with NHL, the mean Cmax increased with each successive infusion, spanning from a mean of 243 µg/ mL (range, 16 – 582 µg/ mL) after the first infusion to 550 µg/ mL (range, 171 – 1177 µg/ mL) after the eighth infusion.
Na toediening van rituximab in een dosering van 375 mg/m2 per intraveneuze infusie met wekelijkse intervallen voor 8 doseringen bij 37 patiënten met NHL, nam de gemiddelde Cmax toe met iedere achtereenvolgende infusie, tot een gemiddelde van 243 µg/ml (variërend van 16-582 µg/ml) na de eerste infusie tot 550 µg/ml (variërend van 171-1177 µg/ml) na de achtste infusie.
The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/ m2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone.
Het farmacokinetisch profiel van rituximab toegediend als 6 infusies van 375 mg/m2 in combinatie met 6 kuren CHOP chemotherapie was gelijk aan het profiel dat waargenomen werd voor MabThera monotherapie.
Following two intravenous infusions of rituximab at a dose of 1000 mg, two weeks apart, the mean terminal half-life was 20.8 days (range, 8.58 to 35.9 days), mean systemic clearance was 0.23 L/ day (range, 0.091 to 0.67 L/ day), and mean steady-state distribution volume was 4.6 L (range, 1.7 to 7.51 L).
Na twee intraveneuze infusies met rituximab met een dosis van 1000 mg, twee weken uit elkaar, was de gemiddelde terminale halfwaardetijd 20,8 dagen (bereik 8,58 tot 35,9 dagen), de gemiddelde systemische klaring was 0,23 l/dag (bereik 0,091 tot 0,67 l/dag), en het gemiddelde steady-state verdelingsvolume was 4,6 l (bereik 1,7 tot 7,51 l).
Population pharmacokinetic analysis of the same data gave similar mean values for systemic clearance and half-life, 0.26 L/ day and 20.4 days, respectively.
Populatie-farmacokinetische analyse van dezelfde data leverden vergelijkbare gemiddelde waardes voor systemische klaring en halfwaardetijd, 0,26 l/dag en 20,4 dagen respectievelijk.
Population pharmacokinetic analysis revealed that BSA and gender were the most significant covariates to explain inter-individual variability in pharmacokinetic parameters.
Populatie-farmacokinetische analyse onthulde dat BSA en geslacht de meest significante covarianten waren om interindividuele variabiliteit van farmacokinetische parameters te verklaren.
After adjusting for BSA, male subjects had a larger volume of distribution and a faster clearance than female subjects.
Na correctie voor BSA hadden mannelijke proefpersonen een groter distributievolumen en een snellere klaring van vrouwelijke proefpersonen.
The gender- related pharmacokinetic differences are not considered to be clinically relevant and dose adjustment is not required.
De geslachtgerelateerde verschillen in farmacokinetiek worden niet als klinisch relevant beschouwd en een aanpassing van de dosis is niet nodig.
Following the intravenous administration of 500 and 1000 mg doses of rituximab on two occasions, two weeks apart, mean Cmax values were 183 μ g/ mL (range, 81.8 to 279 μ g/ mL) and 370 μ g/ mL (212 to 637 μ g/ mL), and mean half-lives were 17.9 days (range, 12.3 to 31.3 days) and 19.7 days (range, 12.3 to 34.6 days), respectively.
Na intraveneuze toediening van 500 en 1000 mg doses van rituximab in twee gevallen, twee weken uit elkaar, waren gemiddelde Cmax waardes 183 μ g/ml (bereik 81,8 tot 279 μ g/ml) en 370 μ g/ml (212 tot 637 μ g/ml), en gemiddelde halfwaardetijden waren 17,9 dagen (bereik 12,3 tot 31,3 dagen) en 19,7 dagen (bereik 12,3 tot 34,6 dagen), respectievelijk.
No pharmacokinetic data are available in patients with hepatic or renal impairment.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met lever- of nierbeschadiging.
No pharmacokinetic data are available for patients receiving multiple courses of therapy.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten die meerdere behandelingskuren ontvingen.
The pharmacokinetic (PK) parameters in the anti-TNF inadequate responder population, following the same dosage regimen (2 x 1000 mg, iv, 2 weeks apart), were similar with a mean maximum serum concentration of 369 μ g/ mL and a mean terminal half-life of 19.2 days.
De farmacokinetische parameters in de populatie die inadequaat reageerde op anti-TNF, die hetzelfde doseringsschema volgde (2 x 1000 mg, intraveneus, twee weken uit elkaar), waren vergelijkbaar, met een gemiddelde maximale serumconcentratie van 369 μ g/ml en een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 19,2 dagen.
Rituximab has shown to be highly specific to the CD20 antigen on B cells.
Het is aangetoond dat rituximab zeer specifiek is voor het CD20-antigeen op B-cellen.
Toxicity studies in cynomolgus monkeys have shown no other effect than the expected pharmacological depletion of B cells in peripheral blood and in lymphoid tissue.
Toxiciteitsstudies bij de Cynomolgusaap hebben geen andere effecten aangetoond dan de te verwachten farmacologische vermindering van B-cellen in het perifere bloed en de lymfoïde weefsels.
Developmental toxicity studies have been performed in cynomolgus monkeys at dosages up to 100 mg/ kg (treatment on gestation days 20-50) and have revealed no evidence of toxicity to the foetus due to rituximab.
In cynomolgusapen zijn ontwikkelingstoxiciteitsstudies uitgevoerd met doseringen tot 100 mg/kg (behandeling op incubatiedagen 20-50) en onthulden geen bewijs van toxiciteit voor de foetus dat toe te schrijven was aan rituximab.
However, dose-dependent pharmacologic depletion of B cells in the lymphoid organs of the foetuses was observed, which persisted post natally and was accompanied by a decrease in IgG level in the newborn animals affected.
Echter, dosis-afhankelijke farmacologische depletie van B-cellen werd waargenomen in de lymfoïde organen van de foetussen, die postnataal aanhield en begeleid werd door een afname van het IgG-gehalte in de aangedane pasgeboren dieren.
B cell counts returned to normal in these animals within 6 months of birth and did not compromise the reaction to immunization.
B-cel aantallen werden binnen 6 maanden na de geboorte weer normaal in deze dieren en brachten de reactie op immunisatie niet in gevaar.
No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of rituximab, or to determine its effects on fertility in males or females.
Er zijn geen lange termijn dierstudies uitgevoerd om de potentiële carcinogeniteit van rituximab vast te stellen of om de effecten op de fertiliteit te bepalen bij mannelijke en vrouwelijke dieren.
Standard tests to investigate mutagenicity have not been carried out, since such tests are not relevant for this molecule.
28 Standaardtesten om de mutageniteit te onderzoeken zijn niet uitgevoerd omdat zulke testen niet relevant zijn voor dit molecuul.
However, due to its character it is unlikely that rituximab has any mutagenic potential.
Echter, gezien de aard van het molecuul is het niet waarschijnlijk dat rituximab potentieel mutageen is.
Sodium citrate Polysorbate 80 Sodium chloride Sodium hydroxide Hydrochloric acid Water for injections
Natriumcitraat Polysorbaat 80 Natriumchloride Natriumhydroxide Zoutzuur Water voor injecties
26 6.2 Incompatibilities
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
No incompatibilities between MabThera and polyvinyl chloride or polyethylene bags or infusion sets have been observed.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen MabThera en polyvinylchloride of polyethyleen zakken of infusiesets.
The prepared infusion solution of MabThera is physically and chemically stable for 24 hours at 2 °C - 8 °C and subsequently 12 hours at room temperature.
De bereide infusieoplossing van MabThera is fysisch en chemisch stabiel gedurende 24 uur bij 2 ° C- 8 ° C en vervolgens 12 uur bij kamertemperatuur.
From a microbiological point of view, the prepared infusion solution should be used immediately.
Uit microbiologisch oogpunt dient de bereide infusieoplossing onmiddellijk gebruikt te worden.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 °C – 8 °C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Indien de oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2 ° C - 8 ° C, tenzij verdunning heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Store in a refrigerator (2 °C – 8 °C).
Bewaar in de koelkast (2 ° C-8 ° C).
Keep the container in the outer carton in order to protect from light.
Bewaar de injectieflacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Clear Type I glass vials with butyl rubber stopper containing 100 mg of rituximab in 10 ml.
Een helder type I glazen injectieflacon met butyl rubber stopper met 100 mg rituximab in 10 ml.
Packs of 2 vials.
Verpakkingen met 2 injectieflacons.
MabThera is provided in sterile, preservative-free, non-pyrogenic, single use vials.
MabThera is beschikbaar in steriele, niet pyrogene injectieflacons voor eenmalig gebruik zonder conserveermiddel.
Aseptically withdraw the necessary amount of MabThera, and dilute to a calculated concentration of 1 to 4 mg/ ml rituximab into an infusion bag containing sterile, pyrogen-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or 5% D-Glucose in water.
Neem aseptisch de benodigde hoeveelheid MabThera en verdun het tot de berekende concentratie van 1 tot 4 mg/ml in een infusiezak met steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0.9%) oplossing voor injectie of 5% D-glucose in water.
Care must be taken to ensure the sterility of prepared solutions.
Om de oplossing te mengen: keer de zak voorzichtig om ter voorkoming van schuimvorming De nodige voorzorg moet in acht worden genomen om de steriliteit van de oplossing te waarborgen.
Since the medicinal product does not contain any anti-microbial preservative or bacteriostatic agents, aseptic technique must be observed.
Omdat het geneesmiddel geen enkel antimicrobieel conserveermiddel of bacteriostatisch middelen bevat, moet een aseptische techniek in acht worden genomen.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
29 Parenterale geneesmiddelen dienen visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring vóór de toediening.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen vernietigd te worden overeenkomstig lokale voorschriften.
EU/ 1/ 98/ 067/ 001
EU/1/98/067/001
2 June 1998 Date of last renewal:
2 juni 1998 Datum van laatste hernieuwing:
20 MAY 2008
20 mei 2008
MabThera 500 mg (10 mg/ ml) concentrate for solution for infusion
MabThera 500 mg (10 mg/ml) concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Each single-use vial containing 500 mg of Rituximab.
Elke injectieflacon voor eenmalig gebruik bevat 500 mg rituximab
The antibody is produced by mammalian (Chinese hamster ovary) cell suspension culture and purified by affinity chromatography and ion exchange, including specific viral inactivation and removal procedures.
Het antilichaam wordt geproduceerd door een zoogdier- (Chinese hamsterovarium) celsuspensiecultuur en gezuiverd door affiniteitschromatografie en ionenwisseling, inclusief specifieke virale inactivatie- en verwijderingsprocedures.
Rheumatoid arthritis
31 Reumatoïde artritis
MabThera in combination with methotrexate is indicated for the treatment of adult patients with severe active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response or intolerance to other disease-
MabThera in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige actieve reumatoïde artritis die een inadequate respons of intolerantie hebben ondervonden bij andere Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARDs), inclusief één of meer tumor necrose factor (TNF) - blokkerende therapieën.
Mabthera should be administered on day 1 of each chemotherapy cycle, after intravenous administration of the glucocorticoid component of the chemotherapy if applicable.
MabThera dient te worden toegediend op dag 1 van iedere chemotherapiekuur, na intraveneuze toediening van de glucocorticoïde component van de chemotherapie indien dit van toepassing is.
Monotherapy/ maintenance The recommended dose of MabThera used as a maintenance treatment for patients with relapsed/ refractory follicular NHL who have responded to induction treatment with chemotherapy, with or without MabThera is:
Monotherapie/onderhoudsbehandeling De aanbevolen dosering MabThera toegepast als onderhoudsbehandeling van patiënten met recidiverend/refractair folliculair NHL die respondeerden op inductiebehandeling met chemotherapie, al dan niet in combinatie met MabThera is:
The recommended dosage is 375 mg/ m2 body surface area, administered on day 1 of each chemotherapy cycle for 8 cycles after intravenous infusion of the glucocorticoid component of CHOP.
De aanbevolen dosering bedraagt 375 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend op dag 1 van elke chemotherapiekuur gedurende 8 kuren na intraveneuze infusie van de glucocorticoïde component van CHOP.
30 The recommended dosage of MabThera in combination with chemotherapy is 375 mg/ m2 body surface area administered on day 1 of the first treatment cycle followed by 500 mg/ m2 body surface area administered on day 1 of each subsequent cycle for 6 cycles in total.
De aanbevolen dosering van MabThera in combinatie met chemotherapie is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak toegediend op dag 1 van de eerste behandelingscyclus gevolgd door 500 mg/m2 lichaamsoppervlak toegediend op dag 1 van elke volgende cyclus gedurende 6 cycli in totaal.
First infusion of each course The recommended initial rate for infusion is 50 mg/ hr; after the first 30 minutes, it can be escalated in 50 mg/ hr increments every 30 minutes, to a maximum of 400 mg/ hr.
Eerste infusie van elke kuur De aanbevolen initiële infusiesnelheid is 50 mg/uur; na de eerste 30 minuten kan het worden verhoogd met stappen van 50 mg/uur met intervallen van 30 minuten, met een maximum van 400 mg/uur.
Special populations Paediatric use MabThera is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
Gebruik bij kinderen MabThera wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Method of Administration
33 Wijze van toediening
Premedication with glucocorticoids should be considered if MabThera is not given in combination with glucocorticoid-containing chemotherapy for treatment of non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia.
Premedicatie met glucocorticoïden dient te worden overwogen wanneer MabThera niet wordt gegeven in combinatie met een glucocorticoïde-bevattende chemotherapie voor de behandeling van non- Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie.
Premedication consisting of an anti-pyretic and an antihistaminic, e. g. paracetamol and diphenhydramine, should always be administered before each infusion of MabThera.
Premedicatie, bestaande uit een antipyreticum en een antihistaminicum, bijv. paracetamol en difenhydramine, moet altijd voorafgaand aan infusie met MabThera worden toegepast.
First infusion The recommended initial rate for infusion is 50 mg/ hr; after the first 30 minutes, it can be escalated in 50 mg/ hr increments every 30 minutes, to a maximum of 400 mg/ hr.
Eerste infusie De aanbevolen initiële infusiesnelheid is 50 mg/uur na de eerste 30 minuten kan het worden verhoogd met stappen van 50 mg/uur met intervallen van 30 minuten, tot een maximum van 400 mg/uur.
31 Subsequent infusions Subsequent doses of MabThera can be infused at an initial rate of 100 mg/ hr, and increased by 100 mg/ hr increments at 30 minutes intervals, to a maximum of 400 mg/ hr.
Volgende infusies Volgende doses van MabThera kunnen worden toegediend met een initiële snelheid van 100 mg/uur, en verhoogd met stappen van 100 mg/uur met intervallen van 30 minuten, tot een maximum van 400 mg/uur.
Patients who develop evidence of severe reactions, especially severe dyspnoea, bronchospasm or hypoxia should have the infusion interrupted immediately.
Patiënten die aanwijzingen voor ernstige reacties ontwikkelen, met name ernstige dyspnoe, bronchospasmen of hypoxie, dienen de infusie onmiddellijk te laten onderbreken.
At this time, the infusion can be initially resumed at not more than one-half the previous rate.
Vervolgens kan de infusie hervat worden, aanvankelijk met niet meer dan de helft van de voorgaande infusiesnelheid.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients or to murine proteins.
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen van dit product of voor muriene eiwitten.
4.4 Special warnings and precautions for use
34 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Use of MabThera maybe associated with an increased risk of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML).
Het gebruik van MabThera zou geassocieerd kunnen worden met een verhoogd risico van progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML).
Patients must be monitored at regular intervals for any new or worsening neurological symptoms or signs that may be suggestive of PML.
Patiënten dienen regelmatig te worden gecontroleerd op nieuwe of verslechterde neurologische symptomen of signalen die mogelijk op PML kunnen duiden.
32 Following reconstitution of the immune system in immunocompromised patients with PML, stabilisation or improved outcome has been seen.
Volgend op het herstel van het immuunsysteem in immuungecompromitteerde patiënten met PML werd stabilisatie of verbetering waargenomen.
Patients with a high tumour burden or with a high number (≥ 25 x 109/ l) of circulating malignant cells such as patients with CLL, who may be at higher risk of especially severe cytokine release syndrome, should only be treated with extreme caution.
Patiënten met een hoge tumorlast of een groot aantal (≥ 25 x 109/l) circulerende maligne cellen, zoals patiënten met CLL, bij wie een hoger risico van met name een ernstig “ cytokine release syndrome” aanwezig kan zijn, dienen met uiterste voorzichtigheid behandeld te worden.
Patients who develop severe cytokine release syndrome should have their infusion interrupted immediately (see section 4.2) and should receive aggressive symptomatic treatment.
Bij patiënten, bij wie een ernstig “ cytokine release syndrome” ontstaat moet de infusie direct onderbroken worden (zie rubriek 4.2) en een agressieve symptomatische behandeling toegepast worden.
Anaphylactic and other hypersensitivity reactions have been reported following the intravenous administration of proteins to patients.
35 Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties zijn gemeld na een intraveneuze toediening van eiwitten aan patiënten.
Medicinal products for the treatment of hypersensitivity reactions, e. g., epinephrine (adrenaline), antihistamines and glucocorticooids, should be available for immediate use in the event of an allergic reaction during administration of MabThera.
Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), antihistaminica en glucocorticoïden, dienen voor direct gebruik beschikbaar te zijn, voor het geval zich een allergische reactie voordoet tijdens de toediening van MabThera.
33 Consideration should be given to the need for regular full blood counts, including platelet counts, during monotherapy with MabThera.
Tijdens monotherapie met MabThera dient te worden overwogen in hoeverre het noodzakelijk is regelmatig het volledig bloedbeeld, waaronder bloedplaatjes, te bepalen.
MabThera should not be administered to patients with an active and/ or severe infection (e. g. tuberculosis, sepsis and opportunistic infections, see section 4.3).
Mabthera dient niet te worden toegediend aan patiënten met een actieve en/of ernstige infectie (bijv. tuberculose, sepsis en opportinistische infecties, zie rubriek 4.3).
Physicians should exercise caution when considering the use of MabThera in patients with a history of recurring or chronic infections or with underlying conditions which may further predispose patients to serious infection (see section 4.8).
Artsen dienen voorzichtig te zijn bij de overweging MabThera te gerbuiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die patiënten mogelijk vatbaar maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8).
Very rare cases of hepatitis B reactivation have been reported in subjects receiving rituximab including fulminant hepatitis with fatal outcome.
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis B reactivatie, zijn gemeld bij patiënten die rituximab toegediend kregen waaronder plotseling optredende hepatitis met fatale afloop.
The safety of immunization with live viral vaccines, following MabThera therapy has not been studied for NHL and CLL patients and vaccination with live virus vaccines is not recommended.
De veiligheid van de immunisatie levende virale vaccins, volgend op de behandeling met MabThera is niet onderzocht bij NHL en CLL patiënten en vaccinatie met levende vaccins wordt niet aanbevolen.
In a non-randomized study, patients with relapsed low-grade NHL who received MabThera monotherapy when compared to healthy untreated controls had a lower rate of response to vaccination with tetanus recall antigen (16% vs.
In een niet-gerandomiseerde studie hadden patiënten met relapsed laaggradig NHL die MabThera monotherapie kregen in vergelijking met
81%) and Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen (4% vs.
36 gezonde, onbehandelde vrijwilligers een lagere responssnelheid tegen vaccinaties met tetanus recall antigen (16% vs 81%) en Keyhole Limpet Hemocyanine (KLH) neoantigen (4% vs 69% indien beoordeeld als een 2-voudige verhoging van de antilichaam titer).
Mean pre-therapeutic antibody titers against a panel of antigens (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) were maintained for at least 6 months after treatment with MabThera.
De gemiddelde pre-therapeutische antilichaamtiters tegen een panel van antigenen (streptococcus pneumonia, influenza A, mumps, rubella, varicella) bleven bestaan gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling met MabThera.
Premedication with intravenous glucocorticoid significantly reduced the incidence and severity of these events (see section 4.8).
Premedicatie met intraveneuze glucocortoïde reduceert het voorkomen en de ernst van deze gebeurtenissen significant (zie rubriek 4.8).
The reactions reported were usually reversible with a reduction in rate, or interruption, of MabThera infusion and administration of an anti-pyretic, an antihistamine, and, occasionally, oxygen, intravenous saline or bronchodilators, and glucocorticoids if required.
De gemelde reacties waren meestal reversibel bij vermindering van snelheid, of onderbreking, van MabThera infusie en toediening van een koortsremmer, een antihistamine en, soms, zuurstof, intraveneuze zoutoplossing of bronchodilatoren, en glucocorticoïden indien nodig.
34 In clinical studies 10/ 990 (1%) patients with rheumatoid arthritis who received a first infusion of MabThera at any dose experienced a serious reaction during the infusion (see section 4.8).
In klinische studies ondervonden 10/990 (1%) van de patiënten met reumatoïde artritis die een eerste infusie van MabThera ontvingen bij een willekeurige dosis een serieuze bijwerking tijdens de infusie (zie rubriek 4.8).
In patients treated with MabThera, the occurrence of pre-existing ischemic cardiac conditions becoming symptomatic, such as angina pectoris, has been observed, as well as atrial fibrillation and flutter.
Bij patiënten met non-Hodgkin lymfoom die behandeld worden met MabThera is waargenomen dat al bestaande ischemische hartaandoeningen symptomatisch werden, zoals angina pectoris evenals atriale fibrillatie en flutter.
Since hypotension may occur during MabThera infusion, consideration should be given to withholding anti-hypertensive medications 12 hours prior to the MabThera infusion.
Aangezien hypotensie kan optreden tijdens MabThera infusie, zou moeten worden overwogen om antihypertensieve te onthouden gedurende 12 uur voorafgaand aan de MabThera infusie.
MabThera should not be administered to patients with an active and/ or severe infection (e. g. tuberculosis, sepsis and opportunistic infections, see section 4.3) or severely immunocompromised patients (e. g. in hypogammaglobulinemia or where levels of CD4 or CD8 are very low).
Tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3) of bij patiënten met ernstig gecompromitteerd immuunsysteem (bijv. bij hypogammaglobulinemie of als gehaltes van CD4 of CD8 zeer laag zijn).
Patients reporting signs and symptoms of infection following MabThera therapy should be promptly evaluated and treated appropriately.
37 Patiënten die tekenen en symptomen van infectie melden na MabThera therapie zouden direct geëvalueerd en behandeld moeten worden.
Very rare cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) have been reported following use of MabThera for the treatment of rheumatoid arthritis and autoimmune diseases including Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Vasculitis.
Zeer zeldzame gevallen van progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML) zijn gemeld na gebruik van MabThera voor de behandeling van reumatoïde artritis en autoimmuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus (SLE) en vasculitis.
These cases involved patients with multiple risk factors for PML, including the underlying disease and long-term immunosuppressive therapy or chemotherapy.
Deze gevallen betroffen patiënten met meerdere risicofactoren voor PML, waaronder de onderliggende ziekte en langetermijn immunosuppresieve therapie of chemotherapie.
35 Concomitant/ Sequential use of other DMARDs The concomitant use of MabThera and antirheumatic therapies other than those specified under the rheumatoid arthritis indication and posology is not recommended.
Gelijktijdig/aansluitend gebruik van andere DMARDs Het gelijktijdig gebruik van MabThera en antireumatische therapieën anders dan die genoemd onder de reumatoïde artritis indicatie en dosering wordt niet aanbevolen.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
38 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Patients with human anti-mouse antibody or human anti-chimeric antibody (HAMA/ HACA) titres may have allergic or hypersensitivity reactions when treated with other diagnostic or therapeutic monoclonal antibodies.
Patiënten met humane antimuis antilichaam- of humane antichimerische antilichaam- (HAMA/HACA) titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen.
IgG immunoglobulins are known to cross the placental barrier.
Van IgG immunoglobulines is bekend dat ze de placentabarrière passeren.
Whether rituximab is excreted in human milk is not known.
Het is niet bekend of rituximab wordt uitgescheiden in de moedermelk.
36 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
The overall safety profile of MabThera in non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia is based on data from patients from clinical trials and from post-marketing surveillance.
Deze
These patients were treated either with MabThera monotherapy (as induction treatment or maintenance treatment following induction treatment) or in combination with chemotherapy.
39 patiënten werden of behandeld met MabThera monotherapie (als inductiebehandeling of onderhoudsbehandeling volgend op inductiebehandeling) of in combinatie met chemotherapie.
The most frequently observed adverse drug reactions (ADRs) in patients receiving MabThera were infusion-related reactions which occurred in the majority of patients during the first infusion.
De meest frequente waargenomen bijwerkingen bij patiënten die MabThera kregen waren infusiegerelateerde reacties die bij de meerderheid van de patiënten optraden tijdens de eerste infusie.
Infectious events (predominantly bacterial and viral) occurred in approximately 30-55% of patients during clinical trials in patients with NHL and in 30-50% of patients during clinical trial in patients with CLL.
Infecties (voornamelijk bacterieel en viraal) traden op bij ongeveer 30-55% van de patiënten tijdens klinische studies bij patiënten met NHL en in 30-50% van de patiënten tijdens klinische studies bij patiënten met CLL.
The most frequent reported or observed serious adverse drug reactions were: • Infusion-related reactions (including cytokine-release syndrome, tumour-lysis syndrome), see section 4.4. • Infections, see section 4.4. • Cardiovascular events, see section 4.4.
De meest frequente gemelde of waargenomen ernstige bijwerkingen waren: • Infusiegerelateerde reacties (inclusief cytokine release syndroom, tumorlysis syndroom) (zie rubriek 4.4). • Infecties, (zie rubriek 4.4). • Cardiovasculaire bijwerkingen, (zie rubriek 4.4).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
De frequentie van bijwerkingen die zijn gerapporteerd met alleen MabThera of in combinatie met chemotherapie zijn samengevat in de tabellen hieronder Binnen iedere frequentiegroep zijn bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.
ADRs reported in clinical trials or during postmarketing surveillance in patients with NHL and CLL disease treated with MabThera monotherapy/ maintenance or in combination with chemotherapy
Bijwerkingen gemeld in klinische studies of tijdens postmarketing onderzoek bij patiënten met NHL en CLL behandeld metMabThera mono-/onderhoudstherapie of in combinatie met chemotherapie.
bacterial
bacteriële infecties,
sepsis, +
sepsis, +pneumonie, +
infections,
virale infecties, +
pneumonia, +
febriele infectie, +
infection1,
infecties1,
viral
bronchitis
hepatitis B
hepatitis B
herpes zoster, + respiratory tract infection, fungal infections, infections of unknown aetiology, +acute bronchitis, + sinusitis
luchtweginfectie, schimmelinfectie, infecties van onbekende oorsprong, +acute bronchitis, +sinusitis
reactivation1
reactivatie1
37
Bloed- en lymfestelselaan-
System Organ
neutropenie, leukopenie, +febriele
Very
anemie, trombocytopenie, +
Common
stollingsstoorn is, aplastische
Uncommon
late neutropenie2,
Unknown
doeningen
Class
neutropenie
Blood and lymphatic system disorders
anemie, hemolytische anemie, lymfeadenopat ie
neutropenia, anaemia, leucopenia, thrombocytopenia +febrile +
tijdelijke verhoging serum IgM spiegels2
coagulation disorders, aplastic anaemia,
Immuunsysteem- aandoeningen
Late neutropenia2, transient increase
infusiegerelateerde reacties, angio- oedeem
pancytopenia neutropenia
overgevoeligheid
haemolytic anaemia, lymphadenopathy
tumorlysis syndroom3, cytokine release syndroom3, serumziekte, anafylaxie
in serum IgM levels2
40 Lichaamsstelsel
infusion related reactions, angioedema
Vaak
hypersensitivity
Soms
Metabolism and nutrition disorders
Voedings- en stofwisselingssto ornissen
hyperglycaemia, weight decrease, peripheral oedema, face oedema, increased LDH, hypocalcaemia
hyperglykemie, gewichtsafname, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, LDH-toename, hypocalciëmie
depression, nervousness,
depressie, nervositeit
Nervous system disorders
Zenuwstelselaan-
paraesthesia, hypoaesthesia, agitation, insomnia, vasodilatation, dizziness, anxiety
paresthesie,
dysgeusia
doeningen
cranial neuropathy, peripheral neuropathy facial nerve palsy4, loss of other senses4
hypoesthesie, agitatie, slapeloosheid, vasodilatatie, duizeligheid, angst
Eye disorders
Oogaandoe- ningen
Ear and labyrinth disorders
Evenwichtsor- gaan en ooraandoeningen
+
myocardinfarct3 en 5,
Cardiac disorders
links
myocardial infarction3 and 5,
hartfalen3en5,
left ventricular failure, + supraventricular
aritmie, +
heart failure3 and 5, severe cardiac
ventriculair
arrhythmia, + atrial fibrillation,
ernstige cardiale
tachycardia, + ventricular tachycardia, +
atriumfibrilleren, tachycardie, +cardiale
tachycardia, +
falen, + supraventricul
angina, +myocardial
gebeurtenissen3e n5
cardiac disorder
stoornis
ischaemia, bradycardia,
aire tachycardie, + ventriculaire tachycardie, + angina, + myocardiale ischemie, bradycardie
Vascular disorders
Bloedvataandoen ingen
vasculitis (predominately cutaneous), leukocytoclastic vasculitis
vasculitis (voornamelijk cutaan) leukocytoclastis che vasculitis
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Ademhalingsstel sel-, borstkas-, en mediastinum- aandoeningen
respiratory failure3, pulmonary infiltrates, interstitial pneumonitis
respiratoir falen3, pulmonaire infiltraten, interstitiële pneumonitis
38
Maagdarmstelsel aandoeningen
System Organ
misselijkheid
Very
opgezette buik
Common
41 Lichaamsstelsel
Unknown
Vaak
Gastrointestinal disorders
Huid- en
nausea
pruritis, uitslag, +
vomiting, diarrhoea, abdominal pain, dysphagia, stomatitis, constipation, dyspepsia, anorexia, throat irritation
urticaria,, zweten,
abdominal enlargement
ernstige
gastro-intestinal perforation6
onderhuid-
Skin and subcutaneous
alopecia
pruritis, rash, +
nachtelijk zweten, +
urticaria, sweating, night
aandoeningen
severe bullous skin reactions,
huidafwijking
tissue disorders Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
huidreacties, toxisch epidermale necrolyse6
alopecia
Skeletspierstelsel - en bindweefsel- en botaandoeningen
sweats, +skin disorder hypertonia, myalgia, arthralgia, back pain, neck pain, pain
hypertonie, myalgie, arthralgie, rugpijn, nekpijn, pijn
toxic epidermal necrolysis6
Nier en urineweg- aandoeningen
Renal and urinary disorders
nierfalen3
renal failure3
Algemene
fever, chills, asthenia,
koorts, rillingen,
pain at the infusion site
tumorpijn,
site conditions
pijn op de
headache
aandoeningen en astenie, hoofdpijn toedieningsplaats
fatigue, + shivering, + multi-organ failure3
opvliegers, malaise, koudesyndroom, +
Investigations
infusieplaats
decreased IgG levels
vermoeidheid, + rillingen, +multi- orgaan falen3
Only the highest frequency observed in the trials is reported 1 see also section infection below 2 see also section haematologic adverse reactions below 3 see also section infusion-related reactions below.
1 zie ook rubriek infecties hieronder 2 zie ook rubriek hematologische bijwerkingen hieronder 3 zie ook rubriek infusiegerelateerde reacties heronder.
Occurred at various times up to several months after completion of MabThera therapy 5 observed mainly in patients with prior cardiac condition and/ or cardiotoxic chemotherapy and were mostly associated with infusion-related reactions 6 includes fatal cases
5 met name waargenomen bij patiënten met een eerdere hartaandoening en/of cardiotoxische chemotherapie en was meestal geassocieerd met infusiegerelateerde reacties 6 inclusief fatale gevallen
Infusion-related reactions Signs and symptoms suggestive of an infusion-related reaction were reported in more than 50% of patients in clinical trials, and were predominantly seen during the first infusion, usually in the first one to two hours.
Infusiegerelateerde reacties Tekenen en symptomen die worden verwacht bij een infusiegerelateerde reactie werden gemeld bij meer dan 50% van de patiënten in klinische studies en werden met name gezien tijdens de eerste infusie, doorgaans in het eerste tweede uren.
Other symptoms included flushing, angioedema, bronchospasm, vomiting, nausea, urticaria/ rash, fatigue, headache, throat irritation, rhinitis, pruritus, pain, tachycardia, hypertension, hypotension, dyspnoea, dyspepsia, asthenia and features of tumor lysis syndrome.
Andere symptomen waren opvliegers, angio-oedeem, bronchospasmen, braken, misselijkheid, urticaria/uitslag, vermoeidheid, hoofdpijn, irratie van de keel, rhinitis, pruritus, pijn, tachycardie, hypertensie, hypotensie, dyspnoe, dyspepsie, asthenie, en kenmerken van tumorlysis syndroom.
39 events (heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation), pulmonary oedema, multi-organ failure, tumour lysis syndrome, cytokine release syndrome, renal failure, and respiratory failure were reported at lower or unknown frequencies.
Exacerbaties van reeds bestaande cardiale aandoeningen zoals angina pectoris of congestief hartfalen of ernstige cardiale gebeurtenissen (hartfalen, myocard infarct, atriumfibrilleren), pulmonair oedeem, multi-orgaan falen, tumorlysis syndroom, cytokine release syndroom, nierfalen en respiratoir falen werden gemeld met lagere of onbekende frequentie.
Localized candida infections as well as Herpes zoster was reported at a higher incidence in the MabThera-containing arm of randomized studies.
42 Zowel lokale candida infecties als Herpes zoster werd met een hogere incidentie gemeld in de MabThera groep van de gerandomiseerde studies.
Severe infections were reported in about 4% of patients.
Ernstige infecties werden gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten.Hogere frequenties van infecties in het algemeen, inclusief graad 3 of 4 infecties, werden gezien tijdens MabThera onderhoudstherapie tot 2 jaar, in vergelijking tot de observatiegroep.
Cases of hepatitis B reactivation, have been reported, the majority of which were in subjects receiving MabThera in combination with cytotoxic chemotherapy.
Gevallen van hepatitis B reactivatie zijn gemeld, de meerderheid daarvan was bij patiënten die MabThera kregen in combinatie met cytotoxische chemotherapie.
These cases occurred in non-approved indications and the majority of patients were HIV positive.
Deze gevallen traden op bij niet-geregistreerde indicaties en de meerderheid van de patiënten was HIV-positief..
Haematologic Adverse Reactions In clinical trials with MabThera monotherapy given for 4 weeks, haematological abnormalities occurred in a minority of patients and were usually mild and reversible.
Hematologische bijwerkingen In klinische studies met MabThera monotherapie gedurende 4 weken, traden hematologische abnormaliteiten bij een minderheid van de patiënten op en waren gewoonlijk matig en reversibel.
Severe (grade 3/ 4) neutropenia was reported in 4.2%, anaemia in 1.1% and thrombocytopenia in 1.7% of the patients.
Ernstige (graad 3/4) neutropenie werd gemeld bij 4,2%, anemie bij 1,1% en trombocytopenie werd bij 1,7% van de patiënten.
The incidence of thrombocytopenia was low (< 1, grade 3/ 4%) and was not different between treatment arms.
Gedurende MabThera onderhoudsbehandeling tot 2 jaar werd een hogere incidentie gemeld van leukopenie (5% vs 2%, graad 3/4) en neutropenie (10% vs 4%, graad 3/4)in vergelijking met de observatiegroep.
CHOP 79%, R-FC 23% vs.
De incidentie van trombocytopenie was laag (< 1%, graad 3/4) en er was geen verschil tussen de behandelarmen.