qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
EU number EU/ 1/ 03/ 251/ 001 EU/ 1/ 03/ 251/ 002
EU/1/03/251/001 EU/1/03/251/002
Pharmaceutical form Tablet Tablet
Tablet Tablet
Packaging Bottle (HDPE) Bottle (HDPE)
Fles (HDPE) Fles (HDPE)
Package size 30 tablets 3 x 30 tablets
30 tabletten 3 x 30 tabletten
Hepsera 10 mg tablets
Hepsera 10 mg tabletten
Each tablet contains 10 mg adefovir dipivoxil.
Elke tablet bevat 10 mg adefovirdipivoxil.
Each tablet contains 113 mg lactose monohydrate.
Elke tablet bevat 113 mg lactosemonohydraat.
White to off-white, round, flat-faced, bevelled-edge tablets, debossed with “ GILEAD” and “ 10” on one side and a stylised shape of a liver on the other side.
Witte tot gebroken witte, ronde tabletten met plat oppervlak en schuine rand, met aan de ene kant “ GILEAD” en “ 10” en aan de andere kant de gestileerde vorm van een lever ingestanst.
Hepsera is indicated for the treatment of chronic hepatitis B in adults with:
Hepsera is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
• compensated liver disease with evidence of active viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and histological evidence of active liver inflammation and fibrosis
• gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-glutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) - spiegels en histologische tekenen van actieve leverontsteking en fibrose
• decompensated liver disease.
• gedecompenseerde leverziekte.
Therapy should be initiated by a physician experienced in the management of chronic hepatitis B.
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft in de behandeling van chronische hepatitis B.
The recommended dose of Hepsera is 10 mg (one tablet) once daily taken orally with or without food.
De aanbevolen dosis Hepsera is 10 mg (één tablet) éénmaal daags met of zonder voedsel ingenomen.
Higher doses must not be administered.
Hogere doses mogen niet worden toegediend.
The optimum duration of treatment is unknown.
De optimale behandelingsduur is onbekend.
The relationship between treatment response and long-term outcomes such as hepatocellular carcinoma or decompensated cirrhosis is not known.
De relatie tussen reactie op behandeling en resultaten op de lange termijn zoals hepatocellulair carcinoom of gedecompenseerde cirrose is niet bekend.
Patients should be monitored every six months for hepatitis B biochemical, virological and serological markers.
Patiënten dienen om de zes maanden gecontroleerd te worden op biochemische, virologische en serologische markers van hepatitis B.
Treatment discontinuation may be considered as follows:
Onderbreking van de behandeling kan eventueel overwogen worden:
In HBeAg positive patients, treatment should be administered at least until HBeAg seroconversion (HBeAg and HBV DNA loss with HBeAb detection on 2 consecutive serum samples at least 3 months apart) or until HBsAg seroconversion or in case of evidence of loss of efficacy (see section 4.4).
Bij HBeAg-positieve patiënten dient de behandeling te worden voortgezet ten minste totdat HBeAg- seroconversie (HBeAg- en HBV DNA-verlies met HBeAb-detectie in 2 opeenvolgende serummonsters waartussen ten minste 3 maanden zit) of totdat HBsAg-seroconversie is opgetreden, of bij tekenen van verlies van effectiviteit (zie rubriek 4.4).
In HBeAg negative (pre-core mutant) patients, treatment should be administered at least until HBsAg seroconversion or in case of evidence of loss of efficacy (see section 4.4).
2 Bij HBeAg-negatieve (pre-core mutant) patiënten dient de behandeling te worden voortgezet ten minste totdat HBsAg-seroconversie is opgetreden of bij tekenen van verlies van effectiviteit (zie rubriek 4.4).
2 In patients with decompensated liver disease or cirrhosis, treatment cessation is not recommended (see section 4.4).
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte of cirrose wordt staking van de behandeling niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Hepsera is not recommended for use in children below the age of 18 years due to insufficient data on safety and efficacy (see section 5.1).
Hepsera wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.1).
No data are available to support a dose recommendation for patients over the age of 65 years (see section 4.4).
Er is geen informatie beschikbaar die een dosisaanbeveling voor patiënten boven 65 jaar ondersteunt (zie rubriek 4.4).
Adefovir is eliminated by renal excretion and adjustments of the dosing interval are required in patients with a creatinine clearance < 50 ml/ min or on dialysis.
Adefovir wordt via nierexcretie uitgescheiden en aanpassingen van het doseringsinterval zijn noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min en bij dialysepatiënten.
The recommended dosing frequency according to renal function must not be exceeded (see sections 4.4 and 5.2).
De aanbevolen doseringsfrequentie overeenkomstig de nierfunctie mag niet worden overschreden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
The proposed dose interval modification is based on extrapolation of limited data in patients with end stage renal disease (ESRD) and may not be optimal.
De voorgestelde aanpassing van het doseringsinterval is gebaseerd op een extrapolatie van beperkte gegevens bij patiënten met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) en is mogelijk niet optimaal.
Patients with creatinine clearance between 30 and 49 ml/ min:
Patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min:
It is recommended to administer adefovir dipivoxil (one 10 mg tablet) every 48 hours in these patients.
Bij deze patiënten wordt toediening van adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 48 uur aanbevolen.
There are only limited data on the safety and efficacy of this dosing interval adjustment guideline.
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van deze richtlijn voor het aanpassen van het doseringsinterval.
Patients with creatinine clearance < 30 ml/ min and dialysis patients:
Patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min en dialysepatiënten:
There are no safety and efficacy data to support the use of adefovir dipivoxil in patients with a creatinine clearance < 30 ml/ min or on dialysis.
Er zijn geen gegevens over de veiligheid en werkzaamheid die het gebruik van adefovirdipivoxil bij patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min of bij dialysepatiënten ondersteunen.
Therefore, use of adefovir dipivoxil is not recommended in these patients and should only be considered if the potential benefits outweigh the potential risks.
Daarom wordt het gebruik van adefovirdipivoxil bij deze patiënten niet aangeraden en dient toediening alleen te worden overwogen als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico’ s.
In that case, the limited data available suggest that for patients with creatinine clearance between 10 and 29 ml/ min, adefovir dipivoxil (one 10 mg tablet) may be administered every 72 hours; for haemodialysis patients, adefovir dipivoxil (one 10 mg tablet) may be administered every 7 days following 12 hours continuous dialysis (or 3 dialysis sessions, each of 4 hours duration).
In dat geval duiden de beperkte gegevens die beschikbaar zijn erop dat bij patiënten met een creatinineklaring tussen 10 en 29 ml/min adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 72 uur kan worden toegediend; bij hemodialysepatiënten kan adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 7 dagen worden toegediend na 12 uur continue dialyse (of na 3 dialysesessies die elk 4 uur hebben geduurd).
These patients should be closely monitored for possible adverse reactions and to ensure efficacy is maintained (see sections 4.4 and 4.8).
Deze patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen en om zeker te stellen dat de werkzaamheid wordt gehandhaafd (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
No dosing interval recommendations are available for other dialysis patients (e. g. ambulatory peritoneal dialysis patients) or non-haemodialysed patients with creatinine clearance less than 10 ml/ min.
Er zijn geen aanbevelingen voor het doseringsinterval beschikbaar voor andere dialysepatiënten (bv. patiënten met ambulante peritoneale dialyse) of patiënten die geen hemodialyse ondergaan en een creatinineklaring van minder dan10 ml/min hebben.
No dose adjustment is required in patients with hepatic impairment (see section 5.2).
Voor patiënten met leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Clinical resistance:
Klinische resistentie:
Lamivudine-refractory patients and patients harbouring HBV with evidence of resistance to lamivudine (mutations at rtL180M, rtA181T and/ or rtM204I/ V) should not be treated with adefovir dipivoxil monotherapy in order to reduce the risk of resistance to adefovir.
Lamivudine-refractaire patiënten en patiënten met HBV met aangetoonde lamivudineresistentie (mutaties op rtL180M, rtA181T en/of rtM204I/V) mogen niet worden behandeld met adefovirdipivoxil als monotherapie om de kans op resistentie tegen adefovir te verkleinen.
Adefovir may be used in combination with lamivudine in lamivudine-refractory patients and in patients harbouring HBV with mutations at rtL180M and/ or rtM204I/ V.
Adefovir kan in combinatie met lamivudine worden gebruikt bij lamivudine-refractaire patiënten en bij patiënten met HBV met mutaties op rtL180M en/of rtM204I/V.
However, for patients harbouring HBV that contains the rtA181T mutation, consideration should be given to alternative treatment regimens due to the risk of reduced susceptibility to adefovir (see section 5.1).
Voor patiënten met HBV dat de rtA181T-mutatie bevat, dienen echter alternatieve behandelingsschema’ s te worden overwogen, vanwege de kans op een verminderde gevoeligheid voor adefovir (zie rubriek 5.1).
In order to reduce the risk of resistance in patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy, a modification of treatment should be considered if serum HBV DNA remains above 1,000 copies/ ml at or beyond 1 year of treatment.
Om de kans op resistentie te verkleinen bij patiënten die adefovirdipivoxil als monotherapie krijgen, moet een aanpassing van de behandeling worden overwogen als de serum-HBV DNA-spiegels na minimaal 1 jaar behandeling boven de 1.000 kopieën/ml blijven.
4.3 Contraindications
3 4.3 Contra-indicaties
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Adefovir is excreted renally, by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion.
Adefovir wordt via de nieren uitgescheiden door een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie.
While the
Behandeling met adefovirdipivoxil kan resulteren in nierfunctiestoornis.
3 overall risk of renal impairment in patients with adequate renal function is low, this is of special importance in patients at risk of, or having underlying renal dysfunction and in patients receiving medicinal products that may affect renal function.
Terwijl in het algemeen het risico van nierfunctiestoornis bij patiënten met adequate nierfunctie klein is, is dit bijzonder belangrijk voor patiënten die het risico van een onderliggende renale dysfunctie lopen of deze reeds hebben, en bij patiënten die geneesmiddelen ontvangen die de nierfunctie kunnen aantasten.
It is recommended that creatinine clearance is calculated in all patients prior to initiating therapy with adefovir dipivoxil.
Het wordt aanbevolen om bij alle patiënten vóór aanvang van de behandeling met adefovirdipivoxil de creatinineklaring te berekenen.
In patients who develop renal insufficiency and have advanced liver disease or cirrhosis, dosing interval adjustment of adefovir or switch to an alternative therapy for hepatitis B infection should be considered.
Bij patiënten die nierinsufficiëntie ontwikkelen en een gevorderde leverziekte of cirrose hebben, moet worden overwogen het doseringsinterval van adefovir aan te passen of over te gaan op een alternatieve behandeling voor hepatitis B.
Treatment cessation for chronic hepatitis B in these patients is not recommended.
Staken van de behandeling van chronische hepatitis B bij deze patiënten wordt niet aangeraden.
Patients with normal renal function:
Patiënten met normale nierfunctie:
Patients with normal renal function should be monitored for changes in serum creatinine every 3 months and creatinine clearance calculated.
Patiënten met normale nierfunctie dienen om de 3 maanden gecontroleerd te worden op veranderingen in serumcreatinine en de creatinineklaring dient berekend te worden.
In patients at risk of renal impairment (see section 4.8), consideration should be given to more frequent monitoring of renal function.
Bij patiënten die het risico op nierfunctiestoornis lopen (zie rubriek 4.8), dient te worden overwogen de nierfunctie vaker te controleren.
The dosing interval of adefovir dipivoxil should be adjusted in these patients (see section 4.2).
Het doseringsinterval van adefovirdipivoxil dient bij deze patiënten te worden aangepast (zie rubriek 4.2).
In addition, renal function should be closely monitored with a frequency tailored to the individual patient’ s medical condition.
Bovendien dient de nierfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden met een frequentie die is aangepast aan de medische conditie van de individuele patiënt.
Adefovir dipivoxil is not recommended in patients with a creatinine clearance of < 30 ml/ min or on dialysis.
Adefovirdipivoxil wordt niet aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min of dialysepatiënten.
Administration of adefovir dipivoxil in these patients should only be considered if the potential benefits outweigh the potential risks.
Het toedienen van adefovirdipivoxil aan deze patiënten dient alleen te worden overwogen als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico’ s.
If treatment with adefovir dipivoxil is considered essential, then the dosing interval should be adjusted (see section 4.2).
Als behandeling met adefovirdipivoxil essentieel wordt geacht, dient het doseringsinterval te worden aangepast (zie rubriek 4.2).
These patients should be closely monitored for possible adverse reactions and to ensure efficacy is maintained.
Deze patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen en om zeker te stellen dat de werkzaamheid wordt gehandhaafd.
Patients receiving medicinal products that may affect renal function:
Patiënten die geneesmiddelen ontvangen die de nierfunctie kunnen aantasten:
Adefovir dipivoxil should not be administered concurrently with tenofovir disoproxil fumarate (Viread).
Adefovirdipivoxil dient niet gelijktijdig met tenofovirdisoproxilfumaraat (Viread) te worden toegediend.
Caution is advised in patients receiving other medicinal products that may affect renal function or are excreted renally (e. g. cyclosporin and tacrolimus, intravenous aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, pentamidine, vancomycin, or medicinal products which are secreted by the same renal transporter, human Organic Anion Transporter 1 (hOAT1), such as cidofovir).
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij patiënten die andere geneesmiddelen ontvangen die de nierfunctie kunnen aantasten of via de nieren worden uitgescheiden (bv. cyclosporine en tacrolimus, intraveneuze aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, pentamidine, vancomycine of geneesmiddelen die door dezelfde renale transporteur, human Organic Anion Transporter 1 (hOAT1), zoals cidofovir).
Co-administration of 10 mg adefovir dipivoxil with medicinal products in these patients may lead to an increase in serum concentrations of either adefovir or a co-administered medicinal product.
Gelijktijdige toediening van 10 mg adefovirdipivoxil met deze geneesmiddelen bij patiënten kan leiden tot een verhoging van serumconcentraties van òf adefovir òf een gelijktijdig toegediend geneesmiddel.
The renal function of these patients should be closely monitored with a frequency tailored to the individual patient’ s medical condition.
De nierfunctie van deze patiënten dient nauwlettend gecontroleerd te worden met een frequentie die is aangepast aan de medische conditie van de individuele patiënt.
For renal safety in patients pre- and post-transplantation with lamivudine-resistant HBV, see section 4.8.
Zie rubriek 4.8 wat betreft de veiligheid voor de nieren bij pre- en post-transplantatiepatiënten met lamivudineresistent HBV.
Hepatic function:
4 Leverfunctie:
Spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT.
Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-GPT.
After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline.
Na het starten van een antivirale behandeling kan serum-GPT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA-spiegels afnemen.
In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation (see section 4.8).
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-GPT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie (zie rubriek 4.8).
Patients with advanced liver disease or cirrhosis may be at a higher risk for hepatic decompensation following hepatitis exacerbation which may be fatal.
Patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose kunnen na een hepatitisexacerbatie meer kans hebben op hepatische decompensatie, die fataal kan zijn.
In these patients, including patients with decompensated liver disease, treatment cessation is not recommended and these patients should be monitored closely during therapy.
Bij deze patiënten, inclusief patiënten met gedecompenseerde leverziekte, wordt staken van de behandeling niet aangeraden en deze patiënten dienen tijdens de behandeling nauwlettend gecontroleerd te worden.
In the event of these patients developing renal insufficiency, see above Renal function.
Zie in het geval dat deze patiënten nierinsufficiëntie ontwikkelen, hierboven bij Nierfunctie.
If treatment cessation is necessary, patients should be closely monitored for several months after stopping treatment as exacerbations of hepatitis have occurred after discontinuation of 10 mg adefovir
Wanneer het noodzakelijk is de behandeling te staken, dienen patiënten gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden, daar exacerbaties van hepatitis zijn opgetreden na het stoppen met 10 mg adefovirdipivoxil.
These exacerbations occurred in the absence of HBeAg seroconversion and presented as serum ALT elevations and increases in serum HBV DNA.
Deze exacerbaties zijn opgetreden in afwezigheid van HBeAg-seroconversie en werden weergegeven als serum-GPT- verhogingen en stijgingen in serum-HBV DNA.
Elevations in serum ALT that occurred in patients with compensated liver function treated with 10 mg adefovir dipivoxil were not accompanied by clinical and laboratory changes associated with liver decompensation.
Verhogingen in serum-GPT die zijn opgetreden bij patiënten met gecompenseerde leverfunctie die werden behandeld met 10 mg adefovirdipivoxil, gingen niet gepaard met klinische en laboratoriumveranderingen in samenhang met leverdecompensatie.
Patients should be closely monitored after stopping treatment.
Patiënten dienen na het stoppen met de behandeling nauwlettend te worden geobserveerd.
Most post-treatment exacerbations of hepatitis were seen within 12 weeks of discontinuation of 10 mg adefovir dipivoxil.
De meeste exacerbaties van hepatitis na de behandeling werden binnen de 12 weken na het stoppen met 10 mg adefovirdipivoxil opgemerkt.
Lactic acidosis and severe hepatomegaly with steatosis:
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatosis:
Occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues.
Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis, zijn gemeld bij het gebruik van nucleoside-analogen.
As adefovir is structurally related to nucleoside analogues, this risk cannot be excluded.
Aangezien adefovir structureel verwant is aan nucleoside-analogen, kan dit risico niet uitgesloten worden.
Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/ lactic acidosis of unknown aetiology occur.
De behandeling met nucleoside-analogen dient gestopt te worden, wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole acidose/lactaatacidose van onbekende etiologie optreden.
Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, might be indicative of lactic acidosis development.
Goedaardige digestieve symptomen, zoals misselijkheid, braken en abdominale pijn, kunnen een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van lactaatacidose.
Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/ hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate.
Ernstige gevallen, soms met een fatale afloop, werden geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/hepatische steatosis, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van nucleoside- analogen aan patiënten (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
These patients should be followed closely.
Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden.
To differentiate between elevations in transaminases due to response to treatment and increases potentially related to lactic acidosis, physicians should ensure that changes in ALT are associated with improvements in other laboratory markers of chronic hepatitis B.
Om onderscheid te maken tussen verhogingen in transaminasen als gevolg van reactie op behandeling en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lactaatacidose, dienen artsen zich ervan te overtuigen dat veranderingen in GPT geassocieerd zijn met verbeteringen in andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Co-infection with hepatitis C or D:
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D:
There are no data on the efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with hepatitis C or hepatitis D.
Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van adefovirdipivoxil bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met hepatitis C of hepatitis D.
Co-infection with HIV:
Gelijktijdige infectie met HIV:
Limited data are available on the safety and efficacy of 10 mg adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B, co-infected with HIV.
Er is beperkte informatie beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van 10 mg adefovirdipivoxil bij patiënten met chronische hepatitis B, tevens geïnfecteerd met HIV.
To date there is no evidence that daily dosing with 10 mg adefovir dipivoxil results in emergence of adefovir-associated resistance mutations in the HIV reverse transcriptase.
Tot nu toe zijn er geen aanwijzingen dat dagelijkse dosering van 10 mg adefovirdipivoxil resulteert in het optreden van aan adefovir gerelateerde resistentiemutaties in de HIV reverse-transcriptase.
Nonetheless, there is a potential risk of selection of HIV strains resistant to adefovir with possible cross-resistance to other antiviral medicinal products.
Toch bestaat er een mogelijk risico van selectie van HIV-stammen die resistent zijn tegen adefovir met een mogelijke kruisresistentie tegen andere antivirale geneesmiddelen.
As far as possible, treatment of hepatitis B by adefovir dipivoxil in an HIV co-infected patient should be reserved for patients whose HIV RNA is controlled.
Behandeling van hepatitis B met adefovirdipivoxil bij een patiënt die tevens HIV-besmet is, moet zoveel mogelijk worden beperkt tot patiënten bij wie de HIV RNA onder controle is.
Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil has not been shown to be effective against HIV replication and therefore should not be used to control HIV infection.
Behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil is niet effectief gebleken tegen HIV-replicatie en dient daarom niet gebruikt te worden om de HIV-infectie onder controle te brengen.
Elderly:
5 Bejaarden:
The clinical experience in patients > 65 years of age is very limited.
De klinische ervaring bij patiënten > 65 jaar oud is zeer beperkt.
Caution should be exercised when prescribing adefovir dipivoxil to the elderly, keeping in mind the greater frequency of decreased renal or cardiac function in these patients, and the increase in concomitant diseases or concomitant use of other medicinal products in the elderly.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van adefovirdipivoxil aan bejaarden, waarbij men rekening moet houden met de hogere frequentie van verminderde nier- of hartfunctie bij deze patiënten en de toename van gelijktijdige ziektes of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen door bejaarden.
Resistance to adefovir dipivoxil (see section 5.1) can result in viral load rebound which may result in exacerbation of hepatitis B and, in the setting of diminished hepatic function, lead to liver decompensation and possible fatal outcome.
Resistentie tegen adefovirdipivoxil (zie rubriek 5.1) kan leiden tot rebound van de virusbelasting, wat kan resulteren in exacerbaties van hepatitis B en, bij verminderde leverfunctie, leverdecompensatie en een mogelijke fatale afloop tot gevolg kan hebben.
Virological response should be closely monitored in patients treated with adefovir dipivoxil, with HBV DNA measured every 3 months.
De virologische respons dient nauwgezet te worden bewaakt bij patiënten die worden behandeld met adefovirdipivoxil, waarbij de HBV DNA-spiegels om de drie maanden moeten worden bepaald.
If viral rebound occurs, resistance testing should be performed.
Bij optreden van een virale rebound moet worden getest op resistentie.
In case of emergence of resistance, treatment should be modified.
Wanneer resistentie wordt ontwikkeld, moet de behandeling worden aangepast.
Patients should be advised that therapy with adefovir dipivoxil has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore appropriate precautions should still be taken.
Patiënten dienen erop gewezen te worden, dat het niet is aangetoond dat een behandeling met adefovirdipivoxil het risico van overdragen van het hepatitis-B-virus aan anderen vermindert en dat daarom toch passende voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen.
Hepsera contains lactose monohydrate.
Hepsera bevat lactosemonohydraat.
Consequently, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken.
5 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
The potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low, based on the results of in vitro experiments in which adefovir did not influence any of the common CYP isoforms known to be involved in human drug metabolism and based on the known elimination pathway of adefovir.
De kans op CYP450-gemedieerde interacties waarbij adefovir is betrokken met andere geneesmiddelen, is laag; dit is gebaseerd op de resultaten van in vitro experimenten waarin adefovir geen invloed had op de gewone CYP-isoformen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij humaan geneesmiddelmetabolisme en gebaseerd op de bekende eliminatieweg van adefovir.
A clinical study in liver-transplant patients has shown that no pharmacokinetic interaction occurs when adefovir dipivoxil 10 mg once daily is administered concomitantly with tacrolimus, an immunosuppressant which is predominantly metabolised via the CYP450 system.
Een klinisch onderzoek bij levertransplantatiepatiënten heeft aangetoond dat er geen farmacokinetische interactie optreedt als adefovirdipivoxil 10 mg éénmaal daags gelijktijdig met tacrolimus wordt toegediend, een immunosuppressivum dat hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd via het CYP450-systeem.
A pharmacokinetic interaction between adefovir and the immunosuppressant, cyclosporin, is also considered unlikely as cyclosporin shares the same metabolic pathway as tacrolimus.
Een farmacokinetische interactie tussen adefovir en het immunosuppressivum cyclosporine wordt ook onwaarschijnlijk geacht, omdat cyclosporine dezelfde metabole weg volgt als tacrolimus.
Nevertheless, given that tacrolimus and cyclosporin can affect renal function, close monitoring is recommended when either of these agents is coadministered with adefovir dipivoxil (see section 4.4).
Desondanks wordt, gezien het feit dat tacrolimus en cyclosporine de nierfunctie kunnen aantasten, aangeraden de patiënt nauwlettend te controleren als een van deze middelen gelijktijdig met adefovirdipivoxil wordt toegediend (zie rubriek 4.4).
Concomitant administration of 10 mg adefovir dipivoxil and 100 mg lamivudine did not alter the pharmacokinetic profile of either medicinal product.
Gelijktijdige toediening van 10 mg adefovirdipivoxil en 100 mg lamivudine heeft het farmacokinetische profiel van een van de geneesmiddelen niet veranderd.
Adefovir is excreted renally, by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion.
Adefovir wordt via de nieren uitgescheiden, door een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie.
Co-administration of 10 mg adefovir dipivoxil with other medicinal products that are eliminated by tubular secretion or alter tubular function may increase serum concentrations of either adefovir or the co-administered medicinal product (see section 4.4).
Gelijktijdige toediening van 10 mg adefovirdipivoxil met andere geneesmiddelen die worden uitgescheiden via tubulaire secretie of de tubulaire functie veranderen, kan serumconcentraties van òf adefovir òf het gelijktijdig toegediende geneesmiddel verhogen (zie rubriek 4.4).
No data on the concomitant use with other medicinal products (including interferon) are available.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen (inclusief interferon).
There are no adequate data on the use of adefovir dipivoxil in pregnant women.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van adefovirdipivoxil bij zwangere vrouwen.
Studies in animals administered adefovir intravenously have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
6 Uit experimenteel onderzoek bij dieren die adefovir intraveneus kregen toegediend, is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Studies in orally dosed animals do not indicate teratogenic or foetotoxic effects.
Experimentele onderzoeken bij dieren die de doses oraal kregen toegediend, wijzen niet op teratogene of foetotoxische effecten.
Adefovir dipivoxil should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Adefovirdipivoxil dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt wanneer de mogelijke baat het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
There are no data on the effect of adefovir dipivoxil on transmission of HBV from mother to infant.
Er zijn geen gegevens over het effect van adefovirdipivoxil op de overdracht van HBV van moeder naar kind.
Therefore, the standard recommended procedures for immunisation of infants should be followed to prevent neonatal acquisition of HBV.
Daarom dienen de standaard aanbevolen procedures voor immunisatie van zuigelingen te worden gevolgd om te voorkomen dat pasgeborenen het HB-virus krijgen.
Given that the potential risks to developing human foetuses are unknown, it is recommended that women of child-bearing potential treated with adefovir dipivoxil use effective contraception.
Met het oog op het feit dat de mogelijke risico’ s voor ontwikkelende menselijke foetussen onbekend zijn, wordt aangeraden dat vruchtbare vrouwen, die worden behandeld met adefovirdipivoxil, effectieve contraceptie gebruiken.
It is not known whether adefovir is excreted in human milk.
Of adefovir wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bekend.
Mothers should be instructed not to breast-feed if they are taking adefovir dipivoxil tablets.
Moeders moet het geven van borstvoeding afgeraden worden, als zij adefovirdipivoxiltabletten innemen.
However, based on the safety profile and mechanism of action, adefovir dipivoxil is expected to have no or negligible influence on these abilities.
Op basis van het veiligheidsprofiel en het werkingsmechanisme wordt echter verwacht dat adefovirdipivoxil geen of een verwaarloosbare invloed heeft op deze vaardigheden.
In patients with compensated liver disease, the most frequently reported adverse reactions during 48 weeks of adefovir dipivoxil therapy were asthenia (13%), headache (9%), abdominal pain (9%) and nausea (5%).
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte waren de meest gemelde bijwerkingen tijdens behandeling met adefovirdipivoxil gedurende 48 weken asthenie (13%), hoofdpijn (9%), abdominale pijn (9%) en misselijkheid (5%).
6 Assessment of adverse reactions is based on experience from post-marketing surveillance and from three pivotal clinical studies in patients with chronic hepatitis B:
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit post-marketing bewaking en ervaring in drie belangrijke klinische onderzoeken bij patiënten met chronische hepatitis B:
• two placebo-controlled studies in which 522 patients with chronic hepatitis B and compensated liver disease received double-blind treatment with 10 mg adefovir dipivoxil (n=294) or placebo (n=228) for 48 weeks. • an open-label study in which pre- (n=226) and post-liver transplantation patients (n=241) with lamivudine-resistant HBV were treated with 10 mg adefovir dipivoxil once daily, for up to 203 weeks (median 51 and 99 weeks, respectively).
• twee placebogecontroleerde onderzoeken waarin 522 patiënten met chronische hepatitis B en gecompenseerde leverziekte gedurende 48 weken dubbelblinde behandeling ontvingen met 10 mg adefovirdipivoxil (n=294) of placebo (n=228). • een open-label onderzoek waarbij pre- (n=226) en post-levertransplantatiepatiënten (n=241) met lamivudineresistent HBV werden behandeld met éénmaal daags 10 mg adefovirdipivoxil gedurende maximaal 203 weken (mediaan respectievelijk 51 en 99 weken).
The adverse reactions considered at least possibly related to treatment are listed below, by body system organ class, and frequency.
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht, dat zij betrekking hebben op de behandeling, worden hieronder vermeld, op lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) or not known (identified through post-marketing safety surveillance and the frequency cannot be estimated from the available data).
Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) of niet bekend (vastgesteld door post- marketing bewaking van de veiligheid en frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): headache.
Vaak (≥ 1/100, < 1/10): hoofdpijn.
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): diarrhoea, vomiting, abdominal pain, dyspepsia, nausea, flatulence.
Vaak (≥ 1/100, < 1/10): diarree, braken, abdominale pijn, dyspepsie, misselijkheid, flatulentie.
Frequency not known: pancreatitis.
Frequentie niet bekend: pancreatitis.
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): rash, pruritus.
Vaak (≥ 1/100, < 1/10): uitslag, jeuk.
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
7 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Frequency not known: myopathy, osteomalacia (both associated with proximal renal tubulopathy).
Frequentie niet bekend: myopathie, osteomalacie (beide geassocieerd met proximale niertubulopathie).
Very common (≥ 1/ 10): increases in creatinine.
Zeer vaak (≥ 1/10): creatinineverhogingen.
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): renal failure, abnormal renal function, hypophosphatemia.
Vaak (≥ 1/100, < 1/10): nierfalen, abnormale nierfunctie, hypofosfatemie.
Fanconi syndrome, proximal renal tubulopathy.
Frequentie niet bekend: syndroom van Fanconi, proximale niertubulopathie.
Very common (≥ 1/ 10): asthenia.
Zeer vaak (≥ 1/10): asthenie.
Exacerbation of hepatitis:
Exacerbatie van hepatitis:
Clinical and laboratory evidence of exacerbations of hepatitis have occurred after discontinuation of treatment with 10 mg adefovir dipivoxil (see section 4.4).
Klinische en laboratoriumaanwijzingen van exacerbaties van hepatitis hebben zich voorgedaan na het stoppen van de behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil (zie rubriek 4.4).
Long-term safety data in patients with compensated disease:
Lange-termijn gegevens over de veiligheid bij patiënten met gecompenseerde ziekte:
In a long-term safety study of 125 HBeAg negative patients with compensated liver disease, the adverse event profile was overall unchanged after a median exposure of 226 weeks.
In een veiligheidsonderzoek op lange termijn met 125 HBeAg-negatieve patiënten met gecompenseerde leverziekte was het profiel van bijwerkingen over het algemeen onveranderd na een mediane blootstelling van 226 weken.
No clinically significant changes in renal function were observed.
Er werden geen klinisch significante veranderingen in nierfunctie waargenomen.
However, mild to moderate increases in serum creatinine concentrations, hypophosphatemia and a decrease in carnitine concentrations were reported in 3%, 4% and 6% of patients, respectively, on extended treatment.
Er werden echter bij de verlengde behandeling wel lichte tot matige verhogingen in serumcreatinineconcentraties, hypofosfatemie en een afname in carnitineconcentraties gemeld bij respectievelijk 3%, 4% en 6% van de patiënten.
In a long-term safety study of 65 HBeAg positive patients with compensated liver disease (after a median exposure of 234 weeks), 6 patients (9%) had confirmed increases in serum creatinine of at least 0.5 mg/ dl from baseline with 2 patients discontinuing from the study due to the elevated serum creatinine concentration.
In een veiligheidsonderzoek op lange termijn hadden van de 65 HBeAg-positieve patiënten met gecompenseerde leverziekte (na een mediane blootstelling van 234 weken) 6 patiënten (9%) een bevestigde stijging van het serumcreatinine van ten minste 0,5 mg/dl vanaf de beginperiode, waarbij 2 patiënten stopten met deelname aan het onderzoek vanwege de verhoogde serumcreatinineconcentratie.
Patients with a confirmed increase in creatinine of ≥ 0.3 mg/ dl by week 48 were at a statistically significant higher risk of a subsequent confirmed increase in creatinine of ≥ 0.5 mg/ dl.
Patiënten met een bevestigde creatininestijging van ≥ 0,3 mg/dl tot week 48 liepen een statistisch significant hoger risico om vervolgens een bevestigde creatininestijging van ≥ 0,5 mg/dl te krijgen.
Hypophosphatemia and a decrease in carnitine concentrations were reported each in 3% of patients on extended treatment.
Hypofosfatemie en een afname in carnitineconcentraties werden elk gemeld bij 3% van de patiënten die de verlengde behandeling kregen.
7 Safety in patients with decompensated disease:
Veiligheid bij patiënten met gedecompenseerde ziekte:
In patients with decompensated liver disease, the most frequently reported adverse reactions during up to 203 weeks of adefovir dipivoxil therapy were increased creatinine (7%) and asthenia (5%).
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte waren de meest gemelde bijwerkingen tijdens behandeling met adefovirdipivoxil gedurende maximaal 203 weken een creatininestijging (7%) en asthenie (5%).
Renal toxicity is an important feature of the safety profile of adefovir dipivoxil in patients with decompensated liver disease.
Niertoxiciteit is een belangrijk kenmerk van het veiligheidsprofiel van adefovirdipivoxil bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
In clinical studies of wait-listed and post-liver transplantation patients, four percent (19/ 467) of patients discontinued treatment with adefovir dipivoxil due to renal adverse events.
In klinische onderzoeken onder patiënten op de wachtlijst en post-levertransplantatiepatiënten stopte vier procent (19/467) van de patiënten met de behandeling met adefovirdipivoxil vanwege nierbijwerkingen.
Administration of 500 mg adefovir dipivoxil daily for 2 weeks and 250 mg daily for 12 weeks has been associated with the gastrointestinal disorders listed above and anorexia.
Toediening van dagelijks 500 mg adefovirdipivoxil gedurende 2 weken en dagelijks 250 mg gedurende 12 weken is geassocieerd met bovenvermelde aandoeningen van het maagdarmstelsel en met anorexia.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity, and standard supportive treatment applied as necessary.
Bij overdosering moet de patiënt worden geobserveerd voor tekenen van toxiciteit en dient, indien nodig, standaard ondersteunende behandeling te worden gegeven.
Adefovir can be removed by haemodialysis; the median haemodialysis clearance of adefovir is 104 ml/ min.
Adefovir kan worden verwijderd door middel van hemodialyse; de mediane hemodialyseklaring van adefovir is 104 ml/min.
The elimination of adefovir by peritoneal dialysis has not been studied.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de eliminatie van adefovir door middel van peritoneale dialyse.
Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code:
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC- code:
Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate.
Adefovirdipivoxil is een orale prodrug van adefovir, een acyclische nucleotidefosfonaatanaloog van adenosinemonofosfaat, die actief wordt getransporteerd in cellen van zoogdieren waar hij door gastheerenzymen wordt geconverteerd in adefovirdifosfaat.
Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination.
Adefovirdifosfaat remt virale polymerasen door te concurreren voor directe binding met het natuurlijke substraat (deoxyadenosinetrifosfaat) en veroorzaakt, na incorporatie in virale DNA, DNA-keten-terminatie.
Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively.
Adefovirdifosfaat remt selectief HBV DNA-polymerasen bij concentraties van 12, 700 en 10 keer lager dan die men nodig heeft om respectievelijk menselijke DNA-polymerasen α, β, en γ te remmen.
Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.
Adefovirdifosfaat heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 12 tot 36 uur in geactiveerde en rustende lymfocyten.
Adefovir is active against hepadnaviruses in vitro, including all common forms of lamivudine-resistant HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/ rtM204V), famciclovir-associated mutations (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S or rtV207I) and hepatitis B immunoglobulin escape mutations (rtT128N and rtW153Q), and in in vivo animal models of hepadnavirus replication.
Adefovir is actief tegen hepadnavirussen in vitro, inclusief alle gebruikelijke vormen van lamivudineresistent HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciclovir-gerelateerde mutaties (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S of rtV207I) en hepatitis B immunoglobuline- ontsnappingsmutaties (rtT128N en rtW153Q), en bij in vivo diermodellen van hepadnavirusreplicatie.
The demonstration of the benefit of adefovir dipivoxil is based on histological, virological, biochemical, and serological responses in adults with:
Het bewijs van het voordeel van adefovirdipivoxil is gebaseerd op histologische, virologische, biochemische en serologische reacties bij volwassenen met:
• HBeAg positive and HBeAg negative chronic hepatitis B with compensated liver disease.
• HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte.
• lamivudine-resistant HBV with either compensated or decompensated liver disease, including patients pre- and post-liver transplantation or co-infected with HIV.
• lamivudineresistent HBV met gecompenseerde of gedecompenseerde leverziekte, waaronder pre- en post-levertransplantatiepatiënten of patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HIV.
In the majority of these studies adefovir dipivoxil 10 mg was added to ongoing lamivudine treatment in patients failing lamivudine therapy.
In de meerderheid van deze onderzoeken werd adefovirdipivoxil 10 mg toegevoegd aan de lopende behandeling met lamivudine bij patiënten bij wie de behandeling met lamivudine niet aansloeg.
In these clinical studies patients had active viral replication (HBV DNA ≥ 100,000 copies/ ml) and elevated ALT levels (≥ 1.2 x Upper Limit of Normal (ULN)).
In deze klinische onderzoeken hadden patiënten een actieve virale replicatie (HBV DNA ≥ 100.000 kopieën/ml) en verhoogde GPT-spiegels (≥ 1,2 x de normale bovenlimiet).
Experience in patients with compensated liver disease:
Ervaring bij patiënten met gecompenseerde leverziekte:
In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64%, 8 respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33%).
In twee placebogecontroleerde onderzoeken (totaal n=522) bij patiënten met HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte hadden significant meer patiënten (p < 0,001) in de groepen met 10 mg adefovirdipivoxil (respectievelijk 53 en 64%) histologische verbetering vanaf de beginperiode in week 48 dan bij de met placebo behandelde groepen (25 en 33%).
Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score.
Verbetering werd gedefinieerd als een reductie vanaf de beginperiode van twee punten of meer in de Knodell-necro-ontstekingsscore zonder gelijktijdige verslechtering in de Knodell-fibrosescore.
Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy.
De histologische verbetering werd opgemerkt ongeacht demografische en hepatitis-B-kenmerken in de beginperiode, inclusief eerdere interferon-alfatherapie.
High baseline ALT levels (≥ 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (≥ 10) and low HBV DNA (< 7.6 log10 copies/ ml) were associated with greater histological improvement.
Hoge GPT-spiegels (≥ 2 x de normale bovenlimiet) en hoge scores op de Knodell Histologische Activiteit Index (HAI) (≥ 10) in de beginperiode en laag HBV DNA (< 7,6 log10 kopieën/ml) werden in verband gebracht met grotere histologische verbetering.
Blinded, ranked assessments of both necro- inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo- treated patients.
Blinde, gerangschikte beoordelingen van zowel necro-inflammatoire activiteit als van fibrose in de beginperiode en in week 48 hebben aangetoond dat patiënten behandeld met 10 mg adefovirdipivoxil betere necro-inflammatoire en fibrosescores hadden dan de met placebo behandelde patiënten.