qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
An in vivo interaction study with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) has demonstrated a lack of a significant interaction.
Een in vivo interactiestudie met cimetidine (een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) heeft laten zien dat er geen significante interactie was.
Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer) A771726 peak levels were increased by approximately 40%, whereas the AUC was not significantly changed.
Na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die meervoudige doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) kregen, waren de maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet significant was veranderd.
The mechanism of this effect is unclear.
Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.
In vitro studies indicate that A771726 inhibits cytochrome P4502C9 (CYP2C9) activity.
In vitro studies geven aan dat A771726 de cytochroom P4502C9 (CYP2C9) activiteit remt.
In clinical trials no safety problems were observed when leflunomide and NSAIDs metabolised by CYP2C9 were co-administered.
In klinisch onderzoek werden geen problemen met betrekking tot de veiligheid waargenomen wanneer leflunomide en NSAIDs die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd samen worden gebruikt.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Voorzichtigheid is geboden wanneer leflunomide samen wordt gegeven met geneesmiddelen, anders dan NSAIDs, die gemetaboliseerd worden door CYP2C9 zoals fenytoïne, warfarine, fenprocoumon en tolbutamide.
6 In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het voorspelde bereik.
No clinical data are available on the efficacy and safety of vaccinations under leflunomide treatment.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties tijdens behandeling met leflunomide.
Vaccination with live attenuated vaccines is, however, not recommended.
Vaccinatie met vaccins verkregen uit levende verzwakte micro- organismen wordt echter niet aangeraden.
The long half-life of leflunomide should be considered when contemplating administration of a live attenuated vaccine after stopping Arava.
De lange halfwaardetijd van leflunomide dient in aanmerking te worden genomen wanneer toediening van een vaccin verkregen uit levende verzwakte micro-organismen na het stoppen met Arava wordt overwogen.
The active metabolite of leflunomide, A771726 is suspected to cause serious birth defects when administered during pregnancy.
De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Arava is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Arava is gecontraindiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 2 years after treatment (see “ waiting period” below) or up to 11 days after treatment (see abbreviated “ washout period” below).
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling (zie “ wachttijd” hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie “ wash-out procedure” hieronder).
The patient must be advised that if there is any delay in onset of menses or any other reason to suspect pregnancy, they must notify the physician immediately for pregnancy testing, and if positive, the physician and patient must discuss the risk to the pregnancy.
De patiënt dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de zwangerschap bespreken.
It is possible that rapidly lowering the blood level of the active metabolite, by instituting the drug elimination procedure described below, at the first delay of menses may decrease the risk to the foetus from leflunomide.
Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen.
For women receiving leflunomide treatment and who wish to become pregnant, one of the following procedures is recommended in order to ascertain that the foetus is not exposed to toxic concentrations of A771726 (target concentration below 0.02 mg/ l):
Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l).
Waiting period
7 Wachttijd:
A771726 plasma levels can be expected to be above 0.02 mg/ l for a prolonged period.
A771726 plasma spiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode.
The concentration may be expected to decrease below 0.02 mg/ l about 2 years after stopping the treatment with leflunomide.
De concentratie neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling met leflunomide.
After a 2-year waiting period, the A771726 plasma concentration is measured for the first time.
Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726 concentratie voor het eerst gemeten.
If both plasma concentrations are below 0.02 mg/ l no teratogenic risk is to be expected.
Als beide plasma concentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico verwacht.
For further information on the sample testing please contact the Marketing Authorisation Holder or its local representative (see section 7).
Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of de lokale vertegenwoordiger (zie rubriek 7).
After stopping treatment with leflunomide:
Nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt:
• colestyramine 8 g is administered 3 times daily for a period of 11 days,
• wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,
• alternatively, 50 g of activated powdered charcoal is administered 4 times daily for a period of 11 days.
• of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm ingenomen.
7 However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een tussenperiode van tenminste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
If a waiting period of up to approximately 2 years under reliable contraception is considered unpractical, prophylactic institution of a washout procedure may be advisable.
Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.
Both colestyramine and activated powdered charcoal may influence the absorption of oestrogens and progestogens such that reliable contraception with oral contraceptives may not be guaranteed during the washout procedure with colestyramine or activated powdered charcoal.
Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in poedervorm.
Use of alternative contraceptive methods is recommended.
Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden.
Animal studies indicate that leflunomide or its metabolites pass into breast milk.
Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk.
Breast-feeding women must, therefore, not receive leflunomide.
In verband hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld.
In the case of side effects such as dizziness the patient's ability to concentrate and to react properly may be impaired.
In geval van bijwerkingen zoals duizeligheid kan het vermogen van de patiënt om zich te concentreren en goed te reageren zijn verminderd.
In such cases patients should refrain from driving cars and using machines.
In dergelijke gevallen dienen patiënten af te zien van autorijden en het bedienen van machines.
The most frequently adverse effects reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) with leflunomide are: mild increase in blood pressure, leucopenia, paraesthesia, headache, dizziness, diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g. aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain, increased hair loss, eczema, rash (including maculo-papular rash), pruritus, dry skin, tenosynovitis, CPK increased, anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia, mild allergic reactions and elevation of liver parameters (transaminases (especially ALT), less often gamma-GT, alkaline phosphatise, bilirubin))
De meest voorkomende bijwerkingen die vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) gerapporteerd werden bij leflunomide zijn: lichte bloeddrukstrijging, leukopenie, paresthesieën, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken, stoornissen van het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondulceratie), buikpijn, toegenomen haarverlies, eczeem, rash (inclusief maculo-papulaire rash), pruritus, droge huid, tenosynovitis, gestegen CPK, anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie, lichte allergische reacties en stijging van de leverparameters (transaminasen (in het bijzonder ALT), minder vaak gamma-GT, alkalisch fosfatase, bilirubine)).
Classification of expected frequencies:
8 Classificatie van verwachte frequenties:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
mild increase in blood pressure
Vaak: lichte verhoging van de bloeddruk
severe increase in blood pressure
ernstige stijging van de bloeddruk
leucopenia (leucocytes > 2 G/ l)
Vaak: leukopenie (leukocyten > 2 G/l)
Uncommon:
Soms: anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)
anaemia, mild thrombocytopenia (platelets < 100 G/ l)
Zelden:
Rare: pancytopenia (probably by antiproliferative mechanism), leucopenia (leucocytes < 2 G/ l), eosinophilia
pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie (leukocyten < 2 G/l), eosinofilie
Recent, concomitant or consecutive use of potentially myelotoxic agents may be associated with a higher risk of haematological effects.
Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.
paraesthesia, headache, dizziness
Vaak: paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid
peripheral neuropathy
perifere neuropathie
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan zijn
diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g., aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain
Vaak: diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies (bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn
Uncommon:
Soms: smaakstoornissen
renal failure
nierinsufficiëntie
increased hair loss, eczema, rash (including maculopapular rash), pruritus, dry skin
Vaak: toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag), pruritus, droge huid
urticaria
Soms: urticaria
Very rare:
9 Zeer zelden:
toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme
toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme
tenosynovitis
Vaak: tenosynovitis
Uncommon:
Soms: peesruptuur
CPK increased
CPK gestegen
hypokalaemia, hyperlipidemia, hypophosphataemia
Soms: hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
LDH increased
LDH gestegen
hypouricemia
hypo-uricemie
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal
Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop
9 Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties, waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4).
Thus, the overall incidence of infections can increase (in particular of rhinitis, bronchitis and pneumonia).
De totale incidentie van infecties kan toenemen (in het bijzonder rhinitis, bronchitis en pneumonie).
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (waaronder cysten en poliepen)
The risk of malignancy, particularly lymphoproliferative disorders, is increased with use of some immunosuppressive agents.
Het risico op maligniteiten, in het bijzonder lymfoproliferatieve stoornissen, is toegenomen bij het gebruik van sommige immunosuppressieve geneesmiddelen.
anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia
Vaak: anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie
mild allergic reactions
Vaak: lichte allergische reacties
severe anaphylactic/ anaphylactoid reactions, vasculitis, including cutaneous necrotizing vasculitis
ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende cutane vasculitis
elevation of liver parameters (transaminases [especially ALT], less often gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin)
Vaak: verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)
hepatitis, jaundice/ cholestasis
hepatitis, geelzucht / cholestase
severe liver injury such as hepatic failure and acute hepatic necrosis that may be fatal
ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan zijn
Reproductive system and breast disorders
10 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
marginal (reversible) decreases in sperm concentration, total sperm count and rapid progressive motility
marginale (reversibele) afnamen van de spermaconcentratie, het totaal aantal spermacellen en de snelle progressieve motiliteit
Uncommon:
Soms: angst
There have been reports of chronic overdose in patients taking Arava at daily doses up to five times the recommended daily dose, and reports of acute overdose in adults and children.
Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.
There were no adverse events reported in the majority of case reports of overdose.
Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld.
Adverse events consistent with the safety profile for leflunomide were: abdominal pain, nausea, diarrhoea, elevated liver enzymes, anaemia, leucopenia, pruritus and rash.
Gemelde bijwerkingen kwamen overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn, leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.
Management
Behandeling
In the event of an overdose or toxicity, colestyramine or charcoal is recommended to accelerate elimination.
In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om eliminatie te versnellen.
Colestyramine given orally at a dose of 8 g three times a day for 24 hours to three healthy volunteers decreased plasma levels of A771726 by approximately 40% in 24 hours and by 49% to 65% in 48 hours.
Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.
10 Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
These washout procedures may be repeated if clinically necessary.
Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.
Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressive agents, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
Human pharmacology
Humane farmacologie
Leflunomide is a disease-modifying anti-rheumatic agent with antiproliferative properties.
Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.
Animal pharmacology
Farmacologie bij dieren
Leflunomide is effective in animal models of arthritis and of other autoimmune diseases and transplantation, mainly if administered during the sensitisation phase.
Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase.
It has immunomodulating/ immunosuppressive characteristics, acts as an antiproliferative agent, and displays anti-inflammatory properties.
Het heeft immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en vertoont ontstekingsremmende eigenschappen.
Leflunomide exhibits the best protective effects on animal models of autoimmune diseases when administered in the early phase of the disease progression.
Leflunomide heeft het beste beschermende effect in diermodellen van auto-immuunziekten wanneer het gegeven wordt in de vroege fase van de progressie van de ziekte.
In vivo, it is rapidly and almost completely metabolised to A771726 which is active in vitro, and is presumed to be responsible for the therapeutic effect.
Het wordt in vivo snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat in vitro werkzaam is en wordt als verantwoordelijk beschouwd voor het therapeutisch effect.
Mode of action
11 Werkingsmechanisme
A771726, the active metabolite of leflunomide, inhibits the human enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) and exhibits antiproliferative activity.
A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het menselijke enzym dihydro-orotaat dehydrogenase (DHODH) en vertoont antiproliferatieve activiteit.
The efficacy of Arava in the treatment of rheumatoid arthritis was demonstrated in 4 controlled trials (1 in phase II and 3 in phase III).
De werkzaamheid van Arava bij de behandeling van reumatoïde artritis werd aangetoond in 4 gecontroleerde onderzoeken (1 in fase II en 3 in fase III).
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
Het fase II onderzoek, studie YU203, werden 402 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) of 25 mg/dag (n=104).
The treatment duration was 6 months.
De behandelingsduur was 6 maanden.
All leflunomide patients in the phase III trials used an initial dose of 100 mg for 3 days.
Alle leflunomide-patiënten in het fase III onderzoek gebruikten een startdosering van 100 mg gedurende 3 dagen.
Study MN301 randomised 358 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=133), sulphasalazine 2 g/ day (n=133), or placebo (n=92).
In studie MN301 werden 358 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=133), sulfasalazine 2 g/dag (n=133), of placebo (n=92).
Study MN303 was an optional 6-month blinded continuation of MN301 without the placebo arm, resulting in a 12-month comparison of leflunomide and sulphasalazine.
Studie MN303 was een optionele geblindeerde continuering van 6 maanden van MN301 zonder de placebo-arm, resulterend in een vergelijking van leflunomide met sulfasalazine gedurende 12 maanden.
Study MN302 randomised 999 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=501) or methotrexate at 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=498).
In studie MN302 werden 999 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=501) of 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=498).
Folate supplementation was optional and only used in 10% of patients.
Aanvulling met folaat was optioneel en werd alleen bij 10% van de patiënten gebruikt.
Treatment duration was 12-months.
De behandelingsduur was 12 maanden.
Study US301 randomised 482 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=182), methotrexate 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=182), or placebo (n=118).
In studie US301 werden 482 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=182), 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=182), of placebo (n=118).
All patients received folate 1 mg bid.
Alle patiënten kregen twee maal daags 1 mg folaat.
Treatment duration was 12 months.
De behandelingsduur was 12 maanden.
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
Leflunomide was, met een dagelijkse dosis van tenminste 10 mg (10 tot 25 mg in studie YU203, 20 mg in studies MN301 en US301), statistisch significant beter dan placebo in het verminderen van de kenmerken en symptomen van reumatoïde artritis in alle 3 placebo-gecontroleerde onderzoeken.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% 11 for 25 mg/ day.
De ACR (American College of Rheumatology) response scores in studie YU203 waren 27,7% voor placebo, 31,9% voor 5 mg, 50,5% voor 10 mg en 54,5% voor 25 mg/dag.
In the phase III trials, the ACR response rates for leflunomide 20 mg/ day vs. placebo were 54.6% vs.
In de fase III onderzoeken waren de ACR response scores voor leflunomide 20 mg/dag vs. placebo 54,6% vs.
28.6% (study MN301), and 49.4% vs.
28,6% (studie MN301) en 49,4% vs.
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
Na 12 maanden actieve behandeling waren de ACR response-scores in leflunomide-patiënten 52,3% (studies MN301/303), 50,5% (studie MN302) en 49,4% (studie US301) vergeleken met 52,3% (studies MN301/303) in sulfasalazine-patiënten, 64,8% (studie MN302) en 43,9% (studie US301) in methotrexaat-patiënten.
In study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
In studie MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat.
However, in study US301 no significant differences were observed between leflunomide and methotrexate in the primary efficacy parameters.
Desalniettemin werden in studie US301 geen significante verschillen gezien tussen leflunomide en methotrexaat in de primaire werkzaamheidparameters.
No difference was observed between leflunomide and sulphasalazine (study MN301).
Er werd geen verschil waargenomen tussen leflunomide en sulfasalazine (studie MN301).
The leflunomide treatment effect was evident by 1 month, stabilised by 3 to 6 months and continued throughout the course of treatment.
Het effect van de leflunomide behandeling was duidelijk bij 1 maand, stabiliseerde bij 3 tot 6 maanden en zette voort gedurende de gehele behandeling.
A randomised, double-blind, parallel-group non-inferiority study compared the relative efficacy of two different daily maintenance doses of leflunomide, 10 mg and 20 mg.
Een gerandomiseerde, dubbel blinde, parallel groep non-inferiority studie vergeleek de relatieve werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoseringen van leflunomide, 10 & 20 mg.
From the results it can be concluded that efficacy results of the 20 mg maintenance dose were more favourable, on the other hand, the safety results favoured the 10 mg daily maintenance dose.
Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat de effectiviteit van de 20 mg onderhoudsdosering beter was, aan de andere kant waren de veiligheidsresultaten in het voordeel van de 10 mg dagelijkse onderhoudsdosering.
Leflunomide was studied in a single multicenter, randomized, double-blind, active-controlled trial in 94 patients (47 per arm) with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis.
Leflunomide werd bestudeerd in een enkelvoudig, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek in meerdere onderzoekscentra bij 94 patiënten (47 per arm) met polyarticulair verlopende juveniele reumatoide artritis.
Patients were 3– 17 years of age with active polyarticular course JRA regardless of onset type and naive to methotrexate or leflunomide.
Patiënten waren 3-17 jaar oud met actieve polyarticulair verlopende JRA onafhankelijk van het type beginoorzaak en metotrexaat of lefunomide naïef.
In this trial, the loading dose and maintenance dose of leflunomide was based on three weight categories :< 20kg, 20-40 kg, and > 40kg.
In dit onderzoek, werden begin- en onderhoudsdosering van leflunomide gebaseerd op drie gewichtscategorieën: < 20kg, 20-40 kg, en > 40kg.
After 16 weeks treatment, the difference in response rates was statistically significant in favour of methotrexate for the JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0.02).
12 voordeel van metotrexaat voor de JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0,02).
In responders, this response was maintained during 48 weeks.
Bij responders hield dit effect aan gedurende 48 weken.
(see section 4.2).
(zie rubriek 4.2).
The pattern of adverse events of leflunomide and methotrexate seems to be similar, but the dose used in lighter subjects resulted in a relatively low exposure (see section 5.2).
Het patroon van bijwerkingen van leflunomide en methotrexaat lijkt vergelijkbaar te zijn, maar de dosering gebruikt bij lichtere patiënten resulteerde in een relatief lage blootstelling (zie rubriek 5.2).
These data do not allow an effective and safe dose recommendation.
Deze gegevens staan geen effectieve en veilige dosisaanbeveling toe.
The efficacy of Arava was demonstrated in one controlled, randomised, double blind study 3L01 in 188 patients with psoriatic arthritis, treated at 20mg/ day.
De werkzaamheid van Arava is aangetoond in een gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbel blinde studie 3L01 bij 188 patiënten met artritis psoriatica, welke behandeld werden met 20 mg/dag.
Treatment duration was 6 months.
De duur van de behandeling was 6 maanden.
Leflunomide 20mg/ day was significantly superior to placebo in reducing the symptoms of arthritis in patients with psoriatic arthritis: the PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders were 59% in the leflunomide group and 29.7% in the placebo group by 6 months (p < 0.0001).
Leflunomide 20mg/dag was significant superieur ten opzichte van placebo bij het reduceren van de symptomen van artritis bij patiënten met artritis psoriatica: de PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders waren 59% in de leflunomide groep en 29,7% in de placebo groep na 6 maanden (p < 0,0001).
The effect of leflunomide on improvement of function and on reduction of skin lesions was modest.
Het effect van leflunomide op de functieverbetering en op reductie van huidlaesies was bescheiden.
Leflunomide is rapidly converted to the active metabolite, A771726, by first-pass metabolism (ring opening) in gut wall and liver.
Leflunomide wordt in de darmwand en de lever snel omgezet in de actieve metaboliet A771726 via first-pass-metabolisme ("ring-opening").
In a study with radiolabelled 14C-leflunomide in three healthy volunteers, no unchanged leflunomide was detected in plasma, urine or faeces.
In een studie met radioactief gemerkt (14C) - leflunomide bij drie gezonde vrijwilligers werd geen onveranderd leflunomide aangetoond in plasma, urine of feces.
In other studies, unchanged leflunomide levels in plasma have rarely been detected, however, at ng/ ml plasma levels.
In andere studies werden echter zelden plasmaspiegels van onveranderd leflunomide gevonden in het ng/ml- bereik.
The only plasma-radiolabelled metabolite detected was A771726.
De enige radioactief gemerkte metaboliet die in plasma werd aangetoond was A771726.
This metabolite is responsible for essentially all the in-vivo activity of Arava.
Deze metaboliet is in wezen verantwoordelijk voor alle in-vivo activiteit van Arava.
Excretion data from the 14C study indicated that at least about 82 to 95% of the dose is absorbed.
Gegevens over uitscheiding uit de studie met (14C) - leflunomide geven aan dat tenminste 82 tot 95% van de dosis geabsorbeerd wordt.
The time to peak plasma concentrations of A771726 is very variable; peak plasma levels can occur between 1 hour and 24 hours after single administration.
De tijd om de maximale plasmaconcentraties A771726 te bereiken is zeer variabel; piekplasmaspiegels kunnen optreden tussen 1 en 24 uur na een eenmalige toediening.
Due to the very long half-life
Leflunomide kan met voedsel worden gegeven, aangezien de mate van absorptie vergelijkbaar is met eten en in nuchtere toestand.
12 of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Ten gevolge van de lange halfwaardetijd van A771726 (ongeveer 2 weken), werd een oplaaddosis van 100 mg gedurende 3 dagen gebruikt in de klinische studies om te bewerkstelligen dat de steady-state-spiegels van A771726 snel worden bereikt.
Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require nearly two months of dosing.
Zonder oplaaddosis, zou naar schatting bijna 2 maanden doseren nodig zijn om de steady- state plasmaconcentraties te bereiken.
In multiple dose studies in patients with rheumatoid arthritis, the pharmacokinetic parameters of A771726 were linear over the dose range of 5 to 25 mg.
In studies met herhaalde doseringen bij patiënten met reumatoïde artritis waren de farmacokinetische parameters van A771726 lineair over het doseringsgebied van 5 tot 25 mg.
In these studies, the clinical effect was closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
In deze studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met de plasmaconcentratie van A771726 en met de dagdosering leflunomide.
At a dose level of 20 mg/ day, average plasma concentration of A771726 at steady state is approximately 35 µg/ ml.
Bij een dosering van 20 mg/dag, is de gemiddelde steady-state plasmaconcentratie van A771726 ongeveer 35 microgram/ml.
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
In de steady-state-situatie vertonen de plasmaspiegels een accumulatie van 33 tot 35 maal ten opzichte van de enkelvoudige dosering.
In human plasma, A771726 is extensively bound to protein (albumin).
In menselijk plasma, is A771726 in grote mate gebonden aan eiwit (albumine).
The unbound fraction of A771726 is about 0.62%.
De niet-gebonden fractie van A771726 is ongeveer 0,62%.
Binding of A771726 is linear in the therapeutic concentration range.
De binding van A771726 is lineair over het therapeutische concentratiebereik.
Binding of A771726 appeared slightly reduced and more variable in plasma from patients with rheumatoid arthritis or chronic renal insufficiency.
De binding van A771726 schijnt licht verminderd te zijn en meer variabel in plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen.
The extensive protein binding of A771726 could lead to displacement of other highly-bound drugs.
De hoge eiwitbinding van A771726 kan tot verdringing leiden van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding.
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
In vitro interactiestudies naar plasma-eiwitbinding met warfarine bij klinisch relevante concentraties toonde echter geen interactie.
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
Vergelijkbare studies toonden aan dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet verdrongen, terwijl de niet-gebonden fractie A771726 2 tot 3 maal verhoogd wordt in de aanwezigheid van tolbutamide.A771726 verdrong ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar de
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
13 niet-gebonden fractie van deze geneesmiddelen wordt slechts met 10% tot 50% verhoogd.
There is no indication that these effects are of clinical relevance.
Er zijn geen aanwijzingen dat deze effecten klinisch relevant zijn.
Consistent with extensive protein binding A771726 has a low apparent volume of distribution (approximately 11 litres).
In overeenstemming met de hoge eiwitbinding, heeft A771726 een laag schijnbaar verdelingsvolume (ongeveer 11 liter).
There is no preferential uptake in erythrocytes.
Er is geen bijzondere opname in de erytrocyten.
Leflunomide is metabolised to one primary (A771726) and many minor metabolites including TFMA (4-trifluoromethylaniline).
Leflunomide wordt gemetaboliseerd tot een primaire (A771726) en minder belangrijke metabolieten, inclusief TFMA (4-trifluoromethylaniline).
The metabolic biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 is not controlled by a single enzyme and has been shown to occur in microsomal and cytosolic cellular fractions.
De metabole biotransformatie van leflunomide tot A771726 en vervolgens het metaboliseren van A771726 wordt niet door een enkel enzym bepaald en het is aangetoond dat het plaatsvindt in de microsomale en cytosol-celfracties.
Interaction studies with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) and rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer), indicate that in vivo CYP enzymes are involved in the metabolism of leflunomide only to a small extent.
Interactiestudies met cimetidine (een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) en rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) geven aan dat in vivo CYP enzymen enigszins betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide.
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/ hr.
Eliminatie van A771726 is langzaam en wordt gekarakteriseerd door een schijnbare klaring van 31 ml/uur.
The elimination half-life in patients is approximately 2 weeks.
De eliminatiehalfwaardetijd in patiënten is ongeveer 2 weken.
After administration of a radiolabelled dose of leflunomide, radioactivity was equally excreted in faeces, probably by biliary elimination, and in urine.
Na toediening van een dosis radioactief gemerkt leflunomide, werd de radioactiviteit gelijkelijk uitgescheiden in de feces, waarschijnlijk door uitscheiding via de gal, en in de urine.
A771726 was still detectable in urine and faeces 36 days after a single administration.
A771726 kon 36 dagen na een enkelvoudige toediening nog in de urine en in de feces worden aangetoond.
The principal urinary metabolites were glucuronide products derived from leflunomide (mainly in 0 to 24 hour samples) and an oxanilic acid derivative of A771726.
De voornaamste metabolieten in de urine waren glucuronide producten afgeleid van leflunomide (voornamelijk in de monsters van 0 tot 24 uur) en een oxanylzuur-derivaat van A771726.
The principal faecal component was A771726.
De voornaamste component in de feces was A771726.
It has been shown in man that administration of an oral suspension of activated powdered charcoal or colestyramine leads to a rapid and significant increase in A771726 elimination rate and decline in plasma concentrations (see section 4.9).
Bij de mens is aangetoond dat toediening van een orale suspensie van actieve kool in poedervorm of colestyramine een snelle en significante stijging van de mate van eliminatie van A771726 veroorzaakt en een verlaging van de plasmaconcentraties (zie de rubriek 4.9).
This is thought to be achieved by a gastrointestinal dialysis mechanism and/ or by interrupting enterohepatic recycling.
Dit wordt toegeschreven aan een gastro-intestinaal dialysemechanisme en/of een onderbreking van de enterohepatische kringloop.
Pharmacokinetics in renal failure
Farmacokinetiek bij nierinsufficiëntie
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
Leflunomide werd als enkelvoudige orale dosis van 100 mg toegediend aan 3 hemodialysepatiënten en aan 3 patiënten die met continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) werden behandeld.
The pharmacokinetics of A771726 in CAPD subjects appeared to be similar to healthy volunteers.
De pharmacokinetiek van A771726 bij CAPD patiënten was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers.
A more rapid elimination of A771726 was observed in haemodialysis subjects which was not due to extraction of drug in the dialysate.
Een snellere klaring van A771726 werd gezien bij hemodialyse patiënten, welke echter niet veroorzaakt werd door extractie van de stof in het dialysaat.
13 Pharmacokinetics in liver failure
Farmacokinetiek bij leverinsufficiëntie
No data are available regarding treatment of patients with hepatic impairment.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten met een verminderde leverfunctie.
The active metabolite A771726 is extensively protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion.
De actieve metaboliet A771726 is in hoge mate eiwitgebonden en wordt geklaard door omzetting in de lever en secretie via de gal.
These processes may be affected by hepatic dysfunction.
Deze processen kunnen door een leverinsufficiëntie worden beïnvloed.
Pharmacokinetics in paediatrics
Farmacokinetiek bij pediatrie
The pharmacokinetics of A771726 following oral administration of leflunomide have been investigated in 73 pediatric patients with polyarticular course Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) who ranged in age from 3 to 17 years.
De farmacokinetiek van A771726 na orale toediening van leflunomide is onderzocht bij 73 pediatrische patiënten met polyarticulair verlopende Juveniele Reumatoïde Artritis (JRA) met leeftijden tussen 3 en 17 jaar.
The results of a population pharmacokinetic analysis of these trials have demonstrated that pediatric patients with body weights ≤ 40 kg have a reduced systemic exposure (measured by Css) of A771726 relative to adult rheumatoid arthritis patients (see section 4.2).
De resultaten van een populatie-farmacokinetische analyse van deze onderzoeken hebben aangetoond dat, in vergelijking met volwassen reumatoïde artritis patiënten, pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg een verminderde systemische blootstelling hebben (gemeten aan Css) van A771726 (zie rubriek 4.2).
Pharmacokinetics in elderly
14 Farmacokinetiek bij ouderen
Pharmacokinetic data in elderly (> 65 years) are limited but consistent with pharmacokinetics in younger adults.
Farmacokinetische gegevens bij ouderen (> 65 jaar) zijn beperkt, maar komen overeen met die bij jonge volwassenen.
Leflunomide, administered orally and intraperitoneally, has been studied in acute toxicity studies in mice and rats.
In studies naar de acute toxiciteit is leflunomide, oraal en intraperitoneaal toegediend, bestudeerd bij muizen en ratten.
Repeated oral administration of leflunomide to mice for up to 3 months, to rats and dogs for up to 6 months and to monkeys for up to 1 month's duration revealed that the major target organs for toxicity were bone marrow, blood, gastrointestinal tract, skin, spleen, thymus and lymph nodes.
Herhaalde orale toediening van leflunomide aan muizen gedurende maximaal 3 maanden, ratten en honden gedurende maximaal 6 maanden en aan apen gedurende maximaal 1 maand toonde aan dat de voornaamste doelorganen voor toxiciteit het beenmerg, het bloed, het maagdarmkanaal, de huid, de milt, de thymus en de lymfeklieren zijn.
The main effects were anaemia, leucopenia, decreased platelet counts and panmyelopathy and reflect the basic mode of action of the compound (inhibition of DNA synthesis).
De voornaamste effecten waren anemie, leukopenie, verminderde aantallen bloedplaatjes en panmyelopathie en deze zijn een weerspiegeling van het basale werkingsmechanisme van het middel (remming van de DNA-synthese).
In rats and dogs, Heinz bodies and/ or Howell-Jolly bodies were found.
In ratten en honden werden Heinz-lichaampjes en / of Howell-Jolly-lichaampjes gevonden.
Other effects found on heart, liver, cornea and respiratory tract could be explained as infections due to immunosuppression.
Andere effecten welke gevonden werden op het hart, de lever, de cornea en de luchtwegen, konden verklaard worden als infecties ten gevolge van de immunosuppressie.
Toxicity in animals was found at doses equivalent to human therapeutic doses.
Toxiciteit in dieren werd gevonden in doses welke equivalent zijn aan therapeutische doses in de mens.
However, the minor metabolite TFMA (4-trifluoromethylaniline) caused clastogenicity and point mutations in vitro, whilst insufficient information was available on its potential to exert this effect in vivo.
Leflunomide was niet mutageen.De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluormethylaniline) veroorzaakte echter in vitro clastogeniciteit en puntmutaties, terwijl er onvoldoende informatie beschikbaar was over het vermogen om dit effect ook in vivo te geven.
In a carcinogenicity study in rats, leflunomide did not show carcinogenic potential.
Tijdens een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten vertoonde leflunomide geen carcinogeniteit.
In a carcinogenicity study in mice an increased incidence of malignant lymphoma occurred in males of the highest dose group, considered to be due to the immunosuppressive activity of leflunomide.
In een carcinogeniteitsstudie bij muizen was sprake van een verhoogde incidentie van maligne lymfomen bij mannelijke dieren uit de groep die de hoogste dosering kreeg, hetgeen werd toegeschreven aan de immunosuppressieve werking van leflunomide.
In female mice an increased incidence, dose-dependent, of bronchiolo-alveolar adenomas and carcinomas of the lung was noted.
Bij vrouwelijke muizen werd een verhoogde incidentie van dosisafhankelijke bronchiolo-alveolaire adenomen en longcarcinomen geconstateerd.
The relevance of the findings in mice relative to the clinical use of leflunomide is uncertain.
De betekenis van de bevindingen in muizen in relatie tot het klinische gebruik van leflunomide bij de mens is niet bekend.
Leflunomide was not antigenic in animal models.
Leflunomide was niet antigeen in diermodellen.
Leflunomide was embryotoxic and teratogenic in rats and rabbits at doses in the human therapeutic range and exerted adverse effects on male reproductive organs in repeated dose toxicity studies.
Leflunomide was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij doseringen zoals in het therapeutisch bereik bij de mens en het gaf negatieve effecten op de mannelijke voortplantingsorganen in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen.
Fertility was not reduced.
De fertiliteit werd niet verminderd.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) 14 silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Maïszetmeel povidon (E1201) crospovidon (E1202) colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat (E470b) lactosemonohydraat
Film-coating:
Film-coating: talk (E553b) hypromellose (E464) titaandioxide (E171)
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000
15 macrogol 8000
Keep the container tightly closed.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5 Nature and contents of container
inhoud van de verpakking
Aluminium / Aluminium blister.
Aluminium / aluminium blisterverpakking.
30 and 100 film-coated tablets.
30 en filmomhulde 100 tabletten.
HDPE-wide-necked bottle, 100 ml with screw cap with integrated desiccant container.
Fles à 100 ml van HDPE met brede hals en schroefdop voorzien van droogmiddel.
30 and 100 film coated tablets.
30 en filmomhulde 100 tabletten.
EU/ 1/ 99/ 118/ 001-004
EU/1/99/118/001-004
DATE OF FIRST AUTHORISATION / RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
02 September 1999 Date of latest renewal:
2 september1999 Datum van laatste hernieuwing:
Arava 20 mg film-coated tablets
Arava 20 mg filmomhulde tabletten
Each film-coated tablet contains 20 mg of leflunomide and 72 mg of lactose.
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide en 72 mg lactose.
Yellowish to ochre and triangular film-coated tablet, imprinted with ZBO on one side.
Gelig tot oker driehoekige filmomhulde tablet, opdruk met ZBO op één zijde
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis.
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met • Actieve reumatoïde artritis als een "disease antirheumatic modifying drug" (DMARD), • Actieve artritis psoriatica
Moreover, switching from leflunomide to another DMARD without following the washout procedure (see section 4.4) may also increase the risk of serious adverse reactions even for a long time after the switching.
Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out procedure te volgen (zie rubriek 4.4) mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs gedurende lange tijd na het overschakelen.
Alanine aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide, • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
Alanine aminotransferase (ALT) (of serum glutamopyruvaattransferase SGPT) en het complete bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie: • vóór het starten van de behandeling met leflunomide • elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling • daarna elke acht weken (zie ook rubriek 4.4).