qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This dosage should be continued for three weeks.
Deze dosis moet gedurende drie weken worden gehandhaafd.
Paediatric use Circadin is not recommended for use in children and adolescents below age 18 due to insufficient data on safety and efficacy.
Gebruik bij kinderen Circadin wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar omdat voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar zijn.
Renal insufficiency The effect of any stage of renal insufficiency on melatonin pharmacokinetics has not been studied.
Nierinsufficiëntie De effecten van de verschillende stadia van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van melatonine zijn niet bestudeerd.
Caution should be used when melatonin is administered to such patients.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van melatonine aan patiënten met nierinsufficiëntie.
Hepatic impairment There is no experience of the use of Circadin in patients with liver impairment.
Leverfunctiestoornis Er is geen ervaring met het gebruik van Circadin bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Published data demonstrates markedly elevated endogenous melatonin levels during daytime hours due to decreased clearance in patients with hepatic impairment.
Uit gepubliceerde gegevens bleek een duidelijk verhoogde endogene melatoninewaarden tijdens de daguren als gevolg van een lagere klaring bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Therefore, Circadin is not recommended for use in patients with hepatic impairment.
Daarom wordt Circadin niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Circadin may cause drowsiness.
Circadin kan slaperigheid veroorzaken.
Therefore the product should be used with caution if the effects of drowsiness are likely to be associated with a risk to safety.
Daarom moet het product met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt als de effecten van slaperigheid een veiligheidsrisico kunnen veroorzaken.
2 No clinical data exist concerning the use of Circadin in individuals with autoimmune diseases.
2 Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar betreffende het gebruik van Circadin bij patiënten met een auto-immuunziekte.
Therefore Circadin is not recommended for use in patients with autoimmune diseases.
Daarom wordt Circadin niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een auto-immuunziekte.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the LAPP lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
• Melatonin has been observed to induce CYP3A in vitro at supra-therapeutic concentrations.
• Van melatonine is waargenomen dat bij supra-therapeutische concentraties in vitro inductie van CYP3A plaatsvindt.
The clinical relevance of the finding is unknown.
De klinische betekenis van deze bevinding is onbekend.
If induction occurs, this can give rise to reduced plasma concentrations of concomitantly administered drugs. • Melatonin does not induce CYP1A enzymes in vitro at supra-therapeutic concentrations.
Als inductie optreedt, kan dit leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. • Bij supra-therapeutische concentraties vindt door melatonine in vitro geen inductie plaats van CYP1A-enzymen.
Therefore, interactions between melatonin and other active substances as a consequence of melatonin’ s effect on CYP1A enzymes are not likely to be significant. • Melatonin’ s metabolism is mainly mediated by CYP1A enzymes.
Daarom is het niet waarschijnlijk dat interacties tussen melatonine en andere werkzame bestanddelen als gevolg van het effect van melatonine op CYP1A-enzymen significant zijn. • Het metabolisme van melatonine wordt voornamelijk via CYP1A-enzymen gemedieerd.
Therefore, interactions between melatonin and other active substances as a consequence of their effect on CYP1A enzymes is possible. • Caution should be exercised in patients on fluvoxamine, which increases melatonin levels (by 17-fold higher AUC and a 12-fold higher serum Cmax) by inhibiting its metabolism by hepatic cytochrome P450 (CYP) isozymes CYP1A2 and CYP2C19.
Daarom zijn interacties tussen melatonine en andere werkzame bestanddelen als gevolg van het effect van melatonine op CYP1A-enzymen mogelijk. • Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die fluvoxamine gebruiken, omdat dit de melatoninewaarden verhoogt (de AUC 17 maal zo hoog en Cmax in serum 12 maal zo hoog) door het remmen van de omzetting van melatonine in de lever via de cytochroom-P450 (CYP) - isozymen CYP1A2 en CYP2C19.
The combination should be avoided. • Caution should be exercised in patients on 5- or 8-methoxypsoralen (5 and 8-MOP), which increases melatonin levels by inhibiting its metabolism. • Caution should be exercised in patients on cimetidine a CYP2D inhibitor, which increases plasma melatonin levels, by inhibiting its metabolism. • Cigarette smoking may decrease melantonin levels due to induction of CYP1A2. • Caution should be exercised in patients on oestrogens (e. g. contraceptive or hormone replacement therapy), which increase melatonin levels by inhibiting its metabolism by CYP1A1 and CYP1A2. • CYP1A2 inhibitors such as quinolones may give rise to increased melatonin exposure. • CYP1A2 inducers such as carbamazepine and rifampicin may give rise to reduced plasma concentrations of melatonin. • There is a large amount of data in the literature regarding the effect of adrenergic agonists/ antagonists, opiate agonists/ antagonists, antidepressant medicinal products, prostaglandin inhibitors, benzodiazepines, tryptophan and alcohol, on endogenous melatonin secretion.
De combinatie moet worden vermeden. • Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die 5- of 8-methoxypsoraleen (5 en 8-MOP), gebruiken, omdat het de melatoninewaarden verhoogt door het remmen van het metabolisme ervan. • Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die cimetidine, een CYP2D-remmer, gebruiken, omdat het de melatoninewaarden in het plasma verhoogt door het remmen van het metabolisme ervan. • Door het roken van sigaretten kunnen de melatoninewaarden als gevolg van inductie van CYP1A2 dalen. • Bij patiënten die oestrogenen (bv. anticonceptie of hormoonsuppletietherapie) gebruiken, is voorzichtigheid geboden, omdat het door het remmen van het metabolisme van CYP1A1 en CYP1A2 de melatoninewaarden verhoogt. • CYP1A2-remmers als quinolonen kunnen tot een hogere blootstelling aan melatonine leiden. • CYP1A2- inductors als carbamazepine en rifampicine kunnen tot lagere plasmaconcentraties van melatonine leiden. • In de literatuur is ook een grote hoeveelheid gegevens beschikbaar over het effect van adrenerge agonisten/antagonisten, opiaatagonisten/-antagonisten, antidepressiva, prostaglandineremmers, benzodiazepinen, tryptofaan en alcohol, op de endogene melatoninesecretie.
Whether or not these active substances interfere with the dynamic or kinetic effects of Circadin or vice versa has not been studied.
Of deze werkzame bestanddelen interfereren met de dynamische of kinetische effecten van Circadin of vice versa is niet onderzocht.
• Alcohol should not be taken with Circadin, because it reduces the effectiveness of Circadin on sleep. • Circadin may enhance the sedative properties of benzodiazepines and non-benzodiazepine hypnotics, such as zalepon, zolpidem and zopiclone.
• Bij gebruik van Circadin mag geen alcohol worden gebruikt, omdat hierdoor de effectiviteit van Circadin op de slaap afneemt. • Circadin kan de sedatieve eigenschappen van benzodiazepinen en van hypnotica die geen benzodiazepinen bevatten, zoals zaleplon, zolpidem en zopiclon, versterken.
In a clinical trial, there was clear evidence for a transitory pharmacodynamic interaction between Circadin and zolpidem one hour following co-dosing.
In een klinisch onderzoek waren er een uur na gelijktijdige toediening duidelijke aanwijzingen voor een transitoire farmacodynamische interactie tussen Circadin en
3 performing tasks compared to imipramine alone, and increased feelings of “ muzzy- headedness” compared to thioridazine alone.
In vergelijking met gebruik van zolpidem alleen resulteerde gelijktijdige toediening in een toename van stoornissen op het gebied van aandacht, geheugen en coördinatie. • Circadin is in onderzoek gelijktijdig toegediend met thioridazine en imipramine, werkzame stoffen die het centraal zenuwstelsel beïnvloeden.
For melatonin, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Er zijn voor melatonine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
In view of the lack of clinical data, use in pregnant women and by women intended to become pregnant is not recommended.
Daar klinische gegevens hierover ontbreken, wordt het gebruik door zwangere vrouwen en door vrouwen die van plan zijn zwanger te worden niet aanbevolen.
Endogenous melatonin was measured in human breast milk thus exogenous melatonin is probably secreted into human milk.
In humane moedermelk werd endogeen melatonine gemeten, dus wordt exogeen melatonine waarschijnlijk in humane moedermelk uitgescheiden.
There are data in animal models including rodents, sheep, bovine and primates that indicate maternal transfer of melatonin to the foetus via the placenta or in the milk.
In diermodellen, inclusief knaagdieren, schapen, runderen en primaten, zijn gegevens beschikbaar die duiden op maternale overdracht van melatonine naar de foetus via de placenta of in de melk.
Therefore, breast-feeding is not recommended in women under treatment with melatonin.
Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen bij vrouwen die met melatonine worden behandeld.
Circadin has moderate influence on the ability to drive and use machines.
Circadin heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Circadin may cause drowsiness, therefore the product should be used with caution if the effects of drowsiness are likely to be associated with a risk to safety.
Circadin kan slaperigheid veroorzaken, daarom moet het product met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt als de effecten van slaperigheid een veiligheidsrisico kunnen veroorzaken.
In clinical trials (in which a total of 1361 patients were taking Circadin and 1247 patients were taking placebo), 37.0% of patients receiving Circadin reported an adverse reaction compared with 31.8% taking placebo.
In klinisch onderzoek (waarbij in totaal 1361 patiënten Circadin en 1247 patiënten placebo gebruikten) werd door 37,0% van de patiënten die Circadin gebruikten een bijwerking gemeld, terwijl dit 31,8% was bij degenen die een placebo gebruikten.
Comparing the rate of patients with adverse reactions per 100 patient weeks, the rate was higher for placebo than Circadin (8.21 – placebo vs.
Bij een vergelijking van het percentage patiënten met bijwerkingen per 100 patiëntweken bleek het percentage voor de placebo hoger dan voor Circadin (8,21 – placebo vs.
The most common adverse reactions were headache, pharyngitis, back pain, and asthenia, which were common, by MedDRA definition, in both the Circadin and placebo treated groups.
De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, faryngitis, rugpijn en asthenie, die volgens de MedDRA-definitie zowel in de Circadin-groep als in de placebogroep vaak voorkwamen.
The following adverse reactions were reported in clinical trials and were defined as possibly, probably or definitely related to treatment.
In klinisch onderzoek werden de volgende bijwerkingen gemeld en deze werden ingedeeld op basis van mogelijk, waarschijnlijk of beslist aan de behandeling gerelateerd.
A total of 6.9% of subjects receiving Circadin reported an adverse reaction compared with 5.9% of subjects taking placebo.
In totaal 6,9% van de proefpersonen die met Circadin behandeld werden, meldden een bijwerking in vergelijking met 5,9% van de proefpersonen die een placebo innamen.
Only those adverse events occurring in subjects at an equivalent or greater rate than placebo have been included below.
Alleen die bijwerkingen die bij proefpersonen in dezelfde mate of met een hoger percentage voorkwamen dan in de placebogroep zijn hieronder opgenomen.
Very common (≥ 1/ 10); Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); Very rare (< 1/ 10,000), Not known (cannot be established from the available data).
Zeer vaak (≥ 1/10), Vaak (≥ 1/100, < 1/10), Soms (≥ 1/1.000, < 1/100), Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
System Organ
Systeem/orgaanklasse
Uncommon
Zeer vaak
Rare
Vaak
Class
Soms
Common
Zelden
Infections and Infestations
Infecties en parasitaire aandoeningen
Blood and Lymphatic System Disorders
4 Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Metabolism and Nutrition Disorders
Leukopenie, trombocytopenie Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridaemia
Psychische stoornissen
Irritability, Nervousness, Restlessness, Insomnia, Abnormal dreams
Geïrriteerdheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen
Mood altered, Aggression, Agitation, Crying, Early morning awakening, Libido increased
Stemmingswijziging, agressie, agitatie, huilen, vroeg in de ochtend ontwaken, verhoogd libido
Nervous System Disorders
Zenuwstelselaandoeningen
Migraine, Psychomotor hyperactivity, Dizziness, Somnolence
Migraine, psychomotorische hyperactiviteit, duizeligheid, overmatige slaperigheid (somnolentie)
Memory impairment, Disturbance in attention, Poor quality sleep
Geheugenstoornis, aandachtsstoornis, slechte slaapkwaliteit
Eye Disorders
Oogaandoeningen
Visual acuity reduced, Vision blurred, Lacrimation increased
Verminderde gezichtsscherpte, wazig zien, verhoogde traanvochtproductie
Ear and Labyrinth Disorders
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vertigo positional
Positieduizeligheid
Gastrointestinal Disorders
Maagdarmstelselaandoeningen
Abdominal pain, Constipation, Dry mouth
Buikpijn, obstipatie, droge mond
Gastrointestinal disorder, Gastrointestinal upset, Vomiting, Bowel sounds abnormal, Flatulence, Salivary hypersecretion, Halitosis
Maag-darmstoornis, maag-darmklachten, braken, abnormale darmgeluiden, winderigheid, hypersecretie speekselklieren, halitose,
Hepatobiliary Disorders
Lever- en galaandoeningen
Hyperbilirubinaemia
Hyperbilirubinemie
Hepatic enzyme increased, Liver function test abnormal, laboratory test abnormal
Verhoogde leverenzymen, abnormale uitslag leverfunctietest, afwijkende laboratoriumuitslagen
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Huid- en onderhuidaandoeningen
Eczema, Erythema, Rash pruritic, Pruritus, Dry skin, Nail disorder, Night sweats,
Eczeem, erytheem, pruritische uitslag, pruritus, droge huid, nagelstoornis, nachtzweten
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Muscle cramp, Neck pain
Spierkrampen, nekpijn
Reproductive System and Breast Disorders
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
General Disorders and Administration Site Conditions
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Fatigue
Vermoeidheid
Weight increased
Gewichtstoename
5 No case of overdose has been reported.
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Circadin has been administered at 5 mg daily doses in clinical trials over 12 months without significantly changing the nature of the adverse reactions reported.
Circadin is in klinisch onderzoek gedurende meer dan 12 maanden toegediend in dagelijkse doses van 5 mg zonder dat de aard van de gemelde bijwerkingen significant veranderde.
Administration of daily doses of up to 300 mg of melatonin without causing clinically significant adverse reactions have been reported in the literature.
5 In de literatuur is toediening van dagelijkse doses tot maximaal 300 mg melatonine gemeld zonder dat dit klinisch significante bijwerkingen veroorzaakte.
If overdose occurs, drowsiness is to be expected.
Als een overdosis optreedt, kan duizeligheid worden verwacht.
Clearance of the active substance is expected within 12 hours after ingestion.
Klaring van het werkzame bestanddeel wordt binnen 12 uur na inname verwacht.
No special treatment is required.
Er is geen speciale behandeling noodzakelijk.
Melatonin Receptor Agonists, ATC code:
Melatonine-receptor agonisten, ATC-code:
Melatonin is a naturally occurring hormone produced by the pineal gland and is structurally related to serotonin.
Melatonine is een van nature voorkomend hormoon dat door de pijnappelklier wordt geproduceerd en dat qua structuur verwant is aan serotonine.
Physiologically, melatonin secretion increases soon after the onset of darkness, peaks at 2-4 am and diminishes during the second half of the night.
Fysiologisch neemt de melatoninesecretie toe na het invallen van de duisternis, met een piek tussen 2 en 4 uur 's nachts en dit neemt gedurende de tweede helft van de nacht weer af.
Melatonin is associated with the control of circadian rhythms and entrainment to the light-dark cycle.
Melatonine wordt in verband gebracht met de regulering van het dag- / nachtritme en het synchroniseren aan de dag-/nachtcyclus.
It is also associated with a hypnotic effect and increased propensity for sleep.
Het wordt ook in verband gebracht met een hypnotisch effect en een verhoogde slaapneiging.
Mechanism of action The activity of melatonin at the MT1, MT2 and MT3 receptors is believed to contribute to its sleep- promoting properties, as these receptors (mainly MT1 and MT2) are involved in the regulation of circadian rhythms and sleep regulation.
Werkingsmechanisme Van de activiteit van melatonine bij de receptoren MT1, MT2 en MT3 wordt aangenomen dat het bijdraagt aan de slaapbevorderende eigenschappen ervan, omdat deze receptoren (voornamelijk MT1 en MT2) een rol spelen bij de regulatie van het dag-/nachtritme en de slaapregulatie.
Rationale for use Because of the role of melatonin in sleep and circadian rhythm regulation, and the age related decrease in endogenous melatonin production, melatonin may effectively improve sleep quality particularly in patients who are over 55 with primary insomnia.
Grondredenen voor gebruik Vanwege de rol die melatonine speelt bij de regeling van het slaapritme en het dag-/nachtritme, en de leeftijdsgerelateerde afname van de endogene melatonineproductie, kan melatonine de slaapkwaliteit effectief verbeteren, met name bij patiënten boven de 55 jaar met primaire insomnia.
Clinical efficacy In clinical trials, where patients suffering from primary insomnia received Circadin 2 mg every evening for 3 weeks, benefits were shown in treated patients compared to placebo in sleep latency (as measured by objective and subjective means) and in subjective quality of sleep and daytime functioning (restorative sleep) with no impairment of vigilance during the day.
Klinische werkzaamheid In klinisch onderzoek waarbij patiënten die aan primaire insomnia leden gedurende 3 weken elke avond 2 mg Circadin ontvingen, werden bij de behandelde patiënten ten opzichte van de placebogroep (gemeten met objectieve en subjectieve middelen) gunstigere effecten gezien bij slaaplatentie en voor wat betreft de subjectieve kwaliteit van slaap en functioneren overdag (restauratieve slaap) zonder verstoring van de waakzaamheid overdag.
In a polysomnographic (PSG) study with a run-in of 2 weeks (single-blind with placebo treatment), followed by a treatment period of 3 weeks (double-blind, placebo-controlled, parallel group design) and a 3-week withdrawal period, sleep latency (SL) was shortened by 9 minutes compared to placebo.
In een polysomnografisch (PSG) onderzoek met een run-in van 2 weken (enkelblind met placebogroep), gevolgd door een behandelperiode van 3 weken (dubbelblind, placebo-gecontroleerd, parallelle groepopzet) en een 3 weken durende ontwenningsperiode, werd de slaaplatentie (SL) verkort met 9 minuten, in vergelijking met placebo.
There were no modifications of sleep architecture and no effect on REM sleep duration by Circadin.
Er waren geen modificaties in de slaaparchitectuur en er was geen effect op de duur van de REM-slaap als gevolg van het gebruik van Circadin.
Modifications in diurnal functioning did not occur with Circadin 2 mg.
Bij gebruik van Circadin 2 mg traden geen modificaties in de diurnale werking op.
In an outpatient study with 2 week run-in baseline period with placebo, a randomised, double blind, placebo controlled, parallel group treatment period of 3 weeks and 2 week withdrawal period with placebo, the rate of patients who showed a clinically significant improvement in both quality of sleep and morning alertness was 47% in the Circadin group as compared to 27% in the placebo group.
In een poliklinisch onderzoek met een twee weken durende run-in aanloopperiode met placebo, gevolgd door een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, behandelingsperiode van 3 weken met parallelgroep en een twee weken durende ontwenningsperiode met placebo was het percentage patiënten dat een klinisch significante verbetering in zowel de slaapkwaliteit als de alertheid 's morgens vertoonde 47% in de Circadin-groep in vergelijking met 27% in de placebogroep.
In addition, quality of sleep and morning alertness significantly improved with Circadin compared to placebo.
Daarnaast namen de slaapkwaliteit en de alertheid in de ochtend significant toe wanneer Circadin werd vergeleken met placebo.
Sleep variables gradually returned to baseline with no rebound, no increase in adverse events and no increase in withdrawal symptoms.
De slaapvariabelen keerden geleidelijk aan weer terug naar de uitgangssituatie, zonder terugval, zonder toename van de bijwerkingen en zonder toename van de ontwenningsverschijnselen.
Circadin shortened patients’ reported
In een tweede poliklinisch onderzoek met een twee weken durende run-in aanloopperiode met placebo, gevolgd door een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelingsperiode van 3 weken met parallelgroep was het percentage patiënten dat een klinisch
6 sleep latency by 24.3 minutes vs 12.9 minutes with placebo.
6 significante verbetering in zowel de slaapkwaliteit als de alertheid 's morgens vertoonde 26% in de Circadin-groep in vergelijking met 15% in de placebogroep.
In addition, patients’ self-reported quality of sleep, number of awakenings and morning alertness significantly improved with Circadin compared to placebo.
Daarnaast nam de door de patiënt zelf gerapporteerde slaapkwaliteit, het aantal keren wakker worden en de alertheid in de ochtend significant toe wanneer Circadin werd vergeleken met placebo.
Quality of life was improved significantly with Circadin 2 mg compared to placebo.
De kwaliteit van leven is significant verbetert met Circadin 2 mg in vergelijking met placebo.
Absorption The absorption of orally ingested melatonin is complete in adults and may be decreased by up to 50% in the elderly.
Absorptie De absorptie van oraal ingenomen melatonine is bij volwassenen volledig en kan bij ouderen met maximaal 50% afnemen.
The kinetics of melatonin are linear over the range of 2-8 mg.
De kinetiek van melatonine is lineair over het bereik van 2-8 mg.
Bioavailability is in the order of 15%.
De biologische beschikbaarheid is ongeveer 15%.
There is a significant first pass effect with an estimated first pass metabolism of 85%.
Er is een significant firstpasseffect met een geschat first-pass-metabolisme van 85%.
Tmax occurs after 3 hours in a fed state.
De Tmax treedt in de gevoede fase na 3 uur op.
The rate of melatonin absorption and Cmax following Circadin 2 mg oral administration is affected by food.
De snelheid van de melatonine-absorptie en Cmax na orale toediening van 2 mg Circadin wordt door voedsel beïnvloed.
The presence of food delayed the absorption of the melatonin resulting in a later (Tmax=3.0 h versus Tmax=0.75 h) and lower peak plasma concentration in the fed state (Cmax=1020pg/ ml versus Cmax=1176 pg/ ml).
De aanwezigheid van voedsel vertraagde de absorptie van melatonine wat resulteerde in een latere (Tmax = 3,0 uur versus Tmax = 0,75 uur) en lagere piekplasmaconcentratie in de gevoede fase (Cmax = 1020 versus Cmax = 1176 pg/ml).
Distribution The in vitro plasma protein binding of melatonin is approximately 60%.
Verdeling De in vitro plasma-eiwitbinding van melatonine is ongeveer 60%.
Circadin is mainly bound to albumin, alpha1-acid glycoprotein and high density lipoprotein.
Circadin bindt voornamelijk aan albumine, alfa-1-zuur glycoproteïne en high density-lipoproteïne.
Biotransformation Experimental data suggest that isoenzymes CYP1A1, CYP1A2 and possibly CYP2C19 of the cytochrome P450 system are involved in melatonin metabolism.
Biotransformatie Experimentele gegevens duiden erop dat iso-enzymen CYP1A1, CYP1A2 en mogelijk CYP2C19 van het cytochroom-P450-systeem bij het melatoninemetabolisme betrokken zijn.
The principal metabolite is 6- sulphatoxy-melatonin (6-S-MT), which is inactive.
De belangrijkste metaboliet is 6-sulfatoxymelatonine (6-S-MT), die inactief is.
The site of biotransformation is the liver.
De plaats waar de biotransformatie plaatsvindt, is de lever.
The excretion of the metabolite is completed within 12 hours after ingestion.
De uitscheiding van de metaboliet is binnen 12 uur na inname voltooid.
Elimination Terminal half life (t½) is 3.5-4 hours.
Eliminatie De terminale halfwaardetijd (t½) is 3,5 tot 4 uur.
Elimination is by renal excretion of metabolites, 89% as sulphated and glucoronide conjugates of 6-hydroxymelatonin and 2% is excreted as melatonin (unchanged drug).
Eliminatie vindt plaats via excretie via de nieren van de metabolieten, 89% als sulfaatconjugaten en glucuronzuurconjugaten van 6-hydroxymeltonine en 2% wordt als melatonine (onveranderd geneesmiddel) uitgescheiden.
Gender A 3-4-fold increase in Cmax is apparent for women compared to men.
Geslacht Een 3-4-voudige stijging in de Cmax is zichtbaar bij vrouwen in vergelijking met mannen.
A five-fold variability in Cmax between different members of the same sex has also been observed.
Een vijfvoudige variabiliteit in de Cmax tussen verschillende leden van dezelfde sekse is ook waargenomen.
However, no pharmacodynamic differences between males and females were found despite differences in blood levels.
Er werden echter geen farmacodynamische verschillen tussen mannen en vrouwen gevonden, ondanks verschillen in bloedwaarden.
Elderly Melatonin metabolism is known to decline with age.
Ouderen Het is bekend dat het metabolisme van melatonine met de leeftijd afneemt.
Across a range of doses, higher AUC and Cmax levels have been reported in older subjects compared to younger subjects, reflecting the lower metabolism of melatonin in the elderly.
Over een reeks doses zijn hogere AUC- en Cmax-waarden gemeld bij oudere proefpersonen in vergelijking met jongere proefpersonen, waarin het lagere metabolisme van melatonine bij ouderen wordt weerspiegeld.
Cmax levels around 500 pg/ ml in adults (18-45) versus 1200 pg/ ml in elderly (55-69); AUC levels around 3,000 pg*h/ mL in adults versus 5,000 pg*h/ mL in the elderly.
Cmax- waarden rond 500 pg/ml bij volwassenen (18-45) versus 1200 pg/ml bij ouderen (55-69); AUC- waarden rond 3.000 pg*u/ml bij volwassenen versus 5.000 pg*u/ml bij ouderen.
Renal impairment Company data indicates that there is no accumulation of melatonin after repeated dosing.
Nierfunctiestoornis Uit gegevens van het bedrijf blijkt dat er na herhaalde dosering geen accumulatie van melatonine optreedt.
This finding is compatible with the short half-life of melatonin in humans.
Deze bevinding komt overeen met de korte halfwaardetijd van melatonine bij de mens.
The levels assessed in the blood of the patients at 23:00 (2 hours after administration) following 1 and 3 weeks of daily administration were 411.4 ± 56.5 and 432.00 ± 83.2 pg/ ml respectively, and are similar to those found in in healthy volunteers following a single dose of Circadin 2 mg.
7 De waarden die na 1 en 3 weken dagelijkse toedieningen om 23.00 uur (2 uur na toediening) in het bloed van patiënten worden gemeten, waren respectievelijk 411,4 ± 56,5 en 432,00 ± 83,2 pg/ml, en zijn gelijk aan deze die na een enkele dosis Circadin 2 mg bij gezonde vrijwilligers werden gevonden.
Hepatic impairment The liver is the primary site of melatonin metabolism and therefore, hepatic impairment results in higher endogenous melatonin levels.
Leverfunctiestoornis De lever is de primaire plaats waar het metabolisme van melatonine plaatsvindt, een leverfunctiestoornis resulteert in hogere endogene melatoninewaarden.
7 Plasma melatonin levels in patients with cirrhosis were significantly increased during daylight hours.
Tijdens de daglichturen waren de plasmamelatoninewaarden bij patiënten met cirrose significant verhoogd.
Patients had a significantly decreased total excretion of 6-sulfatoxymelatonin compared with controls.
In vergelijking met de controlegroep hadden de patiënten een significant lagere totale excretie van 6-sulfatoxymelatonine.
Non-clinical data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and genotoxicity.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
The No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) at 15 mg/ kg/ day in rats, is equivalent to an AUC which is considerably higher (x 15000) than the human exposure after ingestion of Circadin 2 mg.
Het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bij 15 mg/kg/dag bij ratten is equivalent aan een AUC die aanzienlijk hoger is (x 15.000) dan de blootstelling bij de mens na inname van Circadin 2 mg.
The carcinogenicity study in the rat did not reveal any effect which may be relevant for humans.
Het carcinogeniciteitsonderzoek bij de rat duidde niet op enig effect dat relevant zou kunnen zijn voor de mens.
In reproductive toxicology, oral administration of melatonin in pregnant female mice, rats or rabbits did not result in adverse effects on their offspring, measured in terms of foetal viability, skeletal and visceral abnormalities, sex ratio, birthweight and subsequent physical, functional and sexual development.
Bij reproductie-toxicologisch onderzoek resulteerde orale toediening van melatonine aan zwangere vrouwtjesmuizen, -ratten of -konijnen niet in negatieve effecten op het nageslacht, gemeten in termen van foetale levensvatbaarheid, afwijkingen aan skelet of ingewanden, sekseverhouding, geboortegewicht en daaropvolgende fysieke, functionele en seksuele ontwikkeling.
A slight effect on post-natal growth and viability was found in rats only at very high doses, equivalent to approximately 2000 mg/ day in humans.
Een licht effect op de postnatale groei en levensvatbaarheid werd bij ratten alleen bij zeer hoge doses gevonden, equivalent aan ongeveer 2000 mg/dag bij de mens.
Ammonio methacrylate copolymer type B Calcium hydrogen phosphate dihydrate Lactose monohydrate Silica, colloidal anhydrous Talc Magnesium stearate
Ammoniomethacrylaatcopolymeer type B Calciumwaterstoffosfaatdihydraat Lactosemonohydraat Silica, colloïdaal watervrij Talk Magnesiumstearaat
Store in the original package in order to protect from light.
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
The tablets are packed in PVC/ PVDC opaque blister strips with aluminium foil backing.
8 De tabletten zijn verpakt in opake blisterstrips van PVC/PVDC met een rugzijde van aluminiumfolie.
The pack consists of one blister strip containing 20 or 21 tablets.
De verpakking bestaat uit een blisterstrip met 20 of 21 tabletten.
The blisters are then packed in cardboard boxes.
De blisterverpakkingen worden daarna in kartonnen doosjes verpakt.
8 Medicines no longer required should not be disposed of via wastewater or the municipal sewage system.
Geneesmiddelen die niet langer nodig zijn, dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of via het gemeentelijk riool.
Return them to a pharmacy or ask your pharmacist how to dispose of them in accordance with the national regulations.
Breng ongebruikt geneesmiddel terug naar de apotheek of vraag uw apotheker hoe ze volgens de nationale regelgeving moeten worden vernietigd.
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB United Kingdom e-mail: neurim@neurim. com
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: neurim@neurim.com
EU/ 1/ 07/ 392/ 001 EU/ 1/ 07/ 392/ 002
EU/1/07/392/001 EU/1/07/392/002
29/ 06/ 2007
29/06/2007
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
HOUDERS VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Penn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA UK
Penn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA V.K.
Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Germany
Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Duitsland
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance is in place and functioning prior to placing the product on the market.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat voordat het product in de handel wordt gebracht het farmacovigilantiesysteem is geïnstalleerd en goed werkt.
Risk Management System
Risicobeheersingsplan
The MAH commits to performing the study detailed in the Pharmacovigilance Plan.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van het onderzoek dat in het farmacovigilantieplan is uiteengezet.
An updated Risk Management Plan should be provided as per the CHMP Guideline on Risk Management System for medicinal products for human use.
Een bijgewerkt risicobeheersingsplan moet volgens de CHMP-richtlijn voor risicobeheersingssystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik worden geleverd.
13 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
13 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
CARTON
DOOS
Circadin 2 mg prolonged-release tablets melatonin
Circadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte melatonine
Each tablet contains 2 mg melatonin.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Contains lactose monohydrate See leaflet for further information
Bevat lactosemonohydraat Zie bijsluiter voor meer informatie
Prolonged-release tablets 20 tablets 21 tablets
Tablet met verlengde afgifte 20 tabletten 21 tabletten
Do not store above 25ºC.
Bewaren beneden 25 ° C.
EU/ 1/ 07/ 392/ 001 21 tablets EU/ 1/ 07/ 392/ 002 20 tablets
EU/1/07/392/001 21 tabletten EU/1/07/392/002 20 tabletten
Lot:
Partij:
15 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
15 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
BLISTER STRIP
BLISTERSTRIP
17 PACKAGE LEAFLET:
17 BIJSLUITER:
Circadin 2 mg prolonged-release tablets Melatonin
Circadin 2 mg, tabletten met verlengde afgifte Melatonine
What Circadin is and what it is used for 2.
Wat is Circadin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you take Circadin 3.
Wat u moet weten voordat u Circadin inneemt 3.
How to take Circadin 4.
Hoe wordt Circadin ingenomen 4.
How to store Circadin 6.
Hoe bewaart u Circadin 6.
WHAT CIRCADIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS CIRCADIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
The active substance of Circadin, melatonin, belongs to a natural group of hormones produced by the body.
Het werkzame bestanddeel van Circadin, melatonine, behoort tot een natuurlijke groep hormonen die door het lichaam worden geproduceerd.
Circadin is used as monotherapy for the short-term treatment of primary insomnia (difficulty in getting to sleep or staying asleep, or poor quality of sleep for at least one month), characterised by poor quality of sleep in patients aged 55 years and older.
Circadin wordt als monotherapie gebruikt voor de behandeling op korte termijn van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire insomnia (gedurende minimaal een maand problemen met inslapen of doorslapen, of een slechte slaapkwaliteit), die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.
BEFORE YOU TAKE CIRCADIN
WAT U MOET WETEN VOORDAT U CIRCADIN INNEEMT
Do not take Circadin
Neem Circadin niet in
- if you are allergic (hypersensitive) to melatonin or any of the other ingredients of Circadin.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor melatonine of voor één van de andere bestanddelen
Take special care with Circadin
Wees extra voorzichtig met Circadin
- if drowsiness is likely to cause a risk to your safety;
- als slaperigheid er de oorzaak van kan zijn dat uw veiligheid in gevaar komt;
- if you suffer from any liver problems;
- als u leverproblemen hebt;
- if you suffer from kidney problems;
- als u nierproblemen hebt;
- if you suffer from any autoimmune disease (where the body is ‘ attacked’ by its own
- als u een auto-immuunziekte hebt (waarbij het lichaam wordt 'aangevallen' door het eigen
immune system).
immuunsysteem).
Taking other medicines
Inname samen met andere geneesmiddelen
Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription BEFORE you start the treatment as they may affect the action of Circadin.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
These medicines include hypnotics and tranquilisers (e. g. benzodiazepines), fluvoxamine, thioridazine and imipramine (used to treat depression or psychiatric problems), oestrogen (contraceptives or hormone replacement therapy), cimetidine and psoralens (used to treat skin problems e. g. psoriasis).
Het gaat hierbij onder meer om hypnotica en tranquillizers (bv. benzodiazepinen), fluvoxamine, thioridazine en imipramine (die worden gebruikt voor de behandeling van een depressie of psychische problemen), oestrogenen (anticonceptie of hormoonvervangende therapie), cimetidine en psoralenen (die worden gebruikt voor de behandeling van huidproblemen, bv. psoriasis).
18 Taking Circadin with food and drink Take Circadin after you have eaten.
18 Inname van Circadin met voedsel en drank Neem Circadin in nadat u hebt gegeten.
Do not drink alcohol before, during or after taking Circadin.
Gebruik geen alcohol voor, tijdens of na het innemen van Circadin.
It is not recommended to take Circadin if you are pregnant or suspect that you may be pregnant.
Het gebruik van Circadin wordt niet aanbevolen als u zwanger bent of vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn.
It is not recommended to take Circadin if you are breast feeding.
Het gebruik van Circadin tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aangeraden.
Driving and using machines Circadin may cause drowsiness.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Circadin kan slaperigheid veroorzaken.
If you are affected, you should not drive or operate machinery.
Als dit bij u het geval is, mag u geen voertuig besturen of machines bedienen.
If you suffer from continued drowsiness, then you should consult your doctor.
Als u aanhoudend slaperig bent, moet u uw arts raadplegen.
Important information about some of the ingredients of Circadin Each prolonged-release tablet contains 80 mg of lactose-monohydrate.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Circadin Elk tablet met verlengde afgifte bevat 80 mg lactosemonohydraat.
If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product.
Als uw arts u heeft verteld dat u overgevoelig bent voor sommige suikers, moet u voordat u dit geneesmiddel gebruikt contact opnemen met uw arts.
HOW TO TAKE CIRCADIN
HOE WORDT CIRCADIN INGENOMEN
Always take Circadin exactly as your doctor has told you.
Volg bij het gebruik van Circadin nauwgezet het advies van uw arts.
The dose is one Circadin tablet taken daily by mouth, after food, 1-2 hours before bedtime, for 3 weeks.
De dosis is gedurende 3 weken eenmaal daags een tablet Circadin van 2 mg, 1 tot 2 uur voor het naar bed gaan en na wat voedsel via de mond in te nemen.
You should swallow the tablet whole.
U moet het tablet in zijn geheel doorslikken.
Circadin tablets should not be crushed or cut in half.
Circadin-tabletten mogen niet worden fijngestampt of doormidden gebroken.
If you take more Circadin than you should If you have accidentally taken too much of your medicine, contact your doctor or pharmacist as soon as possible.
Wat u moet doen als u meer van Circadin heeft ingenomen dan u zou mogen Als u per ongeluk te veel van uw geneesmiddel heeft ingenomen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts of apotheker.
Taking more than the recommended daily dose may make you feel drowsy.
Door inname van meer dan de aanbevolen dagelijkse dosis kunt u zich slaperig gaan voelen.
If you forget to take Circadin If you forget to take your tablet, take another as soon as you remember, before going to sleep, or wait until it is time to take your next dose, then go on as before.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Circadin in te nemen Als u vergeet om een tablet in te nemen, neem dit dan in zodra u zich dit herinnert, voordat u gaat slapen, of wacht tot het tijd is om uw volgende dosis in te nemen en ga dan gewoon door met die volgende dosis.
If you stop taking Circadin There are no known harmful effects if treatment is interrupted or ended early.
Als u stopt met het innemen van Circadin Er zijn geen bekende schadelijke effecten als de behandeling wordt onderbroken of vroegtijdig wordt beëindigd.
The use of Circadin is not known to cause any withdrawal effects after treatment completion.
Van het gebruik van Circadin is niet bekend dat het ontwenningsverschijnselen veroorzaakt nadat de behandeling is voltooid.
Like all medicines, Circadin can cause side effects, although not everybody gets them.
Zoals alle geneesmiddelen kan Circadin bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
The following events are considered to be uncommon (i. e. likely to occur in fewer than 1 in 100 patients):
De volgende bijwerkingen komen soms voor (dat wil zeggen dat ze bij minder dan 1 van de 100 patiënten optreden):
Irritability, nervousness, restlessness, insomnia, abnormal dreams, migraine, psychomotor hyperactivity (restlessness associated with increased activity), dizziness, somnolence (tiredness), abdominal pain, constipation, dry mouth, hyperbilirubinaemia (changes in the composition of your blood which could cause yellowing of the skin or eyes (jaundice), hyperhidrosis (excessive sweating), asthenia (feeling of weakness) and weight increase.
Prikkelbaarheid, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, abnormale dromen, migraine, psychomotorische hyperactiviteit (rusteloosheid die samenhangt met een verhoogde activiteit), duizeligheid, slaperigheid (vermoeidheid), buikpijn, obstipatie, droge mond, hyperbilirubinemie (veranderingen in de samenstelling van uw bloed, wat een geelverkleuring van uw huid of ogen kan
The following events are considered to be rare (i. e., likely to occur in fewer than 1 in 1,000 patients):
De volgende bijwerkingen komen zelden voor (dat wil zeggen dat ze naar alle waarschijnlijkheid bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten voorkomen):
19 Herpes Zoster (shingles), leukopenia, thrombocytopenia, hypertriglyceridaemia, altered mood, aggression, agitation, crying, early morning awakening, increased libido (increased sex drive), memory impairment, disturbance in attention, poor quality sleep, reduced visual acuity (visual impairment), blurred vision, increased lacrimation (watery eyes), positional vertigo (dizziness when standing), hot flushes, gastrointestinal upset, vomiting, abnormal bowel sounds, flatulence (wind), salivary hypersecretion (excess saliva production), halitosis (bad breath), abnormal liver function test (increased liver enzymes), eczema, erythema (skin rash), pruritic rash (itchy rash), pruritus (itching), dry skin, nail disorder, night sweats, muscle cramp, neck pain, priapism (increased duration of erection) and fatigue (tiredness).
Herpes zoster (gordelroos), leukopenie (vermindering van het aantal witte bloedcellen in het bloed), trombocytopenie (vermindering van het aantal trombocyten in het bloed), hypertriglyceridemie (abnormaal hoge concentratie triglyceriden in het bloedplasma), stemmingswijziging, agressie, agitatie, huilen, vroeg in de ochtend ontwaken, verhoogd libido (verhoogde geslachtsdrift), geheugenstoornis, aandachtsstoornis, slechte slaapkwaliteit, verminderde gezichtsscherpte (visusstoornis), wazig zien, verhoogde traanvochtproductie (waterige ogen), positieduizeligheid (duizelig bij het staan), opvliegers, maag-darmstoornissen, braken, abnormale darmgeluiden, winderigheid (flatulentie), hypersecretie van de speekselklieren (overmatige speekselproductie), halitose (slechte ademhaling), abnormale leverfunctietest (verhoogde leverenzymwaarden), eczeem, erytheem (huiduitslag), pruritische huiduitslag (jeukende huiduitslag), pruritus (jeuk), droge huid, nagelafwijking, nachtzweten, spierkrampen, nekpijn, priapisme (langere erectieduur) en vermoeidheid.
HOW TO STORE CIRCADIN
HOE BEWAART U CIRCADIN
Do not use Circadin after the expiry date which is stated on the carton.
Gebruik Circadin niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.
What Circadin contains
Wat bevat Circadin
- The active substance is melatonin.
- De werkzame stof is melatonine.
- The other ingredients are ammonio methacrylate copolymer type B, calcium hydrogen
- De andere bestanddelen zijn ammoniomethacrylaatcopolymeer type B,
phosphate dihydrate, lactose monohydrate, silica (colloidal anhydrous), talc and magnesium stearate.
calciumwaterstoffosfaatdihydraat, lactosemonohydraat, siliciumdioxide (colloïdaal watervrij), talk en magnesiumstearaat.
What Circadin looks like and contents of the pack Circadin 2 mg prolonged-release tablets are available as white to off-white round bi-convex shaped tablets.
Hoe ziet Circadin er uit en wat is de inhoud van de verpakking Circadin 2 mg tabletten met verlengde afgifte zijn verkrijgbaar als witte tot gebroken witte, ronde biconvexe tabletten.
Each carton of tablets contains one blister strip of 20 or 21 tablets.
Elke verpakking tabletten bestaat uit een doordrukstrip met 20 of 21 tabletten.
20 Manufacturer:
20 Reading Berkshire RG1 3EB Verenigd Koninkrijk e-mail: neurim@neurim.com
Sites responsible for Batch Release in the EEA: -
Fabrikant:
For any information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/ Belgique/ Belgien Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brussel / Brüssel Tél/ Tel: +32 2 464 06 11 nycomed-belgium@nycomed. com
België/Belgique/Belgien Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brussel / Brüssel Tél/Tel: +32 2 464 06 11 nycomed-belgium@nycomed.com
Luxembourg/ Luxemburg Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615, Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brüssel Belgique / Belgien Tél/ Tel: +32 2 464 06 11 nycomed-belgium@nycomed. com
Luxembourg/Luxemburg Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615, Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brüssel Belgique / Belgien Tél/Tel: +32 2 464 06 11 nycomed-belgium@nycomed.com
Montevideo utca 3/ B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Montevideo utca 3/B H-1037 Budapest, Tel: +36 1 4369980
Č eská republika Lundbeck Č eská republika s. r. o.
Č eská republika Lundbeck Č eská republika s.r.o.
Lundbeck A/ S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Id-Danimarka Tel: + 45 36301311
Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Id-Danimarka Tel: + 45 36301311
21 Danmark Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Tlf: +45 46 77 11 11 info@nycomed. com
Danmark Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1
Nederland Nycomed Nederland B. V.
Nederland Nycomed Nederland B.V.
Jupiterstraat 250 NL-2132 HK Hoofddorp Tel: +31 23 566 8777 infonl@nycomed. com
NL-2132 HK Hoofddorp Tel: +31 23 566 8777 infonl@nycomed.com
Norge Nycomed Pharma AS Drammensveien 852 N-1372 Asker Tlf: +47 6676 3030 infonorge@nycomed. no
Norge Nycomed Pharma AS Drammensveien 852 N-1372 Asker Tlf: +47 6676 3030 infonorge@nycomed.no
Eesti Österreich Nycomed SEFA AS Pirita tee 20T EE-10127 Tallinn Tel: +372 6112 569 info@nycomed. ee
Eesti Österreich Nycomed SEFA AS Pirita tee 20T EE-10127 Tallinn Tel: +372 6112 569 info@nycomed.ee