qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
International non-proprietary name (INN): etoricoxib
Algemene internationale benaming (INN): etoricoxib
Etoricoxib is a selective inhibitor of COX-2 (cyclooxygenase 2) indicated in the symptomatic relief of osteoarthritis (OA, 30-60mg once daily (od)), rheumatoid arthritis (RA, 90mg od) and the pain and signs of inflammation associated with acute gouty arthritis (120mg od).
Etoricoxib is een selectieve remmer van COX-2 (cyclo-oxygenase 2) en is aangewezen bij de symptomatische behandeling van osteoartritis (OA, 30-60 mg eenmaal daags (ed)), reumatoïde artritis (RA, 90 mg ed) en de pijn en symptomen van ontsteking bij acute arthritis uratica (jicht) (120 mg ed).
This referral procedure relates to a request for arbitration concerning a type II variation for a new indication to include treatment of ankylosing spondylitis (AS), at a recommended daily dose of 90mg.
Deze verwijzing houdt verband met een arbitrageverzoek inzake een type II-wijziging voor opname van een nieuwe indicatie, te weten de behandeling van spondylosis ankylopoietica (SA).
At the end of the mutual recognition procedure, there was a discrepancy between different European Union (EU) Member States regarding the safety of etoricoxib at the 90mg dose in the new proposed indication.
Aan het einde van de wederzijdse-erkenningsprocedure bleek er een verschil van mening te bestaan tussen verschillende lidstaten van de Europese Unie (EU) in verband met de veiligheid van etoricoxib in de dosis van 90 mg voor de nieuw voorgestelde indicatie.
As these concerns were not resolved during the course of the procedure, a notification of an official referral for arbitration under Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003 to the CHMP was made by France on 19 September 2007.
1084/2003 van de Commissie.
The main unresolved areas of concern identified by France were concerns regarding long term safety of a daily dose of 90mg etoricoxib in the view of possible increased cardiovascular (CV) risk related to the use of the 90mg dose in the ankylosing spondylitis (AS) indication.
De voornaamste onopgeloste punten van zorg die door Frankrijk werden geïdentificeerd, hielden verband met de veiligheid op lange termijn van een dagelijkse dosis van 90 mg etoricoxib, dit met het oog op de mogelijke verhoogde cardiovasculaire (CV) risico's verbonden aan het gebruik van de 90 mg-dosis in de indicatie spondylosis ankylopoietica (SA).
France considered that a review of the benefit/ risk profile of Arcoxia was needed.
Frankrijk was van mening dat een herziening van de baten-risicoverhouding van Arcoxia nodig.
The arbitration procedure was discussed by the CHMP at its plenary meeting in September 2007 and a Rapporteur (Dr.
De arbitrageprocedure werd besproken door het CHMP op de plenaire zitting in september 2007 en er werden een rapporteur (Dr.
Karl Broich) and Co-Rapporteur (Dr.
Karl Broich) en corapporteur (Dr.
Matthew Thatcher) were appointed.
Matthew Thatcher) benoemd.
The referral procedure was initiated on 20 September 2007 with the adoption of a CHMP list of questions that were to be addressed by the marketing authorisation holders (MAHs).
De verwijzingsprocedure werd ingeleid op 20 september 2007 met de aanvaarding van een CHMP- vragenlijst, die werd beantwoord door de houders van de handelsvergunning.
During the February 2008 plenary meeting Dr.
Tijdens de plenaire zitting in februari 2008 werd Dr.
Rafe Survana was appointed Co-Rapporteur, replacing Dr.
Rafe Survana aangesteld als corapporteur, in de plaats van Dr.
Written explanations were provided by the MAHs on 14 December 2008, 5 May 2008, 12 June 2008 and 20 June 2008.
De vergunninghouders verstrekten een schriftelijke toelichting op 14 december 2007, 5 mei 2008, 12 juni 2008 en 20 juni 2008.
The CHMP concluded that the data confirmed the known renovascular safety profile of etoricoxib (hypertension, oedema and congestive heart failure).
Het CHMP concludeerde dat de gegevens het bekende renovasculaire veiligheidsprofiel van etoricoxib (hypertensie, oedeem en congestief hartfalen) bevestigden.
The data further confirmed a similar CV thrombotic risk like diclofenac and some degree of upper gastrointestinal (GI) safety advantage over naproxen and diclofenac (though no particular lower GI safety advantage).
Uit de gegevens bleek verder dat het CV trombotisch risico van etoricoxib vergelijkbaar was met dat van diclofenac; etoricoxib bleek daarnaast enig voordeel te bieden inzake de veiligheid van de bovenste gastro-intestinale organen (GI) ten opzichte van naproxen en diclofenac (echter geen specifiek, onderste GI veiligheidsvoordeel).
There was little direct comparative safety data for individual non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) other than diclofenac and naproxen.
Er waren slechts weinig directe, vergelijkbare veiligheidsgegevens beschikbaar voor afzonderlijke niet- steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) buiten diclofenac en naproxen.
It was therefore difficult to determine risks for etoricoxib compared with ibuprofen, ketoprofen or other less-commonly used NSAIDs.
Daarom was
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. within 2 weeks of treatment initiation.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. het moeilijk om de risico's voor etoricoxib te bepalen in vergelijking met ibuprofen, ketoprofen of andere, minder vaak gebruikte NSAID's.
Healthcare professionals were to be reminded of these measures through a communication letter (Dear Healthcare Professional Letter).
Gezondheidswerkers dienen schriftelijk te worden herinnerd aan deze maatregelen (Dear Healthcare Professional Letter).
Data from clinical studies showed clinically meaningful treatment effect for the 90mg etoricoxib once daily dose for AS indication; however, some data are available to indicate that lower doses might also show effect.
Sommige resultaten lijken echter aan te geven dat ook lagere doses effect zouden kunnen hebben.
The CHMP therefore recommended that dose finding studies should be explored to conclude if treatment with 60mg once daily would also be adequate for some patients.
Daarom adviseerde het CHMP dat dosisbepalingsstudies zouden moeten worden overwogen om na te gaan of een dosis van 60 mg eenmaal daags voor sommige patiënten eveneens geschikt zou kunnen zijn.
Based on the review of the available data, the CHMP considered that the benefits of etoricoxib outweigh the risks in the treatment of ankylosing spondylitis.
Op basis van een herziening van de beschikbare gegevens besloot het CHMP dat de voordelen van etoricoxib opwegen tegen de risico's in de behandeling van spondylitis ankylopoietica.
On 26 June 2008, the CHMP, having considered the data provided by the MAHs, recommended the granting of the variation to the marketing authorisations.
Op 26 juni 2008 adviseerde het CHMP, op basis van de gegevens verstrekt door de vergunninghouders, de toekenning van de wijziging van de handelsvergunningen.
The list of product names concerned is given in Annex I.
De lijst van de desbetreffende handelsnamen is in bijlage I te vinden.
The scientific conclusions are provided in Annex II, the amended product information in Annex III and the conditions of the marketing authorisation in Annex IV.
De wetenschappelijke conclusies zijn uiteengezet in bijlage II, de gewijzigde productinformatie in bijlage III en de voorwaarden voor de vergunning voor in de handel brengen in bijlage IV.
The final opinion was converted into a decision by the European Commission on 9 September 2008.
Het definitieve advies werd op 9 september 2008 omgezet in een besluit van de Europese Commissie.
∗ Notes: the information given in this document and its annexes reflects only the CHMP opinion dated 26 June 2008.
26 juni 2008 weer.
The Member States’ competent authorities will continue to keep the product under regular review.
De bevoegde instanties in de lidstaten zullen het geneesmiddel regelmatig aan nieuw onderzoek onderwerpen.
1 Member State Austria Austria Austria Austria Belgium Belgium Belgium Belgium Denmark Denmark Denmark Denmark Finland Finland Finland Finland Germany Germany Germany Germany Greece Greece
1 Lidstaat
Marketing Authorisation Holder Pfizer Corporation Austria Ges. m. b. H.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Pfizer Corporation Austria Ges. m. b. H.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Pfizer S. A.
Pfizer S.A.
Pfizer ApS Pfizer ApS Pfizer ApS Pfizer ApS Pfizer Oy Pfizer Oy Pfizer Oy Pfizer Oy PARKE-DAVIS GmbH PARKE-DAVIS GmbH PARKE-DAVIS GmbH PARKE-DAVIS GmbH Pfizer Hellas AE Pfizer Hellas AE
Pfizer ApS Pfizer ApS Pfizer ApS Pfizer ApS Pfizer Oy Pfizer Oy Pfizer Oy Pfizer Oy PARKE-DAVIS GmbH PARKE-DAVIS GmbH PARKE-DAVIS GmbH PARKE-DAVIS GmbH
Invented name Sortis Sortis Sortis Sortis Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Zarator Zarator Zarator Zarator Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Sortis Sortis Sortis Sortis Lipitor Lipitor
Sortis Sortis Sortis Sortis Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Zarator Zarator Zarator Zarator Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Sortis Sortis Sortis Sortis
Strength 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg
10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg
Pharmaceutical form Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet
filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet
Route of administration Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik
2 Member State Greece Greece Italy Italy Italy Italy Luxembourg Luxembourg Luxembourg Luxembourg Netherlands Netherlands Netherlands Netherlands Portugal Portugal Portugal Portugal Spain Spain Spain Spain
Griekenland Griekenland Griekenland Griekenland Italië Italië Italië Italië Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Nederland Nederland Nederland Nederland Portugal Portugal Portugal Portugal
Marketing Authorisation Holder Pfizer Hellas AE Pfizer Hellas AE PARKE-DAVIS SpA PARKE-DAVIS SpA PARKE-DAVIS SpA PARKE-DAVIS SpA Pfizer S. A.
Pfizer Hellas AE Pfizer Hellas AE Pfizer Hellas AE Pfizer Hellas AE PARKE-DAVIS SpA PARKE-DAVIS SpA PARKE-DAVIS SpA PARKE-DAVIS SpA Pfizer S.A.
PARKE-DAVIS, S. L.
Pfizer bv Pfizer bv Pfizer bv Pfizer bv Laboratórios Pfizer, Lda Laboratórios Pfizer, Lda Laboratórios Pfizer, Lda Laboratórios Pfizer, Lda
Invented name Lipitor Lipitor Xarator Xarator Xarator Xarator Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Zarator Zarator Zarator Zarator Zarator Zarator Zarator Zarator
Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Xarator Xarator Xarator Xarator Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor Zarator Zarator Zarator Zarator
Strength 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg
10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg
3 Member State Sweden Sweden Sweden Sweden
3 Lidstaat
Invented name Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor
Zarator Zarator Zarator Zarator Lipitor Lipitor Lipitor Lipitor
Strength 10mg 20mg 40mg 80mg
10mg 20mg 40mg 80mg 10mg 20mg 40mg 80mg
Pharmaceutical form Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet
filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet filmomhulde tablet
Route of administration Oral use Oral use Oral use Oral use
oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik oraal gebruik
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN OPGESTELD DOOR HET EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ATORVASTATIN (Sortis and associated names - see Annex I)
ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN ATORVASTATINE (Sortis en aanverwante namen – zie bijlage I)
Sortis and associated names contain atorvastatin, a well-known HMG-CoA reductase inhibitor (statin), registered in the EU since 1996 through Mutual Recognition Procedure and national procedures.
Sortis en aanverwante namen bevatten atorvastatine, een bekende HMG-CoA-reductaseremmer (statine) die sinds 1996 in de EU is geregistreerd via de procedure voor wederzijdse erkenning en nationale procedures.
The currently approved indications for atorvastatin are:
De volgende indicaties zijn thans goedgekeurd voor atorvastatine:
- as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein
- als aanvulling op dieet ter verlaging van verhoogd totaal cholesterol, LDL-cholesterol,
B, and tryglicerides in patients with primary hypercholesterolemia including familial hypercholesterolemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
apolipoproteïne B en triglyceriden bij patiënten met primaire hypercholesterolemie waaronder familiaire hypercholesterolemie (heterozygote variant) of gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie (overeenkomend met types IIa en IIb van de Fredrickson-classificatie), als de reactie op dieet en andere niet-farmacologische maatregelen niet voldoende is;
- to reduce total-C and LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolemia an
- ter verlaging van totaal cholesterol en LDL-cholesterol bij patiënten met homozygote familiaire
adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
hypercholesterolemie, als aanvulling op andere lipideverlagende behandelingen (b.v.
LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.
LDL- aferese) of als zulke behandelingen niet beschikbaar zijn.
Background information on the type II variation through the MRP In the initial type II variation dossier submitted by MRP, the Applicant claimed the following indication: “ Prevention of cardiovascular events in patients with multiple risk factors (e. g. type 2 diabetics with one risk factor and hypertensive patients with 3 risk factors) with normal or elevated cholesterol levels but without clinically evident coronary heart disease (CHD )”.
Achtergrondinformatie over de type II-wijziging volgens de procedure voor wederzijdse erkenning In het oorspronkelijke dossier voor de type II-wijziging, ingediend volgens de procedure voor wederzijdse erkenning, claimde de aanvrager de volgende indicatie: “ Preventie van cardiovasculaire accidenten bij patiënten met meerdere risicofactoren (b.v. type 2- diabetici met één risicofactor en hypertensieve patiënten met 3 risicofactoren), die een normaal of verhoogd cholesterolgehalte hebben, maar geen klinisch evidente coronaire hartziekte (CHZ )”.
This wording was based on the results of 2 randomised controlled trials performed with atorvastatin 10 mg for the primary prevention of cardiovascular disease (CVD).
Deze formulering was gebaseerd op de resultaten van 2 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, uitgevoerd met atorvastatine 10 mg voor de primaire preventie van cardiovasculaire ziekten (CVZ).
The ASCOT-LLA study was carried out in 10,000 patients (40-79 years of age) with normal to mildly elevated cholesterol levels, no previous MI or treatment for angina but with hypertension and at least 3 other CV risk factors, to assess the effect of atorvastatin on fatal and non-fatal CHD.
De ASCOT-LLA-studie werd uitgevoerd bij 10.000 patiënten (40-79 jaar) met een normaal tot licht verhoogd cholesterolgehalte, zonder eerder MI of eerdere anginabehandeling, maar met hypertensie en ten minste 3 andere cardiovasculaire risicofactoren, om het effect van atorvastatine op fatale en niet- fatale CHZ te beoordelen.
Atorvastatin significantly reduced the frequency of coronary and CV events, strokes and revascularisation procedures in the entire study cohort.
Atorvastatine verlaagde in significante mate de frequentie van coronaire en cardiovasculaire accidenten, beroerten en revascularisatieprocedures in de gehele studiecohort.
However, in the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of atorvastatin was seen in males but could not be established in females, and overall mortality and CV mortality were numerically higher (not significant) in the female patients.
Uit de subgroepanalyses naar geslacht (81% mannen, 19% vrouwen) bleek echter dat atorvastatine een gunstig effect had bij de mannen, maar niet bij de vrouwen, en dat de algemene en de cardiovasculaire mortaliteit numeriek hoger (niet significant) waren bij de vrouwelijke patiënten.
The CARDS study was conducted in 2,838 patients (40-75 years of age) with normal to mildly elevated cholesterol levels, with type 2 diabetes and 1 additional CV risk factor, and without clinically evident CHD.
De CARDS-studie werd uitgevoerd bij 2.838 patiënten (40-75 jaar) met een normaal tot licht verhoogd cholesterolgehalte, met type 2-diabetes en 1 bijkomende cardiovasculaire risicofactor, en zonder klinisch evidente CHZ.
Atorvastatin significantly reduced the frequency of major CV events, the frequency of fatal, non-fatal AMI and silent MI and the frequency of strokes.
Atorvastatine verlaagde in significante mate de frequentie van ernstige cardiovasculaire accidenten, de frequentie van fataal en niet-fataal acuut en stil myocardinfarct en de frequentie van beroerten.
In the Final Assessment report (1 November 2005) the Reference Member State proposed, and the MAH agreed to, the following indication: “ Prevention of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and one additional risk factor with normal to mildly elevated cholesterol level without clinically evident coronary heart disease”.
In het definitieve beoordelingsrapport (1 november 2005) werd de volgende indicatie voorgesteld door de rapporterende lidstaat, met instemming van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen: “ Preventie van cardiovasculaire accidenten bij patiënten met type 2-diabetes en één bijkomende risicofactor, die een normaal tot licht verhoogd cholesterolgehalte hebben, maar geen klinisch evidente coronaire hartziekte”.
thus restricting the indication to the population included in the CARDs trial and relegating the results of the ASCOT-LLA trial to a description in section 5.1. of the SPC, based on the lack of demonstrated efficacy in the female subgroup.
Aldus werd de indicatie beperkt tot de populatie van de CARDS-studie en werden de resultaten van het ASCOT-LLA-onderzoek verwezen naar een beschrijving in rubriek 5.1. van de samenvatting van de productkenmerken, wegens de niet-aangetoonde werkzaamheid bij de vrouwelijke subgroep.
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between Member States regarding the wording of the proposed indication that adequately reflects the data of the ASCOT-LLA and CARDS studies, effectively excluding treatment in non-diabetics, and an official referral for arbitration was notified by Spain to the CHMP on 1 December 2005.
Aan het eind van de procedure voor wederzijdse erkenning waren de lidstaten het er niet over eens welke indicatieformulering de gegevens van de ASCOT-LLA-studie en de CARDS-studie het beste weergaf en een behandeling bij niet-diabetici daadwerkelijk uitsloot, en op 1 december 2005 stelde
At the December plenary meeting, the CHMP adopted a LoQ centred on the following points:
Op de plenaire vergadering van december stelde het CHMP een lijst van te behandelen kwesties vast die gericht was op de volgende punten:
How to adequately reflect in the SPC the lack of a significant effect in favour of atorvastatin for the composite primary endpoint and several secondary endpoints in the female subgroup.
Hoe het ontbreken van een significant gunstig effect van atorvastatine voor het samengestelde gunstige eindpunt en verscheidene secundaire eindpunten in de vrouwelijke subgroep het beste kan worden weergegeven in de samenvatting van de productkenmerken.
Whether to exclude the target population of the ASCOT-LLA study from the proposed 6 indication, thus precluding the treatment of non-diabetic patients at high cardiovascular risk.
Of de doelpopulatie van de ASCOT-LLA-studie moet worden uitgesloten van de voorgestelde indicatie, zodat de behandeling van niet-diabetici met een hoog cardiovasculair risico wordt uitgesloten.
Whether the cardioprotective effect of atorvastatin is higher when used in combination with particular antihipertensive therapy(ies) and whether this should be reflected in the SPC.
Of het cardioprotectief effect van atorvastatine groter is wanneer het gebruikt wordt in combinatie met (een) bepaalde antihypertensieve behandeling(en), en of dit moet worden vermeld in de samenvatting van de productkenmerken.
To what extent the claimed therapeutic indication could be applied to atorvastatin doses other than the one tested in the CARDS and ASCOT-LLA trials.
In welke mate de geclaimde therapeutische indicatie zou kunnen worden toegepast op andere doses atorvastatine dan deze die getest zijn in het CARDS-onderzoek en het ASCOT-LLA- onderzoek.
An overview of the approved indications for atorvastatin based on the ASCOT-LLA and CARDS studies across the EU.
Een overzicht van de in de EU goedgekeurde indicaties voor atorvastatine, gebaseerd op de ASCOT-LLA-studie en de CARDS-studie.
Evaluation of Clinical Efficacy
Beoordeling van de klinische werkzaamheid
The main issue discussed by the CHMP has been the results of the ASCOT-LLA trial, most importantly the lack of established benefit and adverse mortality trends in the female subgroup and, secondly, the impact of the observed interaction between the antihypertensive amlodipine and atorvastatin on the main trial outcomes for certain subgroups.
Het belangrijkste punt dat door het CHMP werd besproken, waren de resultaten van het ASCOT-LLA- onderzoek: in de eerste plaats het ontbreken van een vastgesteld gunstig effect en de ongunstige mortaliteitstrends in de vrouwelijke subgroep, en in de tweede plaats het effect van de waargenomen interactie tussen het antihypertensieve amlodipine en atorvastatine op de belangrijkste resultaten van het onderzoek voor bepaalde subgroepen.
Atorvastatin significantly reduced the frequency of coronary and CV events, strokes and revascularisation procedures in the entire study cohort, but a beneficial effect in the female subgroup could not be established, and overall mortality and CV mortality were numerically higher (not significant) in female patients.
Atorvastatine verlaagde in significante mate de frequentie van coronaire en cardiovasculaire accidenten, beroerten en revascularisatieprocedures in de gehele studiecohort, maar er kon geen gunstig effect worden vastgesteld bij de vrouwelijke subgroep, en de algemene en de cardiovasculaire mortaliteit waren numeriek hoger (niet significant) bij de vrouwelijke patiënten.
In order to put the results from ASCOT-LLA into a wider perspective and to further support the safety and benefit of atorvastatin in the primary prevention of CV events, regardless of gender, the Applicant has provided i) a brief review of data with respect to gender from other statin clinical trials, ii) the current position of scientific societies on the recommended management of CVD in women, iii) key results by gender for ASCOT-LLA and CARDS, highlighting similarities between the studies, and iv) reference to current regulatory guidance and scientific limitations in interpreting results from subgroup analyses.
Teneinde de resultaten van ASCOT-LLA in een ruimer perspectief te plaatsen en de veiligheid en het gunstig effect van atorvastatine bij de primaire preventie van cardiovasculaire accidenten, ongeacht het geslacht, verder te onderbouwen, heeft de aanvrager de volgende informatie verstrekt: i) een kort overzicht van gegevens betreffende het geslacht uit andere klinische onderzoeken met statine, ii) het huidige standpunt van wetenschappelijke verenigingen inzake de aangewezen behandeling van CVZ bij vrouwen, iii) kernresultaten naar geslacht voor ASCOT-LLA en CARDS, met benadrukking van de gelijkenissen tussen de studies, en iv) verwijzing naar geldende richtsnoeren en wetenschappelijke beperkingen inzake het interpreteren van de resultaten van subgroepanalyses.
The Applicant has presented arguments for the view that the results for women in ASCOT-LLA based on subgroup analyses are most likely chance findings and are not considered scientifically robust enough to form the basis for regulatory actions.
De aanvrager heeft argumenten voorgelegd voor de opvatting dat de op subgroepanalyses gebaseerde resultaten voor de vrouwen in ASCOT-LLA hoogstwaarschijnlijk toevallige bevindingen zijn en wetenschappelijk niet voldoende solide worden geacht om een basis te vormen voor regelgevende maatregelen.
Moreover, the Applicant has provided an adequate and objective justification against a restriction to exclude women from the proposed indication given the current knowledge regarding the beneficial effects of statin treatment overall and also in women, including trial results, guidelines and international recommendations.
Bovendien heeft de aanvrager een passende en objectieve verantwoording verstrekt tegen een beperking die vrouwen uitsluit van de voorgestelde indicatie, gelet op de huidige kennis van de gunstige effecten van een behandeling met statine in het algemeen en ook bij vrouwen; deze verantwoording omvatte onderzoeksresultaten, richtlijnen en internationale aanbevelingen.
The main concern relates to the “ risk of CVD”.
Het belangrijkste bezwaar betreft het “ risico op CVZ”.
It is obvious that the age-adjusted absolute benefit of primary CVD prevention is much lower in women than in men, as women have a lower CVD risk at the same age.
Het voor de leeftijd gecorrigeerde absolute gunstige effect van primaire preventie van CVZ is kennelijk veel lager bij vrouwen dan bij mannen, vermits vrouwen op dezelfde leeftijd een lager risico op CVZ lopen.
In order to get the same absolute efficacy of atorvastatin in both sexes, it is therefore necessary to treat women who have the same absolute risk as men, i. e. women with more additional risk factors, such as higher age, menopause, etc.
Opdat bijgevolg atorvastatine dezelfde absolute werkzaamheid heeft bij beide geslachten, moeten vrouwen worden behandeld die hetzelfde absolute risico hebben als mannen, d.w.z. vrouwen met meer bijkomende risicofactoren,
The physician should bear in mind that the decision to treat women should be based not only on clinical treatment guidelines but also on the determination of the absolute CV risk taking into account gender, age, smoking, blood pressure, cholesterol, etc (e. g. using Score and Framingham).
De arts dient in gedachten te houden dat de beslissing om vrouwen te behandelen niet alleen gebaseerd mag zijn op klinische behandelingsrichtlijnen, maar ook op een bepaling van het absolute risico op CVZ, rekening houdend met geslacht, leeftijd, roken, bloeddruk, cholesterol, enz.
Therefore, the CHMP agrees that excluding females from the indication would deprive an important sub-group of the population of atorvastatin treatment if their CV risk warrants this treatment, and believes the above findings in the female subgroup of ASCOT- LLA should be reflected in section 5.1 of the SPC.
Daarom beaamt het CHMP dat, als vrouwen worden uitgesloten van de indicatie, een belangrijke subgroep van de bevolking verstoken blijft van een behandeling met atorvastatine, ook al rechtvaardigt hun risico op CVZ deze behandeling, en het meent dan ook dat de bovenstaande bevindingen bij de vrouwelijke subgroep van ASCOT-LLA moeten worden vermeld in rubriek 5.1 van de samenvatting van de productkenmerken.
Regarding the interaction observed between atorvastatin and amlodipine, the body of data assessed indicates that this interaction is of questionable clinical relevance, if it exists at all, and does not warrant regulatory action dictating the prescription of the product.
Wat de waargenomen interactie tussen atorvastatine en amlodipine betreft, blijkt uit de beoordeelde gegevens dat de klinische relevantie van deze interactie, als ze al bestaat, aanvechtbaar is en geen regelgeving verantwoordt die het voorschrijven van het geneesmiddel oplegt.
Nonetheless, the CHMP thought it relevant to reflect this finding and include following factual statement in the pragraph summarising the results of ASCOT-LLA under section 5.1 of the SPC.
Toch achtte het CHMP het relevant om deze bevinding te vermelden en de volgende feitelijke verklaring op te nemen in de paragraaf waarin de resultaten van ASCOT-LLA worden samengevat, onder rubriek 5.1 van de samenvatting van de productkenmerken.
A point of minor discussion was the applicability of the trial results to other strengths of atorvastatin.
Er was een lichte discussie over de toepasselijkheid van de onderzoeksresultaten op andere sterkten van atorvastatine.
The appropriate place for dose
Het CHMP beaamt dat er geen reden is om te geloven dat hogere doses minder effect zouden hebben dan de 10 mg-dosis in de goedgekeurde indicatie, ongeacht de beoogde individuele cholesterolgehalten en het mogelijk verschillend veiligheidsprofiel van hogere doseringen.
7 recommendations is section 4.2 of the SPC, not section 4.1, and adequate dosing recommendations have been added.
De geschikte plaats voor dosisaanbevelingen is rubriek 4.2 van de samenvatting van de productkenmerken, niet rubriek 4.1, en er zijn passende doseringsaanbevelingen toegevoegd.
Finally, there has been much discussion regarding the wording of the indication that best reflects the results of the of the assessed trials.
Tot slot was er veel discussie over de indicatieformulering die de resultaten van de beoordeelde onderzoeken het beste weergeeft.
Despite agreeing to the Applicant’ s request not to exclude females and non-diabetics from the indication, the CHMP regards the claimed indication, which mirrors the ASCOT-LLA and CARDS patient populations, to be too broad.
Hoewel het CHMP instemt met het verzoek van de aanvrager om vrouwen en niet-diabetici niet uit te sluiten van de indicatie, meent het dat de geclaimde indicatie, die de patiëntenpopulaties van ASCOT-LLA en CARDS weerspiegelt, te ruim is.
Indeed, many of the patients were at low risk, particularly the females in ASCOT-LLA.
Veel patiënten waren immers patiënten met een laag risico, inzonderheid de vrouwen in ASCOT-LLA.
The trial results show that for some low risk subgroups included in the studies, corresponding to large populations, treatment is probably not justified with current knowledge, and approving such an indication would result in the treatment of many patients that have no benefit from lipid lowering therapy.
Uit de onderzoeksresultaten blijkt dat voor sommige in de studies betrokken subgroepen met een laag risico, die overeenkomen met grote populaties, een behandeling wellicht niet gerechtvaardigd is op basis van de huidige kennis; het goedkeuren van een dergelijke indicatie zou ertoe leiden dat veel patiënten worden behandeld die geen voordeel hebben bij een lipideverlagende therapie.
Therefore, the CHMP favours restricting the indication to patients who have a high risk for a first cardiovascular event, thus forcing the prescriber to perform an individual risk assessment rather than following an algorithm for decision on treatment.
Daarom pleit het CHMP ervoor dat de indicatie wordt beperkt tot patiënten met een hoog risico op een eerste cardiovasculair accident, zodat de voorschrijver wordt gedwongen om een individuele risicobeoordeling te maken in plaats van een algoritme te volgen om over de behandeling te beslissen.
In the light of the above the CHMP concludes that the indication for atorvastatin “ Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event, as an adjunct to correction of other risk factors .” adequately reflects the available data.
In het licht van het bovenstaande concludeert het CHMP dat de indicatie voor atorvastatine “ Preventie van cardiovasculaire accidenten bij patiënten die geacht worden een hoog risico op een eerste cardiovasculair accident te lopen, als aanvulling op correctie van andere risicofactoren” de beschikbare gegevens voldoende weergeeft.
Overall conclusion on benefit/ risk
Algemene conclusie betreffende baten/risico
At its meeting of 20-23 March 2006, the CHMP considered the data on efficacy presented by the MAHs and concluded that it had been shown that atorvastatin, as an adjunct to correction of other risk factors, was effective in the prevention of CV events in patients estimated to have a high risk for a first CV event.
Op zijn vergadering van 20-23 maart 2006 heeft het CHMP de door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen voorgelegde werkzaamheidsgegevens bestudeerd en geconcludeerd dat deze aantoonden dat atorvastatine, als aanvulling op correctie van andere risicofactoren, daadwerkelijk leiden tot de preventie van cardiovasculaire accidenten bij patiënten die geacht worden een hoog risico te lopen op een eerste cardiovasculair accident.
The CHMP recommended the granting of the type II variation to extend the indication.
Het CHMP heeft geadviseerd de type II-wijziging ter uitbreiding van de indicatie goed te keuren.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
DENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
Whereas, • the CHMP considered the referral made under article 6.12 of Commission Regulation (EC) No 1084/ 2003, for atorvastatin (Sortis and associated names - see Annex I), • The MAH has implemented the text proposed by the CHMP in the SPC:
1084/2003 van de Commissie voor atorvastatine (Sortis en aanverwante namen – zie bijlage I) heeft bestudeerd; • de houder van de vergunning voor het in de handel brengen de door het CHMP voorgestelde tekst heeft opgenomen in de samenvatting van de productkenmerken:
- It is proposed to add the following indication in section 4.1:
- Er wordt voorgesteld om de volgende indicatie toe te voegen in rubriek 4.1:
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Preventie van cardiovasculaire accidenten bij patiënten die geacht worden een hoog risico op een eerste cardiovasculair accident te lopen (zie rubriek 5.1), als aanvulling op correctie van andere risicofactoren.
The posology in Section 4.2 has been revised as follows:
- De dosering in rubriek 4.2 is als volgt herzien:
In the primary prevention trials the dose was 10 mg/ day.
In de primaire-preventieonderzoeken bedroeg de dosis 10 mg/dag.
Higher dosages may be necessary in order to attain (LDL-)cholesterol levels according to current guidelines.
Hogere doseringen kunnen nodig zijn om (LDL-)cholesterolgehalten overeenkomstig de geldende richtlijnen te bereiken.
-
- In rubriek 5.1 zijn de resultaten van het ASCOT-LLA-onderzoek en het CARDS-onderzoek
Section 5.1 has been updated to include the results of the ASCOT-LLA and CARDS trials as follows:
als volgt opgenomen:
Prevention of Cardiovascular Disease The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Preventie van cardiovasculaire ziekte Het effect van atorvastatine op fatale en niet-fatale coronaire hartziekten werd beoordeeld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, de Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Patients were hypertensive, 40-79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
De patiënten waren hypertensief, 40-79 jaar oud, hadden eerder geen myocardinfarct of anginabehandeling gehad, en hadden een TC-gehalte ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).
All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age ≥ 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first- degree relative, TC: HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/ albuminuria.
Alle patiënten hadden ten minste 3 van de vooraf vastgestelde cardiovasculaire risicofactoren: mannelijk geslacht, leeftijd ≥ 55 jaar, roken, diabetes, voorgeschiedenis van CHZ bij een eerstegraadsverwant, TC:HDL-C > 6, perifere vasculaire aandoening, linkerventrikelhypertrofie, eerder cerebrovasculair accident, specifieke ECG-afwijking, proteïnurie/albuminurie.
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
Niet alle betrokken patiënten werden geacht een hoog risico op een eerste cardiovasculair accident te lopen.
8 Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5168) or placebo (n=5137).
De patiënten werden behandeld met een antihypertensieve therapie (gebaseerd op amlodipine of atenolol), en atorvastatine 10 mg/dag (n=5168) of een placebo (n=5137).
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
Atorvastatine bewerkstelligde de volgende absolute en relatieve risicoreducties:
Relative
Relatieve
No. of
Aantal
Risk
risico-
Events
accidenten
Reduction
reductie
(Sortis vs
(Sortis t.o.
Reduction1
reductie1
Event
Accident
Placebo)
placebo)
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events
niet-fataal MI cardiovasculaire
100 vs.
100 t.o.
0.0005
0,0005
and revascularization procedures Total coronary events 1
en
20% 29%
20%
389 vs.
389 t.o.
483 178 vs 247
483
1.9% 1.4%
0,0008
0.0008 0.0006
247
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.
1 Gebaseerd op het verschil in bruto-incidentie gedurende een gemiddelde follow-upperiode van 3,3 jaar.
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
CHZ = coronaire hartziekte; MI = myocardinfarct.
Total mortality and cardiovascular mortality were not significantly reduced (185 vs.
De totale en de cardiovasculaire mortaliteit verminderden niet significant (185 t.o.
212 events, p=0.17 and 74 vs.
212 accidenten, p=0,17 en 74 t.o.
82 events, p=0.51).
82 accidenten, p=0,51).
In the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of atorvastatin was seen in males but could not be established in females possibly due to the low event rate in the female subgroup.
In de subgroepanalyses naar geslacht (81% mannen, 19% vrouwen) werd een gunstig effect van atorvastatine vastgesteld bij de mannen, maar niet bij de vrouwen, wellicht wegens de lage incidentie in de vrouwelijke subgroep.
Overall and cardiovascular mortality were numerically higher in the female patients (38 vs.
De algemene en de cardiovasculaire mortaliteit waren numeriek hoger bij de vrouwelijke patiënten (38 t.o.
30 and 17 vs.
30 en 17 t.o.
12), but this was not statistically significant.
12), maar dit was statistisch niet significant.
There was significant treatment interaction by antihypertensive baseline therapy.
Er 9 was een significante behandelingsinteractie door de antihypertensieve aanvangstherapie.
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipin (HR 0.47 (0.32-0.69)p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p= 0.287).
Het primaire eindpunt (fatale CHZ plus niet-fataal MI) werd significant verlaagd door atorvastatine bij de patiënten die werden behandeld met amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), maar niet bij diegenen die werden behandeld met atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial, the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
Het effect van atorvastatine op fatale en niet-fatale cardiovasculaire ziekten werd ook beoordeeld in een over meerdere centra gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, de Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), bij patiënten met een type 2-diabetes, 40-75 jaar oud, zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte en met LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) en TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).
All patients had at least 1 of the following risk factors: hypertension, current smoking, retinopathy, microalbuminuria or macroalbuminuria. Patients were treated with either atorvastatin 10 mg daily (n=1428) or placebo (n=1410) for a median follow-up of 3.9 years.
De patiënten werden behandeld met atorvastatine 10 mg/dag (n=1428) of een placebo (n=1410) gedurende een gemiddelde follow-upperiode van 3,9 jaar.
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin were as follows:
Atorvastatine bewerkstelligde de volgende absolute en relatieve risicoreducties:
Event Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA,
Accident Belangrijke cardiovasculaire accidenten (fataal en niet-fataal AMI, stil MI, dood door acute CHZ, instabiele angina,
revascularisation, stroke) MI (fatal and non-fatal AMI, silent MI) Strokes (Fatal and non-fatal) 1
CABG, PTCA, revascularisatie, beroerte) MI (fataal en niet-fataal AMI, stil MI) Beroerten (fataal en niet-fataal) 1
37% 42% 48%
37% 42% 48%
83 vs.
83 t.o.
127 38 vs 64 21 vs.
64 21 t.o.
3.2% 1.9% 1.3%
3,2% 1,9% 1,3%
0.0010 0.0070 0.0163
0,0010 0,0070 0,0163
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
Gebaseerd op het verschil in bruto-incidentie gedurende een gemiddelde follow-upperiode van 3,9 jaar.
AMI = acute myocardial infarction; CABG = coronary artery bypass graft; CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty.
AMI = acuut myocardinfarct; CABG = coronary artery bypass graft (coronaire bypassoperatie); CHZ = coronaire hartziekte; MI = myocardinfarct; PTCA = percutane transluminale coronaire angioplastiek.
9 There was no evidence of a difference in the treatment effect by patient’ s gender, age, or baseline LDL-C level.
Er werd geen verschil vastgesteld in het effect van de behandeling naar gelang van het geslacht of de leeftijd van de patiënt, of het LDL-C-gehalte bij aanvang van het onderzoek.
A favourable trend was observed regarding the mortality rate (82 deaths in the placebo group vs.
Er werd wel een gunstige trend vastgesteld met betrekking tot de mortaliteit (82 sterfgevallen in de placebogroep t.o.
61 deaths in the atorvastatin group, p=0.0592).
61 sterfgevallen in de atorvastatinegroep, p=0,0592).
A relative risk reduction in death of 27% (82 deaths in the placebo group compared to 61 deaths in the atorvastatin group) was observed with a borderline statistical significance (p=0.0592).
Een relatieve reductie van het sterfterisico van 27% (82 sterfgevallen in de placebogroep vergeleken met 61 sterfgevallen in de atorvastatinegroep) werd waargenomen met een statistische randsignificantie (p=0,0592).
• no untoward safety findings related to the extension of the indication have been identified.
• er geen ongunstige veiligheidsbevindingen met betrekking tot de uitbreiding van de indicatie werden vastgesteld;
• the CHMP, as a consequence, considered the benefit/ risk balance for the above-mentioned extension of indication to be favourable,
• het CHMP dientengevolge de baten/risicoverhouding voor de bovenvermelde uitbreiding van de indicatie als gunstig beoordeelde,
The CHMP has recommended the granting of the variation of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and Package Leaflet are set out in Annex III for atorvastatin (Sortis and related names - see Annex I).
heeft het CHMP geadviseerd de wijziging van de vergunningen voor het in de handel brengen, waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter in bijlage III zijn uiteengezet voor atorvastatine (Sortis en aanverwante namen – zie bijlage I), goed te keuren.
11 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
11 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures] {PRODUCT NAME} 10 mg film-coated tablet
{PRODUCTNAAM} 10, filmomhulde tabletten 10 mg
Each film-coated tablet contains 10 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg atorvastatine (als atorvastatine calcium (trihydraat)).
Each {PRODUCT NAME} 10 mg film-coated tablet contains 32.80 mg lactose monohydrate.
Elke {PRODUCTNAAM} 10 mg filmomhulde tablet bevat 32,80 mg lactose monohydraat.
Film-coated tablet White elliptical, film-coated tablets debossed "10" on one side and "PD 155" on the other.
Filmomhulde tabletten Witte, ovale, filmomhulde tabletten met aan de ene zijde de opdruk ‘ 10’ en aan de andere zijde ‘ PD155’.
{PRODUCT NAME} is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, and triglycerides in patients with primary hypercholesterolaemia including familial hypercholesterolaemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (Corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
{PRODUCTNAAM} is geïndiceerd als adjuvans bij dieet ter verlaging van verhoogd totaal cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne B en triglyceriden bij patiënten met primaire hypercho- lesterolemie waaronder familiaire hypercholesterolemie (heterozygote variant) of gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie (overeenkomend met types IIa en IIb van de Fredrickson classificatie), als de reactie op dieet en andere maatregelen niet voldoende is.
LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.
{PRODUCTNAAM} is ook geïndiceerd voor de verlaging van totaal-C en LDL-C bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie, als adjuvans bij andere lipiden-verlagende behandelingen (zoals LDL-aferese) of indien dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.
Prevention of cardiovascular disease
Preventie van hart- en vaataandoeningen
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Preventie van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten, waarvan verwacht wordt dat ze een hoge kans op een eerste cardiovasculaire gebeurtenis hebben (zie rubriek 5.1), als aanvulling op correctie van andere risicofactoren.
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving {PRODUCT NAME} and should continue on this diet during treatment with {PRODUCT NAME}.
Tijdens de behandeling met {PRODUCTNAAM} dient de patiënt dit dieet vol te houden.
Dosage should be individualized according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.
De dosering dient individueel te worden aangepast, op basis van uitgangs-LDL-cholesterolwaarden, de therapiedoelstelling en de reactie van de patiënt op {PRODUCTNAAM}.
The usual starting dose is 10 mg once a day.
13 De gebruikelijke aanvangsdosering bedraagt 10 mg éénmaal daags.
Adjustment of dosage should be made at intervals of 4 weeks or more.
Aanpassingen van de dosering dienen te geschieden met tussenpozen van tenminste 4 weken.
The maximum dose is 80 mg once a day.
De maximale dosering bedraagt 80 mg éénmaal daags.