qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Activelle low 0.5 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg/ 0.1 mg tablets + Norethisterone acetate 0.1 mg filmuhúðaðar töflur
Activelle Tablets Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik 0,5 mg + norethisteronacetaat 0,1 mg
Ireland
Italië
Activelle Tablets Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Activelle 0,5 mg/0,1 mg Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik compresse film-rivestite 0,5 mg + norethisteronacetaat 0,1 mg
Italy
Letland
Activelle 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg compresse film- + Norethisterone acetate 0.1 mg rivestite
Noviana 0,5 mg/0,1 mg Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik apvalkotā s tabletes 0,5 mg + norethisteronacetaat 0,1 mg
Latvia
Litouwen
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd
Noviana 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg apvalkotā s tabletes + Norethisterone acetate 0.1 mg
Activelle Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik 0,5 mg + norethisteronacetaat 0,1 mg
Applicant
Aanvrager Denemarken
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
sa Novo Nordisk Pharma
Luxembourg
Filmomhulde tabletten Oraal gebruik
Novo Nordisk Pharma N. V Riverside Business Park Boulevard International BE-1070 Brussels Belgium
Riverside Business Park Boulevard International BE-1070 Brussels België
Flemingweg 18 NL-2408 AV Alphen a/ d Rijn Netherlands
Novo Nordisk Flemingweg 18 NL-2408 AV Alphen a/d Rijn Nederland
Novo Nordisk A/ S
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Noviana 0,5 mg/ 0,1
Noviana 0,5 mg/0,1 mg tablett filmdrasjert
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use
Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik 0,5 mg + norethisteronacetaat 0,1 mg
Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
Novo Nordisk, A/S DNK Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd Denemarken
mg tablett filmdrasjert + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik 0,5 mg + norethisteronacetaat 0,1 mg
Portugal
Roemenië
Novo Nordisk, A/ S DNK Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd Denmark
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denemarken
Activelle Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik 0,5 mg + norethisteronacetaat 0,1 mg
Romania
Slowakije
Noviana comprimate Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use filmate + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik 0,5 mg + norethisteronacetaat 0,1 mg
Slovak Republic
Slovenië
Slovenia
Spanje
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg comprimidos
Activelle 0,5 mg / 0,1 mg Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik comprimidos recubiertos 0,5 mg + norethisteronacetaat de película 0,1 mg
Activelle Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Activelle Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik 0,5 mg + norethisteronacetaat 0,1 mg
Novo Nordisk Pharma Ltd Broadfield Park Brighton Road UK- RH11 9RT Crawley West Sussex United Kingdom
Novo Nordisk Pharma Ltd Broadfield Park Brighton Road UK- RH11 9RT Crawley West Sussex Verenigd Koninkrijk
Noviana film-coated Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use tablets + Norethisterone acetate 0.1 mg
Noviana film-coated Estradiol (als hemihydraat) Filmomhulde tabletten Oraal gebruik tablets 0,5 mg + norethisteronacetaat 0,1 mg
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN, OPGESTELD DOOR HET EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ACTIVELLE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN ACTIVELLE EN AANVERWANTE NAMEN (ZIE BIJLAGE I)
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined hormone replacement therapy (HRT) product containing 0.5 mg estradiol (E2) and 0.1 mg norethisterone acetate (NETA).
Activelle 0,5 mg/0,1 mg is een continu gecombineerd hormonaal suppletiepreparaat (HST) dat 0,5 mg estradiol (E2) en 0,1 mg norethisteronacetaat (NETA) bevat.
It is intended for once daily administration to postmenopausal women with an intact uterus.
Het is bedoeld voor eenmaal daags gebruik door postmenopauzale vrouwen met een intacte uterus.
It is a lower strength with a lower oestrogen/ progestogen ratio than the currently approved Activelle, which contains 1 mg E2 and 0.5 mg NETA.
Het is minder sterk en heeft een lagere oestrogeen/progesteronverhouding dan het huidige, goedgekeurde Activelle dat 1 mg E2 en 0,5 mg NETA bevat.
The referral under article 29(4) of directive 2001/ 83/ EC was notified to the CHMP on March 3rd, 2008 as Germany and France did not consider the application acceptable.
De verwijzing krachtens artikel 29, lid 4, van richtlijn 2001/83/EG werd ingediend bij het CHMP op 3 maart 2008 omdat de aanvraag voor Duitsland en Frankrijk niet aanvaardbaar was.
Both considered the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg to be insufficiently demonstrated according to the CHMP guideline for HRT products (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev 1).
Beide landen waren van mening dat de veiligheid van Activelle 0,5 mg/0,1 mg voor het endometrium onvoldoende was aangetoond volgens de criteria van de CHMP-richtlijn voor HST-producten (EMEA/CHMP/021/97 herz.
A list of questions highlighting the issues to be discussed during this procedure was finalised on the 19th of March, 2008.
Een lijst met vragen waarin de discussiepunten voor deze procedure waren aangegeven, werd afgerond op 19 maart 2008.
The two issues discussed were as follows:
De twee discussiepunten waren de volgende:
Endometrial Safety The applicant/ MAH was asked to demonstrate the endometrial safety of Activelle 0.5mg/ 0.1mg for the following reasons:
Veiligheid voor het endometrium De aanvrager/vergunninghouder werd gevraagd om de veiligheid van Activelle 0,5 mg/0,1 mg voor het endometrium aan te tonen, en wel om de volgende redenen:
- The endometrial safety data is not in accordance with the European guideline on clinical
- De veiligheidsgegevens met betrekking tot het endometrium zijn niet in overeenstemming met de
investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in post menopausal women (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev1).
Europese richtlijn aangaande klinische proeven met geneesmiddelen voor hormoonsuppletie voor behandeling van oestrogeendeficiëntieklachten bij postmenopauzale vrouwen (EMEA/CHMP/021/97 herz 1).
- The endometrial safety data was extrapolated from another combination containing 1.0 mg estradiol
- De veiligheid voor het endometrium van de combinatie van oestrogeen en progestageen in de nieuwe
In this study, the upper limit of the two-sided 95% CI of the incidence of endometrial hyperplasia was higher than the upper limit of 2%, and is therefore not considered acceptable. -The endometrial safety of the combination of oestrogen and progestogen for the new ratio of 0.5mg/ 0.1mg cannot be extrapolated from the already licensed dose of Activelle, which contains 1mg estradiol and 0.5mg NETA.
samenstelling met 0,5 mg/0,1 mg kan niet geëxtrapoleerd worden van het reeds goedgekeurde Activelle, dat 1 mg estradiol en 0,5 mg NETA bevat.
In the already licensed dose of Activelle, the ratio between NETA and E2 is 1:2, while this ratio is 1:5 in the new strength of Activelle.
In de reeds goedgekeurde dosering van Activelle is de verhouding tussen NETA en E2 1:2, terwijl deze bij de nieuwe sterkte van Activelle 1:5 bedraagt.
Summary of CHMP Opinion
Samenvatting van het advies van het CHMP
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined HRT that contains the half dose of estradiol (E2) and the fifth of the dose of norethisterone acetate (NETA) that in the known fixed combination Activelle (E2 1 mg/ NETA 0.5 mg).
Activelle 0,5 mg/0,1 mg is een continu gecombineerd hormonaal suppletiepreparaat (HST) dat de helft van de dosis estradiol en een vijfde van de dosis norethisteronacetaat (NETA) van de bekende vaste-dosiscombinatie Activelle (E2 1 mg/NETA 0,5 mg) bevat.
This means that the doses of E2 and NETA are decreased by 50% and 80%, respectively.
Dit betekent dat de doses E2 en NETA respectievelijk 50% en 80% lager zijn.
Therefore, this new product contains a known progestogen at a lower dose than the known marketed dose, and a new ratio oestrogen/ progestogen (1:5 instead of 1:2).
Dit product bevat dus een bekend progestageen in een lagere dosering dan het huidige verkrijgbare product en heeft bovendien een nieuwe oestrogeen/progestageenverhouding (1:5 in plaats van 1:2).
According to the guideline on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in postmenopausal women (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 Rev.
Volgens de richtlijn voor klinische proeven met geneesmiddelen voor hormoonsuppletie voor behandeling van oestrogeendeficiëntieklachten bij postmenopauzale vrouwen (EMEA/CHMP/021/97 herz.
1) endometrial safety has to be demonstrated unequivocally before approval.
1) moet de veiligheid voor het endometrium onweerlegbaar aangetoond worden voordat het geneesmiddel wordt goedgekeurd.
It states that “ for a new combination of oestrogen/ progestogen (e. g. new administration scheme or new strength) or a new progestogen in a fixed combination, endometrial data are required, except for a known progestogen, with the same administration route and the same progestogen dose as in known fixed combination with oestrogen, where data on endometrial safety can be extrapolated from the fixed combination if exposure to the oestrogen is similar or lower”.
De richtlijn stelt dat “ voor een nieuwe combinatie van oestrogeen/progestageen (bijvoorbeeld een nieuw doseringsschema of een nieuwe sterkte) of een nieuw progestageen in een vaste combinatie, zijn gegevens aangaande het endometrium vereist, behalve als het gaat om een bekend progestageen met dezelfde toedieningsweg en in dezelfde dosering als in bekende vaste combinaties met oestrogeen, waarbij veiligheidsgegevens met betrekking tot het endometrium geëxtrapoleerd kunnen worden van de vaste combinatie als de blootstelling aan het oestrogeen gelijk of lager is”.
According to this recommendation, the applicant provided data from a trial (KLIM/ PD/ 7/ USA) which studied endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg.
7 Ingevolge deze aanbeveling overlegde de aanvrager gegevens uit een onderzoek (KLIM/PD/7/USA) waarin de veiligheid voor het endometrium van de combinatie E2 1 mg en NETA 0,1 mg werd bestudeerd.
However, the some members of the CHMP noted that this trial failed to demonstrate the endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg, as the upper limit of the two-sided 95% confidence
Sommige leden van het CHMP merkten echter op dat in dit onderzoek de veiligheid van de combinatie E2 1 mg en NETA 0,1 mg voor het endometrium niet werd aangetoond omdat de bovengrens van het tweezijdige 95% betrouwbaarheidsinterval voor de waargenomen frequentie van endometriumhyperplasie 2,90% was, waarmee de aanvaardbare limiet van 2% overschreden werd.
- Pooled data from several recently authorized sequential and continuous oestrogen/ progestin HRT
- Uit gepoolde gegevens over een aantal recent goedgekeurde, sequentiële en continue
combinations in Europe show that the incidence of hyperplasia or more serious adverse endometrial outcomes was approximately 0.26% during the first year of treatment, that is well under the observed hyperplasia incidence of 0.8% in the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
oestrogeen/progestine HST-combinaties in Europa bleek dat de incidentie van hyperplasie of ernstiger bijwerkingen van het endometrium ongeveer 0,26% in het eerste behandeljaar was; dit is duidelijk minder dan de hyperplasie-incidentie van 0,8% die in het KLIM/PD/7/USA onderzoek werd waargenomen.
A new combination should not induce a higher frequency of hyperplasia as compared to the recently authorised combinations.
Een nieuw combinatieproduct mag geen hogere frequentie van hyperplasie veroorzaken dan de recent goedgekeurde combinaties.
- The proportion of proliferative endometrium (71%) was higher, on the contrary the proportion of
- Het percentage proliferatief endometrium (71%) was hoger, maar het percentage atrofisch
atrophic endometrium was lower (19%) than expected for a continuous combination.
endometrium was lager (19%) dan verwacht voor een continue combinatie.
Moreover, one endometrial sample from a woman who received the E2 1 mg/ NETA 0.1 mg combination was evaluated as “ disordered proliferative” state.
Bovendien werd een endometriumbiopt van een vrouw die behandeld werd met E2 1 mg/NETA 0,1 mg beoordeeld als “ onregelmatig proliferatief”.
According to the European guideline, the endometrial biopsies should be classified, according to standardized criteria into the general classes of atrophic, proliferative, secretory, hyperplasia without atypia, hyperplasia with atypia, cancer and others.
Volgens de Europese richtlijn worden de endometriumbiopsieën volgens gestandaardiseerde criteria ingedeeld in de algemene klassen atrofisch, proliferatief, secretoir, hyperplasie zonder atypie, hyperplasie met atypie, kanker en andere.
The class “ disordered proliferative” used in study KLIM/ PD/ 7/ USA is not well defined and not usually recognized.
De klasse “ onregelmatig proliferatief ” die gebruikt werd in onderzoek KLIM/PD/7/USA is niet duidelijk omschreven en wordt doorgaans niet erkend.
It corresponds to abnormal endometrium and distinction from hyperplasia is not so clear.
Het betekent abnormaal endometrium en het onderscheid van hyperplasie is niet erg duidelijk.
- For the calculation of the incidence rate of endometrial hyperplasia and the two-sided 95%
- Als er voor de berekening van de incidentie van endometriumhyperplasie en het tweezijdige 95%
confidence interval, in case of insufficient tissue obtained by biopsy and endometrial thickness ≥  5 mm, the biopsy should be repeated or patient excluded from the calculation.
betrouwbaarheidsinterval onvoldoende weefsel is verkregen door biopsie en als de endometriumdikte ≥  5 mm is, moet de biopsie herhaald worden of moet de patiënt worden uitgesloten van de berekening.
In the present study, 7 samples had insufficient tissue and endometrial thickness > 4mm (the cut-off point for endometrial thickness was 4 mm).
In de huidige studie was de hoeveelheid weefsel van 7 biopten onvoldoende; de endometriumdikte van deze biopten was > 4mm (het afbreekpunt voor endometriumdikte was 4 mm).
Consequently, these 7 samples should have been excluded from the final calculation.
Deze 7 monsters zouden dus uitgesloten moeten zijn van de eindberekening.
Taking into account the points above, the some CHMP were of the opinion that endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg could not be supported by the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
Na kennisname van de bovenvermelde punten waren enkele CHMP-leden van mening dat de veiligheid van Activelle 0,5 mg/0,1 mg voor het endometrium niet werd aangetoond door het KLIM/PD/7/USA onderzoek.
However, a majority of CHMP members endorsed the applicant/ MAH’ s approach to provide a very low dose alternative of combined continuous HRT.
Een meerderheid van de CHMP-leden steunde echter het initiatief van de aanvrager/vergunninghouder om een ander, continu gecombineerd HST met zeer lage dosering uit te brengen.
Given that there are studies demonstrating negative effects of combined HRT on the risk of breast cancer and cardiovascular complications, the general recommendation for HRT is to only treat women with severe symptoms, negatively affecting their quality of life.
Omdat er ook studies zijn waarin een negatieve invloed van gecombineerde HST op de kans op borstkanker en cardiovasculaire complicaties wordt aangetoond, luidt het algemene advies voor HST om alleen vrouwen te behandelen met ernstige symptomen die hun kwaliteit van leven negatief beïnvloeden.
The majority of the CHMP considered that the applicant/ MAH had adequately justified why an endometrial biopsy study on the exact dose was not performed, unlike with Activelle 0,5mg/ 0,1mg.
De meerderheid van het CHMP was van mening dat de aanvrager/vergunninghouder voldoende had aangetoond waarom er voor deze dosering geen onderzoek van endometriumbiopsieën was verricht, zoals voor Activelle 0,5 mg/0,1 mg.
Based on several other studies of various doses of 1) unopposed oestrogens, 2) oestrogen-progestogen sequential combinations and 3) oestrogen-progestogen continuous combinations, the CHMP considered it reasonable and scientifically acceptable to extrapolate that this low dose continuous oestrogen-progestogen combination would result in a considerably lower rate of endometrial hyperplasia than seen with a combination containing twice the oestrogen dose.
Op grond van diverse andere studies met wisselende doses van 1) oestrogeen alleen, 2) oestrogeen-progestageen sequentiële combinaties en 3) oestrogeen-progestageen continue combinaties, vond het CHMP het redelijk en wetenschappelijk verantwoord om af te leiden dat deze continue oestrogeen-progestageencombinatie met lage doses aanzienlijk minder endometriumhyperplasie zal veroorzaken dan een combinatie met een tweemaal zo hoge dosis oestrogeen.
In a systematic review of 30 randomized controlled trials, unopposed moderate or high dose oestrogen therapy, when compared to placebo, was associated with a significant increase in rates of endometrial hyperplasia with increasing rates at longer duration of treatment (Lethaby et al.
Uit een systematisch overzicht van 30 gerandomiseerde, gecontroleerde studies bleek dat matige tot hoge doseringen van alleen oestrogeen gepaard gaat met significant meer gevallen van endometriumhyperplasie dan placebo; de incidentie nam toe met de duur van de behandeling (Lethaby et al.
Cochrane database of systematic reviews 2004; 3).
Cochrane-databank van systematische overzichten 2004; 3).
In this review, progestogen addition as continuous therapy was more effective than sequential therapy in reducing the risk of endometrial hyperplasia at longer duration of treatment.
In genoemd overzicht was progestageen als continue toevoeging effectiever voor het verlagen van de kans op endometriumhyperplasie bij een langere behandelduur dan als sequentiële toevoeging.
There was evidence of a higher incidence of hyperplasia when the progestogen was given every three months compared to when the progestogen was given sequentially every month.
8 toegediend dan bij maandelijkse, sequentiële toediening van het progestageen.
There was no significant difference in the rate of endometrial hyperplasia of continuous oestrogen- progestogen combinations in comparison with placebo after 12 and 24 months.
Er werden geen significante verschillen gevonden in de incidentie van endometriumhyperplasie tussen continue oestrogeen-progestageencombinaties en placebo na 12 en 24 maanden.
This systematic review therefore supports that a continuous combined low dose regimen, as in Activelle 0,5mg/ 0,1mg, would provide sufficient endometrial protection.
Dit systematische overzicht bevestigt dat een continue gecombineerde hormonale suppletie in lage dosering, zoals in Activelle 0,5 mg/0,1 mg, voldoende bescherming biedt voor het endometrium.
8 Additional data on effects of continuous oestrogen – progestogen combined products on emdometrial hyperplasia.
Aanvullende gegevens over het effect van continue oestrogeen-progestageen combinatieproducten op hyperplasie van het endometrium.
The applicant was asked to provide any additional data, from clinical and observational studies, of relevance for the effects of continuous oestrogen-progestogen combined products on endometrial hyperplasia or endometrial cancer.
De aanvrager werd gevraagd om alle aanvullende gegevens uit klinisch onderzoek en observatiestudies in te dienen, die relevant zijn voor het effect van continue oestrogeen-progestageen combinatieproducten op het ontstaan van endometriumhyperplasie of endometriumkanker.
Summary of CHMP’ s Opinion The CHMP noted that the applicant had provided the following arguments to support the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg: a. the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium is dose-dependant, b. this proliferative effect of unopposed oestrogens is time-dependant, especially for high oestrogen doses, c. continuous combined therapy over long duration is more protective that sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma.
Samenvatting van het advies van het CHMP Volgens het CHMP heeft de aanvrager de volgende argumenten aangevoerd om aan te tonen dat Activelle 0,5 mg/0,1 mg veilig is voor het endometrium: a. het proliferatieve effect op het endometrium van oestrogenen alleen is dosisafhankelijk, b. dit proliferatieve effect van oestrogenen alleen is tijdsafhankelijk, vooral bij hoge doseringen, c. langdurige continue combinatietherapie beschermt beter tegen het ontstaan van endometriumhyperplasie of -carcinoom dan sequentiële therapie.
Dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Dosisafhankelijkheid van het proliferatieve effect van oestrogenen alleen
The dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium was sustained by data from the KLIM/ PD/ 11/ USA trial for E2 (0.5 mg and 1 mg) and from Pickar et al for conjugated equine oestrogens (CEE, 0.3 to 0.625 mg).
De dosisafhankelijkheid van het proliferatieve effect op het endometrium van oestrogenen alleen werd aangetoond door gegevens uit het onderzoek KLIM/PD/11/USA voor E2 (0,5 mg en 1 mg) en van Pickar et al voor geconjugeerde paardenoestrogenen (CEE, 0,3 mg tot 0,625 mg).
- KLIM/ PD/ 11/ USA study:
- KLIM/PD/11/USA:
This study focused on prevention of osteoporosis but endometrial safety of unopposed E2 0.5 mg or 1 mg during 2 years was also assessed.
Dit onderzoek was gericht op de preventie van osteoporose, maar de veiligheid van E2 0,5 mg of 1 mg voor het endometrium werd ook 2 jaar lang beoordeeld.
It should be noted that sample size was very small (22 to 29 women), and no 95% confidence intervals for the incidence of hyperplasia are stated.
Aangetekend moet worden dat de steekproef in dit onderzoek erg klein was (22 tot 29 vrouwen) en dat er geen 95% betrouwbaarheidsinterval voor de incidentie van hyperplasie wordt vermeld.
It can also be noticed that the monitoring of the endometrial thickness by pelvic ultrasound showed a significant increase, even with 0.5 mg E2, which was not reported in the placebo group.
Ook kan worden opgemerkt dat bij controle van de endometriumdikte door middel van bekkenechografie een significante toename werd gezien, zelfs met 0,5 mg E2; deze toename werd niet vermeld voor de placebogroep.
Thus, in spite of the dose-related increase in incidence of hyperplasia, data could be considered insufficient to draw definite conclusions regarding endometrial safety of E2 0.5 mg.
Ondanks de dosisafhankelijke toename van de incidentie van hyperplasie worden deze gegevens daarom als onvoldoende beschouwd om definitieve conclusies te trekken aangaande de veiligheid van E2 0,5 mg voor het endometrium.
- Pickar J. H. et al.:
- Pickar J.H. et al:
The objective of this study was to determine the endometrial safety of 2 years of treatment with low CEE doses (0.3, 0.45 and 0.625 mg).
Deze studie had tot doel de veiligheid voor het endometrium te bepalen bij 2 jaar behandeling met lage doses CEE (0,3 mg, 0,45 mg en 0,625 mg).
Data suggest a dose-response relationship between unopposed-CEE and risk of hyperplasia.
De uitkomsten wijzen op een dosisafhankelijk verband tussen CEE alleen en de kans op hyperplasie.
As for the KLIM/ PD/ 11/ USA trial, sample size may be considered too low to draw definite conclusion with regard to endometrial safety.
Wat betreft het onderzoek KLIM/PD/11/USA kan gesteld worden dat de steekproef te klein is voor het trekken van definitieve conclusies aangaande de veiligheid voor het endometrium.
In conclusion, the CHMP agreed that the proliferative effect of unopposed oestrogens on endometrium is dependent on the dose of oestrogens.
Het CHMP concludeerde dat het kon instemmen met de opvatting dat het proliferatieve effect van oestrogenen alleen op het endometrium afhankelijk is van de oestrogeendosering.
However, some CHMP members considered that even if the observed hyperplasia incidence with the new dose E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg should be lower than that observed with the E2 1mg/ NETA 0.1mg combination, it is not unequivocally demonstrated that it will be in an acceptable range regarding the European guideline.
Enkele CHMP- leden vonden echter dat het, zelfs als de waargenomen incidentie van hyperplasie met de nieuwe dosering E2 0,5 mg/NETA 0,1 mg lager zou zijn dan de incidentie met E2 1 mg/NETA 0,1 mg, niet onweerlegbaar is aangetoond dat deze binnen de spreiding ligt die volgens de Europese richtlijn aanvaardbaar is.
Duration-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Dosisafhankelijkheid van het proliferatieve effect van oestrogenen alleen
It is well established that the use of unopposed oestrogens in women with an intact uterus is associated with a gradually increasing incidence of hyperplasia with duration of treatment.
Het is bewezen dat het gebruik van oestrogenen alleen door vrouwen met een intacte uterus samengaat met een geleidelijk met de behandelduur toenemende incidentie van hyperplasie.
However, some CHMP members were of the opinion that the data provided are insufficient to support that it is not the case with 0.5 mg E2.
Enkele CHMP-leden waren echter van mening dat de ingediende gegevens onvoldoende waren om aan te tonen dat dit niet het geval is met 0,5 mg E2.
The sample size of the KLIM/ PD/ 11/ USA study may be considered too small to draw any definite conclusion regarding endometrial safety of E2 0,5 mg, even for 2 year- treatment.
De steekproef in het onderzoek KLIM/PD/11/USA kan worden beschouwd als te klein voor het trekken van definitieve conclusies aangaande de veiligheid van E2 0,5 mg voor het endometrium, zelfs bij een behandeling van 2 jaar.
In Pickar J. H. et al, the relationship between treatment duration and incidence of hyperplasia was also observed with the low dose of 0.3 mg CEE.
Bij Pickar J.H. et al werd het verband tussen de behandelduur en de incidentie van hyperplasie ook waargenomen bij de lage dosis van 0,3 mg CEE.
Continuous combined therapy versus sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma
Continue combinatietherapie versus sequentiële therapie bij de preventie van hyperplasie of carcinoom van het endometrium
The Cochrane review (Lethaby et al 2004) and analysis of available observational data (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) suggest that addition of progestogen for at least 12 days per cycle reduces, but may not completely eliminate, the increased incidence of endometrial cancer caused by unopposed oestrogens; and that combined continuous HRT does not increase the risk of endometrial cancer.
Het Cochrane-overzicht (Lethaby et al, 2004) en de analyse van de beschikbare observatiegegevens (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) duiden erop dat toevoeging van progestageen gedurende ten minste 12 dagen per cyclus de verhoogde incidentie van endometriumkanker, veroorzaakt door oestrogeen alleen, vermindert maar niet geheel elimineert; en dat continu gecombineerde HST de kans op endometriumkanker niet verhoogt.
However, the CHMP noted that the strengths studied did not include E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg.
Het CHMP merkte echter op dat de sterkte E2 0,5 mg/NETA 0,1 mg niet bestudeerd was.
The only trial that studied the 0.1 mg NETA dose was the Novo Nordisk study KLIM/ PD/ 7/ USA, which some CHMP members considered to be inconclusive.
Het enige onderzoek waarin NETA 0,1 mg werd bestudeerd was het onderzoek KLIM/PD/7/USA van Novo Nordisk, dat door enkele CHMP-leden werd beschouwd als niet overtuigend.
Therefore, data from higher dose of NETA or other progestogens may not be extrapolated to the NETA 0.1 mg dose.
De gegevens over hogere doseringen NETA of andere progestagenen mogen daarom niet geëxtrapoleerd worden naar NETA 0,1 mg.
Taking the above arguments on board, the majority of CHMP members were of the opinion that the data presented demonstrate the importance of types of oestrogen-progestogen regimens for the association with endometrial cancer risk.
Na kennisname van de bovenstaande argumenten was de meerderheid van de CHMP-leden van mening dat de gepresenteerde gegevens het belang aantonen van de doseringen van oestrogeen en progestageen in verband met de kans op endometriumkanker.
These data, along with data on effects on endometrial hyperplasia, convincingly support the assumption that a continuous combined regimen protects the endometrium from both hyperplasia and neoplasia, a protective effect that seems to be both relative and absolute (i. e. conferring a lower risk than for untreated women) and that seems to increase with duration of intake.
Deze gegevens, samen met de gegevens over het effect op endometriumhyperplasie, bevestigen op overtuigende wijze de hypothese dat een continu gecombineerd doseringsschema het endometrium beschermt tegen hyperplasie en neoplasie, een beschermend effect dat zowel relatief als absoluut lijkt te zijn (dat wil zeggen een kleinere kans dan bij onbehandelde vrouwen); bovendien lijkt het beschermende effect toe te nemen met de behandelduur.
This observation is also consistent with the known pharmacodynamic effects of added progestogens on the endometrium, e. g. down regulation of oestrogen receptor (ER) levels and endometrial atrophy.
Deze waarneming is ook consistent met de bekende farmacodynamische effecten op het endometrium van toevoeging van progestagenen, dat wil zeggen verlaging van de oestrogeenreceptor (ER) - spiegels en atrofie van het endometrium.
On the basis of all these data, the majority of the CHMP was of the opinion that Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is safe in terms of endometrial hyperplasia and neoplasia risk and that it offers a needed low-dose hormone replacement alternative with a positive benefit-risk.
Op grond van al deze gegevens was de meerderheid van het CHMP van mening dat Activelle 0,5 mg estradiol/0,1 mg NETA veilig is op het gebied van hyperplasie en – neoplasie van het endometrium en dat het een gewenste, alternatieve, laaggedoseerde hormoonsuppletietherapie is met een positieve baten/risicoverhouding.
10 GROUNDS
REDENEN
- the endometrial safety of Activelle 0.5mg estradiol/ 0.1mg NETA product is sufficiently supported
- de veiligheid van Activelle 0,5 mg estradiol/0,1 mg NETA voor het endometrium voldoende
from the submitted data.
aangetoond is door middel van de ingediende gegevens;
- on the level of endometrial hyperplasia, the trial on the 1 mg estradiol/ 0.1 mg NETA product
- het onderzoek naar het product met 1 mg estradiol/0,1 mg NETA wijst op een voldoende
indicates an adequate protective effect, albeit with an upper confidence limit of the hyperplasia rate estimate exceeding recommendation in the guideline.
beschermend effect tegen hyperplasie van het endometrium, hoewel de bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval voor de incidentieraming voor hyperplasie de geadviseerde waarde in de richtlijn overschrijdt;
- the risk of hyperplasia in Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is lower than for the 1 mg
- de kans op hyperplasie met Activelle 0.5 mg estradiol/0.1 mg NETA lager is dan met het product
estradiol/ 0.1 mg NETA product, containing one half of the dose as compared with the commercially available HRT product.
dat 1 mg estradiol/0,1 mg NETA bevat, omdat het de helft van de dosis oestrogeen van het huidige verkrijgbare HST-product bevat;
- the addition of a progestogen for 12 days of a monthly treatment cycle is considered sufficient to
- de toevoeging van een progestageen gedurende 12 dagen van een behandelcyclus van een maand
protect the endometrium from an excess risk of hyperplasia (and ultimately endometrial cancer), and even longer periods, and a continuous combination will confer increasing protective effects.
als voldoende wordt beschouwd om het endometrium te beschermen tegen een overmatige kans
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Activelle and associated names (see Annex I).
adviseert het CHMP goedkeuring de vergunning(en) voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter zijn weergegeven in bijlage III voor Activelle en aanverwante namen (zie bijlage I).
12 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
12 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/ 0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 0,5 mg/0,1 mg filmomhulde tabletten [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren]
Each film-coated tablet contains:
Iedere filmomhulde tablet bevat:
Estradiol 0.5 mg (as hemihydrate) and norethisterone acetate 0.1 mg.
Estradiol 0,5 mg (als hemihydraat) en norethisteronacetaat 0,1 mg.
Each film-coated tablet contains lactose monohydrate 37.5 mg.
Hulpstof: elke filmomhulde tablet bevat lactosemonohydraat 37,5 mg.
White, round, biconvex tablets with a diameter of 6 mm.
Witte, ronde, biconvexe tabletten met een diameter van 6 mm.
The tablets are engraved with “ NOVO 291” on one side and the “ APIS” on the other side.
De tabletten zijn gegraveerd met NOVO 291 aan de ene kant en de APIS aan de andere kant.
Hormone Replacement Therapy (HRT) for oestrogen deficiency symptoms in women more than one year after menopause.
Hormonale substitutietherapie (HST) van de symptomen van oestrogeendeficiëntie bij vrouwen meer dan één jaar na de menopauze.
The experience of treating women older than 65 years is limited.
Er is beperkte ervaring met deze behandeling bij vrouwen ouder dan 65 jaar.
Activelle is a continuous combined hormone replacement therapy intended for use in women with an intact uterus.
Activelle is een continue gecombineerde hormonale substitutietherapie, bedoeld voor gebruik bij vrouwen met een intacte uterus.
One tablet should be taken orally once a day without interruption, preferably at the same time every day.
Iedere dag, zonder onderbreking, dient één tablet oraal te worden ingenomen, bij voorkeur omstreeks dezelfde tijd.
For initiation and continuation of treatment of postmenopausal symptoms, the lowest effective dose for the shortest duration (see also section 4.4) should be used.
Bij het opstarten en voortzetten van de behandeling van menopauzale symptomen dient de laagste doeltreffende dosis voor de kortste duur (zie ook rubriek 4.4) te worden gebruikt.
A switch to a higher dose product, e. g.
Indien er een onvoldoende verlichting van de symptomen is na drie maanden behandeling, moet een hoger gedoseerd product, bv.
Activelle 1 mg/ 0.5 mg tablets, should be considered if the response after three months is insufficient for satisfactory symptom relief.
Activelle 1 mg/0,5 mg tabletten, overwogen worden.
In women with amenorrhea and not taking HRT or women transferring from another continuous combined HRT product, treatment with Activelle may be started on any convenient day.
Bij vrouwen met amenorroe die geen HST innemen of bij vrouwen die overschakelen van een ander continu gecombineerd HST-product, kan de behandeling met Activelle starten op een willekeurige dag.
In women transferring from sequential HRT regimens, treatment should start right after their withdrawal bleeding has ended.
Bij vrouwen die overschakelen van een sequentiële HST, dient de behandeling onmiddellijk na de onttrekkingsbloeding te starten.
If the patient has forgotten to take a tablet, the tablet should be taken as soon as possible within the next twelve hours.
Indien de patiënt vergeten is een tablet in te nemen, dient deze zo spoedig mogelijk ingenomen te worden binnen de volgende twaalf uur.
Forgetting a dose may increase the likelihood of breakthrough bleeding and spotting.
Het vergeten van een tablet kan de kans op een doorbraakbloeding of spotting verhogen.
14
14 4.3 Contra-indicaties
Undiagnosed genital bleeding Untreated endometrial hyperplasia Previous idiopathic or current venous thromboembolism (deep venous thrombosis, pulmonary embolism)
• Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen • Aanwezigheid of vermoeden van borstkanker of voorgeschiedenis van borstkanker • Aanwezigheid of vermoeden van oestrogeengevoelige kwaadaardige tumoren (bv. endometriumcarcinoom) • Vaginale bloeding waarvan de oorzaak is vastgesteld • Onbehandelde hyperplasie van het endometrium • Vroegere idiopathische of huidige veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) • Actieve of recent doorgemaakte arteriële trombo-embolische aandoening (bv. angina pectoris, myocardinfarct) • Acute leveraandoening of voorgeschiedenis van leveraandoening, zolang de leverfunctietesten niet genormaliseerd zijn • Porfyrie.
• •
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Active or recent arterial thromboembolic disease (e.g. angina, myocardial infarction) Acute liver disease, or a history of liver disease as long as liver function tests have failed to return to normal
Voor de behandeling van postmenopauzale symptomen mag de HST alleen worden opgestart voor symptomen die de kwaliteit van leven ongunstig beïnvloeden.
4.4 Special warnings and precautions for use
Medisch onderzoek/Opvolging
In all cases, a careful appraisal of the risks and benefits should be undertaken at least annually and HRT should only be continued as long as the benefit outweighs the risk.
Voordat met hormonale substitutietherapie (HST) wordt gestart of voor het gebruik wordt hervat, moet een volledige persoonlijke en familie-anamnese worden afgenomen.
Physical (including pelvic and breast) examination should be guided by this and, by the contraindications and warnings for use.
Lichamelijk onderzoek (in het bijzonder gynaecologisch en borstonderzoek) dient plaats te vinden, rekening houdend met de anamnese en de contra-indicaties en voorzorgen bij gebruik.
During treatment periodic check-ups are recommended of a frequency and nature adapted to the individual woman.
Tijdens de behandeling wordt een regelmatig medisch onderzoek eveneens aanbevolen waarvan de frequentie en de aard individueel worden aangepast.
Investigations, including mammography, should be carried out in accordance with currently accepted screening practices, modified to the clinical needs of the individual.
Aan vrouwen moet worden meegedeeld welke borstveranderingen zij aan hun arts of verpleegkundige moeten melden (zie sectie “ Borstkanker” hieronder).
It should be taken into account that these conditions may recur or be aggravated during treatment with Activelle in particular:
Controles, met inbegrip van mammografie, dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met de geldende richtlijnen voor opsporing, hierbij rekening houdend met de individuele klinische behoeften.
Leiomyoma (uterine fibroids) or endometriosis
Aandoeningen waarbij controle noodzakelijk is
1st degree heredity for breast cancer
Indien één van de volgende aandoeningen aanwezig is, in het verleden aanwezig was en/of is verergerd tijdens zwangerschap of eerdere hormonale behandeling, moet de patiënte nauwgezet gecontroleerd worden.
15 Reasons for immediate withdrawal of therapy Therapy should be discontinued in case a contra-indication (see section 4.3) is discovered and in the following situations: • Jaundice or deterioration in liver function
15 Redenen om de behandeling onmiddellijk te staken
• Significant increase in blood pressure
De behandeling dient te worden gestaakt bij contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en in de volgende situaties: • geelzucht of verslechtering van de leverfunctie • significante stijging van de bloeddruk • het voor het eerst optreden van migraine-achtige hoofdpijn.
• New onset of migraine-type headache
Endometriumhyperplasie
Endometrial hyperplasia The risk of endometrial hyperplasia and carcinoma is increased when oestrogens are administered alone for prolonged periods (see section 4.8).
Langdurig gebruik van oestrogenen alleen verhoogt het risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom (zie rubriek 4.8).
The addition of a progestagen for at least 12 days per cycle in non-hysterectomised women greatly reduces this risk.
De toevoeging van een progestageen gedurende ten minste 12 dagen per cyclus bij vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, vermindert dit risico aanzienlijk.
Breakthrough bleeding and spotting may occur during the first months of treatment.
Doorbraakbloedingen en spotting kunnen voorkomen gedurende de eerste maanden van de behandeling.
If breakthrough bleeding or spotting appears after some time on therapy, or continues after treatment has been discontinued, the reason should be investigated, which may include endometrial biopsy to exclude endometrial malignancy.
Dit kan inhouden dat een endometriumbiopsie nodig is om een maligniteit van het endometrium uit te kunnen sluiten.
Breast cancer A randomised placebo-controlled trial, the Women’s Health Initiative study (WHI), and epidemiological studies, including the Million Women Study (MWS), have reported an increased risk of breast cancer in women taking oestrogens, oestrogen-progestagen combinations or tibolone for HRT for several years (see section 4.8).
Een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek, de Women’ s Health Initiative (WHI) studie, en epidemiologische studies waaronder de Million Women Study (MWS), hebben gerapporteerd dat er bij vrouwen die verscheidene jaren oestrogenen, oestrogeen-progestageencombinaties of tibolon als HST hebben gebruikt een verhoogd risico bestaat van borstkanker (zie rubriek 4.8).
For all HRT, an excess risk becomes apparent within a few years of use and increases with duration of intake but returns to baseline within a few (at most five) years after stopping treatment.
Voor alle HST wordt een verhoogd risico duidelijk na een paar jaar gebruik en dit blijft stijgen met de duur van de inname; dit risico neemt af tot het basisniveau binnen een paar jaar (hoogstens vijf) na het beëindigen van de behandeling.
In the MWS, the relative risk of breast cancer with conjugated equine oestrogens (CEE) or estradiol (E2) was greater when a progestagen was added, either sequentially or continuously, and regardless of type of progestagen.
De MWS-studie toonde dat het relatieve risico van borstkanker met geconjugeerde equine oestrogenen (CEE) en estradiol (E2) groter was wanneer een progestageen werd toegevoegd, zowel sequentieel als continu, en ongeacht het type progestageen.
There was no evidence of a difference in risk between the different routes of administration.
Er was geen bewijs van een verschil in risico tussen de verschillende toedieningswegen.
In the WHI study, the continuous combined conjugated equine oestrogen and medroxyprogesterone acetate (CEE + MPA) product used was associated with breast cancers that were slightly larger in size and more frequently had local lymph node metastases compared to placebo.
In de WHI-studie werd het gebruik van continue gecombineerde geconjugeerde equine oestrogenen en medroxyprogesteronacetaat (CEE + MPA) in verband gebracht met borstkankers die iets groter waren en vaker lokale lymfeknoopmetastasen vertoonden dan bij gebruik van placebo.
HRT, especially oestrogen-progestagen combined treatment, may increase the density of mammographic images which may adversely affect the radiological detection of breast cancer.
HST, vooral oestrogeen-progestageencombinaties, kan de dichtheid van de mammografische beelden verhogen, wat storend kan zijn voor de radiologische detectie van borstkanker.
Venous thromboembolism HRT is associated with a higher relative risk of developing venous thromboembolism (VTE), i.e. deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
HST is geassocieerd met een hoger relatief risico op het ontstaan van veneuze trombo-embolie (VTE), namelijk een diepe veneuze trombose of een longembolie.
One randomised controlled trial and epidemiological studies found a two- to threefold higher risk for users compared with non-users.
Een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek en meerdere epidemiologische studies toonden een twee- tot driemaal hoger risico bij gebruiksters van HST in vergelijking met onbehandelde vrouwen.
For non-users it is estimated that the number of cases of VTE that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 8 per 1000 women aged between 60-69 years.
Geschat wordt dat over een periode van 5 jaar ongeveer 3 gevallen van VTE per 1000 vrouwen die geen HST gebruiken worden gediagnosticeerd in de leeftijd van 50-59 jaar en 8 per 1000 in de leeftijd van 60-69 jaar.
It is estimated that in healthy women who use HRT for 5 years, the number of additional cases of VTE over a 5 year period will be between 2 and 6 (best estimate =4) per 1000 women aged 50-59 years and between 5 and 15 (best estimate =9) per 1000 women aged 60-69 years.
9) per 1000 vrouwen in de leeftijd van 60-69 jaar.
The occurrence of such an event is more likely in the first year of HRT than later.
De kans op een VTE is groter tijdens het eerste jaar van de HST-behandeling dan hierna.
Generally recognised risk factors for VTE include a personal history or family history, severe obesity (Body Mass Index > 30 kg/m2) and systemic lupus erythematosus (SLE).
16 Algemeen erkende risicofactoren voor het optreden van VTE zijn een positieve persoonlijke of familie-anamnese, ernstige obesitas (Body Mass Index > 30 kg/m2) en systemische lupus erythematodes (SLE).
There is no consensus about the possible role of varicose veins in VTE.
Er is geen consensus inzake de mogelijke rol van varicose bij VTE.
16 Patients with a history of VTE or known thrombophilic states have an increased risk of VTE.
Patiënten met een voorgeschiedenis van VTE of met bekende trombofilie hebben een verhoogde kans op VTE.
HRT may add to this risk.
HST kan dit risico verhogen.
Personal or strong family history of thromboembolism, or recurrent spontaneous abortion, should be investigated in order to exclude a thrombophilic predisposition.
Bij aanwezigheid van een persoonlijke of duidelijke familie- anamnese van trombo-embolie of herhaalde spontane abortus, dient eerst onderzoek plaats te vinden om een aanleg voor trombofilie uit te sluiten.
Until a thorough evaluation of thrombophilic factors has been made or anticoagulant treatment initiated, use of HRT in such patients should be viewed as contraindicated.
Totdat een grondige evaluatie van de trombofiele factoren heeft plaatsgehad of antistollingstherapie is gestart, dient het gebruik van HST bij deze patiënten als gecontraïndiceerd te worden beschouwd.
Those women already on anticoagulant treatment require careful consideration of the benefit-risk of use of HRT.
Bij vrouwen die reeds met antistollingstherapie behandeld worden, dient een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen van HST te worden gemaakt.
The risk of VTE may be temporarily increased with prolonged immobilisation, major trauma or major surgery.
Het risico op VTE kan tijdelijk verhoogd zijn bij langdurige immobilisatie, ernstige traumata of grote chirurgische ingrepen.
As in all postoperative patients, scrupulous attention should be given to prophylactic measures to prevent VTE following surgery.
Zoals bij alle postoperatieve patiënten dient zorgvuldig aandacht te worden besteed aan profylactische maatregelen om VTE na chirurgie te voorkomen.
Treatment should not be restarted until the woman is completely mobilised.
Wanneer na electieve chirurgie langdurige immobilisatie verwacht wordt, met name bij buik- of orthopedische chirurgie van de onderste ledematen, dient overwogen te worden de HST zo mogelijk vier tot zes weken voor de ingreep te onderbreken en pas te hervatten als de vrouw weer volledig gemobiliseerd is.
If VTE develops after initiating therapy, the drug should be discontinued.
Indien zich een VTE ontwikkelt nadat de therapie is begonnen, dient deze gestaakt te worden.