qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
TRISENOX is given daily until there are signs that the treatment is working (the bone marrow does not contain any leukaemia cells).
TRISENOX wordt dagelijks toegediend tot er aanwijzingen zijn dat de behandeling aanslaat (d.w.z. het beenmerg bevat geen leukemiecellen meer).
If this does not happen by day 50, dosing should be stopped.
Als dit op dag 50 nog niet het geval is, moet de toediening worden gestaakt.
The first treatment is then consolidated, three to four weeks later, by giving TRISENOX once daily for five days, followed by a two-day break, repeated for five weeks.
De eerste behandeling wordt vervolgens drie tot vier weken later geconsolideerd door TRISENOX eenmaal per dag toe te dienen gedurende vijf dagen, gevolgd door een pauze van twee dagen; dit schema wordt gedurende vijf weken herhaald.
TRISENOX is given as an infusion (drip into a vein) over one to two hours, but this may be increased to four hours if there are infusion reactions.
TRISENOX wordt toegediend als infusie (indruppeling in een ader) gedurende een à twee uur, maar dit kan worden verlengd tot vier uur indien er infusiegerelateerde reacties zijn.
The dose is 0.15 mg per kilogram body weight for all types of patients (children, adults and elderly patients).
De dosering is 0,15 mg per kilogram lichaamsgewicht voor alle patiënten (kinderen, volwassenen en ouderen).
How does TRISENOX work?
Hoe werkt TRISENOX?
The active substance in TRISENOX, arsenic trioxide, is a chemical that has been used in medicines for many years, including for the treatment of leukaemia.
De werkzame stof in TRISENOX, arseentrioxide, is een chemische stof die al jarenlang gebruikt wordt in geneesmiddelen, inclusief in middelen voor de behandeling van leukemie.
The way it works in this disease is not completely understood.
Het is niet volledig bekend hoe de stof werkzaam is bij deze ziekte.
It is thought to prevent the DNA production necessary for leukaemia cell growth.
Het vermoeden bestaat dat het de DNA-productie remt, die noodzakelijk is voor de groei van leukemiecellen.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged included 12 patients and the second included 40 patients.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is TRISENOX onderzocht?
TRISENOX was not compared with any other medicine in either study.
Aan de eerste studie namen 12 patiënten deel en aan de tweede 40.
The main measure of effectiveness was the proportion of patients who had complete remission, with no leukaemia cells in the bone marrow and recovery of the levels of platelets and white blood cells in the blood.
De voornaamste maatstaf voor werkzaamheid was het percentage patiënten met volledige remissie, d.w.z. zonder leukemiecellen in het beenmerg en met normale waarden voor bloedplaatjes en witte bloedcellen.
What benefit has TRISENOX shown during the studies?
Welke voordelen bleek TRISENOX tijdens de studies te hebben?
Looking at the results of the two studies together, 45 (87%) of the 52 patients had complete remission.
Uit de resultaten van de twee studies samen bleek dat bij 45 (87%) van de 52 patiënten volledige remissie bereikt was.
On average, it took 57 days for the patients to reach complete remission.
Gemiddeld duurde het 57 dagen voordat patiënten volledige remissie bereikten.
What is the risk associated with TRISENOX?
Welke risico’ s houdt het gebruik van TRISENOX in?
The most commonly reported side effects with TRISENOX (seen in between 1 and 10 patients in 100) are neutropenia (low levels of white blood cells), thrombocytopenia (low levels of platelets), hyperglycaemia (raised blood sugar levels), hypokalaemia (low blood potassium levels), paraesthesia (pins and needles), pleuritic pain (chest pain), dyspnoea (breathlessness), bone pain, arthralgia (joint pain), pyrexia (fever), fatigue (tiredness), prolonged QT interval on an electrocardiogram (irregular heart beat), and increased levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase (liver enzymes).
De meest voorkomende bijwerkingen van TRISENOX (waargenomen bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) zijn neutropenie (lage aantallen witte bloedcellen), trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes), hyperglykemie (verhoogde bloedsuikerspiegel), hypokaliëmie (lage bloedkaliumspiegel), paresthesie (prikkelingen en tintelingen), pleurapijn (pijn op de borst), dyspnoe (kortademigheid), botpijn, artralgie (gewrichtspijn), pyrexie (koorts), vermoeidheid, verlengd QT-interval op een elektrocardiogram (onregelmatige hartslag) en verhoogde alanine-aminotransferase- en aspartaataminotransferaseniveaus.
For the full list of all side effects reported with TRISENOX, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van TRISENOX.
TRISENOX should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to arsenic trioxide or any of the other ingredients.
TRISENOX mag niet worden toegediend aan patiënten die overgevoelig (allergisch) zouden kunnen zijn voor arseentrioxide of voor een van de andere bestanddelen.
Because arsenic trioxide can affect the heart, patients receiving TRISENOX should be closely monitored, and should have electrocardiograms before and during treatment.
Aangezien arseentrioxide invloed kan hebben op het hart moeten patiënten die TRISENOX krijgen nauwgezet gevolgd worden en moet er een elektrocardiogram gemaakt worden voor en tijdens de behandeling.
Why has TRISENOX been approved?
Waarom is TRISENOX goedgekeurd?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that TRISENOX’ s benefits are greater than its risks for induction of remission and consolidation in adult patients with relapsed/ refractory APL, characterised by the presence of the t(15; 17) translocation and/ or the presence of the Pro-Myelocytic Leukaemia/ Retinoic-Acid-Receptor-alpha (PML/ RAR-alpha) gene, when previous treatment has included a retinoid and chemotherapy.
Tijdens een eerdere behandeling moet een retinoïde stof zijn toegediend en chemotherapie hebben plaatsgehad.
The Committee recommended that TRISENOX be given marketing authorisation.
Het bracht een positief advies uit voor het in de handel brengen van TRISENOX.
TRISENOX has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
TRISENOX is goedgekeurd “ onder uitzonderlijke omstandigheden”.
This means that because the disease is rare, it has not been possible to obtain complete information about TRISENOX.
Dit betekent dat het niet mogelijk was volledige informatie over TRISENOX te krijgen, daar de ziekte weinig voorkomt.
Every year, the European Medicines Agency (EMEA) will review any new information that may become available and this summary will be updated as necessary.
Elk jaar bestudeert het EMEA alle eventuele nieuwe informatie die beschikbaar is gekomen en past het deze samenvatting voor zover nodig aan.
What information is still awaited for TRISENOX?
Welke gegevens worden nog verwacht voor TRISENOX?
The company that makes TRISENOX will complete its studies into the use of TRISENOX in patients with liver cancer and its use with retinoids and chemotherapy in APL.
De firma die TRISENOX vervaardigt, zal de studies naar het gebruik van TRISENOX bij patiënten met leverkanker en het gebruik ervan met retinoïden en chemotherapie bij APL-patiënten afronden.
Other information about TRISENOX:
Overige informatie over TRISENOX:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for TRISENOX on 5 March 2002.
De Europese Commissie heeft op 5 maart 2002 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van TRISENOX verleend.
The marketing authorisation was renewed on 5 March 2007.
Deze vergunning is op 5 maart 2007 verlengd.
The marketing authorisation holder is Cephalon Europe.
De vergunninghouder is Cephalon Europe.
The full EPAR for TRISENOX is available here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor TRISENOX.
Package size
Verpakking Inhoud (Concentratie)
EU/ 1/ 02/ 204/ 001
Verpakkings-grootte
Trisenox
EU/1/02/204/001 Trisenox
1mg/ ml
10 ml-ampullen (1mg/ml)
Concentrate for solution for infusion
Concentraat voor oplossing Intraveneus gebruik voor intraveneuze infusie
Intravenous use
Ampul
Ampoule (glass)
1mg/ml
TRISENOX 1 mg/ ml, concentrate for solution for infusion
TRISENOX 1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
One ml of TRISENOX contains 1 mg of Arsenic trioxide
Een ml TRISENOX bevat 1 mg Arseentrioxide
Concentrate for solution for infusion Sterile, clear, colourless, aqueous solution.
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie Steriele heldere kleurloze, waterige oplossing.
TRISENOX is indicated for induction of remission and consolidation in adult patients with relapsed/ refractory acute promyelocytic leukaemia (APL), characterised by the presence of the t(15; 17) translocation and/ or the presence of the Pro-Myelocytic Leukaemia/ Retinoic-Acid-Receptor- alpha (PML/ RAR-alpha) gene.
TRISENOX is aangewezen voor het induceren van remissie en consolidatie bij volwassen patiënten met recidiverende/refractaire acute promyelocytaire leukemie (APL), gekenmerkt door de aanwezigheid van de translocatie t(15; 17) en/of de aanwezigheid van het gen promyeolocitaire- leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML/RAR-alfa).
Previous treatment should have included a retinoid and chemotherapy.
Tijdens een eerdere behandeling moet een retinoïde stof zijn toegediend en chemotherapie hebben plaatsgehad.
The response rate of other acute myelogenous leukaemia subtypes to TRISENOX has not been examined.
Het percentage respons van andere subtypen van acute myelogene leukemie op TRISENOX is niet onderzocht.
TRISENOX must be administered under the supervision of a physician who is experienced in the management of acute leukaemias, and the special monitoring procedures described in Section 4.4 must be followed.
TRISENOX mag slechts worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van acute leukemie; de speciale bewakingsprocedures, die in paragraaf 4.4 besproken worden moeten gevolgd worden.
The same dose is recommended for children, adults, and elderly.
Voor kinderen, volwassenen en bejaarden wordt dezelfde dosis aanbevolen.
Induction treatment schedule:
Inductieschema:
TRISENOX must be administered intravenously at a fixed dose of 0.15 mg/ kg/ day given daily until the bone marrow remission is achieved (less than 5% blasts present in cellular bone marrow with no evidence of leukaemic cells).
TRISENOX moet dagelijks intraveneus worden toegediend in een vaste dosis van 0,15 mg/kg/dag totdat remissie van het beenmerg is bereikt (de aanwezigheid van minder dan 5% blasten onder de beenmergcellen en geen teken van leukemiecellen).
If bone marrow remission has not occurred by day 50, dosing must be discontinued.
Als remissie van het beenmerg rond dag 50 niet is bereikt, moet de dosering worden gestaakt.
Consolidation schedule:
Consolidatieschema:
Consolidation treatment must begin 3 to 4 weeks after completion of induction therapy.
De consolidatiebehandeling moet 3 tot 4 weken na beëindiging van de inductiebehandeling worden gestart.
TRISENOX is to be administered intravenously at a dose of 0.15 mg/ kg/ day for 25 doses given 5 days per week, followed by 2 days interruption, repeated for 5 weeks.
TRISENOX moet intraveneus worden toegediend in 25 doses van 0,15 mg/kg/dag 5 dagen per week, gevolgd door een onderbreking van 2 dagen en herhaald gedurende 5 weken.
Of 7 patients under 18 years of age (range 5 to 16 years) treated with TRISENOX at the recommended dose of 0.15 mg/ kg/ day, 5 patients achieved a complete response.
Van de 7 patiënten onder de 18 jaar (bereik van 5 tot 16 jaar) die met de aanbevolen dosis TRISENOX van 0,15 mg/kg/dag werden behandeld, bereikten 5 patiënten een volledige respons.
Safety and effectiveness in paediatric patients under 5 years of age have not been studied.
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 5 jaar zijn niet geëvalueerd.
Patients with hepatic and/ or renal impairment:
Patiënten met lever en/of nierfunctiestoornissen:
Since limited data are available across all hepatic impairment groups and across all renal impairment groups, caution is advised in the use of TRISENOX in patients with hepatic and/ or renal impairment.
2 Aangezien onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over alle leverfunctiestoornissen groepen en over alle nierfunctiestoornissen groepen, dient TRISENOX met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met lever en/of nierfunctiestoornissen.
Method of administration 2 TRISENOX must be administered intravenously over 1-2 hours.
TRISENOX moet intraveneus over een periode van 1-2 uur worden toegediend.
The infusion duration may be extended up to 4 hours if vasomotor reactions are observed.
De infusietijd kan worden verlengd tot 4 uur als vasomotorische reacties worden waargenomen.
A central venous catheter is not required.
Er hoeft geen centraal veneuze katheter te worden gebruikt.
Patients must be hospitalised at the beginning of treatment due to symptoms of disease and to ensure adequate monitoring.
Patiënten moeten aan het begin van de behandeling in een ziekenhuis worden opgenomen vanwege ziektesymptomen en om adequate bewaking te garanderen.
Clinically unstable APL patients are especially at risk and will require more frequent monitoring of electrolyte and glycaemia levels as well as more frequent haematologic, hepatic, renal and coagulation parameter tests.
Patiënten met klinisch instabiele APL dragen met name een verhoogd risico en vereisen frequentere bewaking van de elektrolyten en glykemie, en tevens frequentere bloed-, lever-, nier- en stollingsbepalingen.
Leukocyte Activation Syndrome (APL Differentiation Syndrome):
Leukocytactivatiesyndroom (APL-differentiatiesyndroom):
Twenty-five percent of patients with APL treated with TRISENOX have experienced symptoms similar to a syndrome called the retinoic-acid-acute promyelocytic leukaemia (RA-APL) or APL differentiation syndrome, characterised by fever, dyspnoea, weight gain, pulmonary infiltrates and pleural or pericardial effusions, with or without leukocytosis.
Vijfentwintig procent van de patiënten met APL die behandeld worden met TRISENOX, hebben symptomen ervaren die lijken op het zogenaamde retinoïnezuur-APL (RA-APL) of APL-differentiatiesyndroom, gekenmerkt door koorts, dyspneu, gewichtstoename, longinfiltraten en pleurale of pericardiale effusie, met of zonder leukocytose.
This syndrome can be fatal.
Dit syndroom kan fataal zijn.
The management of the syndrome has not been fully studied, but high-dose steroids have been used at the first suspicion of the APL differentiation syndrome and appear to mitigate signs and symptoms.
De behandeling van het syndroom is nog niet nauwgezet onderzocht, maar hoge doses steroïden toegediend bij het eerste vermoeden van het APL- differentiatiesyndroom lijken de tekenen en symptomen te verminderen.
At the first signs that could suggest the syndrome (unexplained fever, dyspnoea and/ or weight gain, abnormal chest auscultatory findings or radiographic abnormalities), high-dose steroids (dexamethasone 10 mg intravenously twice a day) must be immediately initiated, irrespective of the leukocyte count and continued for at least 3 days or longer until signs and symptoms have abated.
Bij de eerste tekenen die wijzen op het syndroom (onverklaarde koorts, dyspneu en/of gewichtstoename, abnormale auscultatoire bevindingen in de borst of radiografische abnormaliteiten), moet onmiddellijk worden begonnen met een hogedosisbehandeling met steroïden (10 mg dexamethason b.i.d.), onafhankelijk van het aantal leukocyten, en deze moet ten minste 3 dagen worden voortgezet totdat de tekenen en symptomen zijn geweken.
The majority of patients do not require termination of TRISENOX therapy during treatment of the APL differentiation syndrome.
De behandeling met TRISENOX hoeft bij de meerderheid van de patiënten niet te worden stopgezet tijdens de behandeling van het APL-differentiatiesyndroom.
It is recommended that chemotherapy not be added to treatment with steroids since there is no experience with administration of both steroids and chemotherapy during treatment of the leukocyte activation syndrome due to TRISENOX.
Het verdient aanbeveling de steroïdbehandeling niet te combineren met chemotherapie, aangezien er geen ervaring is met gelijktijdige toediening van steroïden en chemotherapeutica tijdens de behandeling van leukocytactivatiesyndroom als gevolg van TRISENOX.
Post-marketing experience suggests that a similar syndrome may occur in patients with other types of malignancy.
Post-marketing ervaring duidt erop dat zich een vergelijkbaar syndroom kan voordoen bij patiënten met andere maligniteiten.
Monitoring and management for these patients should be as described above.
De bewaking en behandeling van deze patiënten dient te gebeuren zoals hierboven beschreven is.
Electrocardiogram (ECG) Abnormalities:
Afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG):
Arsenic trioxide can cause QT interval prolongation and complete atrioventricular block.
Het is bekend dat arseentrioxide verlenging van het QT-interval en een volledige atrioventriculaire blok kan veroorzaken.
QT prolongation can lead to a torsade de pointes-type ventricular arrhythmia, which can be fatal.
Verlenging van het QT-interval kan aanleiding geven tot ventriculaire aritmie van het type “ torsade de pointes” die fataal kan zijn.
Previous treatment with anthracyclines may increase the risk of QT prolongation.
Een eerdere behandeling met anthracyclines kan leiden tot een grotere kans op verlenging van het QT- interval.
The risk of torsade de pointes is related to the extent of QT prolongation, concomitant administration of QT prolonging medicinal products (such as class Ia and III antiarrythmics (e. g. quinidine, amiodarone, sotalol, dofetilide), antipsychotics (e. g. thioridazine), antidepressants (e. g. amitriptyline), some macrolides (e. g. erythromycin), some antihistamines (e. g. terfenadine and astemizole), some quinolone antibiotics (e. g. sparfloxacin), and other individual drugs known to increase QT interval (e. g. cisapride)), a history of torsade de pointes, pre-existing QT interval prolongation, congestive heart failure, administration of potassium-wasting diuretics, amphotericin B or other conditions that result in hypokalemia or hypomagnesaemia.
Het risico van “ torsade de pointes” is gecorreleerd aan de mate van QT-verlenging, gelijktijdige toediening van QT-verlengende geneesmiddelen (zoals antiarrhythmica van de categorieën Ia en III (bijv. kinidine, amiodaron, sotalol, dofetilide), antipsychotica (bv. thioridazine), antidepressiva (bv. amitriptyline), bepaalde macrolides (bv. erytromycine), bepaalde antihistamines (bv. terfinadine en astemizol), bepaalde chinolon-bevattende antibiotica (bv.sparfloxacine) en andere individuele geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bv. cisapride)), “ torsade de pointes” in de anamnese, bestaande verlenging van het QT-interval, congestieve hartinsufficiëntie, de toediening van kaliumafdrijvende diuretica, amfotericine B of andere aandoeningen die leiden tot hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
In clinical trials, 40% of patients treated with TRISENOX experienced at least one QT corrected (QTc) interval prolongation greater than 500 msec.
In klinische onderzoeken ondervonden 40% van de patiënten die met TRISENOX werden behandeld ten minste één verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTc) langer dan 500 msec.
Prolongation of the QTc was observed between 1 and 5 weeks after TRISENOX infusion, and then returned to baseline by the end of 8 weeks after TRISENOX infusion.
Eén patiënt die gelijktijdig
One patient (receiving multiple, concomitant medicinal products, including amphotericin B) had asymptomatic torsade de pointes during induction therapy for relapsed APL with arsenic trioxide.
3 meerdere geneesmiddelen kreeg toegediend, waaronder amfotericine B, had asymptomatische “ torsade de pointes” tijdens de inductiebehandeling met arseentrioxide voor recidiverende APL.
ECG and Electrolyte Monitoring Recommendations:
Aanbevelingen voor ECG en elektrolytbewaking:
Prior to initiating therapy with TRISENOX, a 12-lead ECG must be performed and serum electrolytes (potassium, calcium, and magnesium) and creatinine must be assessed; preexisting electrolyte abnormalities must be corrected and, if possible, medicinal products that are known to prolong the QT interval must be discontinued.
Preëxistente abnormaliteiten van de elektrolyten moeten verholpen worden en het toedienen van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen moet, indien mogelijk, worden stopgezet.
Patients with risk factors of QTc prolongation or risk factors of torsade de pointes should be monitored with continuous cardiac monitoring (ECG).
Patiënten waarbij om bepaalde redenen kans bestaat op verlenging van het QTc-interval of op ‘ torsade de pointes’, dienen te worden bewaakt met continue hartbewaking (ECG).
For QTc greater than 500 msec, corrective measures must be completed
Voor een QTc van meer dan 500 msec. moeten correctieve maatregelen worden uitgevoerd en de QTc met opeenvolgende ECG’ s worden beoordeeld alvorens TRISENOX te overwegen.
During therapy with TRISENOX, potassium concentrations must be kept above 4 mEq/ l and magnesium concentrations must be kept above 1.8 mg/ dl.
Tijdens de behandeling met TRISENOX moet ervoor worden gezorgd dat de kaliumconcentraties te allen tijde boven 4 mEq/l en de magnesiumconcentraties te allen tijde boven 1,8 mg/dl blijven.
Patients who reach an absolute QT interval value > 500 msec must be reassessed and immediate action must be taken to correct concomitant risk factors, if any, while the risk/ benefit of continuing versus suspending TRISENOX therapy must be considered.
Patiënten die een absoluut QT-interval > 500 msec. bereiken, moeten opnieuw worden geëvalueerd, en er moeten onmiddellijk maatregelen worden genomen om eventueel concomiterende risicofactoren te verhelpen, terwijl de risico’ s/voordelen van het voortzetten versus het stopzetten van de behandeling met TRISENOX worden afgewogen.
If syncope, rapid or irregular heartbeat develops, the patient must be hospitalised and monitored continuously, serum electrolytes must be assessed, TRISENOX therapy must be temporarily discontinued until the QTc interval regresses to below 460 msec, electrolyte abnormalities are corrected, and the syncope and irregular heartbeat cease.
Als er zich syncope of een snelle of onregelmatige hartslag voordoet, moet de patiënt in een ziekenhuis worden opgenomen en continu worden bewaakt, moeten de serumelektrolyten worden gemeten en moet de behandeling met TRISENOX tijdelijk worden stopgezet totdat het QT-interval terugvalt tot beneden 460 msec., de elektrolytafwijkingen zijn gecorrigeerd en de syncope en onregelmatige hartslag verdwijnen.
There are no data on the effect of TRISENOX on the QTc interval during the infusion.
Er zijn geen gegevens bekend over het effect van TRISENOX op het QTc-interval tijdens het infuus.
Electrocardiograms must be obtained twice weekly, and more frequently for clinically unstable patients, during induction and consolidation.
Tijdens de inductie en consolidatie moet tweemaal per week, en vaker bij klinisch onstabiele patiënten, een ECG worden gemaakt.
Dose Modification:
Dosiswijziging:
Treatment with TRISENOX must be interrupted, adjusted, or discontinued before the scheduled end of therapy at any time that a toxicity grade 3 or greater on the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, Version 2 is observed and judged to be possibly related to TRISENOX treatment.
Als er op enig moment een toxiciteitsgraad van 3 of hoger volgens versie 2 van de ‘ Common Toxicity Criteria’ van het National Cancer Institute wordt waargenomen, waarvan wordt geoordeeld dat die mogelijk verband houdt met de TRISENOX-behandeling, moet de behandeling met TRISENOX worden onderbroken, aangepast of worden gestaakt vóór het geplande einde van de behandeling.
Patients who experience such reactions that are considered TRISENOX related must resume treatment only after resolution of the toxic event or after recovery to baseline status of the abnormality that prompted the interruption.
Patiënten die dergelijke, naar wordt aangenomen, met TRISENOX verband houdende reacties ondervinden, kunnen de behandeling pas hervatten nadat het toxiciteitsvoorval is opgelost of nadat de afwijking die voor de onderbreking verantwoordelijk was, weer naar een nullijnwaarde is teruggekeerd.
In such cases, treatment must resume at 50% of the preceding daily dose.
In dergelijke gevallen moet de behandeling worden hervat met de helft (50%) van de eerder gebruikte dagelijkse dosis.
If the toxic event does not recur within 3 days of restarting treatment at the reduced dose, the daily dose can be escalated back to 100% of the original dose.
Als het toxiciteitsvoorval zich binnen 3 dagen na hervatting van de behandeling met de halve dosis niet herhaalt, kan de dagelijkse dosis weer worden verhoogd naar de oorspronkelijke dosis (100%).
Patients who experience a recurrence of toxicity must be removed from treatment.
Bij patiënten die herhaalde toxiciteit ondervinden, moet de behandeling worden gestaakt.
The patient ’ s electrolyte and glycaemia levels, as well as haematologic, hepatic, renal and coagulation parameter tests must be monitored at least twice weekly, and more frequently for clinically unstable patients during the induction phase and at least weekly during the consolidation phase.
De elektrolyt-, glykemische, bloed-, lever-, nier- en stollingsbepalingen moeten ten minste twee keer per week, en bij klinisch onstabiele patiënten tijdens de inductiefase vaker, worden uitgevoerd, en tijdens de consolidatiefase ten minste eenmaal per week.
Patients with renal impairment:
Patiënten met nierfunctiestoornissen:
Since limited data are available across all renal impairment groups, caution is advised in the use of TRISENOX in patients with renal impairment.
Aangezien onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over alle nierfunctiestoornissen groepen, dient TRISENOX met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met nierfunctiestoornissen.
The experience in patients with severe renal impairment is insufficient to determine if dose adjustment is required.
De ervaring in patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen is onvoldoende om te bepalen of dosis aanpassingen noodzakelijk zijn.
The use of TRISENOX in patients on dialysis has not been studied.
Het gebruik van TRISENOX in patiënten die dialyse ondergaan is niet onderzocht.
Patients with hepatic impairment:
Patiënten met leverfunctiestoornissen:
Since limited data are available across all hepatic impairment groups, caution is advised in the use of TRISENOX in patients with hepatic impairment.
Aangezien onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over alle leverfunctiestoornissen groepen, dient TRISENOX met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met leverfunctiestoornissen.
The experience in patients with severe hepatic impairment is insufficient to determine if dose adjustment is required..
De ervaring in patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is onvoldoende om te bepalen of dosis aanpassingen noodzakelijk zijn.
Elderly patients:
4 Bejaarde patiënten:
There is limited clinical data on the use of TRISENOX in the elderly population.
Er bestaan weinig klinische gegevens over het gebruik van TRISENOX bij bejaarden.
Caution is needed in these patients.
Voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden bij dergelijke patiënten.
Hyperleukocytosis:
Hyperleukocytose:
Treatment with TRISENOX has been associated with the development of hyperleukocytosis (≥ 10 x 103/μ l) in some patients.
De behandeling met TRISENOX wordt in verband gebracht met het ontstaan van hyperleukocytose (≥ 10 x 103 / µl) bij sommige patiënten.
There did not appear to be a relationship between baseline white blood cell (WBC) counts and development of hyperleukocytosis nor did there appear to be a correlation between baseline WBC count and peak WBC counts.
Er bleek geen verband te bestaan tussen het beginaantal witte bloedcellen (WBC) en het ontstaan van hyperleukocytose; er bleek evenmin een correlatie te bestaan tussen het beginaantal van de WBC en de piekwaarde van de WBC.
Hyperleukocytosis was never treated with additional chemotherapy and resolved on continuation of TRISENOX.
Tijdens de consolidatie was het aantal witte bloedcellen niet zo hoog als tijdens de inductiebehandeling.
WBC counts during consolidation were not as high as during induction treatment and were < 10 x 103/μ l, except in one patient who had a WBC count of 22 x 103/ μ l during consolidation.
Ze bedroegen < 10 x 103 / µl behalve bij één patiënt die tijdens de consolidatie een WBC-aantal van 22 x 103 / µl had.
Twenty patients (50%) experienced leukocytosis; however, in all these patients, the WBC count was declining or had normalized by the time of bone marrow remission and cytotoxic chemotherapy or leukopheresis was not required.
Twintig patiënten (50%) ondervonden leukocytose; bij al deze patiënten was ten tijde van de beenmergremissie het aantal WBC’ s echter dalende of had zich genormaliseerd, en cytotoxische chemotherapie of leukoferese waren niet vereist.
No formal assessments of pharmacokinetic interactions between TRISENOX and other therapeutic medicinal products have been conducted.
Er zijn geen formele beoordelingen van de farmacokinetische interacties tussen TRISENOX en andere therapeutische middelen verricht.
QT/ QTc prolongation is expected during treatment with TRISENOX, and torsade de pointes and complete heart block have been reported.
QT/QTc-verlenging is tijdens de behandeling met TRISENOX te verwachten, en er werden gevallen gemeld van “ torsade de pointes” en volledig hartblok.
Patients who are receiving, or who have received, medicinal products known to cause hypokalemia or hypomagnesaemia, such as diuretics or amphotericin B, may be at higher risk for torsade de pointes.
Patiënten die geneesmiddelen krijgen of kregen toegediend waarvan bekend is dat zij hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken, zoals diuretica of amfotericine B, kunnen een verhoogde kans op “ torsade de pointes” lopen.
Caution is advised when TRISENOX is coadministered with other medicinal products known to cause QT/ QTc interval prolongation such as macrolide antibiotics, the antipsychotic thioridazine, or medicinal products known to cause hypokalemia or hypomagnesaemia.
Voorzichtigheid is geboden wanneer TRISENOX wordt toegediend samen met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij een verlenging van het QT/QTc-interval veroorzaken, zoals macroliden, het antipsychoticum thioridazine, of geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken.
Additional information about QT prolonging medicinal agents, is provided in Section 4.4.
Aanvullende informatie over geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, is te vinden in 4.4.
The influence of TRISENOX on the efficacy of other antileukaemic medicinal products is unknown.
De invloed van TRISENOX op de werkzaamheid van andere antileukemische geneesmiddelen is niet bekend.
Arsenic trioxide has been shown to be embryotoxic and teratogenic in animal studies (see 5.3).
Van arseentrioxide is in onderzoek bij proefdieren aangetoond dat het toxisch is voor embryo’ s en dat het teratogeen is (zie rubriek 5.3).
There are no studies in pregnant women using TRISENOX.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het gebruik van TRISENOX bij zwangere vrouwen.
If this medicinal product is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this product, the patient must be informed of the potential harm to the foetus.
Als dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënte zwanger wordt terwijl zij dit product neemt, dan moet de patiënte worden ingelicht over het mogelijke gevaar voor de foetus.
Men, and women of childbearing potential must use effective contraception during treatment with TRISENOX.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, en mannen moeten tijdens de behandeling met TRISENOX effectieve anticonceptiemethoden toepassen.
Arsenic is excreted in human milk.
Arsenicum wordt via de moedermelk uitgescheiden.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from TRISENOX, breastfeeding must be discontinued prior to and throughout administration.
Omdat TRISENOX potentieel ernstige neveneffecten kan veroorzaken bij zuigelingen, moet voorafgaand aan en tijdens de toediening de borstvoeding worden gestopt.
Related adverse reactions of CTC grade 3 and 4 occurred in 37% of patients in clinical trials.
Tijdens klinische onderzoeken hebben zich bij 37% van de patiënten gerelateerde bijwerkingen van CTC-graad 3 en 4 voorgedaan.
The most commonly reported reactions were hyperglycaemia, hypokalaemia, neutropenia, and increased alanine amino transferase (ALT).
De vaakste beschreven bijwerkingen zijn hyperglykemie, hypokaliëmie, neutropenie en verhoogde alanine-aminotransferase (ALT).
Leukocytosis occurred in 50% of patients with APL, as determined by haematology assessments, rather than adverse event reports.
Dit werd vastgesteld aan de hand van hematologische evaluaties, in plaats van gerapporteerde bijwerkingen.
Serious adverse reactions were common (1-10%) and not unexpected in this population.
In deze populatie traden ernstige bijwerkingen vaak (1-10%) op en niet onverwacht.
Those serious adverse reactions attributed to TRISENOX included APL differentiation syndrome (3), leukocytosis (3), prolonged QT interval (4, 1 with torsade de pointes), atrial fibrillation/ atrial flutter (1), hyperglycaemia (2) and a variety of serious adverse reactions related to haemorrhage, infections, pain, diarrhoea, nausea.
5 leukocytose (3), verlenging van het QT-interval (4, 1 met “ torsade de pointes”), atriumfibrillatie/boezemfladderen (1), hyperglykemie (2) en verscheidene ernstige bijwerkingen die verband houden met bloedingen, infecties, pijn, diarree, misselijkheid.
In general, treatment-emergent adverse events tended to decrease over time, perhaps accounted for by amelioration of the underlying disease process.
In het algemeen namen de tijdens de behandeling optredende bijwerkingen na verloop van tijd af, hetgeen misschien ligt aan de verbetering van het onderliggende ziekteproces.
Patients tended to tolerate consolidation and maintenance treatment with less toxicity than in induction.
In het algemeen tolereerden de patiënten de consolidatie- en onderhoudsbehandeling met minder toxiciteit dan tijdens de inductie.
This is probably due to the confounding of adverse events by the uncontrolled disease process early on in the treatment course and the myriad concomitant medicinal products required to control symptoms and morbidity.
Dit is waarschijnlijk toe te schrijven aan het samenvallen van bijwerkingen ten gevolge van het ziekteproces dat vroeg in de kuur nog niet onder controle is en van de talloze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die nodig zijn om de symptomen en de morbiditeit onder controle te krijgen.
The table below lists the related grade 3 and 4 adverse drug reactions for the 107 patients treated with TRISENOX in clinical trials (frequencies defined as: common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
In de onderstaande tabel staan de gerelateerde bijwerkingen van graad 3 en 4 die optraden bij de 107 patiënten die in klinische onderzoeken met TRISENOX zijn behandeld (de frequenties zijn gedefinieerd als: vaak ≥ 1/100 tot < 1/10, soms ≥ 1/1.000 tot < 1/100).
System Organ Class
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Common
Systeem/Orgaanklasse Bloed- en lymfestelstelaandoeningen
Uncommon
Vaak Neutropenie Trombocytopenie
Blood and lymphatic system Neutropenia disorders Thrombocytopenia
Soms Febriele neutropenie Leukocytose Leukopenie
Febrile neutropenia Leucocytosis Leucopenia
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Metabolism and nutrition Hyperglycaemia
Hypermagnesiëmie Hypernatriëmie Ketoacidose
5
Zenuwstelselaandoeningen Hartaandoeningen
Hypermagnesaemia
Paresthesie
System Organ Class Common disorders Hypokalaemia Nervous system disorders Paraesthesia
Pericardiale effusie Tachycardie
Uncommon Hypernatraemia Ketoacidosis
Bloedvataandoeningen
Cardiac disorders
Vasculitis
Pericardial effusion Tachycardia
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vascular disorders Respiratory, thoracic and Pleuritic pain mediastinal disorders Dyspnoea
Pleurapijn Dyspneu
Vasculitis Pulmonary alveolar haemorrhage Pleural effusion Hypoxia
Pulmonaire alveolaire bloeding Pleuravocht Hypoxie
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders Musculoskeletal and Bone pain connective tissue disorders Arthralgia
Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Diarrhoea Pruritus Erythema Myalgia
Diarree Pruritus Erytheem
General disorders and Pyrexia administration site Fatigue conditions
Skeletspierstelsel-, en bindweefselaandoeningen
Chest pain Pain
Botpijn Artralgie
Investigations ECG QT prolonged ALT increased
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken
Hyperbilirubinaemia Hypomagnesaemia
Pyrexie Vermoeidheid QT-interval op ECG verlengd ALT verhoogd Aspartaataminotransferase verhoogd
Aspartate amino transferase increased
Pijn op de borst Pijn Hyperbilirubinemie Hypomagnesemie
During TRISENOX treatment, 13 of the 52 patients in the APL studies had one or more symptoms of APL differentiation syndrome, characterised by fever, dyspnoea, weight gain, pulmonary infiltrates and pleural or pericardial effusions, with or without leukocytosis (see Section 4.4).
Tijdens de behandeling met TRISENOX vertoonden 13 van de 52 patiënten tijdens de APL- onderzoeken één of meer symptomen van het APL-differentiatiesyndroom, dat wordt gekenmerkt door koorts, dyspneu, gewichtstoename, longinfiltraten en pleuravocht of pericardiale effusie, met of zonder leukocytose (zie rubriek 4.4).
Twenty-seven patients had leukocytosis (WBC ≥ 10 x 103/μ l) during induction, 4 of whom had values above 100,000/μ l.
Zevenentwintig patiënten hadden leukocytose (WBC ≥ 10 x 103 /μ l) tijdens de inductie, waarvan er 4 waarden hadden boven 100.000 /μ l.
Baseline white blood cell (WBC) counts did not correlate with development of leukocytosis on study, and WBC counts during consolidation therapy were not as high as during induction.
Bij nader onderzoek bleek dat het beginaantal witte bloedcellen (WBC) niet correleerde met het ontstaan van leukocytose, en de WBC-tellingen tijdens de consolidatiebehandeling waren niet zo hoog als tijdens de inductie.
In these studies, leukocytosis was not treated with chemotherapeutic medicinal products.
In deze onderzoeken werd leukocytose niet behandeld met chemotherapeutica.
Medicinal products that are used to lower the white blood cell count often exacerbate the toxicities associated with leukocytosis, and no standard approach has proven effective.
Geneesmiddelen die worden gebruikt om het aantal witte bloedcellen te verminderen, verergeren vaak de toxiciteit die met leukocytose verband houdt, en geen enkele standaardbehandeling is doeltreffend
One patient treated under a compassionate use program died from cerebral infarct due to leukocytosis, following treatment with chemotherapeutic medicinal products to lower WBC count.
Eén patiënt die onder een “ compassionate use” -programma werd behandeld, is gestorven aan een herseninfarct veroorzaakt door leukocytose, na behandeling met chemotherapeutica om het aantal witte bloedcellen te verminderen.
Observation is the recommended approach with intervention only in selected cases.
Observatie is de aanbevolen aanpak; interventie wordt uitsluitend in zorgvuldig gekozen gevallen aangeraden.
Mortality in the pivotal studies from disseminated intravascular coagulation (DIC) associated haemorrhage was very common (> 10%), which is consistent with the early mortality reported in the literature.
In de centrale onderzoeken kwam mortaliteit ten gevolge van met diffuse intravasale stolling (DIS) verband houdende bloedingen algemeen voor (> 10%), hetgeen overeenkomt met de vroege mortaliteit die in de literatuur wordt gemeld.
Arsenic trioxide can cause QT interval prolongation (see Section 4.4).
Arseentrioxide kan verlenging van het QT-interval veroorzaken (zie rubriek 4.4).
QT prolongation can lead to a torsade de pointes-type ventricular arrhythmia, which can be fatal.
QT-verlenging kan leiden tot een op “ torsade de pointes” lijkende ventriculaire aritmie, die fataal kan zijn.
The risk of torsade de pointes is related to the extent of QT prolongation, concomitant administration of QT prolonging medicinal products, a history of torsade de pointes, preexisting QT interval prolongation, congestive heart failure, administration of potassium-wasting diuretics, or other conditions that result in hypokalaemia or hypomagnesaemia.
De kans op “ torsade de pointes” houdt verband met de omvang van de QT-verlenging, de concomiterende toediening van QT-verlengende geneesmiddelen, een anamnese van “ torsade de pointes”, preëxistente verlenging van het QT-interval, congestieve hartinsufficiëntie, de toediening van kaliumafdrijvende diuretica of andere condities die hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken.
One patient (receiving multiple, concomitant medicinal products, including amphotericin B) had asymptomatic torsade de pointes during induction therapy for relapsed APL with arsenic trioxide.
Eén patiënt (die gelijktijdig meerdere geneesmiddelen kreeg toegediend, waaronder amfotericine B) had tijdens de inductiebehandeling met arseentrioxide voor recidiverende APL asymptomatische “ torsade de pointes”.
She went onto consolidation without further evidence of QT prolongation.
Zij begon aan de consolidatiebehandeling zonder verdere tekenen van QT-verlenging.
Peripheral neuropathy, characterised by paresthesia/ dysesthesia, is a common and well known effect of environmental arsenic.
Perifere neuropathie, gekenmerkt door paresthesie/dysesthesie, is een veelvoorkomend en bekend effect van in het milieu voorkomend arseen.
Only 2 patients discontinued treatment early due to this adverse event and one went on to receive additional TRISENOX on a subsequent protocol.
De behandeling werd bij slechts 2 patiënten vroegtijdig stopgezet vanwege deze bijwerking en één van deze patiënten kreeg in een later protocol bijkomende TRISENOX toegediend.
Forty-four percent of patients experienced symptoms that could be associated with neuropathy; most were mild to moderate and were reversible upon cessation of treatment with TRISENOX.
Vierenveertig procent van de patiënten ondervond symptomen die verband konden houden met neuropathie; de meeste waren licht tot matig in ernst en omkeerbaar na beëindiging van de behandeling met TRISENOX.
6 The following adverse events have been identified during the post-approval use of TRISENOX and have been included following consideration of the observed frequency, seriousness and possible causal relationship to TRISENOX.
De volgende bijwerkingen zijn bij het gebruik van Trisenox na goedkeuring geconstateerd en zijn opgenomen na overweging van de waargenomen frequentie, ernst en mogelijk oorzakelijk verband met TRISENOX.
They are listed below by system organ class and frequency (frequencies are defined as: uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), not known (cannot be estimated from the available data).
Hieronder staan deze weergegeven volgens systeem orgaan klasse en frequentie van voorkomen (frequenties zijn gedefinieerd als: soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), niet bekend (geen schatting mogelijk op basis van beschikbare gegevens).
System Organ Class Infection and Infestations
Systeem/Orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen
Uncommon Sepsis Pneumonia Herpes zoster
Soms Sepsis Pneumonia Herpes zoster
Blood and Lymphatics System Disorders
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Metabolism and Nutrition Disorders Psychiatric Disorders Nervous System Disorders
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen
Dehydration Fluid retention Confusional state Convulsions Dizziness
Uitdroging Vochtretentie Verwardheidstoestand Convulsies Duizeligheid
Eye Disorders Cardiac Disorders
Oogaandoeningen Hartaandoeningen
Vision blurred Cardiac failure Ventricular tachycardia Ventricular extrasystoles
Wazig zien Hartfalen Ventriculaire tachycardie Ventriculaire extrasystolen
Differentiation syndrome
Differentiatie syndroom
Vomiting Abdominal pain
Overgeven Buikpijn
Skin and Subcutaneous Disorders
Huid- en onderhuidaandoeningen
Face oedema Rash
Nierfalen Oedeem
Renal and Urinary Disorders General Disorders and Administration Site Conditions Investigations
7 Systeem/Orgaanklasse toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken
Renal failure Oedema Chills Blood creatinine increased Weight increased
Soms Rillingen Verhoogd creatinineniveau in het bloed gewichtstoename
In post marketing experience, a differentiation syndrome, like retinoic acid syndrome, has also been reported for the treatment of malignancies other than APL with TRISENOX.
Tijdens post marketing observaties werden, een differentiatie syndroom, zoals retinoïdezuur syndroom, ook gemeld bij de behandeling van maligniteiten anders dan APL met TRISENOX.
If symptoms suggestive of serious acute arsenic toxicity (e. g. convulsions, muscle weakness and confusion) appear, TRISENOX must be immediately discontinued and chelating therapy with penicilamine at a daily dose ≤ 1 gm per day may be considered.
Als er symptomen worden waargenomen die wijzen op ernstige acute arseenintoxicatie (bijvoorbeeld convulsies, spierzwakte en verwardheid), dan moet de behandeling met TRISENOX onmiddellijk worden stopgezet en moet chelatietherapie met een dagelijkse dosis penicillamine ≤ 1 g per dag worden overwogen.
The duration of treatment with penicillamine must be evaluated taking into account the urinary arsenic laboratory values.
De duur van de behandeling met penicillamine dient geëvalueerd te worden op basis van de gemeten arseenwaarden in de urine.
For patients who cannot take oral medication, dimercaprol administered at a dose of 3 mg/ kg intramuscularly every 4 hours until any immediately life-threatening toxicity has subsided may be considered.
Voor patiënten die geen orale medicatie kunnen innemen mag dimercaprol, in een dosering van 3 mg/kg om de 4 uur intramusculair worden overwogen tot de direct levensbedreigende toxiciteit is afgenomen.
Thereafter, penicillamine at a daily dose ≤ 1 gm per day may be given.
Daarna mag een dosis penicillamine van ≤ 1 gram per dag) worden toegediend.
In the presence of coagulopathy, the oral administration of the chelating agent Dimercaptosuccinic Acid Succimer (DCI) 10 mg/ kg or 350 mg/ m2 every 8 hours during 5 days and then every 12 hours during 2 weeks is recommended.
Als er sprake is van coagulopathie, wordt toediening van de chelaatvormer voor oraal gebruik, dimercaptosuccimeer (DMSA), aanbevolen in een dosis van 10 mg/kg of 350 mg/m2 om de 8 uur gedurende 5 dagen en vervolgens om de 12 uur gedurende 2 weken.
For patients with severe, acute arsenic overdose, dialysis should be considered
Voor patiënten met een ernstige acute arsenicumoverdosis, dient dialyse overwogen te worden.
Other antineoplastic agents, ATC code:
Overige antineoplastica, ATC-code:
7 TRISENOX has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
TRISENOX is geregistreerd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
Het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMEA) zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
The mechanism of action of TRISENOX is not completely understood.
Het werkingsmechanisme van TRISENOX is nog niet volledig bekend.
Arsenic trioxide causes morphological changes and deoxyribonucleic acid (DNA) fragmentation characteristic of apoptosis in NB4 human promyelocytic leukaemia cells in vitro.
Arseentrioxide veroorzaakt morfologische veranderingen en fragmentatie van desoxyribonucleïnezuur (DNA), die kenmerkend zijn voor apoptose in vitro in de cellijn NB4 bestaande uit promyelocytaire leukemiecellen.