qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Danmark Actelion Pharmaceuticals Sverige AB Tlf: +46-(0)8 544 982 50
25 Danmark Actelion Pharmaceuticals Sverige AB Tlf: +46-(0)8 544 982 50
Suomi/ Finland Actelion Pharmaceuticals Sverige AB Puh/ Tel: +46-(0)8 544 982 50
Suomi/Finland Actelion Pharmaceuticals Sverige AB Puh/Tel: +46-(0)8 544 982 50
Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency (EMEA) website: http: / /www. emea. europa. eu.
26 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.
EMEA/ H/ C/ 242
EMEA/H/C/242
What is Zeffix?
Wat is Zeffix?
Zeffix is a medicine containing the active substance lamivudine.
Zeffix is een middel dat de werkzame stof lamivudine bevat.
It is available as yellow, capsule shaped tablets (100 mg) and a clear pale yellow solution (5 mg/ ml).
Het is verkrijgbaar in de vorm van gele, capsulevormige tabletten (100 mg) en als heldere, lichtgele oplossing (5 mg/ml).
What is Zeffix used for?
Wanneer wordt Zeffix voorgeschreven?
Zeffix is used to treat adult patients who have chronic (long term) hepatitis B (a disease of the liver due to an infection by the hepatitis B virus).
Zeffix wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische (langdurige) hepatitis B (leverziekte veroorzaakt door een infectie met het hepatitis B-virus).
It is used in patients with: • compensated liver disease (when the liver is damaged but functions normally), who also show signs that the virus is still multiplying, and have signs of liver damage (raised levels of the liver enzyme ‘ alanine aminotransferase’ [ALT] and signs of damage when liver tissue is examined under a microscope), • decompensated liver disease (when the liver is damaged and does not function normally).
Het wordt gebruikt bij patiënten met: • gecompenseerde leverziekte (wanneer de lever is beschadigd, maar normaal functioneert), die tekenen vertonen van actieve virale multiplicatie (d.w.z. dat het virus zich blijft vermenigvuldigen) en van leverbeschadiging (verhoogde concentraties van het leverenzym “ alanine-aminotransferase” (ALT) en tekenen van beschadiging bij onderzoek van leverweefsel onder de microscoop); • gedecompenseerde leverziekte (wanneer de lever is beschadigd en niet meer normaal functioneert).
How is Zeffix used?
Hoe wordt Zeffix gebruikt?
Treatment with Zeffix should be initiated by a doctor who has experience in the management of chronic hepatitis B.
De behandeling met Zeffix moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis B.
The recommended dose of Zeffix is 100 mg once a day.
De aanbevolen dosis Zeffix is 100 mg eenmaal daags.
Zeffix can be taken with or without food.
Zeffix kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
The dose needs to be lowered for patients who have problems with their kidneys, using the oral solution.
Voor deze patiënten moet de orale oplossing worden gebruikt.
The duration of treatment depends on the patient’ s condition and response to treatment.
De duur van de behandeling is afhankelijk van de conditie van de patiënt en de respons van de patiënt op de behandeling.
For more information, please see the Summary of Product Characteristics (also part of the EPAR).
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
How does Zeffix work?
Hoe werkt Zeffix?
The active substance in Zeffix, lamivudine, is an antiviral agent belonging to the class of the nucleoside analogues.
De werkzame stof in Zeffix, lamivudine, is een antiviraal middel dat behoort tot de klasse van de nucleoside-analogen.
Lamivudine interferes with the action of a viral enzyme, DNA polymerase, which is involved in the formation of viral DNA.
Lamivudine belemmert de werking van een viraal enzym, DNA-polymerase, dat een rol speelt bij de vorming van viraal DNA.
Lamivudine stops the virus making DNA and prevents it from multiplying and spreading.
Lamivudine stopt de DNA-aanmaak door het virus en weerhoudt het ervan zich te vermenigvuldigen en te verspreiden.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged that has mutated (changed), leading to a form of chronic hepatitis B that is more difficult to treat.
De werkzaamheid van Zeffix is onderzocht in vijf hoofdonderzoeken waarbij in totaal 1 083 volwassen patiënten betrokken waren.
Two studies looked the use of Zeffix on its own compared with alfa-interferon (another treatment used in chronic hepatitis B) either on its own or with Zeffix.
In twee studies werd Zeffix als monotherapie (op zichzelf staande behandeling) vergeleken met alfa-interferon (een andere behandeling voor chronische hepatitis B) als monotherapie of in combinatie met Zeffix.
There were several measures of effectiveness in the studies.
Voor de onderzoeken werden diverse graadmeters voor de werkzaamheid gehanteerd.
These included looking at how the liver damage had evolved after 52 weeks of treatment using a liver biopsy (when a small sample of liver tissue is taken and examined under a microscope), as well as measuring other signs of the disease such as the levels of ALT or of hepatitis B viral DNA circulating in the blood.
Er werd bijvoorbeeld gekeken naar de ontwikkeling van de leverschade na een behandelingsduur van 52 weken aan de hand van een leverbiopsie (waarbij een klein stukje leverweefsel wordt afgenomen en onder de microscoop wordt onderzocht).
A further analysis was carried out comparing patients with and without the ‘ YMDD mutation’ (a change in the hepatitis B virus ’ s DNA that is often found after treatment with lamivudine).
Daarnaast werd een analyse uitgevoerd waarbij patiënten met en zonder de zogenoemde “ YMDD- mutatie” (een verandering in het DNA van het hepatitis B-virus die vaak na een behandeling met lamivudine optreedt) werden vergeleken.
What benefit has Zeffix shown during the studies?
Welke voordelen bleek Zeffix tijdens de studies te hebben?
Zeffix was more effective than placebo in slowing down the progression of liver disease.
Zeffix bleek werkzamer dan placebo voor de vertraging van de progressie (verdere ontwikkeling) van de leverziekte.
About half of the patients taking Zeffix had an improvement in liver damage assessed in a biopsy, compared with about a quarter of the patients who took placebo.
Dit in vergelijking met ongeveer een kwart van de patiënten die placebo gebruikten.
Zeffix was as effective as alfa-interferon.
Zeffix bleek net zo werkzaam als alfa-interferon.
The analysis showed that patients with the YMDD mutation do not respond as well to treatment with Zeffix as those without the mutation.
Uit de analyse bleek dat patiënten met de YMDD-mutatie niet zo goed op een behandeling met Zeffix reageren als patiënten zonder de mutatie.
What is the risk associated with Zeffix?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Zeffix in?
The most common side effect with Zeffix (seen in more than 1 patient in 10) is raised ALT levels.
De meest voorkomende bijwerking bij de behandeling met Zeffix (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is een verhoogde ALT-concentratie in het bloed.
For the full list of all side effects reported with Zeffix, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Zeffix.
Zeffix should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to lamivudine or any of the other ingredients.
Zeffix mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor lamivudine of enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
Why has Zeffix been approved?
Waarom is Zeffix goedgekeurd?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that Zeffix’ s benefits are greater than its risks for treatment of chronic hepatitis B in adults with compensated liver disease with evidence of active viral replication, persistently elevated serum ALT levels and histological evidence of active liver inflammation and/ or fibrosis, and in adults with decompensated liver disease.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Zeffix groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte die tekenen vertonen van actieve virale multiplicatie, aanhoudend hoge serumalanine-aminotransferase (ALT) - spiegels en histologisch bewijs van actieve leverontsteking en/of fibrose, en bij volwassenen met gedecompenseerde leverziekte.
They recommended that Zeffix be given marketing authorisation.
Het CHMP heeft aanbevolen een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Zeffix.
Zeffix was originally authorised under "Exceptional Circumstances", because, for scientific reasons, limited information was available at the time of approval.
Zeffix is oorspronkelijk goedgekeurd onder “ uitzonderlijke omstandigheden”, omdat om wetenschappelijke redenen beperkte informatie beschikbaar was op het moment van de goedkeuring.
As the company had supplied the additional information requested, the "Exceptional Circumstances" ended on 18 May 2001.
Aangezien de firma de verzochte aanvullende informatie heeft aangeleverd, zijn de “ uitzonderlijke omstandigheden” sinds 18 mei 2001 niet langer van kracht.
Other information about Zeffix:
Overige informatie over Zeffix:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Zeffix to Glaxo Group Ltd on 29 July 1999.
De Europese Commissie heeft op 29 juli 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Zeffix verleend aan de firma Glaxo Group Ltd.
The marketing authorisation was renewed on 29 July 2004.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 29 juli 2004.
The full EPAR for Zeffix is available here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Zeffix.
Route of administration Packaging
Toedieningsweg Verpakking
EU/ 1/ 99/ 114/ 001 EU/ 1/ 99/ 114/ 002
EU/1/99/114/001 EU/1/99/114/002 EU/1/99/114/003
Zeffix Zeffix
Zeffix Zeffix Zeffix
100 mg 100 mg
100 mg 100 mg 5 mg/ml
Film-coated tablet Film-coated tablet
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Drank
Oral use Blister (Alu/ pvc) Oral use Blister (Alu/ pvc)
Oraal gebruik Blisterverpakking (Alu/pvc) Oraal gebruik Blisterverpakking (Alu/pvc) Oraal gebruik Fles (HDPE)
1/ 1
28 tabletten 84 tabletten 240 ml 1 fles
Zeffix 100 mg film-coated tablets
Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten
Zeffix film-coated tablets contain 100 mg lamivudine For a full list of excipients see section 6.1.
Zeffix filmomhulde tabletten bevatten 100 mg lamivudine.
Butterscotch coloured, film-coated, capsule shaped, biconvex and engraved “ GX CG5” on one face.
Geelbruin van kleur, filmomhuld, capsulevormig, biconvex en aan één kant gemerkt met “ GX CG5”
Zeffix is indicated for the treatment of chronic hepatitis B in adults with:
Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
compensated liver disease with evidence of active viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and histological evidence of active liver inflammation and / or fibrosis.
• gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum alanine aminotransferase (ALT) spiegels en histologische tekenen van actieve leverontsteking en / of fibrose • gedecompenseerde leverziekte.
Therapy with Zeffix should be initiated by a physician experienced in the management of chronic hepatitis B.
De therapie met Zeffix dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B.
Adults: the recommended dosage of Zeffix is 100 mg once daily.
Volwassenen: de aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg 1x daags.
Zeffix can be taken with or without food.
Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
• In patients with HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB) treatment should be administered for at least 3-6 months after HBeAg seroconversion (HBeAg and HBV DNA loss with HBeAb detection) is confirmed, to limit the risk of virological relapse, or until HBsAg seroconversion.
• Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) dient de behandeling te worden voortgezet ten minste 3-6 maanden nadat HBeAg-seroconversie (HBeAg en HBV-DNA verlies met HBeAb detectie) is bevestigd, om het risico op virologische relaps te beperken of totdat HBsAg seroconversie is opgetreden.
This recommendation is based on limited data (see section 5.1). • In patients with HBeAg negative CHB (pre-core mutant), the optimal duration of treatment is unknown.
Deze aanbeveling is gebaseerd op beperkte gegevens (zie rubriek 5.1). • Bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB (pre-core mutant) is de optimale duur van de behandeling onbekend.
Treatment discontinuation may be considered following HBsAg seroconversion. • In patients with either HBeAg positive or HBeAg negative CHB, the development of YMDD variant HBV may result in a diminished therapeutic response to lamivudine, indicated by a rise in HBV DNA and ALT from previous on-treatment levels.
Staking van de behandeling kan worden overwogen na HBsAg seroconversie. • Bij patiënten met of HBeAg positieve of HbeAg negatieve CHB kan de ontwikkeling van een YMDD variant HBV resulteren in een verminderde therapeutische respons op lamivudine, wat resulteert in een stijging van HBV DNA en ALT ten opzichte van eerder in de behandeling.
In patients with extended-duration YMDD variant HBV, a switch to or addition of an alternative agent should be considered (see section 5.1). • In patients with decompensated liver disease and liver transplant recipients, treatment cessation is not recommended.
Bij patiënten met de zogenaamde ‘ extended-duration’ YMDD variant HBV dient verandering naar of toevoeging van een alternatief middel te worden overwogen (zie rubriek 5.1). • Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen en bij patiënten met een getransplanteerde lever wordt staking van de behandeling niet aangeraden.
If there is a loss of efficacy attributable to the emergence of YMDD variant HBV in these patients, additional or alternative therapies should be considered (see section 5.1).
Wanneer een verlies aan werkzaamheid toe te schrijven is aan het verschijnen van de YMDD variant HBV in deze
2 If Zeffix is discontinued, patients should be periodically monitored for evidence of recurrent hepatitis (see section 4.4).
2 patiënten, zouden additionele of alternatieve therapieën overwogen moeten worden. (zie rubriek 5.1)
Children (less than 12 years of age) and adolescents (12 to 17 years of age):
Kinderen (jonger dan 12 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar):
Zeffix is not recommended for use in children below age 12 and adolescents age 12 to 17 due to lack of data on safety and efficacy (see section 5.2).
Zeffix wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en bij adolescenten van 12 tot 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
Renal impairment: lamivudine serum concentrations (AUC) are increased in patients with moderate to severe renal impairment due to decreased renal clearance.
Verminderde nierfunctie: de serumconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring.
The dosage should therefore be reduced for patients with a creatinine clearance of < 50 ml/ minute.
De dosering moet daarom worden verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min.
When doses below 100 mg are required Zeffix oral solution should be used (see Table 1 below).
Wanneer doses van minder dan 100 mg zijn vereist, dient Zeffix drank te worden gebruikt (zie Tabel 1 hieronder).
Dosage of Zeffix in patients with decreased renal clearance.
Dosering van Zeffix bij patiënten met verminderde renale klaring.
Maintenance Dose Once daily
Creatinineklaring
20 ml (100 mg)
Eerste dosis
10 ml (50 mg)
Onderhoudsdosering
15 to < 30
ml/min
20 ml (100 mg)
Zeffix drank *
5 ml (25 mg)
1x daags
5 to < 15
30 tot < 50 15 tot < 30 5 tot < 15 < 5
* Zeffix oral solution containing 5 mg/ ml lamivudine.
* Zeffix drank bevattende 5 mg/ml lamivudine
Data available in patients undergoing intermittent haemodialysis (for less than or equal to 4 hrs dialysis 2-3 times weekly), indicate that following the initial dosage reduction of lamivudine to correct for the patient’ s creatinine clearance, no further dosage adjustments are required while undergoing dialysis.
Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (minder dan of gelijk aan 4 uur dialyse 2-3 maal per week) duiden erop dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te corrigeren voor de creatinineklaring van de patiënt er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn tijdens de dialyse.
Hepatic impairment: data obtained in patients with hepatic impairment, including those with end-stage liver disease awaiting transplant, show that lamivudine pharmacokinetics are not significantly affected by hepatic dysfunction.
Verminderde leverfunctie: gegevens verkregen van patiënten met verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever.
Based on these data, no dose adjustment is necessary in patients with hepatic impairment unless accompanied by renal impairment.
Op grond van deze gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie.
Lamivudine has been administered to children (2 years and above) and adolescents with compensated chronic hepatitis B.
Lamivudine is toegediend bij kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde chronische hepatitis B.
However, due to limitations of the data, the administration of lamivudine to this patient population is not currently recommended (see section 5.1).
Echter de toediening bij deze patiënten populatie wordt momenteel niet aanbevolen door het beperkte aantal gegevens hieromtrent (zie rubriek 5.1).
The efficacy of lamivudine in patients co-infected with Delta hepatitis or hepatitis C has not been established.
De werkzaamheid van lamivudine is niet aangetoond bij patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met Delta hepatitis of met hepatitis C.
Data are limited on the use of lamivudine in HBeAg negative (pre-core mutant) patients and in those receiving concurrent immunosuppressive regimes, including cancer chemotherapy.
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HBeAg negatieve (pre-core mutante) patiënten en bij deze die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen, waaronder chemotherapie bij kanker.
Serum ALT levels should be monitored at 3 month intervals and HBV DNA and HBeAg should be assessed every 6 months.
Gedurende de behandeling met Zeffix moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden: serum ALAT waarden moeten minimaal elke 3 maanden gecontroleerd worden, HBV DNA en HBeAg moeten elke 6 maanden gemeten worden.
3 Exacerbations of hepatitis
3 Exacerbaties van hepatitis
HBV viral subpopulations with reduced susceptibility to lamivudine (YMDD variant HBV) have been identified with extended therapy.
Virale HBV subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD variant HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie.
In some patients the development of YMDD variant HBV can lead to exacerbation of hepatitis, primarily detected by serum ALT elevations and re-emergence of HBV DNA.
Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de YMDD variant van HBV leiden tot verergering van hepatitis wat voornamelijk wordt gedetecteerd door verhoogd serum ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV DNA.
In patients who have YMDD variant HBV and worsening liver disease (increasing ALT with or without decompensated cirrhosis) or recurrent hepatitis B after liver transplantation, a switch to or addition of an alternative agent should be considered.
Bij patiënten die de YMDD variant HBV hebben en waarbij een verslechtering van de leveraandoening optreedt (verhoogd serum ALAT met of zonder gedecompenseerde cirrose) of die terugkerende hepatitis B krijgen na een levertransplantatie, zou verandering naar of toevoeging van een alternatief middel overwogen moeten worden.
If Zeffix is discontinued or there is a loss of efficacy due to the development of YMDD variant HBV (see section 4.2), some patients may experience clinical or laboratory evidence of recurrent hepatitis.
Wanneer de behandeling met Zeffix wordt gestaakt of wanneer de werkzaamheid vermindert door ontwikkeling van de YMDD variant HBV (zie rubriek 4.2), kunnen patiënten zowel klinisch als op grond van laboratoriumtesten aanwijzingen vertonen die duiden op recidiverende hepatitis.
If Zeffix is discontinued, patients should be periodically monitored both clinically and by assessment of serum liver function tests (ALT and bilirubin levels), for at least four months, and then as clinically indicated.
Indien de behandeling met Zeffix wordt gestaakt, dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door middel van de serum leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende tenminste 4 maanden, en daarna op klinische indicatie.
Exacerbation of hepatitis has primarily been detected by serum ALT elevations, in addition to the re-emergence of HBV DNA.
Het verergeren van de hepatitis kan voornamelijk worden gedetecteerd door verhoogd serum ALAT naast het opnieuw verschijnen van HBV DNA.
See Table 3 in Section 5.1 Clinical experience for more information regarding frequency of post treatment ALT elevations.
Voor meer informatie betreffende de frequentie van verhoogd ALAT na het staken van de behandeling zie tabel 3 in rubriek 5.1 Klinische ervaring.
Most events have been self- limited, however some fatalities have been observed.
In de meeste gevallen waren deze spontaan reversibel, echter enkele gevallen met een fatale afloop zijn waargenomen.
For patients who develop evidence of recurrent hepatitis post-treatment, there are insufficient data on the benefits of re-initiation of lamivudine treatment.
Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het herstarten van de behandeling met lamivudine bij patiënten die tekenen vertonen van recidiverende hepatitis na het staken van de behandeling.
Transplantation recipients and patients with advanced liver disease are at greater risk from active viral replication.
Patiënten die een transplantatie ondergaan of een vergevorderde vorm van leverziekte hebben lopen een groter risico op actieve virusreplicatie.
Due to the marginal liver function in these patients, hepatitis reactivation at discontinuation of lamivudine or loss of efficacy during treatment may induce severe and even fatal decompensation.
Ten gevolge van een marginale leverfunctie in deze patiënten kan reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine of bij het verlies van de werkzaamheid tijdens de behandeling, ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken.
These patients should be monitored for clinical, virological and serological parameters associated with hepatitis B, liver and renal function, and antiviral response during treatment (at least every month), and, if treatment is discontinued for any reason, for at least 6 months after treatment.
Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op: klinische, virologische en serologische parameters die worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de behandeling (tenminste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt, gedurende tenminste 6 maanden na het staken van de behandeling.
HBV antigen/ antibody, and serum HBV DNA concentrations when possible.
Laboratorium parameters die moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het bloed, creatinine en virologische toestand (HBV antigen/antilichaam, en serum HBV DNA concentraties waar mogelijk).
Patients experiencing signs of hepatic insufficiency during or post-treatment should be monitored more frequently as appropriate.
Patiënten die tekenen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de behandeling moeten zo vaak als nodig is worden gecontroleerd.
HIV co-infection
HIV-coïnfectie
For the treatment of patients who are co-infected with HIV and are currently receiving or plan to receive treatment with lamivudine or the combination lamivudine-zidovudine, the dose of lamivudine prescribed for HIV infection (usually 150 mg/ twice daily in combination with other antiretrovirals) should be maintained.
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het HIV virus en al worden behandeld of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor HIV infecties (meestal 150 mg 2x daags in combinatie met andere anti-retrovirale therapieën) te worden gehandhaafd.
For HIV co-infected patients not requiring anti-retroviral therapy, there is a risk of HIV mutation when using lamivudine alone for treating chronic hepatitis B.
Bij patiënten die ook zijn geïnfecteerd met HIV en geen anti-retrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van HIV mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis.
Transmission of hepatitis B
Overdracht van hepatitis B
There is no information available on maternal-foetal transmission of hepatitis B virus in pregnant women receiving treatment with lamivudine.
Er is geen informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B virus van moeder op foetus bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine.
The standard recommended procedures for hepatitis B virus immunisation in infants should be followed.
De standaard aanbevolen procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B virus bij kinderen dient te worden gevolgd.
Patients should be advised that therapy with lamivudine has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore, appropriate precautions should still be taken.
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen.
The likelihood of metabolic interactions is low due to limited metabolism and plasma protein binding and almost complete renal elimination of unchanged substance.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe plasma-eiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof.
4 Lamivudine is predominantly eliminated by active organic cationic secretion.
Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kation secretie.
The possibility of interactions with other medicinal products administered concurrently should be considered, particularly when their main route of elimination is active renal secretion via the organic cationic transport system e. g. trimethoprim.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve renale klaring via het organische kation transportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim.
Other medicinal products (e. g. ranitidine, cimetidine) are eliminated only in part by this mechanism and were shown not to interact with lamivudine.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben.
Substances shown to be predominately excreted either via the active organic anionic pathway, or by glomerular filtration are unlikely to yield clinically significant interactions with lamivudine.
Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinisch significante interactie met lamivudine hebben.
Administration of trimethoprim/ sulphamethoxazole 160 mg/ 800 mg increased lamivudine exposure by about 40%.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine blootstelling met ongeveer 40%.
Lamivudine had no effect on the pharmacokinetics of trimethoprim or sulphamethoxazole.
Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim en sulfamethoxazol.
However, unless the patient has renal impairment, no dosage adjustment of lamivudine is necessary.
Echter een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft.
A modest increase in Cmax (28%) was observed for zidovudine when administered with lamivudine, however overall exposure (AUC) was not significantly altered.
Echter de totale blootstelling (AUC) was niet significant gewijzigd.
Zidovudine had no effect on the pharmacokinetics of lamivudine (see section 5.2).
Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Lamivudine has no pharmacokinetic interaction with alpha-interferon when the two medicinal products are concurrently administered.
Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met interferon alfa wanneer de twee geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend.
There were no observed clinically significant adverse interactions in patients taking lamivudine concurrently with commonly used immunosuppressant medicinal products (e. g. cyclosporin A).
Er zijn geen klinisch significante ongewenste interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte immunosuppressiva (bijv. ciclosporine A) innamen.
However, formal interaction studies have not been performed.
Echter, formele interactiestudies zijn niet uitgevoerd.
Zeffix is therefore not recommended to be used in combination with zalcitabine.
Het wordt daarom niet aanbevolen om Zeffix te gebruiken in combinatie met zalcitabine.
Pregnancy: there are no adequate data from the use of lamivudine in pregnant women.
Zwangerschap: er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lamivudine bij zwangere vrouwen.
Consistent with passive transmission of the substance across the placenta, lamivudine concentrations in infant serum at birth were similar to those in maternal and cord serum at delivery.
Lamivudine concentraties in het serum van de baby tijdens de geboorte zijn gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta.
Although animal reproductive studies are not always predictive of the human response, administration is not recommended during the first three months of pregnancy (see section 4.4).
Hoewel reproductiestudies in dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste 3 maanden van de zwangerschap niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Lactation: following oral administration, lamivudine was excreted in breast milk at similar concentrations to those found in serum.
Borstvoeding: na orale toediening wordt lamivudine uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in serum worden gevonden.
It is therefore recommended that mothers taking lamivudine do not breast feed their infants.
Het wordt daarom aanbevolen aan moeders die lamivudine gebruiken om hun kinderen geen borstvoeding te geven.
In clinical studies of patients with chronic hepatitis B, lamivudine was well tolerated.
In klinische studies met patiënten met chronische hepatitis B werd lamivudine goed verdragen.
The incidence of adverse events and laboratory abnormalities (with the exception of elevations of ALT and CPK, see below) were similar between placebo and lamivudine treated patients).
De incidentie van bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden (met uitzondering van verhoogde ALAT en CPK waarden, zie hieronder) was gelijkaardig in de met placebo en lamivudine behandelde patiënten.
The most common adverse events reported were malaise and fatigue, respiratory tract infections, throat and tonsil discomfort, headache, abdominal discomfort and pain, nausea, vomiting and diarrhoea.
De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree.
Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency.
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaan klasse en frequentie.
Frequency categories are only assigned to those adverse reactions considered to be at least possibly causally related to lamivudine.
Alleen deze nevenwerkingen waarvan minstens vermoed wordt dat er een mogelijk oorzakelijk verband bestaat met lamivudine worden hernomen in deze verschillende frequentie categorieën.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000).
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000) en zeer zelden (< 1/10.000).
5 The frequency categories assigned to the adverse reactions below are estimates: for most events, suitable data for calculating incidence are not available.
De frequentie categorieën toegewezen aan de bijwerkingen zoals hieronder zijn schattingen: in de meeste gevallen waren geen geschikte data beschikbaar voor het berekenen van de incidentie.
Very common and common adverse drug reaction frequency categories were determined from clinical trial data and the background incidence in placebo groups was not taken into account.
De frequentie categorieën van “ zeer vaak” en “ vaak” gemelde bijwerkingen werden bepaald uit gegevens van klinische studies en de achtergrond incidentie uit de placebo groep werd buiten beschouwing gelaten.
Adverse drug reactions identified through post-marketing surveillance were categorised as rare or very rare.
Bijwerkingen geïdentificeerd uit post-marketing surveillance werden onderverdeeld als zelden en zeer zelden.
Thrombocytopenia
trombocytopenie
ALT elevations (see section 4.4).
verhoogde ALAT waarden (zie rubriek 4.4)
Exacerbations of hepatitis, primarily detected by serum ALT elevations, have been reported ‘ on- treatment’ and following lamivudine withdrawal.
Exacerbaties van hepatitis, primair opgespoord door serum ALT verhogingen, zijn gemeld gedurende behandeling en bij staken van lamivudine.
Most events have been self-limited, however fatalities have been observed very rarely (see section 4.4).
In de meeste gevallen waren deze spontaan reversibel, echter enkele gevallen met een fatale afloop zijn waargenomen (zie rubriek 4.4).
Very rare:
Verhoging van CPK waarden Zeer zelden:
Elevations of CPK Muscle disorders, including myalgia, cramps and rhabdomyolysis
spieraandoeningen, myalgie, krampen en rabdomyolyse.
In patients with HIV infection, cases of pancreatitis and peripheral neuropathy (or paresthesia) have been reported.
Bij patiënten met een HIV infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of paresthesie) gemeld.
In patients with chronic hepatitis B there was no observed difference in incidence of these events between placebo and lamivudine treated patients.
Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van deze verschijnselen tussen de met lamivudine en placebo behandelde patiënten.
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of combination nucleoside analogue therapy in patients with HIV.
Gevallen van lactaatacidose, die in sommige gevallen fataal zijn, en gewoonlijk worden geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij het gebruik van een combinatietherapie van nucleoside-analogen bij patiënten met een HIV infectie.
There have been rare reports of lactic acidosis in patients receiving lamivudine for hepatitis B.
Er zijn zeldzame meldingen van lactaatacidose bij patiënten die behandeld werden met lamivudine tegen hepatitis B.
Administration of lamivudine at very high dose levels in acute animal studies did not result in any organ toxicity.
In acute dierstudies resulteerde toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen niet in enige orgaantoxiciteit.
Limited data are available on the consequences of ingestion of acute overdoses in humans.
Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van ingestie van acute overdoses bij mensen.
No specific signs or symptoms have been identified following such overdose.
Geen specifieke verschijnselen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo’ n overdosis.
If overdose occurs the patient should be monitored and standard supportive treatment applied as required.
6 In geval van overdosering moet de patiënt worden gevolgd en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals wordt vereist.
Pharmacotherapeutic group - nucleoside analogue, ATC Code:
Farmacotherapeutische categorie - nucleoside analoog, ATC code:
Lamivudine is an antiviral agent which is active against hepatitis B virus in all cell lines tested and in experimentally infected animals.
Lamivudine is een antiviraal middel, dat zeer actief is tegen het hepatitis B virus in alle onderzochte cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren.
Lamivudine is metabolised by both infected and uninfected cells to the triphosphate (TP) derivative which is the active form of the parent compound.
Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat (TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecuul.
The intracellular half life of the triphosphate in hepatocytes is 17-19 hours in vitro.
De intracellulaire halfwaardetijd van het trifosfaat in hepatocyten bedraagt in vitro 17-19 uur.
Lamivudine-TP acts as a substrate for the HBV viral polymerase.
Lamivudine-TP gedraagt zich als een substraat voor het HBV virale polymerase.
The formation of further viral DNA is blocked by incorporation of lamivudine-TP into the chain and subsequent chain termination.
De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-TP in de keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten.
6 Lamivudine-TP does not interfere with normal cellular deoxynucleotide metabolism.
Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide.
It is also only a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases alpha and beta.
Het is ook slechts een zwakke remmer van het DNA polymerase alfa en bèta in zoogdieren.
Furthermore, lamivudine-TP has little effect on mammalian cell DNA content.
Voorts heeft lamivudine-TP weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel.
In assays relating to potential substance effects on mitochondrial structure and DNA content and function, lamivudine lacked appreciable toxic effects.
In testen naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de DNA inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect.
It has a very low potential to decrease mitochondrial DNA content, is not permanently incorporated into mitochondrial DNA, and does not act as an inhibitor of mitochondrial DNA polymerase gamma.
Het heeft een erg laag vermogen om de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het DNA van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA polymerase gamma.
Experience in patients with HBeAg positive CHB and compensated liver disease: in controlled studies, 1 year of lamivudine therapy significantly suppressed HBV DNA replication [34-57% of patients were below the assay detection limits (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ ml)}, normalised ALT level (40-72% of patients), induced HBeAg seroconversion (HBeAg loss and HBeAb detection with HBV DNA loss [by conventional assay], 16-18% of patients), improved histology (38-52% of patients had a ≥ 2 point decrease in the Knodell Histologic Activity Index [HAI]) and reduced progression of fibrosis (in 3-17% of patients) and progression to cirrhosis.
In gecontroleerde studies leidde behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar significant tot onderdrukking van HBV DNA replicatie (34-57% van de patiënten zat onder de detectielimiet) (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ml), normalisatie van ALAT waarden (40-72% van de patiënten), inductie van HBeAg seroconversie (verlies aan HBeAg en HBeAb detectie van HBV DNA verlies [middels conventionele assay], 16-18% van de patiënten), verbetering van histologie (38-52% van de patiënten had een vermindering van ≥ 2 punten in de Knodell Histologische Activiteiten Index [HAI]) en vermindering van progressie naar fibrose (bij 3- 17% van de patiënten) en progressie naar cirrose.
Continued lamivudine treatment for an additional 2 years in patients who had failed to achieve HBeAg seroconversion in the initial 1 year controlled studies resulted in further improvement in bridging fibrosis.
Voortzetting van de behandeling met lamivudine voor nog eens 2 jaar bij patiënten waarbij HBeAg seroconversie tijdens het eerste jaar van gecontroleerde studie niet was bereikt, resulteerde in verdere verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes,.
In patients with YMDD variant HBV, 41/ 82 (50%) patients had improvement in liver inflammation and 40/ 56 (71%) patients without YMDD variant HBV had improvement.
Bij patiënten met YMDD variant HBV vertoonden 41/82 (50%) van de patiënten een verbetering ten aanzien van leverontsteking, bij patiënten zonder YMDD variant HBV was dat 40/56 (71%).
Improvement in bridging fibrosis occurred in 19/ 30 (63%) patients without YMDD variant and 22/ 44 (50%) patients with the variant.
Verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes kwam voor bij 19/30 (63%) van de patiënten zonder YMDD variant en bij 22/44 (50%) van de patiënten met de variant.
Five percent (3/ 56) of patients without the YMDD variant and 13% (11/ 82) of patients with YMDD variant showed worsening in liver inflammation compared to pre-treatment.
Vijf procent (3/56) van de patiënten zonder de YMDD variant en 13% (11/82) van de patiënten met YMDD variant gaven een verslechtering te zien in leverontsteking in vergelijk met toestand voor behandeling.
Progression to cirrhosis occurred in 4/ 68 (6%) patients with the YMDD variant, whereas no patients without the variant progressed to cirrhosis.
Progressie naar cirrose kwam voor bij 4/68 (6%) van de patiënten met de YMDD variant, terwijl geen van de patiënten zonder de variant progressie te zien gaven naar cirrose.
In an extended treatment study in Asian patients (NUCB3018) the HBeAg seroconversion rate and ALT normalisation rate at the end of the 5 year treatment period was 48% (28/ 58) and 47% (15/ 32), respectively.
7 In een studie naar de vervolgbehandeling bij Aziatische patiënten (NUCB3018) waren de HBeAg seroconversie snelheid en de ALT normalisatiesnelheid aan het einde van de 5 jaar behandelingsperiode respectievelijk 48% (28/58) en 47% (15/32).
HBeAg seroconversion was increased in patients with elevated ALT levels; 77% (20/ 26) of patients with pre-treatment ALT > 2 x ULN seroconverted.
HBeAg seroconversie waarden waren verhoogd bij patiënten met verhoogde ALT waarden; 77% (20/26) van de patiënten met ALT waarden van voor de behandeling van > 2x ULN vertoonden seroconversie.
At the end of 5 years, all patients had HBV DNA levels that were undetectable or lower than pre-treatment levels.
Aan het einde van 5 jaar hadden alle patiënten HBV DNA niveaus die onder de detectielimiet vielen of die lager waren dan de niveaus van voor de behandeling.
Further results from the trial by YMDD variant status are summarised in Table 2.
Overige resultaten van de studie zijn per YMDD variant status samengevat in Tabel 2.
Efficacy results 5 years by YMDD status (Asian Study) NUCB3018
Resultaten van de werkzaamheid na 5 jaar per YMDD status (Aziatische Studie) NUCB3018
Subjects,% (no.)
Patienten,% (no.)
YMDD variant HBV status HBeAg seroconversion
YMDD variant HBV status HBeAg seroconversie
Non-YMDD1
Non-YMDD1
- All patients - Baseline ALT ≤ 1 x ULN2 - Baseline ALT > 2 x ULN
- Alle patiënten - Baseline ALT ≤ 1 x ULN2 - Baseline ALT > 2 x ULN
(15/ 40) 72 (1/ 11) 33 (9/ 15) 100
(15/40) 72 (1/11) 33 (9/15) 100
(13/ 18) (2/ 6) (11/ 11)
(13/18) (2/6) (11/11)
Undetectable HBV DNA
HBV DNA onder detectielimiet
Baseline 3
Baseline 3
(2/ 40)
(2/40)
(1/ 18)
(1/18)
Week 260 4
Week 260 4
negative
negatief
(2/ 25)
(2/25)
positive< baseline positive> baseline
positief < baseline positief > baseline
(23/ 25) 100 0
(23/25) 100 0
(4/ 4)
(4/4)
ALT normalisation
ALT normalisatie
(11/ 40)
(11/40)
(6/ 18)
(6/18)
above normal
boven normaal
(29/ 40)
(29/40)
(12/ 18)
(12/18)
Week 260
Week 260
normal above normal < baseline
normaal boven normaal < baseline
(13/ 28) (6/ 28)
(13/28) (6/28)
(2/ 4)
(2/4)
above normal > baseline
boven normaal > baseline
(9/ 28)
(9/28)
Patients designated as YMDD variant were those with ≥ 5% YMDD variant HBV at any annual time-point during the 5-year period.
Patienten aangeduid als ‘ YMDD variant’ waren degenen die ≥ 5% YMDD variant HBV hadden op enig jaarlijks tijdstip gedurende de periode van 5 jaar.
Patients categorised as non-YMDD variant were those with > 95% wild-type HBV at all annual time-points during the 5-year study period
Patienten welke gecategoriseerd zijn als niet-YMDD variant waren degenen die > 95% wild-type HBV hadden op elk jaarlijks tijdstip gedurende de studieperiode van 5 jaar.
Upper limit of normal Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ ml Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ ml)
Bovenste limiet van normaal waarde Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ml Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)
Comparative data according to YMDD status were also available for histological assessment but only up to three years.
Vergelijkende gegevens op basis van de YMDD status waren ook beschikbaar voor de histologische beoordeling, maar slechts tot 3 jaar.
In patients with YMDD variant HBV, 18/ 39 (46%) had improvements in necroinflammatory activity and 9/ 39 (23%) had worsening.
Bij patiënten met de YMDD variant HBV gaf 18/39 (46%) een verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 9/39 (23%) een verslechtering.
In patients without the variant, 20/ 27 (74%) had improvements in necroinflammatory activity and 2/ 27 (7%) had worsening.
Bij patiënten zonder de variant gaf 20/27 (74%) een verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 2/27 (7%) een verslechtering.
Following HBeAg seroconversion, serologic response and clinical remission are generally durable after stopping lamivudine.
Volgend op HBeAg seroconversie, zijn de serologische respons en klinische remissie over het algemeen blijvend na het stoppen met lamivudine.
However, relapse following seroconversion can occur.
Echter, relapse na seroconversie kan optreden.
In a long-term follow-up study of patients who had previously seroconverted and discontinued lamivudine, late virological relapse occurred in 39% of the subjects.
In 8 een lange-termijn follow-up onderzoek bij patiënten die eerder seroconversie ondergaan hadden en gestopt waren met lamivudine, trad late virologische relaps op bij 39% van de deelnemers.
Therefore, following HBeAg seroconversion, patients should be periodically monitored to determine that serologic and clinical responses are being maintained.
Daarom moeten patiënten periodiek worden gecontroleerd om te bepalen of serologische en klinische respons zijn behouden.
In patients who do not maintain a sustained serological response, consideration should be given to retreatment with either lamivudine or an alternative antiviral agent for resumption of clinical control of HBV.
Bij patiënten die geen aanhoudende serologische respons hebben, moet worden overwogen om de behandeling te hervatten met ofwel lamivudine of met een alternatief antiviraal middel om opnieuw klinische controle van HBV te bereiken.