qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In response to the questions related to toxicity, the applicant argued that due to the pharmacologic effect of ephedrine and the individual variation in receptor density no safety margin could be determined and increasing doses will be associated to increased intensity and frequency of well known adverse effects.
Als antwoord op de vragen op het gebied van de toxiciteit stelde de aanvrager dat er geen veiligheidsmarge kon worden vastgesteld wegens het farmacologisch effect van efedrine en de individuele variatie in receptordichtheid; verhoging van de dosering zal een toename van de intensiteit en frequentie van de bekende bijwerkingen tot gevolg hebben.
This conclusion was accepted.
Deze conclusie werd aanvaard.
Although toxicity data for the target animal may be scarce, the adverse effects connected to ephedrine treatment are well known from human use, and the applicant had provided some post-marketing information regarding the use in dogs.
Voor de doeldiersoort zijn er slechts weinig toxiciteitsgegevens beschikbaar, maar de bijwerkingen van behandeling met efedrine zijn bekend uit het gebruik bij de mens; de aanvrager had enige postmarketinginformatie ingediend betreffende het gebruik bij honden.
At the recommended dose level, which according to the suggested SPC should be individually adjusted, safety is ensured to a reasonable level.
Op het aanbevolen doseringsniveau, dat volgens de voorgestelde SPC individueel aangepast moet worden, is de veiligheid tot een redelijk niveau gegarandeerd.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
Met betrekking tot de cardiovasculaire aandoeningen die met het gebruik van efedrine kunnen samengaan, moet rubriek 4.5 van de SPC gewijzigd worden door toevoeging van de zin: “ voor het begin van behandeling met Enurace 50 moeten de cardiovasculaire functies van de hond zorgvuldig 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. beoordeeld worden en tijdens de behandeling moet regelmatige controle plaatsvinden.”.
These results were convincing when compared to the 20% placebo treated animals that became continent in study ACE129801.
De gegevens aangaande de werkzaamheid schieten op een aantal punten tekort en de hoeveelheid gegevens is gering.
The CVMP, therefore, concluded that the benefit/ risk for this product was favourable.
Deze resultaten waren overtuigend in vergelijking met de 20% van de dieren die met placebo behandeld werden en die in studie ACE129801 incontinent werden.
The CVMP Opinion was adopted on 18 April 2007 and the subsequent Commission Decision on 10 July 2007.
Het CVMP was daarom van mening dat de baten/risicoverhouding voor dit product gunstig is.
-----------------------------------------------------------------------------
Op 18 april 2007 stelde het CVMP zijn advies vast en vervolgens keurde de Commissie op 10 juli 2007 een ter zake dienende beschikking goed.
EMEA/ 532222/ 2007 – Rev.1
EMEA/532222/2007 – Rev.1-NL
Member State
1/7 Lidstaat
The Netherlands, Belgium, Germany, France, Italy, Spain and the United Kingdom.
Nederland, België, Duitsland, Frankrijk, Italië, Spanje en Verenigd Koninkrijk.
ACE Pharmaceuticals BV Schepenveld 41 3891 ZK Zeewolde The Netherlands + 31 36 522 7201 + 31 36 522 9096 fs@ace-pharm. nl
ACE Pharmaceuticals BV Schepenveld 41 3891 ZK Zeewolde Nederland + 31 36 522 7201 + 31 36 522 9096 fs@ace-pharm.nl
Female dogs
Vrouwelijke honden
For oral administration only, to be administered with food
Uitsluitend voor orale toediening, toe te dienen met voedsel
A starting dose of 2 mg Ephedrine HCl per kg of bodyweight per day, divided in two oral doses is recommended.
Een aanvangsdosis van 2 mg Efedrine HCl per kg lichaamsgewicht per dag, verdeeld over twee orale toedieningen, wordt aanbevolen.
Enurace 50 was first authorised in The Netherlands on 15 September 2000.
Enurace 50 werd voor het eerst goedgekeurd in Nederland op 15 september 2000.
A Mutual Recognition Procedure started on 29 June 2006 with The Netherlands as Reference Member State and Belgium, Germany, Spain, France, Italy and the United Kingdom as Concerned Member States.
Op 29 juni 2006 werd een procedure van wederzijdse erkenning gestart met Nederland als referentielidstaat en België, Duitsland, Spanje, Frankrijk, Italië en Verenigd Koninkrijk als betrokken lidstaten.
The application was made in accordance with Article 12.3 of Directive 2001/ 82/ EC as a stand alone application.
De aanvraag werd ingediend overeenkomstig artikel 12, lid 3, van Richtlijn 2001/82/EG als een op zichzelf staande aanvraag.
At Day 90 of the MRP, 27 September 2006, France and Italy could not agree to the granting of a marketing authorization as they consider there are potentially serious risks for animal health.
Op 27 september 2006, dag 90 van de wederzijdse-erkenningsprocedure, konden Frankrijk en Italië niet instemmen met de toekenning van een vergunning voor het in de handel brengen aangezien zij van oordeel zijn dat er potentieel ernstige risico’ s voor de gezondheid van de dieren verbonden zijn aan het gebruik van het product.
The matter was referred to the Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures CMD(v) for a 60 day procedure in accordance with Article 33(1) of Directive 2001/ 82/ EC, as amended.
De zaak werd doorverwezen naar de Coördinatiegroep voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures – Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - CMD(v)) voor een procedure van 60 dagen overeenkomstig artikel 33, lid 1, van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd.
This procedure ended on 28 November 2006.
Deze procedure eindigde op 28 november 2006.
CMD(v) could not reach an agreement by day 60 of this procedure, as France and Italy maintained their concerns.
De CMD(v) kon niet tot een akkoord komen tegen dag 60 van deze procedure, aangezien Frankrijk en Italië bij hun oorspronkelijke bezorgdheden bleven.
Consequently the matter was referred to the CVMP.
De zaak werd dan ook doorverwezen naar het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (CVMP).
France considers the risk/ benefit analysis unfavourable for the animal when the adverse effects (in very rare cases atrium fibrillation and tachycardia) are weighed against the potential benefits of effective treatment of incontinence.
Frankrijk is van oordeel dat na afweging van de nadelige effecten (in zeer zeldzame gevallen atriumfibrillatie en tachycardie) tegen de potentiële voordelen van een doeltreffende behandeling van incontinentie de baten/risicoanalyse ongunstig is voor het dier.
Italy could accept the application with revised wording in the SPC.
Italië kon de aanvraag aanvaarden met een herziening van de tekst van de SPC.
The CVMP during its meeting of December 2006 started a referral procedure under Article 33(4) of Directive 2001/ 82/ EC as amended for Enurace 50.
Tijdens zijn bijeenkomst van december 2006 startte het CVMP een verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 33(4) van Richtlijn 2001/82/EG zoals gewijzigd voor Enurace 50.
The Marketing Authorisation Holder should provide all supporting data (preclinical and clinical documentation, including the expert reports, efficacy and tolerance studies conducted), to justify a positive benefit-risk ratio for the treated animal.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient alle ondersteunende gegevens (preklinische en klinische documentatie, inclusief deskundigenrapporten en studies uitgevoerd rond werkzaamheid en tolerantie van het geneesmiddel) te verstrekken om een positieve baten/risicoverhouding voor het behandelde dier te rechtvaardigen.
For the reason of very limited treatment options, high risk of euthanasia if treatment fails or is not affordable, ephedrine is a substance of other eventual choice - Propalin instead Enurace and vice versa, considering that sympathicomimetic treatment of urinary incontinence is far better than hormonal treatment (an alternative is surgical therapies as colposuspension, urethropexy and the endoscopic injection of collagen in refractory cases).
Een sympathicomimetische behandeling van urine-incontinentie verdient veruit de voorkeur boven een hormonale behandeling (een alternatief is een operatie, zoals colposuspensie, urethrosuspensie en de endoscopische injectie van collageen in moeilijk te genezen gevallen).
Proposed dose of 1 – 3 mg Ephedrine HCl / kg/ day, divided in two oral doses is effective and safe, but some animals may need a higher dose, which is associated with individual variation in the response to ephedrine.
Dit houdt verband met individuele variaties in de respons op efedrine.
Indeed, treatment is not successful in all animals, but the level of efficacy is such that there is an advantage in treatment.
De behandeling is inderdaad niet bij alle dieren succesvol, maar het niveau van werkzaamheid is zodanig dat de behandeling voordeel oplevert.
Taking the benefit of the treatment into account and the relatively low level of adverse effects, as it appears from PMS studies, the risk/ benefit balance is considered favourable.
Rekening houdend met de voordelen van de behandeling en het relatief lage niveau van nadelige effecten, zoals blijkt uit PMS-studies, wordt de baten/risicoverhouding als gunstig beschouwd.
Enurace has been officially authorised since 2000 (since 1995 available in the Netherlands).
Enurace is officieel goedgekeurd sinds 2000 (sinds 1995 verkrijgbaar in Nederland).
Since 1998 post-marketing studies have been performed as well as regular monitoring of adverse effects by FAQ system.
Sinds 1998 werden er post-marketingstudies uitgevoerd en werden de nadelige effecten regelmatig gecontroleerd aan de hand van het FAQ-systeem.
There is no doubt that treatment of the dog with Enurace may involve an occurrence of adverse reactions due to peculiar activity of ephedrine.
4/7 Het leidt geen twijfel dat de behandeling van de hond met Enurace aanleiding kan geven tot het optreden van nadelige reacties als gevolg van de bijzondere activiteit van efedrine.
The use of human labelled preparations or dosage forms obtained from a compounding pharmacy which contain ephedrine constitute a much more dangerous alternative for treatment of urinary incontinence in dogs if the product with a marketing authorisation and a proved efficacious use in the RMS for many years is not available.
Als het product met een vergunning voor het in de handel brengen en een bewezen werkzaamheid in de referentielidstaat (RMS) jarenlang niet beschikbaar is, schuilt het gevaar vooral in het gebruik van efedrinebereidingen voor menselijk gebruik of toedieningsvormen bereid door een apotheek.
The data provided by the applicant show that Enurace 50 is an effective medicinal product for treatment of urinary incontinence in ovariohysterectomised bitches.
De door de aanvrager ingediende gegevens tonen aan dat Enurace 50 een werkzaam geneesmiddel is voor de behandeling van urine-incontinentie bij teven die een ovariohysterectomie ondergaan hebben.
4/ 7 Considering safety, the product seems not to create a considerable risk to young and healthy animals.
Op het vlak van de veiligheid lijkt het product geen aanleiding te geven tot noemenswaardige risico’ s voor jonge en gezonde dieren.
However, in Europe ovariohysterectomy is most frequently performed in middle aged and old bitches.
In Europa wordt een ovariohysterectomie echter het vaakst uitgevoerd bij oude teven en teven van middelbare leeftijd.
Taking into account that urinary incontinence may occur even several years after the operation it can be suspected that Enurace would be used mostly in older animals, more frequently suffering form cardiovascular, liver, renal and other diseases.
Rekening houdend met het feit dat urine-incontinentie verschillende jaren na de operatie kan optreden, kan men veronderstellen dat Enurace het vaakst gebruikt zal worden bij oudere dieren, die vaker lijden aan cardiovasculaire, lever-, nier- en andere aandoeningen.
Although the influence of age was not reflected in the tolerance studies, it was taken into account in the efficacy and post- marketing studies.
Hoewel de invloed van leeftijd niet weerspiegeld werd in de tolerantiestudies, werd hiermee wel rekening gehouden in de werkzaamheids- en post-marketingstudies.
Regarding cardiac dysfunction, this was one of the exclusion criteria so the studies give no information on use of the product in animals with such a condition but there is also no data suggesting that the cardiac patients must not be treated with the substance.
Maar er bestaan ook geen gegevens die erop wijzen dat dieren met een hartaandoening niet mogen worden behandeld met dit product.
Possible risk connected with the use of ephedrine in this group of animals can be reduced by appropriate management measures.
De mogelijke risico’ s verbonden aan het gebruik van efedrine in deze dierenpopulatie kunnen beperkt worden door het nemen van aangepaste maatregelen bij de behandeling.
3 Conclusion and Recommendation
3 Conclusies en aanbevelingen
In response to the questions related to toxicity, the applicant argues that due to the pharmacologic effect of ephedrine and the individual variation in receptor density no safety margin can be determined and increasing doses will be associated to increased intensity and frequency of well known adverse effects.
In een reactie op de vragen in verband met toxiciteit, argumenteert de aanvrager dat er als gevolg van het farmacologische effect van efedrine en de individuele variaties in receptordensiteit geen veiligheidsmarge kan worden bepaald en dat hogere doses gepaard zullen gaan met een verhoging van de intensiteit en frequentie van de reeds gekende nadelige effecten.
This conclusion is accepted.
Deze conclusie wordt aanvaard.
Although toxicity data for the target animal may be scarce, the adverse effects connected to ephedrine treatment are well known from human use, and the applicant has provided some post-marketing information regarding the use in dogs.
De aanvrager heeft bovendien post-marketinginformatie ingediend omtrent het gebruik bij honden.
At the recommended dose level, which according to the suggested SPC should be individually adjusted, safety is ensured to a reasonable level.
In het aanbevolen dosisniveau, dat volgens de voorgestelde SPC individueel zou moeten worden aangepast, wordt de veiligheid tot op een redelijk niveau gegarandeerd.
With regard to the related to cardiovascular diseases, the SPC is to be modified under section 4.5 to include the sentence “ the dog’ s cardiovascular functionality should be carefully assessed before the start of the treatment with Enurace 50 and it should be periodically monitored during the treatment”.
De volgende zin dient in deze rubriek te worden opgenomen: “ De werking van hart en bloedvaten van de hond dient zorgvuldig geëvalueerd te worden vóór het begin van de behandeling met Enurace 50 en moet ook tijdens de behandeling regelmatig gecontroleerd worden .”
Efficacy data are connected to several shortcomings and the amount of data available is sparse.
De gegevens op het vlak van werkzaamheid bevatten veel tekortkomingen en de beschikbare gegevens zijn schaars.
However, the study where Enurace 50 is compared to Propaline (ACE129802) is convincing although a non-inferiority analysis has not been performed.
De studie waarin Enurace 50 vergeleken wordt met Propaline (ACE129802) is evenwel overtuigend, hoewel er geen non-inferioriteitsanalyse werd uitgevoerd.
The raw outcome shows good effect in both test and control groups (87% vs 85.5%), an effect that might be somewhat higher in treatment naïve animals (93.7% vs 88.9%).
Het globale resultaat laat een goed effect zien, zowel in de test- als in de controlegroep (87% versus 85,5%), een effect dat iets hoger zou kunnen zijn bij dieren die nog niet eerder behandeld werden (93,7% versus 88,9%).
These figures seem highly convincing when compared to the 20% placebo treated animals that became continent in study ACE129801.
De cijfers lijken uiterst overtuigend in vergelijking met de 20% dieren die met een placebo behandeld werden en die tijdens studie ACE129801 zindelijk werden.
The CVMP has concluded that the risk/ benefit for this product is favourable.
Het CVMP concludeerde dat de baten/risicoverhouding voor dit product gunstig is.
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination Group procedure with the following amendment:
De geldige samenvatting van de kenmerken van het product (SPC), de etikettering en de bijsluiter zijn de definitieve versies die werden opgesteld tijdens de procedure van de Coördinatiegroep met de volgende wijziging:
Section 4.5 of the SPC and Section 12 of the Package Leaflet:
Rubriek 4.5 van de SPC en rubriek 12 van de bijsluiter: ---------------------------------------------------------------------------------
5/ 7 ANNEX III
5/7 BIJLAGE III
Special precautions for use
6/7 4.5 Besondere Vorsichtshinweise
The dog’ s cardiovascular functionality should be carefully assessed before the start of the treatment with Enurace 50 and it should be periodically monitored during the treatment.
Das kardiovaskulären funktionieren der Hund soll vor Anfang der Behandlung mit ENURACE 50 geprüft werden, und soll während die Behandlung periodisch kontrolliert worden.
SPECIAL WARNING(S)
BESONDERE WARNHINWEISE
European Medicines Agency Veterinary Medicines and Inspections
Europees Geneesmiddelenbureau Veterinary Medicines and Inspections
London, August 2008 EMEA/ 455918/ 2008
Londen, augustus 2008 EMEA/455918/2008
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR VETERINARY USE (CVMP)
COMITE VOOR GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK (CVMP)
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 33 (4) REFERRAL FOR EQUIBACTIN VET.
ADVIES INGEVOLGE EEN VERWIJZING UIT HOOFDE VAN ARTIKEL 33, LID4, VOOR EQUIBACTIN VET.
Equibactin vet. is a paste for oral use containing trimethoprim and sulfadiazine as active ingredients and is indicated for treatment of infections in horses caused by bacteria sensitive to the combination of trimethoprim and sulfadiazine, particularly: • Respiratory tract infections associated with Streptococcus spp. and Staphylococcus aureus; • Gastrointestinal infections associated with E. coli; • Urogenital infections associated with beta-hemolytic streptococci; • Wound infections and open or drained abscesses associated with Streptococcus spp. and Staphylococcus aureus.
Equibactin vet. is een pasta voor oraal gebruik die de werkzame stoffen trimethoprim en sulfadiazine bevat en bestemd is voor de behandeling van infecties bij paarden veroorzaakt door bacteriën die gevoelig zijn voor de combinatie van trimethoprim en sulfadiazine, waaronder: • Luchtweginfecties geassocieerd met Streptococcus spp. en Staphylococcus aureus; • Gastro-intestinale infecties geassocieerd met E. coli; • Urogenitale infecties geassocieerd met bèta-hemolytische streptokokken; • Wondinfecties en open of gedraineerde abcessen geassocieerd met Streptococcus spp. en Staphylococcus aureus.
Equibactin vet. is a generic product.
Equibactin vet. is een generiek geneesmiddel.
In August 2006 a decentralised procedure started with The Netherlands as Reference Member State and 17 Concerned Member States.
In augustus 2006 werd een gedecentraliseerde procedure opgestart met Nederland als rapporterende lidstaat en 17 betrokken lidstaten.
France could not agree to the granting of a marketing authorisation as it considered there were potential serious risks to animal health.
Frankrijk ging niet akkoord met toekenning van een handelsvergunning voor dit geneesmiddel, omdat het van mening was dat er wellicht ernstige risico's bestaan voor de diergezondheid.
The matter was referred to the Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures CMD(v) and subsequently to the CVMP.
De kwestie werd verwezen naar de Coördinatiegroep voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - CMD(v)) en vervolgens naar het CVMP.
It considered this may lead to lack of efficacy and furthering resistance development in target pathogens, which could possibly lead to risks to human health where zoonotic bacteria are concerned.
Frankrijk was van mening dat de dosering van het middel niet goed is en dat dit een gebrek aan werkzaamheid tot gevolg kunnen hebben en de resistentieontwikkeling in de doelpathogenen zou kunnen bevorderen, wat zou kunnen leiden tot risico's voor de gezondheid van de mens (zoönotische bacteriën).
The CVMP started the referral procedure during its meeting of 6-8 November 2007.
Het CVMP startte de verwijzingsprocedure op tijdens zijn bijeenkomst van 6-8 november 2007.
The Marketing Authorisation Holder was requested to provide a copy of the dossier and, in view of the concerns raised by France, to indicate and to substantiate where necessary, any differences between Equibactin vet. and the reference product Tribrissen Oral Paste that could justify different conclusions on the safety or efficacy.
De vergunninghouder werd verzocht een kopie van het dossier te verstrekken en, met het oog op de door Frankrijk geuite bezwaren, de verschillen tussen Equibactin vet. en het referentiemiddel Tribrissen Oral Paste, die verschillende conclusies inzake de veiligheid en werkzaamheid zouden kunnen rechtvaardigen, aan te geven en waar nodig te onderbouwen.
In response to the questions, the applicant submitted the dossier and argued on the basis of a comparison of compositions and pharmacokinetic data, that there are no differences between Equibactin vet. and the reference product that would justify different conclusions on the safety and efficacy for the two products.
Als antwoord op de vragen diende de aanvrager het dossier in en stelde, op basis van een vergelijking tussen samenstelling en farmacokinetische gegevens, dat er geen verschillen bestaan tussen Equibactin vet. en het referentiemiddel die uiteenlopende conclusies inzake de veiligheid en werkzaamheid voor beide middelen zouden kunnen rechtvaardigen.
Being aware of a referral ongoing at the time under Article 35 of Directive 2001/ 82/ EC, as amended, for reference product Tribrissen Oral Paste, CVMP recommended that the outcome of that referral procedure (EMEA/ V/ 023) should apply to the marketing authorisation of Equibactin vet.
Gelet op de op dat moment lopende verwijzingsprocedure onder artikel 35 van Richtlijn 2001/82/EG, als gewijzigd, voor referentiemiddel Tribrissen Oral Paste, oordeelde het CVMP dat de conclusie inzake bovenvermeld referentiemiddel (EMEA/V/023) moet worden toegepast op de handelsvergunning voor Equibactin vet.
The CVMP Opinion was adopted on 12 December 2007 and the subsequent Commission Decision on 3 March 2008.
Het advies van het CVMP werd op 12 december 2007 vastgesteld en op 3 maart 2008 stelde de Commissie vervolgens zijn besluit vast.
EMEA/ 455818/ 2008-EN
EMEA/455818/2008-NL
NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ANIMAL SPECIES, ROUTES OF ADMINISTRATION, AND MARKETING AUTHORISATION HOLDER
NAAM, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET GENEESMIDDEL, DIERSOORT, TOEDIENINGSWEGEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Le Vet B. V.
Le Vet B.V.
Willeskop 212 3421 GW Oudewater The Netherlands
Willeskop 212
(333 mg/ g + 67 mg/ g) Oral Paste for Horses.
(333 mg/g Pasta + 67 mg/g) pasta voor
paste
oraal
333.3 mg/ g sulfadiazine and 66.7 mg/ g trimethoprim.
5 mg trimethoprim en 25 mg sulfadiazine per
horse
per
oral
dag
5 mg trimethoprim and 25 mg sulfadiazine per kg body weight per day to a maximum of 5 days.
trimethoprim
The Netherlands, reference member state in the decentralised procedure, notified the EMEA on 24 September 2007 that the Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Veterinary (CMD(v)) failed to reach an agreement for Equibactin vet.
Op 24 september 2007 informeerde Nederland, de rapporterende lidstaat in de gedecentraliseerde procedure, het Europees Geneesmiddelenbureau dat de Coördinatiegroep voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures – Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (CMD(v), Co- ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Veterinary) er niet in slaagde tot overeenstemming te komen inzake Equibactin vet.
(333 mg/ g + 67 mg/ g) Oral Paste for Horses.
(333 mg/g + 67 mg/g) pasta voor oraal gebruik voor paarden.
Pursuant to Article 33(4) of Council Directive 2001/ 82/ EC, as amended, the matter was referred to the CVMP.
Overeenkomstig Artikel 33, lid 4 van Richtlijn 2001/82/EG van de Raad, als gewijzigd, is de zaak doorverwezen naar het CVMP.
France considers that the dosing regime of the product is not correct.
Frankrijk is van oordeel dat het toedieningsschema van het middel niet juist is.
This may lead to lack of efficacy and furthering resistance development in target pathogens, which could possibly lead to risks to human health where zoonotic bacteria are concerned.
Dit kan leiden tot gebrek aan werkzaamheid en bevordering van de ontwikkeling van resistentie bij de beoogde ziekteverwekkers, hetgeen in geval van zoönotische bacteriën zou kunnen leiden tot risico’ s voor de gezondheid bij de mens.
CVMP noted that Equibactin vet.
Het CVMP heeft opgemerkt dat Equibactin vet.
(333 mg/ g + 67 mg/ g) Oral Paste for Horses is a generic of Tribrissen oral paste (authorised in the Netherlands) and that the concerns raised by France can only be addressed in the framework of this procedure, in case any differences between both products would justify different conclusions on the safety or efficacy.
(333 mg/g + 67 mg/g) pasta voor oraal gebruik voor paarden een generiek geneesmiddel is van Tribrissen pasta voor oraal gebruik (goedgekeurd in Nederland) en dat de punten van zorg aangevoerd door Frankrijk uitsluitend kunnen worden behandeld binnen het kader van deze procedure, voor het geval dat eventuele verschillen tussen beide middelen verschillende conclusies ten aanzien van veiligheid en werkzaamheid zouden rechtvaardigen.
CVMP started the procedure on 6 November 2007.
Het CVMP startte de procedure op 6 november 2007.
A list of questions was adopted on 8 November 2007 and sent to the marketing authorisations holders (MAH), by which the procedure clock was stopped.
Op 8 november 2007 werd een lijst met vragen goedgekeurd en naar de houders van een vergunning voor het in de handel brengen gestuurd; op dat moment werd de klok voor de procedure stilgezet.
On 16 November 2007 responses to the questions were received from MAH and the clock restarted.
Op 16 november 2007 werden van de vergunninghouders antwoorden op de vragen ontvangen, waarop de klok weer werd ingeschakeld.
The aim of the assessment is to establish whether marketing authorisations of veterinary medicinal products included in the referral procedure should be maintained, suspended, varied or revoked with view to the grounds for referral.
Het doel van de beoordeling is vaststellen of vergunningen voor het in de handel brengen van in de verwijzingsprocedure opgenomen diergeneesmiddelen moeten worden gehandhaafd, geschorst, gewijzigd of ingetrokken met het oog op de redenen voor verwijzing.
The applicant was requested to provide the following information:
De aanvrager werd verzocht de volgende informatie aan te leveren:
A copy of the dossier of Equibactin vet.
1. een exemplaar van het dossier van Equibactin vet.
In view of the concerns raised by France, to indicate and to substantiate where necessary any differences between Equibactin vet.
(333 mg/g + 67 mg/g) pasta voor oraal gebruik voor paarden en eventuele hieraan toegevoegde, aanvullende gegevens, tot dag 60 van de verwijzingsprocedure binnen de CMD(v); 2. met het oog op de door Frankrijk naar voren gebrachte punten van zorg, daar waar nodig en met onderbouwing aangeven wat de eventuele verschillen zijn tussen Equibactin vet.
(333 mg/ g + 67 mg/ g) Oral Paste for Horses and the reference product Tribrissen Oral Paste (authorised in the Netherlands) that could justify different conclusions on the safety or efficacy for the two products.
333 mg/g + 67 mg/g) pasta voor oraal gebruik voor paarden en het referentiegeneesmiddel Tribrissen pasta voor oraal gebruik (goedgekeurd in Nederland) die verschillende conclusies betreffende de veiligheid of werkzaamheid van de twee producten zouden kunnen rechtvaardigen.
In response to question 1, the applicant provided a copy of the original dossier as submitted in support of the application of a decentralised procedure, and any supplementary data submitted during the decentralised procedure in response to the phase I and phase II assessment and the referral procedure in CMD(v) thereafter.
In antwoord op vraag 1 overlegde de aanvrager een exemplaar van het oorspronkelijke dossier zoals ingediend ter ondersteuning van de aanvraag van een gedecentraliseerde procedure, naast eventuele aanvullende gegevens overgelegd tijdens de gedecentraliseerde procedure in respons op de fase-I- en fase-II-beoordeling en de verwijzingsprocedure binnen het CMD(v) daarna.
Oral Paste for Horses proved to be bioequivalent to the reference products Tribrissen (REG NL 5055 in the Netherlands) and Tribissen (Vm 0201/ 4064 in the UK).
In een bio-equivalentieonderzoek volgens de principes van goede laboratoriumpraktijken (GLP) met enkelvoudige dosis bij paarden, uitgevoerd overeenkomstig de toepasselijke richtsnoeren, bleek Equibactin vet. pasta voor oraal gebruik voor paarden bio-equivalent aan de referentieproducten Tribrissen (REG NL 5055 in Nederland) en Tribissen (Vm 0201/4064 in het Verenigd Koninkrijk).
The original reference product "Tribrissen Oral Paste" was authorised in the Netherlands in 1992.
Het oorspronkelijke referentiegeneesmiddel "Tribrissen pasta voor oraal gebruik" werd in Nederland in 1992 goedgekeurd.
Under these conditions the applicant is exempted from submitting further preclinical or clinical data on efficacy of the proposed product, and can claim the same indications for use and the same precautionary warnings to ensure safe use for the product as for the reference product Tribrissen Oral Paste.
4/7 Onder deze omstandigheden hoeft de aanvrager geen nadere preklinische of klinische gegevens over de werkzaamheid van het voorgedragen geneesmiddel over te leggen, en kan hij aanspraak maken op dezelfde indicaties voor gebruik en dezelfde waarschuwingen en voorzorgen om een veilige toepassing van het geneesmiddel te garanderen als voor het referentiegeneesmiddel Tribrissen pasta voor oraal gebruik.
Moreover, there are only
In antwoord op vraag 2 merkte de aanvrager op dat er geen enkel verschil bestaat dat verschillende conclusies ten aanzien van de veiligheid en werkzaamheid van de twee producten zou rechtvaardigen.
Oral Paste for Horses with the reference product Tribrissen Oral Paste (authorised in the Netherlands under REG NL 5055).
Bovendien zijn er uitsluitend overeenkomsten die aantonen dat de veiligheid en werkzaamheid van Equibactin vet. pasta voor oraal gebruik voor paarden gelijk zijn aan die van het referentiegeneesmiddel Tribrissen pasta voor oraal gebruik (goedgekeurd in Nederland onder REG NL 5055).
Oral Paste and Tribrissen oral paste for trimethoprim as well as for sulfadiazine, the products are regarded to be essentially similar.
Op grond van de identieke samenstelling als het gaat om de werkzame bestanddelen, trimethoprim en sulfadiazine, dezelfde farmaceutische vorm en bewezen bio-equivalentie tussen Equibactin vet. pasta voor oraal gebruik en Tribrissen pasta voor oraal gebruik zowel wat betreft trimethoprim als sulfadiazine, worden de middelen beschouwd als in wezen gelijk.
Oral Paste.
De conclusies inzake de werkzaamheid en veiligheid voor het referentiegeneesmiddel, Tribrissen pasta voor oraal gebruik, kunnen dan ook worden uitgebreid naar het generieke geneesmiddel, Equibactin vet. pasta voor oraal gebruik.
Oral Paste, in accordance with the outcome of referral procedure EMEA/ V/ 023 under Article 35 of Directive 2001/ 82/ EC as amended, for the reference medicinal product Tribrissen Oral Paste authorised in The Netherlands.
De aanvrager besloot een verzoek om wijziging van Equibactin vet. pasta voor oraal gebruik in te dienen overeenkomstig de uitkomst van verwijzingsprocedure EMEA/V/023 onder Artikel 35 van Richtlijn 2001/82/EG, als gewijzigd, voor het geneesmiddel Tribrissen pasta voor oraal gebruik, dat in Nederland is goedgekeurd.
Equibactin vet Oral Paste proved to be essentially similar to the reference product, Tribrissen Oral Paste.
Equibactin vet. pasta voor oraal gebruik bleek in wezen gelijk aan het referentiegeneesmiddel, Tribrissen pasta voor oraal gebruik.
Consequently, the same conclusions on efficacy and safety apply to both products.
Voor beide geneesmiddelen zijn dan ook dezelfde conclusies ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid van toepassing.
Oral Paste.
De door Frankrijk naar voren gebrachte bezwaren zouden de toekenning van een handelsvergunning voor Equibactin vet. pasta voor oraal gebruik niet in de weg mogen staan.
Oral Paste in accordance with the outcome of referral procedure EMEA/ V/ 023 under Article 35 of Directive 2001/ 82/ EC as amended, for the reference medicinal product Tribrissen Oral Paste authorised in The Netherlands.
Geadviseerd wordt Equibactin vet. pasta voor oraal gebruik te wijzigen overeenkomstig de uitkomst van verwijzingsprocedure EMEA/V/023 onder Artikel 35 van Richtlijn 2001/82/EG, als gewijzigd, voor het geneesmiddel Tribrissen pasta voor oraal gebruik dat in Nederland is goedgekeurd.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE INSERT
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN, DE ETIKETTERING EN DE BIJSLUITER
6/ 7 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the versions agreed by the Reference Member State and Concerned Member States (except France) at day 210 of the decentralised procedure.
6/7 De geldige samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter zijn de door de rapporterende lidstaat en de betrokken lidstaten (met uitzondering van Frankrijk) op dag 210 van de gedecentraliseerde procedure goedgekeurde versies.
NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ANIMAL SPECIES, ROUTES OF ADMINISTRATION, AND MARKETING AUTHORISATION HOLDER
NAAM, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET GENEESMIDDEL, DIERSOORTEN, TOEDIENINGSWEGEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Lidstaat
Animal species
Sterkte Diersoorten
Netherlands, Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Hungary, Ireland, Italy, Luxembourg, Norway, Poland, Portugal and Spain.
BIJLAGE II
Williskop 212 3421 GW Oudewater The Netherlands
Nederland
Oral gel
Orale gel
Horses
12mg/g Paarden
A single administration of 0.2 A single administration mg ivermectin per kg of odyweight. of 0.2 mg ivermectin Retreatment should be done according to per kg of bodyweight. the epidemiological situation, but not at less than 30 days interval
Herhaling van de toediening dient te geschieden overeenkomstig de epidemiologische situatie, maar met een tussentijd van ten minste 30 dagen
EMEA/ CVMP/ 73765/ 2007 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
Eenmalige toediening van 0,2 mg ivermectine per kg lichaamsgewicht.
The current application cannot be considered satisfactory as there is no scientific basis on which to grant an authorisation with the proposed SPC.
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES De huidige aanvraag kan niet als toereikend worden beschouwd, aangezien de wetenschappelijke basis voor goedkeuring op grond van de voorgestelde SPC ontbreekt.
No data were provided concerning the efficacy against ectoparasites.
Er zijn geen gegevens verstrekt over de werkzaamheid tegen ectoparasieten.
The wording of the proposal for Section 4.2 of the SPC is not supported.
De formulering van het voorstel voor rubriek 4.2 van de SPC wordt niet onderbouwd.
The statement ‘ The treatment of gastrointestinal endoparasite infections in horses ’ implies that all gastrointestinal endoparasite infections in horses are treated with this product; ‘ particularly’ implies that the product has a specific action against those species listed.
De tekst ‘ The treatment of gastrointestinal endoparasite infections in horses’ (De behandeling van gastro-intestinale endoparasitaire infecties bij paarden) impliceert dat alle gastro-intestinale endoparasitaire infecties bij paarden met dit geneesmiddel worden behandeld; ‘ particularly’ (met name) impliceert dat het geneesmiddel specifiek werkzaam is tegen de genoemde soorten parasieten.
It is not practical for an SPC for an equine wormer to only indicate use of the product against 5 specific parasites that do not include the important Strongylus genus in horses, but to imply that the product has efficacy against a wider population of parasites.
Het past niet in een SPC voor een ontwormingsmiddel voor paarden te verwijzen naar het gebruik van het geneesmiddel tegen vijf specifieke parasieten, daarbij de bij paarden vaak voorkomende soort Strongylus niet te noemen, maar wel te impliceren dat het geneesmiddel werkzaam is tegen een groter aantal soorten parasieten.
Therefore, this product would not be considered interchangable with other ivermectin containing products already on the market.
Om deze reden wordt dit geneesmiddel geacht niet uitwisselbaar te zijn met andere middelen op de markt die ivermectine bevatten.
The indication proposed cannot be accepted.
De werkzaamheid tegen bijvoorbeeld de grote strongyliden die veel voorkomen bij paarden, wordt niet onderbouwd door de overgelegde gegevens.
The effect against e. g. the large strongyles that are important parasites in the horse is not supported by the presented data and moreover, as the effect on the L4 stage of the small strongyles is not substantiated, the period between necessary prophylactic deworming will be significantly shortened.
Bovendien wordt de tijd tussen de noodzakelijke profylactische behandelingen met het ontwormingsmiddel aanmerkelijk ingekort, aangezien de werkzaamheid tegen de kleine strongyliden in het L4-stadium niet wordt aangetoond.
Ivermectin containing pastes/ oral gels for horses are well established on the market and the prescriber/ animal owner would expect Equimectin to be interchangeable with other available products of the avermectin class.
Pasta’ s en orale gel met ivermectine voor paarden zijn al lang in gebruik op de markt en de voorschrijvend arts/eigenaar van het dier zou ervan uitgaan dat Equimectine uitwisselbaar is met andere verkrijgbare middelen die tot de groep avermectines behoren.
This has not been shown, and in fact the indication is so restricted that the product could not be used for routine deworming in the horse.
Dit is niet aangetoond en de indicatie is zelfs zo beperkt dat het middel niet zou kunnen worden gebruikt voor routinematige ontworming bij paarden.
Thus the proposal from the MAH, although scientifically justified, remains practically very questionable.
Hoewel het voorstel van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen wetenschappelijk onderbouwd is, blijkt het voor praktisch gebruik zeer twijfelachtig.
Based on the following, interchangeability with other ivermectin containing products cannot be accepted:
Op basis van het hiernavolgende kan de uitwisselbaarheid met andere geneesmiddelen die ivermectine bevatten, niet worden aanvaard:
The documentation submitted with this application consists of literature referring to the use of the originator product Eqvalan, a comparative pharmacokinetic study using Equimectin and Eqvalan, and a supplementary clinical field study.
De documentatie die samen met deze aanvraag is ingediend, bestaat uit literatuur waarin wordt verwezen naar het gebruik van het oorspronkelijke geneesmiddel Eqvalan, een vergelijkende farmacokinetische studie van Equimectine en Eqvalan en een aanvullende klinische veldstudie.
During the referral procedure, it has been established that the submitted bioequivalence study was inadequate to demonstrate bioequivalence (as defined in current guidance EMEA/ CVMP/ 016/ 00-corr- FINAL), however from the comparative pharmacokinetic data it is possible that the test product is systemically less bioavailable than the reference product.
Uit de vergelijkende farmacokinetische gegevens kan echter worden opgemaakt dat het testmiddel stelselmatig een lagere biologische beschikbaarheid heeft dan het referentiegeneesmiddel.
Therefore the relevance of the bibliographical data regarding Eqvalan to the test product cannot be confirmed.
Om die reden kan de relevantie van de bibliografische gegevens over Eqvalan voor het testgeneesmiddel niet worden bevestigd.
The residue data provided was inadequate and the withdrawal period is therefore inadequately supported.
De ingediende gegevens over residuen waren ontoereikend en de wachttijd wordt dan ook onvoldoende onderbouwd.
A single field study was submitted in support of the efficacy of the product.
Er is één enkele veldstudie ingediend ter onderbouwing van de werkzaamheid van het middel.
There is no reference in the Marketing Authorisation Holder's responses to the study that generated the results tables.
In de antwoorden van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt niet verwezen naar de studie waarop de tabellen met resultaten zijn gebaseerd.
If it is assumed that the tables submitted in the response dossier refer to the results from the field study submitted in the original dossier, then these data are inadequate and therefore irrelevant due to the following reasons:
Als wordt aangenomen dat de ingediende tabellen in het dossier met antwoorden verwijzen naar de resultaten van de veldstudie in het oorspronkelijk ingediende dossier, zijn deze gegevens ontoereikend en om de hiernavolgende redenen irrelevant:
- The principle criteria used for a comparison of effect is egg count reduction/ larval identification or
- De afname van het aantal eitjes/identificatie van de larven of het parasietengehalte in
parasite counts in dose confirmation studies.
dosisbevestigingsonderzoeken dienen als uitgangscriteria voor een vergelijking van de werkzaamheid.
The test procedure did not follow the methods for a controlled or critical test.
De gevolgde testprocedure was niet overeenkomstig de methoden voor een gecontroleerde of kritische test.
This does not comply with the recommendations of the current guidance document (CVMP/ VICH/ 832/ 99), ‘ where pharmacokinetic parameters cannot demonstrate a relationship with effectiveness, two dose confirmation studies using the dose limiting parasite for therapeutic claims ….. will be needed .’ For dose confirmation studies, ‘ at least two controlled or, where appropriate, critical dose confirmation studies ….. are recommended. ’ Efficacy could be claimed if effectiveness against each parasite declared on the labelling was at 90% or above based on calculation of geometric means and there was a statistically significant difference in parasite numbers between control and treated horses.
Werkzaamheid mag worden geclaimd als de werkzaamheid tegen alle op het etiket genoemde parasieten op basis van een berekening van het geometrische gemiddelde ten minste 90% bedroeg en er een statistisch significant verschil was tussen het parasietengehalte bij de behandelde paarden en dat bij de controlegroep.
- The tables included in the response dossier do not indicate which parasites are referred to, and there
- In de tabellen die in het antwoordendossier zijn opgenomen, wordt niet aangegeven over welke
is no break down of species of parasite.
parasieten het gaat en er is geen splitsing gemaakt naar soort parasiet.
- The dose-limiting parasite had not been specified or selected.
- Er werd geen dosislimiterende parasiet genoemd of aangewezen.
It is known that there is a potential
Het is bekend dat bij Parascaris
resistance build up to ivermectin in Parascaris equorum, however the highest number of P. equorum may be found in grazing horses 3-18 months old.
De grootste concentratie P. equorum wordt aangetroffen bij grazende paarden tussen drie en achttien maanden oud.
The youngest horse included in the field trial was 16 months old.
Het jongste paard in het veldonderzoek was zestien maanden oud.
Parascaris equorum should have been selected as the dose limiting parasite.
Parascaris equorum had als dosislimiterende parasiet moeten worden aangewezen.
- Based on the type of study conducted, the background exposure of the ponies included in the trial
- Op grond van het type studie dat is uitgevoerd, werd de achtergrondblootstelling van de pony’ s die
was not stated therefore the adequacy of the infections cannot be documented.
bij het onderzoek waren betrokken, niet aangegeven, zodat niet met zekerheid kan worden vastgesteld om welke infectie het gaat.
The number of horses with an adequate infection pretreatment is impossible to determine as no negative control group was included.
Het is niet mogelijk om te bepalen hoeveel paarden van te voren op adequate wijze tegen de infectie waren behandeld, aangezien er geen negatieve controlegroep was.
The WAAVP guidelines
- Het aantal paarden dat bij het onderzoek was betrokken, was te klein om tot betekenisvolle resultaten
state that, for a field trial, data from at least 100 horses should be obtained in each of 3 different areas.
In de WAAVP-richtsnoeren wordt gesteld dat voor een veldonderzoek in elk van drie verschillende gebieden gegevens moeten worden verkregen van ten minste honderd paarden.
- This was not a multicentric trial.
- Het betreft hier geen multicentrische proef.
- The mean dose of test product administered was consistently and significantly more (40%,
- De gemiddeld toegediende dosis van het testgeneesmiddel was consequent en opmerkelijk hoger
0.278mg/ kg) than the recommended treatment dose.
(40%, 0,278mg/kg) dan de aanbevolen behandelingsdosering.
Efficacy should have been investigated at the lowest dose recommended.
De werkzaamheid had moeten worden onderzocht bij de laagst mogelijke dosering.
The dose of Eqvalan was found to be 10% higher in the field trial than indicated.
De dosering Eqvalan tijdens het veldonderzoek bleek 10% hoger te zijn dan was vermeld.
- The test product demonstrated lower bioavailability compared to Eqvalan, the cited reference
- Het testgeneesmiddel vertoonde tijdens de bioequivalentiestudie een lagere biologische
product, during the bioequivalence study, and the test product was administered at greater than the recommended treatment dose in the field study.
beschikbaarheid dan het genoemde referentiegeneesmiddel Eqvalan en de tijdens het veldonderzoek toegediende dosis van het testgeneesmiddel was hoger dan de aanbevolen behandelingsdosering.
Therefore, if the product is administered at the recommended dose rate, there is the possibility of lack of efficacy and the potential for anthelmintic resistance.
Als het geneesmiddel in de aanbevolen dosering wordt toegediend, bestaat dus de kans dat de werkzaamheid afneemt en dat er resistentie tegen anthelmintica wordt opgebouwd.
- Although non-inferiority was demonstrated to Eqvalan, this is not a recognised measure of efficacy
- Er is weliswaar aangetoond dat het geneesmiddel niet inferieur is aan Eqvalan, maar dat is geen
of a new product.
erkende graadmeter voor de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel.
Relative reductions for the number of eggs per gram of faeces for the test product were calculated as 88.2% against Strongylus type eggs on day 3, and 88.2% at day 8.
De relatieve afname van het aantal eitjes per gram faeces voor het testgeneesmiddel was 88,2% voor eitjes van het type Strongylus op de derde dag en 88,2% op de achtste dag.
For Parascaris type eggs, the results were 50% by day 3 and 65.2% by day 8.
Voor eitjes van het type Parascaris was het resultaat 50% op dag drie en 65,2% op dag acht.
The results for efficacy of Eqvalan measured this way were also below 90%.
De resultaten voor de werkzaamheid van Eqvalan die op deze manier werd gemeten, waren ook onder de 90%.
The results were not divided for each parasite species.
De resultaten waren niet gesplitst naar soort parasiet.