qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Applicant provided single issue specific protocols for test and generic products, demonstrating that the approach for demonstration of in vitro equivalence followed a planned and sound concept.
De aanvrager legde kwestiespecifieke protocollen over voor het testgeneesmiddel en het generieke geneesmiddel, waaruit blijkt dat de aanpak voor aantonen van in-vitro-equivalentie volgens een gepland en correct concept is verlopen.
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
Daarnaast legde de aanvrager een samengevoegd definitief protocol over bestaande uit alle afzonderlijke, retrospectief gecombineerde protocollen en een retrospectief gecombineerd verslag van alle bijbehorende onderzoeksverslagen, inclusief de ruwe gegevens en onderzoeksresultaten.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
6 Het CHMP heeft kennis genomen van de reactie van de aanvrager, maar was van oordeel dat de gegevens niet volgens de methodologische eisen voor klinische vergelijking waren geanalyseerd.
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
Uit het nieuwe formele protocol van de uitgevoerde retrospectieve analyse en het nieuwe definitieve verslag over de in-vitrogegevens bleek dat het 90% betrouwbaarheidsinterval voor fractie 0, fractie 1 en fractie 2 steeds buiten de acceptatiegrens van 15% of 20% viel en het 90% betrouwbaarheidsinterval voor fractie 3 binnen de acceptatiegrens van 20% maar buiten die van 15%.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
Het CHMP was het er niet mee eens dat deze hoeveelheid geneesmiddel te klein is om van betekenis te zijn en kon daarbij de claim van de aanvrager dat fractie 1 alleen gerelateerd is aan de veiligheid, niet ondersteunen.
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
De kans is groot dat de gebruikte poolingmethode en het gebruik van de voorzetkamer verschillen in kwaliteit tussen de beide middelen maskeren.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Daarom was het CHMP van mening dat in-vivogegevens nodig zijn om therapeutische equivalentie te bevestigen.
6 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Kwestie 2 - De verantwoording door de aanvrager van de geselecteerde pooling van fracties is niet aanvaardbaar.
The Applicant should justify:
De aanvrager moet het volgende onderbouwen:
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
Waarom heeft de vergelijking van alle afzonderlijke fracties geen sterker onderscheidend vermogen voor het aantonen van verschillen tussen formuleringen die klinisch van betekenis kunnen zijn? b.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
Waarom worden de deeltjes van 6 µm of tot maximaal 8 µm, die in fractie 1 neerslaan, alleen met betrekking tot de veiligheid beoordeeld? c.
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
De aanvrager moet bespreken waarom de deeltjes die in de grote luchtgeleidende intrathoracale luchtwegen neerslaan, worden gepoold in plaats van dat ze zeer nauwkeurig en precies in zoveel mogelijk categorieën (fracties) worden onderzocht.
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
De aanvrager legde in-vitrogegevens over om de in-vitro-equivalentie aan te tonen tussen het test- en referentiegeneesmiddel en presenteerde redenen voor het poolen van de gegevens, inclusief een tweede pooling aan de hand van de volgende gegroepeerde fracties: keel afzonderlijk (orofaryngeale depositie en dus de ingeslikte dosis); pooling 1: fractie 0, 1 en 2 (grote niet-inhaleerbare, in de bovenste luchtweg neergeslagen deeltjes, die als klinisch onbelangrijk kunnen worden genegeerd); pooling 2: fractie 3, 4 en 5 (dosis fijne deeltjes (Fine Particle Dose; FPD) van 1,1 tot 4,5 µm, neergeslagen in de bronchi en van voorspellende waarde voor de in-vivowerkzaamheid van de bronchodilatator en de Cmax (vroege pulmonale biologische beschikbaarheid)) en pooling 3: fractie 6, 7 en filter (betreft de extra fijne deeltjes die in de alveoli neerslaan).
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Deeltjes > 4,5 µm worden ingeslikt en dragen in verwaarloosbare mate bij aan de vroege systemische biologische beschikbaarheid (als Cmax) en de piekbijwerkingen van geïnhaleerde salbutamol.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
De aanvrager stelde dat de gepresenteerde in-vitrogegevens voorspellende waarde kunnen hebben voor de farmacokinetische bio-equivalentie voor Cmax en voor de via bèta-2-adrenoreceptoren gemedieerde maximale luchtwegrespons en systemische respons, die voornamelijk worden bepaald door de biologische beschikbaarheid in de longen.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
a) De aanvrager citeerde het voorlopige EMEA-richtsnoer inzake oraal geïnhaleerde middelen, dat de mogelijkheid biedt verschillende fracties van de Andersen Cascade Impactor te poolen.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
De depositie kan worden bepaald aan de hand van metingen met de Cascade Impactor, hoewel de in-vitrovergelijking voor elke impactorfractie of verantwoorde gegroepeerde fracties die relevant zijn voor de werkzaamheid en veiligheid, moet worden uitgevoerd.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
Meting van de deeltjesgrootte met een instrument als een impactor is een manier om informatie te verkrijgen over de deeltjesgrootte van het vernevelde geneesmiddel en de deeltjesgrootteverdeling.
The amount of salbutamol depositing in the lung or in certain regions of the lung has clinical relevance and therefore single stages of the impactor represent a certain particle size or a size-range which correlates to the site of deposition.
De hoeveelheid salbutamol die in de long of in bepaalde delen van de long neerslaat, is van klinisch belang en dus vertegenwoordigen afzonderlijke fracties van de impactor deeltjes van een bepaalde afmeting of afmetingenbereik die overeenkomen met de plaats van depositie.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Op grond daarvan kunnen verschillen
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
b) De aanvrager was inderdaad van mening dat de hoeveelheid inhaleerbare deeltjes < 4,7 µm uiteindelijk de werkzaamheid van de bronchodilatator bepaalt, in het bijzonder voor de fracties 3/4/5 (d.w.z. een deeltjesgrootte van 1,1-4,7 µm), wat overeenkomt met bronchiale depositie op de plaats waar zich de bèta-2-adrenoreceptoren van het gladde spierweefsel in de luchtwegen bevinden.
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
De hoeveelheid neergeslagen salbutamol in de fracties keel/0/1/2 kan niet worden geïnhaleerd (d.w.z. > 4,7 µm) en komt overeen met de grotere deeltjes die neerslaan in de orofarynx (keelfractie) en de bovenste luchtwegen (fracties 0/1/2).
Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies have shown that the swallowed fraction from oropharyngeal depositions contributes a negligible amount to the early systemic bioavailability and peak adverse effects of inhaled salbutamol and that there is only negligible direct absorption from the oropharynx.
Farmacokinetische en farmacodynamische onderzoeken hebben aangetoond dat de ingeslikte fractie van de orofaryngeale deposities slechts in verwaarloosbare mate bijdraagt aan de vroege systemische biologische beschikbaarheid en de piekbijwerkingen van geïnhaleerde salbutamol en dat directe absorptie vanuit de orofarynx verwaarloosbaar is.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
c) Pooling van de fracties is gerechtvaardigd op grond van werkzaamheid en veiligheid, waarbij rekening wordt gehouden met de bijzonderheden van salbutamol en de plaats waar het zijn werking uitoefent.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Volgens de aanvrager toont een vergelijking van de resultaten voor de verschillende benaderingen (afzonderlijke fracties 3, 4 en 5 versus gepoolde fracties 3/4/5) aan dat met uitzondering van fractie 3 (onder de grens van -15%) beide benaderingen vergelijkbare resultaten opleveren.
The difference for stage 3 amounts to a mean difference of only 3.27% (i. e.
Het verschil voor de hoeveelheden van fractie 3 bedraagt een gemiddeld verschil van slechts 3,27% (d.w.z.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
38,17 µg) ten opzichte van de gepoolde dosis fijne deeltjes voor de fracties 3/4/5.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Dit verschil is naar verwachting niet van klinisch belang en de twee middelen zouden daarom een gelijke bronchodilatoire respons opwekken.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
De aanvrager concludeerde dat de in-vitrogegevens en de verwaarloosbare klinische betekenis van de waargenomen verschillen werden ondersteund door het overgelegde in-vivo-onderzoek.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
Er moet rekening worden gehouden met effecten als verschillen in ademhalingspatronen, de snelheid waarmee de aërosol in de luchtwegen komt en de vorm van het wolkje.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Het CHMP was het er ook niet mee eens dat deeltjes groter dan 6 µm niet van belang zijn om werkzaamheid aan te tonen, aangezien zelfs dergelijke grote deeltjes in de perifere luchtwegen kunnen doordringen.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
De in-vitrogegevens zonder voorzetkamer duiden op inferioriteit voor de fracties 0, 1, 2 en 3 en gelijkwaardigheid voor de fracties 4, 5, 6, 7 en de filter, wat duidt op een gelijke Cmax en een superieure of gelijke AUC als de kleine hoeveelheid in de fracties 0/1/2 verwaarloosbaar zou zijn.
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
Uit het onderzoek naar in vivo bio-equivalentie blijkt een gelijke maar statistisch significante superioriteit voor het testgeneesmiddel ten aanzien van Cmax en een kortere Tmax, wat erop duidt dat het testgeneesmiddel een iets hogere perifere depositie vertoont.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Daarom kan een verschil in de afmeting/vorm van de wolk of de vochtige omgeving in de bronchusboom van belang zijn.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
De in een vochtige omgeving uitgevoerde in-vitro-onderzoeken laten geen equivalentie zien die is toe te schrijven aan superioriteit voor de fracties met de fijnste deeltjes, zowel afzonderlijk als na pooling.
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Kwestie 3 - De motivering van de aanvrager om de uit het voorlopige richtsnoer overgenomen acceptatiegrenzen te verruimen, is niet aanvaardbaar.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
De aanvrager moet bewijs afkomstig van sensitieve klinische onderzoeken (bij voorkeur naar de relatieve potentie) overleggen dat een verschil van 20% geen klinische relevantie vertoont.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
De aanvrager stelde dat voor farmacokinetische onderzoeken equivalentie doorgaans wordt aangetoond door voor het 90% betrouwbaarheidsinterval een grens van +/- 20% aan te houden en hanteerde daarom deze grenzen voor de FDP-vergelijking, ondanks het recente EMEA-richtsnoer waarin voor in-vitro-equivalentie een grens van +/- 15% wordt aanbevolen en voor in vivo farmacokinetische equivalentie grenzen tot +/- 20%.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
Voor fracties die de extra fijne deeltjes
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
8 vertegenwoordigen (< 1,1 µm), werd eveneens equivalentie aangetoond, behalve voor depositie in de filterfractie (buiten +15% maar binnen +20%).
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
In absolute termen betekent dit dat de waarden buiten de grens van +/- 20% een verwaarloosbaar gemiddeld verschil weergeven dat klinisch niet van belang is binnen de context van een eventuele algehele potentiële toename in systemische blootstelling.
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Op grond van het voorlopige richtsnoer voor oraal geïnhaleerde middelen startte de aanvrager twee farmacokinetische onderzoeken, beide met een enkelvoudige dosis van 800 µg salbutamol bij gezonde vrijwilligers: onderzoek 2007-59-DOS-5 (onderzoek naar systemische veiligheid) en 2007-76-DOS-6 (onderzoek naar depositie in de longen).
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Zoals uit de interim-analyse blijkt, is de variabiliteit binnen dezelfde proefpersoon voor het onderzoek naar depositie in de longen ongeveer twee keer zo hoog als voor het onderzoek naar systemische veiligheid, wat aantoont dat de variabiliteit toeneemt wanneer alleen de depositie in de longen wordt beoordeeld.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
De aanvrager was van mening dat de resultaten uit onderzoek 2007-59-DOS-5 bio-equivalentie aantonen in termen van snelheid en mate van de totale systemische absorptie van geïnhaleerde salbutamol.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Op grond van het overgelegde deskundigenverslag van onderzoek 2007-76-DOS-6 concludeerde de aanvrager dat "de gepresenteerde in-vitrogegevens voor de dosis fijne deeltjes en de in-vivogegevens voor pulmonale biologische beschikbaarheid als Cmax, duidelijk wijzen op therapeutische equivalentie binnen de 20%-grenzen voor zowel via bèta-2-adrenoreceptor gemedieerde piekeffecten in de luchtwegen als systemische piekeffecten.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Bovendien getuigen de in-vitrogegevens voor depositie van grotere deeltjes in combinatie met de totale (long + darm) systemische biologische beschikbaarheid als AUC van algehele systemische equivalentie.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Op grond van deze gegevens is men van oordeel dat de beide formuleringen een equivalente therapeutische ratio vertonen en klinisch uitwisselbaar zijn ".
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Het CHMP stelde dat het voorlopige richtsnoer een conservatievere benadering van de aangehouden acceptatiegrenzen voorstelde, voornamelijk vanwege een gebrek aan ervaring op dit terrein en door het feit dat pooling de verschillen tussen de beoordeelde producten kan maskeren, zoals het geval is voor het huidige middel.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
Het CHMP was van mening dat het onderzoek naar bio-equivalentie (2007-59- DOS-5) equivalentie aantoonde voor het veiligheidsprofiel bij gebruik zonder voorzetkamer, evenals overeenkomende waarden voor Cmax en Tmax.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Kwestie 4 - Ruwe gegevens van de vergelijking met een voorzetkamer zijn niet verstrekt, en de ruwe gegevens en de resultaten betreffende vochtige omstandigheden zijn evenmin overgelegd noch besproken.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
De aanvrager legde ruwe gegevens over die waren verkregen onder vochtige omstandigheden, die duidelijk laten zien dat de aërodynamische kenmerken van salbutamolsulfaatdeeltjes onder vochtige omstandigheden niet veranderen.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Daarbij worden de onder vochtige omstandigheden verkregen in- vitrogegevens minder belangrijk, omdat er twee klinische onderzoeken worden overgelegd om in- vivo-equivalentie aan te tonen en de in-vitrogegevens te bevestigen.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
De aanvrager besloot ook aanvullende gegevens betreffende het gebruik van een voorzetkamer te genereren, om betrouwbaarder informatie te verkrijgen over de deeltjesgrootteverdeling wanneer de vergeleken inhalatoren worden voorzien van hun respectieve voorzetkamer.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
De gegevens laten duidelijk zien dat de voorzetkamer leidt tot een aanzienlijke afname van grote deeltjes in de keel en een toename van de dosis fijne deeltjes (deeltjes < 5 µm), met de betrouwbaarheidsintervallen voor de afzonderlijke impactorfracties binnen de grens van +/- 20%, met uitzondering van fractie 0.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
De aanvrager was van mening dat de gegevens als geheel aantonen dat het gebruik van een voorzetkamer resulteert in dezelfde hoge mate van in-vitro-equivalentie als testen van de inhalator zonder dit hulpmiddel.
The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
Het CHMP nam er kennis van dat de gevraagde ruwe gegevens waren bijgevoegd, maar was van oordeel dat de resultaten geen overeenkomst voor alle fracties aantoonden en dat het daarom lastig was een conclusie te trekken inzake therapeutische equivalentie.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
Het CHMP verzocht de aanvrager gegevens te overleggen uit een farmacokinetisch onderzoek waarin ook een voorzetkamer wordt gebruikt.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
9 van 20%, en de pool van fractie 2 + 3, zoals gewenst door de aanvrager met de acceptatiegrens van 15%, voornamelijk omdat de monstergrootte van deze vergelijking niet juist is berekend.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
Na een aanvullend verzoek om klinische onderzoeken met een voorzetkamer besloot de aanvrager het eerder ingediende in-vitro-equivalentieonderzoek met gebruik van een voorzetkamer uit te breiden met onder meer 7 generieke batches en 10 referentiebatches (ten opzichte van 2 en 3 in eerder onderzoek).
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
De grenzen voor equivalentie werden vastgesteld op 80− 125%.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Met name voor fracties met weinig afgezette deeltjes en met een betrekkelijk grote standaarddeviatie is het essentieel een betrouwbaarheidsinterval binnen de gedefinieerde grenzen te bereiken.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Bij vergelijking van de afzonderlijke fracties bleek dat de meeste waarden binnen de grens van +/- 15% vielen (met uitzondering van fractie 0, 1 en de filter) en na pooling vielen alle waarden binnen de grens van +/- 15%.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
De gegevens tonen dan ook duidelijk aan dat het verwachte effect van een voorzetkamer identiek is voor test- en referentiegeneesmiddel.
The Applicant also included results from a comparative pharmacokinetic study evaluating systemic safety, which demonstrates equivalence and considered that the equivalence of the Cmax values as identified from the systemic safety study supports the prediction of equivalent lung bioavailability and equivalent lung deposition.
De aanvrager was van mening dat de equivalentie van de Cmax-waarden, zoals vastgesteld in het onderzoek naar systemische veiligheid, de voorspelling ondersteunt van pulmonale biologische beschikbaarheid en equivalente depositie in de longen.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
Het CHMP nam kennis van de aanvullende gegevens maar bleef van oordeel dat de poolingmethode de verschillen tussen de testgeneesmiddelen maskeerde en dat de gebruikte voorzetkamer bovendien de hoeveelheid grotere deeltjes verlaagde en de hoeveelheid fijne deeltjes deed toenemen.
Although the claim of the Applicant that the PK bioequivalence study demonstrated equivalence without spacer was endorsed, the CHMP did not support the assumption that the data with the use of a spacer would provide the same evidence of equivalence and therefore considered that a PK study with a spacer is mandatory.
Het CHMP was dan ook van mening dat een farmacokinetisch onderzoek met een voorzetkamer verplicht is.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Kwestie 6 - Het eerste deel van kwestie 5 van de lijst met vragen − "De aanvrager moet de stabiliteit van het middel bij bewaren bespreken in het licht van onderzoeken die aantonen dat het hulpmiddel het stabielst is wanneer het ondersteboven en liggend wordt bewaard" − is niet volledig opgehelderd, aangezien alleen de besprekingen betreffende de posities rechtop en liggend zijn overgelegd, niet die over plaatsing ondersteboven.
The Applicant is required to present this discussion.
De aanvrager moet deze bespreking overleggen.
Regarding the storage stability, the Applicant complemented the already submitted repriming study with comparative data from inverted storage and found that all investigated shots for the generic product comply with the specified delivered dose up to a storage period of 7 days.
Ten aanzien van de stabiliteit bij bewaren vulde de aanvrager het reeds ingediende onderzoek naar reactivering (repriming) aan met gegevens over ondersteboven bewaren en constateerde dat alle onderzochte toedieningen van het generieke middel tot een bewaarperiode van 7 dagen overeenkomen met de gespecificeerde afgegeven dosis.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
De ongewenste terugstroom van de suspensie in het spuitbusje treedt niet op als de busjes ondersteboven of liggend worden bewaard maar kan wel optreden als de inhalator rechtop wordt bewaard.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
De overgelegde resultaten als geheel wijzen er duidelijk op dat het generieke geneesmiddel niet inferieur is aan het referentiegeneesmiddel en de aanvrager was van mening dat beide middelen volledig uitwisselbaar zijn.
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
Tijdens de ontwikkeling van het geneesmiddel optimaliseerde de aanvrager de applicator, waarbij de vorm van het hulpmiddel werd gewijzigd om de applicator in de twee vastgestelde vereiste posities te kunnen bewaren.
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the
De functionaliteit van de applicator wordt niet aangetast en daarom blijven de aërosolwolk en de aërodynamische deeltjesgrootteverdeling ongewijzigd.
9 aerodynamic particle size distribution remain the same.
Het CHMP erkende dat het ontwerp van het hulpmiddel verbeterd was en keurde de reactie van de aanvrager goed; de kwestie werd hiermee als afgedaan beschouwd.
The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
Kwestie 7 - Om het vergelijkingsonderzoek tussen het referentiegeneesmiddel en het testgeneesmiddel te voltooien moet een vergelijkingsonderzoek naar reactivering na liggend bewaren worden uitgevoerd (0 ° C) (beginstadium van de levensduur van het spuitbusje en een gedeeltelijk leeg busje) om de overeenkomst in gedrag te bevestigen.
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Zoals eerder verklaard, verstrekte de aanvrager initiële onderzoeken naar reactiveringvoor het testgeneesmiddel die werden aangevuld met een onderzoek naar reactivering met het referentiegeneesmiddel en het CHMP was van mening dat, hoewel uit de gegevens een effect van de
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
10 positie van de dosisaërosol op de afgegeven dosis blijkt, dit effect bij zowel het test- als referentiegeneesmiddel wordt waargenomen.
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
Het CHMP concludeerde dan ook dat de middelen als uitwisselbaar moeten worden beschouwd.
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
Conclusie van de beoordeling van de reactie van de aanvrager op de lijst van openstaande kwesties
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant responses to the List of Outstanding Issues did allow the committee to conclude that the test and the reference product are similar when used without a spacer, with regards to safety aspects.
Concluderend kan worden gesteld dat het CHMP van oordeel was dat de reacties van de aanvrager op de lijst van openstaande kwesties bij het CHMP tot de conclusie leidde dat het test- en referentiegeneesmiddel bij gebruik zonder voorzetkamer wat betreft de veiligheidsaspecten overeenkomen.
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
Het CHMP noemde twee openstaande kwesties die tijdens een mondelinge toelichting door de aanvrager moeten worden besproken:
The Applicant should provide in vivo equivalence when the products are used with and their spacers 2.
De aanvrager moet gegevens overleggen voor in-vivo-equivalentie wanneer de middelen met en zonder hun voorzetkamer worden gebruikt; 2.
A comparison between reference and test products pulmonary deposition should be addressed (Study 2007-76-DOS-6)
Er moet een vergelijking worden gemaakt tussen het referentie- en testgeneesmiddel wat betreft depositie in de longen (onderzoek 2007-76-DOS-6).
The Applicant responded to the outstanding issues during an Oral Explanation held during the November CHMP meeting.
De aanvrager reageerde op de openstaande kwesties tijdens een mondelinge toelichting op de novembervergadering van het CHMP.
The Applicant was able to present data from the pulmonary deposition study (Study 2007- 76-DOS-6) were presented and interpreted and this new in vitro data (without spacer in a normal and humid environment and with spacer in a normal environment) suggested a similar particle size distribution between the test and the reference product.
De aanvrager presenteerde en interpreteerde gegevens afkomstig van het onderzoek naar depositie in de longen (onderzoek 2007-76-DOS-6) en deze nieuwe in-vitrogegevens (zonder voorzetkamer in een normale en een vochtige omgeving en met voorzetkamer in een normale omgeving) duidden op een vergelijkbare deeltjesgrootteverdeling tussen het test- en referentiegeneesmiddel.
The pharmacokinetic bioequivalence study also confirmed that both products possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown.
Het farmacokinetische onderzoek naar bio-equivalentie bevestigde eveneens dat beide middelen hetzelfde systemische veiligheidsprofiel hebben, aangezien bio- equivalentie voor systemische spiegels (AUC en Cmax) is aangetoond.
In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
Daarnaast toonde het onderzoek indirect dezelfde depositie in de longen aan met een trend tot een diepere depositie in de longen op grond van een hogere ratio voor Cmax en een kortere Tmax.
In the opinion of the CHMP, this small difference is not expected to be clinically significant and a pharmacodynamic study does not seem to be required.
Volgens het CHMP is dit kleine verschil naar verwachting niet klinisch significant en een farmacodynamisch onderzoek lijkt niet noodzakelijk.
10 GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
11 REDENEN VOOR EEN POSITIEF ADVIES
The CHMP was of the opinion that based on the totality of the data submitted, including the data from the pulmonary deposition study (Study 2007-76-DOS-6), a similar particle size distribution between the test and the reference product could be demonstrated.
Het CHMP was van oordeel dat op grond van alle overgelegde gegevens, inclusief de gegevens afkomstig van het onderzoek naar depositie in de longen (onderzoek 2007-76-DOS-6), een gelijke deeltjesgrootteverdeling tussen het test- en referentiegeneesmiddel kon worden aangetoond.
The pharmacokinetic bioequivalence data also confirmed that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown, when used with or without a spacer.
De farmacokinetische gegevens voor bio-equivalentie bevestigden ook dat Sabumalin en het referentiegeneesmiddel hetzelfde systemische veiligheidsprofiel hebben aangezien bio-equivalentie voor systemische spiegels (AUC en Cmax) bij gebruik met of zonder voorzetkamer is aangetoond.
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
Samengevat kan worden gesteld dat niet langer een potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid werd vastgesteld en het CHMP concludeerde dat de middelen bio-equivalent zijn en dat de baten- risicoverhouding positief is.
- the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was
- het CHMP van oordeel was dat een gelijke deeltjesgrootteverdeling tussen het test- en
demonstrated,
referentiegeneesmiddel is aangetoond;
- the CHMP considered that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile,
- het CHMP van oordeel was dat Sabumalin en het referentiegeneesmiddel hetzelfde systemische
as demonstrated by the bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax),
veiligheidsprofiel hebben, zoals aangetoond aan de hand van bio-equivalentie voor systemische spiegels (AUC en Cmax);
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
- het CHMP concludeerde dat de middelen bio-equivalent zijn en dat de baten-risicoverhouding
11 ANNEX III
positief is,
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
heeft het CHMP aanbevolen de handelsvergunningen te verlenen waarvoor de geldige samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter de definitieve versies zijn die zijn overeengekomen tijdens de procedure van de Coördinatiegroep als genoemd in bijlage III voor Sabumalin en aanverwante namen (zie bijlage I).
12 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
12 BIJLAGE III
13
13 De geldige samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter zijn de definitieve versies die zijn verkregen tijdens de procedure van de coördinatiegroep.
Ref.
Londen, 17 maart 2009 Ref. doc.
EMEA/ CHMP/ 194784/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 990
EMEA/CHMP/194623/2009 EMEA/H/A-29/990
Questions and answers on the referral for Sabumalin salbutamol, metered dose aerosol inhaler, 100 μ g/ dose
Vragen en antwoorden inzake de verwijzing voor Sabumalin salbutamol, dosis-aërosolinhalator, 100 μ g per dosis
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Sabumalin.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) heeft een verwijzingsprocedure afgerond naar aanleiding van een verschil van inzicht tussen de lidstaten van de Europese Unie aangaande de goedkeuring van het geneesmiddel Sabumalin.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Sabumalin outweigh its risks, and that the marketing authorisation can be granted in Sweden as well as in the following Member States of the European Union:
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Sabumalin groter zijn dan de risico’ s ervan, en dat de vergunning voor het in de handel brengen kan worden verleend in Zweden en in de volgende lidstaten van de Europese Unie:
Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom.
België, Denemarken, Duitsland, Estland, Finland, Griekenland, Hongarije, Italië, Letland, Litouwen, Nederland, Noorwegen, Polen, Portugal, Slovenië, Spanje en het Verenigd Koninkrijk.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral 1.
De beoordeling werd uitgevoerd ingevolge een verwijzing uit hoofde van artikel 29 1.
What is Sabumalin?
Wat is Sabumalin?
Sabumalin is a medicine in a pressurised inhaler that contains salbutamol as active substance.
Sabumalin is een geneesmiddel in een inhalator onder druk met salbutamol als werkzame stof.
Salbutamol is a beta2-adrenergic receptor agonist.
Salbutamol is een bèta-2-adrenerge receptoragonist.
This means that salbutamol activates the beta2- receptors in the body.
Dat houdt in dat salbutamol de bèta-2-receptoren in het lichaam activeert.
When given by inhalation as in Sabumalin, salbutamol directly activates the beta2-receptors in the respiratory system.
Bij toediening middels inhalatie zoals in Sabumalin, worden de bèta- 2-receptoren in de luchtwegen direct geactiveerd door de salbutamol.
This makes the airways widen, allowing the air to flow more freely.
Het gevolg is verwijding van de luchtwegen, waardoor de luchttoevoer verbetert.
Sabumalin is used to treat the breathing difficulties caused by asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Sabumalin wordt gebruikt voor de behandeling van ademhalingsproblemen als gevolg van astma en chronische obstructieve longziekte (COPD).
It can also be used to prevent asthma symptoms caused by exercise or other triggering factors, such as house dust, pollen, cats, dogs and cigarette smoke.
Het kan tevens worden gebruikt ter voorkoming van astmasymptomen als gevolg van lichaamsbeweging of veroorzaakt door andere factoren, zoals huisstof, pollen, katten, honden en sigarettenrook.
Sabumalin is used to relieve symptoms, and its use should not delay the use of inhaled steroids.
Sabumalin wordt gebruikt om symptomen te verlichten, het gebruik ervan mag het gebruik van geïnhaleerde steroïden niet vertragen.
Sabumalin is a ‘ generic medicine’.
Sabumalin is een ‘ generiek geneesmiddel’.
This means that Sabumalin is similar to a ‘ reference medicine’ already authorised in the European Union (EU) called Sultanol inhaler.
Dit betekent dat Sabumalin gelijkwaardig is aan het ‘ referentiegeneesmiddel’ dat al in de Europese Unie (EU) is toegelaten onder de naam Sultanol- inhalator.
Why was Sabumalin reviewed?
Waarom werd Sabumalin beoordeeld?
Hexal AG submitted Sabumalin to the Swedish medicines regulatory agency for a decentralised procedure on 5 December 2006.
Op 5 december 2006 diende Hexal AG Sabumalin in bij het Zweedse geneesmiddelenbureau voor een gedecentraliseerde procedure.
This is a procedure when one Member State (the ‘ reference Member State’, in this instance Sweden) assesses a medicine with a view of granting a marketing authorisation that will be valid in this country as well as in other member states (the ‘ concerned Member States’, in this instance Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom).
Bij deze procedure wordt een geneesmiddel door een lidstaat (de ‘ rapporterende lidstaat’, in dit geval Zweden) beoordeeld met het oog op het verlenen van een handelsvergunning die geldig is in dat land en in andere lidstaten (de ‘ betrokken lidstaten’, in dit geval België, Denemarken, Duitsland, Estland, Finland, Griekenland, Hongarije, Italië, Letland, Litouwen, Nederland, Noorwegen, Polen, Portugal, Slovenië, Spanje en het Verenigd Koninkrijk).
These member states were not able to reach an agreement.
Deze lidstaten konden geen overeenstemming bereiken.
On 4 March 2008, the Swedish medicines regulatory agency referred the matter to the CHMP.
Op 4 maart 2008 verwees het Zweedse geneesmiddelenbureau de zaak naar het CHMP.
The grounds for the referral were concerns regarding that there was not enough data showing that Sabumalin is equivalent to the reference medicine.
De reden voor de verwijzing was de bedenking dat er onvoldoende gegevens beschikbaar waren om de equivalentie van Sabumalin met het referentiegeneesmiddel aan te tonen.
Concerns were also raised regarding how to store the inhaler and the effect of the orientation of the inhaler on the delivery of the medicine.
Er bestonden ook bedenkingen bij de opslag van de inhalator en het effect van de positie van de inhalator bij het toedienen van het geneesmiddel.
Based on evaluation of the currently available data and the scientific discussion within the Committee, the CHMP concluded that the benefits of Sabumalin outweigh its risks, and that therefore the marketing authorisation for Sabumalin should be granted in all concerned member states.
1 Artikel 29 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd, verwijzing op grond van een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu
The European Commission issued a decision on 12 March 2009.
Het besluit van de Europese Commissie werd op 12 maart 2009 gepubliceerd.
Referral start date:
Begindatum verwijzing:
Company responses provided on:
Antwoorden firma verstrekt op:
Opinion date:
Datum advies:
Prof Michal Piroż ynski (Poland) Dr Gonzalo Calvo Rojas (Spain) 19 March 2008 30 May 2008, 20 October 2008 18 December 2008
Gonzalo Calvo Rojas (Spanje) 19 maart 2008 30 mei 2008, 20 oktober 2008 18 december 2008
Page 2/ 2
2/2
7 July 2003 CPMP/ 1327/ 03
BIJLAGE III
Salmeterol and fluticasone
GEWIJZIGDE SAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN VAN DE REFERENTIE LIDSTAAT
* Notes:
Nota:
The Member States competent authorities will continue to keep the product under regular review.
Deze samenvatting van productkenmerken was een bijlage van de Commissie beslissing van dit krachtens artikel 7(5) verwijzingsverzoek inzake salmeterol/fluticasone propionaat bevattende geneesmiddelen.
Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda.
De tekst was geldig op dat moment.
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD) guidelines).
Na de Commissie beslissing zullen de bevoegde authoriteiten van de lidstaten de product informatie aanpassen naargelang dit vereist is.
In patients with advanced COPD, 10% improvement in FEV1 for the combination compared to placebo would be clinically beneficial.
Bijgevolg komt deze samenvatting van productkenmerken niet noodzakelijkerwijs overeen met de huidige tekst.
CPMP/ 1327/ 03 1.
CPMP/1327/03 1.
10/ 18
1/9
< Invented name > 50/ 100 microgram/ dose inhalation powder, pre-dispensed .< Invented name > 50/250 microgram/dose inhalation powder, pre-dispensed .< Invented name > 50/500 microgram/dose inhalation powder, pre-dispensed.
< fantasienaam > Diskus 50/100 microgram/dosis - inhalatiepoeder, voorverdeeld. < fantasienaam > Diskus 50/250 microgram/dosis - inhalatiepoeder, voorverdeeld. < fantasienaam > Diskus 50/500 microgram/dosis - inhalatiepoeder, voorverdeeld.
Each single dose of< invented name > provides:
Elke afzonderlijke dosis < fantasienaam > bevat:
50 micrograms of salmeterol (as salmeterol xinafoate) and 100, 250 or 500 micrograms of fluticasone propionate.
50 µg salmeterol (als salmeterolxinafoaat) en 100, 250 of 500 µg fluticason-propionaat.
Inhalation powder, pre-dispensed.
Inhalatiepoeder, voorverdeeld.