qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The need t o advise women (even if a woman has amenorrhoea) on the use of reliable contraception during treatment and for one month following permanent discontinuation of treatment.
De noodzaak om vrouwen te adviseren (zelfs als een vrouw lijdt aan amenorroe) over het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode tijdens de behandeling en tot een maand na het permanent discontinueren van de behandeling.
Definiti on of reliable contraception and the need to seek expert advice if unsure what is suitable for an individual patient.
Definitie van een betrouwbare anticonceptiemethode en de noodzaak om deskundig advies in te winnen indien men niet zeker weet wat voor een individuele patiënt geschikt is.
That if a w omen of childbearing potential needs to change or stop her method of contraception she should inform: − The physician prescribing her contraception that she is taking Volibris − The physician prescribing Volibris that she has changed or stopped her method of contraception.
Wanneer een vrouw in de vruchtbare leeftijd haar anticonceptiemethode moet wijzigen of moet staken, zij dient te informeren: − De arts, die haar anticonceptiemiddel voorschrijft, melden dat zij Volibris gebruikt − De arts, die haar Volibris voorschrijft, melden dat zij haar anticonceptiemiddel heeft gewijzigd of het gebruik ervan heeft gestaakt.
That the patient sh ould contact her doctor immediately if pregnancy is suspected and that alternative therapy should be initiated if pregnancy confirmed.
Dat de patiënt direct contact moet opnemen met haar arts als zij een zwangerschap vermoedt en dat een alternatieve therapie gestart dient te worden als een zwangerschap wordt bevestigd.
The need to refer patients who become pregnant to a physician specialised or experienced in teratology and its diagnosis for evaluation and advice.
De noodzaak om patiënten die zwanger worden door te verwijzen naar een arts die is gespecialiseerd in of die ervaring heeft met teratologie en de diagnose ervan voor evaluatie en advies.
To report all cases of pregnancy occurring during therapy.
Om alle gevallen van zwangerschap die zich tijdens de behandeling voordoen, te melden.
• That Volibris is potentially hepatotoxic o Contraindication in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) and in patients with baseline values of hepatic aminotransferases (AST and/or ALT) > 3X ULN. o Hepatic aminotransferases (ALT and/or AST) should be evaluated prior to initiation of ambrisentan. o During therapy, monthly monitoring of ALT and AST is recommended. o Discontinuation of ambrisentan therapy if patients develop sustained, unexplained clinically significant ALT and/or AST elevation or if ALT and/or AST elevation is accompanied by signs or symptoms of hepatic injury (e.g. jaundice). o In subjects without clinical symptoms of hepatic injury or jaundice, reinitiation of ambrisentan may be considered following resolution of hepatic enzyme abnormalities.
• Dat Volibris potentieel hepatotoxisch is o Contraindicatie bij patiënten met een sterk afgenomen leverfunctie (met of zonder cirrose) en bij patiënten met uitgangswaarden van leveraminotransferasen (AST en/of ALT) > 3x BGN. o Daarom moeten leveraminotransferasen (ALT en/of AST) voor het begin van de behandeling met ambrisentan worden bepaald. o Tijdens de behandeling worden maandelijkse controles van de ALT en de AST aanbevolen. o Staken van de behandeling met ambrisentan indien patiënten een aanhoudende, onverklaarbare, klinisch significante ALT- en/of AST-verhoging ervaren, of als de ALT- en/of AST-verhoging gepaard gaat met tekenen of symptomen van een leverletsel (bijv. geelzucht). o Bij patiënten zonder klinische symptomen van leverschade of geelzucht kan een herstart van de behandeling met ambrisentan overwogen worden nadat de leverenzymen zijn genormaliseerd.
The advice of a hepatologist is recommended.
Het advies van een hepatoloog wordt aanbevolen.
• That treatment with Volibris often causes a decrease in haemoglobin and haematocrit o Initiation of Volibris is not recommended for patients with clinically significant anaemia. o Patients taking Volibris should have their haemoglobin and/or haematocrit levels measured regularly. o If tests show a clinically significant decrease in haemoglobin or haematocrit, and other causes have been excluded, consider reducing the dose of Volibris, or stopping treatment.
• Dat de behandeling met Volibris vaak een afname in hemoglobine en hematocriet veroorzaakt o Het starten van de behandeling met Volibris wordt niet aanbevolen bij patiënten met een klinisch significante anemie. o Van patiënten die Volibris gebruiken dient regelmatig het hemoglobine- en/of hematocrietgehalte gemeten te worden. o Indien tests een klinisch significante afname in hemoglobine of hematocriet laten zien, en nadat andere oorzaken zijn uitgesloten, dient een dosisreductie of staken van de behandeling te worden overwogen.
• That treatment with Volibris causes peripheral oedema and fluid retention o If a patient develops clinically significant peripheral oedema, with or without associated weight gain, carry out further evaluation to determine the cause and if appropriate consider discontinuation of Volibris.
3/5 • Dat de behandeling met Volibris perifeer oedeem en vochtretentie veroorzaakt o Indien een patiënt klinisch significant perifeer oedeem ontwikkelt, met of zonder hiermee in verband gebrachte gewichtstoename, dient een nadere evaluatie te worden uitgevoerd om de oorzaak te achterhalen en dient, indien dit noodzakelijk wordt geacht, staken van de behandeling met Volibris te worden overwogen.
• That chronic administration of Volibris in animals has been linked to testicular tubular atrophy and impaired fertility.
• Dat langdurige toediening van Volibris aan dieren in verband is gebracht met testiculaire tubulaire atrofie en verminderde vruchtbaarheid.
The effect of Volibris on human testicular function and male fertility is not known.
Het effect van Volibris op de menselijke testiculaire functie en de mannelijke vruchtbaarheid is onbekend.
• That Volibris should be initiated with caution in patients with severe renal impairment.
• Dat de behandeling met Volibris met voorzichtigheid gestart dient te worden bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie.
• That hypersensitivity reactions, although uncommon, have been reported with Volibris.
• In zeer zeldzame gevallen zijn zeer ernstige huidreacties gemeld met Volibris.
3/4 Physician checklist The physician pre-prescription checklist will highlight the contraindications to the use of ambrisentan and important pre-prescription assessments including: • Liver function tests. • Determination of child bearing potential in female patients. • Pregnancy test if female patient with childbearing potential. • That women of child bearing potential are on reliable contraception.
Checklist voor de arts De preprescriptie checklist voor artsen benadrukt de contraindicaties bij het gebruik van ambrisentan en belangrijke bepalingen die voor het voorschrijven gedaan dienen te worden, waaronder: • Leverfunctietesten. • Bepaling van de vruchtbaarheid bij vrouwelijke patiënten. • Zwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. • Dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken.
Booklet for male partners of women with childbearing potential The information for male partners of women with childbearing potential should include the following information: • That Volibris may cause serious birth defects in unborn babies conceived before, during, or within a month after stopping treatment. • The need to ensure that women of child bearing potential are using reliable contraception. • That Volibris cannot be taken if a woman is or might become pregnant.
4/5 De informatie voor mannelijke partners van vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dient de volgende informatie te bevatten: • Dat Volibris ernstige geboortedefecten kan veroorzaken bij ongeboren babies die voor, tijdens of binnen een maand na het staken van de behandeling zijn verwekt. • De noodzaak dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken. • Dat niet met Volibris gestart mag worden indien een vrouw zwanger is of dit wil worden.
Patient reminder card • This should include key messages regarding the need for regular blood and pregnancy tests and provide spaces for the dates of appointments and the results of tests.
Geheugenkaartjes voor patiënten • Dit dient belangrijke informatie te bevatten over de noodzaak van het regelmatig uitvoeren van bloedonderzoek en zwangerschapstesten en dient ruimte te bieden voor het noteren van de afspraakdata en de testresultaten.
EMEA/ H/ C/ 839
EMEA/H/C/839
What is Volibris?
Wat is Volibris?
Volibris is a medicine containing the active substance ambrisentan.
Volibris is een geneesmiddel dat de werkzame stof ambrisentan bevat.
It is available as tablets (pale pink, square:
Het middel is verkrijgbaar in de vorm van tabletten (lichtroze, vierkant:
5 mg; deep pink, oval:
5 mg; donkerroze, ovaal:
What is Volibris used for?
Wanneer wordt Volibris voorgeschreven?
Volibris is used for the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) to improve exercise capacity (the ability to carry out physical activity).
Volibris wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) om de inspanningscapaciteit (het vermogen om lichamelijke inspanning te leveren) te verbeteren.
PAH is abnormally high blood pressure in the arteries of the lungs.
PAH is een abnormaal hoge bloeddruk in de slagaderen van de longen.
Volibris is used in patients with class II or III disease.
Volibris wordt gebruikt bij patiënten met PAH klasse II of III.
The ‘ class ’ reflects the seriousness of the disease: ‘ class II ’ involves slight limitation of physical activity and ‘ class III’ involves marked limitation of physical activity.
De ‘ klasse’ weerspiegelt de ernst van de ziekte: ‘ klasse II’ wil zeggen een lichte beperking van de inspanningscapaciteit, terwijl bij ‘ klasse III’ sprake is van een duidelijke beperking van de inspanningscapaciteit.
The effectiveness of Volibris has been shown in PAH with no identified cause and in PAH caused by connective tissue disease.
De werkzaamheid van Volibris is aangetoond bij PAH met onbekende oorzaak en bij PAH veroorzaakt door een bindweefselaandoening.
Because the number of patients with PAH is low, the disease is considered ‘ rare’, and Volibris was designated an ‘ orphan medicine ’ (a medicine used in rare diseases) on 11 April 2005.
Aangezien het aantal patiënten met PAH klein is, wordt de ziekte als ‘ zeldzaam’ beschouwd en werd Volibris op 11 april 2005 aangewezen als ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel voor zeldzame ziekten).
How is Volibris used?
Hoe wordt Volibris gebruikt?
Treatment with Volibris must be initiated by a doctor who has experience in the treatment of PAH.
De behandeling met Volibris moet worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de behandeling van PAH.
The standard dose of Volibris is 5 mg once a day.
De standaarddosis van Volibris is 5 mg eenmaal daags.
The tablets should be swallowed whole, with or without food.
De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt, met of zonder voedsel.
A 10 mg dose may have a greater effect in patients with class III disease but this is associated with an increased risk of fluid retention and swelling.
Een dosis van 10 mg kan een sterker effect hebben bij patiënten met klasse III van de ziekte, maar gaat wel gepaard met een verhoogd risico van vochtretentie en zwelling.
Patients with PAH caused by connective tissue disease may also need to take 10 mg to get the best benefit from Volibris.
Mogelijk moeten ook patiënten met PAH veroorzaakt door een bindweefselaandoening 10 mg innemen om optimaal baat te hebben bij Volibris.
The dose should only be increased if the 5 mg dose is well tolerated.
De dosis mag alleen worden verhoogd als de dosis van 5 mg goed wordt verdragen.
Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age because of a lack of information on safety and effectiveness in this group.
Volibris wordt afgeraden voor toepassing bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege het gebrek aan informatie over de veiligheid en werkzaamheid voor deze groep.
In patients who have severe problems with their kidneys, treatment with Volibris should be started with caution, and a dose increase should be carried out with particular care.
Bij patiënten met ernstige nierproblemen moet behandeling met Volibris met voorzichtigheid worden gestart en is bij dosisverhoging uiterste zorgvuldigheid geboden.
Volibris should not be used in patients who have severe liver problems as it has not been studied in this group.
Volibris mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverproblemen, aangezien het middel in deze groep niet is onderzocht.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. pressure reduces the amount of oxygen that can get into the blood in the lungs, making physical activity more difficult.
PAH is een invaliderende ziekte waarbij sprake is van ernstige constrictie (vernauwing) van de bloedvaten van de longen.
The active substance in Volibris, ambrisentan, blocks the receptors for a hormone called endothelin, which causes blood vessels to constrict.
De werkzame stof in Volibris, ambrisentan, blokkeert de receptoren voor het hormoon endotheline, dat de bloedvaten doet samentrekken.
By blocking the effect of endothelin, Volibris allows the vessels to dilate (expand), helping to lower the blood pressure and improving symptoms.
Door het effect van endotheline te blokkeren zorgt Volibris ervoor dat de bloedvaten uitzetten (wijder worden), wat helpt de bloeddruk te verlagen en de verschijnselen te verbeteren.
How has Volibris been studied?
Hoe is Volibris onderzocht?
The effects of Volibris were first tested in experimental models before being studied in humans.
De werking van Volibris werd eerst in proefmodellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
The effectiveness of Volibris was studied in two main studies involving a total of 394 patients with PAH, most of whom had class II or III disease (slight or marked limitation of physical activity).
De werkzaamheid van Volibris werd onderzocht in twee hoofdonderzoeken met in totaal 394 patiënten met PAH, waarvan de meesten met klasse II of III (lichte of duidelijke beperking van de inspanningscapaciteit).
The studies compared various doses of Volibris (2.5, 5 and 10 mg) with placebo (a dummy treatment).
In de onderzoeken werden verschillende doses Volibris (2,5, 5 en 10 mg) vergeleken met placebo (een schijnbehandeling).
The main measure of effectiveness was the change in the distance the patients could walk in six minutes after 12 weeks of treatment.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de verandering in de afstand die de patiënten in zes minuten konden lopen na 12 weken behandeling.
This is a way of measuring the change in exercise capacity.
Dit is een manier om de verandering in inspanningscapaciteit te meten.
What benefit has Volibris shown during the studies?
Welke voordelen bleek Volibris tijdens de studies te hebben?
Volibris was more effective than placebo at improving exercise capacity in patients with class II or III disease.
Volibris was werkzamer dan placebo wat betreft verbetering van de inspanningscapaciteit bij patiënten met klasse II of III van de ziekte.
Overall, in the two studies taken together, patients taking Volibris at a dose of 5 mg once a day could walk an average of 44.6 m further after 12 weeks of treatment, from a baseline of around 345 m at the start of the study.
In de twee onderzoeken samen konden patiënten die Volibris gebruikten in een dosering van 5 mg eenmaal daags na 12 weken behandeling gemiddeld 44,6 m verder lopen dan de ongeveer 345 m bij aanvang van het onderzoek.
Patients taking placebo showed a reduction of 9.0 m after 12 weeks.
Patiënten die placebo kregen, vertoonden na 12 weken een afname van 9,0 m.
Patients with class III disease and those with PAH caused by connective tissue disease gained a greater benefit from the 10 mg dose than from the 5 mg dose.
Patiënten met klasse III van de ziekte en degenen met PAH veroorzaakt door een bindweefselaandoening hadden meer baat bij de dosis van 10 mg dan bij die van 5 mg.
What is the risk associated with Volibris?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Volibris in?
The most common side effects with Volibris (seen in more than 1 patient in 10) are headache (including sinus headache and migraine), peripheral oedema (swelling, especially of the ankles and feet) and fluid retention.
De meest voorkomende bijwerkingen van Volibris (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn hoofdpijn (inclusief sinushoofdpijn en migraine), perifeer oedeem (zwelling, met name van enkels en voeten) en vochtretentie.
For the full list of all side effects reported with Volibris, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Volibris.
Volibris should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to soya, ambrisentan or any of the other ingredients.
Volibris mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor soja, ambrisentan of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Because it might be able to cause birth defects, Volibris should not be used in pregnant women or in women who could become pregnant unless they are using reliable contraception.
Aangezien het middel aangeboren afwijkingen kan veroorzaken, mag Volibris niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen of vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, tenzij ze betrouwbare anticonceptie gebruiken.
It should not be used in patients who are breast feeding, who have severe liver problems or who have high levels of liver enzymes in the blood.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten die borstvoeding geven, patiënten met ernstige leverproblemen of patiënten met een verhoogde concentratie leverenzymen in het bloed.
Why has Volibris been approved?
Waarom is Volibris goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Volibris’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patients with PAH classified as WHO functional class II and III, to improve exercise capacity.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Volibris groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patiënten met PAH geclassificeerd als WHO functionele klasse II en III ter verbetering van de inspanningscapaciteit.
The Committee recommended that Volibris be given marketing authorisation.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Volibris.
Which measures are being taken to ensure the safe use of Volibris?
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Volibris te waarborgen?
The company that makes Volibris will set up a study in the European Union (EU) looking at how the medicine is used once it is on the market.
De firma die Volibris vervaardigt, zal een onderzoek opzetten in de Europese Unie (EU) waarin wordt gekeken naar hoe het geneesmiddel wordt gebruikt zodra het op de markt is gebracht.
It will also agree on a system in each Member State to control the distribution of Volibris, and will prepare information packs to make sure that health care workers, patients, and the male partners of female patients are provided with information on the medicine’ s side effects and the need to avoid pregnancy.
De fabrikant stemt ook in met een controlesysteem voor de distributie van Volibris in elke lidstaat en zal voor informatiepakketten zorgen om gezondheidszorgwerkers, patiënten en de mannelijke partners van vrouwelijke patiënten te informeren over de bijwerkingen van het geneesmiddel en de noodzaak om zwangerschap te voorkomen.
Other information about Volibris:
2/3 Overige informatie over Volibris:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Volibris to Glaxo Group Ltd on 21 April 2008.
De Europese Commissie heeft op 21 april 2008 een in de hele EU geldige vergunning voor het in de handel brengen van Volibris verleend aan de firma Glaxo Group Ltd.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Volibris is available here.
Klik hier voor de samenvatting van het advies van het Comité voor weesgeneesmiddelen over Volibris.
The full EPAR for Volibris can be found here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Volibris.
EU number EU/ 1/ 08/ 451/ 001 EU/ 1/ 08/ 451/ 002 EU/ 1/ 08/ 451/ 003 EU/ 1/ 08/ 451/ 004
EU-nummer EU/1/08/451/001 EU/1/08/451/002 EU/1/08/451/003 EU/1/08/451/004
Invented name Volibris Volibris Volibris Volibris
Fantasienaam Volibris Volibris Volibris Volibris
Strength 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg
Sterkte 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg
Pharmaceutical Form Film coated tablets Film coated tablets Film coated tablets Film coated tablets
Farmaceutische vorm Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten Filmomhulde tabletten
Packaging Blister (PVC/ PVdC/ Alu) Blister (PVC/ PVdC/ Alu) Blister (PVC/ PVdC/ Alu) Blister (PVC/ PVdC/ Alu)
Verpakking Blister (PVC/PVdC/Alu) Blister (PVC/PVdC/Alu) Blister (PVC/PVdC/Alu) Blister (PVC/PVdC/Alu)
Package size 10 tablets 30 tablets 10 tablets 30 tablets
Verpakkingsgrootte 10 tabletten 30 tabletten 10 tabletten 30 tabletten
Volibris 5 mg film-coated tablets
Volibris 5 mg filmomhulde tabletten
Each tablet contains 5 mg of ambrisentan.
Elke tablet bevat 5 mg ambrisentan.
Excipient
Hulpstoffen
Each tablet contains lactose monohydrate (approximately 95 mg), Lecithin (Soya) (E322) (approximately 0.25 mg) and Allura red AC Aluminium Lake (E129) (approximately 0.11 mg).
Elke tablet bevat lactosemonohydraat (ongeveer 95 mg), lecithine (soja) (E322) (ongeveer 0,25 mg) en allurarood AC aluminiumlak (E129) (ongeveer 0,11 mg).
Pale-pink, square, convex, film-coated tablet with “ GS ” debossed on one side and “ K2C” on the other side.
Lichtroze, vierkante, convexe, filmomhulde tablet met aan de ene zijde de markering “ GS” en aan de andere zijde “ K2C”.
Volibris is indicated for the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) classified as WHO functional class II and III, to improve exercise capacity (see section 5.1).
Volibris is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) geclassificeerd als WHO functionele klasse II of III om de inspanningscapaciteit te verbeteren (zie rubriek 5.1).
Efficacy has been shown in idiopathic PAH (IPAH) and in PAH associated with connective tissue disease.
De werkzaamheid is aangetoond bij idiopathische PAH (IPAH) en bij PAH-geassocieerde bindweefselaandoening.
Treatment must be initiated by a physician experienced in the treatment of PAH.
De behandeling dient ingesteld te worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van PAH.
Volibris is to be taken orally at a dose of 5 mg once daily.
Volibris dient oraal te worden ingenomen in een dosering van 5 mg eenmaal daags.
It is recommended that the tablet is swallowed whole and it can be taken with or without food.
Het wordt aanbevolen de tablet in zijn geheel door te slikken; de tablet kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Some additional efficacy has been observed with 10 mg Volibris in patients with class III symptoms, however an increase in peripheral oedema has also been observed.
Er is echter ook een toename in perifeer oedeem waargenomen.
Patients with PAH associated with connective tissue disease may require 10 mg Volibris for optimal efficacy.
Voor patiënten met een PAH geassocieerd met een bindweefselaandoening kan de Volibris 10 mg noodzakelijk zijn om een optimale werkzaamheid te bereiken.
Confirm that the 5 mg dose is well tolerated before considering an increase in dose to 10 mg Volibris in these patients (see sections 4.4 and 4.8).
Eerst dient zeker gesteld te worden dat deze patiënten de 5 mg dosering goed verdragen, voordat overwogen kan worden de dosering te verhogen tot Volibris 10 mg (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Limited data suggest that the abrupt discontinuation of Volibris is not associated with rebound worsening of PAH.
Er zijn beperkte gegevens die erop duiden dat plotseling stoppen van Volibris niet geassocieerd kan worden met een rebound regressie van PAH.
Children and adolescents
2 Kinderen en adolescenten
2 Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
Volibris wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar oud, aangezien er voor deze leeftijdsgroep onvoldoende gegevens zijn over veiligheid en werkzaamheid.
No dose adjustment is required in patients over the age of 65 (see section 5.2).
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten vanaf 65 jaar (zie rubriek 5.2).
Patients with renal impairment
Patiënten met een verminderde nierfunctie
No dose adjustment is required in patients with renal impairment (see section 5.2).
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).
There is limited experience with Volibris in individuals with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min); initiate therapy cautiously in this subgroup and take particular care if the dose is increased to 10 mg Volibris.
Er is beperkte ervaring met Volibris bij personen met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min); bij deze subgroep dient de behandeling met de nodige voorzichtigheid gestart te worden en dient men bijzonder voorzichtig te zijn als de dosering wordt verhoogd tot 10 mg Volibris.
Patients with hepatic impairment
Patiënten met een verminderde leverfunctie
Volibris has not been studied in individuals with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis).
Volibris is niet onderzocht bij personen met een sterk afgenomen leverfunctie (met of zonder cirrose).
Since the main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile, hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) to ambrisentan.
Daarom kan bij een verminderde leverfunctie verwacht worden, dat de blootstelling (Cmax en AUC) aan ambrisentan verhoogd zal zijn.
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment, or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (greater than 3 times the Upper Limit of Normal (> 3xULN); see sections 4.3 and 4.4).
Vandaar dat niet met Volibris gestart mag worden bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie, of met klinisch significant verhoogde leveraminotransferasen (hoger dan driemaal de normaalwaarde bovengrens ((> 3xBGN); zie rubrieken 4.3 en 4.4).
• Hypersensitivity to the active substance, to soya, or to any of the excipients (see sections 4.4 and 6.1).
• Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor soja, of voor één van de hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 6.1)
• Pregnancy (see section 4.6).
• Zwangerschap (zie rubriek 4.6)
• Women of child-bearing potential who are not using reliable contraception (see sections 4.4 and 4.6).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
• Lactation (see section 4.6).
• Borstvoeding (zie rubriek 4.6)
• Severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) (see section 4.2).
• Ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose) (zie rubriek 4.2)
• Baseline values of hepatic aminotransferases (aspartate aminotransferases (AST) and/ or alanine aminotransferases (ALT)) > 3xULN (see sections 4.2 and 4.4).
• Uitgangswaarden van leveraminotransferasen (aspartaat aminotransferasen (AST) en/of alanine aminotransferasen (ALT)) > 3xBGN (zie rubrieken 4.2 en 4.4)
Volibris has not been studied in a sufficient number of patients to establish the benefit/ risk balance in WHO functional class I PAH.
Volibris is niet bij een voldoende aantal patiënten bestudeerd om de voordeel/risicobalans van PAH geclassificeerd als WHO functionele klasse I te kunnen vaststellen.
The efficacy of Volibris as monotherapy has not been established in patients with WHO functional class IV PAH.
De werkzaamheid van Volibris als monotherapie is niet vastgesteld bij patiënten met PAH geklassificeerd als WHO functionele klasse IV.
Therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e. g. epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates.
Als de klinische toestand achteruit gaat, dient de therapie overwogen te worden die wordt aanbevolen voor de ernstige ziektefase (bijv. epoprostenol).
3 Liver function abnormalities have been associated with PAH.
3 Leverfunctie
Hepatic enzyme elevations potentially related to therapy have been observed with endothelin receptor antagonists (ERAs) (see section 5.1).
Verhoging van leverenzymen, mogelijk gerelateerd aan de behandeling, zijn waargenomen met endotheline receptorantagonisten (ERAs) (zie rubriek 5.1).
Therefore hepatic aminotransferases (ALT and AST) should be evaluated prior to initiation of Volibris.
Daarom moeten leveraminotransferasen (ALT en AST) voor het begin van de behandeling met Volibris worden bepaald.
Volibris treatment should not be initiated in patients with baseline values of ALT and/ or AST > 3xULN (see section 4.3).
De behandeling met Volibris dient niet te worden gestart bij patiënten met een ALT- en/of AST-uitgangswaarde van > 3xBGN (zie rubriek 4.3).
Monthly monitoring of ALT and AST is recommended.
Maandelijkse controles van de ALT en de AST worden aanbevolen.
If patients develop sustained, unexplained, clinically significant ALT and/ or AST elevation, or if ALT and/ or AST elevation is accompanied by signs or symptoms of hepatic injury (e. g. jaundice), Volibris therapy should be discontinued.
Indien bij patiënten een aanhoudende, onverklaarbare, klinisch significante ALT- en/of AST-verhoging wordt gevonden, of als de ALT- en/of AST-verhoging gepaard gaat met tekenen of symptomen van een leverschade (bijv. geelzucht), dient de behandeling met Volibris gestaakt te worden.
In patients without clinical symptoms of hepatic injury or of jaundice, re-initiation of Volibris may be considered following resolution of hepatic enzyme abnormalities.
Bij patiënten zonder klinische symptomen van leverschade of geelzucht kan een herstart van de behandeling met Volibris overwogen worden nadat de leverenzymen zijn genormaliseerd.
Haemoglobin concentration
Hemoglobineconcentratie
Reductions in haemoglobin concentrations and haematocrit have been associated with ERAs including Volibris (see section 4.8).
Afnames in de hemoglobine- en hematocrietwaardes zijn in verband gebracht met ERA's, zoals Volibris (zie rubriek 4.8).
Most of these decreases were detected during the first 4 weeks of treatment and haemoglobin generally stabilised thereafter.
Over het algemeen stabiliseerde de hemoglobineconcentratie hierna.
Initiation of Volibris is not recommended for patients with clinically significant anaemia.
Het starten van de behandeling met Volibris wordt niet aanbevolen bij patiënten met een klinisch significante anemie.
It is recommended that haemoglobin and/ or haematocrit levels are measured during treatment with Volibris, for example at 1 month, 3 months and periodically thereafter in line with clinical practice.
Er wordt aanbevolen de hemoglobine- en/of hematocrietwaardes te meten tijdens de behandeling met Volibris, bijvoorbeeld na 1 maand, na 3 maanden en hierna periodiek zoals gebruikelijk in de klinische praktijk.
If a clinically significant decrease in haemoglobin or haematocrit is observed, and other causes have been excluded, dose reduction or discontinuation of treatment should be considered.
Indien een klinisch significante afname in hemoglobine of hematocriet wordt waargenomen, en nadat andere oorzaken zijn uitgesloten, dient een dosisreductie of staken van de behandeling te worden overwogen.
Peripheral oedema has been observed with ERAs including ambrisentan.
Perifeer oedeem is waargenomen bij ERA's waaronder ambrisentan.
Most cases of peripheral oedema in clinical studies with ambrisentan were mild to moderate in severity, although it appeared to occur with greater frequency and severity in patients ≥ 65 years.
De meeste gevallen van perifeer oedeem in klinische onderzoeken met ambrisentan waren mild tot matig van ernst, hoewel het vaker en ernstiger leek voor te komen bij patiënten van 65 jaar en ouder.
Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg ambrisentan (see section 4.8).
Perifeer oedeem werd met 10 mg ambrisentan vaker gemeld (zie rubriek 4.8).
Post-marketing reports of fluid retention occurring within weeks after starting ambrisentan have been received and, in some cases, have required intervention with a diuretic or hospitalisation for fluid management or decompensated heart failure.
Er zijn post-marketing meldingen ontvangen over vochtretentie die optrad binnen enkele weken na het begin van de behandeling met ambrisentan en die in sommige gevallen een behandeling met een diureticum of ziekenhuisopname voor vochtmanagement of gedecompenseerd hartfalen vereiste.
If patients have pre-existing fluid overload, this should be managed as clinically appropriate prior to starting ambrisentan.
Als patiënten een reeds bestaande vochtopstapeling hebben, dient dit op klinisch juiste wijze te worden behandeld voordat met ambrisentan wordt begonnen.
If clinically significant fluid retention develops during therapy with ambrisentan, with or without associated weight gain, further evaluation should be undertaken to determine the cause, such as ambrisentan or underlying heart failure, and the possible need for specific treatment or discontinuation of ambrisentan therapy.
Als zich klinisch significante vochtretentie ontwikkelt gedurende therapie met ambrisentan, met of zonder gewichtstoename, moet verder onderzoek worden gedaan om de oorzaak, zoals ambrisentan of een onderliggend hartfalen, en de mogelijke noodzaak voor specifieke behandeling of het stoppen van de ambrisentan behandeling vast te stellen.
Women of child-bearing potential
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
4 Behandeling van vrouwen in de vruchtbare leeftijd met Volibris dient niet te worden begonnen, tenzij het resultaat van een zwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling negatief is en een betrouwbare anticonceptie wordt toegepast.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist should be considered.
Indien niet zeker is welk anticonceptie-advies aan de individuele patiënt moet worden gegeven, dient een consult met een gynaecoloog te worden overwogen.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended (see sections 4.3 and 4.6).
Maandelijkse zwangerschapstests tijdens het gebruik van Volibris worden aanbevolen (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
4 Volibris tablets contain lactose monohydrate.
Volibris tabletten bevatten lactosemonohydraat.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Volibris tablets contain the azo colouring agent Allura red AC Aluminium Lake (E129), which can cause allergic reactions.
Volibris tabletten bevatten de azokleurstof Allurarood AC aluminiumlak (E129), die allergische reacties kan veroorzaken.
Ambrisentan does not inhibit or induce phase I or II drug metabolizing enzymes at clinically relevant concentrations in in vitro and in vivo non-clinical studies, suggesting a low potential for ambrisentan to alter the profile of medicinal products metabolized by these pathways.
Dit suggereert dat ambrisentan een lage potentie heeft om het profiel van geneesmiddelen, die via deze wegen worden gemetaboliseerd, te wijzigen.
The potential for ambrisentan to induce CYP3A4 activity was explored in healthy volunteers with results suggesting a lack of inductive effect of ambrisentan on the CYP3A4 isoenzyme.
De potentie van ambrisentan om de CYP3A4-activiteit te induceren is bij gezonde vrijwilligers onderzocht; de resultaten suggereren een afwezigheid van een inducerend effect van ambrisentan op het CYP3A4 iso-enzym.
Co-administration of ambrisentan with a phosphodiesterase inhibitor, either sildenafil or tadalafil (both substrates of CYP3A4) in healthy volunteers did not significantly affect the pharmacokinetics of the phosphodiesterase inhibitor or ambrisentan (see section 5.2).
Gelijktijdige toediening van ambrisentan met een fosfodiesteraseremmer, sildenafil of tadalafil (beide substraten van CYP3A4) bij gezonde vrijwilligers had geen significant effect op de farmacokinetiek van de fosfodiësteraseremmer of van ambrisentan (zie rubriek 5.2).
Steady state administration of ketoconazole (a strong inhibitor of CYP3A4) did not result in a clinically significant increase in exposure to ambrisentan (see section 5.2).
Toediening van ambrisentan tegelijkertijd met ketoconazol (een sterke CYP3A4-remmer) in steady state resulteerde niet in een klinisch significante toename in blootstelling aan ambrisentan (zie rubriek 5.2).
The impact of the co-administration of Volibris with inducers of CYP3A4 and 2C19 is unknown.
Het gevolg van toediening van Volibris tegelijkertijd met inductoren van CYP3A4 en 2C19 is onbekend.
Ambrisentan had no effects on the steady state pharmacokinetics and anti-coagulant activity of warfarin in a healthy volunteer study (see section 5.2).
In een onderzoek met gezonde vrijwilligers had ambrisentan geen effect op de farmacokinetiek in steady state en op de antistollingsactiviteit van warfarine (zie rubriek 5.2).
Warfarin also had no clinically significant effects on the pharmacokinetics of ambrisentan.
Warfarine had ook geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van ambrisentan.
In addition, in patients, ambrisentan had no overall effect on the weekly warfarin-type anticoagulant dose, prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR).
Bovendien had ambrisentan bij patiënten geen netto effect op de wekelijkse warfarine-type antistollingsdosering, de prothrombinetijd (PT) en op de internationale genormaliseerde ratio (INR).
Cyclosporine A is an inhibitor of multiple metabolic enzymes and transporters.
Cyclosporine A is een remmer van diverse metabole enzymen en transporteiwitten.
Use caution when Volibris is co-administered with cyclosporine A.
Wees voorzichtig met gelijktijdige toediening van Volibris en cyclosporine A.
In a clinical study in healthy volunteers, steady-state dosing with ambrisentan 10 mg once daily did not significantly affect the single-dose pharmacokinetics of the ethinyl estradiol and norethindrone components of a combined oral contraceptive (see section 5.2).
Steady state toediening van ambrisentan 10 mg bij gezonde vrijwilligers had in een klinisch onderzoek geen significant effect op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering ethinylestradiol noch op de norethindroncomponenten van een oraal combinatie-anticonceptivum (zie rubriek 5.2).
Based on this pharmacokinetic study, ambrisentan would not be expected to significantly affect exposure to oestrogen- or progestogen- based contraceptives.
Het ligt niet in de verwachting dat ambrisentan een significant effect heeft op de blootstelling aan anticonceptiva op basis van oestrogeen of progestogeen, gezien deze farmacokinetiekstudie.
The efficacy and safety of Volibris when co-administered with other treatments for PAH (e. g. prostanoids and phosphodiesterase type V inhibitors) has not been specifically studied in controlled clinical trials (see section 5.1).
5 De werkzaamheid en veiligheid van Volibris bij gelijktijdige toediening met een andere behandeling van PAH (bijv. prostanoïden en fosfodiësterase type-5 remmers) zijn niet apart bestudeerd in gecontroleerde klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1).
Therefore, caution is recommended in the case of co-administration.
Vandaar dat wordt aanbevolen voorzichtig te zijn met gelijktijdige toediening.
Effect of ambrisentan on xenobiotic transporters
Effect van ambrisentan op xenobiotische transporters
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
In vitro had ambrisentan geen remmend effect op de P-glycoproteïne (Pgp) - gemedieerde efflux van digoxine en is het een zwak substraat voor Pgp-gemedieerde efflux.
Additional in vitro studies in rat and human hepatocytes showed that ambrisentan did not inhibit sodium-taurocholate co-transporter (NTCP), organic anion export pump (OATP), bile salt export pump (BSEP) and multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2).
Bovendien toonden in vitro onderzoeken van hepatocyten van ratten of mensen aan, dat ambrisentan geen remmend effect had op natriumtaurocholaat cotransporteur (NTCP), organische anion exportpomp (OATP), galzuur exportpomp (BSEP) en multigeneesmiddel resistentie-eiwit isoform-2 (MRP2).
In vitro studies in rat hepatocytes also showed that ambrisentan has no inductive effects on Pgp, BSEP or MRP2.
In vitro onderzoeken van hepatocyten van ratten toonden eveneens aan dat ambrisentan geen inducerend effect heeft op Pgp, BSEP of MRP2.
5 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
Steady state toediening van ambrisentan bij gezonde vrijwilligers had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van een enkelvoudige dosering digoxine, een substraat voor Pgp (zie rubriek 5.2).
Volibris is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Volibris is gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Animal studies have shown that ambrisentan is teratogenic.
Onderzoeken bij dieren hebben aangetoond dat ambrisentan teratogeen is.
There is no experience in humans.
Er is geen ervaring opgedaan bij mensen.
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
Behandeling van vrouwen in de vruchtbare leeftijd met Volibris dient niet te worden begonnen, tenzij het resultaat van een zwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling negatief is en een betrouwbare anticonceptie wordt toegepast.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended.
Maandelijkse zwangerschapstests tijdens de behandeling met Volibris worden aanbevolen.
Women receiving Volibris must be advised of the risk of foetal harm and alternative therapy initiated if pregnancy occurs (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Vrouwen die Volibris gebruiken dienen geïnformeerd te worden over het risico voor de foetus en in geval er een zwangerschap optreedt, dient een alternatieve behandeling gestart te worden (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3).
It is not known whether ambrisentan is excreted in human breast milk.
Het is niet bekend of ambrisentan bij de mens wordt uitgescheiden in de moedermelk.
The excretion of ambrisentan in milk has not been studied in animals.
De uitscheiding van ambrisentan in moedermelk is niet onderzocht bij dieren.
Therefore lactation is contraindicated in patients taking Volibris (see section 4.3).
Volibris is dan ook gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3).
Male fertility
Mannelijke vruchtbaarheid
The development of testicular tubular atrophy in male animals has been linked to the chronic administration of ERAs, including ambrisentan (see section 5.3).
Bij mannelijke dieren is het ontwikkelen van testiculaire tubulaire atrofie in verband gebracht met de chronische toediening van ERA's, waaronder ambrisentan (zie rubriek 5.3).
The effect on male human fertility is not known.
Het effect op de menselijke mannelijke vruchtbaarheid is onbekend.
Chronic administration of ambrisentan was not associated with a change in plasma testosterone in clinical studies.
In klinische onderzoeken is chronische toediening van ambrisentan niet in verband gebracht met een verandering in het plasmatestosteron.
Experience from clinical studies
Ervaringen uit klinische studies
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
De veiligheid van Volibris is geëvalueerd in klinische onderzoeken bij meer dan 483 patiënten die behandeld werden voor PAH (zie rubriek 5.1).
Adverse drug reactions (ADR) identified from 12 week placebo controlled clinical trial data are listed below by system organ class and frequency.
Geneesmiddelenbijwerkingen die in een 12 weken durend placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vastgesteld, zijn hieronder weergegeven gerangschikt naar systeemorgaanklasse en frequentie.
With longer observation in uncontrolled studies (mean observation of 79 weeks), the safety profile was similar to that observed in the short term studies.
Met een langere observatie in ongecontroleerde studies (gemiddelde observatie van 79 weken) was het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met het profiel, dat werd waargenomen in kortdurende studies.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
De frequentiegroepen zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000).
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of Volibris.
Voor dosisgerelateerde bijwerkingen geeft de frequentiegroep de hogere dosering van Volibris weer.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
De frequentiegroepen houden geen rekening met andere factoren zoals variërende onderzoeksduur, reeds bestaande situaties en de basis patiëntkenmerken.
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
Het is mogelijk dat de bijwerkingen frequentiecategorieën die zijn toegekend op basis van klinische onderzoekservaring niet de bijwerkingenfrequentie weergeven die voorkomt in de normale klinische praktijk.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen weergegeven naar afnemende ernst.
Cardiac disorders
Hartaandoeningen Hartkloppingen
Anaemia (decreased haemoglobin, decreased haematocrit)
Anemie (verlaagde hemoglobinewaarde, verlaagde hematocrietwaarde)
Headache (including sinus headache, migraine)1
Hoofdpijn (waaronder sinushoofdpijn, migraine)1 Zeer vaak
Upper respiratory (e. g. nasal2, sinus) congestion, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitis
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen Verstopping van de bovenste luchtwegen (bijv. nasaal2, sinus), sinusitis, nasofaryngitis, rhinitis
Abdominal pain Constipation
Buikpijn Constipatie
Vascular disorders Flushing
Bloedvataandoeningen Overmatig blozen
Peripheral oedema, fluid retention3
Perifeer oedeem, vochtretentie3
Hypersensitivity reactions (e. g. angioedema, rash)
Overgevoeligheidsreacties (bijv. angio-oedeem, rash)
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
7 1 De frequentie van hoofdpijn leek hoger met 10 mg Volibris.
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
2 Het optreden van nasale verstopping was dosis-gerelateerd tijdens de behandeling met Volibris.
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
3 Perifeer oedeem werd met 10 mg Volibris vaker gemeld.
In clinical studies peripheral oedema was reported more commonly and tended to be more severe in patients ≥ 65 years (see section 4.4).
In klinische onderzoeken werd perifeer oedeem vaker gemeld en kwam het in ernstiger mate voor bij patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 4.4).
Decreased haemoglobin (see section 4.4).
Verlaagde hemoglobine (zie rubriek 4.4).
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
De frequentie van verlaagde hemoglobine (anemie) was hoger met 10 mg Volibris.