qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
De uitgebreide klinische ervaring van langdurige behandeling met doxycline in hogere doses (100-200 mg per dag) en het feit dat alle fase-III-studies uitwijzen dat Oracea goed wordt verdragen en een veiligheidsprofiel heeft dat vergelijkbaar is met dat van een placebo werd als geruststellend beschouwd.
However, the studies submitted concerning the absence of risk for selection of antibiotic resistance in the normal microbiota were not considered as fully convincing, due to limitations in the methods used.
De studies naar de afwezigheid van het risico op de selectie van antibiotische resistentie in de normale microbiota werden echter niet beschouwd als voldoende overtuigend als gevolg van de gebruikte studiemethodes.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
Bijgevolg eiste het CHMP van de aanvrager om een aangepaste post-marketingstudie uit te voeren om het risico op het ontstaan van resistentie in de intestinale microflora en de microflora van de bovenste luchtwegen waarmee langdurig gebruik van Oracea wordt geassocieerd, verder te onderzoeken.
The scope, design and endpoints of the study should be in line with similar trials published in the literature and the study protocol should be validated by and submitted to the National Competent Authority of the Reference Member State within three months of approval.
Het bereik, de opzet en de eindpunten van de studie moeten overeenstemmen met die van soortgelijke studies gepubliceerd in de literatuur; het studieprotocol moet worden gevalideerd door en voorgelegd aan de nationale bevoegde autoriteit van de referentielidstaat binnen drie maanden na goedkeuring.
The Applicant should complete this study and file a report within a reasonable period of time (e. g.
De aanvrager moet deze studie voltooien en een rapport indienen binnen een redelijke tijdsperiode (bijv.
2 years) from the date of approval.
2 jaar) na de datum van goedkeuring.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
De aanvrager werd ook verzocht om de SPC voor Oracea aan te passen in rubriek 4.4 en 5.1 omwille van het gebrek aan ervaring bij patiënten met oculaire rosacea, zoals beschreven in de herziene productinformatie.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
Bij de beoordeling van de risico-batenverhouding van Oracea werd rekening gehouden met de huidige situatie van beperkte behandelingsmogelijkheden voor rosacea, alsook met het feit dat Oracea een alternatief moet bieden voor de internationale richtlijnen, die off-label gebruik van doxycycline (of andere tetracyclinederivaten) voor de behandeling van rosacea aanbevelen, met de geassocieerde daling van het risico op bijwerkingen.
Thus, the CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweighs the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore consider the benefit-risk ratio to be positive.
Het CHMP is dan ook van oordeel dat de voordelen van het in de handel brengen van een systemisch geneesmiddel zoals Oracea in de huidige indicatie opwegen tegen het risico op potentiële schadelijke effecten en oordeelt bijgevolg dat de risico-batenverhouding van het product positief is.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
7 REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN, DE ETIKETTERING EN DE BIJSLUITER
- The CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with
- het CHMP van oordeel is dat de werkzaamheid van Oracea in het verminderen van papulopustulaire
facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
letsels bij volwassen patiënten met rosacea in het gezicht voldoende werd aangetoond;
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in
- het CHMP van oordeel is dat Oracea goed verdragen wordt en het comité tevreden is over het
conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
veiligheidsprofiel mits de verbintenis om een post-marketingstudie uit te voeren zoals beschreven in bijlage IV en de samenvatting van de kenmerken van het product aan te passen zoals beschreven in bijlage III;
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present
- het CHMP van oordeel is dat de voordelen van het in de handel brengen van een systemisch
indication outweigh the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore considers the benefit-risk ratio to be positive,
geneesmiddel zoals Oracea in de huidige indicatie opwegen tegen het risico op potentiële schadelijke effecten, die verband houden met de ontwikkeling van resistentie, en bijgevolg van oordeel is dat de risico-batenverhouding van het product positief is;
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Oracea.
adviseert het CHMP de toekenning van vergunning(en) voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter zijn weergegeven in bijlage III voor Oracea.
The conditions of the Marketing Authorisation are set out in Annex IV.
De voorwaarden voor de vergunning voor het in de handel brengen, worden uiteengezet in bijlage IV.
8 1.
8 BIJLAGE III
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules
ORACEA 40 mg harde MR capsules
Each capsule contains 40 mg doxycycline (as monohydrate).
Elke capsule bevat 40 mg doxycycline (als monohydraat).
Each hard capsule contains 102 – 150 mg of sucrose.
Hulpstoffen: elke harde capsule bevat 102 – 150 mg sucrose.
Modified-release hard capsule
Capsule met gereguleerde afgifte, hard
Beige capsule, No.
Beige capsule, maat nr.
2 size, bear the marking “ CGPI 40”.
2, met markering ‘ CGPI 40’.
ORACEA is indicated to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea.
ORACEA is geïndiceerd voor de vermindering van papulo-pustulaire laesies bij volwassen patiënten met faciale rosacea.
Adults, including the elderly:
Volwassenen, inclusief ouderen
The daily dose is 40 mg (1 capsule).
De dagdosis is 40 mg (1 capsule).
The capsule should be taken in the morning with adequate amounts of water in order to reduce the risk of oesophageal irritation and ulceration (see section 4.4).
De capsule dient ‘ s morgens te worden ingenomen met voldoende water om het risico van oesofageale irritatie en ulceratie te beperken (zie rubriek 4.4).
Patients should be evaluated after 6 weeks and, if no effect is seen, consideration should be given to stopping treatment.
Patiënten dienen na 6 weken te worden geëvalueerd en indien er geen effect wordt gezien dient staken van de behandeling te worden overwogen.
In clinical trials patients were treated for 16 weeks.
In klinische onderzoeken werden patiënten 16 weken lang behandeld.
Upon discontinuation, lesions tended to reappear at 4 weeks follow-up.
Bij opschorting verschenen er na 4 weken follow-up opnieuw laesies.
Therefore it is recommended that patients should be assessed 4 weeks after stopping treatment.
Daarom wordt aanbevolen de patiënten 4 weken na staken van de behandeling te controleren.
Renal impairment
Nierfalen
No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Geen doseringsaanpassing is noodzakelijk bij patiënten met nierfalen.
Hepatic impairment ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products (see section 4.4)
Leverfalen Voorzichtigheid is geboden bij toediening van ORACEA aan patiënten met leverfalen of patiënten die potentieel hepatotoxische geneesmiddelen krijgen toegediend (zie rubriek 4.4)
Children and adolescents
Kinderen en jongeren
Doxycycline is contraindicated in children below age 12 (see section 4.3).
Doxycycline is gecontra-indiceerd bij kinderen onder de 12 jaar (zie rubriek 4.3).
9 4.3 Contraindications
11 4.3 Contra-indicaties
Hypersensitivity to the active substance, to other tetracyclines or to any of the excipients.
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor andere tetracyclines of voor een van de hulpstoffen.
Infants and children up to 12 years of age.
Zuigelingen en kinderen tot 12 jaar.
Second and third trimesters of pregnancy (see section 4.6).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Patients known to have, or suspected to have, achlorhydria or who have had surgery that bypasses or excludes the duodenum must not be prescribed doxycycline.
Patiënten bekend wegens of verdacht van achloorhydrie of die een chirurgische ingreep hebben ondergaan voor een bypass of exclusie van het duodenum mogen geen doxycycline voorgeschreven krijgen.
ORACEA contains doxycycline in a formulation designed to yield plasma levels below the antimicrobial threshold.
ORACEA bevat doxycycline in een formulering bestemd voor plasmawaarden onder de antimicrobiële drempel.
ORACEA must not be used to treat infections caused by organisms susceptible (or suspected to be susceptible) to doxycycline.
ORACEA mag niet worden gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door organismen die gevoelig zijn (of waarbij de verdenking bestaat dat deze gevoelig zijn) voor doxycycline.
Solid dosage forms of the tetracyclines may cause oesophageal irritation and ulceration.
Vaste doseringsvormen van de tetracyclines kunnen oesofageale irritatie en ulceratie veroorzaken.
To avoid oesophageal irritation and ulceration, adequate fluids (water) should be taken with this medicinal product (see section 4.2).
Om oesofageale irritatie en ulceratie te voorkomen dient voldoende vloeistof (water) te worden gedronken met dit geneesmiddel (zie rubriek 4.2).
ORACEA should be swallowed whilst in an upright sitting or standing posture.
ORACEA moet rechtop zittend of staand worden doorgeslikt.
Whilst no overgrowth by opportunistic microorganisms such as yeasts were noted during the clinical studies with ORACEA, therapy with tetracyclines at higher doses may result in overgrowth of non- susceptible microorganisms including fungi.
Hoewel geen wildgroei van opportunistische micro-organismen zoals gisten werden gezien gedurende de klinische onderzoeken met ORACEA, kan therapie met tetracyclines bij hogere doses leiden tot wildgroei van niet-gevoelige micro-organismen met inbegrip van fungi.
Although not observed in clinical trials with ORACEA, the use of tetracyclines at higher doses may increase the incidence of vaginal candidiasis.
Hoewel niet geobserveerd in klinische onderzoeken met ORACEA, kan het gebruik van tetracyclines bij hogere doses de incidentie van vaginale candidiasis doen toenemen.
ORACEA should be used with caution in patients with a history of predisposition to candidiasis overgrowth.
ORACEA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van predispositie voor candidiasis wildgroei.
If superinfection is suspected, appropriate measures should be taken, including consideration of discontinuing ORACEA.
Als superinfectie wordt vermoed, dienen de juiste maatregelen te worden getroffen en tevens moet worden overwogen om de behandeling met ORACEA te staken.
Treatment with higher doses of tetracyclines is associated with emergence of resistant intestinal bacteria, such as enterococci and enterobacteria.
Behandeling met hogere doses tetracyclines wordt geassocieerd met het optreden van resistente intestinale bacteriën, zoals enterokokken en enterobacteriën.
Although not observed during clinical studies with low dose doxycycline (40 mg/ day), the risk for development of resistance in the normal microflora cannot be excluded in patients treated with ORACEA.
Hoewel niet geobserveerd tijdens klinisch onderzoek met een lage dosis doxycycline (40 mg/dag), kan het risico van ontwikkeling van resistentie in de normale microflora niet worden uitgesloten bij patiënten behandeld met ORACEA.
Doxycycline blood levels in patients treated with ORACEA are lower than in those treated with conventional antimicrobial formulations of doxycycline.
Doxycycline bloedwaarden bij patiënten behandeld met ORACEA zijn lager dan bij patiënten behandeld met conventionele antimicrobiële formuleringen van doxycycline.
However, as there are no data to support safety in hepatic impairment at this lower dose, ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products.
Daar er geen gegevens zijn die de veiligheid aantonen bij leverfalen bij deze lage dosis, is echter voorzichtigheid geboden bij toediening van ORACEA aan patiënten met leverfalen of patiënten die potentieel hepatotoxische geneesmiddelen krijgen toegediend.
The antianabolic action of tetracyclines may cause an increase in BUN.
De anti-anabole werking van tetracyclines kan een verhoogde BUN veroorzaken.
Studies to date indicate that this does not occur with the use of doxycycline in patients with impaired renal function.
Tot op heden tonen onderzoeken aan dat dit niet gebeurt bij gebruik van doxycycline bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Caution should be observed in the treatment of patients with myasthenia gravis who may be at risk of worsening of the condition.
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij de behandeling van patiënten met myasthenia gravis die kans lopen op verslechtering van de toestand van de aandoening.
All patients receiving doxycycline, including ORACEA, should be advised to avoid excessive sunlight or artificial ultraviolet light whilst receiving doxycycline and to discontinue therapy if phototoxicity (eg skin eruption etc) occurs.
Alle patiënten die doxycycline krijgen, inclusief ORACEA, moeten worden gewaarschuwd om excessief zonlicht of kunstmatig ultraviolet licht te vermijden tijdens de doxycycline kuur en om te stoppen met de kuur als zich fototoxiciteit (bijv. huiduitslag, enz.) voordoet.
Use of sunscreen or sunblock should be considered.
Gebruik van een zonnefilter of sunblock moet worden overwogen.
Treatment should cease at the first sign of photosensitivity.
De behandeling moet worden gestaakt bij de eerste tekenen van fotosensitiviteit.
In common with the use of antimicrobial medicinal products in general, there is a risk of the development of pseudomembranous colitis with doxycycline treatment.
12 Net als bij het gebruik van antimicrobiële geneesmiddelen in het algemeen, is er een risico van ontwikkeling van pseudo-membraneuze colitis bij behandeling met doxycycline.
This may include the discontinuation
In het geval van ontwikkeling van diarree gedurende de behandeling met ORACEA, dient de mogelijkheid van pseudo- membraneuze colitis te worden overwogen en een geschikte therapie ingesteld.
10 of doxycycline and the institution of specific antibiotic therapy.
Dit kan staken van de doxycycline en instellen van specifieke antibioticatherapie inhouden.
Agents inhibiting peristalsis should not be employed in this situation.
Middelen die de peristaltiek remmen mogen in deze situatie niet worden gebruikt.
ORACEA should not be used in patients with ocular manifestations of rosacea (such as ocular rosacea and/ or blepharitis/ meibomianitis) as there are limited efficacy and safety data in this population.
ORACEA mag niet worden gebruikt bij patiënten met oculaire manifestaties van rosacea (zoals oculaire rosacea en/of blefaritis/meibomianitis) daar er beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid voor deze populatie zijn.
If these manifestations appear during the course of the treatment Oracea should be discontinued and the patient should be referred to an ophthalmologist.
Als deze manifestaties gedurende de behandeling verschijnen, dient Oracea te worden stopgezet en de patiënt doorverwezen naar een oogarts.
In humans, the use of tetracyclines during tooth development may cause permanent discolouration of the teeth (yellow-grey-brown).
Het gebruik van tetracyclines bij mensen gedurende de tandontwikkeling kan de oorzaak zijn van permanente verkleuring van de tanden (geel-grijs-bruin).
This reaction is more common during long-term use of the medicinal product but has been observed following repeated short-term courses.
Deze reactie is frequenter bij langdurig gebruik van het geneesmiddel maar wordt ook gemeld na herhaalde korte kuren.
Enamel hypoplasia has also been reported.
Glazuurhypoplasie is ook gemeld.
As for other tetracyclines, doxycycline forms a stable calcium complex in any bone- forming tissue.
Net als andere tetracyclines vormt doxycycline een stabiel calciumcomplex in botvormend weefsel.
A decrease in fibula growth has been observed in premature infants given oral tetracycline in doses of 25 mg/ kg every 6 hours.
Een afname van de groei van de fibula is geobserveerd bij te vroeg geborenen die orale tetracycline kregen in doses van 25 mg/kg om de 6 uur.
This reaction was shown to be reversible when the medicinal product was discontinued.
Deze reactie is reversibel gebleken wanneer het geneesmiddel werd stopgezet.
In the event of a severe acute hypersensitivity reaction (eg anaphylaxis), treatment with ORACEA must be stopped at once and the usual emergency measures taken (eg administration of antihistamines, corticosteroids, sympathomimetics and, if necessary, artificial respiration).
In het geval van een ernstige acute overgevoeligheidsreactie (bijv. anafylaxie), moet de behandeling met ORACEA onmiddellijk worden gestaakt en moeten de gebruikelijke spoedeisende maatregelen worden genomen (bijv. toediening van antihistaminica, corticosteroïden, sympathomimetica en, zonodig, kunstmatige beademing).
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicinal product.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactie(s) met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
The recommendations below regarding the potential interactions between doxycycline and other medicinal products are based upon experience with the larger doses generally used in antimicrobial formulations of doxycycline rather than with ORACEA.
De onderstaande aanbevelingen over de potentiële interacties tussen doxycycline en andere medicinale producten zijn meer gebaseerd op ervaring met de grotere doses meestal gebruikt in antimicrobiële formuleringen van doxycycline dan met ORACEA.
However, at the present time, insufficient data exist for reassurance that the interactions described with higher doses of doxycycline will not occur with ORACEA.
Momenteel zijn er echter te weinig gegevens beschikbaar om met zekerheid te stellen dat de beschreven interacties met grotere doses doxycycline niet met ORACEA voorkomen.
Interactions affecting doxycycline:
Interacties met doxycycline
The absorption of doxycycline from the gastro-intestinal tract may be inhibited by bi- or tri-valent ions such as aluminium, zinc, calcium (found for example in milk, dairy products and calcium- containing fruit juices), by magnesium (found for example in antacids) or by iron preparations, activated charcoal, cholestyramine, bismuth chelates and sucralfate.
De resorptie van doxycycline uit het maagdarmkanaal kan worden geremd door bi- of tri-valente ionen zoals aluminium, zink, calcium (zoals in melk, zuivel en calciumhoudende vruchtensappen), door magnesium (bijvoorbeeld in antacida) of door ijzerpreparaten, geactiveerde kool, cholestyramine, bismutchelaten en sucralfaat.
Therefore such medicinal products or foodstuffs should be taken after a period of 2 to 3 hours following ingestion of doxycycline.
Daarom dienen dergelijke geneesmiddelen of voedingsmiddelen na een periode van 2 tot 3 uur na ingestie van doxycycline te worden ingenomen.
Medicinal products which increase gastric pH may reduce the absorption of doxycycline, and should be taken at least 2 hours after doxycycline.
Geneesmiddelen die de gastrische pH verhogen kunnen de resorptie van doxycycline verminderen en moeten ten minste 2 uur na doxycycline worden ingenomen.
Quinapril may reduce the absorption of doxycycline due to the high magnesium content in quinapril tablets.
Quinapril kan de resorptie van doxycycline verminderen door het hoge gehalte aan magnesium in quinapriltabletten.
Rifampicin, barbiturates, carbamazepine, diphenylhydantoin, primidone, phenytoin and chronic alcohol abuse may accelerate the decomposition of doxycycline due to enzyme induction in the liver thereby decreasing its half-life.
Rifampicine, barbituraten, carbamazepine, difenylhydantoïne, primidon, fenytoïne en chronisch alcoholmisbruik kunnen de afbraak van doxycycline versnellen vanwege enzyminductie in de lever en zo de halfwaardetijd verkorten.
Sub-therapeutic doxycycline concentrations may result.
Subtherapeutische doxycyclineconcentraties kunnen het gevolg zijn.
Concurrent use of cyclosporin has been reported to decrease the half-life of doxycycline.
Gemeld wordt dat gelijktijdig gebruik met cyclosporine de halfwaardetijd van doxycycline verkort.
Interactions affecting other medicinal products:
13 Interacties met andere geneesmiddelen
Concomitant use not recommended:
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
11 When doxycycline is administered shortly before, during or after courses of isotretinoin, there is the possibility of potentiation between the medicinal products to cause reversible pressure increase in the intracranial cavity (pseudotumour cerebri).
Wanneer doxycycline wordt toegediend kort vóór, tijdens of na een kuur isotretinoïne, bestaat de mogelijkheid dat potentiëring tussen de geneesmiddelen reversibele verhoging van de intercraniële druk (pseudo-tumor cerebri) veroorzaakt.
Concomitant administration should therefore be avoided.
Gelijktijdige toediening dient daarom te worden voorkomen.
Bacteriostatic medicinal products including doxycycline may interfere with the bacteriocidal action of penicillin and beta-lactam antibiotics.
Bacteriostatische geneesmiddelen met inbegrip van doxycycline kunnen interfereren met de bacteriocidale werking van penicilline en beta-lactam-antibiotica.
It is advisable that doxycycline and beta-lactam antibiotics should not therefore be used in combination.
Aanbevolen wordt doxycycline en beta-lactam-antibiotica daarom niet gecombineerd te gebruiken.
Other interactions:
Andere interacties
Tetracyclines and methoxyflurane used in combination have been reported to result in fatal renal toxicity.
Van de combinatie van tetracyclines en methoxyfluraan wordt gemeld dat ze leiden tot fatale niertoxiciteit.
Doxycycline has been shown to potentiate the hypoglycaemic effect of sulphonylurea oral antidiabetic agents.
Aangetoond is dat doxycycline het hypoglykemische effect van sulfonylureum orale antidiabetica potentieert.
If administered in combination with these medicinal products, blood glucose levels should be monitored and, if necessary, the doses of the sulphonylureas should be reduced.
Indien toegediend in combinatie met deze geneesmiddelen moet de bloedglucosespiegel worden gecontroleerd en, indien nodig, de doses sulfonylureum verminderd.
Doxycycline has been shown to depress plasma prothrombin activity thereby potentiating the effect of anticoagulants of the dicoumarol type.
Gebleken is dat doxycycline de plasma-protrombine activiteit vertraagt en zo het effect van anticoagulantia van het type dicoumarol potentiëren.
If administered in combination with these agents, coagulation parameters including INR should be monitored and, if necessary, the doses of the anticoagulant medicinal products reduced.
Indien toegediend in combinatie met deze middelen, moeten coagulatieparameters waaronder INR worden gecontroleerd en, zo nodig, de doses anticoagulantia verminderd.
The possibility of an increased risk of bleeding events should be borne in mind.
De mogelijkheid van een verhoogd risico op bloedingen dient in gedachte te worden gehouden.
Tetracyclines used concurrently with oral contraceptives have in a few cases resulted in either breakthrough bleeding or pregnancy.
Tetracyclines gelijktijdig gebruikt met orale contraceptiva hebben in enkele gevallen geresulteerd in doorbraakbloeding of zwangerschap.
Studies in animals have not demonstrated a teratogenic effect.
Dieronderzoek heeft geen teratogeen effect aangetoond.
In humans, the use of tetracyclines during a limited number of pregnancies has not revealed any specific malformation to date.
Bij mensen heeft het gebruik van tetracyclines tijdens een beperkt aantal zwangerschappen tot op heden geen specifieke malformatie aan het licht gebracht.
The administration of tetracyclines during the second and the third trimesters results in permanent discolouration of the deciduous teeth in the offspring.
De toediening van tetracyclines tijdens het tweede en laatste trimester resulteert in blijvende verkleuring van de melktanden van de nakomelingen.
As a consequence, doxycycline is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy (see section 4.3).
Dientengevolge is doxycycline gecontra- indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Low levels of tetracyclines are secreted into the milk of lactating women.
Lage gehaltes van tetracyclines worden uitgescheiden in de melk van vrouwen die borstvoeding geven.
Doxycycline can be used by breast-feeding mothers for short term use only.
Doxycycline kan slechts gedurende korte tijd door borstvoeding gevende moeders worden gebruikt.
Long term use of doxycycline may result in significant absorption by the suckling infant and is therefore not recommended because of a theoretical risk of dental discolouration and decreased bone growth of the suckling child.
Langdurig gebruik van doxycycline kan leiden tot significante absorptie door de zuigeling en is daarom niet aanbevolen vanwege een theoretisch risico van tandverkleuring en verminderde botgroei bij de zuigeling.
Doxycycline has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Doxycycline heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
In the pivotal placebo-controlled studies with ORACEA in rosacea, 269 patients were treated with ORACEA 40 mg once daily and 268 patients were treated with placebo for 16 weeks.
In de pivotal placebogecontroleerde onderzoeken met ORACEA bij rosacea, zijn 269 patiënten behandeld met ORACEA 40 mg eenmaal daags en 268 patiënten met placebo gedurende 16 weken.
Gastrointestinal adverse reactions overall occurred in a higher proportion of patients on ORACEA (13.4%) than on placebo (8.6%).
Maagdarmbijwerkingen kwamen over het geheel voor bij hogere percentages patiënten op ORACEA 14 (13,4%) dan op placebo (8,6%).
The most commonly reported adverse reactions in patients treated with ORACEA, ie those which occurred with ≥ 3% frequency on ORACEA and with a frequency at least 1% higher than on placebo, were nasopharyngitis, diarrhoea and hypertension.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen bij patiënten behandeld met ORACEA, dat wil zeggen de bijwerkingen die met ≥ 3% frequentie voorkwamen bij patiënten op ORACEA en met een frequentie van ten minste 1% hoger dan op placebo, waren nasofaryngitis, diarree en hypertensie.
The table below lists adverse reactions on ORACEA in the pivotal clinical trials, ie adverse reactions for which the frequency on ORACEA was greater than the frequency on placebo (by ≥ 1%).
De onderstaande tabel geeft een lijst met bijwerkingen op ORACEA in de pivotal klinische onderzoeken, dat wil zeggen bijwerkingen waarvoor de frequentie op ORACEA groter was dan de frequentie op placebo (met ≥ 1%).
12 Adverse reactions reported for tetracycline antibiotics as a class are listed following the table.
Bijwerkingen gemeld voor tetracycline antibiotica als klasse zijn vermeld volgens de tabel.
Common:
De gebruikte frequentiegroepen zijn:
≥ 1/ 100 to < 1/ 10
Vaak: ≥ 1/100 tot < 1/10 Soms: ≥ 1/1000 tot < 1/100 Zelden:
Uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 Rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 Very rare:
Zeer zelden: <
< 1/ 10,000
≥ 1/10.000 tot < 1/1000 1/10.000
Adverse reactionsa on ORACEA in pivotal placebo-controlled studies in rosacea:
Bijwerkingen op ORACEA in pivotal placebogecontroleerde onderzoeken bij rosacea:
MedDRA system organ class
MedDRA systeem orgaanklasse
Frequency ≥ 1/ 100, < 1/ 10
Frequentie ≥ 1/100, < 1/10
Nasopharyngitis Sinusitis Fungal infection
Nasofaryngitis Sinusitis Fungale infectie
Psychiatric disorders Nervous system disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Bloedvataandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Anxiety Sinus headache Hypertension Diarrhoea Abdominal pain, upper Dry mouth
Angstgevoelens Sinushoofdpijn Hypertensie Diarree Pijn in de onderbuik, bovenste deel Droge mond
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Skeletspierstelsel en bindweefsel- en botaandoeningen
ASAT increased Blood pressure increased Blood LDH increased Blood glucose increased
Verhoogde ASAT Verhoogde bloeddruk Verhoogde LDH in het bloed Verhoogde bloedglucose
Defined as adverse events for which the frequency on ORACEA was higher than on placebo (by at least 1%)
Gedefinieerd als ongewenste voorvallen waarvoor de frequentie op ORACEA hoger was dan op placebo (ten minste 1%)
The following adverse reactions have been observed in patients receiving tetracyclines: -
De volgende bijwerkingen zijn geobserveerd bij patiënten die tetracyclines kregen:
Very rare:
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer zelden:
Anogenital candidiasis
Anogenitale candidiasis
Blood and lymphatic system disorders:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden:
Haemolytic anaemia
Trombocytopenie, neutropenie, hypereosinofilie Hemolytische anemie
Rare:
Immuunsysteemaandoeningen Zelden:
Hypersensitivity reactions including anaphylaxis There have also been reports of:
Er zijn ook meldingen gemaakt van:
Anaphylactoid purpura
Anafylactoïde purpura
Very rare:
15 Endocriene aandoeningen Zeer zelden:
Brown-black microscopic discolouration of thyroid tissue has been reported with long- term use of tetracyclines.
Bruin-zwarte microscopische verkleuring van schildklierweefsel is gemeld bij langdurig gebruik van tetracyclines.
Thyroid function is normal.
Schildklierfunctie is normaal.
Nervous system disorders:
Zenuwstelselaandoeningen Zelden:
Benign intracranial hypertension Very rare:
Goedaardige intracraniële hypertensie Uitpuilende fontanel bij zuigelingen
Bulging fontanelle in infants Treatment should cease if evidence of raised intracranial pressure develops.
Behandeling dient te worden gestaakt bij aanwijzingen van verhoogde intracraniële druk.
These conditions disappeared rapidly when the drug was discontinued.
Deze aandoeningen verdwenen snel toen het geneesmiddel werd gestaakt.
Rare:
Hartaandoeningen Zelden:
Gastrointestinal disorders:
Maagdarmstelselaandoeningen Zelden:
Glossitis, dysphagia, enterocolitis.
Misselijkheid, braken, diarree, anorexie Glossitis, dysfagie, enterocolitis.
Oesophagitis and oesophageal ulceration have been reported most often in patients administered the hyclate salt in capsule form.
Oesofagitis en oesofageale ulceratie zijn het meest frequent gemeld bij patiënten die het hyclaat zout in capsulevorm kregen toegediend.
Most of these patients took medication just prior to going to bed.
De meeste van deze patiënten namen geneesmiddelen vlak voor het naar bed gaan.
Rare:
Lever- en galaandoeningen Zelden:
Hepatotoxicity
Hepatotoxiciteit
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden:
Exfoliative dermatitis, angioneurotic oedema
Maculopapulaire en erythemateuze uitslag, fotosensitiviteit van de huid, urticaria Exfoliatieve dermatitis, angioneurotisch oedeem
Very rare:
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen Zeer zelden:
Exacerbation of systemic lupus erythematosus
Exacerbatie van systemische lupus erythematosus
Increased blood urea.
Verhoogd bloed ureum.
Adverse reactions typical of the tetracycline class of medicinal products are less likely to occur during medication with ORACEA, due to the reduced dosage and the relatively low plasma levels involved.
Bijwerkingen die typerend zijn de tetracycline klasse geneesmiddelen zijn minder waarschijnlijk tijdens medicatie met ORACEA, vanwege de lagere dosering en de relatief lage plasmaspiegels ervan.
However, the clinician should always be aware of the possibility of adverse events occurring and should monitor patients accordingly.
De arts dient zich echter altijd bewust te zijn van de mogelijkheid van ongewenste voorvallen en dient de patiënten dienovereenkomstig te controleren.
Symptoms:
Symptomen
To date no significant acute toxicity has been described in the case of a single oral intake of a multiple of therapeutic doses of doxycycline.
Tot op heden is er geen significante acute toxiciteit gerapporteerd in het geval van een enkele orale inname van een groot aantal therapeutische doses doxycycline.
In case of overdose there is, however, a risk of parenchymatous hepatic and renal damage and of pancreatitis.
In geval van overdosering is er echter een risico van parenchymateuze hepatische of renale schade en pancreatitis.
Treatment:
Behandeling
The usual dose of ORACEA is less than half the usual doses of doxycycline used for antimicrobial therapy.
De gebruikelijk dosis ORACEA is minder dan de helft van de gebruikelijk doses doxycycline gebruikt voor antimicrobiële therapie.
Therefore clinicians should bear in mind that in many cases overdose is likely to produce blood concentrations of doxycycline within the therapeutic range for antimicrobial treatment, for which there is a large quantity of data supporting the safety of the medicinal product.
Daarom dient de arts te bedenken dat in veel gevallen overdosering waarschijnlijk bloedconcentraties doxycycline produceert binnen het therapeutisch bereik voor antimicrobiële behandeling, waarvoor een grote hoeveelheid gegevens over de veiligheid van het geneesmiddel bestaat.
In these cases observation is recommended.
In deze gevallen wordt observatie aanbevolen.
In cases of significant overdose, doxycycline therapy should be stopped immediately and symptomatic measures undertaken as required.
In gevallen van significante overdosering, dient doxycycline onmiddellijk te worden gestaakt en de gewenste symptomatische maatregelen te worden genomen.
Intestinal absorption of unabsorbed doxycycline should be minimised by administering magnesium or calcium salt-containing antacids to produce non-absorbable chelate complexes with doxycycline.
16 Intestinale resorptie van niet-geresorbeerde doxycycline moet worden geminimaliseerd door toediening van magnesium of calciumzouthoudende antacida om niet-resorbeerbare chelaatcomplexen met doxycycline te produceren.
Gastric lavage should be considered.
Maagdarmspoeling moet worden overwogen.
Dialysis does not alter serum doxycycline half-life and thus would not be of benefit in treating cases of overdose.
Dialyse verandert de serum doxycycline halfwaardetijd niet en zou dus niet nuttig zijn voor de behandeling van gevallen van overdosering.
14 5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Farmacologische eigenschappen
Antibacterials for systemic use, Tetracyclines.
Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, tetracyclines.
The pathophysiology of the inflammatory lesions of rosacea is, in part, a manifestation of a neutrophil-mediated process.
Werkingsmechanisme: de pathofysiologie van de inflammatoire laesies van rosacea is deels een manifestatie van een neutrofiel-gemedieerd proces.
Doxycycline has been shown to inhibit neutrophil activity and several pro-inflammatory reactions including those associated with phospholipase A2, endogenous nitric oxide and interleukin-6.
Aangetoond is dat doxycycline de neutrofiele werking en een aantal pro-inflammatoire reacties remt waaronder reacties geassocieerd met fosfolipase A2, endogene stikstofmonoxide en interleukine-6.
The clinical significance of these findings is not known.
De klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.
The plasma concentration of doxycycline following administration of ORACEA is well below the level required to inhibit mircoorganisms commonly associated with bacterial diseases.
De plasmaconcentratie van doxycycline na toediening van ORACEA ligt flink onder het niveau vereist voor inhibitie van micro-organismen die gewoonlijk in verband worden gebracht met bacteriële aandoeningen.
In vivo microbiological studies using similar exposure to the active substance for 6 to 18 months could not demonstrate any effect on the dominating bacterial flora sampled from the oral cavity, skin, intestinal tract and vagina.
In in vivo microbiologisch onderzoek met vergelijkbare blootstelling aan het werkzame bestanddeel gedurende 6 tot 18 maanden kon geen enkel effect worden aangetoond op de dominerende bacteriële flora verzameld van de mondholte, huid, darmstelsel en vagina.
However, it can not be excluded that long-term use of Oracea can lead to emergence of resistant intestinal bacteria such as Enterobacteriaceae and enterococci, as well as to enrichment of resistance genes.
Het kan echter niet worden uitgesloten dat langdurig gebruik van Oracea kan leiden tot de opkomst van resistente darmbacteriën zoals Enterobacteriaceae en enterokokken, evenals tot verrijking van resistentiegenen.
ORACEA has been evaluated in two pivotal randomised, double-blind, placebo-controlled, 16-week studies in 537 patients with rosacea (10 to 40 papules and pustules, and two or fewer nodules).
ORACEA is geëvalueerd in twee pivotal gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 16 weken bij 537 patiënten met rosacea (10 tot 40 papulen en pustulen, en twee of minder nodulen).
In both studies, the mean reduction in the total inflammatory lesion count was significantly greater in the ORACEA group than in the placebo group:
In beide onderzoeken was de gemiddelde afname van de totale inflammatoire laesie telling significant groter in de ORACEA groep dan in de placebo groep:
Mean change from baseline to Week 16 in total inflammatory lesion count:
Gemiddelde verandering van baseline tot Week 16 in totale inflammatoire laesie telling:
Mean (SD) change from
Gemiddelde (SD) verandering
baseline
t.o.v. uitgangswaarde
-11.8 (9.8)
-11.8 (9.8)
-5.9 (13.9)
-5.9 (13.9)
-9.5 (9.6)
-9.5 (9.6)
-4.3 (11.6)
-4.3 (11.6)
Mean between-group difference
Gemiddeld verschil tussen groepen
(95% confidence limits) a
(95% betrouwbaarheidsgrens) a
p-Value
p-Waarde
p-Value for treatment difference in change from baseline (ANOVA)
p-waarde voor behandelingverschil in verandering ten opzichte van baseline (ANOVA)
Absorption:
17 Resorptie
Doxycycline is almost completely absorbed after oral administration.
Doxycycline wordt vrijwel volledig geresorbeerd na orale toediening.
Following oral administration of ORACEA, mean peak plasma concentrations were 510 ng/ mL after a single dose and 600 ng/ mL at steady state (Day 7).
Na orale toediening van ORACEA waren de gemiddelde piekplasmaconcentraties 510 ng/ml na een enkele dosis en 600 ng/ml bij steady state (Dag 7).
Peak plasma levels were generally achieved at 2 to 3 hours after administration.
Piekplasmaspiegels werden over het algemeen bereikt 2 tot 3 uur na toediening.
Coadministration with a high-fat, high-protein meal that included dairy products reduced the bioavailability (AUC) of doxycycline from ORACEA by about 20% and reduced the peak plasma level by 43%.
Gelijktijdige toediening met een vetrijke, eitwitrijke maaltijd met zuivelproducten verminderde de biologische beschikbaarheid (AUC-waarde) van doxycycline van ORACEA met circa 20% en verlaagde de piekplasmaspiegel met 43%.
Distribution, metabolism and elimination:
Distributie, metabolisme en eliminatie
Doxycycline is greater than 90% bound to plasma proteins and has an apparent volume of distribution of 50 L.
Doxycycline is voor meer dan 90% gebonden aan plasma-eiwitten en heeft een schijnbaar distributievolume van 50 liter.
Major metabolic pathways of doxycycline have not been identified but enzyme inducers decrease the half-life of doxycycline.
Belangrijke metabolische routes van doxycycline zijn niet geïdentificeerd maar enzyminducers verkorten de halfwaardetijd van doxycycline.
15 Doxycycline is excreted in the urine and faeces as unchanged active substance.
Doxycycline wordt in de urine en feces uitgescheiden als onveranderd werkzaam bestanddeel.
Between 40% and 60% of an administered dose can be accounted for in the urine by 92 hours, and approximately 30% in the faeces.
Tussen 40% en 60% van een toegediende dosis kan na 92 uur in de urine worden teruggevonden en circa 30% in de feces.
The terminal elimination half-life of doxycycline after administration of ORACEA was approximately 21 h after a single dose and approximately 23 h at steady state.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van doxycycline na toediening van ORACEA was circa 21 uur na een enkele dosis en circa 23 uur bij steady state.
Pharmacokinetics in special populations:
Farmacokinetiek bij speciale populaties
The half-life of doxycycline is not significantly altered in patients with severely impaired renal function.
De halfwaardetijd van doxycycline is niet significant veranderd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen.
Doxycycline is not eliminated to any great extent during haemodialysis.
Doxycycline wordt niet in grote mate geëlimineerd tijdens hemodialyse.
There is no information on the pharmacokinetics of doxycycline in patients with hepatic impairment.
Er is geen informatie over de farmacokinetiek van doxycycline bij patiënten met leverstoornissen.
Adverse reactions seen in repeat dose studies in animals include hyperpigmentation of the thyroid and tubular degeneration in the kidney.
Bijwerkingen gezien bij herhalingsdosisonderzoek bij dieren omvatten hyperpigmentatie van de schildklier en tubulaire degeneratie van de nier.
These effects were seen at exposure levels of 1.5 to 2 times those seen in humans administered ORACEA at the proposed dose.
Deze effecten werden gezien bij blootstellingswaarden van 1,5 tot 2 maal hoger dan bij mensen met ORACEA in de voorgestelde dosis.
The clinical relevance of these findings remains unknown.
De klinisch relevantie van deze bevindingen is nog onbekend.
Doxycycline showed no mutagenic activity and no convincing evidence of clastogenic activity.
Doxycycline vertoont geen mutagene werking en geen overtuigende aanwijzigen van clastogene werking.
In a rat carcinogenicity study increases in benign tumours of the mammary gland (fibroadenoma), uterus (polyp) and thyroid (C-cell adenoma) were noted in females.
In een onderzoek naar carcinogeniciteit bij ratten werden in goedaardige tumoren van de borstklier (fibroadenoom), uterus (poliep) en schildklier (C-cel adenoom) gezien bij vrouwtjes.
In rats, doses of 50 mg/ kg/ day doxycycline caused a decrease in the straight-line velocity of sperm but did not affect male or female fertility or sperm morphology.
Bij ratten veroorzaakten doses van 50 mg/kg/dag doxycycline een afname in de kracht van de beweging in rechte lijn van het sperma maar had geen invloed op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjes, of op de morfologie van het sperma.
At this dose systemic exposure experienced by rats is likely to have been approximately 4 times that seen in humans taking the recommended dose of ORACEA.
Bij deze dosis was de systemische blootstelling ervaren door ratten waarschijnlijk circa 4 maal groter dan bij mensen die de aanbevolen dosis ORACEA innamen.
At doses greater than 50 mg/ kg/ day fertility and reproductive performance were adversely affected in rats.
Bij doses groter dan 50 mg/kg/dag werden bij ratten vruchtbaarheid en reproductieprestaties negatief beïnvloed.
A peri/ postnatal toxicity study in rats revealed no significant effects at therapeutically relevant doses.
Een onderzoek naar peri-/postnatale toxiciteit bij ratten toonde geen significante effecten bij therapeutisch relevante doses.
Doxycycline is known to cross the placenta and literature data indicate that tetracyclines can have toxic effects on the developing fetus.
Bekend is dat doxycycline door de placenta gaat en uitgegevens uit de literatuur blijkt dat tetracyclines toxische effecten kunnen hebben op de ontwikkelde foetus.
Capsule shell Gelatin Black iron oxide Red iron oxide Yellow iron oxide Titanium dioxide
18 Rood ijzeroxide Geel ijzeroxide Titaniumdioxide
Printing inks Shellac Propylene glycol Black iron oxide Indigo Carmine aluminium lake Allura Red AC aluminium lake Brilliant Blue FCF aluminium lake D & C Yellow No.
Drukinkten Schellak Propyleenglycol Zwart ijzeroxide Indigokarmijn aluminium lak Allura Red AC aluminium lak Brilliant Blue FCF aluminium lak D & C Yellow No.
10 aluminium lake Opacode Black S-1-8115 Opacode Black S-1-8114
10 aluminium lak Opacode Black S-1-8115 Opacode Black S-1-8114
16 Hypromellose Methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) Triethyl citrate Talc Opadry beige YS-1-17274-A (Hypromellose 3cP/ 6cP, Titanium dioxide, Macrogol 400, Yellow iron oxide, Red iron oxide, Polysorbate 80) Sugar spheres (Maize starch, Sucrose)
Capsule-inhoud Hypromellose Methacrylzuur-ethylacrylaatcopolymeer (1:1) Triethylcitraat Talk Opadry beige YS-1-17274-A (Hypromellose 3cP/6cP, Titaniumdioxide, Macrogol 400, Geel ijzeroxide, Rood ijzeroxide, Polysorbaat 80) Suikersferen (maïszetmeel, sucrose)
Aluminium/ PVC/ Aclar blister
Aluminium / PVC/Aclar blister
Pack size:
Verpakkingseenheden:
56 capsules in 4 strips of 14 each
56 capsules in 4 strips van 14 elk
[See Annex I - To be completed nationally]
[Zie Bijlage I-nationaal te implementeren]
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
21 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules doxycycline
ORACEA 40 mg harde MR capsules doxycycline
Contains also sucrose See leaflet for further information.
Bevat ook sucrose Zie bijsluiter voor nadere informatie.
56 modified-release hard capsules
56 harde MR capsules
Read the package leaflet before use.
Oraal gebruik Lees vóór gebruik de bijsluiter.
Swallow whole, do not crush or chew.
Heel doorslikken, niet fijnstampen of kauwen.
Take with water.
Met water innemen.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMMER(S) IN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN
Batch No.:
Partijnr.
20 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
23 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERSVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
ALUMINIUM/ PVC/ AClAR BLISTER
ALUMINIUM / PVC/ ACLAR BLISTER
Batch No..
Partijnr.
22 PACKAGE LEAFLET:
25 BIJSLUITER:
ORACEA 40 mg modified release hard capsules Doxycycline
ORACEA 40 mg capsule met gereguleerde afgifte, hard (MR) Doxycycline
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine.
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met innemen van dit geneesmiddel.
What ORACEA is and what it is used for 2.
Wat is ORACEA en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you take ORACEA 3.
Wat u moet weten voordat u ORACEA inneemt 3.
How to take ORACEA 4.
Hoe wordt ORACEA ingenomen 4.
How to store ORACEA 6.
Hoe bewaart u ORACEA 6.
WHAT ORACEA IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS ORACEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
ORACEA is a medicine for use in adults to reduce the pimples or red bumps on the face caused by a condition called rosacea.
ORACEA is een geneesmiddel voor gebruik bij volwassenen om de puistjes en rode bulten op het gezicht veroorzaakt door een aandoening genaamd rosacea te verminderen.
BEFORE YOU TAKE ORACEA
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ORACEA INNEEMT