qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
- combined effects of 5-ALA, anaesthesia, and tumour resection (= procedure-specific side effects).
- gecombineerde bijwerkingen van 5-ALA, anesthesie en tumorresectie (= procedurespecifieke
Very common (≥ 1/ 10) Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100) Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) Very rare (≤ 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Zeer vaak (≥ 1/10) Vaak (≥ 1/100, < 1/10) Soms (≥ 1/1.000, < 1/100) Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Zeer zelden (≤ 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Substance-specific side effects:
Bijwerkingen die specifiek zijn voor het werkzame bestanddeel:
Cardiac disorders Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Hartaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
Photosensitivity reaction, photodermatosis
Soms: hypotensie Soms: misselijkheid Soms: fotosensibiliteitsreactie, fotodermatose
Procedure-related side effects
Proceduregerelateerde bijwerkingen
The extent and frequency of procedure-related neurological side effects depend on the localisation of the brain tumour and the degree of resection of tumour tissue lying in eloquent brain areas (see section 4.4).
De omvang en frequentie van proceduregerelateerde neurologische bijwerkingen zijn afhankelijk van de lokalisatie van de hersentumor en de mate van resectie van het tumorweefsel dat in eloquente hersengebieden ligt (zie rubriek 4.4).
Anaemia, thrombocytopenia, leukocytosis
anemie, trombocytopenie, leukocytose
Hypesthesia
neurologische aandoeningen (bv. hemiparese, afasie, convulsies, hemianopsie)
Cardiac disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Hartaandoeningen
Hypotension Common:
Soms: hypotensie
Diarrhoea
Vaak: trombo-embolie Vaak: braken, misselijkheid Zeer zelden: diarree
Blood bilirubin increased, Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased, Gamma glutamyltransferase increased, Blood amylase increased
Zeer vaak: verhoogde bilirubinewaarde in bloed, verhoogde alanineaminotransferasewaarde, verhoogde aspartaataminotransferasewaarde, verhoogde gammaglutamyltransferasewaarde, verhoogde amylasewaarde in bloed
In a single-arm study including 21 healthy male volunteers, erythema of the skin could be provoked by direct exposure to UVA light up to 24 hours after oral application of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl.
In een onderzoek met één groep met 21 gezonde mannelijke vrijwilligers kon tot maximaal 24 uur na orale toediening van 20 mg/kg lichaamsgewicht 5-ALA HCl erytheem van de huid worden opgewekt door directe blootstelling aan UV-A-licht.
Possibly drug-related mild nausea was reported in 1out of 21 volunteers.
Mogelijke geneesmiddelgerelateerde lichte misselijkheid werd gemeld door 1 van de 21 vrijwilligers.
In another single-centre study, 21 patients with malignant glioma received 0.2, 2, or 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl followed by fluorescence-guided tumour resection.
In een ander onderzoek dat in één centrum plaatsvond, ontvingen 21 patiënten met maligne gliomen 0,2, 2, of 20 mg/kg lichaamsgewicht 5-ALA HCl gevolgd door tumorresectie onder geleide van fluorescentie.
The only adverse reaction reported in this trial was one case of mild sunburn occurring in a patient treated with the highest dose.
De enige bijwerking die in dit onderzoek werd gemeld, was een geval van lichte zonnebrand dat zich voordeed bij een patiënt die met de hoogste dosis werd behandeld.
In a single-arm study including 36 patients with malignant glioma, drug-related adverse events were reported in 4 patients (one patient: mild diarrhoea, one patient: moderate hypesthesia, one patient: moderate chills, and one patient: arterial hypotension 30 minutes after application of 5-ALA HCl).
4 In een onderzoek met één groep met 36 patiënten met maligne gliomen werden bij 4 patiënten geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gemeld (één patiënt: lichte diarree, één patiënt: matige hypesthesie, één patiënt: matige rillingen, en één patiënt: arteriële hypotensie 30 minuten na toediening van 5-ALA HCl).
All patients received the medicinal product in a dose of 20 mg/ kg body weight and underwent fluorescence-guided resection.
Alle patiënten ontvingen het geneesmiddel in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht en ondergingen een resectie onder geleide van fluorescentie.
Follow-up time was 28 days.
De follow-up-tijd was 28 dagen.
4 In a comparative, unblinded phase-III trial (MC-ALS.3/ GLI), 201 patients with malignant gliomas received 5-ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight and 176 of these patients underwent fluorescence-guided resection with subsequent radiotherapy.
In een vergelijkend, gedeblindeerd fase-III-onderzoek (MC ALS.3/GLI) ontvingen 201 patiënten met maligne gliomen 5-ALA HCl in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht en 176 van deze patiënten ondergingen een resectie onder geleide van fluorescentie met daaropvolgend radiotherapie.
173 patients received standard resection without administration of the medicinal product and subsequent radiotherapy.
173 patiënten ondergingen een standaard resectie zonder toediening van het geneesmiddel, met daaropvolgend radiotherapie.
Follow-up time comprised at least 180 days after administration.
De follow-up-tijd omvatte minimaal 180 dagen na toediening.
At least possibly related adverse reactions were reported in 2/ 201 (1.0%) patients: mild vomiting 48 hours after surgery, and mild photosensitivity 48 hours after study surgery.
Door 2/201 (1,0%) patiënten werden op zijn minst mogelijk gerelateerde bijwerkingen gemeld: in lichte mate braken 48 uur na de operatie, en lichte fotogevoeligheid 48 uur na de operatie in het kader van dit onderzoek.
Another patient accidentally received an overdose of the medicinal product (3000 mg instead of 1580 mg).
Een andere patiënt ontving per ongeluk een overdosis geneesmiddel (3000 mg in plaats van 1580 mg).
Respiratory insufficiency, which was reported in this patient, was managed by adaptation of ventilation and resolved completely.
Ademhalingsinsufficiëntie, wat door deze patiënt werd gemeld, werd behandeld door aanpassing van de beademing en verdween weer volledig.
A more pronounced transient increase of liver enzymes without clinical symptoms was observed in the 5-ALA HCl- treated patients.
Bij de met 5-ALA HCl-behandelde patiënten werd een meer uitgesproken tijdelijke stijging van de leverenzymen zonder klinische symptomen waargenomen.
Peak values occurred between 7 and 14 days after administration.
De piekwaarden traden op tussen 7 en 14 dagen na toediening.
Increased levels of amylase, total bilirubin, and leukocytes, but decreased levels of thrombocytes and erythrocytes were observed, however differences between treatment groups were not statistically significant.
Verhoogde waarden van amylase, totale bilirubine en leukocyten, maar verlaagde waarden van trombocyten en erytrocyten werden waargenomen, hoewel de verschillen tussen beide behandelgroepen niet statistisch significant waren.
Within a clinical trial, a 63-year old patient with known cardiovascular disease was accidentally given an overdose of 5-ALA HCl (3000 mg instead of 1580 mg).
Binnen een klinisch onderzoek werd aan een 63-jarige patiënt die al bekend was met een cardiovasculaire ziekte per ongeluk een overdosis van 5-ALA HCl (3000 mg in plaats van 1580 mg) toegediend.
During surgery he developed respiratory insufficiency, which was managed by adaptation of ventilation.
Tijdens de operatie ontwikkelde hij een ademhalingsinsufficiëntie, die door het aanpassen van de beademing werd behandeld.
After surgery the patient also displayed facial erythema.
Na de operatie vertoonde de patiënt ook erytheem in het gezicht.
It was stated that the patient had been exposed to more light than permitted for the trial.
Gesteld werd dat de patiënt aan meer licht was blootgesteld dan voor het onderzoek was toegestaan.
Respiratory insufficiency and erythema completely resolved.
De ademhalingsinsufficiëntie en het erytheem verdwenen weer volledig.
In the event of overdose, supportive measures should be provided as necessary, including sufficient protection from strong light sources (e. g. direct sunlight).
In geval van een overdosis moeten waar nodig ondersteunende maatregelen worden genomen, inclusief voldoende bescherming tegen sterke lichtbronnen (bv. direct zonlicht).
Pharmacotherapeutic group: sensitisers used in photodynamic therapy, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: sensibilisator die bij fotodynamische therapie wordt gebruikt, ATC- code:
5-aminolevulinic acid (5-ALA), the active substance of Gliolan, is a natural biochemical precursor of heme that is metabolised in a series of enzymatic reactions to fluorescent porphyrins, particularly protoporphyrin IX (PPIX).
5-aminolevulinezuur (5-ALA), het werkzame bestanddeel van Gliolan, is een natuurlijke biochemische precursor van haem die wordt gemetaboliseerd in een reeks enzymatische reacties op fluorescente porfyrines, met name protoporfyrine IX (PPIX).
5-ALA synthesis is regulated by an intracellular pool of free heme via a negative feedback mechanism.
De synthese van 5-ALA wordt via een negatief feedback-mechanisme gereguleerd door een intracellulaire poel vrije haem.
Systemic administration of 5-ALA results in an overload of the cellular porphyrin metabolism and accumulation of PPIX in various epithelia and cancer tissues.
Systemische toediening van 5-ALA resulteert in een overbelasting van het cellulaire porfyrinemetabolisme en accumulatie van PPIX in verschillende epithelia en tumorweefsels.
Malignant glioma tissue (WHO-grade III and IV, e. g. glioblastoma multiforme, gliosarcoma or anaplastic astrocytoma) has also been demonstrated to synthesise and accumulate porphyrins in response to 5-ALA administration.
Van maligne glioomweefsel (WHO-graad III en IV, bv. glioblastoma multiforme, gliosarcomen of anaplastische astrocytoma) is aangetoond dat het in reactie op toediening van 5-ALA porfyrines synthetiseert en accumuleert.
The concentration of PPIX is significantly lower in white matter than in cortex and tumour.
De concentratie PPIX is significant lager in de witte stof dan in de cortex en de tumor.
Tissue surrounding the tumour and normal brain may also be affected.
De
However, 5-ALA induced PPIX formation is significantly higher in malignant tissue than in normal brain.
5 door 5-ALA geïnduceerde PPIX-vorming is in maligne weefsel significant hoger dan in normaal hersenweefsel.
In contrast, in low-grade tumours (WHO-grade I and II, e. g. medulloblastoma, oligodendroglioma) no fluorescence could be observed after application of the active substance.
In tegenstelling hiermee kon in laag-gradige tumoren (WHO-graad I en II, bv. medulloblastomen, oligodendrogliomen) na toediening van het werkzame bestanddeel geen fluorescentie worden waargenomen.
Brain metastases revealed inconsistent or no fluorescence.
Bij hersenmetastasen werd een inconsistente of geen fluorescentie gezien.
Ferrochelatase) involved in haemoglobin biosynthesis in tumour cells.
Het fenomeen van PPIX-accumulatie bij WHO-graad III en IV maligne gliomen kan worden uitgelegd door een grotere opname van 5-ALA in het tumorweefsel of een veranderd expressiepatroon of een veranderde activiteit van enzymen (bv. ferrochelatase) die betrokken zijn bij de hemoglobinebiosynthese van tumorcellen.
Explanations for higher 5-ALA uptake include a disrupted blood-brain barrier, increased neo-vascularisation, and the overexpression of membrane transporters in glioma tissue.
Tot de verklaringen voor een betere opname van 5-ALA hoort ook een verstoorde bloed-hersenbarrière, een hogere neovascularisatie, en de overexpressie van transporteiwitten in de membranen van glioomweefsel.
After excitation with blue light (λ =400-410 nm), PPIX is strongly fluorescent (peak at λ =635 nm) and can be visualised after appropriate modifications to a standard neurosurgical microscope.
Na excitatie met blauw licht (λ =400-410 nm) is PPIX in sterke mate fluorescent (piek bij λ =635 nm) en het kan zichtbaar worden gemaakt nadat de hiervoor noodzakelijke wijzigingen zijn aangebracht aan een standaard neurochirurgische microscoop.
5 Fluorescence emission can be classified as intense (solid) red fluorescence (corresponds to vital, solid tumour tissue) and vague pink fluorescence (corresponds to infiltrating tumour cells), whereas normal brain tissue lacking enhanced PPIX levels reflects the violet-blue light and appears blue.
De fluorescentie-emissie kan worden ingedeeld als intense (vaste) rode fluorescentie (corresponderend met dodelijk, solide tumorweefsel) en vage roze fluorescentie (corresponderend met infiltrerende tumorcellen), terwijl normaal hersenweefsel waarin geen PPIX-waarden voorkomen het violetblauwe licht reflecteert en blauw lijkt te zijn.
Higher doses of 5-ALA HCl enhanced the fluorescence quality and the fluorescence extent of the tumour core compared to demarcation of the tumour core under standard white illumination in a monotone, non-falling fashion.
In een fase I/II-onderzoek met 21 patiënten werd een relatie tussen dosis en werkzaamheid tussen de dosisniveaus en de mate en kwaliteit van de fluorescentie in de tumorkern ontdekt: door hogere doses 5-ALA HCl namen zowel de kwaliteit als de mate van fluorescentie in het centrum van de tumor op monotone, niet-dalende wijze toe, vergeleken met de begrenzing van het centrum van de tumor bij standaard illuminatie met wit licht.
The highest dose (20 mg/ kg body weight) was determined to be the most efficient.
De hoogste dosis (20 mg/kg lichaamsgewicht) werd als het meest efficiënt vastgesteld.
A positive predictive value of tissue fluorescence of 84.8% (90% CI:
Er werd een positieve voorspellende waarde voor weefselfluorescentie van 84,8% (90% BI:
70.7 %-93.8%) was found.
70,7%-93,8%) ontdekt.
This value was defined as the percentage of patients with positive tumour cell identification in all biopsies taken from areas of weak and strong fluorescence.
Deze waarde werd gedefinieerd als het percentage patiënten met positieve tumorcelidentificatie in alle biopsieën die uit gebieden met zwakke en sterke fluorescentie zijn genomen.
The positive predictive value of strong fluorescence was higher (100.0%; 90% CI:
De positieve voorspellende waarde van sterke fluorescentie was hoger (100,0%, 90% BI:
91.1 %-100.0%) than of weak fluorescence (83.3%; 90% CI:
91,1%-100,0%) dan van zwakke fluorescentie (83,3%; 90% BI:
Results were based on a phase-II trial including 33 patients receiving 5- ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight.
De resultaten waren gebaseerd op een fase-II-onderzoek met 33 patiënten die 5-ALA HCl in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht ontvingen.
The resulting fluorescence was used as an intraoperative marker for malignant glioma tissue with the aim of improving the surgical resection of these tumours.
De resulterende fluorescentie werd gebruikt als een intraoperatieve marker voor maligne glioomweefsel met als doel het verbeteren van de operatieve resectie van deze tumoren.
In a phase-III trial with 349 patients with suspected malignant glioma amenable to complete resection of contrast-enhancing tumour were randomised to fluorescence-guided resection after administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl or conventional resection under white light.
In een fase-III-onderzoek werden 349 patiënten die werden verdacht van maligne gliomen die voor een volledige resectie van de contrast-versterkende tumor in aanmerking kwamen, gerandomiseerd voor resectie onder geleide van fluorescentie na toediening van 5-ALA HCl in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht of voor conventionele resectie onder wit licht.
Contrast-enhancing tumour was resected in 64% of patients in the experimental group compared to 38% in the control- group (p < 0.001).
Bij 64% van de patiënten in de experimentele groep vond resectie van de contrast-versterkende tumor plaats in vergelijking met 38% in de controlegroep (p < 0,001).
At the visit six months after tumour resection, 20.5% of 5-ALA-treated-patients and 11% of patients who underwent standard surgery were alive at the six-month visit without progression.
Bij het bezoek zes maanden na de tumorresectie was 20,5% van de met 5-ALA behandelde patiënten en 11% van de patiënten die de standaard operatie ontvingen nog in leven zonder dat er progressie was opgetreden.
The difference was statistically significant using the chi-square test (p=0.015).
Het verschil was statistisch significant volgens de chi-kwadraattest (p=0,015).
No significant increase in overall survival has been observed in this study, however, the trial was not powered to detect such a difference.
Dit onderzoek werd echter niet opgezet om een dergelijk verschil te ontdekken.
General characteristics This medicinal product shows good solubility in aqueous solutions.
6 Dit geneesmiddel is goed oplosbaar in waterige oplossingen.
After ingestion, 5-ALA itself is not fluorescent but is taken up by tumour tissue (see section 5.1) and is intracellularily metabolised to fluorescent porphyrins, predominantly protoporphyrin IX (PPIX).
Na inname is 5-ALA zelf niet fluorescent, maar wordt door het tumorweefsel opgenomen (zie rubriek 5.1) en wordt intracellulair gemetaboliseerd tot fluorescente porfyrines, voornamelijk protoporfyrine IX (PPIX).
Absorption 5-ALA HCl as drinking solution is rapidly and completely absorbed and peak plasma levels of 5-ALA are reached 0.5– 2 hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight.
Absorptie 5-ALA HCl als drinkbare oplossing wordt snel en volledig geresorbeerd en piekplasmawaarden van 5-ALA worden 0,5– 2 uur na orale toediening van 20 mg/kg lichaamsgewicht bereikt.
Plasma levels return to baseline values 24 hours after administration of an oral dose of 20 mg/ kg body weight.
De plasmawaarden zijn binnen 24 uur na toediening van een orale dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht weer terug op de uitgangswaarden.
The influence of food has not been investigated because this medicinal product is generally given on empty stomach prior to induction of anaesthesia.
De invloed van voedsel is niet onderzocht omdat dit geneesmiddel gewoonlijk voorafgaand aan inductie van anesthesie op een lege maag wordt gegeven.
Distribution and Biotransformation 5-ALA is preferentially taken up by the liver, kidney, endothelials and skin as well as by malignant gliomas (WHO grade III and IV) and metabolised to fluorescent PPIX.
Distributie en biotransformatie 5-ALA wordt bij voorkeur opgenomen door de lever, de nieren, endotheel en huid en door maligne gliomen (WHO-graad III en IV) en het wordt gemetaboliseerd tot fluorescent PPIX.
Four hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl, the maximum PPIX plasma level is reached.
Vier uur na orale toediening van 20 mg/kg lichaamsgewicht 5-ALA HCl wordt de maximale plasmawaarde PPIX bereikt.
PPIX plasma levels rapidly decline during the subsequent 20 hours and are not detectable anymore 48 hours after administration.
PPIX-plasmawaarden dalen snel tijdens de daaropvolgende 20 uur en zijn 48 uur na toediening niet meer detecteerbaar.
At the recommended oral dose of 20 mg/ kg body weight, tumour to normal brain fluorescence ratios are usually high and offer lucid contrast for visual perception of tumour tissue under violet-blue light for at least 9 hours.
Bij de aanbevolen orale dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht is de fluorescentieverhouding tumorweefsel tot normaal hersenweefsel gewoonlijk hoog en biedt gedurende minimaal 9 uur onder violet-blauw licht een helder contrast voor visuele waarneming van tumorweefsel.
6 Besides tumour tissue, faint fluorescence of the choroid plexus was reported.
Naast tumorweefsel werd ook een zwakke fluorescentie van de plexus choroideus gemeld.
5-ALA is also taken up and metabolised to PPIX by other tissues, e. g. liver, kidneys or skin (see section 4.4).
5-ALA wordt ook door ander weefsel opgenomen en gemetaboliseerd tot PPIX, bv. door de lever, de nieren of de huid (zie rubriek 4.4).
Plasma protein binding of 5-ALA is unknown.
De plasma-eiwitbinding van 5-ALA is niet bekend.
Elimination 5-ALA is eliminated quickly with a terminal half-life of 1-3 hours.
Eliminatie 5-ALA wordt snel geëlimineerd met een terminale halfwaardetijd van 1-3 uur.
Approximately 30% of an orally administered dose of 20 mg/ kg body weight are excreted unchanged in urine within 12 hours.
Ongeveer 30% van een oraal toegediende dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht wordt binnen 12 uur ongewijzigd uitgescheiden in urine.
Linearity/ non-linearity There is dose proportionality between AUC0-inf. of 5-ALA values and different oral doses of this medicinal product.
Lineariteit/niet-lineariteit Er is dosisproportionaliteit tussen AUC0-inf. van 5-ALA-waarden en verschillende orale doses van dit geneesmiddel.
Patients with renal or hepatic impairment Pharmacokinetics of 5-ALA in patients with renal or liver impairment has not been investigated.
Patiënten met nier- of leverfunctiestoornis De farmacokinetiek van 5-ALA is bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis niet onderzocht.
Standard safety pharmacology experiments were performed under light protection in the mouse, rat and dog.
Standaard farmacologische experimenten met betrekking tot de veiligheid werden bij muizen, ratten en honden onder lichtbescherming verricht.
5-ALA HCl administration does not influence the function of the gastro-intestinal and central nervous systems.
Toediening van 5-ALA HCl heeft geen invloed op de werking van het maag-darmkanaal en het centraal zenuwstelsel.
A slight increase in saluresis cannot be excluded.
Een lichte stijging van de natriurese kan niet worden uitgesloten.
Single administration of high doses of 5-ALA HCl to mice or rats leads to unspecific findings of intolerance without macroscopic abnormalities or signs of delayed toxicity.
Eenmalige toediening van hoge doses 5-ALA HCl aan muizen of ratten leidde tot niet-specifieke bevindingen van intolerantie zonder macroscopische afwijkingen of tekenen van vertraagde toxiciteit.
Repeat-dose toxicity studies performed in rats and dogs demonstrate dose-dependent adverse reactions affecting changes in bile duct histology (non-reversible within a 14 day recovery period), transient increase in transaminases, LDH, total bilirubin, total cholesterin, creatinine, urea and vomiting (only in dogs).
Uit toxiciteitsonderzoek met herhaalde toediening dat bij ratten en honden werd verricht, bleek dat zich dosisafhankelijke bijwerkingen voordeden die veranderingen in de histologie van de galgangen veroorzaakten (en die binnen een 14-daagse herstelperiode niet-reversibel bleken), en verder bleek zich een tijdelijke stijging van transaminasen, LDH, totale bilirubine, totale cholesterol, creatinine en ureum voor te doen, en ook braken kwam voor (alleen bij honden).
Signs of systemic toxicity (cardiovascular and respiratory parameters) occurred at higher doses in the anaesthetised dog: at 45 mg/ kg body weight intravenously a slight decrease in peripheral arterial blood pressure and systolic left ventricular pressure was recorded.
Bij de onder narcose gebrachte hond traden bij hogere doses tekenen van systemische toxiciteit (cardiovasculaire en respiratoire parameters) op: bij intraveneuze toediening van 45 mg/kg lichaamsgewicht werd een kleine daling in de perifere arteriële bloeddruk en systolische linker ventriculaire druk geregistreerd.
Five minutes after administration, the baseline values had been reached again.
Vijf minuten na toediening waren de uitgangswaarden weer bereikt.
The cardiovascular effects seen are considered to be related to the intravenous route of administration.
Van de waargenomen cardiovasculaire bijwerkingen wordt aangenomen dat ze samenhangen met de intraveneuze toedieningweg.
Phototoxicity observed after 5-ALA HCl treatment in vitro and in vivo is obviously closely related to dose- and time- dependent induction of PPIX synthesis in the irradiated cells or tissues.
7 Fototoxiciteit die na behandeling met 5-ALA HCl in vitro en in vivo werd waargenomen, is duidelijk nauw gerelateerd aan dosis- en tijdsafhankelijke inductie van PPIX-synthese in de bestraalde cellen of weefsels.
Destruction of sebaceous cells, focal epidermal necrosis with a transient acute inflammation and diffuse reactive changes in the keratinocytes as well as transient secondary oedema and inflammation of dermis are observed.
Verder werd waargenomen: destructie van talgkliercellen, focale epidermale necrose met een tijdelijke acute ontsteking en diffuse reactieve veranderingen in de keratinocyten en een tijdelijk secundair oedeem en ontsteking van de dermis.
Light exposed skin recovered completely except for a persistent reduction in the number of hair follicles.
Aan licht blootgestelde huid herstelde volledig met uitzondering van een aanhoudende reductie van het aantal haarfollikels.
Accordingly, general light protective measures of eyes and skin are recommended for at least 24 hours after administration of this medicinal product.
Dus worden algemene lichtbeschermende maatregelen voor ogen en huid gedurende minimaal 24 uur na toediening van dit geneesmiddel aanbevolen.
Although pivotal studies on the reproductive and developmental behaviour of 5-ALA have not been performed, it can be concluded that 5-ALA induced porphyrin synthesis may lead to embryotoxic activity in mouse, rat and chick embryos only under the condition of direct concomitant light exposure.
Hoewel belangrijk onderzoek naar de invloed van 5-ALA op reproductie en ontwikkeling niet is verricht, kan worden geconcludeerd dat door 5-ALA geïnduceerde porfyrinesynthese alleen tot embryotoxische activiteit bij embryo's van muizen, ratten en kuikentjes kan leiden als er rechtstreeks en gelijktijdig blootstelling aan licht plaatsvindt.
This medicinal product should, therefore, not be administered to pregnant women.
Dit geneesmiddel mag daarom niet aan zwangere vrouwen worden toegediend.
Excessive single dose treatment of rats with 5-ALA reversibly impaired male fertility for two weeks after dosing.
Dit was reversibel.
The majority of genotoxicity studies performed in the dark do not reveal a genotoxic potential of 5-ALA.
Uit het grootste deel van het genotoxiciteitsonderzoek dat in het donker werd verricht, bleek geen genotoxisch potentieel van 5-ALA.
The compound potentially induces photogenotoxicity after subsequent irradiation or light exposure which is obviously related to the induction of porphyrin synthesis.
Mogelijk induceert het middel fotogenotoxiciteit na bestraling of blootstelling aan licht volgend op toediening van het geneesmiddel, wat duidelijk is gerelateerd aan de inductie van porfyrinesynthese.
Long-term in vivo carcinogenicity studies have not been conducted.
Er is geen in vivo carcinogeniciteitsonderzoek op lange termijn uitgevoerd.
However, considering the therapeutic indication, a single oral treatment with 5-ALA HCl might not be related to any serious potential carcinogenic risk.
Gezien de therapeutische indicatie gaat een eenmalige orale behandeling met 5-ALA HCl mogelijk niet met een ernstig potentieel carcinogeen risico gepaard.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
The reconstituted solution is physically-chemically stable for 24 hours at 25ºC.
De oplossing na bereiding is bij 25 ° C gedurende 24 uur fysisch-chemisch stabiel.
Colourless type II glass vial, with rubber stopper.
Kleurloze glazen injectieflacon type II, met rubberen stop.
1, 2 and 10 vials of powder.
1, 2 en 10 injectieflacons met poeder.
The oral solution is prepared by dissolving the amount of powder of one vial in 50 ml of tap water.
8 De drank wordt bereid door de hoeveelheid poeder van één injectieflacon in 50 ml drinkwater op te lossen.
The reconstituted solution is a clear and colourless to slightly yellowish fluid.
De oplossing na bereiding is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
Single use vial – discard any content remaining after first use.
Injectieflacon voor éénmalig gebruik – ongebruikte restanten moeten direct na het eerste gebruik worden weggegooid.
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg, Germany Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: +49 4103 8006 100
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg, Duitsland Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: +49 4103 8006 100
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
HOUDER(S)VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel Germany
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel Duitsland
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Samenvatting van de Productkenmerken, rubriek 4.2).
The Marketing Authorisation Holder in agreement with the competent authorities in the Member States shall implement, prior to launch:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal in overleg met de bevoegde instanties in de lidstaten voorafgaand aan het in de handel brengen het volgende implementeren:
− A training course for neurosurgeons which is aimed at risk minimisation and to support safe and effective use for the product.
− Een trainingscursus voor neurochirurgen die is gericht op het minimaliseren van het risico en het ondersteunen van een veilig en doelmatig gebruik van het product.
a) Theory and core principles of Gliolan-fluorescence-guided surgery and malignant glioma resection, including methods of eloquent sites identification; b) On-site instructions on the use of the fluorescence-microscope, including pitfalls and recognition of problems; c) Differentiation of fluorescence intensity, maintaining safety distances from eloquent areas, etc. d) The practice of Gliolan-fluorescence-guided surgery (including participation in at least one cases using Gliolan-fluorescence-guided surgery in the operating room with on-site instructions on the use of the microscope or demonstration of a fluorescence-guided resection by video); e) The current understanding of the benefits and risks of cytoreductive surgery in the management of patients with malignant gliomas; f) The theoretical base for porphyrin accumulation in malignant gliomas; g) The technical principles behind fluorescence-guided resections using Gliolan; h) How to identify suitable candidates for fluorescence-guided resections using Gliolan; i) How to apply Gliolan in the correct dosage and timing regimen, and to understand the importance of concurrent corticosteroids; j) How to identify patients at risk for neurological deficits using fluorescence-guided resections with Gliolan with special focus on aphasias and other critical focal deficits;
a) de theorie en de belangrijkste principes van chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan en resectie van maligne gliomen, waaronder methoden voor identificatie van eloquente gebieden, b) instructies ter plekke over het gebruik van de fluorescentiemicroscoop, waarbij ook aandacht wordt besteed aan valkuilen en probleemherkenning, c) differentiatie van de fluorescentie-intensiteit, handhaven van een veilige afstand van eloquente gebieden, enz., d) de praktijk van chirurgie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan (waaronder deelname aan minimaal één operatie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan in de operatiekamer, waarbij ter plekke instructies over het gebruik van de microscoop of een demonstratie van een resectie onder geleide van fluorescentie per video worden gegeven), e) de huidige stand van zaken inzake de voordelen en risico's van cytoreductieve chirurgie bij de behandeling van patiënten met maligne gliomen, f) de theoretische basis voor accumulatie van porfyrine in maligne gliomen, g) de technische principes achter resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan,
10 k) Techniques for intraoperative risk reduction (microsurgical technique, neurophysiological monitoring, choice of approach) and how to implement them; l) How to identify fluorescence for resection through using the operating microscope in a hands- on setting in the operating room; m) The benefits and risks of fluorescence-guided resections using Gliolan;
11 h) het vaststellen van geschikte kandidaten voor resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan, i) het in de juiste dosering en op basis van het juiste tijdschema toepassen van Gliolan, en het belang van gelijktijdig gebruik van corticosteroïden, j) bepalen welke patiënten een verhoogd risico hebben op neurologische uitval bij resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan waarbij de nadruk met name ligt op afasie en op andere kritische focale gebreken, k) technieken voor het verminderen van de intraoperatieve risico's (microchirurgische techniek, neurofysiologische bewaking, keuze van benadering) en hoe deze kunnen worden geïmplementeerd, l) het vaststellen van fluorescentie voor resectie bij gebruik van de operatiemicroscoop bij handmatig gebruik in de operatiekamer, m) de voordelen en risico's van resectie onder geleide van fluorescentie met gebruik van Gliolan,
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het systeem van farmacovigilantie, zoals beschreven in versie 2, gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, is geïnstalleerd en goed werkt voordat het product in de handel wordt gebracht en terwijl het product verkrijgbaar is.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 5 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Risicobeheersingsplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet, zoals overeengekomen in versie 5 van het risicobeheersingsplan, gepresenteerd in module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en eventuele volgende updates van het risicobeheersingsplan die door de CHMP zijn goedgekeurd.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Daarnaast moet een bijgewerkt risicobeheersingsplan worden ingediend: • wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die invloed kan hebben op de huidige veiligheidsspecificatie, het huidige farmacovigilantieplan of de huidige activiteiten ter minimalisatie van het risico, • binnen 60 dagen nadat een belangrijke mijlpaal (voor wat betreft de farmacovigilantie of de minimalisatie van het risico) is bereikt, • op verzoek van de EMEA.
Outer carton/ Vial label
Buitenverpakking/injectieflacon etiket
Gliolan 30 mg/ ml powder for oral solution 5-aminolevulinic acid hydrochloride
Gliolan 30 mg/ml poeder voor drank 5-aminolevulinezuur hydrochloride
One ml of reconstituted solution contains 23.4 mg of 5-aminolevulinic acid, corresponding to 30 mg 5-aminolevulinic acid hydrochloride (5-ALA HCl).
Eén ml oplossing na bereiding bevat 23,4 mg 5-aminolevulinezuur, overeenkomend met 30 mg 5-aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA HCl).
Powder for oral solution
Poeder voor drank
Vial only:
Alleen op de injectieflacon:
1.5 g 5-aminolevulinic acid hydrochloride
1,5 g 5-aminolevulinezuur hydrochloride
Outer carton only:
Alleen op de buitenverpakking:
1 vial 2 vials 10 vials
1 injectieflacon 2 injectieflacons 10 injectieflacons
For oral use after reconstitution.
Voor oraal gebruik na bereiding.
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg Germany
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg Duitsland
Justification for not including Braille accepted
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
PACKAGE LEAFLET
INFORMATIE IN BRAILLE
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine.
Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel
What Gliolan is and what it is used for 2.
Wat is Gliolan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you take Gliolan 3.
Wat u moet weten voordat u Gliolan inneemt 3.
How to take Gliolan 4.
Hoe wordt Gliolan ingenomen 4.
How to store Gliolan 6.
Hoe bewaart u Gliolan 6.
WHAT GLIOLAN IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS GLIOLAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Gliolan is used for the visualisation of certain brain tumours (called malignant glioma) during tumour surgery.
Gliolan wordt tijdens een operatie voor het verwijderen van een tumor gebruikt voor het beter zichtbaar maken van bepaalde typen hersentumoren (die maligne gliomen worden genoemd).
Gliolan contains a substance called aminolevulinic acid hydrochloride (5-ALA).
Gliolan bevat een stof die aminolevulinezuur hydrochloride (5-ALA) wordt genoemd.
5-ALA is taken up more by tumour cells where it is transformed into another similar substance.
5-ALA wordt in grotere mate door tumorcellen opgenomen, en wordt in de cellen omgezet in een andere, vergelijkbare stof.
If then the tumour is put under blue light exposure this new substance emits a red-violet light which helps to see better what normal tissue is and what tumour tissue is.
Als de tumor daarna aan blauw licht wordt blootgesteld, zendt deze nieuwe stof een rood-violet licht uit waardoor beter te zien is wat normaal weefsel is en wat tumorweefsel is.
This helps the surgeon to remove the tumour more completely while sparing healthy tissue.
Dit helpt de chirurg bij het vollediger verwijderen van de tumor, terwijl het gezonde weefsel wordt gespaard.
BEFORE YOU TAKE GLIOLAN
WAT U MOET WETEN VOORDAT U GLIOLAN INNEEMT
Do not take Gliolan
Neem Gliolan niet in
- If you are allergic (hypersensitive) to 5-aminolevulinic acid hydrochloride or porphyrins.
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor 5-aminolevulinezuur hydrochloride of porfyrines,
- In case of known or suspected acute or chronic types of porphyria (i. e. inherited or acquired
- als bekend is of wordt vermoed dat u lijdt aan een acute of chronische vorm van porfyrie (dat wil
disorders of certain enzymes in the synthesis pathway of red blood pigment).
zeggen een erfelijke of verworven stoornis van bepaalde enzymen die een rol spelen bij de synthese van rood bloedpigment),
- In case of known or suspected pregnancy.
- als sprake is van een zwangerschap of als deze wordt vermoed.
Take special care with Gliolan After administration of this medicine, avoid that your eyes and skin are under strong light (for example operating illumination, direct sunlight or brightly focused indoor light) for 24 hours.
Wees extra voorzichtig met Gliolan Na toediening van dit geneesmiddel moet ervoor worden gezorgd dat uw ogen en huid gedurende 24 uur niet aan sterke lichtbronnen (bijvoorbeeld operatielampen, direct zonlicht of heldere, gerichte binnenhuisverlichting) worden blootgesteld.
If you have a heart disease or had heart disease in the past, you should tell your doctor.
Als u aan een hartziekte lijdt, of in het verleden een hartziekte hebt gehad, meld dit dan aan uw arts.
In this case, this medicine should be used with caution because the blood pressure may be decreased.
In dat geval moet bij het gebruik van dit geneesmiddel de benodigde voorzichtigheid worden betracht omdat hierdoor de bloeddruk kan dalen.
Patients with renal or hepatic impairment No studies have been performed in patients with poor liver or kidney function.
18 Er is bij patiënten met een slechte lever- of nierfunctie geen onderzoek verricht.
Therefore, this medicine should be used with caution in such patients.
Daarom moet het gebruik van dit geneesmiddel bij deze patiënten met de benodigde zorgvuldigheid gepaard gaan.
Children and adolescents (< 18 years) There is no experience with Gliolan in children.
Kinderen en adolescenten (< 18 jaar) Er is bij kinderen geen ervaring met het gebruik van Gliolan opgedaan.
Therefore this medicine is not recommended in this age group.
Daarom wordt dit geneesmiddel niet aanbevolen voor deze leeftijdsgroep.
17 Elderly patients There are no special instructions for use in elderly patients with normal organ function.
Oudere patiënten Er zijn geen speciale instructies voor gebruik bij oudere patiënten met een normale orgaanwerking.
Taking other medicines Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, particularly medicines that may cause skin problems when the skin comes under strong light (for example some types of medicines called antibiotics), but also medicines obtained without prescription (for example hypericin or Saint John’ s wort extracts).
Janskruid-extracten).
One case of severe sunburn lasting for 5 days has been reported in a patient after having taken this medicine and a hypericin extract.
Na gelijktijdig gebruik van dit geneesmiddel en een hypericine-extract is door één patiënt een geval van ernstige zonnebrand gemeld die gedurende 5 dagen aanhield.
You should not take any such products up to 2 weeks after you have taken Gliolan.
Tot 2 weken na het gebruik van dit geneesmiddel mag u deze middelen daarom niet gebruiken.
Within 24 hours after having taken Gliolan, avoid any other medicines that may harm the liver.
Vermijd binnen 24 uur na gebruik van Gliolan het gebruik van andere geneesmiddelen die de lever kunnen beschadigen.
Taking Gliolan with food and drink This medicine is generally used once only, namely 2-4 hours before anaesthesia for surgery for certain brain tumours called glioma.
Inname van Gliolan met voedsel en drank Dit geneesmiddel wordt gewoonlijk slechts eenmaal gebruikt, namelijk 2 tot 4 uur voorafgaand aan de narcose voor een operatie aan bepaalde hersentumoren die gliomen worden genoemd.
You should not drink or eat for at least 6 hours before starting anaesthesia.
Vanaf minimaal 6 uur voor het begin van de narcose mag u niet meer eten of drinken.
Pregnancy and breast-feeding Use in pregnancy It is not known whether Gliolan will harm an unborn baby.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik tijdens zwangerschap Het is niet bekend of Gliolan bij een ongeboren baby letsel veroorzaakt.
Do not use this medicine if you are pregnant.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zwanger bent.
Use in lactation It is not known whether this medicine enters breast milk.
Gebruik tijdens borstvoeding Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
Breast-feeding mothers should not breast- feed for 24 hours after treatment with this medicine.
Moeders die borstvoeding geven mogen na behandeling met dit geneesmiddel gedurende 24 uur geen borstvoeding geven.
Driving and using machines This medicine itself has no influence on the ability to drive and use machines.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit geneesmiddel zelf heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
HOW TO TAKE GLIOLAN
HOE WORDT GLIOLAN INGENOMEN
This medicine is a powder that must be first mixed with drinking water before use.
Dit geneesmiddel is een poeder dat met drinkwater moet worden vermengd voordat het kan worden gebruikt.
This is always done by a pharmacist or a nurse and not by yourself.
Dit wordt altijd door een apotheker of door een verpleegkundige gedaan, niet door uzelf.
The usual dose is 20 mg per kilogram body weight.
De gebruikelijke dosis is 20 mg per kg lichaamsgewicht.
The pharmacist or nurse will calculate the exact dose you need.
De apotheker of verpleegkundige berekent de exacte dosis die u nodig hebt.
You have to drink the prepared solution 2-4 hours before start of anesthesia.
U moet de bereide oplossing 2 – 4 uur voor aanvang van de narcose opdrinken.
If the anesthesia/ surgery is delayed by some hours, additional doses of this medicine must not be given.
Als de narcose/operatie enkele uren wordt uitgesteld, mag geen aanvullende dosis van dit geneesmiddel worden gegeven.
If the surgery is delayed by one or more days, another dose of this medicine can be taken 2-4 hours before start of anesthesia.
Als de operatie één of meer dagen wordt vertraagd, kan 2 – 4 uur voor aanvang van de narcose nog een dosis van dit geneesmiddel worden ingenomen.
If you take more Gliolan than you should If you have taken more Gliolan than you should, your doctor will decide on any necessary measures to avoid any problems, including sufficient protection from strong light (for example direct sunlight).
Wat u moet doen als u meer van Gliolan heeft ingenomen dan u zou mogen Als u meer Gliolan hebt ingenomen dan u zou mogen, dan beslist uw arts of er maatregelen noodzakelijk zijn om problemen te voorkomen, inclusief voldoende bescherming tegen sterke lichtbronnen (bijvoorbeeld direct zonlicht).
If you forget to take Gliolan This medicine is given once only at the day of surgery, 2-4 hours before start of anesthesia.
19 Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Gliolan in te nemen Dit geneesmiddel wordt slechts eenmaal gegeven op de dag van de operatie, 2 – 4 uur voor aanvang van de narcose.
If you have forgotten to take this medicine during this time period, it is not advisable to take it just before start of anesthesia.
Als u bent vergeten dit geneesmiddel binnen deze periode in te nemen, dan is het niet raadzaam dat u het inneemt vlak voor aanvang van de narcose.
In this case, anesthesia and surgery must be postponed for at least 2 hours, if possible.
In dit geval moeten de narcose en die operatie indien mogelijk minimaal 2 uur worden uitgesteld.
18 Like all medicines, Gliolan can cause side effects, although not everybody gets them.
Zoals alle geneesmiddelen kan Gliolan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
After having taken Gliolan and before start of anaesthesia, the following side effects may occur:
Na het innemen van Gliolan en voor aanvang van de narcose kunnen de volgende bijwerkingen optreden:
Uncommon side effects (likely to occur in more than 1 of 1,000 patients but less than 1 of 100 patients):
Soms voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 1.000 patiënten, maar bij minder dan 1 op de 100 patiënten):
Nausea (unsettled stomach), decrease of blood pressure, skin reactions (for example rash, looking like sunburn).
Misselijkheid, daling van de bloeddruk, huidreacties (bijvoorbeeld uitslag, die lijkt op zonnebrand).
In combination with anaesthesia and tumour resection further side effects may occur:
Door de combinatie van narcose en het verwijderen van een tumor kunnen ook nog de volgende bijwerkingen optreden:
Mild alterations of blood cell counts (red and white cells, platelets), slight increase of some enzymes (transaminases, γ -GT, amylase) or bilirubin (a bile pigment produced in the liver by breakdown of red blood pigment) in the blood.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen waarschijnlijk voor bij meer dan 1 op de 10 patiënten): lichte veranderingen in het aantal bloedcellen (rode en witte bloedcellen, bloedplaatjes), lichte stijging van sommige enzymen (transaminasen, γ -GT, amylase) of bilirubine (een galpigment dat in de lever wordt geproduceerd door afbraak van rood bloedpigment) in het bloed.
These changes peak between 7 and 14 days after surgery.
Deze veranderingen zijn tussen 7 en 14 dagen na de operatie het sterkst.
The changes will completely resolve within a few weeks.
De veranderingen verdwijnen binnen een paar weken weer volledig.
Usually you will not experience any symptoms when these changes occur.
Gewoonlijk ervaart u geen symptomen als deze veranderingen optreden.