qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The following table contains dosing guidelines for Kaletra 100/ 25 mg tablets based on BSA when used in combination with efavirenz or nevirapine in children.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/ of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Paediatric Dosing Guidelines with concomitant efavirenz or nevirapine
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Body Surface Area (m2)
Osteonecrose
Recommended number of
Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
≥ 0.5 to < 0.8 ≥ 0.8 to < 1.2
74 PR-interval verlenging
2 tablets (200/ 50 mg) 3 tablets (300/ 75 mg)
Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).
≥ 1.2 to < 1.4 ≥ 1.4
Interacties met geneesmiddelen
4 tablets (400/ 100 mg) 5 tablets (500/ 125 mg)
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A.
If more convenient for patients, the Kaletra 200/ 50 mg tablets may also be considered alone or in combination with the Kaletra 100/ 25 mg tablet to achieve the recommended dose.
Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine of met atorvastatine, welke in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.
In HIV-infected patients with mild to moderate hepatic impairment, an increase of approximately 30% in lopinavir exposure has been observed but is not expected to be of clinical relevance (see section 5.2).
Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT-interval teweegbrengen zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine.
No data are available in patients with severe hepatic impairment.
Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen doen toenemen, wat kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen.
Kaletra should not be given to these patients (see section 4.3).
In preklinisch onderzoek zijn cardiale bijwerkingen gerapporteerd bij Kaletra; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
Renal impairment: no dose adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Gelijktijdig gebruik van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen.
Caution is warranted when Kaletra is used in patients with severe renal impairment (see section 4.4).
Daarom moet gelijktijdig gebruik vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).
4.3 Contraindications
Anders
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients.
Kaletra geneest HIV infectie of AIDS niet.
Patients with severe hepatic insufficiency.
75 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A.
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A.
Kaletra should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A
Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).
65 for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life threatening events.
Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
These medicinal products include astemizole, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) and vardenafil.
Geneesmiddelen die gecontraïndiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de kans op ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.
Herbal preparations containing St John’ s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking lopinavir and ritonavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of lopinavir and ritonavir (see section 4.5).
Tenzij anders vermeld, zijn alle interactieonderzoeken uitgevoerd met Kaletra capsules, die een ongeveer 20% lagere blootstelling van lopinavir geven dan de 200/ 50 mg tabletten.
4.4 Special warnings and precautions for use
Antiretrovirale middelen
Patients with coexisting conditions
Nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTIs):
Hepatic impairment: the safety and efficacy of Kaletra has not been established in patients with significant underlying liver disorders.
Stavudine en lamivudine: wanneer Kaletra in klinische onderzoeken alleen of in combinatie met stavudine en lamivudine werd gegeven, werden geen veranderingen in de farmacokinetiek van lopinavir waargenomen.
Kaletra is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Didanosine: het wordt aanbevolen om didanosine op een lege maag in te nemen; daarom kan didanosine gelijktijdig met Kaletra zonder voedsel gebruikt worden.
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions.
Kaletra induceert glucuronidering en daarom kan Kaletra de plasmaconcentraties van zidovudine en abacavir verlagen.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer to the relevant product information for these medicinal products.
De klinische significantie van deze mogelijke interactie is onbekend.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Tenofovir: bij gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat en Kaletra werden de tenofovirconcentraties verhoogd met ongeveer 30% terwijl er geen veranderingen werden bemerkt in lopinavir- of ritonavirconcentraties.
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment should be considered.
Hogere tenofovirconcentraties zouden bijwerkingen die geassocieerd worden met tenofovir, waaronder nieraandoeningen, kunnen potentiëren.
Renal impairment: since the renal clearance of lopinavir and ritonavir is negligible, increased plasma concentrations are not expected in patients with renal impairment.
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTIs):
Haemophilia: there have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthrosis in patients with haemophilia type A and B treated with protease inhibitors.
In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers om de interactie tussen Kaletra tabletten (400/ 100 mg tweemaal daags) en efavirenz (600 mg eenmaal daags) te onderzoeken, gaf efavirenz een afname in de lopinavirconcentraties van 30-40%.
In more than half of the reported cases, treatment with protease inhibitors was continued or reintroduced if treatment had been discontinued.
Wanneer Kaletra tabletdoseringen werden verhoogd tot 500/ 125 mg tweemaal daags, gedurende gelijktijdige toediening van efavirenz 600 mg eenmaal daags bij gezonde vrijwilligers waren de farmacokinetische parameters van lopinavir gelijk aan die verkregen met alleen Kaletra tabletten 400/ 100 mg tweemaal daags.
A causal relationship had been evoked, although the mechanism of action had not been elucidated.
Daarom dient de Kaletra tabletdosering te worden verhoogd tot 500/ 125 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz 600 mg eenmaal daags.
Haemophiliac patients should therefore be made aware of the possibility of increased bleeding.
In deze gevallen van gelijktijdig gebruik zijn dezelfde aanbevelingen voor bewaking van de veiligheid van toepassing.
Lipid elevations
76 Gelijktijdig gebruik met andere HIV-proteaseremmer (PIs):
Treatment with Kaletra has resulted in increases, sometimes marked, in the concentration of total cholesterol and triglycerides.
Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) is onderzocht in combinatie met verlaagde doses amprenavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir in steady-state gecontroleerde onderzoeken bij gezonde vrijwilligers in vergelijking met klinische doses van elke HIV-proteaseremmer in de afwezigheid van ritonavir.
Triglyceride and cholesterol testing is to be performed prior to initiating Kaletra therapy and at periodic intervals during therapy.
Vergelijkingen met gepubliceerde farmacokinetische gegevens met door ritonavir versterkte amprenavir en saquinavir therapieën zijn ook beschreven.
Particular caution should be paid to patients with high values at baseline and with history of lipid disorders.
Tevens wordt het effect van extra ritonavir op de farmacokinetiek van lopinavir besproken.
Lipid disorders are to be managed as clinically appropriate (see also section 4.5 for additional information on potential interactions with HMG-CoA reductase inhibitors).
Bedenk dat de historische vergelijkingen met door ritonavir versterkte proteaseremmer therapieën met voorzichtigheid dienen te worden geïnterpreteerd (zie de details van de hieronder beschreven combinaties).
Pancreatitis
Amprenavir: zie de aanbevelingen zoals beschreven voor gelijktijdig gebruik van Kaletra tabletten met efavirenz.
Cases of pancreatitis have been reported in patients receiving Kaletra, including those who developed hypertriglyceridaemia.
Fosamprenavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ ritonavir met fosamprenavir resulteert in een significante vermindering van de amprenavirconcentraties.
In most of these cases patients have had a prior history of pancreatitis and/ or concurrent therapy with other medicinal products associated with pancreatitis.
Gelijktijdige toediening van een verhoogde dosis fosamprenavir 1400 mg tweemaal daags met lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg tweemaal daags aan patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers resulteerde in een hogere incidentie gastrointestinale bijwerkingen en verhogingen van de triglyceriden met het combinatieregime zonder verhoging van virologische effectiviteit, vergeleken met de standaarddosering fosamprenavir/ ritonavir.
Marked triglyceride elevation is a risk factor for development of pancreatitis.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen niet aanbevolen.
Pancreatitis should be considered if clinical symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of
Indinavir 600 mg tweemaal daags in combinatie met Kaletra geeft een vergelijkbare indinavir AUC, een hogere Cmin (3,5 maal) en een lagere Cmax in vergelijking met indinavir 800 mg driemaal daags alleen.
66 pancreatitis should occur.
Nelfinavir: zie de aanbevelingen zoals beschreven voor gelijktijdig gebruik van Kaletra tabletten met efavirenz.
Patients who exhibit these signs or symptoms should be evaluated and Kaletra therapy should be suspended if a diagnosis of pancreatitis is made (see section 4.8).
Saquinavir: saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig gebruikt met Kaletra geeft een 9,6-voudige verhoging van de saquinavir AUC in vergelijking met saquinavir 1200 mg driemaal daags alleen.
Hyperglycaemia
Saquinavir 800 mg tweemaal daags gelijktijdig gebruikt met Kaletra resulteerde in een verhoging van de saquinavir AUC van ongeveer 30% in vergelijking met saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg tweemaal daags, en geeft vergelijkbare blootstelling met die gerapporteerd voor saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg tweemaal daags.
New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving protease inhibitors.
Wanneer saquinavir 1200 mg tweemaal daags werd gecombineerd met Kaletra, werden geen verdere verhogingen van de concentraties waargenomen.
In some of these the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
Verder lijken de concentraties van lopinavir niet te worden beïnvloed wanneer beide geneesmiddelen, Kaletra en saquinavir, gecombineerd worden, op basis van een historische vergelijking met Kaletra alleen.
Many patients had confounding medical conditions some of which required therapy with agents that have been associated with the development of diabetes mellitus or hyperglycaemia.
Kaletra gelijktijdig gebruikt met 100 mg extra ritonavir tweemaal daags resulteerde in een toename van de lopinavir AUC en Cmin van respectievelijk 33% en 64% in vergelijking met Kaletra alleen.
Fat redistribution and metabolic disorders
Andere geneesmiddelen:
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
Maagzuurremmende middelen (omeprazol, ranitidine): in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers werd geen klinisch relevante interactie waargenomen wanneer Kaletra tabletten
The long-term consequences of these events are currently unknown.
77 400/ 100 mg tweemaal daags gelijktijdig werden gebruikt met omeprazol of ranitidine.
Knowledge about the mechanism is incomplete.
Kaletra kan zonder aanpassing van de dosering gelijktijdig worden gebruikt met maagzuurremmende middelen.
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors (PIs) and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) has been hypothesised.
Anti-aritmica (bepridil, systemisch lidocaïne en kinidine): concentraties kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met Kaletra.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Cytostatica (bijv. vincristine, vinblastine): de serumconcentraties van deze middelen kunnen worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir.
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat redistribution.
Hierdoor kan de kans op bijwerkingen die meestal bij deze cytostatica optreden toenemen.
Consideration should be given to measurement of fasting serum lipids and blood glucose.
Anticoagulantia: warfarineconcentraties kunnen worden beïnvloed bij gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Lipid disorders should be managed as clinically appropriate (see section 4.8).
Het wordt aanbevolen de INR (international normalised ratio) regelmatig te controleren.
Immune Reactivation Syndrome
Anticonvulsiva (fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine): zullen CYP3A4 induceren en kunnen lopinavirconcentraties verlagen.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymtomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Bovendien resulteerde gelijktijdig gebruik van fenytoïne en lopinavir/ ritonavir in matige afnames van de steady-state fenytoïneconcentraties.
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
Fenytoïnespiegels moeten regelmatig gecontroleerd worden bij gelijktijdig gebruik met lopinavir/ ritonavir.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Bupropion: bij gezonde vrijwilligers waren de AUC en de Cmax van bupropion en van zijn actieve metaboliet, hydroxybupropion, verlaagd met ongeveer 50% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg tweemaal daags bij steady-state.
Any inflammatory symptoms should be evaluated and treatment instituted when necessary.
Dit effect kan veroorzaakt zijn door inductie van het bupropionmetabolisme.
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Trazodon: in een farmacokinetisch onderzoek dat werd uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, leidde gelijktijdig gebruik van ritonavir in lage dosering (200 mg tweemaal daags) met een enkelvoudige dosis trazodon tot een toename in plasmaconcentraties van trazodon (AUC 2,4-voudig verhoogd).
Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.
De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope werden waargenomen na gelijktijdig gebruik van trazodon en ritonavir in dit onderzoek.
Lopinavir/ ritonavir has been shown to cause modest asymptomatic prolongation of the PR interval in some healthy adult subjects.
Het is echter onbekend of de combinatie van lopinavir/ ritonavir een vergelijkbare toename van de blootstelling aan trazodon veroorzaakt.
Kaletra should be used with caution in such patients (see section 5.1).
De combinatie dient met voorzichtigheid te worden toegepast en een lagere dosering van trazodon dient te worden overwogen.
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A.
Digoxine: plasmaconcentraties van digoxine kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Kaletra.
Kaletra is likely to increase plasma concentrations of medicinal products that are primarily metabolised by CYP3A.
Voorzichtigheid is geboden en regelmatige therapeutische controle van digoxineconcentraties, indien beschikbaar, wordt aanbevolen in geval van gelijktijdig gebruik van Kaletra en digoxine.
These increases of plasma concentrations of co-administered medicinal products could increase or prolong their therapeutic effect and adverse events (see sections 4.3 and 4.5).
Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van Kaletra bij patiënten die digoxine gebruiken, omdat het acute remmende effect van ritonavir op Pgp naar verwachting de digoxinespiegels significant doet toenemen.
67 The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of Kaletra with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
De gestegen digoxinespiegel kan na verloop van tijd dalen, terwijl Pgp inductie zich ontwikkelt.
Caution must also be exercised and reduced doses should be considered if Kaletra is used concurrently with rosuvastatin or with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A4.
Starten van digoxine bij patiënten die reeds Kaletra gebruiken leidt naar verwachting tot een beperktere toename van digoxineconcentraties.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
Dihydropyridine-calciumkanaalblokkers (bijv. felodipine, nifedipine, nicardipine): hun serumconcentraties kunnen worden verhoogd door Kaletra.
Particular caution must be used when prescribing Kaletra and medicinal products known to induce QT interval prolongation such as: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin.
Lipidenverlagende middelen: het wordt verwacht dat HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, sterk verhoogde plasmaconcentraties zullen hebben wanneer ze gelijktijdig met Kaletra worden gebruikt.
Indeed, Kaletra could increase concentrations of the co-administered medicinal products and this may result in an increase of their associated cardiac adverse events.
Aangezien toegenomen concentraties van HMG-CoA reductaseremmers myopathie, waaronder rhabdomyolyse, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Kaletra niet aanbevolen.
Cardiac events have been reported with Kaletra in preclinical studies; therefore, the potential cardiac effects of Kaletra cannot be currently ruled out (see sections 4.8 and 5.3).
Wanneer atorvastatine
Rifampicin in combination with Kaletra causes large decreases in lopinavir concentrations which may in turn significantly decrease the lopinavir therapeutic effect.
78 gelijktijdig werd gegeven met Kaletra, werd een gemiddelde 4,7-voudige en 5,9-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van atorvastatine waargenomen.
Therefore, this co-administration should be avoided unless judged strictly necessary (see section 4.5).
Wanneer gebruikt met Kaletra, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden gebruikt.
Kaletra is not a cure for HIV infection or AIDS.
Rosuvastatine is niet afhankelijk van CYP3A.
It does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or blood contamination.
Bij gelijktijdig gebruik met Kaletra werden echter een gemiddeld 5-voudige en 2-voudige toename in respectievelijk de Cmax en AUC van rosuvastatine waargenomen.
Appropriate precautions should be taken.
Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer Kaletra wordt gebruikt in combinatie met rosuvastatine.
People taking Kaletra may still develop infections or other illnesses associated with HIV disease and AIDS.
Resultaten uit een interactieonderzoek met Kaletra en pravastatine laten geen klinisch significante interactie zien.
Concomitant use of Kaletra and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
Indien behandeling met een HMG-CoA reductase remmer is geïndiceerd, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Dexamethason: kan CYP3A4 induceren en lopinavirconcentraties verlagen.
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A in vitro.
Extra voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil aan patiënten die Kaletra gebruiken en er dient in toegenomen mate op bijwerkingen te worden gelet.
Co-administration of Kaletra and medicinal products primarily metabolised by CYP3A may result in increased plasma concentrations of the other medicinal product, which could increase or prolong its therapeutic and adverse reactions.
Gelijktijdig gebruik van vardenafil met ritonavir-bevattende regimes waaronder Kaletra leidt naar verwachting tot een 49-voudige toename in de AUC van vardenafil.
Kaletra does not inhibit CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 or CYP1A2 at clinically relevant concentrations (see section 4.3).
Het gebruik van vardenafil met Kaletra is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Kaletra has been shown in vivo to induce its own metabolism and to increase the biotransformation of some medicinal products metabolised by cytochrome P450 enzymes and by glucuronidation.
Ciclosporine, sirolimus (rapamycine) en tacrolimus: concentraties kunnen worden verhoogd bij gebruik in combinatie met Kaletra.
This may result in lowered plasma concentrations and potential decrease of efficacy of co-administered medicinal products.
Het wordt aanbevolen de therapeutische concentratie vaker te controleren, totdat de plasmaconcentraties van deze producten zijn gestabiliseerd.
Medicinal products that are contraindicated specifically due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse events are listed in section 4.3.
Hoge doses ketoconazol en itraconazol (> 200 mg/ dag) worden niet aanbevolen.
All interaction studies, when otherwise not stated, were performed using Kaletra capsules, which gives an approximately 20% lower exposure of lopinavir than the 200/ 50 mg tablets.
Voriconazol: vanwege de mogelijkheid van verminderde voriconazolconcentraties, dient gelijktijdig gebruik van voriconazol en ritonavir in lage dosering (100 mg tweemaal daags), zoals Kaletra bevat, te worden vermeden, tenzij een afweging van de voordelen tegen de risico’ s voor de patiënt het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
Antiretroviral agents
Bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie dient doseringsverlaging van claritromycine te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Nucleoside/ Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
Buprenorfine: bij gelijktijdig gebruik van buprenorfine (16 mg per dag) en lopinavir/ ritonavir (in de dosering 400/ 100 mg tweemaal daags) werd geen klinisch relevante interactie waargenomen.
Stavudine and Lamivudine: no change in the pharmacokinetics of lopinavir was observed when Kaletra was given alone or in combination with stavudine and lamivudine in clinical studies.
Kaletra kan gelijktijdig gebruikt worden met buprenorfine zonder doseringsaanpassing.
68 Didanosine: it is recommended that didanosine be administered on an empty stomach; therefore, didanosine may be co-administered with Kaletra tablets without food.
Het wordt aanbevolen de plasmaconcentraties van methadon regelmatig te controleren.
Kaletra induces glucuronidation; therefore Kaletra has the potential to reduce zidovudine and abacavir plasma concentrations.
Anticonceptiemiddelen: de concentraties van ethinylestradiol werden verlaagd wanneer orale anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig werden gebruikt met Kaletra.
The clinical significance of this potential interaction is unknown.
In geval van gelijktijdig gebruik van Kaletra met anticonceptiva die ethinylestradiol bevatten (in welke anticonceptieve formulering dan ook, bijv. oraal of pleister), dienen alternatieve methoden van anticonceptie te worden toegepast.
Tenofovir: when tenofovir disoproxil fumarate was co-administered with Kaletra, tenofovir concentrations were increased by approximately 30% with no changes noted in lopinavir or ritonavir concentrations.
Rifabutine: wanneer rifabutine en Kaletra gelijktijdig werden gebruikt gedurende 10 dagen, werden de Cmax en AUC van rifabutine (moederstof en actieve 25-O-desacetyl metaboliet) respectievelijk 3,5 en 5,7-voudig verhoogd.
Higher tenofovir concentrations could potentiate tenofovir associated adverse events, including renal disorders.
Op basis van deze gegevens wordt een verlaging van de dosis rifabutine met
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
150 mg om de dag of 3 keer per week) aanbevolen wanneer het wordt gebruikt met Kaletra.
In a study performed in healthy volunteers to explore the interaction between Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) and efavirenz (600 mg once daily), efavirenz has been shown to decrease the lopinavir concentrations by 30 - 40%.
Rifampicine: gelijktijdig gebruik van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen.
When Kaletra tablet dosages were increased to 500/ 125 mg twice daily during co-administration of efavirenz 600 mg once daily in healthy volunteers, lopinavir pharmacokinetic parameters were similar to those obtained with Kaletra tablets 400/ 100 mg twice daily administered alone.
Rifampicine veroorzaakt, wanneer het gelijktijdig met Kaletra wordt gebruikt, een sterke afname in de lopinavirconcentratie, wat op zijn beurt het therapeutisch effect van lopinavir significant kan verminderen.
Therefore, the Kaletra tablets dosage should be increased to 500/ 125 mg twice daily when co-administered with efavirenz 600 mg once daily.
Een doseringsaanpassing van Kaletra naar 400 mg/ 400 mg tweemaal daags zorgt voor compensatie van het CYP3A4-inducerende effect van rifampicine.
Similar pharmacokinetic interactions are expected for the co-administration of Kaletra tablets with the NNRTI nevirapine and with the protease inhibitors nelfinavir and amprenavir.
Een dergelijke doseringsaanpassing kan echter zorgen voor ALT/ AST verhogingen en toename van gastrointestinale aandoeningen.
The same recommendations for monitoring apply in these cases of co-administration.
Daarom dient dit gelijktijdig gebruik vermeden te worden, tenzij dit strikt noodzakelijk wordt geacht.
Co-administration with other HIV protease inhibitors (PIs):
De dosering Kaletra dient pas opgetitreerd te worden nadat rifampicine geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).
Kaletra (400/ 100 mg twice daily) has been studied in combination with reduced doses of amprenavir, indinavir, nelfinavir and saquinavir in steady-state controlled healthy volunteer studies relative to clinical doses of each HIV protease inhibitor in the absence of ritonavir.
Janskruid: door gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de serumconcentraties van lopinavir en ritonavir afnemen.
Comparisons to published pharmacokinetic data with ritonavir-enhanced amprenavir and saquinavir regimens are also described.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen door het Sint-Janskruid.
Additionally, the effect of additional ritonavir on the pharmacokinetics of lopinavir are discussed.
Kruidenpreparaten met Sint-Janskruid dienen daarom niet met lopinavir en ritonavir te worden gecombineerd.
Note that the historical comparisons to ritonavir-enhanced protease inhibitor regimens should be interpreted with caution (see details of combinations below).
Als een patiënt al Sint-Janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van Sint-Janskruid en controleer zo mogelijk de virusconcentratie.
Appropriate doses of HIV-protease inhibitors in combination with Kaletra with respect to safety and efficacy have not been established.
Bij beëindiging van gebruik van Sint-Janskruid kunnen de lopinavir- en ritonavirspiegels stijgen.
Therefore, the concomitant administration of Kaletra with PIs requires close monitoring.
Het inducerende effect kan tot tenminste 2 weken na beëindiging van de behandeling met Sint-Janskruid aanhouden (zie rubriek 4.3).
Amprenavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid door CYP3A4 gemetaboliseerd.
Fosamprenavir: co-administration of standard doses of lopinavir/ ritonavir with fosamprenavir results in a significant reduction in amprenavir concentrations.
Een fenotyperend cocktailonderzoek bij 14 gezonde vrijwilligers toonde een 13-voudige toename van de AUC aan met oraal midazolam en een 4-voudige toename met parenteraal midazolam.
Co-administration of increased doses of fosamprenavir 1400 mg twice daily with lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg twice daily to protease inhibitor-experienced patients resulted in a higher incidence of gastrointestinal adverse events and elevations in triglycerides with the combination regimen without increases in virological efficacy, when compared with standard doses of fosamprenavir/ ritonavir.
Als Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met parenteraal midazolam, dient dit op een intensive care afdeling (IC) te gebeuren of in een vergelijkbare opstelling met de verzekering van klinische controle binnen handbereik en geschikte medische behandeling in het geval van ademhalingsdepressie en/ of langdurige sedatie.
Therefore, concomitant administration of these medicinal products is not recommended.
Met name als meer dan een enkelvoudige dosis midazolam wordt toegediend, dient doseringsaanpassing van midazolam in overweging te worden genomen.
Indinavir: indinavir 600 mg twice daily in combination with Kaletra produces similar indinavir AUC, higher Cmin (by 3.5-fold) and lower Cmax relative to indinavir 800 mg three times daily alone.
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van Kaletra met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico van systemische corticosteroïdeffecten (zie rubriek 4.4).
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and indinivir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Een reductie van de dosis van het glucocorticoïd met nauwgezette controle van lokale en systemische effecten, of de overstap naar een glucocorticoïd dat geen substraat is voor CYP3A4 (bijv. beclomethason) dient te worden overwogen.
Nelfinavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
Saquinavir: saquinavir 800 mg twice daily co-administered with Kaletra produces an increase of saquinavir AUC by 9.6-fold relative to saquinavir 1200 mg three times daily given alone.
80 Gebaseerd op bekende metabolische profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en fluvastatine, dapson, trimethoprim/ sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.
69 Saquinavir 800 mg twice daily co-administered with Kaletra resulted in an increase of saquinavir AUC by approximately 30% relative to saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily, and produces similar exposure to those reported after saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg twice daily.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
When saquinavir 1200 mg twice daily was combined with Kaletra, no further increase of concentrations was noted.
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van Kaletra bij zwangere vrouwen.
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and saquinavir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Kaletra dient niet gebruikt te worden tijdens zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Kaletra co-administered with an additional 100 mg ritonavir twice daily resulted in an increase of lopinavir AUC and Cmin of 33% and 64%, respectively, as compared to Kaletra alone.
Het is onbekend of dit geneesmiddel bij mensen wordt uitgescheiden in moedermelk.
Other medicinal products:
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Acid reducing agents (omeprazole, ranitidine): in a study performed in healthy volunteers, no clinically relevant interaction has been observed when Kaletra tablets 400/ 100 mg twice daily was co-administered with omeprazole or with ranitidine.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.
Kaletra can be co-administered with acid reducing agents with no dose adjustment.
Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid voorkomt tijdens de behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8).
Antiarrhythmics:
4.8 Bijwerkingen
(bepridil, systemic lidocaine and quinidine): concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
De veiligheid van Kaletra is onderzocht in 612 patiënten in fase II/ III klinische onderzoeken waarvan 442 een dosering kregen van 400/ 100 mg tweemaal daags.
Caution is warranted and therapeutic concentration monitoring is recommended when available.
In sommige onderzoeken werd Kaletra gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.
Anticancer agents (eg vincristine, vinblastine): these agents may have their serum concentrations increased when co-administered with lopinavir/ ritonavir resulting in the potential for increased adverse events usually associated with these anticancer agents.
Het afbreken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam voor bij 4,5% (naïeve patiënten) en 9% (voorbehandelde patiënten) over een periode van 48 weken.
Anticoagulants: warfarin concentrations may be affected when co-administered with Kaletra.
Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gemeld zijn bij patiënten die Kaletra kregen, waaronder diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden.
It is recommended that INR (international normalised ratio) be monitored.
Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gemeld (zie rubriek 4.4: rubrieken pancreatitis en lipideverhogingen).
Anticonvulsants (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine): will induce CYP3A4 and may decrease lopinavir concentrations.
Toegenomen CPK, myalgie, myositis, en zelden rhabdomyolyse zijn gerapporteerd bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers.
Phenytoin levels should be monitored when co-administering with lopinavir/ ritonavir.
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie), waaronder verlies van perifeer subcutaan vet en subcutaan gezichtsvet, verhoogd intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en ophoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Bupropion: in healthy volunteers, the AUC and Cmax of bupropion and of its active metabolite, hydroxybupropion, were decreased by about 50% when co-administered with lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg twice daily at steady-state.
Antiretrovirale combinatietherapie is ook in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Trazodone: in a pharmacokinetic study performed in healthy volunteers, concomitant use of low dose ritonavir (200 mg twice daily) with a single dose of trazodone led to an increase in plasma concentrations of trazodone (AUC increased by 2.4 fold).
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope were observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
De volgende bijwerkingen van matige tot ernstige intensiteit met een mogelijke of waarschijnlijke relatie met Kaletra zijn gerapporteerd.
However, it is unknown whether the combination of lopinavir/ ritonavir causes a similar increase in trazodone exposure.
De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld.
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak > 1/ 10, vaak > 1/ 100- < 1/10, soms > 1/1000- < 1/100.
Particular caution should be used when prescribing Kaletra in patients taking digoxin as the acute inhibitory effect of ritonavir on Pgp is
Bijwerkingen in klinische onderzoeken bij volwassen patiënten
70 expected to significantly increase digoxin levels.
Infecties en parasitaire aandoeningen
The increased digoxin level may lessen over time as Pgp induction develops.
otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacteriële infectie, virale infectie
(e. g. felodipine, nifedipine, nicardipine): may have their serum concentrations increased by Kaletra.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Lipid lowering agents:
goedaardig huidneoplasma, cyste
Atorvastatin is less dependent on CYP3A for metabolism.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
When atorvastatin was given concurrently with Kaletra, a mean 4.7-fold and 5.9-fold increase in atorvastatin Cmax and AUC, respectively, was observed.
soms
When used with Kaletra, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
anemie, leukopenie en lymfadenopathie
Rosuvastatin is not dependent on CYP3A.
Endocriene aandoeningen
However, when given concurrently with Kaletra a mean 5-fold and 2-fold increase in rosuvastatin Cmax and AUC, respectively, was observed.
hypogonadisme bij de man, syndroom van Cushing, hypothyreoïdie
Dexamethasone: may induce CYP3A4 and may decrease lopinavir concentrations.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Phosphodiesterase inhibitors: phosphodiesterase inhibitors which are dependent on CYP3A4 metabolism, such as tadalafil and sildenafil, are expected to result in an approximately 2-fold and 11-fold increase in AUC respectively, when co-administered with ritonavir containing regimens including Kaletra and may result in an increase in PDE5 inhibitor associated adverse reactions including hypotension, synope, visual changes and prolonged erection.
avitaminose, dehydratie, oedeem, toegenomen eetlust, melkzuuracidose, obesitas, anorexie, diabetes mellitus, hyperglykemie, hypocholesterolemie
The use of vardenafil with Kaletra is contraindicated (see section 4.3).
Psychische stoornissen
Cyclosporin, sirolimus (rapamycin) and tacrolimus: concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
abnormale dromen, agitatie, angst, verwardheid, depressie, dyskinesie, emotionele labiliteit, verminderd libido, nervositeit, abnormaal denken
Ketoconazole and itraconazole: may have serum concentrations increased by Kaletra.
Zenuwstelselaandoeningen
High doses of ketoconazole and itraconazole (> 200 mg/ day) are not recommended.
hoofdpijn, paresthesie
Voriconazole: due to the potential for reduced voriconazole concentrations, co-administration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) as contained in Kaletra should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk to patient justifies the use of voriconazole.
soms
For patients with renal or hepatic impairment dose reduction of clarithromycin should be considered (see section 4.4).
duizeligheid, amnesie, ataxie, encephalopathie, gezichtsverlamming, hypertonie, neuropathie, perifere neuritis, slaperigheid, tremor, smaakverlies smaakverandering, migraine, extrapiramidaal syndroom
Kaletra can be co-administered with buprenorphine with no dose adjustment.
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Methadone:
soms soms
Kaletra was demonstrated to lower plasma concentrations of methadone.
abnormaal gezichtsvermogen, oogafwijking tinnitus
Monitoring plasma concentrations of methadone is recommended.
Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen
71 Contraceptives: levels of ethinyl oestradiol were decreased when oestrogen-based oral contraceptives were co-administered with Kaletra.
soms soms
Rifabutin: when rifabutin and Kaletra were co-administered for 10 days, rifabutin (parent substance and active 25-O-desacetyl metabolite) Cmax and AUC were increased by 3.5- and 5.7-fold, respectively.
palpitatie, longoedeem, myocardinfarct1 hypertensie, tromboflebitis, vasculitis, spatader, diepe tromboflebitis, aandoeningen aan de bloedvaten
On the basis of these data, a rifabutin dose reduction of 75% (i. e.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
150 mg every other day or 3 times per week) is recommended when administered with Kaletra.
dyspneu, rhinitis, toegenomen hoesten
Further reduction may be necessary.
82 Maagdarmstelselaandoeningen
However, such a dose adjustment might be associated with ALT/ AST elevations and with increase in gastrointestinal disorders.
misselijkheid, braken, buikpijn, abnormale ontlasting, dyspepsie, flatulentie, gastrointestinale aandoening
If this co-administration is judged unavoidable, increased dose of Kaletra at 400 mg/ 400 mg twice daily may be administered with rifampicin under close safety and therapeutic drug monitoring.
opgezette buik, obstipatie, droge mond, dysfagie, enterocolitis, oprispingen, oesofagitis, fecale incontinentie, gastritis, gastro-enteritis, hemorragische colitis, mondzweren, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulceratieve stomatitis, periodontitis
This is due to the induction of drug metabolising enzymes by St John’ s wort.
Lever- en galaandoeningen
Herbal preparations containing St John’ s wort should therefore not be combined with lopinavir and ritonavir.
soms
If a patient is already taking St John’ s wort, stop St John’ s wort and if possible check viral levels.
cholecystitis, hepatitis, hepatomegalie, vetophoping in de lever, gevoelige lever
The dose of Kaletra may need adjusting.
Huid- en onderhuidaandoeningen
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
vaak
Midazolam: midazolam is extensively metabolised by CYP3A4.
uitslag, lipodystrofie, acne
Co-administration with Kaletra may cause a large increase in the concentration of this benzodiazepine.
soms
Therefore, Kaletra should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Kaletra and parenteral midazolam.
alopecia, droge huid, eczeem, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, nagelaandoening, pruritus, seborroe, huidontkleuring, huidzweer, gezichtsoedeem, transpireren, huidstriae
Greater effects may be expected when fluticasone propionate is inhaled.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway eg budesonide.
soms
72 Based on known metabolic profiles, clinically significant interactions are not expected between Kaletra and fluvastatin, dapsone, trimethoprim/ sulfamethoxazole, azithromycin or fluconazole.
artralgie, artrose, myalgie, rugpijn, gewrichtsafwijking
4.6 Pregnancy and lactation
Nier- en urinewegaandoeningen
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
nierstenen, urine-afwijkingen, albuminurie, hypercalciurie, nefritis, hyperurikemie
The potential risk for humans is unknown.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Kaletra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
soms
HIV infected women must not breast-feed their infants under any circumstances to avoid transmission of HIV.
abnormale ejaculatie, amenorroe, borstvergroting, gynaecomastie, impotentie, menorragie
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
vaak
4.8 Undesirable effects
asthenie, pijn
The safety of Kaletra has been investigated in 612 patients in Phase II/ III clinical trials, of which 442 have received a dose of 400/ 100 mg twice daily.
pijn op de borst, substernale pijn op de borst, koude rillingen, koorts, griepsyndroom, malaise, perifeer oedeem, geneesmiddeleninteractie
In some studies, Kaletra was used in combination with efavirenz or nevirapine.
Onderzoeken
Discontinuation due to adverse reactions was 4.5% (naïve patients) and 9% (experienced patients) over a 48 week period.
zeer vaak (graad 3 of 4)
Furthermore, rare increases in PR interval have been reported during Kaletra therapy (see section 4.4: sections pancreatitis and lipid elevations).
verhoogde triglyceriden, verhoogd totaalcholesterol, verhoogd GGT
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
verhoogd glucose, verhoogd amylase, verhoogd SGOT/ AST, verhoogd SGPT/ ALT, abnormale uitkomsten leverfunctietesten
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Dit geval had een fatale uitkomst
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
soms
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogd bilirubine, veranderde hormoongehaltes, abnormale uitkomsten laboratoriumtesten
Adult patients
Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen
Adverse reactions:
83 Kinderen
The following adverse reactions of moderate to severe intensity with possible or probable relationship to Kaletra have been reported.
Bij kinderen van 2 jaar en ouder is de aard van het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat wat gezien wordt bij volwassenen.
The adverse reactions are displayed by system organ class.
Bijwerkingen in klinische onderzoeken bij kinderen
73 Undesirable effects in clinical studies in adult patients Infections and infestations
Infecties en parasitaire aandoeningen
Uncommon
vaak
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacterial infection, viral infection
virale infectie