qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 60 ml/ min) the initial perindopril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see 4.2 “ Posology and method of administration”) and then as a function of the patient’ s response to treatment.
Zoals bij andere ACE-remmers, kan de bloeddrukverlagende werking van perindopril minder effectief zijn bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten, wellicht omwille van de hogere prevalentie van een lage-renine status in de negroïde hypertensieve populatie.
Routine monitoring of potassium and creatinine are part of normal medical practice for these patients (see 4.8 “ Undesirable effects”).
Hoest Hoest werd gerapporteerd bij het gebruik van ACE-remmers.
In patients with symptomatic heart failure, hypotension following the initiation of therapy with ACE inhibitors may lead to some further impairment in renal function.
De hoest is typisch niet-productief, persisterend en verdwijnt na stopzetting van de behandeling.
Acute renal failure, usually reversible, has been reported in this situation.
Hoest geïnduceerd door ACE-remmers kan worden opgenomen in de differentiaaldiagnose van hoest.
In some patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with ACE inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible upon discontinuation of therapy, have been seen.
Chirurgie/ anesthesie Bij patiënten die een zware chirurgische ingreep ondergaan of tijdens anesthesie met middelen die aanleiding geven tot hypotensie, kan < COVERSYL en geassocieerde namen > de vorming van angiotensine II blokkeren, secundair aan de compensatoire afgifte van renine.
This is especially likely in patients with renal insufficiency.
De behandeling dient één dag voor chirurgie te worden stopgezet.
If renovascular hypertension is also present there is an increased risk of severe hypotension and renal insufficiency.
Hyperkaliëmie
In these patients, treatment should be started under close medical supervision with low doses and careful dose titration.
Er werden stijgingen in de serumspiegel van kalium waargenomen bij sommige patiënten behandeld met ACE-remmers, inclusief perindopril.
Since treatment with diuretics may be a contributory factor to the above, they should be discontinued and renal function should be monitored during the first weeks of< COVERSYL and associated names > therapy.
Als gelijktijdig gebruik van eerder genoemde middelen noodzakelijk lijkt, is er een regelmatige monitoring van de serumkaliumconcentraties aanbevolen.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Diabetici
Some hypertensive patients with no apparent pre-existing renal vascular disease have developed increases in blood urea and serum creatinine, usually minor and transient, especially when COVERSYL has been given concomitantly with a diuretic.
Bij diabetici die behandeld worden met orale antidiabetica of insuline, dient de glykemiecontrole strikt te worden gevolgd tijdens de eerste maand van de behandeling met een ACE-remmer.
This is more likely to occur in patients with pre-existing renal impairment.
(Zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie; Antidiabetica).
Haemodialysis patients
Lithium De combinatie van lithium en perindopril is gewoonlijk niet aanbevolen (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie).
In these patients consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or different class of antihypertensive agent.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituenten De combinatie van perindopril en kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituenten is gewoonlijk niet aanbevolen (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie).
Kidney transplantation There is no experience regarding the administration of< COVERSYL and associated names > in patients with a recent kidney transplantation.
Zwangerschap en borstvoeding (Zie rubriek 4.3 “ Contra-indicaties” en rubriek 4.6 “ Zwangerschap en borstvoeding”).
Hypersensitivity/ Angioedema Angioedema of the face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx has been reported rarely in patients treated with ACE inhibitors, including< COVERSYL and associated names > (see 4.8 Undesirable effects).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Diuretica Patiënten die behandeld worden met diuretica, en vooral deze die een volume- en/ of zoutdepletie vertonen, kunnen een overmatige bloeddrukdaling vertonen na het opstarten van de behandeling met een ACE-remmer.
In such cases ,< COVERSYL and associated names > should promptly be discontinued and appropriate monitoring should be initiated and continued until complete resolution of symptoms has occurred.
De kans op hypotensieve effecten worden verkleind door de behandeling met het diureticum te stoppen, door eerst het volume of de zoutinname te verhogen en vervolgens de behandeling te starten met een lagere en progressievere dosis van perindopril.
In those instances where swelling was confined to the face and lips the condition generally resolved without treatment, although antihistamines have been useful in relieving symptoms.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituenten Hoewel de kaliumconcentratie in het serum gewoonlijk binnen normale limieten blijft, kan er hyperkaliëmie optreden bij sommige patiënten behandeld met perindopril.
Where there is involvement of the tongue, glottis or larynx, likely to cause airway obstruction, emergency therapy should be administered promptly.
De kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituenten kunnen leiden tot een significante stijging van de kaliumconcentraties in het serum.
This may include the administration of adrenaline and/ or the maintenance of a patent airway.
Daarom is de combinatie van perindopril met eerder vermelde geneesmiddelen niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
The patient should be under close medical supervision until complete and sustained resolution of symptoms has occurred.
Als een gelijktijdig gebruik aangewezen is omwille van een bewezen hypokaliëmie, moet dit met voorzorg gebeuren en met een frequente monitoring van de kaliumconcentraties in het serum.
Angiotensin converting enzyme inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
Lithium Er werden reversibele stijgingen van de lithiumspiegels in het serum en de toxiciteit van lithium gerapporteerd tijdens een gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Patients with a history of angioedema unrelated to ACE inhibitor therapy may be at increased risk of angioedema while receiving an ACE inhibitor (See 4.3 Contraindications).
Het gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan het risico op de toxiciteit van lithium verhogen en het reeds verhoogd risico op lithium toxiciteit van de ACE-remmers versterken.
Anaphylactoid reactions during low-density lipoproteins (LDL) apheresis Rarely, patients receiving ACE inhibitors during low-density lipoprotein (LDL) apheresis with dextran sulphate have experienced life-threatening anaphylactoid reactions.
Het gebruik van perindopril in combinatie met lithium is niet aanbevolen, maar als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, dienen de lithiumspiegels in het serum strikt gevolgd te worden (zie rubriek 4.4).
In the same patients, these reactions have been avoided when the ACE inhibitors were temporarily withheld, but they reappeared upon inadvertent rechallenge.
Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’ s) inclusief aspirine ≥ 3 g/ dag De toediening van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen kan het antihypertensieve effect van de ACE-remmers verminderen.
Hepatic failure Rarely, ACE inhibitors have been associated with a syndrome that starts with cholestatic jaundice and progresses to fulminant hepatic necrosis and (sometimes) death.
Bovendien hebben NSAID’ s en ACE-remmers een additief effect op de stijging van de serumkaliumconcentraties en kunnen ze leiden tot een verslechtering van de nierfunctie.
The mechanism of this syndrome is not understood.
Deze effecten zijn gewoonlijk reversibel.
Patients receiving ACE inhibitors who develop jaundice or marked elevations of hepatic enzymes should discontinue the ACE inhibitor and receive appropriate medical follow-up (4.8 Undesirable effects).
Uitzonderlijk, kan er acute nierinsufficiëntie optreden, vooral bij patiënten met een verstoorde nierfunctie zoals bejaarden of patiënten met dehydratatie.
Neutropenia/ Agranulocytosis/ Thrombocytopenia/ Anaemia Neutropenia/ agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors.
Antihypertensiva en vasodilatatoren Het gelijktijdig gebruik van deze middelen kan de hypotensieve effecten van perindopril versterken.
In patients with normal renal function and no other complicating factors, neutropenia occurs rarely.
Het gelijktijdig gebruik met nitroglycerine of andere nitraten, of andere vasodilatatoren, kan de bloeddruk nog meer verlagen.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Antidiabetica
If perindopril is used in such patients, periodic monitoring of white blood cell counts is advised and patients should be instructed to report any sign of infection.
Epidemiologische studies suggereerden dat de gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetica (insulines, orale bloedsuikerverlagende middelen) aanleiding kan geven tot een verhoging van het bloedsuikerverlagend effect met een risico op hypoglykemie.
Race ACE inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
Dit fenomeen bleek meer waarschijnlijk te zijn tijdens de eerste weken van de gecombineerde behandeling en bij patiënten met nierstoornissen.
As with other ACE inhibitors, perindopril may be less effective in lowering blood pressure in black people than in non-blacks, possibly because of a higher prevalence of low-renin states in the black hypertensive population.
Acetylsalicylzuur, trombolytica, bètablokkers, nitraten Perindopril mag gelijktijdig met acetylsalicylzuur (indien gebruikt als thrombolyticum), thrombolytica, bètablokkers en/ of nitraten toegediend worden.
Characteristically, the cough is non- productive, persistent and resolves after discontinuation of therapy.
Tricyclische antidepressiva/ antipsychotica/ anesthetica Het gelijktijdig gebruik van sommige anesthetica, tricyclische antidepressiva en antipsychotica met ACE-remmers kan aanleiding geven tot een verdere bloeddrukdaling (zie rubriek 4.4).
ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.
Sympathomimetica Sympathomimetica kunnen de antihypertensieve effecten van ACE-remmers verminderen.
The treatment should be discontinued one day prior to the surgery.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Hyperkalaemia
Zwangerschap
Elevations in serum potassium have been observed in some patients treated with ACE inhibitors, including perindopril.
< COVERSYL en geassocieerde namen > mag niet worden gebruikt tijdens het eerste zwangerschapstrimester.
If concomitant use of the above- mentioned agents is deemed appropriate, regular monitoring of serum potassium is recommended.
Als er een zwangerschap gepland of bevestigd is, dient er zo snel mogelijk te worden overgeschakeld op een andere behandeling.
Potassium sparing diuretics, potassium supplements or potassium-containing salt substitutes The combination of perindopril and potassium sparing diuretics, potassium supplements or potassium- containing salt substitutes is generally not recommended (see 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction).
Er werden geen gecontroleerde studies met ACE- remmers uitgevoerd bij de mens, maar in een beperkt aantal gevallen met blootstelling tijdens het eerste trimester, leken er geen malformaties op te treden die overeenstemmen met de humane foetotoxiciteit zoals hieronder beschreven.
Pregnancy and lactation (See section 4.3 “ Contraindications” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
Perindopril is gecontraïndiceerd tijdens het tweede en derde zwangerschapstrimester.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction Diuretics Patients on diuretics, and especially those who are volume and/ or salt depleted, may experience excessive reduction in blood pressure after initiation of therapy with an ACE inhibitor.
Een langdurige blootstelling aan ACE-remmers tijdens het tweede en derde trimester staat erom bekend humane foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, vertraagde ossificatie van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) te induceren.
Potassium sparing diuretics (e. g. spironolactone, triamterene, or
(zie 5.3 “ Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek”) Indien er een blootstelling aan perindopril is geweest tijdens het tweede zwangerschapstrimester, is een echografische controle van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
 EMEA 2003
Borstvoeding
Therefore the combination of perindopril with the above-mentioned drugs is not recommended (see section 4.4).
Het is onbekend of perindopril wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Additionally, NSAIDs and ACE inhibitors exert an additive effect on the increase in serum potassium and may result in a deterioration of renal function.
Daarom is het gebruik van < COVERSYL en geassocieerde namen > niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.
Tricyclic antidepressants/ Antipsychotics/ Anesthetics Concomitant use of certain anaesthetic medicinal products, tricyclic antidepressants and antipsychotics with ACE inhibitors may result in further reduction of blood pressure (see section 4.4).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines moet men er rekening mee houden dat er incidenteel duizeligheid of vermoeidheid kan optreden.
4.6 Pregnancy and lactation Pregnancy< COVERSYL and associated names > should not be used during the first trimester of pregnancy.
4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen werden waargenomen tijdens de behandeling met perindopril en zijn geklasseerd volgens de volgende frequentie:
When a pregnancy is planned or confirmed, the switch to an alternative treatment should be initiated as soon as possible.
Zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000), met inbegrip van geïsoleerde meldingen.
Perindopril is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy.
Psychische stoornissen:
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Lactation
Soms: gemoedsstoornissen of slaapstoornissen EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Zenuwstelseaandoeningen:
16/ 20
8/ 12
It is not known whether perindopril is excreted into human breast milk.
Vaak: hoofdpijn, duizeligheid, vertigo, paresthesieën Zeer zelden: confusie Oogaandoeningen:
Therefore the use of< COVERSYL and associated names > is not recommended in women who are breast-feeding.
Vaak: tinnitus Cardio-vasculaire aandoeningen:
4.7 Effects on ability to drive and use machines When driving vehicles or operating machines it should be taken into account that occasionally dizziness or weariness may occur.
Vaak: hypotensie en effecten gerelateerd aan hypotensie Zeer zelden: aritmie, angina pectoris, myocardinfarct en beroerte, eventueel secundair aan overmatige hypotensie bij patiënten met hoog risico (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000), including isolated reports.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Uncommon: mood or sleep disturbances Nervous system disorders:
Vaak: hoest, dyspnoe Soms: bronchospasmen Zeer zelden: eosinofielenpneumonie, rhinitis Maagdarmstelselaandoeningen:
Common: headache, dizziness, vertigo, paresthaesia Very rare: confusion Eye disorders:
Vaak: nausea, braken, abdominale pijn, dysgeusie, dyspepsie, diarree, constipatie Soms: droge mond Zeer zelden: pancreatitis Lever-en galaandoeningen:
Common: tinnitus Cardio-vascular disorders:
Zeer zelden: cytolytische of cholestatische hepatitis (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) Huid- en onderhuidaandoeningen:
Common: hypotension and effects related to hypotension Very rare: arrhythmia, angina pectoris, myocardial infarction and stroke, possibly secondary to excessive hypotension in high risk patients (see 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Vaak: rash, pruritus Soms: angio-oedeem van het gelaat, de ledematen, de lippen, de slijmvliezen, de tong, de glottis en de larynx, urticaria (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Zeer zelden: erythema multiforme Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Common: cough, dyspnoea Uncommon: bronchospasm Very rare: eosinophilic pneumonia, rhinitis Gastro-intestinal disorders:
Soms: nierinsufficiëntie Zeer zelden: acute nierinsufficiëntie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Common: nausea, vomiting, abdominal pain, dysgeusia, dyspepsia, diarrhoea, constipation Uncommon: dry mouth Very rare: pancreatitis Hepato-biliary disorders:
Vaak: asthenie Soms: zweten Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Very rare: hepatitis either cytolytic or cholestatic (see section 4.4 Special warnings and special precautions for use) Skin and subcutaneous tissue disorders:
Er werden zeer uitzonderlijk een daling in hemoglobine en hematocriet, trombocytopenie, leukopenie/ neutropenie, en gevallen van agranulocytose of pancytopenie gerapporteerd.
Common: rash, pruritus Uncommon: angioedema of face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx, urticaria (see 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Bij patiënten met een congenitale G-6PDH deficiëntie, werden er zeer zeldzame gevallen van hemolytische anemie gerapporteerd (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Renal and urinary disorders:
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Onderzoeken:
17/ 20
9/ 12
Increases in blood urea and plasma creatinine, hyperkalaemia reversible on discontinuation may occur, especially in the presence of renal insufficiency, severe heart failure and renovascular hypertension.
Er kunnen stijgingen in de ureum bloedspiegels en creatinine serumspiegels optreden, alsmede een hyperkaliëmie die reversibel is bij stopzetting van de behandeling, vooral in geval van nierinsufficiëntie, ernstig hartfalen en renovasculaire hypertensie.
Elevation of liver enzymes and serum bilirubin have been reported rarely.
Uitzonderlijk werd er een stijging van de leverenzymen en van de serumspiegels van bilirubine gerapporteerd.
4.9 Overdose Limited data are available for overdosage in humans.
4.9 Overdosering Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over overdosering bij de mens.
Symptoms associated with overdosage of ACE inhibitors may include hypotension, circulatory shock, electrolyte disturbances, renal failure, hyperventilation, tachycardia, palpitations, bradycardia, dizziness, anxiety, and cough.
De symptomen die gepaard gaan met overdosering van de ACE-remmers kunnen omvatten: hypotensie, circulatoire shock, elektrolytenstoornissen, nierinsufficiëntie, hyperventilatie, tachycardie, palpitaties, bradycardie, duizeligheid, angst en hoest.
The recommended treatment of overdosage is intravenous infusion of normal saline solution.
De aanbevolen behandeling van overdosering is een intraveneus infuus van een gewone zoutoplossing.
If hypotension occurs, the patient should be placed in the shock position.
Als er hypotensie optreedt, dient de patiënt in de shockpositie gebracht te worden.
If available, treatment with angiotensin II infusion and/ or intravenous catecholamines may also be considered.
Indien beschikbaar, kan men ook een infusie angiotensine II en/ of de intraveneuze toediening van catecholamines overwegen.
Perindopril may be removed from the general circulation by haemodialysis.
Perindopril kan uit de algemene circulatie verwijderd worden door hemodialyse.
(See 4.4 Special warnings and special precautions for use, Haemodialysis Patients.) Pacemaker therapy is indicated for therapy-resistant bradycardia.
Een behandeling met een pacemaker is aangewezen bij therapieresistente bradycardie.
Vital signs, serum electrolytes and creatinine concentrations should be monitored continuously.
De vitale kenmerken, de serumelektrolyten en de creatininespiegels dienen continu gevolgd te worden.
5.1 Pharmacodynamic properties ATC code:
5.1 Farmacodynamische eigenschappen ATC code:
C09A A04 Perindopril is an inhibitor of the enzyme that converts angiotensin I into angiotensin II (Angiotensin Converting Enzyme ACE).
C09A A04 Perindopril remt het enzym dat angiotensine I omzet in angiotensine II (Angiotensine Converterend Enzym - ACE).
The converting enzyme, or kinase, is an exopeptidase that allows conversion of angiotensin I into the vasoconstrictor angiotensin II as well as causing the degradation of the vasodilator bradykinin into an inactive heptapeptide.
Het converterend enzym, of kinase, is een exopeptidase dat angiotensine I omzet in het vaatvernauwende angiotensine II, en dat het vaatverwijdende bradykinine afbreekt tot een inactief heptapeptide.
Inhibition of ACE results in a reduction of angiotensin II in the plasma, which leads to increased plasma renin activity (by inhibition of the negative feedback of renin release) and reduced secretion of aldosterone.
Remming van het ACE leidt tot een afname van de plasmaspiegels van angiotensine II, wat leidt tot een verhoging van de renineactiviteit in het plasma (door remming van de negatieve feedback van de reninesecretie) en tot een verminderde secretie van aldosteron.
Since ACE inactivates bradykinin, inhibition of ACE also results in an increased activity of circulating and local kallikrein- kinin systems (and thus also activation of the prostaglandin system).
Aangezien ACE bradykinine inactiveert, leidt de inhibitie van ACE ook tot een verhoogde activiteit van de circulerende en lokale kallikreïne-kinine systemen (en daarom ook tot de activering van het prostaglandine systeem).
It is possible that this mechanism contributes to the blood pressure-lowering action of ACE inhibitors and is partially responsible for certain of their side effects (e. g. cough).
Hoest).
Perindopril acts through its active metabolite, perindoprilat.
Perindopril werkt via zijn actieve metaboliet, perindoprilaat.
The other metabolites show no inhibition of ACE activity in vitro.
De andere metabolieten vertonen geen inhibitie van de ACE-activiteit in vitro.
Hypertension Perindopril is active in all grades of hypertension: mild, moderate, severe; a reduction in systolic and diastolic blood pressures in both supine and standing positions is observed.
Perindopril verlaagt de perifere vaatweerstand, wat leidt tot een bloeddrukdaling.
Perindopril reduces peripheral vascular resistance, leading to blood pressure reduction.
Perindopril vermindert de hypertrofie van het linkerventrikel.
As a consequence, peripheral blood flow increases, with no effect on heart rate.
Bij de mens, bleek perindopril vasodilaterende eigenschappen te bezitten.
It improves large artery elasticity and decreases the media: lumen ratio of small arteries.
Het verbetert de elasticiteit van de grote arteriën en vermindert de media: lumen verhouding van de kleine arteriën.
An adjunctive therapy with a thiazide diuretic produces an additive-type of synergy.
Een bijkomende behandeling met een thiazide diureticum induceert een synergie van het additief type.
The combination of an ACE inhibitor and a thiazide also decreases the risk of hypokalaemia induced by the diuretic treatment.
De combinatie van een ACE-remmer en een thiazide vermindert ook het risico op hypokaliëmie geïnduceerd door de behandeling met het diureticum.
Heart failure< COVERSYL and associated names > reduces cardiac work by a decrease in pre-load and after-load.
< COVERSYL en geassocieerde namen > vermindert de cardiale druk door een afname van de pre- en after-load.
Studies in patients with heart failure have demonstrated:
Studies bij patiënten met hartfalen toonden:
- decreased left and right ventricular filling pressures,
- Een daling van de linker en rechter ventriculaire vullingsdrukken,
- reduced total peripheral vascular resistance,
- Een afname van de totale perifere weerstand,
- increased cardiac output and improved cardiac index.
- Een toegenomen cardiale output en een verbeterde cardiale index.
In comparative studies, the first administration of 2 mg of< COVERSYL and associated names > to patients with mild to moderate heart failure was not associated with any significant reduction of blood pressure as compared to placebo.
In vergelijkende studies ging de eerste toediening van 2 mg < COVERSYL en geassocieerde namen > aan patiënten met lichte tot matig hartfalen niet gepaard met een significante bloeddrukdaling in vergelijking met placebo.
5.2 Pharmacokinetic properties After oral administration, the absorption of perindopril is rapid and the peak concentration complete within 1 hour.
5.2 Farmacokinetische gegevens Na orale toediening, is de absorptie van perindopril snel en de piekconcentratie volledig in 1 uur.
Bioavailability is 65 to 70%.
De biologische beschikbaarheid bedraagt 65 tot 70%.
About 20% of the total quantity of perindopril absorbed is converted into perindoprilat, the active metabolite.
Ongeveer 20% van de totale hoeveelheid geabsorbeerd perindopril wordt omgezet in perindoprilaat, de actieve metaboliet.
In addition to active perindoprilat, perindopril yields five metabolites, all inactive.
Naast het actieve perindoprilaat, geeft perindopril nog vijf metabolieten, die allen inactief zijn.
The plasma half-life of perindopril is equal to 1 hour.
De plasmahalfwaardetijd van perindopril bedraagt 1 uur.
The peak plasma concentration of perindoprilat is achieved within 3 to 4 hours.
De piekplasmaconcentratie van perindoprilaat wordt bereikt binnen 3 tot 4 uur.
As ingestion of food decreases conversion to perindoprilat, hence bioavailability ,< COVERSYL and associated names > should be administered orally in a single daily dose in the morning before a meal.
Aangezien de inname van voedsel de omzetting in perindoprilaat vermindert en daarmee ook de biologische beschikbaarheid, dient < COVERSYL en geassocieerde namen > oraal te worden toegediend in een eenmalige dagelijkse dosis, ‘s morgens voor de maaltijd.
The volume of distribution is approximately 0.2 l/ kg for unbound perindoprilat.
Het distributievolume van vrij perindoprilaat bedraagt ongeveer 0,2 l/ kg.
Protein binding is slight (binding of perindoprilat to angiotensin converting enzyme is less than 30%), but is concentration-dependent.
De eiwitbinding is gering (de binding van perindoprilaat aan het angiotensine converterend-enzym is minder dan 30%), maar is concentratieafhankelijk.
Perindoprilat is eliminated in the urine and the half-life of the unbound fraction is approximately 3 to 5 hours.
Perindoprilaat wordt uitgescheiden via de urine en de halfwaardetijd van de vrije fractie bedraagt ongeveer 3 tot 5 uur.
Dissociation of perindoprilat bound to angiotensin converting enzyme leads to an “ effective” elimination half-life of 25 hours, resulting in steady-state within 4 days.
Dissociatie van de binding van perindoprilaat van het angiotensine converterend- enzym leidt tot een “ effectieve” eliminatiehalfwaardetijd van 25 uur, wat leidt tot een steady-state binnen 4 dagen.
After repeated administration, no accumulation of perindopril is observed.
Na herhaalde toediening, wordt er geen accumulatie van perindopril waargenomen.
Elimination of perindoprilat is decreased in the elderly, and also in patients with heart or renal failure.
De eliminatie van perindopril is verminderd bij bejaarden, en ook bij patiënten met hartfalen of nierinsufficiëntie.
Dosage adjustment in renal insufficiency is desirable depending on the degree of impairment (creatinine clearance).
Bij nierinsufficiëntie is er een dosisaanpassing wenselijk, afhankelijk van de graad van nierinsufficiëntie (creatinineklaring).
Dialysis clearance of perindoprilat is equal to 70 ml/ min.
De klaring van perindoprilaat bij dialyse bedraagt 70 ml/ min.
Perindopril kinetics are modified in patients with cirrhosis: hepatic clearance of the parent molecule is reduced by half.
De kinetiek van perindopril is gewijzigd bij patiënten met cirrose: de hepatische klaring van de moedermolecule is gehalveerd.
However, the quantity of perindoprilat formed is not reduced and therefore no dosage adjustment is required (see also sections 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Echter, de hoeveelheid gevormd perindoprilaat is niet verminderd zodat geen dosisaanpassing is vereist (zie ook rubrieken 4.2 “ Dosering en wijze van toediening” en 4.4 “ Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”).
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 5.3 Preclinical safety data
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
No mutagenicity has been observed in in vitro or in vivo studies.
Er werd geen mutageniciteit waargenomen in in vitro of in vivo studies.
Reproduction toxicology studies (rats, mice, rabbits and monkeys) showed no sign of embryotoxicity or teratogenicity.
De reproductieve toxicologische studies (ratten, muizen, konijnen en apen) toonden geen tekens van embryotoxiciteit of teratogeniciteit.
However, angiotensin converting enzyme inhibitors, as a class, have been shown to induce adverse effects on late foetal development, resulting in foetal death and congenital effects in rodents and rabbits: renal lesions and an increase in peri- and postnatal mortality have been observed.
Maar, de angiotensine converterend-enzym remmers als klasse, bleken nadelige effecten te hebben op de laattijdige foetale ontwikkeling, wat aanleiding gaf tot foetaal overlijden en congenitale effecten bij knaagdieren en konijnen: er werden nierletsels waargenomen, alsook een toename van de peri- en postnatale mortaliteit.
No carcinogenicity has been observed in long term studies in rats and mice.
Er werd geen carcinogeniciteit waargenomen in lange termijn studies bij ratten en muizen.
6.1 List of excipients< [To be implemented nationally] >
6.1 Lijst van hulpstoffen < [Nationaal in te voeren] >
6.2 Incompatibilities< [To be implemented nationally] >
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid < [Nationaal in te voeren] >
6.3 Shelf life< [To be implemented nationally] >
6.3 Houdbaarheid < [Nationaal in te voeren] >
6.4 Special precautions for storage< [To be implemented nationally] >
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren < [Nationaal in te voeren] >
6.5 Nature and contents of container< [To be implemented nationally] >
6.5 Aard en inhoud van de verpakking < [Nationaal in te voeren] >
6.6 Instructions for use and handling< [To be implemented nationally] >
6.6 Instructies voor gebruik en verwerking < [Nationaal in te voeren] >
< [See Annex 1 - to be implemented nationally] >
< [zie Bijlage I - Nationaal in te voeren] >
MARKETING AUTHORISATION NUMBER
REGISTRATIENUMMER
< [To be implemented nationally] >
< [Nationaal in te voeren] >
DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
DATUM VAN (PARTIELE) HERZIENING VAN DE TEKST
7 November 2005 CHMP/ 408150/ 2005
7 November 2005 CHMP/408150/2005
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 6 (12) REFERRAL
COMITÉ VOOR GENEESMIDDELEN VOOR MENSELIJK GEBRUIK ADVIES INGEVOLGE EEN VERWIJZING UIT HOOFDE VAN ARTIKEL 6, LID 12
Perindopril tert-butylamine salt
Perindopril tert-butylaminezout
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure.
Coversyl en aanverwante namen bevat perindopril, een bekende, krachtige remmer van het angiotensine converterend enzym (angiotensin converting enzyme inhibitor-ACE-I), momenteel geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie en symptomatisch hartfalen.
It is licensed in the EU through the Mutual Recognition Procedure (MRP) and was first marketed in France in 1988 as Coversyl 2 and 4 mg.
Het geneesmiddel is in de EU vergund via de procedure van wederzijdse erkenning (Mutual Recognition Procedure - MRP) en werd voor het eerst in Frankrijk in de handel gebracht als Coversyl 2 en 4 mg.
It is currently marketed in the entire European Union and world-wide in more than 10 countries, including USA and Japan.
Het is nu in de gehele Europese Unie verkrijgbaar en wereldwijd in meer dan 10 landen, waaronder de VS en Japan.
This Referral procedure relates to a request for Arbritation concerning a type II variation for a new indication in the “ reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
In het eindstadium van de MRP-procedure waren lidstaten het niet eens over de vraag welke formulering van de indicatie de door de firma ingediende klinische gegevens correct weergaven.
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between different MS regarding the wording of the indication that adequately reflects the clinical data submitted by the company, and an official referral for arbitration according to Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003, as amended, was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
1084/2003 van de Commissie, als gewijzigd.
The arbitration procedure was discussed and initiated by the CHMP at its plenary meeting in April 2005, and a Rapporteur (Dr Gonzalo Calvo Rojas) and Co-Rapporteur (Dr.
Gonzalo Calvo Rojas en Dr.
Gottfried Kreutz) were appointed.
Gottfried Kreutz werden tot respectievelijk rapporteur en co-rapporteur benoemd.
The questions identified pertained to the inclusion of a specific group of revascularised patients in the proposed indication, the justification of the beneficial effect of perindopril beyond a mere reduction of myocardial infarction, and an overall justification of the claimed indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
De gesignaleerde problemen hingen samen met het al dan niet opnemen van een specifieke groep gerevasculariseerde patiënten in de voorgestelde indicatie, de onderbouwing van andere gunstige effecten van perindopril dan uitsluitend afname van myocardinfarcten, en de algehele onderbouwing van de indicatie geclaimd op grond van de resultaten van ter zake gepubliceerde literatuur over andere ACE-remmers, wat betreft patiënten die voor de behandeling in aanmerking komen en de therapiedoelen.
The company responded to these points on 20 May 2005.
De firma gaf op 20 mei 2005 haar reactie op de verschillende punten.
Based on the evaluation of the currently available data and the (Co-)Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP adopted an opinion on 27 July 2005 recommending the variation of the Marketing Authorisations for the addition of the following new indication:
Op 27 juli 2005 stelde het CHMP, op basis van de momenteel beschikbare gegevens en de beoordelingsrapporten van de (co-) rapporteur, een advies vast waarin het de aanbeveling deed om de vergunningen voor het in de handel brengen te wijzigen en de volgende nieuwe indicatie toe te voegen:
Stable coronary artery disease:
Stabiele coronaire hartziekte:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Vermindering van het risico van cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met myocardinfarct en/of revascularisatie in de voorgeschiedenis.
The scientific conclusions are provided in Annex II and the amended Summary of Product Characteristics in Annex III.
De wetenschappelijke conclusies zijn in bijlage II, de gewijzigde samenvatting van de productkenmerken in bijlage III uiteengezet.
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 27 July 2005.
De in dit stuk en de bijlagen gegeven informatie geeft uitsluitend het CHMP-advies van 27 juli 2005 weer.
The Member States competent authorities will continue to keep the product under regular review.
De nationale bevoegde instanties zullen dit geneesmiddel periodiek herbeoordelen.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html  EMEA 2005 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea.eudra.org http://www.eudra.org/emea.html  EMEA 2005 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTEN VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG, HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN
1  EMEA 2005 Marketing Authorisation
1 Lidstaat
Member State
Houder van de vergunning voor het in de handel
Servier Benelux S. A.
Servier Benelux S.A.
Servier Hellas Pharmaceuticals S. A.
Servier Hellas Pharmaceuticals S.A.
2  EMEA 2005 Marketing Authorisation
2 Lidstaat
Tablets Tablets
Tabletten
3  EMEA 2005 ANNEX II
3 BIJLAGE II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA SCIENTIFIC CONCLUSIONS
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN OPGESTELD DOOR HET EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF COVERSYL AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN COVERSYL EN AANVERWANTE NAMEN (zie bijlage I)
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), marketed in France as Coversyl 2 and 4 mg since 1988, the entire European Union, and world-wide in more than 10 countries including USA and Japan.
Coversyl en aanverwante namen bevatten perindopril, een bekende krachtige angiotensineconversie- enzymremmer (ACE-I) die sinds 1988 in de handel is gebracht in Frankrijk als Coversyl 2 en 4 mg, in de gehele Europese Unie en wereldwijd in meer dan 10 landen, waaronder de Verenigde Staten en Japan.
Perindopril is currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure”.
De huidige indicaties voor perindopril zijn de behandeling van hypertensie en van symptomatisch hartfalen.
Background information on the type II variation through the MRP In the initial type II variation dossier submitted by MRP (FR/ H/ 246/ 01-02/ 001), the applicant claimed the following indication: “ Stable coronary artery disease:
Achtergrondinformatie over de type II-wijziging volgens de procedure voor wederzijdse erkenning In het oorspronkelijke dossier voor de type II-wijziging, ingediend volgens de procedure voor wederzijdse erkenning (FR/H/246/01-02/001), claimde de aanvrager de volgende indicatie:
Reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
"Stabiele coronaire hartziekte: vermindering van het risico op cardiovasculaire stoornissen bij patiënten met een stabiele coronaire hartziekte".
This wording was based on a significant relative risk reduction (RRR) of 20% (95% CI [9.4; 28.6] p=0.0003) in the primary combined endpoint of cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction (MI) or cardiac arrest with successful resuscitation observed in the EUROPA study.
Deze formulering was gebaseerd op een in de EUROPA-studie waargenomen significante relatieve risicoreductie (RRR) met 20% (95% CI [9,4; 28,6] p=0,0003) op het gecombineerde primaire eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct (MI) of hartstilstand met succesvolle reanimatie.
A beneficial effect of perindopril was observed for all individual subcomponents of the primary combined endpoint, although only the risk reduction in “ non-fatal MI” reached statistical significance.
Een gunstig effect van perindopril werd waargenomen voor alle individuele subcomponenten van het gecombineerde primaire eindpunt, hoewel alleen de risicoreductie bij "niet- fataal MI" statistisch significant was.
In the Final Assessment report (dated on 14.02.2005), the indication proposed by the RMS was restricted to “ Reduction of risk of recurrent MI in patients with a history of MI” considering that the risk reduction was only demonstrated on the “ non fatal MI” component of the primary endpoint and that the effect of perindopril was only clearly established in patients with previous MI.
14.02.2005) werd de door de rapporterende lidstaat voorgestelde indicatie beperkt tot "Vermindering van het risico op recidief MI bij patiënten met een voorgeschiedenis van MI", aangezien de risicoreductie alleen was aangetoond voor de component "niet-fataal MI" van het primaire eindpunt, en het effect van perindopril alleen duidelijk was vastgesteld bij patiënten met een eerder MI.
The applicant subsequently sent on 23.02.2005 a Position Paper to all MS stating that the indication proposed by the RMS was not acceptable, and that a broader indication reflecting the study population should be approved, namely: “ Stable coronary artery disease:
De aanvrager zond vervolgens op 23.02.2005 naar alle lidstaten een standpuntnota, waarin werd gesteld dat de door de rapporterende lidstaat voorgestelde indicatie niet aanvaardbaar was, en dat een ruimere, met de studiepopulatie overeenkomende indicatie moest worden goedgekeurd, namelijk:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation”.
"Stabiel coronair vaatlijden: vermindering van het risico op cardiale events bij patiënten met een myocardinfarct en/of revascularisatie in de voorgeschiedenis".
This indication was endorsed by several CMS.
Deze indicatie werd goedgekeurd door verscheidene betrokken lidstaten.
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between CMS regarding the wording of the indication that adequately reflects the EUROPA data.
Aan het eind van de procedure voor wederzijdse erkenning waren de betrokken lidstaten het er niet over eens welke indicatieformulering de EUROPA-gegevens het beste weergaf.
An official referral for arbitration was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
Op 17.03.2005 stelde Nederland het CHMP op de hoogte van een officiële verwijzing voor arbitrage.
The following LoQ was adopted by the CHMP in April 2005:
De volgende lijst van te behandelen kwesties werd in april 2005 door het CHMP vastgesteld:
1. - The Applicant should justify the proposed indication based on the results of the EUROPA trial and relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
1.- De aanvrager moet de voorgestelde indicatie verantwoorden op basis van de resultaten van het EUROPA-onderzoek en relevante publicaties over andere ACE-I's, in termen van te betrekken patiënten en doelstellingen van de therapie.
The Applicant should focus in particular on the patients with a history of revascularisation but without history of MI, as this population is heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments.
De aanvrager moet zich in het bijzonder richten op patiënten met een voorgeschiedenis van revascularisatie maar zonder voorgeschiedenis van MI, daar deze populatie heterogeen is wat de ernst van de laesies, de revascularisatietechniek en de begeleidende behandelingen betreft.
Results in this population are less convincing and further differentiation of risk may be needed before this patient group can be included in the wording of the indication.
De resultaten bij deze populatie zijn minder overtuigend en een verdere differentiatie van het risico kan nodig zijn, voordat deze patiëntgroep kan worden opgenomen in de formulering van de indicatie.
2. - The second issue addresses the question whether the beneficial effect may extend beyond a mere reduction of MI to a reduction of cardiac events.
2.- Het tweede punt behandelt de vraag of het gunstige effect kan worden uitgebreid van een vermindering van MI tot een vermindering van hartstoornissen.
Consistency was noted between the various components of the primary endpoint although significance was only reached for prevention of MI.
Er werd consistentie vastgesteld tussen de verschillende componenten van het primaire eindpunt, maar alleen de preventie van
A significant effect was noted on the occurrence of heart failure.
Een significant effect werd vastgesteld op de incidentie van hartfalen.
This needs point further discussion.
Dit punt moet verder worden besproken.
5  EMEA 2005 Evaluation of Clinical Efficacy The indication under review is based on the results of the EUROPA study, a trial designed to evaluate the ability of Perindopril to reduce the risk of the combined endpoint of cardiovascular death, non-fatal acute MI and cardiac arrest with successful resuscitation in patients with stable coronary heart disease, without evidence of heart failure.
Beoordeling van de klinische werkzaamheid De te beoordelen indicatie is gebaseerd op de resultaten van de EUROPA-studie, een onderzoek dat erop gericht was te bepalen in hoeverre perindopril in staat is om het risico van het gecombineerde eindpunt van cardiovasculair overlijden, niet-fataal MI en hartstilstand met succesvolle reanimatie te verminderen bij patiënten met een stabiele coronaire hartziekte zonder een voorgeschiedenis van hartfalen.
The results showed that treatment with perindopril once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint.
Uit de resultaten bleek dat een behandeling met perindopril eenmaal daags resulteerde in een significante absolute reductie op het primaire eindpunt.
This benefit was statistically significant for non-fatal MI, one of the components of the combined endpoint.
Dit gunstige effect was statistisch significant voor niet-fataal MI, een van de componenten van het gecombineerde eindpunt.
A non-statistically significant favourable trend was observed in the other two components.
Een niet-significante gunstige tendens werd vastgesteld voor de overige twee componenten.
As it was expected that the subgroup of patients with a history of revascularisation but with no history of MI was heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments, the Applicant was asked to address this issue in order to justify the inclusion of this specific group of patients in the proposed indication.
Aangezien verwacht werd dat de subgroep van patiënten met een voorgeschiedenis van revascularisatie maar zonder voorgeschiedenis van MI heterogeen was wat de ernst van de laesies, de revascularisatietechniek en de begeleidende behandelingen betreft, werd de aanvrager gevraagd om dit aspect nader te belichten om opname van deze specifieke patiëntgroep in de voorgestelde indicatie te verantwoorden.
The Company has provided data showing that this population is not so heterogeneous but quite similar to the whole population included in EUROPE study, at least in terms of revascularisation techniques and concomitant treatments.
Het bedrijf heeft gegevens verstrekt die aantonen dat deze populatie niet zo heterogeen is, maar grotendeels overeenkomt met de gehele populatie die deelnam aan de EUROPA-studie, tenminste wat de revascularisatietechnieken en begeleidende behandelingen betreft.
The higher percentage of patients who had at least 70% narrowing of one or more major arteries (82.4% vs.
Het hogere percentage patiënten dat ten minste 70% vernauwing van een of meer hoofdslagaders vertoonde (82,4% t.o.
60.5%) would reflect serious coronary lesions in the group of patients with a history of revascularisation and with no history of MI.
60,5%) zou wijzen op ernstige coronaire laesies bij de groep patiënten met een voorgeschiedenis van revascularisatie en zonder voorgeschiedenis van MI.