qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Other common side effects (seen in between 1 and 10 patients in 100) are neutropenia (low white blood cell count), electrolyte imbalance, anorexia (lack of appetite), dizziness, paresthesia (pins and needles), somnolence (sleepiness), vomiting, abdominal (tummy) pain, diarrhoea, dyspepsia (indigestion), dry mouth, flatulence (gas), signs of liver damage in the blood, rash, asthenia (weakness), fatigue (tiredness) and pyrexia (fever).
Andere voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 op 100 patiënten) zijn neutropenie (gering aantal witte bloedcellen), verstoring van de elektrolytenbalans, anorexia (gebrek aan eetlust), duizeligheid, paresthesie (prikkelingen en tintelingen), somnolentie (slaperigheid), braken, buikpijn, diarree, dyspepsie (gestoorde spijsvertering), droge mond, flatulentie (winderigheid), tekenen van leverschade in het bloed, uitslag, asthenie (zwakte), fatigatio (vermoeidheid) en pyrexie (koorts).
For the full list of all side effects reported with Noxafil, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Noxafil.
Noxafil should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to posaconazole or any of the other ingredients.
Noxafil mag niet worden gebruikt bij personen die overgevoelig (allergisch) zijn voor posaconazol of voor een van de andere bestanddelen.
Noxafil should not be used in patients who are taking any of the following drugs: • Ergotamine or dihydroergotamine (used to treat migraine), • Terfenadine, astemizole (used for allergy), • Cisapride (used for stomach problems), • Pimozide (used for treating mental illness), • Quinidine (used for irregular heart beat), • Halofantrine (used to treat malaria), • Simvastatin, lovastatin or atorvastatin (used to lower cholesterol).
Noxafil mag niet worden gebruikt bij patiënten die een van de volgende geneesmiddelen nemen: • ergotamine of dihydroergotamine (gebruikt om migraine te behandelen), • terfenadine, astemizol (gebruikt bij allergie), • cisapride (gebruikt bij maagproblemen), • pimozide (gebruikt om geestesziekte te behandelen), • quinidine (gebruikt bij een onregelmatige hartslag), • halofantrine (gebruikt om malaria te behandelen), • simvastatine, lovastatine of atorvastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte te verlagen).
Caution is also needed when Noxafil is taken at the same time as other medicines.
Voorzichtigheid is ook geboden wanneer Noxafil gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.
See the Package Leaflet for full details.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Why has Noxafil been approved?
Waarom is Noxafil goedgekeurd?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) concluded that, although the main study lacked a control group, the effectiveness of Noxafil in fungal infections refractory to other antifungal medicines had been shown.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de werkzaamheid van Noxafil bij schimmelinfecties die ongevoelig zijn voor andere antifungale geneesmiddelen is aangetoond, ofschoon er geen controlegroep was bij de belangrijkste studie.
The Committee decided that Noxafil’ s benefits are greater than its risks for treatment of invasive aspergillosis, fusariosis, coccidioidomycosis, chromoblastomycosis and mycetoma in patients who cannot tolerate other antifungal drugs or have not improved after at least 7 days of treatment.
Het Comité heeft besloten dat de voordelen van Noxafil groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van invasieve aspergillose, fusariose, coccidioidomycose, chromoblastomycose en mycetoma bij patiënten die geen andere antifungale geneesmiddelen kunnen verdragen of geen verbetering vertonen na een behandeling van ten minste 7 dagen.
It also decided that Noxafil’ s effectiveness had been shown as first-line therapy in oropharyngeal candidiasis and in the prophylaxis of invasive fungal infections in patients receiving chemotherapy for acute myelogenous leukaemia (AML) or myelodysplastic syndromes (MDS), and haematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients who are undergoing high-dose immunosuppressive therapy for graft versus host disease.
Ook is besloten dat de werkzaamheid is aangetoond van Noxafil als eerstelijns therapie voor orofaryngeale candidiasis en voor de preventie van invasieve schimmelinfecties bij patiënten die chemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom (MDS), en bij ontvangers van een hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) die hoge doses immuunonderdrukkende geneesmiddelen nemen tegen graft-versus-host ziekte (omgekeerde afweerreactie).
They recommended that Noxafil be given marketing authorisation.
Het Comité heeft aanbevolen dat er een vergunning voor het in de handel brengen van Noxafil wordt verleend.
Other information about Noxafil:
Overige inlichtingen over Noxafil:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Noxafil to SP Europe on 25 October 2005.
De Europese Commissie heeft voor Noxafil op 25 oktober 2005 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan SP Europe.
The full EPAR for Noxafil is available here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Noxafil.
Noxafil 40 mg/ ml oral suspension
Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik
Each ml of oral suspension contains 40 mg of posaconazole.
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.
Oral suspension White suspension
Suspensie voor oraal gebruik Witte suspensie
Noxafil is indicated for use in the treatment of the following fungal infections in adults (see section 5.1):
Noxafil is geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubriek 5.1):
- Invasive aspergillosis in patients with disease that is refractory to amphotericin B or
- Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of
itraconazole or in patients who are intolerant of these medicinal products;
itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen;
- Fusariosis in patients with disease that is refractory to amphotericin B or in patients who are
- Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die
intolerant of amphotericin B;
amfotericine B niet verdragen;
- Chromoblastomycosis and mycetoma in patients with disease that is refractory to itraconazole
- Chromoblastomycose en mycetoma bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor
or in patients who are intolerant of itraconazole;
itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen;
- Coccidioidomycosis in patients with disease that is refractory to amphotericin B, itraconazole or
- Coccidioidomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B,
fluconazole or in patients who are intolerant of these medicinal products;
itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen;
- Oropharyngeal candidiasis: as first-line therapy in patients who have severe disease or are
- Orofaryngeale candidiasis:als eerstelijnsbehandeling bij patiënten die een ernstige ziekte hebben
immunocompromised, in whom response to topical therapy is expected to be poor.
of die immuungecompromitteerd zijn, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale therapie zwak is.
Refractoriness is defined as progression of infection or failure to improve after a minimum of 7 days of prior therapeutic doses of effective antifungal therapy.
Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als de progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.
Noxafil is also indicated for prophylaxis of invasive fungal infections in the following patients:
Noxafil is eveneens geïndiceerd voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende patiënten:
- Patients receiving remission-induction chemotherapy for acute myelogenous leukemia (AML)
- Patiënten die remissie-inductie chemotherapie krijgen voor acute myelogene leukemie (AML)
or myelodysplastic syndromes (MDS) expected to result in prolonged neutropenia and who are at high risk of developing invasive fungal infections;
of myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties;
- Hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients who are undergoing high-dose
- Recipiënten van hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) die een immunosuppressieve
immunosuppressive therapy for graft versus host disease and who are at high risk of developing invasive fungal infections.
therapie met hoge dosering ondergaan voor graft-versus-host ziekte en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties..
Treatment should be initiated by a physician experienced in the management of fungal infections or in the supportive care in the high risk patients for which posaconazole is indicated as prophylaxis.
De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol geïndiceerd is als profylaxe.
Recommended dosage is shown in Table 1.
De aanbevolen dosering wordt getoond in Tabel 1.
2 Table 1.
Tabel 1.
Recommended dose according to indication
Aanbevolen dosis volgens indicatie
Dose and duration of therapy
Dosis en behandelingsduur
Refractory Invasive Fungal 400 mg (10 ml) twice a day.
Bij patiënten die geen
In patients who cannot tolerate a Infections (IFI)/ Intolerant meal or a nutritional supplement, Noxafil should be patients with IFI
schimmelinfecties/Intolerante maaltijd of voedingssupplement kunnen verdragen, moet patiënten met invasieve schimmelinfecties
administered at a dose of 200 mg (5 ml) four times a day.
Noxafil worden toegediend met een dosis van 200 mg (5 ml) viermaal daags.
Duration of therapy should be based on the severity of the underlying disease, recovery from immunosuppression, and clinical response.
De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op de ernst van de onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de klinische respons van de patiënt.
Oropharyngeal Candidiasis
Orofaryngeale Candidiasis
Loading dose of 200 mg (5 ml) once a day on the first day, then 100 mg (2.5 ml) once a day for 13 days.
Oplaaddosis van 200 mg (5 ml) eenmaal daags op de eerste dag, daarna 100 mg (2,5 ml) eenmaal daags gedurende 13 dagen.
Each dose of Noxafil should be administered with a meal, or with a nutritional supplement in patients who cannot tolerate food to enhance the oral absorption and to ensure adequate exposure.
Elke Noxafil dosis moet toegediend worden tijdens de maaltijd of met een voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel verdragen om de orale resorptie te verhogen en om een adequate blootstelling te garanderen.
Prophylaxis of Invasive Fungal Infections
Profylaxe van invasieve schimmelinfecties
200 mg (5 ml) three times a day.
200 mg (5 ml) driemaal daags.
The duration of therapy is based on recovery from neutropenia or immunosuppression.
De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op het herstel van neutropenie of immunosuppressie.
For patients with acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndromes, prophylaxis with Noxafil should start several days before the anticipated onset of neutropenia and continue for 7 days after the neutrophil count rises above 500 cells per mm3.
Voor patiënten met acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen moet profylaxe met Noxafil gestart worden verscheidene dagen voor het verwachte optreden van neutropenie en aangehouden worden gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling meer dan 500 cellen per mm3 bedraagt.
There are limited pharmacokinetic data in patients with severe gastrointestinal dysfunction (such as severe diarrhoea).
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (zoals ernstige diarree).
Patients who have severe diarrhoea or vomiting should be monitored closely for breakthrough fungal infections.
Patiënten die ernstige diarree hebben of braken moeten van nabij gevolgd worden in verband met de eventuele doorbraak van schimmelinfecties.
The oral suspension must be shaken well before use.
De suspensie voor oraal gebruik moet goed geschud worden voor gebruik.
An effect of renal impairment on the pharmacokinetics of posaconazole is not expected and no dose adjustment is recommended (see section 5.2).
Een effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet verwacht en een dosisaanpassing is niet vereist (zie rubriek 5.2).
There are limited pharmacokinetic data in patients with hepatic impairment; therefore, no recommendation for dose adjustment can be made.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met leverinsufficiëntie; bijgevolg kan er geen aanbeveling voor dosisaanpassing gedaan worden.
In the small number of subjects studied who had hepatic impairment, there was an increase in exposure and half-life with a decrease in hepatic function (see sections 4.4 and 5.2).
Bij een klein aantal bestudeerde patiënten die leverinsufficiëntie hadden, was er een verhoging in de blootstelling en halfwaardetijd met een vermindering van de leverfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Use in children:
Gebruik bij kinderen:
Safety and efficacy in children and adolescents below the age of 18 years have not been established.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar werden niet vastgelegd.
Therefore posaconazole is not recommended for use in patients below 18 years of age (see sections 5.1 and 5.2).
Posaconazol wordt bijgevolg niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Co-administration with ergot alkaloids (see section 4.5).
Gelijktijdige toediening van ergotamine-alkaloïden (zie rubriek 4.5).
Co-administration with the CYP3A4 substrates terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine or quinidine since this may result in increased plasma concentrations of these medicinal products, leading to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see sections 4.4 and 4.5).
Gelijktijdige toediening van de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Co-administration with the HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin, lovastatin and atorvastatin (see section 4.5).
Gelijktijdige toediening van de HMG-CoA reductase-inhibitoren simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek 4.5).
There is no information regarding cross-sensitivity between posaconazole and other azole antifungal agents.
Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen.
Caution should be used when prescribing Noxafil to patients with hypersensitivity to other azoles.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Noxafil aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.
Hepatic toxicity:
Levertoxiciteit:
Hepatic reactions (e. g. mild to moderate elevations in ALT, AST, alkaline phosphatase, total bilirubin and/ or clinical hepatitis) have been reported during treatment with posaconazole.
Leverreacties (bv. milde tot matige verhoging van ALT, AST, alkalische fosfatase, totale bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol.
Elevated liver function tests were generally reversible on discontinuation of therapy and in some instances these tests normalised without interruption of therapy.
Verhoogde waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling.
Rarely, more severe hepatic reactions with fatal outcomes have been reported.
Zelden zijn ernstigere leverreacties met fatale afloop gemeld.
Posaconazole should be used with caution in patients with severe hepatic impairment.
Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverdisfunctie.
In these patients, the prolonged elimination half-life may lead to increased exposure.
Bij deze patiënten kan de verlenging van de eliminatiehalfwaardetijd leiden tot een verhoogde blootstelling.
Monitoring of hepatic function:
Controle van de leverfunctie:
Patients who develop abnormal liver function tests during Noxafil therapy must be routinely monitored for the development of more severe hepatic injury.
Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met Noxafil moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstigere leverbeschadiging.
Patient management should include laboratory evaluation of hepatic function (particularly liver function tests and bilirubin).
Het therapeutisch beleid van de patiënt moet een laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine) omvatten.
Discontinuation of Noxafil should be considered if clinical signs and symptoms are consistent with development of liver disease.
Stopzetting van Noxafil moet overwogen worden indien klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening.
QTc prolongation:
Verlenging van QTc-interval:
Some azoles have been associated with prolongation of the QTc interval.
Sommige azolen zijn geassocieerd met een verlenging van het QTc- interval.
Noxafil must not be administered with medicinal products that are substrates for CYP3A4 and are known to prolong the QTc interval (see sections 4.3 and 4.5).
Noxafil mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Noxafil should be administered with caution to patients with pro-arrhythmic conditions such as: • Congenital or acquired QTc prolongation • Cardiomyopathy, especially in the presence of cardiac failure • Sinus bradycardia • Existing symptomatic arrhythmias • Concomitant use with medicinal products known to prolong the QTc interval (other than those mentioned in section 4.3).
Noxafil dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische condities zoals: • Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval • Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen • Sinusbradycardie • Bestaande symptomatische aritmieën • Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (andere dan die vermeld in rubriek 4.3).
Electrolyte disturbances, especially those involving potassium, magnesium or calcium levels, should be monitored and corrected as necessary before and during posaconazole therapy.
Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met inbegrip van kalium, magnesium of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.
Posaconazole is an inhibitor of CYP3A4 and should only be used under specific circumstances during treatment with other medicinal products that are metabolised by CYP3A4 (see section 4.5).
Posaconazol is een CYP3A4-inhibitor en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubriek 4.5).
Concomitant use with posaconazole should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk (see section 4.5).
Gelijktijdig gebruik met posaconazol moet worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).
Rifamycin antibacterials (rifampicin, rifabutin), certain anticonvulsants (phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone), efavirenz and cimetidine:
4 Rifamycine antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon), efavirenz en cimetidine:
Posaconazole concentrations may be significantly lowered in combination; therefore, concomitant use with posaconazole should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk (see section 4.5).
Posaconazolconcentraties kunnen in combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik van posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).
This medicinal product contains approximately 1.75 g of glucose per 5 ml of suspension.
Dit geneesmiddel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie.
Patients with glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Patiënten met glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Effects of other medicinal products on posaconazole:
Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol:
Posaconazole is metabolised via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes) and is a substrate for p- glycoprotein (P-gp) efflux in vitro.
Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidatie (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro.
Therefore, inhibitors (e. g. verapamil, ciclosporin, quinidine, clarithromycin, erythromycin, etc.) or inducers (e. g. rifampicin, rifabutin, certain anticonvulsants, etc.) of these clearance pathways may increase or decrease posaconazole plasma concentrations, respectively.
Inhibitoren (bv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringswegen kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.
4 Rifabutin (300 mg once a day) decreased the Cmax (maximum plasma concentration) and AUC (area under the plasma concentration time curve) of posaconazole to 57% and 51%, respectively.
Rifabutine (300 mg eenmaal per dag) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen met respectievelijk 57% en 51%.
Concomitant use of posaconazole and rifabutin and similar inducers (e. g. rifampicin) should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
See also below regarding the effect of posaconazole on rifabutin plasma levels.
Zie eveneens hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.
Efavirenz (400 mg once a day) decreased the Cmax and AUC of posaconazole by 45% and 50%, respectively.
Efavirenz (400 mg eenmaal per dag) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 45% en 50%.
Concomitant use of posaconazole and efavirenz should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
Phenytoin (200 mg once a day) decreased the Cmax and AUC of posaconazole by 41% and 50%, respectively.
Fenytoïne (200 mg eenmaal per dag) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41% en 50%.
Concomitant use of posaconazole and phenytoin and similar inducers (e. g. carbamazepine, phenobarbital, primidone) should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
H2 receptor antagonists and proton pump inhibitors:
H2-receptorantagonisten en protonpompremmers:
Posaconazole plasma concentrations (Cmax and AUC) were reduced by 39% when posaconazole was administered with cimetidine (400 mg twice a day) due to reduced absorption possibly secondary to a decrease in gastric acid production.
De plasmaconcentraties van posaconazol (Cmax en AUC) werden verminderd met 39% wanneer posaconazol werd toegediend met cimetidine (400 mg tweemaal per dag) omwille van een verminderde absorptie die mogelijk te wijten is aan een verlaging van zuurproductie in de maag.
Concomitant use of posaconazole and cimetidine should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en cimetidine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
The effect of other H2 receptor antagonists (e. g. famotidine, ranitidine) and proton pump inhibitors (e. g. omeprazole) that may suppress gastric acidity for several hours on plasma levels of posaconazole has not been studied but a reduction in bioavailability may occur so that co- administration should be avoided if possible.
Het effect van andere H2- receptorantagonisten (bv. famotidine, ranitidine) en protonpompremmers (bv. omeprazol) die maagzuur voor meerdere uren kunnen onderdrukken op plasmaspiegels van posaconazol werd niet onderzocht, maar een vermindering in de biologische beschikbaarheid kan optreden zodat gelijktijdige toediening moet worden vermeden indien mogelijk.
Effects of posaconazole on other medicinal products:
Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen:
Posaconazole is a potent inhibitor of CYP3A4.
Posaconazol is een krachtige CYP3A4-inhibitor.
Co-administration of posaconazole with CYP3A4 substrates may result in large increases in exposure to CYP3A4 substrates as exemplified by the effects on tacrolimus, sirolimus, atazanavir and midazolam below.
Gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir en midazolam.
Caution is advised during co- administration of posaconazole with CYP3A4 substrates administered intravenously and the dose of the CYP3A4 substrate may need to be reduced.
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4- substraten intraveneus toegediend, en de dosis van het CYP3A4-substraat dient mogelijk te worden verminderd.
If posaconazole is used concomitantly with CYP3A4 substrates that are administered orally, and for which an increase in plasma concentrations may be associated with unacceptable adverse events, plasma concentrations of the CYP3A4 substrate and/ or adverse events should be closely monitored and the dose adjusted as needed.
Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties kan worden geassocieerd met onaanvaardbare nevenwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of nevenwerkingen zorgvuldig worden opgevolgd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.
Several of the interaction studies were conducted in healthy volunteers in whom a higher exposure to posaconazole occurs compared to patients administered the same dose.
Verscheidene van de interactiestudies werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis kregen toegediend.
The effect of posaconazole on CYP3A4 substrates in patients might be somewhat lower than that observed in healthy volunteers, and is expected to be variable between patients due to the variable posaconazole exposure in patients.
5 zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol.
The effect of co- administration with posaconazole on plasma levels of CYP3A4 substrates may also be variable within a patient, unless posaconazole is administered in a strictly standardised way with food, given the large food effect on posaconazole exposure (see section 5.2).
Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt, tenzij posaconazol wordt toegediend op strikt gestandaardiseerde wijze met voedsel, gezien het aanzienlijke effect van voedsel op de blootstelling aan posaconazol (zie rubriek 5.2).
Terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine and quinidine (CYP3A4 substrates):
Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten):
Co-administration may result in increased plasma concentrations of these medicinal products, leading to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.3).
Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontraïndiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubriek 4.3).
Ergot alkaloids:
Ergotamine-alkaloïden:
Posaconazole may increase the plasma concentration of ergot alkaloids (ergotamine and dihydroergotamine), which may lead to ergotism.
Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotamine-alkaloïden (ergotamine en dihydroergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden.
Co-administration of posaconazole and ergot alkaloids is contraindicated (see section 4.3).
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotamine-alkaloïden is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
HMG-CoA reductase inhibitors metabolised through CYP3A4 (e. g. simvastatin, lovastatin, and atorvastatin):
HMG-CoA reductase-inhibitoren die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine):
Treatment with these HMG-CoA reductase inhibitors
Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA reductase-inhibitoren die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, aanzienlijk doen stijgen.
5 should be discontinued during treatment with posaconazole as increased levels have been associated with rhabdomyolysis (see section 4.3).
Behandeling met deze HMG- CoA reductase-inhibitoren dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rhabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
Vinca alkaloids:
Vinca-alkaloïden:
Posaconazole may increase the plasma concentration of vinca alkaloids (e. g. vincristine and vinblastine), which may lead to neurotoxicity.
Posaconazol kan de plasmaconcentratie van vinca-alkaloïden (bv. vincristine en vinblastine) doen stijgen, wat neurotoxiciteit kan veroorzaken.
Therefore, concomitant use of posaconazole and vinca alkaloids should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
Het gelijktijdig gebruik van posaconazol en vinca-alkaloïden dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
If co-administered, then it is recommended that dose adjustment of vinca alkaloids be considered.
Bij gelijktijdige toediening wordt dan ook aanbevolen een aanpassing van vinca-alkaloïdendosering te overwegen.
Posaconazole increased the Cmax and AUC of rifabutin by 31% and 72%, respectively.
Posaconazol deed de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31% en 72%.
Concomitant use of posaconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk (see also above regarding the effect of rifabutin on plasma levels of posaconazole).
Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie eveneens hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol).
If these medicinal products are co-administered, careful monitoring of full blood counts and adverse events related to increased rifabutin levels (e. g. uveitis) is recommended.
Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een nauwgezette controle van volledige bloedceltellingen en van bijwerkingen met verhoogde rifabutinespiegels (bv. uveitis) aanbevolen.
In heart transplant patients on stable doses of ciclosporin, posaconazole 200 mg once daily increased ciclosporin concentrations requiring dose reductions.
Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine krijgen, deed posaconazol 200 mg eenmaal per dag de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren.
Cases of elevated ciclosporin levels resulting in serious adverse events, including nephrotoxicity and one fatal case of leukoencephalopathy, were reported in clinical efficacy studies.
Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid.
When initiating treatment with posaconazole in patients already receiving ciclosporin, the dose of ciclosporin should be reduced (e. g. to about three quarters of the current dose).
Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die reeds ciclosporine toegediend krijgen, moet de ciclosporinedosis worden verminderd (bv. tot ongeveer drievierde van de huidige dosis).
Thereafter blood levels of ciclosporin should be monitored carefully during co-administration, and upon discontinuation of posaconazole treatment, and the dose of ciclosporin should be adjusted as necessary.
Daarna moeten de bloedspiegels van ciclosporine zorgvuldig worden opgevolgd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, en de ciclosporinedosis dient te worden aangepast zoveel als nodig.
Posaconazole increased Cmax and AUC of tacrolimus (0.05 mg/ kg body weight single dose) by 121% and 358%, respectively.
Posaconazol deed de Cmax en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121% en 358%.
Clinically significant interactions resulting in hospitalisation and/ or posaconazole discontinuation were reported in clinical efficacy studies.
Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid.
When initiating posaconazole treatment in patients already receiving tacrolimus, the dose of tacrolimus should be reduced (e. g. to about one third of the current dose).
Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die reeds tacrolimus toegediend krijgen, moet de tacrolimusdosis worden verminderd (bv. tot ongeveer één derde van de huidige dosis).
Thereafter blood levels of tacrolimus should be monitored carefully during co-administration, and upon discontinuation of posaconazole, and the dose of tacrolimus should be adjusted as necessary.
Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden opgevolgd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de tacrolimusdosis dient te worden aangepast zoveel als nodig.
Repeat dose administration of oral posaconazole (400 mg twice daily for 16 days) increased the Cmax and AUC of sirolimus (2 mg single dose) an average of 6.7-fold and 8.9-fold (range 3.1 to 17.5-fold), respectively, in healthy subjects.
Toediening van herhaalde doses orale posaconazol (400 mg tweemaal per dag gedurende 16 dagen) deed de Cmax en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 6,7-voud en 8,9-voud (interval tussen 3,1 en 17,5-voud) bij gezonde patiënten.
The effect of posaconazole on sirolimus in patients is unknown, but is expected to be variable due to the variable posaconazole exposure in patients.
Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol.
Co- administration of posaconazole with sirolimus is not recommended and should be avoided whenever possible.
Gelijktijdige toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet zoveel mogelijk worden vermeden.
If it is considered that co-administration is unavoidable, then it is recommended that the dose of sirolimus should be greatly reduced at the time of initiation of posaconazole therapy and that there should be very frequent monitoring of trough concentrations of sirolimus in whole blood.
Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de sirolimusdosis sterk te verlagen op het moment dat de therapie met posaconazol gestart wordt en de volbloed-dalconcentraties van sirolimus zeer vaak te controleren.
Sirolimus concentrations should be measured upon initiation, during co-administration, and at discontinuation of posaconazole treatment, with sirolimus doses adjusted accordingly.
De concentraties van sirolimus moeten worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol en de sirolimusdosis dient zoveel als nodig te worden aangepast.
It should be noted that the relationship between sirolimus trough concentration and AUC is changed during co-administration with posaconazole.
Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol.
As a result, sirolimus trough concentrations that fall within the usual therapeutic range may result in sub-therapeutic levels.
Als gevolg daarvan kunnen sirolimusdalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutische bereik vallen, resulteren in subtherapeutische spiegels.
Therefore trough concentrations that fall in the upper part of the usual therapeutic range should be targetted and careful attention should be paid to clinical signs and symptoms, laboratory parameters and tissue biopsies.
Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke therapeutische bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden besteed aan klinische signalen en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopsieën.
HIV Protease Inhibitors:
HIV-proteaseremmers:
As HIV protease inhibitors are CYP3A4 substrates, it is expected that posaconazole will increase plasma levels of these antiretroviral agents.
Aangezien HIV-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze anti-retrovirale stoffen zal doen stijgen.
Following co-administration of oral posaconazole (400 mg twice daily) with atazanavir (300 mg once daily) for 7 days in healthy subjects Cmax and AUC of atazanavir increased by an average of 2.6-fold and 3.7-fold (range 1.2 to 26- fold), respectively.
Gelijktijdige toediening van orale posaconazol (400 mg tweemaal per dag) en atazanavir (300 mg eenmaal per dag) gedurende 7 dagen aan gezonde patiënten deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 2,6-voud en 3,7-voud (interval tussen 1,2 en 26-voud).
Following co-administration of oral posaconazole (400 mg twice daily) with atazanavir and ritonavir (300/ 100 mg once daily) for 7 days in healthy subjects Cmax and AUC of atazanavir increased by an average of 1.5-fold and 2.5-fold (range 0.9 to 4.1-fold), respectively.
Gelijktijdige toediening van orale posaconazol (400 mg tweemaal per dag) en atazanavir plus ritonavir (300/100 mg eenmaal per dag) gedurende 7 dagen aan gezonde patiënten deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 1,5-voud en 2,5-voud (interval tussen 0,9 en 4,1-voud).
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related
De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir werd geassocieerd met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine.
6 to antiretroviral agents that are substrates of CYP3A4 is recommended during co-administration with posaconazole.
Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot antiretrovirale middelen die CYP3A4-substraten zijn, wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol
Midazolam and other benzodiazepines metabolised by CYP3A4:
Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden:
In a study in healthy volunteers posaconazole (200 mg once daily for 10 days) increased the exposure (AUC) of IV midazolam (0.05 mg/ kg) by 83%.
Tijdens een studie onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol (200 mg eenmaal per dag gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan IV midazolam (0,05 mg/kg) stijgen met 83%.
In another study in healthy volunteers, repeat dose administration of oral posaconazole (200 mg twice daily for 7 days) increased the Cmax and AUC of IV midazolam (0.4 mg single dose) by an average of 1.3- and 4.6-fold (range 1.7 to 6.4-fold), respectively; Posaconazole 400 mg twice daily for 7 days increased the IV midazolam Cmax and AUC by 1.6 and 6.2-fold (range 1.6 to 7.6-fold), respectively.
Tijdens een andere studie onder gezonde vrijwilligers deed de toediening van herhaalde doses orale posaconazol (200 mg tweemaal per dag gedurende 7 dagen) de Cmax en AUC van IV midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 1,3-voud en 4,6-voud (interval tussen 1,7 en 6,4-voud); de toediening van posaconazol 400 mg tweemaal per dag gedurende 7 dagen deed de Cmax en AUC van IV midazolam stijgen met respectievelijk een 1,6-voud en 6,2-voud (interval tussen 1,6 en 7,6-voud).
Both doses of posaconazole increased Cmax and AUC of oral midazolam (2 mg single oral dose) by 2.2 and 4.5-fold, respectively.
Beide doses posaconazol deden de Cmax en AUC van orale midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) stijgen met respectievelijk een 2,2-voud en 4,5-voud.
In addition, oral posaconazole (200 mg or 400 mg) prolonged the mean terminal half-life of midazolam from approximately 3-4 hours to 8- 10 hours during co-administration.
Bovendien verlengde orale posaconazol (200 mg of 400 mg) de gemiddelde terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur tot 8-10 uur tijdens gelijktijdige toediening.
Due to the risk of prolonged sedation it is recommended that dose adjustments should be considered when posaconazole is administered concomitantly with any benzodiazepine that is metabolised by CYP3A4 (e. g. midazolam, triazolam, alprazolam).
Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam).
Calcium channel blockers metabolised through CYP3A4 (e. g. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine):
Calciumkanaalblokkers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine):
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to calcium channel blockers is recommended during co-administration with posaconazole.
Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot calciumkanaalblokkers wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.
Dose adjustment of calcium channel blockers may be required.
Dosis aanpassing van calciumkanaalblokkers kan vereist zijn.
Administration of other azoles has been associated with increases in digoxin levels.
Toediening van andere azolen werd geassocieerd met verhogingen van digoxinespiegels.
Therefore, posaconazole may increase plasma concentration of digoxin and digoxin levels need to be monitored when initiating or discontinuing posaconazole treatment.
Posaconazol kan bijgevolg de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden opgevolgd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.
Sulfonylureas:
7 Sulfonylurea:
Glucose concentrations decreased in some healthy volunteers when glipizide was co- administered with posaconazole.
Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol.
Monitoring of glucose concentrations is recommended in diabetic patients.
Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.
There is insufficient information on the use of posaconazole in pregnant women.
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen.
Posaconazole must not be used during pregnancy unless the benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
Posaconazol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Posaconazole is excreted into the milk of lactating rats (see section 5.3).
Posaconazol wordt uitgescheiden in de moedermelk van zogende ratten (zie rubriek 5.3).
The excretion of posaconazole in human breast milk has not been investigated.
De excretie van posaconazol in de moedermelk werd niet onderzocht.
Breast-feeding must be stopped on initiation of treatment with posaconazole.
De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.
No studies on the effects of posaconazole on the ability to drive and use machines have been performed.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
The safety of posaconazole has been assessed in > 2,400 patients and healthy volunteers enrolled in clinical trials and from post-marketing experience.
De veiligheid van posaconazol is vastgesteld bij > 2.400 patiënten en gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische studies en uit postmarketing ervaring.
The most frequently reported serious related adverse events included nausea, vomiting, diarrhoea, pyrexia, and increased bilirubin.
De meest frequent gerapporteerde ernstige aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer nausea, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubine waarden.
Treatment-related adverse events (TRAE) by body system and frequency Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000)
Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen naar lichaamsstelsel en frequentie Vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: neutropenie Soms: trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie, lymfadenopathie Zelden:
haemolytic uraemic syndrome, thrombotic thrombocytopenic purpura, pancytopenia, coagulopathy, haemorrhage
hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie, hemorragie
allergic reaction hypersensitivity reaction
allergische reactie overgevoeligheidsreactie
adrenal insufficiency, blood gonadotropin decreased
bijnierinsufficiëntie, gonadotropine in het bloed verlaagd
electrolyte imbalance, anorexia hyperglycaemia
Psychische stoornissen
Psychiatric disorders
verstoring van elektrolytenbalans, anorexie hyperglycemie
psychotic disorder, depression
psychotische stoornissen, depressie
Rare:
8 Zenuwstelselaandoeningen Vaak: paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn Soms: convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor Zelden:
paresthesia, dizziness, somnolence, headache convulsion, neuropathy, hypoaesthesia, tremor cerebrovascular accident, encephalopathy, peripheral neuropathy, syncope
cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere neuropathie, syncope
Ear and labyrinth disorder
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
blurred vision diplopia, scotoma
troebel zicht diplopie, scotoma
hearing impaired
gehoorstoornis
long QT syndrome§, electrocardiogram abnormal§, palpitations
lange-QT-syndroom§, electrocardiogram abnormaal§, palpitaties
torsade de pointes, sudden death, ventricular tachycardia, cardio-respiratory arrest, cardiac failure, myocardial infarction
torsade de pointes, plotse dood, ventriculaire tachycardie, cardio-respiratoire stilstand, hartfalen, myocardiaal infarct
hypertension, hypotension pulmonary embolism, deep vein thrombosis
hypertensie, hypotensie longembolie, diep-veneuze trombose
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Rare: pulmonary hypertension, interstitial pneumonia, pneumonitis Gastrointestinal disorders Common:
pulmonaire hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis
vomiting, nausea, abdominal pain, diarrhoea, dyspepsia, dry mouth, flatulence
braken, nausea, buikpijn, diarree, dyspepsie, droge mond, flatulentie
pancreatitis gastrointestinal haemorrhage, ileus
pancreatitis gastrointestinale hemorragie, ileus