qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
When given with a high-fat meal, the rate of absorption of imatinib was minimally reduced (11% decrease in Cmax and prolongation of tmax by 1.5 h), with a small reduction in AUC (7.4%) compared to fasting conditions.
Wanneer het middel werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11% verlaging van de Cmax en een verlenging van de tmax met 1,5 uur), met een kleine reductie van de AUC (7,4%) vergeleken met omstandigheden van vasten.
The effect of prior gastrointestinal surgery on drug absorption has not been investigated.
Het effect van voorafgaande gastro- intestinale chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet bestudeerd.
Distribution At clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins was approximately 95% on the basis of in vitro experiments, mostly to albumin and alpha-acid-glycoprotein, with little binding to lipoprotein.
Distributie Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met slechts weinig binding aan lipoproteïne.
Metabolism The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
Metabolisme De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding.
The plasma AUC for this metabolite was found to be only 16% of the AUC for imatinib.
De plasma AUC van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib.
The plasma protein binding of the N-demethylated metabolite is similar to that of the parent compound.
De plasma eiwitbinding van de N- gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib and the N-demethyl metabolite together accounted for about 65% of the circulating radioactivity (AUC(0-48h)).
22 Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de circulerende radioactiviteit (AUC (0-48h)).
The remaining circulating radioactivity consisted of a number of minor metabolites.
De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een aantal minder belangrijke metabolieten.
The in vitro results showed that CYP3A4 was the major human P450 enzyme catalysing the biotransformation of imatinib.
De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de biotransformatie van imatinib katalyseert.
Of a panel of potential comedications (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) only erythromycin (IC50 50 µM) and fluconazole (IC50 118 µM) showed inhibition of imatinib metabolism which could have clinical relevance.
Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine, penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een inhibitie op het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben.
21 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
Imatinib toonde in vitro aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4/ 5.
Ki values in human liver microsomes were 27, 7.5 and 7.9 µmol/ l, respectively.
Ki waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en 7,9 µmol/ l.
Maximal plasma concentrations of imatinib in patients are 2– 4 µmol/ l, consequently an inhibition of CYP2D6 and/ or CYP3A4/ 5-mediated metabolism of co-administered drugs is possible.
Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2– 4 µmol/ l, bijgevolg is een inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/ of CYP3A4/ 5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.
Imatinib did not interfere with the biotransformation of 5-fluorouracil, but it inhibited paclitaxel metabolism as a result of competitive inhibition of CYP2C8 (Ki = 34.7 µM).
Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8 (Ki = 34,7 µM).
This Ki value is far higher than the expected plasma levels of imatinib in patients, consequently no interaction is expected upon co- administration of either 5-fluorouracil or paclitaxel and imatinib.
Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5- fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
Eliminatie Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van 14C-gemerkt imatinib, werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de urine (13% van de dosis).
Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% faeces), the remainder being metabolites.
Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5% urine, 20% faeces), de rest zijnde metabolieten.
Plasma pharmacokinetics Following oral administration in healthy volunteers, the t½ was approximately 18 h, suggesting that once-daily dosing is appropriate.
Plasma farmacokinetiek Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t½ ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat eenmaal daagse dosering geschikt is.
The increase in mean AUC with increasing dose was linear and dose proportional in the range of 25– 1,000 mg imatinib after oral administration.
De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25– 1.000 mg imatinib na orale toediening.
There was no change in the kinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation was 1.5– 2.5-fold at steady state when dosed once daily.
Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van éénmaal daags.
Pharmacokinetics in GIST patients In patients with GIST steady-state exposure was 1.5-fold higher than that observed for CML patients for the same dosage (400 mg daily).
Farmacokinetiek bij GIST-patiënten Bij GIST-patiënten was de steady state blootstelling 1,5-maal hoger dan deze waargenomen voor CML patiënten bij dezelfde dosis (400 mg dagelijks).
Based on preliminary population pharmacokinetic analysis in GIST patients, there were three variables (albumin, WBC and bilirubin) found to have a statistically significant relationship with imatinib pharmacokinetics.
Gebaseerd op een preliminaire populatie- farmacokinetische analyse bij GIST-patiënten, waren er drie variabelen (albumine, WBC en bilirubine) waarvoor een statistisch significant verband werd gevonden met de imatinib farmacokinetiek.
Decreased values of albumin caused a reduced clearance (CL/ f); and higher levels of WBC led to a reduction of CL/ f.
Verlaagde albumine waarden veroorzaakten een verminderde klaring (CL/ f); en hogere WBC waarden leidden tot een vermindering van CL/ f.
However, these associations are not sufficiently pronounced to warrant dose adjustment.
Nochtans, deze verbanden zijn niet voldoende uitgesproken om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
In this patient population, the presence of hepatic metastases could potentially lead to hepatic insufficiency and reduced metabolism.
In deze patiëntenpopulatie, zou de aanwezigheid van levermetastasen mogelijk kunnen leiden tot leverinsufficiëntie en gereduceerd metabolisme.
Population pharmacokinetics Based on population pharmacokinetic analysis in CML patients, there was a small effect of age on the volume of distribution (12% increase in patients > 65 years old).
Populatie farmacokinetiek Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten > 65 jaar).
This change is not thought to be clinically significant.
Dit verschil wordt niet als klinisch significant gezien.
The effect of bodyweight on the clearance of imatinib is such that for a patient weighing 50 kg the mean clearance is expected to be 8.5 l/ h, while for a patient weighing 100 kg the clearance will rise to 11.8 l/ h.
Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig dat voor een patiënt, die 50 kg weegt, verwacht wordt dat de gemiddelde klaring 8,5 liter per uur bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per uur.
These changes are not considered sufficient to warrant dose adjustment based on kg bodyweight.
Deze verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te rechtvaardigen.
There is no effect of gender on the kinetics of imatinib.
Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Pharmacokinetics in children As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies.
Farmacokinetiek bij kinderen Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische patiënten in fase I- en fase II-onderzoeken.
Dosing in children at 260 and 340 mg/ m2/ day achieved the same exposure, respectively, as doses of 400 mg and 600 mg in adult patients.
Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/ m2/ dag
The comparison of AUC(0-24) on day 8 and day 1 at the 340 mg/ m2/ day dose level revealed a 1.7-fold drug accumulation after repeated once-daily dosing.
Uit de vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij het doseringsniveau van 340 mg/ m2/ dag bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde éénmaal daagse toedieningen.
Organ function impairment Imatinib and its metabolites are not excreted via the kidney to a significant extent.
Aantasting van orgaanfuncties Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nier uitgescheiden.
Patients with mild and moderate impairment of renal function appear to have a higher plasma exposure than patients with normal renal function.
Patiënten met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan patiënten met een normale nierfunctie.
The increase is approximately 1.5- to 2-fold, corresponding to a 1.5-fold elevation of plasma AGP, to which imatinib binds strongly.
De toename is ongeveer 1,5- tot 2-voudig, overeenkomend met een 1,5- voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt.
The free drug clearance of imatinib is probably similar between patients with renal impairment and those with normal renal function, since renal excretion represents only a minor elimination pathway for imatinib (see sections 4.2 and 4.4).
De klaring van het vrije geneesmiddel imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met nierfunctiestoornissen en patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Although the results of pharmacokinetic analysis showed that there is considerable inter-subject variation, the mean exposure to imatinib did not increase in patients with varying degrees of liver dysfunction as compared to patients with normal liver function (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met verschillende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
22 5.3 Preclinical safety data
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
The preclinical safety profile of imatinib was assessed in rats, dogs, monkeys and rabbits.
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Multiple dose toxicity studies revealed mild to moderate haematological changes in rats, dogs and monkeys, accompanied by bone marrow changes in rats and dogs.
Toxiciteitsonderzoeken met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
The liver was a target organ in rats and dogs.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden.
Mild to moderate increases in transaminases and slight decreases in cholesterol, triglycerides, total protein and albumin levels were observed in both species.
Bij beide species werden milde tot matige stijgingen van de transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albuminespiegels waargenomen.
No histopathological changes were seen in rat liver.
Er werden geen histopathologische wijzigingen gezien in de lever van de rat.
Severe liver toxicity was observed in dogs treated for 2 weeks, with elevated liver enzymes, hepatocellular necrosis, bile duct necrosis, and bile duct hyperplasia.
Er werd een ernstige levertoxiciteit waargenomen bij honden, die gedurende 2 weken behandeld werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, necrose van de galgangen en galganghyperplasie.
Renal toxicity was observed in monkeys treated for 2 weeks, with focal mineralisation and dilation of the renal tubules and tubular nephrosis.
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die behandeld werden gedurende 2 weken, met focale mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose.
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
Bij verschillende van deze dieren werden verhoogde “ blood urea nitrogen” (BUN) en creatinine waargenomen.
In rats, hyperplasia of the transitional epithelium in the renal papilla and in the urinary bladder was observed at doses ≥ 6 mg/ kg in the 13-week study, without changes in serum or urinary parameters.
Bij ratten werd hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij doses van meer dan 6 mg/ kg in het 13-weken durende onderzoek, zonder wijzigingen in serum- of urineparameters.
An increased rate of opportunistic infections was observed with chronic imatinib treatment.
Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische imatinib behandeling.
In a 39-week monkey study, no NOAEL (no observed adverse effect level) was established at the lowest dose of 15 mg/ kg, approximately one-third the maximum human dose of 800 mg based on body surface.
In een 39-weken durend apenonderzoek, werd er geen “ NOAEL” (“ no observed adverse effect level”) vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/ kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis van 800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Treatment resulted in worsening of normally suppressed malarial infections in these animals.
Behandeling van deze dieren resulteerde in een verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib was not considered genotoxic when tested in an in vitro bacterial cell assay (Ames test), an in vitro mammalian cell assay (mouse lymphoma) and an in vivo rat micronucleus test.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële celtest (Ames test), een in vitro zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een in vivo rat micronucleus test.
Positive genotoxic effects were obtained for imatinib in an in vitro mammalian cell assay (Chinese hamster ovary) for clastogenicity (chromosome aberration) in the presence of metabolic activation.
Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro zoogdierceltest (Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de aanwezigheid van metabole activatie.
Two intermediates of the manufacturing process, which are also present in the final product, are positive for mutagenesis in the Ames assay.
Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test.
One of these intermediates was also positive in the mouse lymphoma assay.
Eén van deze intermediaire producten was ook positief in de muislymfoma test.
In a study of fertility, in male rats dosed for 70 days prior to mating, testicular and epididymal weights and percent motile sperm were decreased at 60 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden, was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij 60 mg/ kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/ dag, gebaseerd op het
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Dit werd niet waargenomen bij doses ≤ 20 mg/ kg.
A slight to moderate reduction in spermatogenesis was also observed in the dog at oral doses ≥ 30 mg/ kg.
Een lichte tot matige reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses > 30 mg/ kg.
When female rats were dosed 14 days prior to mating and through to gestational day 6, there was no effect on mating or on number of pregnant females.
Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was er geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes.
At a dose of 60 mg/ kg, female rats had significant post- implantation foetal loss and a reduced number of live foetuses.
Bij een dosis van 60 mg/ kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende foetussen.
In an oral pre- and postnatal development study in rats, red vaginal discharge was noted in the 45 mg/ kg/ day group on either day 14 or day 15 of gestation.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsonderzoek bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in de 45 mg/ kg/ dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht.
At the same dose, the number of stillborn pups as well as those dying between postpartum days 0 and 4 was increased.
Bij dezelfde dosis was zowel het aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd.
In the F1 offspring, at the same dose level, mean body weights were reduced from birth until terminal sacrifice and the number of litters achieving criterion for preputial separation was slightly decreased.
In de F1 nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor preputiale scheiding haalde was licht verlaagd.
F1 fertility was not affected, while an increased number of resorptions and a decreased number of viable foetuses was noted at 45 mg/ kg/ day.
F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een verhoogd aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/ kg/ dag.
The no observed effect level (NOEL) for both the maternal animals and the F1 generation was 15 mg/ kg/ day (one quarter of the maximum human dose of 800 mg).
De “ no observed effect level” (“ NOEL”) voor zowel de moederdieren als de F1 generatie was 15 mg/ kg/ dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses ≥ 100 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses ≥ 100 mg/ kg, ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/ dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Teratogenic effects included exencephaly or encephalocele, absent/ reduced frontal and absent parietal bones.
Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/ gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten.
These effects were not seen at doses ≤ 30 mg/ kg.
Deze effecten werden niet waargenomen bij doses ≤ 30 mg/ kg.
23 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
In de 2-jaars carcinogeniteitsonderzoek bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/ kg/ dag imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/ kg/ dag en vrouwtjes bij ≥ 30 mg/ kg/ dag.
Histopathological examination of decedents revealed cardiomyopathy (both sexes), chronic progressive nephropathy (females) and preputial gland papilloma as principal causes of death or reasons for sacrifice.
Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren.
Target organs for neoplastic changes were the kidneys, urinary bladder, urethra, preputial and clitoral gland, small intestine, parathyroid glands, adrenal glands and non- glandular stomach.
Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30 mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Papillomen/ carcinomen van de preputiale/ clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/ kg/ dag, wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/ dag of 800 mg/ dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/ m2/ dag.
The no observed effect level (NOEL) was 15 mg/ kg/ day.
De “ no observed effects level” (“ NOEL”) was 15 mg/ kg/ dag.
The renal adenoma/ carcinoma, the urinary bladder and urethra papilloma, the small intestine adenocarcinomas, the parathyroid glands adenomas, the benign and malignant medullary tumours of the adrenal glands and the non-glandular stomach papillomas/ carcinomas were noted at 60 mg/ kg/ day, representing approximately 1.7 or 1 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 1.2 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Nieradenomen/ carcinomen, urineblaas en urethra papillomen, adenocarcinomen van de dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en papillomen/ carcinomen van de non-glandulaire maag werden waargenomen bij 60 mg/ kg/ dag, wat ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/ dag of 800 mg/ dag en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen bij 340 mg/ m2/ dag.
The no observed effect level (NOEL) was 30 mg/ kg/ day.
De “ no observed effects level” (“ NOEL”) was 30 mg/ kg/ dag.
The mechanism and relevance of these findings in the rat carcinogenicity study for humans are not yet clarified.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsonderzoek bij de rat zijn nog niet opgehelderd voor de mens.
Non-neoplastic lesions not identified in earlier preclinical studies were the cardiovascular system, pancreas, endocrine organs and teeth.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden.
The most important changes included cardiac hypertrophy and dilatation, leading to signs of cardiac insufficiency in some animals.
De belangrijkste veranderingen waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige dieren.
Capsule content:
Inhoud van de capsule:
Cellulose microcrystalline Crospovidone Magnesium stearate Silica colloidal, anhydrous
Microkristallijne cellulose Crospovidon Magnesiumstearaat Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Capsule shell:
Huls van de capsule:
Gelatin Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Gelatine Geel ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
Iron oxide, red (E172) Shellac Soya lecithin
Rood ijzeroxide (E172) Schellak Sojalecithine
24 6.4 Special precautions for storage
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Store in the original package in order to protect from moisture.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen vocht.
PVC/ aluminium blisters
PVC/ aluminium blisterverpakkingen
Packs containing 30 capsules.
Verpakkingen van 30 capsules.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB UNITED KINGDOM
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB VERENIGD KONINKRIJK
07.11.2001 Date of first renewal:
07.11.2001 Datum van eerste hernieuwing:
Glivec 100 mg hard capsules
Glivec 100 mg harde capsules
Each capsule contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Elke capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
White to yellow powder in an orange to greyish-orange opaque capsule, marked “ NVR SI”.
Wit tot geel poeder in een oranje tot grijsachtig-oranje ondoorzichtige capsule, gemerkt “ NVR SI”.
Glivec is indicated for the treatment of • adult and paediatric patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome (bcr-abl) positive (Ph+) chronic myeloid leukaemia (CML) for whom bone marrow transplantation is not considered as the first line of treatment. • adult and paediatric patients with Ph+ CML in chronic phase after failure of interferon-alpha therapy, or in accelerated phase or blast crisis. • adult patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia (Ph+ ALL) integrated with chemotherapy. • adult patients with relapsed or refractory Ph+ ALL as monotherapy. • adult patients with myelodysplastic/ myeloproliferative diseases (MDS/ MPD) associated with platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gene re-arrangements. • adult patients with advanced hypereosinophilic syndrome (HES) and/ or chronic eosinophilic leukaemia (CEL) with FIP1L1-PDGFRα rearrangement.
Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van • volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr- abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd. • volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon- alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis. • volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie. • volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie. • volwassen patiënten met myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten (MDS/ MPD) geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen. • volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/ of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα herschikking.
Glivec is also indicated for the treatment of • adult patients with Kit (CD 117) positive unresectable and/ or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumours (GIST). • adult patients with unresectable dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) and adult patients with recurrent and/ or metastatic DFSP who are not eligible for surgery.
Glivec is ook geïndiceerd voor de behandeling van • volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/ of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST). • volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/ of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor chirurgie.
In adult and paediatric patients, the effectiveness of Glivec is based on overall haematological and cytogenetic response rates and progression-free survival in CML, on haematological and cytogenetic response rates in Ph+ ALL, MDS/ MPD, on haematological response rates in HES/ CEL and on objective response rates in adult patients with GIST and DFSP.
Bij volwassen patiënten en kinderen is de doeltreffendheid van Glivec gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/ MPD, op hematologische responscijfers in HES/ CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met GIST en DFSP.
The experience with Glivec in patients with MDS/ MPD associated with PDGFR gene re-arrangements is very limited (see section 5.1).
De ervaring met Glivec bij patiënten met MDS/ MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1).
4.2 Posology and method of administration
28 4.2 Dosering en wijze van toediening
26 haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
Since studies in animals have shown reproductive toxicity, and the potential risk for the human foetus is unknown, women of child-bearing potential who open capsules should be advised to handle the contents with caution and avoid skin-eye contact or inhalation (see section 4.6).
Aangezien dierproeven reproductieve toxiciteit hebben aangetoond, en het potentiële risico voor de humane foetus onbekend is, moeten vruchtbare vrouwen die capsules openen geadviseerd worden voorzichtig met de inhoud om te gaan en contact met huid/ oog of inademen ervan te vermijden (zie rubriek 4.6).
Posology for CML in adult patients The recommended dosage of Glivec is 400 mg/ day for patients in chronic phase CML.
Dosering voor CML bij volwassen patiënten De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten in de chronische fase van CML.
The recommended dosage of Glivec is 600 mg/ day for patients in accelerated phase.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten in de acceleratiefase.
Accelerated phase is defined by the presence of any of the following: blasts ≥ 15% but < 30% in blood or bone marrow, blasts plus promyelocytes ≥ 30% in blood or bone marrow (providing < 30% blasts), peripheral blood basophils ≥ 20%, platelets < 100 x 109/ l unrelated to therapy.
De acceleratiefase wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van één van de volgende criteria: blasten ≥ 15% maar < 30% in bloed of beenmerg, blasten en promyelocyten samen ≥ 30% in bloed of beenmerg (mits < 30% blasten), perifere bloedbasofielen ≥ 20%, bloedplaatjes < 100 x 109/ l, onafhankelijk van de behandeling.
The recommended dose of Glivec is 600 mg/ day for patients in blast crisis.
De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten in de blastaire crisis.
Dose increases from 400 mg to 600 mg or 800 mg in patients with chronic phase disease, or from 600 mg to a maximum of 800 mg (given as 400 mg twice daily) in patients with accelerated phase or blast crisis may be considered in the absence of severe adverse drug reaction and severe non- leukaemia-related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
Deze dosisverhoging mag enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of thrombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/ of cytogenetische respons.
Posology for CML in children Dosing for children should be on the basis of body surface area (mg/ m2).
Dosering voor CML bij kinderen De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/ m2).
The dose of 340 mg/ m2 daily is recommended for children with chronic phase CML and advanced phase CML (not to exceed the total dose of 800 mg).
De dosis van 340 mg/ m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden).
Dose increases from 340 mg/ m2 daily to 570 mg/ m2 daily (not to exceed the total dose of 800 mg) may be considered in children in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia- related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
Dosisverhoging van 340 mg/ m2 per dag tot 570 mg/ m2 per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of thrombocytopenie zijn opgetreden, onder de
Posology for Ph+ ALL The recommended dose of Glivec is 600 mg/ day for patients with Ph+ ALL.
Dosering voor Ph+ ALL De aanbevolen dosis van Glivec is 600 mg/ dag voor patiënten met Ph+ ALL.
On the basis of the existing data, Glivec has been shown to be effective and safe when administered at 600 mg/ day in combination with chemotherapy in the induction phase, the consolidation and maintenance phases of chemotherapy (see section 5.1) for adult patients with newly diagnosed Ph+ ALL.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van Glivec aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/ dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL.
For adult patients with relapsed or refractory Ph+ALL Glivec monotherapy at 600 mg/ day is safe, effective and can be given until disease progression occurs.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is Glivec monotherapie in een dosering van 600 mg/ dag veilig en doeltreffend en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Posology for MDS/ MPD The recommended dose of Glivec is 400 mg/ day for patients with MDS/ MPD.
Dosering voor MDS/ MPD De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten met MDS/ MPD.
Posology for HES/ CEL The recommended dose of Glivec is 100 mg/ day for patients with HES/ CEL.
Dosering voor HES/ CEL De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/ dag voor patiënten met HES/ CEL.
Posology for GIST The recommended dose of Glivec is 400 mg/ day for patients with unresectable and/ or metastatic malignant GIST.
Dosering voor GIST De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/ dag voor patiënten met niet-reseceerbare en/ of gemetastaseerde maligne GIST.
Posology for DFSP The recommended dose of Glivec is 800 mg/ day for patients with DFSP.
Dosering voor DFSP De aanbevolen dosis van Glivec is 800 mg/ dag voor patiënten met DFSP.
Dose adjustment for adverse reactions Non-haematological adverse reactions If a severe non-haematological adverse reaction develops with Glivec use, treatment must be withheld until the event has resolved.
30 Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen Niet-hematologische bijwerkingen Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van Glivec, moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is.
In adults the dose should be reduced from 400 to 300 mg or from 600 to 400 mg, or from 800 mg to 600 mg, and in children from 340 to 260 mg/ m2/ day.
Bij volwassenen dient de dosis gereduceerd te worden van 400 tot 300 mg of van 600 tot 400 mg, of van 800 tot 600 mg, en bij kinderen van 340 tot 260 mg/ m2/ dag.
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are 28 recommended as indicated in the table below.
Hematologische bijwerkingen Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en thrombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
HES/ CEL (starting dose
HES/ CEL (startdosis 100 mg)
and/ or platelets < 50 x 109/ l
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l
platelets ≥ 75 x 109/ l.
Stop Glivec tot ANC ≥ 1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ≥ 75 x 109/ l.
Resume treatment with Glivec at previous dose (i. e. before severe adverse reaction).
Hervat de behandeling met Glivec met de voorgaande dosis (d. w. z. vóór het optreden van de ernstige bijwerking).
Chronic phase CML, MDS/ MPD and GIST
Chronische fase CML, MDS/ MPD en GIST
ANC < 1.0 x 109/ l and/ or
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
Stop Glivec until ANC ≥ 1.5 x 109/ l and platelets ≥ 75 x 109/ l.
Stop Glivec tot ANC ≥ 1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ≥ 75 x 109/ l.
(starting dose 400 mg) HES/ CEL (at dose 400 mg)
(startdosis 400 mg) HES/ CEL (bij dosis 400 mg)
platelets < 50 x 109/ l
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
In the event of recurrence of ANC < 1.0 x 109/ l and/ or platelets < 50 x 109/ l, repeat step 1 and resume Glivec at reduced dose of 300 mg.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verminderde dosis van 300 mg.
(at dose 340 mg/ m2)
(bij dosis van 340 mg/ m2)
In the event of recurrence of ANC < 1.0 x109/ l and/ or platelets < 50 x109/ l, repeat step 1 and resume Glivec at reduced dose of 260 mg/ m2.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verminderde dosis van 260 mg/ m2.
ANC < 0.5 x 109/ l and/ or
ANC < 0,5 x 109/ l en/ of bloedplaatjes
Check whether cytopenia is related to leukaemia (marrow aspirate or biopsy).
Onderzoek of de cytopenie verwant is met de leukemie (via mergaspiratie of biopsie).
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
Paediatric accelerated phase CML and blast
31 ANC ≥ 1 x 109/ l en bloedplaatjes ≥ 20 x 109/ l, hervat daarna de behandeling met 300 mg. a Acceleratiefase CML en
ANC < 0.5 x 109/ l and/ or
ANC < 0,5 x 109/ l
Check whether cytopenia is related to leukaemia (marrow aspirate or biopsy).
Onderzoek of de cytopenie verwant is
crisis (starting dose 340 mg/ m2)
blastaire crisis bij kinderen (startdosis 340 mg/ m2)
platelets < 10 x 109/ l
en/ of bloedplaatjes < 10 x 109/ l
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken aanhoudt, verminder verder tot 200 mg/ m2.
If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Glivec until ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l, then resume treatment at 200 mg/ m2.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken aanhoudt en er nog steeds geen verband is met de leukemie, stop Glivec totdat ANC ≥ 1 x 109/ l en bloedplaatjes ≥ 20 x 109/ l, hervat daarna de behandeling met 200 mg/ m2.
29 DFSP
DFSP (met een dosis van
ANC <
ANC < 1,0 x 109/ l en/ of
Stop Glivec until ANC ≥ 1.5 x 109/ l and
Stop Glivec totdat ANC ≥ 1,5 x 109/ l en bloedplaatjes ≥ 75 x 109/ l.
and/ or platelets < 50 x 109/ l
bloedplaatjes < 50 x 109/ l
Resume treatment with Glivec at 600 mg.
Hervat de Glivecbehandeling met 600 mg.
In the event of recurrence of ANC < 1.0 x 109/ l and/ or platelets < 50 x 109/ l, repeat step 1 and resume Glivec at reduced dose of 400 mg.
In geval van heroptreden van ANC < 1,0 x 109/ l en/ of bloedplaatjes < 50 x 109/ l, herhaal stap 1 en hervat Glivec met een verlaagde dosis van 400 mg.
There is limited experience in children with Ph+ ALL and very limited experience in children with MDS/ MPD and DFSP.
De ervaring bij kinderen met Ph+ ALL is beperkt en bij kinderen met MDS/ MPD en DFSP zeer beperkt.
There is no experience in children or adolescents with GIST and HES/ CEL.
Er is geen ervaring bij kinderen of adolescenten met GIST en HES/ CEL.
Although very limited information is available, patients with severe renal dysfunction (creatinine clearance = < 20 ml/ min) or on dialysis could also start at the same dose of 400 mg.
32 informatie beschikbaar is, kunnen ook patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring = < 20 ml/ min) of patiënten die worden gedialyseerd starten met dezelfde dosis van 400 mg.
In patients with hypereosinophilic syndrome (HES) and cardiac involvement, isolated cases of cardiogenic shock/ left ventricular dysfunction have been associated with the initiation of imatinib therapy.
Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) en cardiale betrokkenheid, werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/ linker ventriculaire dysfunctie geassocieerd met de initiatie van behandeling met imatinib.
The condition was reported to be reversible with the administration of systemic steroids, circulatory support measures and temporarily withholding imatinib.
33 systemische corticosteroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib.
As cardiac adverse events have been reported uncommonly with imatinib, a careful assessment of the benefit/ risk of imatinib therapy should be considered in the HES/ CEL population before treatment initiation.
Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/ risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de HES/ CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastic/ myeloproliferative diseases with PDGFR gene re-arrangements could be associated with high eosinophil levels.
Myelodysplastische/ myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen kunnen worden geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties.
Evaluation by a cardiology specialist, performance of an echocardiogram and determination of serum troponin should therefore be considered in patients with HES/ CEL, and in patients with MDS/ MPD associated with high eosinophil levels before imatinib is administered.
Onderzoek door een cardioloog, het maken van een echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij patiënten met HES/ CEL, en bij patiënten met MDS/ MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties, voordat imatinib wordt ingenomen.
If either is abnormal, follow-up with a cardiology specialist and the prophylactic use of systemic steroids (1– 2 mg/ kg) for one to two weeks concomitantly with imatinib should be considered at the initiation of therapy.
Als één van beide afwijkt, dienen een vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactich gebruik van systemische steroïden (1-2 mg/ kg) gedurende één tot twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de behandeling.
31 recommended in section 4.2.
De behandeling met Glivec kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.
In vitro, Glivec inhibits paracetamol O-glucuronidation (Ki value of 58.5 micromol/ l at therapeutic levels).
In vitro inhibiteert Glivec paracetamol O-glucuronidering (Ki waarde van 58,5 micromol/ l bij therapeutische concentraties).
Imatinib adverse events, i. e. hepatotoxicity, myelosuppression or others, may increase and it has been reported that concomitant use with L-asparaginase could be associated with increased hepatotoxicity (see section 4.8).
Bijwerkingen van imatinib, d. w. z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8).
In animals, imatinib and/ or its metabolites were extensively excreted in milk.
Bij dieren worden imatinib en/ of zijn metabolieten in grote mate uitgescheiden in de melk.
Women who are taking Glivec should therefore not breast-feed.
35 met Glivec worden behandeld geen borstvoeding geven.
In the GIST clinical trial, 7 (5%) patients experienced CTC grade 3/ 4 GI bleeds (3 patients), intra-tumoural bleeds (3 patients) or both (1 patient).
In het klinisch onderzoek met betrekking tot GIST vertoonden 7 (5%) patiënten CTC graad 3/ 4 gastro-intestinale bloedingen (3 patiënten), intra-tumorale bloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt).
33 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie waargenomen.
Frequencies are defined as: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100, ≤ 1/ 10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (≤ 1/ 1,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/ 10), vaak (> 1/ 100, ≤ 1/ 10), soms (> 1/ 1.000, ≤ 1/ 100), zelden (≤ 1/ 1.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of frequency, the most frequent first.
36 Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de meest voorkomende.
Periorbital oedema, dermatitis/ eczema/ rash Pruritus, face oedema, dry skin, erythema, alopecia, night sweats, photosensitivity reaction
Periorbitaal oedeem, dermatitis/ eczeem/ rash Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten, lichtovergevoeligheidsreactie
Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia7, sinusitis, cellulites, upper respiratory tract infection, influenza, urinary tract infection, gastroenteritis, sepsis
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie aandoeningen Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie7, sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis
Tumour haemorrhage/ tumour necrosis
benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Tumorbloeding/ tumornecrose
Ileus/ intestinal obstruction, gastrointestinal perforation, diverticulitis
Ileus/ darmobstructie, gastro-intestinale perforatie, diverticulitis
Avascular necrosis/ hip necrosis
Avasculaire necrose/ heupnecrose
Thrombosis/ embolism
Trombose/ embolie
36 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Abnormale laboratoriumtesten Hematologie Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en thrombocytopenie, consequent gezien in alle onderzoeken met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ≥ 750 mg (fase I onderzoek).
However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease, the frequency of grade 3 or 4 neutropenias (ANC < 1.0 x 109/ l) and thrombocytopenias (platelet count < 50 x 109/ l) being between 4 and 6 times higher in blast crisis and accelerated phase (59– 64% and 44– 63% for neutropenia and thrombocytopenia, respectively) as compared to newly diagnosed patients in chronic phase CML (16.7% neutropenia and 8.9% thrombocytopenia).
Echter, het vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1,0 x 109/ l) en thrombocytopenie (bloedplaatjes aantal < 50 x 109/ l) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (59– 64% en 44– 63% voor respectievelijk neutropenie en thrombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9% thrombocytopenie).