qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Only 13% of patients with placebo and 17% with lisinopril had evidence of microalbuminuria (AER 20-200 µg/ min), although 40% had been assumed for the calculation of the statistical power of the trial.
Slechts 13% van de patiënten in de placebogroep en 17% van de patiënten in de lisinoprilgroep had microalbuminurie (AER 20-200 µg/min).
Mean SBP was 122±11 and 123±11 mmHg, and mean DBP was 80±5 and 80±4 mmHg in the lisin opril and placebo groups, respectively.
De gemiddelde systolische bloeddruk was respectievelijk 122±11 en 123±11 mmHg, en de gemiddelde diastolische bloeddruk 80±5 en 80±4 mmHg in de lisinopril- en de placebogroep.
Primary efficacy outcomes Lisinopril produced a 2.2 µg/ min lower mean AER compared with placebo (p=0.03) after 24 months of treatment and after adjustment for baseline AER and trial centre, as specified in the protocol (Table 1).
Primaire resultaten betreffende de werkzaamheid Na 24 maanden was de gemiddelde AER bij lisinopril 2,2 µg/min lager dan bij placebo (p=0,03) na correctie volgens protocol voor de AER bij aanvang en het onderzoekscentrum (tabel 1).
When adjusted for BP, the difference was reduced to 17.3% (p=0.05).
Bij correctie voor de bloeddruk verminderde het verschil tot 17,3% (p=0,05).
Table 1 Urinary AER at baseline and at the end of 24 months of treatment Treatment
Tabel 1 AER met de urine bij aanvang en na 24 maanden behandeling Behandeling
Baseline
Bij aanvang
24 months
Na 24 maanden
25th, 75th percentile
Geometrisch 25e, 75 e gemiddelde percentiel
Geometric mean
n Geometrisch gemiddelde
25th, 75th percentile
25e, 75 e percentiel
4.4, 14.8 4.7, 14.0
8,0 4,4; 14,8 8,0 4,7; 14,0
4.4, 10.7 4.5, 15.2
4,4; 10,7 4,5; 15,2
The effect of lisinopril and placebo was further compared in patients who were normo-albuminuric (AER < 20 µg/ min) or microalbuminuric (AER 20-200 µg/ min) at baseline (Table 2).
Verder werden de effecten van lisinopril en placebo vergeleken bij patiënten met normoalbuminurie (AER < 20 µg/min) of microalbuminurie (AER 20-200 µg/min) bij aanvang (tabel 2).
No significant difference between the treatment groups was found in the relative% difference in AER although there was a tendency in favour of lisinopril.
Er werden tussen beide groepen geen significante verschillen gevonden in het relatieve procentuele verschil, hoewel de resultaten voor lisinopril iets beter leken te zijn.
Table 2 Group-difference in AER decrease at 24 months (lisinopril - placebo) and in relative% difference in AER (which is the% by which AER is lower in lisinopril compared with placebo group) in patients with normoalbuminuria or microalbuminuria at baseline At baseline
Tabel 2 Groepsverschil van de afname van de AER na 24 maanden (lisinopril – placebo) en in relatief procentueel verschil tussen de AER in de lisinoprilgroep en in de placebogroep bij patiënten met normoalbuminurie en microalbuminurie bij aanvang.
Group-difference
Bij aanvang
in AER decrease
Groepsverschil in afname van de AER
µg / min
19/42 µg / min%
Normoalbuminuric Microalbuminuric*
 EMEA 2004
1.0 34.2
Normoalbuminurie Microalbuminurie *
* n=39 in lisinopril and n=34 in placebo group.
* n=39 in de lisinoprilgroep en n=34 in de placebogroep.
Treatment effect was also analysed according to baseline AER using four categories: < 5, 5- < 10, 10- < 20 and 20-200 µg/ min and statistical difference was reached in none of these categories.
In geen van deze categorieën werd een statistisch significant verschil gevonden.
Furthermore, a separate analysis (not predefined) was performed after adjustment for baseline AER and centre, and only patients who attended the final visit were included in this analysis.
Alleen patiënten die tot het einde aan de studie deelnamen werden in deze analyse opgenomen.
CPMP/ 423/ 04
De analyse toonde een verschil aan tussen de behandelgroepen van 0,23 µg/min bij patiënten met normoalbuminurie (p=0.6) en 38,5 µg/min bij patiënten met microalbuminurie (p < 0,001).
Changes in albuminuric status did not show significant differences between the treatment groups
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de behandelgroepen in de verandering van de albuminurie.
The relative% difference in AER at 24 months was only significant in the subgroups of patients with poor glycaemic control (HbA 1c > 7%), in women, and in patients with baseline DBP < 80 mmHg.
Veranderingen in de AER en andere factoren: het relatief procentueel verschil in AER na 24 maanden was alleen significant in de subgroepen met patiënten met een slechte bloedsuikerbalans (HbA1c > 7%), bij vrouwen en bij patiënten met een diastolische bloeddruk < 80 mmHg bij aanvang.
Secondary endpoints
Secundaire parameters
GFR:
Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR):
Approximately 10% of GFR measurements were excluded from analysis, as the values were below 30 ml/ min/ 1.73m2 which were judged inconsistent with other assessments of renal function and attributable to problems in collection of blood samples.
Deze waarden werden beschouwd als strijdig met andere bepalingen van de nierfunctie.
After 24 months, GFR increased from baseline similarly in lisinopril (4.7 ml/ min/ 1.73m2) and in placebo (4.6 ml/ min/ 1.73m2) groups.
Na 24 maanden bleek de toename van de GFR in beide groepen ongeveer gelijk te zijn:
Sitting BP:
Bloeddruk in zittende houding:
The treatment differences in mean reduction in both SBP and DBP were significant (8.2 and 6.7 in the lisinopril vs 4.5 (p < 0.0004) and 4.7 (p < 0.006) mmHg in the placebo groups, respectively).
De verschillen na behandeling in de gemiddelde verlaging van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk waren significant (respectievelijk 8,2 en 6,7 in de lisinoprilgroep versus 4,5 (p < 0,0004) en 4,7 (p < 0,006) mmHg in the placebogroep).
This difference might have been caused by the fact that the BP reduction aimed at DBP< 75mmHg by doubling the lisinopril or placebo dose, while nifedipine was allowed only if SBP > 160 or DBP> 95 mmHg in both groups.
De oorzaak van deze verschillen zou kunnen zijn dat verlaging van de bloeddruk tot diastolisch < 75 mmHg werd nagestreefd door de dosis lisinopril of placebo te verdubbelen, terwijl nifedipine alleen was toegestaan bij een systolische bloeddruk > 160 of een diastolische bloeddruk > 95 mmHg in beide groepen.
Retinopathy Retinal photographs of two 45° fields of each eye were taken at baseline and 24 months by trained photographers.
Retinopathie Retinafoto’ s van twee 45 ° gezichtsvelden van ieder oog werden gemaakt door getrainde fotografen.
Slides of the photographs were graded by an expert at the retinal grading centre, without knowledge of treatment assignment.
Dia’ s van de foto’ s werden beoordeeld door een deskundige van het netvliescontrolecentrum, dat niet wist welke behandeling de patiënt onderging.
Patients were assigned to 1 of 6 retinopathy levels by the worst affected eye: • level 0 - no retinopathy • level 1 - minimal non-proliferative retinopathy • level 2 - moderate non-proliferative retinopathy • level 3 - severe non-proliferative retinopathy • level 4 - photocoagulated retinopathy • level 5 - proliferative retinopathy
De patiënten werden ingedeeld in 6 niveaugroepen (beoordeling naar het oog met de ernstigste afwijkingen) • Niveau 0 - geen retinopathie • Niveau 1 - minimale non-proliferatieve retinopathie • Niveau 2 - matige non-proliferatieve retinopathie • Niveau 3 - ernstige non-proliferatieve retinopathie • Niveau 4 - retinopathie na fotocoagulatie • Niveau 5 - proliferatieve retinopathie
The main outcome parameter was the progression of retinopathy by at least 1 level.
De belangrijkste parameter voor het effect was de progressie van de retinopathie met ten minste 1 niveau.
Those who could not progress (levels 4 and 5) were excluded from the analyses.
CPMP/423/04
Progression by at least 2 levels was also examined, and those with levels 3,4 or 5 at baseline were excluded in this case.
Patiënten met niveaus 3, 4 en 5 retinopathie bij aanvang werden hiervan uitgesloten.
The incidence of new retinopathy was examined in those who had no retinopathy at baseline.
Bij patiënten zonder retinopathie bij aanvang werd de incidentie van nieuw ontwikkelde retinopathie onderzocht.
Progression to proliferative retinopathy or photocoagulation (levels 4 or 5) was examined in those with no or non-proliferative retinopathy at baseline.
Bij patiënten met geen of non-proliferatieve retinopathie bij aanvang werd de progressie tot het niveau van proliferatieve retinopathie of fotocoagulatie (niveaus 4 of 5) onderzocht.
Odds ratios were calculated and adjustment for centre was included in the protocol.
De odds ratios werden berekend en een correctie voor het onderzoekscentrum werd opgenomen in het protocol.
Adjustments were made using logistic regression.
De correcties werden gemaakt met behulp van logistische regressie.
The prevalence of retinopathy at baseline was 59% (103/ 175) in the lisinopril group and 65% (117/ 179) in the placebo group (p=0.2).
De prevalentie van retinopathie bij aanvang was 59% (103/175) in de lisinoprilgroep en 65% (117/179) in de placebogroep (p=0,2).
There were significant treatment differences in favour of lisinopril regarding progression and regression (Table 3).
Er werden significante verschillen in de behandelresultaten gevonden in het voordeel van lisinopril wat betreft progressie en regressie (tabel 3).
However, after adjustment for centre and/ or glycaemic control, the only statistical significance that remained was the difference in progression to levels 4 or 5.
Na correctie voor het onderzoekscentrum en/of de bloedsuikerbalans was het verschil in progressie tot niveaus 4 en 5 echter het enige statistisch significante verschil dat overbleef.
Table 3 Progression or regression of retinopathy at 24 months
Tabel 3 Progressie of regressie van retinopathie na 24 maanden
©EMEA
p-waarde
Progression by at
Progressie met
21/ 159
21/159
39/ 166
39/166
0.021
0,021
least 1 level
tenminste 1 niveau
(0.28, 0.89)
(0.28, 0.89)
3/ 157
3/157
11/ 166
11/166
0.27
0,27
0.052
0,052
least 2 level
tenminste 2 niveaus
(0.07, 1.00)
(0,07; 1,00)
Progression to
Progressie naar
2/ 159
2/159
0.03
0,03
levels 4 or 5
niveaus 4 of 5
(0.04, 0.82)
(0,04; 0,82)
Incidence of
Incidentie van
13/ 72
13/72
15/ 62
15/62
new retinopathy
nieuwe
(0.30, 1.59)
(0,30; 1,59)
Regression by at
Regressie met
33/ 103
33/103
28/ 117
28/117
(0.82, 2.68)
(0,82; 2,68)
1.
Na correctie voor onderzoekscentrum en onderzoekscentrum plus bloedsuikerbalans, werd de odds ratio respectievelijk 0,5 (0,28; 0,92; p=0,03) en 0,55 (p=0,06).
Adjustment for HbA 1C at baseline attenuated the odds ratio to 0.30 (p=0.07).
1 Correctie voor HbA1C bij aanvang verminderde de kans tot 0,30 (p=0,07).
Systolic BP was 3 mmHg lower in the lisinopril group than in the placebo group during the study.
In de lisinoprilgroep was de systolische bloeddruk tijdens het onderzoek 3 mmHg lager dan in de placebogroep.
After adjustment for this difference in S BP, the odds ratio for progression to levels 4 or 5 was attenuated to 0.57 and became insignificant (p=0.09).
Na correctie voor dit verschil in systolische bloeddruk was de odds ratio voor progressie tot niveaus 4 of 5 verminderd tot 0,57 en niet meer significant (p=0,09).
In summary, trial 306 (EUCLID) was ill suited to provide the documentation to support the proposed claim in incipient nephropathy.
Samenvattend bleek studie 306 (EUCLID) niet de documentatie te leveren die de voorgestelde indicatie voor beginnende nefropathie kan onderbouwen.
Only a minorit y of the enrolled patients belonged to the suggested target population of normotensive IDDM patients with microalbuminuria, and in this group statistically significant efficacy of lisinopril over placebo could not be demonstrated in predefined analyses.
In deze groep kon geen significant verschil in werkzaamheid tussen lisinopril en placebo worden aangetoond in vooraf gedefinieerde analyses.
Significant beneficial effects of lisinopril on retinopathy in IDDM patients, in addition to the effects of blood pressure lowering and glycaemic control, were not demonstrated.
Naast verlaging van de bloeddruk en verbetering van de bloedsuikerbalans werden er geen andere, significant gunstige effecten van behandeling met lisinopril op retinopathie bij IADM-patiënten gevonden.
Incipient nephropathy in hypertensive NIDDM patients (study 298) Study 298 (BRILLIANT) was a randomised, parallel-group trial of lisinopril (n=168) versus nifedipine (n=167) on AER and BP control in 59 European centres.
Beginnende nefropathie bij NIADM-patiënten met hypertensie (studie 298) Studie 298 (BRILLIANT) was een aselect onderzoek in parallelle groepen van het effect van lisinopril (n=168) versus nifedipine (n=167) op de AER en de bloeddruk in 59 Europese onderzoekscentra.
For inclusion, patients should be male 18-75 years or post-menopausal/ non-fertile female patients aged 40-75 years with type 2 diabetes at least 3 months from diagnosis, clinically stable on oral hypoglycaemics and/ or dietary advice, and with incipient nephropathy (AER 20-300 ug/ min) at some time within a 6 month screening period prior to entry to the run-in and confirmed before randomisation, sitting DBP 90-110 mmHg during run-in, and anti-hypertensive treatment withdrawn at least 2-4 weeks before the start of run-in.
De behandeling met antihypertensiva werd tenminste 2-4 weken vóór de start van de aanloopfase gestaakt.
Lisinopril 10 mg od or nifedipine SR 20 mg bd was given orally.
De proefpersonen kregen lisinopril 10 mg eenmaal daags of nifedipine SR 20 mg tweemaal daags per os.
The dose should be doubled if DBP was greater than 90 mmHg at any visit after randomisation, and changed back if at any subsequent time the investigator thought it appropriate.
De dosis kon weer worden gehalveerd als de onderzoeker dat verstandig vond.
Additional medication, frusemide, could be given if DBP was higher than 90 mmHg despite the higher treatment doses.
Aanvullende medicatie in de vorm van furosemide kon worden gegeven als de diastolische bloeddruk hoger was dan 90 mmHg ondanks de hogere dosis van het onderzoeksmiddel.
Patients with a sitting DBP ≥ 120 mmHg at any time during the study were withdrawn.
Patiënten die op enig moment tijdens het onderzoek een zittende diastolische bloeddruk ≥ 120 mmHg hadden, werden uitgesloten van verdere deelname.
The primary efficacy endpoints were the change from baseline to 12 months in urinary albumin excretion (AER) and BP.
De primaire parameters voor werkzaamheid waren veranderingen van de AER en de bloeddruk na 12 maanden ten opzichte van de aanvangssituatie.
Secondary endpoints were HbA1C, creatinine clearance, lipids and haemostatic factors.
Secundaire parameters waren HbA1C, creatinine- klaring, lipiden en hemostatische factoren.
Primary efficacy outcomes Lisinopril-treated patients were shown to have a 20 ug/ min larger reduction in the median of AER, compared with nifedipine SR-treated patients at both 6 and 12 months (Table 4).
Primaire resultaten Aangetoond werd dat de reductie van de gemiddelde AER bij patiënten die met lisinopril werden behandeld 20 µg / min groter was dan de gemiddelde reductie bij patiënten die met nifedipine SR werden behandeld, zowel na 6 maanden als na 12 maanden (tabel 4).
However, no difference was found in creatinine clearance between treatment groups (Table 5).
Tussen beide groepen werd echter geen verschil in creatinineklaring aangetoond (tabel 5).
Table 4
Tabel 4 AER (µg / min) in de lisinoprilgroep en de nifedipinegroep
Nifedipine SR
Nifedipine SR
Treatment difference
Verschil door behandeling
(lisinopril-nifedipine)*
(lisinopril-nifedipine) *
Baseline
Aanvang
n=156; Mean=91.4 Median=65.5; Range=20-297
n=156;
n=158; Mean=86.6; Median=63.0; Range=20-289
Gemiddeld=86,6; Mediaan=63,0; Spreiding=20-289
12 months
12 maanden
n=123; Mean=73.6; Median=39.0; Range=2-510
n=123; Gemiddeld=73,6; Mediaan=39,0; Spreiding=2-510
n=123; Mean=100.0; Median=58.0; Range=9-1192
n=123; Gemiddeld=100,0; Mediaan=58,0; Spreiding=9-1192
Change from baseline to
Verandering tussen
-20 (median);
-20 (mediaan);
6 months
aanvang en 6 maanden
Median= -24.5
Mediaan= -24,5
Median= -8.0
Mediaan= -8,0
CI: -30; -10 p=0.0002
95% CI: -30; -10 p=0,0002
12 months
Verandering tussen aanvang en 12 maanden
Median= -17.0
n=123; Mediaan= -17,0
Median= -2.0
n=123; Mediaan= -2,0
95% CI: -32; -9 p=0.0006
-20 (mediaan); 95% CI: -32; -9 p=0,0006
* The treatment difference was not lisinopril median - nifedipine median.
* Het verschil door behandeling was niet lisinopril mediaan - nifedipine mediaan.
Table 5 Creatinine clearance (mean and SD)
Tabel 5 Creatinineklaring (gemiddeld en SD)
At 6 months At 12 months
6 maanden 12 maanden
Analysis of sitting BP showed numerical, although statistically not significant differences in the reduction of SBP and DBP between treatment groups after 12 months (13 and 9.5 mmHg in the lisinopril group, and 11 (p=0.27) and 10 mmHg (p=0.49) in the nifedipine SR group, respectively.
Bij analyse van de bloeddruk in zittende houding bleek een numeriek, hoewel statistisch niet significant, verschil in de verlaging van de systolische en de diastolische bloeddruk tussen de groepen
The highest allowed dose was used in 48% of lisinopril-treated patients (20 mg od) and in 46% of nifedipine SR-treated patients (40 mg bd) (p=0.6).
van de patiënten in de lisinoprilgroep (20
However, a greater proportion of patients treated with lisinopril received additional frusemide (27%) compared with patients treated with nifedipine SR (17%; p=0.055).
In de lisinoprilgroep kreeg echter een groter aantal patiënten (27%) een aanvullende behandeling met furosemide dan in de nifedipinegroep (17%; p=0,055)
HbA 1c increased slightly in both treatment groups from baseline to 12 months (7.5 to 7.8 in lisinopril group and 7.6 to 7.8 in nifedipine SR group, p=0.27).
HbA1c steeg in geringe mate in beide groepen tussen aanvang en maand 12 (van 7,5 naar 7,8 in de lisinoprilgroep en van 7,6 naar 7,8 in de nifedipine SR-groep, p=0,27).
Other data used to support the indication can be summarised as follows:
Andere gegevens ter onderbouwing van de indicatie kunnen als volgt worden samengevat:
Normotensive IDDM A number of trials with different ACEi have been performed in this population and show reduced AER and reduced progression to macroalbuminuria.
In deze trials werd een verminderde AER en een verminderde ontwikkeling van macroalbuminurie gevonden.
As far as is understood, there are no further ACEi trials focusing on retinopathy.
Er werden voor zover bekend geen trials verricht met ACE-remmers die speciaal gericht waren op retinopathie.
Hypertensive NIDDM The expert report makes reference to micro-HOPE (ramipril) and RENAAL (losartan), which provided clinical outcome data.
Hypertensieve NIADM Het rapport van de deskundigen verwijst naar de klinische resultaten van micro-HOPE (ramipril) en RENAAL (losartan).
The IDNT and IRMA-2 (irbesartan) could also be taken into account
IDNT en IRMA-2 (irbesartan) konden ook in de overwegingen worden betrokken.
The definition of “ normotension” may be elusive in this population.
Behandeling met ACE-remmers wordt over het algemeen gezien als therapie van eerste keuze bij patiënten met IADM en lichte tot ernstige hypertensie. “ Normotensie” is in deze populatie moeilijk te definiëren.
Generically, ACEi reduce microalbuminuria in IDDM, to an extent that may not be fully accounted for by blood pressure reduction.
ACE-remmers verminderen de microalbuminurie bij IADM in een mate die niet alleen verklaard kan worden door de verlaging van de bloeddruk.
The documentation from EUCLID is considered too weak to warrant an indication specific to Zestril, however:
De documentatie uit EUCLID wordt te zwak geacht om een specifieke indicatiestelling voor Zestril te rechtvaardigen.
Overall, reduction of AER vs. placebo in this trial was marginally significant when adjusted for BP, and efficacy could not be demonstrated in the target population with microalbuminuria at baseline, which was insufficiently represented in the trial.
De vermindering van AER door Zestril versus placebo was in deze studie, na correctie voor de bloeddruk, weinig significant en de werkzaamheid kon niet worden aangetoond in de doelpopulatie met microalbuminurie bij aanvang, die ondervertegenwoordigd was in de studie.
CPMP/ 423/ 04
Het effect op retinopathie in de studie was na correctie voor de bloeddruk en de bloedsuikerbalans niet overtuigend en werd niet verder onderbouwd met externe gegevens.
In hypertensive NIDDM with (incipient) nephropathy, there is strong external support for the benefit of RAAS modulation.
Bij hypertensieve NIADM met (beginnende) nefropathie zijn er sterke externe aanwijzingen voor de voordelen van RAAS-modulatie.
The BRILLIANT study was deficient in its short duration and in that it was not able to show effects on GFR.
Het BRILLIANT-onderzoek was ontoereikend door de korte onderzoeksduur en omdat het de effecten op de GFR onvoldoende heeft aangetoond.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zestril, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.1 indications text:
Na een beoordeling van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verschafte documentatie en een evaluatie van de huidige klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Zestril in de hele EU, werd de hiernavolgende tekst beschouwd als de meest geschikte formulering van de geharmoniseerde rubriek 4.1 (Indicaties):
Hypertension Treatment of hypertension.
Hypertensie Behandeling van hypertensie.
Heart Failure Treatment of symptomatic heart failure.
Hartfalen Behandeling van symptomatisch hartfalen.
Acute Myocardial Infarction Short-term (6 weeks) treatment of haemodynamically stable patients within 24 hours of an acute myocardial infarction.
Acuut myocardinfarct Kortdurende (6 weken) behandeling van hemodynamisch stabiele patiënten binnen 24 uur na een acuut myocardinfarct.
Renal Complications of Diabetes Mellitus Treatment of renal disease in hypertensive patients with Type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy (see section 5.1).
Behandeling van nieraandoeningen bij patiënten met type 2 diabetes mellitus, hypertensie en beginnende nefropathie (zie rubriek 5.1).
Section 4.2.
Rubriek 4.2.
Posology and method of administration
Dosering en wijze van toediening
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen werd verzocht om de verscheidenheid aan informatie uit de lidstaten wetenschappelijk te onderzoeken en een voorstel te doen voor een algemeen geldende formulering, in het bijzonder met betrekking tot de dagelijkse behandelingsdoses.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zestril the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Na beoordeling van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verschafte documentatie en een evaluatie van de huidige klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Zestril in de hele EU, werd de hiernavolgende tekst beschouwd als de meest geschikte formulering van de geharmoniseerde rubriek 4.2 (Dosering):
Zestril should be administered orally in a single daily dose.
Zestril wordt per os toegediend in een enkele dosis per dag.
As with all other medication taken once daily, Zestril should be taken at approximately the same time each day.
Zestril moet iedere dag op ongeveer dezelfde tijd worden ingenomen, zoals ieder ander geneesmiddel dat eenmaal daags wordt gebruikt.
The absorption of Zestril tablets is not affected by food.
De resorptie van Zestril wordt niet beïnvloed door voedsel.
The dose should be individualised according to patient profile and blood pressure response (see section 4.4)
De dosis dient individueel te worden aangepast aan de patiënt en aan het effect op de bloeddruk (zie rubriek 4.4)
Hypertension Zestril may be used as monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive medicinal products.
Hypertensie Zestril kan worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met andere soorten van antihyper- tensieve geneesmiddelen
Starting dose In patients with hypertension the usual recommended starting dose is 10 mg.
Aanvangsdosis Bij patiënten met hypertensie is de gebruikelijke aanbevolen aanvangsdosis 10 mg.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and / or volume depletion, cardiac decompensation, or severe hypertension) may experience an excessive blood pressure fall following the initial dose.
Bij patiënten met een sterk geactiveerd renine-angiotensine-aldosteronsysteem (vooral renovasculaire hypertensie, zout- en/of volumedepletie, decompensatio cordis of ernstige hypertensie) kan na de eerste dosis een ernstige, plotselinge verlaging van de bloeddruk optreden.
A starting dose of 2.5-5 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Het begin van de behandeling dient bij hen plaats te vinden onder medische supervisie.
A lower starting dose is required in the presence of renal impairment (see Table 1 below).
Bij nierinsufficiëntie is het nodig de aanvangsdosis te verlagen (zie tabel 1 hieronder).
The usual effective maintenance dosage is 20 mg administered in a single daily dose.
Onderhoudsdosis De gebruikelijke werkzame onderhoudsdosis is 20 mg eenmaal daags.
In general if the desired therapeutic effect cannot be achieved in a period of 2 to 4 weeks on a certain dose level, the dose can be further increased.
Als het gewenste therapeutisch effect niet binnen 2 tot 4 weken met een bepaalde dosering wordt bereikt, kan de dosis verder worden verhoogd.
The maximum dose used in long-term, controlled clinical trials was 80 mg/ day.
De maximumdosis die in langdurige, gecontroleerde klinische trials werd gebruikt was 80 mg/dag.
Diuretic -Treated Patients Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with Zestril.
Patiënten die worden behandeld met diuretica Bij het begin van de behandeling met Zestril kan symptomatische hypotensie optreden.
This is more likely in patients who are being treated currently with diuretics.
Dit komt vooral voor bij patiënten die ook behandeld worden met diuretica.
Caution is recommended therefore, since these patients may be volume and/ or salt depleted.
Voorzichtigheid is hierbij geboden, omdat deze patiënten een tekort aan zout of aan circulerend volume kunnen hebben.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with Zestril.
Zo mogelijk dient het gebruik van diuretica 2 tot 3 dagen voor de aanvang van de behandeling met Zestril worden gestaakt.
In hypertensive patients in whom the diuretic cannot be discontinued, therapy with Zestril should be initiated with a 5 mg dose.
Bij patiënten met hypertensie bij wie de diuretica niet kunnen worden gestaakt, wordt begonnen met een dosis Zestril van 5 mg.
Renal function and serum potassium should be monitored.
Nierfunctie en serumkalium moeten worden gecontroleerd.
The subsequent dosage of Zestril should be adjusted according to blood pressure response.
De volgende dosis dient te worden aangepast op geleide van het effect op de bloeddruk.
If required, diuretic therapy may be resumed (see section 4.4 and section 4.5).
Zonodig kan de behandeling met diuretica worden hervat (zie rubrieken 4.4 en 4.5)
Dosage Adjustment In Renal Impairment Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in Table 1 below.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie dient de dosering te worden aangepast op geleide van de creatinineklaring volgens tabel 1 hieronder.
The dosage may be titrated upward until blood pressure is controlled or to a maximum of 40 mg daily.
De dosering kan worden verhoogd tot de bloeddruk is gereguleerd of tot een maximum van 40 mg per dag.
Heart Failure In patients with symptomatic heart failure, Zestril should be used as adjunctive therapy to diuretics and, where appropriate, digitalis or beta-blockers.
Hartfalen Bij patiënten met symptomatisch hartfalen dient Zestril te worden gebruikt als neventherapie bij diuretica en zonodig digitalis of bètablokkers.
Zestril may be initiated at a starting dose of 2.5 mg once a day, which should be administered under medical supervision to determine the initial effect on the blood pressure.
De aanvangsdosering van Zestril is 2,5 g eenmaal daags en wordt toegediend onder medische supervisie om het eerste effect op de bloeddruk te kunnen vaststellen.
The dose of Zestril should be increased: • By increments of no greater than 10 mg • At intervals of no less than 2 weeks • To the highest dose tolerated by the patient up to a maximum of 35 mg once daily.
Daarna wordt de dosis Zestril verhoogd: • Met stappen van niet meer dan 10 mg • Met tussenpozen van tenminste 2 weken • Tot de door de patiënt maximaal getolereerde dosis, met een maximum van 35 mg eenmaal daags.
Dose adjustment should be based on the clinical response of individual patients.
De dosis wordt aangepast op geleide van de klinische respons van de individuele patiënten.
Patients at high risk of symptomatic hypotension e. g. patients with salt depletion with or without hyponatraemia, patients with hypovolaemia or patients who have been receiving vigorous diuretic therapy should have these conditions corrected, if possible, prior to therapy with Zestril.
Bij patiënten met een verhoogd risico voor symptomatische hypotensie, bijvoorbeeld patiënten met een zouttekort met of zonder hyponatriëmie, patiënten met hypovolemie of patiënten die intensief zijn behandeld met diuretica, moeten deze risicofactoren zo mogelijk voorafgaand aan de behandeling met Zestril worden gecorrigeerd.
Renal function and serum potassium should be monitored (see section 4.4).
De nierfunctie en het kaliumgehalte in het bloed dienen te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4)
Acute Myocardial Infarction Patients should receive, as appropriate, the standard recommended treatments such as thrombolytics, aspirin, and beta-blockers.
Acuut myocardinfarct Deze patiënten worden op de standaard aanbevolen wijze behandeld met bijvoorbeeld trombolytica, aspirine en bètablokkers.
Intravenous or transdermal glyceryl trinitrate may be used together with Zestril.
Intraveneus of transdermaal trinitraat kan samen met Zestril worden gebruikt.
The first dose of Zestril is 5 mg given CPMP/ 423/ 04
Aanvangsdosis (eerste 3 dagen na het infarct) Met de behandeling met Zestril kan binnen 24 uur na het begin van de symptomen worden begonnen, tenzij de systolische bloeddruk lager is dan 100 mmHg.
orally, followed by 5 mg after 24 hours, 10 mg after 48 hours and then 10 mg once daily.
De aanvangsdosis is 5 mg per os, gevolg door 5 mg na 24 uur, 10 mg na 48 uur en daarna 10 mg eenmaal daags.
Patients with a low systolic blood pressure (120 mm Hg or less) when treatment is started or during the first 3 days after the infarction should be given a lower dose - 2.5 mg orally (see section 4.4).
2,5 mg per os (zie rubriek 4.4).
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min), the initial Zestril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see Table 1).
In geval van nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) wordt de aanvangsdosis Zestril aangepast op geleide van de creatinineklaring van de patiënt (zie tabel 1).
Maintenance dose The maintenance dose is 10 mg once daily.
Onderhoudsdosis De onderhoudsdosis is 10 mg eenmaal daags.
If hypotension occurs (systolic blood pressure less than or equal to 100 mm Hg) a daily maintenance dose of 5 mg may be given with temporary reductions to 2.5 mg if needed.
Deze dosis kan zonodig tijdelijk worden verminderd tot 2,5 mg.
If prolonged hypotension occurs (systolic blood pressure less than 90 mm Hg for more than 1 hour) Zestril should be withdrawn.
Bij langdurige hypotensie (systolische bloeddruk lager dan 90 mmHg gedurende meer dan 1 uur) dient de behandeling met Zestril te worden gestaakt.
Treatment should continue for 6 weeks and then the patient should be re-evaluated.
De behandeling moet 6 weken worden voortgezet, waarna de patiënt opnieuw wordt beoordeeld.
Patients who develop symptoms of heart failure should continue with Zestril (see section 4.2).
Bij patiënten die symptomen van hartfalen krijgen, moet de behandeling met Zestril worden voortgezet (zie rubriek 4.2).
Renal Complications of Diabetes Mellitus In hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy, the dose is 10 mg Zestril once daily which can be increased to 20 mg once daily, if necessary, to achieve a sitting diastolic blood pressure below 90 mm Hg.
Deze dosering kan zonodig worden verhoogd tot 20 mg eenmaal daags om een zittende diastolische bloeddruk < 90 mmHg te bereiken.
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min), the initial Zestril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see Table 1).
Bij nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 80 ml/min) dient de aanvangsdosis Zestril te worden aangepast op geleide van de creatinineklaring van de patiënt (zie tabel 1).
Paediatric Use Efficacy and safety of use in children has not been fully established.
Gebruik bij kinderen De werkzaamheid en veiligheid van Zestril bij kinderen zijn nog niet voldoende onderzocht.
Therefore, use in children is not recommended.
Het gebruik bij kinderen wordt daarom niet aanbevolen.
Use In The Elderly In clinical studies, there was no age-related change in the efficacy or safety profile of the drug.
Gebruik bij oudere patiënten In klinisch onderzoek worden geen aanwijzingen gevonden voor leeftijdsgebonden veranderingen in de werkzaamheid en het veiligheidsprofiel van Zestril.
When advanced age is associated with decrease in renal function, however, the guidelines set out in Table 1 should be used to determine the starting dose of Zestril.
Bij ouderen met verminderde nierfunctie dienen de richtlijnen volgens tabel 1 gehanteerd te worden om de aanvangsdosis Zestril te bepalen.
Thereafter, the dosage should be adjusted according to the blood pressure response.
Daarna kan de dosering worden aangepast op geleide van het effect op de bloeddruk.
Use in kidney transplant patients There is no experience regarding the administration of Zestril in patients with recent kidney transplantation.
Gebruik bij patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan Er is geen ervaring met de toediening van Zestril aan patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.
Treatment with Zestril is therefore not recommended.
Behandeling met Zestril wordt bij deze patiënten niet aanbevolen.
Safety issues
• • •
Section 4.3 Contraindications The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to: • Bilateral renal artery stenosis or unilateral renal artery stenosis in patients with only one kidney. • After kidney transplantation. • Systolic blood pressure < 100 mmHg before initiation of the treatment with lisinopril. • Haemodynamically relevant aortic or mitral valve stenosis or hypertrophic cardiomyopathy. • Pregnancy and lactation. • Concurrent use of lisinopril and poly (acrylonitrile, sodium-2-methylallyl-sulphonate) high- flux membranes (e. g.
Hemodynamisch relevante aortastenose of mitralisstenose of hypertrofische cardiomyopathie.
AN 69) for emergency dialysis. • Cardiogenic shock. • Severe renal impairment. • Dialysis.
AN 69) voor spoeddialyse.
27/ 42
26/42
Haemodynamically unstable patients after acute myocardial infarction.
niet zo sterk af van de momenteel goedgekeurde SPC’ s dat de klinische praktijk er aanzienlijk anders door zal worden.
- Hypersensitivity to Zestril, to any of the excipients or any other angiotensin converting enzyme
- Overgevoeligheid voor Zestril, voor één van de hulpstoffen of voor enige andere remmer van het
(ACE) inhibitor.
angiotensine converterend enzym (ACE-remmer).
- History of angioedema associated with previous ACE inhibitor therapy
- Anamnese van angioneurotisch oedeem in verband met eerdere behandeling met een ACE-remmer.
- Hereditary or idiopathic angioedema
- Hereditair of idiopathisch angioneurotisch oedeem.
- Second or third trimesters of pregnancy (see section 4.6)
- Tweede of derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Section 4.4.
Rubriek 4.4.
Special warnings and precautions for use After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zestril, the most suitable harmonised Section 4.4 Special Warnings and Precautions for Use text was approved (See Annex III).
Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen voor het gebruik.
The text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices.
De tekst in de geharmoniseerde SPC wijkt niet zo sterk af van de momenteel goedgekeurde SPC’ s dat de klinische praktijk er aanzienlijk anders door zal worden.
All other sections of the SPC were harmonised as a result of the referral procedure (except See Below; Administrative Issues).
Administratieve kwesties Andere rubrieken van de SPC, die niet werden geharmoniseerd en die nationaal door de lidstaten moeten worden ingevoerd bij de tenuitvoerlegging van de geharmoniseerde SPC zijn de volgende: houder van de vergunning voor het in de handel brengen, nummer van de vergunning voor het in de handel brengen, datum van de eerste vergunning/hernieuwing van de vergunning, datum van herziening van de tekst.
Administrative issues
Baten/risico-overwegingen
Benefit/Risk considerations Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/risk ratio of Zestril is favourable for use relating to treatment-resistant schizophrenic patients and psychotic disorders occurring during the course of Parkinson’s disease in cases where standard treatment has failed.
Op basis van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen overgelegde documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité, is het CPMP van mening dat de baten/risicoverhouding van Zestril gunstig is voor het gebruik ervan bij schizofrene patiënten die niet reageren op andere antipsychotica en bij psychotische stoornissen die optreden bij de ziekte van Parkinson, in die gevallen waar de standaardbehandeling gefaald heeft.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS
REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING(EN) VAN DE PRODUCT- KENMERKEN
The scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, The Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
de verwijzing de harmonisatie van de samenvattingen van de productkenmerken als doel had; de door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen voorgestelde samenvatting van de productkenmerken is beoordeeld op basis van de overgelegde documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité,
The CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the Opinion.
heeft het CPMP de wijziging geadviseerd van de vergunningen voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken wordt uiteengezet in bijlage III van het advies.
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
De bij het begin van de verwijzing vastgestelde grote verschillen zijn opgelost.
ANNEX III
BIJLAGE
28/42
27/42 III
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
SAMENVATTING VAN PRODUCT KENMERKEN
This SPC is the one that was Annexed to the Commission Decision on this Article 30 referral for lisinopril containing medicinal products.
Deze samenvatting van productkenmerken was een bijlage van de Commissie beslissing van dit krachtens artikel 30 verwijzingsverzoek inzake lisinopril bevattende geneesmiddelen.
After the Commission Decision, the Member State competent authorities will update the product information as required.
Na de Commissie beslissing zullen de bevoegde autoriteiten van de lidstaten de product informatie aanpassen naargelang dit vereist is.
29/42
28/42
Zestril, 2.5 mg, tablets.
Zestril, 2,5 mg, tabletten.
Zestril, 5 mg, tablets.
Zestril, 5 mg, tabletten.
Zestril, 10 mg, tablets.
Zestril, 10 mg, tabletten.
Zestril, 20 mg, tablets.
Zestril, 20 mg, tabletten.
Zestril, 30 mg, tablets.
Zestril, 30 mg, tabletten.
Zestril, 40 mg, tablets.
Zestril, 40 mg, tabletten.
[To be implemented nationally]
[Nationaal te implementeren]
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 2.5 mg anhydrous lisinopril.
Elke tablet bevat lisinopril dihydraat overeenkomend met 2,5 mg lisinopril-anhydraat.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 5 mg anhydrous lisinopril.
Elke tablet bevat lisinopril dihydraat overeenkomend met 5 mg lisinopril-anhydraat.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 10 mg anhydrous lisinopril.
Elke tablet bevat lisinopril dihydraat overeenkomend met 10 mg lisinopril-anhydraat.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 20 mg anhydrous lisinopril.
Elke tablet bevat lisinopril dihydraat overeenkomend met 20 mg lisinopril-anhydraat.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 30 mg anhydrous lisinopril.
Elke tablet bevat lisinopril dihydraat overeenkomend met 30 mg lisinopril-anhydraat.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 40 mg anhydrous lisinopril.
Elke tablet bevat lisinopril dihydraat overeenkomend met 40 mg lisinopril-anhydraat.
For excipients, see 6.1 List of excipients.
Voor hulpstoffen, zie 6.1.
2. 5 mg tablets are white, round and biconvex.
2,5 mg tabletten zijn wit, rond en biconvex.
They have a diameter of 6 mm.
Ze hebben een diameter van 6 mm.
5 mg tablets are pink, round and biconvex.
5 mg tabletten zijn roze, rond en biconvex.
10 mg tablets are pink, round and biconvex.
10 mg tabletten zijn roze, rond en biconvex.
They have a diameter of 8 mm.
Ze hebben een diameter van 8 mm.
20 mg tablets are pink, round and biconvex.
20 mg tabletten zijn roze, rond en biconvex.
30 mg tablets are pink, round and biconvex.
30 mg tabletten zijn roze, rond en biconvex.
They have a diameter of 9 mm.
Ze hebben een diameter van 9 mm.
40 mg tablets are yellow, round and biconvex.
40 mg tabletten zijn geel, rond en biconvex.
All tablets are marked on one side with a number denoting the tablet strength.
Alle tabletten zijn aan één kant gemarkeerd met een nummer welke de tabletsterkte aangeeft.
Acute Myocardial Infarction Short-term (6 weeks) treatment of haemodynamically stable patients within 24 hours of an acute myocardial infarction.
Acuut myocardinfarct Kortdurende behandeling (6 weken) van hemodynamisch stabiele patiënten binnen 24 uur na een acuut myocardinfarct.
Renal Complications of Diabetes Mellitus
Renale complicaties bij diabetes mellitus Behandeling van nierziekte in hypertensieve patiënten met type 2 diabetes mellitus en beginnende CPMP/423/04 nefropathie (zie rubriek 5.1).
30/42
29/42
As with all other medication taken once daily, Zestril should be taken at approximately the same time each day.
Zestril dient eenmaal daags oraal te worden ingenomen en elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
The absorption of Zestril tablets is not affected by food.
De absorptie van Zestril wordt niet beïnvloed door voedsel.
The dose should be individualised according to patient profile and blood pressure response (see section 4.4)
De dosering dient individueel bepaald te worden in overeenstemming met het profiel van de patiënt en de respons van de bloeddruk (zie rubriek 4.4).
Hypertension Zestril may be used as monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive medicinal products.
Hypertensie Zestril kan worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met andere klassen van antihypertensieve geneesmiddelen.
Starting dose In patients with hypertension the usual recommended starting dose is 10 mg.
Startdosering Voor patiënten met hypertensie is de gebruikelijke aanbevolen startdosering 10 mg.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and /or volume depletion, cardiac decompensation, or severe hypertension) may experience an excessive blood pressure fall following the initial dose.
Patiënten met een sterk geactiveerd renine-angiotensine-aldosteron systeem (in het bijzonder renovasculaire hypertensie, zout- en/of volumedepletie, decompensatie cordis of ernstige hypertensie) kunnen een excessieve bloeddrukdaling ervaren als gevolg van de initiële dosis.
A starting dose of 2.5-5 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Een startdosering van 2,5-5 mg wordt voor deze patiënten aangeraden en de start van de behandeling dient onder medisch toezicht plaats te vinden.
A lower starting dose is required in the presence of renal impairment (see Table 1 below).
Een lagere startdosering is vereist bij nierfunctiestoornissen (zie tabel 1 hieronder).
Maintenance dose The usual effective maintenance dosage is 20 mg administered in a single daily dose.
Onderhoudsdosering De gebruikelijke werkzame onderhoudsdosering is eenmaal daags 20 mg.
In general if the desired therapeutic effect cannot be achieved in a period of 2 to 4 weeks on a certain dose level, the dose can be further increased.
In het algemeen kan, wanneer het gewenste therapeutische effect middels een zekere dosering niet binnen 2 tot 4 weken kan worden bewerkstelligd, de dosering in het algemeen verder worden verhoogd.
The maximum dose used in long-term, controlled clinical trials was 80 mg/day.
De gebruikte maximum dosering in langlopende vergelijkende klinische onderzoeken was 80 mg per dag.
Diuretic -Treated Patients Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with Zestril.
Met diuretica behandelde patiënten Na instelling van de behandeling met Zestril kan symptomatische hypotensie optreden.
This is more likely in patients who are being treated currently with diuretics.
Dit is waarschijnlijker bij patiënten die reeds met diuretica worden behandeld.
Caution is recommended therefore, since these patients may be volume and/or salt depleted.
Voorzichtigheid is derhalve geboden, aangezien deze patiënten een volume- en/of zoutdepletie kunnen hebben.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with Zestril.
Indien mogelijk dient de toediening van het diureticum twee tot drie dagen voor instelling van de behandeling met Zestril te worden onderbroken.
In hypertensive patients in whom the diuretic cannot be discontinued, therapy with Zestril should be initiated with a 5 mg dose.
Bij hypertensiepatiënten bij wie het diureticum niet kan worden gestaakt, dient de behandeling met Zestril met een dosis van 5 mg aan te vangen.
Renal function and serum potassium should be monitored.
De nierfunctie en het plasma kalium dienen te worden gecontroleerd.
The subsequent dosage of Zestril should be adjusted according to blood pressure response.
De daaropvolgende dosering van Zestril dient op geleide van de bloeddrukrespons te worden aangepast.
If required, diuretic therapy may be resumed (see section 4.4 and section 4.5).
Indien nodig kan de diuretische therapie worden hervat (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
Dosage Adjustment In Renal Impairment Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in Table 1 below.
Dosisaanpassing bij nierfunctiestoornissen De dosering bij patiënten met nierfunctiestoornissen dient te worden gebaseerd op de creatinineklaring, zoals aangegeven in tabel 1.
Creatinine Clearance (ml/min) Less than 10 ml/min (including patients on dialysis)
Tabel 1 Dosisaanpassing bij nierfunctiestoornissen Creatinineklaring (ml/min) Minder dan 10 ml/min (inclusief dialysepatiënten) 10-30 ml/min 31-80 ml/min
Starting Dose (mg/day) 2.5 mg*
Aanvangsdosis (mg/dag) 2.5 mg* 2.5-5 mg 5-10 mg
10-30 ml/min
* Dosering en/of frequentie van toediening zouden aan de hand van de bloeddrukrespons moeten worden aangepast.