qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
- if you suffer from heart failure, decreased kidney function or other diseases where retention of
- als u een verminderde hartfunctie, verminderde nierfunctie of andere aandoening heeft, waarbij
the sodium salt contained in AMMONAPS may make your condition worse.
het natriumzoutgehalte van AMMONAPS uw toestand kan verergeren.
- if you have decreased kidney or liver function, since AMMONAPS is eliminated from the body
- als u een verminderde nier- of leverfunctie heeft, omdat AMMONAPS via de nieren en de lever
through the kidney and liver.
uit het lichaam verwijderd wordt.
- when given to small children, since they may not be able to swallow the tablets and may choke.
- bij kleine kinderen, omdat ze de tabletten misschien niet kunnen doorslikken en dus kunnen
It is recommended to use AMMONAPS granules instead.
Het gebruik van AMMONAPS-granulaat wordt hier aangeraden.
AMMONAPS must be combined with a protein limited diet, designed especially for you by the doctor and the dietician.
AMMONAPS dient gecombineerd te worden met een eiwitarm dieet dat door uw arts of diëtist voor u wordt opgesteld.
You must follow this diet carefully.
U dient dit dieet nauwkeurig te volgen.
AMMONAPS does not completely prevent the occurrence of an acute excess of ammonia in the blood and is not appropriate for treating such a condition, which is a medical emergency.
AMMONAPS kan het voorkomen van een acute verhoging van ammonia in het bloed niet volledig voorkomen en is niet geschikt voor deze behandeling, daar dit een medische noodsituatie is.
25 If you require laboratory tests, it is important to remind your doctor that you take AMMONAPS, since sodium phenylbutyrate may influence certain laboratory test results.
25 Indien u laboratoriumtesten nodig heeft, is het belangrijk dat u uw arts eraan herinnert dat u AMMONAPS neemt, omdat natriumfenylbutyraat bepaalde laboratoriumtestresultaten kan beïnvloeden.
It is especially important to tell your doctor if you are taking medicines containing valproic acid, haloperidol, corticosteroids or probenicid, since these medicines may change the effect of AMMONAPS and you will therefore need more frequent blood controls.
Het is vooral belangrijk uw arts op de hoogte te brengen als u medicijnen neemt die valproïnezuur, haloperidol, corticosteroïden of probenicide bevat, aangezien deze geneesmiddelen invloed kunnen hebben op de werking van AMMONAPS en u daarom meer bloedonderzoeken zou moeten laten uitvoeren.
If you are uncertain if your medicines contain these substances, you should check with your doctor or pharmacist.
Als u niet zeker weet of uw medicijnen deze stoffen bevatten, moet u contact opnemen met uw dokter of apotheker.
Pregnancy and breast-feeding Do not use AMMONAPS if you are pregnant, since this medicine could harm your unborn baby.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik AMMONAPS niet indien u zwanger bent, omdat dit geneesmiddel uw ongeboren baby kan beïnvloeden.
If you are a woman who could get pregnant during treatment with AMMONAPS, you must use reliable contraception.
Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken wanneer u AMMONAPS neemt.
Do not use AMMONAPS if you are breast-feeding, since this medicine could pass into the breast-milk and harm your baby.
Gebruik AMMONAPS niet indien u borstvoeding geeft, omdat dit geneesmiddel in de moedermelk opgenomen kan worden en zo uw baby kan beïnvloeden.
Important information about some of the ingredients of AMMONAPS Each AMMONAPS tablet contains 62 mg of sodium.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AMMONAPS Elke tablet AMMONAPS bevat 62 mg natrium.
To be taken into consideration by patients on a sodium controlled diet.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.
HOW TO TAKE AMMONAPS
HOE WORDT AMMONAPS INGENOMEN
Always take AMMONAPS exactly as your doctor has told you.
Volg bij het innemen van AMMONAPS nauwgezet het advies van uw arts.
Remember that AMMONAPS must be taken with the special protein reduced diet.
Onthoud dat AMMONAPS ingenomen moet worden in combinatie met een speciaal eiwitarm dieet.
The daily dose of AMMONAPS will be calculated from your protein tolerance, diet and body weight or body surface.
De dagelijkse dosis AMMONAPS wordt berekend op basis van uw eiwittolerantie, dieet en lichaamsgewicht of -oppervlak.
You will therefore need regular blood tests to determine the correct daily dose.
U heeft daarom regelmatig een bloedonderzoek nodig, om de juiste dagelijkse dosis te bepalen.
You should take AMMONAPS by mouth in equally divided doses with each meal.
AMMONAPS dient tijdens elke maaltijd in gelijk verdeelde doses te worden ingenomen via de mond.
You should take AMMONAPS with a large volume of water.
U dient AMMONAPS met een ruime hoeveelheid water in te nemen.
AMMONAPS tablets should not be given to children who are not able to swallow tablets.
AMMONAPS-tabletten dienen niet aan kinderen gegeven te worden die geen tabletten kunnen doorslikken.
It is recommended that AMMONAPS granules are used instead.
In dit geval wordt AMMONAPS-granulaat aangeraden.
You will need to have treatment and to follow a diet throughout your life, unless you have a successful liver transplantation.
Het volgen van een dieet en van een behandeling zijn levenslang noodzakelijk, tenzij u een geslaagde levertransplantatie ondergaan heeft.
If you take more AMMONAPS than you should Patients who have taken very high doses of AMMONAPS experienced sleepiness, tiredness, light- headedness and less frequently confusion, headache, taste disturbances, decrease in hearing, disorientation, impaired memory and worsening of existing neurological conditions.
26 Wat u moet doen als u meer van AMMONAPS heeft ingenomen dan u zou mogen Patiënten die zeer hoge doses AMMONAPS hebben ingenomen, hebben slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd en minder vaak, confusie, hoofdpijn, veranderde smaak, vermindering van het gehoor, desoriëntatie, aangetast geheugen en verergering van bestaande neurologische problemen ondervonden.
If you experience any of these symptoms, you should immediately contact your doctor or the nearest hospital emergency department for supportive treatment.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of met de dienst spoedgevallen van het dichtstbijzijnde ziekenhuis voor een gepaste behandeling wanneer u één van deze symptomen ervaart.
26 If you forget to take AMMONAPS You should take a dose as soon as possible with your next meal.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten AMMONAPS in te nemen Neem de volgende dosis zo snel mogelijk bij de volgende maaltijd.
Make sure that there are at least 3 hours between two doses.
Zorg ervoor dat er ten minste drie (3) uur tussen twee doses zit.
Like all medicines, AMMONAPS can cause side effects, although not everybody gets them.
Zoals alle geneesmiddelen kan AMMONAPS bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Very common side effects (likely to occur in more than 1 out of 10 persons): irregular menstrual periods and cessation of menstrual periods.
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (meer dan 1 op de 10 personen heeft hier kans op): onregelmatige menstruatiecyclus of uitblijven van de menstruatie.
If this occurs, please discuss it with your doctor, as the absence of your period may be caused by pregnancy (see Pregnancy and breast-feeding section above).
Indien u seksueel actief bent en uw menstruatiecyclus plots stopt, veronderstel dan niet dat dit wegens AMMONAPS is, u kunt ook zwanger zijn (zie “ Zwangerschap en borstvoeding” hierboven).
Common side effects (likely to occur in more than 1 out of 100 persons and less than 1 out of 10 persons): changes in number of blood cells (red cells, white cells and platelets), reduced appetite, depression, irritability, headache, fainting, fluid retention (swelling), taste disturbances, pain in the abdomen, vomiting, nausea, constipation, skin odour, rash, abnormal kidney function, weight gain and altered laboratory test values.
Bijwerkingen die vaak voorkomen (meer dan 1 op de 100 personen en minder dan 1 op de 10 personen heeft hier kans op): abnormale bloedceltelling (rode cellen, witte cellen, bloedplaatjes), verminderde eetlust, depressie, prikkelbaarheid, hoofdpijn, flauwvallen, vloeistofretentie (zwelling), smaakafkeer, buikpijn, braken, misselijkheid, constipatie, onaangename lichaamsgeur, huiduitslag, abnormale nierfunctie, gewichtstoename en afwijkende laboratoriumtestwaarden.
Uncommon side effects (likely to occur in more than 1 out of 1,000 persons and less than 1 out of 100 persons): deficiency in red blood cells due to bone marrow depression, bruising, altered heart rhythm, rectal bleeding, stomach irritation, stomach ulcer, inflammation of the pancreas.
Bijwerkingen die soms voorkomen (meer dan 1 op de 1.000 personen en minder dan 1 op de 100 personen heeft hier kans op): verlaging van aantal bloedcellen als gevolg van beenmergdepressie, blauwe plekken, hartritme- aandoening, rectale bloeding, maagirritatie, maagzweer, ontsteking van de pancreas.
If persistent vomiting occurs, you should contact your doctor immediately.
Bij aanhoudend braken of wanneer onverwachte symptomen optreden, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of apotheker.
HOW TO STORE AMMONAPS
HOE BEWAART U AMMONAPS
Do not use AMMONAPS after the expiry date which is stated on the carton and the bottle label after “ EXP”.
Gebruik AMMONAPS niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en de fles na “ EXP”.
What AMMONAPS contains
Wat bevat AMMONAPS
- The active substance is sodium phenylbutyrate.
- Het werkzaam bestanddeel is natriumfenylbutyraat.
Each tablet of AMMONAPS contains 500 mg
Elke tablet AMMONAPS bevat 500 mg
of sodium phenylbutyrate.
natriumfenylbutyraat.
- The other ingredients are microcrystalline cellulose, magnesium stearate and colloidal
- De andere bestanddelen zijn microkristallijn cellulose, magnesiumstearaat en colloïdaal
anhydrous silica.
watervrij silica.
27 What AMMONAPS looks like and contents of the pack AMMONAPS tablets are off-white, oval and embossed with “ UCY 500”.
Hoe ziet AMMONAPS er uit en wat is de inhoud van de verpakking AMMONAPS-tabletten zijn gebroken wit, ovaal en gegraveerd met “ UCY 500”.
The tablets are packaged in plastic bottles with child-resistant caps.
De tabletten zijn verpakt in een plastic flacon met kindveilige dop.
Each bottle contains 250 or 500 tablets.
Elke flacon bevat 250 of 500 tabletten.
Marketing Authorisation Holder Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Zweden
Manufacturer Bioglan AB Borrgatan 31 SE-211 24 Malmö Sweden
Fabrikant Bioglan AB Borrgatan 31 SE-211 24 Malmö Zweden
AMMONAPS 940 mg/ g granules sodium phenylbutyrate
AMMONAPS 940 mg/ g granulaat natriumfenylbutyraat
If you require laboratory tests, it is important to remind your doctor that you take AMMONAPS, since sodium phenylbutyrate may influence certain laboratory test results.
Indien u laboratoriumtesten nodig heeft, is het belangrijk dat u uw arts eraan herinnert dat u AMMONAPS neemt, omdat natriumfenylbutyraat bepaalde laboratoriumtestresultaten kan beïnvloeden.
29 Taking other medicines Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Important information about some of the ingredients of AMMONAPS One small spoon of AMMONAPS granules contains 118 mg of sodium.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van AMMONAPS Een kleine doseerlepel AMMONAPS-granulaat bevat 118 mg natrium.
One medium sized spoon of AMMONAPS granules contains 360 mg of sodium.
Een middelgrote doseerlepel AMMONAPS-granulaat bevat 360 mg natrium.
One large spoon of AMMONAPS granules contains 1066 mg of sodium.
Een grote doseerlepel AMMONAPS-granulaat bevat 1066 mg natrium.
You should take AMMONAPS in equally divided doses by mouth, through a gastrostomy (tube through the abdomen to the stomach) or through a nasogastric tube (tube through the nose to the stomach).
AMMONAPS dient in gelijk verdeelde doses te worden ingenomen via de mond, via een maagkatheter (buisje door de onderbuik naar de maag) of via een neussonde (buisje door de neus naar de maag).
You should take AMMONAPS with each meal or feeding.
U dient AMMONAPS bij elke maaltijd in te nemen.
In small children this can be 4 to 6 times per day.
Bij kleine kinderen kan dit 4 tot 6 keer per dag zijn.
To measure the dose: • Shake the bottle lightly before opening • Use the correct spoon:
Om de dosis af te meten: • Schud de flacon lichtjes voor het openen • Neem de juiste doseerlepel:
0.95 g = small spoon, 2.9 g = medium sized spoon and 8.6 g = large spoon • Take a heaped spoonful of granules out of the bottle • Pass a flat surface, e. g. the back of a knife blade, over the top of the spoon to remove the excess of granules • The granules left in the spoon are one spoonful • Take the correct number of spoonful granules from the bottle
0,95 g = klein; 2,9 g = middelgroot; 8,6 g = groot • Neem een opgehoopt doseerlepeltje uit de flacon • Strijk dit met een glad oppervlak, bv. het lemmet van een mes, af om het overtollige granulaat te verwijderen • Het granulaat dat in de doseerlepel achterblijft, is één volle doseerlepel • Neem het juiste aantal doseerlepels granulaat uit de flacon
Mix the measured dose with solid foods (such as mashed potatoes or apple sauce) or liquid foods (such as water, apple juice, orange juice or protein-free infant formulas) and take it immediately after mixing.
30 Inname via de mond: • Meng de afgemeten dosis met vast voedsel (zoals aardappelpuree of appelmoes) of vloeistof (zoals water, appelsap, sinaasappelsap of proteïnevrije flesvoeding voor zuigelingen) en neem het onmiddellijk na het mengen in.
Patients with a gastrostomy or nasogastric tube:
Inname via een maagkatheter of neussonde: • Meng het granulaat met water totdat er geen droog granulaat meer over is (roeren versnelt de opname van granulaat).
Mix the granules with water until there are no dry granules left (stirring the solution helps to dissolve the granules). When the granules are dissolved in water you get a milky white liquid.
Wanneer het granulaat opgelost is in water, vormt dit een melkwitte vloeistof.
Take the solution immediately after mixing.
Neem de oplossing onmiddellijk na het mengen in.
If you take more AMMONAPS than you should Patients who have taken very high doses of AMMONAPS experienced sleepiness, tiredness, light- headedness and less frequently confusion, headache, taste disturbances, decrease in hearing, disorientation, impaired memory and worsening of existing neurological conditions.
Wat u moet doen als u meer van AMMONAPS heeft ingenomen dan u zou mogen Patiënten die zeer hoge doses AMMONAPS hebben ingenomen, hebben slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd en minder vaak, confusie, hoofdpijn, veranderde smaak, vermindering van het gehoor, desoriëntatie, aangetast geheugen en verergering van bestaande neurologische problemen ondervonden.
If you forget to take AMMONAPS You should take a dose as soon as possible with your next meal.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten AMMONAPS in te nemen Neem de volgende dosis zo snel mogelijk bij de volgende maaltijd.
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C)
AMMONAPS granules can be removed from the refrigerator for one single period of maximum 3 months and stored at a temperature not above 25°C, after which the product must be discarded.
Buiten de koelkast kan AMMONAPS granulaat gedurende een periode van 3 maanden bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25°C, waarna het product moet worden weggegooid.
Do not forget to mark the date on the bottle, when removed from the refrigerator.
Vergeet niet op de flacon de datum te vermelden waarop deze uit de koelkast is genomen.
1 g of AMMONAPS granules contains 940 mg
1 g AMMONAPS gevat 940 mg
- The other ingredients are calcium stearate and colloidal anhydrous silica.
- De andere bestanddelen zijn calciumstearaat en colloïdaal watervrij silica.
What AMMONAPS looks like and contents of the pack AMMONAPS granules are off-white.
Hoe ziet AMMONAPS er uit en wat is de inhoud van de verpakking AMMONAPS-granulaat is gebroken wit.
The granules are packaged in plastic bottles with child-resistant caps.
Het granulaat is verpakt in een plastic flacon met kindveilige dop.
Each bottle contains 266 g or 532 g of granules.
Elke flacon bevat 266 g of 532 g granulaat.
Three spoons (one small, one medium and one large) are included to measure your daily dose.
Er zijn drie lepels (klein, middelgroot en groot) meegeleverd voor het afmeten van uw dagelijkse dosis.
EMEA/ H/ C/ 562
EMEA/H/C/562
What is Angiox?
Wat is Angiox?
Angiox is a white powder that is made up into a solution for injection or infusion (drip into a vein).
Angiox is een wit poeder waarmee een oplossing voor injectie of infusie (langzame indruppeling in een ader) wordt gemaakt.
It contains the active substance bivalirudin.
Angiox bevat de werkzame stof bivalirudine.
What is Angiox used for?
Wanneer wordt Angiox voorgeschreven?
Angiox is used to treat adults with ‘ acute coronary syndromes’ (ACS, reduced blood flow to the heart), such as unstable angina (a type of chest pain that varies in severity) or myocardial infarction (heart attack) without ‘ ST segment elevation’ (an abnormal reading on the electrocardiogram or ECG).
Angiox wordt voorgeschreven voor de behandeling van volwassenen met een ‘ acuut coronair syndroom’ (ACS, verminderde bloedstroom naar het hart), zoals een instabiele angina pectoris (een soort pijn op de borst die in hevigheid varieert) of myocardinfarct (hartinfarct) zonder ‘ ST- segmentverhoging’ (abnormale waarden op het elektrocardiogram of ECG).
It is used together with aspirin and clopidogrel (medicines that help to prevent blood clots) in patients who are about to undergo treatment for their ACS, such as using medicines, undergoing angioplasty or having a heart bypass operation.
Het wordt samen met aspirine en clopidogrel gebruikt (geneesmiddelen om bloedstollingen te voorkomen) bij patiënten die op het punt staan een behandeling voor ACS te ondergaan, zoals het gebruik van geneesmiddelen, het ondergaan van een angioplastiek of een bypassoperatie.
Angioplasty or ‘ percutaneous coronary intervention’ (PCI) is an operation to unblock the heart’ s blood vessels.
Angioplastiek of ‘ percutane coronaire interventie’ (dotteren) (PCI) is een operatie om een vernauwing in de bloedvaten van het hart op te rekken.
Angiox is also used to prevent blood clots in patients who are going to have PCI.
Angiox wordt ook gebruikt om bloedstollingen te voorkomen bij patiënten die een PCI moeten ondergaan.
How is Angiox used?
Hoe wordt Angiox gebruikt?
Angiox is intended to be given intravenously (into a vein).
Angiox is bedoeld voor intraveneuze (in een ader) toediening.
It should be given by a doctor who has experience in the emergency care of patients with heart problems or in carrying out procedures on the heart.
Het middel moet worden toegediend door een arts die ervaring heeft met de acute behandeling van patiënten met hartproblemen of met het uitvoeren van ingrepen aan het hart.
The dose of Angiox and duration of treatment depend on why it is being used.
De dosis Angiox en de duur van de behandeling zijn afhankelijk van de reden waarvoor het gebruikt wordt.
The first dose is given by injection, and is followed immediately by an infusion.
De eerste dosis wordt door middel van een injectie toegediend, onmiddellijk gevolg door een infusie.
For ACS, the duration of the infusion depends on how the ACS is to be treated: it can last for a maximum of 72 hours in patients to be treated with medicines.
Voor ACS hangt de duur van de infusie af van de wijze waarop ACS wordt behandeld: de infusie kan bij patiënten die met geneesmiddelen worden behandeld tot maximaal 72 uur duren.
When used to prevent blood clots in patients undergoing PCI, a higher dose of Angiox is used, and the infusion may be continued for up to four hours after the procedure.
Een hogere dosis Angiox wordt gebruikt wanneer het middel dient om bloedstollingen te voorkomen bij patiënten die PCI ondergaan, en de infusie mag tot maximaal vier uur na de PCI worden voortgezet.
The infusion doses need to be reduced in patients with kidney problems who are undergoing PCI.
Aan patiënten met nierproblemen die een PCI ondergaan, moeten lagere doses worden toegediend.
Angiox should not be used in patients with severe kidney problems.
Angiox mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierproblemen.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2008 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non-commercial or commercial purposes, provided the EMEA is acknowledged central to the processes involved in blood clotting.
Bloedstolling kan een probleem vormen bij een verstoorde bloeddoorstroming.
By using Angiox during ACS or PCI, the risk of a blood clot forming is greatly reduced.
Angiox is een anticoagulant: het voorkomt de coagulatie (stolling) van het bloed.
This can help the flow of blood to the heart to be maintained in patients with angina or who are having a heart attack and can improve the effectiveness of PCI.
Dit kan helpen de bloedstroom naar het hart te behouden bij patiënten met angina pectoris of die een hartinfarct hebben en het kan de werkzaamheid van PCI verbeteren.
How has Angiox been studied?
Hoe is Angiox onderzocht?
Angiox has been studied in over 20,000 patients.
Angiox is onderzocht bij meer dan 20 000 patiënten.
For the treatment of ACS, the main study involved almost 14,000 patients and compared the effectiveness of Angiox, taken alone or with a glycoprotein IIb/ IIIa inhibitor (GPI, another type of medicine that helps to prevent blood clots), with the standard treatment combination of heparin (another anticoagulant) and a GPI.
Bijna 14 000 patiënten waren betrokken bij het hoofdonderzoek naar de behandeling van ACS, waar de werkzaamheid van Angiox als monotherapie of met een glycoproteïne IIb/IIIa-receptor (GPI, een ander soort geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels te voorkomen) werd vergeleken met de standaardcombinatiebehandeling van heparine (een ander anticoagulant) en een GPI.
All of the patients also received aspirin, with or without clopidogrel.
Alle patiënten kregen tevens aspirine toegediend, al dan niet met clopidogrel.
The effectiveness of Angiox in PCI has been studied in over 6,000 patients.
De werkzaamheid van Angiox bij PCI is onderzocht bij meer dan 6 000 patiënten.
Angiox was compared with heparin.
Angiox werd vergeleken met heparine.
During the PCI, patients often had a stent inserted (a short tube that remains in the artery to stop it closing), and they also received other medicines that help to prevent blood clots, such as abciximab and aspirin.
Ze kregen ook andere geneesmiddelen die bloedstollingen helpen voorkomen, zoals abciximab en aspirine.
For all of the studies, there were four main measures: rates of death, heart attack, urgent revascularisation (restoring blood flow to the heart) and major bleeding.
Voor alle studies waren de vier voornaamste metingen: sterftecijfer, hartinfarct, dringende revascularisatie (herstellen van de bloedstroom naar het hart) en ernstige bloeding.
What benefit has Angiox shown during the studies?
Welke voordelen bleek Angiox tijdens de studies te hebben?
Angiox was as effective as the comparator treatments.
Angiox was even doeltreffend als de vergelijkbare behandelingen.
When used to treat ACS, Angiox, taken with or without a GPI, was as effective as the standard treatment in preventing the overall number of new events (deaths, heart attacks or revascularisations) after 30 days and after a year.
Bij de behandeling van ACS was Angiox, met of zonder een GPI, voor het voorkomen van nieuwe gebeurtenissen (sterfgevallen, hartinfarcten of revascularisatie) na 30 dagen en na een jaar even doeltreffend als de standaardbehandeling.
Angiox was most effective in patients who also took aspirin and clopidogrel.
Angiox was het meest doeltreffend bij patiënten die tevens aspirine en clopidogrel innamen.
Patients receiving Angiox without GPI also had a lower rate of bleeding after 30 days and after a year.
Patiënten die Angiox kregen zonder GPI hadden na 30 dagen en na een jaar tevens een lager percentage bloedingen.
In patients undergoing PCI, Angiox was as effective as heparin in all measures, except major bleeding, for which it was significantly better than heparin.
Voor patiënten die een PCI ondergingen was Angiox even werkzaam als heparine op alle meetpunten behalve dat van “ ernstige bloeding”, waar Angiox duidelijk betere resultaten had dan heparine.
What is the risk associated with Angiox?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Angiox in?
The most common side effect with Angiox (seen in more than 1 patient in 10) is minor bleeding.
De meest voorkomende bijwerking van Angiox (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is lichte bloeding.
For the full list of all side effects reported with Angiox, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Angiox.
Angiox should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to bivalirudin, other hirudins, or any of the other ingredients.
Angiox mag niet worden toegediend aan patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor bivalirudin, andere hirudines of een van de andere bestanddelen.
It should also not be used in patients who have had recent bleeding, who have severe high blood pressure or severe kidney problems, or a heart infection.
Het middel mag niet worden toegediend aan patiënten die nog kort geleden een bloeding hebben gehad, aan patiënten met een uitermate hoge bloeddruk, met een ernstige nieraandoening of een hartinfectie.
Why has Angiox been approved?
Waarom is Angiox goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that Angiox is an acceptable substitute for heparin in the treatment of ACS and during PCI.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloot dat Angiox een aanvaardbare vervanging is voor heparine voor de behandeling van ACS en tijdens PCI.
The Committee concluded that Angiox’ s benefits are greater than its risks for the treatment of adult patients with ACS planned for urgent or early intervention, with aspirin and clopidogrel, and as an anticoagulant in patients undergoing PCI.
Het Comité voor geneesmiddelen heeft geconcludeerd dat de voordelen van Angiox groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van volwassen patiënten met ACS die een noodingreep of een geplande vroegtijdige interventie ondergaan, samen met aspirine en clopidogrel, en als een anticoagulans voor patiënten die een PCI ondergaan.
The Committee recommended that Angiox be given marketing authorisation.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Angiox.
Other information about Angiox:
Overige informatie over Angiox:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Angiox to The Medicines Company UK Ltd on 20 September 2004.
De Europese Commissie heeft op 20 december 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Angiox verleend aan The Medicines Company UK Ltd.
The full EPAR for Angiox is available here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Angiox.
This summary was last updated in 01-2008.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 01-2008.
Powder for concentrate for solution for injection or infusion
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie
Angiox 250 mg powder for concentrate for solution for injection or infusion
Angiox 250 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie.
Each vial contains 250 mg bivalirudin.
Elke injectieflacon bevat 250 mg bivalirudine.
After reconstitution 1 ml contains 50 mg bivalirudin.
Na reconstitutie bevat 1 ml 50 mg bivalirudine.
After dilution 1 ml contains 5 mg bivalirudin.
Na dilutie bevat 1 ml 5 mg bivalirudine.
Powder for concentrate for solution for injection or infusion.
Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of intraveneuze infusie.
White to off-white lyophilised powder
Wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder
For the treatment of adult patients with acute coronary syndromes (unstable angina/ non-ST segment elevation myocardial infarction (UA/ NSTEMI)) planned for urgent or early intervention.
Voor de behandeling van volwassen patiënten met een acuut coronair syndroom (instabiele angina – myocardinfarct zonder ST-segmentstijging (UA/NSTEMI)) gepland voor dringende of vervroegde interventie.
Angiox should be administered with aspirin and clopidogrel.
Angiox dient met aspirine en clopidogrel toegediend te worden.
An anticoagulant in patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI).
Een anticoagulans bij patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan.
Angiox is intended for intravenous (IV) use.
Angiox is bestemd voor intraveneus gebruik (IV).
Angiox should be administered by a physician experienced in either acute coronary care or in coronary intervention procedures.
Angiox moet door een arts, gespecialiseerd in acute coronaire zorg of in coronaire interventie procedures, toegediend worden.
Adults/ Elderly
Volwassenen/Ouderen
Acute coronary syndromes (ACS)
Acute coronaire syndromen (ACS)
The recommended starting dose of Angiox for patients with ACS is an intravenous bolus of 0.1 mg/ kg followed by an infusion of 0.25 mg/ kg/ h.
De aanbevolen startdosering van Angiox bij patiënten met een ACS is een intraveneuze bolus van 0,1 mg/kg gevolgd door een infuus van 0,25 mg/kg/uur.
Patients who are to be medically managed may continue the infusion of 0.25 mg/ kg/ h for up to 72 hours.
Patiënten die medisch zullen worden behandeld, mogen het infuus van 0,25 mg/kg/uur voortzetten tot maximum 72 uur.
If the patient proceeds to PCI, an additional bolus of 0.5 mg/ kg should be administered and the infusion increased to 1.75 mg/ kg/ h for the duration of the procedure.
Als een PCI wordt uitgevoerd, moet een extra bolus van 0,5 mg/kg worden toegediend en moet het infuus gedurende de hele procedure worden verhoogd tot 1,75 mg/kg/uur.
Following PCI, the reduced infusion dose of 0.25 mg/ kg/ h may be resumed for 4 to 12 hours as clinically necessary.
Na een PCI kan de lagere infuussnelheid van 0,25 mg/kg/uur gedurende 4 tot 12 uur worden hervat indien klinisch nodig.
For patients who proceed to coronary artery bypass graft (CABG) surgery off pump, the IV infusion of bivalirudin should be continued until the time of surgery.
Bij patiënten die een coronaire bypassoperatie (CABG) zonder pomp ondergaan, moet het IV infuus met bivalirudine worden voortgezet tot het moment van de ingreep.
Just prior to surgery, a 0.5mg/ kg bolus dose should be administered followed by a 1.75mg/ kg/ h infusion for the duration of the surgery.
Net voor de ingreep moet een bolus van 0,5 mg/kg worden toegediend, gevolgd door een infuus van 1,75 mg/kg/uur gedurende de ingreep.
2 For patients who proceed to CABG surgery on pump, the IV infusion of bivalirudin should be continued until 1 hour prior to surgery after which the infusion should be discontinued and the patient treated with unfractionated heparin.
Daarna moet het infuus worden stopgezet en moet de patiënt met niet-gefractioneerde heparine worden behandeld.
The recommended dose of Angiox for patients undergoing PCI is an intravenous bolus of 0.75 mg/ kg body weight followed immediately by an intravenous infusion at a rate of 1.75 mg/ kg body weight/ hour for at least the duration of the procedure.
De aanbevolen dosis van Angiox bij patiënten die een PCI ondergaan, is een intraveneuze bolus van 0,75 mg/kg lichaamsgewicht onmiddellijk gevolgd door een intraveneuze infusie aan een snelheid van 1,75 mg/kg lichaamsgewicht/uur gedurende op zijn minst de duur van de procedure.
The safety and efficacy of a bolus only dose of Angiox has not been evaluated and is not recommended even if a short PCI procedure is planned.
De infusie mag tot maximaal 4 uur na de PCI voortgezet worden indien klinisch verantwoord.De veiligheid en de werkzaamheid van een bolusdosis van Angiox alleen werden niet bestudeerd; een bolisdosis wordt dan ook niet aanbevolen, zelfs niet indien een korte PCI-procedure gepland is.
No dose adjustment is necessary provided renal functions are normal.
In geval van normaal functioneren van de nieren, is er geen dosisaanpassing noodzakelijk.
In the presence of renal insufficiency the infusion dose/ rate should be adjusted.
In geval van nierinsufficiëntie dient de infusiedosis/-snelheid aangepast te worden.
Caution should be exercised in the elderly due to age-related decrease in renal function.
Men dient voorzichtig te zijn bij ouderen gezien de leeftijdsgerelateerde daling in de nierfunctie.
The activated clotting time (ACT) may be used to assess bivalirudin activity.
De geactiveerde stollingstijd (ACT) kan gebruikt worden om de activiteit van bivalirudine te evalueren.
ACT values 5 minutes after bivalirudin bolus average 365 +/ - 100 seconds.
De ACT waarden 5 minuten na een bolus van bivalirudine bedragen gemiddeld 365 +/- 100 seconden.
If the 5-minute ACT is less than 225 seconds, a second bolus dose of 0.3 mg/ kg should be administered.
Indien de 5-minuten ACT-waarde lager is dan 225 seconden, dient een tweede bolusdosis van 0,3 mg/kg toegediend te worden.
In order to reduce the potential for low ACT values, the reconstituted and diluted product should be thoroughly mixed prior to administration and the bolus dose administered by a rapid intravenous push.
Om het risico op lage ACT-waarden te reduceren, moet het gereconstitueerde en het verdunde product goed geschud worden vóór toediening en moet de bolusdosis met een snelle duw intraveneus toegediend worden.
Once the ACT value is greater than 225 seconds, no further monitoring is required provided the 1.75mg/ kg infusion dose is properly administered.
Zodra de ACT-waarde hoger is dan 225 seconden, is geen verdere opvolging noodzakelijk indien de 1,75 mg/kg infusie dosis juist werd toegediend.
The arterial sheath can be removed 2 hours after discontinuation of the bivalirudin infusion without further ACT monitoring.
De arteriële katheter kan verwijderd worden 2 uur na stopzetting van de infusie van bivalirudine zonder verdere ACT monitoring.
The ACS dose (0.1mg/ kg bolus/ 0.25mg/ kg/ h infusion) should not be adjusted for patients with renal insufficiency.
De ACS-dosering (bolus 0,1 mg/kg / infuus 0,25 mg/kg/uur) hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Patients with moderate renal impairment (GFR 30-59ml/ min) undergoing PCI (whether being treated with bivalirudin for ACS or not) should receive a lower infusion rate of 1.4 mg/ kg/ h.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (GFR 30-59 ml/min) die een PCI moeten ondergaan (en al dan niet worden behandeld met bivalirudine voor een ACS), moet de infuussnelheid verlaagd worden tot 1,4 mg/kg/uur.
The bolus dose should not be changed from the posology described under ACS or PCI above.
De bolusdosis, volgens de dosering beschreven hierboven onder ACS of PCI, dient niet gewijzigd te worden.
During PCI, monitoring of clotting time such as the ACT is recommended in patients with renal insufficiency.
Tijdens de PCI wordt monitoring van de stollingstijd, zoals de ACT, aanbevolen bij patiënten met nierinsufficiëntie.
The ACT should be checked at 5 minutes post bolus dose.
De ACT moet 5 minuten na de bolusdosis gecontroleerd worden.
If the ACT is less than 225 seconds, a second bolus dose of 0.3 mg/ kg should be administered and the ACT re-checked 5 minutes after the administration of the second bolus dose.
Indien de ACT lager is dan 225 seconden, moet een tweede bolusdosis van 0,3 mg/kg toegediend worden en moet de ACT opnieuw gemeten worden 5 minuten na toediening van de tweede bolusdosis.
In patients with moderate renal impairment included in a pivotal phase III PCI study (REPLACE-2) ACT values assessed 5 minutes after bivalirudin bolus averaged 366 +/ - 89 seconds with no dose adjustment.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die hebben deelgenomen aan de pivotale fase III-PCI-studie (REPLACE-2), waren de waarden gemeten 5 minuten na een bivalirudinebolus gemiddeld 366 +/- 89 seconden zonder aanpassing van de dosering.
At the end of the PCI procedure, the ACT values averaged 355 +/ - 81seconds in these patients.
Aan het eind van de PCI-procedure waren de ACT- waarden bij die patiënten gemiddeld 355 +/- 81 seconden.
Angiox is contraindicated in patients with severe renal insufficiency (GFR < 30ml/ min) and also in dialysis-dependent patients (see section 4.3).
Angiox is tegenaangewezen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) en ook bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse (zie rubriek 4.3).
3 Hepatic impairment
3 Leverinsufficiëntie
No dose adjustment is needed.
Er is geen dosisaanpassing vereist.
Pharmacokinetic studies indicate that hepatic metabolism of bivalirudin is limited, therefore the safety and efficacy of bivalirudin have not been specifically studied in patients with hepatic impairment.
Farmacokinetische studies tonen aan dat het levermetabolisme van bivalirudine beperkt is; bijgevolg werden de veiligheid en de werkzaamheid van bivalirudine niet specifiek bestudeerd bij patiënten met leverinsufficiëntie.
There is no relevant indication for use of Angiox in children or adolescents.
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van Angiox bij kinderen of adolescenten.
Use with low molecular weight and unfractionated heparin
Gebruik met laagmoleculaire en niet-gefractioneerde heparine
Patients can be started on Angiox 30 minutes after discontinuation of unfractionated heparin given intravenously, or 8 hours after discontinuation of low molecular weight heparin given subcutaneously.
Angiox mag worden gestart 30 minuten na stopzetting van intraveneus toegediende niet- gefractioneerde heparine, of 8 uur na stopzetting van subcutaan toegediende laagmoleculaire heparine.
Use with GPIIb/ IIIa inhibitors
Gebruik met GPIIb/IIIa remmers
Angiox can be used in conjunction with a GPIIb/ IIIa inhibitor.
Angiox kan gebruikt worden in combinatie met een GPIIb/IIIa remmer.
Refer to section 5.1 for further information regarding the use of bivalirudin with or without a GPIIb/ IIIa inhibitor.
Zie rubriek 5.1 voor nadere informatie met betrekking tot het gebruik van bivalirudine met of zonder een GPIIb/IIIa remmer.
Angiox is contraindicated in patients with:
Angiox is tegenaangewezen bij patiënten met:
• a known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients, or to hirudins • active bleeding or increased risk of bleeding because of haemostasis disorders and/ or irreversible coagulation disorders • severe uncontrolled hypertension and subacute bacterial endocarditis • severe renal impairment (GFR < 30ml/ min) and in dialysis-dependent patients.
• een bekende overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, of voor de hirudines. • een actieve bloeding of een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van hemostasestoornissen en/of irreversibele stollingsstoornissen. • ernstige ongecontroleerde hypertensie en subacute bacteriële endocarditis. • ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) en bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse.
Angiox is not intended for intramuscular use.
Angiox is niet bestemd voor intramusculair gebruik.
Do not administer intramuscularly.
Niet intramusculair toedienen.
Haemorrhage:
Bloeding:
Patients must be observed carefully for symptoms and signs of bleeding during treatment particularly if bivalirudin is combined with another anticoagulant (see section 4.5).
De patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden voor symptomen en tekens van bloeding tijdens de behandeling, vooral als bivalirudine gecombineerd wordt met een ander anticoagulans (zie rubriek 4.5).
Although most bleeding associated with bivalirudin occurs at the site of arterial puncture in patients undergoing PCI, haemorrhage can occur at any site during therapy.
Hoewel de meeste bloedingen in associatie met bivalirudine optreden op de plaats van de arteriële punctie bij patiënten die een PCI ondergaan, kan de bloeding op om het even welke plaats tijdens de behandeling optreden.
Unexplained decreases in haematocrit, haemoglobin or blood pressure may indicate haemorrhage.
Onverklaarde dalingen in hematocriet, hemoglobine of bloeddruk kunnen wijzen op een bloeding.
Treatment should be stopped if bleeding is observed or suspected.
De behandeling moet stopgezet worden als er een bloeding wordt waargenomen of vermoed.
There is no known antidote to bivalirudin but its effect wears off quickly (T½ is 35 to 40 minutes).
Er is geen bekend antidotum voor bivalirudine, maar zijn effect vermindert snel (T ½ 35 tot 40 minuten).
Co-administration with platelet inhibitors or anti-coagulants:
Gelijktijdige toediening met bloedplaatjesremmers of anticoagulantia:
When bivalirudin is combined with a platelet inhibitor or an anti-coagulant medicine, clinical and biological parameters of haemostatsis should be regularly monitored.
Er kan verwacht worden dat gecombineerd gebruik van anticoagulantia het bloedingsrisico laat toenemen (zie rubriek 4.5) Als bivalirudine gecombineerd wordt met een bloedplaatjesremmer of een anticoagulans, dan moeten de klinische en biologische hemostaseparameters regelmatig worden gecontroleerd.
In patients taking warfarin who are treated with bivalirudin, International Normalised Ratio (INR) monitoring should be considered to ensure that it returns to pre-treatment levels following discontinuation of bivalirudin treatment.
Bij patiënten die warfarine innemen en bovendien met bivalirudine worden behandeld, dient het gebruik van de International Normalised Ratio (INR) in overweging genomen te worden om ervoor te zorgen dat na het staken van de bivalirudinebehandeling de gehaltes weer terugkeren naar die van voor de behandeling.
4 hypotension and anaphylaxis.
4 Overgevoeligheid: allergische overgevoeligheidsreacties worden soms gerapporteerd in klinische studies.
In the case of shock, the current medical standards for shock treatment should be applied.
In geval van shock, moeten de huidige medische standaarden voor de behandeling van shock toegepast worden.
Anaphylaxis, including anaphylactic shock with fatal outcome has been reported very rarely in post-marketing experience (see section 4.8).
Anafylaxie, inclusief anafylactische shock met fatale afloop werd zeer zelden in de post-marketing ervaring gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Treatment-emergent positive bivalirudin antibodies are rare and have not been associated with clinical evidence of allergic or anaphylactic reactions.
Een therapiegebonden positieve antilichaamtiter tegen bivalirudine is zeldzaam en werd niet geassocieerd met klinische aanwijzingen van allergische of anafylactische reacties.
Caution should be exercised in patients previously treated with lepirudin who had developed lepirudin antibodies.
Voorzorg moet in acht genomen worden bij patiënten die vroeger behandeld werden met lepirudine en die antilichamen tegen lepirudine ontwikkelden.
Intra-procedural thrombus formation has been observed during gamma brachytherapy procedures with Angiox.
Intra-procedurele trombusvorming werd waargenomen tijdens gamma brachytherapie procedures met Angiox.
Angiox should be used with caution during beta brachytherapy procedures.
Angiox moet met voorzorg gebruikt worden tijdens bèta brachytherapie procedures.
Drug-drug interaction studies have been conducted with platelet inhibitors, including acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidogrel, abciximab, eptifibatide, or tirofiban.
Geneesmiddeleninteractiestudies werden uitgevoerd met plaatjesaggregatieremmers, inclusief acetylsalicylzuur, ticlopidine, clopidogrel, abciximab, eptifibatide, of tirofiban.
The results do not suggest pharmacodynamic interactions with these medicinal products.
De resultaten wijzen niet op farmacodynamische interacties met deze geneesmiddelen.
From the knowledge of their mechanism of action, combined use of anti-coagulant medicinal products (heparin, warfarin, thrombolytics or antiplatelet agents) can be expected to increase the risk of bleeding.
Op basis van de kennis van hun werkingsmechanisme, kan men verwachten dat het gecombineerd gebruik van anticoagulantia (heparine, warfarine, thrombolytica of plaatjesaggregatieremmers) het bloedingsrisico zal verhogen.
In any case, when bivalirudin is combined with a platelet inhibitor or an anticoagulant drug, clinical and biological parameters of haemostasis should be regularly monitored.
In elk geval moeten de klinische en biologische hemostaseparameters regelmatig gecontroleerd worden als bivalirudine gecombineerd wordt met een plaatjesaggregatieremmer of een anticoagulans.
There are no adequate data from the use of bivalirudin in pregnant women.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van bivalirudine bij zwangere vrouwen.
Animal studies are insufficient with respect to effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or post- natal development (see section 5.3).
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Angiox should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Angiox dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
It is not known whether bivalirudin is excreted in human milk.
Het is onbekend of bivalirudine uitgescheiden wordt in de moedermelk.
Angiox should be administered with caution in breast-feeding mothers.
Angiox moet met voorzorg toegediend worden aan moeders die borstvoeding geven.
The ACUITY Trial (ACS)
De ACUITY Studie (ACS)
The following adverse reaction data are based on a clinical study of bivalirudin in 13,819 patients with ACS; 4612 were randomised to bivalirudin alone, 4604 were randomised to bivalirudin plus GPIIb/ IIIa inhibitor and 4603 were randomised to either unfractionated heparin or enoxaparin plus GPIIb/ IIIa inhibitor.
De bijwerkingen waren frequenter bij vrouwen en bij patiënten
Adverse reactions were more frequent in females and in patients more than 65 years of age in both the bivalirudin and the heparin-treated comparator groups compared to male or younger patients.
5 ouder dan 65 jaar zowel in de groep onder bivalirudine als in de controlegroepen onder heparine dan bij mannelijke of jongere patiënten.
Approximately 23.3% of patients receiving bivalirudin experienced at least one adverse event and 2.1% experienced an adverse drug reaction.
Bijna 23,3% van de patiënten die bivalirudine kregen, vertoonde minstens één nevenwerking en 2,1% vertoonde een therapiegebonden nevenwerking.
Adverse event reactions are listed by system organ class in Table 1.
Bijwerkingen worden vermeld volgens systeem- / orgaanklassen in Tabel 1.
5 Platelets, bleeding and clotting
6 Bloedplaatjes, bloeding en bloedstolling
In ACUITY, bleeding data were collected separately from adverse events.
In ACUITY werden de gegevens in verband met de bloedingen apart van de andere bijwerkingen verzameld.
Major bleeding was measured by the ACUITY and TIMI major bleeding scales as defined in the footnotes to Table 2.
Een ernstige bloeding werd gemeten volgens de ACUITY- en TIMI-schaal voor ernstige bloedingen zoals gedefinieerd in de voetnoten bij Tabel 2.
Minor haemorrhage was defined as any observed bleeding event that did not meet the criteria for a major haemorrhage.
Een lichte bloeding werd gedefinieerd als elke waargenomen bloeding die niet voldeed aan de criteria voor een ernstige bloeding.
Minor bleeding occurred very commonly (≥ 1/ 10) and major bleeding occurred commonly (≥ 1/ 100 and < 1/ 10).
Lichte bloedingen kwamen zeer vaak voor (≥ 1/10) en ernstige bloedingen kwamen vaak voor (≥ 1/100 en < 1/10).
Both major and minor bleeds were significantly less frequent with bivalirudin alone than the heparin plus GPIIb/ IIIa inhibitor and bivalirudin plus GPIIb/ IIIa inhibitor groups (see Table 2).
Zowel ernstige als lichte bloedingen waren beduidend minder frequent in de groep met bivalirudine alleen dan in de groepen met heparine plus GPIIb/IIIa remmer en bivalirudine plus GPIIb/IIIa remmer (zie Tabel 2).