qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Packaging Blister (PVC/ alu) Blister (PVC/ alu)
Verpakking Blisterverpakking (PVC/alu) Blisterverpakking (PVC/alu)
Package size 28 tablets 98 tablets
Verpakkings-grootte 28 tabletten 98 tabletten
EU/ 1/ 07/ 388/ 003
EU/1/07/388/003
300 ml (20 mg/ ml)
300 ml (20 mg/ml)
1 bottle + 1 Cup
1 fles + 1 maatbekertje
Sebivo 600 mg film-coated tablets
Sebivo 600 mg filmomhulde tabletten
Each film-coated tablet contains 600 mg telbivudine.
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg telbivudine.
White to slightly yellowish, oval film-coated tablet, imprinted with “ LDT” on one side.
Witte tot enigszins gelige, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met “ LDT” op één zijde.
Sebivo is indicated for the treatment of chronic hepatitis B in adult patients with compensated liver disease and evidence of viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and histological evidence of active inflammation and/ or fibrosis.
Sebivo is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, aanhoudend verhoogde serumalanineaminotransferase (ALT) - spiegels en histologisch bewijs van actieve ontsteking en/of fibrose.
See section 5.1 for details of the study and specific patient characteristics on which this indication is based.
Zie rubriek 5.1 voor de details van het onderzoek en de specifieke patiëntenkenmerken waarop deze indicatie gebaseerd is.
Therapy must be initiated by a physician experienced in the management of chronic hepatitis B infection.
De behandeling moet geïnitieerd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis B-infectie.
Adults The recommended dose of Sebivo is 600 mg (one tablet) once daily, taken orally, with or without food.
Volwassenen De aanbevolen dosering van Sebivo is eenmaal daags 600 mg (één tablet), oraal ingenomen, met of zonder voedsel.
Sebivo oral solution may be considered for patients who have difficulties swallowing tablets.
Voor patiënten die problemen hebben met het slikken van tabletten kan Sebivo drank in overweging worden genomen.
Duration of therapy The optimal treatment duration is unknown.
Duur van de behandeling De optimale behandelingsduur is onbekend.
Treatment discontinuation should be considered as follows: • In HBeAg-positive patients without cirrhosis, treatment should be administered for at least 6-12 months after HBe seroconversion (HBeAg loss and HBV DNA loss with anti-HBe detection) is confirmed or until HBs seroconversion or there is evidence of loss of efficacy.
Beëindiging van de behandeling moet als volgt worden overwogen: • Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose moet de behandeling ten minste gedurende 6-12 maanden worden voortgezet nadat HBe-seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA waarbij anti-HBe is waargenomen) is bevestigd of tot HBs-seroconversie optreedt of er bewijs van verminderde werkzaamheid is.
Serum ALT and HBV DNA levels should be followed regularly after treatment discontinuation to detect any late virological relapse. • In HBeAg-negative patients without cirrhosis, treatment should be administered at least until HBs seroconversion or until there is evidence of loss of efficacy.
Serum ALT en HBV DNA spiegels moeten regelmatig gevolgd worden na het stoppen met de behandeling om een late virologische terugval aan het licht te brengen. • Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs-seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd.
With prolonged treatment for more than 2 years, regular reassessment is recommended to confirm that continuation of the selected therapy remains appropriate for the patient.
Bij een langdurige behandeling gedurende meer dan 2 jaar wordt een regelmatige
On-treatment response at week 24 has been shown to be predictive of longer-term response (see Table 7 in section 5.1) and might be useful for driving the management of patients treated with telbivudine monotherapy.
Het is aangetoond dat de respons tijdens behandeling in week 24 voorspellend is voor de respons op de langere termijn (zie Tabel 7 in rubriek 5.1) en geschikt zou kunnen zijn om de behandeling van patiënten die met telbivudine monotherapie behandeld worden te bepalen.
2 Renal impairment No adjustment of the recommended dose of telbivudine is necessary in patients whose creatinine clearance is ≥ 50 ml/ min.
Verminderde nierfunctie Een aanpassing van de aanbevolen dosering van telbivudine is niet nodig bij patiënten met een creatinineklaring van ≥ 50 ml/min.
Adjustment of the dose is required in patients with creatinine clearance < 50 ml/ min, including those with end-stage renal disease (ESRD) on haemodialysis.
Bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief die met eindstadium nierfalen die hemodialyse ondergaan, is een aanpassing van de dosering vereist.
A reduction of the daily dose using Sebivo oral solution, as detailed in Table 1 below, is recommended.
Een reductie in de dagelijkse dosering, gebruikmakend van Sebivo drank, wordt aanbevolen, zoals beschreven in Tabel 1.
If use of the oral solution is not possible, Sebivo film-coated tablets could be used as an alternative and dosing should be adjusted by increasing the time interval between doses, as detailed in Table 1.
Indien gebruik van de drank niet mogelijk is, kunnen Sebivo filmomhulde tabletten als alternatief gebruikt worden en dient de dosering aangepast te worden door het tijdsinterval tussen de doses te vergroten, zoals beschreven in Tabel 1.
Dosing regimen adjustment of Sebivo in patients with renal impairment
Aanpassing van het doseringsregime van Sebivo bij patiënten met verminderde nierfunctie
Telbivudine 20 mg/ ml oral solution Daily dose adjustment
Telbivudine 20 mg/ml drank Aanpassing dagelijkse dosering
Telbivudine 600 mg film-coated tablet Alternative** dose adjustment with increased dose intervals
600 mg eenmaal daags
≥ 50 30-49 < 30 (not requiring dialysis)
30-49
600 mg (30 ml) once daily 400 mg (20 ml) once daily 200 mg (10 ml) once daily
400 mg (20 ml) eenmaal daags
600 mg once daily 600 mg once every 48 hours 600 mg once every 72 hours
600 mg elke 48 uur
ESRD*
600 mg elke 72 uur
120 mg (6 ml) once daily
120 mg (6 ml) eenmaal daags
600 mg once every 96 hours
600 mg elke 96 uur
* End stage renal disease ** In case use of the oral solution is not possible
* In het geval dat gebruik van de drank niet mogelijk is
The proposed dose modifications are based on extrapolation and may not be optimal.
De voorgestelde doseringsaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie en is mogelijk niet optimaal.
The safety and effectiveness of these dosing adjustment guidelines have not been clinically evaluated.
De veiligheid en effectiviteit van deze richtlijnen voor het aanpassen van de dosering zijn niet klinisch geëvalueerd.
Therefore, close clinical monitoring is recommended in these patients.
Daarom wordt nauwkeurige klinische controle aanbevolen bij deze patiënten.
End-stage renal disease patients For patients with ESRD, Sebivo should be administered after haemodialysis (see section 5.2).
Patiënten met eindstadium nierfalen Bij patiënten met eindstadium nierfalen moet Sebivo worden toegediend na hemodialyse (zie rubriek 5.2).
Hepatic impairment No adjustment to the recommended dose of Sebivo is necessary in patients with hepatic impairment (see section 5.2).
Verminderde leverfunctie Een aanpassing van de aanbevolen dosering van Sebivo is niet nodig bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Children and adolescents Sebivo is not recommended for use in children and adolescents below 16 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
Kinderen en jongeren Sebivo wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en jongeren jonger dan 16 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Elderly patients (age above 65 years) No data are available to support a specific dose recommendation for patients over the age of 65 years (see section 4.4).
Ouderen (ouder dan 65 jaar) Er zijn geen gegevens beschikbaar ter ondersteuning van een specifieke doseringsaanbeveling voor patiënten ouder dan 65 jaar (zie rubriek 4.4).
Severe acute exacerbations of chronic hepatitis B are relatively frequent, and are characterised by transient elevation of serum ALT.
Ernstige acute exacerbaties van chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door voorbijgaande stijgingen van serum ALT.
Following initiation of antiviral treatment, serum ALT may rise in some patients while serum levels of HBV DNA fall (see section 4.8).
Na de start van een antivirale behandeling kan bij sommige patiënten het serum ALT stijgen terwijl de serumspiegels van HBV DNA dalen (zie rubriek 4.8).
On average, 4-5 weeks elapsed prior to the occurrence of an exacerbation in patients treated with telbivudine.
Gemiddeld duurde het 4-5 weken voordat er een exacerbatie optrad bij patiënten die behandeld werden met telbivudine.
Overall, ALT flares occurred more frequently in HBeAg-positive patients than in HBeAg-negative patients.
Over het algemeen kwamen de ALT-verhogingen vaker voor bij HBeAg-positieve patiënten dan bij HBeAg-negatieve patiënten.
In patients with compensated liver disease, this elevation of serum ALT is generally not accompanied by elevated levels of serum bilirubin or by other signs of hepatic decompensation.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaat deze stijging van serum ALT over het algemeen niet gepaard met verhoogde serum bilirubinespiegels of met andere tekenen van leverdecompensatie.
The risk of hepatic decompensation – and of a subsequent exacerbation of hepatitis – may be elevated in patients with cirrhosis.
Het risico op leverdecompensatie – en een daarop volgende exacerbatie van hepatitis – kan groter zijn bij patiënten met cirrose.
Such patients should therefore be closely monitored.
Deze patiënten moeten daarom nauwkeurig worden gecontroleerd.
3 Exacerbations of hepatitis have also been reported in patients who have terminated treatment of hepatitis B.
Exacerbaties van hepatitis zijn ook gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de behandeling van hepatitis B.
Post-treatment ALT flares are normally associated with increases in serum HBV DNA levels, and the majority of such cases have proven to be self-limiting.
ALT-verhogingen na de behandeling worden normaliter geassocieerd met stijgingen van serum HBV DNA spiegels en het grootste deel van deze gevallen bleek zelflimiterend te zijn.
Nonetheless, there have also been reports of severe – and sometimes fatal – post-treatment disease exacerbations.
Er zijn echter ook meldingen van ernstige – en soms fatale – exacerbaties als gevolg van ziekte na de behandeling.
Therefore, hepatic function should be monitored at regular intervals with both clinical and laboratory follow-up for at least 6 months after discontinuation of hepatitis B therapy.
De leverfunctie moet daarom regelmatig worden gecontroleerd door middel van klinische follow-up en laboratoriumonderzoek tot ten minste 6 maanden na het beëindigen van de hepatitis B-behandeling.
Occurrence of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia) sometimes fatal, and usually associated with severe hepatomegaly with steatosis have been reported with the use of nucleoside/ nucleotide analogues.
Met het gebruik van nucleoside-/nucleotideanaloga is lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie) gemeld, die soms fataal en over het algemeen geassocieerd is met ernstig hepatomegalie met steatose.
As telbivudine is a nucleoside analogue, this risk cannot be excluded.
Aangezien telbivudine een nucleoside-analogon is, kan dit risico niet uitgesloten worden.
Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/ lactic acidosis of unknown aetiology occur.
De behandeling met nucleoside-analoga moet worden gestopt wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole/lactaatacidose met onbekende oorzaak optreden.
Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, may be indicative of lactic acidosis development.
Goedaardige spijsverteringssymptomen zoals misselijkheid, braken en buikpijn kunnen wijzen op de ontwikkeling van lactaatacidose.
Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/ hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, waren geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/leversteatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease.
Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer nucleoside-analoga worden voorgeschreven aan een patiënt (vooral vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
These patients should be followed closely.
Deze patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd.
Muscular effects Cases of myopathy and myalgia have been reported with telbivudine use several weeks to months after starting therapy (see section 4.8).
Spiereffecten Er zijn gevallen van myopathie en myalgie gemeld enkele weken tot maanden na het starten van de behandeling met telbivudine (zie rubriek 4.8).
Myopathy, defined as persistent unexplained muscle aches and/ or muscle weakness regardless of the degree of increases in creatine kinase levels, should be considered in any patient with diffuse unexplained myalgias, muscle tenderness, muscle weakness or myositis (defined as myopathy with histological evidence of muscle damage).
Er moet rekening worden gehouden met myopathie, gedefinieerd als aanhoudende onverklaarbare spierpijn en/of spierzwakte ongeacht van de mate van toename van creatinekinasespiegels, bij elke patiënt met diffuse onverklaarbare myalgie, gevoelige spieren, spierzwakte of myositis (gedefinieerd als myopathie met histologisch bewijs van spierschade).
Patients should be advised to report promptly any persistent unexplained muscle aches, pain, tenderness or weakness.
Patiënten moet geadviseerd worden om elke aanhoudende onverklaarbare spierpijn, pijn, gevoeligheid of zwakte direct te melden.
If any of these symptoms are reported, a detailed muscle examination should be performed in order to evaluate muscle function.
Als één van deze symptomen wordt gemeld, dan moet een gedetailleerd spieronderzoek uitgevoerd worden om de spierfunctie te evalueren.
Telbivudine therapy should be discontinued if myopathy is diagnosed.
De behandeling met telbivudine moet worden gestaakt als myopathie wordt gediagnosticeerd.
It is not known whether the risk of myopathy during treatment with telbivudine is increased with concurrent administration of other medicinal products associated with myopathy (e. g. statins, fibrates, or ciclosporin).
Het is niet bekend of het risico op myopathie groter is gedurende de behandeling met telbivudine, wanneer andere geneesmiddelen die geassocieerd zijn met myopathie, gelijktijdig toegediend worden (bijv. statines, fibraten of ciclosporine).
Physicians considering concomitant treatment with other agents associated with myopathy should weigh carefully the potential benefits and risks and should monitor patients for any signs or symptoms suggestive of myopathy.
Artsen die gelijktijdige behandeling overwegen met andere middelen die worden geassocieerd met myopathie, moeten zorgvuldig de mogelijke voordelen en
Peripheral neuropathy Peripheral neuropathy has been uncommonly reported in telbivudine-treated patients.
Perifere neuropathie Perifere neuropathie is gemeld als een bijwerking die soms voorkomt bij patiënten die met telbivudine behandeld worden.
If peripheral neuropathy is suspected, treatment with telbivudine should be reconsidered (see section 4.8).
Indien perifere neuropathie wordt vermoed moet de behandeling met telbivudine opnieuw in overweging genomen worden (zie rubriek 4.8).
An increased risk of peripheral neuropathy has been observed when telbivudine and pegylated interferon alfa-2a are co-administered (see section 4.5).
Er is een verhoogd risico op perifere neuropathie waargenomen wanneer telbivudine en gepegyleerd interferon alfa-2a samen toegediend worden (zie rubriek 4.5).
Such increased risk cannot be excluded for other interferons alfa (pegylated or standard).
Een dergelijk verhoogd risico kan niet worden uitgesloten voor andere interferonen alfa (gepegyleerd of standaard).
Moreover, the benefit of this combination of telbivudine with interferon alfa (pegylated or standard) is not currently established.
Bovendien is het voordeel van deze combinatie van telbivudine met interferon alfa (gepegyleerd of standaard) nog niet vastgesteld.
Renal function Telbivudine is eliminated primarily by renal excretion, therefore dose interval adjustment is recommended in patients with creatinine clearance < 50 ml/ min, including patients on haemodialysis.
Nierfunctie Aangezien telbivudine hoofdzakelijk geëlimineerd wordt door renale excretie, wordt een aanpassing van het doseringsinterval aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse ondergaan.
The effectiveness of dosing interval adjustment has not been clinically evaluated.
Het effect van de aanpassing van het doseringsinterval is niet klinisch geëvalueerd.
Therefore, virological response should be closely monitored in patients with increased dosage interval (see sections 4.2 and 5.2).
De virologische respons moet daarom nauwkeurig worden gecontroleerd bij patiënten met een verhoogd doseringsinterval (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4 Patients with cirrhosis without decompensation Due to the limited data available (about 3% of patients enrolled had cirrhosis), telbivudine should be used with particular caution in cirrhotic patients.
Patiënten met cirrose zonder decompensatie Als gevolg van de beperkt beschikbare gegevens (ongeveer 3% van de patiënten die deelnamen, had cirrose) moet telbivudine bij cirrosepatiënten met uitzonderlijke voorzichtigheid gebruikt worden.
These patients should be closely monitored for clinical, biochemical and virological parameters associated with hepatitis B during treatment and after treatment is discontinued.
Deze patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden op klinische, biochemische en virologische parameters die geassocieerd zijn met hepatitis B gedurende de behandeling en nadat de behandeling is beëindigd.
Patients with cirrhosis with decompensation There are no efficacy and safety data in patients with decompensated cirrhosis.
Patiënten met cirrose met decompensatie Er zijn geen gegevens betreffende de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met gedecompenseerde cirrose.
Patients with antiviral resistant HBV infection Available evidence does not support the use of telbivudine monotherapy in patients with established lamivudine-resistant hepatitis B virus infection.
Patiënten met een antivirale resistente HBV-infectie Beschikbaar bewijs ondersteunt het gebruik van telbivudine monotherapie niet bij patiënten met een vastgestelde lamivudine-resistente hepatitis B-virusinfectie.
In vitro, telbivudine was not active against the HBV strains containing rtM204V/ rtL180M or rtM204I mutations (see section 5.1).
Telbivudine was in vitro niet actief tegen de HBV-stammen die rtM204V/rtL180M of rtM204I mutaties bevatten (zie rubriek 5.1).
The efficacy of telbivudine against HBV harbouring the M204V mutation has not been established in clinical trials.
De werkzaamheid van telbivudine tegen HBV, die de M204V-mutatie bevat, is niet vastgesteld in klinische studies.
There are no data on telbivudine treatment in patients with established adefovir-resistant hepatitis B virus single mutations of rtN236T or A181V.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over telbivudinebehandeling bij patiënten met vastgestelde enkelvoudige mutaties van rtN236T of A181V in het adefovir-resistente hepatitis B-virus.
The preliminary results from the cell-based assay showed that the adefovir resistance-associated substitution A181V had 3.7 fold reduced susceptibility to telbivudine.
De voorlopige resultaten van de op cellen gebaseerde assay lieten zien dat de met adefovir resistentie- geassocieerde substitutie A181V een 3,7-keer verminderde gevoeligheid had voor telbivudine.
The rate of genotypically confirmed telbivudine resistance in the pivotal study at 48 weeks was 2.7%.
De incidentie van genotypisch bevestigde telbivudineresistentie in het pivotale onderzoek was 2,7% na 48 weken.
Liver transplant recipients The safety and efficacy of telbivudine in liver transplant recipients are unknown.
Levertransplantatiepatiënten De veiligheid en werkzaamheid van telbivudine bij levertransplantatiepatiënten zijn onbekend.
Elderly patients Clinical studies of telbivudine did not include sufficient numbers of patients ≥ 65 years of age to determine whether they respond differently from younger subjects.
5 Ouderen Onvoldoende aantallen patiënten van ≥ 65 jaar namen deel aan klinische onderzoeken van telbivudine om te bepalen of zij verschillend reageren vergeleken met jongere personen.
In general, caution must be exercised when prescribing Sebivo to elderly patients in view of the greater frequency of decreased renal function due to concomitant disease or concomitant use of other medicinal products.
Over het algemeen moet voorzichtigheid in acht genomen worden wanneer Sebivo wordt voorgeschreven aan oudere patiënten, omdat een verslechterde nierfunctie als gevolg van een andere ziekte of het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen bij deze patiënten vaker optreedt.
Other special populations Sebivo has not been investigated in co-infected hepatitis B patients (e. g. patients co-infected with human immunodeficiency virus [HIV], hepatitis C virus [HCV] or hepatitis D virus [HDV]).
Andere speciale populaties Sebivo is niet onderzocht bij hepatitis B-patiënten met co-infectie (bijv. patiënten die ook geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntie virus [HIV], het hepatitis C-virus [HCV] of het hepatitis D- virus [HDV]).
General Patients should be advised that treatment with Sebivo has not been shown to reduce the risk of transmission of HBV to others through sexual contact or blood contamination.
Algemeen Aan patiënten moet gemeld worden dat het niet aangetoond is dat de behandeling met Sebivo het risico op transmissie van HBV op anderen door seksueel contact of besmetting via bloed vermindert.
Telbivudine is not recommended to be used with lamivudine because in a phase II study, the treatment response observed with combination therapy of telbivudine and lamivudine was lower than with telbivudine alone.
Het gebruik van telbivudine met lamivudine wordt niet aanbevolen, omdat in een fase II onderzoek de waargenomen respons op de behandeling met een combinatietherapie van telbivudine en lamivudine lager was dan met telbivudine alleen.
There are currently no efficacy and safety data for other antiviral combinations with telbivudine.
Er zijn momenteel geen gegevens betreffende de werkzaamheid en veiligheid van andere antivirale combinaties met telbivudine.
Since telbivudine is eliminated primarily by renal excretion, co-administration of Sebivo with substances that affect renal function (such as aminoglycosides, loop diuretics, platinum compounds, vancomycin, amphotericin B) may affect plasma concentrations of telbivudine and/ or the co- administered substance.
Aangezien telbivudine hoofdzakelijk geëlimineerd wordt door renale excretie, kunnen de plasmaconcentraties van telbivudine en/of het gelijktijdig toegediende middel beïnvloed worden wanneer Sebivo gelijktijdig toegediend wordt met middelen die de nierfunctie beïnvloeden (zoals aminoglycosiden, lisdiuretica, platinaverbindingen, vancomycine, amfotericine B).
The combination of telbivudine with these medicinal products should be used with caution.
De combinatie van telbivudine met deze geneesmiddelen moet met voorzichtigheid gebruikt worden.
The steady-state pharmacokinetics of telbivudine were unaltered following multiple dose administration in combination with lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate, ciclosporin or pegylated interferon alfa-2a.
De steady-state farmacokinetiek van telbivudine was onveranderd nadat meervoudige doseringen toegediend werden in combinatie met lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovirdisoproxilfumaraat, ciclosporine of gepegyleerd interferon alfa-2a.
In addition, telbivudine does not alter the pharmacokinetics of lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate or ciclosporin.
Bovendien verandert telbivudine de farmacokinetiek van lamivudine, adefovirdipivoxil, tenofovirdisoproxilfumaraat of ciclosporine niet.
No definitive conclusion could be drawn regarding the effects of telbivudine on the pharmacokinetics of pegylated 5 interferon due to high interindividual variability of pegylated interferon alfa-2a concentrations.
Er kan geen definitieve conclusie getrokken worden met betrekking tot de effecten van telbivudine op de farmacokinetiek van gepegyleerd interferon vanwege de hoge interindividuele variabiliteit van de gepegyleerd interferon alfa-2a concentraties.
A clinical trial investigating the combination of telbivudine, 600 mg daily, with pegylated interferon alfa-2a, 180 micrograms once weekly by subcutaneous administration, indicates that this combination is associated with an increased risk of developing peripheral neuropathy.
Een klinische studie die de combinatie onderzoekt van telbivudine, 600 mg eenmaal daags, en gepegyleerd interferon alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week via subcutane toediening, wijst erop dat deze combinatie geassocieerd is met een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie.
The mechanism behind these events is not known (see section 4.4).
Het mechanisme achter deze gebeurtenissen is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Telbivudine is not a substrate, inhibitor or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system (see section 5.2). Therefore, the potential for CYP450-mediated drug interactions involving Sebivo is low.
De kans op CYP450-gemedieerde geneesmiddeleninteracties met Sebivo is daarom klein.
For telbivudine no clinical data on exposed pregnancies are available.
Er zijn voor telbivudine geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Studies in pregnant rats and rabbits showed that telbivudine crosses the placenta.
Onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen toonden aan dat telbivudine de placenta passeert.
Studies in pregnant rabbits showed early delivery and/ or abortion secondary to maternal toxicity.
Onderzoeken bij zwangere konijnen toonden vroeggeboorte en/ of abortus, secundair aan maternale toxiciteit.
Sebivo should be used during pregnancy only if the benefit to the mother outweighs the potential risk to the foetus.
Sebivo dient alleen gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
There are no data on the effect of telbivudine on transmission of HBV from mother to infant.
6 Er zijn geen gegevens betreffende het effect van telbivudine op de overdracht van HBV van moeder op kind.
Therefore, appropriate interventions should be used to prevent neonatal acquisition of HBV infection.
Geschikte maatregelen moeten daarom genomen worden om te voorkomen dat de pasgeborene geïnfecteerd wordt met HBV.
Telbivudine is excreted in the milk of rats.
Telbivudine wordt uitgescheiden in de melk van ratten.
It is not known whether telbivudine is excreted in human milk.
Het is niet bekend of telbivudine wordt uitgescheiden in de humane moedermelk.
Women should not breast-feed if they are taking Sebivo.
Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven wanneer zij Sebivo innemen.
There are no clinical data on the effects of telbivudine on male or female fertility.
Er zijn geen klinische gegevens betreffende de effecten van telbivudine op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.
In reproductive toxicology studies, no evidence of impaired fertility was seen in male or female rats at systemic exposures approximately 14 times those observed in humans at the therapeutic dose.
Er is in reproductieve toxicologieonderzoeken geen bewijs gevonden van verminderde vruchtbaarheid in mannelijke en vrouwelijke ratten bij systemische blootstellingen van ongeveer 14 keer de therapeutische dosering die is waargenomen bij de mens.
Assessment of adverse reactions is mainly based on two studies (NV-02B-007 “ GLOBE” and NV- 02B-015) in which 1,699 patients with chronic hepatitis B received double-blind treatment with telbivudine 600 mg/ day (n = 847) or lamivudine (n = 852) for 104 weeks.
De beoordeling van bijwerkingen is hoofdzakelijk gebaseerd op twee studies (NV-02B-007 “ GLOBE” en NV-02B-015) waaraan 1.699 patiënten met chronische hepatitis B deelnamen die een dubbelblinde behandeling met 600 mg/ dag telbivudine (n = 847) of lamivudine (n = 852) ontvingen gedurende 104 weken.
In the 104-week clinical studies, reported adverse reactions were usually classified as mild or moderate in severity.
In de 104-weken durende klinische studies waren de gemelde bijwerkingen gewoonlijk geclassificeerd als mild of matig in ernst.
The most common adverse events with at least a possible relation to telbivudine were grade 3/ 4 blood creatine kinase elevations (6.8%), fatigue (4.4%), headache (3.0%) and nausea (2.6%).
De meest voorkomende ongewenste effecten met tenminste een mogelijk verband met telbivudine waren creatinekinasestijgingen tot graad 3 of 4 (6,8%), vermoeidheid (4,4%), hoofdpijn (3,0%) en misselijkheid (2,6%).
Table 2 lists the adverse reactions recorded in the pooled 104-week NV-02B-007 GLOBE and NV- 02B-015 studies by system organ class and by frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar systeemorgaanklasse en naar frequentie, met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000).
6 Table 2
7 Tabel 2
Clinical adverse reactions in patients with chronic hepatitis B, treated with telbivudine 600 mg in the pooled 104-week NV-02B-007 (GLOBE) and NV-02B-015 studies*
Klinische bijwerkingen van patiënten met chronische hepatitis B, behandeld met 600 mg telbivudine in de samengevoegde 104-weken durende NV-02B-007 (GLOBE) en NV-02B-015 studies*
Dizziness, headache Peripheral neuropathy, dysgeusia, hypoaesthesia, paresthesia, sciatica
Duizeligheid, hoofdpijn Perifere neuropathie, dysgeusie, hypoaesthesia, paresthesie, sciatica
Cough
Hoesten
Blood amylase increased, diarrhoea, blood lipase increased, nausea, abdominal pain
Verhoogd amylase in het bloed, diarree, verhoogd lipase in het bloed, misselijkheid, buikpijn
Blood creatine phosphokinase increased Arthralgia, myalgia, myopathy/ myositis, pain in the extremities, back pain, muscle spasm, neck pain, flank pain
Verhoogd creatinefosfokinase in het bloed Artralgie, myalgie, myopathie/ myositis, pijn in de ledematen, rugpijn, spierspasme, nekpijn, flankpijn
Fatigue Malaise
Vermoeidheid Malaise
Blood alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased
Verhoogd alanineaminotransferase in het bloed Verhoogd aspartaataminotransferase
* Due to the sample size of the pooled analysis (NV-02B-007 [GLOBE] and NV-02B-015), there are insufficient numbers of telbivudine-treated patients to detect rare and very rare events.
* Als gevolg van de testgrootte van de samengevoegde analyse (NV-02B-007 [GLOBE] en NV- 02B-015) zijn er onvoldoende aantallen met telbivudine behandelde patiënten om de zelden voorkomende en de zeer zelden voorkomende bijwerkingen te kunnen waarnemen.
In the pooled analysis, by 104 weeks of treatment Grade 3/ 4 creatine kinase elevations (> 7x ULN) occurred in 12.6% of telbivudine-treated patients and 4.0% of lamivudine-treated patients.
In de samengevoegde analyse kwamen na 104 weken van behandeling creatinekinasestijgingen tot graad 3 of 4 (> 7x ULN) voor bij 12,6% van de met telbivudine behandelde patiënten en bij 4,0% van de met lamivudine behandelde patiënten.
Most creatine kinase elevations were asymptomatic and creatine kinase values typically decreased by the next visit on continued treatment.
De meeste creatinekinasestijgingen waren asymptomatisch en gewoonlijk waren de creatinekinasewaarden gedaald bij het volgende bezoek bij voortgezette behandeling.
In the pivotal study NV-02B-007 (GLOBE), higher pre-treatment CK values and Caucasian race were identified in both treatment groups as predictive factors for Grade 3/ 4 elevations by 104 weeks.
In het pivotale onderzoek NV-02B-007 (GLOBE) waren bij beide behandelingsgroepen hogere CK-waarden voor de behandeling en het blanke ras geïdentificeerd als voorspellende factoren voor stijgingen tot graad 3 of 4 tot en met 104 weken.
The incidence of on treatment alanine aminotransferase (ALT) flares in the two treatment arms according to AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definition (ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN) are further described in Table 3 below.
De incidentie van de alanineaminotransferase (ALT)-verhogingen tijdens behandeling in de twee behandelingsarmen volgens de AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definitie (ALT-verhoging > 2x uitgangswaarde en > 10x ULN) is hieronder verder beschreven in de tabel 3.
7 Table 3
8 Tabel 3
Summary of on treatment ALT (IU/ L) flare – Pooled NV-02B-007/ NV-02B-015
Samenvatting van ALT (IU/ L)-verhoging tijdens behandeling – Samengevoegde NV- 02B-007/ NV-02B-015
ALT flare:
ALT-verhoging:
ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN
ALT-verhoging > 2x uitgangswaarde en > 10x ULN
Overall Baseline to week 24 Week 24 to end of study
Totaal Uitgangswaarde tot week 24 Week 24 tot einde van studie
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment (see section 4.4).
Periodieke controle van de leverfunctie gedurende de behandeling wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Exacerbations of hepatitis B after discontinuation of treatment Severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who have discontinued anti- hepatitis B therapy including telbivudine (see section 4.4).
Exacerbaties van hepatitis B na het beëindigen van de behandeling Er zijn ernstige acute exacerbaties van hepatitis B gemeld bij patiënten die de anti-hepatitis B- behandeling (waaronder telbivudine) hebben beëindigd (zie rubriek 4.4).
The incidence of post-treatment alanine aminotransferase (ALT) flares in the two treatment arms are further described in Table 4 below.
De incidentie van alanineaminotransferase (ALT)-verhogingen na behandeling in de twee behandelingsarmen is hieronder verder beschreven in de tabel 4.
Summary of post-treatment ALT flares – Pooled NV-02B-007/ NV-02B-015
Samenvatting van ALT-verhogingen na behandeling – 007/ NV-02B-015
ALT flare
ALT-verhoging ALT-verhoging > 2x uitgangswaarde en > 10x
ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN
ULN
There is no information on intentional overdose of telbivudine, but one subject was given an unintentional overdose which was asymptomatic.
Er is geen informatie over opzettelijke overdosering met telbivudine, maar één persoon kreeg een onopzettelijke overdosering toegediend, welke asymptomatisch was.
Tested doses up to 1,800 mg/ day, three times greater than the recommended daily dose, have been well tolerated.
Geteste doseringen tot 1.800 mg/ dag, drie maal hoger dan de aanbevolen dagelijkse dosering, werden goed verdragen.
A maximum tolerated dose of telbivudine has not been determined.
Een maximale verdraagbare dosering van telbivudine is niet vastgesteld.
In the event of an overdose, Sebivo should be discontinued and appropriate general supportive treatment applied as necessary.
In het geval van een overdosering dient de behandeling met Sebivo gestopt te worden en zo nodig dient een geschikt algemeen ondersteunende behandeling toegepast te worden.
Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code:
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers, ATC-code:
Telbivudine is a synthetic thymidine nucleoside analogue with activity against HBV DNA polymerase.
Telbivudine is een synthetische thymidine nucleoside-analogon met activiteit tegen HBV DNA- polymerase.
It is efficiently phosphorylated by cellular kinases to the active triphosphate form, which has an intracellular half-life of 14 hours.
Het wordt efficiënt gefosforyleerd door cellulaire kinases tot de actieve trifosfaatvorm en heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 14 uur.
Telbivudine-5'-triphosphate inhibits HBV DNA polymerase (reverse transcriptase) by competing with the natural substrate, thymidine 5'-triphosphate.
Telbivudine 5’ -trifosfaat remt de HBV DNA- polymerase (reverse transcriptase) door te concurreren met het natuurlijke substraat, thymidine 5’ - trifosfaat.
Incorporation of telbivudine-5'-triphosphate into viral DNA causes DNA chain termination, resulting in inhibition of HBV replication.
Door incorporatie van telbivudine 5’ -trifosfaat in het virale DNA wordt de opbouw van de DNA-keten gestopt wat leidt tot een remming van HBV-replicatie.
Telbivudine is an inhibitor of both HBV first strand (EC50 = 0.4-1.3 μ M) and second strand (EC50 = 0.12-0.24 μ M) synthesis, and shows a distinct preference for inhibiting second strand production.
Telbivudine is een remmer van de synthese van beide HBV DNA-ketens (EC50 = 0,4-1,3 μ M) en (EC50 = 0,12-0,24 μ M) en toont een
By contrast, telbivudine-5'-triphosphate at concentrations up to 100 μ M did not inhibit cellular DNA polymerases α, β, or γ.
Telbivudine 5’ - trifosfaatconcentraties tot 100 μ M daarentegen remden de cellulaire DNA-polymerases α, β of γ niet.
In assays relating to mitochondrial structure, function and DNA content, telbivudine lacked appreciable toxic effect at concentrations up to at 10 μ M and did not increase lactic acid production in vitro.
In analyses met betrekking tot mitochondriale structuur, functie en DNA-inhoud ontbrak bij telbivudine een waarneembaar toxisch effect bij concentraties tot 10 μ M en telbivudine verhoogde de productie van lactaatzuur in vitro niet.
8 The in vitro antiviral activity of telbivudine was assessed in the HBV-expressing human hepatoma cell line 2.2.15.
De antivirale activiteit in vitro van telbivudine werd bepaald aan de hand van de humaan hepatoom HBV-expressie cellijn 2.2.15.
The concentration of telbivudine that effectively inhibited 50% of viral synthesis (EC50) was approximately 0.2 μ M.
Telbivudine remt effectief 50% van de virale synthese (EC50) met een concentratie van ongeveer 0,2 μ M.
The antiviral activity of telbivudine is specific to the hepatitis B virus and related hepadnaviruses.
De antivirale activiteit van telbivudine is specifiek voor het hepatitis B-virus en de gerelateerde hepadnavirussen.
Telbivudine was not active against HIV in vitro.
Telbivudine was niet actief tegen HIV in vitro.
The absence of activity of telbivudine against HIV has not been evaluated in clinical trials.
De afwezigheid van activiteit van telbivudine tegen HIV is niet geëvalueerd in klinische studies.
Clinical experience The safety and efficacy of long-term (104 weeks) Sebivo treatment were evaluated in two active- controlled clinical studies that included 1,699 patients with chronic hepatitis B (NV-02B-007 GLOBE and NV-02B-015).
Klinische ervaring De veiligheid en werkzaamheid van Sebivo-behandeling op lange termijn (104 weken) werden geëvalueerd in twee actief-gecontroleerde klinische studies die 1.699 patiënten met chronische hepatitis B (NV-02B-007 GLOBE en NV-02B-015) bevatten.
NV-02B-007 GLOBE study The NV-02B-007 GLOBE study is a randomised, double-blind, multinational phase III study of telbivudine compared to lamivudine for a treatment period of 104 weeks in 1,367 nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative patients.
NV-02B-007 GLOBE onderzoek Het NV-02B-007 GLOBE-onderzoek is een gerandomiseerd, dubbelblind, multinationaal fase III onderzoek waarbij telbivudine en lamivudine met elkaar vergeleken werden, over een behandelingsperiode van 104 weken, bij 1.367 nucleoside-naïeve chronische hepatitis B HBeAg- positieve en HBeAg-negatieve patiënten.
The majority of the population enrolled was Asian.
Het merendeel van de populatie die deelnam was Aziatisch.
The most common HBV genotypes were B (26%) and C (51%).
De meest voorkomende HBV-genotypen waren B (26%) en C (51%).
A small number (total of 98) of Caucasian patients were treated with telbivudine.
Een klein aantal (totaal 98) blanke patiënten werd behandeld met telbivudine.
The primary data analysis was conducted after all patients had reached week 52.
Nadat alle patiënten week 52 bereikt hadden, werd de eerste gegevensanalyse uitgevoerd.
HBeAg-positive patients:
HBeAg-positieve patiënten:
The mean age of patients was 32 years, 74% were male, 82% were Asian, 12% were Caucasian, and 6% had previously received alfa-interferon therapy.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 32 jaar, 74% was man, 82% was Aziaat, 12% was blank en 6% had vooraf een alfa-interferonbehandeling ondergaan.
HBeAg-negative patients:
HBeAg-negatieve patiënten:
The mean age of patients was 43 years, 79% were male, 65% were Asian, 23% were Caucasian, and 11% had previously received alfa-interferon therapy.
De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 43 jaar, 79% was man, 65% was Aziaat, 23% was blank en 11% had vooraf een alfa-interferonbehandeling ondergaan.
Clinical results at week 52 Clinical and virological efficacy endpoints were evaluated separately in the HBeAg-positive and HBeAg-negative patient populations.
Klinische resultaten in week 52 Klinische en virologische eindpunten betreffende werkzaamheid werden afzonderlijk geëvalueerd bij de HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve patiëntenpopulaties.
The primary endpoint of therapeutic response was a composite serological endpoint requiring suppression of HBV DNA to < 5 log10 copies/ ml in conjunction with either loss of serum HBeAg or ALT normalised.
Het primaire eindpunt van de therapeutische respons was een samengesteld serologisch eindpunt dat remming van HBV DNA tot < 5 log10 kopieën/ ml vereist in combinatie met ofwel het verlies van serum HBeAg ofwel het normaliseren van ALT.
Secondary endpoints included histological response, ALT normalisation, and various measures of antiviral efficacy.
Secundaire eindpunten waren histologische respons, ALT-normalisatie en verschillende maten van antivirale werkzaamheid.
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients taking Sebivo showed histological, virological, biochemical, and serological responses to treatment.
Ongeacht de uitgangswaardekenmerken toonde het merendeel van de patiënten die Sebivo innam, histologische, virologische, biochemische en serologische responsen op de behandeling.
Baseline ALT levels > 2 x ULN and baseline HBV DNA < 9 log10 copies/ ml were associated with higher rates of eAg seroconversion in HBeAg-positive patients.
De uitgangswaarde ALT-spiegels > 2 x ULN en de uitgangswaarde HBV DNA < 9 log10 kopieën/ ml waren geassocieerd met hogere maten van eAg-seroconversie bij HBeAg-positieve patiënten.
Patients who achieve HBV DNA levels< 3 log10 copies/ml by week 24 had optimal responses to treatment; conversely patients with HBV DNA levels> 4 log10 copies/ ml at 24 weeks had less favourable outcomes at week 52.
Patiënten die HBV DNA-spiegels < 3 log10 kopieën/ml bereikten tot week 24 hadden een optimale respons op de behandeling; patiënten met HBV DNA-spiegels > 4 log10 kopieën/ ml na 24 weken hadden minder gunstige waarden in week 52.
In HBeAg-positive patients, telbivudine was superior to lamivudine in therapeutic response (75.3% vs 67.0% responders; p = 0.0047).
67,0% responders; p = 0,0047).
In HBeAg-negative patients, telbivudine was non-inferior to lamivudine (75.2% and 77.2% responders; p = 0.6187).
Telbivudine was niet inferieur ten opzichte van lamivudine bij HBeAg-negatieve patiënten (75,2% en 77,2% responders; p = 0,6187).
Caucasian ethnicity was associated with lower treatment response to both antiviral agents used in the GLOBE trial; however the Caucasian patient population was very limited (n = 98).
Het blanke ras werd geassocieerd met een lagere respons op de behandeling voor beide antivirale middelen die gebruikt werden in het GLOBE-onderzoek; echter, de blanke patiëntenpopulatie was erg klein (n = 98).
At week 24, 203 HBeAg-positive and 178 HBeAg-negative subjects achieved non-detectable HBV DNA levels.
10 In week 24 bereikten 203 HBeAg-positieve en 178 HBeAg-negatieve personen niet-waarneembare HBV DNA-spiegels.
Of those HBeAg positive subjects, 95% achieved non-detectable HBV DNA, 39% achieved HBeAg seroconversion, 90% achieved ALT normalisation at week 52 and 0.5% exhibited resistance at week 48.
Van deze HBeAg-positieve personen bereikte 95% niet-waarneembaar HBV DNA, 39% bereikte HBeAg-seroconversie, 90% bereikte ALT-normalisatie in week 52 en 0,5% vertoonde resistentie in week 48.
Similarly of those HBeAg-negative subjects, 96% achieved non-detectable HBV DNA, 79% achieved ALT normalisation at week 52 and 0% exhibited resistance at week 48.
Op dezelfde manier bereikte van deze HBeAg-negatieve patiënten 96% niet-waarneembaar HBV DNA, bereikte 79% ALT-normalisatie in week 52 en vertoonde 0% resistentie in week 48.
Selected virological, biochemical and serological outcome measures are shown in Table 5 and histological response in Table 6.
Tabel 5
Virological, biochemical and serological endpoints at week 52 (NV-02B-007 GLOBE study)
Virologische, biochemische en serologische eindpunten in week 52 (NV-02B-007 GLOBE-onderzoek)
HBeAg-positive (n = 921) HBeAg-negative (n = 446)
HBeAg-positief (n = 921) HBeAg-negatief (n = 446)
Response parameter
Responsparameter
Mean HBV DNA reduction from baseline (log10 copies/ ml) ± SEM1,2,3
Gemiddelde HBV DNA- reductie t. o. v. de uitgangswaarde (log10 kopieën/ ml) ± SEM1,2,3
% Patients HBV DNA negative by PCR
PCR
ALT normalisation4 HBeAg seroconversion4
ALT-normalisatie4 HBeAg- seroconversie4 5
HBeAg loss5 1
HBeAg-verlies 1
Standard error of mean 2 Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (lower limit of quantification ≤ 300 copies/ ml).
SEM: ‘ Standard error of mean’ 2 Roche COBAS Amplicor® PCR-test (lagere limietbepaling ≤ 300 kopieën/ ml).
3 HBeAg-positive n = 443 and 444, HBeAg-negative n = 219 and 219, for both telbivudine and lamivudine groups, respectively.
3 HBeAg-positief n = 443 en 444, HBeAg-negatief n = 219 en 219, voor respectievelijk telbivudine en lamivudine groepen.
The difference in populations is due to patient discontinuation from the study and missing HBV DNA assessment at week 52.
Het verschil in populaties is het gevolg van patiënten die gestopt zijn met het onderzoek en het ontbreken van HBV DNA-bepaling in week 52.
4 HBeAg-positive n = 440 and 446, HBeAg-negative n = 203 and 207, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
4 HBeAg-positief n = 440 en 446, HBeAg-negatief n = 203 en 207, voor respectievelijk telbivudine- en lamivudinegroepen.
ALT normalisation assessed only in patients with ALT > ULN at baseline.
ALT-normalisatie alleen bepaald bij patiënten met ALT > ULN bij de uitgangswaarde.
5 n = 432 and 442, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
5 n = 432 en 442, voor respectievelijk telbivudine- en lamivudinegroepen.
HBeAg seroconversion and loss assessed only in patients with detectable HBeAg at baseline. *p < 0.0001
HBeAg-seroconversie en HBeAg-verlies alleen bepaald bij patiënten met waarneembaar HBeAg bij de uitgangswaarde. *p < 0,0001
Table 6
11 Tabel 6
Histological improvement and change in Ishak Fibrosis Score at week 52 (NV-02B- 007 GLOBE study)
Histologische verbetering en verandering in Ishak-fibrosescore in week 52 (NV-02B- 007 GLOBE-onderzoek)