qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In clinical trials, herpes infections (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) occurred slightly more frequently in natalizumab-treated patients than in placebo-treated patients.
Tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties (varicella-zoster-virus, herpes-simplex- virus) iets vaker waargenomen bij patiënten die met natalizumab werden behandeld dan bij patiënten die placebo kregen.
In post marketing experience, there have been reports of serious cases, including one fatal case of herpes encephalitis.
Tot de postmarketing-ervaringen behoorde enkele ernstige gevallen, waaronder een fataal geval van herpes encephalitis.
The majority of patients did not interrupt natalizumab therapy during infections and recovery occurred with appropriate treatment.
Bij de meerderheid van de patiënten werd de behandeling tijdens infecties niet onderbroken en trad herstel op na adequate behandeling.
In clinical trials, cases of PML have been reported.
In klinisch onderzoek zijn gevallen van PML gemeld.
PML usually leads to severe disability or death (see section 4.4).
PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden (zie rubriek 4.4).
In pivotal clinical trials, two cases, including one fatality, occurred in MS patients who were being treated with concomitant interferon beta-1a therapy for more than 2 years.
In belangrijke klinische onderzoeken traden twee gevallen op, waarvan één fataal, bij MS-patiënten die gedurende meer dan 2 jaar gelijktijdig met interferon bèta-1a werden behandeld.
In another trial, one patient with Crohn’ s disease, who had a long history of treatment with immunosuppressants and associated lymphopenia also developed PML and died.
In een ander onderzoek ontwikkelde één patiënt met de ziekte van Crohn, met een lange voorgeschiedenis met behandeling met immunosuppressiva en hiermee samenhangende lymfopenie, ook PML en overleed.
PML has been reported in post-marketing experience in patients treated with TYSABRI monotherapy.
Na het op de markt brengen is melding gemaakt van PML bij patiënten die monotherapie met TYSABRI kregen.
Hepatic Events
8 Hepatische reacties
Spontaneous cases of serious liver injuries, increased liver enzymes, hyperbilirubinaemia have been reported during the post marketing phase (see section 4.4).
Spontane gevallen van ernstige leverbeschadigingen, verhoogde leverfunctiewaarden, hyperbilirubinemie, werden gemeld tijdens de post-marketing fase (zie rubriek 4.4).
No differences in incidence rates or the nature of malignancies between natalizumab- and placebo-treated patients were observed over 2 years of treatment.
Gedurende 2 jaar behandeling werden geen verschillen waargenomen in de incidentiepercentages of in de aard van de maligniteiten tussen patiënten die met natalizumab werden behandeld en patiënten die placebo kregen.
However, observation over longer treatment periods is required before any effect of natalizumab on malignancies can be excluded.
Observatie over langere behandelperiodes is echter noodzakelijk voordat een effect van natalizumab op maligniteiten kan worden uitgesloten.
Effects on laboratory tests
Effecten op laboratoriumonderzoek
TYSABRI treatment was associated with increases in circulating lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils and nucleated red blood cells.
Behandeling met TYSABRI werd in verband gebracht met een stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen.
Elevations in neutrophils were not seen.
Er werd geen toename in neutrofielen waargenomen.
Increases from baseline for lymphocytes, monocytes, eosinophils and basophils ranged from 35% to 140% for individual cell types but mean cell counts remained within normal ranges.
Stijgingen vanaf de uitgangssituatie voor lymfocyten, monocyten, eosinofielen en basofielen varieerden voor individuele celtypes van 35% tot 140%, maar de gemiddelde celtellingen bleven binnen de normaalwaarden.
During treatment with TYSABRI, small reductions in haemoglobin (mean decrease 0.6 g/ dl), haematocrit (mean decrease 2%) and red blood cell counts (mean decrease 0.1 x 106/ l) were seen.
Tijdens de behandeling met TYSABRI werden kleine dalingen in de waarden voor hemoglobine (gemiddelde daling 0,6 g/dl), hematocriet (gemiddelde daling 2%) en rode bloedcellen (gemiddelde daling 0,1 x 106/l) waargenomen.
All changes in haematological variables returned to pre-treatment values, usually within 16 weeks of last dose of TYSABRI and the changes were not associated with clinical symptoms.
Alle veranderingen in hematologische variabelen waren reversibel en normaliseerden gewoonlijk binnen 16 weken na de laatste dosis TYSABRI, en de veranderingen waren niet gerelateerd aan klinische symptomen.
Selective Immunosuppressive Agent, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: selectief immunosuppressivum, ATC-code:
Pharmacodynamic properties
Farmacodynamische eigenschappen
8 Natalizumab is a selective adhesion-molecule inhibitor and binds to the α 4-subunit of human integrins, which is highly expressed on the surface of all leukocytes, with the exception of neutrophils.
Natalizumab is een selectieve remmer van adhesiemoleculen en bindt aan de α 4-subeenheid van humane integrinen, die hoog tot expressie komen op het oppervlak van alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen.
Specifically, natalizumab binds to the α 4β 1 integrin, blocking the interaction with its cognate receptor, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), and ligands osteopontin, and an alternatively spliced domain of fibronectin, connecting segment-1 (CS-1).
In het bijzonder bindt natalizumab aan het α 4β 1-integrine, waardoor het de interactie ervan met de verwante receptor, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), en de liganden osteopontine en een alternatief splicing domein van fibronectine, connecting segment 1 (CS-1) blokkeert.
Natalizumab blocks the interaction of α 4β 7 integrin with the mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1).
Natalizumab blokkeert de interactie van α 4β 7-integrine met het mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1).
Disruption of these molecular interactions prevents transmigration of mononuclear leukocytes across the endothelium into inflamed parenchymal tissue.
Disruptie van deze moleculaire interacties voorkomt de transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel.
A further mechanism of action of natalizumab may be to suppress ongoing inflammatory reactions in diseased tissues by inhibiting the interaction of α 4-expressing leukocytes with their ligands in the extracellular matrix and on parenchymal cells.
Een ander werkingsmechanisme van natalizumab is mogelijk het onderdrukken van aanhoudende ontstekingsreacties in aangedaan weefsel door het remmen van de interactie van α 4 tot expressie brengende leukocyten met hun liganden in de extracellulaire matrix en op parenchymcellen.
As such, natalizumab may act to suppress inflammatory activity present at the disease site, and inhibit further recruitment of immune cells into inflamed tissues.
In die hoedanigheid werkt natalizumab mogelijk zo dat het de in het aangedane weefsel aanwezige ontstekingsactiviteit onderdrukt en een verdere rekrutering van immuuncellen naar ontstoken weefsel afremt.
In MS, lesions are believed to occur when activated T-lymphocytes cross the blood-brain barrier (BBB).
Bij MS wordt ervan uitgegaan dat er laesies ontstaan wanneer geactiveerde T-lymfocyten de bloed- hersenbarrière passeren (BHB).
Leukocyte migration across the BBB involves interaction between adhesion molecules on inflammatory cells and endothelial cells of the vessel wall.
De interactie
The interaction between α 4β 1 and its targets is an important component of pathological inflammation in the brain and disruption of these interactions leads to reduced inflammation.
9 tussen α 4β 1 en haar doelwitten is een belangrijk onderdeel van de pathologische ontsteking in de hersenen en een verstoring van deze interacties leidt tot afname van de ontsteking.
Under normal conditions, VCAM-1 is not expressed in the brain parenchyma.
Onder normale omstandigheden wordt VCAM-1 niet in het hersenparenchym tot expressie gebracht.
However, in the presence of pro-inflammatory cytokines, VCAM-1 is upregulated on endothelial cells and possibly on glial cells near the sites of inflammation.
Bij aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen wordt VCAM-1 echter op endotheelcellen opgereguleerd en mogelijk op gliacellen in de buurt van de ontstekingsplaatsen.
In the setting of central nervous system (CNS) inflammation in MS, it is the interaction of α 4β 1 with VCAM-1, CS-1 and osteopontin that mediates the firm adhesion and transmigration of leukocytes into the brain parenchyma and may perpetuate the inflammatory cascade in CNS tissue.
Wanneer het gaat om een ontsteking van het centraal zenuwstelsel (CZS) bij MS is het de interactie van α 4β 1 met VCAM-1, CS-1 en osteopontine die de stevige adhesie en transmigratie van leukocyten in het hersenparenchym medieert en er mogelijk voor zorgt dat de ontstekingscascade in het CZS-weefsel voortduurt.
Blockade of the molecular interactions of α 4β 1 with its targets reduces inflammatory activity present in the brain in MS and inhibits further recruitment of immune cells into inflamed tissue, thus reducing the formation or enlargement of MS lesions.
Een blokkade van de moleculaire interacties van α 4β 1 met zijn doelwitten reduceert de ontstekingsactiviteit die bij MS in de hersenen aanwezig is en remt verdere rekrutering van de immuuncellen in ontstoken weefsel, en vermindert zo de vorming of uitbreiding van MS-laesies.
TYSABRI is indicated as a single disease modifying therapy in relapsing remitting multiple sclerosis to prevent relapses and delay progression of disability.
TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij relapsing-remitting multiple sclerose ter preventie van schubs en het vertragen van de progressie van invaliditeit.
Due to safety concerns (see sections 4.4 and 4.8) treatment is restricted to the following patient groups:
Vanwege zorgen omtrent de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 4.8) is de behandeling beperkt tot de volgende patiëntengroepen:
• Patients who have failed to respond to a full and adequate course of a beta-interferon.
• patiënten die niet hebben gereageerd op een volledige en adequate behandelingskuur met een bèta-interferon.
Patients should have had at least 1 relapse in the previous year while on therapy, and have at least 9 T2-hyperintense lesions in cranial MRI or at least 1 Gadolinium-enhancing lesion.
Patiënten moeten in het voorgaande jaar tijdens behandeling minimaal 1 schub hebben doorgemaakt en op een craniale MRI moeten minimaal 9 T2-hyperintense laesies of minimaal 1 gadolinium aankleurende laesie aantoonbaar zijn.
• Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis, defined by 2 or more disabling relapses in one year, and with 1 or more Gadolinium enhancing lesions on brain MRI or a significant increase in T2 lesion load as compared to a previous recent MRI.
• patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting multiple sclerose, gedefinieerd door 2 of meer invaliderende schubs in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de hersen-MRI of een significant toename van de lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI.
Efficacy as monotherapy has been evaluated in one randomised, double-blind, placebo-controlled study lasting 2 years (AFFIRM study) in relapsing-remitting MS patients who had experienced at least 1 clinical relapse during the year prior to entry and had a Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 0 and 5.
De werkzaamheid als monotherapie is beoordeeld in één 2 jaar durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (AFFIRM-onderzoek) bij patiënten met relapsing-remitting MS die tijdens het jaar voorafgaand aan inclusie bij het onderzoek minimaal één klinische schub hadden gehad en die een Kurtzke-EDSS-score (Expanded Disability Status Scale) tussen 0 en 5 hadden.
Median age was 37 years, with a median disease duration of 5 years.
De mediane leeftijd was 37 jaar, met een mediane ziekteduur van 5 jaar.
The patients were randomised with a 2:1 ratio to receive TYSABRI 300 mg (n = 627) or placebo (n = 315) every 4 weeks for up to 30 infusions.
De patiënten werden gerandomiseerd met een ratio van 2:1 voor het eens per 4 weken ontvangen van TYSABRI 300 mg (n = 627) of placebo (n = 315) tot aan maximaal 30 infusies.
Neurological evaluations were performed every 12 weeks and at times of suspected relapse.
Elke 12 weken en op momenten dat een schub werd vermoed werden neurologische evaluaties uitgevoerd.
MRI evaluations for T1-weighted gadolinium (Gd)-enhancing lesions and T2-hyperintense lesions were performed annually.
Jaarlijks werden MRI-evaluaties voor T1-gewogen gadolinium (Gd) aankleurende laesies en T2-hyperintense laesies verricht.
Study features and results are presented in the table below.
De kenmerken en de resultaten van het onderzoek worden in de tabel hieronder aangegeven.
Main features and results Monotherapy; randomised double-blind placebo-controlled Design parallel-group trial for 120 weeks Subjects
10 AFFIRM-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten Monotherapie; 120 weken durend gerandomiseerd dubbel- Opzet blind placebo-gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen Proefpersonen
RRMS (McDonald criteria)
RRMS (McDonald-criteria)
Treatment One year endpoint Two year endpoint
Behandeling Eindpunt na één jaar Eindpunt na twee jaar
Placebo / Natalizumab 300 mg i. v. every 4 weeks Relapse rate Progression on EDSS
Placebo / natalizumab 300 mg i.v. eens per 4 weken Percentage Schubs Progressie op de EDSS
Completing 1 years Completing 2 years
Schubpercentage afgeleide variabelen / MRI afgeleide Secundaire eindpunten variabelen Proefpersonen Gerandomiseerd 1 jaar voltooid 2 jaar voltooid
Age yrs, median (range) MS-history yrs, median (range) Time since diagnosis, yrs median
(spreiding) MS-geschiedenis in jaren, mediaan
(range) Relapses in previous 12 months,
mediaan (spreiding) Schubs in voorafgaande 12 maanden,
median (range) EDSS-baseline, median (range)
mediaan (spreiding) EDSS-uitgangssituatie mediaan
RESULTS Annual relapse rate
RESULTATEN Aantal schubs op jaarbasis
After one year (primary endpoint) After two years
Na één jaar (primair eindpunt) Na twee jaar
One year
Eén jaar
Rate ratio 0.33 CI95% 0.26; 0.41
Rate ratio 0,33 BI95% 0,26; 0,41
Relapse free
Vrij van schubs (%)
Two years
Twee jaar
Rate ratio 0.32 CI95% 0.26; 0.40
Rate ratio 0,32 BI95% 0,26; 0,40
After one year
Na één jaar
After two years
Na twee jaar
Disability
Invaliditeit
Proportion progressed1(12-week
Percentage patiënten met
confirmation; primary outcome)
progressie1(bevestiging na 12
Hazard ratio 0.58, CI95% 0.43; 0.73, p < 0.001 Proportion progressed1(24-week
weken; primaire uitkomstmaat) Hazard ratio 0,58 BI95% 0,43; 0,73, p < 0,001 Percentage patiënten met
confirmation)
progressie1(bevestiging na 24 weken)
Hazard ratio 0.46, CI95% 0.33; 0.64, p < 0.001 MRI (0-2 years)
Hazard ratio 0,46 BI95% 0,33; 0,64, p < 0,001 MRI (0-2 jaar)
Median% change in T2-
Mediaan% verandering in T2-
hyperintense lesion volume
hyperintense laesievolume
Mean number of new or newly-
aantal nieuwe of vergrote
enlarging T2-hyperintense lesions Mean number of T1-hypointense
T2-hyperintense laesies
lesions Mean number of Gd-enhancing
Gemiddeld aantal T1-hypo-intense
1.2
1,1
(p < 0.001) 0.1
(p < 0,001)
lesions
aankleurende laesies
Progression of disability was defined as at least a 1.0 point increase on the EDSS from a baseline EDSS > =1.0 sustained for 12 or 24 weeks or at least a 1.5 point increase on the EDSS from a baseline EDSS =0 sustained for 12 or 24 weeks.
Progressie van de invaliditeit werd gedefinieerd als minimaal een stijging van 1,0 punt op de EDSS vanaf een EDSS uitgangswaarde > =1,0 die gedurende 12 of 24 weken aanhield of een stijging van minimaal 1,5 punt op de EDSS vanaf de EDSS uitgangswaarde = 0 die gedurende 12 of 24 weken aanhield.
10 the TYSABRI treated group (n = 148) and 1.455 in the placebo group (n = 61) (p < 0.001).
In de subgroep patiënten bij wie behandeling van de zich snel ontwikkelende relapsing remitting MS geïndiceerd is (patiënten met 2 of meer schubs en 1 of meer Gd+-laesies) was het aantal schubs op jaarbasis 0,282 in de groep die met TYSABRI werd behandeld (n = 148) en 1.455 in de placebogroep (n= 61) (p < 0,001).
Hazard ratio for disability progression was 0.36 (95% CI:
De hazard ratio voor invaliditeitsprogressie was 0,36 (95% BI:
These results were obtained from a post hoc analysis and should be interpreted cautiously.
Deze resultaten werden verkregen via een post hoc analyse en moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
No information on the severity of the relapses before inclusion of patients in the study is available.
Er is geen informatie beschikbaar over de ernst van de schubs voorafgaand aan inclusie van patiënten in het onderzoek.
Following the repeat intravenous administration of a 300 mg dose of natalizumab to MS patients, the mean maximum observed serum concentration was 110 ± 52 μ g/ ml.
Na herhaalde intraveneuze toediening van een dosis van 300 mg natalizumab aan MS-patiënten was de gemiddelde maximaal waargenomen serumconcentratie 110 ± 52 μ g/ml.
Mean average steady-state trough natalizumab concentrations over the dosing period ranged from 23 μ g/ ml to 29 μ g/ ml.
De gemiddelde steady-state natalizumab-dalconcentraties tijdens de doseringsperiode varieerden van 23 μ g/ml tot 29 μ g/ml.
The predicted time to steady-state was approximately 36 weeks.
De voorspelde tijd tot aan steady-state was ongeveer 36 weken.
A population pharmacokinetics analysis was conducted on samples from over 1,100 MS patients receiving doses ranging from 3 to 6 mg/ kg natalizumab.
Een farmacokinetische populatie-analyse werd uitgevoerd op bloedmonsters van meer dan 1.100 MS-patiënten die doses ontvingen die varieerden van 3 tot 6 mg/kg natalizumab.
Of these, 581 patients received a fixed 300 mg dose as monotherapy.
Hiervan ontvingen 581 patiënten een vaste dosis van 300 mg als monotherapie.
The mean ± SD steady-state clearance was 13.1 ± 5.0 ml/ h, with a mean ± SD half-life of 16 ± 4 days.
De gemiddelde ± SD steady-state-klaring was 13,1 ± 5,0 ml/u, met een gemiddelde ± SD halfwaardetijd van 16 ± 4 dagen.
The analysis explored the effects of selected covariates including body weight, age, gender, hepatic and renal function, and presence of anti-natalizumab antibodies upon pharmacokinetics.
De analyse onderzocht de effecten van geselecteerde covariabelen inclusief lichaamsgewicht, leeftijd, geslacht, lever- en nierfunctie, en aanwezigheid van anti- natalizumab-antilichamen op de farmacokinetiek.
Only body weight and the presence of anti-natalizumab antibodies were found to influence natalizumab disposition.
Alleen van het lichaamsgewicht en van de aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen is gebleken dat deze de natalizumab-dispositie beïnvloedden.
Body weight was found to influence clearance in a less-than-proportional manner, such that a 43% change in body weight resulted in a 31% to 34% change in clearance.
Van het lichaamsgewicht is gebleken dat het op een minder dan proportionele wijze de klaring beïnvloedde, zodat een verandering van 43% in het lichaamsgewicht resulteerde in een verandering van 31 tot 34% in de klaring.
The change in clearance was not clinically significant.
De veranderingen in de klaring waren niet klinisch significant.
The presence of persistent anti-natalizumab antibodies increased natalizumab clearance approximately 3-fold, consistent with reduced serum natalizumab concentrations observed in persistently antibody-positive patients, (see section 4.8).
De aanwezigheid van persisterende anti- natalizumab-antilichamen verhoogde de klaring van natalizumab met ongeveer factor drie, consistent met gereduceerde natalizumab concentraties in serum waargenomen bij patiënten die persisterend positief bleken te zijn voor deze antilichamen (zie rubriek 4.8).
The pharmacokinetics of natalizumab in paediatric MS patients or in patients with renal or hepatic insufficiency has not been studied.
De farmacokinetiek van natalizumab bij pediatrische MS-patiënten of bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
The effect of plasma exchange on natalizumab clearance and pharmacodynamics was evaluated in a study of 12 MS patients.
Het effect van plasma- uitwisseling op de klaring en de farmacodynamiek van natalizumab is onderzocht in een studie van 12 MS-patiënten.
Estimates of the total drug removal after 3 plasma exchanges (over a 5-8 day interval) was approximately 70-80%.
Schattingen van de totale geneesmiddelverwijdering na 3 cycli van plasma-uitwisseling (na een interval van 5 tot 8 dagen) kwamen uit op ongeveer 70-80%.
This compares to approximately 40% seen in earlier studies in which measurements occurred after drug discontinuation over a similar period of observation.
Dit is vergelijkbaar met de ongeveer 40% die in eerdere studies is gezien waarin metingen werden uitgevoerd nadat het geneesmiddel gedurende een vergelijkbare observatieperiode was gestaakt.
The impact of plasma exchange on the restitution of lymphocyte migration and ultimately its clinical usefulness is unknown.
De invloed van plasma-uitwisseling op het herstel van lymfocytenmigratie en uiteindelijk het klinische nut daarvan is niet bekend.
Consistent with the pharmacological activity of natalizumab, altered trafficking of lymphocytes was seen as white blood cell increases as well as increased spleen weights in most in vivo studies.
12 Consistent met de farmacologische activiteit van natalizumab werd veranderde trafficking van lymfocyten gezien omdat zowel de witte bloedcellen als het gewicht van de milt in de meeste in vivo- onderzoeken toenamen.
These changes were reversible and did not appear to have any adverse toxicological consequences.
Deze veranderingen waren reversibel en leken geen negatieve toxicologische gevolgen te hebben.
In studies conducted in mice, growth and metastasis of melanoma and lymphoblastic leukaemia tumour cells was not increased by the administration of natalizumab.
In onderzoek dat bij muizen werd uitgevoerd nam de groei en metastase van melanoom en tumorcellen van lymfoblastische leukemie bij toediening van natalizumab niet toe.
No clastogenic or mutagenic effects of natalizumab were observed in the Ames or human chromosomal aberration assays.
In de Ames-test of in humane chromosomale aberratie-tests werden geen clastogene of mutagene effecten van natalizumab waargenomen.
Natalizumab showed no effects on in vitro assays of α 4-integrin-positive tumour line proliferation or cytotoxicity.
Natalizumab vertoonde geen effecten bij in-vitro-tests van α 4-integrine-positieve tumorlijnproliferatie of cytotoxiciteit.
Reductions in female guinea pig fertility were observed in one study at doses in excess of the human dose; natalizumab did not affect male fertility.
Verminderde fertiliteit van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses hoger dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke fertiliteit.
The effect of natalizumab on reproduction was evaluated in 5 studies, 3 in guinea pigs and 2 in cynomolgus monkeys.
Het effect van natalizumab op de reproductie werd in 5 onderzoeken beoordeeld, 3 bij cavia's en 2 bij cynomolgus-apen.
These studies showed no evidence of teratogenic effects or effects on growth of offspring.
Uit deze onderzoeken kwamen geen bewijzen naar voren voor teratogene effecten of effecten op de groei van de nakomelingen.
In one study in guinea pigs, a small reduction in pup survival was noted.
In één onderzoek bij cavia's werd een kleine daling van de overleving van de jongen opgemerkt.
This was the result of a high incidence of abortions in treated groups in the
In een onderzoek bij apen werd het aantal abortussen verdubbeld in de groep die met 30 mg/kg natalizumab werd behandeld ten opzichte van de controlegroepen.
11 first cohort that was not observed in the second cohort.
Dit was het resultaat van een hoge incidentie van abortussen in de behandelde groepen in het eerste cohort dat niet in het tweede cohort werd waargenomen.
No effects on abortion rates were noted in any other study.
In geen van de andere onderzoeken werden effecten op de abortuspercentages waargenomen.
A study in pregnant cynomolgus monkeys demonstrated natalizumab-related changes in the foetus that included mild anaemia, reduced platelet counts, increased spleen weights and reduced liver and thymus weights.
Een onderzoek bij zwangere cynomolgus-apen liet aan natalizumab gerelateerde veranderingen in de foetus zien met onder meer lichte anemie, lagere trombocytentelling, hoger miltgewicht en lager gewicht van lever en thymus.
These changes were associated with increased splenic extramedullary haematopoiesis, thymic atrophy and decreased hepatic haematopoiesis.
Deze veranderingen werden in verband gebracht met hogere extramedullaire hematopoëse van de milt, atrofie van de thymus en een lagere hepatische hematopoëse.
Platelet counts were also reduced in offspring born to mothers treated with natalizumab until parturition, however there was no evidence of anaemia in these offspring.
Ook bij het nageslacht van moeders die tot aan de partus met natalizumab werden behandeld waren de trombocytentellingen lager, er werden bij deze nakomelingen echter geen bewijzen voor anemie gevonden.
All changes were observed at doses in excess of the human dose and were reversed upon clearance of natalizumab.
Alle veranderingen werden waargenomen in hogere doses dan de humane dosis en bleken reversibel na klaring van de natalizumab.
In cynomolgus monkeys treated with natalizumab until parturition, low levels of natalizumab were detected in the breast milk of some animals, indicating the possibility for transfer of natalizumab into breast milk in humans (see section 4.6).
In tot aan de partus met natalizumab behandelde cynomolgus-apen werden in de moedermelk van sommige dieren lage waarden natalizumab ontdekt, wat erop duidt dat natalizumab mogelijk ook in de moedermelk van mensen kan doordringen (zie rubriek 4.6).
Sodium phosphate, monobasic, monohydrate Sodium phosphate, dibasic, heptahydrate Sodium chloride Polysorbate 80 (E433) Water for Injections.
Natriumfosfaat, monobasisch, monohydraat Natriumfosfaat, dibasisch, heptahydraat Natriumchloride Polysorbaat 80 (E433) Water voor injectie.
TYSABRI must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
TYSABRI mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Concentrate
Concentraat
4 years
13 4 jaar
Diluted solution
Verdunde oplossing
After dilution, immediate use is recommended.
Het verdient aanbeveling de oplossing na verdunning onmiddellijk te gebruiken.
If not used immediately, the diluted solution must be stored at 2˚ C - 8˚ C and infused within 8 hours of dilution.
Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen 2˚ C tot 8˚ C en moet binnen 8 uur na verdunning worden geïnfundeerd.
In-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
De bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik vallen onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Store in a refrigerator (2 ˚ C - 8˚ C).
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
15 ml TYSABRI in a vial (type I glass) with a stopper (bromobutyl rubber) and a seal (aluminium) with a flip-off cap.
15 ml TYSABRI in een injectieflacon (type I-glas) met een stop (bromobutyl rubber) en een verzegeling (aluminium) met een afscheurdopje.
Pack size of one vial per carton.
Verpakkingsgrootte van één injectieflacon per doos.
Inspect the TYSABRI vial for particles prior to dilution and administration.
Controleer voorafgaand aan verdunning en toediening de injectieflacon met TYSABRI op deeltjes.
If particles are observed and/ or the liquid in the vial is not colourless, clear to slightly opalescent, the vial must not be used.
Als deeltjes worden waargenomen en/of als de vloeistof in de injectieflacon niet kleurloos, helder tot iets melkachtig is, mag de injectieflacon niet worden gebruikt.
Use aseptic technique when preparing TYSABRI solution for intravenous (IV) infusion.
Gebruik een aseptische techniek bij het bereiden van de TYSABRI-oplossing voor intraveneuze (IV) infusie.
Remove flip-off cap from the vial.
Verwijder het afscheurdopje van de injectieflacon.
Insert the syringe needle into the vial through the centre of the rubber stopper and remove 15 ml concentrate for solution for infusion.
Steek de naald van de injectiespuit in de injectieflacon via het centrum van de rubberen stop en verwijder 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie.
Add the 15 ml concentrate for solution for infusion to 100 ml sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Voeg de 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie toe aan 100 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Gently invert the TYSABRI solution to mix completely.
Keer de TYSABRI-oplossing voorzichtig opdat deze volledig wordt gemengd.
TYSABRI must not be mixed with other medicinal products or diluents.
TYSABRI mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.
5 Visually inspect the diluted product for particles or discolouration prior to administration.
Controleer het verdunde product voorafgaand aan toediening op deeltjes en verkleuring.
Do not use if it is discoloured or if foreign particles are seen.
Gebruik het product niet als het is verkleurd of als er vreemde deeltjes worden waargenomen.
The diluted product is to be used as soon as possible and within 8 hours of dilution.
Het verdunde product moet zo snel mogelijk worden gebruikt, maar in elk geval binnen 8 uur na verdunning.
If the diluted product is stored at 2˚ C - 8˚ C (do not freeze), allow the solution to warm to room temperature prior to infusion.
Als het verdunde product bij 2 ˚ C – 8 ˚ C is opgeslagen (niet invriezen), laat de oplossing dan voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen.
The diluted solution is to be infused intravenously over 1 hour at a rate of approximately 2 ml/ minute.
De verdunde oplossing moet gedurende 1 uur intraveneus worden toegediend bij een snelheid van ongeveer 2 ml/minuut.
After the infusion is complete, flush the intravenous line with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Spoel na voltooiing van de infusie de intraveneuze lijn door met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Each vial is for single– use only.
Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.
Any unused product or waste material must be disposed of in accordance with local requirements.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Ireland
Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Ierland
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
Biogen Idec Inc 5000 Davis Drive Research Triangle Park NC 27709-4627 USA
Biogen Idec Inc 5000 Davis Drive Research Triangle Park NC 27709-4627 VS
Biogen Idec B. V.
Biogen Idec B.V.
Robijnlaan 8 NL-2132 Hoofddorp The Netherlands
Robijnlaan 8 NL-2132 Hoofddorp Nederland
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS Biogen Idec Allé 1 DK-3400 Hillerød Denmark
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS Biogen Idec Allé 1 DK-3400 Hillerød Denemarken
The Marketing Authorisation Holder must implement nationally, prior to marketing, and as agreed with the competent authorities in the Member States that all physicians who intend to prescribe TYSABRI are provided with a physician pack containing the following elements: • Product information • Physician information about TYSABRI • Patient alert card.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet voorafgaand aan het in de handel brengen en zoals overeengekomen met de bevoegde autoriteiten van de lidstaten nationaal implementeren dat alle artsen die voornemens zijn TYSABRI voor te schrijven worden voorzien van een artsenverpakking met daarin de volgende elementen: • Productinformatie • Informatie voor artsen over TYSABRI • Waarschuwingskaart voor patiënten
The physician information about TYSABRI shall contain the following key elements: • Restricted indication • Atypical/ opportunistic infections in particular PML including:
De informatie voor artsen over TYSABRI moet de volgende belangrijke elementen bevatten: • Beperkte indicatie • Atypische/opportunistische infecties, met name PML, inclusief:
Diagnosis of PML including differentiation between PML and MS relapse PML management algorithm Possibility of other opportunistic infections
diagnose van PML inclusief differentiatie tussen PML en MS-schub behandelingsalgoritme PML Mogelijkheid van opportunistische infecties
15 • Need to inform patients about the benefits and risk of TYSABRI and provide them with a patient alert card.
17 • Infusiegerelateerde bijwerkingen • Overgevoeligheidsreacties • Vorming van antilichamen • Noodzaak tot het informeren van patiënten over de voordelen en risico's van het gebruik van TYSABRI en aan de patiënt overhandigen van een waarschuwingskaart voor patiënten.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance is in place and functioning before the product is placed on the market and for as long as the marketed product remains in use.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat voordat het product in de handel wordt gebracht het systeem van farmacovigilantie is geïmplementeerd en goed werkt en dit in stand houden gedurende de tijd dat het in de handel gebrachte product wordt gebruikt.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het verrichten van onderzoek en de aanvullende farmacovigilantie-activiteiten die in het farmacovigilantieplan zijn uiteengezet.
An updated Risk Management Plan should be provided as per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use.
Er moet worden voorzien in een actueel Risico Management Plan, conform de CHMP-richtlijn voor Risico Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik.
The MAH will submit PSURs on 6 monthly basis until otherwise specified.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal elke 6 maanden PSUR's indienen, tenzij anders wordt aangegeven.
TYSABRI 300 mg concentrate for solution for infusion natalizumab
TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie natalizumab
Each 15 ml vial of concentrate contains 300 mg natalizumab (20 mg/ ml);
Elke injectieflacon van 15 ml met concentraat bevat 300 mg natalizumab (20 mg/ml);
sodium phosphate, monobasic, monohydrate; sodium phosphate, dibasic, heptahydrate; sodium chloride; polysorbate 80 (E433) and water for injections.
monobasisch natriumfosfaat, monohydraat; dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat; natriumchloride; polysorbaat 80 (E433) en water voor injectie.
1 x 15 ml vial
1 x 15 ml injectieflacon
Dilute before infusion.
Verdunnen voor gebruik.
Store in a refrigerator (2 ˚ C - 8˚ C).
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Monksland Athlone County Westmeath Ireland
Monksland Athlone County Westmeath Ierland
In addition to this leaflet you will be given a Patient Alert Card, which contains important safety information that you need to know before you are given TYSABRI (pronounced tie-SA-bree) and during treatment with TYSABRI.
Tie-sa-brie) wordt toegediend en tijdens uw behandeling met TYSABRI.
You may need to read them again.
nog eens door te lezen.
- It is important that you keep the Alert Card with you during treatment and for six months after
- Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart voor patiënten tijdens de behandeling en tot 6
the last dose of TYSABRI, since side effects may occur even after you have stopped treatment.
maanden na de laatste dosis TYSABRI bij u houdt, omdat er zelfs nadat u met de behandeling bent gestopt bijwerkingen kunnen optreden.
If you
- In deze bijsluiter wordt informatie gegeven over de bijwerkingen die sommige patiënten ervaren
have any worrying side effects, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor, nurse or pharmacist.
Wanneer u bijwerkingen ervaart die u verontrusten of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
What TYSABRI is and what it is used for 2.
Wat is TYSABRI en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you use TYSABRI 3.
Wat u moet weten voordat u TYSABRI gebruikt 3.
How to use TYSABRI 4.
Hoe wordt TYSABRI gebruikt 4.
How to store TYSABRI 6.
Hoe bewaart u TYSABRI 6.
WHAT TYSABRI IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS TYSABRI EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
TYSABRI is used to treat multiple sclerosis (MS).
TYSABRI wordt gebruikt voor de behandeling van multiple sclerose (MS).
The symptoms of MS vary from patient to patient, and you may experience some or none of them.
De symptomen van MS variëren van patiënt tot patiënt, en het is mogelijk dat u er enkele of geen ervaart.
Symptoms can include; walking problems, numbness in the face, arms or legs, problems seeing things, tiredness, feeling off-balance or light headed, bladder and bowel problems, difficulty in thinking and concentrating, depression, acute or chronic pain, sexual problems, and stiffness and muscle spasms.
De symptomen kunnen onder meer zijn: problemen met lopen, doof gevoel in het gezicht, de armen of de benen, problemen bij het zien, vermoeidheid, u uit balans voelen of licht in uw hoofd, problemen met uw blaas en darmen, problemen met nadenken of concentreren, depressie, acute of chronische pijn, seksuele problemen, en stijfheid en spierspasmen.
When the symptoms flare up, it is called a relapse (also known as an exacerbation or an attack).
Wanneer de symptomen opflakkeren, wordt dit een schub genoemd (ook wel bekend als een exacerbatie of een aanval).
When a relapse occurs, you may notice the symptoms suddenly, within a few hours, or slowly progressing over several days.
Als een schub optreedt, kan het zijn dat u de symptomen plotseling bemerkt, binnen een paar uur, of dat ze gedurende verscheidene dagen langzaam erger worden.
Your symptoms will then usually improve gradually (this is called a remission).
Daarna worden gewoonlijk uw symptomen geleidelijk aan minder (dit wordt een remissie genoemd).
MS causes inflammation in the brain that damages the nerve cells.
MS veroorzaakt ontstekingen in de hersenen die de zenuwcellen beschadigen.
In TYSABRI the active ingredient is natalizumab, a protein similar to your own antibodies.
De werkzame stof in TYSABRI is natalizumab, een eiwit dat lijkt op uw eigen antilichamen.
It stops the cells that cause inflammation from going into your brain.
Het voorkomt dat de cellen die de ontsteking veroorzaken uw hersenen binnendringen.
This reduces nerve damage caused by MS.
Dit vermindert de zenuwbeschadiging die door MS wordt veroorzaakt.
In clinical trials, TYSABRI approximately halved the progression of the disabling effects of MS and also decreased the number of MS attacks by about two-thirds.
In klinisch onderzoek werd de progressie van de invaliderende effecten van MS door TYSABRI ongeveer gehalveerd en werd ook het aantal MS-aanvallen met ongeveer tweederde verlaagd.
However, TYSABRI cannot repair the damage that has already been caused by MS.
Echter, TYSABRI kan de door MS al veroorzaakte schade niet meer herstellen.
When you receive TYSABRI you might not notice any improvement, but TYSABRI may still be working to prevent your MS becoming worse.
Dus wanneer u TYSABRI krijgt, kan het zijn dat u geen verbetering opmerkt, maar dan blijft TYSABRI toch werken om te voorkomen dat uw MS erger wordt.
It is important to continue with your medicine for as long as you and your doctor decide that it is helping you.
25 Het is belangrijk dat u doorgaat met het geneesmiddel zolang u en uw arts beslissen dat u er baat bij heeft.
BEFORE YOU USE TYSABRI
WAT U MOET WETEN VOORDAT U TYSABRI GEBRUIKT
Before you start treatment with TYSABRI, it is important that you and your doctor have discussed the benefits you would expect to receive from this treatment and the risks that are associated with it.
Voordat u met de behandeling met TYSABRI begint, is het belangrijk dat u en uw arts de voordelen hebben besproken die u van deze behandeling mag verwachten en de risico's die ermee samenhangen.
Do not use TYSABRI • If you are allergic (hypersensitive) to natalizumab or any of the other ingredients of TYSABRI (see section 6 for the ingredients).
Gebruik TYSABRI niet • Als u allergisch (overgevoelig) bent voor natalizumab of voor één van de andere bestanddelen van TYSABRI (zie rubriek 6 voor de bestanddelen).
• If your doctor has told you that you have PML (progressive multifocal leukoencephalopathy).
• Als uw arts u heeft verteld dat u aan PML lijdt (progressieve multifocale leuko-encefalopathie).
PML is a rare infection of the brain.
PML is een zeldzame infectie van de hersenen.
• If your doctor tells you that you have a serious problem with your immune system (due to disease for example, leukaemia or HIV or due to a medicine you are taking or have previously taken).
• Als uw arts u laat weten dat u een ernstig probleem met uw immuunsysteem hebt (bijvoorbeeld als gevolg van een ziekte als leukemie of HIV, of door het gebruik van een geneesmiddel dat u gebruikt of heeft gebruikt).
• If you are taking medicines that cannot be used with TYSABRI (see Using other medicines, below).
• Als u geneesmiddelen gebruikt die niet samen met TYSABRI kunnen worden gebruikt (zie 'Gebruik van TYSABRI samen met andere geneesmiddelen', hieronder).
• If you have cancer (unless it is a type of skin cancer called basal cell carcinoma).
• Als u kanker heeft (tenzij het een soort huidkanker is die basaalcelcarcinoom wordt genoemd).
• If you are under 18 years of age.
• Als u jonger bent dan 18 jaar.
Take special care with TYSABRI There have been reports of a rare brain infection called PML (progressive multifocal leukoencephalopathy) that have occurred in patients who have been given TYSABRI.
Wees extra voorzichtig met TYSABRI Er zijn meldingen van een zeldzame herseninfectie die PML (progressieve multifocale leuko- encefalopathie) wordt genoemd en die is opgetreden bij patiënten die met TYSABRI zijn behandeld.
PML usually leads to severe disability or death.
PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden.
The symptoms of PML may be similar to an MS relapse (e. g. weakness or visual changes).
De symptomen van PML kunnen vergelijkbaar zijn met die van een MS-schub (bijvoorbeeld zwakte of veranderingen in het zien).
Therefore, if you believe your MS is getting worse or if you notice any new symptoms, it is very important that you speak to your doctor as soon as possible.
Indien u gelooft dat uw MS verslechtert, of als u nieuwe symptomen opmerkt, dan is het zeer belangrijk dat u dit zo snel mogelijk met uw arts bespreekt.
Speak with your partner or caregivers and inform them about your treatment.
Bespreek uw behandeling met uw partner of verzorgers en informeer ze hierover.
Symptoms might arise that you might not become aware of by yourself, such as changes in mood or behaviour, memory lapses, speech and communication difficulties, which your doctor may need to investigate further to rule out PML.
Er kunnen symptomen optreden waarvan u zich mogelijk zelf niet bewust bent, zoals veranderingen in uw stemming of gedrag, geheugenstoornissen, spraak- en communicatiestoornissen, die uw arts mogelijk verder moet onderzoeken om PML uit te sluiten.
You will also find this information in the Patient Alert Card you have been given by your doctor.
U vindt deze informatie ook in de waarschuwingskaart voor patiënten die u van uw arts hebt gekregen.
It is important that you keep this Alert Card and show it to your partner or caregivers.
Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart voor patiënten bewaart en aan uw partner of verzorgers laat zien.
Serious infections may occur with TYSABRI.
Bij TYSABRI kunnen ernstige infecties optreden.
If you develop any infection, or if you develop symptoms like an unexplained fever, severe diarrhoea, prolonged dizziness / headache / stiff neck, weight loss, or listlessness, or other symptoms potentially associated with an infection whilst receiving TYSABRI, speak to your doctor as soon as possible and show the Patient Alert Card and this package leaflet to him.
Als u een infectie ontwikkelt, of als u symptomen ontwikkelt zoals een onverklaarbare koorts, ernstige diarree, langdurige duizeligheid / hoofdpijn / stijve nek, gewichtsverlies of lusteloosheid, of andere symptomen die mogelijk samenhangen met een infectie terwijl u met TYSABRI wordt behandeld, bespreek dit dan zo snel mogelijk met uw arts en laat de waarschuwingskaart voor patiënten en deze bijsluiter aan hem zien.
It is important that you keep this Alert Card.
Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart voor patiënten bewaart.
Using other medicines Please tell your doctor if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines you may have obtained without a prescription.
26 Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt.
You may not be able to use TYSABRI with some medicines that affect your immune system.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
24 Pregnancy and breast-feeding You should not use TYSABRI if you are pregnant unless you have discussed this with your doctor.
Zwangerschap en borstvoeding U mag geen TYSABRI gebruiken als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts hebt besproken.
Be sure to tell your doctor immediately if you are pregnant, think you may be pregnant, or if you are planning to become pregnant.
Licht uw arts in als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn of als u van plan bent zwanger te worden.
Do not breast-feed whilst using TYSABRI.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u TYSABRI gebruikt.
You should discuss with your doctor whether you choose to breast-feed or to use TYSABRI.
U moet met uw arts bespreken of u kiest voor het geven van borstvoeding of het gebruik van TYSABRI.
Ask your doctor or pharmacist for advice before taking any other medicine with TYSABRI.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u samen met TYSABRI een ander geneesmiddel inneemt.
Driving and using machines TYSABRI is not expected to have an effect on your ability to drive or to operate machines.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Van TYSABRI wordt niet aangenomen dat het effect heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
If you are concerned, discuss this with your doctor.
Als u zich hier ongerust over maakt, bespreek dit dan met uw arts.
HOW TO USE TYSABRI
HOE WORDT TYSABRI GEBRUIKT
TYSABRI will be prepared and given to you by a doctor.
TYSABRI wordt door een arts bereid en bij u toegediend.
Information for medical or healthcare professionals on how to prepare and administer TYSABRI is provided at the end of this leaflet.
Informatie voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over hoe TYSABRI moet worden bereid en toegediend wordt aan het einde van deze bijsluiter gegeven.
The adult dose is 300 mg given once every 4 weeks.
De dosis voor volwassen is elke 4 weken 300 mg.
TYSABRI must be diluted before it is given to you.
TYSABRI moet voordat het aan u wordt toegediend eerst worden verdund.
It is given as a drip into a vein (by intravenous infusion), usually in your arm.
Het wordt via een infuus toegediend in een ader (door middel van een intraveneuze infusie), meestal in uw arm.
This takes about 1 hour.
Dit duurt ongeveer 1 uur.
A few patients have had an allergic reaction to TYSABRI.
Bij een paar patiënten is een allergische reactie op TYSABRI opgetreden.
Your doctor will check for allergic reactions during the infusion and for 1 hour afterwards.
Uw arts controleert u tijdens en tot 1 uur na de infusie op allergische reacties.