qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In addition, the CHMP concluded that further data are required to better elicit the long-term safety of Protopic in respect of its association with malignancies.
Daarnaast heeft het CHMP geconcludeerd dat nadere gegevens nodig zijn om meer helderheid te verschaffen omtrent de veiligheid van Protopic op de lange termijn met betrekking tot het verband tussen het middel en maligniteiten.
The CHMP endorsed the ongoing registry study presented by the Marketing Authorisation Holder - APPLES study (paediatric registry).
Het CHMP heeft zijn goedkeuring gehecht aan het lopende registratieonderzoek dat wordt voorgelegd door de vergunninghouder – APPLES study (registratie voor pediatrisch gebruik).
The CHMP requested that the MAH should present 6 monthly updates on the status of recruitment of this study.
Op verzoek van het CHMP moet de vergunninghouder zes maandelijkse updates voorleggen over de voortgang van de werving voor dit onderzoek.
The CHMP concluded as well that the risk of cutaneous malignancies should be assessed through case-control studies.
Het CHMP heeft eveneens geconcludeerd dat het risico van huidmaligniteiten moet worden vastgesteld middels patiënt-controle onderzoeken.
The CHMP also concluded that the potential role of tacrolimus in the pathogenesis of CTCL should be further investigated through mechanistic studies.
Bovendien heeft het CHMP geconcludeerd dat de potentiële rol van tacrolimus bij de pathogenese van CTCL nader onderzocht moet worden middels mechanistische studies.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS AND PACKAGE LEAFLET
DENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
- The Committee considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/ 2004 for
726/2004 heeft
Protopic
gevolgd voor Protopic;
- The Committee acknowledged that cases of malignancy (including skin cancer and lymphoma)
- het Comité heeft erkend dat bij met Protopic behandelde patiënten gevallen van maligniteiten
In view of the available data (including pre-clinical, clinical and epidemiological) the CHMP concluded that a potential association with the use of Protopic cannot be ruled out and therefore further data are needed to ensure an acceptable long-term safety profile.
(waaronder huidkanker en lymfoom) zijn gemeld, en heeft geconcludeerd, met het oog op de beschikbare gegevens (waaronder pre-klinische, klinische en epidemiologische gegevens), dat een potentieel verband met het gebruik van Protopic niet kan worden uitgesloten en dat daarom nadere gegevens nodig zijn ten behoeve van een aanvaardbaar veiligheidsprofiel op lange termijn;
- The Committee, as a consequence, concluded that the following information should be included
- het Comité bijgevolg heeft geconcludeerd dat de volgende informatie moet worden opgenomen
in the Summary of Product Characteristics and relevant sections of the Package Leaflet of Protopic:
in de samenvatting van productkenmerken en de relevante secties van de bijsluiter van Protopic:
The treatment with Protopic should only be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic dermatitis.
de behandeling met Protopic dient enkel te worden ingesteld door artsen met ervaring in de diagnose en behandeling van atopische dermatitis;
The treatment should be intermittent and not continuous.
de behandeling moet intermitterend zijn en niet continu;
A statement to highlight that tacrolimus should not be applied to lesions, which are considered to be potentially malignant or pre-malignant.
een mededeling om te benadrukken dat tacrolimus niet dient te worden aangebracht op laesies die als potentieel maligne of premaligne worden beschouwd;
Protopic should not be used in immunocompromised adults or children.
Protopic dient niet te worden gebruikt bij volwassenen en kinderen met immunodeficiëntie;
A warning to advise that any lymphadenopathy present prior to initiation of therapy should be investigated and kept under assessment.
een waarschuwing dat iedere lymfadenopathie die voorafgaand aan de instelling van de therapie aanwezig is, moet worden onderzocht en in de gaten worden gehouden;
2
een mededeling dat Protopic niet mag worden gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar;
EMEA/ H/ C/ 375
EMEA/H/C/375
ed This document is a summary of the European Public Assessment Report (EPAR).
d er re Dit document is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR).
It explains how
Doel ervan is uit te leggen hoe de op studies gebaseerde beoordeling van het Comité voor
is the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) assessed the studies performed, to reach their recommendations on how to use the medicine.
st geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geleid tot de aanbevelingen wat betreft de gebruiksvoorwaarden.
or If you need more information about your medical condition or your treatment, read the Package
gi Lees de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker, als
th Leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.
re u meer informatie nodig heeft over uw aandoening of behandeling.
If you want more information on the basis of the CHMP recommendations, read the Scientific Discussion (also part
De wetenschappelijke discussie waarop de aanbevelingen van het CHMP zijn gebaseerd, is eveneens in het EPAR
er What is Protopy?
ge opgenomen. er Wat is Protopy?
Protopy is a white to slightly yellowish ointment that contains either 0.1% or 0.03% of the active ng ingredient tacrolimus. lo
Protopy is een witte tot lichtgele zalf die 0,1% of 0,03% van het werkzame bestanddeel tacrolimus ng
What is Protopy used for?
Wanneer wordt Protopy voorgeschreven?
Protopy is used for the treatment of moderate to severe atopic dermatitis (eczema, an itchy red rash of no
Protopy wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis (= eczeem, et
the skin- atopic means that is linked to an allergy) in adults who do not respond well or do not tolerate usual treatments.
De zalf met ni
The lower strength of Protopy (0.03%) may also be used for this condition in children (2 years of age and above) who do not respond well to, or do not tolerate usual treatments. ct
geringere sterkte (0,03%) kan ook worden gebruikt bij kinderen (vanaf de leeftijd van 2 jaar) die niet goed reageren op behandelingen of deze niet verdragen. l de
The medicine can only be obtained with a prescription. du
Het geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar.
How is Protopy used?
Hoe wordt Protopy gebruikt? id
Protopy should be prescribed by a doctor with experience in the diagnosis and treatment of atopic ro
Protopy dient te worden voorgeschreven door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van sm
dermatitis. lp
atopische dermatitis.
Protopy should not be used continuously.
Protopy mag niet ononderbroken worden gebruikt.
Each affected area is treated with Protopy until the skin is clear and then treatment a
Elk deel van het lichaam dat aangetast is, moet worden behandeld met ee
Generally, improvement is seen within one week of starting treatment, and if there is no improvement after 2 weeks, the doctor needs to look at more treatment options. in
Protopy totdat het eczeem volledig is verdwenen, waarna de behandeling stopgezet moet worden.
In children, only the lowest strength Protopy 0.03% should be used.
Over het algemeen wordt een verbetering waargenomen na één week behandeling.
Treatment should be started as ic
Indien na twee en
Protopy should not be used in children under 2 years of age. ed
G
In adults, treatment should be started with Protopy 0.1% twice a day and treatment should be continued until the skin is clear.
Aan kinderen mag alleen Protopy-zalf in de geringste sterkte (0,03%) worden toegediend.
The exact way that Protopy works in atopic dermatitis is not yet fully understood.
Bij aanvang van de behandeling wordt de zalf tweemaal daags aangebracht gedurende maximaal drie weken.
Tacrolimus, the active substance in Protopy, is an immunomodulator, this means that it works on the immune system (the body ’ s natural defences).
Daarna wordt de frequentie verminderd tot eenmaal per dag tot het eczeem volledig is verdwenen.
Tacrolimus has been used since the mid-1990’ s to help prevent rejection in transplant patients (when the immune system attacks the transplanted organ).
Protopy mag niet worden toegediend aan kinderen onder de twee jaar.
In atopic dermatitis, an over-reaction of the skin’ s immune system causes skin inflammation (itchiness, redness, dryness).
Bij volwassenen wordt de behandeling gestart met Protopy 0,1% zalf, tweemaal daags, totdat het eczeem volledig verdwenen is.
Tacrolimus calms down the immune system, and this helps relieve the skin inflammation and the itch.
Indien mogelijk dienen patiënten bij verbetering van hun toestand over te gaan op een lagere frequentie of op de zalf met geringere sterkte.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Protopy been studied?
Het is nog niet helemaal duidelijk hoe Protopy bij atopische dermatitis werkt.
The safety and effectiveness of Protopy has been studied in more than 13,500 patients treated with tacrolimus ointment in clinical trials.
Dit betekent dat tacrolimus inwerkt op het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam).
The six main clinical studies involved 1,202 adults (over the age of 16) and 1,535 children (aged 2 to 16 years of age), and Protopy was compared either with placebo (a dummy treatment, the ointment base) or with a topical corticosteroid often used for eczema (hydrocortisone butyrate in adults, hydrocortisone acetate in children).
Sinds halverwege de jaren negentig wordt tacrolimus gebruikt bij patiënten die een transplantatie hebben ondergaan om afstotingsverschijnselen te voorkomen (wanneer het immuunsysteem het getransplanteerde orgaan aanvalt).
The main measure of effectiveness was the improvement in the eczema seen at the end of the study (3 or 12 weeks) using a scoring system (the modified Eczema Area and Severity Index) that looks at all the symptoms of atopic dermatitis.
Bij atopische dermatitis veroorzaakt het te sterk reageren van het afweersysteem van de huid een huidontsteking (jeuk, roodheid, droogheid).
Another study has also looked at the use of Protopy for up to 4 years in about 800 patients.
Tacrolimus wijzigt de te sterke reactie van het afweersysteem en helpt de huidontsteking en de jeuk wegnemen.
What benefit has Protopy shown during the studies?
Bij de zes belangrijkste klinische studies waren
ed Protopy was significantly more effective than either of the 2 hydrocortisone preparations at producing improvements in the modified Eczema Area and Severity Index, although it also produced more burning than hydrocortisone.
De werkzaamheid werd voornamelijk gemeten aan de afname van het
In the longer study, Protopy could be used repeatedly without losing its
st eczeem aan het einde van de studie (na 3 of 12 weken), en wel met behulp van een scoresysteem (de
is effectiveness.
Daarnaast is in een andere studie bij 800 patiënten gekeken naar het
or What is the risk associated with Protopy?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Protopy in? la
th The most common side effects (seen in more than 1 patient in 10) are burning sensation and itching at the application site.
De meest voorkomende bijwerkingen (optredend bij meer dan 10% van de patiënten) zijn een branderig gevoel en jeuk op de plaats van aanbrengen.
For the full list of all the side effects reported with Protopy, please see the
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Protopy. et
Protopy should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to tacrolimus or to any of
Protopy mag niet worden voorgeschreven aan mensen die overgevoelig (allergisch) kunnen zijn voor ni
er the other ingredients.
tacrolimus of voor een van de andere bestanddelen.
Doctors must be aware that a very small number of patients using the medicine have developed cancer ng (skin cancer, lymphoma).
Een zeer gering aantal patiënten kreeg kanker (huidkanker, lymfoma) tijdens het gebruik van het l
A link to Protopy has not been shown.
Niettemin moeten artsen hierop bedacht de
However, doctors must ensure that the medicine is used appropriately. lo
zijn, en moeten zij ervoor zorgen dat het geneesmiddel op een juiste manier wordt gebruikt en dat de patiënt gedurende de behandeling wordt gevolgd. id
Why has Protopy been approved? no
Waarom is Protopy goedgekeurd? sm
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that Protopy’ s benefits are greater than its risks for the treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults and children over the age of 2 who are not adequately responsive to or are intolerant of conventional therapies. ct
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft besloten dat voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij volwassenen en kinderen vanaf 2 jaar die ee
They recommended that Protopy be given marketing authorisation. du
Het heeft daarom geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Protopy. en
Other information about Protopy:
Overige inlichtingen over Protopy:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, ro
G
for Protopy to Astellas Pharma GmbH on 28 February 2002.
De Europese Commissie heeft op 28 februari 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Protopy verleend aan Astellas Pharma GmbH.
The full EPAR for Protopy is available here. in ic ed
Klik hier voor het volledige EPAR voor Protopy.
This summary was last updated in 09-2007 M
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 09-2007
ed EU-Number
d EU-nummber
Invented name Strength Pharmaceutcal form
er tre EU/1/02/202/001 EU/1/02/202/002
Route of administration
Protopy Protopy
Packaging
0,03% 0,03%
Content
Zalf Zalf
Package size
1 tube 1 tube
is EU/ 1/ 02/ 202/ 001
is EU/1/02/202/003
0.03%
0,1%
Tube (laminate)
Tube (laminaat)
or EU/ 1/ 02/ 202/ 002
eg EU/1/02/202/004
au EU/ 1/ 02/ 202/ 004 EU/ 1/ 02/ 202/ 005
er EU/1/02/202/005 EU/1/02/202/006
0.1% 0.03%
0,03% 0,1%
Ointment Ointment
Zalf Zalf
Cutaneous use Cutaneous use
Cutaan gebruik Cutaan gebruik
Tube (laminate) Tube (laminate)
Tube (laminaat) Tube (laminaat)
ng lo o tn uc od pr al in ic ed M
rg ge an tl ie ln de id sm ee en G
ed is or th au er ANNEX I ng SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS lo no ct du ro lp a in ic ed M
d er re st gi re ge BIJLAGE I er SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN ng la et ni el d id sm ee en G
Protopy 0.03% ointment
Protopy 0,03% zalf
1 g of Protopy 0.03% ointment contains 0.3 mg of tacrolimus as tacrolimus monohydrate (0.03%).
1 g Protopy 0,03% zalf bevat 0,3 mg tacrolimus als tacrolimus monohydraat (0,03%).
ed 3.
d er 3.
is Ointment
re Zalf
or A white to slightly yellowish ointment.
st Een wit tot licht gele zalf.
4.1 Therapeutic indications
ge 4.1 Therapeutische indicaties
er Treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults who are not adequately responsive to or ng are intolerant of conventional therapies such as topical corticosteroids.
Behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij volwassenen die niet afdoende reageren er op conventionele behandelingen, zoals lokale corticosteroïden, of deze behandelingen niet verdragen.
Treatment of moderate to severe atopic dermatitis in children (2 years of age and above) who failed to respond adequately to lo conventional therapies such as topical corticosteroids. no
Behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij kinderen (vanaf de leeftijd van 2 jaar) die ng niet afdoende reageren op conventionele behandelingen, zoals lokale corticosteroïden. la
Protopy should be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic ct
Behandeling met Protopy dient te worden gestart door artsen met ervaring in het diagnosticeren en et
dermatitis. du
behandelen van atopische dermatitis. ni
Treatment should be intermittent and not continuous. ro
Behandeling dient intermitterend te zijn en niet continue. el
Protopy ointment should be applied as a thin layer to affected areas of the skin.
Protopy zalf dient te worden aangebracht in een dunne laag op de te behandelen delen van de huid. d
Protopy ointment may be used on any part of the body, including face, neck and flexure areas, except on mucous membranes. lp
Protopy zalf kan op elk deel van het lichaam aangebracht worden; het gelaat, de hals en de id
Protopy ointment should not be applied under occlusion (see section 4.4). a
Protopy zalf mag niet onder occlusie worden aangebracht (zie rubriek 4.4). sm
Each affected region of the skin should be treated with Protopy until clearance occurs and then treatment should be discontinued.
Elk deel van het lichaam dat aangetast is dient te worden behandeld met Protopy tot volledige verdwijning van het eczeem waarna de behandeling stopgezet moet worden.
Generally, improvement is seen within one week of starting in
Een verbetering van de ee
treatment.
toestand wordt over het algemeen gezien na één week behandeling.
If no signs of improvement are seen after two weeks of treatment, further treatment options ic
Indien na twee weken behandeling geen verbetering kan worden vastgesteld, dienen verdere behandelingsopties overwogen te worden. en
Protopy can be used for short term and intermittent long term treatment.
Protopy kan gebruikt worden voor behandeling op korte en intermitterende lange termijn.
At the first signs of recurrence (flares) of the disease symptoms, treatment should be re-initiated. ed
G
M
Protopy wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar totdat nadere gegevens beschikbaar zijn.
Use in adults (16 years of age and above) Protopy is available in two strengths, Protopy 0.03% and Protopy 0.1% ointment.
2 Gebruik bij volwassenen (vanaf 16 jaar) Er zijn twee sterktes Protopy beschikbaar; Protopy 0,03% en Protopy 0,1% zalf.
Treatment should be started with Protopy 0.1% twice a day and treatment should be continued until clearance of the lesion.
Bij aanvang van de behandeling zal men Protopy 0,1% tweemaal daags aanbrengen en de behandeling moet worden voortgezet tot de laesies geheeld zijn.
If symptoms recur, twice daily treatment with Protopy 0.1% should be restarted.
Als de symptomen weer optreden, hervat men de therapie met Protopy 0,1% 2 maal daags.
An attempt should be made to reduce the frequency of application or to use the lower strength Protopy 0.03% ointment if the clinical condition allows.
Men zal trachten, indien de klinische toestand het toelaat de frequentie van aanbrengen te verminderen of de Protopy zalf met lagere sterkte (0,03%) te gebruiken.
As clinical efficacy studies were performed with abrupt cessation of treatment, no information is available on whether tapering of the dosage would reduce recurrence rate.
er behandeling is er geen informatie beschikbaar aangaande de vraag of een geleidelijke vermindering van de dosis het optreden van recidieven zou kunnen verminderen.
4.3 Contraindications
re 4.3 Contra-indicaties
Hypersensitivity to macrolides in general, to tacrolimus or to any of the excipients.
st Overgevoeligheid voor macroliden in het algemeen, voor tacrolimus of voor één van de hulpstoffen.
ed 4.4 Special warnings and precautions for use
gi re 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
is Protopy should not be used in patients with congenital or acquired immunodeficiencies or in patients
ge Protopy dient niet te worden gebruikt door patiënten met aangeboren of verworven immuundeficiënties of door patiënten die behandeld worden met middelen die immunosuppressie kunnen veroorzaken. er Het effect van de behandeling met Protopy zalf op de ontwikkeling van het immuunsysteem bij ng kinderen en in het bijzonder bij jonge kinderen werd niet geëvalueerd.
or on therapy that cause immunosuppression.
leeftijdsgroep (zie rubriek 4.1).
th The effect of treatment with Protopy ointment on the developing immune system of children, especially the young, has not yet been established and this should be taken into account when
Gedurende het gebruik van Protopy zalf zal men blootstelling van de huid aan zonlicht tot een et
Exposure of the skin to sunlight should be minimised and the use of ultraviolet (UV) light from a
minimum beperken en het gebruik van ultraviolet (UV) licht van een solarium, UVB-therapie of ni
er solarium, therapy with UVB or UVA in combination with psoralens (PUVA) should be avoided during use of Protopy ointment (see section 5.3).
UVA-therapie in combinatie met psoralenen (PUVA) vermijden (zie rubriek 5.3).
Physicians should advise patients on appropriate sun ng protection methods, such as minimisation of the time in the sun, use of a sunscreen product and covering of the skin with appropriate clothing.
Artsen dienen hun patiënten de raad te geven om geeigende beschermende maatregelen tegen blootstelling aan zonlicht te nemen zoals het beperken van blootstelling aan de zon tot een minimum, het gebruik van een el
Protopy ointment should not be applied to lesions that lo are considered to be potentially malignant or pre-malignant. no
niet worden aangebracht op mogelijke maligne of premaligne laesies. id
Emollients should not be applied to the same area within 2 hours of applying Protopy ointment.
Emollientia mogen niet op dezelfde plek worden aangebracht binnen de 2 uur vóór of na het sm
There is no experience with concomitant use of systemic steroids or immunosuppressive agents. ct
Er is geen ervaring met het gelijktijdig gebruik van systemische steroïden of immunosuppressiva. ee
Protopy ointment has not been evaluated for its efficacy and safety in the treatment of clinically du
De werkzaamheid en veiligheid van Protopy zalf in de behandeling van klinisch geïnfecteerde atopische dermatitis werd niet onderzocht.
Before commencing treatment with Protopy ointment, clinical infections at treatment sites should be cleared.
zijn geheeld vooraleer de behandeling met Protopy zalf wordt gestart.
Patients with atopic dermatitis are predisposed to superficial skin ro
Patiënten met atopische dermatitis zijn vatbaar voor oppervlakkige huidinfecties.
Treatment with Protopy may be associated with an increased risk of herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform lp
De behandeling met Protopy kan samengaan met een verhoogd risico op virale herpes infecties (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], G
eruption).
herpes simplex [herpes labialis], varicelliforme eruptie van Kaposi).
In the presence of these infections, the balance of risks and benefits associated with Protopy use should be evaluated. a
In de aanwezigheid van deze infecties dient de baten/ risico’ s balans die samenhangt met het gebruik van Protopy beoordeeld te worden.
The potential for local immunosuppression (possibly resulting in infections or cutaneous malignancies) in the long term (i. e. over a period of years) is unknown (see section 5.1). in ic
De kans op lokale immunosuppressie (hetgeen mogelijk resulteert in infecties of huidmaligniteiten) op de lange termijn (d. w. z. over een periode van een aantal jaar), is niet bekend (zie rubriek 5.1).
Protopy contains the active substance tacrolimus, a calcineurin inhibitor.
Het werkzame bestanddeel van Protopy is tacrolimus, een calcineurineremmer.
In transplant patients, prolonged systemic exposure to intense immunosuppression following systemic administration of ed
Bij transplantatie patiënten is langdurige systemische blootstelling aan intensieve immunosuppressie na systemische toediening van calcineurineremmers in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfomen en huidmaligniteiten.
In patients using tacrolimus ointment, cases of malignancies, including cutaneous and M
Bij patiënten die tacrolimus zalf hebben gebruikt, zijn gevallen
other types of lymphoma, and skin cancers have been reported (see section 4.8).
3 van maligniteit, inclusief (huid)lymfomen en huidkanker gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
Patients with atopic dermatitis treated with Protopy have not been found to have significant systemic tacrolimus levels.
Bij patiënten met atopische dermatitis behandeld met Protopy zijn geen significante systemische tacrolimus spiegels waargenomen.
Transplant patients receiving immunosuppressive regimens (e. g. systemic tacrolimus) are at increased risk for developing lymphoma; therefore patients who receive Protopy and who develop lymphadenopathy should be monitored to ensure that the lymphadenopathy resolves.
Getransplanteerde patiënten die op immunosuppressiva staan (bv. tracrolimus systemisch) zijn gevoeliger voor het ontwikkelen van lymfoma; daarom zouden patiënten die Protopy gebruiken en een lymfadenopathie ontwikkelen, gevolgd moeten worden teneinde er zeker van te zijn dat de lymfadenopathie verdwijnt.
Lymphadenopathy present at initiation of therapy should be investigated and kept under review.
d moet de ethiologie ervan onderzocht worden.
In
In de afwezigheid van een duidelijke ethiologie van de
3 the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopy should be considered.
er lymfadenopathie of in de aanwezigheid van acute infectieuze mononucleosis, moet de stopzetting van de behandeling met Protopy overwogen worden.
Care should be taken to avoid contact with eyes and mucous membranes.
Indien het product per ongeluk toch hiermee in
If accidentally applied to these areas, the ointment should be thoroughly wiped off and/ or rinsed off with water.
st aanraking komt, dient de zalf grondig te worden verwijderd en eventueel met water te worden weggespoeld.
The use of Protopy ointment under occlusion has not been studied in patients.
Occlusieve
Occlusive dressings are not recommended.
re verbanden worden niet aanbevolen.
As with any topical medicinal product, patients should wash their hands after application if the hands are not intended for treatment.
Zoals met alle topische geneesmiddelen dienen patiënten hun handen te wassen na het aanbrengen
Tacrolimus is extensively metabolised in the liver and although blood concentrations are low
ge tenzij uiteraard de handen zelf behandeld worden.
ed following topical therapy, the ointment should be used with caution in patients with hepatic failure (see section 5.2).
Tacrolimus wordt extensief gemetaboliseerd in de lever en alhoewel bloedspiegels laag zijn bij er topische therapie, dient de zalf met de nodige voorzichtigheid te worden aangewend bij patiënten met leverfalen (zie rubriek 5.2). ng Het gebruik van Protopy zalf is af te raden bij patiënten met genetisch bepaalde epidermale la
is The use of Protopy ointment in patients with genetic epidermal barrier defects such as Netherton’ s
De veiligheid van Protopy zalf bij patiënten met veralgemeende erytrodermie werd niet onderzocht. et ni
or syndrome is not recommended due to the potential for permanently increased systemic absorption of tacrolimus.
Oplettendheid dient te worden betracht wanneer Protopy gedurende een langere periode wordt toegediend aan patiënten met een groot aangedaan huidoppervlak, met name bij kinderen (zie rubriek 4.2).
The safety of Protopy ointment has not been established in patients with generalised
Formele op topische geneesmiddeleninteracties gerichte studies met tacrolimuszalf zijn niet sm
th erythroderma.
uitgevoerd.
er 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Tacrolimus wordt niet gemetaboliseerd in de humane huid, hetgeen wijst op de afwezigheid van ee
ng Formal topical drug interaction studies with tacrolimus ointment have not been conducted. lo Tacrolimus is not metabolised in human skin, indicating that there is no potential for percutaneous interactions that could affect the metabolism of tacrolimus. no
percutane interacties die het metabolisme van tacrolimus kunnen beïnvloeden. en
Systemic exposure from topical application of tacrolimus ointment is low (< 1.0 ng/ ml) and is unlikely ct
De systemische blootstelling door topische applicatie van tacrolimuszalf is laag (< 1,0 ng/ ml) en het is niet waarschijnlijk dat deze wordt beïnvloed door het gelijktijdig gebruik van G
to be affected by concomitant use of substances known to be inhibitors of CYP3A4.
stoffen met gekende inhiberende werking op CYP3A4.
CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, itraconazole, ketoconazole and diltiazem) in patients with widespread and/ or erythrodermic disease should be done with caution. ro
Nochtans kan de mogelijkheid op interacties niet worden uitgesloten en de gelijktijdige systemische toediening van gekende inhibitoren van CYP3A4 (bv. erythromycine, itraconazole, ketoconazole en diltiazem) aan patiënten met uitgebreide atopische dermatitis en/ of erytrodermie moet met de nodige voorzichtigheid gebeuren.
A potential interaction between vaccination and application of Protopy ointment has not been lp
Een mogelijke interactie tussen vaccinatie en het aanbrengen van Protopy zalf werd niet onderzocht.
Because of the potential risk of vaccination failure, vaccination should be administered prior to commencement of treatment, or during a treatment-free interval with a period of 14 days between the last application of Protopy and the vaccination.
Omwille van het eventuele risico op het mislukken van de vaccinatie, dient deze te geschieden vóór de aanvang van de behandeling of gedurende een behandelingsvrij interval met een periode van 14 dagen tussen de laatste toediening van Protopy en de vaccinatie.
In case of live attenuated vaccination, this a
In het geval van levende geattenueerde
period should be extended to 28 days or the use of alternative vaccines should be considered. in ic
4 vaccinatie moet deze periode uitgebreid worden tot 28 dagen of dient het gebruik van een alternatief vaccin overwogen te worden.
4.6 Pregnancy and lactation ed
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
The potential M
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit na systemische toediening gebleken (zie rubriek 5.3).
risk for humans is unknown.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Protopy ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Protopy zalf dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Human data demonstrate that, after systemic administration, tacrolimus is excreted into breast milk.
d Gegevens bij de mens tonen aan dat tacrolimus na systemische toediening in de moedermelk wordt
Although clinical data have shown that systemic exposure from application of tacrolimus ointment is low, breast-feeding during treatment with Protopy ointment is not recommended.
Alhoewel klinische gegevens aantoonden dat systemische blootstelling na aanbrengen van tacrolimuszalf laag is, wordt het geven van borstvoeding gedurende de behandeling met Protopy
4.7 Effects on ability to drive and use machines
st 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
4 No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
re om machines te bedienen.
Protopy ointment is administered topically and is unlikely to have an effect on the ability to drive or use machines.
Protopy zalf wordt topisch aangebracht en het is dus weinig waarschijnlijk dat het een invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Undesirable effects
ge 4.8 Bijwerkingen
In clinical studies approximately 50% of patients experienced some type of skin irritation adverse reaction at the site of application.
er In klinische studies ongeveer 50% van de patiënten kreeg een of andere vorm van huidirritatie op de plaats van aanbrengen.
Burning sensation and pruritus were very common, usually mild to moderate in severity and tended to resolve within one week of starting treatment.
Een branderig gevoel en pruritus kwamen zeer vaak voor, waren gewoonlijk ng mild tot matig in ernst en hadden de neiging binnen de week na de start van de behandeling te verdwijnen.
Sensation of warmth, pain, paraesthesia and rash at the site of application were also commonly observed.
paresthesie en uitslag op de plaats waar de zalf werd aangebracht kwamen vaak voor.
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after
Alcoholintolerantie (flushing in het gezicht of huidirritatie na inname van alcoholhoudende dranken) was vaak voorkomend. et
Patients may be at an increased risk of folliculitis, acne and herpes viral infections.
Patiënten kunnen een verhoogd risico hebben voor folliculitis, acne en virale herpes infecties. ni
is Adverse reactions with suspected relationship to treatment are listed below by system organ class.
Bijwerkingen die vermoedelijk verband houden met de behandeling worden hieronder opgelijst per orgaanklasse.
or Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10) and uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
soms (> 1/ 1.000, < 1/ 100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar d
th decreasing seriousness.
afnemende ernst. id
au General disorders and administration site conditions Very common:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen sm
Application site burning, application site pruritus Application site warmth, application site erythema, application site pain,
Op de plaats van aanbrengen: warmtegevoel, erytheem, pijn, irritatie, paresthesie en uitslag ee
er application site irritation, application site paraesthesia, application site rash
Infecties en parasitaire aandoeningen en
Infections and infestations Common: ng Herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes lo simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform eruption) no
Virale herpes infecties (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [herpes labialis], varicelliforme eruptie van Kaposi) G
Folliculitis, pruritus Acne ct
Acne
Common:
Zenuwstelselaandoeningen Vaak:
Paraesthesias and dysaesthesias (hyperaesthesia, burning sensation) ro
Paresthesie en dysesthesie (hyperesthesie, warmtegevoel)
Metabolism and nutrition disorders Common:
5 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak:
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an lp
Alcoholintolerantie (flushing in het gezicht of huidirritatie na inname van een alcoholhoudende drank)
The following adverse reactions have been reported during post-marketing experience: a
De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd gedurende post marketing onderzoek:
Rosacea in ic
Rosacea
Post-marketing: cases of malignancies, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4). ed
Postmarketing: gevallen van maligniteit, waaronder cutane en andere typen lymfomen, en huidkanker, zijn gemeld in patiënten die tacrolimuszalf gebruiken (zie rubriek 4 .4).
Overdosage following topical administration is unlikely.
d er Overdosering bij topische toediening is niet waarschijnlijk.
These may include monitoring of vital signs and observation of clinical status.
re Hiertoe kunnen het bewaken van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand behoren.
5 5.
st gi 5.
5.1 Pharmacodynamic properties
re 5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Pharmacotherapeutic group:
ge Farmacotherapeutische categorie:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects The mechanism of action of tacrolimus in atopic dermatitis is not fully understood.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten er Het werkingsmechanisme van tacrolimus in atopische dermatitis is niet volledig gekend.
While the following have been observed, the clinical significance of these observations in atopic dermatitis is not known.
Terwijl het ng volgende werd geobserveerd, is de klinische significantie van deze observaties in atopische dermatitis niet gekend. la
ed dependent signal transduction pathways in T cells, thereby preventing the transcription and synthesis of IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 and other cytokines such as GM-CSF, TNF-α and IFN-γ.
Via zijn bindingen met een specifiek cytoplasmatisch immunofiline (FKBP12) remt tacrolimus de calcium-afhankelijke signaaltransductie-paden in T cellen, waarbij de transcriptie en synthese van IL- 2, IL-3, IL-4, IL-5 en andere cytokinen zoals GM-CSF, TNF-α en IFN-γ wordt verhinderd. et
In vitro, in Langerhans cells isolated from normal human skin, tacrolimus reduced the stimulatory
In vitro, in Langerhanscellen geïsoleerd uit normale humane huid, vermindert tacrolimus de ni
is activity towards T cells.
stimulerende activiteit ten aanzien van T-cellen.
Tacrolimus has also been shown to inhibit the release of inflammatory
Het werd ook aangetoond dat tacrolimus de vrijzetting van onstekingsmediatoren van de mastcellen in de huid, basofielen en eosinofielen inhibeert. el
In animals, tacrolimus ointment suppressed inflammatory reactions in experimental and spontaneous
In dieren onderdrukte tacrolimuszalf ontstekingsreacties in experimentele en spontane dermatitis- d
th dermatitis models that resemble human atopic dermatitis.
modellen die op humane atopische dermatitis lijken.
Tacrolimus ointment did not reduce skin thickness and did not cause skin atrophy in animals.
Tacrolimuszalf deed de huiddikte niet afnemen en id
Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis
Bij patiënten met atopische dermatitis ging de verbetering van de huidlesies gedurende de behandeling sm
Results from clinical studies in patients
met tacrolimuszalf gepaard met een verminderde Fc receptor expressie op Langerhanscellen en een vermindering van hun hyperstimulerende activiteit ten aanzien van T-cellen.
The efficacy and safety of Protopy was assessed in
Tacrolimuszalf heeft geen invloed op de collageensynthese bij de mens. ee
than 13,500 patients treated with tacrolimus
Resultaten van klinische studies op patiënten en
ointment in Phase I to Phase III clinical trials.
De effectiviteit en veiligheid van Protopy werd geëvalueerd bij meer dan 13.500 patiënten die werden behandeld met tacrolimuszalf in fase I tot fase III klinische studies.
In a six-month multicentre double-blind randomised trial, 0.1% tacrolimus ointment was administered no
G
The primary endpoint was the response rate at month 3 ct
In een zes maanden durende, in meerdere onderzoekscentra uitgevoerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie, werd tacrolimuszalf 0,1% 2 maal daags aangebracht op volwassen patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis en vergeleken met een op topicaal corticosteroïden gebaseerd regime (0,1% hydrocortisonbutyraatzalf op romp en ledematen, 1% hydrocortisonacetaatzalf op gezicht en nek).
The response rate in the 0.1% tacrolimus du
Het primaire eindpunt was de respons na 3 maanden, omschreven als het aandeel patiënten met minstens 60% verbetering van de mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) in de periode tussen start van de therapie en na 3 maanden.
group (71.6%) was significantly higher than that in the topical corticosteroid based treatment group (50.8%; p < 0.001; Table 1).
De respons van de met 0,1% tacrolimus zalf behandelde groep (71,6%) was significant hoger dan de met topicaal aangebrachte corticosteroïden zalf behandelde groep (50,8%; p < 0,001; tabel 1).
The response rates at month 6 were comparable to the 3-month results. ro
De respons in beide groepen was na 6 maanden vergelijkbaar met de 3 maands resultaten.
Table 1
6 Tabel 1
Efficacy at month 3 lp
Effectiviteit na 3 maanden Topicaal toegediend corticosteroïde§ (N=485)
(N=485) Response rate of ≥ 60% in
≥ 60% verbetering van mEASI (primaire eindpunt)§§
Endpoint)§§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s 28.5% ed
≥ 90% verbetering in Physican’ s Global Evaluation
Global Evaluation § Topical corticosteroid regimen = 0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% M
§ Topicaal toegediend corticosteroïde = 0,1% hydrocortison butyraat op romp en extremiteiten, 1% hydrocortison acetaat op gezicht en nek
hydrocortisone acetate on face and neck §§ higher values = greater improvement
d §§ hogere waarden = grotere verbetering
The incidence and nature of most adverse events were similar in the two treatment groups.
er De incidentie en de aard van de meeste bijwerkingen was vergelijkbaar voor de twee
Skin burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus treatment group.
Branderig gevoel van de huid, herpes simplex, alcoholintolerantie (flushing in het gezicht of huidirritatie na inname van een alcoholhoudende drank), huidtinteling, hyperesthesie,
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study.
gi studie werden er in geen van beide behandelingsgroepen klinisch relevante wijzigingen in de laboratoriumwaarden of in de vitale functies vastgesteld.
6 In the second trial, children aged from 2 to 15 years with moderate to severe atopic dermatitis received twice daily treatment for three weeks of 0.03% tacrolimus ointment, 0.1% tacrolimus ointment or 1% hydrocortisone acetate ointment.
re In de tweede studie kregen kinderen van 2 tot en met 15 jaar met matige tot ernstige atopische
The primary endpoint was the area-under-the-curve (AUC) of the mEASI as a percentage of baseline averaged over the treatment period.
Het primaire eindpunt was het gemiddelde gebied onder de curve (AUC) van de mEASI voor de hele behandelingsduur, uitgedrukt er als percentage van de baseline.
The results of this multicentre, double-blind, randomised trial showed that tacrolimus ointment, 0.03% and 0.1%, is significantly more effective (p < 0.001 for both) than 1% hydrocortisone acetate ointment (Table 2).
De resultaten van deze in meerdere onderzoekscentra gehouden, dubbelblinde gerandomiseerde studie toonden aan dat tacrolimuszalf 0,03% en 0,1% significant ng effectiever is (p < 0,001 voor beide concentraties) dan 1% hydrocortisonacetaat zalf (tabel 2). la
Efficacy at week 3
Effectiviteit na 3 weken behandeling Hydrocortisonace et
Hydrocortisone acetate 1% (N=185)
taat 1% (N=185)
ed Median mEASI as Percentage of Baseline mean AUC (Primary Endpoint)§
Mediaan mEASI uitgedrukt als percentage van de baseline gemiddelde el
is Improvement ≥ 90% in Physician’ s
AUC (primaire eindpunt)§ ≥ 90% verbetering in Physican’ s Global 15,7% d
48.4%
Evaluation id
or Global Evaluation § lower values = greater improvement
§ lagere waarden = grotere verbetering sm
th The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the
De incidentie van lokaal branderig huidgevoel lag hoger in de groepen behandeld met tacrolimus dan in de hydrocortison groep.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the clinical trial.
Tijdens de studie werden er in geen van de behandelingsgroepen klinisch ee
Treatment duration was for up to three weeks. no
De doelstelling van de derde, in meerdere onderzoekscentra gehouden, dubbelblinde gerandomiseerde studie bestond uit de evaluatie van de effectiviteit en de veiligheid van tacrolimuszalf 0,03% één of G
Hydrocortisone acetate 1% ct
Hydrocortison acetaat 1% 2 x/ dag (N=207)
Median mEASI Percentage Decrease (Primary Endpoint)§ ro
Mediaan mEASI afname percentage (primair eindpunt)§
Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation lp
≥ 90% verbetering in Physican’ s Global Evaluation
§ higher values = greater improvement a
§ hogere waarden = grotere verbetering
The primary endpoint was defined as the percentage decrease in mEASI from the baseline to end of in
Het primaire eindpunt werd gedefinieerd als de procentuele daling van mEASI van baseline tot het
treatment.
d einde van de behandeling.
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for ic
De behandeling
Twice daily treatment with 0.03% tacrolimus ointment was more effective than once daily ed
re 2 maal daags 0,03% tacrolimuszalf was effectiever dan 1 maal daags aanbengen (tabel 3).
administration (Table 3).
st hydrocortison groep.
The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the hydrocortisone group.
Tijdens de studie werden er in geen van de behandelingsgroepen klinisch
M
gi relevante wijzigingen in de laboratoriumwaardenwaarden of in de vitale functies vastgesteld.
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 patients receiving treatment for at least three years and 79 patients receiving treatment for a minimum of 42 months.
re In de vierde studie kregen ongeveer 800 patiënten van 2 jaar of ouder, intermitterend of continu, 0,1% tacrolimuszalf in een open-label lange termijn veiligheidsstudie waarvan de duur van de behandeling
Based on changes from baseline in EASI score and body surface area affected, patients regardless of age had improvement in their atopic dermatitis at all subsequent time points.
Alle patiënten hadden, ongeacht hun leeftijd, op alle opeenvolgende meetpunten een verbetering van hun atopische dermatitis, gebaseerd op veranderingen t. o. v. baseline in de EASI er score en aangetast lichaamsoppervlak.
The overall incidence of adverse events tended to decrease as the study progressed for all patients independent of age.
De totale incidentie van bijwerkingen voor alle patiënten, ng ongeacht de leeftijd, daalde naarmate de studie in tijd vorderde.
The three most common adverse events reported were flu-like symptoms (cold, common cold,
De drie meest voorkomende bijwerkingen waren op griep gelijkende symptomen (griep, verkoudheid, influenza, bovenste la
7 influenza, upper respiratory infection, etc.), pruritus and skin burning.
luchtweginfecties, etc.), pruritus en branderig gevoel van de huid.
No adverse events previously unreported in shorter duration and/ or previous studies were observed in this long-term study.
Er werden tijdens deze lange termijnstudie geen bijwerkingen waargenomen die niet eerder vermeld werden in voorafgaande en/ of et
5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Farmacokinetische eigenschappen el
Clinical data have shown that tacrolimus concentrations in systemic circulation after topical administration are low and, when measurable, transient.
Uit klinische gegevens is gebleken dat concentraties van tacrolimus in de systemische circulatie na topische toediening laag zijn en, zo meetbaar, van voorbijgaande aard. d id
Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
De meeste atopische dermatitis-patiënten (volwassenen en kinderen) die behandeld werden met eenmalige of herhaalde toedieningen van tacrolimuszalf (0,03 - 0,1%), en kinderen vanaf de leeftijd ee
ed Most atopic dermatitis patients (adults and children) treated with single or repeated application of tacrolimus ointment (0.03 - 0.1%), and infants from age of 5 months treated with tacrolimus ointment (0.03%) had blood concentrations < 1.0 ng/ ml.
van 5 maanden behandeld met tacrolimus zalf (0,03%), hadden bloedconcentraties van minder dan 1,0 ng/ ml.
When observed, blood concentrations exceeding
Bloedconcentraties van meer dan 1,0 ng/ ml waren, indien ze al waargenomen werden, van en
is 1.0 ng/ ml were transient.
voorbijgaande aard.
However, both
Bij zowel volwassenen als kinderen met een gemiddeld behandeld G
AUC) of tacrolimus
lichaamsoppervlak van 50%, is de systemische blootstelling (d. i.
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic
AUC) van tacrolimus uit Protopy ongeveer 30 maal lager dan deze die gezien wordt bij orale immunosuppressieve dosissen bij lever- en niergetransplanteerde patiënten.
au effects can be observed is not known.
De laagste tacrolimus-bloedconcentratie waarbij systemische effecten kunnen worden waargenomen is niet gekend.