qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Use in patients with congenital QT syndrome or treated with QT prolonging medicinal products The use of ivabradine in patients with congenital QT syndrome or treated with QT prolonging medicinal products should be avoided (see section 4.5).
Gebruik bij patiënten met aangeboren QT syndroom of die behandeld worden met QT verlengende geneesmiddelen Het gebruik van ivabradine bij patiënten met aangeboren QT syndroom of behandeld met QT verlengende geneesmiddelen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
If the combination appears necessary, close cardiac monitoring is needed.
Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.
Use in patients with moderate hepatic insufficiency Caution should be exercised when using ivabradine in patients with moderate hepatic insufficiency (see section 4.2).
4 Gebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Use in patients with severe renal insufficiency Caution should be exercised when using ivabradine in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 15 ml/ min) (see section 4.2).
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 15 ml/min) (zie rubriek 4.2).
Excipients Since tablets contain lactose, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Hulpstoffen Omdat de tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen (galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie) dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Concomitant use not recommended QT prolonging medicinal products
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen QT verlengende geneesmiddelen
- Cardiovascular QT prolonging medicinal products (e. g. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,
- Cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,
ibutilide, amiodarone).
ibutilide, amiodaron).
- Non cardiovascular QT prolonging medicinal products (e. g. pimozide, ziprasidone, sertindole,
- Niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen (bijv. pimozide, ziprasidone, sertindole,
mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycin IV).
mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycine IV).
The concomitant use of cardiovascular and non cardiovascular QT prolonging medicinal products with ivabradine should be avoided since QT prolongation may be exacerbated by heart rate reduction.
Het gelijktijdig gebruik van cardiovasculaire en niet cardiovasculaire QT verlengende geneesmiddelen met ivabradine dient te worden vermeden omdat QT verlenging kan worden verergerd door de verlaging van de hartfrequentie.
If the combination appears necessary, close cardiac monitoring is needed (see section 4.4).
Als de combinatie noodzakelijk blijkt, is nauwlettende cardiale bewaking vereist (zie rubriek 4.4).
Pharmacokinetic interactions
Farmacokinetische interactie
Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine is metabolised by CYP3A4 only and it is a very weak inhibitor of this cytochrome.
Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine wordt uitsluitend gemetaboliseerd door CYP3A4 en het is een zeer zwakke remmer van dit cytochroom.
Ivabradine was shown not to influence the metabolism and plasma concentrations of other CYP3A4 substrates (mild, moderate and strong inhibitors).
Het is gebleken dat ivabradine niet van invloed was op het metabolisme en plasmaconcentraties van andere CYP3A4 substraten (lichte, matige en sterke remmers).
CYP3A4 inhibitors and inducers are liable to interact with ivabradine and influence its metabolism and pharmacokinetics to a clinically significant extent.
CYP3A4 remmers en inductoren neigen tot interactie met ivabradine en beïnvloeden diens metabolisme en farmacokinetiek in een klinisch significante mate.
Drug-drug interaction studies have established that CYP3A4 inhibitors increase ivabradine plasma concentrations, while inducers decrease them.
Onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben aangetoond dat CYP3A4 remmers ivabradine plasmaconcentraties verhogen, terwijl inductoren deze verlagen.
Increased plasma concentrations of ivabradine may be associated with the risk of excessive bradycardia (see section 4.4).
Verhoogde plasmaconcentraties van ivabradine kunnen geassocieerd worden met het risico op excessieve bradycardie (zie rubriek 4.4).
Contra-indication of concomitant use The concomitant use of potent CYP3A4 inhibitors such as azole antifungals (ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir) and nefazodone is contra-indicated (see section 4.3).
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik Het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 remmers zoals azol antischimmels (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (clarithromycine, erythromycine oraal, josamycine, telithromycine), HIV proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
The potent CYP3A4 inhibitors ketoconazole (200 mg once daily) and josamycin (1 g twice daily) increased ivabradine mean plasma exposure by 7 to 8 fold.
De krachtige CYP3A4 remmers ketoconazole (200 mg eenmaal daags) en josamycine (1 g tweemaal daags) verhoogden de gemiddelde plasma blootstelling van ivabradine 7 tot 8-voudig.
Concomitant use not recommended Moderate CYP3A4 inhibitors: specific interaction studies in healthy volunteers and patients have shown that the combination of ivabradine with the heart rate reducing agents diltiazem or verapamil resulted in an increase in ivabradine exposure (2 to 3 fold increase in AUC) and an additional heart rate reduction of 5 bpm.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen Matige CYP3A4 remmers: specifieke interactie onderzoeken bij gezonde proefpersonen en patiënten hebben aangetoond dat de combinatie van ivabradine met de hartfrequentie verlagende middelen diltiazem of verapamil resulteerde in een toename van blootstelling aan ivabradine (2 tot 3-voudige toename in AUC) en een extra verlaging van de hartfrequentie van 5 spm.
The concomitant use of ivabradine with these medicinal products is not recommended (see section 4.4).
Gelijktijdig gebruik van ivabradine met deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Concomitant use with precautions
5 Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen
- Moderate CYP3A4 inhibitors: the concomitant use of ivabradine with other moderate CYP3A4
Het gelijktijdig gebruik van ivabradine met andere matige CYP3A4
inhibitors (e. g. fluconazole) may be considered at the starting dose of 2.5 mg twice daily and if resting heart rate is above 60 bpm, with monitoring of heart rate.
remmers (zoals fluconazole) kan worden overwogen bij een startdosis van 2,5 mg tweemaal daags als de hartfrequentie in rust hoger is dan 60 spm en met monitoring van de hartfrequentie.
- Grapefruit juice: ivabradine exposure was increased by 2-fold following the co-administration with
- Grapefruitsap/pompelmoessap: ivabradine blootstelling werd 2-voudig verhoogd na de gelijktijdige
grapefruit juice.
toediening van grapefruitsap.
Therefore the intake of grapefruit juice should be restricted during the treatment with ivabradine.
Daarom dient het nuttigen van grapefruitsap tijdens de behandeling met ivabradine te worden beperkt.
- CYP3A4 inducers:
- CYP3A4 inductoren:
CYP3A4 inducers (e. g. rifampicin, barbiturates, phenytoin, Hypericum
CYP3A4 inductoren (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, Hypericum
perforatum [St John’ s Wort]) may decrease ivabradine exposure and activity.
perforatum [sint-janskruid]) kunnen de blootstelling aan en werking van ivabradine verminderen.
The concomitant use of CYP3A4 inducing medicinal products may require an adjustment of the dose of ivabradine.
Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van de dosis ivabradine.
The combination of ivabradine 10 mg twice daily with St John’ s Wort was shown to reduce ivabradine AUC by half.
De combinatie van ivabradine 10 mg tweemaal daags met sint-janskruid bleek de AUC van ivabradine met de helft te verminderen.
The intake of St John’ s Wort should be restricted during the treatment with ivabradine.
De inname van sint-janskruid tijdens de behandeling met ivabradine dient beperkt te worden.
5 Other concomitant use Specific drug-drug interaction studies have shown no clinically significant effect of the following medicinal products on pharmacokinetics and pharmacodynamics of ivabradine: proton pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductase inhibitors (simvastatin), dihydropyridine calcium channel blockers (amlodipine, lacidipine), digoxin and warfarin.
Ander gelijktijdig gebruik Specifieke onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine: protonpompremmers (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductaseremmers (simvastatin), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en warfarine.
In addition there was no clinically significant effect of ivabradine on the pharmacokinetics of simvastatin, amlodipine, lacidipine, on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of digoxin, warfarin and on the pharmacodynamics of aspirin.
Bovendien was er geen klinisch significant effect van ivabradine op de farmacokinetica van simvastatine, amlodipine, lacidipine, op de farmacokinetica en farmacodynamica van digoxine, warfarine en op de farmacodynamica van aspirine.
In pivotal phase III clinical trials the following medicinal products were not restricted and therefore were routinely combined with ivabradine with no evidence of safety concerns: angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II antagonists, diuretics, short and long acting nitrates, HMG CoA reductase inhibitors, fibrates, proton pump inhibitors, oral antidiabetics, aspirin and other anti-platelet agents.
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassen uitgevoerd.
There are no adequate data concerning the use of ivabradine in pregnant women.
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ivabradine bij zwangere vrouwen.
Animal reproduction studies have shown embryotoxic and teratogenic effects (see section 5.3).
Onderzoeken naar de voortplanting bij dieren hebben een embryotoxische en teratogene werking te zien gegeven (zie rubriek 5.3).
Therefore, ivabradine is contra-indicated during pregnancy.
Daarom is ivabradine gecontra- indiceerd tijdens de zwangerschap.
Animal studies indicate that ivabradine is excreted in milk.
Dierstudies laten zien dat ivabradine wordt uitgescheiden in melk.
Therefore, ivabradine is contra-indicated in breast-feeding women.
Daarom is ivabradine gecontra- indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.
A specific study to assess the possible influence of ivabradine on driving performance has been performed in healthy volunteers where no alteration of the driving performance was evidenced.
Een specifiek onderzoek om de mogelijke invloed van ivabradine te beoordelen op rijvaardigheid is uitgevoerd met gezonde proefpersonen waarbij geen verandering in de rijvaardigheid werd waargenomen.
Ivabradine has no influence on the ability to drive and use machines.
Ivabradine heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
However, ivabradine may cause transient luminous phenomena consisting mainly of phosphenes (see section 4.8).
Ivabradine kan echter waarnemen van lichtverschijnselen veroorzaken van voorbijgaande aard, die hoofdzakelijk bestaan uit fosfenen (zie rubriek 4.8).
The possible occurrence of such luminous phenomena should be taken into account when driving or using machines in situations where sudden variations in light intensity may occur, especially when driving at night.
Indien men gaat rijden of machines bedient in situaties waarbij onverwachte variaties in lichtintensiteit kunnen voorkomen dient men rekening te houden met deze lichtverschijnselen, met name als 's nachts gereden wordt.
Corlentor has been studied in clinical trials involving nearly 5,000 participants.
Corlentor is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 5.000 deelnemers betrokken waren.
Approximately 2,900 patients have been treated with ivabradine in phase II-III studies.
Ongeveer 2.900 patiënten zijn behandeld met ivabradine in fase II-III onderzoeken.
The most common undesirable effects with ivabradine are dose dependent and related to the pharmacological effect of the medicinal product.
De bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel.
The following adverse effects or events have been reported during clinical trials and are ranked using the following frequency: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000); not known (cannot be estimated from the available data).
6 De volgende bijwerkingen of gebeurtenissen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); onbekend (kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).
- Hyperuricaemia
- Hyperuricaemie
- Eosinophilia
- Eosinofilie
- Elevated creatinine in blood
- Verhoogde creatinine in het bloed
Cardiac disorders:
Cardiovasculaire aandoeningen:
3.3% of patients particularly within the first 2 to 3 months of treatment initiation.
3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de
0.5% of patients experienced a severe bradycardia below or equal to 40 bpm.
0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm.
- AV 1st degree block
- 1e graads AV-blok
- Ventricular extrasystoles
- Ventriculaire extrasystolen
6 Uncommon:
Soms:
- Palpitations, supraventricular extrasystoles
- Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen
The following events reported during clinical trials were of similar incidence than comparators and/ or possibly related to the underlying disease: sinus arrhythmia, unstable angina, angina pectoris aggravated, atrial fibrillation, myocardial ischaemia, myocardial infarction and ventricular tachycardia.
De volgende voorvallen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken hadden een soortgelijke incidentie als de comparatoren en/ of waren mogelijk gerelateerd aan de onderliggende aandoening: sinusaritmie, onstabiele angina pectoris, aggravatie van angina pectoris, atriumfibrilleren, myocardischemie, myocardinfarct en ventriculaire tachycardie.
Eye disorders:
Gezichtsaandoeningen:
- Luminous phenomena (phosphenes): reported by 14.5% of patients, described as a transient
- Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen): gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven
enhanced brightness in a limited area of the visual field.
als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld.
They are usually triggered by sudden variations in light intensity.
Ze worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit.
The onset of phosphenes is generally within the first two months of treatment after which they may occur repeatedly.
Fosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen.
Phosphenes were generally reported to be of mild to moderate intensity.
Fosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit.
All phosphenes resolved during or after treatment, of which a majority (77.5%) resolved during treatment.
Alle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling.
Fewer than 1% of patients changed their daily routine or discontinued the treatment in relation with phosphenes.
Minder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijkse leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen.
- Blurred vision
- Wazig zien
Gastrointestinal disorders:
Gastrointestinale aandoeningen:
- Nausea
- Misselijkheid
- Constipation
- Obstipatie
- Diarrhoea
- Diarree
General disorders and administration site conditions:
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen:
- Headache, generally during the first month of treatment.
- Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling.
- Dizziness, possibly related to bradycardia.
- Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie.
- Dyspnoea
- Dyspnoe
- Muscle cramps
- Spierkrampen
Overdose may lead to severe and prolonged bradycardia (see section 4.8).
Overdosering kan leiden tot ernstige en langdurige bradycardie (zie rubriek 4.8).
Severe bradycardia should be treated symptomatically in a specialised environment.
Ernstige bradycardie dient symptomatisch te worden behandeld in een gespecialiseerde omgeving.
In the event of bradycardia with poor haemodynamic tolerance, symptomatic treatment including intravenous beta- stimulating agents such as isoprenaline may be considered.
In het geval van bradycardie met slechte haemodynamische tolerantie, kan symptomatische behandeling inclusief intraveneuze bètastimulerende middelen zoals isoprenaline worden overwogen.
Temporary cardiac electrical pacing may be instituted if required.
Tijdelijke cardiale elektrische pacing kan indien nodig worden ingesteld.
Pharmacotherapeutic group: other cardiac preparations, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: overige cardiale preparaten, ATC-code:
Ivabradine is a pure heart rate lowering agent, acting by selective and specific inhibition of the cardiac pacemaker If current that controls the spontaneous diastolic depolarisation in the sinus node and regulates heart rate.
Ivabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt.
The cardiac effects are specific to the sinus node with no effect on intra-atrial, atrioventricular or intraventricular conduction times, nor on myocardial contractility or ventricular repolarisation.
De cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop zonder effecten op intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden, evenmin als op myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.
7 Ivabradine can interact also with the retinal current Ih which closely resembles cardiac If.
Ivabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If.
It participates in the temporal resolution of the visual system, by curtailing the retinal response to bright light stimuli.
Het neemt deel aan de tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering de retinale respons op felle lichtprikkels.
Under triggering circumstances (e. g. rapid changes in luminosity), partial inhibition of Ih by ivabradine underlies the luminous phenomena that may be occasionally experienced by patients.
Onder omstandigheden die daartoe aanleiding geven (bijvoorbeeld snelle wisselingen in lichtsterkte), kan een gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine de oorzaak zijn van het af en toe waarnemen van lichtverschijnselen.
Luminous phenomena (phosphenes) are described as a transient enhanced brightness in a limited area of the visual field (see section 4.8).
Waarnemen van lichtverschijnselen(fosfenen) wordt beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).
The main pharmacodynamic property of ivabradine in humans is a specific dose dependent reduction in heart rate.
De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie.
Analysis of heart rate reduction with doses up to 20 mg twice daily indicates a trend towards a plateau effect which is consistent with a reduced risk of severe bradycardia below 40 bpm (see section 4.8).
Analyse van de verlaging van de hartfrequentie met doseringen tot 20 mg tweemaal daags geven een trend aan naar een plateau effect dat consistent is met een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).
At usual recommended doses, heart rate reduction is approximately 10 bpm at rest and during exercise.
Bij normaal aanbevolen doses, is de hartfrequentie verlaging ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning.
This leads to a reduction in cardiac workload and myocardial oxygen consumption.
Dit leidt tot een vermindering van de cardiale belasting en het myocardiaal zuurstofverbruik.
Ivabradine does not influence intracardiac conduction, contractility (no negative inotropic effect) or ventricular repolarisation:
Ivabradine heeft geen invloed op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect) of ventriculaire repolarisatie:
- in clinical electrophysiology studies, ivabradine had no effect on atrioventricular or intraventricular
- in klinische elektrofysiologie onderzoeken, had ivabradine geen effect op atrioventriculaire of
conduction times or corrected QT intervals;
intraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-intervallen;
- in patients with left ventricular dysfunction (left ventricular ejection fraction (LVEF) between 30
- bij patiënten met linker ventrikel disfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30 en
and 45%), ivabradine did not have any deleterious influence on LVEF.
45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.
The antianginal and anti-ischaemic efficacy of Corlentor was studied in four double-blind randomised trials (two versus placebo, and one each versus atenolol and amlodipine).
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van Corlentor werd onderzocht in vier dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken (twee vergeleken met placebo, en één vergeleken met atenolol en één met amlodipine).
These trials included a total of 3,222 patients with chronic stable angina pectoris, of whom 2,168 received ivabradine.
Aan deze onderzoeken namen in totaal 3.222 patiënten deel met chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2.168 ivabradine kregen.
Ivabradine 5 mg twice daily was shown to be effective on exercise test parameters within 3 to 4 weeks of treatment.
Ivabradine 5 mg tweemaal daags was effectief op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken behandeling.
Efficacy was confirmed with 7.5 mg twice daily.
De effectiviteit werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags.
In particular, the additional benefit over 5 mg twice daily was established in a reference-controlled study versus atenolol: total exercise duration at trough was increased by about 1 minute after one month of treatment with 5 mg twice daily and further improved by almost 25 seconds after an additional 3-month period with forced titration to 7.5 mg twice daily.
Met 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot 7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna 25 8 seconden behaald.
In this study, the antianginal and anti-ischaemic benefits of ivabradine were confirmed in patients aged 65 years or more.
In dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder.
The efficacy of 5 and 7.5 mg twice daily was consistent across studies on exercise test parameters (total exercise duration, time to limiting angina, time to angina onset and time to 1mm ST segment depression) and was associated with a decrease of about 70% in the rate of angina attacks.
De effectiviteit van 5 en 7,5 mg tweemaal daags was consistent in alle onderzoeken op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning, tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van angina pectoris en tijd tot 1 mm ST segment depressie) en werd geassocieerd met een vermindering van circa 70% in het aantal angina pectoris aanvallen.
The twice-daily dosing regimen of ivabradine gave uniform efficacy over 24 hours.
De tweemaal daagse dosering van ivabradine was onveranderd effectief gedurende 24 uur.
In a 725-patients randomised placebo-controlled study, ivabradine did not show additional efficacy on top of amlodipine at the trough of drug activity (12 hours after oral intake) while an additional efficacy was shown at peak (3-4 hours after oral intake).
In een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek onder 725 patiënten, gaf ivabradine geen extra werkzaamheid te zien bovenop amlodipine op het dalpunt van de werkzaamheid van het geneesmiddel (12 uur na orale inname) terwijl er tijdens de piek sprake was van extra werkzaamheid (3-4 uur na orale inname).
Ivabradine efficacy was fully maintained throughout the 3- or 4-month treatment periods in the efficacy trials.
De effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3- of 4-maanden durende behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken.
There was no evidence of pharmacological tolerance (loss of efficacy) developing during treatment nor of rebound phenomena after abrupt treatment discontinuation.
Er was geen sprake van farmacologische tolerantie (verlies van effectiviteit) tijdens de behandeling noch van reboundverschijnselen na abrupt staken van de behandeling.
The antianginal and anti-ischaemic effects of ivabradine were associated with dose-dependent reductions in heart rate and with a significant decrease in rate pressure product (heart rate x systolic blood pressure) at rest and during exercise.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine werd geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een aanzienlijke verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning.
The effects on blood pressure and peripheral vascular resistance were minor and not clinically significant.
De invloed op de bloeddruk en perifere vaatweerstand was gering en klinisch niet significant.
A sustained reduction of heart rate was demonstrated in patients treated with ivabradine for at least one year (n = 713).
Er werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n = 713) met ivabradine waren behandeld.
No influence on glucose or lipid metabolism was observed.
Er werd geen invloed waargenomen op glucose- of lipiden metabolisme.
The antianginal and anti-ischaemic efficacy of ivabradine was preserved in diabetic patients (n = 457) with a similar safety profile as compared to the overall population.
De anti-angineuze en anti-ischemische effectiviteit van ivabradine bleef behouden bij diabetische patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als in de algemene populatie.
5.2 Pharmacokinetic properties 8 Under physiological conditions, ivabradine is rapidly released from tablets and is highly water-soluble (> 10 mg/ ml).
Onder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk oplosbaar in water (> 10 mg/ ml).
Ivabradine is the S-enantiomer with no bioconversion demonstrated in vivo.
Ivabradine is het S-enantiomeer waarbij geen bioconversie is aangetoond in vivo.
The N- desmethylated derivative of ivabradine has been identified as the main active metabolite in humans.
Het N-gedemethyleerde derivaat van ivabradine is geïdentificeerd als de belangrijkste actieve metaboliet bij de mens.
Absorption and bioavailability Ivabradine is rapidly and almost completely absorbed after oral administration with a peak plasma level reached in about 1 hour under fasting condition.
Absorptie en biobeschikbaarheid Ivabradine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening waarbij het piek plasmaniveau wordt, indien nuchter, bereikt na ongeveer 1 uur.
The absolute bioavailability of the film-coated tablets is around 40%, due to first-pass effect in the gut and liver.
De absolute biobeschikbaarheid van de filmomhulde tabletten ligt rond 40%, vanwege het first-pass-effect in de darmen en lever.
Food delayed absorption by approximately 1 hour, and increased plasma exposure by 20 to 30%.
Voedsel vertraagde de absorptie met ongeveer 1 uur, en verhoogde plasmablootstelling met 20 tot 30%.
The intake of the tablet during meals is recommended in order to decrease intra-individual variability in exposure (see section 4.2).
De inname van het tablet tijdens de maaltijd wordt aanbevolen om de variabiliteit tussen individuen aan blootstelling te verminderen (zie rubriek 4.2).
Distribution Ivabradine is approximately 70% plasma protein bound and the volume of distribution at steady-state is close to 100 l in patients.
Distributie Ivabradine wordt ongeveer 70% aan plasma eiwit gebonden en de omvang van de distributie in steady state ligt dicht bij 100 l bij patiënten.
The maximum plasma concentration following chronic administration at the recommended dose of 5 mg twice daily is 22 ng/ ml (CV=29%).
De maximum plasmaconcentratie na chronische toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg tweemaal daags is 22 ng/ ml (CV = 29%).
The average plasma concentration is 10 ng/ ml (CV=38%) at steady-state.
De gemiddelde plasmaconcentratie is 10 ng/ ml (CV = 38%) in steady state.
Biotransformation Ivabradine is extensively metabolised by the liver and the gut by oxidation through cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) only.
Biotransformatie Ivabradine wordt alleen uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en de darmen via oxidatie door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
The major active metabolite is the N-desmethylated derivative (S 18982) with an exposure about 40% of that of the parent compound.
De belangrijkste actieve metaboliet is het N-gedemethyleerd derivaat (S 18982), met een blootstelling ten opzichte van de moeder verbinding. van circa 40%.
The metabolism of this active metabolite also involves CYP3A4.
Het CYP3A4 wordt ook betrokken bij het metabolisme van deze actieve metaboliet.
Ivabradine has low affinity for CYP3A4, shows no clinically relevant CYP3A4 induction or inhibition and is therefore unlikely to modify CYP3A4 substrate metabolism or plasma concentrations.
Ivabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4 inductie of -remming en het
Inversely, potent inhibitors and inducers may substantially affect ivabradine plasma concentrations (see section 4.5).
Omgekeerd kunnen krachtige remmers en inductoren een aanzienlijke invloed hebben op de plasmaconcentraties van ivabradine (zie rubriek 4.5).
Elimination Ivabradine is eliminated with a main half-life of 2 hours (70-75% of the AUC) in plasma and an effective half-life of 11 hours.
Eliminatie Ivabradine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met een plasmahalfwaardetijd van 2 uur (70-75% van de AUC) en heeft een effectieve halfwaardetijd van 11 uur.
The total clearance is about 400 ml/ min and the renal clearance is about 70 ml/ min.
De totale klaring is circa 400 ml/ min en de renale klaring is circa 70 ml/ min.
Excretion of metabolites occurs to a similar extent via faeces and urine.
Excretie van metabolieten vindt in een soortgelijke mate plaats via feces en urine.
About 4% of an oral dose is excreted unchanged in urine.
Ongeveer 4% van een orale dosis wordt onveranderd in urine uitgescheiden.
Linearity/ non linearity The kinetics of ivabradine is linear over an oral dose range of 0.5 – 24 mg.
Lineariteit/ niet-lineariteit De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 – 24 mg.
- Elderly: no pharmacokinetic differences (AUC and Cmax) have been observed between elderly (≥
- Bejaarden: er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC en Cmax) waargenomen tussen
65 years) or very elderly patients (≥ 75 years) and the overall population (see section 4.2).
bejaarde (≥ 65 jaar) of hoogbejaarde patiënten (≥ 75 jaar) en de algemene populatie (zie rubriek 4.2).
- Renal insufficiency: the impact of renal impairment (creatinine clearance from 15 to 60 ml/ min) on
- Nierinsufficiëntie: de invloed van een nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/ min)
ivabradine pharmacokinetic is minimal, in relation with the low contribution of renal clearance (about 20%) to total elimination for both ivabradine and its main metabolite S 18982 (see section 4.2).
op de farmacokinetica van ivabradine is minimaal, vanwege de lage bijdrage van de nierklaring (circa 20%) ten opzichte van de totale eliminatie van zowel ivabradine als zijn belangrijkste metaboliet S 18982 (zie rubriek 4.2).
- Hepatic impairment: in patients with mild hepatic impairment (Child Pugh score up to 7) unbound
- Leverstoornis: bij patiënten met een lichte leverstoornis (Child Pugh score tot 7) waren de
AUC of ivabradine and the main active metabolite were about 20% higher than in subjects with normal hepatic function.
ongebonden AUC van ivabradine en de belangrijkste actieve metaboliet ongeveer 20% hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie.
Data are insufficient to draw conclusions in patients with moderate hepatic impairment.
Er zijn onvoldoende gegevens om conclusies te trekken bij patiënten met een matige leveraandoening.
No data are available in patients with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.3).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige leverstoornis (zie rubriek 4.2 en 4.3).
Pharmacokinetic/ pharmacodynamic (PK/ PD) relationship PK/ PD relationship analysis has shown that heart rate decreases almost linearly with increasing ivabradine and S 18982 plasma concentrations for doses of up to 15-20 mg twice daily.
Farmacokinetisch/ farmacodynamisch (PK/ PD) verband Analyse van het PK/ PD verband heeft laten zien dat de hartfrequentie bijna lineair afneemt met de verhoging van ivabradine en S 18982 plasmaconcentraties voor doses tot 15-20 mg tweemaal daags.
High exposures to ivabradine that may occur when ivabradine is given in
Bij hogere doses is de vermindering van de hartfrequentie niet langer proportioneel voor ivabradine plasmaconcentraties en neigt ertoe een plateau te bereiken.
9 combination with strong CYP3A4 inhibitors may result in an excessive decrease in heart rate although this risk is reduced with moderate CYP3A4 inhibitors (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Hoge blootstelling aan ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4 remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt verminderd met gematigde CYP3A4 remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
Reproductive toxicity studies showed no effect of ivabradine on fertility in male and female rats.
Toxiciteitsonderzoeken met betrekking tot de voortplanting hebben geen effect aangetoond van ivabradine op de vruchtbaarheid bij mannetjes en vrouwtjesratten.
When pregnant animals were treated during organogenesis at exposures close to therapeutic doses, there was a higher incidence of foetuses with cardiac defects in the rat and a small number of foetuses with ectrodactylia in the rabbit.
Als drachtige dieren tijdens organogenese werden behandeld met blootstellingen die dicht tegen therapeutische doseringen aanzaten, was er een hogere incidentie van foetussen met hartafwijkingen bij ratten en een klein aantal foetussen met ectrodactylie bij konijnen.
In dogs given ivabradine (doses of 2, 7 or 24mg/ kg/ day) for one year, reversible changes in retinal function were observed but were not associated with any damage to ocular structures.
Bij honden die één jaar lang ivabradine hadden gekregen (doses van 2, 7 of 24 mg/ kg/ dag), werden reversibele veranderingen in retinale functie waargenomen, maar niet in verband gebracht met eventuele schade aan oogstructuren.
These data are consistent with the pharmacological effect of ivabradine related to its interaction with hyperpolarisation-activated Ih currents in the retina, which share extensive homology with the cardiac pacemaker If current.
Deze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect van ivabradine gerelateerd aan de interactie ervan met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih stromen in de retina, die uitgebreide homologie delen met de If stroom van de cardiale pacemaker.
Other long-term repeat dose and carcinogenicity studies revealed no clinically relevant changes.
Andere herhalingsdoses op de lange termijn en carcinogeniciteitsonderzoeken brachten geen klinisch relevante veranderingen aan het licht.
Core Lactose monohydrate Magnesium stearate (E 470 B) Maize starch Maltodextrin Silica, colloidal anhydrous (E 551)
Kern Lactose monohydraat Magnesium stearaat (E 470 B) Maïszetmeel Maltodextrine Silica, colloïdaal watervrij (E 551)
Film-coating Hypromellose (E 464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearate (E 470 B) Yellow iron oxide (E172) Red iron oxide (E172)
Filmomhulsel Hypromellose (E 464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 6000 Glycerol (E 422) Magnesium stearaat (E 470 B) Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)
Aluminium/ PVC blister packed in cardboard boxes.
Aluminium/ PVC blister verpakt in kartonnen doosjes.
Pack sizes Calendar packs containing 14, 28, 56, 84, 98, 100 or 112 film-coated tablets.
Verpakkingsgrootten Kalenderverpakkingen bevatten 14, 28, 56, 84, 98, 100 of 112 filmomhulde tabletten.
10 6.6 Special precautions for disposal
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine France
Les Laboratoires Servier 22 rue Garnier 92200 Neuilly sur Seine Frankrijk
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATUM VAN EERSTE VERLENGING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Corlentor 7.5 mg film-coated tablets
Corlentor 7,5 mg filmomhulde tabletten.
One film-coated tablet contains 7.5 mg ivabradine (equivalent to 8.085 mg ivabradine as hydrochloride).
Een filmomhuld tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine als hydrochloride).
61.215 mg lactose monohydrate For a full list of excipients, see section 6.1.
61.215 mg lactosemonohydraat
Salmon-coloured, triangular, film-coated tablet engraved with “ 7.5 ” on one face and face.
Zalmkleurig, driehoekig, filmomhuld tablet met “ 7.5” op één kant en
on the other
op de andere kant.
Tablets must be taken orally twice daily, i. e. once in the morning and once in the evening during meals (see section 5.2).
Tabletten dienen tweemaal daags oraal worden ingenomen, d. w. z. een keer 's morgens en een keer 's avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2).
Elderly Since ivabradine has been studied in a limited number of patients aged 75 years or more, a lower starting dose should be considered for these patients (2.5 mg twice daily i. e. one half 5 mg tablet twice daily) before up-titration if necessary.
Daarom dient bij deze patiënten, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d. w. z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags).
Renal insufficiency No dose adjustment is required in patients with renal insufficiency and creatinine clearance above 15 ml/ min (see section 5.2).
Nierinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/ min (zie rubriek 5.2).
No data are available in patients with creatinine clearance below 15 ml/ min.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/ min.
12 Hepatic impairment No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment.
13 Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients (see section 6.1)
- Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1)
- Severe hypotension (< 90/ 50 mmHg)
- Ernstige hypotensie (< 90/ 50 mmHg)
If, during treatment, resting heart rate decreases persistently below 50 bpm or the patient experiences symptoms related to bradycardia such as dizziness, fatigue or hypotension, the dose must be titrated downward or treatment discontinued if heart rate below 50 bpm or symptoms of bradycardia persist (see section 4.2).
Als tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren (zie rubriek 4.2).
13 Combination with other antianginal therapies Concomitant use of ivabradine with heart rate reducing calcium channel blockers such as verapamil or diltiazem is not recommended (see section 4.5).
14 Combinatie met andere anti-angina pectoris therapieën Gelijktijdig gebruik van ivabradine met calciumkanaalblokkers die de hartfrequentie verlagen zoals verapamil of diltiazem wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Ivabradine is contra-indicated in patients with severe hypotension (blood pressure < 90/ 50 mmHg) (see section 4.3).
Ivabradine is gecontra- indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie (bloeddruk < 90/ 50 mmHg) (zie rubriek 4.3).
Use in patients with moderate hepatic insufficiency Caution should be exercised when using ivabradine in patients with moderate hepatic insufficiency (see section 4.2).
Gebruik bij patiënten met matige leverinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Use in patients with severe renal insufficiency Caution should be exercised when using ivabradine in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 15 ml/ min) (see section 4.2).
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinine klaring < 15 ml/ min) (zie rubriek 4.2).
Excipients Since tablets contain lactose, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
15 Hulpstoffen Omdat de tabletten lactose bevatten, dienen patiënten met zeldzame aangeboren afwijkingen (galactose-intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie) dit geneesmiddel niet te gebruiken.
14 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Concomitant use with precautions
Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen
- Grapefruit juice: ivabradine exposure was increased by 2-fold following the co-administration with
- Grapefruitsap/ pompelmoessap: ivabradine blootstelling werd 2-voudig verhoogd na de
grapefruit juice.
gelijktijdige toediening van grapefruitsap.
The concomitant use of CYP3A4 inducing medicinal products may require an adjustment of the dose of ivabradine.
16 Gelijktijdig gebruik van CYP3A4 opwekkende geneesmiddelen kan een aanpassing vereisen van de dosis ivabradine.
15 Other concomitant use Specific drug-drug interaction studies have shown no clinically significant effect of the following medicinal products on pharmacokinetics and pharmacodynamics of ivabradine: proton pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductase inhibitors (simvastatin), dihydropyridine calcium channel blockers (amlodipine, lacidipine), digoxin and warfarin.
Ander gelijktijdig gebruik Specifieke onderzoeken naar de interacties tussen geneesmiddelen hebben geen klinisch significant effect te zien gegeven van de volgende geneesmiddelen op de farmacokinetica en farmacodynamica van ivabradine: protonpompremmers (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductaseremmers (simvastatin), dihydropyridine calciumkanaalblokkers (amlodipine, lacidipine), digoxine en warfarine.
In pivotal phase III clinical trials the following medicinal products were not restricted and therefore were routinely combined with ivabradine with no evidence of safety concerns: angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II antagonists, diuretics, short and long acting nitrates, HMG CoA reductase inhibitors, fibrates, proton pump inhibitors, oral antidiabetics, aspirin and other anti-platelet agents.
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
The following adverse effects or events have been reported during clinical trials and are ranked using the following frequency: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000); not known (cannot be estimated from the available data).
De volgende bijwerkingen of gebeurtenissen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/ 10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); onbekend (kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld).
Cardiac disorders:
17 Cardiovasculaire aandoeningen:
16 Uncommon:
Soms:
Uncommon:
Soms
17 Ivabradine can interact also with the retinal current Ih which closely resembles cardiac If.
Ivabradine kan ook interactie aangaan met de retinale stroom Ih die veel lijkt op cardiale If.
These trials included a total of 3,222 patients with chronic stable angina pectoris, of whom 2,168 received ivabradine.
Aan deze onderzoeken namen in totaal 3.222 patiënten deel met chronisch stabiele angina pectoris, waarvan er 2.1 68 ivabradine kregen.
In particular, the additional benefit over 5 mg twice daily was established in a reference-controlled study versus atenolol: total exercise duration at trough was increased by about 1 minute after one month of treatment with 5 mg twice daily and further improved by almost 25 seconds after an additional 3-month period with forced titration to 7.5 mg twice daily.
Met 5 mg tweemaal daags werd na een maand behandeling de totale inspanningsduur op het dalpunt met ongeveer 1 minuut verhoogd en na een geforceerde titratie tot 7,5 mg tweemaal daags werd na een extra periode van 3 maanden een verdere verbetering met bijna 25 seconden behaald.
Ivabradine efficacy was fully maintained throughout the 3- or 4-month treatment periods in the efficacy trials.
19 De effectiviteit van ivabradine werd volledig gehandhaafd in de 3- of 4-maanden durende behandelingsperioden in de effectiviteitsonderzoeken.
No influence on glucose or lipid metabolism was observed.
Er werd een blijvende verlaging van de hartfrequentie aangetroffen bij patiënten die minstens 1 jaar (n = 713) met ivabradine waren behandeld. = Er werd geen invloed waargenomen op glucose- of lipiden metabolisme.
5.2 Pharmacokinetic properties 18 Under physiological conditions, ivabradine is rapidly released from tablets and is highly water-soluble (> 10 mg/ ml).
Onder fysiologische omstandigheden wordt ivabradine snel afgegeven uit tabletten en is sterk oplosbaar in water (> 10 mg/ ml).
Ivabradine has low affinity for CYP3A4, shows no clinically relevant CYP3A4 induction or inhibition and is therefore unlikely to modify CYP3A4 substrate metabolism or plasma concentrations.
Ivabradine heeft een lage affiniteit voor CYP3A4, en vertoont geen klinisch relevante CYP3A4 inductie of -remming en het is daarom niet waarschijnlijk dat ivabradine het CYP3A4 substraat metabolisme of plasmaconcentraties wijzigt.
Linearity/ non linearity The kinetics of ivabradine is linear over an oral dose range of 0.5 – 24 mg.
20 Lineariteit/ niet-lineariteit De kinetica van ivabradine is lineair in een oraal dosisbereik van 0,5 – 24 mg.
19 combination with strong CYP3A4 inhibitors may result in an excessive decrease in heart rate although this risk is reduced with moderate CYP3A4 inhibitors (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Hoge blootstelling aan ivabradine, wat kan voorkomen als ivabradine wordt gegeven in combinatie met sterke CYP3A4 remmers, kan resulteren in een overmatige verlaging van de hartfrequentie ofschoon dit risico wordt verminderd met gematigde CYP3A4 remmers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).