qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
HMG-CoA reductase inhibitors which are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, such as lovastatin and simvastatin, are expected to have markedly increased plasma concentrations when co-administered with Agenerase.
HMG-CoA-=reductaseremmers: van HMG-CoA-reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 voor hun metabolisme zoals lovastatine en simvastatine wordt verwacht dat ze een duidelijk verhoogde plasmaconcentratie hebben wanneer gelijktijdig toegediend met Agenerase.
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with Agenerase is not recommended.
Daar verhoogde concentraties HMG-CoA-reductaseremmers myopathie, inclusief rhabdomyolysis, kunnen veroorzaken, wordt de combinatie van deze geneesmiddelen met Agenerase niet aanbevolen.
Atorvastatin is less dependent on CYP3A4 for metabolism.
Atorvastatine is minder afhankelijk van CYP3A4 voor het metabolisme.
When used with Agenerase, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
Het
The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4, and interactions are not expected with protease inhibitors.
10 metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4 en interacties met proteaseremmers worden niet verwacht.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Indien de behandeling met een HMG-CoA-reductaseremmer aangewezen is, worden pravastatine of fluvastatine aanbevolen.
Immunosuppressants: frequent therapeutic concentration monitoring of immunosuppresant levels is recommended until levels have stabilised as plasma concentrations of cyclosporin, rapamycin and tacrolimus may be increased when co-administered with amprenavir (see section 4.4).
Immunosuppressiva: frequente controle van de therapeutische concentratie van immunosuppressiva wordt aanbevolen totdat de concentraties gestabiliseerd zijn, omdat de concentraties van cyclosporine, rapamycine en tacrolimus in het plasma kunnen toenemen bij gelijktijdige toediening met Agenerase (zie rubriek 4.4).
Midazolam: midazolam is extensively metabolized by CYP3A4.
Midazolam: midazolam wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4.
Coadministration with Agenerase with or without ritonavir may cause a large increase in the concentration of this benzodiazepine.
Gelijktijdige toediening van Agenerase met of zonder ritonavir kan een sterke toename van de benzodiazepineconcentratie veroorzaken.
No drug interaction study has been performed for the co-administration of Agenerase with benzodiazepines.
Er is geen studie uitgevoerd naar de interactie bij gelijktijdige toediening van Agenerase met benzodiapines.
Based on data for other CYP3A4 inhibitors, plasma concentrations of midazolam are expected to be significantly higher when midazolam is given orally.
Op basis van gegevens verkregen over andere CYP3A4-remmers wordt verwacht dat de plasmaconcentratie van midazolam significant hoger zal zijn wanneer midazolam oraal wordt gegeven.
Therefore Agenerase should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Agenerase and parenteral midazolam.
Daarom moet Agenerase niet gelijktijdig worden ingenomen met midazolam dat oraal is toegediend (zie rubriek 4.3), en moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening van Agenerase met midazolam dat parenteraal wordt toegediend.
Data from concomitant use of parenteral midazolam with other protease inhibitors suggest a possible 3-4 fold increase in midazolam plasma levels.
Gegevens over het gelijktijdig gebruik van parenteraal midazolam met andere proteaseremmers suggereren een mogelijke drie- tot viervoudige toename van midazolam-plasmawaarden.
If Agenerase with or without ritonavir is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Wanneer Agenerase met of zonder ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal midazolam, moet dit gebeuren in een ’ Intensive Care Unit’ (ICU) of een vergelijkbare ruimte, zodat klinische bewaking en medisch toezicht in de buurt zijn, indien een respiratoire onderdrukking en/of verlengde sedatie optreedt.
Dosage adjustment for midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Aanpassing van de dosering van midazolam moet worden overwogen, vooral als er meer dan één dosering midazolam wordt toegediend.
Methadone and opiate derivatives: co-administration of methadone with amprenavir resulted in a decrease in the Cmax and AUC of the active methadone enantiomer (R-enantiomer) of 25% and 13% respectively, whilst the Cmax, AUC and Cmin of the inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) were decreased by 48%, 40% and 23% respectively.
Methadon en opiaatderivaten: gelijktijdige toediening van methadon en amprenavir resulteerde in een afname van de Cmax en AUC van de actieve methadonenantiomeer (R-enantiomeer) van respectievelijk 25% en 13%, terwijl de Cmax, AUC en de Cmin van de inactieve methadonenantiomeer (S-enantiomeer) afnamen met respectievelijk 48%, 40% en 23%.
When methadone is co-administered with amprenavir, patients should be monitored for opiate abstinence syndrome, in particular if low-dose ritonavir is also given.
Als methadon en amprenavir tegelijkertijd worden toegediend, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op het opiaatabstinentie-syndroom, in het bijzonder wanneer ook een lage dosering van ritonavir wordt gegeven.
As compared to a non-matched historical control group, co-administration of methadone and amprenavir resulted in a 30%, 27% and 25% decrease in serum amprenavir AUC, Cmax and Cmin respectively.
Toen vergeleken werd met een niet vergelijkbare eerdere controlegroep, resulteerde de gelijktijdige toediening van methadon met amprenavir in een 30%, 27% en 25% afname van respectievelijk de amprenavir AUC, Cmax en Cmin in het serum.
No recommendations can currently be made regarding adjustment of amprenavir dose when amprenavir is co-administered with methadone due to the inherent low reliability of non- matched historical controls.
Vanwege de lage betrouwbaarheid van een onvergelijkbare controlegroep, kunnen er geen aanbevelingen gedaan worden wat betreft de aanpassing van de amprenavirdosering wanneer amprenavir gelijktijdig wordt toegediend met methadon.
10 Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Agenerase with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect (see section 4.4).
Orale anticoagulantia: een versterkte controle van de “ International Normalised Ratio” wordt aanbevolen in geval van toediening van Agenerase met warfarine of andere orale anticoalgulantia, als gevolg van een mogelijke afname of toename van hun antitrombotisch effect (zie rubriek 4.4).
Steroids: oestrogens and progestogens may interact with amprenavir.
Steroïden: oestrogenen en progestagenen kunnen interacties met amprenavir vertonen.
However, the information currently available is not sufficient for determining the nature of the interaction.
Echter, de informatie die op dit moment beschikbaar is, is niet voldoende om de aard van de interacties te bepalen.
Co-administration of 0.035 mg ethinyl estradiol plus 1.0 mg norethindrone resulted in a decrease of the amprenavir AUC and Cmin of 22% and 20% respectively, Cmax being unchanged.
Gelijktijdige toediening van 0,035 mg ethinylestradiol plus 1,0 mg norethindron resulteerde in een afname van de amprenavir AUC en Cmin van resp.
The Cmin of ethinyl estradiol was increased by 32%, whilst the AUC and Cmin of norethindrone were increased by 18% and 45% respectively.
18% en 45%.
Alternative methods of contraception are recommended for women of childbearing potential.
Alternatieve anticonceptiemaatregelen worden aanbevolen aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
When ritonavir is co-administered, the effect on hormonal contraceptive concentrations cannot be predicted, therefore, alternative methods of contraception are also recommended.
Wanneer ritonavir gelijktijdig wordt toegediend kan het effect op hormonale contraceptivaconcentraties niet worden voorspeld waardoor eveneens andere methoden van contraceptie worden aanbevolen.
Tricyclic antidepressants: careful monitoring of the therapeutic and adverse reactions of tricyclic antidepressants is recommended when they (for example desipramine and nortriptyline) are concomitantly administered with Agenerase (see section 4.4).
Tricyclische antidepressiva: nauwgezette controle van de therapeutische effecten en de bijwerkingen van tricyclische antidepressiva wordt aanbevolen wanneer deze (bijv. desipramine en nortryptiline) gelijktijdig worden toegediend met Agenerase (zie rubriek 4.4).
Other substances: plasma concentrations of other substances may be increased by amprenavir.
11 Andere middelen: de plasmaconcentraties van andere middelen kunnen toenemen door amprenavir.
These include substances such as: clozapine, cimetidine, dapsone and loratadine.
Hieronder vallen middelen zoals clozapine, cimetidine, dapson en loratidine.
Some substances (e. g. lidocaine (by systemic route) and halofantrine) given with Agenerase may cause serious adverse reactions.
Sommige middelen, bijv. lidocaïne (systemisch toegediend) en halofantrine, kunnen bij gelijktijdige toediening met Agenerase ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Concomitant use is not recommended (see section 4.4).
Combinatie met deze middelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Pregnancy: there are no adequate data from the use of amprenavir in pregnant women.
Zwangerschap: er zijn onvoldoende adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van amprenavir bij zwangere vrouwen.
This medicinal product should be used during pregnancy only after careful weighing of the potential benefits compared to the potential risk to the foetus.
Dit geneesmiddel mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt na een zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risico’ s voor de foetus.
Lactation: amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Borstvoeding: amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
A reproduction study in pregnant rats dosed from the time of uterine implantation through lactation showed reduced body weight gains in the offspring during the nursing period.
Een reproductiestudie bij zwangere ratten, die amprenavir toegediend kregen vanaf het moment van implantatie in de baarmoeder tot de lactatie, liet een verminderde lichaamsgewichttoename zien bij de nakomelingen tijdens de zoogperiode.
The systemic exposure to the dams associated with this finding was similar to exposure in humans, following administration of the recommended dose.
De systemische blootstelling van de moederdieren bij deze bevinding was gelijk aan de blootstelling van de mens bij de aanbevolen dosering.
The subsequent development of the offspring, including fertility and reproductive performance, was not affected by the maternal administration of amprenavir.
De hierop volgende ontwikkeling van de nakomelingen, met inbegrip van de fertiliteit en de reproductieve prestaties, werd niet beïnvloed door het toedienen van amprenavir aan de moeder.
It is therefore recommended that mothers being treated with Agenerase do not breast-feed their infants.
Het wordt daarom aanbevolen dat moeders die worden behandeld met Agenerase, hun baby’ s geen borstvoeding geven.
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast feed their infants in order to avoid transmission of HIV.
Bovendien wordt aanbevolen dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby’ s geen borstvoeding geven teneinde de overdracht van HIV te voorkomen.
No studies on the effects on ability to drive and use machines have been performed (see section 4.8).
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
The safety of Agenerase has been studied in adults and children at least 4 years of age, in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
De veiligheid van Agenerase is onderzocht bij volwassenen en kinderen ouder dan 4 jaar, in gecontroleerde klinische studies in combinatie met verscheidene andere antiretrovirale middelen.
Adverse events considered associated with the use of Agenerase are gastro-intestinal symptoms, rash and oral/ peri-oral paraesthesia.
Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan het gebruik van Agenerase zijn gastro-intestinale symptomen, huiduitslag en orale/periorale paresthesieën.
Most undesirable effects associated with Agenerase therapy were mild to moderate in severity, early in onset, and rarely treatment limiting.
De meeste bijwerkingen die werden geassocieerd met het gebruik van Agenerase waren zwak tot matig van ernst, traden vroeg op in de behandeling en waren zelden beperkend voor de behandeling.
For many of these events, it is unclear whether they are related to Agenerase, to concomitant treatment used in the management of HIV disease or to the disease process.
Voor veel van deze bijwerkingen is het niet duidelijk of ze zijn gerelateerd aan Agenerase, aan de gelijktijdige behandeling met een reeks van geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van HIV- ziekte of het resultaat zijn van het ziekteproces.
11 In children, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Bij kinderen heeft het veiligheidsprofiel eenzelfde karakter als bij volwassenen.
Adverse reactions are listed below by MedDRA body system organ class and by frequency.
Bijwerkingen worden hieronder genoteerd volgens het MedDRA systeem/orgaanklassen en volgens frequentie.
The frequency categories used are:
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
≥ 1 in 10 ≥ 1 in 100 and < 1 in 10 ≥ 1 in 1,000 and < 1 in 100 ≥ 1 in 10,000 and < 1 in 1,000
≥ 1/10 ≥ 1/100 en < 1/10 ≥ 1/1.000 en < 1/100 ≥ 1/10.000 en < 1/1.000
Frequency categories for the events below have been based on clinical trials and postmarketing data.
12 De frequenties zoals aangegeven hieronder zijn gebaseerd op klinische studies en postmarketing- gegevens.
Most of the adverse events below come from two clinical trials (PROAB3001, PROAB3006) involving PI naïve subjects receiving Agenerase 1200mg twice daily.
De meeste bijwerkingen, hieronder vermeld, komen uit twee klinische studies (PROAB3001, PROAB3006) uitgevoerd bij proteaseremmer (PI) - naïeve patiënten die Agenerase 1.200 mg tweemaal daags innamen.
Events (grade 2-4) reported by study investigators as attributable to study medication and occurring in > 1% of patients, are included as well as grade 3-4 treatment emergent laboratory abnormalities.
Opgenomen zijn alle gerapporteerde bijwerkingen (graad 2-4) die door de onderzoekers werden toegeschreven aan de onderzoeksmedicatie en voorkwamen bij > 1% van de patiënten, en alle graad 3-4 afwijkingen in laboratoriumwaarden die tijdens de behandeling ontstonden.
Note that the background rates in comparator groups were not taken into account.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Metabolism and nutrition disorders
verhoging van triglyceriden, verhoging van amylase, afwijkende vetverdeling, anorexie
Common:
Soms:
Elevated triglycerides, elevated amylase, abnormal fat redistribution, anorexia Hyperglycaemia, hypercholesterolaemia
hyperglykemie, hypercholesterolemie
Elevated triglycerides, elevated amylase and hyperglycaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
De verhoging van triglyceriden, de verhoging van amylase en hyperglykemie (graad 3-4) werden voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met een abnormale waarde bij het begin van de behandeling.
Elevations in cholesterol were of grade 3-4 intensity.
Verhoging van cholesterol was van een graad 3-4 intensiteit.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffelbult).
Symptoms of abnormal fat redistribution were infrequent in PROAB3001 with amprenavir.
Symptomen van abnormale vetherverdeling kwamen niet veel voor bij gebruik van amprenavir in studie PROAB3001.
Only one case (a buffalo hump) was reported in 113 (< 1%) antiretroviral naive subjects treated with amprenavir in combination with lamivudine/ zidovudine for a median duration of 36 weeks.
Slechts één geval (een buffelbult) werd gemeld op de 113 (< 1%) antiretroviraal- naïeve patiënten die werden behandeld met amprenavir in combinatie met lamivudine/zidovudine gedurende een mediane periode van 36 weken.
In study PROAB3006, seven cases (3%) were reported in 245 NRTI-experienced subjects treated with amprenavir and in 27 (11%) of 241 subjects treated with indinavir, in combination with various NRTIs for a median duration of 56 weeks (p < 0.001).
In studie PROAB3006 werden zeven gevallen (3%) gemeld op de 245 met NRTI voorbehandelde patiënten die werden behandeld met amprenavir en 27 gevallen (11%) van 241 patiënten die werden behandeld met indinavir, in combinatie met verscheidene NRTI’ s gedurende een mediane periode van 56 weken (p < 0,001).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Mood disorders, depressive disorders
Vaak: stemmingsstoornissen, depressieve stoornissen
Very Common:
Zeer vaak:
Headache Oral/ perioral paraesthesia, tremors, sleep disorders
hoofdpijn orale/periorale paresthesieën, tremor, slaapstoornissen
Diarrhoea, nausea, flatulence, vomiting Abdominal pain, abdominal discomfort, dyspeptic symptoms, loose stools
diarree, misselijkheid, flatulentie, braken buikpijn, buikklachten, dyspeptische klachten, zachte ontlasting
12 Hepatobiliary disorders
Lever- en galaandoeningen
Elevated transaminases Hyperbilirubinaemia
Vaak: toegenomen transaminasen Soms: hyperbilirubinemie
Elevated transaminases and hyperbilirubinaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
13 De toegenomen transaminasen en hyperbilirubinemie (graad 3-4) werden voornamelijk gerapporteerd bij patiënten met abnormale waarden aan het begin van de behandeling.
Almost all subjects with abnormal liver function tests were co-infected with Hepatitis B or C virus.
Bijna alle patiënten met afwijkende waarden van leverfunctietesten waren gecoïnfecteerd met hepatitis-B- of -C-virussen.
Rash Angioedema Stevens Johnson syndrome
huiduitslag angio-oedeem Stevens-Johnson syndroom
Rashes were usually mild to moderate, erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, occurring during the second week of therapy and resolving spontaneously within two weeks, without discontinuation of treatment with amprenavir.
Huiduitslag bestond gewoonlijk uit milde tot matig ernstige erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus, trad op gedurende de tweede week van de behandeling en verdween spontaan binnen twee weken zonder de behandeling met amprenavir te staken.
A higher incidence of rash was reported in patients treated with amprenavir in combination with efavirenz.
Een hogere incidentie van uitslag werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met een combinatie van amprenavir en efavirenz.
Severe or life-threatening skin reactions have also occurred in patients treated with amprenavir (see section 4.4).
Ernstige of levensbedreigende huidreacties zijn ook opgetreden bij patiënten die met amprenavir werden behandeld (zie rubriek 4.4).
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside analogues.
Verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden rhabdomyolyse zijn gemeld bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
In PI experienced patients receiving Agenerase capsules 600 mg twice daily and low dose ritonavir, 100 mg twice daily, the nature and frequency of adverse events (grade 2-4) and Grade 3/ 4 laboratory abnormalities were similar to those observed with Agenerase alone, with the exception of elevated triglyceride levels, and elevated CPK levels which were very common in patients receiving Agenerase and low dose ritonavir.
Bij PI-ervaren patiënten die reeds behandeld zijn capsules Agenerase 600 mg tweemaal daags en een lage dosering ritonavir van 100 mg tweemaal daags, zijn de aard en de frequentie van de bijwerkingen (graad 2-4) en de laboratoriumafwijkingen (graad 3/4) gelijk aan die welke geobserveerd werden bij Agenerase alleen, met uitzondering van de verhoogde triglyceridenwaarden en de verhoogde CPK- waarden die vrij algemeen voorkwamen bij patiënten die Agenerase en een lage dosering ritonavir ontvingen.
There are limited reports of overdose with Agenerase.
Er zijn beperkte meldingen van overdosering met Agenerase.
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment provided as necessary.
Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard ondersteunende behandeling worden gegeven.
Since amprenavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be helpful in reducing blood levels of amprenavir.
Omdat amprenavir sterk eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat dialyse helpt om de bloedspiegel van amprenavir te verlagen.
13 Pharmacotherapeutic group; protease inhibitor; ATC Code:
Farmacotherapeutische groep: proteaseremmer; ATC-code:
Mechanism of Action
14 Werkingsmechanisme
Amprenavir is a competitive inhibitor of HIV-1 protease.
Amprenavir is een competitieve remmer van HIV-1 -rotease.
Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral gag and gag-pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
Amprenavir bindt aan de actieve plaats van HIV-1-protease en voorkomt daarmee de verwerking van viral gag en gag-pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
The in vitro antiviral activity observed with fosamprenavir is due to the presence of trace amounts of amprenavir.
De in vitro waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid van sporen amprenavir.
Antiviral activity in vitro
Antivirale activiteit in vitro
The in vitro antiviral activity of amprenavir was evaluated against HIV-1 IIIB in both acutely and chronically infected lymphoblastic cell lines (MT-4, CEM-CCRF, H9) and in peripheral blood lymphocytes.
De in vitro antivirale activiteit van amprenavir tegen HIV-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere bloedlymfocyten.
The 50% inhibitory concentration (IC50) of amprenavir ranged from 0.012 to 0.08 µM in acutely infected cells and was 0.41 µM in chronically infected cells (1 µM = 0.50 µg/ ml).
De 50% inhibitie-concentratie (IC50) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08 μ M in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41 μ M in chronisch geïnfecteerde cellen (1 μ M = 0,50 μ g/ml).
The relationship between in vitro anti-HIV-1 activity of amprenavir and the inhibition of HIV-1 replication in humans has not been defined.
Het verband tussen de in vitro anti-HIV-1 activiteit van amprenavir en de remming van HIV-1 replicatie bij de mens is niet gedefinieerd.
Resistance
Resistentie
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
HIV-1 isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir zijn geselecteerd tijdens in vitro seriële blootstellingsexperimenten.Verminderde gevoeligheid voor amprenavir werd geassocieerd met virus dat 150V of 184V of V32I+147V of 154 M mutaties had ontwikkeld.
a) ART-naïve or PI-naïve patients
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten (Let op:
Agenerase is not approved in ART-naive or PI-naive patients).
Agenerase is niet geregistreerd bij ART-naïeve of PI-naïeve patiënten)
Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschema’ s met en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht.
Analysis of the virological failure samples across these regimens defined four main resistance pathways:
Analyse van monsters na het virologisch falen van al deze doseringsschema’ s heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:
V32I+I47V, I50V, I54L/ M and I84V.
V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V.
Additional mutations observed which may contribute to resistance were:
Verder werden de volgende mutaties waargenomen die mogelijk een rol spelen bij de resistentie:
L10V/ F/ R, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M36I, M46I/ L, I47V/ L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.
L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, en I93L.
When ART naïve patients were treated with the currently approved doses of fosamprenavir/ ritonavir, as for other ritonavir boosted PI regimens, the mutations described were infrequently observed.
Toen ART-naïeve patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met andere ritonavir “ boosted” PI-doseringsschema's.
Sixteen of 434 ART-naïve patients who received fosamprenavir 700mg/ ritonavir 100mg twice daily in ESS100732 experienced virological failure by Week 48 with 14 isolates genotyped.
Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake van virologisch falen in week 48 met genotypering van 14 isolaten.
Three of 14 isolates had protease resistance mutations.
Drie van de 14 isolaten hadden proteaseresistentiemutaties.
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively.
Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen: respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
Genotypische analyse van isolaten van 13 van de 14 kinderen die virologisch falen vertoonden uit de groep van 59 PI-naïeve patiënten geïncludeerd in de studie, vertoonden resistentiepatronen die gelijk waren aan de patronen die bij volwassenen werden waargenomen.
b) PI-experienced patients
b) PI-ervaren patiënten
14 In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q,
L10F/ I/ V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/ L, I47V, G48V, I50V, I54L/ M/ T/ V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/ I, I84V, I85V, L90M and I93L/ M.
15 M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.
In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
In de studies bij PI-ervaren patiënten, APV30003, en de verlengde studie hiervan, APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken:
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, and L90M.
L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
In de pediatrische studies APV20003 en APV29005 werden 67 PI-ervaren patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir en uit 22 isolaten met genotypering voor virologisch falen werden negen patiënten gevonden met uit de behandeling voortkomende proteasemutaties.
The mutational profiles were similar to those described for PI-experienced adults treated with fosamprenavir / ritonavir.
De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI-ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.
Genotypic interpretation systems may be used to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in subjects with PI-resistant isolates.
Analyses gebaseerd op genotypische resistentietesten Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten.
The current (July 2006) ANRS AC-11 algorithm for fosamprenavir / ritonavir defines resistance as the presence of the mutations V32I+I47A/ V, or I50V, or at least four mutations among:
Het momenteel (juli 2006) gehanteerde ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir/ritonavir definieert resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de volgende mutaties:
L10F/ I/ V, L33F, M36I, I54A/ L/ M/ S/ T/ V, I62V, V82A/ C/ F/ G, I84V and L90M and is associated with increased phenotypic resistance to fosamprenavir with ritonavir as well as reduced likelihood of virological response (resistance).
L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als verminderde kans op virologische respons (resistentie).
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om voor het analyseren van testresultaten altijd de meest recente interpretatiesystemen te raadplegen.
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Analyses gebaseerd op fenotypische resistentietesten Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met de genotypische gegevens om de activiteit van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir in te schatten bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Resistance testing diagnostic companies have developed clinical phenotypic cut-offs for FPV/ RTV that can be used to interpret resistance test results.
Diagnostische bedrijven die de resistentie testen, hebben klinische fenotypische grenzen voor FPV/RTV ontwikkeld die kunnen worden gebruikt om de resistentie testresultaten te interpreteren.
Cross-Resistance
Kruisresistentie
HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
HIV-1-isolaten met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir werden geselecteerd tijdens in vitro seriële passage-experimenten.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
Verminderde gevoeligheid voor amprenavir was geassocieerd met virussen die I50V of I84V of V32I+I47V of I54M mutaties hadden ontwikkeld.
Each of these four genetic patterns associated with reduced susceptibility to amprenavir produces some cross-resistance to ritonavir but susceptibility to indinavir, nelfinavir and saquinavir is generally retained.
Alle vier deze genetische patronen, geassocieerd met een verminderde gevoeligheid voor amprenavir, leverden enige kruisresistentie tegen ritonavir op, maar gevoeligheid voor indinavir, nelfinavir en saquinavir bleef over het algemeen bestaan.
There are currently data on cross-resistance between amprenavir and other protease inhibitors for all 4 fosamprenavir resistance pathways, either alone or in combination with other mutations.
Er zijn op dit moment gegevens over kruisresistentie tussen amprenavir en andere proteaseremmers voor alle vier fosamprenavir-resistente paden, alleen of in combinatie met andere mutaties.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates), saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates)..
Op grond van gegevens verkregen bij vijfentwintig antiretroviraal-naïeve patiënten, die faalden op een fosamprenavir-bevattende behandeling (van wie één patiënt een basisresistentie tegen lopinavir en saquinavir en een andere een basisresistentie tegen tipranavir vertoonde), de resistentiewegen geassocieerd met amprenavir, levert beperkte kruisresistentie op met atazanavir/ritonavir (drie van 25 isolaten), darunavir/ritonavir (vier van 25 isolaten), indinavir/ritonavir (één van 25 isolaten), lopinavir/ritonavir (drie van 24 isolaten), saquinavir (drie van 24 isolaten) en tipranavir/ritonavir (vier van 24 isolaten).
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates
Dit behoud van werkzaamheid zou afhankelijk kunnen zijn van het aantal en het type protease-resistentie mutaties aanwezig in de isolaten.
The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Het aantal belangrijke proteaseremmers-resistentie-mutaties neemt sterk toe des te langer een falend proteaseremmerbevattend regime wordt voortgezet.
Early discontinuation of failing therapies is recommended in order to limit the accumulation of multiple mutations, which may be detrimental to a subsequent rescue regimen.
16 aanbevolen om accumulatie van meerdere mutaties te beperken, die nadelig kunnen zijn voor een volgend "rescue"-regime.
15 Cross resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
Kruisresistentie tussen amprenavir en de reversetranscriptaseremmers is onwaarschijnlijk omdat deze gericht zijn tegen verschillende enzymen.
Agenerase is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
Omdat er snel resistent virus kan ontstaan, wordt Agenerase niet aanbevolen voor gebruik als monotherapie.
Clinical experience:
Klinische ervaring
PI-experienced adults, boosted Agenerase capsules
PI-ervaren volwassenen, “ boosted” capsules Agenerase
The evidence of efficacy of Agenerase in combination with ritonavir 100 mg twice daily is based on study PRO30017, a randomized, open-label study, in which PI-experienced adults experiencing virological failure (viral load ≥ 1000 copies/ ml) received either Agenerase (600 mg twice daily) in combination with ritonavir (100 mg twice daily) and nucleoside analogues (NRTI) or a standard of care (SOC) PI, predominantly boosted with low-dose RTV.
Het bewijs van werkzaamheid van Agenerase in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags is gebaseerd op studie PRO30017, een gerandomiseerde, open-label studie, waarin PI-ervaren volwassenen met een virologisch falen (viral load ≥ 1.000 kopieën/ml) ofwel Agenerase kregen (600 mg tweemaal daags) in combinatie met ritonavir (100 mg tweemaal daags) en nucleoside- analogen (NRTI) ofwel een standaard PI-behandeling, voornamelijk “ boosted” met een lage dosis ritonavir.
One hundred and sixty-three (163) patients with virus sensitive to Agenerase, at least one other PI, and at least one NRTI were included in PRO30017 substudy A.
163 Patiënten met virussen gevoelig voor Agenerase, ten minste één andere PI, en ten minste één NRTI werden geïncludeerd in PRO30017 substudie A.
The primary analysis assessed the non- inferiority of APV/ r to the SOC PI group with respect to time-weighted average change from baseline (AAUCMB) in plasma viral load (HIV-1 RNA) at week 16 using a non-inferiority margin of 0.4 log10 copies/ ml.
De primaire analyse was het bepalen van de “ non-inferiority” van APV/r ten opzichte van de standaard-PI-groep voor wat betreft de tijdsgebonden gemiddelde verandering ten opzichte van baseline (AAUCMB) van de viral load (het plasma HIV-1 RNA) in week 16, waarbij een “ non-inferiority” marge van 0,4 log10 kopieën/ml werd gebruikt.
16 Results at week 16
Resultaten in week 16
Amprenavir / ritonavir
Uitgangskenmerken
(n = 80)
amprenavir / ritonavir (n = 80)
Indinavir / RTV (29%) Lopinavir / RTV (36%) Saquinavir / RTV(20%)
Standaard PI (n = 83): indinavir / RTV (29%) lopinavir / RTV (36%) saquinavir / RTV(20%)
difference
Behandelingsverschil
Median HIV-1 RNA (log10 copies/ ml) (range)
Mediane HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml) (range)
Median CD4 (cells/ ml) (range)
Mediane CD4 (cellen/ml) (range)
Prior number of PIs taken [n (%)]
Aantal PI’ s eerder gebruikt [n (%)]
1 2 ≥ 3 Median number of PI
1 2 ≥ 3 Mediaan aantal
primary mutations 1 Prior number of NRTIs
primaire PI-mutaties1 Aantal NRTI’ s eerder
taken [n (%)] ≥ 4 Outcomes a
gebruikt [n (%)] ≥4 Resultate n a
Mean plasma HIV-1
Gemiddelde plasma HIV-1 RNA AAUCMB (log10 kopieën/ml)
(− 0.250, 0.335)c
0,043b (− 0,250, 0,335)c
Plasma HIV-1 RNA below 400 copies/ ml (%) a
Plasma HIV-1 RNA onder 400 kopieën/ml (%) a “
Observed analysis b Mean stratified difference c 95% confidence interval 1 Primary mutations were as defined by the IAS USA at the time of the original analysis, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Intent To Treat” (blootgestelde) populatie: waargenomen analyse b gemiddeld gestratificeerd verschil c 95% betrouwbaarheidsinterval 1 Primaire mutaties waren gedefinieerd door de IAS USA ten tijde van de oospronkelijke analyse, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.
Heavily pre-treated children, unboosted Agenerase
Intensief voorbehandelde kinderen, “ unboosted” Agenerase
The evidence of efficacy of unboosted Agenerase was based on two uncontrolled clinical studies involving 288 HIV infected children aged between 2 and 18 years, 152 of whom were PI experienced.
Het bewijs van werkzaamheid van “ unboosted” Agenerase was gebaseerd op twee ongecontroleerde klinische studies, waarin 288 HIV-geïnfecteerde kinderen van 2 tot 18 jaar participeerden, waarvan 152 PI-ervaren waren.
The studies evaluated Agenerase oral solution and capsules at doses of 15 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg twice daily and 22.5 mg/ kg twice daily although the majority received 20 mg/ kg twice daily.
De studies evalueerden Agenerase drank en capsules in doses van 15 mg/kg driemaal daags, 20 mg/kg driemaal daags, 20 mg/kg tweemaal daags en 22,5 mg/kg tweemaal daags, hoewel de meerderheid 20 mg/kg tweemaal daags kreeg.
Those of at least 13 years of age and weighing at least 50 kg received 1200 mg Agenerase twice daily.
Degenen van 13 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 50 kg kregen 1.200 mg Agenerase tweemaal daags.
Concomitant low dose ritonavir was not administered and the majority of the PI experienced subjects had prior exposure to at least one (78%) or two (42%) of the NRTIs co-administered with Agenerase.
Er was geen gelijktijdige behandeling met een lage dosis ritonavir en de meerderheid van de PI-ervaren patiënten waren eerder behandeld met ten minste één (78%) of twee (42%) van de NRTI’ s in combinatie met Agenerase.
At Week 48, approximately 25% of those enrolled had plasma HIV-1 RNA < 10,000 copies/ ml and 9% < 400 copies/ ml with a median change from baseline in CD4+ cells of 26 cells/ mm3 (n=74).
In week 48 had ongeveer 25% van de deelnemers een plasma-HIV-1-RNA van < 10.000 kopieën/ml en 9% van < 400 kopieën/ml met een mediane verandering in CD4+ cellen ten opzichte van de “ baseline” van 26 cellen/mm3 (n=74).
Based on these data, careful consideration should be given to the expected benefit of unboosted Agenerase when optimising therapy for PI experienced children.
Gebaseerd op deze gegevens dient men bij optimalisering van behandeling van PI-ervaren kinderen zorgvuldig af te wegen welke voordelen verwacht mogen worden van “ unboosted” Agenerase.
There is no data on the efficacy of boosted Agenerase in children.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van “ boosted” Agenerase bij kinderen.
17 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorption: after oral administration, amprenavir is rapidly and well absorbed.
Absorptie: na orale toediening wordt amprenavir snel en goed geabsorbeerd.
The absolute bioavailability is unknown due to the lack of an acceptable intravenous formulation for use in man.
Door gebrek aan een aanvaardbare intraveneuze formulering voor gebruik bij de mens is de absolute biobeschikbaarheid onbekend.
Approximately 90% of an orally administered radiolabelled amprenavir dose was recovered in the urine and the faeces, primarily as amprenavir metabolites.
Ongeveer 90% van een oraal toegediende radioactieve dosis amprenavir werd teruggevonden in de urine en de feces, voornamelijk in de vorm van amprenavir-metabolieten.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations of amprenavir is between 1-2 hours for the capsule and 0.5 to 1 hour for the oral solution.
Na orale toediening, bedraagt de gemiddelde tijd tot de maximale serumconcentratie (tmax) van amprenavir tussen 1-2 uur voor de capsules en 0,5 tot 1 uur voor de drank.
A second peak is observed after 10 to 12 hours and may represent either delayed absorption or enterohepatic recirculation.
Een tweede piek wordt gezien na 10 tot 12 uur en kan verklaard worden door of vertraagde absorptie of enterohepatische recirculatie.
At therapeutic dosages (1200 mg twice daily), the mean maximum steady state concentration (Cmax, ss) of amprenavir capsules is 5.36 µg/ ml (0.92-9.81) and the minimum steady state concentration (Cmin, ss) is 0.28 µg/ ml (0.12-0.51).
Bij therapeutische doseringen (1.200 mg tweemaal daags) is de gemiddelde maximale steady-state- concentratie (Cmax, ss) van amprenavir capsules 5,36 (0,92-9,81) µg/ml en de minimale steady-state- concentratie (Cmin, ss) 0,28 (0,12-0,51) µg/ml.
The mean AUC over a dosing interval of 12 hours is 18.46 µg. h/ ml (3.02- 32.95).
De gemiddelde AUC over een doseringsinterval van 12 uur is 18,46 (3,02 - 32,95) µg.u/ml.
The 50 mg and 150 mg capsules have been shown to be bioequivalent.
Van de 50 en 150 mg capsules is aangetoond dat ze bioequivalent zijn.
The bioavailability of the oral solution at equivalent doses is lower than that of the capsules, with an AUC and Cmax approximately 14% and 19% lower, respectively (see section 4.2).
De biobeschikbaarheid van de drank bij equivalente doses is lager dan die van de capsules, met een AUC en Cmax die resp. circa 14% en 19% lager zijn (zie rubriek 4.2).
The AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir.
De AUC en de Cmin van amprenavir zijn respectievelijk verhoogd met 64% en 508% en de Cmax is verlaagd met 30% wanneer ritonavir (100 mg tweemaal daags) tegelijk wordt toegediend met amprenavir (600 mg tweemaal daags) vergeleken met de waarden die worden bereikt na amprenavirdoseringen van 1.200 mg tweemaal daags.
While administration of amprenavir with food results in a 25% reduction in AUC, it had no effect on the concentration of amprenavir 12 hours after dosing (C12).
Alhoewel het toedienen van amprenavir met voedsel resulteert in een vermindering van de AUC met 25%, had dit geen effect op de concentratie van amprenavir in het serum 12 uur na toediening (C12).
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
Hoewel voedsel de mate en snelheid van absorptie beïnvloedt, zal daarom de steady state minimale concentratie (Cmin, ss) niet worden beïnvloed door voedselinname.
Distribution: the apparent volume of distribution is approximately 430 litres (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Distributie: het schijnbare verdelingsvolume is ongeveer 430 liter (6 l/kg, bij een verondersteld lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie.
The concentration of amprenavir in the cerebrospinal fluid is less than 1% of plasma concentration.
De amprenavirconcentratie in de cerebrospinale vloeistof is minder dan 1% van de plasmaconcentratie.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
18 In in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%.
Amprenavir is primarily bound to the alpha-1-acid glycoprotein (AAG), but also to albumin.
Amprenavir wordt voornamelijk gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG), maar ook aan albumine.
Concentrations of AAG have been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
Het is aangetoond dat de AAG concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale therapie.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Deze verandering doet de totale concentratie geneesmiddel in het plasma dalen, maar de hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
While absolute free active substance concentrations remain constant, the percent of free active substance will fluctuate directly with total active substance concentrations at steady-state go from Cmax, ss to Cmin, ss over the course of the dosing interval.
Alhoewel de absolute concentratie ongebonden geneesmiddel constant blijft, zal het percentage ongebonden geneesmiddel op een directe manier fluctueren met de totale concentratie geneesmiddel als de steady-state- concentratie verloopt van Cmax, ss naar Cmin, ss gedurende het doseringsinterval.