qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/ hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/ hepatische steatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Human immunodeficiency virus (HIV)/ HBV co-infected patients not receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not
Patiënten met gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv)/ HBV die geen antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv-behandeling kregen.
Therefore, therapy with entecavir should not be used for HIV/ HBV co-infected patients who are not receiving HAART.
Daarom dient entecavir niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/ HBV co-infectie die geen HAART krijgen.
HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has been studied in 68 adults with HIV/ HBV co-infection receiving a lamivudine-containing HAART regimen (see section 5.1).
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/ HBV die antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is onderzocht bij 68 volwassenen met hiv/ HBV co-infectie die HAART-behandeling inclusief lamivudine kregen (zie rubriek 5.1).
There are limited data on patients co-infected with HIV who have low CD4 cell counts (< 200 cells/ mm3).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een hiv co-infectie die lage CD4 celgetallen hebben (< 200 cellen/ mm3).
Lactose: this medicinal product contains 241 mg of lactose in each 1 mg daily dose.
Lactose: dit geneesmiddel bevat per 1 mg dagelijkse dosis 241 mg lactose.
Entecavir is not a substrate, an inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes (see section 5.2).
Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450)-enzymen (zie rubriek 5.2).
20 4.8 Undesirable effects
4.8 Bijwerkingen
Assessment of adverse reactions is based on four clinical studies in which 1,720 patients with chronic hepatitis B infection received double-blind treatment with entecavir 0.5 mg/ day (n = 679), entecavir 1 mg/ day (n = 183), or lamivudine (n = 858) for up to 107 weeks.
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op vier klinische studies waarbij 1.720 patiënten met chronische hepatitis B infectie gedurende maximaal 107 weken dubbelblind werden behandeld met 0,5 mg/ dag entecavir (n = 679), 1 mg/ dag entecavir (n = 183) of lamivudine (n = 858).
Frequency is defined as very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/ 10) of vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
2% of patients had ALT elevations both > 10 times upper limit of the normal range (ULN) and > 2 times baseline, 5% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
22 Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was de ALT-spiegel gestegen tot > 10 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) en tot > 2 keer de uitgangswaarde, bij 5% was de ALT- spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde), en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
21 Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een gemiddelde duur van 96 weken bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht.
Among entecavir-treated patients, on-treatment ALT elevations had a median time to onset of 4-5 weeks, generally resolved with continued treatment, and, in a majority of cases, were associated with a ≥ 2 log10/ ml reduction in viral load that preceded or coincided with the ALT elevation.
Deze ALT-elevaties waren in het merendeel van de gevallen geassocieerd met een daling van de virale load van ≥ 2 log10/ ml op.
Among entecavir-treated nucleoside-naive patients, ALT elevations had a median time to onset of 23-24 weeks, and 86% (24/ 28) of ALT elevations occurred in HBeAg negative patients.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel en 86% (24/ 28) van de gevallen waarbij sprake was van een verhoogde ALT-spiegel betrof HBeAg- negatieve patiënten.
In studies in lamivudine-refractory patients, with only limited numbers of patients being followed up, 11% of entecavir-treated patients and no lamivudine-treated patients developed ALT elevations during post- treatment follow-up.
23 beperkt aantal patiënten omvatte, was er bij 11% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij geen van de patiënten die met lamivudine werden behandeld tijdens de follow-up na staken van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
Experience in patients co-infected with HIV: the safety profile of entecavir in a limited number of HIV/ HBV co-infected patients on lamivudine-containing HAART (highly active antiretroviral therapy) regimens was similar to the safety profile in monoinfected HBV patients (see section 4.4).
Ervaring bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hiv: het veiligheidsprofiel van entecavir was bij een beperkt aantal patiënten met hiv/ HBV onder HAART-behandeling (Highly Active AntiRetroviral Therapy) met ook lamivudine gelijk aan het veiligheidsprofiel van patiënten die alleen met HBV waren geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).
Gender/ age: there was no apparent difference in the safety profile of entecavir with respect to gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Geslacht/ leeftijd: er was geen duidelijk verschil in het veiligheidsprofiel van entecavir met betrekking tot geslacht (≈ 25% vrouwen in de klinische studies) of leeftijd (≈ 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
Healthy subjects who received up to 20 mg/ day for up to 14 days, and single doses up to 40 mg had no unexpected adverse reactions.
Gezonde deelnemers die gedurende maximaal 14 dagen maximaal 20 mg/ dag innamen, en enkelvoudige doses van maximaal 40 mg, vertoonden geen onverwachte bijwerkingen.
Incorporation of additional ETVr amino acid changes rtT184, rtS202 or rtM250 decreases entecavir susceptibility in cell culture.
De integratie van de additionele ETVr aminozuurveranderingen rtT184, rtS202 en/ of rtM250 vermindert entecavir gevoeligheid in celcultuur.
Substitutions observed in clinical isolates (rtT184A, C, F, G, I, L, M or S; rtS202 C, G or I; and/ or rtM250I, L or V) further decreased entecavir susceptibility 16- to 741-fold relative to wild-type virus.
Substituties die in klinische isolaten worden waargenomen (rtT184A, C, F, G, I, L, M of S; rtS202 C, G of I; en/ of rtM250I, L of V) verminderden entecavir gevoeligheid verder met 16 tot 741 keer ten opzichte van het wild-type virus.
Baseline ALT levels ≥ 2 x ULN and baseline HBV DNA ≤ 9.0 log10 copies/ ml were both associated with higher rates of virologic response (Week 48 HBV DNA < 400 copies/ ml) in nucleoside-naive HBeAg-positive patients.
ALT spiegels ≥ 2 x ULN als uitgangswaarde en HBV DNA ≤ 9,0 log10 kopieën/ ml als uitgangswaarde waren beide geassocieerd met sneller optreden van een virologische respons (Week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ ml) bij nucleoside naïeve HBeAg-positieve patiënten.
23 (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
De onderstaande tabel bevat de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde studies waarin entecavir (ETV) werd vergeleken met lamivudine (LVD) bij HBeAg-positieve (022) en HBeAg-negatieve (027) patiënten.
Nucleoside Naive
25 Nucleoside-naïef
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
314 314 296 72%* 62% 70%* 39% 35% 36% 8% 10% 12% 354 355 325 -6.86* -5.39 -5.04* 67%* 36% 90%*
314a 296a 62% 70%* 35% 36% 10% 12% 355 325 -5,39 -5,04*
68%* 60% 78%*
60% 78%*
HBeAg Seroconversion *p value vs lamivudine < 0.05 a
HBeAg-seroconversie *p-waarde vs lamivudine < 0,05 a
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ≤ 2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ ml met PCR)c
55%* 34%* 11% 141 -5.11* 19%*
19%*
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint. c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ≥ 2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off-
De vooraf gespecificeerde responscriteria betroffen HBV-virologische suppressie (HBV DNA < 0,7 MEq/ ml met bDNA) en verlies van HBeAg (bij HBeAg-positieve patiënten), of ALT < 1,25 keer ULN (bij HBeAg-negatieve patiënten).
24 treatment.
Patiënten die deze reacties vertoonden, werden na de behandeling nog eens 24 weken gevolgd.
HBeAg positive (study 022): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 354) resulted in cumulative response rates of 80% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 87% for ALT normalisation, 31% for HBeAg seroconversion and 2% for HBsAg seroconversion (5% for HBsAg loss).
HBeAg-positief (studie 022): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 354) resulteerde in een cumulatieve respons van 80% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR, 87% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 31% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (5% voor verlies van HBsAg).
For lamivudine (n = 355), cumulative response rates were 39% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 79% for ALT normalisation, 26% for HBeAg seroconversion, and 2% for HBsAg seroconversion (3% for HBsAg loss).
Voor lamivudine (n = 355) was de cumulatieve respons 39% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR, 79% voor normalisatie van de ALT-spiegel, 26% voor HBeAg-seroconversie en 2% voor HBsAg seroconversie (3% voor verlies van HBsAg).
At end of dosing, among patients who continued treatment beyond 52 weeks (median of 96 weeks), 81% of 243 entecavir-treated and 39% of 164 lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR while ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 79% of entecavir- treated and 68% of lamivudine-treated patients.
Van de patiënten die langer dan 52 weken onder behandeling stonden (mediane duur 96 weken), werd na de laatste dosis bij 81% van de 243 patiënten die met entecavir werden behandeld, en bij 39% van de 164 patiënten die met lamivudine werden behandeld, een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ ml gemeten met PCR terwijl normalisatie van de ALT-spiegel (≤ 1 keer ULN) werd gemeten bij 79% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 68% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
HBeAg negative (study 027): treatment with entecavir up to 96 weeks (n = 325) resulted in cumulative response rates of 94% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 89% for ALT normalisation versus 77% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 84% for ALT normalisation for lamivudine-treated patients (n = 313).
HBeAg-negatief (studie 027): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 325) resulteerde in een cumulatieve respons van 94% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml gemeten met PCR en 89% voor normalisatie van de ALT-spiegel, versus 77% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR en 84% voor normalisatie van de ALT-spiegel bij patiënten die met lamivudine werden behandeld (n = 313).
For 26 entecavir-treated and 28 lamivudine-treated patients who continued treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 96% of entecavir-treated and 64% of lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR at end of dosing.
Voor 26 patiënten, die langer dan 52 weken (mediane duur 96 weken) werden behandeld met entecavir en 28 patiënten die langer dan 52 weken (mediaan 96 weken) werden behandeld met lamivudine had 96% van de entecavir-groep patiënten en 64% van de lamivudine-groep patiënten na de laatste dosis een HBV DNA-waarde < 300 kopieën/ ml gemeten met PCR.
For patients who met protocol-defined response criteria, response was sustained throughout the 24-week post-treatment follow-up in 75% (83/ 111) of entecavir responders vs 73% (68/ 93) for lamivudine responders in study 022 and 46% (131/ 286) of entecavir responders vs 31% (79/ 253) for lamivudine responders in study 027.
Onder de patiënten die voldeden aan de responscriteria van het protocol, hield de respons de volle 24 weken van de follow-up na behandeling aan bij 75% (83/ 111) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 73% (68/ 93) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 022, en bij 46% (131/ 286) van de patiënten die met entecavir werden behandeld versus 31% (79/ 253) van de patiënten die met lamivudine werden behandeld in studie 027.
HBeAg positive (study 026): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 141) resulted in cumulative response rates of 30% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 85% for ALT normalisation and 17% for HBeAg seroconversion.
HBeAg-positief (studie 026): behandeling met entecavir gedurende maximaal 96 weken (n = 141) resulteerde in een cumulatieve respons van 30% voor HBV DNA < 300 kopieën/ ml met PCR en 85% voor normalisatie van de ALT-spiegel en 17% vertoonde HBeAg-seroconversie.
For the 77 patients who continued entecavir treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 40% of patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 81% had ALT normalisation (≤ 1 times ULN) at end of dosing.
Van de 77 patiënten die langer dan 52 weken werden behandeld met entecavir (gemiddelde behandelingsduur 96 weken) werd na de laatste dosis bij 40% een HBV DNA-waarde van minder dan 300 kopieën/ ml gemeten met PCR, en bij 81% was de ALT-spiegel genormaliseerd (≤ 1 keer ULN).
Age/ gender:
Leeftijd/ geslacht:
Special populations HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant HAART: study 038 included 67 HBeAg positive and 1 HBeAg negative patients co-infected with HIV.
27 Speciale populaties Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hiv/ HBV die HAART-behandeling krijgen: studie 038 omvatte 67 HBeAg positieve en 1 HBeAg negatieve patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met hiv.
At baseline entecavir-treated patients had a median duration of prior lamivudine therapy of 4.8 years and median CD4 count of 494 cells/ mm3 (with only 5 subjects having CD4 count < 200 cells/ mm3).
Hun gemiddelde CD4-telling was 494 cellen/ mm3 (waarvan slechts 5 proefpersonen een CD4-getal < 200 cellen/ mm3 hadden).
For patients originally assigned to entecavir treatment, the reduction in HBV DNA at 48 weeks was -4.20 log10 copies/ ml, ALT normalisation had occurred in 37% of patients with abnormal baseline ALT and none achieved HBeAg seroconversion.
Bij patiënten die in eerste instantie werden behandeld met entecavir, bedroeg de vermindering van HBV DNA na 48 weken -4,20 log10 kopieën/ ml, bij 37% van de patiënten met een abnormale ALT- spiegel bij aanvang van de studie was de ALT-spiegel genormaliseerd en geen van de patiënten bereikte HBeAg-seroconversie.
25 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv / HBV zonder HAART-behandeling: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv- behandeling ondergingen.
Reductions in HIV RNA have been reported in HIV/ HBV co-infected patients receiving entecavir monotherapy without HAART.
Afnames in hiv-RNA zijn gemeld bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die werden behandeld met entecavir monotherapie zonder gelijktijdige behandeling met HAART.
Therefore, entecavir should not be used in this setting due to the potential for development of HIV resistance (see section 4.4).
In enkele gevallen werd de M184V-mutatie in het hiv-virus waargenomen, hetgeen gevolgen heeft voor de selectie van HAART-behandelingen die de patiënten in de toekomst mogen ondergaan. Vanwege de kans op het ontwikkelen van hiv-resistentie dient entecavir in deze omstandigheden niet te worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Results reflect use of a 1-mg dose of entecavir for 147 of 149 patients in Year 3 and all patients in Years 4 and 5 and of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 20 weeks for 130 of 149 patients in Year 3 and for 1 week for 1 of 121 patients in Year 4 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point.
28 a Resultaten geven het gebruik weer van een 1 mg dosering entecavir bij 147 van de 149 patiënten binnen jaar 3 en alle patiënten in jaar 4 en 5 van een combinatie entecavir-lamivudine therapie voor een mediaan van 20 weken (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) bij 130 van de 149 patiënten in jaar 3 en voor 1 week voor 1 uit 121 patienten in jaar 4 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4), of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ≥ 1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval.
26 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
Genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, lamivudine-refractaire onderzoeken
Among lamivudine-refractory patients with baseline HBV DNA < 107 log10 copies/ ml, 64% (9/ 14) achieved HBV DNA < 300 copies/ ml at Week 48.
Onder lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA uitgangswaarde van < 107 log10 kopieen/ ml bereikte 64% (9/ 14) een HBV DNA < 300 kopieen/ ml in week 48.
27 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
In steady-state wordt ongeveer 75% van de dosis in ongewijzigde vorm in de urine teruggevonden.
Baseline Creatinine Clearance (ml/ min)
Uitgangswaarden creatinineklaring (ml/min)
Post-Liver transplant: entecavir exposure in HBV-infected liver transplant recipients on a stable dose of cyclosporine A or tacrolimus (n = 9) was ≈ 2 times the exposure in healthy subjects with normal renal function.
30 Na levertransplantatie: de blootstelling aan entecavir was bij met HBV geïnfecteerde patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan en op een stabiele dosis van cyclosporine A of tacrolimus (n = 9) staan ≈ 2 keer de blootstelling bij gezonde personen met een normale nierfunctie.
28 5.3 Preclinical safety data
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Two-year carcinogenicity studies: in male mice, increases in the incidences of lung tumours were observed at exposures ≥ 4 and ≥ 2 times that in humans at 0.5 mg and 1 mg respectively.
31 Carcinogeniteitsonderzoeken met een looptijd van twee jaar: bij mannelijke muizen werd bij blootstelling aan ≥ 4 en ≥ 2 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 mg en 1 mg) een toename in het aantal longtumoren waargenomen.
Titanium dioxide Hypromellose Macrogol 400 Iron oxide red
Titaniumdioxide Hypromellose Macrogol 400 Rood ijzeroxide
Not all pack sizes and container types may be marketed.
32 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten en -soorten worden in de handel gebracht.
Baraclude 0.05 mg/ ml oral solution
Baraclude 0,05 mg/ ml drank
Each ml oral solution contains 0.05 mg entecavir (as monohydrate).
Elke ml drank bevat 0,05 mg entecavir (als monohydraat).
650 mg maltitol liquid/ ml 2 mg methylhydroxybenzoate/ ml 0.28 mg propylhydroxybenzoate/ ml
650 mg vloeibaar maltitol/ ml 2 mg methylhydroxybenzoaat/ ml 0,28 mg propylhydroxybenzoaat/ ml
For a full list
Voor een volledige
of excipients, see section 6.1.
lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Clear, colourless to pale yellow solution
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
It is recommended that the dosing spoon be rinsed with water after each daily dose.
Het wordt aanbevolen om de doseerlepel na elke dagelijkse dosering af te spoelen met water.
Lamivudine-refractory patients (i. e. with evidence of viraemia while on lamivudine or the presence of lamivudine resistance [LVDr] mutations) (see sections 4.4 and 5.1): the recommended dose is 1 mg once daily, which must be taken on an empty stomach (more than 2 hours before or more than 2 hours after a meal) (see section 5.2).
Lamivudine-refractaire patiënten (met tekenen van viremie tijdens de behandeling met lamivudine of de aanwezigheid van lamivudine resistentie [LVDr] mutaties) (zie rubrieken 4.4 en 5.1): de aanbevolen dosis is 1 mg eenmaal daags en dient op een lege maag te worden ingenomen (meer dan twee uur vóór of meer dan twee uur na een maaltijd) (zie rubriek 5.2).
With prolonged treatment for more than 2 years, regular
34 Bij HBeAg-negatieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBs- seroconversie optreedt of totdat er bewijs is van verminderde werkzaamheid.
32 reassessment is recommended to confirm that continuing the selected therapy remains appropriate for the patient.
Bij voortgezette behandeling van meer dan twee jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om na te gaan of voortzetting van de geselecteerde behandeling nog steeds geschikt is voor de patiënt.
Baraclude dosage
Dosering van Baraclude
0.5 mg once daily 0.25 mg once daily OR
eenmaal per
1 mg once daily 0.5 mg once daily
eenmaal per dag 0,5 mg
0.5 mg every 48 hours
0,5 mg elke 48 uur
0.15 mg once daily OR
eenmaal per
0.3 mg
dag 0,15 mg OF
once daily OR
eenmaal per dag 0,3 mg OF
0.5 mg every 72 hours
0,5 mg elke 72 uur
0.05 mg once daily
eenmaal per dag 0,05 mg
0.1 mg once daily
eenmaal per dag 0,1 mg
Haemodialysis or
hemodialyse of CAPD**
0.5 mg every 5-7 days
0,5 mg elke 5-7 dagen
**on haemodialysis days, administer entecavir after haemodialysis.
** entecavir moet op dagen dat de patiënt hemodialyse ondergaat nà hemodialyse worden ingenomen.
Exacerbations of hepatitis: spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT.
35 Exacerbatie van hepatitis: spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door kortstondige verhogingen van serum-ALT.
After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline (see section 4.8).
Na het starten van een antivirale behandeling kan serum-ALT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA- spiegels afnemen (zie rubriek 4.8).
Patients with cirrhosis
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie.
33 may be at a higher risk for hepatic decompensation following hepatitis exacerbation, and therefore should be monitored closely during therapy.
Patiënten met cirrose hebben na exacerbatie van hepatitis mogelijk meer kans op hepatische decompensatie en moeten daarom tijdens de behandeling nauwlettend in de gaten worden gehouden.
Acute exacerbation of hepatitis has also been reported in patients who have discontinued hepatitis B therapy.
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij patiënten die met de behandeling voor hepatitis B zijn gestopt.
Resistance and specific precaution for lamivudine-refractory patients: mutations in the HBV polymerase that encode lamivudine-resistance substitutions may lead to the subsequent emergence of secondary substitutions, including those associated with entecavir associated resistance (ETVr).).
Resistentie en specifieke voorzorgen voor lamivudine-refractaire patiënten: mutaties in het HBV polymerase die lamivudine resistentie mutaties coderen kunnen leiden tot een opvolgende verergering van secondaire substituties, waaronder die gepaard gaan met entecavir geassocieerde resistentie (ETVr).
Patients with lamivudine-resistant HBV are at higher risk of developing subsequent entecavir resistance than patients without lamivudine-resistance.
Patiënten met een lamivudine- resistente HBV hebben een groter risico op ontwikkeling van entecavir resistentie dan patiënten zonder lamivudine resistentie.
The cumulative probability of emerging genotypic entecavir resistance after 1, 2, 3, 4 and 5 years treatment in the lamivudine-refractory studies was 6%, 15%, 36%, 47% and 51%, respectively.
De cummulatieve waarschijnlijkheid op het optreden van genotypische entecavir resistentie na behandeling van 1, 2, 3, 4 en 5 jaren in lamivudine-refractaire studies waren
Virological response should be frequently monitored in the lamivudine-refractory population and appropriate resistance testing should be performed.
Virologische response dient regelmatig te worden gecontroleerd in de lamivudine-refractaire populatie en geschikte resistentietesten dienen te worden uitgevoerd.
34 Human immunodeficiency virus (HIV)/ HBV co-infected patients not receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Patiënten met gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv)/ HBV die geen antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv behandeling kregen.
Baraclude oral solution contains maltitol (13 g maltitol liquid per 20 ml dose).
Baraclude drank bevat maltitol (13 g vloeibaar maltitol per 20 ml dosis).
Baraclude may have a mild laxative effect.
Baraclude kan een mild laxerend effect hebben.
Calorific value 2.3 kcal/ g maltitol.
De calorische waarde is 2,3 kcal/ g maltitol.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen door fructose intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Baraclude tablets do not contain maltitol and can be taken by patients with fructose intolerance.
Baraclude tabletten bevatten geen maltitol en kunnen worden ingenomen door patiënten met fructose intolerantie.
Parahydroxybenzoates:
Parahydroxybenzoaten:
Baraclude oral solution contains the preservatives methylhydroxybenzoate and propylhydroxybenzoate, that may cause allergic reactions (possibly delayed).
Baraclude drank bevat de conserveermiddelen methylhydroxybenzoaat en propylhydroxybenzoaat, die (mogelijk vertraagde) allergische reacties kunnen veroorzaken.
Entecavir is not a substrate, an inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes (see section 5.2).
37 Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450)-enzymen (zie rubriek 5.2).
35 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
2% of patients had ALT elevations both > 10 times upper limit of the normal range (ULN) and > 2 times baseline, 5% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was de ALT-spiegel gestegen tot > 10 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) en tot > 2 keer de uitgangswaarde, bij 5% was de ALT- spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde), en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een gemiddelde duur van 96 weken bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht.
In studies in nucleoside-naive patients, 6% of entecavir-treated patients and 10% of lamivudine-treated patients experienced ALT elevations (> 10 times ULN and > 2 times reference [minimum of baseline or last end-of-dosing measurement]) during post-treatment follow-up.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane
Among entecavir-treated nucleoside-naive patients, ALT elevations had a median time to onset of 23-24 weeks, and 86% (24/ 28) of ALT elevations occurred in HBeAg negative patients.
39 duur van 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel en 86% (24/ 28) van de gevallen waarbij sprake was van een verhoogde ALT-spiegel betrof HBeAg- negatieve patiënten.
In studies in lamivudine-refractory patients, with only limited numbers of patients being followed up, 11% of entecavir-treated patients and no lamivudine-treated patients developed ALT elevations during post- treatment follow-up.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten, waarbij de follow-up slechts een beperkt aantal patiënten omvatte, was er bij 11% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij geen van de patiënten die met lamivudine werden behandeld tijdens de follow-up na staken van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
Pharmacotherapeutic group: nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code:
Antiviral activity: entecavir inhibited HBV DNA synthesis (50% reduction, EC50) at a concentration of 0.004 µM in human HepG2 cells transfected with wild-type HBV.
40 Antivirale activiteit: entecavir remt de synthese van HBV-DNA (50% reductie, EC50) bij een concentratie van 0,004 µM in menselijke HepG2-cellen getransfecteerd met wild-type HBV.
The median EC50 value for entecavir against LVDr HBV (rtL180M and rtM204V) was 0.026 µM (range 0.010-0.059 µM).
De mediane EC50-waarde van entecavir bij LVDr HBV (rtL180M en rtM204V) was 0,026 µM (bereik 0,010 - 0,059 µM).
An analysis of the inhibitory activity of entecavir against a panel of laboratory and clinical HIV-1 isolates using a variety of cells and assay conditions yielded EC50 values ranging from 0.026 to > 10 µM; the lower EC50 values were observed when decreased levels of virus were used in the assay.
Een analyse van de remmende activiteit van entecavir tegen een groep laboratorium- en klinische hiv- 1-isolaten, met behulp van een verscheidenheid aan cellen en testomstandigheden leverde EC50- waarden op variërend van 0,026 tot > 10 µM; de lagere EC50-waarden werden waargenomen wanneer tijdens de test lagere hoeveelheden virus werden gebruikt.
HIV variants containing the M184V substitution showed loss of susceptibility to entecavir (see section 4.4).
Hiv-varianten, die de M184V-substitutie bevatten, lieten verminderde gevoeligheid voor entecavir zien (zie rubriek 4.4).
Baseline ALT levels ≥ 2 x ULN and baseline HBV DNA ≤ 9.0 log10 copies/ ml were
Hoge Knodell necro-ontstekingsscores als uitgangswaarde (> 10) zijn in verband gebracht met een grotere histologische verbetering bij nucleoside-naïeve patiënten.
38 both associated with higher rates of virologic response (Week 48 HBV DNA < 400 copies/ ml) in nucleoside-naive HBeAg-positive patients.
ALT spiegels ≥ 2 x ULN als uitgangswaarde en HBV DNA ≤ 9,0 log10 kopieën/ ml als uitgangswaarde waren beide geassocieerd met sneller optreden van een virologische respons (Week 48 HBV DNA < 400 kopieën/ ml) bij nucleoside naïeve HBeAg-positieve patiënten.
Results at 48 weeks of randomised, double blind studies comparing entecavir (ETV) to lamivudine (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
De onderstaande tabel bevat de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde studies waarin entecavir (ETV) werd vergeleken met lamivudine (LVD) bij HBeAg-positieve (022) en HBeAg-negatieve (027) patiënten.
Nucleoside Naive
41 Nucleoside-naïef
LVD 100 mg
100 mg 0,5 mg
100 mg 0.5 mg
0,5 mg 100 mg 0,5 mg
0.5 mg 100 mg 0.5 mg
100 mg
once daily
eenmaal per dag
once daily once daily
eenmaal per eenmaal dag per dag
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
314a 314a 72%* 62% 39% 35% 8% 10% 354 355
314a 72%* 39% 8% 354 -6,86*
296a 70%* 36% 12% 325
314a 296a 62% 70%* 35% 36% 10% 12% 355 325 -5,39 -5,04*
287a 61% 38% 15% 313
287a 61% 38% 15% 313 -4,53
Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
HBV DNA niet aantoonbaar (< 300 kopieën/ ml met PCR)c
-5.39 36%
36% 90%*
60%
60% 78%*
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
patiënten met een evalueerbare histologische uitgangswaarde (Knodell-necro-ontstekingsscore bij aanvang studie ≥ 2) b een primair eindpunt c PCR-test met Roche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 kopieën/ ml)
Lamivudine-refractory HBeAg positive (study 026) n
Lamivudine-refractair HBeAg-positief (studie 026)
mg once daily 124a
ETV 1,0 mg eenmaal per dag
Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n
n Histologische verbeteringb Verbetering Ishak-fibrosescore Verslechtering Ishak-fibrosescore n Vermindering virale belasting (log10 kopieën/ ml)c
55%* 34%* 11% 141
124a 55%* 34%* 11% 141 -5,11*
28% 16% 26% 145
116a 28% 16% 26% 145 -0,48
39 Results beyond 48 weeks of treatment:
42 Resultaten na behandelingsduur van meer dan 48 weken:
Response criteria were HBV virological suppression (HBV DNA < 0.7 MEq/ ml by bDNA) and loss of HBeAg (in HBeAg positive patients) or ALT < 1.25 times ULN (in HBeAg negative patients).
De vooraf gespecificeerde responscriteria betroffen HBV-virologische suppressie (HBV DNA < 0,7 MEq/ ml met bDNA) en verlies van HBeAg (bij HBeAg-positieve patiënten), of ALT < 1,25 keer ULN (bij HBeAg-negatieve patiënten).
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off- treatment.
Patiënten die deze reacties vertoonden, werden na de behandeling nog eens 24 weken gevolgd.
Special populations HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant HAART: study 038 included 67 HBeAg positive and 1 HBeAg negative patients co-infected with HIV.
43 Speciale populaties Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hiv/ HBV die HAART-behandeling krijgen: studie 038 omvatte 67 HBeAg positieve en 1 HBeAg negatieve patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met hiv.
Patients had stable controlled HIV (HIV RNA < 400 copies/ ml) with recurrence of HBV viraemia on a lamivudine-containing HAART regimen. HAART regimens did not include emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate.
De HAART-behandeling omvatte geen emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat.
At 24 weeks the reduction in HBV viral load was significantly greater with entecavir (-3.65
Deze periode werd gevolgd door nog eens 24 weken, waarin alle patiënten entecavir ontvingen.
40 vs an increase of 0.11 log10 copies/ ml).
Na 24 weken was de virale load van HBV aanzienlijk verminderd onder patiënten die met entecavir werden behandeld (-3,65 versus een toename van 0,11 log10 kopieën/ ml).
HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv / HBV zonder HAART-behandeling: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/ HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv- behandeling ondergingen.
Therefore, entecavir should not be used in this setting due to the potential for development of HIV resistance (see section 4.4).
In enkele gevallen werd de M184- mutatie in het hiv-virus waargenomen, hetgeen gevolgen heeft voor de selectie van HAART-behandelingen, die de patiënten in de toekomst mogen ondergaan. Vanwege de kans op het ontwikkelen van hiv-resistentie dient entecavir in deze omstandigheden niet te worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
These substitutions were observed only in the presence of LVDr substitutions (rtM204Vand rtL180M).
Deze substituties zijn alleen waargenomen in de aanwezigheid van LVDr substituties (rtM204V en rtL180M).
Results reflect use of a 1-mg dose of entecavir for 147 of 149 patients in Year 3 and all patients in Years 4 and 5 and of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 20 weeks for 130 of 149 patients in Year 3 and for 1 week for 1 of 121 patients in Year 4 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point.
44 a Resultaten geven het gebruik weer van een 1 mg dosering entecavir bij 147 van de 149 patiënten binnen jaar 3 en alle patiënten in jaar 4 en 5 van een combinatie entecavir-lamivudine therapie voor een mediaan van 20 weken (gevolgd door lange-termijn entecavir therapie) bij 130 van de 149 patiënten in jaar 3 en voor 1 week voor 1 uit 121 patienten in jaar 4 in een rollover onderzoek. b Inclusief patiënten met tenminste één HBV DNA meting tijdens therapie door PCR op of na week 24 tot en met week 58 (jaar 1), na week 58 tot en met week 102 (jaar 2), na week 102 tot en met week 156 (jaar 3), na week 156 tot en met week 204 (jaar 4), of na week 204 tot en met week 252 (jaar 5). c Patiënten hebben ook LVDr substituties. d ≥ 1 log10 toename boven het laagste punt voor HBV DNA door PCR, bevestigd door opvolgende metingen of aan het eind van het tijdsinterval.
41 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
Genotypische entecavir resistentie tot jaar 5, lamivudine-refractaire onderzoeken
These 14 patients had a lower rate of genotypic entecavir resistance (cumulative probability 18.8% through 5 years of follow-up) than the overall study population (see table).
Deze 14 patienten hadden een lagere genotypsiche entecavir resistentie (cumulatieve waarschijnlijkheid 18.8% tot 5 jaar na follow- up) dan de algehele studiepopulatie (zie tabel).
Also, lamivudine-refractory patients who achieved HBV DNA < 104 log10 copies/ ml by PCR at Week 24 had a lower rate of resistance than those who did not (5-year cumulative probability 17.6% [n=50] versus 60.5% [n=135], respectively).
Tevens hadden lamivudine-refractaire patiënten met een HBV DNA < 104 log10 kopieen/ ml door middel van PCR in week 24 een lagere resistentiegraad vergeleken met diegenen zonder (5 jaar cummulatieve waarschijnlijkheid respectievelijk 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]).
There is a dose- proportionate increase in Cmax and AUC values following multiple doses ranging from 0.1-1 mg.
Er is een dosisproportionele toename van Cmax en AUC-waarden volgend op meerdere doses (van 0,1 tot 1 mg).
Steady-state is achieved between 6-10 days after once daily dosing with ≈ 2 times accumulation.
Steady-state na eenmaal daagse inname wordt bereikt tussen 6 - 10 dagen, met accumulatie tot
Cmax and Cmin at steady-state are 4.2 and 0.3 ng/ ml, respectively, for a dose of 0.5 mg, and 8.2 and 0.5 ng/ ml, respectively, for 1 mg.
Cmax en Cmin bedragen in steady-state respectievelijk 4,2 en 0,3 ng/ml voor een dosis van 0,5 mg, en respectievelijk 8,2 en 0,5 ng/ml voor een dosis van 1 mg.
42 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
In steady-state wordt ongeveer 75% van de dosis in ongewijzigde vorm in de urine teruggevonden.
Renal clearance is independent of dose and ranges between 360-471 ml/ min suggesting that entecavir undergoes both glomerular filtration and net tubular secretion.
De renale klaring is onafhankelijk van dosering en ligt tussen 360 - 471 ml/min, wat erop duidt dat entecavir via glomerulaire filtratie en netto tubulaire secretie wordt uitgescheiden.
(n = 6)
(n =
(n = 6)
6) (n = 6)
Cmax (ng/ ml) (CV%)
Cmax (ng/ml)
8.1 (30.7)
(30,7)
10.4 (37.2)
(37,2)
10.5 (22.7)
(22,7)
15.3 (33.8)
(33,8)
15.4 (56.4)
(56,4)
16.6 (29.7)
(29,7)
(78.1)
(7 8,1)
Post-Liver transplant: entecavir exposure in HBV-infected liver transplant recipients on a stable dose of cyclosporine A or tacrolimus (n = 9) was ≈ 2 times the exposure in healthy subjects with normal renal function.
46 Na levertransplantatie: de blootstelling aan entecavir was bij met HBV geïnfecteerde patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan en op een stabiele dosis van cyclosporine A of tacrolimus (n = 9) staan ≈ 2 keer de blootstelling bij gezonde personen met een normale nierfunctie.
43 5.3 Preclinical safety data
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Two-year carcinogenicity studies: in male mice, increases in the incidences of lung tumours were observed at exposures ≥ 4 and ≥ 2 times that in humans at 0.5 mg and 1 mg respectively.
Carcinogeniteitsonderzoeken met een looptijd van twee jaar: bij mannelijke muizen werd bij blootstelling aan ≥ 4 en ≥ 2 keer de menselijke dosis (respectievelijk bij 0,5 mg en 1 mg) een toename
Maltitol liquid (E965) Sodium citrate Citric acid, anhydrous Methylhydroxybenzoate (E218) Propylhydroxybenzoate (E216) Orange flavour (acacia and natural flavours) Sodium hydroxide to adjust pH to approximately 6 Hydrochloric acid to adjust pH to approximately 6 Purified water
Vloeibaar maltitol (E965) Natriumcitraat Watervrij citroenzuur Methylhydroxybenzoaat (E218) Propylhydroxybenzoaat (E216) Sinaasappel smaakstoffen (acacia en natuurlijke smaken) Natriumhydroxide voor aanpassing pH tot ongeveer 6 Hydrochloorzuur voor aanpassing pH tot ongeveer 6 Gezuiverd water
This medicinal product must not be mixed with water, other solvents or other medicinal products.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met water, andere vloeistoffen of andere geneesmiddelen.
44 6.3 Shelf life
6.3 Houdbaarheid
2 years After opening, the solution can be used up to the expiry date on the bottle.
2 jaar Na opening kan de drank worden gebruikt tot de vervaldatum op de fles.
Keep the bottle in the outer carton in order to protect from light.
Bewaar de fles in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
210 ml oral solution in a HDPE bottles with child-resistant closures (polypropylene).
210 ml drank in een HDPE fles met kindveilige sluiting (polypropyleen).
Each carton includes a measuring spoon (polypropylene) with milliliter marks from 1 up to 10 ml
Elke verpakking bevat een maatlepel (polypropyleen) met milliliter maatstrepen van 1 tot 10 ml.
46 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Bristol-Myers Squibb, Rue du Docteur André Gilles, 28230 Epernon, France
Bristol-Myers Squibb, Rue du Docteur André Gilles, 28230 Epernon, Frankrijk
Bristol-Myers Squibb, La Goualle B. P.6, 19250 Meymac, France
Bristol-Myers Squibb, La Goualle B. P.6, 19250 Meymac, Frankrijk
Pharmacovigilance system
Pharmacovigilantiesysteem
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is placed on the market.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat het pharmacovigilantie systeem, zoals beschreven in versie 3.0 gepresenteerd in Module 1.8.1. van de aanvraag van marktauthorisatie, op orde is en functioneert voordat en gedurende de periode dat het product in de handel gebracht wordt.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan as agreed in version 2.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen commiteert zich om de studies en additionele pharmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals, beschreven in het pharmacovigilantie plan, overeengekomen in versie 2.0 van het Risk Management plan (RMP) gepresenteerd in Module 1.8.1. van de aanvraag van marktauthorisatie en elke daaropvolgende vernieuwing van het RMP zoals overeengekomen door de CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Conform de CHMP richtlijn van risicomanagementsystemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik dient de vernieuwde RMP gelijktijdig te worden ingediend met de eerstvolgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached, At the request of the EMEA.
Additioneel zal er een vernieuwd RMP worden ingediend als er nieuwe informatie wordt ontvangen die een gevolg kan hebben op de huidige veiligheidsspecificaties, pharmacovigilantieplan of risicoverkleinende activiteiten. binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (pharmacovigilantie of risicominimaliserende) mijlpaal op verzoek van de EMEA.
49 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
53 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OUTER CARTON TEXT (BOTTLE AND BLISTER PRESENTATIONS) AND BOTTLE LABEL TEXT
TEKST OP BUITENVERPAKKING (FLES EN BLISTER PRESENTATIES) TEKST OP DE ETIKET VAN DE FLES
Baraclude 0.5 mg film-coated tablets entecavir
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten entecavir
Each film-coated tablet contains 0.5 mg of entecavir.
Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg entecavir.
30 x 1 film-coated tablets 90 x 1 film-coated tablets
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 x 1 filmomhulde tabletten Bottle pack:
50 Bottle pack:
54 Bottle pack:
30 x 1 film-coated tablets 90 x 1 film-coated tablets
30 x 1 filmomhulde tabletten 90 x 1 filmomhulde tabletten
Bottle pack:
Bottle pack:
51 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
55 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Baraclude 0.5 mg tablets entecavir
Baraclude 0,5 mg tabletten entecavir
52 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
56 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Baraclude 1 mg film-coated tablets entecavir
Baraclude 1 mg filmomhulde tabletten entecavir
Each film-coated tablet contains 1 mg of entecavir.
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg entecavir.
53 Bottle pack:
57 Bottle pack:
Baraclude 1 mg tablets entecavir
Baraclude 1 mg tabletten entecavir