qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The efficacy and safety of Levemir were demonstrated in children and adolescents aged 6 to 17 years in studies up to 6 months (see section 5.1).
De werkzaamheid en veiligheid van Levemir werden aangetoond bij kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar in studies met een duur van maximaal 6 maanden (zie rubriek 5.1).
The efficacy and safety of Levemir have not been studied in children below the age of 6 years.
De werkzaamheid en veiligheid van Levemir zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 6 jaar.
Adjustment of dosage may also be necessary if patients undertake increased physical activity, change their usual diet or during concomitant illness.
Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn wanneer patiënten hun fysieke activiteit vergroten, hun gebruikelijke dieet wijzigen of bij bijkomende ziekten.
Administration:
Wijze van toediening:
Levemir is administered subcutaneously by injection in the thigh, abdominal wall, or the upper arm.
Levemir wordt subcutaan toegediend door middel van een injectie in de dij, buikwand of bovenarm.
As with human insulins, the rate and extent of absorption of insulin detemir may be higher when administered s. c. in the abdomen or deltoid than in the thigh.
Net als bij humane insulines kan de snelheid en mate van opname van insuline detemir groter zijn wanneer deze subcutaan wordt toegediend in de buikwand of deltoïdeus dan wanneer in de dij wordt geïnjecteerd.
Injection sites should therefore be alternated within the same region.
De injectieplaats dient daarom te worden afgewisseld binnen eenzelfde gebied.
Levemir Penfill is accompanied by a package leaflet with detailed instruction for use to be followed.
Bij Levemir Penfill wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
Levemir Penfill is designed to be used with Novo Nordisk delivery systems and NovoFine needles.
Levemir Penfill is ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen en NovoFine naalden.
Hypersensitivity to insulin detemir or to any of the excipients.
Overgevoeligheid voor insuline detemir of voor één van de hulpstoffen.
Inadequate dosing or discontinuation of treatment, especially in type 1 diabetes, may lead to hyperglycaemia and diabetic ketoacidosis.
Een inadequate dosering of het onderbreken van de behandeling kan, met name bij type 1 diabetes, leiden tot hyperglycemie en diabetische ketoacidose.
Usually the first symptoms of hyperglycaemia develop gradually over a period of hours or days.
Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglycemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen.
Hypoglycaemia may occur if the insulin dose is too high in relation to the insulin requirement (see section 4.8 and 4.9).
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden
Omission of a meal or unplanned strenuous physical exercise may lead to hypoglycaemia.
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglycemie.
3 Patients, whose blood glucose control is greatly improved, e. g. by intensified insulin therapy, may experience a change in their usual warning symptoms of hypoglycaemia, and should be advised accordingly.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
Concomitant illness, especially infections and feverish conditions, usually increases the patient's insulin requirement.
Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
Changes in strength, brand (manufacturer), type, origin (animal, human, human insulin analogue) and/ or method of manufacture (recombinant DNA versus animal source insulin) may result in the need for a change in dosage.
Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type, soort (dierlijke, humane, humane insuline analoog) en/of productiemethode (recombinant-DNA versus insuline van dierlijke oorsprong) kunnen resulteren in een wijziging van de dosering.
Patients taking Levemir may require a change in dosage from that used with their usual insulin.
Patiënten die Levemir toegediend krijgen, hebben soms een andere dosering nodig dan bij hun gebruikelijke insuline.
If an adjustment is needed, it may occur with the first dose or during the first few weeks or months.
Als een aanpassing nodig is, kan dit plaatsvinden bij de eerste dosis of gedurende de eerste weken of maanden.
Continuous rotation of the injection site within a given area may help to reduce or prevent these reactions.
Het continue afwisselen van de injectieplaats binnen een zelfde gebied kan helpen deze reacties te verminderen of te voorkomen.
On rare occasions, injection site reactions may require discontinuation of Levemir.
In zeldzame gevallen kunnen reacties op de injectieplaats de stopzetting van Levemir noodzakelijk maken.
Levemir should not be administered intravenously as it may result in severe hypoglycaemia.
Levemir mag niet intraveneus worden toegediend, aangezien het kan leiden tot ernstige hypoglycemieën.
Intramuscular administration should be avoided.
Intramusculaire toediening dient te worden vermeden.
If Levemir is mixed with other insulin preparations the profile of action of one or both individual components will change.
Wanneer Levemir wordt gemengd met andere insulinepreparaten, kan het werkingsprofiel van één of beide componenten veranderen.
Mixing Levemir with a rapid acting insulin analogue like insulin aspart, results in an action profile with a lower and delayed maximum effect compared to separate injections.
Het mengen van Levemir met een snelwerkende insuline analoog, bijvoorbeeld insuline aspart, leidt tot een werkingsprofiel met een lager en vertraagd maximaal effect in vergelijking met afzonderlijke injecties.
Therefore, mixing of rapid acting insulin with Levemir should be avoided.
Daarom dient het mengen van snelwerkende insuline met Levemir te worden vermeden.
There are limited data in patients with severe hypoalbuminaemia.
Er is een beperkt aantal gegevens over patiënten met ernstige hypoalbuminemie.
Careful monitoring is recommended in these patients.
Het wordt aanbevolen om dergelijke patiënten tijdens de behandeling nauwgezet te controleren.
Levemir is not to be used in insulin infusion pumps.
Levemir mag niet in insuline-infusiepompen worden gebruikt.
Levemir contains metacresol, which may cause allergic reactions.
Levemir bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.
A number of medicinal products are known to interact with the glucose metabolism.
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.
The following substances may reduce the insulin requirements:
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen:
Oral antidiabetic medicinal products, monoamine oxidase inhibitors (MAOI), non-selective beta- blocking agents, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, salicylates and alcohol.
Orale bloedglucoseverlagende middelen, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), niet- selectieve bètablokkers, angiotensine-converting-enzymremmers (ACE-remmers), salicylaten en alcohol.
The following substances may increase the insulin requirements:
De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen:
Thiazides, glucocorticoids, thyroid hormones and beta-sympathomimetics, growth hormone and danazol.
Thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen en bètasympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
Beta-blocking agents may mask the symptoms of hypoglycaemia and delay recovery from hypoglycaemia.
4 Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglycemie maskeren en het herstel van hypoglycemie vertragen.
Octreotide/ lanreotide may both increase and decrease insulin requirement.
Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
4 Pregnancy:
Zwangerschap:
There is no clinical experience with insulin detemir during pregnancy.
Er is geen klinische ervaring opgedaan met insuline detemir tijdens de zwangerschap.
Animal reproduction studies have not revealed any differences between insulin detemir and human insulin regarding embryotoxicity and teratogenicity.
Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline detemir en humane insuline qua embryotoxiciteit en teratogeniciteit.
In general, intensified blood glucose control and monitoring of pregnant women with diabetes are recommended throughout pregnancy and when contemplating pregnancy.
Bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
Insulin requirements usually fall in the first trimester and increase subsequently during the second and third trimester.
De insulinebehoefte wordt in het eerste trimester in het algemeen lager en tijdens het tweede en derde trimester hoger.
After delivery, insulin requirements normally return rapidly to pre-pregnancy values.
Na de bevalling zal de insulinebehoefte normaal gesproken weer snel terugkeren naar het niveau van vóór de zwangerschap.
There is no clinical experience with insulin detemir during lactation.
Er is geen klinische ervaring opgedaan met insuline detemir tijdens de lactatieperiode.
Caution should be exercised when prescribing to lactating women.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zogende vrouwen.
Lactating women may require adjustments in insulin dose and diet.
De insulinedosis en het dieet moeten mogelijk worden aangepast bij vrouwen die borstvoeding geven.
Patients should be advised to take precautions to avoid hypoglycaemia while driving.
Patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglycemie te vermijden bij het besturen van voertuigen.
Adverse drug reactions observed in patients using Levemir are mainly dose-dependent and due to the pharmacologic effect of insulin.
Bijwerkingen, die waargenomen zijn bij patiënten die met Levemir worden behandeld, zijn voornamelijk dosisafhankelijk en gebaseerd op het farmacologische effect van insuline.
It may occur if the insulin dose is too high in relation to the insulin requirement.
Hypoglycemie is een vaak voorkomende bijwerking die kan optreden wanneer de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte.
From clinical investigations it is known that major hypoglycaemia, defined as requirement for third party intervention, occurs in approximately 6% of the patients treated with Levemir.
Uit klinisch onderzoek is bekend dat ernstige hypoglycemie, die wordt gedefinieerd als een situatie waarin assistentie bij de behandeling nodig is, zich voordoet bij ongeveer 6% van de patiënten die met Levemir worden behandeld.
Injection site reactions are seen more frequently during treatment with Levemir than with human insulin.
Tijdens de behandeling met Levemir worden reacties op de injectieplaats vaker gezien dan met humane insuline.
These reactions include redness, inflammation, bruising, swelling and itching at the injection site.
Deze reacties kunnen bestaan uit roodheid, ontsteking, blauwe plekken, zwelling en jeuk op de injectieplaats.
Most of the injection site reactions are minor and of a transitory nature, i. e. they normally disappear during continued treatment in a few days to a few weeks.
De meeste reacties op de injectieplaats zijn niet ernstig en van voorbijgaande aard, d.w.z. ze verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling binnen enkele dagen tot enkele weken.
The overall percentage of treated patients expected to experience adverse drug reactions is estimated to be 12%.
Het totale percentage behandelde patiënten dat ongewenste bijwerkingen zal ervaren wordt geschat op 12%.
Frequencies of adverse drug reactions from clinical trials, which by an overall judgement are considered related to Levemir are listed below.
5 Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als mogelijk gerelateerd aan Levemir zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.
Metabolism and nutrition disorders
Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Common (> 1/ 100, < 1/ 10)
Vaak (> 1/100, < 1/10) Algemene aandoeningen en toedieningplaatsstoornissen
Hypoglycaemia:
Hypoglycemie:
Symptoms of hypoglycaemia usually occur suddenly.
De symptomen van hypoglycemie treden meestal plotseling op.
They may include cold sweats, cool pale skin, fatigue, nervousness or tremor, anxiousness, unusual tiredness or weakness,
Deze symptomen kunnen zijn: koud zweet, een koude en bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, concentratiestoornissen, sufheid, overmatig hongergevoel, visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen.
General disorders and administration site conditions
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Injection site reactions (redness, swelling and itching at the injection site) may occur during treatment with insulin.
Tijdens de behandeling met insuline kunnen reacties optreden op de injectieplaats (roodheid, zwelling en jeuk op de injectieplaats).
These reactions are usually transitory and normally they disappear during continued treatment.
Deze reacties zijn in het algemeen van voorbijgaande aard en verdwijnen gewoonlijk tijdens de behandeling.
Uncommon (> 1/ 1,000, < 1/ 100)
Soms (> 1/1.000, < 1/100) Immuunsysteemaandoeningen
Lipodystrophy may occur at the injection site as a consequence of failure to rotate injection sites within an area.
Op de injectieplaats kan lipodystrofie optreden als gevolg van het niet-afwisselen van de injectieplaats binnen eenzelfde gebied.
Oedema:
Oedeem:
Oedema may occur upon initiation of insulin therapy.
Na het instellen van de insulinetherapie kan oedeem voorkomen.
In three clinical studies with subjects treated in combination with oral antidiabetic agents a higher frequency (2.2%) of allergic reactions and potentially allergic reactions have been observed.
In drie klinische studies met proefpersonen behandeld in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen werd een hogere frequentie (2,2%) van allergische reacties en potentieel allergische reacties waargenomen.
Uncommon (> 1/ 1,000, < 1/ 100) Eye disorders
Soms (> 1/1.000, < 1/100) Oogaandoeningen
Allergic reactions, potentially allergic reactions, urticaria, rash and eruptions:
Allergische reacties, potentieel allergische reacties, urticaria, rash en huiduitslag:
Such symptoms may be due to generalised hypersensitivity.
Dergelijke symptomen kunnen het gevolg zijn van gegeneraliseerde overgevoeligheid.
Other signs of generalised hypersensitivity may be itching, sweating, gastrointestinal upset, angioneurotic oedema, difficulties in breathing, palpitation and reduction in blood pressure.
Andere symptomen van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen zijn jeuk, transpireren, gastro-intestinale klachten, angioneurotisch oedeem, ademhalingsproblemen, hartkloppingen en een verlaging van de bloeddruk.
Generalised hypersensitivity reactions are potentially life threatening (anaphylactic reactions).
Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties kunnen levensbedreigend zijn (anafylactische reacties).
Uncommon (> 1/ 1,000, < 1/ 100)
6 Soms (> 1/1.000, < 1/100) Zenuwstelselaandoeningen
Refraction disorders:
Refractie-aandoeningen:
Refraction anomalies may occur upon initiation of insulin therapy.
Na het instellen van de insulinetherapie kunnen refractie-anomalieën voorkomen.
Diabetic retinopathy:
Diabetische retinopathie:
Long-term improved glycaemic control decreases the risk of progression of diabetic retinopathy.
Een verbeterde glycemische regulatie over een langdurige periode vermindert de kans op progressie van diabetische retinopathie.
1/ 10,000, < 1/ 1,000)
Zelden (> 1/10.000, < 1/1.000)
Peripheral neuropathy:
Perifere neuropathie:
Fast improvement in blood glucose control may be associated with the condition “ acute painful neuropathy”, which is usually reversible.
Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met zogenaamde acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is.
4.9
4.9 Overdosering
Overdose
Voor insuline bestaat er geen specifieke definiëring van overdosering.
A specific overdose for insulin cannot be defined, however, hypoglycaemia may develop over sequential stages if too high doses relative to the patient’ s requirement are administered:
Er kan echter hypoglycemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als te hoge doses worden toegediend in verhouding tot de behoefte van de patiënt:
• Mild hypoglycaemic episodes can be treated by oral administration of glucose or sugary products.
• Episoden van milde hypoglycemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of suikerhoudende producten.
It is therefore recommended that the diabetic patient always carries sugar containing products.
Het verdient daarom aanbeveling dat diabetespatiënten altijd suikerhoudende producten bij zich hebben.
• Severe hypoglycaemic episodes, where the patient has become unconscious, can be treated by glucagon (0.5 to 1 mg) given intramuscularly or subcutaneously by a trained person, or by glucose given intravenously by a medical professional.
• Episoden van ernstige hypoglycemie, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest, kunnen worden behandeld met glucagon (0,5 tot 1 mg), dat intramusculair of subcutaan wordt toegediend door iemand die daarin is geoefend, of door het intraveneus toedienen van glucose door iemand die medisch is geschoold.
Upon regaining consciousness, administration of oral carbohydrates is recommended for the patient in order to prevent a relapse.
Om een recidief te voorkomen, verdient het aanbeveling de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen wanneer deze weer bij bewustzijn is.
Drugs used in diabetes.
Bloedglucoseverlagende middelen.
Insulins and analogues for injection, long-acting.
Insulines en analogen voor injectie, langwerkend.
Insulin detemir is a soluble, long-acting basal insulin analogue with a prolonged duration of effect.
Insuline detemir is een opgeloste, langwerkende basale insuline analoog met een verlengde werkingsduur.
Table 1.
Het werkingsprofiel van insuline detemir is significant minder variabel en dus meer voorspelbaar dan dat van NPH insuline zoals af te leiden uit de intra-individuele variatiecoëfficiënt (VC) voor het totale en maximale farmacodynamische effect in Tabel 1.
Within-Subject Variability of the time action profile of insulin detemir and NPH insulin
Intra-individuele variabiliteit van het werkingsprofiel van insuline detemir en NPH insuline
Pharmacodynamic
Farmacodynamisch
Endpoint
eindpunt
insulin
insuline
AUCGIR,0-24h* GIRmax**
AUCGIR, 0-24 u * GIRmax * *
** Glucose Infusion Rate p-value < 0.001 for all comparisons with
* Area under the curve * * Glucose infusiesnelheid p-waarde < 0,001 voor alle vergelijkingen met insuline detemir
The prolonged action of insulin detemir is mediated by the strong self-association of insulin detemir molecules at the injection site and albumin binding via the fatty acid side-chain.
De verlengde werking van insuline detemir wordt bewerkstelligd door de sterke zelfassociatie van insuline detemir moleculen op de injectieplaats en door de binding aan albumine via de vetzuurzijketen.
Insulin detemir is distributed more slowly to peripheral target tissues compared to NPH insulin.
Insuline detemir wordt langzamer naar de perifere doelweefsels gedistribueerd in vergelijking met NPH insuline.
These combined mechanisms of protraction provide a more reproducible absorption and action profile of insulin detemir compared to NPH insulin.
Deze combinatie van protractiemechanismen bij insuline detemir levert in vergelijking met NPH insuline een reproduceerbaarder opname- en werkingsprofiel op.
The blood glucose lowering effect of insulin detemir is due to the facilitated uptake of glucose following binding of insulin to receptors on muscle and fat cells and to the simultaneous inhibition of glucose output from the liver.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline detemir is gebaseerd op de binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
7 Pharmacodynamic Parameters for Levemir and NPH Glucose infusion rate (mg/ kg/ min)
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Duration of action (hr) GIRmax (mg/ kg/ min) † estimated values
GIRmax (mg/kg/min) † geschatte waarden
U/ kg U/ kg U/ kg
1,7
IU/ kg
1,6
Time Since Insulin Injection (hours)
Tijd sinds insuline-injectie (uur)
0.2 U/ kg
0,2 E/kg
0.3 U/ kg... .0.4 U/ kg
0,3 E/kg.. .0,4 E/kg
Figure 1:
Afbeelding 1.
Activity profiles of Levemir in patients with type 1 diabetes.
Werkingsprofiel van Levemir bij patiënten met type 1 diabetes.
The duration of action is up to 24 hours depending on dose providing an opportunity for once or twice daily administration.
De werking houdt, afhankelijk van de dosering, tot 24 uur aan, waardoor Levemir één- of tweemaal daags kan worden toegediend.
If administered twice daily, steady state will occur after 2-3 dose administrations.
Bij een tweemaaldaagse toediening zal een steady state na toediening van 2-3 doses worden bereikt.
For doses in the interval of 0.2 - 0.4 U/ kg, Levemir exerts more than 50% of its maximum effect from 3-4 hours and up to approximately 14 hours after dose administration.
Bij een dosis van 0,2-0,4 E/kg Levemir wordt meer dan 50% van het maximale effect na 3-4 uur bereikt en dit houdt aan tot ongeveer 14 uur na toediening van de dosis.
Dose proportionality in pharmacodynamic response (maximum effect, duration of action, total effect) is observed after subcutaneous administration.
De farmacodynamische respons (maximaal effect, werkingsduur, totaal effect) na subcutane toediening is gerelateerd aan de dosering.
Lower day-to-day variability in FPG was demonstrated during treatment with Levemir compared to NPH in long-term clinical trials.
In langetermijn klinische studies werd aangetoond dat met Levemir de dag tot dag variabiliteit van de nuchtere plasmaglucose lager is in vergelijking met NPH insuline.
Studies in patients with type 2 diabetes treated with basal insulin in combination with oral antidiabetic drugs demonstrated that glycaemic control (HbA1c) with Levemir is comparable to NPH insulin and insulin glargine and associated with less weight gain, please see Table 2 below.
Studies bij patiënten met type 2 diabetes die met basale insuline in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen behandeld werden, toonden aan dat Levemir vergelijkbare glycemische regulatie (HbA1c) biedt als NPH insuline en insuline glargine en gepaard gaat met minder gewichtstoename, zie tabel 2 hieronder.
In the study versus insulin glargine, insulin detemir was allowed to be administered once or twice daily whereas insulin glargine was to be administered once a day, 55% of the insulin detemir-treated subjects completed the 52 weeks of treatment on the twice daily regimen.
In de studie versus insuline glargine was het mogelijk insuline detemir één- of tweemaal daags toe te dienen, terwijl insuline glargine éénmaal daags werd toegediend en heeft 55% van de proefpersonen die met insuline detemir behandeld werden de 52 weken behandeling beëindigd met een tweemaaldaagse toediening.
Table 2.
8 Tabel 2.
26 weeks 52 weeks +2.3 kg
Verandering van het lichaamsgewicht na de insulinebehandeling Duur van de studie 20 weken 26 weken 52 weken
+1.2 kg +3.7 kg
Insuline detemir Insuline detemir NPH insuline Insuline glargine eenmaal daags tweemaal daags + 0,7 kg + 1,6 kg + 1,2 kg + 2,8 kg + 2,3 kg + 3,7 kg + 4,0 kg
In trials with the use of OAD-insulin combination therapy Levemir treatment resulted lower risk of minor nocturnal hypoglycaemia compared to NPH insulin.
In studies waarbij insuline in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt gebruikt, geeft de behandeling met Levemir een 61-65% verminderd risico op milde nachtelijke hypoglycemieën vergeleken met NPH insuline.
In long-term treatment trials in patients with type 1 diabetes, fasting plasma glucose was improved with Levemir compared with NPH insulin when given as basal/ bolus therapy including in children and adolescents aged 6 to 17 years.
In langetermijn klinische studies was de nuchtere bloedglucose bij patiënten met type 1 diabetes, waaronder kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar, die Levemir kregen in basaal-bolustherapie verbeterd in vergelijking met NPH insuline.
Glycaemic control (HbA1c) with Levemir is comparable to NPH insulin, with a lower risk of nocturnal hypoglycaemia and no associated weight gain.
Levemir biedt vergelijkbare glycemische regulatie (HbA1c) als NPH insuline, maar geeft een verminderd risico op nachtelijke hypoglycemieën en gaat niet gepaard met gewichtstoename.
In clinical trials using basal bolus insulin therapy, the overall rates of hypoglycaemia with Levemir and NPH insulin were similar.
In klinisch onderzoek met basaal-bolusinsulinetherapie was de incidentie van hypoglycemie vergelijkbaar tussen Levemir en NPH insuline.
Analyses of nocturnal hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes showed a significantly lower risk of minor nocturnal hypoglycaemia (able to self-treat and confirmed by capillary blood glucose less than 2.8 mmol/ L or 3.1 mmol/ L if expressed as plasma glucose) than with NPH insulin, whereas no difference was seen in type 2 diabetes.
Bij patiënten met type 2 diabetes werd geen verschil vastgesteld.
Furthermore, the overall risk of 8 nocturnal hypoglycaemia in children and adolescents aged 6 to 17 years with type 1 diabetes was significantly lower with Levemir compared to NPH insulin.
Bovendien was het totale risico op nachtelijke hypoglycemieën bij kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar met type 1 diabetes significant lager met Levemir in vergelijking met NPH insuline.
Antibody development has been observed with the use of Levemir.
Ontwikkeling van antilichamen werd bij het gebruik van Levemir waargenomen.
However, this does not appear to have any impact on glycaemic control.
Dit lijkt echter geen invloed op glycemische regulatie te hebben.
Maximum serum concentration is reached between 6 and 8 hours after administration.
De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 6 tot 8 uur na toediening bereikt.
When administered twice daily, steady state serum concentrations are reached after 2-3 dose administrations.
Bij een tweemaaldaagse toediening wordt na toediening van 2-3 doses een steady state in de plasmaconcentratie bereikt.
Within-patient variation in absorption is lower for Levemir than for other basal insulin preparations.
De intra-individuele variatie van de absorptie is bij Levemir kleiner dan bij andere basale insulinepreparaten.
There are no clinically relevant differences between genders in pharmacokinetic properties of insulin detemir.
De farmacokinetische parameters van insuline detemir vertonen geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten.
The absolute bioavailability of insulin detemir when administered subcutaneous is approximately 60%.
De absolute biologische beschikbaarheid van insuline detemir is bij subcutane toediening ongeveer 60%.
An apparent volume of distribution for insulin detemir (approximately 0.1 l/ kg) indicates that a high fraction of insulin detemir is circulating in the blood.
Het schijnbare verdelingsvolume van insuline detemir (ongeveer 0,1 l/kg) geeft aan dat een grote fractie van insuline detemir in het bloed circuleert.
Degradation of insulin detemir is similar to that of human insulin; all metabolites formed are inactive.
Geen van de gevormde metabolieten is actief.
The results of the in vitro and in vivo protein binding studies suggest that there is no clinically relevant interaction between insulin detemir and fatty acids or other protein bound medicinal products.
In-vitro en in-vivo eiwitbindingsonderzoeken hebben uitgewezen dat er geen klinisch relevante interactie bestaat tussen insuline detemir en vetzuren of andere eiwitgebonden geneesmiddelen.
Elimination:
9 Eliminatie:
The terminal half-life after subcutaneous administration is determined by the rate of absorption from the subcutaneous tissue.
De uiteindelijke halfwaardetijd na subcutane toediening wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel.
The terminal half-life is between 5 and 7 hours depending on dose.
De uiteindelijke halfwaardetijd ligt afhankelijk van de dosering tussen 5 en 7 uur.
Linearity:
Lineaire relatie:
Dose proportionality in serum concentrations (maximum concentration, extent of absorption) is observed after subcutaneous administration in the therapeutic dose range.
De plasmaconcentraties (maximale concentratie, mate van absorptie) na subcutane toediening van een dosis binnen de therapeutische doseringsgrenzen zijn proportioneel met de dosering.
Special Populations:
Speciale leeftijdsgroepen:
The pharmacokinetic properties of insulin detemir were investigated in children (6– 12 years) and adolescents (13– 17 years) and compared to adults with type 1 diabetes.
De farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir zijn onderzocht bij kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (13-17 jaar), en vergeleken met die bij volwassenen met type 1 diabetes.
There was no clinically relevant difference in pharmacokinetic properties.
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetische eigenschappen geconstateerd.
There was no clinically relevant difference in pharmacokinetics of insulin detemir between elderly and young subjects or between subjects with renal or hepatic impairment and healthy subjects.
Er zijn qua farmacokinetische eigenschappen bij insuline detemir geen klinisch relevante verschillen waargenomen tussen bejaarde proefpersonen enerzijds en jonge proefpersonen anderzijds of tussen proefpersonen met nier- of leveraandoeningen enerzijds en gezonde proefpersonen anderzijds.
No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of insulin detemir are expected between healthy subjects and subjects with renal or hepatic impairment, based on the studies performed.
Op basis van de uitgevoerde studies zijn er voor wat betreft de farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir geen klinisch relevante verschillen te verwachten tussen gezonde proefpersonen en proefpersonen met nier- of leveraandoeningen.
As the pharmacokinetics of insulin detemir has not been studied extensively in these populations, it is advised to monitor plasma glucose closely in these populations.
Aangezien de farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir bij deze leeftijdsgroepen niet uitgebreid zijn onderzocht, wordt het aanbevolen de bloedglucosespiegel bij deze leeftijdsgroepen nauwgezet te controleren.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and toxicity to reproduction.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Receptor affinity data and in-vitro mitogenicity tests revealed no evidence of an increased mitogenic potential compared to human insulin.
Gegevens over de receptoraffiniteit en in-vitro mitogeniciteitstudies laten geen verhoogd mitogeen potentieel zien in vergelijking met humane insuline.
Glycerol Phenol Metacresol Zinc acetate Disodium phosphate dihydrate Sodium chloride Hydrochloric acid 2N (pH adjustment) Sodium hydroxide 2N (pH adjustment) Water for injections
Glycerol Fenol Metacresol Zinkacetaat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Zoutzuur 2N (pH-instelling) Natriumhydroxide 2N (pH-instelling) Water voor injecties
Substances added to Levemir may cause degradation of insulin detemir, e. g. if the medicinal product contains thiols or sulphites.
Geneesmiddelen die aan Levemir worden toegevoegd, kunnen insuline detemir afbreken, bijvoorbeeld als de geneesmiddelen thiolen of sulfieten bevatten.
Levemir should not be added to infusion fluids.
Levemir mag niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.
After first opening the product must be stored for a maximum of 6 weeks, not above 30°C.
10 Na het eerste gebruik kan het product maximaal 6 weken worden bewaard bij een temperatuur niet boven 30°C.
Store in a refrigerator (2°C - 8°C) not near a freezing compartment.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) en niet dichtbij een vriesvak.
Do not refrigerate.
Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren.
Levemir should be protected from excessive heat and sunlight.
Levemir moet worden beschermd tegen extreme hitte en zonlicht.
3 ml solution in a cartridge (type 1 glass), with a plunger (bromobutyl) and a stopper (bromobutyl/ polyisoprene) in a carton.
Glazen patroon van 3 ml (type 1) met een zuiger (broombutyl) en een stop (broombutyl/polyisopreen) in een kartonnen doosje.
Pack size of 1, 5 and 10 cartridges.
Verpakking met 1, 5 of 10 patronen.
Not all pack sizes may be marketed.
Mogelijk worden niet alle verpakkingen in de handel gebracht.
Levemir is for use by one person only.
Levemir mag maar door één persoon worden gebruikt.
The cartridge must not be refilled.
De patroon mag niet opnieuw worden gevuld.
10 Levemir should not be used if it does not appear clear and colourless.
Levemir dient niet te worden gebruikt indien de oplossing niet helder en kleurloos is.
Levemir which has been frozen must not be used.
Levemir die bevroren is geweest, mag niet meer worden gebruikt.
The patient should be advised to discard the needle after each injection.
De patiënt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Alle ongebruikte product en afvalmaterialen dienen te worden opgeruimd overeenkomstig de lokale voorschriften.
Levemir 100 U/ ml solution for injection in a pre-filled pen.
Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
1 pre-filled pen contains 3 ml equivalent to 300 U.
1 voorgevulde pen bevat 3 ml equivalent aan 300 E.
Dosage: In combination with oral antidiabetic agents it is recommended to initiate Levemir treatment with once daily administration at a dose of 10 U or 0.1-0.2 U/ kg.
In combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen wordt het aanbevolen de behandeling met Levemir te starten met een eenmaaldaagse dosis van 10 E of 0,1-0,2 E/kg.
For patients who require twice daily dosing to optimise blood glucose control, the evening dose can be administered in the evening or at bedtime.
13 Bij patiënten die tweemaal daags worden behandeld om de bloedglucoseregulatie te optimaliseren, kan de avonddosering in de loop van de avond of bij het slapengaan worden toegediend.
12 Transfer from other insulins:
Overschakelen van andere insulines:
Levemir FlexPen is accompanied by a package leaflet with detailed instruction for use to be followed.
Bij Levemir FlexPen wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
Hypoglycaemia may occur if the insulin dose is too high in relation to the insulin requirement (see section 4.8 and 4.9).
Indien de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte, kan er hypoglycemie optreden (zie 4.8 en 4.9).
Patients, whose blood glucose control is greatly improved, e. g. by intensified insulin therapy, may experience a change in their usual warning symptoms of hypoglycaemia, and should be advised accordingly.
Zij dienen hierover geïnformeerd te worden.
13 Transferring a patient to another type or brand of insulin should be done under strict medical supervision.
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline moet geschieden onder strikte medische begeleiding.
Alcohol may intensify and prolong the hypoglycaemic effect of insulin.
15 Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
14 In general, intensified blood glucose control and monitoring of pregnant women with diabetes are recommended throughout pregnancy and when contemplating pregnancy.
Bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus verdient een intensieve bloedglucoseregulatie en controle aanbeveling gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als een patiënte overweegt zwanger te worden.
Frequencies of adverse drug reactions from clinical trials, which by an overall judgement are considered related to Levemir are listed below.
Frequenties van bijwerkingen uit klinische studies, die als mogelijk gerelateerd aan Levemir zijn beoordeeld, zijn hieronder weergegeven.
Metabolism and nutrition disorders
16 Stofwisselings- en voedingsstoornissen
They may include cold sweats, cool pale skin, fatigue, nervousness or tremor, anxiousness, unusual tiredness or weakness, confusion, difficulty in concentration, drowsiness, excessive hunger, vision changes, headache, nausea and palpitation.
Deze symptomen kunnen zijn: koud zweet, een koude en bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, concentratiestoornissen, sufheid, overmatig hongergevoel, visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen.
Severe hypoglycaemia may lead to unconsciousness and/ or convulsions and may result in temporary or permanent impairment of brain function or
Ernstige hypoglycemie kan leiden tot bewustzijnsverlies en/of convulsies en kan een tijdelijke of permanente beschadiging van de hersenfunctie of zelfs de dood tot gevolg hebben.
Uncommon (> 1/ 1,000, < 1/ 100) Immune system disorders
Soms (> 1/1.000, < 1/100) Immuunsysteemaandoeningen
*Area under the curve ** Glucose Infusion Rate p-value < 0.001 for all comparisons with insulin detemir
* Area under the curve * * Glucose infusiesnelheid p-waarde < 0,001 voor alle vergelijkingen
Insulin detemir is distributed more slowly to peripheral target tissues compared to NPH insulin.
Het bloedglucoseverlagende effect van insuline detemir is gebaseerd op de binding van insuline aan de receptoren op spier- en vetcellen.
These combined mechanisms of protraction provide a more reproducible absorption and action profile of insulin detemir compared to NPH insulin.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
17 The blood glucose lowering effect of insulin detemir is due to the facilitated uptake of glucose following binding of insulin to receptors on muscle and fat cells and to the simultaneous inhibition of glucose output from the liver.
17 †
Pharmacodynamic Parameters for Levemir and NPH Glucose infusion rate (mg/ kg/ min)
13
Change in body weight after insulin treatment Study duration Insulin detemir Insulin detemir NPH insulin once daily twice daily 20 week +0.7 kg +1.6 kg
Verandering van het lichaamsgewicht na de insulinebehandeling Duur van de studie 20 weken
Insulin glargine
Insuline detemir Insuline detemir NPH insuline Insuline glargine eenmaal daags tweemaal daags + 0,7 kg + 1,6 kg
26 weeks 52 weeks +2.3 kg
19 26 weken
+1.2 kg +3.7 kg
+ 1,2 kg
+2.8 kg
+ 2,8 kg
+4.0 kg
+ 2,3 kg
In trials with the use of OAD-insulin combination therapy Levemir treatment resulted lower risk of minor nocturnal hypoglycaemia compared to NPH insulin.
+ 3,7 kg
in a 61-65%
+ 4,0 kg
Analyses of nocturnal hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes showed a significantly lower risk of minor nocturnal hypoglycaemia (able to self-treat and confirmed 18 by capillary blood glucose less than 2.8 mmol/ L or 3.1 mmol/ L if expressed as plasma glucose) than with NPH insulin, whereas no difference was seen in type 2 diabetes.
Bij patiënten met type 2 diabetes werd geen verschil vastgesteld.
Furthermore, the overall risk of nocturnal hypoglycaemia in children and adolescents aged 6 to 17 years with type 1 diabetes was significantly lower with Levemir compared to NPH insulin.
Bovendien was het totale risico op nachtelijke hypoglycemieën bij kinderen en adolescenten van 6 tot 17 jaar met type 1 diabetes significant lager met Levemir in vergelijking met NPH insuline.
Linearity:
20 Lineaire relatie:
19 Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and toxicity to reproduction.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
After first opening the product must be stored for a maximum of 6 weeks, not above 30°C.
Na het eerste gebruik kan het product maximaal 6 weken worden bewaard bij een temperatuur niet boven 30°C.
Store in a refrigerator (2°C - 8°C) not near a freezing compartment.
21 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) en niet dichtbij een vriesvak.
Keep the pen cap on when Levemir FlexPen is not in use in order to protect from light.
Houd de dop op de pen wanneer Levemir FlexPen niet in gebruik is ter bescherming tegen licht.
3 ml solution in a cartridge (type 1 glass) with a plunger (bromobutyl) and a stopper (bromobutyl/ polyisoprene) contained in a pre-filled pen (multidose disposable pen) (polypropylene).
De patroon bevindt zich in een voorgevulde pen (wegwerppen voor meervoudig gebruik) (polypropyleen).
Pack size of 1, 5 and 10 pre-filled pens.
Verpakking met 1, 5 of 10 voorgevulde pennen.
Levemir should not be used if it does not appear clear and colourless.
Levemir dient niet te worden gebruikt indien de oplossing niet helder en kleurloos is.
20 The patient should be advised to discard the needle after each injection.
De patiënt moet worden geadviseerd om na elke injectie de gebruikte naald weg te gooien.
Levemir is a long-acting insulin analogue used as a basal insulin.
Levemir is een langwerkende insuline analoog dat wordt gebruikt als basale insuline.
22 For patients who require twice daily dosing to optimise blood glucose control, the evening dose can be administered in the evening or at bedtime.
23 Bij patiënten die tweemaal daags worden behandeld om de bloedglucoseregulatie te optimaliseren, kan de avonddosering in de loop van de avond of bij het slapengaan worden toegediend.
Levemir InnoLet is accompanied by a package leaflet with detailed instruction for use to be followed.
Bij Levemir InnoLet wordt een bijsluiter geleverd met gedetailleerde instructies voor gebruik, die moeten worden opgevolgd.
23 Concomitant illness, especially infections and feverish conditions, usually increases the patient's insulin requirement.
Bijkomende ziekten, vooral infecties en ziekten die gepaard gaan met koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt.
Alcohol may intensify and prolong the hypoglycaemic effect of insulin.
25 Alcohol kan het hypoglycemisch effect van insuline versterken en verlengen.
24 Animal reproduction studies have not revealed any differences between insulin detemir and human insulin regarding embryotoxicity and teratogenicity.
Uit voortplantingsonderzoek bij dieren is geen verschil gebleken tussen insuline detemir en humane insuline qua embryotoxiciteit en teratogeniciteit.
From clinical investigations it is known that major hypoglycaemia, defined as requirement for third party interventions, occurs in approximately 6% of the patients treated with Levemir.
Uit klinisch onderzoek is bekend dat ernstige hypoglycemie, die wordt gedefinieerd als een situatie waarin assistentie bij de behandeling nodig is, zich voordoet bij ongeveer 6% van de patiënten die met Levemir worden behandeld.
Metabolism and nutrition disorders
26 Stofwisselings- en voedingsstoornissen
Severe
Deze symptomen kunnen zijn: koud zweet, een koude en bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of beven, angstgevoelens, ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, concentratiestoornissen, sufheid, overmatig hongergevoel, visusstoornissen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen.
27 The blood glucose lowering effect of insulin detemir is due to the facilitated uptake of glucose following binding of insulin to receptors on muscle and fat cells and to the simultaneous inhibition of glucose output from the liver.
Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd, terwijl tegelijkertijd de afgifte van glucose uit de lever wordt geremd.
Pharmacodynamic Parameters for Levemir and NPH Glucose infusion rate (mg/ kg/ min)
F a r m a c o d y n a m i s c h e p a r a m e t e r s v o o r L e v e m ir e n N P H Infusiesnelheid van glucose (mg/kg/min)
Duration of action (hr) GIRmax (mg/ kg/ min) † estimated values
R m a x (m g / k g / m in) g es c ha tte w a ar d e n
U/ kg U/ kg U/ kg
1, 4†
IU/ kg
1, 6
Time Since Insulin Injection (hours)
T ijd s in d s in s u lin e -in je c tie (u u r)
0.2 U/ kg
0, 2 E / k g
0.3 U/ kg... .0.4 U/ kg
0, 3 E / k g.. .0 ,4 E /k g
26 weeks 52 weeks +2.3 kg
29 26 weken
28 In clinical trials using basal bolus insulin therapy, the overall rates of hypoglycaemia with Levemir and NPH insulin were similar.
In klinisch onderzoek met basaal-bolusinsulinetherapie was de incidentie van hypoglycemie vergelijkbaar tussen Levemir en NPH insuline.
Linearity:
30 Lineaire relatie:
As the pharmacokinetics of insulin detemir has not been studied extensively in these populations, it is
Aangezien de farmacokinetische eigenschappen van insuline detemir bij deze leeftijdsgroepen niet uitgebreid zijn onderzocht, wordt het aanbevolen de bloedglucosespiegel bij deze leeftijdsgroepen nauwgezet te controleren.
29 advised to monitor plasma glucose closely in these populations.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Store in a refrigerator (2°C - 8°C) not near a freezing compartment.
31 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) en niet dichtbij een vriesvak.
Keep the pen cap on when Levemir InnoLet is not in use in order to protect from light.
Houd de dop op de pen wanneer Levemir InnoLet niet in gebruik is ter bescherming tegen licht.
30 Levemir should not be used if it does not appear clear and colourless.
Levemir dient niet te worden gebruikt indien de oplossing niet helder en kleurloos is.
31 ANNEX II
32 BIJLAGE II
32 A MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAAM BESTANDDEEL EN HOUDER VAN DE VERGUNNINGEN VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Levemir Penfill and FlexPen
Levemir Penfill en FlexPen
34 A.
34 BIJLAGE III
35 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING ANDTHE IMMEDIATE PACKAGING
ETIKETTERING
Levemir 100 U/ ml solution for injection in a cartridge Insulin detemir
Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een patroon Insuline detemir
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)LEN
1 ml contains 100 U (14.2 mg) of insulin detemir, rDNA,
1 ml bevat 100 E (14,2 mg) insuline detemir, rDNA,
glycerol, phenol, metacresol, zinc acetate, disodium phosphate dihydrate, sodium chloride, hydrochloric acid, sodium hydroxide and water for injections
glycerol, fenol, metacresol, zinkacetaat, dinatriumfosfaat dihydraat, natriumchloride, zoutzuur, natriumhydroxide en water voor injecties
Subcutaneous use Levemir Penfill cartridges for use with Novo Nordisk insulin devices Levemir Penfill is for use by one person only Read the package leaflet before use
Subcutaan gebruik Levemir Penfill patronen dienen te worden gebruikt in combinatie met Novo Nordisk insulinetoedieningssystemen Levemir Penfill mag maar door één persoon worden gebruikt Voor gebruik de bijsluiter lezen
Do not refrigerate or store above 30°C
37 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
37 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
38 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Do not refrigerate or store above 30°C
39 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
39 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
40 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Do not refrigerate or store above 30°C
41 Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C) Niet in de vriezer bewaren De patroon in de buitenverpakking bewaren Tijdens het gebruik: niet in de koelkast bewaren en beneden 30°C bewaren
41 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
42 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
Levemir 100 U/ ml solution for injection in a cartridge Insulin detemir SC use
Levemir 100 E/ml, oplossing voor injectie in een patroon Insuline detemir s.c. gebruik