qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The fact that the Phase III studies were performed in patients pretreated with Botox is adequately addressed in the SPC, which now states that ‘ there is limited experience in treatment-naïve patients’.
Xeomin Xeomin Xeomin Botox 10/20 E 20/40 E 30/60 E 30/60 E
- In LPT12444, in week 36, three weeks after the final injection, the ELISA test (indicating the
(35,7%) (38,5%) (14,3%) (50,0)
presence of antibodies against Botulinum neurotoxin type A) revealed that seven of the 20 rabbits treated with Botox showed a positive response and four of these rabbits displayed BoNT/ A neutralising activity in the hemidiaphragm assay (HDA indicating if antibodies are neutralising or non-neutralising).
(29,3)
In the non-clinical study, Xeomin was not more or less immunogenic than Botox even at dose levels clearly exceeding the recommended human dose.
(24,6) (28,1)
• Clinical data Botox and Xeomin are different drug substances in terms of clostridial protein content, although both contain the same 150 kDa neurotoxin, which is the actual active substance.
Als gevolg van het zeer lage aantal in elke groep werden de resultaten van deze fase II studie niet nuttig geacht vanuit het standpunt van de veiligheid.
Botox has a protein content of 5 ng/ 100U, i. e. the 150 kDa neurotoxin and non-effective complexing proteins, and quickly dissociates into the neurotoxin and the complexing proteins after administration.
Merk op dat sommige AE’ s alleen gemeld werden bij patiënten die Xeomin kregen toegediend, zoals dysfagie (gemeld bij één patiënt in elk van de Xeomin-groepen tegenover geen enkele patiënt in de Botox-groep).
Xeomin has a protein content of only 0,6 ng/ 100U as it only consists of the 150 kDa neurotoxin, free from complexing proteins.
Daarnaast werden twee AE’ s beoordeeld als niet-gerelateerd aan het studiegeneesmiddel, tegenover geen in de Botox-groep.
By reason of these facts it is implausible, that injection of Xeomin would lead to more frequent secondary therapeutic failures than Botox.
De twee gerelateerde AE’ s werden gerapporteerd bij dezelfde patiënt die 30/60 E Xeomin kreeg toegediend (pijn op de plaats van de injectie en dysfagie).
Xeomin has been developed with the aim of reducing the risk of formation of neutralising antibodies, which may lead to secondary therapy failure.
Het feit dat de fase II studies uitgevoerd werden bij patiënten die tevoren met Botox behandeld waren, wordt adequaat beschreven in de SPC (Samenvatting van de productkenmerken).
Publications of clinical studies have been mentioned
Die vermeldt nu dat ‘ er beperkte ervaring is met de behandeling van patiënten die nog niet eerder behandeld werden’.
7 (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) to support the hypothesis that the amount of antibodies is correlated to the amount of clostridial protein load and thus, that there might be a lower risk for patients treated with Xeomin to develop secondary non-response.
Gebrek aan gegevens over herhaalde toediening en de noodzaak van gegevens over immunogeniciteit • Niet-klinische gegevens
Blocking antibodies were detected in 4 of 42 (9.5%) patients treated only with original Botox and in none of the patients treated with only the current Botox, despite a higher mean dose of current Botox per visit than original Botox.
7 Er werden twee niet-klinische studies uitgevoerd, LPT10929 en LPT12444, met herhaalde toediening van hoge doses Xeomin (25 LDE/dier in LPT10929 en 16-40LDE/dier in LPT12444) met zeer korte intervallen tussen de verschillende injecties bij konijnen:
These findings must be interpreted cautiously because all patients were not systematically tested for Botulinum toxin antibodies.
- In LPT10929 werden in studieweek 12, twee weken na de laatste toediening, Botulinum neurotoxine
The immunological reactions on Xeomin were specifically investigated in the Phase III study MRZ- 0013 in patients with cervical dystonia.
type A-neutraliserende antilichamen gevonden bij 4 van de 8 overlevende konijnen die behandeld werden met Botox.
Data of changes in TWSTRS-Severity score in patients with hemidiaphragm assay (HAD) positive group between control visit (3 weeks after one injection) and final visit (12 weeks after one injection) were submitted.
Dit was bij geen enkel van de 10 overlevende konijnen behandeld met Xeomin het geval.
These data were divided into 3 subgroups: patients with HDA negative, patients with positive antibodies< 5 mU/mL and patients with positive antibodies> 5 mU/ mL.
- In LPT12444 bleek in week 36, drie weken na de laatste injectie, uit de ELISA-test (die de
Of the Xeomin patients with a negative mouse hemidiaphragm assay (HDA) result at baseline, indicating that no neutralising antibodies are present, 2 individuals had a positive result (< 5 mU/ mL) at the final visit.
aanwezigheid van antilichamen tegen Botulinum neurotoxine type A aantoont) dat zeven van de 20 konijnen behandeld met Botox een positieve reactie vertoonden.
In addition, the HDA titer increased from< 5 mU/mL to > 5 mU/mL in 2 patients in each treatment group.
Vier van deze konijnen vertoonden BoNT/A-neutraliserende activiteit in de ‘ hemidiaphragm assay’ (HDA, een test die uitwijst of de antilichamen neutraliserend dan wel niet-neutraliserend zijn).
In both treatment groups, 4 patients with a positive HDA result at baseline had a negative result at the final visit.
Eén dier behandeld met Xeomin testte echter positief op de ELISA-test; in de HDA werd echter geen neutraliserende activiteit vastgesteld.
In the Phase III study MRZ-0003 in patients with blepharospasm, no patient in both treatment groups had a HDA antibody titer higher than 1 mU/ l at baseline or at final visit.
In de niet-klinische studie was Xeomin niet meer of minder immunogeen dan Botox, zelfs in doseringen die de aanbevolen dosis voor mensen duidelijk overschreden.
The informational value of the Phase III studies concerning immunogenicity is limited, as the patients were pretreated with Botox, and Xeomin was administered only once.
• Klinische gegevens Botox en Xeomin zijn verschillende geneesmiddelen op het vlak van de concentratie van clostridium- eiwitten, hoewel beide hetzelfde 150 kDa neurotoxine bevatten, wat de eigenlijke werkzame stof is.
Therefore, no valid conclusions can be drawn from the resulting data with respect to immunogenicity of Xeomin compared to Botox.
Xeomin heeft een eiwitinhoud van slechts 0,6 ng/100E aangezien het alleen bestaat uit het 150 kDa neurotoxine en geen complexvormende eiwitten bevat.
However, there is no indication of a higher antigenic potential of Xeomin compared to Botox.
Daarom is het onwaarschijnlijk dat de injectie van Xeomin aanleiding zou geven tot het vaker optreden van een secundair therapiefalen dan Botox.
At present there are three ongoing clinical studies with Xeomin (all of which have a placebo- controlled single injection main period and subsequent extension periods, in which only Xeomin is administered).
Xeomin werd ontwikkeld met als doel het risico op de vorming van neutraliserende antilichamen – die aanleiding kunnen geven tot secundair therapiefalen – te verminderen.
In each of the ongoing studies, data are still blinded, but no secondary therapy failures due to antibody development have been reported up to now.
Er werden publicaties van klinische studies vermeld (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) ter ondersteuning van de hypothese dat de hoeveelheid antilichamen verband houdt met de hoeveelheid clostridium-eiwitlading en dus dat er een lager risico zou kunnen zijn voor patiënten behandeld met Xeomin op het ontwikkelen van een secundaire non-respons.
In the upper limb spasticity study (MRZ 0410) 144 patients entered the 2nd injection cycle, in which doses up to 400 U of Xeomin are administered.
In 2003 vergeleek Jankovic 130 patiënten die voor cervicale dystonie werden behandeld met origineel Botox (25ng proteïnen/100 E vóór 1998).
One hundred and ten patients are in the 3rd and 13 patients in the 4th injection cycle.
42 van deze patiënten werden uitsluitend blootgesteld aan het oorspronkelijke Botox; 119 werden behandeld met de huidige vorm van Botox (5ng proteïnen/100E sinds 1998).
HDA tests are performed at baseline and repeatedly during the course of the study and the results which are, amongst others, available for 107 patients after the 2nd injection cycle and for 73 patients four weeks after 3rd injection did not show any neutralising antibodies.
Bij 4 van de 42 (9,5%) patiënten die alleen behandeld werden met origineel Botox en bij geen enkele van de patiënten die uitsluitend werden behandeld met de huidige vorm van Botox werden blokkerende antilichamen ontdekt, ondanks de hogere gemiddelde dosis van Botox in zijn huidige vorm per bezoek dan het oorspronkelijke Botox.
In the cervical dystonia study (MRZ 0408) in which doses up to 240 U of Xeomin are administered, 63 patients received the 2nd injection, 27 patients received the 3rd, and 6 patients received the 4th injection, respectively.
De immunologische reacties op Xeomin werden specifiek onderzocht in de fase III studie MRZ-0013 bij patiënten met cervicale dystonie.
The HDA tests of the available samples were still in analysis, when the applicant’ s response was circulated.
De gegevens van wijzigingen in de TWSTRS-ernstscore bij patiënten in de HDA-positieve groep tussen het controlebezoek (3 weken na een injectie) en het laatste bezoek (12 weken na een injectie) werden ingediend.
Meanwhile the respective results
Deze gegevens waren ingedeeld in 3
8 are available, showing one positive test result at baseline and before 3rd injection and two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection.
HDA-negatieve patiënten, patiënten met positieve antilichamen < 5 mE/ml en patiënten met positieve antilichamen > 5 mE/ml.
However, as one of the two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection was found in a patient pretreated with Botox and the study is still blinded, no conclusions concerning immunogenicity of Xeomin can be drawn from these results.
Maar aangezien een van de twee positieve resultaten vier weken na de 1e injectie en vóór de 2e injectie gevonden werd bij een patiënt die tevoren met Botox was behandeld, en aangezien de studie nog geblindeerd is, kunnen uit deze resultaten geen conclusies over de immunogeniciteit van Xeomin worden getrokken.
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
De aanvrager wordt gevraagd om de resultaten in te dienen van al de geplande HDA-tests van de studie bij spasticiteit van de bovenste ledematen (MRZ 0410) en de studie bij cervicale dystonie (MRZ 0408) zodra deze studies niet langer geblindeerd zijn.
In the blepharospasmus study (MRZ 0433) 6 patients received the 2nd injection.
In de studie bij blefarospasme (MRZ 0433) kregen 6 patiënten de 2e injectie.
Thus, up to now no case of secondary therapy failure can be derived from the ongoing studies, in which Xeomin (or placebo) has been used repetitively in a total of 213 patients, even though Xeomin doses are partially very high (which is usually a risk factor of antibody formation).
Tot op heden kan er dus geen geval van secundair therapiefalen worden afgeleid uit de nog lopende studies, waarin Xeomin (of placebo) herhaaldelijk gebruikt werd bij in totaal 213 patiënten, hoewel de doses Xeomin partieel zeer hoog zijn (wat doorgaans een risicofactor is voor de vorming van antilichamen).
The applicant has committed to perform a post-marketing surveillance study, in which immunogenicity of Xeomin will be further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
9 De aanvrager heeft toegezegd een post-marketingstudie uit te zullen voeren, waarin de immunogeniciteit van Xeomin verder zal worden onderzocht na herhaalde toediening (tot 6 injectiesessies).
The study proposed is an open, single arm study in which 74 patients with cervical dystonia (naïve and pre-treated) are planned.
De voorgestelde studie is een open, eenarmige studie waarin vermoedelijk 74 patiënten met cervicale dystonie (nog nooit behandeld en vooraf behandeld) zullen worden opgenomen.
Lastly, the proposed SPC for Xeomin does not claim a potentially lower risk of development of antibodies with the product: “ It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum neurotoxin type A complex.
Tot slot claimt de voorgestelde SPC voor Xeomin geen potentieel lager risico op de ontwikkeling van antilichamen met het product: “ Het werd niet onderzocht of secundaire non-respons als gevolg van de ontwikkeling van antilichamen minder vaak voorkomt bij een behandeling met Xeomin dan bij een behandeling met conventionele preparaten die het Botulinum neurotoxine type A-complex bevatten.
In cases of non- response, alternative therapies should be taken into consideration .”
In geval van non-respons dient men alternatieve behandelingen te overwegen .”
Safety profile • Overall Comparison of Adverse Events in Phase I – III Studies A total of five clinical trials (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) have been completed to provide data on the safety and efficacy of Xeomin.
Veiligheidsprofiel • Globale vergelijking van ongewenste voorvallen in fase I - III studies Er werden in totaal vijf klinische studies (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) afgewerkt om gegevens te verzamelen over de veiligheid en werkzaamheid van Xeomin.
Overall, safety data from 908 participants have been included in these trials, 466 subjects were treated with Xeomin and 442 subjects were treated with Botox.
In totaal werden de veiligheidsgegevens van 908 deelnemers opgenomen in deze studies; 466 proefpersonen werden behandeld met Xeomin en 442 met Botox.
Of the 908 participants, 239 thereof experienced adverse events (AEs).
Van de 908 deelnemers vertoonden er 239 ongewenste voorvallen (AE’ s).
An almost identical percentage of patients in both treatment groups reported AEs (26.6% in the Xeomin group and 26.0% in the Botox group).
Een vrijwel identiek percentage van de patiënten in beide behandelingsgroepen rapporteerde AE’ s (26,6% in de Xeomin- groep en 26,0% in de Botox-groep).
The most common AEs (i. e. with an incidence of ≥ 1%) were dysphagia, ptosis, back and skeletal pain and muscle weakness, the majority of them assessed as mild or moderate.
De meeste van deze ongewenste voorvallen werden als licht of matig beoordeeld.
The only severe case of dysphagia occurred in the Botox group.
Het enige ernstige geval van dysfagie trad op in de Botox-groep.
The applicant has submitted the total number of adverse events with no distinction between adverse events related or not related.
De aanvrager heeft het totale aantal ongewenste voorvallen voorgelegd, zonder onderscheid tussen gerelateerde en niet-gerelateerde AE’ s.
The difference of the total number of adverse events related or not related between Xeomin and Botox was not statistically significant.
Het verschil in het totale aantal ongewenste voorvallen – gerelateerd of niet – tussen Xeomin en Botox was statistisch niet significant.
• Phase III Cervical Dystonia Study (MRZ 0013) In this trial, 65 out of 231 patients (28.1%) treated with Xeomin reported a total of 110 adverse events.
• Fase III studie bij cervicale dystonie (MRZ 0013) In deze studie rapporteerden 65 van de 231 patiënten (28,1%) behandeld met Xeomin in totaal 110 ongewenste voorvallen.
For Botox, 57 out of 232 patients (24.6%) reported a total of 90 adverse events.
Voor Botox rapporteerden 57 van de 232 patiënten (24,6%) in totaal 90 AE’ s.
Most of the adverse events were of mild or moderate severity in both groups.
De meeste AE’ s waren licht of matig-ernstig in beide groepen.
The most frequently reported adverse event was dysphagia (Xeomin 10.8%; Botox 8.2%; p=0.29).
Het meest frequent gerapporteerde AE was dysfagie (Xeomin 10,8%; Botox 8,2%; p=0,29).
One case with severe dysphagia was reported in the Botox group.
In de Botox-groep werd één geval met ernstige dysfagie gerapporteerd.
• Phase III Blepharospasm Study In this trial, 40 out of 148 patients (27.0%) treated with Xeomin reported a total of 57 adverse events.
• Fase III studie bij blefarospasme In deze studie rapporteerden 40 van de 148 patiënten (27,0%) behandeld met Xeomin in totaal 57 AE’ s.
For Botox, 45 out of 152 patients (29.6%) reported a total of 62 adverse events.
Voor Botox rapporteerden 45 van de 152 patiënten (29,6%) in totaal 62 AE’ s.
All adverse events were of mild or moderate severity except one case of treatment-related ptosis in the Xeomin and one case of unrelated myocardial infarction in the Botox group.
Alle AE’ s waren mild of matig-ernstig behalve één geval van geneesmiddelgerelateerde ptosis in de Xeomin-groep en één geval van niet-gerelateerd myocardinfarct in de Botox-groep.
The most frequently reported adverse event was ptosis (Xeomin 6.1%; Botox 4.6%).
Het meest frequent gerapporteerde AE was ptosis (Xeomin 6,1%; Botox 4,6%.
9 However, in clinical trials the related adverse events were numerically more frequent in the Xeomin group compared to the Botox group.
10 In klinische studies waren de gerelateerde ongewenste voorvallen echter kwantitatief frequenter in de Xeomin-groep dan in de Botox-groep.
Phase III study in
Fase III studie bij cervicale
Phase III study in
Fase III studie bij blefarospasme
cervical dystonia (MRZ 60201-0013)
dystonie (MRZ 60201-0013)
blepharospasm, (MRZ 60201-0003)
(MRZ 60201-003)
Patients with related adverse
BOTOX XEOMIN (n=231) (n=148)
effects 95% CI of differences between related adverse effect
95% CI van verschillen tussen de verhoudingen van gerelateerde
proportions (Xeomin versus Botox)
ongewenste effecten (Xeomin versus Botox)
Thus, related adverse effects occurred more frequently in the Xeomin group compared to Botox.
De gerelateerde ongewenste effecten traden dus vaker op in de Xeomin-groep dan in de Botox-groep.
The rate of serious adverse events (SAEs) in all studies was 2.1% with Xeomin and 2.7% with Botox.
Het aantal “ serious adverse events” (SAE’ s of ernstige ongewenste voorvallen) in alle studies bedroeg 2,1% met Xeomin en 2,7% met Botox.
All of the SAEs were assessed as unrelated to treatment.
Alle SAE’ s werden beoordeeld als niet gerelateerd aan de behandeling.
One death (colon carcinoma), assessed as unrelated to study treatment (Botox), was reported during the Phase II cervical dystonia study.
Één overlijden (coloncarcinoom), beoordeeld als niet gerelateerd aan de studiemedicatie (Botox) werd gerapporteerd tijdens de fase II studie bij cervicale dystonie.
Three patients discontinued the studies prematurely due to adverse events considered as unrelated to study drug.
Drie patiënten staakten vroegtijdig hun deelname aan de studie als gevolg van ongewenste voorvallen die werden beschouwd als niet gerelateerd aan het studiegeneesmiddel.
Post-marketing experience revealed no different or new safety signals for Xeomin compared to other Botulinum toxin containing medicinal products.
Uit post-marketingervaring kwamen geen andere of nieuwe veiligheidsmeldingen naar voren voor Xeomin in vergelijking met andere Botulinum-toxine bevattende geneesmiddelen.
1.3 RECOMMENDATION
Aanbevelingen
The applicant has committed to perform a post-marketing study, in which immunogenicity of Xeomin is further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
De aanvrager heeft toegezegd een post-marketingstudie uit te zullen voeren, waarin de immunogeniciteit van Xeomin verder zal worden onderzocht na herhaalde toediening (tot 6 injectiesessies.
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
De aanvrager wordt verzocht de resultaten in te dienen van al de geplande hemidiaphragma-tests (Hemidaphragma Assay – HDA) van de studie bij spasticiteit van de bovenste ledematen (MRZ 0410) en de studie bij cervicale dystonie (MRZ 0408) zodra deze studies niet langer geblindeerd zijn.
Overall, the safety data shows that the prevalence of adverse events (AEs) was nearly identical in the Xeomin and in the Botox group (26.6% vs.
In het algemeen blijkt uit de veiligheidsgegevens dat de prevalentie van ongewenste voorvallen vrijwel identiek was in de Xeomin- en de Botox-groep (26,6% vs.
26%, respectively).
26%, respectievelijk).
The most frequent at least possibly related AE was dysphagia (5.2% for Xeomin vs.
De meest frequente en op zijn minst mogelijk gerelateerde AE was dysfagie (5,2% voor Xeomin vs.
3.4% for Botox in the pooled sample and 10% for Xeomin vs.
3,4% voor Botox in het verzamelmonster en 10% voor Xeomin vs.
8.2% in the cervical dystonia Phase III study, respectively).
8,2% in de fase III studie bij cervicale dystonie, respectievelijk).
No statistical differences were found between both treatment groups.
Er werden geen statistische verschillen vastgesteld tussen beide behandelingsgroepen.
Of note, the only severe case of dysphagia occurred in a Botox treated patient.
Het enige ernstige geval van dysfagie trad op bij een patiënt die met Botox werd behandeld.
The second most frequent (at least possibly related) AE ptosis was reported in a comparable degree (1.9% for Xeomin vs.
De tweede meest frequente (en op zijn minst mogelijk gerelateerde) AE ptosis werd gerapporteerd in een vergelijkbare graad (1,9% voor Xeomin vs.
1.8% for Botox in the pooled sample and 6.1% for Xeomin vs.
1,8% voor Botox in het verzamelmonster en 6,1% voor Xeomin vs.
4.6% for Botox in the blepharospasm Phase III study) and occurred in BPS patients only.
4,6% voor Botox in de fase III studie bij blefarospasme) en trad alleen op bij blefarospasmepatiënten.
Treatment– related muscular weakness was observed in 1.1% of all patients randomised to Xeomin vs.
Geneesmiddelgerelateerde spierzwakte werd waargenomen bij 1,1% van alle
0.2% of all Botox patients, whereas the Phase Ib study MRZ-0113 showed no difference in the diffusion of both preparations in adjacent muscles.
Uit de fase Ib studie MRZ-0113 kwam geen verschil naar voor in de verspreiding van beide preparaten in de aangrenzende spieren.
The incidence of Serious Adverse Events was low in all studies, with a similar frequency in both treatment groups.
De incidentie van ernstige ongewenste voorvallen (SAE’ s) was laag in alle studies, met een vergelijkbare frequentie in beide behandelingsgroepen.
No drug-related SAE was reported, there were no withdrawals due to adverse events.
Er werd geen enkele geneesmiddelgerelateerde SAE gerapporteerd; geen enkele patiënt trok zich uit de studie terug als gevolg van ongewenste voorvallen.
10 In addition to the list of follow-up measures discussed and requested by the CMDh, the CHMP requested the following follow-up measures to be submitted to the National Competent Authorities and to be assessed under the co-ordination of the RMS: • To perform a post-marketing study to confirm the safety and efficacy of Xeomin after repeated injections (up to 6 injection sessions).
Naast de lijst van follow-upmaatregelen die werden besproken en gevraagd door de Coördinatiegroep wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedure (CMDh) vroeg het CHMP de volgende follow-upmaatregelen voor te leggen aan de nationale bevoegde autoriteiten en deze te laten beoordelen, waarbij de rapporterende lidstaat als coördinator optreedt: • Een post-marketingstudie uitvoeren om de veiligheid en werkzaamheid van Xeomin na herhaalde toediening (tot 6 injectiesessies) te bevestigen.
• To submit the results of a pharmacodynamic study in which “ spread” of neurotoxin is quantified in comparison to two other Botox preparations.
• De resultaten voorleggen van een farmacodynamische studie waarin de ‘ spreiding’ van neurotoxine gekwantificeerd wordt in vergelijking met twee andere Botox-preparaten.
• To submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
• De resultaten in te dienen van al de geplande HDA-tests van de studie bij spasticiteit van de bovenste ledematen (MRZ 0410) en de studie bij cervicale dystonie (MRZ 0408) zodra deze studies niet langer geblindeerd zijn.
• To submit a Risk Management Plan, according to the current guideline, including: o Detailed strategies for educating physicians including appropriate injection techniques, dosing and lack of interchangeability between products as well as programmes for continued and improved monitoring of spread reactions in clinical use and in clinical trials. o Information on usage patterns and on types of prescribers/ users of Xeomin in order to identify if and at what type of clinics off-label cosmetic use is taking place, especially in the EU. o Steps to be taken to ensure that patients are adequately informed of the safety issues associated with these products, e. g. adequate labelling and patient brochures.
• Een risicobeheerplan indienen, in overeenstemming met de huidige richtlijn, inclusief: o Gedetailleerde strategieën voor de opleiding van artsen (o.a. aangepaste injectietechnieken, dosering en onderlinge inwisselbaarheid van geneesmiddelen) alsook programma’ s voor langdurige en verbeterde monitoring van spreidingsreacties bij klinisch gebruik en in klinische studies. o Informatie over gebruiksschema’ s en typen voorschrijvers/gebruikers van Xeomin om te bepalen of en in welk type klinieken off-label cosmetisch gebruik van het middel plaatsvindt, vooral in de EU. o Stappen die moeten worden ondernomen om te garanderen dat patiënten goed geïnformeerd worden over de veiligheidsaspecten van deze geneesmiddelen, bijv. adequate etikettering, bijsluiters en patiëntenbrochures.
Specifically this information should include advice to seek immediate medical help in the event of swallowing, speech or respiratory difficulties arise. o Specifically include toxin spread events in their sentinel list of events for active monitoring. o Evaluation of the spread reactions, specifically as part of future studies. o Commitment to alert the National Competent Authorities if there is a significant change in reporting rate.
Meer specifiek moet deze informatie het advies geven om onmiddellijk medische hulp in te roepen wanneer bij inslikken van het middel spraak- of ademhalingsproblemen ontstaan. o Meer specifiek gevallen van toxinespreiding opnemen in hun controlelijst van gebeurtenissen die actief moeten worden gecontroleerd. o Evaluatie van de spreidingsreacties, vooral in het kader van toekomstige studies. o Zich engageren om de nationale bevoegde autoriteiten op de hoogte te brengen als er een significante wijziging in de rapporteringsgraad optreedt.
11 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
12 REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN, DE ETIKETTERING EN DE BIJSLUITER
• the scope of the referral was the potential risk to public health concerning the need for data in repeated administration and data on immunogenicity for Xeomin • the posology of Xeomin • the safety profile of Xeomin in the two Phase III clinical trials
• de verwijzing betrekking had op het potentiële risico voor de volksgezondheid en de noodzaak van gegevens bij herhaalde toediening en gegevens over immunogeniciteit voor Xeomin; • de dosering van Xeomin; • het veiligheidsprofiel van Xeomin in de twee fase III klinische studies,
based on the documentation submitted by the Marketing Authorisation Holder and the scientific discussion within the Committee,
adviseert het CHMP op basis van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen overgelegde documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation for which the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet are set out in Annex III for Xeomin.
toekenning van de vergunning voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter uiteengezet worden in bijlage III voor Xeomin.
13 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
13 BIJLAGE III
14 1.
14 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Xeomin 100 LD50 units powder for solution for injection [See Annex I - To be completed nationally]
Xeomin, 100 LD50-eenheden, poeder voor oplossing voor injectie
1 vial contains 100 LD50 units* of Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free of complexing proteins.
1 injectieflacon bevat 100 LD50-eenheden * Clostridium botulineneurotoxine type A (150 kD), vrij van complexvormende eiwitten.
* One unit corresponds to the median lethal dose (LD50) when the reconstituted product is injected intraperitoneally into mice under defined conditions.
* Eén eenheid komt overeen met de gemiddelde letale dosis (LD50) wanneer het opgeloste product intraperitoneaal en onder gecontroleerde omstandigheden bij muizen wordt geïnjecteerd.
Due to differences in the LD50 assay, these units are specific to Xeomin and are not interchangeable with other Botulinum toxin preparations.
Door de verschillen in de LD50-test zijn deze eenheden specifiek voor Xeomin en niet uitwisselbaar met andere preparaten met botulinetoxine.
Excipient(s):
Hulpstof(fen):
Powder for solution for injection
Poeder voor oplossing voor injectie
White powder
Wit poeder
Xeomin is indicated for the symptomatic management of blepharospasm and cervical dystonia of a predominantly rotational form (spasmodic torticollis) in adults.
Xeomin is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van blefarospasme en van voornamelijk rotatoire dystonie van de halsspieren (torticollis spasmodica) bij volwassenen.
Unit doses recommended for Xeomin are not interchangeable with those for other preparations of Botulinum toxin.
De dosiseenheden die voor Xeomin worden aanbevolen zijn niet uitwisselbaar met die voor andere preparaten met botulinetoxine.
EMG (electromyography).
Xeomin mag alleen worden gebruikt door artsen met de juiste kwalificaties en angetoonde ervaring in het toepassen van botulinetoxine en het gebruik van de noodzakelijke apparatuur, zoals EMG (elektromyografie).
Reconstituted Xeomin is intended for intramuscular injection.
Gereconstitueerd Xeomin is bedoeld voor toediening per intramusculaire injectie.
The optimum dosage and number of injection sites in the treated muscle should be determined by the physician individually for each patient.
De optimale dosering en het aantal injectieplaatsen in de behandelde spier moet per patiënt door de arts worden vastgesteld.
A titration of the dose should be performed.
Er moet een dosistitratie plaatsvinden.
For instructions on reconstitution / dilution of the vials, see section 6.6.
Zie rubriek 6.6 voor instructies over reconstitutie/verdunning van de injectieflacons.
After reconstitution, Xeomin should be used for only one injection session and for only one patient.
Na reconstitutie mag Xeomin voor niet meer dan één injectiesessie en bij niet meer dan één patiënt worden gebruikt.
A decrease or increase in the Xeomin dose is possible by administering a smaller or larger injection volume.
Een verhoging of verlaging van de dosis Xeomin is mogelijk door het toedienen van een kleiner of groter injectievolume.
The smaller the injection volume the less pressure sensation and the less spread of Botulinum neurotoxin type A in the injected muscle occurs.
Hoe kleiner het injectievolume, des te kleiner de druksensatie en dus vindt er minder verspreiding van botulineneurotoxine type A in het geïnjecteerde weefsel plaats.
This is of benefit in reducing effects on nearby muscles when small muscle groups are being injected.
16 Bij het injecteren van kleine spiergroepen heeft dit nut voor het verminderen van het effect op nabijgelegen spieren.
27-30 gauge/ 0.30-0.40 mm).
Blefarospasme Na reconstitutie wordt de Xeomin-oplossing met behulp van een hiervoor geschikte steriele naald geïnjecteerd (bijvoorbeeld 27-30 gauge/0,30-0,40 mm).
Electromyographic guidance is not necessary.
Het is niet nodig dit onder elektromyografische controle te doen.
An injection volume of approximately 0.05 to 0.1 ml is recommended.
Een injectievolume van ongeveer 0,05 tot 0,1 ml wordt aanbevolen.
Xeomin is injected into the medial and lateral orbicularis oculi of the upper lid and the lateral orbicularis oculi of the lower lid.
Xeomin wordt in de mediale en laterale M. orbicularis oculi van het bovenste ooglid en in de laterale M. orbicularis oculi van het onderste ooglid geïnjecteerd.
Additional sites in the brow area, the lateral orbicularis and in the upper facial area may also be injected if spasms here interfere with vision.
Eventueel kan in het gebied van de wenkbrauwen, in de laterale M. orbicularis en in de bovenste deel van het gezicht, nog op extra plaatsen worden geïnjecteerd indien de spasmen hier het gezichtsvermogen belemmeren.
The initial recommended dose is 1.25-2.5 U (0.05-0.1 ml volume) at each site.
De aanbevolen aanvangsdosis is injectie van 1,25-2,5 E (0,05-0,1 ml volume) op elke injectieplaats.
The initial dose should not exceed 25 U per eye.
De aanvangsdosis mag niet hoger zijn dan 25 E per oog.
In the management of blepharospasm, total dosing should not exceed 100 U every 12 weeks.
Bij de behandeling van blefarospasme mag de totale dosering niet hoger zijn dan elke 12 weken 100 E.
Injections near the levator palpebrae superioris should be avoided to reduce the occurrence of ptosis.
Om het ontstaan van ptosis te voorkomen, moeten injecties in de buurt van de M. levator palpebrae superioris worden vermeden.
Diplopia may develop as a result of Botulinum neurotoxin type A diffusion into the inferior oblique.
Diplopie kan ontstaan als gevolg van diffusie van botulineneurotoxine type A in de M. obliquus inferior.
Avoiding medial injections into the lower lid may reduce this adverse reaction.
Door het vermijden van mediale injecties in het onderste ooglid neemt de kans op deze bijwerking af.
The median first onset of effect is observed within four days after injection.
De aanvang van het effect wordt gemiddeld binnen vier dagen na de injectie waargenomen.
The effect of each treatment generally lasts approximately 3-4 months, however, it may last significantly longer or shorter.
Het effect van elke behandeling duurt gewoonlijk ongeveer 3-4 maanden, dit kan echter ook aanzienlijk langer of korter zijn.
The treatment can be repeated if required.
Zo nodig kan de behandeling worden herhaald.
At repeat treatment sessions, the dose may be increased up to two-fold if the response to the initial treatment is considered insufficient – usually defined as an effect that does not last longer than two months.
Bij herhaalde behandelsessies mag de dosis worden verhoogd tot tweemaal de aanvangsdosis als de reactie op de eerste behandeling als onvoldoende werd ervaren-dit wordt gewoonlijk gedefinieerd als een effect dat niet langer dan twee maanden heeft aangehouden.
However, there appears to be no additional benefit obtainable from injecting more than 5.0 U per site.
Waarschijnlijk is er echter geen extra voordeel te bereiken door het injecteren van meer dan 5,0 E per injectieplaats.
Normally, no additional benefit is conferred by treating more frequently than every three months.
Gewoonlijk biedt behandeling in een hogere frequentie dan eens per drie maanden geen extra voordeel.
A suitable sterile needle (e. g.
Torticollis spasmodica Bij de behandeling van torticollis spasmodica moet de dosering Xeomin per patiënt worden aangepast op basis van de positie van hoofd en nek van de patiënt, de locatie van mogelijke pijn, spierhypertrofie, het lichaamsgewicht van de patiënt en de reactie op de injectie.
25-30 gauge/ 0.30-0.50 mm) is used for injections into superficial muscles, and an e. g.
Voor injecties in oppervlakkige spieren wordt een hiervoor geschikte steriele naald (bv.
22 gauge/ 0.70 mm needle may be used for injections into deeper musculature.
25-30 gauge/0,30- 0,50 mm) gebruikt, en voor injecties in de dieperliggende musculatuur bijvoorbeeld een 22 gauge/0,70 mm naald.
An injection volume of approximately 0.1 to 0.5 ml is recommended.
Een injectievolume van ongeveer 0,1 tot 0,5 ml wordt aanbevolen.
In the management of spasmodic torticollis, Xeomin is usually injected into the sternocleidomastoid, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, and/ or the trapezius muscle(s).
Bij de behandeling van torticollis spasmodica wordt Xeomin gewoonlijk geïnjecteerd in de M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis en/of de M. trapezius.
This list is not exhaustive as any of the muscles responsible for controlling head position may be involved and therefore require treatment.
Deze lijst is niet volledig, omdat elke spier die verantwoordelijk is voor het reguleren van de positie van het hoofd hierbij betrokken kan zijn, waardoor ook behandeling van andere spieren noodzakelijk kan zijn.
If difficulties arise isolating single muscles, injections should be performed using electromyographic guidance.
Als zich problemen voordoen bij het isoleren van individuele spieren moeten de injecties onder elektromyografische controle plaatsvinden.
The muscle mass and the degree of hypertrophy or atrophy are factors to be taken into consideration when selecting the appropriate dose.
De spiermassa en de mate van hypertrofie of atrofie zijn factoren waarmee bij het selecteren van de juiste dosis rekening moet worden gehouden.
In practice, the maximum total dose is usually not more than 200 U.
In de praktijk is de maximale totale dosis gewoonlijk niet hoger dan 200 E.
Doses of up to 300 U may be given.
Er kunnen doses tot maximaal 300 E worden toegediend.
No more than 50 U should be given at any one injection site.
Per injectieplaats mogen niet meer dan 50 E worden toegediend.
Multiple injection sites permit Xeomin more uniform coverage of the innervated areas of the dystonic muscle and are especially useful in larger muscles.
17 Bij gebruik van meerdere injectieplaatsen kan Xeomin zorgen voor een meer uniforme dekking van de geïnnerveerde gebieden van de dystonische spier; dit is met name nuttig bij grote spieren.
The optimum number of injection sites is dependent upon the size of the muscle to be chemically denervated.
Het optimale aantal injectieplaatsen is afhankelijk van de grootte van de chemisch te denerveren spier.
The sternocleidomastoid should not be injected bilaterally as there is an increased risk of adverse reactions (in particular dysphagia) when bilateral injections or doses in excess of 100 U are administered into this muscle.
De M. sternocleidomastoideus mag niet bilateraal worden geïnjecteerd, omdat het risico van bijwerkingen (met name dysfagie) bij bilaterale injecties verhoogd is, wat ook het geval is indien in deze spier doses hoger dan 100 E worden toegediend.
16 The median first onset of effect is observed within seven days after injection.
De aanvang van het effect wordt gemiddeld binnen zeven dagen na de injectie waargenomen.
The period between each treatment session should be at least 10 weeks.
Tussen twee behandelsessies moet minimaal een periode van 10 weken liggen.
All indications If no treatment effect occurs within a month after the initial injection, the following measures should be taken:
Alle indicaties Als binnen een maand na de eerste injectie geen effect van de behandeling optreedt, moeten de volgende maatregelen worden genomen:
clinical verification of the neurotoxin effect on the injected muscle: e. g. an electromyographic investigation in a specialised facility
klinische verificatie van het effect van het neurotoxine op de geïnjecteerde spier: bv. een elektromyografische onderzoek in een gespecialiseerde instelling
analysis of the reason for non-response, e. g. poor isolation of the muscles intended to be injected, too low dose, poor injection technique, fixed contracture, too weak antagonist, possible development of antibodies
analyse van de reden voor het ontbreken van een reactie, bv. een slechte isolatie van de te injecteren spieren, een te lage dosis, een slechte injectietechniek, een vaste contractuur, een te zwakke antagonist, de mogelijke ontwikkeling van antistoffen
review of Botulinum neurotoxin type A treatment as an adequate therapy if no adverse reactions have occurred during the initial treatment, an additional course of treatment can be performed under the following conditions:
herbeoordeling van de behandeling met botulineneurotoxine type A als adequate therapie als tijdens de eerste behandeling geen bijwerkingen zijn opgetreden, kan onder de volgende voorwaarden een extra behandelkuur worden verricht:
1) dose adjustment with regard to analysis of the most recent failure to respond, 2) EMG-guidance, 3) the recommended minimum interval between the initial and repeat treatment is not exceeded
1) een dosisaanpassing aan de hand van de analyse van de meest recente reden waarom geen reactie is opgetreden, 2) EMG- controle, 3) het aanbevolen minimale interval tussen de eerste en de volgende behandeling wordt niet overschreden
The patient should be regarded as a primary non-responder in cases of first injection failure.
De patiënt moet in gevallen van falen van de eerste injectie als een primaire non-responder worden beschouwd.
It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum toxin type A complex.
Het is niet onderzocht of secundair ontbreken van een reactie als gevolg van de ontwikkeling van antistoffen minder frequent voorkomt bij behandeling met Xeomin dan bij behandeling met conventionele preparaten die botulinumtoxine type A complex bevatten.
In cases of non-response, alternative therapies should be considered.
In gevallen van non-respons moeten andere therapieën worden overwogen.
Xeomin has not been studied in the paediatric population and is therefore not recommended in the paediatric age group until further data become available.
Xeomin is bij kinderen niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik tot meer gegevens beschikbaar zijn.
Hypersensitivity to the active substance Botulinum neurotoxin type A or to any of the excipients.
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel botulineneurotoxine type A of voor een van de hulpstoffen.
Generalised disorders of muscle activity (e. g. myasthenia gravis, Lambert-Eaton syndrome).
Gegeneraliseerde aandoeningen van spieractiviteit (bv. myasthenia gravis, syndroom van Eaton-Lambert.
Presence of infection at the proposed injection site.
Infectie op de voorgestelde injectieplaats.
Side effects related to spread of Botulinum toxin distant from the site of administration have been reported (see section 4.8), sometimes resulting in death, which in some cases was associated with dysphagia, pneumonia and/ or significant debility.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er zijn bijwerkingen gemeld die zijn gerelateerd aan de verspreiding van botulinetoxine verder van de injectieplaats (zie rubriek 4.8), soms met dodelijke afloop, wat in sommige gevallen werd geassocieerd met dysfagie, pneumonie en/of aanzienlijk krachtverlies.
Patients treated with therapeutic doses may experience exaggerated muscle weakness.
18 Patiënten die met therapeutische doses worden behandeld, kunnen een verergerde spierzwakte ervaren.
Patients with underlying neurological disorders including swallowing difficulties are at increased risk of these side effects.
Bij patiënten met onderliggende neurologische aandoeningen waaronder slikproblemen, is het risico van deze bijwerkingen verhoogd.
The Botulinum toxin product should be used under specialist supervision in these patients and should only be used if the benefit of treatment is considered to outweigh the risk.
Het botulinetoxineproduct mag bij deze patiënten uitsluitend worden gebruikt onder supervisie van een specialist en mag alleen worden gebruikt als wordt aangenomen dat de voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico.
Patients with a history of dysphagia and aspiration should be treated with extreme caution.
Bij patiënten met dysfagie en aspiratie in de anamnese moet bij de behandeling uiterste voorzichtigheid worden betracht.
Patients or caregivers should be advised to seek immediate medical care if swallowing, speech or respiratory disorders arise.
Aan patiënten en zorgverleners moet worden geadviseerd onmiddellijk medische hulp in te roepen als zich slikproblemen, spraakproblemen of luchtwegaandoeningen voordoen.
An anaphylactic reaction may occur rarely after injection of Botulinum neurotoxin type A (see section 4.8).
In zeldzame gevallen kan na injectie met botulineneurotoxine type A een anafylactische reactie optreden (zie rubriek 4.8).
Adrenaline and other medical aids for treating anaphylaxis should be available.
Voor het behandelen van anafylaxie moeten adrenaline en andere medische hulpmiddelen voorhanden zijn.
Extra caution is
Voorafgaand aan toediening van Xeomin moet de arts bekend zijn met de anatomie van de patiënt en met eventuele veranderingen in die anatomie als gevolg van eerdere operatieve procedures.
17 required when injecting at sites close to sensitive structures such as the carotid artery and lung apices.
Extra voorzichtigheid is vereist bij injecteren op plaatsen die dicht bij gevoelige structuren liggen, zoals de a. carotis en de longtoppen.
There is limited experience in treatment-naïve patients and long-term treatment.
Er is slechts beperkt ervaring opgedaan met patiënten die niet eerder werden behandeld en met behandeling op lange termijn.
Xeomin should be used with caution: • if bleeding disorders of any type occur • in patients receiving anticoagulant therapy • in patients suffering from amyotrophic lateral sclerosis or other diseases which result in peripheral neuromuscular dysfunction • in targeted muscles which display pronounced weakness or atrophy.
Xeomin moet met de benodigde voorzichtigheid in acht worden genomen: • als zich een bloedingsstoornis voordoet • bij patiënten die met antistollingstherapie worden behandeld • bij patiënten die aan amyotrofische laterale sclerose lijden of aan andere ziekten die leiden tot perifere neuromusculaire disfunctie • in te behandelen spieren met een duidelijke zwakte of atrofie.
The recommended single doses of Xeomin should not be exceeded and the intervals between injections should not be shortened.
De aanbevolen enkele dosis Xeomin mag niet worden overschreden en het interval tussen twee injecties mag niet worden ingekort.
The clinical effects of Botulinum neurotoxin type A can increase or decrease by repeated injections.
De klinische effecten van botulineneurotoxine type A kunnen door herhaalde injecties toenemen of afnemen.
The possible reasons are different techniques of reconstitution, the chosen injection intervals, the injected muscles and marginally varying toxin activity resulting from the biological testing procedure employed or secondary non-response.
De mogelijke redenen zijn verschillende reconstitutietechnieken, de gekozen injectie-interval, de geïnjecteerde spieren en marginaal variërende toxine-activiteit als gevolg van de gebruikte biologische testprocedure of secundaire non-respons.
Too frequent dosing of Botulinum toxin may result in antibody formation which may lead to resistance to treatment (see section 4.2).
Te frequente dosering van botulinetoxine kan resulteren in vorming van antilichamen, wat tot weerstand tegen de behandeling kan leiden (zie rubriek 4.2).
Previously akinetic or sedentary patients should be reminded to gradually resume activities following the injection of Xeomin.
Patiënten die eerder akinetisch waren of een zittend leven leidden, moeten eraan worden herinnerd dat zij na de injectie met Xeomin geleidelijk aan hun activiteiten weer moeten gaan hervatten.
Xeomin contains albumin, a derivative of human blood.
Xeomin bevat albumine, een derivaat van humaan bloed.