qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For example, in a trial of high-dose adjuvant IntronA treatment in patients with melanoma, incidences of fatigue, fever, myalgia, neutropaenia/anaemia, anorexia, nausea and vomiting, diarrhoea, chills, flu- like symptoms, depression, alopecia, altered taste, and dizziness were greater than in the hepatitis C trials.
In een onderzoek waar hoge doses IntronA als ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van vermoeidheid, koorts, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen, griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten.
Severity also increased with high dose therapy (WHO Grade 3 and 4, in 66% and 14% of patients, respectively), in comparison with the mild to moderate severity usually associated with lower doses.
De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses (WHO-graad 3 en 4, bij 66% en 14% van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses.
Undesirable effects were usually managed by dose adjustment.
Bijwerkingen werden in het algemeen onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre-existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4).
Cardiomyopathy, that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4).
Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons including thyroid disorders, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), idiopathic and thrombotic thrombocytopenic purpura, vasculitis, neuropathies including mononeuropathies (see also section 4.4).
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels.
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof.
Moderate and usually reversible pancytopenia has been reported.
Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld.
Increase in serum ALT/AST (SGPT/SGOT) levels have been noted as an abnormality in some non-hepatitis subjects and also in some patients with chronic hepatitis B coincident with clearance of viral DNAp.
14 hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALT/AST (SGPT / SGOT) vastgesteld.
For safety with respect to transmissible agents, see section 4.4.
Voor de veiligheid met betrekking tot overdraagbare agentia, zie rubriek 4.4.
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
Kinderen en adolescenten – Chronische hepatitis C In klinische onderzoeken met 118 kinderen of adolescenten tussen 3 en 16 jaar heeft 6% de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen.
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) percentile were observed during treatment (see section 4.4).
Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte pediatrische populatie dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een daling in lengte (gemiddelde percentiele daling van de groeisnelheid met 9%) en gewicht (gemiddelde percentiele daling van 13%) werd waargenomen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.4).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling.
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and adolescents compared to adult patients.
Afwijkingen op de injectieplaats, koorts, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dose modifications were required in 30% of patients, most commonly for anaemia and neutropaenia.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30% van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.
The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials.
De bijwerkingen weergegeven in Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies bij pediatrische patiënten.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10).
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10).
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials  13 Very common (≥1/10) - Common (≥1/100, < 1/10) System Organ Class Infection and infestations
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten Zeer vaak (≥ 1/10) - Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection, vaginitis, gastroenteritis
Virale infectie, faryngitis Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasm (unspecified)
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
Anemie, neutropenie Trombocytopenie, lymfadenopathie
Hypothyroidism§, Hyperthyroidism§, virilism
Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisatie
Common: § Psychiatric disorders
Vaak:
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
Anorexie Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Very common:
15 Psychische stoornissen§ Zeer vaak:
Common: § Nervous system disorders
Zenuwstelselaandoeningen§
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, apathy
Depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid, gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst, nervositeit, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Hoofdpijn, duizeligheid Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie, slaperigheid
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht, traanklierafwijking
Raynaud’s disease, flushing, pallor
Ziekte van Raynaud, flush, bleekheid
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis, gastro- oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang, tandpijn, tandaandoening
Hepatic function abnormal
Abnormale leverfunctie
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased
Alopecia, rash Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem, acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken, toegenomen transpiratie
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis, vaginale aandoening Mannelijk: pijn aan de teelballen
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid, rigor, koorts§, griepachtige symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)§
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor de leeftijd) §
Common: § See section 4.4
16 Letsels en intoxicaties Vaak:
Skin laceration
Gescheurde huid § Zie rubriek 4.4
No case of overdose has been reported that has led to acute clinical manifestations.
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close observation of the patient is indicated.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende observatie van de patiënt.
Immunostimulants, cytokines and immunomodulators, interferons, interferon alfa-2b, ATC code:
Immunostimulerende stoffen, cytokines en immunomodulerende stoffen, interferonen, interferon-alfa-2b, ATC-code:
IntronA is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA techniques.
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door recombinant-DNA-technieken.
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton.
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke leukocyten.
The activity of IntronA is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt overeen met 2,6 x 108 IE.
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to 21,000 daltons.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton.
They are produced and secreted by cells in response to viral infections or various synthetic and biological inducers.
Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma.
Momenteel worden drie belangrijke klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse moleculaire varianten van interferon omvatten.
More than 14 genetically distinct human alpha interferons have been identified.
Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van humane alfa-interferonen bekend.
IntronA has been classified as recombinant interferon alfa-2b.
IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan.
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly asymmetric proteins.
Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen, blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn.
They exhibit selectivity for human but not murine interferons, suggesting species specificity.
Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst.
Studies with other interferons have demonstrated species specificity.
Onderzoeken met andere interferonen hebben soortspecificiteit aangetoond.
However, certain monkey species, eg, rhesus monkeys, are susceptible to pharmacodynamic stimulation upon exposure to human type 1 interferons.
Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
 15 The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan, een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde enzymen.
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen, onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor targetcellen.
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.
Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van interferon.
Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b proliferatie tegengaat.
It has demonstrated significant immunomodulatory activity in vitro.
In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon alfa-2b also inhibits viral replication in vitro and in vivo.
17 Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo.
Although the exact antiviral mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell metabolism.
Hoewel de exacte antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
This action inhibits viral replication or if replication occurs, the progeny virions are unable to leave the cell.
Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronic hepatitis B:
Chronische hepatitis B:
Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken, toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben.
An improvement in liver histology has been observed.
Een verbetering in de leverhistologie werd waargenomen.
In adult patients with loss of HBeAg and HBV-DNA, a significant reduction in morbidity and mortality has been observed.
Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon alfa-2b (6 MIU/m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen met actieve chronische hepatitis B.
Because of a methodological flaw, efficacy could not be demonstrated.
Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet aangetoond worden.
Moreover children treated with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed.
Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronic hepatitis C:
Chronische hepatitis C:
In adult patients receiving interferon in combination with ribavirin, the achieved sustained response rate is 47%.
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen aanhoudende-responsratio 47%.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin (sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/kg, p < 0.01).
Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61% werd bereikt in een studie uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische onderzoeken bij 2.552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld werden.
The trials compared the efficacy of IntronA used alone or in combination with ribavirin.
De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of in combinatie met ribavirine.
Efficacy was defined as sustained virologic response, 6 months after the end of treatment.
De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische respons, 6 maanden na het einde van de behandeling.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ml), a liver biopsy consistent with a histologic diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT.
Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken, hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALT-spiegel in het serum.
IntronA was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine toegediend.
The majority of patients in these clinical trials were treated for one year.
De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
All patients were followed for an additional 6 months after the end of treatment for the determination of sustained virologic response.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende virologische respons te bepalen.
Sustained virologic response rates for treatment groups treated for one year with IntronA alone or in combination with ribavirin (from two studies) are shown in Table 3.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine weer.
Co-administration of IntronA with ribavirin increased the efficacy of IntronA by at least two fold for the treatment of chronic heptatitis C in naïve patients.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic factors which are known to affect response rates.
Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden.
The increased response rate to the combination of IntronA + ribavirin, compared with IntronA alone, is maintained across all subgroups.
De verhoogde responsratio voor de combinatie van IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen.
The relative benefit of combination therapy with IntronA + ribavirin is particularly significant in the most difficult to treat subgroup of patients (genotype 1 and high virus load) (Table 3).
Het relatieve voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (Tabel 3).
 16 Response rates in these trials were increased with compliance.
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw.
32% in trial C/I98-580).
Ongeacht het genotype hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en  80% van hun behandeling kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80% van hun behandeling kregen (56% versus 32% in onderzoek C/I98-580).
virologic response rates with IntronA + ribavirin (one year of treatment) by genotype and viral load
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV Genotype
18 HCV-genotype
All Genotypes
Alle genotypes
 2 million copies/ml Genotype 1
 2 miljoen kopieën/ml Genotype 1
> 2 million copies/ml
> 2 miljoen kopieën/ml
Genotype 2/3
Genotype 2/3
I IntronA (3 MIU 3 times a week) I/R IntronA (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/1,200 mg/day)
I IntronA (3 MIE driemaal per week) I/R IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1.000/1.200 mg/dag)
HCV/HIV Co-infected patients Two trials have been conducted in patients co-infected with HIV and HCV.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HIV en HCV besmet zijn.
Overall, in both studies, patients who received IntronA plus ribavirin, were less likely to respond than patients who received pegylated interferon alfa-2b with ribavirin.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
The response to treatment in both of these trials is presented in Table 4.
De respons op de behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 4.
Study 1 (RIBAVIC; P01017) was a randomized, multicentre study which enrolled 412 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) plus ribavirin (800 mg/day) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800 mg/day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
Onderzoek 2 (P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (100 or 150 µg /week based on weight) plus ribavirin (800-1,200 mg/day based on weight) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800-1,200 mg/day based on weight).
De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100 of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
The duration of therapy was 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Table 4
19 Tabel 4
Sustained virological response based on genotype after IntronA in combination with ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in combination with ribavirin in HCV/HIV co-infected patients Study 11 Study 22 pegylated pegylated interferon interferon alfa-2b alfa-2b (100 IntronA (1.5 µg/kg/ IntronA or (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + 150c µg/week) + ribavirin ribavirin ribavirin p + ribavirin (800- p (800 mg) (800 mg) valuea (800- 1,200 mg)d valueb
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn Onderzoek 11 Onderzoek 22 gepegyleerd gepegyleerd interferon- interferon- alfa-2b (100 alfa-2b of IntronA (1,5 µg/kg / IntronA 150c µg/week) (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + p- + ribavirine + ribavirine ribavirine ribavirine waar- (800- (800- p-waar- (800 mg) (800 mg) dea 1.200 mg)d 1.200 mg)d deb
All Genotype 1, 4
Alle Genotype 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0.047 44% (23/52) 21% (9/43) 17% (21/125) 6% (8/129) 0.006 38% (12/32) 7% (2/27)
27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
44% (35/80) 43% (33/76) 0.88 53% (10/19) 47% (7/15)
44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15)
MIU = million international units; TIW = three times a week. a: p value based on Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p value based on chi-square test. c: subjects < 75 kg received 100 µg/week pegylated interferon alfa-2b and subjects ≥ 75 kg received 150 µg/week pegylated interferon alfa-2b. d: ribavirin dosing was 800 mg for patients < 60 kg, 1,000 mg for patients 60-75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week. a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test. b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test. c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b. d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten > 75 kg.
Relapse patients:
Recidiverende patiënten:
A total of 345 interferon alpha relapse patients were treated in two clinical trials with IntronA monotherapy or in combination with ribavirin.
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon- alfa, werden in twee klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine.
4.7%).
De toevoeging van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6% versus 4,7%).
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when measured 6 months after the end of treatment.
De verhoogde werkzaamheid omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische inflammatie en normalisatie van de ALT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na het einde van de behandeling.
Long-Term efficacy data In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn In een brede studie werden 1.071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen.
462 patients completed at least 5 years of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study.
462 patiënten vervolledigden ten minste 5 jaar langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze studie.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years for all patients is 97% with a 95% Confidence Interval of [95%, 99%].
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is 97% met een 95% betrouwbaarheidsinterval van [95%, 99%].
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV.
However, this does not preclude the occurrence of hepatic events in patients with cirrhosis (including hepatocarcinoma).
Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Clinical trials in paediatric patients with chronic hepatitis C:
Klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten met chronische hepatitis C:
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received IntronA 3 MIU/m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/ kg ribavirine per dag gedurende
A total of 118 patients were enrolled:
In totaal waren 118 patiënten betrokken:
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1,64%  12 years of age.
57% mannen, 80% blanken, en 78% van het genotype 1, 64%  12 jaar.
The population enrolled mainly consisted in children with mild to moderate hepatitis C.
De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
Sustained virological response rates in children and adolescents were similar to those in adults.
Aanhoudende virologische responsratio’ s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
Due to the lack of data in children with severe progression of the disease, and the potential for undesirable effects, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/ risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Study results are summarized in Table 5.
Studieresultaten worden samengevat in Tabel 5.
Virological response in previously untreated paediatric patients IntronA 3 MIU/m2 3 times a week + ribavirin 15 mg/kg/day
Virologische respons: niet eerder behandelde pediatrische patiënten 3 MIE/ m2 IntronA driemaal per week + ribavirine 15 mg/ kg/ dag
 18 Overall Response1 (n=118)
Totale Respons1 (n=118)
Genotype 2/3/4 (n=26) *Number (%) of patients
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Aantal (%) patiënten
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
The pharmacokinetics of IntronA were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/ m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/ m² intramusculair en intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten.
The mean serum interferon concentrations following subcutaneous and intramuscular injections were comparable.
De gemiddelde serumconcentratie van interferon was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie.
C max occurred three to 12 hours after the lower dose and six to eight hours after the higher dose.
C max werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis.
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two to three hours, and six to seven hours, respectively.
De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur.
Serum levels were below the detection limit 16 and 24 hours, respectively, post-injection.
16 uur en 24 uur na injectie respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens.
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%.
De biologische beschikbaarheid bedroeg meer dan 100% zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder de detectiegrens.
The elimination half-life was approximately two hours.
De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Multiple-dose pharmacokinetic properties for IntronA injection and ribavirin capsules in children and adolescents with chronic hepatitis C, between 5 and 16 years of age, are summarized in Table 6.
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden samengevat in Tabel 6.
The pharmacokinetics of IntronA and ribavirin (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents.
De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
 19 Table 6.
21 Tabel 6.
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for IntronA and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C
15 mg/kg/day as 2 divided doses (n = 17)
15
3 MIU/m2 3 times a week (n = 54)
driemaal per week
T max (hr)
T max (uur)
C
51 (48)
Apparent clearance l/hr/kg
Schijnbare klaring l/ uur/ kg
Not done
Niet uitgevoerd
*AUC 12 (ng.hr/ml) for ribavirin; AUC 0-24 (IU.hr/ml) for IntronA
*AUC 12 [oppervlakte onder de curve] (ng. uur/ ml) voor ribavirine; AUC 0-24 (IE. uur/ ml) voor IntronA
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received IntronA in Schering-Plough monitored clinical trials.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferon neutralising factors are antibodies which neutralise the antiviral activity of interferon.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren.
The clinical incidence of neutralising factors developing in cancer patients treated systemically is 2.9% and in chronic hepatitis patients is 6.2%.
De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2%.
The detectable titres are low in almost all cases and have not been regularly associated with loss of response or any other autoimmune phenomenon.
De detecteerbare titers waren in nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde respons of andere auto-immuunverschijnselen.
In patients with hepatitis, no loss of response was observed apparently due to the low titres.
Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Although interferon is generally recognised as being species specific, toxicity studies in animals were conducted.
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische onderzoeken uitgevoerd bij dieren.
Injections of human recombinant interferon alfa-2b for up to three months have shown no evidence of toxicity in mice, rats, and rabbits.
Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het licht.
Daily dosing of cynomolgus monkeys with 20 x 106 IU/kg/day for 3 months caused no remarkable toxicity.
Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/ kg/ dag toegediend kregen gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit.
Toxicity was demonstrated in monkeys given 100 x 106 IU/kg/day for 3 months.
Toxiciteit werd aangetoond bij apen die 100 x 106 IE/ kg/ dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4).
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
Results of animal reproduction studies indicate that recombinant interferon alfa-2b was not teratogenic in rats or rabbits, nor did it adversely affect pregnancy, foetal development or reproductive capacity in offspring of treated rats.
Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten vastgesteld.
Interferon alfa-2b has been shown to have abortifacient effects in Macaca mulatta (rhesus monkeys) at 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/m2.
Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2.
Abortion was observed in all dose groups (7.5 million, 15 million and 30 million IU/kg), and was statistically significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/m2).
Abortus werd in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/ kg), en was statistisch significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/ m2).
High doses of other forms of interferons alpha and beta are known to produce dose- related anovulatory and abortifacient effects in rhesus monkeys.
Van hoge doses van de andere vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutagenicity studies with interferon alfa-2b revealed no adverse events.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
No studies have been conducted in juvenile animals to examine the effects of treatment with interferon alfa-2b on growth, development, sexual maturation, and behaviour (see section 4.4 and Rebetol SPC if IntronA is to be administered in combination with ribavirin).
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon- alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken (zie rubriek 4.4 en de samenvatting van de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
Glycine, Disodium phosphate anhydrous, Sodium dihydrogen phosphate monohydrate,
Glycine, Watervrij dinatriumfosfaat, Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, Humaan albumineoplossing,
Solvent: water for injections
Oplosmiddel: water voor injecties.
An immediate use is recommended.
Na reconstitutie: onmiddellijk gebruik wordt aanbevolen.
However, the chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25ºC.
De chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25 °C.
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Within its shelf-life, for the purpose of transport and/or to facilitate ambulatory use the non- reconstituted product can be kept at or below 25°C for a period up to four weeks before use.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport en/ of om ambulant gebruik te vergemakkelijken het ongeopende product worden bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 4 weken vóór gebruik.
If the product is not reconstituted during the four-week period, it cannot be put back in the refrigerator for a new storage period and must be discarded.
Indien het product niet wordt gereconstitueerd binnen 4 weken, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe periode en moet het dus worden weggegooid.
24 mg of powder (corresponding to 1 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml water for injections in an ampoule (type I glass) with 1 injection syringe, 2 injection needles and 1 cleansing swab.
24 mg poeder (overeenkomend met 1 MIE) in een injectieflacon (type I glas), met een stop (butylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje (polypropyleen) en 1 ml water voor injecties in een ampul (type I glas) met 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje.
Pack sizes of 1 or 12.
Verpakkingsgrootten van 1 of 12.
Reconstitution of IntronA, powder for solution for injection or infusion, for parenteral administration:
Reconstitutie van IntronA, poeder voor oplossing voor injectie of infusie, voor parenterale toediening:
IntronA is supplied as a powder at strengths of 1 million IU/ml for single-dose use.
IntronA wordt geleverd als een poeder met een sterkte van 1 miljoen IE/ ml voor eenmalig gebruik.
Vials must be reconstituted with 1 ml of water for injections.
Injectieflacons moeten gereconstitueerd worden met 1 ml water voor injecties.
The reconstituted solutions are isotonic for parenteral administration.
De bereide oplossingen zijn isotoon voor parenterale toediening.
Proper precautions should be taken during reconstitution to prevent microbial contamination (refer to package leaflet).
Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden tijdens de reconstitutie om microbiële contaminatie te vermijden (zie bijsluiter).
Using a sterilised injection syringe and injection needle, inject 1 ml water for injections into the vial of IntronA.
Injecteer met een steriele injectiespuit en injectienaald 1 ml water voor injecties in de injectieflacon met IntronA.
Agitate gently to facilitate complete dissolution of the powder.
Zachtjes schudden om de volledige oplossing van het poeder te bewerkstelligen.
The appropriate dose can then be withdrawn with a sterile injection syringe and injected.
De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd.