qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
There is limited experience in non-Caucasian patients and patients at elevated immunological risk (e. g. retransplantation, evidence of panel reactive antibodies (PRA)).
Er is beperkte ervaring bij non-blanke personen en patiënten met een verhoogd immunologisch risico (b.v. hertransplantatie, bewijs van ‘ panel reactieve antilichamen’ (PRA)).
For treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products in adult patients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
Voor de behandeling van afstoting van allogene transplantaten bij volwassen patiënten die eerder zonder succes met andere immunosuppressieve geneesmiddelen werd behandeld zijn nog geen klinische gegevens beschikbaar voor Advagraf met verlengde afgifte.
For prophylaxis of transplant rejection in adult heart allograft recipients and for paediatric allograft recipients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
5 Klinische gegevens met betrekking tot de profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene harttransplantaat ontvangers en bij kinderen met een allogeen transplantaat zijn nog niet beschikbaar voor Advagraf met verlengde afgifte.
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
Gedurende de vroege fase post transplantatie dient controle van de volgende parameters routinematig te worden uitgevoerd: bloeddruk, ECG, neurologische- en visuele status, nuchtere bloedglucosespiegels, bloedwaarden elektrolyten (met name kalium), lever- en nierfunctietesten, hematologische parameters, bloedstollingsbepalingen en plasma-eiwitbepalingen.
If clinically relevant changes are seen, adjustments of the immunosuppressive regimen should be considered.
Indien klinisch relevante afwijkingen van deze parameters worden waargenomen, dient aanpassing van het immunosuppressieve regime te worden overwogen.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking Advagraf due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5).
Fytotherapeutica die Sint Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten of andere fytotherapeutica dienen gedurende therapie met Advagraf te worden vermeden vanwege het risico van interacties die tot verlaging van tacrolimus bloedconcentraties en een verminderde klinische werkzaamheid van tacrolimus leiden (zie rubriek 4.5).
Since levels of tacrolimus in blood may significantly change during diarrhoea episodes, extra monitoring of tacrolimus concentrations is recommended during episodes of diarrhoea.
Omdat de bloedspiegels van tacrolimus aanzienlijk kunnen veranderen tijdens episoden van diarree wordt extra monitoren van de tacrolimus concentratie aangeraden tijdens episoden van diarree.
The combined administration of ciclosporin and tacrolimus should be avoided and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.5).
Gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus dient te worden vermeden en voorzichtigheid is geboden bij toediening van tacrolimus aan patiënten die voorheen met ciclosporine zijn behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Ventricular hypertrophy or hypertrophy of the septum, reported as cardiomyopathies, have been observed in Prograf treated patients on rare occasions and may therefore also occur with Advagraf.
Ventriculaire- en septumhypertrofie, gemeld als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame gevallen waargenomen bij met Prograft behandelde patiënten en zou zich dus ook met Advagraf kunnen voordoen.
Most cases have been reversible, occurring with tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
Het merendeel van de gevallen was reversibel en betrof doorgaans patiënten met tacrolimus bloed-dalspiegels die veel hoger waren dan de maximale aanbevolen waarden.
Other factors observed to increase the risk of these clinical 5 conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Andere factoren waarvan is vastgesteld dat zij het risico op deze klinische conditie verhogen zijn onder andere het vooraf bestaan van een hartaandoening, corticosteroïdgebruik, hypertensie, nier- en/of lever disfunctie, infecties, volumeoverbelasting en oedeem.
Accordingly, high-risk patients receiving substantial immunosuppression should be monitored, using such procedures as echocardiography or ECG pre- and post-transplant (e. g. initially at 3 months and then at 9 -12 months).
Dienovereenkomstig dienen risicopatiënten die een substantieel hogere dosis immunosuppressiva krijgen, regelmatig gemonitord te worden gebruikmakende van procedures zoals echocardiografie, pre- en post transplantatie ECG (b.v. op maand 3 en vervolgens op maand 9-12).
If abnormalities develop, dose reduction of Advagraf therapy, or change of treatment to another immunosuppressive agent should be considered.
Indien zich afwijkingen voordoen, dient dosisverlaging van Advagraf of overschakeling op een ander immunosuppressivum te worden overwogen.
Tacrolimus may prolong the QT interval but at this time lacks substantial evidence for causing Torsades de Pointes.
Tacrolimus kan het QT interval verlengen maar momenteel is er geen substantieel bewijs beschikbaar dat Torsades de Pointes veroorzaakt kan worden.
Caution should be exercised in patients with diagnosed or suspected Congenital Long QT Syndrome.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met de diagnose, of verdenking op congenitaal verlengd QT syndroom.
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Bij patiënten die behandeld werden met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen.
A combination of immunosuppressives such as antilymphocytic antibodies given concomitantly increases the risk of EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Een combinatie van immunosuppressiva, zoals het gelijktijdig geven van antilymfocytische antilichamen, verhoogt het risico op EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen.
EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative patients have been reported to have an increased risk of developing lymphoproliferative disorders.
Bij EBV- virus capside antigen (VCA) - negatieve patiënten is melding gemaakt van een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve afwijkingen.
Therefore, in this patient group, EBV-VCA serology should be ascertained before starting treatment with Advagraf.
Daarom dient bij deze patiëntengroep de EBV-VCA serologie bekend te zijn voordat de Advagraf behandeling wordt gestart.
During treatment, careful monitoring with EBV- PCR is recommended.
Tijdens de behandeling wordt het nauwkeurig volgen met EBV-PCR aangeraden.
Positive EBV-PCR may persist for months and is per se not indicative of lymphoproliferative disease or lymphoma.
Positieve EBV-PCR kan gedurende maanden aantoonbaar blijven en is als zodanig niet indicatief voor een lymfoproliferatieve ziekte of een lymfoom.
Patients treated with immunosuppressants, including Advagraf are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal).
Patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Advagraf, hebben een verhoogd risico op opportunistische infecties (viraal, bacterieel, fungaal en protozoaal).
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Hieronder vallen BK virus geassocieerde nefropathie en JC virus geassocieerde progressieve multifocale leuko- encefalopathie (PML).
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale condities die artsen dienen te overwegen tijdens de differentiaaldiagnose van patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan en een verslechterende nierfunctie of neurologische symptomen hebben.
As with other immunosuppressive agents, owing to the potential risk of malignant skin changes, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
6 Zoals met andere immunosuppressiva dient, met het oog op potentiële maligne veranderingen van de huid, blootstelling aan zon- en UV-licht beperkt te blijven door beschermende kleding te dragen en door zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.
As with other potent immunosuppressive compounds, the risk of secondary cancer is unknown (see section 4.8).
Zoals bij andere potente immunosuppressieve middelen is het risico op secundaire kanker onbekend (zie rubriek 4.8).
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES).
Bij patiënten die behandeld zijn met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van posterior reversibel encefalopathy syndroom (PRES).
If patients taking tacrolimus present with symptoms indicating PRES such as headache, altered mental status, seizures, and visual disturbances, a radiological procedure (e. g.
Indien patiënten die tacrolimus gebruiken symptonen hebben die mogelijk duiden op PRES, zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke gesteldheid, epilepsieaanvallen en problemen met zien, dient een radiologisch onderzoek (zoals bijvoorbeeld een MRI-scan) uitgevoerd te worden.
If PRES is diagnosed, adequate blood pressure and seizure control and immediate discontinuation of systemic tacrolimus is advised.
Indien de diagnose PRES wordt gesteld, wordt een adequate behandeling van de bloeddruk en de epileptische aanvallen en het onmiddellijk stoppen van de systemische tacrolimus geadviseerd.
Most patients completely recover after appropriate measures are taken.
De meeste patiënten herstellen volledig nadat gepaste maatregelen zijn genomen.
As Advagraf prolonged-release capsules contain lactose, special care should be taken in patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Omdat Advagraf capsules met verlengde afgifte lactose bevatten, dient extra voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp- lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie.
Metabolic interactions Systemically available tacrolimus is metabolised by hepatic CYP3A4.
Metabole interacties Systemisch beschikbaar tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever.
There is also evidence of gastrointestinal metabolism by CYP3A4 in the intestinal wall.
Er zijn ook aanwijzingen voor metabolisme door CYP3A4 in de darmwand.
Concomitant use of medicinal products or herbal remedies known to inhibit or induce CYP3A4 may affect the metabolism of tacrolimus and thereby increase or decrease tacrolimus blood levels.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of kruidengeneesmiddelen waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van tacrolimus verhogen of verlagen.
It is therefore recommended to monitor tacrolimus blood levels whenever substances which have the potential to alter CYP3A metabolism are used concomitantly and to adjust the tacrolimus dose as appropriate in order to maintain similar tacrolimus exposure (see sections 4.2 and 4.4).
Daarom wordt aanbevolen de tacrolimus bloedconcentratie te volgen wanneer zulke substanties gelijktijdig worden gebruikt, en zo nodig de dosis tacrolimus zo aan te passen dat de bloedspiegel onveranderd blijft (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Inhibitors of metabolism Clinically the following substances have been shown to increase tacrolimus blood levels:
Remmers van het metabolisme Klinisch is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat zij de tacrolimus bloedspiegels verhogen:
Strong interactions have been observed with antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole, the macrolide antibiotic erythromycin or HIV protease inhibitors (e. g.
Sterke interacties zijn waargenomen met de antimycotica ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol, het macrolide erytromycine en HIV proteaseremmers (zoals ritonavir).
Concomitant use of these substances may require decreased tacrolimus doses in nearly all patients.
Gelijktijdig gebruik van deze middelen vereist in bijna alle patiënten reductie van de dosis tacrolimus.
Pharmacokinetics studies have indicated that the increase in blood levels is mainly a result of increase in oral bioavailability of tacrolimus owing to the inhibition of gastrointestinal metabolism.
Farmacokinetische studies hebben aangetoond dat de toename in bloedconcentraties hoofdzakelijk het resultaat is van de verhoogde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus, die toe te schrijven is aan de remming van het gastrointestinale metabolisme.
Effect on hepatic clearance is less pronounced.
Het effect op de hepatische klaring is minder groot.
Weaker interactions have been observed with clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole and nefazodone.
Zwakkere interacties zijn waargenomen met clotrimazol, claritromycine, josamycine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazol en nefazodon.
In vitro the following substances have been shown to be potential inhibitors of tacrolimus metabolism: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.
Op grond van in vitro studies kunnen de volgende CYP3A4 remmers mogelijk het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden: bromocriptine, cortison, dapsone, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, mefenytoïne, miconazol, midazolam, nilvadipine, norethindron, kinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycine.
Grapefruit juice has been reported to increase the blood level of tacrolimus and should therefore be avoided.
Het gebruik van grapefruitsap dient te worden vermeden omdat hiervan beschreven is dat het de bloedspiegel van tacrolimus verhoogt.
Lansoprazol and ciclosporin may potentially inhibit CYP3A4-mediated metabolism of tacrolimus and thereby increase tacrolimus whole blood concentrations.
Lansoprazol en cyclosporine kunnen in potentie het CYP3A4- metabolisme van tacrolimus remmen en daarbij de tacrolimus volbloed-concentraties verhogen.
Inducers of metabolism Clinically the following substances have been shown to decrease tacrolimus blood levels:
Inductoren van het metabolisme Klinisch is van de hiernavolgende middelen aangetoond dat ze de tacrolimus bloedspiegel verlagen:
Strong interactions have been observed with rifampicin, phenytoin, St.
Sterke interacties zijn waargenomen met rifampicine, fenytoïne, St.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) which may require increased tacrolimus doses in almost all patients.
Gelijktijdig gebruik van deze middelen vereist bij bijna alle patiënten een dosisverhoging van tacrolimus.
Clinically significant interactions have also been observed with phenobarbital.
Klinisch relevante interacties zijn ook waargenomen met fenobarbital.
Maintenance doses of corticosteroids have been shown to reduce tacrolimus blood levels.
Van corticosteroïd onderhoudsdoses is aangetoond dat ze tacrolimus bloedspiegels verlagen.
High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
7 Hoge doses prednisolon of methylprednisolon zoals gebruikt bij de behandeling van een acute afstotingsperiode kunnen de tacrolimus bloedspiegel zowel verhogen als verlagen.
Carbamazepine, metamizole and isoniazid have the potential to decrease tacrolimus concentrations.
Carbamazepine, metamizol en isoniazide kunnen in potentie de tacrolimus bloedconcentraties verlagen.
Effect of tacrolimus on the metabolism of other medicinal products Tacrolimus is a known CYP3A4 inhibitor; thus concomitant use of tacrolimus with medicinal products known to be metabolised by CYP3A4 may affect the metabolism of such medicinal products.
Invloed van tacrolimus op het metabolisme van andere geneesmiddelen Tacrolimus is een remmer van CYP3A4 en daarom kan bij gelijktijdige toediening van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen het metabolisme van deze geneesmiddelen veranderen.
The half-life of ciclosporin is prolonged when tacrolimus is given concomitantly.
De halfwaardetijd van ciclosporine wordt verlengd bij gelijktijdig gebruik met tacrolimus.
In addition, synergistic/ additive nephrotoxic effects can occur.
Bovendien kunnen zich synergistische/additieve nefrotoxische effecten voordoen.
For these reasons, the combined administration of ciclosporin and tacrolimus is not recommended and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.4).
Daarom is gelijktijdige toediening van ciclosporine en tacrolimus gecontraïndiceerd en dient voorzichtigheid te worden betracht bij patiënten die voorheen met ciclosporine werden behandeld (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Tacrolimus has been shown to increase the blood level of phenytoin.
Tacrolimus verhoogt de plasmaconcentratie van fenytoïne.
As tacrolimus may reduce the clearance of steroid-based contraceptives leading to increased hormone exposure, particular care should be exercised when deciding upon contraceptive measures.
Aangezien tacrolimus de klaring van steroïdengebaseerde anticonceptiva kan verminderen en daardoor tot een verhoogde hormoon blootstelling kan leiden, dient in verband hiermee bijzondere aandacht te worden geschonken aan de keuze van contraceptieve maatregelen.
Limited knowledge of interactions between tacrolimus and statins is available.
Er is beperkte kennis beschikbaar over interacties tussen tacrolimus en statines.
Clinical data suggest that the pharmacokinetics of statins are largely unaltered by the co-administration of tacrolimus.
Klinische gegevens suggereren dat de farmacokinetiek van statines grotendeels onveranderd blijft bij gelijktijdige toediening van tacrolimus.
Animal data have shown that tacrolimus could potentially decrease the clearance and increase the half- life of pentobarbital and antipyrine.
Uit dierstudies blijkt dat tacrolimus de klaring van fenobarbital en antipyrine kan verminderen en daarmee de halfwaardetijd kan verhogen.
Other potential interactions that may increase systemic exposure of tacrolimus Prokinetic agents such as metoclopramide and cisapride.
Andere potentiële interacties die de systemische blootstelling kunnen verhogen Prokinetische agentia zoals metoclopramide en cisapride.
Magnesium-aluminum-hydroxide.
Magnesium-aluminium-hydroxide.
Other interactions which have led to clinically detrimental effects Concurrent use of tacrolimus with medicinal products known to have nephrotoxic or neurotoxic effects may increase these effects (e. g., aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir or aciclovir).
Andere interacties die tot klinisch schadelijke effecten hebben geleid Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan nefrotoxische of neurotoxische effecten bekend zijn (zoals b.v. met aminoglycosiden, gyraseremmers, vancomycine, cotrimoxazol, NSAID’ s, ganciclovir of aciclovir) kan deze effecten versterken.
Enhanced nephrotoxicity has been observed following the administration of amphotericin B and ibuprofen in conjunction with tacrolimus.
Verhoogde nefrotoxiciteit is waargenomen in combinatie met amfotericine B en ibuprofen.
As tacrolimus treatment may be associated with hyperkalaemia, or may increase pre-existing hyperkalaemia, high potassium intake, or potassium-sparing diuretics (e. g., amiloride, triamterene, or spironolactone) should be avoided.
Daar tacrolimus in verband wordt gebracht met hyperkaliëmie of eventueel preëxistente hyperkaliëmie kan verhogen, dient het gebruik van grote hoeveelheden kalium of van kaliumsparende diuretica (b.v. amiloride, triamtereen of spironolacton) te worden vermeden.
Immunosuppressants may affect the response to vaccination and vaccination during treatment with tacrolimus may be less effective.
Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie, en vaccinatie gedurende gebruik van tacrolimus kan minder effectief blijken.
The use of live attenuated vaccines should be avoided.
Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient te worden vermeden.
Protein binding considerations 7 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Gegevens over eiwitbinding Tacrolimus wordt uitgebreid aan plasma-eiwitten gebonden.
Possible interactions with other medicinal products known to have high affinity for plasma proteins should be considered (e. g., NSAIDs, oral anticoagulants, or oral antidiabetics).
NSAIDs, orale anticoagulantia of orale antidiabetica).
Human data show that tacrolimus crosses the placenta.
Uit gegevens bij de mens blijkt dat tacrolimus de placenta passeert.
Limited data from organ transplant recipients show no evidence of an increased risk of adverse events on the course and outcome of pregnancy under tacrolimus treatment compared with other immunosuppressive medicinal products.
Beperkt beschikbare gegevens van orgaan transplantatiepatiënten laat in vergelijking met andere immunosuppressiva bij het gebruik van tacrolimus, geen verhoogd risico op nadelige effecten van het verloop en de uitkomst van de zwangerschap zien.
Tacrolimus treatment can be considered in pregnant women, when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.
Tacrolimus behandeling kan worden overwogen bij zwangere vrouwen indien er geen veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de verkregen voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus.
In case of in utero exposure, monitoring of the newborn for the potential adverse events of tacrolimus is recommended (in particular effects on the kidneys). There is a risk for premature delivery (< 37 week) as well as for hyperkalaemia in the newborn (incidence 8 of 111 neonates, i. e.
Er is risico op vroeggeboorte (< 37 weken) en tevens op hyperkaliëmie bij de nieuwgeborene (incidentie 8 op 111 neonaten, i.e.
7.2%) which, however normalises spontaneously.
7,2%) welke echter spontaan normaliseert.
In rats and rabbits, tacrolimus caused embryofoetal toxicity at doses which demonstrated maternal toxicity (see section 5.3).
8 Bij ratten en konijnen veroorzaakt tacrolimus embryofoetale toxiciteit bij doses waarbij maternale toxiciteit optreedt (zie rubriek 5.3).
Tacrolimus affected fertility in male rats (see section 5.3).
Tacrolimus beïnvloed de fertiliteit bij mannelijke ratten (zie sectie 5.3).
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted in breast milk.
Borstvoeding Humane gegevens laten zien dat tacrolimus uitgescheiden wordt in de moedermelk.
As detrimental effects on the newborn cannot be excluded, women should not breast-feed whilst receiving Advagraf.
Aangezien nadelige effecten op pasgeborenen niet kunnen worden uitgesloten, dienen vrouwen die Advagraf gebruiken geen borstvoeding te geven.
Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
Tacrolimus kan visuele en neurologische stoornissen veroorzaken.
This effect may be enhanced if Advagraf is administered in association with alcohol.
Dit effect kan worden versterkt wanneer Advagraf in combinatie met alcohol wordt gebruikt.
The adverse reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
Het bijwerkingenprofiel van immunosuppressiva is vaak moeilijk vast te stellen ten gevolge van de onderliggende aandoening en het gebruik van meerdere medicijnen.
Many of the adverse reactions stated below are reversible and/ or respond to dose reduction.
Veel van de hieronder weergegeven bijwerkingen zijn reversibel en/of reageren op dosisverlaging.
Adverse reactions are listed below in descending order by frequency of occurrence: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
De hieronder genoemde bijwerkingen zijn gerangschikt naar afnemende frequentie van incidentie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot ≤ 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000, niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
ischaemic coronary artery disorders, tachycardia ventricular arrhythmias and cardiac arrest, heart failures, cardiomyopathies, ventricular hypertrophy, supraventricular arrhythmias, palpitations, ECG investigations abnormal, heart rate and pulse investigations abnormal
Hartaandoeningen Vaak: ischemische coronaire arterie aandoeningen, tachycardie Soms: ventriculaire aritmie en hartstilstand, hartfalen, cardiomyopathien, ventriculaire hypertrofie, supraventriculaire aritmie, hartkloppingen, abnormaal ECG, abnormale pols en hartslag Zelden:
rare: very rare:
Zeer zelden:
pericardial effusion echocardiogram abnormal
pericardiale effusie abnormaal echocardiogram
Blood and lymphatic system disorders common:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, leukopenie, thrombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcel analyse Soms: coagulatiestoornissen, afwijkende coagulatie en bloedings analyse, pancytopenie, neutropenie Zelden:
anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis, red blood cell analyses abnormal
thrombotische thrombocytopenische purpura, hypoprotrombinemie
coagulopathies, coagulation and bleeding analyses abnormal, pancytopenia, neutropenia
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak:
rare:
Vaak:
Nervous system disorders very common: common:
tremor, hoofdpijn convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid, verminderd vermogen tot schrijven, zenuwstelselaandoeningen
uncommon:
Soms:
coma, central nervous system haemorrhages and cerebrovascular accidents, paralysis and paresis, encephalopathy, speech and language abnormalities, amnesia
coma, hersenbloedingen en beroertes, verlamming en parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie
hypertonia myasthenia
hypertonie myasthenie
common: uncommon: rare:
Vaak: wazig zien, fotofobie, oogaandoeningen Soms: cataract Zelden:
vision blurred, photophobia, eye disorders cataract blindness
blindheid
Ear and labyrinth disorders common: uncommon: rare: very rare:
Zeer zelden:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders common:
neuronsensorisch gehoorsverlies doofheid
dyspnoea, parenchymal lung disorders, pleural effusion, pharyngitis, cough, nasal congestion and inflammations
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe, parenchymale long afwijkingen, pleurale effusie, faryngitis, hoesten, neusverstopping en ontstekingen Soms: ademhalingsstoornissen, ademhalingswegstoornissen, astma Zelden
respiratory failures, respiratory tract disorders, asthma acute respiratory distress syndrome
acute respiratoire distress syndroom
Gastrointestinal disorders very common: common:
Vaak:
diarrhoea, nausea gastrointestinal inflammatory conditions, gastrointestinal ulceration and perforation, gastrointestinal haemorrhages, stomatitis and ulceration, ascites, vomiting, gastrointestinal and abdominal pains, dyspeptic signs and symptoms, constipation, flatulence, bloating and distension, loose stools, gastrointestinal signs and symptoms
diarree, misselijkheid ontstekingsreacties van het maagdarmstelsel, gastrointestinale ulceratie en perforatie, gastrointestinale bloedingen, stomatitis en zweervorming, ascites, braken, gastrointestinale en abdominale pijn, tekenen en symptomen van slechte spijsvertering, constipatie, flatulentie, opzwelling en vergroting, zachte ontlasting, maagdarm klachten
ileus paralytic, peritonitis, acute and chronic pancreatitis, blood amylase increased, gastrooesophageal reflux disease, impaired gastric emptying
adynamische ileus, peritonitis, acute en chronische pancreatitis, verhoogd bloedamylase, gastro-oesofageale reflux ziekte, verstoorde maaglediging
rare:
Zelden:
subileus, pancreatic pseudocyst
onvolledige ileus, pseudocysten in de pancreas
Renal and urinary disorders very common: common:
Vaak:
renal impairment renal failure, renal failure acute, oliguria, renal tubular necrosis, nephropathy toxic, urinary abnormalities, bladder and urethral symptoms
nierfunctiestoornissen nierfalen, acuut nierfalen, oligurie, tubulair necrose, toxische nefropathie, problemen met urineren, blaas en urethra symptomen
uncommon: very rare:
Zeer zelden:
anuria, haemolytic uraemic syndrome nephropathy, cystitis haemorrhagic
anurie, hemolitisch uremisch syndroom nefropathie, hemorargische cystitis
Skin and subcutaneous tissue disorders common: uncommon: rare: very rare:
Zeer zelden:
pruritus, rash, alopecias, acne, sweating increased dermatitis, photosensitivity toxic epidermal necrolysis (Lyell’ s syndrome) Stevens Johnson syndrome
toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) syndroom van Stevens-Johnson
Musculoskeletal and connective tissue disorders common: uncommon:
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de ledematen, rugpijn Soms: gewrichtsklachten
arthralgia, muscle cramps, pain in limb, back pain joint disorders
Endocriene aandoeningen Zelden:
Endocrine disorders rare: hirsutism
hirsutisme
Metabolism and nutrition disorders very common: common:
Vaak:
hyperglycaemic conditions, diabetes mellitus, hyperkalaemia hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, fluid overload, hyperuricaemia, appetite decreased, anorexia,
hyperglycemie, diabetes mellitus, hyperkaliemie hypomagnesemie, hypofosfatemie, hypokaliemie, hypocalciemie, hyponatremie, hypervolemie, hyperuricemie, verminderde eetlust, anorexia, metabole acidosis, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, andere stoornissen in de electrolythuishouding
dehydration, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia, hypoglycaemia
dehydratie, hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglycemie
Infections and infestations As is well known for other potent immunosuppressive agents, patients receiving tacrolimus are frequently at increased risk for infections (viral, bacterial, fungal, protozoal).
Infecties en parasitaire aandoeningen Zoals bekend bij andere krachtige immunosuppressiva, zijn patiënten die behandeld worden met tacrolimus tevens regelmatig verhoogd vatbaar voor infecties (viraal, bacterieel, fungaal, protozoaal).
The course of pre- existing infections may be aggravated.
Het verloop van reeds bestaande infecties kan verergeren.
Both generalised and localised infections can occur.
Zowel gegeneraliseerde als locale infecties kunnen voorkomen.
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Advagraf.
10 Gevallen van BK virus geassocieerde nefropathie, alsmede JC virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Advagraf.
Medication errors, including inadvertent, unintentional or unsupervised substitution of immediate- or prolonged-release tacrolimus formulations, have been observed.
Letsel, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Vaak: primaire transplantaat dysfunctie Er zijn medicatiefouten gemeld, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde substitutie van tacrolimus formuleringen met directe of verlengde afgifte.
A number of associated cases of transplant rejection have been reported (frequency cannot be estimated from available data).
Er is een aantal aan medicatiefouten gerelateerde gevallen van transplantaatafstoting gemeld (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan lopen een verhoogd risico op maligniteiten.
Benign as well as malignant neoplasms including EBV-associated lymphoproliferative disorders and skin malignancies have been reported in association with tacrolimus treatment.
Zowel benigne als maligne neoplasmata, inclusief EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten zijn in verband met tacrolimus therapie gemeld.
Vascular disorders very common: common:
Vaak:
hypertension haemorrhage, thromboembolic and ischaemic events, peripheral vascular disorders, vascular hypotensive disorders
hypertensie bloedingen, thromboembolische en ischemische voorvallen, perifeer vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve aandoeningen
infarction, venous thrombosis deep limb, shock
infarct, diep veneuze trombose in het been, shock
asthenic conditions, febrile disorders, oedema, pain and discomfort, blood alkaline phosphatase increased, weight increased, body temperature perception disturbed
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: asthenie, koorts, oedeem, pijn en onbehagen, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed, gewichts toename, verstoorde gewaarwording van de lichaamstemperatuur Soms: multi-orgaanfalen, griepachtige verschijnselen, temperatuur intolerantie, gewaarwording van een drukkend gevoel op de borst, zenuwachtig gevoel, abnormaal gevoel, verhoogd lactaat dehydrogenase in het bloed, gewichtsafname Zelden:
uncommon:
Zeer zelden:
thirst, fall, chest tightness, mobility decreased, ulcer fat tissue increased
dorstig, vallen, strakke borstkas, verminderde mobiliteit, zweren toename vetweefsel
Immune system disorders Allergic and anaphylactoid reactions have been observed in patients receiving tacrolimus (see section 4.4).
Immuunsysteemaandoeningen Allergische- en anafylactische reacties zijn waargenomen bij patiënten die tacrolimus gebruiken (zie rubriek 4.4).
hepatic enzymes and function abnormalities, cholestasis and jaundice, hepatocellular damage and hepatitis, cholangitis
Lever- en galaandoeningen Vaak: lever enzym en functie afwijkingen, galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade en hepatitis, galgangontsteking Zelden:
hepatitic artery thrombosis, venoocclusive liver disease hepatic failure, bile duct stenosis
trombose van de leverarterie, vena-oclusieve leverziekte leverfalen, galgang stenose
Reproductive system and breast disorders uncommon:
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: pijnlijke menstruatie en uterine bloedingen
dysmenorrhoea and uterine bleeding
Vaak:
Psychiatric disorders very common: common:
slapeloosheid symptomen van angst, verwardheid en desoriëntatie, depressie, depressieve
insomnia anxiety symptoms, confusion and disorientation, depression, depressed mood, mood disorders and disturbances, nightmare, hallucination, mental disorders
gevoelens, stemmingsafwijkingen en stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, geestelijke gestoordheid Soms: psychische gestoordheid
psychotic disorder 10
Er is weinig ervaring met overdosis.
Several cases of accidental overdose have been reported with tacrolimus; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
11 infecties, urticaria, lethargie, verhoogde BUN en verhoogde serumcreatinineconcentraties en verhoogde alanineaminotransferaseconcentraties.
No specific antidote to tacrolimus therapy is available.
Een specifiek antidotum voor tacrolimus therapie is niet beschikbaar.
If overdose occurs, general supportive measures and symptomatic treatment should be conducted.
Indien overdosis wordt vastgesteld, dienen algemene ondersteunende maatregelen en behandeling van de symptomen te worden uitgevoerd.
Based on its high molecular weight, poor aqueous solubility, and extensive erythrocyte and plasma protein binding, it is anticipated that tacrolimus will not be dialysable.
Gebaseerd op het hoge moleculaire gewicht, de matige wateroplosbaarheid en sterke erytrocyten en plasma-eiwit binding is het niet te verwachten dat tacrolimus dialyseerbaar is.
In isolated patients with very high plasma levels, haemofiltration or -diafiltration have been effective in reducing toxic concentrations.
Bij patiënten met zeer hoge tacrolimus plasmaconcentraties werden hemofiltratie en hemodiafiltratie toegepast, waarbij de tacrolimus concentraties aanzienlijk verminderd werden.
In cases of oral intoxication, gastric lavage and/ or the use of adsorbents (such as activated charcoal) may be helpful, if used shortly after intake.
In geval van een orale intoxicatie kan maagspoelen en/of het gebruik van adsorbentia (zoals geactiveerde kool) van nut zijn als deze kort na de inname worden gebruikt.
Calcineurin inhibitors, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: calcineurine remmers, ATC-code:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects At the molecular level, the effects of tacrolimus appear to be mediated by binding to a cytosolic protein (FKBP12) which is responsible for the intracellular accumulation of the compound.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten De effecten van tacrolimus spelen zich op moleculair niveau waarschijnlijk af als gevolg van een binding aan een cytosolisch eiwit (FKBP12), dat verantwoordelijk is voor de intracellulaire accumulatie van de stof.
The FKBP12-tacrolimus complex specifically and competitively binds to and inhibits calcineurin, leading to a calcium-dependent inhibition of T-cell signal transduction pathways, thereby preventing transcription of a discrete set of lymphokine genes.
Het FKBP12-tacrolimus complex wordt specifiek en competitief aan calcineurine gebonden, dat hierdoor wordt geremd leidend tot de blokkade van de calciumafhankelijke T-cel signaaloverdracht, hetgeen de transcriptie van een specifieke set lymfokinegenen voorkomt.
Tacrolimus is a highly potent immunosuppressive agent and has proven activity in both in vitro and in vivo experiments.
Tacrolimus is een zeer krachtig immunosuppressivum, waarvan de werking in zowel in vitro als in vivo experimenten is aangetoond.
In particular, tacrolimus inhibits the formation of cytotoxic lymphocytes, which are mainly responsible for graft rejection.
Tacrolimus remt in het bijzonder de vorming van cytotoxische lymfocyten, die voornamelijk verantwoordelijk zijn voor de afstoting van het transplantaat.
Tacrolimus suppresses T-cell activation and T-helper-cell dependent B-cell proliferation, as well as the formation of lymphokines (such as interleukins-2, -3, and γ -interferon) and the expression of the interleukin-2 receptor.
Tacrolimus onderdrukt zowel de T-cel activatie en de T-helpercel afhankelijke B-cel proliferatie, als de vorming van lymfokinen (zoals interleukine -2, -3 en γ -interferon) en de expressie van de interleukine-2-receptor.
Results from clinical trials performed with once-daily tacrolimus Advagraf Liver transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with corticosteroids, was compared in 471 de novo liver transplant recipients.
Resultaten van klinische studies met tacrolimus eenmaal daags Advagraf Levertransplantatie De werkzaamheid en veiligheid van Advagraf en Prograft, beide in combinatie met corticosteroïden, zijn vergeleken bij 471 de novo levertransplantaat ontvangers.
The event rate of biopsy confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 32.6% in the Advagraf group (N=237) and 29.3% in the Prograf group (N=234).
Het percentage door biopsie bevestigde acute afstotingen binnen de eerste 24 weken na transplantatie bedroeg 32,6% in de Advagraf-groep (n = 237) en 29,3% in de Prograft-groep (n = 234).
The treatment difference (Advagraf – Prograf) was 3.3% (95% confidence interval [-5.7%, 12.3%]). The 12-month patient survival rates were 89.2% for Advagraf and 90.8% for Prograf; in the Advagraf arm 25 patients died (14 female, 11 male) and in the Prograf arm 24 patients died (5 female, 19 male).
De patiëntoverleving na 12 maanden was 89,2% voor Advagraf en 90,8% voor Prograft; in de Advagraf-arm overleden 25 patiënten (14 vrouwen, 11 mannen) en in de Prograft-arm overleden 24 patiënten (5 vrouwen, 19 mannen).
12-month graft survival was 85.3% for Advagraf and 85.6% for Prograf.
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 85,3% voor Advagraf en 85,6% voor Prograft.
Kidney transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids, was compared in 667 de novo kidney transplant recipients.
Niertransplantatie De werkzaamheid en veiligheid van Advagraf en Prograft, beide in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF) en corticosteroïden, zijn vergeleken bij 667 de novo niertransplantaat ontvangers.
The event rate for biopsy-confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 18.6% in the Advagraf group (N=331) and 14.9% in the Prograf group (N=336).
Het percentage door biopsie bevestigde acute afstotingen binnen de eerste 24 weken na transplantatie bedroeg 18,6% in de Advagraf-groep (n = 331) en 14,9% in de Prograft-groep (n = 336).
The treatment difference (Advagraf-Prograf) was 3.8% (95% confidence interval [-2.1%, 9.6%]).
Het behandelingsverschil (Advagraf-Prograft) was 3,8% (95%-betrouwbaarheidsinterval [-2,1%, 9,6%]).
The 12-month patient survival rates were 96.9% for Advagraf and 97.5% for Prograf; in the Advagraf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the Prograf arm 8 patients died (3 female, 5 male).
De patiëntoverleving na 12 maanden was 96,9% voor Advagraf en 97,5% voor Prograft; in de Advagraf-arm overleden 10 patiënten (3 vrouwen, 7 mannen) en in de Prograft-arm overleden 8 patiënten (3 vrouwen, 5 mannen).
12-month graft survival was 91.5% for Advagraf and 92.8% for Prograf.
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 91,5% voor Advagraf en 92,8% voor Prograft.
11 The efficacy and safety of Prograf, ciclosporin and Advagraf, all in combination with basiliximab antibody induction, MMF and corticosteroids, was compared in 638 de novo kidney transplant recipients.
12 De werkzaamheid en veiligheid van Prograft, ciclosporine en Advagraf, alle in combinatie met basiliximab-antilichaaminductie, MMF en corticosteroïden, zijn vergeleken bij 638 de novo ontvangers van een niertransplantaat.
The incidence of efficacy failure at 12 months (defined as death, graft loss, biopsy- confirmed acute rejection, or lost to follow-up) was 14.0% in the Advagraf group (N=214), 15.1% in the Prograf group (N=212) and 17.0% in the ciclosporin group (N=212).
De incidentie van falende werkzaamheid na 12 maanden (gedefinieerd als overlijden, transplantaatverlies, door biopsie bevestigde acute afstoting of uitval [loss to follow-up]) was 14,0% in de Advagraf-groep (n = 214), 15,1% in de Prograft-groep (n = 212) en 17,0% in de ciclosporinegroep (n = 212).
The treatment difference was -3.0% (Advagraf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-9.9%, 4.0%]) for Advagraf vs. ciclosporin and -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-8.9%, 5.2%]) for Prograf vs. ciclosporin.
Het behandelingsverschil was - 3,0% (Advagraf - ciclosporine) (95,2%-betrouwbaarheidsinterval [-9,9%, 4,0%]) voor Advagraf versus ciclosporine en - 1,9% (Prograft-ciclosporine) (95,2%-betrouwbaarheidsinterval [-8,9%, 5,2%]) voor Prograft versus ciclosporine.
The 12-month patient survival rates were 98.6% for Advagraf, 95.7% for Prograf and 97.6% for ciclosporin; in the Advagraf arm 3 patients died (all male), in the Prograf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the ciclosporin arm 6 patients died (3 female, 3 male).
De patiëntoverleving na 12 maanden was 98,6% voor Advagraf, 95,7% voor Prograft en 97,6% voor ciclosporine; in de Advagraf-arm overleden 3 patiënten (allen mannen), in de Prograft- arm overleden 10 patiënten (3 vrouwen, 7 mannen) en in de ciclosporine-arm overleden 6 patiënten (3 vrouwen, 3 mannen).
12-month graft survival was 96.7% for Advagraf, 92.9% for Prograf and 95.7% for ciclosporin.
De transplantaatoverleving na 12 maanden was 96,7% voor Advagraf, 92,9% voor Prograft en 95,7% voor ciclosporine.
Results from published data of tacrolimus administered twice daily as Prograf capsules in other primary organ transplantation Prograf has evolved into an accepted treatment as primary immunosuppressive medicinal product following pancreas, lung and intestinal transplantation.
Resultaten van gepubliceerde gegevens over tweemaal daags toegediende tacrolimus als Prograft capsules bij andere primaire-orgaantransplantaties Prograft heeft zich ontwikkeld tot een geaccepteerde behandeling als primair immunosuppressivum na pancreas-, long- en darmtransplantatie.
In prospective published studies oral Prograf was investigated as primary immunosuppressant in approximately 175 patients following lung, 475 patients following pancreas and 630 patients following intestinal transplantation.
In gepubliceerde prospectieve studies is orale Prograft als primair immunosuppressivum bij ongeveer 175 longtransplantatiepatiënten, 475 pancreastransplantatiepatiënten en 630 darmtransplantatiepatiënten onderzocht.
Overall, the safety profile of oral Prograf in these published studies appeared to be similar to what was reported in the large studies, where Prograf was used as primary treatment in liver, kidney and heart transplantation.
In zijn algemeenheid is het veiligheidsprofiel, zoals beschreven in deze gepubliceerde studies, vergelijkbaar met dat wat werd gevonden in de grote studies gedaan bij primaire lever-, nier- en harttransplantatie.
Efficacy results of the largest studies in each indication are summarised below.
De werkzaamheid van orale Prograft zoals gevonden in de meest omvangrijke studies worden hierna per indicatie samengevat.
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study using oral Prograf discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
Longtransplantatie Een interim analyse van een recente multicenter studie met orale Prograft omvat 110 patiënten die 1:1 waren gerandomiseerd op óf tacrolimus óf ciclosporine.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.01 to 0.03 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.05 to 0.3 mg/ kg/ day.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,01-0,03 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,05-0,3 mg/kg/dag.
A lower incidence of acute rejection episodes for tacrolimus- versus ciclosporin-treated patients (11.5% versus 22.6%) and a lower incidence of chronic rejection, the bronchiolitis obliterans syndrome (2.86% versus 8.57%), was reported within the first year after transplantation.
8,57%) gevonden.
The 1-year patient survival rate was 80.8% in the tacrolimus and 83% in the ciclosporin group (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
De eenjaarsoverleving bedroeg in de tacrolimusgroep 80,8% en in de ciclosporinegroep 83% (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Another randomised study included 66 patients on tacrolimus versus 67 patients on ciclosporin.
In een gerandomiseerde studie werden 66 patiënten met tacrolimus behandeld en 67 met ciclosporine.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.025 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.15 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 10 to 20 ng/ ml.
Tacrolimus werd gestart als continu intraveneus infuus met een dosis van 0,025 mg/kg/dag en als orale toediening met een dosis van 0,15 mg/kg/dag, waarna de dosis zodanig werd aangepast dat een dalspiegel van 10-20 ng/ml werd bereikt.