qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Once Weekly (ml)
week toe dienen (ml)
Dose (mg)
dagelijkse dosis (mg)
Capsules (200 mg)
capsules (200 mg)
2 morning, 2 evening b:
2 's ochtends, 2 's avonds b:
2 morning, 3 evening c:
2 's ochtends, 3 's avonds c:
3 morning, 3 evening d:
3 's ochtends, 3 ’s avonds d:
3 morning, 4 evening
3 's ochtends, 4 's avonds
Duration of treatment – Naïve patients Predictability of sustained virological response:
Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
Patients infected with virus genotype 1 who fail to achieve virological response at Week 12 are highly unlikely to become sustained virological responders (see also section 5.1). • Genotype 1:
Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1 die geen virologische respons bereiken in Week 12 is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen (zie ook rubriek 5.1). • Genotype 1:
For patients who exhibit virological response at week 12, treatment should be continued for another nine month period (i. e., a total of 48 weeks).
Bij patiënten die in week 12 een virologische respons vertonen, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal 48 weken).
In the subset of patients with genotype 1 infection and low viral load (< 600,000 IU/ ml) who become HCV-RNA negative at treatment week 4 and remain HCV-RNA negative at week 24, the treatment could either be stopped after this 24 week treatment course or pursued for an additional 24 weeks (i. e. overall 48 weeks treatment duration).
Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).
However, an overall 24 weeks treatment duration may be associated with a higher risk of relapse than a 48 weeks treatment duration (see section 5.1). • Genotypes 2 or 3:
Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). • Genotype 2 of 3:
It is recommended that all patients be treated for 24 weeks, except for HCV/ HIV co-infected patients who should receive 48 weeks of treatment. • Genotype 4:
Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen.
In general, patients infected with genotype 4 are considered harder to treat and limited study data (n=66) indicate they are compatible with a duration of treatment as for genotype 1.
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
HCV/ HIV Co-infection The recommended duration of dosing for HCV/ HIV co-infected patients is 48 weeks, regardless of genotype.
HCV/HIV Co-infectie De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, bedraagt 48 weken, ongeacht het genotype.
Predictability of response and non-response in HCV/ HIV Co-infection Early virological response by Week 12, defined as a 2 log viral load decrease or undetectable levels of HCV-RNA, has been shown to be predictive for sustained response.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
The negative predictive value for sustained response in HCV/ HIV co-infected patients treated with PegIntron in combination with ribavirin was 99% (67/ 68; Study 1) (see section 5.1).
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van PegIntron en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
A positive predictive value of 50% (52/ 104; Study 1) was observed for HCV/ HIV co-infected patients receiving combination therapy.
Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en combinatietherapie kregen.
3 Duration of treatment - Retreatment Predictability of sustained virological response:
Duur van de behandeling – Herbehandeling Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
All patients, irrespective of genotype, who have demonstrated serum HCV-RNA below the limits of detection at Week 12 should receive 48 weeks of therapy.
Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in Week 12 lager lag dan de onderste detectielimiet moeten 48 weken behandeling krijgen.
Retreated patients who fail to achieve virological response at Week 12 are unlikely to become sustained virological responders after 48 weeks of therapy (see also section 5.1).
Bij herbehandelde patiënten die in Week 12 geen virologische respons hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).
Retreatment duration greater than 48 weeks in non-responder patients with genotype 1 has not been studied with pegylated interferon alfa-2b and ribavirin combination therapy.
Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.
PegIntron monotherapy As monotherapy the PegIntron regimen is 0.5 or 1.0 microgram/ kg/ week.
Monotherapie met PegIntron Het behandelingsvoorschrift voor PegIntron als monotherapie is 0,5 of 1,0 microgram/kg/week.
The lowest vial or pen strength available is 50 μ g/ 0.5 ml; therefore for patients prescribed 0.5 μ g/ kg/ week, doses must be adjusted by volume as shown in Table 2.
De laagste sterkte van injectieflacon of pen die beschikbaar is, bedraagt 50 μ g/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 μ g/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2.
For the 1.0 μ g/ kg dose, similar volume adjustments can be made or alternate vial strengths can be used as shown in Table 2.
Bij een dosis van 1,0 μ g/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve flaconsterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2.
PegIntron monotherapy was not studied in HCV/ HIV co-infected patients.
PegIntron monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn.
Table 2- Monotherapy Dosing
Tabel 2 - Dosering bij monotherapie
0.5 μ g/ kg
0,5 μ g/kg
1.0 μ g/ kg
1,0 μ g/kg
Body Weight (kg)
Lichaamsgewicht
Administer Vial/ Pen Once Weekly Strength
Eenmaal per Sterkte
Administer Once Weekly
Sterkte Eenmaal per Sterkte
(μ g/ 0.5ml)
injectieflacon / pen (μ g/0,5 ml)
(ml) (μ g/ 0.5ml)
injectieflacon/pen (μ g/0,5 ml)
(ml)
week toe te dienen (ml)
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106**
30-35 36-45 46-56 57-72 73-88 89-106 > 106 * *
0.15 50 0.2 50 0.25 50 0.3 80 0.4 80 0.5 100 0.4 120
0,15 0,2 0,25 0,3 0,4 0,5 0,4
* Must use vial.
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Minimum delivery for pen is 0.3 ml. ** For patients > 120 kg, use 80 μ g/ 0.5 ml vial
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml. * * Voor patiënten > 120 kg, gebruik de 80 μ g/0,5 ml injectieflacon
Duration of treatment For patients who exhibit virological response at Week 12, treatment should be continued for at least another three-month period (i. e., a total of six months).
4 Duur van de behandeling Bij patiënten die in Week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden).
The decision to extend therapy to one year of treatment should be based on prognostic factors (e. g., genotype, age > 40 years, male gender, bridging fibrosis).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Dose modification for all patients If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during treatment with PegIntron monotherapy or PegIntron in combination with ribavirin, modify the dosages of each product as appropriate, until the adverse reactions abate.
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met PegIntron als monotherapie of PegIntron in combinatie met ribavirine, pas op gepaste wijze de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
As adherence might be of importance for outcome of therapy, the dose should be kept as close as possible to the recommended standard dose.
Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden.
Guidelines were developed in clinical trials for dose modification.
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.
4 Combination Therapy Dose Reduction Guidelines
Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie
Table 2a Dose modification guidelines for combination therapy (with ribavirin)
Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie (met ribavirine)
Reduce only PegIntron
Laboratorium- waarden
ribavirin dose to 600 mg/ day* if:
Verlaag de dosis ribavirine tot 600 mg/dag * als:
dose to one-half dose if:
Verlaag alleen de dosis PegIntron met de helft als:
combination therapy if:
Stop met de combinatie- therapie als:
Haemoglobin Haemoglobin in:
Hemoglobine Hemoglobine bij:
Patients with history of stable cardiac disease White blood cells Neutrophils
voorgeschiedenis van stabiele hartziekte
≥ 2
even
g/ dl decrease in haemoglobin during any four week period during treatment (permanent dose reduction) - < 1.5 x 109/ l - < 0.75 x 109/ l 9
welke periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)
12 g/ dl after four weeks of dose reduction < 1.0 x 109/ l < 0.5 x 109/ l
< 0,5 x 109/l
Platelets Bilirubin – direct Bilirubin - indirect
Bloedplaatjes Bilirubine - directe Bilirubine - indirecte
-< 50 x 10 /l - - > 5 mg/ dl -
- < 50 x 10 / l - - > 5 mg/dl -
< 25 x 109/l 2.5 x ULN** > 4 mg/ dl (for > 4 weeks)
< 25 x 109/l 2,5 x BNW * * > 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine ALT/ AST
ALT/AST
> 2.0 mg/ dl 2 x baseline and > 10 x ULN**
x uitgangswaarde en > 10 x BNW * *
Patients whose dose of ribavirin is reduced to 600 mg daily receive one 200 mg capsule in the morning and two 200 mg capsules in the evening. ** Upper limit of normal
Patiënten bij wie de dosis ribavirine verlaagd wordt tot 600 mg per dag krijgen 's ochtends één capsule van 200 mg en 's avonds twee capsules van 200 mg. * * Bovengrens van de normale waarde
Dose reduction of PegIntron may be accomplished by either reducing the prescribed volume by one- half or by utilizing a lower dose strength as shown in Table 2b.
Dosisreductie van PegIntron kan gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b.
Table 2b – Reduced PegIntron Dosing for Combination Therapy
Tabel 2b – Gereduceerde PegIntron Dosering bij combinatietherapie
Body Weight
Lichaamsgewicht
Target Reduced
Beoogde
Vial/ Pen
Sterkte
Amount
Afgeleverde
Dose (μ g)
gereduceerde dosis (μ g)
(μ g/ 0.5 ml)
injectieflacon / pen (μ g/0,5 ml)
(μ g)
hoeveelheid (μ g)
51-64 65-75 76-85 > 85
51-64 65-75
40 50 60 75
40 50
50 50 80 100
50 50
0.4 0.5 0.4 0.4
0,4 0,5
*Must use vial.
* Moet de Injectieflacon gebruiken.
Minimum delivery for pen is 0.3 ml.
Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,3 ml.
PegIntron Monotherapy Dose Reduction Guidelines
Richtlijnen voor dosisreductie bij PegIntron als monotherapie
Dose modification guidelines for patients who use PegIntron monotherapy are shown in Table 3a.
Richtlijnen voor dosisaanpassing voor patiënten die PegIntron als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.
Table 3a Dose modification guidelines for PegIntron monotherapy
Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van PegIntron als monotherapie Laboratorium- waarden
Reduce PegIntron to one-half dose if:
Verlaag de dosis PegIntron met de helft als:
Discontinue PegIntron if:
PegIntron als:
Neutrophils
Neutrofielen
< 0.75 x 109/ l
< 0,75 x 109/l
< 0.5 x 109/ l
< 0,5 x 109/l
Platelets
Bloedplaatjes
5 Dose reduction for patients who use 0.5 μ g/ kg PegIntron monotherapy must be accomplished by reducing the prescribed volume by one-half.
Bij patiënten die 0,5 μ g/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, moet dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen.
The 50 μ g/ 0.5 ml vial must be used if necessary since the pen can only deliver a minimum volume of 0.3 ml.
Indien nodig moet de 50 μ g/0,5 ml injectieflacon gebruikt worden, aangezien de pen enkel een minimaal volume van 0,3 ml kan afleveren.
For patients who use 1.0 μ g/ kg PegIntron monotherapy, dose reduction may be accomplished by reducing the prescribed volume by one-half or by utilizing a lower dose strength as shown in Table 3b.
Bij patiënten die 1,0 μ g/kg PegIntron als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangetoond in Tabel 3b.
Table 3b – Reduced PegIntron Dose for the 1.0 μ g/ kg Monotherapy Regimen
Tabel 3b – Gereduceerde PegIntron dosis voor de 1,0 μ g/kg monotherapie
*Must use vial.
* Moet de injectieflacon gebruiken.
Special populations
6 Bijzondere populaties
PegIntron should be used with caution in patients with moderate to severe renal impairment.
PegIntron moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.
In patients with moderate renal dysfunction (creatinine clearance 30- 50 ml/ minute), the starting dose of PegIntron should be reduced by 25%.
Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 25%.
Patients with severe renal dysfunction (creatinine clearance 15-29 ml/ minute) should have the starting dose of PegIntron reduced by 50%.
Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van PegIntron verminderd te worden met 50%.
Data are not available for the use of PegIntron in patients with creatinine clearance < 15 ml/ minute (see section 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van PegIntron bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2).
Patients with severe renal impairment, including those on hemodialysis, should be closely monitored.
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden.
If renal function decreases during treatment, PegIntron therapy should be discontinued.
Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met PegIntron te worden stopgezet.
Patients with creatinine clearance < 50 ml/ minute must not be treated with PegIntron in combination with ribavirin (see ribavirin SPC).
Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met PegIntron in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SPC).
When administered in combination with ribavirin, subjects with impaired renal function should be more carefully monitored with respect to the development of anaemia.
Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatie met ribavirine, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
The safety and efficacy of PegIntron therapy has not been evaluated in patients with severe hepatic dysfunction, therefore PegIntron must not be used for these patients.
De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met PegIntron werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bijgevolg mag PegIntron bij deze patiënten niet gebruikt worden.
Use in the elderly (≥ 65 years of age):
Gebruik bij ouderen (≥ 65 jaar):
There are no apparent age-related effects on the pharmacokinetics of PegIntron.
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van PegIntron.
Data from elderly patients treated with a single dose of PegIntron suggest no alteration in PegIntron dose is necessary based on age (see section 5.2).
Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis PegIntron voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis PegIntron in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).
Use in patients under the age of 18 years:
Gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar:
There is no experience in children (see section 5.2).
Er is geen ervaring bij kinderen (zie rubriek 5.2).
- Hypersensitivity to the active substance or to any interferon or to any of the excipients;
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de
6
hulpstoffen;
- A history of severe pre-existing cardiac disease, including unstable or uncontrolled cardiac disease
- Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
in the previous six months (see section 4.4);
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);
- Severe, debilitating medical conditions;
- Ernstige verzwakkende medische toestand;
- Autoimmune hepatitis or a history of autoimmune disease;
- Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;
- Severe hepatic dysfunction or decompensated cirrhosis of the liver;
- Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;
- Pre-existing thyroid disease unless it can be controlled with conventional treatment;
- Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden
- Epilepsy and/ or compromised central nervous system (CNS) function;
- Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
- Initiation of PegIntron is contraindicated in HCV/ HIV patients with cirrhosis and a Child-Pugh
- Het starten van de behandeling met PegIntron is gecontraïndiceerd bij patiënten die gelijktijdig
score ≥ 6.
met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
Also see ribavirin Summary of the Product Characteristics (SPC) if PegIntron is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C.
Zie eveneens ribavirine Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C.
4.4 Special warnings and precautions for use
7 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatric and Central Nervous System (CNS):
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS):
Severe CNS effects, particularly depression, suicidal ideation and attempted suicide have been observed in some patients during PegIntron therapy, and even after treatment discontinuation mainly during the 6-month follow-up period.
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Other CNS effects including aggressive behaviour (sometimes directed against others), bipolar disorders, mania, confusion and alterations of mental status have been observed with alpha interferons.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
If psychiatric symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with PegIntron be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met PegIntron stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patients with existence of, or history of severe psychiatric conditions:
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
If treatment with peginterferon alfa-2b is judged necessary in patients with existence or history of severe psychiatric conditions, this should only be initiated after having ensured appropriate individualised diagnostic and therapeutic management of the psychiatric condition.
Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses for oncology indications.
Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties.
While these effects are generally reversible, in a few patients full resolution took up to three weeks.
Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren.
Very rarely, seizures have occurred with high doses of interferon alpha.
Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.
All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (i. e. patients with genotype 2 and 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
Acute hypersensitivity:
Acute overgevoeligheid:
Acute hypersensitivity reactions (e. g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) have been observed rarely during interferon alfa-2b therapy.
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b.
If such a reaction develops during treatment with PegIntron, discontinue treatment and institute appropriate medical therapy immediately.
Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met PegIntron, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie.
Cardiovascular system:
Cardiovasculair systeem:
As with interferon alfa-2b, patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/ or previous or current arrhythmic disorders, receiving PegIntron therapy require close monitoring.
Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden.
It is recommended that patients who have pre-existing cardiac abnormalities have electrocardiograms taken prior to and during the course of treatment.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiac arrhythmias (primarily supraventricular) usually respond to conventional therapy but may require discontinuation of PegIntron therapy.
Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met PegIntron vereisen.
As with all interferons, discontinue treatment with PegIntron in patients who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation.
Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Fever:
Koorts:
While fever may be associated with the flu-like syndrome reported commonly during interferon therapy, other causes of persistent fever must be ruled out.
Hoewel koorts geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende koorts uitgesloten worden.
7 Hydration:
Hydratatie:
Adequate hydration must be maintained in patients undergoing PegIntron therapy since hypotension related to fluid depletion has been seen in some patients treated with alpha interferons.
Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden.
Fluid replacement may be necessary.
Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.
Pulmonary changes:
8 Longafwijkingen:
Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa.
Any patient developing fever, cough, dyspnea or other respiratory symptoms must have a chest X-ray taken.
Bij elke patiënt die koorts, hoest, dyspnoea of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden.
If the chest X-ray shows pulmonary infiltrates or there is evidence of pulmonary function impairment, the patient is to be monitored closely, and, if appropriate, discontinue interferon alpha.
Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden.
Prompt discontinuation of interferon alpha administration and treatment with corticosteroids appear to be associated with resolution of pulmonary adverse events.
Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon- alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.
Autoimmune disease:
Auto-immuunziekten:
The development of auto-antibodies and autoimmune disorders has been reported during treatment with alpha interferons.
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen.
Patients predisposed to the development of autoimmune disorders may be at increased risk.
Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto- immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen.
Patients with signs or symptoms compatible with autoimmune disorders should be evaluated carefully, and the benefit-risk of continued interferon therapy should be reassessed (see also section 4.4 Thyroid changes and 4.8).
Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en 4.8).
Ocular changes:
Oculaire afwijkingen:
Ophthalmologic disorders, including retinal haemorrhages, cotton wool spots, and retinal artery or vein obstruction have been reported in rare instances after treatment with alpha interferons (see section 4.8).
Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de retina en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8).
All patients should have a baseline eye examination.
Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling.
Any patient complaining of ocular symptoms, including loss of visual acuity or visual field must have a prompt and complete eye examination.
Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Periodic visual examinations are recommended during PegIntron therapy, particularly in patients with disorders that may be associated with retinopathy, such as diabetes mellitus or hypertension.
Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met PegIntron, in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie.
Discontinuation of PegIntron should be considered in patients who develop new or worsening ophthalmological disorders.
Het is aangeraden de behandeling met PegIntron te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Thyroid changes:
Schildklierafwijkingen:
Infrequently, patients treated for chronic hepatitis C with interferon alpha have developed thyroid abnormalities, either hypothyroidism or hyperthyroidism.
Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie.
Determine thyroid stimulating hormone (TSH) levels if, during the course of therapy, a patient develops symptoms consistent with possible thyroid dysfunction.
Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie.
In the presence of thyroid dysfunction, PegIntron treatment may be continued if TSH levels can be maintained in the normal range by medication.
In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met PegIntron voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met medicatie.
Metabolic disturbances:
Metabolische stoornissen:
HCV/ HIV Co-infection Mitochondrial toxicity and lactic acidosis:
HCV/HIV Co-infectie Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Patients co-infected with HIV and receiving Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) may be at increased risk of developing lactic acidosis.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Caution should be used when adding PegIntron and ribavirin to HAART therapy (see ribavirin SPC).
Voorzichtigheid is geboden indien PegIntron en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SPC ribavirine).
Hepatic decompensation in HCV/ HIV co-infected patients with advanced cirrhosis:
Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:
Co-infected patients with advanced cirrhosis receiving HAART may be at increased risk of hepatic decompensation and death.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Other baseline factors in co-infected patients that may be associated with a higher risk of hepatic decompensation include treatment with didanosine and elevated bilirubin serum concentration.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Co-infected patients receiving both antiretroviral (ARV) and anti-hepatitis treatment should be closely monitored, assessing their Child-Pugh score during treatment.
9 Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling.
Patients progressing to hepatic decompensation should have their anti-hepatitis treatment immediately discontinued and the ARV treatment reassessed.
Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.
8 Haematological abnormalities in HCV/ HIV co-infected patients:
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
HCV/ HIV co-infected patients receiving peginterferon alfa-2b/ ribavirin treatment and HAART may be at increased risk to develop haematological abnormalities (as neutropenia, thrombocytopenia and anaemia) compared to HCV mono-infected patients.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn.
Although, the majority of them could be managed by dose reduction, close monitoring of haematological parameters should be undertaken in this population of patients (see section 4.2 and below “ Laboratory tests” and section 4.8).
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “ Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patients treated with PegIntron and ribavirin combination therapy and zidovudine are at increased risk of developing anaemia and therefore the concomitant use of this combination with zidovudine is not recommended (see section 4.5).
Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Patients with low CD4 counts:
Patiënten met lage CD4-tellingen:
In patients co-infected with HCV/ HIV, limited efficacy and safety data (N = 25) are available in subjects with CD4 counts less than 200 cells/ µl.
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen / µl.
Caution is therefore warranted in the treatment of patients with low CD4 counts.
Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.
Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with PegIntron and ribavirin.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie PegIntron en ribavirine te overlappen.
Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving PegIntron and ribavirin combination therapy.
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of PegIntron and ribavirin.
Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van PegIntron en ribavirine.
Organ transplant recipients:
Ontvangers van een orgaantransplantaat:
The safety and efficacy of PegIntron alone or in combination with ribavirin for the treatment of hepatitis C in liver or other organ transplant recipients have not been studied.
De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen.
Preliminary data indicates that interferon alpha therapy may be associated with an increased rate of kidney graft rejection.
Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten.
Other:
Andere:
Due to reports of interferon alpha exacerbating pre-existing psoriatic disease and sarcoidosis, use of PegIntron in patients with psoriasis or sarcoidosis is recommended only if the potential benefit justifies the potential risk.
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Laboratory tests:
Laboratoriumbepalingen:
Standard haematologic tests, blood chemistry and a test of thyroid function must be conducted in all patients prior to initiating therapy.
De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met PegIntron.
Acceptable baseline values that may be considered as a guideline prior to initiation of PegIntron therapy are:
Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met PegIntron als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:
Platelets Neutrophil count TSH level
Bloedplaatjes Neutrofielentelling TSH-spiegel
≥ 100,000/mm3 ≥ 1,500/mm3 must be within normal limits
≥ 100.000/mm³ ≥ 1.500/mm³ moet binnen de normale limieten liggen
Laboratory evaluations are to be conducted at weeks 2 and 4 of therapy, and periodically thereafter as clinically appropriate.
Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is.
Important information about some of the ingredients of PegIntron:
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van PegIntron:
This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per 0.7 ml, i.e., essentially "sodium-free".
10 Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. dat het in wezen "natriumvrij" is.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose galactose malabsorption or sucrase- isomaltase insufficiency should not take this medicine.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Results from a multiple-dose probe study assessing P450 substrates in chronic hepatitis C patients receiving once weekly PegIntron (1.5 µg/kg) for 4 weeks demonstrated an increase in activity of
Resultaten van een onderzoeksstudie met multipele doses waarbij substraten van het cytochroom P450 werden geëvalueerd bij patiënten met chronische heptatitis C die eenmaal per week PegIntron (1,5 µg/kg) kregen gedurende 4 weken, toonden een verhoging van de activiteit van CYP2D6 en CYP2C8/9.
No change in activity of CYP1A2, CYP3A4, or N-acetyltransferase was observed.
Er werd geen verandering in de activiteit van CYP1A2, CYP3A4 of N-acetyltransferase waargenomen.
Caution should be used when administering peginterferon alfa-2b with medicines metabolised by CYP2D6 and CYP2C8/9, especially those with narrow therapeutic window, such as warfarin and phenytoin (CYP2C9) and flecainide (CYP2D6).
Voorzichtigheid is geboden wanneer peginterferon-alfa-2b wordt toegediend samen met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en CYP2C8/9, vooral die met een nauw therapeutisch venster, zoals warfarine en fenytoïne (CYP2C9) en flecaïnide (CYP2D6).
These findings may partly relate to improved metabolic capacity due to reduced hepatic inflammation in patients undergoing treatment with PegIntron.
Deze bevindingen kunnen gedeeltelijk verband houden met een verbeterde metabolische capaciteit als gevolg van verminderde leverontsteking bij patiënten die een behandeling met PegIntron ondergaan.
Caution is therefore advised when PegIntron treatment is initiated for chronic hepatitis in patients treated with medication with a narrow therapeutic window and sensitive to mild metabolic impairment of the liver.
Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer PegIntron wordt opgestart voor de behandeling van chronische hepatitis bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster en die gevoelig zijn voor lichte metabolische beschadiging van de lever.
No pharmacokinetic interactions were noted between PegIntron and ribavirin in a multiple-dose pharmacokinetic study.
Er werden geen farmacokinetische interacties tussen PegIntron en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.
Methadone:
Methadon:
In patients with chronic hepatitis C that were on stable methadone maintenance therapy and naïve to peginterferon alfa-2b, addition of 1.5 microgram/kg/week of PegIntron subcutaneously for 4 weeks increased R-methadone AUC by approximately 15% (95% Cl for AUC ratio estimate 103 – 128%).
Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon- onderhoudsbehandeling kregen en niet voldoende reageren op peginterferon alfa-2b, zorgde een combinatie met een subcutane toediening van PegIntron 1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15% van de R-methadon-AUC (95% betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC verhouding van 103-128%).
The clinical significance of this finding is unknown; however, patients should be monitored for signs and symptoms of increased sedative effect, as well as respiratory depression.
Het klinisch belang van deze bevinding is onbekend; patiënten moeten echter opgevolgd worden voor tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook voor ademhalingsdepressie.
Especially in patients on a high dose of methadone, the risk for QTc prolongation should be considered.
Vooral bij patiënten onder hoge methadondosis is een risico op verlenging van QTc mogelijk.
HCV/HIV Co-infection Nucleoside analogs:
HCV/HIV Co-infectie Nucleosideanalogen:
Use of nucleoside analogs, alone or in combination with other nucleosides, has resulted in lactic acidosis.
Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose.
Pharmacologically, ribavirin increases phosphorylated metabolites of purine nucleosides in vitro.
Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden.
This activity could potentiate the risk of lactic acidosis induced by purine nucleoside analogs (e.g. didanosine or abacavir).
Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen.
Co-administration of ribavirin and didanosine is not recommended.
Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen.
Reports of mitochondrial toxicity, in particular lactic acidosis and pancreatitis, of which some fatal, have been reported (see ribavirin SPC).
Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SPC ribavirine).
Exacerbation of anaemia due to ribavirin has been reported when zidovudine is part of the regimen used to treat HIV, although the exact mechanism remains to be elucidated.
Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd.
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Consideration should be given to replacing zidovudine in a combination anti-retroviral treatment (ART) regimen if this is already established.
Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld.
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine-induced anaemia.
Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.
4.6 Pregnancy and lactation
11 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
PegIntron is recommended for use in fertile women only when they are using effective contraception during the treatment.
PegIntron wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.
Interferon alfa-2b has been shown to be abortifacient in primates.
Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten.
PegIntron is likely to also cause this effect.
Dit geldt waarschijnlijk ook voor PegIntron.
The potential risk in humans is unknown.
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
PegIntron is to be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
PegIntron mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Because of the potential for adverse reactions in breast-fed infants, breast-feeding should be discontinued prior to initiation of treatment.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Ribavirin causes serious birth defects when administered during pregnancy.
Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap.
Females of
Men moet uiterst voorzichtig zijn om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die PegIntron in combinatie met ribavirine innemen.
10 childbearing potential and their partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 4 months after treatment has been concluded.
Vruchtbare vrouwen en hun partners moeten beiden effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling.
Male patients and their female partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 7 months after treatment has been concluded (see Ribavirin SPC).
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten beiden een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie Ribavirine SPC).
Patients who develop fatigue, somnolence or confusion during treatment with PegIntron are cautioned to avoid driving or operating machinery.
Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met PegIntron vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.
The most common treatment-related adverse reactions reported during clinical trials with PegIntron in combination with ribavirin, seen in more than half of the study subjects, were headache, fatigue, and injection site reaction.
De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met PegIntron in combinatie met ribavirine, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren hoofdpijn, vermoeidheid en reactie op de injectieplaats.
Additional important adverse reactions reported in more than 25% of subjects included myalgia, fever, asthenia, alopecia, nausea, anorexia, weight decrease, depression, irritability and insomnia.
Andere belangrijke bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25% van de patiënten waren onder andere myalgie, koorts, asthenie, alopecia, nausea, anorexie, gewichtsverlies, depressie, prikkelbaarheid en slapeloosheid.