qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Three of these studies included some patients treated with other antidepressants, either fluoxetine or paroxetine, as an ‘ active comparator’.
Aan drie van deze onderzoeken namen enkele patiënten deel die werden behandeld met andere antidepressiva, fluoxetine of paroxetine, als ‘ actief vergelijkingsmiddel’.
The active comparator groups were included to check that the study was able to measure the effectiveness of medicines in treating depression.
De groepen die het actieve vergelijkingsmiddel namen werden in de onderzoeken opgenomen om te verifiëren of het onderzoek geschikt was om de werkzaamheid van geneesmiddelen tegen depressie te meten.
The main measure of effectiveness in these five studies was the change in symptoms after six weeks, as measured on a standard scale for depression called the Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D).
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid voor deze vijf onderzoeken was de verandering van de symptomen na zes weken, gemeten met behulp van een standaardschaal voor depressie, de zogenoemde Hamilton Depressieschaal (Hamilton Depression Rating Scale - HAM-D).
The company also presented the results of a further study comparing Thymanax with sertraline (another antidepressant).
De firma presenteerde daarnaast resultaten van een aanvullend onderzoek waarin Thymanax met sertraline (een ander antidepressivum) werd vergeleken.
Two other main studies compared the ability of Thymanax and placebo to prevent symptoms returning in 706 patients whose depression had already been controlled with Thymanax.
In twee andere hoofdonderzoeken werden de werkzaamheid van Thymanax en van placebo vergeleken op recidiefpreventie (voorkomen dat de symptomen terugkeren) bij 706 patiënten wier depressie al met Thymanax beheersbaar was gemaakt.
The main measure of effectiveness was the number of patients whose symptoms returned during 24 to 26 weeks of treatment.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten bij wie de symptomen na 24 tot 26 behandelingsweken opnieuw optraden.
What benefit has Thymanax shown during the studies?
Welke voordelen bleek Thymanax tijdens de studies te hebben?
In the short-term studies, Thymanax was seen to be more effective than placebo in the two studies where no active comparator was used.
In de kortdurende onderzoeken bleek Thymanax werkzamer dan placebo in de twee onderzoeken waarbij geen actief vergelijkingsmiddel werd gebruikt.
In the other three studies, which did include an active comparator, there were no differences in scores between the patients taking Thymanax and those taking placebo.
In de andere drie onderzoeken, waarbij een actief vergelijkingsmiddel werd gebruikt, bleek geen verschil in scores tussen patiënten die Thymanax innamen en patiënten die werden behandeld met placebo.
However, no effect of fluoxetine or paroxetine was seen in two of these studies, making the results difficult to interpret.
Er konden in twee van deze onderzoeken echter geen effecten van fluoxetine of paroxetine worden vastgesteld, waardoor de resultaten lastig te interpreteren zijn.
The additional study showed that agomelatine was more effective than sertraline, with a difference in HAM-D scores of 1.68 after six weeks.
Uit het aanvullende onderzoek bleek dat agomelatine werkzamer was dan sertraline, met een verschil in HAM-D-scores van 1,68 na zes weken.
In the first of the long-term studies, there was no difference between Thymanax and placebo in preventing symptoms returning during 26 weeks of treatment.
In het eerste van de langdurige onderzoeken bleek tijdens 26 behandelingsweken geen verschil tussen Thymanax en placebo voor wat betreft recidiefpreventie.
However, the second study showed that symptoms returned in 21% of the patients taking Thymanax over 24 weeks (34 out of 165), compared with 41% of the patients taking placebo (72 out of 174).
Uit het tweede onderzoek bleek echter dat de symptomen terugkeerden bij 21% van de patiënten die gedurende 24 weken Thymanax innamen (34 van de 165), tegen 41% van de patiënten die placebo innamen (72 van de 174).
What is the risk associated with Thymanax?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Thymanax in?
The most common side effects with Thymanax (seen in between 1 and 10 patients in 100) are headache, dizziness, somnolence (sleepiness), insomnia (difficulty sleeping), migraine, nausea (feeling sick), diarrhoea, constipation, upper abdominal pain (tummy ache), hyperhidrosis (excessive sweating), back pain, fatigue (tiredness), increases in liver enzymes and anxiety.
De meest voorkomende bijwerkingen van Thymanax (waargenomen bij 1 tot 10 patiënten van de 100 patiënten) zijn hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie (slaperigheid), insomnie (slapeloosheid), migraine, misselijkheid, diarree, constipatie (verstopping), pijn in de bovenbuik (maagpijn), hyperhidrose (overmatig zweten), rugpijn, vermoeidheid, stijging van de leverenzymwaarden en angstgevoelens.
Most side effects were mild or moderate in intensity and happened within the first two weeks of treatment.
De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig van aard en komen voor in de eerste twee weken van de behandeling.
Some of these side effects may be linked to the patient’ s depression rather than Thymanax itself.
Sommige bijwerkingen zijn eerder terug te voeren op de depressie van de patiënt dan op Thymanax zelf.
For the full list of all side effects reported with Thymanax, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Thymanax.
Thymanax should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to agomelatine or any of the other ingredients.
Thymanax mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor agomelatine of voor enig ander bestanddeel van het geneesmiddel.
It must not be used in patients who have problems with their liver, such as cirrhosis (scarring of the liver) or active liver disease.
Het middel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis, zoals levercirrose (verlittekening van leverweefsel).
It must also not be used in patients who are taking medicines that slow down the breakdown of Thymanax in the body, such as fluvoxamine (another antidepressant) and ciprofloxacin (an antibiotic).
Het mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen innemen die de afbraak van Thymanax in het lichaam vertragen, zoals fluvoxamine (een ander antidepressivum) en ciprofloxacine (een antibioticum).
Thymanax should not be used in elderly patients with dementia.
Thymanax mag niet worden gebruikt bij oudere patiënten die lijden aan dementie.
Why has Thymanax been approved?
2/3 Waarom is Thymanax goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) noted that Thymanax’ s benefits in terms of treating depression might be lower than seen with other antidepressants.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) stelde vast dat de voordelen van Thymanax voor de behandeling van depressie minder groot zouden kunnen zijn dan die van andere antidepressiva.
However, since the medicine has a new mode of action, few side effects and a different safety profile to existing antidepressants, the Committee concluded that Thymanax could be a valuable treatment for some patients as long as their liver function is tested frequently.
Omdat het geneesmiddel echter over een nieuw werkingsmechanisme, weinig bijwerkingen en een ander veiligheidsprofiel beschikt dan bestaande antidepressiva, was het CHMP van oordeel dat Thymanax een waardevolle behandeling zou kunnen zijn voor sommige patiënten, mits hun leverfunctie regelmatig wordt gecontroleerd.
Therefore, the CHMP decided that Thymanax’ s benefits are greater than its risks for the treatment of major depressive episodes in adults.
Het CHMP heeft daarom geconcludeerd dat de voordelen van Thymanax groter zijn dan de risico's voor de behandeling van ernstige depressies bij volwassenen.
The Committee recommended that Thymanax be given marketing authorisation.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Thymanax.
2/ 3 Which measures are being taken to ensure the safe use of Thymanax?
Welke maatregelen worden er genomen om een veilig gebruik van Thymanax te waarborgen?
The company that makes Thymanax will supply educational material for prescribers of Thymanax when it is launched.
De fabrikant van Thymanax zal educatief materiaal voor de voorschrijvende artsen beschikbaar stellen als Thymanax op de markt komt.
This material will explain the safety of the medicine, particularly its possible effects on the liver and its interactions with other medicines.
Dit materiaal bevat informatie over de veiligheid van het geneesmiddel, vooral over de mogelijke effecten op de lever en wisselwerkingen met andere geneesmiddelen.
Other information about Thymanax:
Overige informatie over Thymanax:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Thymanax to Servier (Ireland) Industries Ltd on 19 February 2009.
De Europese Commissie heeft op 19 februari 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Thymanax verleend aan Servier (Ireland) Industries Ltd.
The full EPAR for Thymanax can be found here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Thymanax.
EU Procedure number EU/ 1/ 08/ 498/ 001 EU/ 1/ 08/ 498/ 002 EU/ 1/ 08/ 498/ 003 EU/ 1/ 08/ 498/ 004 EU/ 1/ 08/ 498/ 005 EU/ 1/ 08/ 498/ 006 EU/ 1/ 08/ 498/ 007 EU/ 1/ 08/ 498/ 008
EU/1/08/498/001 EU/1/08/498/002 EU/1/08/498/003 EU/1/08/498/004 EU/1/08/498/005 EU/1/08/498/006 EU/1/08/498/007 EU/1/08/498/008
Pharmaceutical form Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet
Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet Filmomhuld tablet
Route of administration Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Packaging Blister (alu/ PVC) Blister (alu/ PVC) Blister (alu/ PVC) Blister (alu/ PVC) Blister (alu/ PVC) Blister (alu/ PVC) Blister (alu/ PVC) Blister (alu/ PVC)
Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC) Blister (alu/PVC)
1 1 NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
1 1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Thymanax 25 mg film-coated tablets
Thymanax 25 mg filmomhulde tabletten
2 QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Each film-coated tablet contains 25 mg of agomelatine.
Elk filmomhulde tablet bevat 25 mg agomelatine.
Excipient: lactose monohydrate 61.84 mg
Hulpstof: lactose monohydraat 61,84 mg
3 PHARMACEUTICAL FORM
3 FARMACEUTISCHE VORM
Film-coated tablet [tablet].
Filmomhulde tablet [tablet].
Orange-yellow, oblong, film-coated tablet with blue imprint of company logo on one side.
Oranjegeel, langwerpig, filmomhulde tablet met blauwe opdruk van bedrijfslogo op één zijde.
4 CLINICAL PARTICULARS
4 KLINISCHE GEGEVENS
Treatment of major depressive episodes in adults
Behandeling van depressieve episoden bij volwassenen
The recommended dose is 25 mg once daily taken orally at bedtime.
De aanbevolen dagelijkse dosering is 25 mg, eenmaal daags oraal voor het slapen gaan.
After two weeks of treatment, if there is no improvement of symptoms, the dose may be increased to 50 mg once daily, i. e. two 25 mg tablets, taken together at bedtime.
Indien na een behandelingsduur van twee weken er geen verbetering van de symptomen is, mag de dosering worden verhoogd tot eenmaal daags 50 mg i. e. twee tabletten van 25 mg, samen in te nemen voor het slapen gaan.
Patients with depression should be treated for a sufficient period of at least 6 months to ensure that they are free of symptoms.
De leverfunctie moet worden onderzocht bij alle patiënten: bij de aanvang van de behandeling en dan periodiek na ongeveer zes weken (einde van de acute fase), na ongeveer twaalf en vierentwintig weken (einde van de onderhoudsfase) en daarna op klinische indicatie (zie rubriek 4.4) Patiënten met een depressie moeten behandeld worden voor een toereikende periode van ten minste 6 maanden om er zeker van te zijn dat zij vrij zijn van de symptomen.
Thymanax tablets may be taken with or without food.
Thymanax tabletten mogen onafhankelijk van de maaltijd ingenomen worden.
Thymanax is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy (see section 4.4).
Thymanax wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en jongeren jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 4.4).
Efficacy has not been clearly demonstrated in the elderly (≥ 65 years).
De werkzaamheid bij ouderen (> 65 jaar) is niet duidelijk aangetoond.
Only limited clinical data is available on the use of Thymanax in elderly patients ≥ 65 years old with major depressive episodes.
Slechts een beperkt aantal klinische data is beschikbaar over het gebruik van Thymanax bij oudere patiënten ≥ 65 jaar met depressie.
Therefore, caution should be exercised when prescribing Thymanax to these patients (see section 4.4).
(zie rubriek 4.4).
No relevant modification in agomelatine pharmacokinetic parameters in patients with severe renal impairment has been observed.
Er werd geen relevante verandering vastgesteld van de farmacokinetische parameters van agomelatine bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.
However, only limited clinical data on the use of Thymanax in depressed patients with severe or moderate renal impairment with major depressive episodes is available.
Maar er is slechts een beperkt aantal klinische data beschikbaar over het gebruik van Thymanax bij depressieve patiënten met een ernstig of matig
2 Thymanax is contraindicated in patients with hepatic impairment (see sections 4.3, 4.4 and 5.2).
Derhalve moet men voorzichtig zijn met het voorschrijven van Thymanax aan deze patiënten.
No dosage tapering is needed on treatment discontinuation.
Bij het staken van de behandeling is geleidelijke vermindering van de dosering niet nodig.
Hepatic impairment (i. e. cirrhosis or active liver disease) (see sections 4.2 and 4.4).
Leverinsufficiëntie (i. e. cirrhosis of een actieve leveraandoening) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Concomitant use of potent CYP1A2 inhibitors (e. g. fluvoxamine, ciprofloxacin) (see section 4.5).
Inname van krachtige CYP1A2-remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) (zie rubriek 4.5).
Use in children and adolescents:
Gebruik bij kinderen en jongeren:
Thymanax is not recommended in the treatment of depression in patients under 18 years of age since safety and efficacy of Thymanax have not been established in this age group.
Thymanax wordt niet aanbevolen voor de behandeling van depressie bij patiënten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij deze leeftijdsgroep.
In clinical trials among children and adolescents treated with other antidepressants, suicide-related behaviour (suicide attempt and suicidal thoughts), and hostility (predominantly aggression, oppositional behaviour and anger) were more frequently observed compared to those treated with placebo.
In klinisch onderzoek met kinderen en adolescenten die behandeld werden met andere antidepressiva werd meer suïcidegerelateerd gedrag (zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, opstandig gedrag en boosheid) gezien in vergelijking met de placebogroep.
Use in elderly patients with dementia:
Gebruik bij oudere patiënten met dementie:
Thymanax should not be used for the treatment of major depressive episodes in elderly patients with dementia since the safety and efficacy of Thymanax have not been established in these patients.
Thymanax mag niet gebruikt worden voor de behandeling van depressieve episoden bij oudere patiënten met dementie aangezien de veiligheid en werkzaamheid van Thymanax niet zijn vastgesteld bij deze patiënten.
Mania / Hypomania:
Manie/ Hypomanie:
Thymanax should be used with caution in patients with a history of mania or hypomania and should be discontinued if a patient develops manic symptoms.
Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Thymanax bij patiënten met een manie of hypomanie in de voorgeschiedenis, en de toediening dient gestaakt te worden als de patiënt manische symptomen ontwikkelt.
Suicide/ suicidal thoughts:
Zelfmoord/ zelfmoordgedachten:
Depression is associated with an increased risk of suicidal thoughts, self harm and suicide (suicide- related events).
Depressie gaat gepaard met een verhoogd risico op zelfmoordgedachten, zelfverwonding en zelfmoord (aan zelfmoord gerelateerde gebeurtenissen).
This risk persists until significant remission occurs.
Dit risico blijft aanwezig totdat een significante remissie optreedt.
As improvement may not occur during the first few weeks or more of treatment, patients should be closely monitored until such improvement occurs.
Omdat het mogelijk is dat er geen verbetering optreedt in de eerste weken van de behandeling of zelfs langer, dienen patiënten onder streng toezicht gehouden te worden totdat de verbetering optreedt.
It is general clinical experience that the risk of suicide may increase in the early stages of recovery.
Klinische ervaring leert dat het suïciderisico tijdens de eerste fasen van het herstel kan toenemen.
Patients with a history of suicide-related events or those exhibiting a significant degree of suicidal ideation prior to commencement of treatment are known to be at greater risk of suicidal thoughts or suicide attempts, and should receive careful monitoring during treatment.
Patiënten met een voorgeschiedenis van zelfmoordgerelateerde gebeurtenissen of een grote mate van zelfmoordgedachten voor het begin van de behandeling hebben een groter risico op zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen en moeten een zorgvuldige controle krijgen gedurende de behandeling.
A meta-analysis of placebo- controlled clinical trials of antidepressants in adult patients with psychiatric disorders showed an increased risk of suicidal behaviour with antidepressants compared to placebo, in patients less than 25 years old.
Een meta-analyse van placebo gecontroleerde klinische onderzoeken met antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische aandoeningen toonde een verhoogd risico op zelfmoordgedrag bij antidepressiva aan in vergelijking met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar.
Close supervision of patients and in particular those at high risk should accompany treatment especially in early treatment and following dose changes.
Tijdens de behandeling moeten patiënten en vooral de hoge risico patiënten goed in de gaten gehouden worden, vooral in het begin van de behandeling en bij het veranderen van de dosering.
Patients (and caregivers of patients) should be alerted to the need to monitor for any clinical worsening, suicidal behaviour or thoughts and unusual changes in behaviour and to seek medical advice immediately if these symptoms present.
Patiënten (en de zorgverleners van de patiënten) moeten alert zijn op het nut van de controle op een klinische verslechtering, zelfmoordgedrag of gedachten en ongebruikelijke veranderingen in het gedrag en zij moeten onmiddellijk medisch advies vragen als deze symptomen zich voordoen.
Combination with CYP1A2 inhibitors (see sections 4.3 and 4.5) Combination with potent CYP1A2 inhibitors is contraindicated.
Combinatie met CYP1A2-remmers (zie rubrieken 4.3 en 4.5)
Caution should be exercised when prescribing Thymanax with moderate CYP1A2 inhibitors (e. g. propranolol, grepafloxacine, enoxacine) which may result in increased exposure of agomelatine.
Hierdoor kan de blootstelling van agomelatine toenemen.
Increased serum transaminases:
Verhoogd serum transaminasen:
In clinical studies, elevations of serum transaminases (> 3 times the upper limit of the normal range) have been observed in patients treated with Thymanax particularly on a 50 mg dose (see section 4.8).
Tijdens klinische studies zijn verhogingen van serum transaminasen (> 3 maal de hoogste limiet van de normaalwaarden) waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Thymanax, in het bijzonder bij 50 mg (zie rubriek 4.8).
When Thymanax was discontinued in these patients, the serum transaminases usually returned to normal levels.
Wanneer de behandeling met Thymanax werd stopgezet bij deze patiënten, keerden de serum transaminasen gewoonlijk terug tot het normale niveau.
Any patient who develops
Het wordt aanbevolen de leverfunctie te onderzoeken bij alle patiënten: bij de aanvang van de behandeling en dan periodiek na ongeveer zes weken (einde van de acute fase), na ongeveer twaalf en vierentwintig weken (einde van de onderhoudsfase) en daarna op klinische indicatie.
3 increased serum transaminases should have his/ her liver function tests repeated within 48 hours.
Iedere patiënt die verhoogde serum transaminasen vertoont, moet zijn/ haar leverfunctie nog eens laten controleren binnen 48 uur.
Therapy should be discontinued if the increase in serum transaminases exceeds 3X upper limit of normal and liver function tests should be performed regularly until serum transaminases return to normal.
De behandeling moet gestaakt worden indien de verhoging van de serum transaminasen 3 maal de hoogste normaalwaarde overschrijdt en de leverfunctie moet regelmatig gecontroleerd worden totdat de serum transaminasen tot het normale peil teruggekeerd zijn.
If any patient develops symptoms suggesting hepatic dysfunction liver function tests should be performed.
Indien een patiënt symptomen vertoont die een leverinsufficiëntie suggereren, moet de leverfunctie gecontroleerd worden.
The decision whether to continue the patient on therapy with Thymanax should be guided by clinical judgement pending laboratory evaluations.
De beslissing of de patiënt de behandeling met Thymanax moet continueren moet vergezeld gaan van een klinisch oordeel gedurende laboratorium onderzoek.
If jaundice is observed therapy should be discontinued.
Indien geelzucht wordt geconstateerd moet de behandeling gestaakt worden.
Caution should be exercised when Thymanax is administered to patients who consume substantial quantities of alcohol or who are treated with medicinal products associated with risk of hepatic injury.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Thymanax toegediend wordt aan patiënten die grote hoeveelheden alcohol consumeren of die behandeld worden met geneesmiddelen die geassocieerd zijn met een risico op leverbeschadiging.
Lactose intolerance:
Lactose intolerantie:
Thymanax contains lactose.
Thymanax bevat lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Patiënten met problemen door zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interacties
Potential interactions affecting agomelatine:
Mogelijke interacties die van invloed zijn op agomelatine:
Agomelatine is metabolised mainly by cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) (90%) and by CYP2C9/ 19 (10%).
Agomelatine wordt voornamelijk door cytochroom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) en CYP2C9/ 19 (10%) omgezet.
Medicinal products that interact with these isoenzymes may decrease or increase the bioavailability of agomelatine.
Geneesmiddelen die een interactie hebben met deze isoenzymen kunnen de biologische beschikbaarheid van agomelatine verlagen of verhogen.
Fluvoxamine, a potent CYP1A2 and moderate CYP2C9 inhibitor markedly inhibits the metabolism of agomelatine resulting in a 60-fold (range 12-412) increase of agomelatine exposure.
Fluvoxamine, een potente remmer van CYP1A2 en een matige remmer van CYP2C9, remt de omzetting van agomelatine in belangrijke mate waardoor de blootstelling aan agomelatine 60 maal (reeks 12-412) toeneemt.
Consequently, co-administration of Thymanax with potent CYP1A2 inhibitors (e. g. fluvoxamine, ciprofloxacin) is contraindicated.
Om deze reden is gelijktijdige toediening van agomelatine en krachtige CYP1A2-remmers (bv. fluvoxamine, ciprofloxacine) gecontra-indiceerd.
Combination of agomelatine with oestrogens (moderate CYP1A2 inhibitors) results in a several fold increased exposure of agomelatine.
De combinatie van agomelatine met oestrogenen (gematigde CYP1A2-remmers) leidt tot een veelvuldig verhoogde blootstelling van agomelatine.
While there was no specific safety signal in the 800 patients treated in combination with oestrogens, caution should be exercised when prescribing agomelatine with other moderate CYP1A2 inhibitors (e. g. propranolol, grepafloxacine, enoxacine) until more experience has been gained (see section 4.4).
Hoewel er geen specifieke veiligheidsaspecten werden vastgesteld bij de 800 patiënten die in combinatie met het oestrogeen werden behandeld, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van agomelatine met andere gematigde CYP1A2- remmers (bv. propranolol, grepafloxacine, enoxacine), totdat er meer ervaring hiermee is (zie rubriek 4.4).
Potential for agomelatine to affect other medicinal products:
Mogelijke interacties met agomelatine die van invloed zijn op andere geneesmiddelen:
In vivo, agomelatine does not induce CYP450 isoenzymes.
In vivo, geeft agomelatine geen inductie van CYP 450 isoenzymen.
Agomelatine inhibits neither CYP1A2 in vivo nor the other CYP450 in vitro.
Agomelatine remt noch CYP1A2 in vivo noch CYP450 in vitro.
Therefore, agomelatine will not modify exposure to medicinal products metabolised by CYP 450.
Om deze reden zal agomelatine de blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP 450 worden omgezet niet beïnvloeden.
Medicinal products highly bound to plasma protein:
Geneesmiddelen met een sterke plasma eiwitbinding:
Agomelatine does not modify free concentrations of medicinal products highly bound to plasma proteins or vice versa.
Agomelatine heeft geen invloed op vrije geneesmiddelconcentraties van geneesmiddelen met een sterke binding aan plasma-eiwitten of andersom.
Other medicinal products:
Andere medische producten:
No evidence of pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction with medicinal products which could be prescribed concomitantly with Thymanax in the target population was found in phase I clinical trials: benzodiazepines, lithium, paroxetine, fluconazole and theophylline.
Deze geneesmiddelen zijn: benzodiazepines, lithium, paroxetine, fluconazol en theofylline.
The combination of Thymanax and alcohol is not advisable.
De combinatie van Thymanax en alcohol is niet aan te raden.
Electroconvulsive therapy (ECT):
Elektroshocktherapie (EST):
There is no experience of concurrent use of agomelatine with ECT.
Er zijn geen ervaringen met gelijktijdige toepassing van agomelatine en EST.
Animal studies have not shown proconvulsant properties (see section 5.3).
Uit onderzoek bij dieren zijn geen proconvulsieve eigenschappen naar voren gekomen (zie rubriek 5.3).
Therefore, clinical consequences of ECT concomitant treatment with Thymanax are considered to be unlikely.
Om deze reden worden klinische gevolgen van gelijktijdige toepassing van EST en Thymanax als onwaarschijnlijk beschouwd.
For agomelatine, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Er zijn voor agomelatine geen klinische gegevens voorhanden over gebruik tijdens de zwangerschap.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition
Onderzoek bij dieren laat geen directe of indirecte schadelijke effecten zien met betrekking tot de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/ de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie 5.3).
It is not known whether agomelatine is excreted into human milk.
Er zijn geen gegevens over eventuele uitscheiding van agomelatine in de moedermelk bij de mens.
Agomelatine or its metabolites are excreted in the milk of lactating rats.
Agomelatine of de metabolieten ervan worden in de melk van zogende ratten uitgescheiden.
Potential effects of agomelatine on the breast-feeding infant have not been established.
Mogelijke effecten van agomelatine op zuigelingen die borstvoeding ontvingen zijn niet vastgesteld.
If treatment with Thymanax is considered necessary, breastfeeding should be discontinued.
Als behandeling met Thymanax noodzakelijk wordt geacht, dient de borstvoeding gestaakt te worden.
However, considering that dizziness and somnolence are common adverse reactions patients should be cautioned about their ability to drive a car or operate machinery.
Echter, ervan uitgaande dat duizeligheid en somnolentie vaak voorkomende bijwerkingen zijn moeten patiënten voorzichtig omgaan met het rijden of bedienen van machines.
In clinical trials, over 3,900 depressed patients have received Thymanax.
In klinische onderzoeken hebben meer dan 3900 depressieve patiënten Thymanax ingenomen.
Adverse reactions were usually mild or moderate and occurred within the first two weeks of treatment.
De gevonden bijwerkingen waren meestal mild of matig en traden binnen de eerste twee weken op.
The most common adverse reactions were nausea and dizziness.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid en duizeligheid.
These adverse reactions were usually transient and did not generally lead to cessation of therapy.
Deze bijwerkingen waren meestal van voorbijgaande aard en leidden in het algemeen niet tot het staken van de therapie.
Depressed patients display a number of symptoms that are associated with the illness itself.
Depressieve patiënten vertonen enkele symptomen die geassocieerd zijn met de ziekte zelf.
It is therefore sometimes difficult to ascertain which symptoms are a result of the illness itself and which are a result of treatment with Thymanax.
Derhalve is het soms moeilijk om er zeker van te zijn welke symptomen terug zijn te leiden op de ziekte zelf en welke verband hebben met de behandeling met Thymanax.
Adverse reactions are listed below using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Bijwerkingen worden hieronder vermeld aan de hand van de afgesproken indeling: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000), zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan niet geschat worden vanuit de beschikbare data).
The frequencies have not been corrected for placebo.
De frequenties zijn niet gecorrigeerd voor placebo.
Common: headache, dizziness, somnolence, insomnia, migraine Uncommon: paraesthesia
Vaak: hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie, slapeloosheid, migraine Soms: paresthesieën
Uncommon: blurred vision
Soms: wazig zien
Common: nausea, diarrhoea, constipation, upper abdominal pain
Vaak: misselijkheid, diarree, constipatie, pijn in de bovenbuik
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: hyperhidrosis Uncommon: eczema Rare: erythematous rash
Vaak: hyperhidrosis Soms: eczeem Zelden: erytheem (rash)
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common: back pain
Vaak: rugpijn
Common: fatigue
Vaak: moeheid
1.1% on agomelatine 25/ 50 mg vs.
Vaak: verhogingen (> 3 maal de bovenlimiet van de normaalwaarden) in ALAT en/ of ASAT (dit is 1,1% op agomelatine 25/ 50 mg vs.
0.7% on placebo).
0.7% op placebo).
Rare: hepatitis
Zelden: hepatitis
Suicidal thoughts or behaviour (see section 4.4)
Vaak: angst Frequentie niet bekend: zelfmoordgedachten of gedrag (zie rubriek 4.4)
There is limited experience with agomelatine overdose.
Er is weinig ervaring met gevallen van overdosering van agomelatine.
During the clinical development, there were a few reports of agomelatine overdose, taken alone (up to 450 mg) or in combination (up to 525 mg) with other psychotropic medicinal products.
Tijdens de klinische ontwikkeling werden enkele gevallen van overdosering van agomelatine gemeld, bij gebruik van alleen agomelatine (maximaal 450 mg) of bij gebruik in combinatie met andere psychofarmaca (maximaal 525 mg).
Signs and symptoms of overdose were limited and included drowsiness and epigastralgia.
Symptomen van overdosering zijn beperkt en omvatten slaperigheid en epigastralgie.
No specific antidotes for agomelatine are known.
Er zijn geen specifieke antidota tegen agomelatine bekend.
Management of overdose should consist of treatment of clinical symptoms and routine monitoring.
De behandeling van overdosering dient te bestaan uit behandeling van klinische symptomen en routinetoezicht.
Medical follow-up in a specialised environment is recommended.
Intramurale specialistische follow-up wordt aanbevolen.
Other antidepressants, ATC-code:
Andere antidepressiva ATC-code:
Agomelatine is a melatonergic agonist (MT1 and MT2 receptors) and 5-HT2C antagonist.
Agomelatine is een melatonine-agonist (MT1 en MT2 receptoren) en een antagonist voor 5-HT 2C.
Binding studies indicate that agomelatine has no effect on monoamine uptake and no affinity for α, β adrenergic, histaminergic, cholinergic, dopaminergic and benzodiazepine receptors.
Onderzoek naar de bindingscapaciteit heeft aangetoond dat agomelatine geen effect heeft op de monoamine-opname en geen affiniteit heeft voor α -/β -adrenerge, histaminerge, cholinerge, dopaminerge en benzodiazepinereceptoren.
Agomelatine resynchronises circadian rhythms in animal models of circadian rhythm disruption.
Agomelatine resynchroniseert de circadiane ritmen in diermodellen met een verstoord circadiaan ritme.
Agomelatine increases noradrenaline and dopamine release specifically in the frontal cortex and has no influence on the extracellular levels of serotonin.
Agomelatine verhoogt noradrenaline en dopamine afgifte speciaal in de frontale cortex en heeft geen invloed op de extracellulaire serotonine spiegels.
Agomelatine has shown an antidepressant-like effect in animal models of depression (learned helplessness test, despair test, chronic mild stress) as well as in models with circadian rhythm desynchronisation and in models related to stress and anxiety.
Een antidepressief effect van agomelatine is aangetoond zowel in diermodellen van depressie (learned helpnessness test, despair test, chronic mild stress) als in modellen met desynchronisatie van het circadiane ritme als in modellen gerelateerd aan stress en angst.
In humans, Thymanax has positive phase shifting properties; it induces a phase advance of sleep, body temperature decline and melatonin onset.
Bij mensen heeft Thymanax een positieve invloed op faseverschuivende eigenschappen: het induceert een fasevervroeging van slaap, lichaamstemperatuur en de aanmaak van melatonine.
The efficacy and safety of Thymanax in major depressive episodes have been studied in a clinical programme including 5,800 patients of whom 3,900 were treated with Thymanax.
De werkzaamheid en veiligheid van Thymanax bij depressie werden onderzocht in een klinisch programma bij 5800 patiënten van wie 3900 met Thymanax werden behandeld.
Six placebo controlled trials have been performed to investigate the short term efficacy of Thymanax in major depressive disorder: two flexible dose studies and four fixed dose studies.
Zes placebo gecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd om het korte termijn effect van Thymanax te onderzoeken bij depressie: twee flexibele dosis studies en vier vaste dosis studies.
At the end of treatment (over 6 or 8 weeks), significant efficacy of agomelatine 25-50 mg was demonstrated in 3 of the six short-term double-blind placebo-controlled studies.
6 50 mg in 3 van de 6 korte termijn dubbelblinde placebo gecontroleerde studies.
Agomelatine failed to differentiate from placebo in one study where the active control fluoxetine showed assay sensitivity.
Agomelatine verschilde niet van placebo in een studie waar het actieve controlemiddel fluoxetine was.
In two other studies, it was not possible to draw any conclusions because the active controls, paroxetine and fluoxetine, failed to differentiate from placebo.
In twee andere studies was het niet mogelijk enige conclusies te trekken omdat de actieve controlemiddelen paroxetine en fluoxetine niet verschilden van de placebo.
Efficacy was also observed in more severely depressed patients (baseline HAM-D ≥ 25) in all positive placebo-controlled studies.
In alle positieve placebogecontroleerde studies is er ook bij ernstig depressieve patiënten werkzaamheid aangetoond (baseline HAM-D > 25).
Response rates were statistically significantly higher with Thymanax compared with placebo.
Responsiepercentages waren ook statistisch significant hoger bij Thymanax in vergelijking met placebo.
The maintenance of antidepressant efficacy was demonstrated in a relapse prevention study.
De handhaving van de werkzaamheid van het antidepressivum was aangetoond in een relapse prevention studie.
Patients responding to 8/ 10-weeks of acute treatment with open-label Thymanax 25-50 mg once daily were randomised to either Thymanax 25-50 mg once daily or placebo for further 6-months.
Patiënten die na 8/ 10 weken behandeling met Thymanax 25-50 mg eenmaal daags verbeterden werden gerandomiseerd op ofwel Thymanax 25-50 mg eenmaal daags of placebo voor de volgende 6 maanden.
Thymanax 25- 50 mg once daily demonstrated a statistically significant superiority compared to placebo (p=0.0001) on the primary outcome measure, the prevention of depressive relapse, as measured by time to relapse.
Thymanax 25-50 mg eenmaal daags liet een statistisch significant superieur resultaat zien vergeleken met placebo (p=0.0001) op het primaire eindpunt, de preventie van depressieve relapse gemeten in tijd tot relapse.
The incidence of relapse during the 6-months double-blind follow up period was 22% and 47% for Thymanax and placebo, respectively.
De incidentie van relapse gedurende de 6 maanden dubbelblinde follow-up was respectievelijk 22% voor Thymanax en 47% voor placebo.
Thymanax does not alter daytime vigilance and memory in healthy volunteers.
Thymanax verandert de alertheid overdag en de geheugenfunctie niet bij gezonde proefpersonen.
In depressed patients, treatment with Thymanax 25 mg increased slow wave sleep without modification of REM (Rapid Eye Movement) sleep amount or REM latency.
Bij depressieve patiënten die behandeld werden met Thymanax 25 mg verhoogde de slow wave sleep zonder wijziging van de hoeveelheid REM (rapid eye movement) slaap of de tijd tussen inslapen en eerste REM-slaap.
Thymanax 25 mg also induced an advance of the time of sleep onset and of minimum heart rate.
Thymanax 25 mg vervroegt ook de tijd van inslapen en van minimale hartfrequentie.
From the first week of treatment, onset of sleep and the quality of sleep were significantly improved without daytime clumsiness as assessed by patients.
Vanaf de eerste week van de behandeling waren het inslapen en de kwaliteit van de slaap significant verbeterd met behoud van dagelijks functioneren zoals door patiënten beoordeeld.
6 In a specific sexual dysfunction comparative study with remitted depressed patients, there was a numerical trend (not statistically significant) towards less sexual emergent dysfunction than venlafaxine for Sex Effects Scale (SEXFX) drive arousal or orgasm scores on Thymanax.
In een specifieke vergelijkende studie naar seksuele disfunctie bij depressieve patiënten die in remissie waren was er een numerieke trend (statistisch niet significant) van een mindere seksuele disfunctie, zoals opwinding of orgasme scores bij Thymanax t. o. v. venlafaxine gemeten met de Sex Effects Scale (SEXFX).
The pooled analysis of studies using the Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) showed that Thymanax was not associated with sexual dysfunction.
De gepoolde analyse van studies waarbij de Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) werd gebruikt, toonde aan dat Thymanax niet geassocieerd was met seksuele disfunctie.
In healthy volunteers Thymanax preserved sexual function in comparison with paroxetine.
Bij gezonde vrijwilligers bleef het seksuele functioneren met Thymanax gehandhaafd in vergelijking met paroxetine.
Thymanax had neutral effect on body weight, heart rate and blood pressure in clinical studies.
Thymanax had een neutraal effect op het lichaamsgewicht, hartslag en bloeddruk tijdens klinische studies.
In a study designed to assess discontinuation symptoms by the Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) check-list in patients with remitted depression, Thymanax did not induce discontinuation syndrome after abrupt treatment cessation.
Een studie ontworpen voor het beoordelen van de discontinuatie symptomen m. b. v. de DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) liet zien dat Thymanax geen discontinuatie syndroom teweegbracht na abrupt staken van de behandeling bij patiënten die in remissie waren.
Thymanax has no abuse potential as measured in healthy volunteer studies on a specific visual analogue scale or the Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49 check-list.
Thymanax heeft geen misbruik potentieel laten zien in studies met gezonde proefpersonen bij gebruik van een specifieke visueel analoge schaal of de Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49 checklist.
Absorption and bioavailability:
Absorptie en biologische beschikbaarheid:
Agomelatine is rapidly and well (≥ 80%) absorbed after oral administration.
Agomelatine wordt snel en goed (≥ 80%) geabsorbeerd na orale toediening.
Absolute bioavailability is low (< 5% at the therapeutic oral dose) and the interindividual variability is substantial.
De absolute biologische beschikbaarheid is laag (< 5% bij de therapeutische orale dosis) en de interindividuele variabiliteit is aanzienlijk.
The bioavailability is increased in women compared to men.
De biologische beschikbaarheid is verhoogd bij vrouwen in vergelijking tot mannen.
The bioavailability is increased by intake of oral contraceptives and reduced by smoking.
De biologische beschikbaarheid wordt verhoogd door het nemen van orale anticonceptie en verlaagd door roken.
The peak plasma concentration is reached within 1 to 2 hours.
De piek plasmaconcentratie is bereikt binnen 1 tot 2 uur.
In the therapeutic dose-range, agomelatine systemic exposure increases proportionally with dose.
Binnen de therapeutische doseringsrange neemt de systemische blootstelling aan agomelatine proportioneel toe met de dosering.
At higher doses, a saturation of the first-pass effect occurs.
Bij hogere doses is er een saturatie van het first pass effect.
Food intake (standard meal or high fat meal) does not modify the bioavailability or the absorption rate.
Voedselinname (standaardmaaltijd of vetrijke maaltijd) heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid of de absorptiesnelheid.
The variability is increased with high fat food.
De variabiliteit is bij vetrijk voedsel verhoogd.
Steady state volume of distribution is about 35 l and plasma protein binding is 95% irrespective of the concentration and is not modified with age and in patients with renal impairment but the free fraction is doubled in patients with hepatic impairment.
7 Het steady state verdelingsvolume is ongeveer 35 liter en de plasma-eiwitbinding is 95% en is niet afhankelijk van de concentratie, en wordt niet door leeftijd of door een eventuele gestoorde nierfunctie beïnvloed maar de vrije fractie is verdubbeld bij patiënten met een leverinsufficiëntie.
Following oral administration, agomelatine is rapidly metabolised mainly via hepatic CYP1A2; CYP2C9 and CYP2C19 isoenzymes are also involved but with a low contribution.
CYP2C9 en CYP2C19 iso-enzymen zijn slechts in geringe mate verantwoordelijk voor de omzetting.
The major metabolites, hydroxylated and demethylated agomelatine, are not active and are rapidly conjugated and eliminated in the urine.
De voornaamste metabolieten, gehydroxyleerd en gedemethyleerd agomelatine, zijn niet actief en worden snel geconjugeerd en uitgescheiden met de urine.
Elimination:
Uitscheiding:
Elimination is rapid, the mean plasma half-life is between 1 and 2 hours and the clearance is high (about 1,100 ml/ min) and essentially metabolic.
Er is een snelle klaring (ongeveer 1100 ml/ min) en deze treedt voornamelijk op door metabolisme.
Excretion is mainly (80%) urinary and in the form of metabolites, whereas unchanged compound recovery in urine is negligible.
De uitscheiding vindt voornamelijk (voor 80%) via de urine plaats in de vorm van metabolieten, terwijl onveranderde agomelatine in urine verwaarloosbaar is.
Kinetics are not modified after repeated administration.
De kinetiek verandert niet na herhaalde toediening.
Renal impairment:
Nieraandoeningen:
No relevant modification of pharmacokinetic parameters in patients with severe renal impairment has been observed (n=8, single dose of 25 mg), but caution should be exercised in patients with severe or moderate renal impairment as only limited clinical data are available in these patients (see section 4.2).
Bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie werd geen relevante wijziging van farmacokinetische parameters vastgesteld (n=8, enkele dosis van 25 mg), maar voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een ernstige of matige nierinsufficiëntie omdat slechts beperkte klinische data beschikbaar zijn voor deze patiënten (zie rubriek 4.2).
Hepatic impairment:
Leveraandoeningen:
In a specific study involving cirrhotic patients with chronic mild (Child-Pugh type A) or moderate (Child-Pugh type B) liver impairment, exposure to agomelatine 25 mg was substantially increased (70- times and 140-times, respectively), compared to matched volunteers (age, weight and smoking habit) with no liver failure (see section 4.2, 4.3 and 4.4).
In een specifiek onderzoek bij patiënten met levercirrose en chronische milde (Child-Pugh type A) of matige (Child-Pugh type B) leverinsufficiëntie, bleek de blootstelling aan agomelatine 25 mg aanzienlijk toegenomen (respectievelijk 70 maal en 140 maal), vergeleken met soortgelijke proefpersonen (qua leeftijd, lichaamsgewicht en rookgewoonte) zonder leverfalen (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
7 Ethnic groups:
Etnische groepen:
There is no data on the influence of race on agomelatine pharmacokinetics.
Er zijn geen data over de invloed van ras op de farmacokinetiek van agomelatine.
In mice, rats and monkeys sedative effects were observed after single and repeated administration at high doses.
Sederende effecten werden waargenomen bij muizen, ratten en apen na enkelvoudige en herhaalde toediening van hoge doses.
In rodents, a marked induction of CYP2B and a moderate induction of CYP1A and CYP3A were seen from 125 mg/ kg/ day whereas in monkeys the induction was slight for CYP2B and CYP3A at 375 mg/ kg/ day.
Bij apen was de inductie gering voor CYP 2B en CYP 3A bij een dosering van 375 mg/ kg/ dag.
No hepatotoxicity was observed in rodents and monkeys in the repeat dose toxicity studies.
Bij knaagdieren en apen werden geen toxische effecten op de lever waargenomen in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen.
Agomelatine passes into the placenta and foetuses of pregnant rats.
Agomelatine gaat over in de placenta en foetussen van drachtige ratten.
Reproduction studies in the rat and the rabbit showed no effect of agomelatine on fertility, embryofoetal development and pre- and post natal development.
Tijdens reproductieonderzoeken bij de rat en het konijn werd geen effect van agomelatine op de vruchtbaarheid, embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling gevonden.
A battery of in vitro and in vivo standard genotoxicity assays concludes to no mutagenic or clastogenic potential of agomelatine.
Meerdere in vitro en in vivo standaard genotoxiciteitsonderzoeken toonden geen mutageen of clastogeen potentieel van agomelatine aan.
In carcinogenicity studies agomelatine induced an increase in the incidence of liver tumours in the rat and the mouse, at a dose at least 110-fold higher than the therapeutic dose.
Bij carcinogeniteitsonderzoeken induceerde agomelatine een toename van de incidentie van levertumoren bij de rat en de muis bij doses die minstens 110 maal hoger waren dan de therapeutische dosis.
Liver tumours are most likely related to enzyme induction specific to rodents.
Levertumoren vertonen hoogstwaarschijnlijk een verband met enzyminductie specifiek bij knaagdieren.