qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
After this period, Rapamune can be used as ‘ maintenance therapy ’ in patients who are able to stop ciclosporin.
Na deze periode kan Rapamune als onderhoudsbehandeling worden toegepast bij patiënten die met ciclosporine kunnen stoppen.
In these cases, the dose of ciclosporin should be gradually reduced to zero over four to eight weeks, and the dose of Rapamune increased to obtain blood levels of sirolimus of about 12 to 20 ng/ ml.
In dat geval moet in een periode van vier tot acht weken de dosis ciclosporine geleidelijk tot nul worden afgebouwd en moet de dosis van Rapamune worden verhoogd om bloedspiegels van sirolimus van ongeveer 12 tot 20 ng/ml te bereiken.
On average, the dose of Rapamune needs to be increased fourfold.
Gemiddeld moet de dosis Rapamune viermaal worden verhoogd.
The available information on Rapamune’ s safety and effectiveness in patients below 18 years of age is not sufficient to recommend the medicine ’ s use in this age group.
Er is onvoldoende informatie beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van Rapamune bij patiënten jonger dan 18 jaar om het middel voor deze leeftijdsgroep te kunnen aanbevelen.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. attacking the transplanted organ), Rapamune reduces the number of these cells, reducing the risk of organ rejection.
Sirolimus, de werkzame stof in Rapamune, is een immunosuppressieve stof (een stof die het afweersysteem onderdrukt).
How has Rapamune been studied?
Hoe is Rapamune onderzocht?
Rapamune has been studied in two main studies involving a total of 1,295 patients who were having a kidney transplant and were at low to moderate risk of rejection.
Rapamune is onderzocht in twee hoofdstudies waaraan in totaal 1 295 patiënten deelnamen die een niertransplantatie hadden ondergaan en bij wie een laag tot matig risico van afstoting bestond.
The studies compared two doses of Rapamune oral solution with azathioprine (another anti-rejection medicine) in the first study (719 patients), and with placebo (a dummy treatment) in the second study (576 patients).
In de eerste studie (719 patiënten) werden twee doses Rapamune-drank vergeleken met azathioprine (een ander middel tegen afstoting) en in de tweede studie (576 patiënten) met placebo (een schijnbehandeling).
The medicines were used as an add-on to ciclosporin and corticosteroids.
De geneesmiddelen werden gebruikt in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden.
The effectiveness was measured by looking at the number of treatment failures (rejection or loss of the new kidney, or death) after six months.
De werkzaamheid werd gemeten aan de hand van het aantal mislukte behandelingen (afstoting of verlies van de nieuwe nier, of overlijden) na zes maanden.
Two studies looked at Rapamune as maintenance treatment for up to five years in a total of 765 patients who had responded to an initial two- to three-month course of treatment and who were able to stop their dose of ciclosporin.
In twee studies werd de werkzaamheid van Rapamune beoordeeld als onderhoudsbehandeling tot maximaal vijf jaar bij in totaal 765 patiënten die reageerden op een eerste, twee tot drie maanden durende behandelperiode en die konden stoppen met hun dosis ciclosporine.
One additional study compared the effectiveness of the oral solution and the tablets.
In een aanvullende studie werden de werkzaamheid van de drank en die van de tabletten met elkaar vergeleken.
What benefit has Rapamune shown during the studies?
Welke voordelen bleek Rapamune tijdens de studies te hebben?
Rapamune was more effective than placebo and as effective as azathioprine, when they were added to ciclosporin and corticosteroids.
In combinatie met ciclosporine en corticosteroïden was Rapamune werkzamer dan placebo en even werkzaam als azathioprine.
In the first study, 19% of the patients adding the approved dose of Rapamune had failed treatment after six months (53 out of 284), compared with 32% of those adding azathioprine (52 out of 161).
In de eerste studie bleek na zes maanden dat bij 19% van de patiënten (53 van de 284 personen) die de goedgekeurde dosis Rapamune toevoegden, de behandeling niet werkzaam was; in de groep met azathioprine gold dit voor 32% van de patiënten (52 van de 161 personen).
In the second study, fewer patients adding Rapamune failed treatment (30%; 68 out of 277) than those adding placebo (48%; 62 out of 130).
In de tweede studie faalde de behandeling minder vaak bij patiënten die Rapamune toevoegden (30% ofwel 68 van de 277 personen) dan bij degenen die placebo toevoegden (48% ofwel 62 van de 130 personen).
The maintenance studies showed that long-term treatment with Rapamune was effective in helping the new kidney to survive, with an improvement in how well the new kidney worked and an improvement in blood pressure when ciclosporin treatment was stopped.
De studies met de onderhoudsdosis lieten zien dat langdurige behandeling met Rapamune bijdroeg aan de overleving van de nieuwe nier: het functioneren van de nieuwe nier en de bloeddruk verbeterden na stopzetting van de behandeling met ciclosporine.
The additional study showed that the oral solution and the tablets were equally effective in preventing rejection.
Uit de aanvullende studie bleek dat de drank en de tabletten even werkzaam waren ten aanzien van het voorkómen van afstoting.
What is the risk associated with Rapamune?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Rapamune in?
The most common side effects with Rapamune (seen in more than 1 patient in 10) are urinary tract infection (infection of the structures that carry urine), thrombocytopenia (low blood platelet counts), anaemia (low red blood cell counts), hypokalaemia (low blood potassium levels), hypophosphataemia (low blood phosphate levels), hypercholesterolaemia (high blood cholesterol levels), hyperglycaemia (high blood sugar levels), hypertriglyceridaemia (high blood levels of triglycerides, a type of fat), headache, lymphocele (fluid collection around the kidney), hypertension (high blood pressure), abdominal (tummy) pain, diarrhoea, constipation, nausea (feeling sick), acne (spots), arthralgia (joint pain), peripheral oedema (swelling, usually in the legs), pyrexia (fever), pain, increased blood lactate dehydrogenase levels (a marker of tissue breakdown) and increased blood creatinine levels (a marker of kidney problems).
De meest voorkomende bijwerkingen met Rapamune (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn urineweginfectie, trombocytopenie (lage aantallen bloedplaatjes), anemie (lage aantallen rode bloedcellen), hypokaliëmie (lage kaliumspiegels in het bloed), hypofosfatemie (lage fosfaatspiegels in het bloed), hypercholesterolemie (hoge cholesterolspiegels in het bloed), hyperglykemie (hoge bloedsuikerspiegels), hypertriglyceridemie (hoge bloedspiegels van triglyceriden, een bepaald type vet), hoofdpijn, lymfokèle (vochtophoping rond de nier), hoge bloeddruk, buikpijn, diarree, verstopping, misselijkheid, acne (puistjes), artralgie (gewrichtspijn), perifeer oedeem (zwelling, doorgaans in de benen), koorts, pijn, verhoogde bloedspiegels van lactaatdehydrogenase (een merkstof voor weefselafbraak) en van creatinine (een merkstof voor nierproblemen).
Because it reduces the activity of the immune system, Rapamune can also increase the risk of developing cancer, especially lymphoma and skin cancer.
Omdat Rapamune de werking van het afweersysteem vermindert, kan het ook het risico verhogen van het ontstaan van kanker, met name lymfoom en huidkanker.
For the full list of all side effects reported with Rapamune, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Rapamune.
Rapamune should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to sirolimus or any of the other ingredients.
Rapamune mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor sirolimus of voor enig ander bestanddeel van het middel.
Caution is also needed when Rapamune is taken at the same time as other medicines.
Voorzichtigheid is ook geboden wanneer Rapamune tegelijk met andere geneesmiddelen wordt ingenomen.
See the Package Leaflet for further details.
Zie de bijsluiter voor nadere bijzonderheden.
Why has Rapamune been approved?
2/3 Waarom is Rapamune goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Rapamune’ s benefits are greater than its risks for the prophylaxis of organ rejection in adult patients at low to moderate immunological risk receiving a renal transplant.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Rapamune groter zijn dan de risico’ s ervan ter voorkoming van orgaanafstoting bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch risico na een niertransplantatie.
The Committee recommended that Rapamune be given marketing authorisation.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Rapamune.
Other information about Rapamune:
Overige informatie over Rapamune:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Rapamune to Wyeth Europa Ltd. on 14 March 2001.
De Europese Commissie heeft op 14 maart 2001 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Rapamune verleend aan Wyeth Europa Ltd.
The marketing authorisation was renewed on 14 March 2006.
Deze vergunning werd op 14 maart 2006 verlengd.
The full EPAR for Rapamune can be found here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Rapamune.
2/ 2 This summary was last updated in 11-2008.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 11-2008.
Rapamune 1 mg/ ml oral solution.
Rapamune 1 mg/ml drank.
Each ml contains 1 mg sirolimus.
Iedere ml bevat 1 mg sirolimus.
Rapamune is indicated for the prophylaxis of organ rejection in adult patients at low to moderate immunological risk receiving a renal transplant.
Rapamune is geïndiceerd voor de profylaxe van orgaanafstoting bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch risico die een niertransplantatie hebben ondergaan.
It is recommended that Rapamune be used initially in combination with ciclosporin microemulsion and corticosteroids for 2 to 3 months.
Het wordt aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporine micro-emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden.
Rapamune may be continued as maintenance therapy with corticosteroids only if ciclosporin microemulsion can be progressively discontinued (see sections 4.2 and 5.1).
Rapamune kan alleen worden voortgezet als onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden afgebouwd (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Treatment should be initiated by and remain under the guidance of an appropriately qualified specialist in transplantation.
Rapamune is alleen voor oraal gebruik.Behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een voldoende gekwalificeerde specialist in transplantatie.
Use in adults Initial therapy (2 to 3 months post-transplantation):
Gebruik bij volwassenen Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie):
The usual dosage regimen for Rapamune is a 6 mg oral loading dose, administered as soon as possible after transplantation, followed by 2 mg once daily.
Het normale dosisregime voor Rapamune is een orale oplaaddosis van 6 mg, toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg, eenmaal daags.
The Rapamune dose should then be individualised, to obtain whole blood trough levels of 4 to 12 ng/ ml (chromatographic assay; see Therapeutic drug monitoring).
Daarna dient de dosis Rapamune individueel te worden aangepast, indien nodig, om een volbloed dalconcentratie van 4 tot 12 ng/ml te bereiken (chromatografisch assay; zie Therapeutische controle van het geneesmiddel).
Rapamune therapy should be optimised with a tapering regimen of steroids and ciclosporin microemulsion.
De Rapamune therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van een geleidelijk verminderend regime van steroïden en ciclosporine micro- emulsie.
Suggested ciclosporin trough concentration ranges for the first 2-3 months after transplantation are 150-400 ng/ ml (monoclonal assay or equivalent technique).
De gesuggereerde ciclosporine dalconcentraties voor de eerste 2-3 maanden zijn 150- 400 ng/ml (monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek).
Maintenance Therapy:
Onderhoudstherapie:
Ciclosporin should be progressively discontinued over 4 to 8 weeks and the Rapamune dose should be adjusted to obtain whole blood trough levels of 12 to 20 ng/ ml (chromatographic assay; see Therapeutic drug monitoring).
Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te worden aangepast om volbloed dalspiegels tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie Therapeutische controle van het geneesmiddel) te bereiken.
Rapamune should be given with corticosteroids.
Rapamune moet met corticosteroïden worden gegeven.
In patients for whom ciclosporin withdrawal is either unsuccessful or cannot be attempted, the combination of ciclosporin and Rapamune should not be maintained for more than 3 months post-transplantation.
Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet langer dan 3 maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden.
In such patients, when clinically appropriate, Rapamune should be discontinued and an alternative immunosuppressive regimen instituted.
Bij zulke patiënten, dient, wanneer klinisch verantwoord, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te worden ingesteld.
2 Use in black recipients:
Gebruik bij negroïde patiënten:
There is limited information indicating that black renal transplant recipients (predominantly African-American) require higher doses and trough levels of sirolimus to achieve the same efficacy as observed in non-black patients.
Op dit moment zijn de
Currently, the efficacy and safety data are too limited to allow specific recommendations for use of sirolimus in black recipients.
2 gegevens over effectiviteit en veiligheid te beperkt om specifieke aanbevelingen toe te staan voor het gebruik van sirolimus bij negroïde patiënten.
Use in children and adolescents (< 18 years):
Gebruik bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar):
The available data on safety and efficacy are not sufficient to recommend the use of Rapamune in children and adolescents less than 18 years of age (see sections 4.8 and 5.1).
Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1) aan te bevelen.
Limited pharmacokinetic information is available in children and adolescents (see section 5.2).
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen en adolescenten zijn beschikbaar (zie rubriek 5.2).
Use in elderly patients (> 65 years):
Gebruik bij oudere patiënten (> 65 jaar):
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Klinische studies met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
Gegevens over de dalspiegel van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijkwaardig aan die in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Use in patients with renal impairment:
Gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis:
No dosage adjustment is required (see section 5.2).
Aanpassing van de dosering is niet nodig (zie rubriek 5.2).
The clearance of sirolimus may be reduced in patients with impaired hepatic function (see section 5.2).
Gebruik bij patiënten metleverinsufficiëntie: de klaring van sirolimus kan bij patiënten met leverinsufficiëntie verminderd zijn (zie rubriek 5.2).
In patients with severe hepatic impairment, it is recommended that the maintenance dose of Rapamune be reduced by approximately one half.
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aangebevolen de Rapamune onderhoudsdosis met ongeveer de helft te verminderen.
It is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored in patients with impaired hepatic function (see Therapeutic drug monitoring).
Het wordt aanbevolen om de dalspiegel van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie Therapeutische controle van het geneesmiddel).
It is not necessary to modify the Rapamune loading dose.
Het is niet nodig de Rapamune oplaaddosis aan te passen.
Therapeutic drug monitoring:
Therapeutische controle van het geneesmiddel:
Most patients who received 2 mg of Rapamune 4 hours after ciclosporin had whole blood trough concentrations of sirolimus within the 4 to 12 ng/ ml target range (expressed as chromatographic assay values).
De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden volbloeddalconcentraties van sirolimus binnen het doelconcentratie bereik van 4 tot 12 ng/ml (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden).
Optimal therapy requires therapeutic drug concentration monitoring in all patients.
Voor optimale behandeling is controle van de concentratie van het geneesmiddel nodig in alle patiënten.
Whole blood sirolimus levels should be closely monitored in the following populations:
De spiegel van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden in de volgende populaties:
(1) in patients with hepatic impairment; (2) when inducers or inhibitors of CYP3A4 are concurrently administered and after their discontinuation (see section 4.5); and/ or (3) if ciclosporin dosing is markedly reduced or discontinued, as these populations are most likely to have special dosing requirements.
(1) bij patiënten met leverinsufficiëntie; (2) als inductors of remmers van CYP 3A4 gelijktijdig worden toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5); en/of (3) indien de dosering van ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of beëindigd, daar deze populaties waarschijnlijk speciale dosering nodig hebben.
Therapeutic drug monitoring should not be the sole basis for adjusting sirolimus therapy.
Therapeutische controle van het geneesmiddel moet niet de enige basis te zijn voor aanpassing van de behandeling.
Careful attention should be made to clinical signs/ symptoms, tissue biopsies, and laboratory parameters.
Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen, weefselbiopten en laboratoriumwaarden.
To minimise variability, Rapamune should be taken at the same time in relation to ciclosporin, 4 hours after the ciclosporin dose, and consistently either with or without food (see section 5.2).
Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op dezelfde tijd met betrekking tot ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de ciclosporine dosis, en consequent of met of zonder voedsel (zie rubriek 5.2).
Optimally, adjustments in Rapamune dosage should be based on more than a single trough level obtained > 5 days after a previous dosing change.
Optimaal dienen aanpassingen in de dosering van Rapamune gebaseerd te zijn op meer dan 1 enkele dalconcentratie, meer dan 5 dagen na de vorige aanpassing in de dosering gemeten.
Following the discontinuation of ciclosporin therapy, a target trough range of 12 to 20 ng/ ml (chromatographic assay) is recommended.
Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalspiegel tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen.
Ciclosporin inhibits the metabolism of sirolimus, and consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en daardoor zal de sirolimusspiegel dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis sirolimus wordt verhoogd.
On average, the sirolimus dose will need to be 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2-voudige verhoging).
The rate at which the dose of sirolimus is increased should correspond to the rate of ciclosporin elimination.
De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.
If further dose adjustment(s) are required during maintenance therapy (after discontinuation of ciclosporin), in most patients these adjustments can be based on simple proportion: new Rapamune dose = current dose x (target concentration/ current concentration).
Een loading-dosis dient overwogen te worden als toevoeging op een nieuwe
A loading dose should be considered in addition to a new maintenance dose when it is necessary to considerably increase sirolimus trough concentrations:
3 onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusconcentraties aanzienlijk te verhogen:
The
Rapamune loading-dosis = 3 x (nieuwe onderhoudsdosis – huidige onderhoudsdosis).
3 maximum Rapamune dose administered on any day should not exceed 40 mg.
De maximale Rapamunedosis die op een dag wordt toegediend mag niet groter zijn dan 40 mg.
If an estimated daily dose exceeds 40 mg due to the addition of a loading dose, the loading dose should be administered over 2 days.
Als een berekende dagelijkse dosis groter is dan 40 mg vanwege de toevoeging van een loading-dosis, dient de loading- dosis in twee dagen toegediend te worden.
Sirolimus trough concentrations should be monitored at least 3 to 4 days after a loading dose(s).
Sirolimus dalconcentraties dienen minimaal drie tot vier dagen na de loading-dosis gecontroleerd te worden.
In patients with severe hepatic impairment, monitoring should be performed every 5 to 7 days until 3 consecutive trough levels have shown stable concentrations of sirolimus after dose adjustment or after loading dose due to the delay in reaching steady state because of the prolonged half-life.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen, vanwege de vertraging in het bereiken van een stabiele toestand door de verlengde halfwaardetijd, na dosisaanpassing of na een oplaaddosis, elke 5 tot 7 dagen gecontroleerd te worden tot drie opeenvolgende dalspiegels stabiele Sirolimus- concentraties vertonen.
The recommended 24-hour trough concentration ranges for sirolimus are based on chromatographic methods.
De aanbevolen 24-uur dalconcentratiewaarden voor sirolimus zijn gebaseerd op chromatografische methoden.
Several assay methodologies have been used to measure the whole blood concentrations of sirolimus.
Verschillende assaymethodologieën zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te meten.
Currently in clinical practice, sirolimus whole blood concentration are being measured by both chromatographic and immunoassay methodologies.
Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimus volbloedconcentraties gemeten door zowel chromatografische als immuno-assay methodologieën.
The concentration values obtained by these different methodologies are not interchangeable.
De concentratiewaarden die met deze twee methodologieën verkregen worden zijn niet onderling uitwisselbaar.
When using a proprietary immunoassay system, always refer to the manufacturer’ s information to correlate values to a reference chromatographic assay.
Raadpleeg bij gebruik van een eigen immuno-assaysysteem altijd de informatie van de fabrikant om waarden aan te passen aan een referentie chromatografisch assay.
All sirolimus concentrations reported in this Summary of Product Characteristics were either measured using chromatographic methods or have been converted to chromatographic method equivalents.
Alle sirolimusconcentraties die in deze Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden zijn gemeten door middel van chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden.
Adjustments to the targeted range should be made according to the assay being utilised to determine the sirolimus trough concentrations.
Aanpassingen aan de target concentraties dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen.
Other considerations for use:
Andere overwegingen voor gebruik:
Ciclosporin (microemulsion) and other medicinal or non-medicinal products may interact with sirolimus (see section 4.5).
Ciclosporine (micro-emulsie) en andere medische of niet- medische producten kunnen een interactie aangaan met sirolimus (zie rubriek 4.5).
Rapamune has not been adequately studied in patients at high immunological risk (see section 5.1).
Rapamune is niet voldoende bestudeerd bij patiënten met een hoog immunologisch risico(zie rubriek 5.1).
Concomitant use with other immunosuppressive agents Sirolimus has been administered concurrently with the following agents in clinical studies: ciclosporin, azathioprine, mycophenolate mofetil, corticosteroids and cytotoxic antibodies.
Gelijktijdig gebruik met andere immunosuppressiva Sirolimus werd in klinische studies gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: ciclosporine, azathioprine, mofetilmycophenolaat, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen.
Sirolimus in combination with other immunosuppressive agents has not been extensively investigated.
Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.
Based on information from subsequent clinical trials, the use of Rapamune, mycophenolate mofetil, and corticosteroids, in combination with IL-2 receptor antibody (IL2R Ab) induction, is not recommended in the de novo renal transplant setting (see section 5.1).
Naar aanleiding van informatie uit de volgende klinische studies, wordt het gebruik van Rapamune, mofetilmycophenolaat en corticosteroïden in combinatie met IL-2 receptor antilichaam (IL2R Ab) inductie, niet aangeraden in de de novo niertransplantatiesetting (zie rubriek 5.1).
Immunosuppressants may affect response to vaccination.
Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden.
During treatment with immunosuppressants, including Rapamune, vaccination may be less effective.
Vaccinatie kan minder effectief zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
The use of live vaccines should be avoided during treatment with Rapamune.
Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalspiegel van sirolimus regelmatig te bepalen.
In patients with severe hepatic impairment, reduction in maintenance dose by one half is recommended based on decreased clearance (see sections 4.2 and 5.2).
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Since half-life is prolonged in these patients, therapeutic drug monitoring after a loading dose or a change of dose should be performed for a prolonged period of time until stable concentrations are reached (see sections 4.2 and 5.2).
Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin or clarithromycin) or inducers of CYP3A4 (such as rifampin, rifabutin) is not recommended (see section 4.5).
4 Gelijktijdige toediening van sirolimus met sterke remmers van CYP3A4 (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycine of clarithromycine) of met inductors van CYP3A4 (zoals rifampicine of rifabutine) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4 Increased susceptibility to infection and the possible development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin, may result from immunosuppression (see section 4.8).
Door immunnosuppressie kan een verhoogde gevoeligheid voor infecties ontstaan en kan er een verhoogd risico zijn op het ontwikkelen van lymfoma’ s en andere maligniteiten, voornamelijk van de huid (zie rubriek 4.8).
Oversuppression of the immune system can also increase susceptibility to infection including opportunistic infections, fatal infections, and sepsis.
Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief opportunistische infecties, fatale infecties en sepsis.
Patients treated with immunosuppressants, including Rapamune, are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal).
Patiënten die worden behandeld met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, hebben een verhoogd risico op opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair).
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Onder deze aandoeningen vallen nefropathie geassocieerd met het BK-virus en progressieve multifocale leuko- encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus.
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande nierfunctie of bij neurologische symptomen.
The safety and efficacy of Rapamune as immunosuppressive therapy have not been established in liver or lung transplant patients, and therefore, such use is not recommended.
De veiligheid en effectiviteit van Rapamune zijn niet vastgesteld voor lever- of longtransplantatie patiënten en daarom wordt gebruik hiervoor niet aanbevolen.
In two clinical studies in de novo liver transplant patients the use of sirolimus plus ciclosporin or tacrolimus was associated with an increase in hepatic artery thrombosis, mostly leading to graft loss or death.
In twee klinische studies bij de novo levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met een verhoging van hepatic artery trombosis, waarvan de meeste gevallen leidden tot verlies van het transplantaat of overlijden.
There have been reports of impaired or delayed wound healing in patients receiving Rapamune, including lymphocele and wound dehiscence.
Er zijn meldingen van verslechterde of verminderde wondgenezing, inclusief lymfocele en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen.
Patients with a BMI greater than 30 kg/ m2 may be at increased risk of abnormal wound healing based on data from the medical literature.
Op basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een BMI groter dan 30 kg/m2 een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.
There have also been reports of fluid accumulation, including peripheral oedema, lymphoedema, pleural effusion, and pericardial effusions (including haemodynamically significant effusions in children and adults), in patients receiving Rapamune.
Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en pericardeffusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.
Cases of bronchial anastomotic dehiscence, most fatal, have been reported in de novo lung transplant patients when sirolimus has been used as part of an immunosuppressive regimen.
Er zijn gevallen van soms fatale dehiscentie van de bronchiale anastomose gemeld bij de novo longtransplantatiepatiënten wanneer Rapamune werd gebruikt als onderdeel van een immunosuppressieve therapie.
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis, have been associated with the administration of sirolimus (see section 4.8).
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, exfoliatieve dermatitis en allergische vasculitis zijn in verband gebracht met de toediening van sirolimus (zie rubriek 4.8).
In rare cases, the concomitant administration of sirolimus and ACE inhibitors has resulted in angioneurotic oedema-type reactions.
In zeldzame gevallen heeft gelijktijdige toediening van sirolimus en ACE remmers geresulteerd in angioneurotisch oedeem-achtige reacties.
As usual for patients with increased risk for skin cancer, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
Zoals gebruikelijk voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker, moet blootstelling aan zonlicht en UV vermeden worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonneproducten met een hoge beschermende factor.
Cases of Pneumocystis carinii pneumonia have been reported in patients not receiving antimicrobial prophylaxis.
Gevallen van Pneumocystis carinii-pneumonie zijn gerapporteerd bij patiënten die geen antimicrobiële profylaxe kregen.
Therefore, antimicrobial prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia should be administered for the first 12 months following transplantation.
Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis carinii pneumonie gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden toegediend.
Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Cytomegalovirus (CMV) - profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na transplantatie, vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.
5 Rapamune.
5 Het gebruik van Rapamune bij niertransplantatiepatiënten was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij behandeling noodzakelijk kan zijn.
Similarly the risk/ benefit of continued Rapamune therapy should be re-evaluated in patients with severe refractory hyperlipidemia.
De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico’ s bij patiënten met een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie met Rapamune.
In clinical trials, the concomitant administration of Rapamune and HMG-CoA reductase inhibitors and/ or fibrates was well tolerated.
Tijdens klinische studies, leek de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA reductaseremmers en/of fibraten goed getolereerd te worden.
During Rapamune therapy, patients administered an HMG-CoA reductase inhibitor and/ or fibrate, should be monitored for the possible development of rhabdomyolysis and other adverse effects as described in the respective Summary of Product Characteristics of these agents.
Tijdens Rapamune behandeling dienen patiënten die een HMG-CoA reductaseremmer en/of een fibraat krijgen toegediend gecontroleerd te worden op de mogelijke ontwikkeling van rhabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende samenvattingen van de productkenmerken van deze middelen.
Appropriate adjustment of the immunosuppression regimen should be considered in patients with elevated serum creatinine levels.
De nierfunctie dient te worden gecontroleerd gedurende de toediening van immunosuppressieve onderhoudstherapieën met Rapamune in combinatie met ciclosporine, en passende aanpassingen dienen te worden overwogen bij patiënten met verhoogde creatininespiegels in het serum.
Caution should be exercised when co-administering other agents that are known to have a deleterious effect on renal function.
Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer andere middelen waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de nierfunctie tegelijkertijd worden toegediend.
Patients treated with ciclosporin and Rapamune beyond 3 months had higher serum creatinine levels and lower calculated glomerular filtration rates compared to patients treated with ciclosporin and placebo or azathioprine controls.
Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden hadden hogere creatininespiegels in het serum en lagere berekende glomerulaire filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of azathioprine controles.
Patients who were successfully withdrawn from ciclosporin had lower serum creatinine levels and higher calculated glomerular filtration rates, as well as lower incidence of malignancy, compared to patients remaining on ciclosporin.
Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden lagere creatininespiegels in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden evenals een lagere incidentie van kwaadaardige tumoren vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven gebruiken.
The continued co-administration of ciclosporin and Rapamune as maintenance therapy cannot be recommended.
De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.
In patients with delayed graft function, sirolimus may delay recovery of renal function.
Bij patiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.
Periodic quantitative monitoring of urinary protein excretion is recommended.
Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen.
In a study evaluating conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients, increased urinary protein excretion was commonly observed at 6 to 24 months after conversion to Rapamune (see section 5.1).
In een studie waarin de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in de onderhoudsbehandeling niertransplantatiepatiënten geëvalueerd werd, is gewoonlijk een vergrootte eiwitexcretie via de urine geobserveerd in de 6 tot 24 maanden na de omzetting naar Rapamune (zie rubriek 5.1).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported in 2% of the patients in the study (see section 4.8).
Nieuw geobserveerde nefrose (nefrotisch syndroom) werd ook gemeld in 2% van de patiënten in de studie (zie rubriek 4.8).
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients have not been established.
De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten is niet vastgesteld.
The concomitant use of Rapamune with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced haemolytic uraemic syndrome/ thrombotic thrombocytopenic purpura/ thrombotic microangiopathy (HUS/ TTP/ TMA).
Het gelijktijdig gebruik van Rapamune met een calcineurineremmer kan het risico op een door een calcineurineremmer geïnduceerd hemolitisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.
Sirolimus is extensively metabolised by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever.
Sirolimus is also a substrate for the multidrug efflux pump, P-glycoprotein (P-gp) located in the small intestine.
Sirolimus is ook een substraat voor de effluxpomp voor verscheidene geneesmiddelen, P- glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in de dunne darm.
Therefore, absorption and the subsequent elimination of sirolimus may be influenced by substances that affect these proteins.
Daarom kunnen de absorptie en daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden.
Inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
CYP3A4 remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycine of clarithromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en verhogen de sirolimus niveaus.
Inducers of CYP3A4 (such as rifampin or rifabutin) increase the metabolism of sirolimus and decrease sirolimus levels.
CYP3A4 inductors (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimus niveaus.
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 or inducers of CYP3A4 is not recommended (see section 4.4).
Gelijktijdige toediening van sirolimus met sterke CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductors wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4).
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
6 Ciclosporine (CYP3A4 substraat):
The rate and extent of sirolimus absorption was significantly increased by ciclosporin A (CsA).
De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A (CsA).
Sirolimus administered concomitantly (5 mg), and at 2h (5 mg) and 4h (10 mg) after CsA (300 mg) resulted in increased sirolimus AUC by approximately 183%, 141% and 80% respectively.
Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd toegediend resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus AUC.
The effect of CsA was also reflected by increases in sirolimus Cmax and tmax.
Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door een verhoging van Cmax en tmax.
When given 2 hours before CsA administration, sirolimus Cmax and AUC were not affected.
Wanneer het 2 uur voor CsA toediening werd gegeven werden de sirolimus Cmax en AUC niet beïnvloed.
Single-dose sirolimus did not affect the pharmacokinetics of ciclosporin (microemulsion) in healthy volunteers when administered simultaneously or 4 hours apart.
Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro-emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur.
It is recommended that Rapamune be administered 4 hours after ciclosporin (microemulsion).
Het wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.
6 Rifampicin (CYP3A4 inducer):
Rifampicine (CYP3A4 inductor):
Administration of multiple doses of rifampicin decreased sirolimus whole blood concentrations following a single 10 mg dose of Rapamune oral solution.
Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank.
Rifampicin increased the clearance of sirolimus by approximately 5.5-fold and decreased AUC and Cmax by approximately 82% and 71%, respectively.
Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk ongeveer 82% en 71%.
Co-administration of sirolimus and rifampicin is not recommended (see section 4.4).
Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Ketoconazole (CYP3A4 inhibitor):
Ketoconazol (CYP3A4 remmer):
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie en blootstelling aan sirolimus, gereflecteerd in een verhoging van de Cmax, tmax en AUC van sirolimus respectievelijk 4,4-, 1,4- en 10,9-voudig.
Co-administration of sirolimus and ketoconazole is not recommended (see section 4.4).
Gelijktijdige toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Voriconazole (CYP3A4 inhibitor):
Voriconazol (CYP3A4 remmer):
Co-administration of sirolimus (2 mg single dose) with multiple-dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 100 mg every 12 hours for 8 days) in healthy subjects has been reported to increase sirolimus Cmax and AUC by an average of 7-fold and 11-fold respectively.
Voor gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) met meervoudige doses orale voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) in gezonde personen is gemeld dat het de sirolimus Cmax en AUC gemiddeld respectievelijk 7- en 11-voudig verhoogt.
Co-administration of sirolimus and voriconazole is not recommended (see section 4.4).
(zie rubriek 4.4.).
Diltiazem (CYP3A4 inhibitor):
Diltiazem (CYP3A4 remmer):
The simultaneous oral administration of 10 mg of Rapamune oral solution and 120 mg of diltiazem significantly affected the bioavailability of sirolimus.
De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de biologische beschikbaarheid van sirolimus significant.
Sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 1.4-fold, 1.3-fold, and 1.6-fold, respectively.
De Cmax, tmax en AUC van sirolimus waren respectievelijk 1,4-maal, 1,3-maal, en 1,6-maal verhoogd.
Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem and desmethyldiltiazem.
Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem.
If diltiazem is administered, sirolimus blood levels should be monitored and a dose adjustment may be necessary.
Als diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimus bloedspiegel gecontroleerd te worden en kan aanpassing van de dosis nodig zijn.
Verapamil (CYP3A4 inhibitor):
Verapamil (CYP3A4 remmer):
Multiple-dose administration of verapamil and sirolimus oral solution significantly affected the rate and extent of absorption of both drugs.
Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimus orale oplossing beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 2.3-fold, 1.1-fold, and 2.2-fold, respectively.
Vol bloed sirolimus Cmax, tmax en AUC werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd.
Plasma S-(-) verapamil Cmax and AUC were both increased 1.5-fold, and tmax was decreased 24%.
Plasma S- (-) verapamil Cmax en AUC werden beide 1,5-voudig verhoogd, en tmax was met 24% afgenomen.
Sirolimus levels should be monitored and appropriate dose reductions of both medications should be considered.
Sirolimus niveaus moeten gecontroleerd worden en de juiste dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.
Erythromycin (CYP3A4 inhibitor):
Erythromycine (C YP3A4 remmer):
Multiple-dose administration of erythromycin and sirolimus oral solution significantly increased the rate and extent of absorption of both drugs.
Toediening van meervoudige doses erythromycine en sirolimus orale oplossing beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 4.4-fold, 1.4-fold, and 4.2-fold, respectively.
Vol bloed sirolimus Cmax, tmax en AUC werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd.
The Cmax, tmax, and AUC of plasma erythromycin base were increased 1.6-fold, 1.3-fold, and 1.7-fold, respectively.
De Cmax, tmax en AUC van de basis plasma erythromycine werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Er is geen klinisch relevante interactie gezien tussen sirolimus en 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinylestradiol.