qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Rhabdomyolysis When clinical information on the patients was available to make a judgement, approximately 50% of the cases occurred in patients with pre-existing renal insufficiency, or in those receiving concomitant medications known to cause rhabdomyolysis.
50% van de gevallen zich voordeed bij patiënten met reeds aanwezige nierinsufficiëntie of bij patiënten die gelijktijdig medicijnen kregen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolisis kunnen veroorzaken.
Nervous system disorders Peripheral neuropathy
Zenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie
Investigations In some cases of myopathy involving raised CPK and muscle symptoms, the patients also presented with elevated transaminases.
Onderzoeken In sommige gevallen van myopathie met verhoogde CPK en spiersymptomen lieten de patiënten ook verhoogde transaminasen zien.
These transaminase increases were likely to be related to the skeletal muscle effects.
Deze verhogingen van de transaminasen hingen waarschijnlijk samen met de effecten op de skeletspieren.
The majority of transaminase elevations were of Grade 1-3 toxicity and resolved upon discontinuation of treatment.
De meerderheid van de verhogingen van de transaminasen was van toxiciteitsgraad 1-3 en verdween na stoppen van de behandeling.
In the event of overdose, supportive care is advised.
Bij overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.
Daptomycin is slowly cleared from the body by haemodialysis (approximately 15% of the administered dose is removed over 4 hours) or by peritoneal dialysis (approximately 11% of the administered dose is removed over 48 hours).
11% van de toebediende dosis wordt verwijderd gedurende 48 uur).
Antibacterials for systemic use, Other antibacterials, ATC code:
Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, Andere antibacteriële middelen, ATC-code:
Mode of action Daptomycin is a cyclic lipopeptide natural product that is active against Gram positive bacteria only.
Werkwijze Daptomycine is een natuurlijk cyclisch lipopeptide product dat alleen werkzaam is tegen Gram- positieve bacteriën.
The mechanism of action involves binding (in the presence of calcium ions) to bacterial membranes of both growing and stationary phase cells causing depolarisation and leading to a rapid inhibition of protein, DNA, and RNA synthesis.
8 bacteriemembranen van cellen in zowel de groei- als stationaire fase waardoor depolarisatie ontstaat, wat leidt tot een snelle remming van proteïne-, DNA- en RNA-synthese.
This results in bacterial cell death with negligible cell lysis.
Dit resulteert in de dood van de bacteriecel met een verwaarloosbare cellysis.
PK/ PD relationship Daptomycin exhibits rapid, concentration dependent bactericidal activity against sensitive Gram positive organisms in vitro.
PK/PD relatie Daptomycine vertoont in vitro een snelle, concentratie-afhankelijke bacteriedodende werking tegen gevoelige Gram-positieve organismen.
In animal models AUC/ MIC and Cmax/ MIC correlate with efficacy and predicted bacterial kill in vivo at single doses equivalent to human doses of 4 mg/ kg and 6 mg/ kg once daily.
Bij diermodellen correleren AUC/MIC en Cmax/MIC met werkzaamheid en voorspelde bacteriedood in vivo bij enkele doses overeenkomend met menselijke doses van 4 mg/kg en 6 mg/kg éénmaal daags.
8 Mechanisms of resistance Strains with decreased susceptibility to daptomycin have been reported especially during the treatment of patients with difficult-to-treat infections and/ or following administration for prolonged periods.
Resistentiemechanismen Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gerapporteerd, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere periodes.
In particular, there have been reports of treatment failures in patients infected with Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis or Enterococcus faecium, including bacteraemic patients, that have been associated with the selection of organisms with reduced susceptibility or frank resistance to daptomycin during therapy.
Deze gevallen van behandelingsfalen werden geassocieerd met de selectie van organismen met verminderde gevoeligheid voor of manifeste weerstand tegen daptomycine tijdens de therapie.
The mechanism of resistance to daptomycin has not yet been identified.
Het resistentiemechanisme voor daptomycine is nog niet geïdentificeerd.
Breakpoints Minimum inhibitory concentration (MIC) breakpoint established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) for Staphylococci and Streptococci (except S. pneumoniae) are Susceptible ≤ 1 mg/ l and Resistant > 1 mg/ l.
Pneumoniae) is Gevoelig ≤ 1 mg/l en Resistent > 1 mg/l.
Susceptibility The prevalence of resistance may vary geographically and over time for selected species and local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections.
Gevoeligheid De prevalentie van resistentie kan voor geselecteerde soorten per gebied en periode variëren en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij de behandeling van ernstige infecties.
As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable.
Er dient indien nodig deskundig advies te worden ingewonnen, wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is.
Commonly Susceptible Species Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase negative staphylococci Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Group G streptococci Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherently resistant organisms Gram negative organisms * denotes species against which it is considered that activity has been satisfactorily demonstrated in clinical studies.
Gewoonlijk gevoelige soorten Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase-negatieve stafylokokken Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsoort equisimilis * Streptococcus pyogenes * Streptokokken groep G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherent resistente organismen Gram-negatieve organismen * geeft soorten aan waarvan wordt geacht dat werking hiertegen bevredigend is aangetoond in klinische onderzoeken.
Information from clinical trials In two clinical trials in complicated skin and soft tissues infections, 36% of patients treated with Cubicin met the criteria for systemic inflammatory response syndrome (SIRS).
Informatie uit klinische onderzoeken In twee klinische onderzoeken voor gecompliceerde infecties van huid en weke delen voldeed 36% van de patiënten die werden behandeld met Cubicin, aan de criteria voor SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome – systemische ontstekingsreactie).
The most common type of infection treated was wound infection (38% of patients), while 21% had major abscesses.
Het meest voorkomende infectietype dat werd behandeld, was wondinfectie (38% van patiënten), terwijl 21% grote abcessen had.
These limitations of the patients population treated should be taken into account when deciding to use Cubicin.
Met deze beperkingen van de behandelde patiëntpopulatie dient rekening te worden gehouden, wanneer men besluit om Cubicin te gebruiken.
In a randomised controlled open-label study in 235 patients with Staphylococcus aureus bacteraemia (i. e, at least one positive blood culture of Staphylococcus aureus prior to receiving the first dose) 19 of 120 patients treated with Cubicin met the criteria for RIE.
9 In een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus bacteriëmie (nl. ten minste één positieve bloedcultuur van Staphylococcus aureus vóór toediening van de eerste dosis) beantwoordden 19 van de 120 patiënten die behandeld werden met Cubicin, aan de criteria van RIE.
Of these 19 patients 11 were infected with methicillin-susceptible and 8 with methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
Van deze 19 patiënten waren er 11 geïnfecteerd met meticilline- gevoelige en 8 met meticilline-resistente Staphylococcus aureus.
The success rates in RIE patients are shown in the table below.
De resultaten bij RIE-patiënten zijn in de onderstaande tabel weergegeven.
9 Differences in Population
Verschillen in Populatie
Success
resultaat
ITT (intention to treat) Population
ITT-populatie (intention to treat)
n/ N (%) n/ N (%)
n/N (%) n/N (%)
Rates (95% CI)
Percentage (95% CI)
RIE PP (per protocol) Population
RIE PP-populatie (per protocol)
8/ 19 (42.1%)
8/19 (42,1%)
7/ 16 (43.8%)
7/16 (43,8%)
6/ 12 (50.0%)
6/12 (50,0%)
4/ 8 (50.0%)
4/8 (50,0%)
Failure of treatment due to persisting or relapsing Staphylococcus aureus infections was observed in 19/ 120 (15.8%) patients treated with Cubicin, 9/ 53 (16.7%) patients treated with vancomycin and 2/ 62 (3.2%) patients treated with an anti-staphylococcal semi-synthetic penicillin.
Behandelingsfalen als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infecties is waargenomen bij 19/120 (15,8%) met Cubicin behandelde patiënten, bij 9/53 (16,7%) met vancomycine behandelde patiënten en bij 2/62 (3,2%) patiënten behandeld met een anti-stafylokokken semisynthetisch penicilline.
Among these failures six patients treated with Cubicin and one patient treated with vancomycin were infected with Staphylococcus aureus that developed increasing MICs of daptomycin on or following therapy (see “ Mechanisms of resistance” above).
Onder de patiënten bij wie de behandeling faalde, waren er zes met Cubicin behandelde patiënten en één met vancomycine behandelde patiënt die geïnfecteerd waren met Staphylococcus aureus dat stijgende MICs van daptomycine ontwikkelde tijdens of na de therapie (zie “ Resistentiemechanismen” hierboven).
Most patients who failed due to persisting or relapsing Staphylococcus aureus infection had deep-seated infection and did not receive necessary surgical intervention.
De meeste patiënten bij wie de behandeling faalde als gevolg van aanhoudende of terugkerende Staphylococcus aureus infectie, vertoonden diep zittende infectie en ondergingen niet de nodige chirurgische ingreep.
Daptomycin pharmacokinetics are generally linear and time-independent at doses of 4 to 12 mg/ kg administered as a single daily dose for up to 14 days in healthy volunteers.
De farmacokinetiek van daptomycine is over het algemeen lineair en tijdsonafhankelijk bij doses van 4 tot 12 mg/kg toegediend als één enkele dagelijkse dosis gedurende maximaal 14 dagen bij gezonde vrijwilligers.
Steady-state concentrations are achieved by the third daily dose.
Steady-state concentraties worden bereikt bij de derde dagelijkse dosis.
Animal studies showed that daptomycin is not absorbed to any significant extent after oral administration.
Experimentele onderzoeken bij dieren toonden aan dat daptomycine niet in significante mate wordt geabsorbeerd na orale toediening.
Distribution The steady state volume of distribution of daptomycin was approximately 0.1 l/ kg in healthy adult volunteers, consistent with distribution primarily within the extracellular space.
Verdeling Het steady-state volume van verdeling van daptomycine was ongeveer 0,1 l/kg bij gezonde volwassen vrijwilligers, wat consistent is met verdeling voornamelijk binnen de extracellulaire ruimte.
Tissue distribution studies in animals have shown that daptomycin preferentially distributes into highly vascularised tissues and to a lesser degree penetrates the blood-brain barrier and the placental barrier following single and multiple doses.
Onderzoeken naar weefselverdeling bij dieren hebben aangetoond dat daptomycine na enkele en meerdere doses bij voorkeur verdeelt in zeer gevasculariseerde weefsels en in mindere mate de bloed- hersen barrière en de placentale barrière penetreert.
Daptomycin is reversibly bound to human plasma proteins in a concentration independent manner.
Daptomycine wordt op een concentratie-afhankelijke manier reversibel gebonden aan humane plasma- eiwitten.
In healthy volunteers and patients treated with daptomycin, protein binding averaged about 90% including subjects with renal insufficiency.
90%, waaronder proefpersonen met nierinsufficiëntie.
Metabolism In vitro studies have demonstrated that there is no or limited liver microsomal mediated metabolism of daptomycin in humans and that CYP450 involvement in daptomycin metabolism is minimal.
Metabolisme In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat er geen of beperkt microsomaal gemedieerd metabolisme van daptomycine in de lever plaatsvindt bij mensen en dat CYP450 betrokkenheid in daptomycine- metabolisme minimaal is.
Analysis of plasma samples from subjects who received a 6 mg/ kg dose of daptomycin did not show any trace of metabolism, suggesting little to no systemic metabolism.
Analyse van plasmamonsters van proefpersonen die een dosis van 6 mg/kg daptomycine kregen, lieten geen spoor van metabolisme zien, wat erop duidt dat er weinig tot geen systemisch metabolisme is.
Furthermore, no metabolites have been observed in plasma following administration of radiolabeled drug to humans based on total radiolabel and microbiologically active concentrations.
Verder zijn er geen metabolieten waargenomen in plasma na toediening van radioactief gelabeld geneesmiddel aan mensen gebaseerd op microbiologisch actieve concentraties met een totaal radioactief label.
Of the four minor metabolites detected in urine, two are Phase I oxidative metabolites present in low concentrations.
Van de vier kleine metabolieten die werden aangetroffen in urine, zijn twee fase I
Elimination Daptomycin is excreted primarily by the kidneys.
Eliminatie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
Concomitant administration of probenecid and daptomycin has no effect on daptomycin pharmacokinetics in humans suggesting minimal to no active tubular secretion of daptomycin.
Gelijktijdige toediening van probenecide en daptomycine heeft geen effect op de farmacokinetiek van daptomycine bij mensen, wat erop duidt dat er weinig tot geen actieve tubulaire secretie van daptomycine plaatsvindt.
10 Following intravenous administration, plasma clearance of daptomycin is approximately 7 to 9 ml/ h/ kg and its renal clearance is 4 to 7 ml/ h/ kg.
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7 tot 9 ml/h/kg en is de nierklaring ervan 4 tot 7 ml/h/kg.
In a mass balance study using radiolabelled material, 78% of the administered dose was recovered from the urine based on total radioactivity, whilst urinary recovery of unchanged daptomycin was approximately 50% of the dose.
In een groot balansonderzoek met radioactief gelabeld materiaal werd op basis van totale radioactiviteit 78% van de toegediende dosis aangetroffen in de urine, terwijl ongeveer 50% van de dosis als ongewijzigde daptomycine in de urine werd aangetroffen.
About 5% of the administered radiolabel was excreted in the faeces.
Ongeveer 5% van het toegediende radioactieve label werd uitgescheiden in de faeces.
Elderly No dose adjustment is necessary based on age alone.
Bejaarden Er is geen dosisaanpassing nodig alleen op basis van leeftijd.
However, renal function should be assessed and the dose should be reduced if there is evidence of severe renal insufficiency.
De nierfunctie dient echter te worden beoordeeld en de dosis dient te worden verlaagd als er aanwijzingen zijn van ernstige nierinsufficiëntie.
Children and adolescents (< 18 years of age) Pharmacokinetic profiles were obtained following single intravenous administration of daptomycin 4 mg/ kg in paediatric patients with proven or suspected Gram-positive infection, divided into three age groups (2-6 years, 7-11 years and 12-17 years).
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) Farmacokinetische profielen werden verkregen na enkelvoudige intraveneuze toediening van daptomycine 4 mg/kg bij kinderen met bewezen of vermoedelijke Gram-positieve infectie, verdeeld in drie leeftijdsgroepen (2-6 jaar, 7-11 jaar en 12-17 jaar).
The pharmacokinetics of daptomycin following a single 4 mg/ kg dose in adolescents aged 12-17 years are generally similar to those of healthy adult subjects with normal renal function with trends towards lower AUC and Cmax in adolescents.
De farmacokinetiek van daptomycine na een enkelvoudige dosis van 4 mg/kg bij adolescenten met een leeftijd van 12-17 jaar is over het algemeen vergelijkbaar met deze bij gezonde volwassen personen met normale nierfunctie met een trend naar een lagere AUC en Cmax bij adolescenten.
In the younger age groups (2-6 years and 7-11 years), exposure (Cmax and AUC) and elimination half-life for the same mg/ kg dose were reduced compared with adolescents.
In de jongere leeftijdsgroepen (2-6 jaar en 7-11 jaar) waren blootstelling (Cmax en AUC) en eliminatiehalfwaardetijd voor dezelfde mg/kg dosis verminderd in vergelijking met die bij adolescenten.
Obesity Relative to non-obese subjects daptomycin systemic exposure measured by AUC is increased by about 28% in moderately obese subjects (Body Mass Index of 25-40 kg/ m2) and by 42% in extremely obese subjects (Body Mass Index of > 40 kg/ m2).
Zwaarlijvigheid Ten opzichte van niet-zwaarlijvige proefpersonen wordt de door AUC gemeten systemische blootstelling van daptomycine met ongeveer 28% verhoogd bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van 25-40 kg/m2) en met 42% bij extreem zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van > 40 kg/m2).
However, no dose adjustment is considered to be necessary based on obesity alone.
Een dosisaanpassing wordt echter niet nodig geacht alleen op basis van zwaarlijvigheid.
Gender No clinically significant gender-related differences in daptomycin pharmacokinetics have been observed.
Geslacht Er zijn geen klinisch significante geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van daptomycine waargenomen.
Renal insufficiency Following administration of a single 4 mg/ kg or 6 mg/ kg dose of daptomycin to subjects with various degrees of renal insufficiency, daptomycin clearance (CL) was reduced and systemic exposure (AUC) was increased.
Nierinsufficiëntie Na toediening van één enkele dosis van 4 mg/kg of 6 mg/kg daptomycine aan proefpersonen met verschillende maten van nierinsufficiëntie werd de klaring (CL) van daptomycine verminderd en werd de systemische blootstelling (AUC) verhoogd.
In subjects with severe renal insufficiency (CLcr < 30 ml/ min) and end-stage renal disease, exposure (AUC) and elimination half life were increased between 2-3-fold relative to healthy subjects.
Bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml/min) en terminale nieraandoening werden de blootstelling (AUC) en de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd met het 2-3 voudige t.o.v. gezonde proefpersonen.
See section 4.2 regarding the need for dose adjustment.
Zie rubriek 4.2 met betrekking tot de noodzaak voor dosisaanpassing.
Hepatic insufficiency The pharmacokinetics of daptomycin is not altered in subjects with moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh B classification of hepatic insufficiency) compared with healthy volunteers matched for gender, age and weight following a single 4 mg/ kg dose.
Leverinsufficiëntie De farmacokinetiek van daptomycine veranderde na één enkele dosis van 4 mg/kg niet bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B van leverinsufficiëntie) in vergelijking met gezonde vrijwilligers die identiek waren qua geslacht, leeftijd en gewicht.
No dosage adjustment is necessary when administering daptomycin in patients with moderate hepatic insufficiency.
Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer daptomycine wordt toegediend aan patiënten met matige leverinsufficiëntie.
The pharmacokinetics of daptomycin in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh C classification) have not been evaluated.
De farmacokinetiek van daptomycine bij patiënten met ernstige leverinsuffciëntie (Child-Pugh categorie C) is niet beoordeeld.
5.3 Preclinical safety data
11 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies of clinically-relevant duration (14-28 days), daptomycin administration was associated with minimal to mild degenerative/ regenerative changes in skeletal muscle in the rat and dog.
In onderzoeken van klinisch relevante duur (14-28 dagen) werd toediening van daptomycine geassocieerd met minimale tot milde degeneratieve/regeneratieve veranderingen in skeletspieren bij ratten en honden.
Microscopic changes in skeletal muscle were minimal (approximately 0.05% of myofibres affected) and at the higher doses were accompanied by elevations in CPK.
Microscopische veranderingen in skeletspieren waren minimaal (ongeveer 0,05% van de myofibrillen was aangetast) en bij de hogere doses gingen ze gepaard met stijgingen van de CPK.
No fibrosis or rhabdomyolysis was observed.
Er werd geen fibrose of rabdomyolyse waargenomen.
Depending on the study duration, all muscle effects, including microscopic changes, were fully reversible within 1-3 months following cessation of dosing.
Afhankelijk van de studieduur waren alle effecten op de spieren, inclusief microscopische veranderingen, volledig omkeerbaar binnen een periode van 1-3 maanden na de beëindiging van de behandeling.
No functional or pathological changes in smooth or cardiac muscle were observed.
Er werden geen functionele of pathologische veranderingen in de gladde spier of de hartspier waargenomen.
11 The lowest observable effect level (LOEL) for myopathy in rats and dogs occurred at exposure levels of 0.8 to 2.3-fold the human therapeutic levels at 6 mg/ kg for patients with normal renal function.
De ‘ Lowest Observable Effect Level’ (LOEL) voor myopathie bij ratten en honden trad op bij blootstellingsniveaus van het 0,8 tot 2,3-voudige van de therapeutische niveaus bij de mens bij 6 mg/kg voor patiënten met een normale nierfunctie.
A study in dogs demonstrated that skeletal myopathy was reduced upon once daily administration as compared to fractionated dosing at same total daily dose, suggesting that myopathic effects in animals were primarily related to time between doses.
Een onderzoek bij honden toonde aan dat skeletale myopathie verminderd was bij eenmaal daagse toediening in vergelijking met gefractioneerde dosering met dezelfde totale dagelijkse dosis, wat laat vermoeden dat myopathische effecten bij dieren voornamelijk gerelateerd waren aan de tijd tussen de doses.
Effects on peripheral nerves were observed at higher doses than those associated with skeletal muscle effects in adult rats and dogs, and were primarily related to plasma Cmax.
Effecten op perifere zenuwen werden waargenomen bij hogere doses dan de doses die gepaard gingen met effecten op de skeletspieren bij volwassen ratten en honden; deze effecten hingen primair samen met plasma Cmax.
Peripheral nerve changes were characterised by minimal to slight axonal degeneration and were frequently accompanied by functional changes.
Veranderingen in de perifere zenuwen werden gekenmerkt door minimale tot geringe axonale degeneratie en gingen vaak gepaard met functionele veranderingen.
Reversal of both the microscopic and functional effects was complete within 6 months post-dose.
Omkering van zowel de microscopische als functionele effecten was voltooid binnen 6 maanden na stoppen van de dosering.
Safety margins for peripheral nerve effects in rats and dogs are 8- and 6-fold, respectively, based on comparison of Cmax values at the No Observed Effect Level (NOEL) with the Cmax achieved on dosing with 6 mg/ kg once daily in patients with normal renal function.
Veiligheidsmarges voor effecten op het perifere zenuwstelsel bij ratten en honden zijn respectievelijk 8- en 6-voudig, gebaseerd op de vergelijking tussen Cmax-waarden bij een ‘ No Observed Effect Level’ (NOEL) en de Cmax die werd bereikt bij een dosering van 6 mg/kg eenmaal per dag bij patiënten met een normale nierfunctie.
In contrast to adult dogs, juvenile dogs appeared to be more sensitive to peripheral nerve lesions as compared to skeletal myopathy.
In tegenstelling tot volwassen honden bleken jonge honden gevoeliger te zijn voor lesies van de perifere zenuwen in vergelijking met skeletmyopathie.
Juvenile dogs developed peripheral and spinal nerve lesions at doses lower than those associated with skeletal muscle toxicity.
Jonge honden ontwikkelden lesies van de perifere en spinale zenuwen bij doses die lager waren dan de doses die gepaard gingen met skeletspiertoxiciteit.
Reproductive toxicity testing showed no evidence of effects on fertility, embryofetal, or postnatal development.
Onderzoeken m.b.t. reproductietoxiciteit lieten geen aanwijzingen zien voor effecten op fertiliteit, ontwikkeling van het embryo/de foetus of postnatale ontwikkeling.
However, daptomycin can cross the placenta in pregnant rats (see section 5.2).
Daptomycine kan echter de placenta passeren bij zwangere ratten (zie rubriek 5.2).
Excretion of daptomycin into milk of lactating animals has not been studied.
Uitscheiding van daptomycine in de melk van zogende dieren is niet onderzocht.
Long-term carcinogenicity studies in rodents were not conducted.
Langdurige carcinogeniteitsonderzoeken bij knaagdieren werden niet uitgevoerd.
Daptomycin was not mutagenic or clastogenic in a battery of in vivo and in vitro genotoxicity tests.
Daptomycine was niet mutageen of clastogeen in een reeks in vivo en in vitro onderzoeken naar genotoxiciteit.
Sodium hydroxide.
Natriumhydroxide.
Cubicin is not physically or chemically compatible with glucose-containing solutions.
Cubicin is noch fysisch noch chemisch compatibel met oplossingen die glucose bevatten.
6.3 Shelf life
12 6.3 Houdbaarheid
Chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution in the vial has been demonstrated for 12 hours at 25°C and up to 48 hours at 2°C - 8°C.
Na aanmaken: een fysico-chemische stabiliteit van de oplossing in de injectieflacon van 12 uur op 25°C en maximaal 48 uur bij 2°C - 8°C is aangetoond.
Chemical and physical stability of the diluted solution in infusion bags is established as 12 hours at 25°C or 24 hours at 2°C - 8°C.
De verdunde oplossing in infuuszakken is fysico-chemisch stabiel gedurende 12 uur op 25°C of 24 uur op 2°C - 8°C.
The combined storage time (reconstituted solution in vial and diluted solution in infusion bag; see section 6.6) at 25°C should not exceed 12 hours (or 24 at 2°C - 8°C).
De gecombineerde bewaartijd (aangemaakte oplossing in injectieflacon en verdunde oplossing in infuuszak; zie rubriek 6.6) op 25°C mag niet langer zijn dan 12 uur (of 24 uur op 2°C - 8°C).
From a microbiological point of view the product should be used immediately.
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt.
If not used immediately, in-use storage times are the responsibility of the user and would not normally be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless reconstitution/ dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, vallen de bewaartijden voor het bereide product onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen normaliter niet langer zijn dan 24 uur op 2 tot 8°C, tenzij aanmaken/verdunnen heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
12 6.4 Special precautions for storage
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Store in a refrigerator at 2°C - 8°C.
Bewaren in een koelkast bij 2°C - 8°C.
For storage conditions of the reconstituted diluted medicinal product see section 6.3.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
Single use 10 ml type 1 clear glass vials with type 1 rubber stoppers and aluminium closures with yellow plastic flip off caps.
10 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik, gemaakt van glas van type I, met rubber stoppen van type I en aluminium sluitingen met gele kunststof dopjes.
A 50 mg/ ml concentration is obtained by reconstituting with 7 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, or water for injections.
Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 7 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie.
Aseptic technique should be used to reconstitute lyophilised Cubicin.
Het aanmaken van het gelyofiliseerde Cubicin dient onder aseptische omstandigheden te gebeuren.
The polypropylene flip off cap should be removed to expose the central portions of the rubber stopper.
Het dopje van polypropyleen dient te worden verwijderd om het middendeel van de rubber stop zichtbaar te maken.
7 ml of either sodium chloride 9 mg/ ml solution for injection or water for injections should be slowly injected through the centre of the rubber stopper into the vial pointing the needle towards the wall of the vial.
7 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie dient langzaam door het midden van de rubber stop in de injectieflacon te worden geïnjecteerd, waarbij de naald naar de wand van de injectieflacon wijst.
The vial should be gently rotated to ensure complete wetting of the product and then allowed to stand for 10 minutes.
De injectieflacon dient voorzichtig te worden gedraaid om ervoor te zorgen dat het product helemaal wordt bevochtigd; daarna moet men deze 10 minuten laten rusten.
Finally the vial should be gently rotated/ swirled for a few minutes as needed to obtain a clear reconstituted solution.
Ten slotte dient de injectieflacon voorzichtig gedurende enkele minuten te worden gedraaid, zolang tot een heldere aangemaakte oplossing is verkregen.
Vigorous shaking/ agitation should be avoided to prevent foaming of the product.
Krachtig schudden/roeren dient te worden vermeden om schuimen van het product te voorkomen.
Reconstitution is typically complete within 15 minutes.
Het aanmaken neemt gewoonlijk maximaal 15 minuten in beslag.
The reconstituted solution should be checked carefully to ensure that the product is in solution and visually inspected for the absence of particulates prior to use.
De aangemaakte oplossing dient vóór gebruik zorgvuldig te worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat het product volledig is opgelost en dient visueel te worden geïnspecteerd op afwezigheid van vaste deeltjes.
Reconstituted solutions of Cubicin range in colour from pale yellow to light brown.
Aangemaakte oplossingen van Cubicin zijn fletsgeel tot lichtbruin van kleur.
The reconstituted solution should then be diluted with sodium chloride intravenous infusion (typical volume 50 ml) and infused over 30 minutes as directed in section 4.2.
De aangemaakte oplossing dient vervolgens te worden verdund met natriumchloride voor intraveneuze infusie (typisch volume 50 ml) en over een tijdsbestek van 30 minuten te worden toegediend zoals voorgeschreven in 4.2.
The following have been shown to be compatible when added to Cubicin containing infusion solutions: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicin, fluconazole, levofloxacin, dopamine, heparin and lidocaine.
Van de volgende middelen is aangetoond dat ze compatibel zijn, wanneer ze worden toegevoegd aan oplossingen voor intraveneuze infusie die Cubicin bevatten: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxon, gentamicine, fluconazol, levofloxacine, dopamine, heparine en lidocaïne.
Cubicin vials are for single-use only.
13 Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.
Cubicin 500 mg powder for concentrate for solution for infusion
Cubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Each vial contains 500 mg daptomycin.
Iedere injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.
One ml provides 50 mg of daptomycin after reconstitution with 10 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution or water for injections.
Eén ml levert 50 mg daptomycine na aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride of water voor injectie.
Renal insufficiency Daptomycin is eliminated primarily by the kidney.
15 Nierinsufficiëntie Daptomycine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren.
15 Due to limited clinical experience (see table and footnotes below) Cubicin should only be used in patients with any degree of renal insufficiency (Cr Cl < 80 ml/ min) when it is considered that the expected clinical benefit outweighs the potential risk.
Als gevolg van beperkte klinische ervaring (zie tabel en voetnoten onderaan) mag Cubicin bij patiënten met nierinsufficiëntie (Cr Cl < 80 ml/min) uitsluitend gebruikt worden wanneer men van mening is dat het verwachte klinische voordeel belangrijker is dan het mogelijke risico.
The response to treatment and renal function should be closely monitored in all patients with some degree of renal insufficiency) (see also sections 4.4 and 5.2).
De respons op de behandeling en de nierfunctie moeten nauwgezet worden gevolgd bij alle patiënten met nierinsufficiëntie (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Method of administration Cubicin is given by intravenous infusion (see section 6.6) and administered over a 30 minute period.
16 Wijze van toediening Cubicin wordt toegediend middels intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6) gedurende een periode van 30 minuten.
16 4.3 Contraindications
4.3 Contra-indicaties
In addition, dose regimens for daptomycin that might be appropriate for the treatment of enterococcal infections, with or without bacteraemia, have not been identified.
Bovendien zijn er nog geen doseringsschema’ s voor daptomycine vastgesteld die geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van enterokokkeninfecties, met of zonder bacteriëmie.
This should be taken into account when initiating daptomycin therapy and, if daptomycin is given, these patients should be monitored more frequently than once weekly. • CPK should be measured more frequently than once weekly in patients who are at higher risk of developing myopathy.
Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het starten van de behandeling met daptomycine en, als daptomycine wordt toegediend, dienen deze patiënten vaker dan éénmaal per week te worden gecontroleerd. • CPK dient vaker dan éénmaal per week te worden gemeten bij patiënten die een hoger risico 17 lopen om myopathie te krijgen.
These patients include those with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min; see also section 4.2) and patients taking other medications known to be associated with myopathy (e. g.
Deze patiënten omvatten de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min; zie ook rubriek 4.2) en patiënten die andere medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat deze gepaard gaan met myopathie (b.v.
17 Peripheral Neuropathy Patients who develop signs or symptoms that might represent a peripheral neuropathy during therapy with Cubicin should be investigated and consideration should be given to discontinuation of daptomycin (see sections 4.8 and 5.3).
Perifere neuropathie Patiënten die tijdens therapie met Cubicin tekenen of symptomen krijgen die een perifere neuropathie zouden kunnen betekenen, dienen te worden onderzocht en stopzetting van daptomycine dient te worden overwogen (zie rubrieken 4.8 en 5.3).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
18 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro studies have determined that daptomycin does not inhibit or induce the activities of clinically significant human CYP isoforms (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).
In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat daptomycine geen remmende of opwekkende werking heeft op de activiteiten van klinisch significante humane CYP-isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4).
18 Daptomycin is primarily cleared by renal filtration and so plasma levels may be increased during co- administration with medicinal products that reduce renal filtration (e. g.
Daptomycine wordt voornamelijk geklaard middels nierfiltratie en derhalve kunnen plasmaspiegels worden verhoogd tijdens gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die nierfiltratie verminderen (b.v.
4.8 Undesirable effects
19 4.8 Bijwerkingen
Adverse reactions (i. e. considered by the investigator to be possibly, probably, or definitely related to the medicinal product) were reported at similar frequencies for Cubicin and comparator regimens.
Bijwerkingen (d.w.z. waarvan de onderzoeker het mogelijk, waarschijnlijk of zeker achtte dat deze samenhingen met het geneesmiddel) werden gemeld met gelijke frequenties voor Cubicin en vergelijkende regimes.
Myositis, muscle weakness, muscle pain, arthralgia
20 Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: myositis, spierzwakte, spierpijn, arthralgie
Pyrexia, weakness, fatigue, pain
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: reacties op plaats van infusie Soms: pyrexie, zwakte, vermoeidheid, pijn
20 Post-Marketing Adverse reactions that have been reported Post-Marketing that are not listed above are:
Na het op de markt verschijnen Bijwerkingen die zijn gemeld na het op de markt verschijnen en die niet hierboven zijn vermeld, zijn:
The mechanism of action involves binding (in the presence of calcium ions) to bacterial membranes of both growing and stationary phase cells causing depolarisation and leading to a rapid inhibition of protein, DNA, and RNA synthesis.
Het werkingsmechanisme omvat binding (in de aanwezigheid van calciumionen) aan bacteriemembranen van cellen in zowel de groei- als stationaire fase waardoor depolarisatie ontstaat, wat leidt tot een snelle remming van proteïne-, DNA- en RNA-synthese.
21 Mechanisms of resistance Strains with decreased susceptibility to daptomycin have been reported especially during the treatment of patients with difficult-to-treat infections and/ or following administration for prolonged periods.
Resistentiemechanismen Stammen met verminderde gevoeligheid voor daptomycine zijn gerapporteerd, vooral tijdens de behandeling van patiënten met moeilijk te behandelen infecties en/of na toediening gedurende langere periodes.
Commonly Susceptible Species Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase negative staphylococci Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Group G streptococci Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherently resistant organisms Gram negative organisms * denotes species against which it is considered that activity has been satisfactorily demonstrated in clinical studies.
22 Gewoonlijk gevoelige soorten Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase-negatieve stafylokokken Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsoort equisimilis * Streptococcus pyogenes * Streptokokken groep G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherent resistente organismen Gram-negatieve organismen * geeft soorten aan waarvan wordt geacht dat werking hiertegen bevredigend is aangetoond in klinische onderzoeken.
In a randomised controlled open-label study in 235 patients with Staphylococcus aureus bacteraemia (i. e, at least one positive blood culture of Staphylococcus aureus prior to receiving the first dose) 19 of 120 patients treated with Cubicin met the criteria for RIE.
In een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek bij 235 patiënten met Staphylococcus aureus bacteriëmie (nl. ten minste één positieve bloedcultuur van Staphylococcus aureus vóór toediening van de eerste dosis) beantwoordden 19 van de 120 patiënten die behandeld werden met Cubicin, aan de criteria van RIE.
22 Differences in Population
Verschillen in Populatie
Animal studies showed that daptomycin is not absorbed to any significant extent after oral administration.
23 Experimentele onderzoeken bij dieren toonden aan dat daptomycine niet in significante mate wordt geabsorbeerd na orale toediening.
Of the four minor metabolites detected in urine, two are Phase I oxidative metabolites present in low concentrations.
Van de vier kleine metabolieten die werden aangetroffen in urine, zijn twee fase I oxidatieve metabolieten in lage concentraties aanwezig.
23 Following intravenous administration, plasma clearance of daptomycin is approximately 7 to 9 ml/ h/ kg and its renal clearance is 4 to 7 ml/ h/ kg.
Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van daptomycine ongeveer 7 tot 9 ml/h/kg en is de nierklaring ervan 4 tot 7 ml/h/kg.
Obesity Relative to non-obese subjects daptomycin systemic exposure measured by AUC is increased by about 28% in moderately obese subjects (Body Mass Index of 25-40 kg/ m2) and by 42% in extremely obese subjects (Body Mass Index of > 40 kg/ m2).
24 Zwaarlijvigheid Ten opzichte van niet-zwaarlijvige proefpersonen wordt de door AUC gemeten systemische blootstelling van daptomycine met ongeveer 28% verhoogd bij matig zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van 25-40 kg/m2) en met 42% bij extreem zwaarlijvige proefpersonen (BMI-index van > 40 kg/m2).
24 The lowest observable effect level (LOEL) for myopathy in rats and dogs occurred at exposure levels of 0.8 to 2.3-fold the human therapeutic levels at 6 mg/ kg for patients with normal renal function.
De ‘ Lowest Observable Effect Level’ (LOEL) voor myopathie bij ratten en honden trad op bij blootstellingsniveaus van het 0,8 tot 2,3-voudige van de therapeutische niveaus bij de mens bij 6 mg/kg voor patiënten met een normale nierfunctie.
Juvenile dogs developed peripheral and spinal nerve lesions at doses lower than those associated with skeletal muscle toxicity.
Jonge honden ontwikkelden lesies van de perifere en spinale zenuwen bij doses die lager waren dan de doses die gepaard gingen met
25 For storage conditions of the reconstituted diluted medicinal product see section 6.3.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
Single use 10 ml type 1 clear glass vials with type 1 rubber stoppers and aluminium closures with blue plastic flip off caps.
10 ml injectieflacons voor eenmalig gebruik, gemaakt van glas van type I, met rubber stoppen van type I en aluminium sluitingen met blauwe kunststof dopjes.
A 50 mg/ ml concentration is obtained by reconstituting with 10 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, or water for injections.
Een concentratie van 50 mg/ml wordt verkregen door aanmaken met 10 ml oplossing van 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride voor injectie, of water voor injectie.
10 ml of either sodium chloride 9 mg/ ml solution for injection or water for injections should be slowly injected through the centre of the rubber stopper into the vial pointing the needle towards the wall of the vial.
10 ml oplossing van 9 mg/ml natriumchloride voor injectie of water voor injectie
Cubicin vials are for single-use only.
Injectieflacons met Cubicin zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik.
27 ANNEX II
27 BIJLAGE II
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the amended version dated 4th December 06 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet zich ervan verzekeren dat er een farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in de aangepaste versie op datum van 4 december 06, voorgesteld in Module 1.8.1. van de vergunningsaanvraag, aanwezig is en functioneert voordat het product op de markt wordt geïntroduceerd en zo lang het product op de markt is.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 2.1 dated 18th July 07 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Risk Management Plan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich tot het uitvoeren van de onderzoeken en additionele farmacovigilantieactiviteiten zoals uitvoerig beschreven in het farmacovigilantieplan en zoals overeengekomen in versie 2.1 op datum van 18 juli 07 van het Risk Management Plan (RMP), voorgesteld in Module 1.8.2. van de vergunningsaanvraag en elke daarop volgende aanpassing van het RMP, zoals overeengekomen met het CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Overeenkomstig de CHMP richtlijn betreffende systemen voor Risk Management voor geneesmiddelen voor humaan gebruik moet het geactualiseerd RMP worden voorgelegd op hetzelfde tijdstip als het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Bovendien moet een geactualiseerd RMP worden voorgelegd • Wanneer nieuwe informatie wordt ontvangen die mogelijkerwijs van invloed is op de huidige veiligheidsspecificatie, het farmacovigilantieplan of de risico-minimaliseringsactiviteiten • Binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke mijlpaal (betreffende farmacovigilantie of risico-minimalisering) • Op verzoek van de EMEA
29 ANNEX III
29 BIJLAGE III
31 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
31 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
CARTON
BUITENVERPAKKING
Cubicin 350 mg powder for concentrate for solution for infusion daptomycin
Cubicin 350 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
Each vial contains 350 mg daptomycin.
Elke injectieflacon bevat 350 mg daptomycine.
Sodium hydroxide
Natriumhydroxide
Read the package leaflet before use for directions on reconstitution.
Voor gebruik de bijsluiter lezen voor aanwijzingen m.b.t. het aanmaken.
EXP Read the leaflet for the shelf life of the reconstituted product
EXP Lees de bijsluiter voor informatie over de houdbaarheid van het aangemaakte product.
Dispose of in accordance with local requirements
Vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
33 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
33 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
VIAL
INJECTIEFLACON
For intravenous use
Voor intraveneus gebruik
34 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
34 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Cubicin 500 mg powder for concentrate for solution for infusion daptomycin
Cubicin 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie daptomycine
Each vial contains 500 mg daptomycin.
Elke injectieflacon bevat 500 mg daptomycine.
36 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
36 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
38 PACKAGE LEAFLET:
38 BIJSLUITER:
- If you have any further questions, ask your doctor, nurse or pharmacist.
- Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
please tell your doctor, nurse or pharmacist.
niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker.
What Cubicin is and what it is used for 2.
Wat is Cubicin en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you are given Cubicin 3.
Wat u moet weten voordat u Cubicin krijgt toegediend 3.
How Cubicin is given 4.
Hoe wordt Cubicin toegediend 4.
How to store Cubicin 6.
Hoe bewaart u Cubicin 6.
WHAT CUBICIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS CUBICIN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
The active substance in Cubicin powder for concentrate for solution for infusion is daptomycin.
Het werkzaam bestanddeel in Cubicin poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie is daptomycine.
Daptomycin is an antibiotic that can stop the growth of certain bacteria.
Daptomycine is een antibioticum dat de groei van bepaalde bacteriën kan stoppen.
Cubicin is used in adults to treat infections of the skin and the tissues below the skin.
Cubicin wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van infecties van de huid en de weefsels onder de huid.