qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Limited data suggest that co-administration of zidovudine and rifampicin decreases the AUC of zidovudine by 48% ± 34%.
Beperkte gegevens laten zien dat na gelijktijdige toediening van zidovudine en rifampicine de AUC- waarde van zidovudine met 48% ± 34% afneemt.
However the clinical significance of this is unknown.
De klinische relevantie hiervan is echter niet bekend.
Dose modifications of zidovudine in this situation have not been formally evaluated.
Aanpassingen van de dosering zidovudine in deze situatie zijn nog niet formeel geëvalueerd.
Limited data suggest that probenecid increases the mean half-life and area under the plasma concentration curve of zidovudine by decreasing glucuronidation.
Beperkte gegevens duiden erop dat probenecide de gemiddelde halfwaardetijd en de oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) van zidovudine verhoogt door afnem ende glucuronidering.
Renal excretion of the glucuronide (and possibly zidovudine itself) is reduced in the presence of probenecid.
De renale uitscheiding van het glucuronide (en mogelijk ook van zidovudine zelf) is verlaagd in de aanwezigheid van probenecide.
Patients receiving both medicinal products should be closely monitored for haematological toxicity.
Patiënten die beide geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op hematologische toxiciteit.
Phenytoin blood levels have been reported to be low in some patients receiving zidovudine, while in one patient a high level was noted.
Er is melding gemaakt van lage fenytoïnebloedspiegels bij enkele patiënten, die zidovudine ontvingen, terwijl bij één patiënt een hoge spiegel werd vastgesteld.
These observations suggest that phenytoin concentrations should be carefully monitored in patients receiving Combivir and phenytoin.
Fenytoïne-spiegels dienen derhalve nauwkeurig gecontroleerd te worden bij patiënten die met Combivir en fenytoïne worden behandeld.
In a pharmacokinetic study co-administration of zidovudine and atovaquone tablets showed a decrease in zidovudine clearance after oral dosing leading to a 35% ± 23% increase in plasma zidovudine AUC.
Farmacokinetische gegevens naar co-administratie wijzen erop dat atovaquone tabletten de klaring van zidovudine na orale toediening reduceert met als gevolg dat de AUC-waarde van zidovudine in het plasma met 35% ± 23% toeneemt.
The mode of interaction is unknown and as higher concentrations of atovaquone can be achieved with atovaquone suspension it is possible that greater changes in AUC values for zidovudine might be induced when atovaquone is administered as a suspension.
Het werkingsmechanisme is onbekend en omdat hogere concentraties atovaquone kunnen worden bereikt met atovaquone suspensie, is het mogelijk dat grotere veranderingen in de AUC-waarden voor zidovudine geïnduceerd kunnen worden als atovaquone wordt toegediend als suspensie.
Given the limited data available the clinical significance of this is unknown.
Gezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.
Valproic acid, fluconazole or methadone when co-administered with zidovudine have been shown to increase the AUC of zidovudine, with a corresponding decrease in its clearance.
Gelijktijdige toediening van valproïnezuur, fluconazol of methadon met zidovudine geeft een toename van de AUC-waarde van zidovudine en een overeenkomstige afname van de klaring van zidovudine.
As only limited data are available the clinical significance is not known.
Gezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie hiervan onbekend.
If zidovudine is used concurrently with either valproic acid, fluconazole or methadone, patients should be monitored closely for potential toxicity of zidovudine.
Als zidovudine gelijktijdig wordt gebruikt met valproïnezuur, fluconazol of methadon, dient de patiënt nauwlettend gecontroleerd te worden voor potentiële toxiciteit van zidovudine.
Zidovudine and stavudine in combination are antagonistic in vitro, therefore the concomitant use of stavudine with Combivir should be avoided (see section 4.4).
Zidovudine in combinatie met stavudine zijn antagonistisch in vitro, vandaar dat de gelijktijdige toepassing van stavudine met Combivir dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Exacerbation of anaemia due to ribavirin has been reported when zidovudine is part of the regimen used to treat HIV although the exact mechanism remains to be elucidated.
Exacerbatie van anemie als gevolg van ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakte van het regime om HIV te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog onbekend is.
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aangeraden als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4).
6 Consideration should be given to replacing zidovudine in a combination ART regimen if this is already established.
Men dient te overwegen om zidovudine te vervangen in een antiretrovirale combinatietherapie als dit al is ingesteld.
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine induced anaemia.
Dit is met name van belang bij patiënten met een bekende anamnese van door zidovudine geïnduceerde anemie.
Concomitant treatment, especially acute therapy, with potentially nephrotoxic or myelosuppressive medicinal products (e. g. systemic pentamidine, dapsone, pyrimethamine, co-trimoxazole, amphotericin, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine and doxorubicin) may also increase the risk of adverse reactions to zidovudine.
Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijv. systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan eveneens tot een verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine leiden.
If concomitant therapy with Combivir and any of these medicinal products is necessary then extra care should be taken in monitoring renal function and haematological parameters and, if required, the dosage of one or more agents should be reduced.
Indien gelijktijdige behandeling met een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient bijzondere zorg te worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.
Since some patients receiving Combivir may continue to experience opportunistic infections, concomitant use of prophylactic antimicrobial therapy may have to be considered.
Aangezien bij sommige patiënten tijdens therapie met Combivir opportunistische infecties kunnen blijven vóórkomen, kan gelijktijdige profylactische toepassing van antimicrobiële therapie worden overwogen.
Limited data from clinical trials do not indicate a significantly increased risk of adverse reactions to zidovudine with co- trimoxazole (see interaction information above relating to lamivudine and co-trimoxazole), aerosolised pentamidine, pyrimethamine and acyclovir at doses used in prophylaxis.
Beperkte gegevens uit klinische studies duiden niet op een significant verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie interactie-informatie hierboven betreffende lamivudine en cotrimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in doseringen gebruikt voor profylaxe.
Clarithromycin tablets reduce the absorption of zidovudine.
7 Clarithromycine tabletten reduceren de absorptie van zidovudine.
This can be avoided by separating the administration of Combivir and clarithromycin by at least two hours.
Dit kan vermeden worden door tussen de toediening van Combivir en clarithromycine ten minste een periode van twee uur te wachten.
The safety of lamivudine in human pregnancy has not been established.
De veiligheid van lamivudine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld.
No data are available for the treatment with a combination of lamivudine and zidovudine in humans or animals (see also section 5.3).
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor de behandeling met een combinatie van lamivudine en zidovudine bij mensen of dieren (zie rubriek 5.3).
The use in pregnant women of zidovudine alone, with subsequent treatment of the newborn infants, has been shown to reduce the rate of maternal-foetal transmission of HIV.
Het gebruik van zidovudine-monotherapie bij zwangere vrouwen, met vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, laat zien dat de mate van overdracht van HIV van moeder op foetus vermindert.
However, no such data are available for lamivudine.
Echter, deze gegevens zijn niet beschikbaar voor lamivudine.
In humans, consistent with passive transmission of lamivudine across the placenta, lamivudine concentrations in infant serum at birth were similar to those in maternal and cord serum at delivery.
Bij de mens zijn lamivudine-concentraties in het serum van de baby bij de geboorte gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta.
Zidovudine was measured in plasma and gave similar results to those observed for lamivudine (see section 5.2).
De bepaling van zidovudine- concentraties in het plasma gaf gelijkwaardige resultaten als deze waargenomen met lamivudine (zie rubriek 5.2).
As the active ingredients of Combivir may inhibit cellular DNA replication, any use, especially during the first trimester of pregnancy, presents a potential risk to the foetus.
Aangezien de actieve bestanddelen van Combivir de cellulaire DNA-replicatie kunnen remmen, is iedere toepassing, speciaal gedurende het eerste trimester van de zwangerschap, een potentieel risico voor de foetus.
Consequently the administration of Combivir during pregnancy should only be considered if expected benefits outweigh any possible risks.
Derhalve dient toediening van Combivir tijdens de zwangerschap alleen te worden beschouwd indien de te verwachten voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico’ s.
Pregnant women considering using Combivir during pregnancy should be made aware of the findings from animal carcinogenicity and mutagenicity studies (see section 5.3).
Zwangere vrouwen die het gebruik van Combivir tijdens hun zwangerschap overwegen dienen van de bevindingen uit dierlijke carcinogeniciteits- en mutageniciteitsstudies op de hoogte te worden gesteld (zie rubriek 5.3).
In men zidovudine has not been shown to affect sperm count, morphology or motility.
Het is niet aangetoond dat zidovudine bij mannen de aantallen, morfologie of motiliteit van de spermatozoën beïnvloedt.
Lactation:
Borstvoeding:
Both lamivudine and zidovudine are excreted in breast milk at similar concentrations to those found in serum.
Zowel lamivudine als zidovudine worden uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in het serum.
It is recommended that mothers taking Combivir do not breast-feed their infants.
Het wordt aanbevolen dat moeders die Combivir gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
It is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Het wordt aanbevolen dat HIV-geïnfecteerde vrouwen in geen geval hun kinderen borstvoeding moeten geven om transmissie van HIV te voorkomen.
Adverse reactions have been reported during therapy for HIV disease with lamivudine and zidovudine separately or in combination.
Bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de HIV-ziekte met lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie.
7 lamivudine, zidovudine, the wide range of medicinal products used in the management of HIV disease, or as a result of the underlying disease process.
In veel van deze gevallen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan lamivudine, zidovudine, of de vele andere geneesmiddelen die worden toegepast bij de behandeling van de HIV-ziekte, of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.
As Combivir contains lamivudine and zidovudine, the type and severity of adverse reactions associated with each of the compounds may be expected.
Aangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen het type en de ernst van de bijwerkingen die geassocieerd zijn met een van de componenten van Combivir worden verondersteld.
There is no evidence of added toxicity following concurrent administration of the two compounds.
Er is geen aanwijzing voor een aanvullende toxiciteit als gevolg van gelijktijdige toediening van de twee componenten.
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
8 Antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra- abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
The adverse reactions considered at least possibly related to the treatment are listed below by body system, organ class and absolute frequency.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10,000).
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100, ≤ 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000, ≤ 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000, ≤ 1/ 1.000) en zeer zelden (< 1/ 10.000).
Pure red cell aplasia
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Peripheral neuropathy (or paraesthesiae)
Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Cough, nasal symptoms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: hoesten, neusklachten
Pancreatitis, rises in serum amylase
Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Hepatitis
Lever- en galaandoeningen Soms: verhoging van de leverenzymen (AST, ALT) Zelden: hepatitis
Rash, alopecia
Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: huiduitslag, alopecia
Rhabdomyolysis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolyse
Fatigue, malaise, fever
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
The adverse reactions profile appears similar for adults and adolescents.
Het bijwerkingenpatroon lijkt voor volwassenen en adolescenten hetzelfde te zijn.
The most serious adverse reactions include anaemia (which may require transfusions), neutropenia and leucopenia.
De meest ernstige 9 bijwerkingen omvatten anemie (waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk kunnen zijn), neutropenie en leukopenie.
These occurred more frequently at higher dosages (1200-1500 mg/ day) and in patients with advanced HIV disease (especially when there is poor bone marrow reserve prior to treatment), and particularly in patients with CD4 cell counts less than 100/ mm3 (see section 4.4).
Deze treden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/ dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van HIV-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/ mm3 (zie rubriek 4.4).
The incidence of neutropenia was also increased in those patients whose neutrophil counts, haemoglobin levels and serum vitamin B12 levels were low at the start of zidovudine therapy.
De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage vitamine B12-spiegel hadden.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10,000).
De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100, ≤ 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000, ≤ 1/ 100), zelden (≥ 1/ 10.000, ≤ 1/ 1.000) en zeer zelden (< 1/ 10.000).
Aplastic anaemia
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie, neutropenie en leukopenie Soms: trombocytopenie en pancytopenie (met beenmerghypoplasie) Zelden: aplasie van de rode bloedcellen Zeer zelden: aplastische anemie
Lactic acidosis in the absence of hypoxaemia, anorexia
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: lactaatacidose in de afwezigheid van hypoxemie, anorexie
Anxiety and depression
Psychische stoornissen Zelden: angst en depressie
Insomnia, paraesthesiae, somnolence, loss of mental acuity, convulsions
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid Zelden: slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, verlies van geestelijke scherpte, convulsies
Cardiac disorders Rare: Cardiomyopathy
Hartaandoeningen Zelden: cardiomyopathie
Flatulence Rare:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: kortademigheid Zelden: hoesten
Liver disorders such as severe hepatomegaly with steatosis
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: misselijkheid Vaak: braken, buikpijn, diarree Soms: flatulentie Zelden: pigmentatie van de mucosa in de mond, aantasting van de smaak en dyspepsie, pancreatitis
Nail and skin pigmentation, urticaria and sweating
Lever- en galaandoeningen Vaak: verhoogde bloedspiegels van de leverenzymen en bilirubine Zelden: leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose
Myopathy
Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: huiduitslag en pruritis Zelden: nagel- en huidpigmentatie, urticaria en transpireren
Urinary frequency
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie Soms: myopathie 10 Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: veranderd plaspatroon
Gynaecomastia
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: gynaecomastie
Fever, generalised pain and asthenia Rare: Chills, chest pain and influenza-like syndrome
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: malaise Soms: koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie Zelden: koude rillingen, pijn op de borst, een griepachtig syndroom
The available data from both placebo-controlled and open-label studies indicate that the incidence of nausea and other frequently reported clinical adverse events consistently decreases over time during the first few weeks of therapy with zidovudine.
De beschikbare informatie van zowel placebogecontroleerde studies als open studies geeft aan dat de incidentie van misselijkheid en andere frequent gemelde klinische bijwerkingen steeds in de tijd vermindert gedurende de eerste paar weken van behandeling met zidovudine.
There is limited experience of overdosage with Combivir.
Er is beperkte ervaring opgedaan met overdosering van Combivir.
No specific symptoms or signs have been identified following acute overdose with zidovudine or lamivudine apart from those listed as undesirable effects.
Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met lamivudine of zidovudine, anders dan die worden genoemd als bijwerkingen.
No fatalities occurred, and all patients recovered.
Er waren geen gevallen met dodelijke afloop en patiënten herstelden.
If overdosage occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd voor tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist.
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdosage, although this has not been studied.
Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.
Haemodialysis and peritoneal dialysis appear to have a limited effect on elimination of zidovudine, but enhance the elimination of the glucuronide metabolite.
Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar wel de eliminatie van de glucuronide metaboliet te bevorderen.
For more details physicians should refer to the individual prescribing information for lamivudine and zidovudine.
Voor meer informatie dient de arts de afzonderlijke productinformatie van lamivudine en zidovudine te raadplegen.
Antivirals for treatment of HIV infections, combinations, ATC Code:
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC– code:
Lamivudine and zidovudine are nucleoside analogues which have activity against HIV.
Lamivudine en zidovudine zijn nucleoside-analogen die actief zijn tegen het HIV.
Additionally, lamivudine has activity against hepatitis B virus (HBV).
Bovendien is lamivudine actief tegen het hepatitis-B-virus (HBV).
Both medicinal products are metabolised intracellularly to their active moieties, lamivudine 5’ -triphosphate (TP) and zidovudine 5’ -TP respectively.
Beide geneesmiddelen worden intracellulair gemetaboliseerd tot respectievelijk de actieve vormen, lamivudine 5’ -trifosfaat (TP) en zidovudine 5’ - TP.
Their main modes of action are as chain terminators of viral reverse transcription.
Het belangrijkste werkingsmechanisme is “ chain termination” van het virale reverse transcriptase.
Lamivudine-TP and zidovudine-TP have selective inhibitory activity against HIV-1 and HIV-2 replication in vitro; lamivudine is also active against zidovudine-resistant clinical isolates of HIV.
Lamivudine-TP en zidovudine-TP vertonen in vitro een selectieve remming tegen de HIV-1 en HIV-2 replicatie; lamivudine is ook actief tegen zidovudine-resistente isolaten van HIV.
Lamivudine in combination with zidovudine exhibits synergistic anti-HIV activity against clinical isolates in cell culture.
Lamivudine, in combinatie met zidovudine, oefent een synergistische anti-HIV activiteit uit tegen klinische isolaten in celcultuur.
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V amino acid change close to the active site of the viral reverse transcriptase (RT).
Lamivudineresistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur- verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT).
This variant arises both in vitro and in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy.
Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
In
M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen.
10 vitro studies indicate that zidovudine-resistant virus isolates can become zidovudine sensitive when they simultaneously acquire resistance to lamivudine.
In vitro studies geven aan dat zidovudine- resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine.
The clinical relevance of such findings remains, however, not well defined.
De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti-retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
11 In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
The clinical relevance of these findings is not established.
De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen.
Indeed, the available clinical data are very limited and preclude any reliable conclusion in the field.
De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit.
In any case, initiation of susceptible NRTI’ s should always be preferred to maintenance of lamivudine therapy.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Therefore, maintaining lamivudine therapy despite emergence of M184V mutation should only be considered in cases where no other active NRTIs are available
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Cross-resistance conferred by the M184V RT is limited within the nucleoside inhibitor class of antiretroviral agents.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers.
Zidovudine and stavudine maintain their antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1.
Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1.
Abacavir maintains its antiretroviral activities against lamivudine- resistant HIV-1 harbouring only the M184V mutation.
Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente HIV-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.
The M184V RT mutant shows a < 4-fold decrease in susceptibility to didanosine and zalcitabine; the clinical significance of these findings is unknown.
De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine en zalcitabine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.
In vitro susceptibility testing has not been standardised and results may vary according to methodological factors.
In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine demonstrates low cytotoxicity to peripheral blood lymphocytes, to established lymphocyte and monocyte-macrophage cell lines, and to a variety of bone marrow progenitor cells in vitro.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg-stamcellen in vitro.
Resistance to thymidine analogues (of which zidovudine is one) is well characterised and is conferred by the stepwise accumulation of up to six specific mutations in the HIV reverse transcriptase at codons 41, 67, 70, 210, 215 and 219.
De resistentie voor thymidine-analogen (waaronder zidovudine) is wel bekend en is te wijten aan de progressieve accumulatie van specifieke mutaties van het HIV-reverse transcriptase die kunnen gaan tot zes mutaties, ter hoogte van de codons 41, 67, 70, 210, 215 en 219.
Viruses acquire phenotypic resistance to thymidine analogues through the combination of mutations at codons 41 and 215 or by the accumulation of at least four of the six mutations.
De virussen verwerven een fenotypische resistentie voor de thymidine-analogen door de associatie van mutaties ter hoogte van de codons 41 en 215 of door accumulatie van minstens vier van de zes mutaties.
These thymidine analogue mutations alone do not cause high-level cross-resistance to any of the other nucleosides, allowing for the subsequent use of any of the other approved reverse transcriptase inhibitors.
De typische mutaties voor de thymidine-analogen kunnen op zich alleen niet leiden tot een sterke kruisresistentie voor een ander nucleoside, vandaar de mogelijkheid om later om het even welke andere goed gekeurde reverse transcriptase remmer toe te dienen.
Two patterns of multi-drug resistance mutations, the first characterised by mutations in the HIV reverse transcriptase at codons 62, 75, 77, 116 and 151 and the second involving a T69S mutation plus a 6-base pair insert at the same position, result in phenotypic resistance to AZT as well as to the other approved NRTIs.
Het tweede impliceert de T69S-mutatie, plus een insertie van zes basenparen op dezelfde positie.
Either of these two patterns of multinucleoside resistance mutations severely limits future therapeutic options.
Allebei deze schema’ s van multipele resistentie voor de nucleoside- analogen beperken in aanzienlijke mate de latere therapeutische opties.
Clinical Experience
Klinische ervaring
In clinical trials, lamivudine in combination with zidovudine has been shown to reduce HIV-1 viral load and increase CD4 cell count.
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen.
Clinical end-point data indicate that lamivudine in combination with zidovudine, results in a significant reduction in the risk of disease progression and mortality.
Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Lamivudine and zidovudine have been widely used as components of antiretroviral combination therapy with other antiretroviral agents of the same class (NRTIs) or different classes (PIs, non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors).
Lamivudine en zidovudine worden wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (NRTI’ s) of van andere klassen (PI’ s, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
Multiple drug antiretroviral therapy containing lamivudine has been shown to be effective in antiretrovirally-naive patients as well as in patients presenting with viruses containing the M184V mutations.
Antiretrovirale combinatie therapie die lamivudine bevat, is effectief bij zowel antiretrovirale naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
Evidence from clinical studies shows that lamivudine plus zidovudine delays the emergence of zidovudine resistant isolates in individuals with no prior antiretroviral therapy.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine- resistente isolaten vertraagt bij individuen die nog geen antiretrovirale therapie hebben ontvangen.
Subjects receiving lamivudine and zidovudine with or without additional concomitant antiretroviral therapies and who already present with the M184V mutant virus also experience a delay in the onset of mutations that confer resistance to zidovudine and stavudine (Thymidine Analogue Mutations; TAMs).
Individuen die lamivudine en zidovudine krijgen met of zonder bijkomende antiretrovirale behandeling en die reeds M184V-mutante virussen vertonen, ondervinden ook een vertraging in het ontstaan van mutaties die leiden tot resistentie tegen zidovudine en stavudine (Thymidine Analogen Mutaties; TAM’ s).
11 The relationship between in vitro susceptibility of HIV to lamivudine and zidovudine and clinical response to lamivudine/ zidovudine containing therapy remains under investigation.
12 De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en zidovudine en de klinische respons voor lamivudine/ zidovudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine at a dose of 100 mg once daily has also been shown to be effective for the treatment of adult patients with chronic HBV infection (for details of clinical studies, see the prescribing information for Zeffix).
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van productkenmerken van Zeffix).
However, for the treatment of HIV infection only a 300 mg daily dose of lamivudine (in combination with other antiretroviral agents) has been shown to be efficacious.
Echter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere anti-retrovirale middelen) doeltreffend bevonden.
Lamivudine has not been specifically investigated in HIV patients co-infected with HBV.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.
Lamivudine and zidovudine are well absorbed from the gastrointestinal tract.
Lamivudine en zidovudine worden goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal.
The bioavailability of oral lamivudine in adults is normally between 80– 85% and for zidovudine 60– 70%.
De biologische beschikbaarheid van oraal toegediend lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80- 85% en tussen 60-70% voor zidovudine.
A bioequivalence study compared Combivir with lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg tablets taken together.
In een bioequivalentiestudie is Combivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten lamivudine 150 mg en tabletten zidovudine 300 mg.
The effect of food on the rate and extent of absorption was also studied.
Het effect van voedsel op de snelheid en de mate van absorptie is ook bestudeerd.
Combivir was shown to be bioequivalent to lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg given as separate tablets, when administered to fasting subjects.
Bij nuchtere personen bleek Combivir bio-equivalent te zijn aan tabletten lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.
Following single dose Combivir administration in healthy volunteers, mean (CV) lamivudine and zidovudine Cmax values were 1.6 µg/ ml (32%) and 2.0 µg/ ml (40%), respectively and the corresponding values for AUC were 6.1 µg h/ ml (20%) and 2.4 µg h/ ml (29%) respectively.
CV) Cmax waarden van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,6 µg/ ml (32%) en 2,0 µg/ ml (40%) en de overeenkomende waarden voor de AUC bedroegen respectievelijk 6,1 µg u/ ml (20%) en 2,4 µg u/ ml (29%).
The median (range) lamivudine and zidovudine tmax values were 0.75 (0.50-2.00) hours and 0.50 (0.25- 2.00) hours respectively.
De mediane tmax-waarden (spreiding) van lamivudine en zidovudine waren respectievelijk 0,75 (0,50-2,00) uur en 0,5 (0,25-2,00) uur.
The extent of lamivudine and zidovudine absorption (AUC∞) and estimates of half-life following administration of Combivir with food were similar when compared to fasting subjects, although the rates of absorption (Cmax, tmax) were slowed.
Na toediening van Combivir aan personen die gelijktijdig voedsel tot zich namen en aan nuchtere personen bleek dat de mate van absorptie van lamivudine en zidovudine (AUC∞) en de geschatte halfwaardetijd gelijk was, ofschoon de absorptiesnelheid (Cmax en tmax) was vertraagd.
Based on these data Combivir may be administered with or without food.
Op grond van deze gegevens kan Combivir zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Administration of crushed tablets with a small amount of semi-solid food or liquid would not be expected to have an impact on the pharmaceutical quality, and would therefore not be expected to alter the clinical effect.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert.
This conclusion is based on the physiochemical and pharmacokinetic data assuming that the patient crushes and transfers 100% of the tablet and ingests immediately.
Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch- chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.
Intravenous studies with lamivudine and zidovudine showed that the mean apparent volume of distribution is 1.3 and 1.6 l/ kg respectively.
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,3 en 1,6 l/ kg te zijn.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays limited binding to the major plasma protein albumin (< 36% serum albumin in vitro).
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma- eiwit albumine (< 36% aan serumalbumine in in-vitro studies).
Zidovudine plasma protein binding is 34% to 38%.
De plasma-eiwitbinding van zidovudine bedraagt 34% tot 38%.
Interactions involving binding site displacement are not anticipated with Combivir.
Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden niet verwacht bij Combivir.
Data show that lamivudine and zidovudine penetrate the central nervous system (CNS) and reach the cerebrospinal fluid (CSF).
Gegevens laten zien dat lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CNS) doordringen en de cerebrospinale vloeistof (CSF) bereiken.
The mean ratios of CSF/ serum lamivudine and zidovudine concentrations 2-4 hours after oral administration were approximately 0.12 and 0.5 respectively.
De gemiddelde verhouding CSF/ serum lamivudine- en zidovudineconcentraties 2-4 uur na orale toediening is respectievelijk ongeveer 0,12 en 0,5.
The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.
De werkelijke mate van CNS-doordringing van lamivudine of de relatie met klinische effectiviteit is onbekend.
Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination.
Metabolisme van lamivudine levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie.
Lamivudine is predominately cleared unchanged by renal excretion.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd via renale excretie uitgescheiden.
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%) and low plasma binding.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.
The 5’ -glucuronide of zidovudine is the major metabolite in both plasma and urine, accounting for approximately 50– 80% of the administered dose eliminated by renal excretion.
13 Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet in zowel plasma als in urine en bedraagt ongeveer 50 tot 80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt.
3’ -amino-3’ - deoxythymidine (AMT) has been identified as a metabolite of zidovudine following intravenous dosing.
Na intraveneuze toediening is 3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.
The observed lamivudine half-life of elimination is 5 to 7 hours.
De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 l/ h/ kg, with predominantly renal clearance (> 70%) via
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/ uur/ kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (> 70%) via organisch kationentransport.
Studies in patients with renal impairment show lamivudine elimination is affected by renal dysfunction.
Studies met patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance ≤ 50 ml/ min (see section 4.2).
Aanpassing van de dosering is vereist indien de creatinineklaring ≤ 50 ml/ min is (zie rubriek 4.2).
From studies with intravenous zidovudine, the mean terminal plasma half-life was 1.1 hours and the mean systemic clearance was 1.6 l/ h/ kg.
Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/ min/ kg.
Renal clearance of zidovudine is estimated to be 0.34 l/ h/ kg, indicating glomerular filtration and active tubular secretion by the kidneys.
De renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/ h/ kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve tubulaire excretie in de nier plaatsvindt.
Zidovudine concentrations are increased in patients with advanced renal failure.
Bij patiënten met een gevorderde nierfunctiestoornis nemen de zidovudine-concentraties toe.
Pharmacokinetics in children:
Farmacokinetiek bij kinderen:
In children over the age of 5-6 months, the pharmacokinetic profile of zidovudine is similar to that in adults.
Bij kinderen vanaf een leeftijd van 5-6 maanden is het farmacokinetische profiel van zidovudine gelijk aan dat van volwassenen.
Zidovudine is well absorbed from the gut and at all dose levels studied in adults and children, the bioavailability was between 60-74% with a mean of 65%.
De biologische beschikbaarheid was tussen de 60-74% met een gemiddelde van 65%.
Cssmax levels were 4.45 μ M (1.19 μ g/ ml) following a dose of 120 mg zidovudine (in solution)/ m2 body surface area and 7.7 μ M (2.06 μ g/ ml) at 180 mg/ m2 body surface area.
Cssmax – waarden waren 4,45 µM (1,19 µg/ ml) na een dosering van 120 mg zidovudine (in oplossing)/ m2 lichaamsoppervlakte en 7,7 µM (2,06 µg/ ml) bij 180 mg/ m2 lichaamsoppervlakte.
Dosages of 180 mg/ m2 four times daily in children produced similar systemic exposure (24 hour AUC 40.0 h μ M or 10.7 h μ g/ ml) as doses of 200 mg six times daily in adults (40.7 h μ M or 10.9 h μ g/ ml).
Doseringen van 180 mg/ m2 viermaal daags bij kinderen gaf een vergelijkbare systemische blootstelling (24 uur AUC 40,0 uur µM of 10,7 uur µg/ ml) als doseringen van 200 mg zesmaal daags bij volwassenen (40,7 uur µM of 10,9 uur µg/ ml).
In six HIV-infected children from 2 to 13 years of age, zidovudine plasma pharmacokinetics were evaluated while subjects were receiving 120 mg/ m2 zidovudine three times daily and again after switching to 180 mg/ m2 twice daily.
Bij zes met HIV-geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2-13 jaar, werd zidovudine- plasmafarmacokinetiek onderzocht terwijl de personen 120 mg/ m2 zidovudine driemaal daags kregen en nogmaals nadat dit was gewijzigd in 180 mg/ m2 tweemaal daags.
Systemic exposures (daily AUC and Cmax) in plasma from the twice daily regimen appeared equivalent to those from the same total daily dose given in three divided doses [Bergshoeff, 2004].
De systemische belastingen (dagelijkse AUC en Cmax) in plasma van het tweemaal daagse schema leken equivalent aan die van identieke totale dagelijkse dosering verdeeld over drie doseringen (Bergshoeff, 2004).
In general, lamivudine pharmacokinetics in paediatric patients are similar to adults.
In het algemeen is de lamivudine-farmacokinetiek bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.
However, absolute bioavailability (approximately 55-65%) was reduced in paediatric patients below 12 years of age.
De absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was echter verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar.
In addition, systemic clearance values were greater in younger paediatric patients and decreased with age, approaching adult values around 12 years of age.
Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen werden benaderd.
Due to these differences, the recommended dose for lamivudine in children (aged more than three months and weighing less than 30 kg) is 4 mg/ kg twice a day.
Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen (in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/ kg tweemaal daags.
This dose will achieve an average AUC0-12 ranging from approximately 3,800 to 5,300 ng h/ ml.
Deze dosering zal een gemiddelde AUC0-12 bereiken variërend van ongeveer 3.800 tot 5.300 ng uur/ ml.
Recent findings indicate that exposure in children < 6 years of age may be reduced by about 30% compared with other age groups.
Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan 6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen.
Further data addressing this issue are currently awaited.
Aanvullende gegevens over dit fenomeen worden afgewacht.
At present, the available data do not suggest that lamivudine is less efficacious in this age group.
Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat lamivudine in deze leeftijdsgroep minder werkzaam is.
Pharmacokinetics in pregnancy:
Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap:
The pharmacokinetics of lamivudine and zidovudine were similar to that of non-pregnant women.
De farmacokinetiek van lamivudine en zidovudine tijdens de zwangerschap is gelijk aan die van niet zwangere vrouwen.
The clinically relevant effects of lamivudine and zidovudine in combination are anaemia, neutropenia and leucopenia.
De klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van lamivudine en zidovudine zijn anemie, neutropenie en leukopenie.
Neither lamivudine nor zidovudine are mutagenic in bacterial tests, but like many nucleoside analogues they show activity in in vitro mammalian tests such as the mouse lymphoma assay.
Lamivudine en zidovudine zijn niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonden, zoals vele nucleoside-analogen, activiteit in in vitro tests bij zoogdieren, zoals de lymfoomtest bij de muis.
Lamivudine has not shown any genotoxic activity in in vivo studies at doses that gave plasma concentrations up to 40-50 times higher than clinical plasma levels.
Lamivudine was niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40- 14 50 maal hoger dan de klinische plasmaconcentraties.
Zidovudine showed clastogenic effects in an or al repeated dose micronucleus test in mice.
Bij muizen zijn tijdens in vivo micronucleus studies met herhaalde orale toediening van zidovudine-clastogene effecten waargenomen.
Peripheral blood lymphocytes from AIDS patients receiving zidovudine treatment have also been observed to contain higher numbers of chromosome breakages.
In lymfocyten uit perifeer bloed van Aids-patiënten die zidovudine hadden ontvangen werden hogere aantallen chromosoombreuken waargenomen.
A pilot study has demonstrated that zidovudine is incorporated into leukocyte nuclear DNA of adults, including pregnant women, taking zidovudine as treatment for HIV-1 infection, or for the prevention of mother to child viral transmission.
Een vooronderzoek heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling van HIV-1 infectie of ter preventie van moeder/ kindtransmissie.
Zidovudine was also incorporated into DNA from cord blood leukocytes of infants from zidovudine-treated mothers.
Zidovudine werd ook ingebouwd in het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders.