qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The concomitant administration of EXJADE with anticoagulants may also increase the risk of gastrointestinal haemorrhage.
De gelijktijdige toediening van EXJADE met anticoagulantia kan ook het risico op gastrointestinale bloedingen verhogen.
Close clinical monitoring is required when deferasirox is combined with these substances.
Een nauwgezette klinische controle is vereist wanneer deferasirox wordt gecombineerd met deze stoffen.
Pregnancy U
Zwangerschap U
No clinical data on exposed pregnancies are available for deferasirox.
Er zijn voor deferasirox geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap.
Studies in animals have shown some reproductive toxicity at maternally toxic doses (see section 5.3).
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is enige reproductietoxiciteit gebleken bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
As a precaution, it is recommended that EXJADE not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Als voorzorgsmaatregel wordt aanbevolen om EXJADE niet te gebruiken tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.
Lactation U
Borstvoeding U
In animal studies, deferasirox was found to be rapidly and extensively secreted into maternal milk.
In dieronderzoeken werd ontdekt dat deferasirox snel en uitgebreid in de moedermelk wordt uitgescheiden.
No effect on the offspring was noted.
Er zijn geen effecten op het nageslacht geconstateerd.
It is not known if deferasirox is secreted into human milk.
Het is niet bekend of deferasirox wordt uitgescheiden in humane melk.
Breast- feeding while taking EXJADE is not recommended.
Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met EXJADE wordt afgeraden.
Fertility U
Fertiliteit U
No fertility data is available for humans.
Er zijn geen fertiliteitsgegevens beschikbaar voor de mens.
In animals, no adverse effects on male or female fertility were found (see section 5.3).
Bij dieren werden geen bijwerkingen op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit gevonden (zie rubriek 5.3).
No studies on the effects of EXJADE on the ability to drive and use machines have been performed.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van EXJADE op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patients experiencing the uncommon adverse reaction of dizziness should exercise caution when driving or operating machinery (see section 4.8).
Patiënten die de soms voorkomende bijwerking duizeligheid ervaren, moeten voorzichtigheid betrachten bij het rijden en bij het bedienen van machines (zie rubriek 4.8).
4.8 Undesirable effects
7 4.8 Bijwerkingen
The most frequent reactions reported during chronic treatment with EXJADE in adult and paediatric patients include gastrointestinal disturbances in about 26% of patients (mainly nausea, vomiting, diarrhoea or abdominal pain) and skin rash in about 7% of patients.
Tot de meest frequente reacties die zijn gemeld tijdens chronische behandeling met EXJADE bij volwassen patiënten en kinderen behoren gastroïntestinale bijwerkingen bij ongeveer 26% van de patiënten (voornamelijk misselijkheid, braken, diarree of buikpijn) en huidrash bij ongeveer 7% van de patiënten.
Diarrhoea is reported more commonly in paediatric patients aged 2 to 5 years than in older patients.
Diarree is vaker gemeld bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar dan bij oudere patiënten.
These reactions are dose- dependent, mostly mild to moderate, generally transient and mostly resolve even if treatment is continued.
Ze verdwijnen meestal zelfs als de behandeling wordt voortgezet.
During clinical trials, increases in serum creatinine of > 33% on ≥ 2 consecutive occasions, sometimes above the upper limit of the normal range, occurred in about 36% of patients.
Tijdens klinische onderzoeken kwamen stijgingen in serumcreatinine van > 33% bij ≥ 2 opeenvolgende metingen, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de patiënten.
In the remaining third the serum creatinine increase did not always respond to a dose reduction or a dose interruption.
Bij de resterende eenderde reageerde de stijging in het serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een dosisonderbreking.
Indeed, in some cases, only a stabilisation of the serum creatinine values has been observed after dose reduction (see section 4.4).
In sommige gevallen werd een stabilisatie van het serumcreatinine inderdaad waargenomen na dosisverlaging (zie rubriek 4.4).
7 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
Galstenen en gerelateerde galwegaandoeningen werden gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten.
Elevations of liver transaminases were reported as an adverse drug reaction in 2% of patients.
Stijgingen van levertransaminasen werden gemeld als bijwerking bij 2% van de patiënten.
Elevations of transaminases greater than 10 times the upper limit of the normal range, suggestive of hepatitis, were uncommon (0.3%).
Transaminase stijgingen hoger dan 10 keer de bovengrens van de normaalwaarden, hetgeen suggestief is voor hepatitis, kwamen soms voor (0,3%).
During postmarketing experience, hepatic failure, sometimes fatal, has been reported with EXJADE, especially in patients with pre-existing liver cirrhosis (see section 4.4).
Tijdens postmarketing-ervaringen werd leverfalen, soms met fatale afloop, gemeld met EXJADE, voornamelijk bij patiënten met al aanwezige levercirrose (zie rubriek 4.4).
As with other iron chelator treatment, high-frequency hearing loss and lenticular opacities (early cataracts) have been uncommonly observed in patients treated with EXJADE (see section 4.4).
Zoals met andere ijzerchelatietherapieën werden soms hoge frequentie gehoorverlies en lenstroebelingen (immatuur cataract) gemeld bij patiënten die werden behandeld met EXJADE (zie rubriek 4.4).
Adverse reactions are ranked below using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated form the available data).
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
U Table 1
Tabel 1 U
Pancytopenia 1, thrombocytopenia 1 P P P
, trombocytopenie 1 P P P
Early cataract, maculopathy
Immatuur cataract, maculopathie
Hearing loss
Gehoorverlies
Pharyngolaryngeal pain
Faryngolaryngeale pijn
Diarrhoea, constipation, vomiting, nausea, abdominal pain, abdominal distension, dyspepsia
Diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de buik, dyspepsie
Gastrointestinal haemorrhage, gastric ulcer (including multiple ulcers), duodenal ulcer, gastritis
Gastrointestinale bloedingen, maagzweer (waaronder multipele ulceraties), duodenumzweer, gastritis
Renal
Zelden:
Rare: and urinary disorders Very common:
Nier- en urinewegaandoeningen
Oesophagitis Blood creatinine increased Proteinuria Renal tubulopathy (acquired Fanconi’ s syndrome), glycosuria Acute renal failure 1 P P
Bloedcreatininestijgingen Proteïnurie Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glycosurie Acuut nierfalen 1 P P
Skin and subcutaneous tissue disorders
8 Huid- en onderhuidaandoeningen
Rash, pruritus Pigmentation disorder Leukocytoclastic vasculitis 1, urticaria 1 P P P
Leukocytoclastische vasculitis 1, urticaria P P P
P
1 P
Pyrexia, oedema, fatigue
Koorts, oedeem, moeheid
Hypersensitivity reactions (including anaphylaxis and angioedema) 1 P
Overgevoeligheidsreacties (met inbegrip van anafylaxie en angioedeem) 1 P P
Transaminases increased Hepatitis, cholelithiasis Hepatic failure 1 P P
Transaminasestijgingen Hepatitis, cholelithiasis Leverfalen 1 P P
Anxiety, sleep disorder
Angst, slaapstoornissen
P P Adverse reactions reported during postmarketing experience.
P Bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketing-ervaringen.
These are derived from spontaneous reports for which it is not always possible to reliably establish frequency or a causal relationship to exposure to the medicinal product.
meldingen waarvoor het niet altijd mogelijk is om de frequentie of een causaal verband met de blootstelling aan het geneesmiddel op betrouwbare wijze te bepalen.
Cases of overdose (2-3 times the prescribed dose for several weeks) have been reported.
Gevallen van overdosering (2-3 maal de voorgeschreven dosis gedurende enkele weken) zijn gerapporteerd.
In one case, this resulted in subclinical hepatitis which resolved after a dose interruption.
In één geval resulteerde dit in hepatitis zonder duidelijke symptomen wat na een dosisonderbreking verdween.
Single doses of 80 mg/ kg in iron-overloaded thalassaemic patients caused mild nausea and diarrhoea.
Eenmalige doses van 80 mg/ kg bij thalassemiepatiënten met ijzerstapeling veroorzaakten misselijkheid en diarree van milde aard.
Acute signs of overdose may include nausea, vomiting, headache and diarrhoea.
Acute tekenen van overdosering kunnen misselijkheid, braken, hoofdpijn en diarree inhouden.
Overdose may be treated by induction of emesis or by gastric lavage, and by symptomatic treatment.
Overdosering kan worden behandeld door het induceren van braken of door maagspoeling, en door symptomatische behandeling.
Iron chelating agent, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: ijzerchelatie-agens, ATC-code:
Deferasirox is an orally active chelator that is highly selective for iron (III).
Deferasirox is een oraal actieve chelator die zeer selectief is voor ijzer (III).
It is a tridentate ligand that binds iron with high affinity in a 2:1 ratio.
Het is een tridentaat ligand dat ijzer bindt met hoge affiniteit in een 2:1 ratio.
Deferasirox promotes excretion of iron, primarily in the faeces.
Deferasirox bevordert excretie van ijzer, voornamelijk in de faeces.
Deferasirox has low affinity for zinc and copper, and does not cause constant low serum levels of these metals.
Deferasirox heeft een lage affiniteit voor zink en koper, en veroorzaakt geen constante lage serumspiegels van deze metalen.
In an iron-balance metabolic study in iron-overloaded adult thalassaemic patients, EXJADE at daily doses of 10, 20 and 40 mg/ kg induced the mean net excretion of 0.119, 0.329 and 0.445 mg Fe/ kg body weight/ day, respectively.
In een metabolische ijzerbalans studie bij volwassen thalassemiepatiënten met ijzerstapeling induceerde EXJADE in dagelijkse doses van 10, 20 en 40 mg/ kg een gemiddelde netto-excretie van respectievelijk 0,119, 0,329 en 0,445 mg Fe/ kg lichaamsgewicht per dag.
EXJADE has been investigated in 411 adult (age ≥ 16 years) and 292 paediatric patients (aged 2 to < 16 years) with chronic iron overload due to blood transfusions.
EXJADE is onderzocht bij 411 volwassenen (16 jaar en ouder) en 292 kinderen (2 tot 16 jaar) met chronische ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies.
Of the paediatric patients 52 were aged 2 to 5 years.
Er waren 52 kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar.
The underlying conditions requiring transfusion included beta-thalassaemia, sickle cell disease and other congenital and acquired anaemias (myelodysplastic syndromes, Diamond- Blackfan syndrome, aplastic anaemia and other very rare anaemias).
De onderliggende aandoeningen die transfusies vereisten, waren bètathalassemie, sikkelcelziekte en andere erfelijke en verworven anemieën (myelodysplastische syndromen, Diamond- Blackfan-syndroom, aplastische anemie en andere zeer zeldzame anemieën).
Daily treatment at doses of 20 and 30 mg/ kg for one year in frequently transfused adult and paediatric patients with beta-thalassaemia led to reductions in indicators of total body iron; liver iron concentration was reduced by about -0.4 and -8.9 mg Fe/ g liver (biopsy dry weight (dw)) on average, respectively, and serum ferritin was reduced by about -36 and -926 µg/ l on average, respectively.
Dagelijkse behandeling met doses van 20 en 30 mg/ kg gedurende een jaar bij volwassenen en kinderen met bètathalassemie die vaak transfusies ondergingen leidde tot reducties in indicatoren van totaal lichaamsijzer; de ijzerconcentratie in de lever was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -0,4 en -8,9 mg Fe/ g lever (biopsie droog gewicht (dw)), en het serumferritine was verlaagd 9 met respectievelijk ongeveer gemiddeld -36 en -926 µg/ l.
At these same doses the ratios of iron excretion: iron intake were 1.02 (indicating net iron balance) and 1.67 (indicating net iron removal), respectively.
Bij dezelfde doseringen bedroegen de ratio’ s in ijzerexcretie: ijzerinname respectievelijk 1,02 (duidend op netto-ijzerbalans) en 1,67 (duidend op netto- ijzerverwijdering).
EXJADE induced similar responses in iron- overloaded patients with other anaemias.
EXJADE induceerde vergelijkbare responsen bij patiënten met ijzerstapeling met andere anemieën.
Daily doses of 10 mg/ kg for one year could maintain liver iron and serum ferritin levels and induce net iron balance in patients receiving infrequent transfusions or exchange transfusions.
Dagelijkse doseringen van 10 mg/ kg gedurende een jaar konden de hoeveelheid ijzer in de lever en serumferritinespiegels handhaven en een netto-ijzerbalans induceren bij patiënten die niet frequent transfusies of wisseltransfusies kregen.
Serum ferritin assessed by monthly monitoring reflected changes in liver iron concentration indicating that trends in serum ferritin can be used to monitor response to therapy.
Het serumferritine beoordeeld via maandelijkse controle, weerspiegelde veranderingen in ijzerconcentraties in de lever hetgeen erop wijst dat trends in serumferritine kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te controleren.
Limited clinical data (29 patients with normal cardiac function at baseline) using MRI indicate that treatment with EXJADE 10-30 mg/ kg/ day for 1 year may also reduce levels of iron in the heart (on average, MRI T2* increased from 18.3 to 23.0 milliseconds).
Beperkte klinische gegevens met MRI (29 patiënten met normale hartfunctie aan het begin) wijzen erop dat behandeling met EXJADE 10-30 mg/ kg/ dag gedurende 1 jaar ook ijzerspiegels in het hart kan verlagen (gemiddeld nam MRI T2* toe van 18,3 tot 23,0 milliseconden).
The principal analysis of the pivotal comparative study in 586 patients suffering from beta- thalassaemia and transfusional iron overload did not demonstrate non-inferiority of EXJADE to deferoxamine in the analysis of the total patient population.
De voornaamste analyse van de cruciale vergelijkende studie bij 586 patiënten die aan bètathalassemie leden en transfusiegebonden ijzerstapeling hadden, toonde geen “ non-inferiority” van EXJADE aan ten opzichte van deferoxamine in de analyse van de totale patiëntenpopulatie.
It appeared from a post-hoc analysis of this study that, in the subgroup of patients with liver iron concentration ≥ 7 mg Fe/ g dw treated with EXJADE (20 and 30 mg/ kg) or deferoxamine (35 to ≥ 50 mg/ kg), the non-inferiority criteria were achieved.
Het blijkt uit een post- hoc analyse van deze studie dat in de subgroep van patiënten met ijzerconcentraties in de lever ≥ 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (20 en 30 mg/ kg) of deferoxamine (35 tot ≥ 50 mg/ kg), de “ non-inferiority” -criteria werden bereikt.
However, in patients with liver iron concentration < 7 mg Fe/ g dw treated with EXJADE (5 and 10 mg/ kg) or deferoxamine (20 to 35 mg/ kg), non-inferiority was not established due to imbalance in the dosing of the two chelators.
Echter, bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever < 7 mg Fe/ g droog gewicht, behandeld met EXJADE (5 en 10 mg/ kg) of deferoxamine (20 tot 35 mg/ kg), werd “ non-inferiority” niet vastgesteld als gevolg van wanverhouding in de dosering van de twee chelatoren.
This imbalance occurred because patients on deferoxamine were allowed to remain on their pre-study dose even if it was higher than the protocol specified dose.
Deze wanverhouding trad op omdat het patiënten op deferoxamine was toegestaan om op hun dosis vóór de studie te blijven, zelfs als deze hoger was dan de in het protocol gespecificeerde dosis.
Fifty- six patients under the age of 6 years participated in this pivotal study, 28 of them receiving EXJADE.
56 patiënten onder de leeftijd van 6 jaar namen deel aan deze cruciale studie, 28 van hen kregen EXJADE.
9 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
Uit preklinische en klinische onderzoeken bleek dat EXJADE net zo actief kon zijn als deferoxamine wanneer het gebruikt werd in een dosisverhouding van 2:1 (d. w. z. een dosis van EXJADE die getalsmatig de helft was van de deferoxamine dosis).
However, this dosing recommendation was not prospectively assessed in the clinical trials.
Deze dosisaanbeveling was echter niet van te voren beoordeeld in de klinische onderzoeken.
In addition, in patients with liver iron concentration ≥ 7 mg Fe/ g dw with various rare anaemias or sickle cell disease, EXJADE up to 20 and 30 mg/ kg produced a decrease in liver iron concentration and serum ferritin comparable to that obtained in patients with beta-thalassaemia.
Bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever ≥ 7 mg Fe/ g droog gewicht met verschillende zeldzame anemieën of sikkelcelziekte, produceerde EXJADE tot maximaal 20 en 30 mg/ kg bovendien een afname in ijzerconcentratie in de lever en serumferritine die vergelijkbaar was met die verkregen bij patiënten met bètathalassemie.
Absorption U
Absorptie U
Deferasirox is absorbed following oral administration with a median time to maximum plasma concentration (t max) of about 1.5 to 4 hours.
Deferasirox wordt geabsorbeerd na orale toediening met een mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (t max) van ongeveer 1,5 tot 4 uur.
The absolute bioavailability (AUC) of deferasirox from
De absolute biologische beschikbaarheid (AUC)
EXJADE tablets is about 70% compared to an intravenous dose.
van deferasirox uit EXJADE tabletten is ongeveer 70% vergeleken met een intraveneuze dosering.
Total exposure (AUC) was approximately doubled when taken along with a high-fat breakfast (fat content > 50% of calories) and by about 50% when taken along with a standard breakfast.
Totale blootstelling (AUC) was ongeveer verdubbeld wanneer de tabletten samen werden ingenomen met een ontbijt met hoog vetgehalte (vetgehalte > 50% van de calorieën) en nam toe met ongeveer 50% wanneer samen ingenomen met een standaard ontbijt.
13– 25%) elevated when taken 30 minutes before meals with normal or high fat content.
De biologische beschikbaarheid (AUC) van deferasirox was matig verhoogd (ongeveer 13-25%) wanneer het werd ingenomen 30 minuten voor de maaltijd met een normaal of hoog vetgehalte.
Distribution U U
Verdeling U
Deferasirox is highly (99%) protein bound to plasma proteins, almost exclusively serum albumin, and has a small volume of distribution of approximately 14 litres in adults.
Deferasirox is sterk eiwitgebonden (99%) aan plasma-eiwitten, bijna uitsluitend serumalbumine, en heeft een klein verdelingsvolume van ongeveer 14 liter bij volwassenen.
Biotransformation U U
Biotransformatie U U
Glucuronidation is the main metabolic pathway for deferasirox, with subsequent biliary excretion.
Glucuronidering is de belangrijkste metabolische route voor deferasirox, met daaropvolgend biliaire uitscheiding.
Deconjugation of glucuronidates in the intestine and subsequent reabsorption (enterohepatic recycling) is likely to occur.
Het is waarschijnlijk dat deconjugatie van glucuronidaten in de darmen en daaropvolgende reabsorptie (enterohepatische kringloop) optreedt.
Deferasirox is mainly glucuronidated by UGT1A1 and to a lesser extent UGT1A3.
Deferasirox wordt voornamelijk geglucuronideerd door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3.
CYP450-catalysed (oxidative) metabolism of deferasirox appears to be minor in humans (about 8%).
Er is geen
No inhibition of deferasirox metabolism by hydroxyurea was observed in vitro.
10 remming van deferasirox metabolisme door hydroxyurea in vitro waargenomen.
Elimination U U
Eliminatie U U
Deferasirox and its metabolites are primarily excreted in the faeces (84% of the dose).
Deferasirox en de metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de faeces (84% van de dosis).
Renal excretion of deferasirox and its metabolites is minimal (8% of the dose).
De renale uitscheiding van deferasirox en de metabolieten is minimaal (8% van de dosis).
The mean elimination half-life (t 1/ 2)
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t 1/ 2) varieert van 8 tot 16 uur.
The transporters MRP2 and MXR (BCRP) are involved in the biliary excretion of deferasirox.
(BCRP) zijn betrokken bij de biliaire excretie van deferasirox.
Linearity / non-linearity U
Lineariteit/ non-lineariteit U
The C max and AUC 0-24h of deferasirox increase approximately linearly with dose under steady-state
De C max en AUC 0-24u van deferasirox nemen ongeveer lineair toe met de dosis onder steady-state
conditions.
condities.
Upon multiple dosing exposure increased by an accumulation factor of 1.3 to 2.3.
Na meervoudige doses nam de blootstelling toe met een accumulatiefactor van 1,3 tot 2,3.
Characteristics in patients U
Patiëntenkarakteristieken U
Paediatric patients The overall exposure of adolescents (12 to ≤ 17 years) and children (2 to < 12 years) to deferasirox after single and multiple doses was lower than that in adult patients.
Kinderen De totale blootstelling van adolescenten (12 tot en met 17 jaar) en kinderen (2 tot 12 jaar) aan deferasirox na enkelvoudige en meervoudige doses was lager dan die bij volwassen patiënten.
In children younger than 6 years old exposure was about 50% lower than in adults.
Bij kinderen jonger dan 6 jaar was de blootstelling ongeveer 50% lager dan bij volwassenen.
Since dosing is individually adjusted according to response this is not expected to have clinical consequences.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons, is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Gender Females have a moderately lower apparent clearance (by 17.5%) for deferasirox compared to males.
Geslacht Vergeleken met mannen hebben vrouwen een matig lagere schijnbare klaring (17,5%) voor deferasirox.
Since dosing is individually adjusted according to response this is not expected to have clinical consequences.
Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons is niet te verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.
Elderly patients The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in elderly patients (aged 65 or older).
Oudere patiënten De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij oudere patiënten (65 jaar en ouder).
10 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Nier- of leverfunctiestoornissen De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
The pharmacokinetics of deferasirox were not influenced by liver transaminase levels up to 5 times the upper limit of the normal range.
De farmacokinetiek van deferasirox werd niet beïnvloed door levertransaminasespiegels tot maximaal 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.
Preclinical data reveal no special hazard for patients with iron overload, based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity or carcinogenic potential.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.
The main findings were kidney toxicity and lens opacity (cataracts).
De belangrijkste bevindingen waren niertoxiciteit en lenstroebelingen (cataract).
Similar findings were observed in neonatal and juvenile animals.
Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij neonatale en juveniele dieren.
The kidney toxicity is considered mainly due to iron deprivation in animals that were not previously overloaded with iron.
De niertoxiciteit wordt beschouwd voornamelijk als gevolg van ijzertekort bij dieren die eerder geen ijzerstapeling hadden.
Tests of genotoxicity in vitro were either negative (Ames test, chromosomal aberration test) or positive (V79 screen).
In vitro genotoxiciteitstesten waren of negatief (Ames-test, chromosoomaberratietest) of positief (V79 screen).
Deferasirox caused formation of micronuclei in vivo in the bone marrow, but not liver, of non-iron-loaded rats at lethal doses.
Deferasirox veroorzaakte vorming van micronuclei in vivo in het beenmerg, maar niet in de lever, van ratten zonder ijzerstapeling bij letale doses.
No such effects were observed in iron-preloaded rats.
Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij ratten waarbij van te voren ijzerstapeling was geïnduceerd.
Deferasirox was not carcinogenic when administered to rats in a 2-year study and transgenic p53+/ - heterozygous mice in a 6-month study.
Deferasirox was niet carcinogeen wanneer het werd toegediend aan ratten in een 2-jarige studie en transgene p53+/ - heterozygote muizen in een studie van 6 maanden.
The potential for toxicity to reproduction was assessed in rats and rabbits.
Het vermogen voor reproductietoxiciteit werd beoordeeld bij ratten en konijnen.
Deferasirox was not teratogenic, but caused increased frequency of skeletal variations and stillborn pups in rats at high doses that were severely toxic to the non-iron-overloaded mother.
Deferasirox was niet teratogeen, maar veroorzaakte toegenomen frequentie van veranderingen van het skelet en doodgeboren pups bij ratten in hoge doseringen die ernstig toxisch waren voor de moeder die geen ijzerstapeling had.
Deferasirox did not cause other effects on fertility or reproduction.
Deferasirox veroorzaakte geen andere effecten op fertiliteit of reproductie.
Lactose monohydrate Crospovidone type A Cellulose, microcrystalline Povidone Sodium lauryl sulphate Silica, colloidal anhydrous Magnesium stearate
Lactosemonohydraat Crospovidon, type A Cellulose, microkristallijn Povidon Natriumlaurylsulfaat Siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij) Magnesiumstearaat
Dispersion in carbonated drinks or milk is not recommended due to foaming and slow dispersion, respectively.
Dispersie in koolzuurhoudende dranken of melk wordt niet aangeraden vanwege respectievelijk schuimen en langzame dispersie.
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisters.
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisterverpakkingen.
Packs containing 28, 84 or 252 dispersible tablets.
Verpakkingen met 28, 84 of 252 dispergeerbare tabletten.
11 Not all pack sizes may be marketed.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
EXJADE 250 mg dispersible tablets
EXJADE 250 mg dispergeerbare tabletten
Each dispersible tablet contains 250 mg deferasirox.
Elke dispergeerbare tablet bevat 250 mg deferasirox.
Off-white, round, flat tablets with bevelled edges and imprints (NVR on one face and J 250 on the other).
Gebroken witte, ronde, platte tabletten met schuine randen en inscripties (NVR op de ene en J 250 op de andere zijde).
EXJADE is indicated for the treatment of chronic iron overload due to frequent blood transfusions (≥ 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells) in patients with beta thalassaemia major aged 6 years and older.
EXJADE is geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥ 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major.
(< 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells).
bloedtransfusies (< 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen).
It is recommended that treatment be started after the transfusion of approximately 20 units (about 100 ml/ kg) of packed red blood cells or when there is evidence from clinical monitoring that chronic iron overload is present (e. g. serum ferritin > 1,000 µg/ l).
Aangeraden wordt om de behandeling met EXJADE te starten na transfusie van ongeveer 20 eenheden (ongeveer 100 ml/ kg) rode bloedcellen of wanneer er bewijs is uit klinische monitoring dat er sprake is van chronische ijzerstapeling (bijv. serumferritine > 1.000 µg/ l).
Doses (in mg/ kg) must be calculated and rounded to the nearest whole tablet size.
Doses (in mg/ kg) moeten worden berekend en afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tabletgrootte.
The recommended initial daily dose of EXJADE is 20 mg/ kg body weight.
De aanbevolen startdosering van EXJADE is 20 mg/ kg lichaamsgewicht per dag.
An initial daily dose of 30 mg/ kg may be considered for patients who require reduction of elevated body iron levels and who are also receiving more than 14 ml/ kg/ month of packed red blood cells (approximately > 4 units/ month for an adult).
Een startdosering van 30 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens meer dan 14 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer > 4 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
13 An initial daily dose of 10 mg/ kg may be considered for patients who do not require reduction of body iron levels and who are also receiving less than 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells (approximately < 2 units/ month for an adult).
14 Een startdosering van 10 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens minder dan 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
For patients already well managed on treatment with deferoxamine, a starting dose of EXJADE that is numerically half that of the deferoxamine dose could be considered (e. g. a patient receiving 40 mg/ kg/ day of deferoxamine for 5 days per week (or equivalent) could be transferred to a starting daily dose of 20 mg/ kg/ day of EXJADE).
Voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine, kan een startdosering van EXJADE die getalsmatig de helft bedraagt van de dosis deferoxamine, worden overwogen (bijv. een patiënt die 40 mg/ kg/ dag deferoxamine gedurende 5 dagen per week (of equivalent) krijgt, kan worden omgezet naar een startdosis van 20 mg/ kg/ dag EXJADE).
When this results in a daily dose less than 20 mg/ kg body weight, the patient’ s response must be monitored and a dose increase should be considered if sufficient efficacy is not obtained (see section 5.1).
Wanneer dit resulteert in een dosis van minder dan 20 mg/ kg lichaamsgewicht per dag, moet de respons van de patiënt worden gecontroleerd en moet een dosisverhoging worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).
Dose adjustments may be made in steps of 5 to 10 mg/ kg and are to be tailored to the individual patient’ s response and therapeutic goals (maintenance or reduction of iron burden).
Dosisaanpassingen kunnen worden gedaan in stappen van 5 tot 10 mg/ kg en kunnen worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt en het therapeutisch doel (onderhoud of reductie van ijzerbelasting).
Doses above 30 mg/ kg are not recommended because there is only limited experience with doses above this level.
Doses hoger dan 30 mg/ kg worden niet aanbevolen omdat er slechts beperkte ervaring is met hogere doses dan deze.
If serum ferritin falls consistently below 500 µg/ l, an interruption of treatment should be considered (see section 4.4).
Als het serumferritine consequent lager is dan 500 µg/ l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
EXJADE has not been studied in patients with renal impairment and is contraindicated in patients with estimated creatinine clearance < 60 ml/ min (see sections 4.3 and 4.4).
EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen en is gecontraïndiceerd bij patiënten met een geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patients with estimated creatinine clearance < 60 ml/ min.
15 Patiënten met geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min.
14 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Particular attention should therefore be paid to monitoring of serum creatinine in patients who are receiving high doses of EXJADE and/ or low rates of transfusion (< 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells or < 2 units/ month for an adult).
Speciale aandacht is vereist voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die hoge doses EXJADE en/ of weinig transfusies (< 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
Serum creatinine, creatinine clearance (estimated with the Cockcroft-Gault or MDRD formula in adults and with the Schwartz formula in children) and/ or plasma cystatin C levels should be monitored weekly in the first month after initiation or modification of therapy with EXJADE, and monthly thereafter.
Serumcreatinine, creatinineklaring (geschat met behulp van de Cockcroft-Gault- of MDRD-formule bij volwassenen en met behulp van de Schwartz-formule bij kinderen) en/ of plasmacystatine C- spiegels moeten in de eerste maand wekelijks na start of wijziging van de therapie met EXJADE, en hierna maandelijks worden gecontroleerd.
For adult patients, the daily dose may be reduced by 10 mg/ kg if a rise in serum creatinine by > 33% above the average of the pre-treatment measurements and estimated creatinine clearance decreases below the lower limit of the normal range (< 90 ml/ min) are seen at two consecutive visits, and cannot be attributed to other causes (see section 4.2).
Voor volwassenen kan de dagdosering worden verlaagd met 10 mg/ kg, indien een stijging in serumcreatinine met > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling en dalingen in geschatte creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/ min) worden waargenomen bij twee achtereenvolgende visites, en wanneer deze niet kunnen worden toegeschreven aan andere oorzaken (zie rubriek 4.2).
For paediatric patients, the dose may be reduced by 10 mg/ kg if estimated creatinine clearance decreases below the lower limit of the normal range (< 90 ml/ min) and/ or serum creatinine levels rise above the age-appropriate upper limit of normal at two consecutive visits.
Voor kinderen kan de dosering worden verlaagd met 10 mg/ kg indien bij twee achtereenvolgende visites de geschatte creatinineklaring daalt onder de ondergrens van de normaalwaarden (< 90 ml/ min) en/ of serumcreatininespiegels stijgen boven de bovengrens van de normaalwaarden passend bij de leeftijd.
After a dose reduction, for adult and paediatric patients, treatment should be interrupted if a rise in serum creatinine > 33% above the average of the pre-treatment measurements is observed and/ or the calculated creatinine clearance falls below the lower limit of the normal range.
Voor volwassenen en kinderen geldt dat de behandeling moet worden onderbroken na een dosisverlaging, indien een stijging in serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van de metingen vóór de behandeling wordt waargenomen en/ of wanneer de berekende creatinineklaring onder de ondergrens van de normaalwaarden daalt.
Dose reduction or interruption may be considered if there are abnormalities in levels of tubular markers and/ or if clinically indicated.
Dosisverlaging of onderbreking kan worden overwogen indien er afwijkingen in spiegels van tubulaire markers zijn, en/ of indien dit klinisch geïndiceerd is.
If, despite dose reduction and interruption, the serum creatinine remains significantly elevated and there is also persistent abnormality in another marker of renal function (e. g. proteinuria, Fanconi’ s Syndrome), the patient should be referred to a renal specialist, and further specialised investigations (such as renal biopsy) may be considered.
16 Indien, ondanks dosisverlaging en onderbreking, het serumcreatinine significant verhoogd blijft en er ook een persisterende afwijking in een andere marker van de nierfunctie is (bijvoorbeeld proteïnurie, Fanconi-syndroom), dient de patiënt te worden verwezen naar een nefroloog en kunnen verdere gespecialiseerde onderzoeken (bijvoorbeeld nierbiopsie) worden overwogen.
15 Hepatic function:
Leverfunctie:
Interruption of treatment should be considered in patients who develop unexplained cytopenia.
Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten die onverklaarde cytopenie 17 ontwikkelen.
If serum ferritin falls consistently below 500 µg/ l, an interruption of treatment should be considered.
Indien het serumferritine steeds lager is dan 500 µg/ l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen.
16 The results of the tests for serum creatinine, serum ferritin and serum transaminases should be recorded and regularly assessed for trends.
De resultaten van de testen voor serumcreatinine, serumferritine en serumtransaminasen dienen te worden bijgehouden en regelmatig te worden beoordeeld op trends.
Caution should be exercised when deferasirox is combined with strong UDP- glucuronosyl transferase (UGT) inducers, or CYP2C8 substrates (see section 4.5).
Voorzichtigheid is geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met krachtige UDP- glucuronosyltransferase (UGT)-inductoren of CYP2C8 substraten (zie rubriek 4.5).
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of EXJADE (single dose of 30 mg/ kg) and the potent UGT inducer, rifampicin, (repeated dose of 600 mg/ day) resulted in a decrease of deferasirox exposure by 44% (90% CI:
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van EXJADE (eenmalige dosis van 30 mg/ kg) en de krachtige UGT-inductor rifampicine (herhaalde dosis van 600 mg/ dag) in een verlaging van de blootstelling aan deferasirox met 44% (90% BI:
The safety of EXJADE in combination with other iron chelators has not been established.
18 De veiligheid van EXJADE in combinatie met andere ijzerchelatoren is niet vastgesteld.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of deferasirox as a moderate CYP2C8 inhibitor (30 mg/ kg/ daily), with repaglinide, a CYP2C8 substrate, given as a single dose of 0.5 mg, increased repaglinide AUC and C max about 2.3-fold (90% CI [2.03-2.63]) and 1.6-fold (90% CI
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verhoogde de gelijktijdige toediening van deferasirox als een gematigde CYP2C8 remmer (30 mg/ kg/ dag) met repaglinide, een CYP2C8 substraat, toegediend als een eenmalige dosis van 0,5 mg, de AUC en C max van repaglinide met respectievelijk 2,3-voud
18 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
Galstenen en gerelateerde galwegaandoeningen werden gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten.
Skin and subcutaneous tissue disorders
20 Huid- en onderhuidaandoeningen
Daily treatment at doses of 20 and 30 mg/ kg for one year in frequently transfused adult and paediatric patients with beta-thalassaemia led to reductions in indicators of total body iron; liver iron concentration was reduced by about -0.4 and -8.9 mg Fe/ g liver (biopsy dry weight (dw)) on average, respectively, and serum ferritin was reduced by about -36 and -926 µg/ l on average, respectively.
Dagelijkse behandeling met doses van 20 en 30 mg/ kg gedurende een jaar bij volwassenen en kinderen met bètathalassemie die vaak transfusies ondergingen leidde tot reducties in indicatoren van totaal lichaamsijzer; de ijzerconcentratie in de lever was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -0,4 en -8,9 mg Fe/ g lever (biopsie droog gewicht (dw)), en het serumferritine was verlaagd 21 met respectievelijk ongeveer gemiddeld -36 en -926 µg/ l.
20 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
Uit preklinische en klinische onderzoeken bleek dat EXJADE net zo actief kon zijn als deferoxamine wanneer het gebruikt werd in een dosisverhouding van 2:1 (d. w. z. een dosis van EXJADE die getalsmatig de helft was van de deferoxamine dosis).
No inhibition of deferasirox metabolism by hydroxyurea was observed in vitro.
22 remming van deferasirox metabolisme door hydroxyurea in vitro waargenomen.
21 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Nier- of leverfunctiestoornissen De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
22 Not all pack sizes may be marketed.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
EXJADE 500 mg dispersible tablets
EXJADE 500 mg dispergeerbare tabletten
Each dispersible tablet contains 500 mg deferasirox.
Elke dispergeerbare tablet bevat 500 mg deferasirox.
Off-white, round, flat tablets with bevelled edges and imprints (NVR on one face and J 500 on the other).
Gebroken witte, ronde, platte tabletten met schuine randen en inscripties (NVR op de ene en J 500 op de andere zijde).
24 An initial daily dose of 10 mg/ kg may be considered for patients who do not require reduction of body iron levels and who are also receiving less than 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells (approximately < 2 units/ month for an adult).
26 Een startdosering van 10 mg/ kg per dag kan worden overwogen bij patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens minder dan 7 ml/ kg/ maand rode bloedcellen (ongeveer < 2 eenheden/ maand voor een volwassene) krijgen.
Patients with estimated creatinine clearance < 60 ml/ min.
27 Patiënten met geschatte creatinineklaring < 60 ml/ min.
25 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
If, despite dose reduction and interruption, the serum creatinine remains significantly elevated and there is also persistent abnormality in another marker of renal function (e. g. proteinuria, Fanconi’ s Syndrome), the patient should be referred to a renal specialist, and further specialised investigations (such as renal biopsy) may be considered.
28 Indien, ondanks dosisverlaging en onderbreking, het serumcreatinine significant verhoogd blijft en er ook een persisterende afwijking in een andere marker van de nierfunctie is (bijvoorbeeld proteïnurie, Fanconi-syndroom), dient de patiënt te worden verwezen naar een nefroloog en kunnen verdere gespecialiseerde onderzoeken (bijvoorbeeld nierbiopsie) worden overwogen.
26 Hepatic function:
Leverfunctie:
Interruption of treatment should be considered in patients who develop unexplained cytopenia.
Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten die onverklaarde cytopenie 29 ontwikkelen.
27 The results of the tests for serum creatinine, serum ferritin and serum transaminases should be recorded and regularly assessed for trends.
De resultaten van de testen voor serumcreatinine, serumferritine en serumtransaminasen dienen te worden bijgehouden en regelmatig te worden beoordeeld op trends.
The safety of EXJADE in combination with other iron chelators has not been established.
30 De veiligheid van EXJADE in combinatie met andere ijzerchelatoren is niet vastgesteld.
4.8 Undesirable effects
31 4.8 Bijwerkingen
29 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
Galstenen en gerelateerde galwegaandoeningen werden gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten.
Adverse reactions are ranked below using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated form the available data).
Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Skin and subcutaneous tissue disorders
32 Huid- en onderhuidaandoeningen
30 4.9 Overdose
4.9 Overdosering
Single doses of 80 mg/ kg in iron-overloaded thalassaemic patients caused mild nausea and diarrhoea.
Eenmalige doses van 80 mg/kg bij thalassemiepatiënten met ijzerstapeling veroorzaakten misselijkheid en diarree van milde aard.
Daily treatment at doses of 20 and 30 mg/ kg for one year in frequently transfused adult and paediatric patients with beta-thalassaemia led to reductions in indicators of total body iron; liver iron concentration was reduced by about -0.4 and -8.9 mg Fe/ g liver (biopsy dry weight (dw)) on average, respectively, and serum ferritin was reduced by about -36 and -926 µg/ l on average, respectively.
Dagelijkse behandeling met doses van 20 en 30 mg/ kg gedurende een jaar bij volwassenen en kinderen met bètathalassemie die vaak transfusies ondergingen leidde tot reducties in indicatoren van totaal lichaamsijzer; de ijzerconcentratie in de lever was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -0,4 en -8,9 mg Fe/ g lever (biopsie droog gewicht (dw)), en het serumferritine was verlaagd 33 met respectievelijk ongeveer gemiddeld -36 en -926 µg/ l.
31 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
Uit preklinische en klinische onderzoeken bleek dat EXJADE net zo actief kon zijn als deferoxamine wanneer het gebruikt werd in een dosisverhouding van 2:1 (d. w. z. een dosis van EXJADE die getalsmatig de helft was van de deferoxamine dosis).
No inhibition of deferasirox metabolism by hydroxyurea was observed in vitro.
34 remming van deferasirox metabolisme door hydroxyurea in vitro waargenomen.
32 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Nier- of leverfunctiestoornissen De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
33 Not all pack sizes may be marketed.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
34 ANNEX II
37 BIJLAGE II
Name and address of the manufacturer responsible for batch release U U
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte U U
The MAH shall set up a surveillance programme to collect information on the demographics of patients prescribed Exjade, any adverse reactions and reasons for discontinuation of Exjade.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zal een surveillanceprogramma opstellen om gegevens met betrekking tot demografie te verzamelen van patiënten aan wie Exjade wordt voorgeschreven, alsook elke bijwerking en reden voor het stopzetten van Exjade.
The formal protocols for the sentinel monitoring surveillance should be reviewed by the CHMP.
De formele protocollen voor de “ sentinel monitoring surveillance” dient te worden beoordeeld door het CHMP.
Product information Physician information about Exjade (brochure and pocket card) Patient information pack
Productinformatie Artseninformatie over Exjade (folder en kaartje op zakformaat) Patiënteninformatiepakket
The need to monitor serum ferritin monthly
De noodzaak om serumferritine maandelijks te controleren
That Exjade causes rises in serum creatinine in some patients o The need to monitor serum creatinine • On two occasions prior to initiation of treatment • Every week during the first month of initiation of treatment or after therapy modification • Monthly thereafter
Dat Exjade serumcreatinine stijgingen kan veroorzaken bij sommige patiënten o De noodzaak om serumcreatinine te controleren • Bij twee gelegenheden vóór de start van de behandeling • Elke week gedurende de eerste maand na start of wijziging van de behandeling • Hierna maandelijks
The need to reduce by 10 mg/kg the dose if serum creatinine rises: • Adults: > 33% above baseline and creatinine clearance < LLN (90 ml/min) • Paediatrics: either > ULN or creatinine clearance falls to < LLN at two consecutive visits.
n oodzaak om de dosis met 10 mg/kg te verlagen, indien serumcreatinine stijgt: • Volwassenen: > 33% boven uitgangswaarde en creatinineklaring < LLN (90 ml/min) • Kinderen: > ULN of creatinineklaring daalt tot < LLN bij twee opeenvolgende bezoeken.
The need t o interrupt treatment after a dose reduction if serum creatinine rises: • Adults and Paediatrics: remain > 33% above baseline or creatinine clearance < LLN (90 ml/min)
De noodzaak om de behandeling te onderbreken na een dosisverlaging, indien serumcreatinine stijgt: • Volwassenen en kinderen: blijft > 33% boven uitgangswaarde of creatinineklaring < LLN (90 ml/min)