qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The 0.5 mg dose can be taken with or without food, but the 1 mg dose must be taken at least 2 hours before or 2 hours after a meal.
De 0,5 mg-dosis kan met of zonder voedsel worden ingenomen maar de 1 mg-dosis moet ten minste 2 uur vóór of 2 uur ná een maaltijd worden ingenomen.
Doses are lower for patients who have kidney problems, for whom the oral solution can be used.
Voor patiënten met nierproblemen is de dosering lager; voor hen kan Baraclude als drank worden gebruikt.
The treatment duration is determined according to the patient’ s response.
De duur van de behandeling wordt bepaald overeenkomstig de respons van de patiënt.
How does Baraclude work?
Hoe werkt Baraclude?
The active substance in Baraclude, entecavir, is an antiviral belonging to the class of the nucleoside analogues.
Het werkzame bestanddeel van Baraclude is entecavir, een antiviraal middel dat behoort tot de categorie van de nucleoside-analogen.
Entecavir interferes with the action of a viral enzyme, DNA polymerase, which is involved in the formation of viral DNA.
Entecavir belemmert de werking van een viraal enzym, DNA- polymerase, dat bij de vorming van viraal DNA een rol speelt.
Entecavir stops the virus making DNA, and prevents it from multiplying and spreading.
Entecavir stopt de DNA-aanmaak door het virus en weerhoudt het ervan zich te vermenigvuldigen en te verspreiden.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged The effectiveness of Baraclude in chronic hepatitis B was compared with that of lamivudine in 3 main clinical studies.
De werking van Baraclude werd eerst in experimentele modellen getest voordat deze bij mensen werd onderzocht.
Patients were mostly male, aged between 35 and 44 years of age, and they received at least one year of treatment with either Baraclude or lamivudine.
De patiënten waren over het algemeen mannen, in de leeftijd tussen 35 en 44 jaar, zij werden gedurende ten minste een jaar behandeld met Baraclude of met lamivudine.
Two studies (1,363 patients) were carried out in nucleoside-naïve patients (these are patients who have not been treated with nucleoside analogues before).
Er werden twee studies (1 363 patiënten) uitgevoerd onder nucleoside-naïeve patiënten (dit zijn patiënten die niet eerder behandeld werden met nucleoside-analogen).
The other study (293 patients) was carried out in patients who had become refractory to lamivudine treatment.
De derde studie (293 patiënten) werd uitgevoerd onder patiënten die niet meer reageerden op de behandeling met lamivudine.
The studies measured the effectiveness of the treatment by looking at how the liver damage had evolved after 48 weeks treatment (using a liver biopsy, when a sample of liver tissue is taken and examined under a microscope) as well as measuring other signs of the disease such as the levels of a liver enzyme (ALT) or viral DNA circulating in the blood of the patients.
In de studies werd de werkzaamheid van de behandeling gemeten door te kijken naar de ontwikkeling van de leverbeschadiging na 48 weken behandeling (aan de hand van een leverbiopsie, waarbij een leverweefselmonster wordt genomen en onderzocht onder de microscoop) alsook andere tekenen van de ziekte zoals leverenzymspiegels (ALT) of viraal DNA dat in het bloed van de patiënten circuleert.
What benefit has Baraclude shown during the studies?
Welke voordelen bleek Baraclude tijdens de studies te hebben?
Baraclude was more effective than lamivudine in treatment-naïve patients: an improvement in the condition of the liver was seen in just over 70% of the patients treated with Baraclude, against just over 60% of the patients treated with lamivudine.
Baraclude bleek werkzamer dan lamivudine bij nog niet eerder behandelde patiënten: er werd een verbetering van de levertoestand waargenomen bij iets meer dan 70% van de met Baraclude behandelde patiënten, tegenover iets meer dan 60% van de met lamivudine behandelde patiënten.
These results were seen both in patients who were ‘ HBeAg positive ’ (infected with the common hepatitis B virus) and in those who were ‘ HBeAg negative ’ (infected with a virus that has mutated, leading to a form of chronic hepatitis B that is more difficult to treat).
Laatstgenoemden zijn geïnfecteerd met een gemuteerd virus dat een vorm van chronische hepatitis B veroorzaakt, die moeilijker te behandelen is.
Baraclude was also more effective than lamivudine in patients refractory to lamivudine:
Baraclude bleek ook werkzamer dan lamivudine bij lamivudine-refractaire patiënten:
55% of patients treated with Baraclude had improvements in the condition of their liver, against 28% of those treated with lamivudine.
55% van de met Baraclude behandelde patiënten toonde een verbetering van de levertoestand, tegenover 28% van de met lamivudine behandelde patiënten.
At the end of the study, 55% of the patients treated with Baraclude had both a normal ALT level and undetectable viral DNA in their blood, when 4% of those treated with lamivudine showed the same results.
Daarentegen toonde 4% van de lamivudine behandelde patiënten dezelfde resultaten.
What is the risk associated with Baraclude?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Baraclude in?
In clinical studies, the most common side effects were headache (seen in 9% of patients), fatigue (tiredness, 6%), dizziness (4%) and nausea (feeling sick, 3%).
De gedurende de klinische studies meest frequent waargenomen bijwerkingen waren hoofdpijn (9% van de patiënten), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
For the full list of side effects reported with Baraclude, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Baraclude.
Baraclude should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to entecavir or any of the other ingredients.
Baraclude mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor entecavir of enig ander bestanddeel van het middel.
Patients and doctors need to be aware that Baraclude belongs to a group of medicines, the nucleoside analogues, which have been known to cause ‘ lactic acidosis’: when the level of the chemical lactic acid becomes abnormally high in the blood, causing nausea, vomiting and stomach pain.
Patiënten en artsen moeten zich ervan bewust zijn dat Baraclude tot een groep geneesmiddelen – de nucleoside-analogen – behoort, die een ‘ lactaatacidose’ kunnen veroorzaken hierbij wordt de concentratie chemisch melkzuur in het bloed abnormaal hoog, hetgeen leidt tot misselijkheid, braken en maagpijn.
Patients also need to know that they may also suffer a worsening of their liver disease.
Patiënten moeten ook weten dat de leverziekte ernstiger kan worden.
This can happen during the treatment, or after it has been stopped.
Dit kan optreden gedurende de behandeling of nadat deze is stopgezet.
Resistance to entecavir (when a virus becomes insensitive to the antiviral) has been seen in lamivudine-refractory patients.
Resistentie tegen entecavir (d.w.z. dat een virus ongevoelig wordt voor de antivirale werkzame stof) is waargenomen bij lamivudine-refractaire patiënten.
As resistance may have an impact on effectiveness, this will be closely monitored during long-term follow-up.
Aangezien resistentie een invloed kan hebben op de werkzaamheid, moet dit gedurende de follow-up op de lange termijn nauwlettend gevolgd worden.
Why has Baraclude been approved?
Waarom is Baraclude goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that Baraclude had shown that it was as or more effective than the current treatment for hepatitis B virus infections.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat Baraclude heeft aangetoond even doelmatig of doelmatiger te zijn dan de huidige behandeling voor hepatitis B- virusinfecties.
They decided that Baraclude’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patients with chronic hepatitis B with compensated liver disease.
Het comité heeft besloten dat de voordelen van Baraclude groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte.
They recommended that Baraclude be given marketing authorisation.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Baraclude.
Other information about Baraclude:
Overige informatie over Baraclude:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Baraclude to BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG on 26 June 2006.
De Europese Commissie heeft op 26 juni 2006 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Baraclude verleend aan BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG.
The full EPAR for Baraclude can be found here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Baraclude.
EU/ 1/ 06/ 343/ 001 EU/ 1/ 06/ 343/ 002 EU/ 1/ 06/ 343/ 003 EU/ 1/ 06/ 343/ 004
EU/1/06/343/001 EU/1/06/343/003 EU/1/06/343/002 EU/1/06/343/004
0.5 mg 1 mg 0.5 mg 1 mg
0,5 mg 0,5 mg 1 mg 1 mg
Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet
Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik
bottle (HDPE) bottle (HDPE) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu)
Fles (HDPE) Blister (alu/alu) Fles (HDPE) Blister (alu/alu)
30 tablets 30 tablets 30 x 1 tablets 30 x 1 tablets
30 tabletten 30 x 1 tabletten 30 tabletten 30 x 1 tabletten
EU/ 1/ 06/ 343/ 005
EU/1/06/343/005 EU/1/06/343/006 EU/1/06/343/007
Oral solution
0,05 mg/ml 0,5 mg 1 mg
Oral use
Drank Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik Filmomhulde tablet Oraal gebruik
bottle (HDPE)
Fles (HDPE) Blister (alu/alu) Blister (alu/alu)
90 x 1 tablets 90 x 1 tablets
1 fles + maatlepel 90 x 1 tabletten 90 x 1 tabletten
Baraclude 0.5 mg film-coated tablets
Baraclude 0,5 mg filmomhulde tabletten
Each tablet contains 0.5 mg entecavir (as monohydrate).
Elke tablet bevat 0,5 mg entecavir (als monohydraat).
Excipients: each tablet contains 120.5 mg lactose.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 120,5 mg lactose.
White to off-white and triangular-shaped tablet with “ BMS ” debossed on one side and “ 1611” on the other.
Driehoekig, wit tot gebroken wit tablet met de tekst “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en de tekst “ 1611” op de andere zijde.
Baraclude is indicated for the treatment of chronic hepatitis B virus (HBV) infection in adults with compensated liver disease and evidence of active viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and histological evidence of active inflammation and/ or fibrosis.
Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALT) - spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose.
This indication is based on clinical trial data in nucleoside naive patients with HBeAg positive and HBeAg negative HBV infection.
Deze indicatie is gebaseerd op klinisch onderzoek bij nucleoside- naïeve patiënten met een HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve infectie.
With respect to patients with lamivudine-refractory hepatitis B, see sections 4.4 and 5.1.
Wat betreft patiënten met lamivudine-refractaire hepatitis B, zie rubrieken 4.4 en 5.1.
Therapy should be initiated by a physician experienced in the management of chronic hepatitis B infection.
De behandeling dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B infectie.
Baraclude should be taken orally, once-daily.
Baraclude moet eenmaal per dag oraal worden ingenomen.
Nucleoside naïve patients: the recommended dose is 0.5 mg once daily, with or without food.
Nucleoside-naïeve patiënten: de aanbevolen dosis is 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel.
Lamivudine-refractory patients (i. e. with evidence of viraemia while on lamivudine or the presence of lamivudine resistance [LVDr] mutations) (see sections 4.4 and 5.1): the recommended dose is 1 mg once daily, which must be taken on an empty stomach (more than 2 hours before or more than 2 hours after a meal) (see section 5.2).
Lamivudine-refractaire patiënten (met tekenen van viremie tijdens de behandeling met lamivudine of de aanwezigheid van lamivudine resistentie [LVDr] mutaties) (zie rubrieken 4.4 en 5.1): de aanbevolen dosis is 1 mg eenmaal daags en dient op een lege maag te worden ingenomen (meer dan twee uur vóór of meer dan twee uur na een maaltijd) (zie rubrieken 5.2).
Duration of therapy: the optimal duration of treatment is unknown.
Behandelingsduur: de optimale behandelingsduur is niet bekend.
Treatment discontinuation may be considered as follows:
Houd bij het stopzetten van de behandeling rekening met het volgende:
In HBeAg positive patients, treatment should be administered at least until HBe seroconversion (HBeAg loss and HBV DNA loss with anti-HBe detection on two consecutive serum samples at least 3-6 months apart) or until HBs seroconversion or there is loss of efficacy (see section 4.4).
Bij HBeAG-positieve patiënten moet de behandeling ten minste worden voortgezet totdat HBe- seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met anti-HBe-detectie in twee opeenvolgende serummonsters waartussen een periode van ten minste drie tot zes maanden zit) of HBs- seroconversie optreedt of totdat verminderde werkzaamheid wordt geconstateerd (zie rubriek 4.4).
In HBeAg negative patients, treatment should be administered at least until HBs seroconversion or there is evidence of loss of efficacy.
Bij voortgezette
With prolonged treatment for more than 2 years, regular reassessment is recommended to confirm that continuing the selected therapy remains appropriate for the patient.
2 behandeling van meer dan twee jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen om na te gaan of voortzetting van de geselecteerde behandeling nog steeds geschikt is voor de patiënt.
2 Children and adolescents:
Kinderen en adolescenten:
Baraclude is not recommended for use in children below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
Baraclude wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Elderly: no dosage adjustment based on age is required.
Ouderen: aanpassing van de dosis op basis van leeftijd is niet vereist.
The dose should be adjusted according to the patient ’ s renal function (see dosage recommendations in renal impairment and section 5.2).
De dosis moet worden aangepast aan de nierfunctie van de patiënt (zie doseringsaanbevelingen bij nierfunctiestoornissen en rubriek 5.2).
Gender and race: no dosage adjustment based on gender or race is required.
Geslacht en ras: aanpassing van de dosis op basis van geslacht of ras is niet vereist.
Renal impairment: the clearance of entecavir decreases with decreasing creatinine clearance (see section 5.2).
Nierfunctiestoornissen: de klaring van entecavir daalt bij verminderde creatinineklaring (zie rubriek 5.2).
Dose adjustment is recommended for patients with creatinine clearance < 50 ml/ min, including those on haemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD).
Aanpassing van de dosis wordt als volgt aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.
A reduction of the daily dose using Baraclude oral solution, as detailed in the table, is recommended.
Een verlaging van de dagelijkse dosering, gebruik makend van Baraclude drank volgens de tabel, wordt aanbevolen.
As an alternative, in case the oral solution is not available, the dose can be adjusted by increasing the dosage interval, also shown in the table.
Dit wordt ook weergegeven in de tabel.
The proposed dose modifications are based on extrapolation of limited data, and their safety and effectiveness have not been clinically evaluated.
De voorgestelde dosisaanpassingen zijn gebaseerd op extrapolatie van beperkte gegevens en de bijbehorende veiligheid en werkzaamheid zijn niet klinisch onderzocht.
Therefore, virological response should be closely monitored.
Daarom dient de virologische respons nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Baraclude dosage*
Dosering van Baraclude *
Nucleoside naïve patients
Nucleoside-naïeve patiënten
Lamivudine-refractory
Lamivudine-refractair
0.5 mg once daily 0.25 mg once daily* OR 0.5 mg every 48 hours
0,5 mg elke 48 uur
1 mg once daily 0.5 mg once daily
eenmaal per
10 - 29
dag 0,15 mg * OF
0.15 mg once daily* OR 0.5 mg every 72 hours
0,5 mg elke 72 uur
0.3 mg once daily* OR 0.5 mg every 48 hours
0,5 mg elke 48 uur
< 10 Haemodialysis or CAPD**
hemodialyse of CAPD * *
0.05 mg once daily* OR 0.5 mg every 5-7 days
0,5 mg elke 5-7 dagen
0.1 mg once daily* OR 0.5 mg every 72 hours
0,5 mg elke 72 uur
* for doses < 0.5 mg Baraclude oral solution is recommended. ** on haemodialysis days, administer entecavir after haemodialysis.
* voor doses van minder dan 0,5 mg wordt Baraclude drank aanbevolen. * * entecavir moet op dagen dat de patiënt hemodialyse ondergaat nà hemodialyse worden ingenomen.
Hepatic impairment: no dose adjustment is required in patients with hepatic impairment.
Leverfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering is voor patiënten met een leverfunctiestoornis niet vereist.
Renal impairment: dosage adjustment is recommended for patients with renal impairment (see section 4.2).
Nierfunctiestoornissen: aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Exacerbations of hepatitis: spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT.
Na het starten van een
After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline (see section 4.8).
3 antivirale behandeling kan serum-ALT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA- spiegels afnemen (zie rubriek 4.8).
Among entecavir-treated patients on-treatment exacerbations had a median time of onset of 4-5 weeks.
Bij patiënten die met entecavir behandeling exacerbaties hadden, traden deze gemiddeld 4 tot 5 weken na het starten van de behandeling op.
In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation.
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALT over het algemeen niet gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie.
Patients with cirrhosis may be at a higher risk for hepatic decompensation following hepatitis exacerbation, and therefore should be monitored closely during therapy.
Patiënten met cirrose hebben na exacerbatie van hepatitis mogelijk meer kans op hepatische decompensatie en moeten daarom tijdens de behandeling nauwlettend in de gaten worden gehouden.
3 Acute exacerbation of hepatitis has also been reported in patients who have discontinued hepatitis B therapy.
Acute exacerbatie van hepatitis is ook gemeld bij patiënten die met de behandeling voor hepatitis B zijn gestopt.
Post-treatment exacerbations are usually associated with rising HBV DNA, and the majority appears to be self-limited.
Exacerbaties na staken van de behandeling gaan meestal gepaard met verhoogd HBV DNA, en lijken merendeels zelf-limiterend te zijn.
However, severe exacerbations, including fatalities, have been reported.
Er zijn echter gevallen van ernstige exacerbaties gemeld, waaronder enkele met fatale afloop.
Among entecavir-treated nucleoside naive patients, post-treatment exacerbations had a median time to onset of 23-24 weeks, and most were reported in HBeAg negative patients (see section 4.8).
De meeste gevallen werden gemeld bij HBeAg-negatieve patiënten (zie rubriek 4.8).
Hepatic function should be monitored at repeated intervals with both clinical and laboratory follow-up for at least 6 months after discontinuation of hepatitis B therapy.
Na het stopzetten van de behandeling voor hepatitis B moet de leverfunctie van patiënten gedurende ten minste 6 maanden regelmatig worden gecontroleerd middels klinische follow-up en laboratoriumonderzoek.
If appropriate, resumption of hepatitis B therapy may be warranted.
Indien van toepassing kan hervatting van de behandeling voor hepatitis B gerechtvaardigd zijn.
Patients with decompensated cirrhosis: a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis compared with rates in patients with compensated liver function.
Patiënten met gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
This observation is based on limited experience in 45 patients with Child-Pugh score ≥ 7 at the start of entecavir treatment.
Deze waarneming is gebaseerd op beperkte ervaring bij 45 patiënten met een Child-Pugh score ≥ 7 bij aanvang van de behandeling met entecavir.
These patients should be regularly monitored for clinical, virological and serological parameters associated with hepatitis B, liver and renal function and antiviral response during treatment, and if treatment is discontinued, for at least 6 months thereafter.
Deze patiënten dienen tijdens de behandeling, en indien van toepassing tot 6 maanden na staken van de behandeling, regelmatig gecontroleerd te worden op klinische, virologische en serologische parameters die geassocieerd worden met hepatitis B, lever- en nierfunctie en antivirale respons.
Patients experiencing signs of hepatic insufficiency during or post-treatment should be monitored more frequently as appropriate.
Patiënten, die tekenen hebben van leverfalen tijdens of na de behandeling, dienen waar nodig frequenter te worden gecontroleerd.
Lactic acidosis and severe hepatomegaly with steatosis: occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues.
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose: voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.
As entecavir is a nucleoside analogue, this risk cannot be excluded.
Aangezien entecavir een nucleosideanaloog is, kan dit risico niet worden uitgesloten.
Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/ lactic acidosis of unknown aetiology occur.
De behandeling met nucleosideanalogen moet worden stopgezet wanneer snel stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole acidose/lactaatacidose van onbekende etiologie optreden.
Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/ hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate.
Ernstige gevallen, soms met fatale afloop, zijn geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/hepatische steatose, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels.
Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van nucleoside-analogen aan elke patiënt (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte.
These patients should be followed closely.
Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd.
To differentiate between elevations in aminotransferases due to response to treatment and increases potentially related to lactic acidosis, physicians should ensure that changes in ALT are associated with improvements in other laboratory markers of chronic hepatitis B.
Om onderscheid te maken tussen verhogingen in aminotransferases als gevolg van een respons op de behandeling en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lactaatacidose, moeten artsen nagaan of veranderingen in ALT gepaard gaan met verbeteringen in andere laboratoriummarkers van chronische hepatitis B.
Resistance and specific precaution for lamivudine-refractory patients: mutations in the HBV polymerase that encode lamivudine-resistance substitutions may lead to the subsequent emergence of secondary substitutions, including those associated with entecavir associated resistance (ETVr).
Resistentie en specifieke voorzorgen voor lamivudine-refractaire patiënten: mutaties in het HBV polymerase die lamivudine resistentie mutaties coderen kunnen leiden tot een opvolgende verergering van secondaire substituties, waaronder die gepaard gaan met entecavir geassocieerde resistentie (ETVr).
In a small percentage of lamivudine-refractory patients, ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 or rtM250 were present at baseline.
Bij een klein percentage van lamivudine-refractaire patiënten waren er bij aanvang ETVr- substituties aangetroffen op de residuen rtT184, rtS202 of rtM250.
Patients with lamivudine-resistant HBV are at higher risk of developing subsequent entecavir resistance than patients without lamivudine resistance.
Patiënten met een lamivudine- resistente HBV hebben een groter risico op ontwikkeling van entecavir resistentie dan patiënten zonder lamivudine resistentie.
The cumulative probability of emerging genotypic entecavir resistance after 1, 2, 3, 4 and 5 years treatment in the lamivudine-refractory studies was 6%, 15%, 36%, 47% and 51%, respectively.
De cummulatieve waarschijnlijkheid op het optreden van genotypische entecavir resistentie na behandeling van 1, 2, 3, 4 en 5 jaren in lamivudine-refractaire studies waren respectievelijk 6%, 15%, 36%, 47% en 51%.
Virological response should be frequently monitored in the lamivudine-refractory population and appropriate resistance testing should be performed.
Virologische response dient regelmatig te worden gecontroleerd in de lamivudine-refractaire populatie en geschikte resistentietesten dienen te worden
In patients with a suboptimal virological response after 24 weeks of treatment with entecavir, a modification of treatment should be considered (see sections 4.5 and 5.1).
Na een behandeling van 24 weken met entecavir dient er bij patiënten met een suboptimale virologische response een aanpassing van de behandeling te worden overwogen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Liver transplant recipients: there are limited data on efficacy and safety of entecavir in liver transplant recipients.
Patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan: er is beperkte informatie beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van entecavir bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan.
Renal function should be carefully evaluated before and during entecavir therapy in liver transplant recipients receiving cyclosporine or tacrolimus (see section 5.2).
De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.2).
Co-infection with hepatitis C or D: there are no data on the efficacy of entecavir in patients co-infected with hepatitis C or D virus.
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D: er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van entecavir bij patiënten die tevens zijn geïnfecteerd met het hepatitis C- of D-virus.
Human immunodeficiency virus (HIV)/ HBV co-infected patients not receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not
Patiënten met gelijktijdige infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) / HBV die geen antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is niet onderzocht bij patiënten met een hiv/HBV co-infectie die niet gelijktijdig een effectieve hiv-behandeling kregen.
Emergence of HIV resistance has been observed when entecavir was used to treat chronic hepatitis B infection in patients with HIV infection not receiving highly active antiretroviral therapy (HAART) (see section 5.1).
Ontwikkeling van hiv-resistentie is waargenomen wanneer entecavir werd gebruikt om chronische hepatitis B te behandelen bij patiënten met hiv-infectie zonder gelijktijdige behandeling met Highly Active AntiRetroviral Therapy (HAART) (zie rubriek 5.1).
Therefore, therapy with entecavir should not be used for HIV/ HBV co-infected patients who are not receiving HAART.
Daarom dient entecavir niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen.
Entecavir has not been studied as a treatment for HIV infection and is not recommended for this use.
Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarom afgeraden.
HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has been studied in 68 adults with HIV/ HBV co-infection receiving a lamivudine-containing HAART regimen (see section 5.1).
Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/HBV die antiretrovirale therapie krijgen: entecavir is onderzocht bij 68 volwassenen met hiv/HBV co-infectie die HAART-behandeling inclusief lamivudine kregen (zie rubriek 5.1).
No data are available on the efficacy of entecavir in HBeAg-negative patients co-infected with HIV.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van entecavir bij HBeAg-negatieve patiënten, die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met hiv.
There are limited data on patients co-infected with HIV who have low CD4 cell counts (< 200 cells/ mm3).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met een hiv co-infectie die lage CD4 celgetallen hebben (< 200 cellen/mm3).
General: patients should be advised that therapy with entecavir has not been proven to reduce the risk of transmission of HBV and therefore appropriate precautions should still be taken.
Algemeen: patiënten moeten erop worden gewezen dat het niet is aangetoond dat een behandeling met entecavir het risico van overdracht van HBV vermindert en dat zij daarom toch passende voorzorgsmaatregelen moeten nemen.
Lactose: this medicinal product contains 120.5 mg of lactose in each 0.5 mg daily dose.
Lactose: dit geneesmiddel bevat per 0,5 mg dagelijkse dosis 120,5 mg lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
A lactose-free Baraclude oral solution is available for these individuals.
Voor deze patiënten is er een lactosevrije Baraclude drank beschikbaar.
Since entecavir is predominantly eliminated by the kidney (see section 5.2), coadministration with medicinal products that reduce renal function or compete for active tubular secretion may increase serum concentrations of either medicinal product.
Omdat entecavir voornamelijk wordt uitgescheiden door de nieren (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of worden uitgescheiden middels actieve tubulaire secretie de serumconcentraties van elk van deze middelen verhogen.
Apart from lamivudine, adefovir dipivoxil and tenofovir disoproxil fumarate, the effects of coadministration of entecavir with medicinal products that are excreted renally or affect renal function have not been evaluated.
Met uitzondering van lamivudine, adefovirdipivoxil en tenofovirdisoproxilfumaraat is het effect van gelijktijdige toediening van entecavir met geneesmiddelen die via de nieren worden uitgescheiden of de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd.
Patients should be monitored closely for adverse reactions when entecavir is coadministered with such medicinal products.
Patiënten die naast entecavir ook dergelijke geneesmiddelen gebruiken, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
No pharmacokinetic interactions between entecavir and lamivudine, adefovir or tenofovir were observed.
Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen entecavir en lamivudine, adefovir of tenofovir waargenomen.
Entecavir is not a substrate, an inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes (see section 5.2).
Entecavir is geen substraat, inductor of remmer van cytochroom P450 (CYP450) - enzymen (zie rubriek 5.2).
Therefore CYP450 mediated drug interactions are unlikely to occur with entecavir.
De kans op CYP450-gemedieerde interacties van entecavir met andere geneesmiddelen is daarom klein.
There are no adequate data from the use of entecavir in pregnant women.
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van entecavir bij zwangere vrouwen.
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses (see section 5.3).
Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit bij hoge dosering gebleken (zie rubriek 5.3).
Baraclude should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Baraclude dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Given that the potential risks to the developing foetus are unknown, women of child-bearing potential should use effective contraception.
Gezien het feit dat de mogelijke risico’ s voor de ontwikkelende foetus onbekend zijn, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie te gebruiken.
There are no data on the effect of entecavir on transmission of HBV from mother to newborn infant.
Er zijn geen gegevens over het effect van entecavir op de overdracht van HBV van moeder op pasgeborene.
Therefore, appropriate interventions should be used to prevent neonatal acquisition of HBV.
Daarom moeten passende maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat pasgeborenen worden geïnfecteerd met HBV.
It is unknown whether entecavir is excreted in human breast milk.
Of entecavir wordt uitgescheiden in moedermelk is niet bekend.
Animal studies have shown excretion of entecavir in breast milk.
In experimenteel onderzoek bij dieren is entecavir in moedermelk aangetroffen.
Breastfeeding is not recommended during treatment with Baraclude.
Borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met Baraclude.
No effect on such activities is expected based on the pharmacodynamic profile of entecavir.
Een dergelijk effect op deze activiteiten wordt niet verwacht op basis van het farmacodynamische profiel van entecavir.
Dizziness, fatigue and somnolence are common side effects which may impair the ability to drive and use machines.
Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen die de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kunnen verslechteren.
Assessment of adverse reactions is based on four clinical studies in which 1,720 patients with chronic hepatitis B infection received double-blind treatment with entecavir 0.5 mg/ day (n = 679), entecavir 1 mg/ day (n = 183), or lamivudine (n = 858) for up to 107 weeks.
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op vier klinische studies waarbij 1.720 patiënten met chronische hepatitis B infectie gedurende maximaal 107 weken dubbelblind werden behandeld met 0,5 mg/dag entecavir (n = 679), 1 mg/dag entecavir (n = 183) of lamivudine (n = 858).
The safety profiles of entecavir and lamivudine, including laboratory test abnormalities, were comparable in these studies.
Het veiligheidsprofiel van entecavir en lamivudine, inclusief afwijkende laboratoriumwaarden, was in deze studies vergelijkbaar.
The most common adverse reactions of any severity with at least a possible relation to entecavir were headache (9%), fatigue (6%), dizziness (4%) and nausea (3%).
De meest voorkomende bijwerkingen, ongeacht de ernst ervan, die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met entecavir, zijn hoofdpijn (9%), vermoeidheid (6%), duizeligheid (4%) en misselijkheid (3%).
Adverse reactions considered at least possibly related to treatment with entecavir are listed by body system organ class.
Bijwerkingen die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met de behandeling met entecavir zijn gerangschikt per lichaamssysteem en orgaanklasse.
Frequency is defined as very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10) of vaak (≥ 1/100, < 1/10).
Experience in nucleoside naive patients (HBeAg positive and negative):
Ervaring bij nucleoside-naïeve patiënten (HBeAg-positief en -negatief):
The safety profile is based on treatment exposure to entecavir 0.5 mg once daily for a median of 53 weeks.
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 0,5 mg entecavir voor een mediane duur van 53 weken.
common: headache, dizziness, somnolence
vaak: hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
common: vomiting, diarrhoea, nausea, dyspepsia
vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie
common: insomnia
vaak: slapeloosheid
2% of patients had ALT elevations both > 10 times upper limit of the normal range (ULN) and > 2 times baseline, 5% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
6 Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was de ALT-spiegel gestegen tot > 10 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) en tot > 2 keer de uitgangswaarde, bij 5% was de ALT- spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde), en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Albumin levels < 2.5 g/ dl occurred in < 1% of patients, amylase levels > 3 times basel ine in 2%, lipase levels > 3 times baseline in 11% and platelets < 50,000/mm3 in < 1%.
Bij < 1% van de patiënten werd een albuminespiegel < 2,5 g/dl gemeten, bij 2% amylasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde, bij 11% lipasespiegel > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantal trombocyten minder dan 50.000 per mm3.
Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een mediane duur van 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidssignalen.
Experience in lamivudine-refractory patients:
Ervaring bij lamivudine-refractaire patiënten:
The safety profile is based on treatment exposure to entecavir 1 mg once daily for a median of 69 weeks.
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op behandeling met eenmaal per dag 1 mg entecavir voor een mediane duur van 69 weken.
very common: headache common: dizziness, somnolence
zeer vaak: hoofdpijn vaak: duizeligheid, slaperigheid
2% of patients had ALT elevations both > 10 times ULN and > 2 times baseline, 4% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
Afwijkende laboratoriumwaarden: bij 2% van de patiënten was sprake van een verhoogde ALT- spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde), bij 4% was de ALT-spiegel gestegen tot > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was de ALT-spiegel verhoogd (> 2 keer uitgangswaarde)en het totale biliburinegehalte gestegen (> 2 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde).
Amylase levels > 3 times baseline occurred in 2% of patients, lipase levels > 3 times baseline in 18% and platelets < 50,000/ mm3 in < 1%.
Bij 2% van de patiënten werd een amylasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde gemeten, bij 18% een lipasespiegel van > 3 keer de uitgangswaarde en bij < 1% was het aantaltrombocyten minder dan 50.000 per mm3.
6 Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Behandeling langer dan 48 weken: verlenging van de behandeling met entecavir tot een gemiddelde duur van 96 weken bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht.
Exacerbations during treatment: in studies with nucleoside naive patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 4% of lamivudine treated patients.
Exacerbaties tijdens de behandeling: in studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 4% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
In studies with lamivudine-refractory patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 11% of lamivudine treated patients.
In studies met lamivudine-refractaire patiënten was bij 2% van de patiënten die met entecavir werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer uitgangswaarde) ten opzichte van 11% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld.
Among entecavir-treated patients, on-treatment ALT elevations had a median time to onset of 4-5 weeks, generally resolved with continued treatment, and, in a majority of cases, were associated with a ≥ 2 log10/ ml reduction in viral load that preceded or coincided with the ALT elevation.
Deze ALT-elevaties waren in het merendeel van de gevallen geassocieerd met een daling van de virale load van ≥ 2 log10/ml op.
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment.
Aanbevolen wordt de leverfunctie tijdens de behandeling regelmatig te controleren.
Exacerbations after discontinuation of treatment: acute exacerbations of hepatitis have been reported in patients who have discontinued anti-hepatitis B virus therapy, including therapy with entecavir (see section 4.4).
Exacerbaties na het stopzetten van de behandeling: acute exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij patiënten die gestopt zijn met de antivirale behandeling van hepatitis B, waaronder behandeling met entecavir (zie rubriek 4.4).
In studies in nucleoside-naive patients, 6% of entecavir-treated patients and 10% of lamivudine-treated patients experienced ALT elevations (> 10 times ULN and > 2 times reference [minimum of baseline or last end-of-dosing measurement]) during post-treatment follow-up.
In studies bij nucleoside-naïeve patiënten was bij 6% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij 10% van de patiënten die met lamivudine werden behandeld sprake van een verhoogde ALT-spiegel (> 10 keer ULN en > 2 keer referentie [laagste waarde van uitgangswaarde of laatst gemeten waarde na laatste dosis]) tijdens de follow-up na staken van de behandeling.
Among entecavir-treated nucleoside-naive patients, ALT elevations had a median time to onset of 23-24 weeks, and 86% (24/ 28) of ALT elevations occurred in HBeAg negative patients.
Bij nucleoside-naïeve patiënten die met entecavir werden behandeld, was na een mediane duur van 23 tot 24 weken na het stopzetten van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel en 86% (24/28) van de gevallen waarbij sprake was van een verhoogde ALT-spiegel betrof HBeAg- negatieve patiënten.
In studies in lamivudine-refractory patients, with only limited numbers of patients being followed up, 11% of entecavir-treated patients and no lamivudine-treated patients developed ALT elevations during post- treatment follow-up.
7 beperkt aantal patiënten omvatte, was er bij 11% van de patiënten die met entecavir werden behandeld en bij geen van de patiënten die met lamivudine werden behandeld tijdens de follow-up na staken van de behandeling sprake van een verhoogde ALT-spiegel.
In the clinical trials entecavir treatment was discontinued if patients achieved a prespecified response.
In de klinische studies werd de behandeling met entecavir stopgezet als de patiënt een vooraf gespecificeerde respons vertoonde.
If treatment is discontinued without regard to treatment response, the rate of post-treatment ALT flares could be higher.
Als de behandeling wordt stopgezet zonder acht te slaan op de respons, kunnen kortstondige ALT-verhogingen na de behandeling mogelijk vaker voorkomen.
Experience in patients co-infected with HIV: the safety profile of entecavir in a limited number of HIV/ HBV co-infected patients on lamivudine-containing HAART (highly active antiretroviral therapy) regimens was similar to the safety profile in monoinfected HBV patients (see section 4.4).
Ervaring bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hiv: het veiligheidsprofiel van entecavir was bij een beperkt aantal patiënten met hiv/HBV onder HAART-behandeling (Highly Active AntiRetroviral Therapy) met ook lamivudine gelijk aan het veiligheidsprofiel van patiënten die alleen met HBV waren geïnfecteerd (zie rubriek 4.4).
Gender/ age: there was no apparent difference in the safety profile of entecavir with respect to gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Geslacht/leeftijd: er was geen duidelijk verschil in het veiligheidsprofiel van entecavir met betrekking tot geslacht (≈ 25% vrouwen in de klinische studies) of leeftijd (≈ 5% van de patiënten was ouder dan 65 jaar).
Decompensated cirrhosis: a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis compared with rates in patients with compensated liver function.
Gedecompenseerde cirrose: bij patiënten met gedecompenseerde cirrose zijn vaker ernstige bijwerkingen voor de lever waargenomen dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie.
Postmarketing experience: in addition to the adverse drug reactions identified from clinical trials, the following adverse reaction has been identified during post-approval use of entecavir.
Post-marketing ervaring: naast de reeds waargenomen bijwerkingen uit klinische onderzoeken, is de volgende bijwerking van entecavir waargenomen tijdens post-marketing observaties.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
en onderhuidaandoeningen:
frequency not known: rash
Frequentie onbekend: huiduitslag
Healthy subjects who received up to 20 mg/ day for up to 14 days, and single doses up to 40 mg had no unexpected adverse reactions.
Gezonde deelnemers die gedurende maximaal 14 dagen maximaal 20 mg/dag innamen, en enkelvoudige doses van maximaal 40 mg, vertoonden geen onverwachte bijwerkingen.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity and given standard supportive treatment as necessary.
Bij overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit en dient zo nodig de gebruikelijke ondersteunende behandeling te worden gegeven.
Pharmacotherapeutic group: nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code:
Mechanism of action: entecavir, a guanosine nucleoside analogue with activity against HBV polymerase, is efficiently phosphorylated to the active triphosphate (TP) form, which has an intracellular half-life of 15 hours.
De stof wordt efficiënt gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm (TP) en heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 15 uur.
By competing with the natural substrate deoxyguanosine TP, entecavir-TP functionally inhibits the 3 activities of the viral polymerase:
Door te concurreren met het natuurlijke substraat deoxyguanosine TP, remt entecavir-TP drie functionele activiteiten van het virale polymerase:
(1) priming of the HBV polymerase, (2) reverse transcription of the negative strand DNA from the pregenomic messenger RNA, and (3) synthesis of the positive strand HBV DNA.
(1) priming van het HBV-polymerase, (2) reverse-transcriptie van de negatieve streng DNA van het pregenome boodschapper-RNA en (3) synthese van de positieve streng HBV-DNA.
The entecavir-TP Ki for HBV DNA polymerase is 0.0012 μ M.
De entecavir-TP Ki voor HBV-DNA-polymerase is 0,0012 μ M.
Entecavir-TP is a weak inhibitor of cellular DNA polymerases α, β, and δ with Ki values of 18 to 40 µM.
Entecavir-TP is een zwakke remmer van het cellulaire DNA-polymerasen α, β en δ met Ki-waarden van 18 tot 40 µM.
In addition, high exposures of entecavir had no relevant adverse effects on γ polymerase or mitochondrial DNA synthesis in HepG2 cells (Ki > 160 µM).
Daarnaast heeft blootstelling aan grote hoeveelheden entecavir geen relevante nadelige effecten op γ -polymerase of synthese van mitochondrisch DNA in HepG2-cellen (Ki > 160 µM).