qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In patients followed for up to 16 weeks after discontinuation of treatment at one year, post-treatment ALT elevations were observed more frequently in patients who had received lamivudine than in patients who had received placebo.
Bij patiënten die gevolgd werden tot 16 weken na het na een jaar afbreken van de behandeling, werden frequenter verhoogde ALAT-waarden geobserveerd bij patiënten die lamivudine gekregen hadden dan bij patiënten die placebo hadden ontvangen.
A comparison of post-treatment ALT elevations between weeks 52 and 68 in patients who discontinued lamivudine at week 52 and patients in the same studies who
Tabel 3 geeft een vergelijking van de ALAT-waarden na behandeling tussen week 52 en week 68 bij patiënten bij wie de behandeling was afgebroken op week 52 en bij patiënten uit dezelfde studie die placebo ontvingen gedurende de hele behandeling.
The proportion of patients who had post-treatment ALT elevations in association with an increase in bilirubin levels was low and similar in patients receiving either lamivudine or placebo.
Het aandeel patiënten die na de behandeling een verhoging van de ALAT waarden hadden, geassocieerd met een verhoging van de bilirubine waarden, was klein en vergelijkbaar bij patiënten die lamivudine of placebo ontvingen.
Post-treatment ALT Elevations in 2 Placebo-Controlled Studies in Adults
Verhoogde ALAT-waarden na het afbreken van de behandeling in 2 placebo gecontroleerde studies bij volwassenen
Patients with ALT Elevation/ Patients with Observations*
Patiënten met verhoogde ALAT waarden / Patiënten met bevindingen *
Abnormal Value
Abnormale waarde
ALT ≥ 2 x baseline value ALT ≥ 3 x baseline value† ALT ≥ 2 x baseline value and absolute ALT
ALAT ≥ 2 x basiswaarde ALAT ≥ 3 x basiswaarde * * ALAT ≥ 2 x basiswaarde en absolute
37/ 137 (27%) 29/ 137 (21%)
37/137 (27%) 29/137 (21%)
22/ 116 (19%) 9/ 116 (8%)
22/116 (19%) 9/116 (8%)
> 500 IU/ l ALT ≥ 2 x baseline value; and bilirubin > 2 x ULN
ALAT-waarde > 500 IU / l ALAT ≥ 2 x basiswaarde; en bilirubine > 2 x ULN en
21/ 137 (15%)
21/137 (15%)
8/ 116 (7%)
8/116 (7%)
and ≥ 2 x baseline value *Each patient may be represented in one or more category. †
≥ 2 x basiswaarde
1/ 137 (0.7%)
1/137 (0,7%)
1/ 116 (0.9%)
1/116 (0,9%)
ULN = Upper limit of normal.
* Elke patiënt kan in één of meer groepen vertegenwoordigd zijn * * Vergelijkbaar met toxiciteitsgraad 3 in overeenstemming met de aangepaste WHO criteria ULN = Upper limit of normal (bovengrens van de normaal waarde)
Experience in patients with HBeAg negative CHB: initial data indicate the efficacy of lamivudine in patients with HBeAg negative CHB is similar to patients with HBeAg positive CHB, with 71% of patients having HBV DNA suppressed below the detection limit of the assay, 67% ALT normalisation and 38% with improvement in HAI after one year of treatment.
Initiële gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met HBeAg negatieve CHB vergelijkbaar is als die bij patiënten met HBeAg positieve CHB, met bij 71% van de patiënten een suppressie van het HBVDNA tot onder de detectie limiet van het assay, bij 67% ALT normalisatie en bij 38% een verbetering in de HAI na een jaar behandeling.
When lamivudine was discontinued, the majority of patients (70%) had a return of viral replication.
Wanneer de behandeling met lamivudine werd gediscontinueerd trad bij het grootste deel van de patiënten (70%) weer virusreplicatie op.
Data is available from an extended treatment study in HBeAg negative patients (NUCAB3017) treated with lamivudine.
Er zijn gegevens beschikbaar van een studie naar de vervolgbehandeling bij HBeAg negatieve patiënten (NUCAB3017 die behandeld waren met lamivudine.
After two years of treatment in this study, ALT normalisation and undetectable HBV DNA occurred in 30/ 69 (43%) and 32/ 68 (47%) patients respectively and improvement in necroinflammatory score in 18/ 49 (37%) patients.
In deze studie trad na twee jaar behandeling ALT normalisatie op en zakten de HBV DNA waarden tot onder de detectie limiet bij respectievelijk 30/69 (43%) en 32/68 (47%) van de patiënten, daarnaast trad een verbetering op van de necrotische ontstekingsscore bij 18/49 (37%) van de patiënten.
In patients without YMDD variant HBV, 14/ 22 (64%) showed improvement in necroinflammatory score and 1/ 22 (5%) patients worsened compared to pre-treatment.
Bij patiënten zonder YMDD variant HBV vertoonden 14/22 (64%) een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 1/22 (5%) van de patiënten vertoonden een verslechtering in vergelijking met de toestand voor behandeling.
In patients with the variant, 4/ 26 (15%) patients showed improvement in necroinflammatory score and 8/ 26 (31%) patients worsened compared to pre-treatment.
Bij patiënten met de variant vertoonden 4/26 (15%) van de patiënten een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 8/26 (31%) van de patiënten verslechterden in vergelijking met de toestand voor behandeling.
No patients in either group progressed to cirrhosis.
Geen van de patiënten in beide groepen gaf progressie naar cirrose te zien.
Frequency of emergence of YMDD variant HBV and impact on the treatment response: lamivudine monotherapy results in the selection of YMDD variant HBV in approximately 24% of patients following one year of therapy, increasing to 67% following 4 years of therapy.
Frequentie van optreden van YMDD variant HBV en het effect op de behandelingsrespons: lamivudine monotherapie resulteert in de selectie van YMDD variant HBV in ongeveer 24% van de patiënten na een jaar therapie, oplopend tot 67% na 4 jaar therapie.
Development of YMDD variant HBV is associated with reduced treatment response in some patients, as evidenced by increased HBV DNA levels and ALT elevations from previous on-therapy levels, progression of signs and symptoms of hepatitis disease and/ or worsening of hepatic necroinflammatory findings.
Ontwikkeling van de YMDD variant wordt geassocieerd met verminderde response op de behandeling bij sommige patiënten, als bewezen door verhoogde HBV DNA niveaus en verhoogde ALT waarden ten opzichte van de niveaus bij voorgaande therapieën, verergering van signalen en symptomen van hepatitis en/of verslechtering
The optimal therapeutic management of patients with YMDD variant HBV has not yet been established (see section 4.4).
9 van de hepatische necrotisch ontstekingen.The optimale therapeutische behandeling van patiënten met YMDD variant HBV is nog niet vastgesteld(zie rubriek 4.4).
In a double-blind study in CHB patients with YMDD variant HBV and compensated liver disease (NUC20904), with a reduced virological and biochemical response to lamivudine (n=95), the addition of adefovir dipivoxil 10 mg once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml compared to a median increase of 0.3 log10 copies/ ml in those patients receiving lamivudine monotherapy.
In een dubbelblinde studie met CHB patiënten met de YMDD variant HBV en een gecompenseerde leveraandoening (NUC20904), met een verminderde virologische en biochemische respons op lamivudine (n=95), toevoeging van 10 mg eenmaal daags adefovir dipivoxil aan 100 mg lamivudine gedurende 52 weken resulteerde in een gemiddelde afname van HBV DNA van 4.6 log10 kopieën/ml in vergelijking met een gemiddelde toename van 0.3 log10 kopieën/ml in die patiënten die lamivudine monotherapie kregen.
Normalisation of ALT levels occurred in 31% (14/ 45) of patients receiving combined therapy versus 6% (3/ 47) receiving lamivudine alone.
Normalisatie van de ALT niveaus kwam voor bij 31% (14/45) van de patiënten die gecombineerde therapie kregen versus 6% (3/47) die alleen lamivudine kregen.
Forty patients (HBeAg negative or HBeAg positive) with either decompensated liver disease or recurrent HBV following liver transplantation and YMDD variant were also enrolled into an open label arm of the study.
Veertig patiënten (HBeAg negatieve of HBeAg positieve) met of een gedecompenseerde leveraandoening of met telkens terugkerende HBV na lever transplantatie en YMDD variant, waren ook ingedeeld in een open label arm van de studie.
Addition of 10 mg adefovir dipivoxil once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml.
Toevoeging van 10 mg adefovir dipivoxil eenmaal daags aan 100 mg lamivudine gedurende 52 weken resulteerde in een gemiddelde afname van HBV DNA van 4.6 log10 kopieën/ml.
Improvement in liver function was also seen after one year of therapy
Verbetering van de leverfunctie werd ook waargenomen na een jaar therapie.
9 Experience in patients with decompensated liver disease: placebo controlled studies have been regarded as inappropriate in patients with decompensated liver disease, and have not been undertaken.
Placebo-gecontroleerde studies worden als ongeschikt beschouwd bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte en zijn niet uitgevoerd.
In non-controlled studies, where lamivudine was administered prior to and during transplantation, effective HBV DNA suppression and ALT normalisation was demonstrated.
In niet-gecontroleerde studies waarbij lamivudine werd toegediend voor en tijdens levertransplantatie werd effectieve HBV DNA-suppressie en ALAT normalisatie aangetoond.
When lamivudine therapy was continued post transplantation there was reduced graft re-infection by HBV, increased HBsAg loss and on one-year survival rate of 76 – 100%.
Bij voortzetting van de lamivudine-therapie na transplantatie was er een verlaagde reïnfectie van het transplantaat door HBV, verhoogd HBsAg verlies en een eenjaars overlevingspercentage van 76 - 100%.
As anticipated due to the concomitant immunosuppression, the rate of emergence of YMDD variant HBV after 52 weeks treatment was higher (36% - 64%) in the liver transplant population than in the immunocompetent CHB patients (14% - 32%).
Zoals verwacht vanwege de samengaande immunosuppressie was de mate van ontstaan van de YMDD-variant HBV na 52 weken behandeling hoger (36% - 64%) in de levertransplantatiepopulatie dan in de immunocompetente CHB patiënten (14% - 32%).
Experience in CHB patients with advanced fibrosis or cirrhosis: in a placebo-controlled study in 651 patients with clinically compensated chronic hepatitis B and histologically confirmed fibrosis or cirrhosis, lamivudine treatment (median duration 32 months) significantly reduced the rate of overall disease progression (34/ 436, 7.8% for lamivudine versus 38/ 215, 17.7% for placebo, p=0.001), demonstrated by a significant reduction in the proportion of patients having increased Child-Pugh scores (15/ 436, 3.4% versus 19/ 215, 8.8%, p=0.023) or developing hepatocellular carcinoma (17/ 436, 3.9% versus 16/ 215, 7.4%, p=0.047).
In een placebo- gecontroleerde studie bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde CHB en histologisch aangetoonde vorming van fibrosebandjes of cirrose verminderde de behandeling met lamivudine significant (gemiddelde duur 32 maanden) de snelheid van de algehele ziektevoortgang (34/436, 7.8% voor lamivudine versus 38/215, 17.7% voor placebo, p=0.001), wat gedemonstreerd wordt met een significante vermindering van het aandeel patiënten met verhoogde Child-Pugh scores (15/436, 3.4% versus 19/215, 8.8%, p=0.023) of die hepatocellulair carcinoma ontwikkelden (17/436, 3.9% versus 16/215, 7.4%, p=0.047).
The rate of overall disease progression in the lamivudine group was higher for subjects with detectable YMDD variant HBV DNA (23/ 209, 11%) compared to those without detectable YMDD variant HBV (11/ 221, 5%).
De snelheid van de algehele ziektevoortgang was hoger in de lamivudine groep bij patiënten met aantoonbaar YMDD variant HBV DNA (23/209, 11%) in vergelijking met die zonder aantoonbaar YMDD variant HBV (11/221, 5%).
However, disease progression in YMDD subjects in the lamivudine group was lower than the disease progression in the placebo group (23/ 209, 11% versus 38/ 214, 18% respectively).
Hoewel, ziektevoortgang bij YMDD patiënten in de lamivudine groep lager was dan de ziektevoortgang in de placebogroep (respectievelijk 23/209, 11% versus 38/214, 18%).
Confirmed HBeAg seroconversion occurred in 47% (118/ 252) of subjects treated with lamivudine and 93% (320/ 345) of subjects receiving lamivudine became HBV DNA negative (VERSANT [version 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ ml) during the study.
Aangetoonde HBeAg seroconversie kwam voor bij 47% (118/252) van de patiënten behandeld met lamivudine en 93% (320/345) van de patiënten behandeld met lamivudine werden HBV DNA negatief (VERSANT [versie 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ml.) tijdens de studie.
Experience in children and adolescents: lamivudine has been administered to children and adolescents with compensated CHB in a placebo controlled study of 286 patients aged 2 to 17 years.
Lamivudine is toegediend bij kinderen en adolescenten in een placebo gecontroleerde studie in 286 gecompenseerde CHB patiënten met de leeftijd van 2 tot 17 jaar.
This population primarily consisted of children with minimal hepatitis B.
De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met minimale hepatitis B.
A dose of 3 mg/ kg once daily (up to a maximum of 100 mg daily) was used in children aged 2 to 11 years and a dose of 100 mg once daily in adolescents aged 12 years and above.
Bij kinderen met de leeftijd 2 tot 11 jaar werd een dosering van 3 mg / kg eenmaal daags (tot een maximum van 100 mg per dag) en bij adolescenten vanaf 12 jaar en ouder werd een dosering van 100 mg eenmaal daags gebruikt.
This dose needs to be further substantiated.
Deze dosering dient verder te worden onderzocht.
The difference in the HBeAg seroconversion rates (HBeAg and HBV DNA loss with HBeAb detection) between placebo and lamivudine was not statistically significant in this population (rates after one year were 13% (12/ 95) for placebo versus 22% (42/ 191) for lamivudine; p=0.057).
Het verschil in de HBeAg seroconversie (verlies van HBeAg en HBV DNA met HBeAb detectie) tussen de placebo behandeling en de lamivudine behandeling was niet significant in deze populatie (percentages na één jaar waren 13% [12/95] bij placebo versus 22% [42/191] bij lamivudine; p = 0.057).
The incidence of YMDD variant HBV was similar to that observed in adults, ranging from 19% at week 52 up to 45% in patients treated continuously for 24 months..
De incidentie van de YMDD variant HBV was vergelijkbaar met die welke werd gevonden in volwassenen, variërend van 19% in week 52 oplopend tot 45% bij patiënten die continu behandeld waren gedurende 24 maanden.
Lamivudine is well absorbed from the gastrointestinal tract, and the bioavailability of oral lamivudine in adults is normally between 80 and 85%.
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit de darm en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine in volwassenen is normaal tussen 80 en 85%.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations (Cmax) is about an hour.
Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) nodig om de maximale serum concentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
100 mg once daily, Cmax is in the order of 1.1-1.5 µg/ ml and trough levels were 0.015-0.020 µg/ ml.
Bij therapeutische doseringen bijvoorbeeld 100 mg 1 x daags is de Cmax in de orde van 1,1 - 1,5 µg/ml en de laagste spiegels waren 0,015 - 0,020 µg/ml.
Co-administration of lamivudine with food resulted in a delay of tmax and a lower Cmax (decreased by up to 47%).
Gelijktijdige toediening met voedsel resulteert in een uitstel van de tmax en een afname van de Cmax (afname tot 47%).
However, the extent (based on the AUC) of lamivudine absorbed was not influenced, therefore lamivudine can be administered with or without food.
Lamivudine kan daarom met of zonder voedsel worden toegediend.
From intravenous studies the mean volume of distribution is 1.3 l/ kg.
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays low plasma protein binding to albumin.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een lage plasma-eiwitbinding aan albumine.
Limited data shows lamivudine penetrates the central nervous system and reaches the cerebro-spinal fluid (CSF).
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebro- spinale vloeistof (CSF) bereikt.
The mean lamivudine CSF/ serum concentration ratio 2-4 hours after oral administration was approximately 0.12.
De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor lamivudine 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.
10 Metabolism:
Metabolisme:
Lamivudine is predominately cleared by renal excretion of unchanged substance.
Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof.
The likelihood of metabolic substance interactions with lamivudine is low due to the small (5-10%) extent of hepatic metabolism and the low plasma protein binding.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5 - 10%) en de lage plasma eiwitbinding.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.3 l/ h/ kg.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/h/kg.
The observed half-life of elimination is 5 to 7 hours.
De waargenomen eliminatie halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.
The majority of lamivudine is excreted unchanged in the urine via glomerular filtration and active secretion (organic cationic transport system).
Het merendeel van de lamivudine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kation transportsysteem).
Renal clearance accounts for about 70% of lamivudine elimination.
70% bij aan de eliminatie van lamivudine.
Studies in patients with renal impairment show lamivudine elimination is affected by renal dysfunction.
Studies met patiënten met verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door renale dysfunctie.
Dose reduction in patients with a creatinine clearance of < 50 ml/ min is necessary (see section 4.2).
Een verlaging van de dosering bij patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min is nodig (zie rubriek 4.2).
The pharmacokinetics of lamivudine are unaffected by hepatic impairment.
De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door een verminderde leverfunctie.
Limited data in patients undergoing liver transplantation, show that impairment of hepatic function does not impact significantly on the pharmacokinetics of lamivudine unless accompanied by renal dysfunction.
Beperkte gegevens van patiënten, die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard gaat met verminderde nierfunctie.
In elderly patients the pharmacokinetic profile of lamivudine suggests that normal ageing with accompanying renal decline has no clinically significant effect on lamivudine exposure, except in patients with creatinine clearance of < 50 ml/ min (see section 4.2).
Het farmacokinetisch profiel van lamivudine in oudere patiënten suggereert dat normale veroudering met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 4.2).
Administration of lamivudine in animal toxicity studies at high doses was not associated with any major organ toxicity.
In dier toxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige belangrijke orgaantoxiciteit.
At the highest dosage levels, minor effects on indicators of liver and kidney function were seen together with occasional reduction in liver weights.
Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever- en nierfuncties samen met een incidentele afname in het levergewicht.
Reduction of erythrocytes and neutrophil counts were identified as the effects most likely to be of clinical relevance.
Een afname in het aantal erytrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is.
These events were seen infrequently in clinical studies.
De effecten werden niet vaak gezien in klinische studies.
Lamivudine was not mutagenic in bacterial tests but, like many nucleoside analogues showed activity in an in vitro cytogenetic assay and the mouse lymphoma assay.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside analoga, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis lymfoom test.
Lamivudine was not genotoxic in vivo at doses that gave plasma concentrations around 60-70 times higher than the anticipated clinical plasma levels.
Lamivudine was in vivo niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 60 - 70 maal hoger
As the in vitro mutagenic activity of lamivudine could not be confirmed by in vivo tests, it is concluded that lamivudine should not represent a genotoxic hazard to patients undergoing treatment.
Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Reproductive studies in animals have not shown evidence of teratogenicity and showed no effect on male or female fertility.
Reproductiestudies in dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniteit en lieten geen effect zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Lamivudine induces early embryolethality when administered to pregnant rabbits at exposure levels comparable to those achieved in man, but not in the rat even at very high systemic exposures.
Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale letaliteit na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met die welke in de mens worden bereikt, maar niet bij ratten zelfs bij zeer hoge systemische blootstelling.
The results of long term carcinogenicity studies with lamivudine in rats and mice did not shown any carcinogenic potential.
De resultaten van carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit.
Microcrystalline Cellulose Sodium Starch Glycollate Magnesium Stearate
Microkristallijn cellulose Natrium zetmeel glycollaat Magnesiumstearaat
Tablet film coat:
Tabletomhulling:
Hypromellose Titanium Dioxide Macrogol 400 Polysorbate 80 Synthetic yellow and red iron oxides
Methylhydroxypropylcellulose Titaandioxide Macrogol 400 Polysorbaat 80 Synthetisch geel en rood ijzeroxide
Boxes containing 28 or 84 film-coated tablets in double foil blisters, laminated with polyvinyl chloride.
Doosjes met 28 of 84 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakking, voorzien van een dun laagje polyvinylchloride
EU/ 1/ 99/ 114/ 001 EU/ 1/ 99/ 114/ 002
EU/1/99/114/001 EU/1/99/114/002
29 July 1999 Date of renewal of authorisation:
29 juli 1999 Datum van herziening van goedkeuring:
Zeffix 5 mg/ ml oral solution
Zeffix 5 mg/ml drank
Zeffix oral solution contains 5 mg/ ml lamivudine
Zeffix drank bevat 5 mg lamivudine per ml.
Sugar (sucrose) and preservatives: methyl parahydroxybenzoate (E218) and propyl parahydroxybenzoate (E216)
Suiker (sucrose) en conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216)
Clear, colourless to pale yellow in colour.
Helder, kleurloos tot lichtgeel van kleur.
Adults: the recommended dosage of Zeffix is 100 mg once daily.
Volwassenen: de aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg 1 x daags.
• In patients with HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB) treatment should be administered for at least 3-6 months after HBeAg seroconversion (HBeAg and HBV DNA loss with HBeAb detection) is confirmed, to limit the risk of virological relapse, or until HBsAg seroconversion.
• Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) dient de behandeling te worden voortgezet ten minste 3-6 maanden nadat HBeAg-seroconversie (HBeAg en HBV DNA verlies met HBeAb detectie is bevestigd, om het risico op virologische relaps te beperken of totdat HBsAg seroconversie is opgetreden.
Treatment discontinuation may be considered following HBsAg seroconversion. • In patients with either HBeAg positive or HBeAg negative CHB the development of YMDD variant HBV may result in a diminished therapeutic response to lamivudine, indicated by a rise in HBV DNA and ALT from previous on-treatment levels.
Staking van de behandeling kan worden overwogen na HBsAg seroconversie • Bij patiënten met of HBeAg positieve of HBeAg negatieve CHB kan de ontwikkeling van een YMDD variant HBV resulteren in een verminderde therapeutische respons op lamivudine, wat resulteert in een stijging van HBV DNA en ALAT ten opzichte van niveaus bereikt bij eerdere behandelingen.
In patients with extended-duration
Bij patiënten met de zogenaamde ‘ extended-duration’ YMDD variant HBV
14 YMDD variant HBV, a switch to or addition of an alternative agent should be considered (see section 5.1). • In patients with decompensated liver disease and liver transplant recipients, treatment cessation is not recommended.
14 dient verandering naar of toevoeging van een alternatief middel te worden overwogen (zie rubriek 5.1).. • Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen en bij patiënten met een levertransplantatie wordt staking van de behandeling niet aangeraden.
If there is a loss of efficacy attributable to the emergence of YMDD variant HBV in these patients, additional or alternative therapies should be considered (see section 5.1).
Wanneer het verlies aan werkzaamheid toe te schrijven is aan het verschijnen van de YMDD variant HBV in deze patiënten, zouden additionele of alternatieve therapieën overwogen moeten worden (zie rubriek 5.1).
If Zeffix is discontinued, patients should be periodically monitored for evidence of recurrent hepatitis (see section 4.4).
Indien Zeffix wordt gestaakt dienen de patiënten periodiek te worden gecontroleerd op tekenen van recidiverende hepatitis (zie rubriek 4.4)
Creatinine clearance ml/ min
Creatinineklaring ml/min
First Dose of Zeffix oral solution
Eerste dosis Zeffix drank
Maintenance Dose Once daily
Onderhoudsdosering 1 x daags
15 to < 30
30 tot < 50 15 tot < 30 5 tot < 15 < 5
Data available in patients undergoing intermittent haemodialysis (for less than or equal to 4 hrs dialysis 2-3 times weekly), indicate that following the initial dosage reduction of lamivudine to correct for the patient’ s creatinine clearance, no further dosage adjustments are required while undergoing dialysis.
Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (minder dan of gelijk aan 4 uur dialyse 2-3 maal per week) duiden erop dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te corrigeren voor creatinineklaring van de patiënt er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn tijdens de dialyse.
15 Data are limited on the use of lamivudine in HBeAg negative (pre-core mutant) patients and in those receiving concurrent immunosuppressive regimes, including cancer chemotherapy.
15 Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HBeAg negatieve (precore mutante) patiënten en bij deze die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen, waaronder chemotherapie bij kanker.
Exacerbations of hepatitis
Exacerbaties van hepatitis
In patients who have YMDD variant HBV and worsening liver disease (increasing ALT with or without decompensated cirrhosis) or recurrent hepatitis B after liver transplantation, a switch to or addition of an alternative agent should be considered.
Bij patiënten die de YMDD variant HBV hebben en waarbij een verslechtering van de leveraandoening optreedt (verhoogd ALAT met of zonder gedecompenseerde cirrose) of die terugkerende hepatitis B krijgen na een levertransplantatie, zou verandering naar of toevoeging van een alternatief middel overwogen moeten worden.
Exacerbation of hepatitis has primarily been detected by serum ALT elevations, in addition to the re-emergence of HBV DNA.
Het verergeren van de hepatitis kan voornamelijk worden gedetecteerd door verhoogde serum ALAT naast het opnieuw verschijnen van HBV DNA.
See Table 3 in Section 5.1 Clinical experience for more information regarding frequency of post treatment ALT elevations.
Voor meer informatie betreffende de frequentie van verhoogde ALAT na het staken van de behandeling zie tabel 3 in rubriek 5.1 Klinische ervaring.
For the treatment of patients who are co-infected with HIV and are currently receiving or plan to receive treatment with lamivudine or the combination lamivudine-zidovudine, the dose of lamivudine prescribed for HIV infection (usually 150 mg/ twice daily in combination with other antiretrovirals) should be maintained.
Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het HIV virus en al worden behandeld of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor HIV infecties (meestal 150 mg 2 x daags in combinatie met andere anti-retrovirale therapieën) te worden gehandhaafd.
Transmission of hepatitis B
16 Overdracht van hepatitis B
16 Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met betrekking tot fructose intolerantie, glucose- galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Diabetic patients should be advised that each dose of oral solution (100 mg = 20 ml) contains 4 g of sucrose.
Diabetespatiënten dienen erop te worden gewezen dat elke dosis drank (100 mg = 20 ml) 4 g sucrose bevat.
The oral solution contains propyl and methyl parahydroxybenzoate.
De drank bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat.
These products may cause an allergic reaction in some individuals.
Deze producten kunnen bij sommige patiënten allergische reacties oproepen.
This reaction may be delayed.
Deze reactie kan soms verlaat tot uiting komen.
Lamivudine is predominantly eliminated by active organic cationic secretion.
Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kation secretie.
The frequency categories assigned to the adverse reactions below are estimates: for most events, suitable data for calculating incidence are not available.
De frequentie categorieën toegewezen aan de bijwerkingen zoals hieronder zijn schattingen: in de meeste gevallen waren geen geschikte data beschikbaar voor het berekenen van de incidentie.
In patients with HIV infection, cases of pancreatitis and peripheral neuropathy (or paresthesia) have been reported.
18 Bij patiënten met een HIV-infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of paresthesie) gemeld.
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of combination nucleoside analogue therapy in patients with HIV.
Gevallen van lactaatacidose, die in sommige gevallen fataal zijn en gewoonlijk worden geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij het gebruik van een combinatietherapie van nucleoside-analogen bij patiënten met een HIV-infectie.
If overdose occurs the patient should be monitored, and standard supportive treatment applied as required.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gevolgd en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals wordt vereist.
The intracellular half life of the triphosphate in hepatocytes is 17-19 hours in vitro.
De intracellulaire halfwaardetijd van het trifosfaat in hepatocyten bedraagt in vitro 17 - 19 uur.
Lamivudine-TP does not interfere with normal cellular deoxynucleotide metabolism.
Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide.
Clinical experience
Klinische ervaring:
Experience in patients with HBeAg positive CHB and compensated liver disease: in controlled studies, 1 year of lamivudine therapy significantly suppressed HBV DNA replication (34-57% of patients were below the assay detection limits (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ ml)], normalised ALT level (40-72% of patients), induced HBeAg seroconversion (HBeAg loss and HBeAb detection with HBV DNA loss [by conventional assay], 16-18% of patients), improved histology (38-52% of patients had a ≥ 2 point decrease in the Knodell Histologic Activity Index [HAI]) and reduced progression of fibrosis (in 3-17% of patients) and progression to cirrhosis.
In gecontroleerde studies leidde behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar significant tot onderdrukking van HBV DNA replicatie (34 - 57% van de patiënten zat onder de detectielimiet van de assay) (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ml), normalisatie van ALAT waarden (40 - 72% van de patiënten), inductie van HBeAg seroconversie (verlies aan HBeAg en
Continued lamivudine treatment for an additional 2 years in patients who had failed to achieve HBeAg seroconversion in the initial 1 year controlled studies resulted in further improvement in bridging fibrosis.
Voortzetting van de behandeling met lamivudine voor nog eens 2 jaar bij patiënten waarbij HBeAg seroconversie tijdens het eerste jaar van gecontroleerde studie niet was bereikt, resulteerde in verdere verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes.
Improvement in bridging fibrosis occurred in 19/ 30 (63%) patients without YMDD variant and 22/ 44 (50%) patients with the variant.
Verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes of ten aanzien van cirrose in vergelijk met de toestand voor behandeling kwam voor bij 19/30 (63%) van de patiënten zonder YMDD variant en bij 22/44 (50%) van de patiënten met de variant.
In an extended treatment study in Asian patients (NUCB3018) the HBeAg seroconversion rate and ALT normalisation rate at the end of the 5 year treatment period was 48% (28/ 58) and 47% (15/ 32), respectively.
In een studie naar de vervolgbehandeling bij Aziatische patiënten (NUCB3018) waren de HBeAg seroconversie en de ALAT normalisatie waarden aan het einde van de 5 jaar behandelingsperiode respectievelijk 48% (28/58) en 47% (15/32).
HBeAg seroconversion was increased in patients with elevated ALT levels; 77% (20/ 26) of patients with pre-treatment ALT > 2 x ULN seroconverted.
HBeAg seroconversie waarden waren verhoogd bij patiënten met verhoogde ALAT waarden; 77% (20/26) van de patiënten met ALAT waarden van voor de behandeling van > 2x ULN vertoonden seroconversie.
Efficacy results 5 years by YMDD status (Asian Study) NUCB3018
Overige resultaten van de studie zijn per YMDD variant status samengevat in Tabel 2.
19 Subjects,% (no.)
Resultaten van de werkzaamheid na 5 jaar per YMDD status (Aziatische Studie) (NUCB3018) Patienten,% (no.)
All patients Baseline ALT ≤ 1 x ULN2 Baseline ALT > 2 x ULN
- Alle patiënten - Baseline ALAT ≤ 1 x ULN2 - Baseline ALAT > 2 x ULN
(15/ 40) (1/ 11) (9/ 15)
38 (15/40) 72 9 (1/11) 33 60 (9/15) 100
Baseline 3
- Baseline 3
Week 260 4
- Week 260 4
8
8 (2/25)
(23/ 25) 100 0
92 (23/25) 100 0 0
ALT normalisation
ALAT normalisatie
28
28 (11/40)
73
73 (29/40)
- Week 260
- Week 260
46 21
46 (13/28) 21 (6/28)
32
32 (9/28)
1 Patients designated as YMDD variant were those with ≥ 5% YMDD variant HBV at any annual time-point during the 5-year period.
1 Patienten aangeduid als ‘ YMDD variant’ waren degenen die ≥ 5% YMDD variant HBV hadden op enig jaarlijks meetpunt gedurende de periode van 5 jaar.
Upper limit of normal Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ ml Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ ml)
2 Bovenste limiet van normaal 3 Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ml 4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)
In a long-term follow-up study of patients who had previously seroconverted and discontinued lamivudine, late virological relapse occurred in 39% of the subjects.
In een lange-termijn follow-up onderzoek bij patiënten die eerder seroconversie ondergaan hadden en gestopt waren met lamivudine, trad late virologische relaps op bij 39% van de deelnemers.
In patients followed for up to 16 weeks after discontinuation of treatment at one year, post-treatment ALT elevations were observed more frequently in patients who had received lamivudine than in patients who had received placebo.
Bij patiënten die gevolgd zijn tot 16 weken na het na een jaar afbreken van de behandeling, werden frequenter verhoogde ALAT-waarden geobserveerd dan bij patiënten die placebo hadden ontvangen.
A comparison of post-treatment ALT elevations between weeks 52 and 68 in patients who discontinued lamivudine at week 52 and patients in the same studies who received placebo throughout the treatment course is shown in Table 3.
Tabel 3 geeft een vergelijking van de ALAT-waarden na behandeling tussen week 52 en week 68 bij 21 patiënten bij wie de behandeling was afgebroken op week 52 en bij patiënten uit dezelfde studie die placebo ontvingen gedurende de hele behandeling.
20 Table 3:
Tabel 3:
ALT ≥ 2 x baseline value ALT ≥ 3 x baseline value† ALT ≥ 2 x baseline value and absolute ALT
ALAT ≥ 2 x basiswaarde ALAT ≥ 3 x basiswaarde * * ALAT ≥ 2 x basiswaarde en absolute ALAT-waarde > 500
> 500 IU/ l ALT ≥ 2 x baseline value; and bilirubin > 2 x ULN
IU/l ALAT ≥ 2x basiswaarde; en bilirubine > 2 x ULN en ≥ 2 x
and ≥ 2 x baseline value *Each patient may be represented in one or more category. †
basiswaarde
Experience in patients with HBeAg negative CHB: initial data indicate the efficacy of lamivudine in patients with HBeAg negative CHB is similar to patients with HBeAg positive CHB, with 71% of patients having HBV DNA suppressed below the detection limit of the assay, 67% ALT normalisation and 38% with improvement in HAI after one year of treatment.
Initiële gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met HBeAg negatieve CHB vergelijkbaar is met die bij patiënten met HBeAg positieve CHB, met bij 71% van de patiënten een suppressie van het HBV DNA tot onder de detectie limiet van het assay, bij 67% ALAT normalisatie en bij 38% een verbetering in de HAI na een jaar behandeling.
When lamivudine was discontinued, the majority of patients (70%) had a return of viral replication.
Wanneer de behandeling met lamivudine werd gediscontinueerd trad bij de meerderheid van de patiënten (70%) weer virusreplicatie op.
Data is available from an extended treatment study in HBeAg negative patients (NUCAB3017) treated with lamivudine.
Er zijn gegevens beschikbaar van een studie naar de vervolgbehandeling bij HBeAg negatieve patiënten (NUCAB3017 die behandeld werden met lamivudine.
After two years of treatment in this study, ALT normalisation and undetectable HBV DNA occurred in 30/ 69 (43%) and 32/ 68 (47%) patients respectively and improvement in necroinflammatory score in 18/ 49 (37%) patients.
In deze studie trad na twee jaar behandeling ALAT normalisatie op en zakten de HBV DNA waarden tot onder de detectie limiet bij respectievelijk 30/69 (43%) en 32/68 (47%) van de patiënten, en een verbetering van de necrotische ontstekingsscore bij 18/49 (37%) van de patiënten.
The optimal therapeutic management of patients with YMDD variant HBV has not yet been established (see section 4.4).
Ontwikkeling van de YMDD variant wordt geassocieerd met verminderde response op de behandeling bij sommige patiënten, als bewezen door verhoogde HBV DNA niveaus en verhoogde ALT waarden ten opzichte van de niveaus bij voorgaande therapieën, verergering van signalen en symptomen van hepatitis en/of verslechtering van de hepatische necrotisch ontstekingen.The optimale therapeutische behandeling van patiënten met YMDD variant HBV is nog niet vastgesteld. (Zie rubriek 4.4).
In a double-blind study in CHB patients with YMDD variant HBV and compensated liver disease (NUC20904), with a reduced virological and biochemical response to lamivudine (n=95), the addition of adefovir dipivoxil 10 mg once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml compared to a median increase of 0.3 log10 copies/ ml in those patients receiving lamivudine monotherapy.
In een dubbelblinde studie met CHB patiënten met de YMDD variant HBV en een gecompenseerde leveraandoening (NUC20904), met een verminderde virologische en biochemische response op lamivudine (n=95), toevoeging van 10 mg eenmaal daags adefovir dipivoxil aan 100 mg lamivudine gedurende 52 weken resulteerde in een gemiddelde afname van HBV DNA van 4.6 log10 kopieën/ml in vergelijking met een gemiddelde toename van 0.3 log10 kopieën/ml in die patiënten die lamivudine
Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.
Verbetering van de leverfunctie werd ook waargenomen na een jaar therapie.
Experience in patients with decompensated liver disease: placebo controlled studies have been regarded as inappropriate in patients with decompensated liver disease, and have not been undertaken.
Placebo-gecontroleerde studies worden als ongeschikt beschouwd bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte en zijn niet uitgevoerd.
21 In non-controlled studies, where lamivudine was administered prior to and during transplantation, effective HBV DNA suppression and ALT normalisation was demonstrated.
In niet-gecontroleerde studies waarbij lamivudine werd toegediend voor en tijdens levertransplantatie werd effectieve HBV DNA suppressie en ALAT normalisatie aangetoond.
When lamivudine therapy was continued post transplantation there was reduced graft re-infection by HBV, increased HBsAg loss and on one-year survival rate of 76 – 100%.
Bij voortzetting van de lamivudine-therapie na transplantatie was er een verlaagde reïnfectie van het transplantaat door HBV, verhoogd HBsAg verlies en een een-jaars overlevingspercentage van 76- 100%.
As anticipated due to the concomitant immunosuppression, the rate of emergence of YMDD variant HBV after 52 weeks treatment was higher (36% - 64%) in the liver transplant population than in the immunocompetent CHB patients (14% - 32%).
Zoals verwacht vanwege de samengaande immunosuppressie was de mate van ontstaan van de YMDD-variant HBV na 52 weken behandeling hoger (36 %-64%) in de levertransplantatiepopulatie dan in de immunocompetente CHB patiënten (14 %-32%).
Experience in CHB patients with advanced fibrosis or cirrhosis: in a placebo-controlled study in 651 patients with clinically compensated chronic hepatitis B and histologically confirmed fibrosis or cirrhosis, lamivudine treatment (median duration 32 months) significantly reduced the rate of overall disease progression (34/ 436, 7.8% for lamivudine versus 38/ 215, 17.7% for placebo, p=0.001), demonstrated by a significant reduction in the proportion of patients having increased Child-Pugh scores (15/ 436, 3.4% versus 19/ 215, 8.8%, p=0.023) or developing hepatocellular carcinoma (17/ 436, 3.9% versus 16/ 215, 7.4%, p=0.047).
In een placebo-gecontroleerde studie bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde CHB en histologisch aangetoonde vorming van fibrosebandjes of cirrose verminderde de behandeling met lamivudine significant (gemiddelde duur 32 maanden) de snelheid van de algehele ziektevoortgang (34/436, 7.8% bij lamivudine versus 38/215, 17.7% bij placebo, p=0.001), getoond door een significante vermindering van het aandeel patiënten met verhoogde Child-Pugh scores (15/436, 3.4% versus 19/215, 8.8%, p=0.023) of ontwikkeling van hepatocellulair carcinoma (17/436, 3.9% versus 16/215, 7.4%, p=0.047).
The rate of overall disease progression in the lamivudine group was higher for subjects with detectable YMDD variant HBV DNA (23/ 209, 11%) compared to those without detectable YMDD variant HBV (11/ 221, 5%).
De snelheid waarmee de algehele ziekte voortschrijdt was hoger in de lamivudine groep bij patiënten met aantoonbaar YMDD variant HBV DNA (23/209, 11%) in vergelijking met die zonder aantoonbaar YMDD variant HBV (11/221, 5%).
However, disease progression in YMDD subjects in the lamivudine group was lower than the disease progression in the placebo group (23/ 209, 11% versus 38/ 214, 18% respectively).
Hoewel ziektevoortgang bij YMDD patiënten in de lamivudine groep lager was dan die in de placebogroep (respectievelijk 23/209, 11% versus 38/214, 18%).
Confirmed HBeAg seroconversion occurred in 47% (118/ 252) of subjects treated with lamivudine and 93% (320/ 345) of subjects receiving lamivudine became HBV DNA negative (VERSANT [version 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ ml) during the study.
Aangetoonde HBeAg seroconversie kwam voor bij 47% (118/252) van de patiënten behandeld met lamivudine en 93% (320/345) van de patiënten behandeld met lamivudine werd HBV DNA negatief (VERSANT [versie 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ml.) gedurende de studie.
This population primarily consisted of children with minimal hepatitis B.
De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met minimaal hepatitis B.
A dose of 3 mg/ kg once daily (up to a maximum of 100 mg daily) was used in children aged 2 to 11 years and a dose of 100 mg once daily in adolescents aged 12 years and above.
Bij kinderen met de leeftijd 2 tot 11 jaar werd een dosering van 3 mg/kg eenmaal daags (tot een maximum van 100 mg per dag) en bij adolescenten vanaf 12 jaar en ouder werd een dosering van 100 mg eenmaal daags gebruikt.
The incidence of YMDD variant HBV was similar to that observed in adults, ranging from 19% at week 52 up to 45% in patients treated continuously for 24 months.
De incidentie van de YMDD variant HBV was vergelijkbaar met die welke werd gevonden bij volwassenen, variërend van 19% (31/166) in week 52 oplopend tot 45% (53/118) bij patiënten die continu behandeld waren gedurende 24 maanden.
100 mg once daily, Cmax is in the order of 1.1-1.5 µg/ ml and trough levels were 0.015-0.020 µg/ ml.
Bij therapeutische doseringen bijvoorbeeld 100 mg 1 x daags is de Cmax in de orde van 1,1-1,5 µg/ml en de laagste spiegels waren 0,015-0,020 µg/ml.
Co-administration of lamivudine with food resulted in a delay of tmax and a lower Cmax (decreased by up to 47%).
23 Gelijktijdige toediening met voedsel resulteert in een uitstel van de tmax en een afname van de Cmax (afname tot 47%).
The likelihood of metabolic substance interactions with lamivudine is low due to the small (5-10%) extent of hepatic metabolism and the low plasma protein binding.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma eiwitbinding.
22 Elimination:
Eliminatie:
Reduction of erythrocytes and neutrophil counts were identified as the effects most likely to be of clinical relevance.
Een afname in het aantal erythrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is.
Lamivudine was not genotoxic in vivo at doses that gave plasma concentrations around 60-70 times higher than the anticipated clinical plasma levels.
Lamivudine was in vivo niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 60-70 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties.
The results of long term carcinogenicity studies with lamivudine in rats and mice did not shown any carcinogenic potential.
24 De resultaten van carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit.
Sucrose (20% w/ v) Methyl Parahydroxybenzoate (E218) Propyl Parahydroxybenzoate (E216) Citric Acid (anhydrous) Propylene Glycol Sodium Citrate Artificial strawberry flavour Artificial banana flavour Purified water
sucrose (20% g/v) methylparahydroxybenzoaat (E218) propylparahydroxybenzoaat (E216) citroenzuur (watervrij) propyleenglycol natriumcitraat kunstmatige aardbeiensmaak kunstmatige bananensmaak gezuiverd water
After first opening the container:
Na eerste opening van de flacon:
Cartons containing 240 ml lamivudine oral solution 5 mg/ ml in an opaque, white, high-density polyethylene (HDPE) Bottle with a polypropylene child resistant closure.
Doosjes met 240 ml drank bevattende 5 mg/ml lamivudine in een ondoorschijnende witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting van polypropyleen.
The pack includes a clear polypropylene oral dosing syringe and a polyethylene syringe-adapter.
De verpakking bevat een doorzichtige polypropyleen doseerspuit voor oraal gebruik en een polyethyleen passtuk.