qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The possibility that the patient is taking other medications that interact with methotrexate (eg, medications which may interfere with methotrexate elimination or binding to serum albumin) should always be considered when laboratory abnormalities or clinical toxicities are observed.
De mogelijkheid dat de patiënt andere geneesmiddelen neemt die interageren met methotrexaat (bijv. geneesmiddelen die interfereren met de eliminatie van methotrexaat of met zijn binding aan serumalbumine) dient altijd overwogen te worden indien abnormale laboratoriumwaarden of klinische toxiciteit worden waargenomen.
When calcium folinate is given in conjunction with a folic acid antagonist (e. g. cotrimoxazole, pyrimethamine) the efficacy of the folic acid antagonist may either be reduced or completely neutralised.
Als calciumfolinaat wordt toegediend in combinatie met een foliumzuurantagonist (bijv. co- trimoxazole, pyrimethamine) kan de werkzaamheid van de foliumzuurantagonist verminderd of geheel geneutraliseerd zijn.
Calcium folinate may diminish the effect of anti-epileptic substances: phenobarbital, primidone, phenytoine and succinimides, and may increase the frequency of seizures (a decrease of plasma levels of enzymatic inductor anticonvulsant drugs may be observed because the hepatic metabolism is increased as folates are one of the cofactors) (see also sections 4.4 and 4.8).
Calciumfolinaat kan het effect van anti-epileptica verminderen, zoals fenobarbital, primidon, fenytoïne en succinimiden, en kan de frequentie van aanvallen verhogen (een daling van de plasmaconcentraties van enzyminducerende anticonvulsiva kan waargenomen worden omdat het levermetabolisme verhoogd is aangezien folaten één van de co-factoren zijn) (zie ook rubrieken 4.4 en 4.8).
Concomitant administration of calcium folinate with 5-fluorouracil has been shown to enhance the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil [(see sections 4.2, 4.4 and 4.8)].
Gelijktijdige toediening van calciumfolinaat en 5-fluorouracil bleek de werkzaamheid en de toxiciteit van 5-fluorouracil te vergroten [(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8)].
Pregnancy There are no adequate and well-controlled clinical studies conducted in pregnant or breast-feeding women.
Zwangerschap Er werden geen adequate en goed gecontroleerde klinische studies uitgevoerd bij zwangere of zogende vrouwen.
No formal animal reproductive toxicity studies with calcium folinate have been conducted.
Geen formele toxiciteitstudies op de reproductie bij dieren werden uitgevoerd met calciumfolinaat.
There are no indications that folic acid induces harmful effects if administered during pregnancy.
Er zijn geen aanwijzingen dat foliumzuur schadelijke effecten heeft in geval van toediening tijdens de zwangerschap.
During pregnancy, methotrexate should only be administered on strict indications, where the benefits of the drug to the mother should be weighed against possible hazards to the foetus.
Tijdens de zwangerschap mag methotrexaat enkel toegediend worden in strikte indicaties, waarbij de voordelen van het middel voor de moeder moeten afgewogen worden tegen de mogelijke gevaren voor de foetus.
Should treatment with methotrexate or other folate antagonists take place despite pregnancy or lactation, there are no limitations as to the use of calcium folinate to diminish toxicity or counteract the effects.
Als een behandeling met methotrexaat of andere folaatantagonisten plaatsvindt ondanks een zwangerschap of borstvoeding, zijn er geen beperkingen op het gebruik van calciumfolinaat om de toxiciteit te verminderen of de effecten tegen te gaan.
[5-fluorouracil use is generally contraindicated during pregnancy and contraindicated during breast- feeding; this applies also to the combined use of calcium folinate with 5-fluorouracil.] Please refer also to the summaries of product characteristics for methotrexate-, other folate antagonists [and 5-fluorouracil-] containing medicinal products.
[Het gebruik van 5-fluorouracil is doorgaans gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en is gecontra-indiceerd tijdens de periode van borstvoeding; dit is eveneens van toepassing bij het gecombineerde gebruik van calciumfolinaat en 5-fluorouracil.]
Lactation It is not known whether calcium folinate is excreted into human breast milk.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 17/ 21  EMEA 2003 Borstvoeding Het is niet gekend of calciumfolinaat uitgescheiden wordt in de menselijke moedermelk.
Calcium folinate can be used during breast feeding when considered necessary according to the therapeutic indications.
Calciumfolinaat kan gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding indien het noodzakelijk wordt geacht volgens de therapeutische indicaties.
There is no evidence that calcium folinate has an effect on the ability to drive or use machines.
Er zijn geen aanwijzingen dat calciumfolinaat een effect heeft op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen.
[Both therapeutic indications:]
[Beide therapeutische indicaties:]
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 16/ 21  EMEA 2003 Very rare (< 0.01%): allergic reactions, including anaphylactoid reactions and urticaria.
Immuunsysteemstoornissen Zeer zelden (< 0,01%): allergische reacties, met inbegrip van anafylactoïde reacties en urticaria.
Psychiatric disorders Rare (0.01-0.1%): insomnia, agitation and depression after high doses.
Psychiatrische stoornissen Zelden (0,01-0,1%): slapeloosheid, agitatie en depressie na hoge doses.
Gastrointestinal disorders Rare (0.01-0.1%): gastrointestinal disorders after high doses.
Gastro-intestinale stoornissen Zelden (0,01-0,1%): gastro-intestinale klachten na hoge doses.
Neurological disorders Rare (0.01-0.1%): increase in the frequency of attacks in epileptics (see also section 4.5 Interactions...).
Neurologische stoornissen Zelden (0,01-0,1%): verhoogde frequentie van aanvallen bij epileptica (zie ook rubriek 4.5 Interacties...).
General disorders and administration site conditions Uncommon (0.1-1%): fever has been observed after administration of calcium folinate as solution for injection.
Algemene stoornissen en aandoeningen ter hoogte van de toedieningplaats Weinig frequent (0,1-1%): koorts werd gemeld na toediening van calciumfolinaat als oplossing voor injectie.
[Combination therapy with 5-fluorouracil:
[Combinatietherapie met 5-fluorouracil:
Generally, the safety profile depends on the applied regimen of 5-fluorouracil due to enhancement of the 5-fluorouracil induced toxicities:
Het veiligheidsprofiel is doorgaans afhankelijk van het toegepaste toedieningschema van 5- fluorouracil wegens de verhoging van de door 5-fluorouracil geïnduceerde toxiciteit:
Monthly regimen:
Maandelijks schema:
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): vomiting and nausea
Gastro-intestinale stoornissen Zeer frequent (> 10%): braken en misselijkheid.
General disorders and administration site conditions Very common (> 10%):
Algemene stoornissen en aandoeningen ter hoogte van de toedieningplaats Zeer frequent (> 10%):
(severe) mucosal toxicity.
(ernstige) toxiciteit ter hoogte van de slijmvliezen.
No enhancement of other 5-fluorouracil induced toxicities (e. g. neurotoxicity).
Geen toename van andere door 5-fluorouracil geïnduceerde toxiciteiten (zoals neurotoxiciteit).
Weekly regimen:
Wekelijks schema:
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): diarrhoea with higher grades of toxicity, and dehydration, resulting in hospital admission for treatment and even death.]
Gastro-intestinale stoornissen Zeer frequent (> 10%): diarree met hogere graden van toxiciteit, en dehydratatie, leidend tot hospitalisatie voor behandeling en zelfs overlijden.]
There have been no reported sequelae in patients who have received significantly more calcium folinate than the recommended dosage.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 18/ 21  EMEA 2003 Er werden geen sequelen gemeld bij patiënten die significant meer calciumfolinaat hadden gekregen dan de aanbevolen dosering.
However, excessive amounts of calcium folinate may nullify the chemotherapeutic effect of folic acid antagonists.
Overmatige hoeveelheden calciumfolinaat kunnen evenwel het chemotherapeutische effect van foliumzuurantagonisten teniet doen.
[Should overdosage of the combination of 5-fluorouracil and calcium folinate occur, the overdosage instructions for 5-FU should be followed.]
[In geval van een overdosering met de combinatie 5-fluorouracil en calciumfolinaat, moeten de richtlijnen voor een overdosering met 5-fluorouracil worden gevolgd.]
Detoxifying agents for antineoplastic treatment; ATC code:
Farmacotherapeutische groep: agentia voor het ontgiften van antineoplastische behandelingen; ATC- code:
Calcium folinate is the calcium salt of 5-formyl tetrahydrofolic acid.
Calciumfolinaat is het calciumzout van 5-formyl-tetrahydrofoliumzuur.
It is an active metabolite of folinic acid and an essential coenzyme for nucleic acid synthesis in cytotoxic therapy.
Het is een actief metaboliet van folinezuur en een essentieel co-enzym voor de synthese van nucleïnezuren bij een cytotoxische behandeling.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 17/ 21  EMEA 2003 Calcium folinate is frequently used to diminish the toxicity and counteract the action of folate antagonists, such as methotrexate.
Calciumfolinaat wordt frequent gebruikt voor het verminderen van de toxiciteit en het tegengaan van de activiteit van folaatantagonisten zoals methotrexaat.
Calcium folinate and folate antagonists share the same membrane transport carrier and compete for transport into cells, stimulating folate antagonist efflux.
Calciumfolinaat en folaatantagonisten delen dezelfde membraantransportcarrier en treden in competitie voor transport in de cellen, waardoor de uitstroom van folaatantagonist gestimuleerd wordt.
It also protects cells from the effects of folate antagonist by repletion of the reduce folate pool.
Het beschermt de cellen ook tegen de effecten van folaatantagonisten door een repletie van de verminderde folaatpool.
Calcium folinate serves as a pre-reduced source of H4 folate; it can therefore bypass folate antagonist blockage and provide a source for the various coenzyme forms of folic acid.
Calciumfolinaat fungeert als pregereduceerde bron van H4-folaat; het kan dan ook de blokkering door folaatantagonisten omzeilen en een bron vormen voor de diverse co-enzym-vormen van foliumzuur.
[Calcium folinate is also frequently used in the biochemical modulation of fluoropyridine (5-FU) to enhance its cytotoxic activity.
[Calciumfolinaat wordt ook frequent gebruikt in de biochemische modulatie van fluoropyridine (5- FU) voor het vergroten van de cytotoxische activiteit.
5-FU inhibits thymidylate synthase (TS), a key enzyme involved in pyrimidine biosynthesis, and calcium folinate enhances TS inhibition by increasing the intracellular folate pool, thus stabilising the 5FU-TS complex and increasing activity.]
5-FU inhibeert thymidilaatsynthase (TS), een essentieel enzym betrokken in de biosynthese van pyrimidine, en calciumfolinaat verhoogt de inhibitie van TS door een verhoging van de intracellulaire folaatpool, waardoor het complex 5-FU-TS gestabiliseerd wordt en de activiteit vergroot wordt.]
Finally intravenous calcium folinate can be administered for the prevention and treatment of folate deficiency when it cannot be prevented or corrected by the administration of folic acid by the oral route.
Ten slotte kan calciumfolinaat intraveneus toegediend worden voor de preventie en de behandeling van een folaatdeficiëntie als deze niet verhinderd of gecorrigeerd kan worden door de toediening van foliumzuur langs de orale weg.
This may be the case during total parenteral nutrition and severe malabsorption disorders.
Dit kan het geval zijn bij een totale parenterale voeding en ernstige malabsorptiestoornissen.
It is also indicated for the treatment of megaloblastic anaemia due to folic acid deficiency, when oral administration is not feasible.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van megaloblastaire anemie als gevolg van foliumzuurdeficiëntie als een orale toediening niet mogelijk is.
Absorption Following intramuscular administration of the aqueous solution, systemic availability is comparable to an intravenous administration.
Absorptie Na een intramusculaire toediening van de waterige oplossing, is de systemische beschikbaarheid vergelijkbaar met een intraveneuze toediening.
However, lower peak serum levels (Cmax) are achieved.
Lagere piekserumconcentraties (Cmax) worden evenwel bereikt.
Metabolism Calcium folinate is a racemate where the L-form (L-5-formyl-tetrahydrofolate, L-5-formyl-THF), is the active enantiomer.
Metabolisme Calciumfolinaat is een racemisch mengsel waar de L-vorm (L-5-formyl-tetrahydrofolaat, L-5-formyl- THF) de actieve enantiomeer is.
The major metabolic product of folinic acid is 5-methyl-tetrahydrofolic acid (5-methyl-THF) which is predominantly produced in the liver and intestinal mucosa.
Het belangrijkste metaboliet van folinezuur is 5-methyl-tetrahydrofoliumzuur (5-methyl-THF) dat overwegend in de lever en het darmslijmvlies wordt geproduceerd.
Distribution The distribution volume of folinic acid is not known.
Distributie Het distributievolume van folinezuur is niet bekend.
Peak serum levels of the parent substance (D/ L-5-formyl-tetrahydrofolic acid, folinic acid) are reached 10 minutes after i. v. administration.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 19/ 21  EMEA 2003 Piekserumconcentraties van de moedersubstantie (D/ L-5-formyl-tetrahydrofoliumzuur, folinezuur) worden 10 minuten na de intraveneuze toediening bereikt.
AUC for L-5-formyl-THF and 5-methyl-THF were 28.4±3.5 mg. min/ l and 129±112 mg. min/ l after a dose of 25 mg.
28,4 ± 3,5 mg. min/ l en 129 ± 112 mg. min/ l na een dosis van 25 mg.
The inactive D-isomer is present in higher concentration than L-5-formyl- tetrahydrofolate.
De inactieve D-isomeer is in hogere concentratie aanwezig dan L-5- formyl-tetrahydrofolaat.
Elimination The elimination half-life is 32 - 35 minutes for the active L-form and 352 - 485 minutes for the inactive D-form, respectively.
32-35 minuten voor de actieve L-vorm en 352-485 minuten voor de inactieve D-vorm.
The total terminal half-life of the active metabolites is about 6 hours (after intravenous and intramuscular administration).
De totale terminale halveringstijd van de actieve metabolieten bedraagt ongeveer 6 uur (na intraveneuze en intramusculaire toediening).
Excretion 80-90% with the urine (5- and 10-formyl-tetrahydrofolates inactive metabolites), 5-8% with the faeces.
Excretie 80-90% met de urine (5- en 10-formyl-tetrahydrofolaten inactieve metabolieten), 5-8% met de feces.
5.3 Preclinical safety data EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 18/ 21  EMEA 2003 There are no preclinical data considered relevant to clinical safety beyond data included in other sections of the SPC.
Er zijn geen preklinische gegevens die als relevant worden beschouwd voor de klinische veiligheid, naast de gegevens opgenomen in andere gedeelten van de SPK.
(To be implemented nationally)
(nationaal te implementeren)
Incompatibilities have been reported between injectable forms of calcium folinate and injectable forms of droperidol, fluorouracil, foscarnet and methotrexate.
Onverenigbaarheden werden gemeld tussen injecteerbare vormen van calciumfolinaat en injecteerbare vormen van droperidol, fluorouracil, foscarnet en methotrexaat.
Droperidol 1.25 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 5 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation in direct admixture in syringe for 5 minutes at 25° C followed by 8 minutes of centrifugation.
Droperidol 1,25 mg/ 0,5 ml met calciumfolinaat 5 mg/ 0,5 ml, onmiddellijke neerslag bij rechtstreeks mengen in spuit gedurende 5 minuten bij 25°C, gevolgd door 8 minuten centrifugering.
Droperidol 2.5 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 10 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation when the drugs were injected sequentially into a Y-site without flushing the Y-side arm between injections.
Droperidol 2,5 mg/ 0,5 ml met calciumfolinaat 10 mg/ 0,5 ml, onmiddellijke neerslag als de middelen sequentieel geïnjecteerd werden in een Y-vormige site zonder de Y-tak te spoelen tussen de injecties.
Fluorouracil Calcium folinate must not be mixed in the same infusion as 5-fluorouracil because a precipitate may form.
Fluorouracil Calciumfolinaat mag niet in hetzelfde infuus gemengd worden met 5-fluorouracil omdat een neerslag kan ontstaan.
Fluorouracil 50 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml, with or without dextrose 5% in water, has been shown to be incompatible when mixed in different amounts and stored at 4° C, 23° C, or 32° C in polyvinyl chloride containers.
Fluorouracil 50 mg/ ml met calciumfolinaat 20 mg/ ml, met of zonder dextrose 5% in water, blijken incompatibel bij mengen met verschillende hoeveelheden en bewaard bij 4°C, 23°C of 32°C in containers in polyvinylchloride.
Foscarnet Foscarnet 24 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml formation of a cloudy yellow solution reported.
Foscarnet Foscarnet 24 mg/ ml met calciumfolinaat 20 mg/ ml: vorming van een gele troebele oplossing werd gemeld.
(To be implemented nationally)
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 20/ 21  EMEA 2003 (nationaal te implementeren)
Store at 2°C - 8°C (in a refrigerator).
Bewaren bij 2°C - 8°C (in koelkast).
Store in original container to protect from light.
Bewaren in de originele verpakking om te beschermen tegen licht.
6.6 Instructions for use and handling and disposal
6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering
Prior to administration, calcium folinate should be inspected visually.
Vóór de toediening moet calciumfolinaat visueel geïnspecteerd worden.
The solution for injection or infusion should be a clear and yellowish solution.
De oplossing voor injectie of infusie moet een heldere en geelachtige oplossing zijn.
If cloudy in appearance or particles are observed, the solution should be discarded.
Als een troebel voorkomen of partikels worden waargenomen, moet de oplossing weggeworpen worden.
Calcium folinate solution for injection or infusion is intended only EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 19/ 21  EMEA 2003 for single use.
Een calciumfolinaat oplossing voor injectie of infusie is enkel bedoeld voor éénmalig gebruik.
Any unused portion of the solution should be disposed of in accordance with the local requirements.
Elk niet gebruikt gedeelte van de oplossing moet weggeworpen worden in overeenstemming met de lokale voorschriften.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LIJST VAN DE NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET GENEESMIDDEL, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGERS / HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN
1103 Budapest, Gyömrő i út 19-21.
1103 Boedapest, Gyömrő i út 19-21.
10 mg/ 5 mg
10 mg/5 mg
Hungary.
Hongarije.
1 Name approval pending
1 In afwachting van naamsgoedkeuring
10 mg/ 5 mg
Lisonorm 10 mg/5 mg
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF LISONORM AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN LISONORM EN AANVERWANTE NAMEN (ZIE BIJLAGE I)
Lisonorm is a new fixed-dose combination containing 10mg lisinopril (an ACE inhibitor) and 5mg amlodipine (a calcium antagonist), indicated for patients with blood pressure adequately controlled with lisinopril and amlodipine given concurrently at the same dose level.
Lisonorm is een nieuwe vaste-dosiscombinatie van 10 mg lisinopril (een ACE-remmer) en 5 mg amlodipine (een calciumantagonist), die is geïndiceerd voor patiënten met een bloeddruk die met lisinopril en amlodipine, concomitant in dezelfde dosis toegediend, bevredigend onder controle is gebracht.
The applicant, Gideon Richter, sought a Marketing Authorisation in several member states (CZ, EE, LT, LV, PL, RO, and SK,) through the Mutual Recognition Procedure with Hungary acting as the reference member state.
De aanvrager, Gideon Richter, wenste in een aantal lidstaten (Tsjechië, Estland, Litouwen, Letland, Polen, Roemenië en Slowakije) een vergunning voor het in de handel brengen middels de wederzijdse-erkenningsprocedure, met Hongarije als rapporterende lidstaat.
An Article 29 referral procedure was initiated due to concerns raised by the CZ and LV on the potential serious risk to public health regarding insufficient proof of bioequivalence since the Applicant did not use the originator´s products (Aulin Gel) as reference treatments but used monocomponent-containing generics in the originally submitted bioequivalence study.
Er werd een verwijzingsprocedure krachtens artikel 29 gestart vanwege de bedenkingen die Tsjechië en Letland naar voren brachten met betrekking tot de potentieel ernstige risico’ s voor de volksgezondheid vanwege onvoldoende bewijs voor bio-equivalentie, omdat de aanvrager in de oorspronkelijk overgelegde bio-equivalentiestudie niet de “ originators” (Aulin Gel) als referentiegeneesmiddel had gebruikt, maar de generieke geneesmiddelen met één component.
In line with the regulatory requirements (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005), a formal proof of bioequivalence, evidence of a wide therapeutic experience, and an adequately established benefit/ risk ratio should be demonstrated for new fixed dose combination products claiming substitution indication.
Conform de registratie-eisen (CHMP/EWP/191583/2005) moet een formeel bewijs van bio- equivalentie worden overgelegd, een ruime therapeutische ervaring worden aangetoond en adequaat een baten-risicoverhouding worden vastgesteld voor nieuwe combinatiegeneesmiddelen met een vaste dosis waarvoor substitutie-indicatie wordt geclaimd.
For Lisonorm (new lisinopril 10mg/ amlodipine 5mg combination), a positive benefit/ risk ratio had not been established given that the initial bioequivalence study submitted was not conducted with the appropriate control, and that preliminary results of a new bioequivalence study (No.67289) did not allow a full assessment of the benefit risk ratio.
67289) geen volledige beoordeling van de baten-risicoverhouding mogelijk maakten.
Therefore, the Applicant acknowledged the limitations arising from the product selection in the initial pivotal BE study and performed a study (Protocol No 67289) to investigate bioequivalence of LISONORM FORTE (fixed-combination of amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg), co-administration of NORVASC 10 mg (containing amlodipine 10 mg) and PRINIVIL 20 mg (containing lisinopril 20 mg), and LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) under fasting conditions.
67289) om de bio-equivalentie te onderzoeken van LISONORM FORTE (vaste combinatie van amlodipine 10 mg en lisinopril 20 mg), concomitante toediening van NORVASC 10 mg (bevat amlodipine 10 mg) en PRINIVIL 20 mg (bevat lisinopril 20 mg) en LISONORM (vaste combinatie van amlodipine 5 mg en lisinopril 10 mg) onder nuchtere omstandigheden.
Pharmacokinetic parameters were calculated for amlodipine and lisinopril by the means of Bioequiv 3.5 software using a model independent approach.
De farmacokinetische parameters van amlodipine en lisinopril werden met Bioequiv 3.5-software berekend, waarbij een model-onafhankelijke aanpak werd toegepast.
The Applicant provided these pharmacokinetic results for amlodipine and lisinopril along with semi-logarithmic mean plasma concentration-time curves.
De aanvrager overlegde deze farmacokinetische resultaten van amlodipine en lisinopril, tezamen met de semilogaritmische gemiddelde plasmaconcentratie-tijdcurves.
The geometric mean ratios, 90% confidence intervals and corresponding intra-individual CVs for Cmax, AUC0-t and AUC0-∞ for amlodipine and lisinopril were also presented.
Tevens werden de geometrisch gemiddelde ratio’ s, de 90%-betrouwbaarheidsintervallen en de corresponderende intra-individuele variatiecoëfficiënten voor de Cmax, AUC0-t en AUC0-∞ voor amlodipine en lisinopril gepresenteerd.
Overall, the CHMP considered that the applicant had responded adequately by providing the results of an additional study, BES No.67289, and had demonstrated formal proof of bioequivalence.
Het CHMP was over het geheel genomen van mening dat de aanvrager adequaat heeft gereageerd door de resultaten van een additionele studie, BES No.67289, te overleggen en formeel bewijs van bio- equivalentie heeft aangetoond.
The overall design of the study was adequately pre-specified in the protocol and was considered acceptable.
De globale opzet van de studie was vooraf goed in het protocol gespecificeerd en werd als acceptabel beoordeeld.
Subjects were selected by appropriate inclusion criteria and the regimen was standardized, excluding factors influencing pharmacokinetic interactions.
De proefpersonen werden geselecteerd op basis van geschikte inclusiecriteria en het toedieningsschema was gestandaardiseerd, waarbij factoren die invloed op farmacokinetische interacties kunnen hebben, waren uitgesloten.
The sampling interval and wash-out period were considered long enough and the statistical evaluation was also appropriate.
Vloeistofchromatografie-massaspectometrie/massaspectrometrische methoden werden gevalideerd voor analyse van beide componenten, en de stabiliteit van de monsters gedurende de tijd dat ze werden opgeslagen, werd gedocumenteerd.
LC-MS/ MS methods were validated for analysis of both compounds, and the stability of the samples was documented over the period of sample storage.
Op basis van de overgelegde gegevens kon worden geconcludeerd dat er voor zowel amlodipine 10 mg als lisinopril 20 mg bio-equivalentie is na toediening van enkelvoudige orale doses van LISONORM FORTE, concomitante toediening van NORVASC 10 mg en PRINIVIL 20 mg, of
Based on the data provided, bioequivalence for both amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg after administration of single oral doses of LISONORM FORTE, co-administration of NORVASC 10 mg and PRINIVIL 20 mg, or administration of LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) could be concluded.
5 toediening van LISONORM (vaste combinatie van amlodipine 5 mg en lisinopril 10 mg).
The 90% confidence intervals calculated for AUC(0-t), AUC(0-inf) and Cmax were within the range of 0.8-1.25 for both components (lisinopril and amlodipine).
De 90%- betrouwbaarheidsintervallen die voor de AUC(0-t), AUC(0-inf) en Cmax werden berekend, lagen voor beide componenten (lisinopril en amlodipine) binnen het bereik van 0,8-1,25.
With regards to safety, there were 3 drop-out subjects.
Wat de veiligheid betreft, vielen drie proefpersonen uit.
As expected in this type of
In totaal werden 96 post- toedieningsbijwerkingen gerapporteerd door 35 van de 48 proefpersonen die minstens één dosis van de studiemedicatie kregen.
5 medicinal product, headache was the most commonly reported adverse event.
Zoals te verwachten voor dit type geneesmiddelen was hoofdpijn de bijwerking die het vaakst werd gerapporteerd.
Additionally, there was a high incidence of QT prolongation observed in 16.7% subjects (n=8).
Tevens was er een hoge incidentie van QT-verlenging, die bij 16,7% van de proefpersonen (n = 8) werd gezien.
The appearance of QT prolongation was similar in all 3 different treatment options, and there were no statistically significant differences between pre- dose and post-dose QTc values.
De incidentie van de QT-verlenging was bij de drie behandelingsopties gelijk, en er waren geen statistisch significante verschillen tussen de QTc- waarden vóór en na de toediening.
In summary, there were no differences with respect to adverse events associated with the administration of amlodipine and lisinopril between the three investigated treatments, and no additional safety issues were raised by the results of the study.
Samenvattend: tussen de drie onderzochte behandelingen waren er geen verschillen in bijwerkingen die met de toediening van amlodipine en lisinopril verband hielden, terwijl de resultaten van de studie geen aanvullende veiligheidsproblemen aan het licht brachten.
GROUNDS
REDENEN
- the Applicant has submitted a bioequivalence study, No.
- de aanvrager een bio-equivalentiestudie, nr.
67289, which shows that the test product induces
67289, heeft overgelegd, waarin wordt aangetoond dat
comparable PK profiles for amlodipine and lisinopril in the fixed dose combination to those of the reference products (monocomponents).
het onderzoeksgeneesmiddel eenzelfde farmacokinetisch profiel voor amlodipine en lisinopril in de vaste-dosiscombinatie produceert als de referentiegeneesmiddelen (monocomponenten),
- bioequivalence with the monocomponent products has been adequately demonstrated.
- bio-equivalentie met de monocomponenten adequaat is aangetoond;
- the safety profile of the test product shows no differences with respect to adverse events associated with the
- het veiligheidsprofiel van het onderzoeksgeneesmiddel geen verschillen ten opzichte van beide
administration of amlodipine and lisinopril compared to either reference treatments.
referentiebehandelingen laat zien wat de bijwerkingen betreft die met de toediening van amlodipine en lisinopril verband houden,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Lisonorm and associated names (see Annex I).
adviseert het CHMP goedkeuring van de vergunning(en) voor het in de handel brengen van Lisonorm en aanverwante namen (zie bijlage I), waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter zijn weergegeven in bijlage III.
7 ANNEX III
7 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Lisonorm and associated names (see Annex I) 10/ 5 mg tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Lisonorm en bijbehorende namen (zie Bijlage I) 10/5 mg tabletten [Zie Bijlage I – Nationaal in te vullen]
Each tablet contains 10 mg lisinopril (as dihydrate) and 5 mg amlodipine (as besilate).
Elke tablet bevat 10 mg lisinopril (als dihydraat) en 5 mg amlodipine (als besilaat).
White or off-white, round, flat, bevel-edged tablet with a score line on one side and with an engraving „ A+L” on the reverse side.
Witte of gebroken-witte, ronde, platte tablet met schuine rand met een breuklijn aan de ene kant en „ A+L” gegraveerd aan de andere kant.
Diameter: about 8 mm.
Diameter: ongeveer 8 mm.
The score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses.
De breuklijn dient uitsluitend om het breken te vergemakkelijken zodat de tablet gemakkelijker te slikken is en niet om hem in gelijke doses te verdelen.
Lisonorm is indicated as substitution therapy of patients with blood pressure adequately controlled with lisinopril and amlodipine given concurrently at the same dose level.
Lisonorm is geïndiceerd als substitutietherapie voor patiënten met een bloeddruk die adequaat onder controle wordt gehouden met gelijktijdig op hetzelfde dosisniveau gegeven lisinopril en amlodipine.
The recommended dose is one tablet daily.
De aanbevolen dosis is eenmaal daags één tablet.
The maximum daily dose is one tablet.
De maximale dagelijkse dosis is één tablet.
Since food does not affect absorption, Lisonorm may be taken irrespective of meals.
Daar de absorptie niet worden beïnvloed door voedsel, kan Lisonorm ongeacht maaltijden worden ingenomen.
Patients with renal impairment To find the optimal starting dose and maintenance dose of patients with renal impairment, the patients should be individually titrated using the individual components of lisinopril and amlodipine.
Patiënten met nierfunctiestoornis Om de optimale aanvangsdosis en onderhoudsdosis van patiënten met nierfunctiestoornis te bepalen, dienen de patiënten individueel getitreerd te worden met de individuele componenten lisinopril en amlodipine.
Lisonorm is indicated only for patients in whom the optimal maintenance dose of lisinopril and amlodipine has been titrated to 10 mg and 5 mg, respectively.
Lisonorm is uitsluitend geïndiceerd voor patiënten bij wie de optimale onderhoudsdosis lisinopril en amlodipine is getitreerd op respectievelijk 10 mg en 5 mg.
Renal function, serum potassium and sodium levels should be monitored during therapy with Lisonorm.
Tijdens de behandeling met Lisonorm dienen de nierfunctie, serumkalium- en serumnatriumspiegels gemonitord te worden.
In the case of renal function deterioration, the use of Lisonorm should be discontinued and replaced by the individual components adequately adjusted.
In het geval van verslechtering van de nierfunctie dient gestopt te worden met het gebruik van Lisonorm en dient dit vervangen te worden door de adequaat aangepaste individuele componenten.
Patients with hepatic impairment The elimination of amlodipine may be prolonged in patients with impaired liver function.
Patiënten met leverfunctiestoornis De eliminatie van amlodipine kan worden verlengd bij patiënten met leverfunctiestoornis.
No precise dosage recommendations have been established for such cases and, therefore, this medicinal product should be administered with caution to patients with hepatic impairment.
Voor dergelijke gevallen zijn geen exacte doseringsaanbevelingen bepaald en daarom dient men bij patiënten met leverfunctiestoornis voorzichtig te zijn met dit geneesmiddel.
Children and adolescents Lisonorm is not recommended for use in children below age 18 due to a lack of data on safety and efficacy.
Kinderen en adolescenten Lisonorm wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Elderly (> 65 years)
Bejaarden (> 65 jaar)
10 In clinical studies, there was no age-related change in the efficacy or safety profile of amlodipine or lisinopril.
9 Bij klinische onderzoeken was er geen aan leeftijd gerelateerde verandering in de werkzaamheid of het veiligheidsprofiel van amlodipine of lisinopril.
To find the optimal maintenance dose for elderly patients they should be individually titrated using the free combination of lisinopril and amlodipine.
Om de optimale onderhoudsdosis voor bejaarde patiënten te vinden dienen zij individueel getitreerd te worden met behulp van de vrije combinatie van lisinopril en amlodipine.
Lisonorm is indicated only for patients in whom the optimal maintenance dose of lisinopril and amlodipine has been titrated to 10 mg and 5 mg, respectively (see section 4.4).
Lisonorm is uitsluitend geïndiceerd voor patiënten bij wie de optimale onderhoudsdosis lisinopril en amlodipine is getitreerd op respectievelijk 10 mg en 5 mg (zie rubriek 4.4).
• Hypersensitivity to lisinopril or to any other angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor. • Hypersensitivity to amlodipine or to any other dihydropyridine derivatives. • Hypersensitivity to any of the excipients. • Severe hypotension. • A history of angioedema relating to previous ACE inhibitor therapy. • Hereditary or idiopathic angioedema (see section 4.4). • Haemodynamically significant obstruction in the outflow tract of the left ventricle (aortic stenosis, hypertrophic cardiomyopathy), mitral stenosis or cardiogenic shock. • Heart failure after acute myocardial infarction (during the first 28 days). • Unstable angina pectoris (excluding Prinzmetal’ s angina). • Pregnancy and lactation (see section 4.6).
• Overgevoeligheid voor lisinopril of voor enige andere angiotensineconverterende enzym(ACE)remmer. • Overgevoeligheid voor amlodipine of voor enige andere dihydropyridinederivaten. • Overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen. • Ernstige hypotensie. • Een voorgeschiedenis van angio-oedeem gerelateerd aan eerdere ACE-remmertherapie. • Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem (zie rubriek 4.4). • Hemodynamisch significante obstructie in de uitstroombaan van het linker ventrikel (aortastenose, hypertrofische cardiomyopathie), mitralisstenose of cardiogene shock. • Hartfalen na acuut myocard-infarct (tijdens de eerste 28 dagen). • Instabiele angina pectoris (exclusief Prinzmetal-angina). • Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Symptomatic hypotension Substantial decrease in blood pressure and hence symptomatic hypotension can occur in patients with volume and/ or sodium depletion resulting from diuretic therapy, fluid loss of other origin such as excessive diaphoresis, prolonged vomiting and/ or diarrhoea (see section 4.2).
Symptomatische hypotensie Substantiële verlaging van de bloeddruk en vandaar symptomatische hypotensie kan optreden bij patiënten met volume- en / of natriumdepletie als gevolg van diuretische therapie, verlies van vloeistof van andere origine zoals excessieve diaforese, langdurig braken en/of diarree (zie rubriek 4.2).
If hypotension occurs, the patient should be placed in a supine position and intravenous fluid replacement (intravenous infusion of physiologic saline) should be administered if necessary.
Bij hypotensie dient de patiënt op de rug gelegd te worden en dient indien nodig aanvullende vloeistof intraveneus (intraveneuze infusie van fysiologische zoutoplossing) te worden toegediend.
Preferably, sodium and/ or volume depletion should be corrected before treatment with Lisonorm is started.
Natrium- en/of volumedepletie dient te worden gecorrigeerd vóór men begint met de behandeling met Lisonorm.
The magnitude of antihypertensive effect should be closely monitored after administering the initial dose.
Na toediening van de aanvangsdosis dient de magnitude van antihypertensief effect nauwlettend te worden gemonitord.
Aortic and mitral stenosis, obstructive hypertrophic cardiomyopathy As with all vasodilators, Lisonorm should be administered with caution to patients with obstruction in the outflow tract of the left ventricle and with stenosis of mitral valve.
Aorta- en mitralisstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie Zoals met alle vasodilatatoren dient men voorzichtig te zijn met het toedienen van Lisonorm aan patiënten met obstructie in de uitstroombaan van het linker ventrikel en met stenose van de valvula mitralis.
Renal function impairment Some hypertensive patients with no apparent pre-existing renal vascular disease have developed increases in blood urea and serum creatinine, usually minor and transient, especially when angiotensin converting enzyme inhibitors has been given concomitantly with a diuretic.
Nierfunctiestoornis Sommige patiënten met hypertensie zonder duidelijke reeds bestaande vasculaire nierziekte hebben verhogingen in bloedureum en serumcreatinine ontwikkeld, gewoonlijk licht en van voorbijgaande aard, met name wanneer angiotensineconverterende enzymremmers gelijktijdig met een diureticum zijn gegeven.
This is more likely to occur in patients with pre-existing renal impairment.
Het is waarschijnlijker dat dit zich voordoet bij patiënten met reeds bestaande nierfunctiestoornis.
In some patients with bilateral renal artery stenosis or with a stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with angiotensin converting enzyme inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible upon discontinuation of therapy, have been seen.
Bij sommige patiënten met bilaterale nierslagaderstenose of met een stenose van de slagader naar een enkele nier, die zijn behandeld met angiotensineconverterende enzymremmers, is verhogingen in bloedureum en serumcreatinine, gewoonlijk reversibel na het stoppen met de therapie, opgemerkt.
This is especially likely in patients with renal insufficiency.
Dit is met name waarschijnlijk bij patiënten met nierinsufficiëntie.
To find the optimal maintenance dose of patients with renal impairment, the patients should individually be titrated using the individual components of lisinopril and amlodipine, with close monitoring of renal function.
Om de optimale onderhoudsdosis van patiënten met nierfunctiestoornis te bepalen, dienen de patiënten individueel getitreerd te worden met de individuele componenten lisinopril en amlodipine.
Lisonorm is indicated only for patients with titrated optimal maintenance dose of lisinopril and amlodipine of 10 mg and 5 mg, respectively.
Lisonorm is uitsluitend geïndiceerd voor patiënten met getitreerde optimale onderhoudsdosis lisinopril en amlodipine van respectievelijk 10 mg en 5 mg.
In the case of renal function deterioration, Lisonorm should be withdrawn and replaced by the therapy with individual components adequately adjusted.
In het geval van verslechtering van de nierfunctie dient gestopt te worden met Lisonorm en dient dit vervangen te worden door de therapie met adequaat aangepaste individuele componenten.
Dose reduction and/ or discontinuation of the diuretic may also be required.
Dosisreductie en/of stoppen met het diureticum kan eveneens noodzakelijk zijn.
11 Angioedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis and/ or larynx has been reported in patients treated with angiotensin converting enzyme inhibitors, including lisinopril.
10 Angio-oedeem Angio-oedeem van het gezicht, extremiteiten, lippen, tong, glottis en/of larynx is gemeld bij patiënten die werden behandeld met angiotensineconverterende enzymremmers, inclusief lisinopril.
In such cases, Lisonorm should be discontinued immediately and the patient kept under close medical supervision until complete and sustained resolution of symptoms has occurred.
In dergelijke gevallen dient men onmiddellijk te stoppen met Lisonorm en dient de patiënt onder nauwlettend medisch toezicht te worden gehouden tot volledige en blijvende oplossing van symptomen is opgetreden.
Where swelling is confined to the face, lips and extremities, it usually resolves spontaneously; nevertheless, antihistamines may be useful in relieving symptoms.
Wanneer de zwelling beperkt blijft tot het gezicht, de lippen en extremiteiten, verdwijnt het gewoonlijk spontaan; desondanks kunnen antihistaminica nuttig zijn bij het verlichten van de symptomen.
Angioedema accompanied by laryngeal oedema is potentially fatal.
Angio-oedema vergezeld van laryngeaal oedeem is mogelijk fataal.
If the oedematous swelling involves the tongue, glottis or larynx, or it is likely to cause airway obstruction; emergency treatment should be initiated promptly.
Wanneer de oedemateuze zwelling de tong, glottis of larynx betreft of waarschijnlijk obstructie van de luchtwegen veroorzaakt; dient men onmiddellijk aan te vangen met noodbehandeling.
Appropriate measures include the subcutaneous administration of 0.3-0.5 mg adrenaline epinephrine or the slow intravenous administration of 0.1 mg adrenaline, followed by glucocorticoids and antihistamines, with simultaneous monitoring of vital functions.
Toepasselijke maatregelen omvatten de subcutane toediening van 0,3-0,5 mg adrenaline-epinefrine of de trage intraveneuze toediening van 0,1 mg adrenaline, gevolgd door glucocorticoïden en antihistaminica, met gelijktijdige monitoring van vitale levensfuncties.
Angiotensin converting enzyme inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non- black patients.
Angiotensineconverterende enzymremmers veroorzaken een hoger percentage angio-oedeem bij zwarte patiënten dan bij niet-zwarte patiënten.
Intestinal oedema has been reported rarely in patients treated with ACE inhibitors.
Intestinaal oedeem is zelden gemeld bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers.
These patients presented with abdominal pain (with or without nausea and vomiting); in some cases there was no prior facial angioedema and C-1 esterase levels were normal.
Deze patiënten klaagden over buikpijn (al dan niet met misselijkheid en braken); in sommige gevallen was er geen eerder gezichtsangio-oedeem en waren C-1-esterasespiegels normaal.
The angioedema was diagnosed by procedures including CT scan, or ultrasound or at surgery and symptoms resolved after stopping the ACE inhibitor.
Het angio-oedeem werd gediagnosticeerd door middel van procedures inclusief CT-scan of echografie of tijdens een chirurgische ingreep en symptomen verdwenen na het stoppen met de ACE-remmer.
Intestinal angioedema should be included in the differential diagnosis of patients on ACE inhibitors presenting with abdominal pain.
Intestinaal angio- oedeem dient te worden opgenomen in de differentiële diagnose van patiënten op ACE-remmers die klagen over buikpijn.
Anaphylactoid reactions in haemodialysis patients Anaphylactic shock has been reported in patients dialysed with polyacrylonitrile (e. g.
Anafylactoïde reacties bij hemodialysepatiënten Anafylactische shock is gemeld bij patiënten die werden gedialyseerd met polyacrylonitrilmembraan (bijv.
AN 69) membrane and treated concomitantly with an ACE inhibitor, therefore, this combination must be avoided.
AN 69) en gelijktijdig werden behandeld met een ACE-remmer, daarom dient deze combinatie te worden vermeden.
In these patients, it is recommended to use a different type of dialysis membrane or a different class of antihypertensive agent.
Bij deze patiënten wordt het gebruik van een ander type dialysemembraan of een andere klasse antihypertensivum aanbevolen.
Anaphylactoid reactions during low-density lipoproteins (LDL) apheresis Rarely, patients receiving ACE inhibitors during low-density lipoproteins (LDL) apheresis with dextran sulphate have experienced life-threatening anaphylactoid reactions.
Anafylactoïde reacties tijdens aferese van lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL) Patiënten die ACE-remmers ontvangen tijdens aferese van lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL) met dextransulfaat hebben levensbedreigende anafylactoïde reacties ondervonden.
These reactions were avoided by temporarily withholding ACE inhibitor therapy prior to each apheresis.
Deze reacties werden vermeden door de therapie met ACE-remmers voorafgaand aan elke aferese tijdelijk op te schorten.
Bee/ wasp venom desensitization Occasionally, patients receiving ACE inhibitors during desensitization with Hymenoptera (e. g. wasp, bee) venom have experienced anaphylactoid reactions.
Bijen-/wespengifdesensibilisatie Patiënten die ACE-remmers ontvingen tijdens desensibilisatie met gif van Hymenoptera (bijv. wesp, bij) hebben anafylactoïde reacties ondervonden.
These life-threatening reactions can be avoided by temporary withdrawal of ACE inhibitor therapy.
Deze levensbedreigende reacties kunnen worden vermeden door tijdelijk te stoppen met de behandeling met ACE-remmers.
Hepatotoxicity Very rarely, ACE inhibitors have been associated with a syndrome that starts with cholestatic jaundice or hepatitis and progresses to fulminant necrosis and (sometimes) death.
Hepatotoxiciteit ACE-remmers zijn in zeer zeldzame gevallen in verband gebracht met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht of hepatitis en zich ontwikkelt tot zich snel uitbreidende necrose en (soms) overlijden.
The mechanism of this syndrome is not understood.
Men weet niet hoe het mechanisme van dit syndroom werkt.
Patients receiving Lisonorm tablets who develop jaundice or marked elevations of hepatic enzymes should discontinue Lisonorm and receive appropriate medical follow-up.
Patiënten die Lisonorm- tabletten ontvangen en die geelzucht of duidelijke verhogingen van leverenzymen ontwikkelen dienen te stoppen met Lisonorm en geschikte medische follow-up te ontvangen.
Hepatic impairment The half-life of amlodipine is prolonged in patients with impaired liver function.
Leverfunctiestoornis Bij patiënten met leverfunctiestoornis wordt de halfwaardetijd van amlodipine verlengd.
Since no dose recommendations have been established, this medicinal product should therefore be administered with caution, weighing individually the expected benefits and potential risks of the treatment.
Daar er geen dosisaanbevelingen zijn vastgesteld, dient men daarom voorzichtig te zijn met het toedienen van dit geneesmiddel, waarbij de verwachte voordelen en mogelijke risico’ s van de behandeling individueel dienen te worden afgewogen.
Haematological toxicity Very rarely, neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors (see section 4.8).
11 Hematologische toxiciteit In zeer zeldzame gevallen zijn neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie en anemie gemeld bij patiënten die ACE-remmers ontvingen (zie rubriek 4.8).
In patients with normal renal function and no other complicating
Bij patiënten met normale nierfunctie en geen andere complicerende factoren, doet neutropenie zich zelden voor.
Neutropenia and agranulocytosis are reversible after discontinuation of the ACE inhibitor.
Neutropenie en agranulocytose zijn reversibel na het stoppen met de ACE-remmer.
Lisonorm should be used with extreme caution in patients with collagen vascular disease, immunosuppressant therapy, treatment with allopurinol or procainamide, or a combination of these complicating factors, especially if there is pre-existing impaired renal function.
Bij patiënten met vasculaire collageenziekte, therapie met immunosuppressiva, behandeling met allopurinol of procaïnamide of een combinatie van deze complicerende factoren dient men uitermate voorzichtig te zijn met het gebruik van Lisonorm, met name bij een reeds bestaande nierfunctiestoornis.