qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The use of Rebetol with peginterferon alfa-2b has been studied in 1,580 treatment-naïve patients, comparing two schedules of Rebetol added to peginterferon alfa-2b with Rebetol added to interferon alfa-2b.
Hierbij werden twee behandelschema's van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b vergeleken met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b.
In addition, a further two studies have looked at its use in 565 patients also infected with HIV, where it was used in combination with either interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b.
Bij deze patiënten werd Rebetol gebruikt in combinatie met interferon- alfa-2b of peginterferon-alfa-2b.
Rebetol used in combination with interferon alfa-2b has also been studied in 70 treatment-naïve children aged 3 to 16 years.
Een combinatietherapie van Rebetol en interferon-alfa-2b werd ook onderzocht bij 70 behandelingsnaïeve kinderen in de leeftijd tussen 3 tot 16 jaar.
In most studies, the main measure of effectiveness was the level of viral RNA circulating in the blood before and after 24 or 48 weeks of treatment, and at follow up (24 weeks later).
Voor de meeste onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid de concentratie viraal RNA in het bloed voor de behandeling en na 24 of 48 behandelingsweken en tijdens de "follow- up" (24 weken later).
Some studies also looked at signs of improvement of the condition of the liver.
In enkele onderzoeken werd ook gekeken naar een verbetering van de conditie van de lever.
What benefit has Rebetol shown during the studies?
Welke voordelen bleek Rebetol tijdens de studies te hebben?
Rebetol used with interferon alfa-2b was more effective than interferon alfa-2b used on its own.
Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b bleek werkzamer dan interferon-alfa-2b als monotherapie.
In treatment-naïve adult patients, 41% had responded to treatment when checked at follow up (48 weeks) compared with 16% of those who received only interferon alfa-2b.
Van de behandelingsnaïeve volwassen patiënten bleek tijdens de follow-up (48 weken) 41% op de behandeling te reageren, tegen 16% van de patiënten die alleen interferon-alfa-2b gebruikten.
In relapsed patients, the responder rates at the follow up visit were 37% in the patients who received the combination, compared with 3.5% of the patients who only received interferon alfa-2b.
Bij patiënten die een recidief hadden doorgemaakt, lag het responspercentage tijdens de follow-up op 37% van de patiënten die een combinatietherapie hadden ondergaan, tegen 3,5% van de patiënten die alleen met interferon-alfa-2b waren behandeld.
The effectiveness of Rebetol used with peginterferon alfa-2b (as a once weekly 1.5 micrograms per kg bodyweight) was more effective than the combination with interferon alfa-2b.
De werkzaamheid van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b (bij een dosis van 1,5 microgram per kg lichaamsgewicht eenmaal per week) bleek groter dan de combinatie met interferon-alfa-2b.
Rebetol used in combination with peginterferon alfa-2b has also shown its effectiveness in the treatment of hepatitis C infection inpatients also infected with HIV.
Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b heeft zijn werkzaamheid ook bewezen voor de behandeling van hepatitis C- patiënten die tevens een hiv-infectie hebben.
In children, Rebetol combined with interferon alfa-2b was effective with 49% of the patients having responded to treatment at the 48-week follow-up visit.
Bij kinderen was Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b werkzaam bij 49% van de patiënten die tijdens de follow-up na 48 weken op de behandeling bleken te reageren.
What is the risk associated with Rebetol?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Rebetol in?
The most common side effects with Rebetol used in combination with interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b (seen in more than 1 patient in 10) are viral infections, pharyngitis (sore throat), anaemia (low red blood cell counts), neutropenia (low white blood cell counts), hypothryroidism (underactive thyroid gland), anorexia (loss of appetite), depression, insomnia (difficulty sleeping), emotional lability (mood swings), anxiety, dry mouth, headache, dizziness, impaired concentration, cough, dyspnoea (difficulty breathing), nausea, diarrhoea, abdominal (tummy) pain, vomiting, alopecia (hair loss), pruritus (itching), dry skin, rash, myalgia (muscle pain), arthralgia (joint pain), musculoskeletal pain (pain in the muscles and bones), reactions at the site of the injection including inflammation, fatigue (tiredness), fever, rigors (shaking chills), flu-like symptoms, asthenia (weakness), malaise (feeling unwell), irritability, weight loss and decreased growth rate.
De meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b (waargenomen bij meer dan 1 op 10 patiënten) zijn virale infecties, keelontsteking, anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen), neutropenie (laag gehalte aan witte bloedcellen), hypothryreoïdisme (traag werkende schildklier), anorexia (verminderde eetlust), depressie, slapeloosheid, emotionele labiliteit (stemmingswisselingen), angstgevoelens, droge mond, hoofdpijn, duizeligheid, verminderde concentratie, hoesten, dyspneu (bemoeilijkte ademhaling), misselijkheid, diarree, buikpijn, braken, haaruitval, jeuk, droge huid, uitslag, spierpijn, gewrichtspijn, pijn in spieren en botten, reacties op de injectieplaats, waaronder ontstekingen, vermoeidheid, koorts, rillingen, griepachtige symptomen, asthenie (zwakte), gevoel van onbehagen, geprikkeldheid, gewichtsverlies en een minder snelle groei.
For the full list of all side effects reported with Rebetol, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Rebetol.
Rebetol should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to ribavirin or any of the other ingredients.
Rebetol mag niet worden gebruikt bij patiënten die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor ribavirine of enig ander bestanddeel van het middel.
For the full list of all restrictions, see the Package Leaflet.
Rebetol mag niet worden gebruikt bij: • zwangere vrouwen, • vrouwen die borstvoeding geven, • patiënten met een ernstige hartaandoening, • patiënten met een ernstige verzwakkende medische toestand, waaronder nierinsufficiëntie (onvoldoende werking van de nieren) en een ernstige leveraandoening, • patiënten met bepaalde bloedziekten die invloed hebben op hemoglobine,
interferon alfa-2b (adults, children of 3 years and older and adolescents).
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Rebetol groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van chronische hepatitis C, als onderdeel van een combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b (volwassenen), waaronder behandelingsnaïeve patiënten met een co-infectie met klinisch stabiele hiv, of interferon- alfa-2b (volwassenen, kinderen vanaf 3 jaar en jongeren).
The Committee recommended that Rebetol be given marketing authorisation.
Het CHMP heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Rebetol.
Other information about Rebetol:
Overige informatie over Rebetol:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Rebetol to SP Europe on 7 May 1999.
De Europese Commissie heeft op 7 mei 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Rebetol verleend aan de firma SP Europe.
The marketing authorisation was renewed on 7 May 2004.
De handelsvergunning werd hernieuwd op 7 mei 2004.
The full EPAR for Rebetol is available here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Rebetol.
EU/ 1/ 99/ 107/ 001
EU/1/99/107/001
Capsule, hard
Harde capsules
blister (PVC/ PE/ PVDC)
Blister (PVC/PE/PVDC)
84 hard capsules
84 harde capsules
EU/ 1/ 99/ 107/ 002
EU/1/99/107/002
140 hard capsules
140 harde capsules
EU/ 1/ 99/ 107/ 003
EU/1/99/107/003
168 hard capsules
168 harde capsules
bottle (glass)
Fles (glas)
EU/ 1/ 99/ 107/ 005
EU/1/99/107/005
112 hard capsules
112 harde capsules
Rebetol 200 mg hard capsules
Rebetol 200 mg harde capsules
Each Rebetol capsule contains 200 mg of ribavirin.
Elke Rebetol capsule bevat 200 mg ribavirine.
Rebetol contains 40 mg of lactose monohydrate.
Rebetol bevat 40 mg lactose monohydraat.
Hard capsule White, opaque and imprinted with blue ink.
Wit, opaak en bedrukt met blauwe inkt.
Rebetol is indicated for the treatment of chronic hepatitis C and must only be used as part of a combination regimen with peginterferon alfa-2b (adults) or interferon alfa-2b (adults, children (3-years of age or older), and adolescents).
Rebetol is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C en mag alleen gebruikt worden als onderdeel van een combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b (volwassenen) of interferon-alfa- 2b (volwassenen, kinderen [3 jaar of ouder] en adolescenten).
Rebetol monotherapy must not be used.
Rebetol mag niet als monotherapie toegepast worden.
There is no safety or efficacy information on the use of Rebetol with other forms of interferon (i. e., not alfa-2b), or on the use of Rebetol with peginterferon alfa-2b in children or adolescents.
Er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van Rebetol in combinatie met andere vormen van interferon (d.w.z. andere dan alfa-2b), of van Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten.
Please refer also to the peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b Summary of Product Characteristics (SPC) for prescribing information particular to that product.
Zie ook de samenvatting van de productkenmerken van peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b voor specifieke informatie over het voorschrijven van dat product.
Naïve patients Adult patients:
Niet eerder behandelde patiënten Volwassen patiënten:
Rebetol is indicated, in combination with interferon alfa-2b, for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C, not previously treated, without liver decompensation, with elevated alanine aminotransferase (ALT), who are positive for serum HCV-RNA (see section 4.4).
Rebetol is geïndiceerd, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, met verhoogd alanine-aminotransferase (ALT) - gehalte, die positief zijn voor serum HCV-RNA (zie rubriek 4.4).
Additionally, Rebetol is indicated, in combination with peginterferon alfa-2b, for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C, not previously treated, without liver decompensation, with elevated alanine aminotransferase (ALT), who are positive for serum HCV-RNA, including patients with clinically stable HIV co-infection (see section 4.4).
Bovendien is Rebetol geïndiceerd, in combinatie met peginterferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, met verhoogd alanine-aminotransferase (ALT) - gehalte, die positief zijn voor serum HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4).
Rebetol is intended for use, in a combination regimen with interferon alfa- 2b, for the treatment of children and adolescents 3 years of age and older, who have chronic hepatitis C, not previously treated, without liver decompensation, and who are positive for serum HCV-RNA.
Rebetol is bedoeld voor gebruik, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.
Previous treatment failure patients Adult patients:
2 Patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Volwassen patiënten:
Rebetol is indicated, in combination with interferon alfa-2b, for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C who have previously responded (with normalisation of ALT at the end of treatment) to interferon alpha monotherapy but who have subsequently relapsed.
Rebetol is geïndiceerd, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die vroeger hebben gereageerd op monotherapie met interferon-alfa (met normalisatie van het ALT-gehalte aan het einde van de behandeling), maar die vervolgens een recidief doormaakten.
Additionally, Rebetol is indicated, in combination with peginterferon alfa-2b, for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C who have failed previous treatment with interferon alpha (pegylated or nonpegylated) and ribavirin combination therapy or interferon alpha monotherapy (see section 5.1).
Bovendien is Rebetol geïndiceerd, in combinatie met peginterferon-alfa-2b, voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die niet reageerden op eerdere behandeling met interferon-alfa (gepegyleerd of niet- gepegyleerd) en combinatietherapie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa (zie rubriek 5.1).
2 4.2 Posology and method of administration
4.2 Dosering en wijze van toediening
Treatment should be initiated, and monitored, by a physician experienced in the management of chronic hepatitis C.
De behandeling moet gestart en gevolgd worden door een arts die ervaring heeft in de behandeling van chronische hepatitis C.
Dose to be administered The dose of Rebetol is based on patient body weight (Table 1).
De dosis die toegediend moet worden De dosis Rebetol hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt (Tabel 1).
Rebetol capsules are to be administered orally each day in two divided doses (morning and evening) with food.
Rebetol capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Rebetol must be used in combination with either peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/ kg/ week) or interferon alfa-2b (3 million international units [MIU] three times a week).
Rebetol moet gebruikt worden in combinatie met peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week) of met interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week).
The choice of combination regimen is based on the characteristics of the patient.
Het voorschrift voor de combinatiebehandeling dat gekozen wordt is gebaseerd op de karakteristieken van de patiënt.
The regimen administered should be selected based on the anticipated efficacy and safety of the combination treatment for an individual patient (see section 5.1).
De toegediende therapie moet gebaseerd zijn op de verwachte werkzaamheid en veiligheid van de combinatiebehandeling voor iedere patiënt afzonderlijk (zie rubriek 5.1).
Rebetol dose based on body weight
Dosis Rebetol gebaseerd op lichaamsgewicht
Patient
a
weight (kg) < 65
Gewicht patiënt (kg) < 65 65 – 85 86 – 105 > 105
Daily Rebetol dose 800 mg
Dagelijkse dosis Rebetol 800 mg 1.000 mg 1.200 mg 1.400 mg
Number of 200 mg capsules 4a
Aantal capsules van 200 mg 4a 5b 6c 7d
5b
b
6c 7d
:
2 morning, 2 evening b:
2 's ochtends, 2 's avonds
2 morning, 3 evening c:
2 's ochtends, 3 's avonds
3 morning, 3 evening d:
3 's ochtends, 3 's avonds
Rebetol Capsules in combination with pegylated interferon alfa-2b:
Rebetol capsules in combinatie met gepegyleerd interferon-alfa-2b:
Duration of treatment – Naïve patients Predictability of sustained virological response:
Duur van de behandeling – Niet eerder behandelde patiënten Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons:
In general, patients infected with genotype 4 are considered harder to treat and limited study data (n=66) indicate they are compatible with a duration of treatment as for genotype 1.
Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze aangepast zijn aan een behandelingsduur die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.
Predictability of response and non-response in HCV/ HIV Co-infection Early virological response by Week 12, defined as a 2 log viral load decrease or undetectable levels of HCV-RNA, has been shown to be predictive for sustained response.
Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/HIV Co-infectie Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-waarneembaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons.
The negative predictive value for sustained response in HCV/ HIV co-infected patients treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b was 99% (67/ 68; Study 1) (see section 5.1).
De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een combinatiebehandeling van Rebetol en peginterferon-alfa-2b kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1).
Rebetol Capsules in combination with interferon alfa-2b:
Rebetol capsules in combinatie met interferon-alfa-2b:
Based on the results of clinical trials, it is recommended that patients be treated for at least six months.
Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken wordt het aangeraden patiënten ten minste zes maanden te behandelen.
During those clinical trials in which patients were treated for one year, patients who failed to show a virological response after six months of treatment (HCV-RNA below lower limit of detection) were unlikely to become sustained virological responders (HCV-RNA below lower limit of detection six months after withdrawal of treatment). • Genotype 1:
Tijdens die klinische onderzoeken waarbij patiënten gedurende één jaar werden behandeld, was het onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertoonden na zes maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet), een blijvende virologische respons zouden ontwikkelen (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling). • Genotype 1:
Treatment should be continued for another six month period (i. e., a total of one year) in patients who exhibit negative HCV-RNA after six months of treatment. • Genotypes Non-1:
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van zes maanden (d.w.z. in totaal één jaar) bij patiënten die na zes maanden behandeling een negatieve HCV-RNA hebben vertoond. • Andere dan genotype 1:
The decision to extend therapy to one year in patients with negative HCV- RNA after six months of treatment should be based on other prognostic factors (e. g., age > 40 years, male gender, bridging fibrosis).
De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten bij patiënten met negatief HCV-RNA na zes maanden behandeling moet gebaseerd zijn op andere prognostische factoren (bv. leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).
Children aged three years and older, and adolescents:
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten:
(for patients who weigh < 47 kg, or are unable to swallow capsules, please refer to the SPC for ribavirin 40 mg/ ml oral solution).
(voor patiënten die < 47 kg wegen of geen tabletten kunnen slikken, zie de SPC van ribavirine 40 mg/ml drank).
In clinical studies performed in this population ribavirin and interferon alfa-2b were used in doses of 15 mg/ kg/ day and 3 MIU/ m2 three times a week respectively (Table 2).
In klinische studies die bij deze populatie werden uitgevoerd, werden ribavirine en interferon-alfa-2b toegediend met doses van respectievelijk 15 mg/kg per dag en 3 MIE/m2 driemaal per week (Tabel 2).
Rebetol capsules are to be administered orally each day in two divided doses with food (morning and evening).
Rebetol capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
Table 2
Tabel 2 Gewicht 47 50 > a
Number of 200 mg capsules 3 capsules a 4 capsules b
Pediatrische dosis Rebetol gebaseerd op lichaamsgewicht patiënt (kg) Dagelijkse dosis Rebetol Aantal capsules van 200 mg - 49 600 mg 3 capsules a - 65 800 mg 4 capsules b 65 Zie doseringstabel voor volwassenen (Tabel 1)
1 morning, 2 b
1 's ochtends, 2 's avonds b:
2 morning, 2
2 's ochtends, 2 's avonds
Duration of treatment in children and adolescents Genotype 1:
4 Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten Genotype 1:
The recommended duration of treatment is 1 year.
De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar.
Virological response is defined as absence of detectable HCV-RNA at Week 12 of treatment.
Virologische respons wordt gedefinieerd als de afwezigheid van waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling.
Genotype 2 or 3:
Genotype 2/3:
Dose modification for all patients If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during therapy with Rebetol and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, modify the dosages of each product if appropriate, until the adverse reactions abate.
Dosisaanpassing voor alle patiënten Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b, pas indien nodig de dosis van elk product aan tot de bijwerkingen afnemen.
Guidelines were developed in clinical trials for dose modification (see Dosage modification guidelines, Table 3).
Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld (zie Richtlijnen voor dosisaanpassing, Tabel 3).
As adherence might be of importance for outcome of therapy, the dose should be kept as close as possible to the recommended standard dose.
Aangezien therapietrouw het resultaat van de behandeling kan beïnvloeden, moet de dosis de aangewezen standaarddosis zoveel mogelijk benaderen.
The potential negative impact of ribavirin dose reduction on efficacy results could not be ruled out.
De mogelijke negatieve impact van een dosisverlaging van ribavirine op de doeltreffendheid van de behandeling mag niet worden uitgesloten.
Dosage modification guidelines Reduce only Rebetol Reduce only
Richtlijnen voor dosisaanpassing
Discontinue
Verlaag alleen de
Laboratory Values
Verlaag alleen de dosis
daily dose adult to
Stop met de
4
Laboratorium- waarden
peginterferon alfa-2b
dagelijkse dosis Rebetol voor volwassenen tot
combination therapy
combinatietherapie als:
600 mg/ day*,
600 mg/dag *, voor
(adult) or interferon alfa-
(volwassenen en
paediatric to 7.5 mg/ kg, if:
pediatrische patiënten tot 7,5 mg/kg, als:
2b dose (adult and paediatric)
pediatrische patiënten) met de helft, als:
to one-half dose, if:
Hemoglobine Volwassenen:
in: patients with history of stable cardiac disease Paediatric: not applicable (see section 4.4)
hemoglobineafname van ≥ 2 g/dl tijdens om het
≥ 2 g/ dl 4
< 12 g/dl na
decrease in haemoglobin during any week period during treatment (permanent dose reduction)
even welke periode van 4 weken gedurende de
< 12 g/ dl after 4 weeks of dose reduction
behandeling
White blood cells Neutrophils
(permanente dosisverlaging)
- < 1.5 x 109/ l - < 0.75 x 109/ l
- < 1,5 x 109/l - < 0,75 x 109/l
< 1.0 x 109/ l < 0.5 x 109/ l
< 1,0 x 109/l < 0,5 x 109/l
Adult < 50 x 109/ l
Volwassenen < 50 x 109/l Pediatrische patiënten < 80 x 109/l
Adult < 25 x 109/ l
Volwassenen < 25 x 109/l Pediatrische patiënten < 50 x 109/l
Paediatric < 80 x 109/ l
Bilirubine – directe
Paediatric
-
2.5 x ULN**
2,5 x BNW * *
Adult > 4 mg/ dl
Volwassenen > 4 mg/dl Pediatrische
Paediatric > 5 mg/ dl (for > 4 weeks)
patiënten > 5 mg/dl (gedurende > 4 weken)
Creatinine
Creatinine
> 2.0 mg/ dl
> 2,0 mg/dl
Alanine
Alanine
x baseline and
uitgangswaarde
* **
en
aminotransferase/ aspartate aminotransferase (ALT/ AST) Administered in two divided doses, in the morning and in the evening.
aspartaat aminotransferase (ALT/AST) *
Upper limit of normal
>
> 10 x ULN**
10 x BNW * *
The pharmacokinetics of ribavirin are altered in patients with renal dysfunction due to reduction of apparent clearance in these patients (see section 5.2).
De farmacokinetiek van ribavirine is gewijzigd bij patiënten met nierinsufficiëntie als gevolg van een reductie van de schijnbare klaring bij deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Therefore, it is recommended that renal function be evaluated in all patients prior to initiation of Rebetol.
Bijgevolg wordt het aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men Rebetol opstart.
Patients with creatinine clearance < 50 ml/ minute must not be treated with Rebetol (see section 4.3).
Patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met Rebetol (zie rubriek 4.3).
Subjects with impaired renal function should be more carefully monitored with respect to the development of anaemia.
Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.
If serum creatinine rises to > 2 mg/ dl (Table 3), Rebetol and peginterferon alfa-2b/ interferon alfa-2b must be discontinued.
Als het serumcreatinine tot > 2 mg/dl stijgt (Tabel 3), moeten Rebetol en peginterferon-alfa-2b/interferon-alfa-2b stopgezet worden.
No pharmacokinetic interaction appears between ribavirin and hepatic function (see section 5.2).
Er treedt geen farmacokinetische interactie op tussen ribavirine en de leverfunctie (zie rubriek 5.2).
Therefore, no dose adjustment of Rebetol is required in patients with hepatic impairment.
Daarom is een dosisaanpassing niet nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Use in the elderly (≥ 65 years of age):
Gebruik bij bejaarden (≥ 65 jaar):
There does not appear to be a significant age-related effect on the pharmacokinetics of ribavirin.
Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van ribavirine.
However, as in younger patients, renal function must be determined prior to administration of Rebetol (see section 5.2).
Toch moet men, net zoals bij jongere patiënten, de nierfunctie bepalen voor de toediening van Rebetol (zie rubriek 5.2).
Rebetol as capsules or oral solution may be used in combination with interferon alfa-2b in children (3 years of age and older) and adolescents.
Rebetol in de vorm van capsules of drank mag gebruikt worden in combinatie met interferon-alfa-2b bij kinderen (3 jaar of ouder) en adolescenten.
The selection of formulation is based on individual characteristics of the patient (see section 4.1).
De keuze van de formulering is gebaseerd op de karakteristieken van elke patiënt afzonderlijk (zie rubriek 4.1).
Safety and effectiveness of Rebetol with pegylated or other forms of interferon (i. e. not alfa-2b) in these patients have not been evaluated.
De veiligheid en de werkzaamheid van Rebetol met gepegyleerd interferon of andere vormen van interferon (i.e. geen alfa-2b) werden niet geëvalueerd bij deze patiënten.
Patients co-infected with HCV/ HIV:
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Patients taking NRTI treatment in association with ribavirin and interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b may be at increased risk of mitochondrial toxicity, lactic 5 acidosis and hepatic decompensation (see section 4.4).
Patiënten die een NRTI-behandeling krijgen in combinatie met ribavirine en interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b kunnen een verhoogd risico lopen om mitochondriale toxiciteit, lactaatacidose en leverdecompensatie te ontwikkelen (zie rubriek 4.4).
Please refer also to the relevant product information for antiretroviral medicinal products.
Zie eveneens de desbetreffende productinformatie voor antiretrovirale geneesmiddelen.
- Pregnant women (see sections 4.4, 4.6 and 5.3).
- Zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.3).
Rebetol must not be initiated until a report of a
Rebetol mag niet opgestart worden tot een
negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
rapport van een negatieve zwangerschapstest is verkregen, vóór het opstarten van de therapie.
- Women who are breast-feeding.
- Vrouwen die borstvoeding geven.
- A history of severe pre-existing cardiac disease, including unstable or uncontrolled cardiac disease,
- Een voorgeschiedenis van ernstige reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of
in the previous six months (see section 4.4).
ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4).
- Severe, debilitating medical conditions, including patients with chronic renal failure, patients
- Ernstige, verzwakkende medische toestand, met inbegrip van patiënten met chronische
with creatinine clearance < 50 ml/ minute and/ or on haemodialysis.
nierinsufficiëntie, patiënten met creatinineklaring < 50 ml/minuut en/of onder hemodialyse.
- Severe hepatic dysfunction or decompensated cirrhosis of the liver.
- Ernstige leverstoornissen of gedecompenseerde levercirrose.
- Haemoglobinopathies (e. g., thalassemia, sickle-cell anaemia).
- Hemoglobinopathieën (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelanemie).
- Initiation of peginterferon alfa-2b is contraindicated in HCV/ HIV patients with cirrhosis and a
- Het starten van de behandeling met peginterferon-alfa-2b is gecontraïndiceerd bij patiënten die
Child-Pugh score ≥ 6.
gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.
- Existence of, or history of severe psychiatric condition, particularly severe depression, suicidal
- Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
ideation, or suicide attempt.
6
- Autoimmune hepatitis; or history of autoimmune disease.
- Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten.
Severe CNS effects, particularly depression, suicidal ideation and attempted suicide have been observed in some patients during Rebetol combination therapy with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, and even after treatment discontinuation mainly during the 6-month follow-up period.
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de combinatietherapie met Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden.
Among children and adolescents, treated with Rebetol in combination with interferon alfa-2b, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% versus 1%) during treatment and during the 6-month follow-up after treatment.
Bij kinderen en adolescenten, behandeld met Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b, werden zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4% versus 1%) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de behandeling.
As in adult patients, children and adolescents experienced other psychiatric adverse events (e. g., depression, emotional lability, and somnolence).
Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).
Other CNS effects including aggressive behaviour (sometimes directed against others), confusion and alterations of mental status have been observed with alpha interferons.
Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
If psychiatric symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Rebetol and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met Rebetol en peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b stop te zetten, en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patients with existence of or history of severe psychiatric conditions:
Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen:
If treatment with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b is judged necessary in adult patients with existence or history of severe psychiatric conditions, this should only be initiated after having ensured appropriate individualised diagnostic and therapeutic management of the psychiatric condition.
Indien een behandeling met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.
The use of Rebetol and interferon alfa-2b in children and adolescents with existence of or history of severe psychiatric conditions is contraindicated (see section 4.3).
Het gebruik van Rebetol en interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Based on results of clinical trials, the use of ribavirin as monotherapy is not effective and Rebetol must not be used alone.
Uit de resultaten van klinische onderzoeken is gebleken dat het gebruik van ribavirine als monotherapie niet werkzaam is; Rebetol mag bijgevolg niet alleen gebruikt worden.
The safety and efficacy of this combination have been established only using ribavirin capsules together with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b solution for injection.
De veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie werd uitsluitend bepaald voor het gebruik van ribavirine-capsules in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b oplossing voor injectie.
All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (i. e. patients with genotype 2 and 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk.
6 Current treatment guidelines should be consulted as to whether a liver biopsy is needed prior to commencing treatment.
De geldende behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.
Teratogenic risk:
Teratogeen risico:
Female patients:
Vrouwelijke patiënten:
Rebetol must not be used by women who are pregnant (see section 4.3).
Rebetol mag niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3).
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients (see sections 4.6 and 5.3).
Men moet uiterst voorzichtig zijn teneinde te voorkomen dat vrouwelijke patiënten zwanger raken (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Male patients and their female partners:
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners:
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in partners of male patients taking Rebetol (see sections 4.6 and 5.3).
Men moet uiterst voorzichtig zijn teneinde te voorkomen dat partners van mannelijke patiënten die Rebetol innemen zwanger raken (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Haemolysis:
Hemolyse:
A decrease in haemoglobin levels to < 10 g/ dl was observed in up to 14% of adult patients and 7% of children and adolescents treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b (adults and children or adolescents) in clinical trials.
Een daling van de hemoglobinespiegels tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 14% van de volwassen patiënten en 7% van kinderen en adolescenten die behandeld werden met Rebetol in combinatie met peginterferon-alfa-2b (enkel volwassenen) of interferon-alfa-2b (volwassenen en kinderen of adolescenten) in klinische onderzoeken.
Although ribavirin has no direct cardiovascular effects, anaemia associated with Rebetol may result in deterioration of cardiac function, or exacerbation of the symptoms of coronary disease, or both.
Alhoewel ribavirine geen directe cardiovasculaire effecten induceert, kan anemie geassocieerd met Rebetol, leiden tot een verslechtering van de hartfunctie of een exacerbatie van de symptomen van coronaire aandoeningen, of beide.
Thus, Rebetol must be administered with caution to patients with pre-existing cardiac disease (see section 4.3).
Rebetol moet bijgevolg met voorzorg toegediend worden aan patiënten met reeds bestaande hartaandoeningen (zie
Cardiac status must be assessed before start of therapy and monitored clinically during therapy; if any deterioration occurs, therapy must be stopped (see section 4.2).
De hartfunctie moet voor de aanvang van de behandeling geëvalueerd worden en moet klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; als er verslechteringen optreden, moet de behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.2).
Cardiovascular:
Cardiovasculair:
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/ or previous or current arrhythmic disorders must be closely monitored.
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige aritmieën moeten nauwlettend gevolgd worden.
It is recommended that those patients who have pre-existing cardiac abnormalities have electrocardiograms taken prior to and during the course of treatment.
Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken.
Cardiac arrhythmias (primarily supraventricular) usually respond to conventional therapy but may require discontinuation of therapy.
Cardiale (vooral supraventriculaire) aritmieën reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie vereisen.
If an acute hypersensitivity reaction (e. g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) develops, Rebetol must be discontinued immediately and appropriate medical therapy instituted.
Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bv. urticaria, angioneurotisch oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie), moet Rebetol onmiddellijk stopgezet worden en moet een aangepaste medische behandeling ingesteld worden.
Transient rashes do not necessitate interruption of treatment.
Voorbijgaande rash vereist geen stopzetting van de behandeling.
Ribavirin is used in combination therapy with alpha interferons.
Ribavirine wordt gebruikt in combinatie met alfa-interferonen.
Retinopathy including retinal haemorrhages, cotton wool spots, papilloedema, optic neuropathy and retinal artery or vein obstruction which may result in loss of vision have been reported in rare instances with combination therapy with alpha interferons.
Retinopathie, waaronder bloedingen van de retina, ‘ cotton wool spots’, papiloedeem, optische neuropathie en obstructie van de retinale arterie of vene die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen zijn in zeldzame gevallen gemeld na behandeling in combinatie met alfa-interferonen.
Any patient complaining of decrease or loss of vision must have a prompt and complete eye examination.
Iedere patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan.
Patients with preexisting ophthalmologic disorders (e. g., diabetic or hypertensive retinopathy) should receive periodic ophthalmologic exams during combination therapy with alpha interferons.
Patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bv. diabetische of hypertensieve retinopathie) dienen regelmatig oftalmologisch onderzocht te worden tijdens de combinatietherapie met alfa-interferonen.
Combination therapy with alpha interferons should be discontinued in patients who develop new or worsening ophthalmologic disorders.
De combinatietherapie met alfa-interferonen dient gestaakt te worden bij patiënten die nieuwe oogaandoeningen ontwikkelen of bij wie bestaande aandoeningen verergeren.
Any patient developing significant liver function abnormalities during treatment must be monitored closely.
Elke patiënt die significante leverfunctieafwijkingen ontwikkelt tijdens de behandeling, moet nauwlettend gevolgd worden.
Discontinue treatment in patients who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation.
Stop de behandeling bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Supplemental monitoring specific for children and adolescents
Bijkomende monitoring specifiek voor kinderen en adolescenten
During a 1-year course of therapy there was a decrease in the rate of linear growth (mean percentile decrease of 9%) and a decrease in the rate of weight gain (mean percentile decrease of 13%).
Tijdens een 1 jaar durende behandelingskuur werd een daling in de lineaire- groeisnelheid (gemiddelde percentiele daling van 9%) en een daling in de snelheid van de gewichtstoename (percentiel gemiddelde daling van 13%) genoteerd.
A general reversal of these trends was noted during the 6 months follow-up post treatment.
Een algemene omkering in deze tendens werd waargenomen tijdens de follow-up periode van 6 maanden na behandeling.
However, based on interim data from a long-term follow-up study, 12 (14%) of 84 children had a > 15 percentile decrease in rate of linear growth, of whom 5 (6%) children had a > 30 percentile decrease despite being off treatment for more than 1 year.
Op basis van tussentijdse gegevens uit een langetermijn follow-up studie vertoonden nochtans 12 (14%) kinderen op 84 een percentiele daling in de lineaire-groeisnelheid van > 15, van wie 5 (6%) kinderen een percentiele daling van > 30 hadden, hoewel ze al meer dan 1 jaar met de behandeling waren gestopt.
In addition, preclinical juvenile toxicity results have demonstrated a minor, dose-related decrease in overall growth in neonatal rats dosed with ribavirin (see section 5.3).
Bovendien hebben preklinische resultaten met betrekking tot juveniele toxiciteit een lichte, dosisgerelateerde daling aangetoond van de totale groei van pasgeboren ratten die ribavirine kregen toegediend (zie rubriek 5.3).
Therefore, the risk/ benefit of the combined use of Rebetol and interferon alfa-2b should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Daarom moet de risico/batenverhouding van het gecombineerde gebruik van Rebetol en interferon-alfa-2b beoordeeld worden bij jonge kinderen alvorens met de behandeling te starten.
Physicians are advised to monitor the growth of children taking Rebetol in combination with interferon alfa-2b.
Artsen wordt aangeraden de groei te volgen van kinderen die Rebetol in combinatie met interferon-alfa-2b gebruiken.
There are no data on long term effects on growth and development and on sexual maturation.
Er zijn geen gegevens beschikbaar van langetermijneffecten op de groei en ontwikkeling, en op de seksuele ontwikkeling.
7 Thyroid Monitoring:
Monitoring van de schildklier:
Approximately 12% of children treated with Rebetol and interferon alfa-2b developed increase in TSH.
Ongeveer 12% van de kinderen die met Rebetol en interferon-alfa-2b behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van TSH.
Prior to initiation of interferon alfa-2b therapy, TSH levels must be evaluated and any thyroid abnormality detected at that time must be treated with conventional therapy.
Vooraleer met een behandeling met interferon-alfa-2b te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Interferon alfa-2b therapy may be initiated if TSH levels can be maintained in the normal range by medication.
Een behandeling met interferon-alfa-2b mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen de normale waarden kunnen behouden worden.
Thyroid dysfunction during treatment with Rebetol and interferon alfa-2b has been observed.
Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de behandeling met Rebetol en interferon-alfa-2b.
If thyroid abnormalities are detected, the patient ’ s thyroid status should be evaluated and treated as clinically appropriate.
Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd, dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals
Children and adolescents should be monitored every 3 months for evidence of thyroid dysfunction (e. g.
Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bv.
HCV/ HIV Co-infection:
HCV/HIV Co-infectie:
Mitochondrial toxicity and lactic acidosis:
Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose:
Caution should be taken in HIV-positive subjects co-infected with HCV who receive nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) treatment (especially ddI and d4T) and associated interferon alfa-2b/ ribavirin treatment.
Voorzichtigheid is geboden bij HIV-positieve patiënten die gelijktijdig met HCV besmet zijn en die een behandeling met een nucleosideremmer van omgekeerde transcriptase (NRTI) krijgen (voornamelijk ddI en d4T) in combinatie met interferon-alfa-2b/ribavirine.
In the HIV-positive population receiving an NRTI regimen, physicians should carefully monitor markers of mitochondrial toxicity and lactic acidosis when ribavirin is administered.
Artsen moeten de HIV- positieve populatie die een NRTI-behandeling krijgt, nauwgezet controleren op markers van mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose wanneer ribavirine wordt toegediend.
In particular:
In het bijzonder:
- co-administration of Rebetol and didanosine is not recommended due to the risk of
- gelijktijdige toediening van Rebetol en didanosine niet aanbevolen omwille van het risico op
mitochondrial toxicity (see section 4.5).
mitochondriale toxiciteit (zie rubriek 4.5).
- co-administration of Rebetol and stavudine should be avoided to limit the risk of overlapping
- gelijktijdige toediening van Rebetol en stavudine dient vermeden te worden om het risico op
mitochondrial toxicity.
verhoogde mitochondriale toxiciteit te beperken.
Co-infected patients with advanced cirrhosis receiving HAART may be at increased risk of hepatic decompensation and death.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood.
Other baseline factors in co-infected patients that may be associated with a higher risk of hepatic decompensation include treatment with didanosine and elevated bilirubin serum concentrations.
Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.
Haematological abnormalities in HCV/ HIV co-infected patients:
Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:
Although, the majority of them could be managed by dose reduction, close monitoring of haematological parameters should be undertaken in this population of patients (see section 4.2 and below “ Laboratory tests” and section 4.8).
Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie van patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “ Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).
Patients treated with ribavirin and zidovudine are at increased risk of developing anaemia; therefore, the concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended (see section 4.5).
Patiënten die met ribavirine en zidovudine worden behandeld, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen; daarom wordt gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
In patients co-infected with HCV/ HIV, limited efficacy and safety data (N = 25) are available in subjects with CD4 counts less than 200 cells/ µl.
Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen /μ l.
Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with Rebetol and peginterferon alfa-2b.
Zie ook de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie Rebetol en peginterferon-alfa-2b te overlappen.