qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Very rarely cases of erythema multiforme, Stevens- Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported where abacavir hypersensitivity could not be ruled out.
Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten.
In such cases medicinal products containing abacavir should be permanently discontinued.
In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden gestaakt.
The adverse reactions considered at least possibly related to abacavir or lamivudine are listed by body system, organ class and absolute frequency.
De bijwerkingen waarvan in ieder geval wordt gedacht dat zij mogelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van abacavir of lamivudine zijn weergegeven per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie.
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10,000).
De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000).
Body system
Lichaamssysteem
lymphatic systems
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Pure red cell aplasia
Soms: neutropenie en anemie (beide soms ernstig), trombocytopenie Zeer zelden: zuivere aplasie van de rode bloedcellen
Common: hypersensitivity
Vaak: overgevoeligheid
Common: anorexia
Vaak: anorexia
Headache, insomnia.
Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid.
Cases of peripheral neuropathy (or paraesthesia) have been reported
Zeer zelden: gevallen van perifere neuropathie (of paresthesie) zijn gemeld
10 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Cough, nasal symptoms
Vaak: hoesten, neussymptomen
Common: nausea, vomiting, diarrhoea Rare: pancreatitis has been reported, but a causal relationship to abacavir treatment is uncertain
Vaak: misselijkheid, braken, diarree Zelden: pancreatitis is gemeld, maar een causaal verband met behandeling met abacavir is onzeker
Rises in serum amylase.
Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree Zelden: stijgingen van de serumamylase.
Cases of pancreatitis have been reported
Gevallen van pancreatitis zijn gemeld
Hepatitis
Soms: voorbijgaande stijgingen van leverenzymen (AST, ALT), Zelden: hepatitis
Common: rash (without systemic symptoms) Very rare: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
Vaak: huiduitslag (zonder systemische symptomen) Zeer zelden: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse
Rash, alopecia
Vaak: huiduitslag, alopecia
Musculoskeletal and connective tissue disorders
11 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Rhabdomyolysis
Vaak: artralgie, spieraandoeningen Zelden: rhabdomyolysis
Common: fever, lethargy, fatigue.
Vaak: koorts, lethargie, vermoeidheid
Common: fatigue, malaise, fever.
Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten geassocieerd met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder het verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toename van intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en opeenhoping van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is geassocieerd met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
No specific symptoms or signs have been identified following acute overdose with abacavir or lamivudine, apart from those listed as undesirable effects.
Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen gevonden na acute overdosering met abacavir of lamivudine, naast die welke zijn aangegeven als bijwerkingen.
If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
Indien overdosering optreedt, moet de patiënt nauwgezet geobserveerd worden met het oog op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, indien nodig, standaard ondersteunende behandeling worden toegepast.
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdose, although this has not been studied.
Omdat lamivudine dialyseerbaar is, zou continue hemodialyse gebruikt kunnen worden bij de behandeling van overdosering, hoewel dit niet is onderzocht.
It is not known whether abacavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
Het is niet bekend of abacavir verwijderd kan worden via peritoneale dialyse of hemodialyse.
ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code:
Mechanism of action:
Werkingsmechanisme
Abacavir and lamivudine are NRTIs, and are potent selective inhibitors of HIV- 1 and HIV-2.
Abacavir en lamivudine zijn NRTI’ s en krachtige selectieve remmers van HIV-1 en HIV-2.
Both abacavir and lamivudine are metabolised sequentially by intracellular kinases to the respective 5'-triphosphate (TP) which are the active moieties.
Zowel abacavir als lamivudine worden sequentieel gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen in het respectievelijke 5′ -trifosfaat (TP), de actieve stoffen.
Lamivudine-TP and carbovir-TP (the active triphosphate form of abacavir) are substrates for and competitive inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT).
Lamivudine-TP en carbovir-TP (de actieve trifosfaatvorm van abacavir) zijn substraten voor en competitieve remmers van HIV reverse transcriptase (RT).
However, their main antiviral activity is through incorporation of the monophosphate form into the viral DNA chain, resulting in chain termination.
Hun voornaamste antivirale activiteit verloopt echter via incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, wat leidt tot ketenterminatie.
Abacavir and lamivudine triphosphates show significantly less affinity for host cell DNA polymerases.
Abacavir- en lamivudine- trifosfaten vertonen significant minder affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercel.
Lamivudine has been shown to be highly synergistic with zidovudine, inhibiting the replication of HIV in cell culture.
Er werd aangetoond dat lamivudine zeer synergistisch is met zidovudine, wat de replicatie van HIV in celculturen remt.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with amprenavir, nevirapine and zidovudine.
Abacavir vertoont in vitro synergie in combinatie met amprenavir, nevirapine en
It has been shown to be additive in combination with didanosine, stavudine and lamivudine.
Er werd aangetoond dat het een additief effect heeft in combinatie met didanosine, stavudine en lamivudine.
In-vitro resistance:
In-vitro resistentie:
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184I or, more commonly, M184V amino acid change close to the active site of the viral RT.
De resistentie van HIV-1 voor lamivudine is het gevolg van de ontwikkeling van een M184I of, vaker, M184V aminozuurverandering in de buurt van de actieve plaats van het viraal RT.
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the RT codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
Abacavir-resistente HIV-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het RT-codongebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F).
Viral resistance to abacavir develops relatively slowly in vitro, requiring multiple mutations for a clinically relevant increase in EC50 over wild-type virus.
Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich relatief langzaam in vitro, waarbij meerdere mutaties nodig zijn voor een klinisch relevante toename in EC50 ten opzichte van wild-type virus.
In vivo resistance (Therapy-naïve patients):
In-vivo resistentie (therapienaïeve patiënten):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy.
De M184V of M184I varianten ontstaan bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie.
Isolates from most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in pivotal clinical trials showed either no NRTI-related changes from baseline (45%) or only M184V or M184I selection (45%).
Isolaten van patiënten, die in pivotal klinisch studies virologisch faalden op een regime met abacavir, vertoonden geen NRTI-geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of alleen M184V of M184I selectie (45%).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (54%), and less common was the selection of L74V (5%), K65R (1%) and Y115F (1%) (see Table).
De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (54%), en de selectie van L74V (5%), K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor (zie tabel).
The inclusion of zidovudine in the regimen has been found to reduce the frequency of L74V and K65R selection in the presence of abacavir (with zidovudine:
Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de frequentie van L74V- en K65R-selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine:
0/ 40, without zidovudine:
0/40, zonder zidovudine:
15/ 192, 8%).
15/192, 8%).
Abacavir + Abacavir + lamivudine +
abacavir +
Therapy
Therapie
Abacavir +
abacavir +
PI (or
lamivudine + PI
PI/ ritonavir) Number of
(of PI/ritonavir)
Subjects
Aantal personen Aantal met
Number of Virological Failures Number of On-
virologisch falen Aantal op-therapie
Therapy
genotypes
141 (100%)
(100%) 2
232 (100%)
141 (100%)
Genotypes
232 (100%)
1 (2%)
2 (1%)
2 (1%)
(18%)
3 (2%) 0
M184V/I TAMs3
12 (5%) 2 (1%)
34 (85%) 3 (8%)
M184V/ I TAMs3
22 (43%) 2 (4%)
34 (85%) 3 (8%)
70 (50%) 4 (3%)
22 (43%) 2 (4%)
126 (54%) 9 (4%)
70 (50%) 4 (3%)
3.
Number of subjects with ≥ 1 Thymidine Analogue Mutations (TAMs).
Aantal personen met ≥ 1 thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM’ s).
TAMs might be selected when thymidine analogs are associated with abacavir.
TAM’s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir.
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
In een meta- analyse van zes klinische studies werden TAM’ s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon zidovudine bevatten (22/86,26%).
In vivo resistance (Therapy experienced patients):
In-vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy and confer high-level resistance to lamivudine.
De M184V of M184I varianten ontstaan bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie en verschaffen een hoge resistentie tegen lamivudine.
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti- retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid).
In any case, initiation of susceptible NRTIs should always be preferred to maintenance of lamivudine therapy.
In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’ s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Therefore, maintaining lamivudine therapy despite emergence of M184V mutation should only be considered in cases where no other active NRTIs are available.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Clinically significant reduction of susceptibility to abacavir has been demonstrated in clinical isolates of patients with uncontrolled viral replication, who have been pre-treated with and are resistant to other nucleoside inhibitors.
Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische 13 isolaten van patiënten met een ongecontroleerde virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers.
In a meta-analysis of five clinical trials where ABC was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N.
K65R was absent and L74V and Y115F were uncommon (≤ 3%).
K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (≤ 3%).
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies) showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
Berekende regressiemodellering van de predictieve waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën) liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (p≤0,012).
In addition, the 69 insertion complex or the Q151M mutation, usually found in combination with A62V, V75I, F77L and F116Y, cause a high level of resistance to abacavir.
Bovendien veroorzaakt het insertiecomplex op positie 69 of de Q151M-mutatie, die normaal gesproken voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.
Mutatio
op uitga
n n
ngsniveau n
Change vRNA (log10 c/ mL)
verandering
< 400 copies/ mL vRNA
< 400 kopieën/ml vRNA
M184V alone
Alleen M184V
Any one NRTI
Een NRTI-mutatie Twee NRTI-
associated mutations Any three NRTI-
geassocieerde mutaties Drie NRTI-
associated mutations Four or more NRTI-
geassocieerde mutaties Vier of meer NRTI-
associated mutations
geassocieerde mutaties
Phenotypic resistance and cross-resistance:
Fenotypische resistentie en kruisresistentie:
Phenotypic resistance to abacavir requires M184V with at least one other abacavir-selected mutation, or M184V with multiple TAMs.
Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste een andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM’ s.
Phenotypic cross- resistance to other NRTIs with M184V or M184I mutation alone is limited.
Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTI’ s met alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt.
The
Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke HIV-1 varianten.
13 presence of M184V with K65R does give rise to cross-resistance between abacavir, tenofovir, didanosine and lamivudine, and M184V with L74V gives rise to cross-resistance between abacavir, didanosine and lamivudine.
Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine.
The presence of M184V with Y115F gives rise to cross-resistance between abacavir and lamivudine.
De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine.
Appropriate use of abacavir can be guided using currently recommended resistance algorithms.
Passend gebruik van abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen.
PIs or NNRTIs is unlikely.
Kruisresistentie tussen abacavir of lamivudine en antiretrovirale middelen uit een andere groep, bijvoorbeeld PI’ s of NNRTI’ s, is onwaarschijnlijk.
Therapy-naïve patients The combination of abacavir and lamivudine as a once daily regimen is supported by a 48 weeks multi-centre, double-blind, controlled study (CNA30021) of 770 HIV-infected, therapy-naïve adults.
Therapienaïeve patiënten De combinatie van abacavir en lamivudine als eenmaal daags regime wordt ondersteund door een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek (CNA30021) van 770 HIV-geïnfecteerde, therapienaïeve volwassenen gedurende 48 weken.
These were primarily asymptomatic HIV infected patients (CDC stage A).
Dit waren asymptomatische HIV-geïnfecteerde patiënten (CDC stadium A).
They were randomised to receive either abacavir (ABC) 600 mg once daily or 300 mg twice daily, in combination with lamivudine 300 mg once daily and efavirenz 600 mg once daily.
Ze werden gerandomiseerd om hetzij abacavir (ABC) 600 mg eenmaal daags te krijgen hetzij 300 mg tweemaal daags, in combinatie met lamivudine 300 mg eenmaal daags en efavirenz 600 mg eenmaal daags.
The results are summarised in the table below:
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Virological Response Based on Plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml at Week 48 ITT-Exposed Population
Virologische respons gebaseerd op plasma HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml op week 48 ITT-blootgestelde populatie
Treatment regimen
Behandelingsregime
ABC once/ day
ABC eenmaal/dag
ABC twice/ day
ABC tweemaal/dag
Virological response
Virologische respons
253/ 384 (66%)
253/384 (66%)
261/ 386 (68%)
261/386 (68%)
Similar clinical success (point estimate for treatment difference: -1.7, 95% CI – 8.4, 4.9) was observed for both regimens.
Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van behandelingsverschil – 1,7, 95% BHI – 8,4, 4,9) werd waargenomen voor beide doseerschema’ s.
From these results, it can be concluded with 95% confidence that the true difference is no greater than 8.4% in favour of the twice daily regimen.
Uit deze resultaten kan met 95% zekerheid kan worden geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4% in het voordeel van het tweemaal daagse doseerschema.
This potential difference is sufficiently small to draw an overall conclusion of non-inferiority of abacavir once daily over abacavir twice daily.
Dit mogelijke verschil is voldoende klein om een algemene conclusie van non- inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal daags abacavir te trekken.
There was a low, similar overall incidence of virologic failure (viral load > 50 copies/ ml) in both the once and twice daily treatment groups (10% and 8% respectively).
Er was een lage, soortgelijke totale incidentie van virologisch falen (virale lading > 50 kopieën/ml) in zowel de eenmaal daagse als de tweemaal daagse behandelingsgroep (respectievelijk 10% en 8%).
In the small sample size for genotypic analysis, there was a trend toward a higher rate of NRTI-associated mutations in the once daily versus the twice daily abacavir regimens.
In de kleine steekproef voor genotypische analyse was sprake van een trend in de richting van meer met NRTI geassocieerde mutaties in het één versus het tweemaal daags abacavir-regime.
No firm conclusion could be drawn due to the limited data derived from this study.
Er kon geen duidelijke conclusie getrokken worden omdat slechts weinig gegevens uit deze studie konden worden verkregen.
Long term data with abacavir used as a once daily regimen (beyond 48 weeks) are currently limited.
Lange termijn gegevens van abacavir, toegediend als een eenmaal daags doseringsregime (meer dan 48 weken), zijn momenteel beperkt.
Therapy-experienced patients In study CAL30001, 182 treatment-experienced patients with virologic failure were randomised and received treatment with either Kivexa once daily or abacavir 300 mg twice daily plus lamivudine 300 mg once daily, both in combination with tenofovir and a PI or an NNRTI for 48 weeks.
Eerder behandelde patiënten In studie CAL30001 werden 182 eerder behandelde patiënten met virologisch falen gerandomiseerd en ze werden behandeld met ofwel Kivexa eenmaal daags ofwel abacavir 300 mg tweemaal daags plus lamivudine 300 mg eenmaal daags, beiden in combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI gedurende 48 weken.
Results indicate that the Kivexa group was non-inferior to the abacavir twice daily group, based on similar reductions in HIV-1 RNA as measured by average area under the curve minus baseline (AAUCMB, - 1.65 log10 copies/ ml versus -1.83 log10 copies/ ml respectively, 95% CI -0.13, 0.38).
De resultaten geven aan dat de Kivexa groep non-inferieur was aan de groep die tweemaal daags abacavir kreeg, gebaseerd op soortgelijke verminderingen in HIV-1 RNA zoals gemeten via de average area under the curve minus de baseline (AAUCMB, respectievelijk -1,65 log10 kopieën/ml versus -1,83 log10 kopieën/ml, 95% CI -0,13; 0,38).
Proportions with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (50% versus 47%) and < 400 copies/ ml (54% versus 57%) were also similar in each group (ITT population).
De verhoudingen met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml (50% versus 47%) en < 400 kopieën / ml (54% versus 57%) waren ook gelijk in elke groep (ITT populatie).
However, as there were only moderately experienced patients included in this study with an imbalance in baseline viral load between the arms, these results should be interpreted with caution.
Echter, omdat er slechts matig ervaren patiënten in deze studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline virale load in de verschillende armen, dienen deze resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.
Results
In studie ESS30008 werden 260 patiënten met virologische suppressie die eerstelijns behandeld werden met abacavir 300 mg plus lamivudine 150 mg, beiden tweemaal daags gegeven, en een PI of NNRTI, gerandomiseerd naar ofwel voortzetting van deze behandeling ofwel overstappen op Kivexa plus een PI of NNRTI gedurende 48 weken.
14 indicate that the Kivexa group was associated with a similar virologic outcome (non-inferior) compared to the abacavir plus lamivudine group, based on proportions of subjects with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (90% and 85% respectively, 95% CI -2.7, 13.5).
De resultaten geven aan dat de Kivexa groep geassocieerd werd met een soortgelijk virologisch resultaat (non-inferieur) vergeleken met de abacavir plus lamivudine groep, gebaseerd op proporties proefpersonen met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml (respectievelijk 90% en 85%, 95%CI -2,7; 13,5).
The fixed-dose combination tablet of abacavir/ lamivudine (FDC) has been shown to be bioequivalent to lamivudine and abacavir administered separately.
De vaste dosiscombinatietablet abacavir/lamivudine (FDC, fixed-dose combination) is bio-equivalent met lamivudine en abacavir indien afzonderlijk toegediend.
This was demonstrated in a single dose, 3-way crossover bioequivalence study of FDC (fasted) versus 2 x 300 mg abacavir tablets plus 2 x 150 mg lamivudine tablets (fasted) versus FDC administered with a high fat meal, in healthy volunteers (n = 30).
Dit werd aangetoond in een single-dose, 3-way cross-over bio-equivalentiestudie van FDC (op de nuchtere maag) versus 2 x 300 mg abacavirtabletten plus 2 x 150 mg lamivudinetabletten (op de nuchtere maag) versus FDC toegediend met een vetrijke maaltijd, bij gezonde vrijwilligers (n = 30).
In the fasted state there was no significant difference in the extent of absorption, as measured by the area under the plasma concentration-time curve (AUC) and maximal peak concentration (Cmax), of each component.
Op de nuchtere maag ingenomen was er geen significant verschil in de mate van absorptie, zoals gemeten door het gebied onder de plasmaconcentratietijdcurve (AUC) en de maximale piekconcentratie (Cmax), van elke component.
There was also no clinically significant food effect observed between administration of FDC in the fasted or fed state.
Er werd ook geen klinisch significant effect van voedsel waargenomen tussen toediening van FDC op de nuchtere maag of na voedselinname.
These results indicate that FDC can be taken with or without food.
Deze resultaten geven aan dat FDC met of zonder voedsel kan worden ingenomen.
The pharmacokinetic properties of lamivudine and abacavir are described below.
De farmacokinetiek van lamivudine en abacavir worden hieronder beschreven.
Abacavir and lamivudine are rapidly and well absorbed from the gastro-intestinal tract following oral administration.
15 Abacavir en lamivudine worden snel en goed geabsorbeerd uit het maagdarmstelsel na orale toediening.
The absolute bioavailability of oral abacavir and lamivudine in adults is about 83% and 80-85% respectively.
De absolute biologische beschikbaarheid van oraal ingenomen abacavir en lamivudine bij volwassenen is respectievelijk ongeveer 83% en 80-85%.
The mean time to maximal serum concentrations (tmax) is about 1.5 hours and 1.0 hour for abacavir and lamivudine, respectively.
De gemiddelde tijd tot maximale serumconcentraties (tmax) is respectievelijk circa 1,5 uur en 1,0 uur voor abacavir en lamivudine.
Following a single dose of 600 mg of abacavir, the mean (CV) Cmax is 4.26 µg/ ml (28%) and the mean (CV) AUC∞ is 11.95 µg. h/ ml (21%).
Na een enkele dosis van 600 mg abacavir, is de gemiddelde (CV) Cmax 4,26 µg/ml (28%) en de gemiddelde (CV) AUC∞ 11,95 µg.h/ml (21%).
Following multiple-dose oral administration of lamivudine 300 mg once daily for seven days, the mean (CV) steady-state Cmax is 2.04 µg/ ml (26%) and the mean (CV) AUC24 is 8.87 µg. h/ ml (21%).
Na meerdere doses oraal toegediende lamivudine 300 mg eenmaal daags gedurende zeven dagen is de gemiddelde (CV) steady-state Cmax 2,04 µg/ml (26%) en de gemiddelde (CV) AUC24 8,87 µg.h/ml (21%).
Intravenous studies with abacavir and lamivudine showed that the mean apparent volume of distribution is 0.8 and 1.3 l/ kg respectively.
Na intraveneuze toediening van abacavir en lamivudine was het gemiddelde schijnbare distributievolume respectievelijk 0,8 en 1,3 l/kg.
Plasma protein binding studies in vitro indicate that abacavir binds only low to moderately (~49%) to human plasma proteins at therapeutic concentrations.
Plasma-eiwitbindingsstudies in vitro geven aan dat abacavir slechts weinig tot matig (~49%) bindt aan humane plasma-eiwitten bij therapeutische concentraties.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays limited plasma protein binding in vitro (< 36%).
Lamivudine vertoont lineaire farmacokinetiek over het therapeutisch doseringsbereik en vertoont beperkte plasma-eiwitbinding in vitro (< 36%).
This indicates a low likelihood for interactions with other medicinal products through plasma protein binding displacement.
Dit wijst op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen via verdringing van de plasma-eiwitbinding.
Data show that abacavir and lamivudine penetrate the central nervous system (CNS) and reach the cerebrospinal fluid (CSF).
Gegevens tonen aan dat abacavir en lamivudine doordringen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en het cerebrospinaal vocht (CSV) bereiken.
Studies with abacavir demonstrate a CSF to plasma AUC ratio of between 30 to 44%.
Studies met abacavir tonen een CSV tot plasma AUC ratio tussen de 30 en 44%.
The observed values of the peak concentrations are 9 fold greater than the IC50 of abacavir of 0.08 µg/ ml or 0.26 µM when abacavir is given at 600 mg twice daily.
De waargenomen waarden van de piekconcentraties zijn 9 maal zo groot als de IC50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM als abacavir gegeven wordt in een dosering van 600 mg tweemaal daags.
The mean ratio of CSF/ serum lamivudine concentrations 2-4 hours after oral administration was approximately 12%.
De gemiddelde ratio van CSV/serum lamivudine concentraties 2-4 uur na orale toediening was circa 12%.
The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.
De werkelijke mate van penetratie van lamivudine in het CZS en de relatie daarvan met eventuele klinische werkzaamheid is onbekend.
Abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of the administered dose being renally excreted, as unchanged compound.
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever waarbij circa 2% van de toegediende dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden.
The primary pathways of metabolism in man are by alcohol dehydrogenase and by glucuronidation to produce the 5’ -carboxylic acid and 5’ -glucuronide which account for about 66% of the administered dose.
De primaire metabolisatieweg bij de mens is via alcoholdehydrogenase en glucuronidering, waarbij het 5’ -carboxylzuur en het 5’ -glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen.
These metabolites are excreted in the urine.
Deze metabolieten worden uitgescheiden in de urine.
Lamivudine is predominately cleared by renal excretion of unchanged lamivudine.
Lamivudine wordt in geringe mate gemetaboliseerd; het wordt voornamelijk onveranderd geëlimineerd via renale secretie.
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%).
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddeleninteracties met lamivudine is laag, gezien de geringe graad van levermetabolisatie (5-10%).
15 The mean half-life of abacavir is about 1.5 hours.
De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is ongeveer 1,5 uur.
Following multiple oral doses of abacavir 300 mg twice a day there is no significant accumulation of abacavir.
Na meerdere orale doses abacavir 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir.
Elimination of abacavir is via hepatic metabolism with subsequent excretion of metabolites primarily in the urine.
Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisatie met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine.
The metabolites and unchanged abacavir account for about 83% of the administered abacavir dose in the urine.
De metabolieten en het onveranderd abacavir in de urine vormen circa 83% van de toegediende dosis abacavir.
The remainder is eliminated in the faeces.
De rest wordt geëlimineerd in de feces.
The observed lamivudine half-life of elimination is 5 to 7 hours.
De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 l/ h/ kg, predominantly by renal clearance (> 70%) via the organic cationic transport system.
De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,32 l/h/kg, voornamelijk via renale klaring (> 70%) via het organisch kationisch transportsysteem.
Studies in patients with renal impairment show lamivudine elimination is affected by renal dysfunction.
Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat eliminatie beïnvloed wordt door renale disfunctie.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance < 50 ml/ min (see section 4.2).
Dosisvermindering is vereist voor patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 4.2).
Intracellular pharmacokinetics
Intracellulaire farmacokinetische gegevens
In a study of 20 HIV-infected patients receiving abacavir 300 mg twice daily, with only one 300 mg dose taken prior to the 24 hour sampling period, the geometric mean terminal carbovir-TP intracellular half-life at steady-state was 20.6 hours, compared to the geometric mean abacavir plasma half-life in this study of 2.6 hours.
In een studie bij 20 HIV-geïnfecteerde patiënten die abacavir 300 mg tweemaal daags kregen, waarbij slechts één dosis van 300 mg genomen werd vóór de periode van 24-uur van monstername, was de geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire halfwaardetijd in steady-state 20,6 uur,
In a crossover study in 27 HIV-infected patients, intracellular carbovir-TP exposures were higher for the abacavir 600 mg once daily regimen (AUC24, ss + 32%, Cmax24, ss + 99% and Ctrough + 18%) compared to the 300 mg twice daily regimen.
In een cross-overstudie bij 27 HIV-geïnfecteerde patiënten was de intracellulaire carbovir-TP blootstelling hoger in de eenmaal daagse abacavir 600 mg groep (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% en Cdal + 18%), vergeleken met de groep die tweemaal daags 300 mg ontving.
For patients receiving lamivudine 300 mg once daily, the terminal intracellular half-life of lamivudine-TP was prolonged to 16-19 hours, compared to the plasma lamivudine half-life of 5-7 hours.
Voor patiënten die lamivudine 300 mg eenmaal daags krijgen, was de terminale intracellulaire halfwaardetijd van lamivudine-TP verlengd tot 16-19 uur, vergeleken met de plasma lamivudine halfwaardetijd van 5-7 uur.
In a crossover study in 60 healthy volunteers, intracellular lamivudine-TP pharmacokinetic parameters were similar (AUC24, ss and Cmax24, ss) or lower (Ctrough – 24%) for the lamivudine 300 mg once daily regimen compared to the lamivudine 150 mg twice daily regimen.
In een cross-overstudie bij 60 gezonde vrijwilligers waren de intracellulaire lamivudine-TP farmacokinetische parameters voor de eenmaal daagse lamivudine 300 mg groep vergelijkbaar met (AUC24,ss and Cmax24,ss) of lager dan (Cdal – 24%) de groep die tweemaal daags 150 mg lamivudine ontving.
Overall, these data support the use of lamivudine 300 mg and abacavir 600 mg once daily for the treatment of HIV-infected patients.
Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van lamivudine 300 mg en abacavir 600 mg eenmaal daags voor de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten.
Additionally, the efficacy and safety of this combination given once daily has been demonstrated in a pivotal clinical study (CNA30021- See Clinical experience).
Bovendien werd de werkzaamheid en de veiligheid van deze combinatie, eenmaal daags gegeven, aangetoond in een pivotal klinische studie (CNA30021- Zie Klinische ervaring).
Hepatically impaired:
Verminderde leverfunctie:
There are no data available on the use of Kivexa in hepatically impaired patients.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Kivexa bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Pharmacokinetic data has been obtained for abacavir and lamivudine alone.
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor abacavir en lamivudine afzonderlijk.
Abacavir is metabolised primarily by the liver.
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd in de lever.
The pharmacokinetics of abacavir have been studied in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5-6) receiving a single 600 mg dose.
De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) die een dosis van 600 mg kregen.
The results showed that there was a mean increase of 1.89 fold [1.32; 2.70] in the abacavir AUC, and 1.58 [1.22; 2.04] fold in the elimination half-life.
De resultaten toonden een gemiddeld 1,89-voudige stijging [1,32; 2,70] van de abacavir AUC, en een gemiddeld 1,58-voudige stijging [1,22; 2,04] van de eliminatiehalfwaardetijd van abacavir aan.
No recommendation on dosage reduction is possible in patients with mild hepatic impairment due to substantial variability of abacavir exposure.
Er is geen aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie als gevolg van aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.
Data obtained in patients with moderate to severe hepatic impairment show that lamivudine pharmacokinetics are not significantly affected by hepatic dysfunction.
Gegevens verkregen bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant beïnvloed wordt door leverdisfunctie.
Renally impaired:
Verminderde nierfunctie:
Pharmacokinetic data have been obtained for lamivudine and abacavir alone.
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor lamivudine en abacavir afzonderlijk.
Abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of abacavir excreted unchanged in the urine.
Abacavir wordt primair gemetaboliseerd door de lever, waarbij ongeveer 2% van abacavir onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.
The pharmacokinetics of abacavir in patients with end-stage renal disease is similar to patients with normal renal function.
De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie.
Studies with lamivudine show that plasma concentrations (AUC) are increased in patients with renal dysfunction due to decreased clearance.
Studies met lamivudine tonen aan dat de plasmaconcentraties (AUC) verhoogd zijn bij patiënten met verminderde nierfunctie als gevolg van afname van de klaring.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance of < 50 ml/ min.
Doseringsvermindering is vereist voor patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/ min.
No pharmacokinetic data are available in patients over 65 years of age.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten boven de 65 jaar.
With the exception of a negative in vivo rat micronucleus test, there are no data available on the effects of the combination of abacavir and lamivudine in animals.
Met uitzondering van een negatieve in vivo ratten micronucleus test, zijn er geen gegevens beschikbaar over de effecten van de combinatie van abacavir en lamivudine bij dieren.
Mutagenicity and carcinogenicity
Mutageniciteit en carcinogeniciteit
Neither abacavir nor lamivudine were mutagenic in bacterial tests, but like many nucleoside analogues they show activity in the in vitro mammalian tests such as the mouse lymphoma assay.
Abacavir noch lamivudine was mutageen bij bacteriële testen, maar net als veel nucleoside-analogen vertonen ze activiteit bij in vitro testen bij zoogdieren zoals de muislymfoomtest.
This is consistent with the known activity of other nucleoside analogues.
Dit is consistent met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen.
The results of an in vivo rat micronucleus test with abacavir and lamivudine in combination were negative.
De resultaten van een in vivo ratten micronucleus test van de combinatie van abacavir en lamivudine waren negatief.
Lamivudine has not shown any genotoxic activity in the in vivo studies at doses that gave plasma concentrations up to 30-40 times higher than clinical plasma concentrations.
Lamivudine heeft geen genotoxische activiteit vertoond bij in vivo studies bij doseringen die plasmaconcentraties gaven die 30-40 maal zo hoog waren als de klinische plasmaconcentraties.
Abacavir has a weak potential to cause chromosomal damage both in vitro and in vivo at high tested concentrations.
Abacavir kan in hoge testconcentraties in geringe mate chromosoombeschadigingen veroorzaken, zowel in vitro als in vivo.
The carcinogenic potential of a combination of abacavir and lamivudine has not been tested.
17 De eventuele carcinogeniciteit van een combinatie van abacavir en lamivudine is niet getest.
In long- term oral carcinogenicity studies in rats and mice, lamivudine did not show any carcinogenic potential.
Bij langdurige orale carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen vertoonde lamivudine geen carcinogeniciteit.
Carcinogenicity studies with orally administered abacavir in mice and rats showed an increase in the incidence of malignant and non-malignant tumours.
Bij carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden.
Malignant tumours occurred in the preputial gland of males and the clitoral gland of females of both species, and in rats in the thyroid gland of males and in the liver, urinary bladder, lymph nodes and the subcutis of females.
Maligne tumoren traden op in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide soorten en bij ratten in de schildklier van mannelijke ratten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van vrouwelijke ratten.
The majority of these tumours occurred at the highest abacavir dose of 330 mg/ kg/ day in mice and 600 mg/ kg/ day in rats.
De meeste van deze tumoren traden op bij de hoogste abacavir-dosering van 330 mg/ kg/ dag bij muizen en 600 mg/ kg/ dag bij ratten.
The exception was the preputial gland tumour which occurred at a dose of 110 mg/ kg in mice.
De uitzondering hierop was de tumor in de preputiumklieren die optrad bij een dosering van 110 mg/ kg bij muizen.
The systemic exposure at the no effect level in mice and rats was equivalent to 3 and 7 times the human systemic exposure during therapy.
De systemische blootstelling op het “ no effect” - niveau bij muizen en ratten was equivalent aan 3 en 7 maal de systemische blootstelling bij de mens tijdens de behandeling.
While the carcinogenic potential in humans is unknown, these data suggest that a carcinogenic risk to humans is outweighed by the potential clinical benefit.
Terwijl het carcinogene risico voor de mens onbekend is, suggereren deze gegevens dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.
Repeat-dose toxicity
Toxiciteit bij herhaalde dosis
In toxicology studies abacavir was shown to increase liver weights in rats and monkeys.
Bij toxicologiestudies werd aangetoond dat abacavir het gewicht van de lever bij ratten en apen verhoogt.
There is no evidence from clinical studies that abacavir is hepatotoxic.
Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is.
Additionally, autoinduction of abacavir metabolism or induction of the metabolism of other medicinal products hepatically metabolised has not been observed in man.
Bovendien is er geen autoinductie van het abacavirmetabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.
Mild myocardial degeneration in the heart of mice and rats was observed following administration of abacavir for two years.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na toediening van abacavir gedurende twee jaar.
The systemic exposures were equivalent to 7 to 24 times the expected systemic exposure in humans.
De systemische blootstelling was gelijkwaardig met 7 tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling bij de mens.
The clinical relevance of this finding has not been determined.
De klinische relevantie van deze bevinding is nog niet vastgesteld.
Reproductive toxicology
Reproductietoxicologie
In reproductive toxicity studies in animals, lamivudine and abacavir were shown to cross the placenta.
Bij reproductietoxiciteitsstudies bij dieren werd aangetoond dat lamivudine en abacavir door de placenta heen dringen.
Lamivudine was not teratogenic in animal studies but there were indications of an increase in early embryonic deaths in rabbits at relatively low systemic exposures, comparable to those achieved in humans.
Lamivudine was niet teratogeen in dierstudies maar er waren indicaties van een toename van de vroege sterfte van embryo’ s bij konijnen bij relatief lage systemische blootstelling vergeleken met die bereikt bij de mens.
A similar effect was not seen in rats even at very high systemic exposure.
Een soortgelijk effect werd niet gezien bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische blootstelling.
Abacavir demonstrated toxicity to the developing embryo and foetus in rats, but not in rabbits.
Abacavir vertoonde toxiciteit voor het zich ontwikkelend embryo en de foetus bij ratten maar niet bij konijnen.
These findings included decreased foetal body weight, foetal oedema, and an increase in skeletal variations/ malformations, early intra-uterine deaths and still births.
Deze bevindingen waren onder meer afname van het foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem en toename van skeletafwijkingen/ misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten.
No conclusion can be drawn with regard to the teratogenic potential of abacavir because of this embryo-foetal toxicity.
Er kan geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogeen potentieel van abacavir vanwege deze embryofoetale toxiciteit.
17 A fertility study in rats has shown that abacavir and lamivudine had no effect on male or female fertility.
Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir en lamivudine geen effect hadden op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Core: magnesium stearate microcrystalline cellulose sodium starch glycollate.
Tabletkern: magnesiumstearaat microkristallijn cellulose
Coating:
Tabletomhulling:
Opadry Orange YS-1-13065-A containing: hypromellose titanium dioxide (E171) macrogol 400, polysorbate 80 sunset yellow aluminium lake (E110).
Opadry oranje YS-1-13065-A bevattende: hypromellose titaniumdioxide (E171) macrogol 400, polysorbaat 80 zonnegeel aluminium lak (E110)
30 tablets in opaque white (PVC/ PVDC/ Aluminium) blister packs and white (HDPE) bottles with child-resistant closure.
30 tabletten in een witte, ondoorschijnende (PVC/ PVDC/ Aluminium) blisterverpakking en witte (HDPE) flessen met kinderveilige sluiting.
90 (3x30) tablets in opaque white (PVC/ PVDC/ Aluminium) blister packs.
90 (3x30) tabletten in een witte, ondoorschijnende (PVC/ PVDC/ Aluminium) blisterverpakking.
No special requirements.
Geen speciale voorzorgen.
EU/ 1/ 04/ 298/ 001-002
EU/ 1/ 04/ 298/ 001-002
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
20 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ United Kingdom
Glaxo Operations UK Ltd (handelend als Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, Verenigd Koninkrijk
Summary of Product Characteristics, 4.2)
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2).
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL Niet van toepassing
21 ANNEX III
21 BIJLAGE III
OUTER CARTON BLISTER PACK (WITH BLUE BOX) (EXCLUDING MULTIPACKS)
OMDOOS BLISTERVERPAKKING (MET BLUE BOX) (MET UITZONDERING VAN MULTIVERPAKKING)
Kivexa 600 mg/ 300 mg film-coated tablets abacavir/ lamivudine
Kivexa 600 mg/ 300 mg filmomhulde tabletten abacavir/ lamivudine
Each film-coated tablet contains: abacavir 600 mg (as sulfate) lamivudine 300 mg
Elke filmomhulde tablet bevat: abacavir 600 mg (als sulfaat) lamivudine 300 mg
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION Read the package leaflet before use
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Contains sunset yellow (E110), see package leaflet for further information
Bevat zonnegeel (E110), zie de bijsluiter voor verdere informatie
Detach enclosed Alert Card, it contains important safety information
Maak de bijgesloten waarschuwingskaart los, deze bevat belangrijke veiligheidsinformatie
WARNING!
WAARSCHUWING!
In case of any symptoms suggesting hypersensitivity reactions, contact your doctor IMMEDIATELY
Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
EXPIRY DATE
Hier trekken
24 9.
24 8.