qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
As the effects of increasing gastric pH on the absorption of raltegravir in HIV-infected patients are uncertain, use ISENTRESS with medicinal products that increase gastric pH (e. g., proton pump inhibitors and H2 antagonists) only if unavoidable.
Omdat het effect van verhoging van de maag-pH op de absorptie van raltegravir bij met hiv geïnfecteerde patiënten onzeker is, mag ISENTRESS alleen worden gebruikt met geneesmiddelen die de maag-pH verhogen (zoals protonpompremmers en H2- antagonisten) als dat onontkoombaar is.
Table 1 Pharmacokinetic Interaction Data
Tabel 1 Gegevens over farmacokinetische interacties Geneesmiddelen per therapeutisch gebied
Medicinal products by therapeutic area ANTI-RETROVIRAL Protease inhibitors (PI)
Interactie (mechanisme, indien bekend)
Interaction (mechanism, if known)
Aanbeveling voor gelijktijdige toediening
Recommendations concerning co-administration
ANTIRETROVIRAAL MIDDEL Proteaseremmers (PI)
atazanavir / ritonavir (raltegravir 400 mg BID)
atazanavir / ritonavir (raltegravir 400 mg 2dd)
raltegravir AUC ↑ 41% raltegravir C12hr ↑ 77% raltegravir Cmax ↑ 24%
raltegravir AUC ↑ 41% raltegravir C12hr ↑ 77% raltegravir Cmax ↑ 24%
No dose adjustment required for ISENTRESS.
Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1 inhibition)
(UGT1A1-inhibitie)
tipranavir / ritonavir (raltegravir 400 mg BID)
tipranavir / ritonavir (raltegravir 400 mg 2dd)
raltegravir AUC ↓ 24% raltegravir C12hr ↓ 55% raltegravir Cmax ↓ 18%
raltegravir AUC ↓ 24% raltegravir C12hr ↓ 55% raltegravir Cmax ↓ 18%
(UGT1A1 induction) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)
(UGT1A1-inductie) Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTIs)
efavirenz (raltegravir 400 mg SD)
efavirenz (raltegravir 400 mg 1dd)
raltegravir AUC ↓ 36% raltegravir C12hr ↓ 21% raltegravir Cmax ↓ 36%
raltegravir AUC ↓ 36% raltegravir C12hr ↓ 21% raltegravir Cmax ↓ 36%
No dose adjustment required for ISENTRESS
Voor ISENTRESS is geen dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1 induction)
(UGT1A1-inductie)
Nucleoside/ tide reverse transcriptase inhibitors
5 Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers
tenofovir (raltegravir 400 mg BID)
tenofovir (raltegravir 400 mg 2dd)
raltegravir AUC ↑ 49% raltegravir C12hr ↑ 3% raltegravir Cmax ↑ 64%
raltegravir AUC ↑ 49% raltegravir C12hr ↑ 3% raltegravir Cmax ↑ 64%
No dose adjustment required for ISENTRESS or tenofovir disoproxil fumarate.
Voor ISENTRESS of tenofovir- disoproxilfumaraat is geen dosisaanpassing vereist.
(mechanism of interaction unknown)
(interactiemechanisme onbekend)
tenofovir AUC ↓ 10% tenofovir C12hr ↓ 13% tenofovir Cmax ↓ 23% ANTIMICROBIALS Antimycobacterial
tenofovir AUC ↓ 10% tenofovir C12hr ↓ 13% tenofovir Cmax ↓ 23% ANTIMICROBIËLE MIDDELEN Antimycobacterieel rifampicine (raltegravir 400 mg 1dd)
raltegravir AUC ↓ 40% raltegravir C12hr ↓ 61% raltegravir Cmax ↓ 38%
raltegravir AUC ↓ 40% raltegravir C12hr ↓ 61% raltegravir Cmax ↓ 38%
Rifampicin reduces plasma levels of ISENTRESS.
Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van ISENTRESS.
If co-administration with rifampicin is unavoidable, a
Als gelijktijdige toediening met rifampicine
(UGT1A1 induction)
SEDATIVA
doubling of the dose of ISENTRESS can be considered (see section 4.4).
(UGT1A1-inductie)
Interaction (mechanism, if known)
onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis ISENTRESS worden overwogen (zie rubriek 4.4).
midazolam (raltegravir 400 mg BID)
midazolam (raltegravir 400 mg 2dd)
midazolam AUC ↓ 8% midazolam Cmax ↑ 3%
midazolam AUC ↓ 8% midazolam Cmax ↑ 3%
No dosage adjustment required for ISENTRESS or midazolam.
Voor ISENTRESS of midazolam is geen dosisaanpassing vereist.
ANTIULCER
ANTI-ULCERA
These results indicate that raltegravir is not an inducer or inhibitor of CYP3A4, and raltegravir is thus not anticipated to affect the pharmacokinetics of medicinal products which are CYP3A4 substrates.
Deze resultaten wijzen uit dat raltegravir geen inductor of remmer van CYP3A4 is; raltegravir zal daarom naar verwachting geen invloed hebben op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die CYP3A4- substraten zijn.
omeprazole (raltegravir 400 mg SD)
Omeprazol (raltegravir 400 mg 1dd)
raltegravir AUC ↑ 212% raltegravir C12 hr ↑ 46% raltegravir Cmax ↑ 315%
raltegravir AUC ↑ 212% raltegravir C12hr ↑ 46% raltegravir Cmax ↑ 315%
Co-administration of proton pump inhibitors or other antiulcer medicinal products may increase plasma levels of raltegravir.
Gelijktijdige toediening van protonpompremmers of andere middelen tegen ulcera kan de plasmaconcentraties van raltegravir verhogen.
Do not use ISENTRESS with medicinal products that increase gastric pH unless this is unavoidable.
Gebruik ISENTRESS niet met geneesmiddelen die de maag-pH verhogen tenzij dit onontkoombaar is.
HORMONAL CONTRACEPTIVES Ethinyl Estradiol Norelgestromin (raltegravir 400 mg BID)
Ethinylestradiol Norelgestromin (raltegravir 400 mg 2dd)
Ehinyl Estradiol AUC ↓ 2% Ehinyl Estradiol Cmax ↑ 1% Norelgestromin AUC ↑ 14% Norelgestromin Cmax ↑ 29%
Ethinylestradiol AUC ↓ 2% Ethinylestradiol Cmax ↑ 1% Norelgestromin AUC ↑ 14% Norelgestromin Cmax ↑ 29%
No dosage adjustment required for ISENTRESS or hormonal contraceptives (estrogen- and/ or progesterone-based)
Voor ISENTRESS of hormonale anticonceptiva (op basis van oestrogeen en/of progesteron) is geen dosisaanpassing vereist.
Pregnancy There are no adequate data from the use of raltegravir in pregnant women.
Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van raltegravir bij zwangere vrouwen.
ISENTRESS should not be used during pregnancy.
ISENTRESS dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Anti-retroviral Pregnancy Registry To monitor maternal-foetal outcomes in patients inadvertently administered ISENTRESS while pregnant, an Anti-retroviral Pregnancy Registry has been established.
Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen) Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap onbedoeld ISENTRESS is toegediend, is een Antiretroviral Pregnancy Register opgezet.
Physicians are encouraged to register patients in this registry.
Artsen worden aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.
Lactation It is not known whether raltegravir is secreted in human milk.
Borstvoeding Het is niet bekend of raltegravir in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.
However, raltegravir is secreted in the milk of lactating rats.
Raltegravir wordt echter wel uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
In rats, at a maternal dose of 600 mg/ kg/ day, mean active substance concentrations in milk were approximately 3-fold greater than in maternal plasma.
Bij ratten waren, bij een maternale dosis van 600 mg/kg/dag, de gemiddelde concentraties van de actieve stof in de melk ongeveer drie keer hoger dan in het maternale plasma.
Breastfeeding is not recommended while taking ISENTRESS.
Het geven van borstvoeding wordt niet aangeraden bij het gebruik van ISENTRESS.
In addition, it is recommended that HIV-infected mothers should not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV.
Bovendien dienen moeders die besmet zijn met hiv hun kinderen geen borstvoeding te geven om zo het risico van postnatale overdracht van hiv te vermijden.
No studies have been performed on the effects of ISENTRESS on the ability to drive and use machines.
Er is geen onderzoek verricht naar het effect van ISENTRESS op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
However, dizziness has been reported in some patients during treatment with regimens containing ISENTRESS, which may influence some patients' ability to drive and use machines (see section 4.8).
Maar bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar ISENTRESS deel van uitmaakte duizeligheid gemeld, wat bij sommige patiënten van invloed kan zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
Treatment-experienced The safety assessment of ISENTRESS in treatment-experienced patients is based on the pooled safety data from three randomised clinical studies.
Eerder behandelde patiënten De veiligheidsbeoordeling van ISENTRESS bij eerder behandelde patiënten is gebaseerd op de gepoolde veiligheidsgegevens uit drie gerandomiseerde klinische onderzoeken.
These studies used the recommended dose of 400 mg twice daily in combination with optimised background therapy (OBT) in 507 patients, in comparison to 282 patients taking placebo in combination with OBT.
In deze studies is gebruik gemaakt van de aanbevolen dosis van 400 mg tweemaal daags in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling (OBT) bij 507 patiënten, in vergelijking met 282 patiënten die placebo namen in combinatie met OBT.
During double-blind treatment, the total follow-up was 504.1 patient-years in the ISENTRESS 400 mg b. i. d. group and 202.5 patient-years in the placebo group.
Tijdens de dubbelblinde behandeling was de totale follow- up 504,1 patiëntjaren in de groep met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags en 202,5 patiëntjaren in de placebogroep.
For patients in the ISENTRESS 400 mg twice daily + OBT arm and the comparator placebo + OBT arm, the most commonly reported adverse reactions (> 10% in either group), of all intensities and regardless of causality were: diarrhoea in 17.6% and 20.6%, nausea in 11.2% and 15.2%, headache in 10.1% and 12.4%, pyrexia in 6.3% and 11.0% of patients, respectively.
Bij patiënten in de arm met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags + OBT en de vergelijkende arm met placebo + OBT waren de meest gemelde bijwerkingen (> 10% in beide groepen) van alle intensiteiten en ongeacht de causaliteit: diarree bij respectievelijk 17,6% en 20,6%, misselijkheid bij respectievelijk 11,2% en 15,2%, hoofdpijn bij respectievelijk 10,1% en 12,4%, koorts bij respectievelijk 6,3% en 11,0% van de patiënten.
In this pooled analysis, the rates of discontinuation of therapy due to adverse reactions were 2.4% in patients receiving ISENTRESS + OBT and 2.8% in patients receiving placebo + OBT.
In deze gepoolde analyse waren de stopzettingspercentages van de behandeling door bijwerkingen 2,4% bij patiënten die ISENTRESS + OBT kregen en 2,8% bij de patiënten die placebo + OBT kregen.
Adverse reactions considered by investigators to be causally related to ISENTRESS (alone or in combination with OBT) are listed below by System Organ Class.
Bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd.
Any term that includes at least one serious adverse reaction is identified with a dagger (†).
Bij termen met † minstens één ernstige bijwerking staat een kruisje ().
Adverse reactions identified from post-marketing experience are included in italics.
Bijwerkingen die zijn gemeld na het in de handel brengen, zijn cursief aangegeven.
Frequencies are defined as common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), and not known (cannot be estimated from the available data).
7 Frequenties worden gedefinieerd als vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) en niet bekend (kunnen niet worden bepaald aan de hand van de beschikbare gegevens).
ISENTRESS (alone or in combination with OBT) Infections and infestations
ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) Infecties en parasitaire aandoeningen
genital herpes†, folliculitis, herpes simplex, herpes virus infection, herpes zoster, influenza, molluscum contagiosum
genitale herpes†, folliculitis, herpes simplex, infectie met herpesvirus, herpes zoster, influenza, molluscum contagiosum
iron deficiency anaemia
anemie wegens ijzergebrek
drug hypersensitivity† central obesity, decreased appetite, diabetes mellitus, dyslipidaemia, hypercholesterolaemia, increased appetite
geneesmiddelenovergevoeligheid† centrale obesitas, verminderde eetlust, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, meer eetlust
abnormal dreams, anxiety, depression, middle insomnia, sleep disorder
abnormaal dromen, angst, depressie, slapeloosheid in het midden van de nacht, slaapstoornis
not known
niet bekend
suicidal ideation, suicidal behaviour (particularly in patients with a pre-existing history of psychiatric illness)
suïcidale gedachten, suïcidaal gedrag (vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen)
dizziness, headache
duizeligheid, hoofdpijn
carpal tunnel syndrome, disturbance in attention, dizziness postural, dysgeusia, hypersomnia, hypoaesthesia, lethargy, neuropathy, neuropathy peripheral, paraesthesia, somnolence, tension headache, tremor
carpaaltunnelsyndroom, aandachtsstoornis, duizeligheid bij houdingsverandering, dysgeusie, hypersomnie, hypo-esthesie, lethargie, neuropathie, perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, spanningshoofdpijn, tremoren
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
uncommon uncommon uncommon uncommon
soms soms
visual disturbance vertigo palpitations, ventricular extrasystoles dysphonia, epistaxis, nasal congestion, pharyngeal erythema
palpitaties, ventriculaire extrasystoles
ISENTRESS (alone
Bijwerkingen
Adverse reactions or in combination with OBT)
ISENTRESS (alleen of in combinatie met OBT) Maagdarmstelselaandoeningen
abdominal distention, abdominal pain, constipation, diarrhoea, flatulence, nausea, vomiting
opgezwollen buik, buikpijn, constipatie, diarree, winderigheid, misselijkheid, braken
gastritis†, abdominal discomfort, abdominal pain upper, anal discomfort, dry mouth, dyspepsia, eructation, gastrooesophageal reflux disease, glossitis, odynophagia, oral pain, pancreatitis acute, peptic ulcer, rectal haemorrahage, stomach discomfort
gastritis†, last van de buik, pijn in de bovenbuik, pijn in de anus, droge mond, dyspepsie, oprispingen, gastro-oesofageale reflux, glossitis, odynofagie, pijn in de mond, acute pancreatitis, maagzweer, rectale bloeding, last van de maag
Hepato-biliary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen
uncommon common
soms vaak
hepatitis† hyperhidrosis, night sweats, pruritus, rash
hepatitis† hyperhidrose, 's nachts zweten, pruritus, uitslag
acne, dermatitis acneiforme, dry skin, erythema, facial wasting, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy, prurigo, pruritis generalised, rash macular, rash maculo-papular, rash pruritic, xeroderma
acné, dermatitis acneiforme, droge huid, erytheem, ingevallen gezicht, lipoatrofie, verkregen lipodystrofie, lipohypertrofie, prurigo, gegeneraliseerde pruritus, maculaire uitslag, maculopapulaire uitslag, uitslag bij pruritus, xeroderma
Stevens Johnson syndrome
Stevens Johnson syndroom
back pain, muscle atrophy, musculoskeletal pain, myalgia, myositis, pain in extremity, tendonitis
rugpijn, spieratrofie, musculoskeletale pijn, myalgie, myositis, pijn in de extremiteiten, tendinitis
renal failure†, nephritis interstitial, nephrolithiasis, nocturia, pollakiuria
nierfalen†, interstitiële nefritis, nefrolithiase, nycturie, pollakisurie
erectile dysfunction, gynaecomastia, menopausal symptoms
erectiestoornis, gynaecomastie, menopauzale verschijnselen
asthenia, fatigue
asthenie, vermoeidheid
chest discomfort, chills, face oedema, fat tissue increased, feeling hot, feeling jittery, pyrexia, xerosis
pijn op de borst, rillingen, oedeem in het gezicht, meer vetweefsel, het warm hebben, zich schrikachtig voelen, pyrexie, xerose
alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood triglycerides increased, serum creatinine kinase increased, lipase increased
verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaatamino- transferase, verhoogde triglyceriden in het bloed, verhoogd serumcreatininekinase, verhoogde lipase
absolute neutrophil count decreased, blood amylase increased, blood cholesterol increased, blood creatinine increased, blood glucose increased, blood urea nitrogen increased, fasting blood glucose increased, glucose urine present, high density lipoprotein increased, low density lipoprotein increased, platelet count decreased, red blood cells urine positive, weight increased, white blood cell count decreased
verlaagde absolute neutrofiele telling, verhoogde bloedamylase, verhoogd bloedcholesterol, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedglucose, verhoogd BUN, nuchter bloedglucose verhoogd, glucose aanwezig in urine, verhoogd HDL, verhoogd LDL, minder trombocyten, positief op rode bloedcellen in urine, gewichtstoename, minder witte bloedcellen
Injury, poisoning and procedural complications †
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties †
accidental overdose†
onbedoelde overdosis†
includes at least one serious adverse reaction
met minstens één ernstige bijwerking
Cancers were reported in treatment-experienced patients who initiated ISENTRESS with OBT; several were recurrent.
In een aantal gevallen ging het om een recidiverende kanker.
The types and rates of specific cancers were those expected in a highly immunodeficient population (many had CD4 cell counts below 50 cells/ mm3 and most had prior AIDS diagnoses).
De types en frequenties van specifieke kankervormen waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiëntie (veel patiënten hadden een CD4-celtelling van minder dan 50 cellen/mm3 en bij de meeste patiënten was de diagnose aids al eerder gesteld).
The cancers included Kaposi’ s sarcoma, lymphoma, squamous cell carcinoma, hepatocellular carcinoma and anal cancer.
De kankervormen waren onder meer Kaposi- sarcoom, lymfoom, plaveiselcelcarcinoom, hepatocellulair carcinoom en anale kanker.
Most patients had other risk factors for cancer including 8 tobacco use, papillomavirus and active hepatitis B virus infection.
De meeste patiënten hadden andere risicofactoren voor kanker waaronder tabaksgebruik, papillomavirus en een actieve infectie met het hepatitis B-virus.
It is unknown if these cancer diagnoses were related to ISENTRESS use (see section 4.4).
Het is onbekend of deze diagnoses van kanker te maken hadden met het gebruik van ISENTRESS (zie rubriek 4.4.).
Grade 2-4 creatine kinase laboratory abnormalities were observed in subjects treated with ISENTRESS.
Bij proefpersonen die met ISENTRESS werden behandeld werden voor het creatine kinase laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen.
Myopathy and rhabdomyolysis have been reported; however, the relationship of ISENTRESS to these events is not known.
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld, maar het verband van deze bijwerkingen met ISENTRESS is onbekend.
Use with caution in patients who have had myopathy or rhabdomyolysis in the past or have any predisposing issues including other medicinal products associated with these conditions (see section 4.4).
Bij patiënten met een verhoogd risico op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet ISENTRESS met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubriek 4.4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART).
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
De frequentie daarvan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Patients co-infected with hepatitis B and/ or hepatitis C virus In Phase III studies, patients with chronic active hepatitis B and/ or hepatitis C co-infection (N = 113/ 699 or 16.2%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) were permitted to enrol provided that AST, ALT, and alkaline phosphatase tests did not exceed 5 times the upper limit of normal.
Patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus In fase III-onderzoeken mochten patiënten met een gelijktijdige chronische actieve infectie met hepatitis B en/of hepatitis C (N = 113/699 ofwel 16,2%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) meedoen op voorwaarde dat het AST, ALT en alkalische fosfatase niet hoger waren dan 5 keer de normale bovengrens.
In general the safety profile of ISENTRESS in patients with hepatitis B and/ or hepatitis C virus co- infection was similar to that in patients without hepatitis B and/ or hepatitis C virus co-infection.
In het algemeen was het veiligheidsprofiel van ISENTRESS bij patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B-en/of hepatitis C-virus gelijk aan die van patiënten zonder hepatitis B-en/of hepatitis C-virus.
Grade 2 or higher laboratory abnormalities that represent a worsening from baseline of AST, ALT or total bilirubin occurred in 31%, 31% and 16%, respectively, of raltegravir-treated co-infected subjects as compared to 9%, 8% and 8% of all other raltegravir-treated subjects.
10 31%, 31% en 16% van met raltegravir behandelde gecoïnfecteerde proefpersonen tegen respectievelijk 9%, 8% en 8% van alle andere met raltegravir behandelde proefpersonen.
No specific information is available on the treatment of overdosage with ISENTRESS.
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met ISENTRESS.
In the event of an overdose, it is reasonable to employ the standard supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy if required.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen, zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maagdarmkanaal, gebruik van klinische controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende therapie, indien nodig.
It should be taken into account that raltegravir is presented for clinical use as the potassium salt.
Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische toepassingen toegediend wordt als kaliumzout.
The extent to which ISENTRESS may be dialysable is unknown.
De mate waarin ISENTRESS dialyseerbaar is, is onbekend.
Antiviral for systemic use, Other Antivirals, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, Andere antiretrovirale middelen, ATC-code:
Mechanism of action Raltegravir is an integrase strand transfer inhibitor active against the Human Immunodeficiency Virus (HIV-1).
Werkingsmechanisme Raltegravir is een integrase strand transfer inhibitor die actief is tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1).
Raltegravir inhibits the catalytic activity of integrase, an HIV-encoded enzyme that is required for viral replication.
Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase, een hiv- gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie.
Inhibition of integrase prevents the covalent insertion, or integration, of the HIV genome into the host cell genome.
Remming van de integrase voorkomt de covalente insertie of integratie van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom.
HIV genomes that fail to integrate cannot direct the production of new infectious viral particles, so inhibiting integration prevents propagation of the viral infection.
Hiv-genomen die niet integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie.
Antiviral activity in vitro Raltegravir at concentrations of 31 ± 20 nM resulted in 95% inhibition (IC95) of HIV-1 replication (relative to an untreated virus-infected culture) in human T-lymphoid cell cultures infected with the cell-line adapted HIV-1 variant H9IIIB.
Antivirale activiteit in vitro Bij concentraties van 31 ± 20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95% (IC95) van de hiv-1- replicatie (in verhouding tot een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke T- lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.
In addition, raltegravir inhibited viral replication in cultures of mitogen-activated human peripheral blood mononuclear cells infected with diverse, primary clinical isolates of HIV-1, including isolates resistant to reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors.
Bovendien remde raltegravir de virusreplicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke perifere mononucleaire bloedcellen geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van hiv-1, waaronder isolaten die resistent waren voor transcriptaseremmers en proteaseremmers.
9 Resistance Most viruses isolated from patients failing raltegravir had high-level raltegravir resistance resulting from the appearance of two or more mutations.
Resistentie De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties.
Most had a signature mutation at amino acid 155 (N155 changed to H), amino acid 148 (Q148 changed to H, K, or R), or amino acid 143 (Y143 changed to H, C, or R), along with one or more additional integrase mutations.
De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H), aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R), samen met één of meerdere andere integrasemutaties.
These signature mutations decrease viral susceptibility to raltegravir and addition of other mutations results in a further decrease in raltegravir susceptibility.
Deze kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de gevoeligheid voor raltegravir.
Factors that reduced the likelihood of developing resistance included lower baseline viral load and use of other active anti-retroviral agents.
Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden waren lagere viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen.
Preliminary data indicate that there is potential for at least some degree of cross-resistance to occur between raltegravir and other integrase inhibitors.
Op grond van voorlopige gegevens bestaat er kans op de ontwikkeling van in ieder geval enige mate van kruisresistentie tussen raltegravir en andere integraseremmers.
Clinical experience Efficacy of ISENTRESS in treatment-experienced patients BENCHMRK 1 and BENCHMRK 2 (ongoing multi-centre, randomised, double-blind, placebo- controlled trials) evaluate the safety and anti-retroviral activity of ISENTRESS 400 mg b. i. d. vs. placebo in a combination with optimized background therapy (OBT), in HIV-infected patients, 16 years or older, with documented resistance to at least 1 drug in each of 3 classes (NRTIs, NNRTIs, PIs) of anti-retroviral therapies.
Klinische ervaring Werkzaamheid van ISENTRESS bij eerder behandelde patiënten In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (nog lopende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter onderzoeken) worden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van ISENTRESS 400 mg tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's, 11 NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen.
Prior to randomization, OBT were selected by the investigator based on the patient's prior treatment history, as well as baseline genotypic and phenotypic viral resistance testing.
Voor de randomisatie werd de OBT door de onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.
Patient demographics (gender, age and race) and baseline characteristics were comparable between ISENTRESS 400 mg b. i. d. and placebo groups.
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de groep met ISENTRESS 400 mg tweemaal daags en de placebogroepen waren vergelijkbaar.
Patients had prior exposure to a median of 12 anti-retrovirals for a median of 10 years.
Patiënten hadden eerder gemiddeld 12 antiretrovirale middelen gedurende gemiddeld 10 jaar gekregen.
A median of 4 ARTs was used in OBT.
In de OBT werd een mediaan van 4 ARTs gebruikt.
Results 48 week analyses Durable week 48 outcomes for patients on the recommended dose ISENTRESS 400 mg b. i. d. from the pooled studies BENCHMRK 1 and BENCHMRK 2 are shown in Table 2.
Resultaten analyses na 48 weken Blijvende resultaten in week 48 voor patiënten op de aanbevolen dosis ISENTRESS 400 mg tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in tabel 2.
Table 2 Efficacy Outcome at Week 48
Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten op week 48
BENCHMRK 1 and 2 Pooled Parameter Percent HIV-RNA < 400 copies/ ml (95% CI)
BENCHMRK 1 en 2 gepoold Parameter Percentage HIV-RNA < 400 kopieën/ml (95%-BI)
ISENTRESS 400 mg b. i. d. + OBT (N = 462)
ISENTRESS 400 mg 2dd + OBT (N = 462)
All patients† Baseline Characteristic‡
Alle patiënten† Kenmerken bij baseline‡
HIV-RNA > 100,000 copies/ ml ≤ 100,000 copies/ ml CD4-count ≤ 50 cells/ mm3 > 50 and ≤ 200 cells/ mm3 > 200 cells/ mm3 Sensitivity score (GSS) §
HIV-RNA > 100.000 kopieën/ml ≤ 100.000 kopieën/ml CD4-telling ≤ 50 cellen/mm3 > 50 en ≤ 200 cellen/mm3 > 200 cellen/mm3 Sensitiviteitsscore (GSS) §
0 1 2 and above Percent HIV-RNA < 50 copies/ ml (95% CI)
0 1 2 en hoger Percentage HIV-RNA < 50 kopieën/ml (95%-BI)
All patients† Baseline Characteristic‡
Alle patiënten† Kenmerken bij baseline ‡
HIV-RNA > 100,000 copies/ ml ≤ 100,000 copies/ ml CD4-count ≤ 50 cells/ mm3 > 50 and ≤ 200 cells/ mm3 > 200 cells/ mm3 Sensitivity score (GSS) §
HIV-RNA > 100,000 kopieën / ml ≤ 100,000 kopieën / ml CD4-telling ≤ 50 cellen/mm3 > 50 en ≤ 200 cellen/mm3 > 200 cellen/mm3 Sensitiviteitsscore (GSS) §
0 1
0 1 2 en hoger
10 BENCHMRK 1 and 2 Pooled Parameter
BENCHMRK 1 en 2 gepoold Parameter Gemiddelde verandering CD4-celtelling (95%-BI), cellen/mm3
HIV-RNA > 100,000 copies/ ml ≤ 100,000 copies/ ml CD4-count ≤ 50 cells/ mm3 > 50 and ≤ 200 cells/ mm3 > 200 cells/ mm3 § Sensitivity score (GSS)
HIV-RNA > 100,000 kopieën / ml ≤ 100,000 kopieën / ml CD4-telling ≤ 50 cellen/mm3
126 (107, 144) 100 (86, 115) 121 (100, 142) 104 (88, 119) 104 (80, 129)
126 (107, 144) 100 (86, 115) 121 (100, 142)
36 (17, 55) 49 (33, 65) 33 (18, 48) 47 (28, 66) 54 (24, 84)
36 (17, 55) 49 (33, 65) 33 (18, 48)
0 1 2 and above †
1 2 en hoger
Non-completer is failure imputation: patients who discontinued prematurely are imputed as failure thereafter.
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald.
Percent of patients with response and associated 95% confidence interval (CI) are reported. ‡ For analysis by prognostic factors, virologic failures were carried forward for percent < 400 and 50 copies/ ml.
Aantal (%) patiënten met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval worden vermeld. ‡ Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml.
For mean CD4 changes, baseline-carry-forward was used for virologic failures. § The Genotypic Sensitivity Score (GSS) was defined as the total oral ARTs in the optimised background therapy (OBT) to which a patient's viral isolate showed genotypic sensitivity based upon genotypic resistance test.
Voor gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen. § De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totaal aantal orale ARTs in OBT waarvoor het virale isolaat van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen.
Enfuvirtide use in OBT in enfuvirtide-naïve patients was counted as one active drug in OBT.
Gebruik van enfuvirtide in OBT bij enfuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT.
Similarly, darunavir use in OBT in darunavir-naïve patients was counted as one active drug in OBT.
Het gebruik van darunavir in OBT bij darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.
Raltegravir achieved virologic responses (using Not Completer=Failure approach) of HIV RNA < 50 copies/ ml in 61.7% of patients at Week 16 and in 62.1% at Week 48.
Raltegravir bereikte bij 61,7% van de patiënten in week 16 en 62,1% in week 48 een virologische response (uitgaande van Not Completer=Failure) van hiv-RNA < 50 kopieën/ml.
Some patients experienced viral rebound between Week 16 and Week 48.
Sommige patiënten kregen tussen week 16 en week 48 een virale rebound.
Factors associated with failure include high baseline viral load and OBT that did not include at least one potent active agent.
Factoren in samenhang met falende behandelingen zijn hoge virale belasting bij baseline en OBT met niet minstens één krachtig werkzaam middel.
Long-term efficacy data of ISENTRESS 400 mg b. i. d. in treatment-experienced patients up to 48 weeks are also available from the Phase II dose-finding study (Protocol 005).
Langetermijngegevens over de werkzaamheid van ISENTRESS 400 mg tweemaal daags bij eerder, tot 48 weken lang behandelde patiënten zijn ook beschikbaar uit het dose-findingonderzoek fase II (protocol 005).
At week 24, 71% of patients receiving ISENTRESS 400 mg b. i. d. maintained HIV RNA < 400 copies/ ml and 56% also maintained HIV RNA < 50 copies/ ml.
In week 24 behield 71% van de patiënten die ISENTRESS 400 mg 2dd kregen een hiv-RNA < 400 kopieën/ml en 56% behield een hiv-RNA < 50 kopieën/ml.
Through 48 weeks of treatment, 64% receiving ISENTRESS 400 mg b. i. d. maintained HIV RNA < 400 copies/ ml and 46% also maintained HIV RNA < 50 copies/ ml.
Gedurende een behandeling tot 48 weken behield 64% van de patiënten die ISENTRESS 400 mg tweemaal daags kregen een hiv-1 RNA van < 400 kopieën/ml en behield 46% ook een hiv-RNA van < 50 kopieën/ml.
This medicinal product has been authorised under a so-called “ conditional approval” scheme.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde “ voorwaardelijke toelating ”.
Absorption As demonstrated in healthy volunteers administered single oral doses of raltegravir in the fasted state, raltegravir is rapidly absorbed with a tmax of approximately 3 hours postdose.
Absorptie Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir toegediend kregen wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een tmax van ongeveer 3 uur na toediening.
Raltegravir AUC and Cmax increase dose proportionally over the dose range 100 mg to 1600 mg.
De AUC en Cmax van raltegravir nemen dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 1600 mg.
Raltegravir C12 hr increases dose proportionally over the dose range of 100 to 800 mg and increases slightly less than dose proportionally over the dose range 100 mg to 1600 mg.
De C12 u van raltegravir neemt dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe in het dosisbereik van 100 tot 1600 mg.
Dose proportionality has not been established in patients.
Bij patiënten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld.
With twice-daily dosing, pharmacokinetic steady state is achieved rapidly, within approximately the first 2 days of dosing.
Met een tweemaaldaagse dosering wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen ongeveer de eerste 2 dagen na toediening.
There is little to no accumulation in AUC and Cmax and evidence of slight accumulation in C12 hr.
Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en Cmax; er zijn aanwijzingen voor enige cumulatie in de C12 u.
The absolute bioavailability of raltegravir has not been established.
De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir is niet vastgesteld.
ISENTRESS may be administered with or without food.
ISENTRESS kan met of zonder voedsel worden toegediend.
Raltegravir was administered without regard to food in the pivotal safety and efficacy studies in HIV-infected patients.
In de grootschalige onderzoeken naar veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel toegediend.
Administration of multiple doses of raltegravir following a moderate-fat meal did not affect raltegravir AUC to a clinically
Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13% ten opzichte van toediening op de nuchtere maag.
Raltegravir C12 hr was 66% higher and Cmax was 5% higher following a moderate-fat meal compared to fasting.
De C12u van raltegravir was na een maaltijd met matige hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66% hoger en de Cmax was 5% hoger.
Administration of raltegravir following a high-fat meal increased AUC and Cmax by approximately 2-fold and increased C12 hr by 4.1-fold.
Toediening van raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en Cmax met ongeveer een factor 2 en 13 verhoogde de C12u met een factor 4,1.
Administration of raltegravir following a low-fat meal decreased AUC and Cmax by 46% and 52%, respectively; C12 hr was essentially unchanged.
Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk 46% en 52%; de C12u bleef in essentie ongewijzigd.
Food appears to increase pharmacokinetic variability relative to fasting.
Voedsel lijkt de farmacokinetische variabiliteit te verhogen t.o.v. toediening op de nuchtere maag.
Overall, considerable variability was observed in the pharmacokinetics of raltegravir.
In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.
For observed C12hr in BENCHMRK 1 and 2 the coefficient of variation (CV) for inter-subject variability = 212% and the CV for intra-subject variability = 122%.
Voor de waargenomen C12u in BENCHMRK 1 en 2 was de variatie coëfficiënt (VC) voor de variabiliteit tussen proefpersonen 212% en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122%.
Sources of variability may include differences in co-administration with food and concomitant medications.
Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Distribution Raltegravir is approximately 83% bound to human plasma protein over the concentration range of 2 to 10 µM.
Verdeling Raltegravir wordt voor ongeveer 83% gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het concentratiebereik van 2 tot 10 μ M.
Raltegravir readily crossed the placenta in rats, but did not penetrate the brain to any appreciable extent.
Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.
Metabolism and excretion The apparent terminal half-life of raltegravir is approximately 9 hours, with a shorter α -phase half-life (~1 hour) accounting for much of the AUC.
Metabolisme en uitscheiding De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een kortere α - fase - halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt.
Following administration of an oral dose of radiolabeled raltegravir, approximately 51 and 32% of the dose was excreted in faeces and urine, respectively.
Na toediening van een orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32% van de dosis uitgescheiden in de feces en de urine.
In faeces, only raltegravir was present, most of which is likely to be derived from hydrolysis of raltegravir-glucuronide secreted in bile as observed in preclinical species.
In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals waargenomen in preklinisch dieronderzoek.
Two components, namely raltegravir and raltegravir-glucuronide, were detected in urine and accounted for approximately 9 and 23% of the dose, respectively.
In de urine werden twee componenten, namelijk raltegravir en raltegravirglucuronide, aangetroffen en deze vertegenwoordigden respectievelijk ongeveer 9 en 23% van de dosis.
The major circulating entity was raltegravir and represented approximately 70% of the total radioactivity; the remaining radioactivity in plasma was accounted for by raltegravir-glucuronide.
De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en vertegenwoordigde ongeveer 70% van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het plasma was raltegravirglucuronide.
Studies using isoform-selective chemical inhibitors and cDNA-expressed UDP-glucuronosyltransferases (UGT) show that UGT1A1 is the main enzyme responsible for the formation of raltegravir-glucuronide.
Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso- enzymselectieve chemische remmers en UDP-glucuronsyltransferases (UGT’ s) met expressie van cDNA tonen aan dat UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van raltegravirglucuronide.
Thus the data indicate that the major mechanism of clearance of raltegravir in humans is UGT1A1-mediated glucuronidation.
De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van raltegravir bij mensen door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.
UGT1A1 Polymorphism In a comparison of 30 subjects with *28/ *28 genotype to 27 subjects with wild-type genotype, the geometric mean ratio (90% CI) of AUC was 1.41 (0.96, 2.09) and the geometric mean ratio of C12 hr was 1.91 (1.43, 2.55).
UGT1A1-polymorfisme In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met * 28 / * 28-genotype en 27 proefpersonen met het wild- type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de geometrisch gemiddelde ratio van de C12u was 1,91 (1,43; 2,55).
Dose adjustment is not considered necessary in subjects with reduced UGT1A1 activity due to genetic polymorphism.
Dosisaanpassing wordt niet nodig geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.
Children The pharmacokinetics of raltegravir in paediatric patients has not been established.
Kinderen De farmacokinetiek van raltegravir bij kinderen is niet vastgesteld.
Elderly There was no clinically meaningful effect of age on raltegravir pharmacokinetics over the age range studied (19 to 71 years, with few (8) subjects over the age of 65).
Ouderen Er was in het onderzochte leeftijdsbereik (19 tot 71 jaar, met maar enkele (8) proefpersonen ouder dan 65 jaar) geen klinisch significant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir.
Gender, Race and BMI There were no clinically important pharmacokinetic differences due to gender, race or body mass index (BMI).
Geslacht, ras en BMI Er was geen sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen door geslacht, ras of Body Mass Index (BMI).
Renal impairment Renal clearance of unchanged medicinal product is a minor pathway of elimination.
Nierfalen Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute.
There were no clinically important pharmacokinetic differences between patients with severe renal insufficiency and healthy subjects (see section 4.2).
Er was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2).
Because the extent to which ISENTRESS may be dialysable is unknown, dosing before a dialysis session should be avoided.
Omdat de mate waarin ISENTRESS kan worden gedialyseerd onbekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden vermeden.
12 Hepatic impairment Raltegravir is eliminated primarily by glucuronidation in the liver.
14 Leverfunctiestoornissen Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidatie.
There were no clinically important pharmacokinetic differences between patients with moderate hepatic insufficiency and healthy subjects.
Er was geen sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen.
The effect of severe hepatic insufficiency on the pharmacokinetics of raltegravir has not been studied (see sections 4.2 and 4.4).
Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Non-clinical toxicology studies, including conventional studies of safety pharmacology, repeated-dose toxicity, genotoxicity, and developmental toxicity, have been conducted with raltegravir, in mice, rats, dogs and rabbits.
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en toxische effecten op de ontwikkeling, zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en konijnen.
Effects at exposure levels sufficiently in excess of clinical exposure levels indicate no special hazard for humans.
Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen niet op bijzondere gevaren voor de mens.
Mutagenicity No evidence of mutagenicity or genotoxicity was observed in in vitro microbial mutagenesis (Ames) tests, in vitro alkaline elution assays for DNA breakage and in vitro and in vivo chromosomal aberration studies.
Mutageniteit Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij in-vitro microbiële mutagenesetests (Ames-test), in-vitro alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en in-vitro en in-vivo chromosoom-aberratietests.
Carcinogenicity Long-term (2-year) carcinogenicity studies of raltegravir in rodents are ongoing but have not been completed.
Carcinogeniteit Op dit moment worden er carcinogeniteitsonderzoeken op lange termijn (2 jaar) voor raltegravir bij knaagdieren uitgevoerd, maar deze zijn nog niet voltooid.
Developmental Toxicity Raltegravir was not teratogenic in developmental toxicity studies in rats and rabbits.
Onderzoek naar toxische effecten In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet teratogeen.
A slight increase in incidence of supernumerary ribs was observed in rat pups of dams exposed to raltegravir at approximately 4.4-fold human exposure at 400 mg twice daily based on AUC0-24 hr.
Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben werd waargenomen bij rattenjongen van drachtige ratten die zijn blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC0-24u.
No development effects were seen at 3.4-fold human exposure at 400 mg twice daily based on AUC0-24 hr (see section 4.6).
Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij 3,4 keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC0-24u (zie rubriek 4.6).
Similar findings were not observed in rabbits.
Soortgelijke bevindingen waren er niet bij konijnen.
Tablet core
Tabletkern
- microcrystalline cellulose
- microkristallijne cellulose
- lactose monohydrate
- lactosemonohydraat
- calcium phosphate dibasic anhydrous
- watervrij tweebasisch calciumfosfaat
- sodium stearyl fumarate
- natriumstearylfumaraat
Film-coating
Filmlaag
- polyvinyl alcohol
- polyvinylalcohol
- titanium dioxide (E 171)
- titaandioxide (E 171)
- polyethylene glycol 3350
- polyethyleenglycol 3350
- red iron oxide (E 172)
- rood ijzeroxide (E 172)
- black iron oxide (E 172)
- zwart ijzeroxide (E 172)
13 6.3 Shelf life
15 6.3 Houdbaarheid
High density polyethylene (HDPE) bottle with a child-resistant polypropylene closure.
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen.
Two pack sizes are available:
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar:
1 bottle with 60 tablets, and a multi-pack containing 3 bottles of 60 tablets.
1 fles van 60 tabletten, en een multipack met 3 flessen van 60 tabletten.
EU/ 1/ 07/ 436/ 001 EU/ 1/ 07/ 436/ 002
EU/1/07/436/001 EU/1/07/436/002
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu /.
14 ANNEX II
16 BIJLAGE II
Waarderweg 39 P. O. Box 581 2003 PC Haarlem The Netherlands
Waarderweg 39 Postbus 581 2003 PC Haarlem Nederland
Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).