qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
As the disease is very severe, and there is no other effective treatment approved, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Refludan’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patients with heparin-induced thrombocytopenia and thromboembolic disease.
Aangezien het om een bijzonder ernstige aandoening gaat en er geen goedgekeurde doeltreffende behandeling bestaat, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) besloten dat de voordelen van Refludan groter zijn dan de risico’ s voor de behandeling van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie en een trombo-embolische aandoening.
They recommended that Refludan be given marketing authorisation.
Het bracht een positief advies uit voor goedkeuring van het in de handel brengen van Refludan.
Other information about Refludan:
Overige informatie over Refludan:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Refludan on 13 March 1997.
De Europese Commissie heeft op 13 maart 1997 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Refludan aan Pharmion Ltd verleend.
The marketing authorisation was renewed on 13 March 2002 and 13 March 2007.
De vergunning is op 13 maart 2002 en 13 maart 2007 verlengd.
The full EPAR for Refludan is available here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Refludan.
Powder for solution for injection or infusion
Concentraat voor oplossing voor injectie
1 vial
1 ml 1 injectieflacon
10 vials
1 ml 10 injectieflacons
1 vial
0,4 ml 1 injectieflacon
10 vials
0,4 ml 10 injectieflacons
Refludan 20 mg powder for solution for injection or infusion
Refludan 20 mg poeder voor oplossing voor injectie of voor intraveneuze infusie.
Each vial contains 20 mg lepirudin.
Iedere flacon bevat 20 mg lepirudine.
(Lepirudin is a recombinant DNA product derived from yeast cells)
(Lepirudine is een recombinant-DNA product, verkregen uit gistcellen)
Powder for solution for injection or infusion.
Poeder voor oplossing voor injectie of voor intraveneuze infusie.
White to almost white lyophilised powder.
Wit tot vrijwel wit gevriesdroogd poeder.
Anticoagulation in adult patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) type II and thromboembolic disease mandating parenteral antithrombotic therapy.
Antistolling bij volwassenen met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) type II en trombo- embolische aandoeningen die een parenterale anti-trombose-behandeling vereisen.
The diagnosis should be confirmed by the HIPAA (heparin induced platelet activation assay) or an equivalent test.
De diagnose dient te worden bevestigd via een positieve HIPAA (heparin induced platelet activation assay) of een vergelijkbare test.
Treatment with Refludan should be initiated under the guidance of a physician with experience in coagulation disorders.
Behandeling met Refludan dient te worden geïnitieerd door een arts met ervaring op het gebied van coagulatie-aandoeningen.
Initial dosage
Aanvangsdosering
Anticoagulation in adult patients with HIT type II and thromboembolic disease:
Antistollingsbehandeling bij volwassen patiënten met HIT type II en een trombo-embolische aandoening:
– 0.4 mg / kg body weight intravenously as a bolus dose – followed by 0.15 mg / kg body weight / hour as a continuous intravenous infusion for 2 - 10 days or longer if clinically needed.
– 0,4 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus als bolus – gevolgd door 0,15 mg/kg lichaamsgewicht per uur als continue intraveneuze infusie gedurende 2 - 10 dagen of langer indien het klinisch noodzakelijk is.
Normally, the dosage depends on the patient's body weight.
Normaal hangt de dosering af van het lichaamsgewicht van de patiënt.
This is valid up to a body weight of 110 kg.
Dit geldt tot een lichaamsgewicht van 110 kg.
In patients with a body weight exceeding 110 kg the dosage should not be increased beyond the 110 kg body weight dose (see also tables 2 and 3, below).
Bij patiënten met een lichaamsgewicht van meer dan 110 kg mag de dosering niet hoger zijn dan die voor 110 kg lichaamsgewicht (zie ook de onderstaande tabellen 2 en 3).
Monitoring and modification of the Refludan dosage regimen
Controle en aanpassing van het doseringsschema van Refludan
Standard recommendations
Standaardaanbevelingen
Monitoring: – In general, the dosage (infusion rate) should be adjusted to the activated partial thromboplastin time, aPTT. – The first aPTT determination should be done 4 hours after start of Refludan therapy.
Controle: – In het algemeen dient de dosering (infuussnelheid) aan de geactiveerde partiële tromboplastinetijd, aPTT, te worden aangepast.
2 – The aPTT should be monitored at least once daily.
2 – De eerste aPTT bepaling dient vier uur na de start van de Refludan behandeling plaats te vinden. – De aPTT dient tenminste éénmaal per dag te worden gecontroleerd.
More frequent determinations may be necessary, for example, in patients with renal impairment or with an increased risk of bleeding. – Target range (therapeutic window) for the aPTT:
Frequentere bepalingen kunnen noodzakelijk zijn, bijvoorbeeld bij patiënten met nierbeschadigingen of met een verhoogd risico op bloedingen. – De streefwaarde (therapeutisch bereik) voor de aPTT:
- Using "Actin FS" or "Neothromtin" on automated coagulometers the target range for the
- bij gebruik van ” Actin FS” of ” Neothromtin” in geautomatiseerde coagulometers bedraagt de
aPTT is 1.5 fold to 3 fold prolongation of the normal control value.
streefwaarde voor de aPTT 1,5- tot 3-maal de verlenging van de normale controlewaarde.
- With other reagents, the upper limit of the therapeutic aPTT window should be reduced to
- met andere reagentia, dient de bovengrens van het therapeutische aPTT bereik te worden
2.5 fold prolongation of the normal control value.
verlaagd tot 2,5 maal de verlenging van de normale controlewaarde.
- To obtain specific and exact aPTT limits, the laboratory equipment / test reagent used may
- om specifieke en exacte aPTT grenzen te verkrijgen, kan de gebruikte laboratoriumuitrusting
be calibrated by spiking standardised human plasma with 0.15 μ g/ ml lepirudin (lower limit) and 1.5 μ g/ ml lepirudin (upper limit).
/ test reagens worden gekalibreerd door aan standaard humaan plasma 0,15 μ g/ml lepirudine (ondergrens) toe te voegen en 1,5 μ g/ml lepirudine (bovengrens).
Dose modifications: – Any aPTT value out of the target range is to be confirmed at once before drawing conclusions with respect to dose modifications, unless there is a clinical need to react immediately. – If the confirmed aPTT value is above the target range, the infusion should be stopped for two hours.
Aanpassing van de dosering: – aPTT-waarde die buiten het streefbereik valt, moet onmiddellijk worden geverifieerd, voordat er besloten wordt om de dosering te wijzigen, tenzij het klinisch noodzakelijk is om onmiddellijk te reageren. – Als de geverifieerde aPTT-waarde boven het genoemde streefbereik ligt, moet het infuus twee uur onderbroken worden.
At restart, the infusion speed should be decreased by 50% (no additional intravenous bolus should be administered).
(Er mag geen extra intraveneuze bolus toegediend worden).
The aPTT should be determined again 4 hours later. – If the confirmed aPTT value is below the target range, the infusion speed should be increased by 20%.
De aPTT-waarde moet na 4 uur opnieuw bepaald worden. – Als de geverifieerde aPTT-waarde onder het genoemde streefbereik ligt, moet infuussnelheid met 20% verhoogd worden.
The aPTT should be determined again 4 hours later. – In general, an infusion rate of 0.21 mg/ kg/ hour should not be exceeded without checking for coagulation abnormalities which might be preventing an appropriate aPTT response.
De aPTT-waarde moet na vier uur opnieuw bepaald worden. – Over het algemeen dient de infuussnelheid niet hoger te zijn dan 0,21 mg/kg/uur zonder te controleren op stollingsafwijkingen die een gewenste aPTT respons zou kunnen voorkomen.
Recommendations for use in patients scheduled for a switch to oral anticoagulation
Aanbevelingen voor gebruik bij patiënten die zullen overschakelen op orale anticoagulantia
If a patient is scheduled to receive coumarin derivatives (vitamin K antagonists) for oral anticoagulation after Refludan therapy, the following should apply:
Als een patiënt na Refludan-therapie zal worden overgezet op een coumarinederivaat (vitamine K antagonisten) als orale anticoagulans, dient het volgende van toepassing te zijn:
Coumarin derivatives should be initiated only when platelet counts are normalising.
Er moet pas met coumarine-derivaten worden begonnen als het aantal bloedplaatjes normaliseert.
The intended maintenance dose should be started with no loading dose.
Er moet met de beoogde onderhoudsdosis worden begonnen, zonder aanvangsdosis.
To avoid prothrombotic effects when initiating coumarin, continue parenteral anticoagulation for 4 to 5 days (see oral anticoagulant package insert for information).
Om protrombotische effecten te voorkomen als met coumarine wordt begonnen, moet er nog 4 tot 5 dagen met de toediening van een parenteraal anticoagulans worden doorgegaan (voor informatie: zie de bijsluiter van een oraal anticoagulans).
The parenteral agent can be discontinued when the International Normalised Ratio (INR) stabilises within the desired target range.
Toediening van het parenterale middel kan worden gestopt als de ‘ International Normalised Ratio’ (INR) stabiliseert binnen de gewenste grenzen.
Recommendations for use in patients with renal impairment
Aanbevelingen voor het gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornis
As lepirudin is almost exclusively excreted and metabolised renally (see also section 5.2), the patient’ s renal function should be considered prior to administration.
Aangezien lepirudine bijna uitsluitend renaal wordt uitgescheiden en gemetaboliseerd (zie ook rubriek 5.2), dient de nierfunctie van de patiënt vóór toediening gecontroleerd te worden.
In case of renal impairment relative overdose might occur even under standard dosage regimen.
In het geval van nierinsufficiëntie kan zelfs bij de standaarddosering een relatieve overdosering optreden.
Therefore, the bolus dose and infusion rate must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (creatinine clearance below 60 ml/ min or creatinine value above 15 mg/ l [133 μ mol/ l]).
De bolusdosis en infuussnelheid moeten daarom bij bekende of vermoede nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 60 ml/min of creatininewaarde meer dan 15 mg/l [133 μmol/l]) worden verlaagd.
In clinical trials, Refludan was not therapeutically administered to HIT type II patients with significant renal impairment.
In klinische studies werd Refludan niet therapeutisch gebruikt bij HIT type II patiënten met significante nierinsufficiëntie.
The following dosage recommendations are based on single-dose studies in a small number of patients with renal impairment.
De volgende doseringsaanbevelingen zijn gebaseerd op studies met eenmalige dosering bij een klein aantal patiënten met nierfunctiestoornis.
Therefore, these recommendations are only tentative.
Deze aanbevelingen zijn derhalve voorlopig.
Whenever available, dose adjustments should be based on creatinine clearance values as obtained from a reliable method (24 h urine sampling).
Aanpassing van de dosering moet gebaseerd zijn op waarden voor de creatinineklaring die met een betrouwbare methode (24-uurs urineonderzoek) verkregen zijn.
In all other cases the dose adjustment is based on the creatinine value.
In alle andere gevallen wordt de aanpassing gebaseerd op de creatinine-waarde.
In any case, the bolus dose must be reduced to 0.2 mg / kg body weight.
De bolusdosis moet in alle gevallen verlaagd worden tot 0,2 mg/kg lichaamsgewicht.
The infusion rate must be reduced according to table 1.
3 De vermelde infuussnelheid moet volgens tabel 1 verminderd worden.
Additional aPTT monitoring is mandatory.
Aanvullende aPTT controle is noodzakelijk.
Reduction of infusion rate in patients with renal impairment
Vermindering van de infuussnelheid bij patiënten met nierfunctiestoornis
Creatinine value [mg/ l (μ mol/ l)]
[mg/l (μmol/l)]
Adjusted infusion rate [% of original dose]
[% van de oorspronkelijke dosis]
16 – 20 (141 - 177) 21 – 30 (178 - 265) 31 - 60 (266 - 530)
16 - 20 (141 - 177) 21 - 30 (178 - 265) 31 - 60 (266 - 530)
below 15*
minder dan 15*
above 60 (530)*
meer dan 60 (530)*
avoid or STOP infusion! *
infusie vermijden of STOPPEN! *
* In haemodialysis patients or in case of acute renal failure (creatinine clearance below 15 ml/ min or creatinine value above 60 mg/ l [530 μ mol/ l]), infusion of Refludan is to be avoided or stopped.
* Bij hemodialysepatiënten of in geval van acuut nierfalen (creatinineklaring minder dan 15 ml/min of creatininewaarde meer dan 60 mg/l[530 μmol/l]) moet een infusie met Refludan voorkomen danwel gestopt worden.
Only if aPTT values have fallen below the lower therapeutic limit (see Monitoring: target range), further intravenous bolus doses of 0.1 mg / kg body weight may be considered every other day.
Enkel als de aPTT-waarden gedaald zijn tot onder de therapeutische ondergrens (zie Controle, streefwaarde), mogen intraveneuze bolusdoses van 0,1 mg/kg lichaamsgewicht om de andere dag worden overwogen.
Reconstitute the lyophilisate as described in section 6.6.
Het lyofilisaat oplossen zoals dit onder rubriek 6.6 wordt beschreven.
Initial intravenous bolus:
Initiële intraveneuze bolus:
For intravenous bolus injection, a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed.
Voor een intraveneuze bolusinjectie is een oplossing met een concentratie van 5 mg/ ml nodig.
Intravenous injection is to be carried out slowly.
De intraveneuze injectie moet langzaam toegediend worden.
Examples for standard injection volume according to body weight
Voorbeelden van standaardinjectievolume naar lichaamsgewicht
Injection volume [ml]
Injectievolume [ml]
Dosage 0.4 mg / kg body weight 4.0 4.8 5.6 6.4 7.2 8.0
Dosering 0,4 mg/ kg lichaamsgewicht
Dosage 0.2 mg / kg body weight 2.0 2.4 2.8 3.2 3.6 4.0
Dosering 0,2 mg/ kg lichaamsgewicht
8.8
4,0 4,8 5,6 6,4 7,2 8,0 8,8
4.4
2,0 2,4 2,8 3,2 3,6 4,0 4,4
Intravenous infusion:
Intraveneuze infusie:
For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed.
Voor een continue intraveneuze infusie is een oplossing met een concentratie van 2 mg/ ml nodig.
The speed of the perfusor automate [ml per hour] is to be set in a body weight dependent fashion.
De snelheid van de perfusie-automaat (ml per uur) moet op geleide van het lichaamsgewicht worden ingesteld.
Table 3:
4 Tabel 3:
Examples for standard infusion speed according to body weight
Voorbeelden van standaardinfuussnelheid naar lichaamsgewicht
Body weight
Dosering 0,1 mg/ kg
Infusion speed [ml/ h]
lichaamsgewicht per uur
4 4.3 Contraindications
4.3 Contra-Indicaties
– Known hypersensitivity to lepirudin, to hirudins or to any of the excipients – Pregnancy and lactation (see section 4.6)
– bekende overgevoeligheid voor lepirudine, hirudinen of voor één van de hulpstoffen – zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6)
Where there is active bleeding or bleeding tendency it is generally not advisable to administer Refludan.
Bij patiënten met bloedingen of die neiging hebben tot bloedingen is het over het algemeen niet aan te raden om Refludan te gebruiken.
The physician should carefully weigh the risk of Refludan administration versus its anticipated benefit, taking into account possible measures to control bleeding.
De behandelend arts dient zorgvuldig het risico van toediening van Refludan af te wegen tegen de te verwachten voordelen, daarbij rekening houdend met de mogelijke metingen om bloedingen te controleren.
This particularly includes the following situations with increased bleeding risk: – Recent puncture of large vessels or organ biopsy – Anomaly of vessels or organs – Recent cerebrovascular accident, stroke, or intracerebral surgery – Severe uncontrolled hypertension – Bacterial endocarditis – Advanced renal impairment – Haemorrhagic diathesis – Recent major surgery – Recent bleeding (e. g. intracranial, gastrointestinal, intraocular, pulmonary) – Overt signs of bleeding – Recent active peptic ulcer – Age > 65 years.
In het bijzonder geldt dit bij: – recent aanprikken van grote bloedvaten of bioptie van organen – afwijkingen van bloedvaten of organen – recent cerebrovasculair accident, beroerte of intracerebrale operatie – ernstige hypertensie die nog niet onder controle is. – bacteriële endocarditis – gevorderde nierinsufficiëntie – hemorragische diathese – recente grote operatie – recente bloeding (b. v. intracraniaal, gastro-intestinaal, intra-oculair, pulmonair) – duidelijke aanwijzingen voor een bloeding – recent actieve maagzweer – een leeftijd > 65 jaar
– Anaphylaxis:
– Anafylaxie:
Refludan may cause allergic reactions including anaphylaxis and shock (see section 4.8).
Refludan kan allergische reacties veroorzaken waaronder anafylaxie en shock (zie rubriek 4.8).
Fatal anaphylactic reactions have been reported in patients re-exposed to Refludan in a second or subsequent treatment course.
Er zijn fatale anafylactische reacties gemeld bij patiënten die opnieuw Refludan kregen toegediend tijdens een tweede of latere behandelingskuur.
Therefore, alternative treatment options must be considered before the decision to re-expose a patient to Refludan.
Daarom moeten alternatieve behandelingsmogelijkheden worden overwogen voordat men besluit een patiënt opnieuw Refludan te geven.
As these reactions are immune-mediated, patients with recent exposure to hirudin or hirudin analog may be at an increased risk.
Aangezien deze reacties veroorzaakt worden door het afweersysteem, kunnen patiënten die recent hirudine of hirudine-analogen hebben gebruikt een verhoogde kans hierop hebben.
Therefore, the treating physician should carefully weigh the risk of administration versus its anticipated benefit.
Er zou alleen met Refludan moeten worden begonnen in een omgeving waar medische hulp beschikbaar is en waar behandeling van anafylactische reacties mogelijk is. – U dient uw patiënten te vertellen dat ze met Refludan behandeld zijn. – Bij nierfunctiestoornis kan zelfs bij toepassing van het schema voor standaarddosering een relatieve overdosering optreden. – Om die reden dient de behandelend arts het risico van toediening af te wegen tegen de te verwachten voordelen.
It may be necessary to exclude patients with renal impairment from treatment with lepirudin regimen.
Het kan noodzakelijk zijn om patiënten met nierfunctiestoornissen uit te sluiten van behandeling met lepirudine.
The rate of infusion must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (see sections 4.2, and 5.2). – There is no experience with lepirudin in patients with significant liver impairment.
De infuussnelheid moet bij bekende of vermoede nierinsufficiëntie worden verlaagd (zie rubriek 4.2. en 5.2). – Er is geen ervaring met lepirudine bij patiënten met significante leverinsufficiëntie.
Liver cirrhosis may also affect the renal excretion of lepirudin.
5 Levercirrose zou ook de renale excretie van lepirudine kunnen beïnvloeden.
Serious liver injury (e. g. liver cirrhosis) may enhance the anticoagulant effect of lepirudin due to coagulation defects secondary to reduced generation of vitamin K-dependent coagulation factors. – Formation of anti-hirudin antibodies was observed in about 40% of HIT type II patients and have been reported especially with a treatment period exceeding five days.
Ernstige leverbeschadiging (zoals bijvoorbeeld levercirrhose) zou het antistollingseffect van lepirudine kunnen verhogen vanwege coagulatie stoornissen secundair aan een vermindering van de aanmaak van vitamine K- afhankelijke coagulantie factoren. – De vorming van antistoffen tegen hirudine werd waargenomen bij ongeveer 40% van de patiënten met HIT type II en werd met name gemeld bij een behandelingsperiode van meer dan vijf dagen.
This may result in an enhanced anticoagulant effect of lepirudin, possibly due to delayed renal elimination of active lepirudin-antihirudin complexes.
Dit kan toegenomen antistollingseffect van lepuridine tot gevolg hebben, mogelijk veroorzaakt door vertraagde eliminatie door de nieren van actieve lepirudine-antihirudine complexen.
Therefore, strict monitoring of aPTT is necessary also during prolonged therapy.
Daarom is strikte controle van de aPTT nodig ook gedurende langdurige therapie.
No evidence of a neutralisation of lepirudin or of an allergic reaction associated with the positive antibody test results was found. – Experience of combined therapy with thrombolytic agents in patients with HIT type II is very limited.
Er is echter geen bewijs gevonden voor een neutralisering van lepirudine of voor een allergische reactie die verband houdt met een verhoogde antistoffenspiegel. – De ervaring met gecombineerde therapie met trombolytica bij patiënten met HIT type II is zeer beperkt.
Since the risk of serious bleeding is considerable in this situation, the dosage of Refludan should be substantially reduced.
Aangezien het risico van een bloeding aanzienlijk is in een dergelijke situatie, dient de dosering van Refludan aanzienlijk te worden verlaagd.
The optimal dose regimen of Refludan in these circumstances is not known. – Paediatric Use:
Het optimale doseringsschema van Refludan onder deze omstandigheden is niet bekend. – Gebruik bij kinderen:
Safety and effectiveness in paediatric patients have not been established. – Elderly:
Veiligheid en effectiviteit bij kinderen zijn niet vastgesteld. – Ouderen:
Patients of advanced age have an increased risk of bleeding complications with anticoagulation.
Patiënten van gevorderde leeftijd hebben bij behandeling met anticoagulantia een verhoogd risico op complicaties met bloedingen.
With respect to lepirudin dosage the potential of renal impairment in elderly
Met betrekking tot de lepirudine dosering moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van nierinsufficiëntie bij oudere patiënten.
No specific dosage adjustment is made for elderly patients.
Geen specifieke aanpassing van de dosering wordt gemaakt voor oudere patiënten.
Dosing adjustments are based on renal function, weight, and aPTT (see section 4.2).
Doseringsaanpassingen worden gemaakt op grond van nierfunctie, gewicht, en aPTT (zie rubriek 4.2).
Concomitant treatment with thrombolytics (e. g. rt-PA or streptokinase) may – increase the risk of bleeding complications – considerably enhance the effect of Refludan on aPTT prolongation.
Gelijktijdige behandeling met trombolytica (b. v. rt-PA of streptokinase) kan: – het risico op complicaties door bloedingen doen toenemen – het effect van Refludan op de verlenging van de aPTT aanzienlijk vergroten.
Concomitant treatment with coumarin derivatives (vitamin K antagonists) and drugs that affect platelet function may also increase the risk of bleeding.
Gelijktijdige behandeling met coumarinederivaten (vitamine K-antagonisten) en geneesmiddelen die de functie van bloedplaatjes beïnvloeden kunnen het risico van bloedingen ook doen toenemen.
Concomitant use with – antiplatelet agents other than acetylsalicylic acid, such as ticlopidine or clopidogrel, – GpIIb/ IIIa receptor antagonists such as eptifibatide, tirofiban, or abciximab, – other thrombin inhibitors such as low molecular weight heparins has not been assessed.
Gelijktijdig gebruik met – middelen die de werking van bloedplaatjes tegengaan anders dan acetylsalicylzuur, zoals ticlopidine of clopidogrel, – GpIIb/ IIIa receptor antagonisten zoals eptifibatide, tirofiban, of abciximab, – andere thrombine inhibitoren zoals heparines met een laag molecuul gewicht zijn niet onderzocht.
The safety of Refludan for use in human pregnancy or lactation has not been established.
Over het gebruik van Refludan in de zwangerschap en tijdens borstvoeding bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen.
In a standard embryo-foetal toxicity trial, decreased pup and maternal survival was observed.
In een standaard embryofoetale toxiciteitstudie werd een verminderde overleving waargenomen van de jongen en de moeder.
There is currently no information available on the use of Refludan during lactation.
Er is momenteel geen informatie beschikbaar over het gebruik van Refludan tijdens borstvoeding.
Refludan should therefore not be administered to pregnant women or nursing mothers.
Refludan mag daarom niet worden toegediend aan zwangere vrouwen en aan vrouwen die borstvoeding geven.
The majority of undesirable effects experienced by patients treated with Refuldan were generally related to bleeding (> 1/ 10).
De meeste bijwerkingen van behandeling met Refludan hielden verband met bloedingen (> 1/ 10).
Life-threatening bleeding events (including intracranial bleeding) were uncommonly reported (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) in patients with acute coronary syndrome included in clinical studies.
Levensbedreigende bloedingen (met inbegrip van intracraniale bloedingen) werden bij klinisch onderzoek soms gemeld (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100) bij patiënten met acuut coronair syndroom.
In intensified post-marketing surveillance in HIT type II, fatal bleeding was reported in 1% and intracranial bleeding in 0.2% of patients
Bij uitgebreide postmarketing bewaking bij HIT type II werd bij 1% van de patiënten een fatale bloeding gemeld en bij 0,2% een intracraniale bloeding.
Adverse events reported on Refuldan are shown in the table below:
De bijwerkingen die voor Refludan zijn gemeld, worden in onderstaande tabel weergegeven:
6 Very common (> 1/ 10); Common (> 1/ 100 ,< 1/10); Uncommon (> 1/1 ,000 < 1/100); Rare (> 1/10,000 < 1/ 1,000); Very Rare (< 1/10,000)
Zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1.000 < 1/100); zelden (> 1/10.000 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000)
System Organ Class Immune System Disorders
Systeem/ orgaanklasse Immuunsysteemaandoeningen
Rare Anaphylactic/ oid reactions
Zelden Anafylactische/ anafylactoïde reacties
Anemia or drop in the haemoglobin value without obvious source of bleeding Haematoma Bleeding from puncture sites Epistaxis Haematuria Gastrointestinal bleeding Vaginal bleeding Rectal bleeding Pulmonary haemorrhage Postoperative haemothorax Haemopericardium Intracranial bleeding
Anemie of daling in het hemoglobinegehalte zonder duidelijke bron van bloedingen Hematoom Bloeden op de injectieplaats Neusbloedingen Hematurie Gastro-intestinale bloedingen Vaginale bloedingen Rectale bloedingen Pulmonale hemorragie Postoperatieve hemothorax Hemopericardium Intracraniale bloedingen
Hot flushes Shock including fatal shock
Opvliegers Shock, waaronder shock met fatale afloop
Cough Stridor Dyspnea
Hoest Stridor Dyspnoe
Allergic Skin Reactions (including rash) Pruritus Urticaria Angio-oedema (including: face oedema, tongue oedema, larynx oedema)
Allergische huidreacties (waaronder uitslag) Pruritus Urticaria Angio-oedeem (inclusief: gezichtsoedeem, tongoedeem, larynxoedeem)
Fever Chills Injection site reactions including pain.
Koorts Rillingen Reacties op de plaats van injectie, waaronder pijn
In case of overdose the risk of bleeding may be increased.
In het geval van overdosering kan het risico op bloedingen vergroot zijn.
Currently, no specific antidote against lepirudin is available.
Tot op heden is er geen specifiek antidotum tegen lepirudine beschikbaar.
If life-threatening bleeding occurs and excessive plasma levels of lepirudin are suspected, the following recommendations should be followed: – Immediately STOP Refludan administration – Determine aPTT and other coagulation parameters as appropriate – Determine haemoglobin and prepare for blood transfusion – Follow the current guidelines for shock-therapy.
Indien levensgevaarlijke bloedingen optreden en extreem hoge plasmaspiegels van lepirudine worden vermoed, dienen de volgende aanbevelingen te worden gevolgd: – STOP de Refludan toediening onmiddellijk
Additionally, individual case reports and in-vitro data suggest that either haemofiltration or haemodialysis (using high flux dialysis membranes with a cut-off point of 50,000 Dalton) may be useful in this situation.
Bovendien suggereren individuele case reports en in-vitro gegevens dat of hemofiltratie of hemodialyse (gebruik makend van high flux-dialysemembranen met een bereik van 50 000 Dalton in deze situatie nuttig kan zijn.
7 Results from studies in pigs showed that the application of von Willebrand Factor (vWF, 66 I. U. / kg body weight) markedly reduced the bleeding time.
Resultaten van studies in varkens hebben aangetoond dat de toediening van von Willebrand Factor (vWF, 66 IE/ kg lichaamsgewicht) de bloedingstijd aanmerkelijk kan verminderen.
Antithrombotic agent - direct thrombin inhibitor, ATC Code:
Antitromboticum – directe inhibitor van trombine, ATC-code:
Lepirudin ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudin) is a recombinant hirudin derived from yeast cells.
Lepirudine ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudine) is een recombinant hirudine verkregen uit gistcellen.
The polypeptide composed of 65 amino acids has a molecular weight of 6979.5 Dalton.
Het polypeptide bestaat uit 65 aminozuren en heeft een molecuulgewicht van 6979,5 Dalton.
Natural hirudin is produced in trace amounts as a family of highly homologous iso-polypeptides by the leech Hirudo medicinalis.
Natuurlijk hirudine wordt in zeer kleine hoeveelheden als een groep buitengewoon homologe iso- polypeptiden geproduceerd door de bloedzuiger Hirudo medicinalis.
Lepirudin is a highly specific direct inhibitor of thrombin.
Lepirudine is een zeer specifieke, directe inhibitor van trombine.
Its activity is measured in a chromogenic assay.
Zijn activiteit wordt in een chromogeentest gemeten.
One anti-thrombin unit (ATU) is the amount of hirudin that neutralises one unit of WHO preparation 89/ 588 of thrombin.
Eén anti-trombine-eenheid (ATU = anti-thrombin unit) is de hoeveelheid hirudine die één eenheid van de WHO-trombinebereiding 89/ 588 neutraliseert.
The specific activity of lepirudin is approximately 16,000 ATU/ mg.
De specifieke werkzaamheid van lepirudine is circa 16 000 ATU/ mg.
Its mode of action is independent of antithrombin III.
Het werkingsmechanisme is onafhankelijk van antitrombine III.
Platelet factor 4 does not inhibit lepirudin.
Stollingsfactor 4 remt lepirudine niet.
One molecule of hirudin binds to one molecule of thrombin and thereby blocks the thrombogenic activity of thrombin.
Eén molecuul hirudine bindt zich aan één molecuul trombine en remt daardoor de trombogene werking van trombine.
As a result all thrombin dependent coagulation assays are affected, e. g. the aPTT values increase in a dose-dependent fashion.
Als gevolg daarvan worden alle trombine-afhankelijke coagulatie-bepalingen beïnvloed, bijvoorbeeld de aPTT-waarden nemen op een dosisafhankelijke manier toe.
The clinical information on HIT type II in this SPC is based upon the data of two prospective trials comprising a total of 198 HIT type II patients treated with Refludan.
De klinische informatie met betrekking tot HIT type II in deze tekst is gebaseerd op gegevens van twee prospectieve studies met in totaal 198 HIT type II patiënten die behandeld werden met Refludan.
In the indication HIT type II with thromboembolic disease (125 patients) the overall mortality during the study period was approximately 9% while amputations and new thromboembolic complications were recorded in 6% and 10%, respectively.
In de indicatie HIT type II met een trombo-embolisch proces (125 patiënten) was de totale mortaliteit gedurende de studieperiode ongeveer 9%, terwijl amputaties en nieuwe trombo-embolische complicaties werden gemeld in respectievelijk 6% en 10% van de gevallen.
The pharmacokinetic properties of lepirudin following intravenous administration are well described by a two-compartment model.
De farmacokinetische eigenschappen van lepirudine na intraveneuze toediening worden door een tweecompartimentenmodel goed beschreven.
Distribution is essentially confined to extra-cellular fluids and is characterised by an initial half-life of approximately 10 minutes.
10 minuten.
Elimination follows a first order process and is characterised by a terminal half-life of about 1.3 hours in young healthy volunteers.
De eliminatie volgt een eerste-orde-kinetiek en wordt gekenmerkt door een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1,3 uur bij jonge volwassen vrijwilligers.
Both, excretion and metabolism take place in the kidney, and about 45% of the dose administered is detectable in the urine.
Zowel de uitscheiding als het metabolisme vindt in de nieren plaats, en ongeveer 45% van de toegediende dosis is in de urine aan te tonen.
About 35% of the dose is excreted as unchanged compound.
Ongeveer 35% van de dosis wordt als onveranderde substantie uitgescheiden.
The systemic clearance of lepirudin decreases in proportion to the existing glomerular filtration rate.
De systemische klaring van lepirudine neemt evenredig met de bestaande glomerulusfiltratiesnelheid af.
In female patients the systemic clearance is about 25% lower as compared to male patients.
Bij vrouwelijke patiënten is de systemische klaring ongeveer 25% lager dan bij mannelijke patiënten.
In elderly patients the systemic clearance of lepirudin is about 25% lower as compared to younger patients.
8 Bij bejaarden is de systemische klaring van lepirudine ongeveer 25% lager dan bij jonge volwassenen.
Age alone causes a 7% reduction in clearance from the age of 30 to 70 years.
Leeftijd alleen geeft al een verlaging van 7% in de klaring van de leeftijd van 30 jaar tot 70 jaar.
The majority of the difference in clearance between young and elderly patients is due to the differences in renal function.
Het grootste deel van het verschil in de klaring tussen jongere en oudere patiënten wordt veroorzaakt door de verschillen in de nierfunctie.
In patients with terminal renal insufficiency prolonged elimination half-lives of about 2 days were observed.
Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie werden verlengde eliminatiehalveringstijden van ongeveer twee dagen waargenomen.
General toxicity Single and repeat-dose toxicity studies in mice, rats and monkeys showed the adverse responses that could be expected from an exaggerated pharmacodynamic impact of lepirudin.
Algemene toxiciteit Toxiciteitstudies met enkelvoudige en herhaalde doseringen in muizen, ratten en apen lieten de negatieve reacties zien die te verwachten zijn als gevolg van een overdreven farmacodynamisch effect van lepirudine.
In monkeys retinal haemorrhages occurred.
Bij apen traden retinale bloedingen op.
8 nodes and decreased haemosiderin deposits in the spleen were observed.
Bovendien werd bij ratten milde tot matige sinushistiocytose van de lymfeknopen in het betreffende gebied waargenomen en een verminderde afzetting van haemosiderine in de milt.
Antibodies against hirudin which appeared in several of the treated monkeys resulted in prolongation of the terminal half-life and an increase in systemic exposure to lepirudin.
Antilichamen tegen hirudine, die optraden bij verscheidene behandelde apen, hadden een verlenging van de halveringstijd tot gevolg en een toename van de systemische blootstelling aan lepirudine.
Mutagenicity Lepirudin was not mutagenic or clastogenic in standard assays for such effects.
Mutageniteit Lepirudine was niet mutageen of clastogeen in het standaardonderzoek naar dergelijke effecten.
– Mannitol – Sodium hydroxide for adjustment to pH 7
– mannitol – natriumhydroxide om een pH van 7 in te stellen
After reconstitution: use immediately.
Na reconstitutie: onmiddellijk gebruiken.
Keep the vial in the outer carton.
De flacon in de buitenverpakking bewaren.
Injection vial:
Injectieflacon:
Colourless glass vial (glass type I) sealed with bromobutyl rubber infusion stopper, plastic flip-off cap and aluminium cap.
Een kleurloze glazen flacon (glas type I) afgesloten met een broombutyl rubberen infusiestop, een aftrekbaar plastic dekselkapje en een aluminium dop.
Presentations: – Pack with 1 vial – Pack with 10 vials
Verpakkingen: – Verpakking van 1 flacon. – Verpakking van 10 flacons.
General recommendations – Reconstitution and further dilution must be carried out under sterile conditions. – For reconstitution water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution are to be used. – For further dilution, sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solutions are suitable. – For rapid, complete reconstitution, inject 0.4 ml of diluent into the vacuum vial and shake it gently.
Algemene aanbevelingen – Het oplossen en verder verdunnen moet onder steriele omstandigheden worden uitgevoerd. – Voor het oplossen moet water voor injecties of natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing worden gebruikt. – Voor verdere verdunning is een natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing of 5% glucose oplossing geschikt. – Spuit voor een snel en volledig oplossen 0,4 ml verdunningsmiddel in de vacuum flacon en schud deze voorzichtig.
On reconstitution a clear, colourless solution is usually obtained within less than 3 minutes. – Do not use solutions which are cloudy or contain particles. – The reconstituted solution is to be used immediately. – The preparation should be warmed to room temperature before administration.
Na oplossen wordt binnen drie minuten een heldere, kleurloze oplossing verkregen. – Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten. – De ontstane oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt. – Voor toediening wordt de oplossing tot kamertemperatuur verwarmd – Alle ongebruikte oplossingen dienen op passende wijze te worden vernietigd. – Voor injectie mogen alleen polypropyleen injectiespuiten worden gebruikt
Preparation of a Refludan solution with a concentration of 5 mg/ ml For intravenous bolus injection a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed: – Reconstitute one vial (20 mg of lepirudin) with 0.4 ml of either water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution. – The final concentration of 5 mg/ ml is obtained by transfer into a sterile, single-use syringe (of at least 5 ml capacity) and further dilution to a total volume of 4 ml using sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solution. – The final solution is to be administered in a body weight-dependent fashion (see section 4.2).
Bereiding van een 5 mg/ ml Refludan-oplossing Voor een intraveneuze bolusinjectie is een oplossing met een concentratie van 5 mg/ ml benodigd: – Los één flacon (20 mg lepirudine) in 0,4 ml water voor injectie of in 0,4 ml natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing op. – De uiteindelijke concentratie van 5 mg/ ml wordt verkregen door de oplossing over te brengen in een steriele wegwerpspuit (met een volume van tenminste 5 ml) en verder te verdunnen tot een totaal volume van 4 ml m. b. v. een natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing of 5% glucose oplossing. – De zo verkregen oplossing moet worden toegediend op geleide functie van het lichaamsgewicht (zie paragraaf 4.2).
Preparation of a Refludan solution with a concentration of 2 mg/ ml For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed: – Reconstitute two vials (each containing 20 mg of lepirudin) with 0.4 ml each using either water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution. – The final concentration of 2 mg/ ml is obtained by transfer of both solutions into one sterile, single-use perfusor syringe (50 ml capacity) and further dilution to a total volume of 20 ml using sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solution. – The infusion speed of the perfusor automate is to be set in a body weight-dependent fashion (see section 4.2). – The perfusor syringe must be changed at least every 12 hours after the start of the infusion.
Bereiding van een 2 mg/ ml Refludan-oplossing Voor een continue intraveneuze infusie is een oplossing met een concentratie van 2 mg/ ml nodig: – Los twee flacons (elk met een inhoud van 20 mg lepirudine) in elk 0,4 ml water voor injecties of in natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing op. – De uiteindelijke concentratie van 2 mg/ ml wordt verkregen door beide oplossingen over te brengen in een steriele wegwerpperfusiespuit (met een volume van 50 ml) en verder te verdunnen tot een totaal volume van 20 ml met een natriumchloride 9 mg/ ml (0,9%) oplossing of 5% glucose oplossing. – De infuussnelheid van de perfusie-automaat moet worden ingesteld op geleide van het lichaamsgewicht (zie paragraaf 4.2). – De perfusiespuit moet tenminste elke twaalf uur na het begin van de infusie worden vervangen.
Celgene Europe Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, United Kingdom
Celgene Europe Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Verenigd Koninkrijk
REFLUDAN - 20 mg - Powder for solution for injection or infusion - 1 vial REFLUDAN - 20 mg - Powder for solution for injection or infusion - 10 vials
REFLUDAN – 20 mg – Poeder voor injectie- of infusievloeisof – 1 flacon REFLUDAN – 20 mg – Poeder voor injectie- of infusievloeisof – 10 flacons
13-03-1997 Date of last renewal:
13-03-1997 Datum van laatste hernieuwing van de vergunning:
Refludan 50 mg powder for solution for injection or infusion
Refludan 50 mg poeder voor oplossing voor injectie of voor intraveneuze infusie.
Each vial contains 50 mg lepirudin.
Iedere flacon bevat 50 mg lepirudine.
– 0.4 mg / kg body weight intravenously as a bolus dose – followed by 0.15 mg / kg body weight / hour as a continuous intravenous infusion for 2 - 10 days or longer if clinically needed.
– 0,4 mg/ kg lichaamsgewicht intraveneus als bolus – gevolgd door 0,15 mg/ kg lichaamsgewicht per uur als continue intraveneuze infusie gedurende 2 - 10 dagen of langer indien het klinisch noodzakelijk is.
11 – The aPTT should be monitored at least once daily.
12 – De eerste aPTT bepaling dient vier uur na de start van de Refludan behandeling plaats te vinden. – De aPTT dient tenminste éénmaal per dag te worden gecontroleerd.
be calibrated by spiking standardised human plasma with 0.15 μ g/ ml lepirudin (lower limit) and 1.5 μ g/ ml lepirudin (upper limit).
/ test reagens worden gecalibreerd door aan standaard humaan plasma 0,15 μ g/ ml lepirudine (ondergrens) toe te voegen en 1,5 μ g/ ml lepirudine (bovengrens).
The aPTT should be determined again 4 hours later. – In general, an infusion rate of 0.21 mg/ kg/ hour should not be exceeded without checking for coagulation abnormalities which might be preventing an appropriate aPTT response.
De aPTT-waarde moet na vier uur opnieuw bepaald worden. – Over het algemeen dient de infuussnelheid niet hoger te zijn dan 0,21 mg/ kg/ uur zonder te controleren op stollingsafwijkingen die een gewenste aPTT respons zou kunnen voorkomen.
As lepirudin is almost exclusively excreted and metabolised renally (see also section 5.2), the patient’ s renal function should be considered prior to administration.
Aangezien lepirudine bijna uitsluitend renaal wordt uitgescheiden en gemetaboliseerd (zie ook rubriek 5.2), dient de nierfunctie van de patiënt vóór toediening gecontroleerd worden.
Therefore, the bolus dose and infusion rate must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (creatinine clearance below 60 ml/ min or creatinine value above 15 mg/ l [133 μ mol/ l]).
De bolusdosis en infuussnelheid moeten daarom bij bekende of vermoede nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 60 ml/ min of creatininewaarde meer dan 15 mg/ l [133 μ mol/ l]) worden verlaagd.
In clinical trials, Refludan was not therapeutically administered to HIT type II patients with significant renal impairment.
In klinische studies werd Refludan niet therapeutisch gebruikt bij HIT type II patiënten met significante nier-insufficiëntie.
Whenever available, dose adjustments should be based on creatinine clearance values as obtained from a reliable method (24 h urine sampling).
Aanpassing van de dosering moet gebaseerd zijn op waarden voor de creatinineklaring die met een betrouwbare methode (24-uurs urine-onderzoek) verkregen zijn.
In any case, the bolus dose must be reduced to 0.2 mg / kg body weight.
De bolusdosis moet in alle gevallen verlaagd worden tot 0,2 mg/ kg lichaamsgewicht.
The infusion rate must be reduced according to table 1.
13 De infuussnelheid moet volgens tabel 1 verminderd worden.
12 Table 1:
Tabel 1:
Creatinine value [mg/ l (μ mol/ l)]
[mg/ l (μ mol/ l)]
45 – 60 30 – 44 15 – 29
45 - 60 30 - 44 15 - 29
* In haemodialysis patients or in case of acute renal failure (creatinine clearance below 15 ml/ min or creatinine value above 60 mg/ l [530 μ mol/ l]), infusion of Refludan is to be avoided or stopped.
* Bij hemodialysepatiënten of in geval van acuut nierfalen (creatinineklaring minder dan 15 ml/ min of creatininewaarde meer dan 60 mg/ l [530 μ mol/ l]) moet een infusie met Refludan voorkomen dan wel gestopt worden.
Only if aPTT values have fallen below the lower therapeutic limit (see Monitoring: target range), further intravenous bolus doses of 0.1 mg / kg body weight may be considered every other day.
Enkel als de aPTT-waarden gedaald zijn tot onder de therapeutische ondergrens (zie Controle, streefwaarde), mogen intraveneuze bolusdoses van 0,1 mg/ kg lichaamsgewicht om de andere dag worden overwogen.
Table 3:
14 Tabel 3:
13 4.3 Contraindications
4.3 Contra-Indicaties
– Known hypersensitivity to lepirudin, to hirudins or to any of the excipients – Pregnancy and lactation (see section 4.6)
– bekende overgevoeligheid voor lepirudin, hirudinen of voor één van de hulpstoffen – zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6)
Therefore, the treating physician should carefully weigh the risk of administration versus its anticipated benefit.
Er zou alleen met Refludan moeten worden begonnen in een omgeving waar medische hulp beschikbaar is en waar behandeling van anafylactische reacties mogelijk is. – U dient uw patiënten te vertellen dat zij met Refludan behandeld zijn. – Bij nierfunctiestoornis kan zelfs bij toepassing van het schema voor standaarddosering een relatieve overdosering optreden. – Om die reden dient de behandelend arts het risico van toediening af te wegen tegen de te verwachten voordelen..
The rate of infusion must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (see sections 4.2, and 5.2). – There is no experience with lepirudin in patients with significant liver impairment.
De infuussnelheid moet bij bekende of vermoede nierinsufficiëntie worden verlaagd (zie rubriek 4.2 en 5.2). – Er is geen ervaring met lepirudine bij patiënten met significante leverinsufficiëntie.
Liver cirrhosis may also affect the renal excretion of lepirudin.
Levercirrose zou ook de renale excretie van lepirudine kunnen beïnvloeden.
Serious liver injury (e. g. liver cirrhosis) may enhance the anticoagulant effect of lepirudin due to coagulation defects secondary to reduced generation of vitamin K-dependent coagulation factors. – Formation of anti-hirudin antibodies was observed in about 40% of HIT type II patients and have been reported especially with a treatment period exceeding five days.
15 (zoals bijvoorbeeld levercirrhose) zou het antistollingseffect van lepirudine kunnen verhogen vanwege coagulatie stoornissen secundair aan een vermindering van de aanmaak van vitamine K- afhankelijke coagulantie factoren. – De vorming van antistoffen tegen hirudine werd waargenomen bij ongeveer 40% van de patiënten met HIT type II en werd met name gemeld bij een behandelingsperiode van meer dan vijf dagen.
4.8 Undesirable effects
16 4.8 Bijwerkingen
15 Very common (> 1/ 10); Common (> 1/ 100 ,< 1/10); Uncommon (> 1/1 ,000 < 1/100); Rare (> 1/10,000 < 1/ 1,000); Very Rare (< 1/10,000)
Zeer vaak (> 1/ 10); vaak (> 1/ 100, < 1/10); soms (> 1/1.000 < 1/100); zelden (> 1/10.000 < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000)
Additionally, individual case reports and in-vitro data suggest that either haemofiltration or haemodialysis (using high flux dialysis membranes with a cut-off point of 50,000 Dalton) may be useful in this situation.
Bovendien suggereren individuele case reports en in-vitro gegevens dat of hemofiltratie of hemodialyse (gebruik makend van high flux-dialysemembranen met een bereik van 50 000 Dalton,) in deze situatie nuttig kan zijn.
16 Results from studies in pigs showed that the application of von Willebrand Factor (vWF, 66 I. U. / kg body weight) markedly reduced the bleeding time.
Resultaten van studies in varkens hebben aangetoond dat de toediening van von Willebrand Factor (vWF, 66 IE/ kg lichaamsgewicht) de bloedingstijd aanmerkelijk kan verminderen.
Antithrombotic agent – direct thrombin inhibitor, ATC Code:
ATC-code:
In elderly patients the systemic clearance of lepirudin is about 25% lower as compared to younger patients.
18 Bij bejaarden is de systemische klaring van lepirudine ongeveer 25% lager dan bij jonge volwassenen.