qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In vitro studies show that the metabolism of voriconazole may be inhibited by delavirdine.
Uit in vitro studies blijkt dat het metabolisme van voriconazol geremd kan worden door delavirdine.
Although not studied, the metabolism of voriconazole may be induced by nevirapine.
Hoewel het niet is onderzocht, kan het metabolisme van voriconazol versneld worden door nevirapine.
Voriconazole may also inhibit the metabolism of NNRTIs besides efavirenz.
Een in vivo studie toonde aan dat voriconazol het metabolisme van efavirenz remt.Voriconazol kan ook het metabolisme van andere NNRTR's dan efavirenz remmen.
Patients should be carefully monitored for any occurrence of drug toxicity and/ or lack of efficacy during the coadministration of voriconazole and NNRTIs.
Patiënten dienen bij gelijktijdige toediening van voriconazol en NNRTR's dan ook zorgvuldig gecontroleerd te worden op ieder symptoom van medicamenteuze toxiciteit en/of verlies van effectiviteit.
Dose adjustments are required when voriconazole is co-administered with efavirenz (see sections 4.2 and 4.4).
Dosisaanpassingen zijn noodzakelijk indien voriconazol gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Pregnancy There are no adequate data from the use of VFEND in pregnant women.
Zwangerschap Er is geen adequate informatie beschikbaar over het gebruik van VFEND bij zwangere vrouwen.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Studies bij dieren brachten reproductieve toxiciteit aan het licht (zie rubriek 5.3).
VFEND must not be used during pregnancy unless the benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
VFEND mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Women of child-bearing potential Women of child-bearing potential must always use effective contraception during treatment.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen steeds een doeltreffende contraceptie toe te passen tijdens de behandeling.
Lactation The excretion of voriconazole into breast milk has not been investigated.
Borstvoeding De excretie van voriconazol in moedermelk werd niet onderzocht.
Breast-feeding must be stopped on initiation of treatment with VFEND.
De borstvoeding moet stopgezet worden bij het opstarten van de behandeling met VFEND.
VFEND may have a moderate influence on the ability to drive and use machines.
VFEND kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
It may cause transient and reversible changes to vision, including blurring, altered/ enhanced visual perception and/ or photophobia.
Het kan aanleiding geven tot voorbijgaande en reversibele veranderingen van het gezichtsvermogen met inbegrip van wazig zien, veranderde of verhoogde visuele waarneming en/of fotofobie.
Patients must avoid potentially hazardous tasks, such as driving or operating machinery while experiencing these symptoms.
Patiënten met deze symptomen dienen dan ook mogelijk gevaarlijke handelingen te vermijden, zoals het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
The safety profile of voriconazole is based on an integrated safety database of more than 2000 subjects (1655 patients in therapeutic trials).
Het veiligheidsprofiel van voriconazol is gebaseerd op een geïntegreerde database met veiligheidsgegevens van meer dan 2000 personen (1655 patiënten in therapeutische studies).
This represents a heterogeneous population, containing patients with haematological malignancy, HIV infected patients with oesophageal candidiasis and refractory fungal infections, non-neutropenic patients with candidaemia or aspergillosis and healthy volunteers.
Ze vertegenwoordigen een heterogene populatie waaronder patiënten met hematologische maligniteit, HIV-patiënten met oesofageale candidiasis en therapieresistente schimmelinfecties, niet-neutropene patiënten met candidemie of aspergillose en gezonde vrijwilligers.
Five hundred and sixty one patients had a duration of voriconazole therapy of greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
561 patiënten kregen een behandeling met voriconazol die langer duurde dan 12 weken, waarvan 136 patiënten voriconazol toegediend kregen gedurende meer dan 6 maanden.
In the table below, since the majority of the studies were of an open nature all causality adverse events, by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 and < 1/ 10,
In de onderstaande tabel worden, aangezien het merendeel van de studies open onderzoek betrof, de ongewenste voorvallen ongeacht de oorzaak opgesomd en ingedeeld naar systeem-/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100 en < 1/10, soms ≥ 1/1000 en < 1/100, zelden ≥ 1/10.000 en < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000) onder voorwaarde van een mogelijk oorzakelijk verband met de voriconazolbehandeling.
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
De meest gerapporteerde ongewenste voorvallen waren: visuele stoornissen, pyrexie, huiduitslag, braken, misselijkheid, diarree, hoofdpijn, perifeer oedeem en abdominale pijn.
The severity of the adverse events was generally mild to moderate.
De ernst van deze ongewenste voorvallen was meestal weinig ernstig tot matig ernstig.
No clinically significant differences were seen when the safety data were analysed by age, race, or gender.
Er werden geen klinisch significante verschillen gezien bij analyse van de veiligheidsgegevens naar leeftijd, ras of geslacht.
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
12 Bijwerkingen gerapporteerd bij patiënten behandeld met voriconazol
System Organ Class Investigations
Systeem-/orgaanklasse Onderzoeken
Adverse drug reactions
Ongewenste reacties op het geneesmidddel
Elevated liver function tests (including ASAT, ALAT, alkaline phosphatase, GGT, LDH, bilirubin), blood creatinine increased
Verhoogde leverfunctiewaarden (met inbegrip van ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, gammaGT, LDH, bilirubine), verhoogde bloedcreatininespiegel
Electrocardiogram QT corrected interval prolonged, blood urea increased, blood cholesterol increased
Verlengd gecorrigeerd QT interval op het electrocardiogram, verhoogde bloedureumspiegel, verhoogde bloedcholesterolspiegel
Oedema peripheral Ventricular fibrillation, ventricular arrhythmia, syncope, supraventricular arrhythmia, supraventricular tachycardia, tachycardia, bradycardia
Perifeer oedeem Ventrikelfibrillatie, ventriculaire aritmie, syncope, supraventriculaire aritmie, supraventriculaire tachycardie, tachycardie, bradycardie
Torsades de pointes, ventricular tachycardia, atrioventricular complete block, bundle branch block, nodal rhythm
Torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, volledig atrioventriculair blok, bundeltakblok, nodaal ritme
Pancytopenia, bone marrow depression, leukopenia, thrombocytopenia, purpura, anaemia
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Pancytopenie, beenmergdepressie, leukopenie, trombocytopenie, purpura, anemie Soms Diffuse intravasculaire coagulatie, agranulocytose, lymfadenopathie, eosinofilie
Nervous system disorders Very common Common Uncommon Rare
Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms Zelden
Headache Dizziness, confusional state, tremor, agitation, paraesthesia Brain oedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypoaesthesia Convulsion, encephalopathy, Guillain-Barre syndrome, extrapyramidal symptoms
Hoofdpijn Duizeligheid, verwardheid, tremor, agitatie, paresthesie Hersenoedeem, ataxie, diplopie, vertigo, hypesthesie Convulsie, encefalopathie, syndroom van Guillain-Barré, extrapyramidale symptomen
Eye disorders Very common
Oogaandoeningen
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromatopsia and photophobia)
Visusstoornis (inculsief troebel zicht (zie rubriek 4.4), chromatopsie en fotofobie)
Papilloedema (see Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
Papiloedeem (zie rubriek 4.4), oogzenuwstoornis (inclusief optische neuritis, zie rubriek 4.4), nystagmus, scleritis, blefaritis
Retinal haemorrhage, optic atrophy, oculogyration, corneal opacity
Retinale bloeding, optische atrofie, oogdraaien, corneatroebeling
Ear and labyrinth disorders Rare Hypoacusis, tinnitus
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Zelden
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
Hypoacusis, tinnitus
Acute respiratory distress syndrome, pulmonary oedema, respiratory distress, chest pain
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak ‘ Acute respiratory distress’ -syndroom, longoedeem, ademnood, thoraxpijn
12 Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Soms
Abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhoea Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glossitis, swollen tongue, dyspepsia, constipation
Buikpijn, misselijkheid, braken, diarree Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glossitis, gezwollen tong, dyspepsie, constipatie
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak Acuut nierfalen, hematurie Soms Nefritis, proteïnurie Zelden
Renal failure acute, haematuria Nephritis, proteinuria Renal tubular necrosis
Tubulaire necrose van de nier
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common Common
13 Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak Vaak
Rash Exfoliative dermatitis, face oedema, photosensitivity reaction, maculo-papular rash, macular rash, papular rash, cheilitis, pruritus, alopecia, erythema
Huiduitslag Exfoliatieve dermatitis, aangezichtsoedeem, lichtovergevoeligheidsreactie, maculo-papulaire huiduitslag, maculaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, cheilitis, pruritus, alopecia, erytheem
Stevens-Johnson syndrome, angioneurotic oedema, allergic dermatitis, urticaria, drug hypersensitivity, psoriasis
Syndroom van Stevens-Johnson, angioneurotisch oedeem, allergische dermatitis, urticaria, geneesmiddelovergevoeligheid, psoriasis
Toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, discoid lupus erythematosis
Toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, discoïde lupus erythematodes
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common Uncommon Rare
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Rugpijn Soms Artritis Zelden
Back pain Arthritis Hypertonia
Hypertonie
Adrenal insufficiency Hyperthyroidism, hypothyroidism
Bijnierschorsinsufficiëntie Hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie
Metabolism and nutrition system disorders Common
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Hypoglykemie, hypokaliëmie
Hypoglycaemia, hypokalaemia
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak Gastro-enteritis, griepachtige symptomen Zelden
Gastroenteritis, influenza-like illness Pseudomembranous colitis
Pseudomembraneuze colitis
Common Rare
Vaak Zelden
Hypotension, thrombophlebitis, phlebitis Lymphangitis
Hypotensie, tromboflebitis, flebitis Lymfangitis
General disorders and administrative site conditions Very common Common
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak Vaak
Pyrexia Injection site reaction / inflammation, chills, asthenia,
Pyrexie Reactie/ontsteking op de injectieplaats, rillingen, asthenie
Immune system disorders Common Uncommon
Immuunsysteemaandoeningen
Sinusitis Anaphylactoid reaction, hypersensitivity
Vaak Sinusitis Soms Anafylactoïde reactie, overgevoeligheid
Jaundice, cholestatic jaundice Hepatic failure, hepatitis, hepatomegaly, cholecystitis, cholelithiasis
Lever- en galaandoeningen Vaak Geelzucht, cholestatische geelzucht Soms Leverfalen, hepatitis, hepatomegalie, cholecystitis, cholelithiasis Zelden
Hepatic coma
Hepatisch coma
Depression, anxiety, hallucination Insomnia
Depressie, angst, hallucinatie Insomnia
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
In klinisch onderzoek kwamen visuele stoornissen die geassocieerd zijn met een voriconazolbehandeling zeer vaak voor.
In these studies, short-term as well as long-term treatment, approximately 30% of subjects experienced altered/ enhanced visual perception, blurred vision, colour vision change or photophobia.
In deze studies, zowel korte- als lange-termijn behandeling, ondervond ongeveer 30% van de proefpersonen een veranderde of versterkte visuele perceptie, wazig zien, veranderingen in het zien van kleuren of fotofobie.
These visual disturbances were transient and fully reversible, with the majority spontaneously resolving within 60 minutes and no clinically significant long-term visual effects were observed.
Er waren aanwijzingen dat dit afneemt bij
There was evidence of attenuation with repeated doses of voriconazole.
14 herhaalde toediening van voriconazol.
The visual disturbances were generally mild, rarely resulted in discontinuation and were not associated with long-term sequelae.
De visuele stoornissen waren meestal mild en gaven slechts zelden aanleiding tot stopzetten van de behandeling en waren niet in verband gebracht met blijvende letsels op lange termijn.
Visual disturbances may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Visuele stoornissen kunnen verband houden met hogere plasmaconcentraties en/of doseringen.
The mechanism of action is unknown, although the site of action is most likely to be within the retina.
Het werkingsmechanisme is onbekend; het aangrijpingspunt ligt zeer waarschijnlijk binnen de retina.
In a study in healthy volunteers investigating the impact of voriconazole on retinal function, voriconazole caused a decrease in the electroretinogram (ERG) waveform amplitude.
In een studie waarin bij gezonde vrijwilligers de impact van voriconazol op de retinale functie werd onderzocht, veroorzaakte voriconazol een daling in de amplitude van de electroretinogram (ERG) - golf.
The ERG measures electrical currents in the retina.
Het ERG meet electrische stromen in de retina.
The ERG changes did not progress over 29 days of treatment and were fully reversible on withdrawal of voriconazole.
De ERG-veranderingen verergerden niet tijdens 29 behandelingsdagen en waren volledig reversibel wanneer de toediening van voriconazol werd stopgezet.
Dermatological reactions Dermatological reactions were common in patients treated with voriconazole in clinical trials, but these patients had serious underlying diseases and were receiving multiple concomitant medications.
Deze patiënten vertoonden echter ernstige onderliggende aandoeningen en kregen tegelijkertijd verscheidene geneesmiddelen toegediend.
The majority of rashes were of mild to moderate severity.
De meerderheid van de gevallen van huiduitslag was licht tot matig ernstig.
Patients have rarely developed serious cutaneous reactions, including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme during treatment with VFEND.
Tijdens een behandeling met VFEND deden zich bij de patiënten zelden ernstige huidreacties voor, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse en erythema multiforme.
If patients develop a rash they should be monitored closely and VFEND discontinued if lesions progress.
De behandeling met VFEND dient te worden stopgezet wanneer de uitslag zich uitbreidt.
Photosensitivity reactions have been reported, especially during long-term therapy (see also section 4.4).
Huidreacties als gevolg van overgevoeligheid voor licht zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij langdurige therapie (zie ook rubriek 4.4).
Liver Function Tests The overall incidence of clinically significant transaminase abnormalities in the voriconazole clinical programme was 13.4% (200/ 1493) of subjects treated with voriconazole.
Leverfunctietesten Over het algemeen bedroeg de incidentie van klinisch significante afwijkingen in de transaminasewaarden 13,4% (200/1493) bij patiënten die behandeld werden met voriconazol in het klinisch onderzoeksprogramma.
Liver function test abnormalities may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Afwijkingen in de leverfunctiewaarden kunnen verband houden met hogere plasmaconcentraties en/of doseringen.
The majority of abnormal liver function tests either resolved during treatment without dose adjustment or following dose adjustment, including discontinuation of therapy.
De meerderheid van de afwijkende leverfunctiewaarden normaliseerde ofwel gedurende de behandeling zonder aanpassen van de dosering, ofwel na aanpassen van de dosering, met inbegrip van stopzetten van de behandeling.
Voriconazole has been infrequently associated with cases of serious hepatic toxicity in patients with other serious underlying conditions.
Voriconazol werd soms in verband gebracht met gevallen van ernstige levertoxiciteit bij patiënten met andere ernstige, onderliggende aandoeningen.
This includes cases of jaundice, and rare cases of hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4).
Hier zijn gevallen inbegrepen van geelzucht en zeldzame gevallen van hepatitis en leverfalen met de dood tot gevolg (zie rubriek 4.4).
Paediatric Use The safety of voriconazole was investigated in 245 paediatric patients aged 2 to < 12 years who were treated with voriconazole in pharmacokinetic studies (87 paediatric patients) and in compassionate use programs (158 paediatric patients).
Gebruik in de pediatrie De veiligheid van voriconazol werd onderzocht bij 245 pediatrische patiënten van 2 tot < 12 jaar die werden behandeld met voriconazol in farmacokinetische studies (87 pediatrische patiënten) en in “ compassionate use” programma’ s (158 pediatrische patiënten).
The adverse event profile of these 245 paediatric patients was similar to that in adults.
Het profiel van ongewenste voorvallen bij deze 245 pediatrische patiënten was vergelijkbaar met dat bij volwassenen.
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1),
Bij de 22 patiënten jonger dan 2 jaar die voriconazol toegediend kregen in een “ compassionate use” programma, zijn de volgende ongewenste voorvallen gerapporteerd (waarbij een verband met voriconazol niet kon worden uitgesloten): fotosensitiviteitsreactie (1), aritmie (1), pancreatitis (1), verhoogde bilirubinespiegel in het bloed (1), verhoogde leverenzymen (1), huiduitslag (1) en papiloedeem (1).
There have been post-marketing reports of pancreatitis in paediatric patients.
Er zijn post-marketing meldingen van pancreatitis bij pediatrische patiënten.
In clinical trials there were 3 cases of accidental overdose.
In klinische studies deden zich 3 gevallen van accidentele overdosering voor.
All occurred in paediatric patients, who received up to five times the recommended intravenous dose of voriconazole.
Al deze gevallen kwamen voor bij pediatrische patiënten die tot het vijfvoudige van de aanbevolen intraveneuze dosis van voriconazol kregen toegediend.
A single adverse event of photophobia of 10 minutes duration was reported.
In één geval werd als ongewenst voorval fotofobie gedurende 10 minuten gerapporteerd.
There is no known antidote to voriconazole.
Er is geen antidotum bekend tegen voriconazol.
Voriconazole is haemodialysed with a clearance of 121 ml/ min.
15 Voriconazol wordt gehemodialyseerd met een klaring van 121 ml/min.
In an overdose, haemodialysis may assist in the removal of voriconazole from the body.
Bij een overdosis kan hemodialyse helpen om voriconazol uit het lichaam te verwijderen.
J02A C03 Antimycotics for Systemic Use – Triazole derivatives
J02A C03 Antimycotica voor systemisch gebruik - Triazoolderivaten
Mechanism of action In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
Voriconazol heeft in vitro een breedspectrum antimycotische werking met een antifungale activiteit tegen Candida species (waaronder fluconazolresistente C. krusei en resistente stammen van C. glabrata en C. albicans) en een fungicide activiteit tegen alle geteste Aspergillus species.
In addition voriconazole shows in vitro fungicidal activity against emerging fungal pathogens, including those such as Scedosporium or Fusarium which have limited susceptibility to existing antifungal agents.
Bovendien vertoont voriconazol in vitro een fungicide activiteit tegen opkomende pathogene fungi, waaronder Scedosporium of Fusarium, die een beperkte gevoeligheid hebben voor bestaande antifungale middelen.
Its mode of action is inhibition of fungal cytochrome P450-mediated 14α -sterol demethylation, an essential step in ergosterol biosynthesis.
Het werkingsmechanisme berust op remming van de fungale cytochroom P450 gekatalyseerde demethylering van 14α -sterol, een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol.
In animal studies there is a correlation between minimum inhibitory concentration values and efficacy against experimental mycoses.
In dierstudies is er een correlatie tussen de minimaal remmende concentraties en de werkzaamheid tegen experimentele mycosen.
By contrast, in clinical studies, there appears to be no correlation between minimum inhibitory concentration values and clinical outcome.
In klinische studies daarentegen blijkt er geen correlatie te bestaan tussen de minimaal remmende concentraties en de klinische afloop.
Furthermore, there does not appear to be a correlation between plasma levels and clinical outcome.
Bovendien blijkt er geen correlatie te bestaan tussen de plasmaspiegels en de klinische afloop.
This is typical of azole antimycotics.
Dit is kenmerkend voor de antimycotica uit de klasse van de azoolderivaten.
Microbiology Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Klinische effectiviteit (met gedeeltelijke of volledige respons, zie verder onder ‘ Klinische ervaring’) werd aangetoond voor Aspergillus spp., waaronder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, voor Candida spp., waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis en C. tropicalis en een beperkt aantal van C. dubliniensis, C. inconspicua en C. guilliermondii, voor Scedosporium spp., waaronder S. apiospermum, S. prolificans en voor Fusarium spp.
Other treated fungal infections (with often partial or complete response) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
Andere behandelde schimmelinfecties (vaak met gedeeltelijke of volledige respons) omvatten geïsoleerde gevallen van infectie met Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. waaronder P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis en Trichosporon spp., waaronder T. beigelii.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
Er werd in vitro werking waargenomen tegen klinische isolaten van Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophoa spp. en Histoplasma capsulatum, waarbij de meeste stammen geremd werden door concentraties van voriconazol tussen 0,05 en 2 μ g/ml.
15 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
Er werd in vitro werking waargenomen tegen de volgende pathogenen, maar de klinische betekenis ervan is onbekend:
Curvularia spp. and Sporothrix spp.
Curvularia spp.en Sporothrix spp.
Specimens for fungal culture and other relevant laboratory studies (serology, histopathology) should be obtained prior to therapy to isolate and identify causative organisms.
Alvorens de therapie te starten, dient men monsters te nemen om de schimmels in cultuur te brengen en om andere relevante laboratoriumonderzoeken (serologie, histopathologie) te verrichten teneinde de ziekteverwekkende organismen te isoleren en te identificeren.
Therapy may be instituted before the results of the cultures and other laboratory studies are known; however, once these results become available, anti-infective therapy should be adjusted accordingly.
Wanneer deze resultaten echter beschikbaar komen, dient de anti-infectieuze behandeling daaraan aangepast te worden.
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
16 Er zijn klinische isolaten geïdentificeerd met een verminderde gevoeligheid voor voriconazol.
However, elevated minimum inhibitory concentrations did not always correlate with clinical failure and clinical success has been observed in patients infected with organisms resistant to other azoles.
De verhoogde minimaal remmende concentraties correleerden echter niet steeds met klinisch falen en klinische successen werden bereikt bij patiënten die geïnfecteerd waren met organismen die resistent waren tegen andere azolen.
Correlation of in vitro activity with clinical outcome is difficult owing to the complexity of the patients studied in clinical trials; breakpoints for voriconazole remain to be established.
Breekpunten voor voriconazol dienen nog bepaald te worden.
Clinical Experience Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
In deze sectie wordt een succesvolle afloop gedefinieerd als een volledige of gedeeltelijke respons.
Aspergillus infections – efficacy in aspergillosis patients with poor prognosis Voriconazole has in vitro fungicidal activity against Aspergillus spp.
Aspergillus-infecties – effectiviteit bij aspergillose-patiënten met een slechte prognose Voriconazol vertoont in vitro een fungicide werking tegen Aspergillus spp.
The efficacy and survival benefit of voriconazole versus conventional amphotericin B in the primary treatment of acute invasive aspergillosis was demonstrated in an open, randomised, multicentre study in 277 immunocompromised patients treated for 12 weeks.
De doeltreffendheid en de overlevingswinst van voriconazol versus conventionele behandeling met amfotericine B in de eerstelijnsbehandeling van acute invasieve aspergillose werd aangetoond in een open, gerandomiseerde, multicentrische studie bij 277 immunogecompromitteerde patiënten die gedurende 12 weken behandeld werden.
A satisfactory global response (complete or partial resolution of all attributable symptoms signs, radiographic/ bronchoscopic abnormalities present at baseline) was seen in 53% of voriconazole-treated patients compared to 31% of patients treated with comparator.
Een bevredigende globale respons (volledige of gedeeltelijke genezing van alle aan de infectie toe te schrijven symptomen, tekens, radiografische/bronchoscopische afwijkingen die aanvankelijk aanwezig waren) werd vastgesteld bij 53% van de met voriconazol behandelde patiënten versus 31% van de patiënten die het vergelijkende geneesmiddel toegediend kregen.
The 84-day survival rate for voriconazole was statistically significantly higher than that for the comparator and a clinically and statistically significant benefit was shown in favour of voriconazole for both time to death and time to discontinuation due to toxicity.
Het overlevingspercentage op 84 dagen lag voor voriconazol statistisch significant hoger dan voor het vergelijkende geneesmiddel en er werd een klinisch en statistisch significante winst aangetoond in het voordeel van voriconazol voor wat betreft de tijd tot overlijden en de tijd tot het staken van de medicatie wegens toxiciteit.
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
Deze studie bevestigde de resultaten van een vroeger prospectief onderzoek, waar er positieve resultaten werden geboekt bij personen met risicofactoren voor een slechte prognose, inclusief graft- versus-host-ziekte en, in het bijzonder, cerebrale infecties (normaal geassocieerd met bijna 100% mortaliteit).
The studies included cerebral, sinus, pulmonary and disseminated aspergillosis in patients with bone marrow and solid organ transplants, haematological malignancies, cancer and AIDS.
In de studies waren cerebrale, sinusale, pulmonaire en gedissemineerde aspergillose bij patiënten met beenmerg- en vaste orgaantransplantaten, hematologische maligniteiten, kanker en AIDS opgenomen.
Candidaemia in non-neutropenic patients The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
Candidemie bij niet-neutropenische patiënten De effectiviteit van voriconazol in vergelijking met het behandelingsschema bestaande uit amfotericine B gevolgd door fluconazol in de primaire behandeling van candidemie werd aangetoond in een open, vergelijkende studie.
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
Driehonderdzeventig niet-neutropenische patiënten (ouder dan 12 jaar) met een gedocumenteerde candidemie werden in de studie geïncludeerd; 248 van deze patiënten werden behandeld met voriconazol.
Nine subjects in the voriconazole group and five in the amphotericin B followed by fluconazole group also had mycologically proven infection in deep tissue.
Negen personen in de voriconazolgroep en vijf in de groep behandeld met amfotericine B gevolgd door fluconazol hadden ook een mycologisch aangetoonde infectie van diep weefsel.
Patients with renal failure were excluded from this study.
Patiënten met nierinsufficiëntie werden van deze studie uitgesloten.
The median treatment duration was 15 days in both treatment arms.
De mediane behandelingsduur bedroeg 15 dagen in beide behandelingsarmen.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
In de primaire analyse werd een succesvolle respons, geëvalueerd door een Data Review Committee (DRC) dat geblindeerd was voor de studiemedicatie, gedefinieerd als het verdwijnen/verbeteren van alle klinische tekens en symptomen van de infectie, met eradicatie van Candida uit het bloed en uit de geïnfecteerde diepe weefsels 12 weken na het einde van de behandeling (EOT, end of therapy).
Patients who did not have an assessment 12 weeks after EOT were counted as failures.
Bij de patiënten die 12 weken na EOT niet geëvalueerd werden, werd de behandeling als een mislukking beschouwd.
In this analysis a successful response was seen in 41% of patients in both treatment arms.
In deze analyse werd een succesvolle respons vastgesteld bij 41% van de patiënten in beide behandelingsarmen.
In a secondary analysis, which utilised DRC assessments at the latest evaluable time point (EOT, or 2, 6, or 12 weeks after EOT) voriconazole and the regimen of amphotericin B followed by fluconazole had successful response rates of 65% and 71%, respectively.
In een secundaire analyse, die rekening hield met de DRC-evaluaties van het laatste evalueerbare tijdstip (EOT of 2, 6 of 12 weken na EOT) resulteerden voriconazol en het behandelingsschema bestaande uit amfotericine B gevolgd door fluconazol in succesvolle responspercentages van respectievelijk 65% en 71%.
The Investigator’ s assessment of successful outcome at each of these time points is shown in the following table.
De onderzoeker’ s evaluatie van een succesvolle afloop op elk van deze tijdstippen wordt in de volgende tabel getoond.
16 Timepoint _
Tijdstip
Amphotericin B → fluconazole (N=122)
Amfotericine B → fluconazol (N=122)
EOT 2 weeks after EOT
EOT 2 weken na EOT
6 weeks after EOT
6 weken na EOT
12 weeks after EOT
12 weken na EOT
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
Ernstige refractaire Candida-infecties De studie omvatte 55 patiënten met ernstige refractaire systemische Candida infecties (waaronder candidemie, gedissemineerde en andere invasieve candidiasis), waarbij eerdere antischimmelbehandeling, in het bijzonder met fluconazol, niet effectief was.
Successful response was seen in 24 patients (15 complete, 9 partial responses).
Er werden succesvolle resultaten geboekt bij 24 patiënten (15 volledige, 9 gedeeltelijke responsen).
In fluconazole-resistant non albicans species, a successful outcome was seen in 3/ 3 C. krusei (complete responses) and 6/ 8 C. glabrata (5 complete, 1 partial response) infections.
Bij fluconazol-resistente non albicans species werd een succesvol resultaat gezien in 3 op de 3 C.krusei (volledige responsen) en 6 op de 8 C. glabrata (5 volledige, 1 gedeeltelijke respons) infecties.
The clinical efficacy data were supported by limited susceptibility data.
De klinische effectiviteitsgegevens werden ondersteund door beperkte gevoeligheidsgegevens.
Scedosporium and Fusarium infections Voriconazole was shown to be effective against the following rare fungal pathogens:
Scedosporium- en Fusarium-infecties Voriconazol bleek werkzaam te zijn tegen de volgende zeldzame pathogene fungi:
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial responses) of 7 patients with S. prolificans infection.
Scedosporium spp.: behandeling met voriconazol was succesvol bij 16 (6 volledige, 10 gedeeltelijke responsen) van de 28 patiënten geïnfecteerd met S. apiospermum en bij 2 (beide gedeeltelijke responsen) van de 7 patiënten geïnfecteerd met S. prolificans.
In addition, a successful response was seen in 1 of 3 patients with infections caused by more than one organism including Scedosporium spp.
Bovendien was er therapeutisch succes bij 1 op 3 patiënten met infecties veroorzaakt door meer dan 1 organisme, waaronder Scedosporium spp.
Seven (3 complete, 4 partial responses) of 17 patients were successfully treated with voriconazole.
7 (3 volledige, 4 gedeeltelijke responsen) van de 17 patiënten werden succesvol behandeld met voriconazol.
Of these 7 patients, 3 had eye, 1 had sinus, and 3 had disseminated infection.
Van deze 7 patiënten, hadden er 3 een ooginfectie, 1 een sinusinfectie en 3 een gedissemineerde infectie.
Four additional patients with fusariosis had an infection caused by several organisms; two of them had a successful outcome.
Vier additionele patiënten met fusariosis hadden een menginfectie; twee van hen vertoonden een gunstige afloop.
The majority of patients receiving voriconazole treatment of the above mentioned rare infections were intolerant of, or refractory to, prior antifungal therapy.
De meeste patiënten die met voriconazol behandeld werden voor de bovenvermelde zeldzame infecties waren intolerant of ongevoelig voor een vroegere antifungale behandeling.
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Duur van de behandeling In klinische studies kregen 561 patiënten een behandeling met voriconazol gedurende een periode van langer dan 12 weken, waarvan 136 patiënten voriconazol toegediend kregen gedurende meer dan 6 maanden.
Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
Ervaring bij pediatrische patiënten 61 pediatrische patiënten met een leeftijd van 9 maanden tot 15 jaar die leden aan vastgestelde of vermoedelijke invasieve schimmelinfecties werden behandeld met voriconazol.
This population included 34 patients 2 to < 12 years old and 20 patients 12-15 years of age.
Deze populatie bestond uit 34 patiënten van 2 tot < 12 jaar en 20 patiënten van 12 tot 15 jaar.
The majority (57/ 61) had failed previous antifungal therapies.
De meesten onder hen (57/61) hadden voordien reeds een antischimmelbehandeling ondergaan, die niet succesvol was.
Therapeutic studies included 5 patients aged 12-15 years, the remaining patients received voriconazole in the compassionate use programmes.
5 van deze patiënten (met een leeftijd van 12 tot 15 jaar) waren afkomstig uit therapeutische studies; de andere patiënten kregen voriconazol toegediend in het kader van een “ compassionate use” programma.
Underlying diseases in these patients included haematological malignancies and aplastic anaemia (27 patients) and chronic granulomatous disease (14 patients).
De onderliggende aandoeningen bij deze patiënten omvatten hematologische maligniteiten en aplastische anemie (27 patiënten) en chronische granulomateuze ziekte (14 patiënten).
The most commonly treated fungal infection was aspergillosis (43/ 61; 70%).
De meest voorkomende, behandelde schimmelinfectie was aspergillose (43/61; 70%).
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
18 Klinische studies die het QT-interval onderzoeken Een placebogecontroleerde, gerandomiseerde, crossover studie met enkelvoudige doses, ter evaluatie van het effect op het QT-interval van gezonde vrijwilligers werd uitgevoerd met drie orale doses van voriconazol en ketoconazol.
The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200 and 1600 mg of voriconazole were 5.1, 4.8, and 8.2 msec, respectively and 7.0 msec for ketoconazole 800 mg.
De placebo-gecorrigeerde gemiddelde maximale QTc-verlengingen ten opzichte van de basislijn bedroegen 5,1, 4,8 en 8,2 msec na toediening van respectievelijk 800, 1200 en 1600 mg voriconazol, en 7,0 msec voor 800 mg ketoconazol.
No 17 subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
In geen enkele groep had iemand een QTc-verlenging ≥ 60 msec ten opzichte van de basislijn.
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Niemand vertoonde een interval dat groter was dan de potentieel klinisch relevante drempel van 500 msec.
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of voriconazole have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
Algemene farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van voriconazol is onderzocht bij gezonde proefpersonen, bij bijzondere bevolkingsgroepen en bij patiënten.
During oral administration of 200 mg or 300 mg twice daily for 14 days in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or haematopoietic tissue), the observed pharmacokinetic characteristics of rapid and consistent absorption, accumulation and non- linear pharmacokinetics were in agreement with those observed in healthy subjects.
De waargenomen farmacokinetische gegevens van snelle en consistente absorptie, accumulatie en niet-lineaire farmacokinetiek tijdens een orale toediening van tweemaal daags 200 mg of 300 mg gedurende 14 dagen bij risicopatiënten voor aspergillose (voornamelijk patiënten met maligne neoplasmen van lymfatische of hemopoëtische weefsels), kwamen overeen met die waargenomen bij gezonde personen.
The pharmacokinetics of voriconazole are non-linear due to saturation of its metabolism.
De farmacokinetiek van voriconazol verloopt niet-lineair ten gevolge van de verzadiging van zijn metabolisme.
Greater than proportional increase in exposure is observed with increasing dose.
Bij een grotere dosis wordt een meer dan evenredige toename in blootstelling waargenomen.
When the recommended intravenous or oral loading dose regimens are administered, plasma concentrations close to steady state are achieved within the first 24 hours of dosing.
Naar schatting komt, gemiddeld genomen, een orale dosisverhoging van tweemaal daags 200 mg naar tweemaal daags 300 mg overeen met een 2,5-voudige toename in blootstelling (AUCτ). Bij toepassing van de aanbevolen intraveneuze of orale oplaadschema’ s, worden binnen de eerste 24 uur na de toediening plasmaconcentraties bereikt die de steady-state waarden benaderen.
Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady- state plasma voriconazole concentrations being achieved by day 6 in the majority of subjects.
Zonder oplaaddosis treedt een accumulatie op bij tweemaal daags meervoudige dosering en worden bij het merendeel van de patiënten tegen dag 6 steady-state plasmaconcentraties van voriconazol bereikt.
Absorption Voriconazole is rapidly and almost completely absorbed following oral administration, with maximum plasma concentrations (Cmax) achieved 1-2 hours after dosing.
Absorptie Voriconazol wordt na orale toediening snel en bijna volledig geabsorbeerd en bereikt zijn maximale plasmaconcentratie (Cmax) 1 tot 2 uur na toediening.
The absolute bioavailability of voriconazole after oral administration is estimated to be 96%.
De absolute biologische beschikbaarheid van voriconazol na orale toediening wordt geschat op 96%.
When multiple doses of voriconazole are administered with high fat meals, Cmax and AUCτ are reduced by 34% and 24%, respectively.
Wanneer meervoudige doses voriconazol worden toegediend samen met een vetrijke maaltijd, verminderen de Cmax en de AUCτ met respectievelijk 34% en 24%.
The absorption of voriconazole is not affected by changes in gastric pH.
De absorptie van voriconazol wordt niet beïnvloed door veranderingen in de pH van de maag.
Distribution The volume of distribution at steady state for voriconazole is estimated to be 4.6 l/ kg, suggesting extensive distribution into tissues.
Dit wijst op een uitgebreide verdeling over de weefsels.
Plasma protein binding is estimated to be 58%.
De binding aan plasma-eiwit wordt geschat op 58%.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients.
Onderzoek van het cerebrospinaal vocht bij 8 patiënten in een “ compassionate use” programma toonde te detecteren voriconazolconcentraties aan bij alle patiënten.
Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolised by the hepatic cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Metabolisme In vitro studies toonden aan dat voriconazol wordt gemetaboliseerd door de hepatische cytochroom P450 iso-enzymen, namelijk CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4.
The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
De farmacokinetiek van voriconazol vertoont een grote interindividuele variabiliteit.
In vivo studies indicated that CYP2C19 is significantly involved in the metabolism of voriconazole.
In vivo studies toonden aan dat CYP2C19 in belangrijke mate betrokken is bij het metabolisme van voriconazol.
This enzyme exhibits genetic polymorphism.
Dit enzym vertoont een genetisch polymorfisme.
For example, 15-20% of Asian populations may be expected to be poor metabolisers.
Men kan bijvoorbeeld verwachten dat 15-20% van de Aziatische bevolking het geneesmiddel traag zal metaboliseren.
For Caucasians and Blacks the prevalence of poor metabolisers is 35%.
Bij blanken en zwarten is de prevalentie van trage metaboliseerders 3-5%.
Studies conducted in Caucasian and Japanese healthy subjects have shown that poor metabolisers have, on average, 4-fold higher voriconazole exposure (AUCτ) than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Studies die werden uitgevoerd bij blanke en Japanse gezonde proefpersonen toonden aan dat de trage metaboliseerders gemiddeld een 4 keer hogere voriconazolblootstelling (AUCτ) vertonen dan hun homozygote, snel metaboliserende tegenhangers.
Subjects who are heterozygous extensive metabolisers have on average 2- fold higher voriconazole exposure than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Heterozygote, snelle metaboliseerders vertonen gemiddeld een 2 keer hogere blootstelling aan voriconazol dan hun homozygote, snel metaboliserende tegenhangers.
The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72% of the circulating radiolabelled metabolites in plasma.
19 De belangrijkste metaboliet van voriconazol is het N-oxide dat voor 72% van de radioactief gemerkte metabolieten in het plasma staat.
This metabolite has minimal antifungal activity and does not contribute to the overall efficacy of voriconazole.
Deze metaboliet heeft een minimale antifungale werking en draagt niet bij tot de totale effectiviteit van voriconazol.
Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Excretie Voriconazol wordt uitgescheiden door middel van metabolisatie in de lever.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity
Minder dan 2% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
18 is recovered in the urine after multiple intravenous dosing and 83% in the urine after multiple oral dosing.
Na toediening van een radioactief gemerkte dosis voriconazol, vindt men ongeveer 80% van de radioactiviteit terug in de urine na herhaalde intraveneuze toediening en ongeveer 83% na herhaalde orale toediening.
The majority (> 94%) of the total radioactivity is excreted in the first 96 hours after both oral and intravenous dosing.
Het merendeel van de totale radioactiviteit (> 94%) wordt uitgescheiden binnen de eerste 96 uur zowel na orale als na intraveneuze toediening.
The terminal half-life of voriconazole depends on dose and is approximately 6 hours at 200 mg (orally).
De terminale halfwaardetijd van voriconazol hangt af van de dosis en bedraagt ongeveer 6 uur bij 200 mg (oraal).
Because of non-linear pharmacokinetics, the terminal half-life is not useful in the prediction of the accumulation or elimination of voriconazole.
Vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek is de terminale halfwaardetijd niet bruikbaar in de voorspelling van de accumulatie of eliminatie van voriconazol.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic relationships In 10 therapeutic studies, the median for the average and maximum plasma concentrations in individual subjects across the studies was 2425 ng/ ml (inter-quartile range 1193 to 4380 ng/ ml) and 3742 ng/ ml (inter-quartile range 2027 to 6302 ng/ ml), respectively.
Farmacokinetische-farmacodynamische verhoudingen In 10 therapeutische studies bedroeg de mediaan voor de gemiddelde en maximale plasmaconcentraties in individuele proefpersonen verdeeld over de studies respectievelijk 2425 ng/ml (interkwartielbereik 1193 tot 4380 ng/ml) en 3742 ng/ml (interkwartielbereik 2027 tot 6302 ng/ml).
A positive association between mean, maximum or minimum plasma voriconazole concentration and efficacy in therapeutic studies was not found.
Er werd geen positief verband gevonden tussen de gemiddelde, maximale of minimale plasmaconcentratie van voriconazol en de effectiviteit in therapeutische studies.