qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Ketoconazole / Itraconazole: co-administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily and ketoconazole 200 mg once daily increased plasma ketoconazole Cmax by 25% and increased AUC(0-τ) to values 2.69-fold those observed on administration of ketoconazole 200 mg once daily without concurrent fosamprenavir with ritonavir.
Ketoconazol/itraconazol: gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100mg tweemaal daags en ketoconazol 200 mg eenmaal daags deed de plasma-ketoconazol Cmax met 25% stijgen en verhoogde de AUC (0-τ) met waarden die 2,69-maal hoger waren dan de waarden, die werden waargenomen bij toediening van ketoconazol 200 mg eenmaal daags zonder gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir.
However, 25-O-desacetylrifabutin AUC (0-48) and Cmax were increased 11-fold and 6- fold respectively, which could potentially lead to an increase of rifabutin related adverse events, notably uveitis.
De plasmaconcentratie van 25-O- desacetylrifabutine AUC (0-48) en Cmax waren echter respectievelijk elf en zes maal toegenomen, wat mogelijk kan leiden tot een toename van rifabutine gerelateerde bijwerkingen, met name uveïtis.
On the basis of these data, a 75% reduction of the standard rifabutin dose (i. e. to 150 mg every other day) is recommended when administered with Telzir with ritonavir.
Op basis van deze gegevens wordt een 75% vermindering van de standaard rifabutine dosering (bijv. tot 150 mg om de dag) aanbevolen als het gelijktijdig wordt toegediend met Telzir met ritonavir.
Other medicinal products
Andere geneesmiddelen
The AUC and Cmax of amprenavir were decreased by 18% and 35% respectively, whilst the Cmin (C12h) was comparable, when a single 1400 mg dose of fosamprenavir was co-administered with a single 30 ml
De AUC en Cmax van amprenavir werden verlaagd met respectievelijk 18% en 35%, terwijl de Cmin (C12uur) vergelijkbaar was wanneer een enkele dosis van 1.400 mg fosamprenavir gelijktijdig werd toegediend met een enkele dosis van 30 ml van een antacidumsuspensie (gelijk aan 3,6 gram aluminiumhydroxide en 1,8 gram magnesiumhydroxide).
31 dose of antacid suspension (equivalent to 3.6 grams aluminium hydroxide and 1.8 grams magnesium hydroxide).
De serumconcentraties van amprenavir kunnen worden verlaagd door gelijktijdig gebruik van histamine-H2-receptorantagonisten (bijvoorbeeld ranitidine en cimetidine).
Serum levels of amprenavir can be reduced by concomitant use of histamine H2 receptor antagonists (for example ranitidine and cimetidine).
Gelijktijdige toediening van ranitidine (enkelvoudige dosering van 300 mg) met fosamprenavir (enkelvoudige dosering van
Concurrent administration of ranitidine (300 mg single dose) with fosamprenavir (1400 mg single dose) decreased plasma amprenavir AUC by 30% and Cmax by 51%.
34 1.400 mg) leidde tot verlaging van de plasma amprenavir AUC met 30% en de Cmax met 51%.
Concomitant administration of other anticonvulsant agents known to be enzymatic inducers (e. g. phenobarbital, carbamazepine) has not been studied but may lead to a decrease in the plasma concentrations of amprenavir.
Gelijktijdige toediening van andere anticonvulsieve middelen die bekend staan om hun enzyminductie (zoals fenobarbital, carbamazepine), is niet onderzocht, maar zou kunnen leiden tot een afname van de plasmaconcentraties van amprenavir.
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
Fluticasonpropionaat (interactie met ritonavir): bij een klinische studie waarbij gezonde proefpersonen gedurende zeven dagen capsules met 100 mg ritonavir tweemaal daags gelijktijdig kregen toegediend met 50 μ g intranasaal fluticasonpropionaat (viermaal daags), waren de fluticasonpropionaat plasmaconcentraties significant verhoogd, terwijl de intrinsieke cortisol-concentraties met gemiddeld 86% (90% betrouwbaarheidsinterval 82 – 89%) afnamen.
Consequently, concomitant administration of Telzir with ritonavir and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Daarom wordt gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir met deze glucocorticoïden niet aanbevolen, tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd-effecten (zie rubriek 4.4).
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels is yet unknown.
De effecten van een hoge systemisch blootstelling aan fluticason op de ritonavir-plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
HMG-CoA reductase inhibitors: if treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended because their metabolism is not dependent on CYP3A4 and interactions are not expected with protease inhibitors.
HMG-CoA reductaseremmers: indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen omdat ze voor hun metabolisme niet afhankelijk zijn van CYP 3A4 en geen interacties met proteaseremmers verwacht worden.
HMG-CoA reductase inhibitors which are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, such as lovastatin and simvastatin, are expected to have markedly increased plasma concentrations when co-administered with Telzir with ritonavir.
Van HMG-CoA reductaseremmers die sterk afhankelijk zijn van CYP 3A4 voor hun metabolisme, zoals lovastatine en simvastatine, wordt verwacht dat ze duidelijk toegenomen plasmaconcentraties hebben indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir.
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of lovastatin or simvastatin with Telzir with ritonavir is not
Omdat verhoogde concentraties HMG-CoA reductaseremmers myopathie kunnen veroorzaken, inclusief rhabdomyolysis, wordt de combinatie van
32 recommended.
35 lovastatine of simvastatine met Telzir met ritonavir niet aanbevolen.
The Cmax, AUC and Cmin of atorvastatin were increased by 184%, 153% and 73% respectively when atorvastatin (10 mg once daily for 4 days) was given with fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily for two weeks.
De Cmax, AUC en Cmin van atorvastatine namen toe met respectievelijk 184%, 153% en 73% wanneer atorvastatine (10 mg eenmaal daags gedurende 4 dagen) gegeven werd met fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags gedurende twee weken.
When used with Telzir with ritonavir, doses of atorvastatin no greater than 20 mg/ day should be administered, with careful monitoring for atorvastatin toxicity.
Indien atorvastatine gebruikt wordt met Telzir met ritonavir, mogen de doses atorvastatine niet hoger zijn dan 20 mg/dag, met nauwgezette controle op atorvastatinetoxiciteit.
Immunosuppressants: frequent therapeutic concentration monitoring of immunosuppresant levels is recommended until levels have stabilised as plasma concentrations of cyclosporin, rapamycin and tacrolimus may be increased when co-administered with fosamprenavir with ritonavir.
Immunosuppressiva: frequente controle van de therapeutische concentratie van immunosuppressiva wordt aanbevolen tot de concentraties gestabiliseerd zijn omdat de concentraties van cyclosporine, rapamycine en tacrolimus in het plasma kunnen toenemen indien gelijktijdig toegediend met fosamprenavir en ritonavir.
Co-administration of fosamprenavir 700 mg twice daily + ritonavir 100 mg twice daily with an oral contraceptive containing ethinyl estradiol (EE) 0.035 mg/ norethisterone (NE) 0.5 mg once daily decreased plasma EE AUC(0- τ) and Cmax by 37% and 28%, respectively, and decreased plasma NE AUC(0-τ), Cmax, and Cτ by 34%, 38%, and 26%, respectively.
Steroïden: gelijktijdige toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags + ritonavir 100 mg tweemaal daags en een oraal ethinyloestradiol (EE) 0,035 mg/norethisteron (NE) 0,5 mg bevattend anticonceptivum eenmaal daags verlaagde de plasma EE AUC (0- τ) en Cmax met respectievelijk 37% en 28%, en verlaagde de plasma NE AUC(0-τ), Cmax, en Cτ met respectievelijk 34%, 38%, en 26%.
Steady state plasma amprenavir pharmacokinetic (PK) parameters were not significantly affected by co-administration with this oral contraceptive; however, ritonavir AUC(0- τ) and Cmax were 45% and 63% higher, respectively, compared to historical data in female subjects dosed with fosamprenavir / ritonavir alone.
De steady-state plasma amprenavir farmacokinetische (PK) parameters waren niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening met dit type oraal anticonceptivum; echter, de ritonavir AUC (0-τ) en
The Cmax and AUC of paroxetine were decreased by 51% and 55% respectively when paroxetine 20 mg once daily was given with fosamprenavir 700 mg and ritonavir 100 mg twice daily for 10 days in healthy volunteers.
De Cmax en AUC van paroxetine waren met respectievelijk 51% en 55% verlaagd bij gelijktijdige toediening aan gezonde vrijwilligers van 20 mg paroxetine éénmaal daags met 700 mg fosamprenavir en 100 mg ritonavir tweemaal daags gedurende 10 dagen.
Based on historical comparison, amprenavir pharmacokinetic parameters were not altered by paroxetine.
Gebaseerd op een historische vergelijking veranderen de farmacokinetische eigenschappen van amprenavir niet door paroxetine.
Therefore, if paroxetine is co-administered with Telzir and ritonavir, the recommended approach is a dose titration of paroxetine based on a clinical assessment of antidepressant response.
Daarom wordt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van paroxetine met Telzir en ritonavir de dosis paroxetine te titreren op basis van een klinische beoordeling van de antidepressieve werking.
In addition, patients on stable dose of paroxetine who start treatment with Telzir and ritonavir should be monitored for antidepressant response.
Ook zou bij patiënten die zijn ingesteld op een onderhoudsdosering van paroxetine en die beginnen aan behandeling met Telzir en ritonavir, de antidepressieve werking gecontroleerd moeten worden.
Lactation Amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
The adverse reaction profile of Telzir should be borne in mind when considering the patient’ s ability to drive or operate machinery (see section 4.8).
Met het bijwerkingenprofiel van Telzir moet rekening worden gehouden bij het overwegen van de rijvaardigheid van de patiënt en zijn vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
It should be noted that the Telzir oral suspension has not been evaluated clinically in adults and that the adverse reaction profile detailed in this section is based on the experience in adults with the Telzir film coated tablets.
Er dient opgemerkt te worden, dat de Telzir suspensie voor oraal gebruik niet klinisch geëvalueerd is bij volwassenen en dat het bijwerkingenprofiel, dat in deze rubriek gedetailleerd wordt weergegeven, is gebaseerd op ervaringen met de Telzir filmomhulde tabletten bij volwassenen.
The safety of fosamprenavir has been studied in 755 adult patients in Phase II and III controlled clinical trials.
37 De veiligheid van fosamprenavir is bestudeerd bij 755 volwassen patiënten tijdens fase II en III gecontroleerde klinische studies.
APV30003 in protease inhibitor experienced patients, fosamprenavir given in combination with low dose ritonavir either once daily (1400 mg / 200 mg) (n = 106) or twice daily (700 mg / 100 mg) (n = 106) in combination with two active reverse transcriptase inhibitors (RTIs).
APV30003 bij eerder met proteaseremmer behandelde patiënten, fosamprenavir gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir, eenmaal daags (1.400 mg/200 mg) (n = 106) of tweemaal daags (700 mg/100 mg) (n = 106) in combinatie met twee actieve reverse-transcriptaseremmers (RTI’ s).
The adverse reaction profile was similar across all the respective adult studies: antiretroviral naïve (APV30002) and protease inhibitor experienced (twice daily dosing, APV30003) patient populations.
Het bijwerkingenprofiel was bij alle respectievelijke studies bij volwassenen gelijk: antiretroviraal- naïeve (APV30002) patiënten en patiënten die eerder een proteaseremmer gebruikt hadden (tweemaal daagse dosering, APV30003).
34 Adverse reactions are listed by MedDRA system organ class and absolute frequency.
De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA per orgaansysteem en absolute frequentie.
Frequency categories for the events below have been based on clinical trials and postmarketing data.
De frequentiecategorieën voor de hieronder vermelde bijwerkingen zijn gebaseerd op gegevens uit klinische studies en uit postmarketingmeldingen.
The adverse event profile in children and adolescents is based on integrated safety data from two studies (APV29005 and APV20003) in which 126 HIV-1 infected subjects 2 to 18 years of age received fosamprenavir with ritonavir with background nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy (see section 5.1 for information on dosing regimens applied for each age group).
Kinderen en adolescenten: het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op geïntegreerde veiligheidsgegevens van twee studies (APV29005 en APV20003), waarin 126 HIV-1 geïnfecteerde patiënten van 2 tot 18 jaar oud met een achtergrond van nucleoside reverse- transcriptaseremmertherapie fosamprenavir met ritonavir innamen (zie rubriek 5.1 voor informatie over doseringsschema’ s toegepast voor elke leeftijdsgroep).
70% of subjects received greater than 48 weeks of exposure.
70% Van de patiënten gebruikten de medicatie langer dan 48 weken.
Drug-related adverse events were more common in APV20003 (55%) where subjects received once daily fosamprenavir / ritonavir when compared to APV29005 (39%) where subjects received twice daily fosamprenavir / ritonavir.
38 APV20003 (55%) waarin patiënten eenmaal daags fosamprenavir / ritonavir innamen, in vergelijking met APV29005 (39%) waarin patiënten tweemaal daags fosamprenavir / ritonavir innamen.
Severe or life-threatening cases of rash, including Stevens-Johnson syndrome are rare.
Ernstige of levensbedreigende gevallen van huiduitslag, waaronder het Syndroom van Stevens- Johnson, komt zelden voor.
35 Clinical chemistry abnormalities: clinical chemistry abnormalities (Grade 3 or 4) potentially related to treatment with fosamprenavir with ritonavir and reported in greater than or equal to 1% of adult patients, included: increased ALT (common), AST (common), serum lipase (common) and triglycerides (very common).
Afwijkingen in laboratoriumwaarden: de afwijkingen in laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) die mogelijk verband houden met de behandeling met fosamprenavir met ritonavir en gemeld werden bij ≥ 1% van de volwassen proefpersonen waren: verhoogde ALT (vaak), AST (vaak), serumlipase (vaak) en triglyceriden (zeer vaak).
Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral gag and gag-pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
Amprenavir bindt aan de actieve plaats van HIV-1 protease en voorkomt daarmee de verwerking van viral gag en gag-pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.
Administration of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice
Gelijktijdige toediening van ritonavir met fosamprenavir verdubbelt de plasma-amprenavir AUC vrijwel en vervier- tot verzesvoudigt de plasma Cτ, ss, vergeleken met waarden verkregen als fosamprenavir alleen wordt toegediend.
36 daily results in plasma amprenavir concentrations (data from study APV30003 in antiretroviral experienced patients) which results in protein adjusted median ratios of Cmin/ IC50 and Cmin/ IC95 of 21.7 (range 1.19-240) and 3.21 (range 0.26-30.0), respectively.
Toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags resulteert in plasmaconcentraties van amprenavir (gegevens uit studie APV30003 bij patiënten die eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt) die leiden tot mediane, voor eiwit gecorrigeerde Cmin/IC50 en Cmin/IC95 ratio’ s van respectievelijk 21,7 (range 1,19-240) en 3,21 (range 0,26-30,0).
b) ART-naïve or PI-naïve patients
a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten
Three of 14 isolates had protease resistance mutations.
Eén
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively
40 resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen: respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
Genotypische analyse van isolaten van 13 van de 14 kinderen die virologisch falen vertoonden uit de groep van 59 PI-naïeve patiënten opgenomen in de studie, vertoonden resistentiepatronen die gelijk waren aan de patronen die bij volwassenen werden waargenomen.
37 In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
In de studies bij PI-ervaren patiënten APV30003 en de verlengde studie hiervan APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken:
The current (July 2006) ANRS AC-11 algorithm for fosamprenavir / ritonavir defines resistance as the presence of the mutations V32I+I47A/ V, or I50V, or at least four mutations among:
Het momenteel gehanteerde (juli 2006) ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir / / ritonavir definieert resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de volgende mutaties:
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Analyses gebaseerd op fenotypischeresistentietesten Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met de genotypische gegevens om de activiteit in te schatten van amprenavir / ritonavir of fosamprenavir / ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten.
Each of these four genetic patterns associated with reduced susceptibility to amprenavir produces some cross-resistance to ritonavir but susceptibility to indinavir, nelfinavir and saquinavir is generally retained.
41 kruisresistentie tegen ritonavir op, maar gevoeligheid voor indinavir, nelfinavir en saquinavir bleef over het algemeen behouden.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates, saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates).
Op grond van gegevens verkregen bij vijfentwintig antiretroviraal- naïeve patiënten, die faalden op een fosamprenavir-bevattende behandeling (van wie één patiënt een basisresistentie tegen lopinavir en saquinavir en een andere voor tipranavir toonde), leveren de resistentiewegen geassocieerd met amprenavir beperkte kruisresistentie op met atazanavir/ritonavir (drie van 25 isolaten), darunavir/ritonavir (vier van 25 isolaten), indinavir/ritonavir (één van 25 isolaten), lopinavir/ritonavir (drie van 24 isolaten), saquinavir (drie van 24 isolaten) en tipranavir/ritonavir (vier van 24 isolaten).
The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Het aantal belangrijke PI-resistentiemutaties neemt sterk toe des te langer een falend PI-bevattend regime wordt voortgezet.
Cross-resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
Kruisresistentie tussen amprenavir en reverse-transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk, omdat de enzymtargets verschillend zijn.
38 Clinical experience with fosamprenavir boosted with ritonavir is mainly based on three open label studies.
Klinische ervaring van fosamprenavir versterkt met ritonavir is hoofdzakelijk gebaseerd op drie open label studies.
Two studies performed in antiretroviral naïve patients, one in comparison to nelfinavir (study APV30002) and one in comparison to lopinavir / ritonavir (study ESS100732), and one study in antiretroviral experienced patients, in comparison to lopinavir / ritonavir (study APV30003).
Twee studies verricht bij antiretroviraal-naïeve patiënten, waarvan één in vergelijking met nelfinavir (studie APV30002) en één in vergelijking met lopinavir/ritonavir (studie ESS100732), en een studie verricht bij antiretroviraal-ervaren patiënten in vergelijking met lopinavir/ritonavir (studie APV30003).
In antiretroviral naïve patients in APV30002, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with low dose ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir (300 mg twice daily) and lamivudine (150 mg twice daily) showed similar efficacy over 48 weeks compared to nelfinavir (1250 mg) given twice daily in combination with abacavir plus lamivudine (300 and 150 mg twice daily).
Bij antiretroviraal-naïeve patiënten in APV30002 vertoonde fosamprenavir (1.400 mg) eenmaal daags gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir (200 mg) als onderdeel van een drievoudig regime met abacavir (300 mg tweemaal daags) en lamivudine (150 mg tweemaal daags) een gelijksoortige werkzaamheid gedurende een periode van 48 weken vergeleken met nelfinavir (1.250 mg) tweemaal daags gegeven in combinatie met abacavir met lamivudine (300 en 150 mg tweemaal daags).
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
De non-inferioriteit van fosamprenavir met ritonavir tegen nelfinavir werd aangetoond gebaseerd op de proporties patiënten die plasma HIV-1 RNA spiegels < 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primaire eindpunt).
In the ITT (Rebound or Discontinuation = Failure) analysis, 69% (221 / 322) of patients receiving fosamprenavir with ritonavir achieved < 400 copies/ ml compared to 68% (221 / 327) of patients receiving nelfinavir.
In de ITT analyse (rebound of stopzetting = falen) bereikten 69% (221/322) van de patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen < 400 kopieën/ml vergeleken met 68% (221/327) van de patiënten die nelfinavir kregen.
CD4+ cell counts increased in both the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir groups, with median increases above baseline being similar in magnitude at Week 48 (+203 and +207 cells/ mm3, respectively).
Het aantal CD4+ cellen steeg in zowel de fosamprenavir met ritonavir- als de nelfinavir-groep, in ongeveer gelijke mate in week 48 (respectievelijk +203 en +207 cellen/mm3).
The data presented above demonstrates that the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir (1400/ 200 mg OD) in antiretroviral naïve patients showed similar efficacy compared to nelfinavir given twice daily.
De hierboven gepresenteerde gegevens bewijzen dat het eenmaal daagse doseringsschema van fosamprenavir met ritonavir (1.400/200 mg eenmaal daags) bij antiretroviraal-naïeve patiënten een vergelijkbare werkzaamheid vertoont in vergelijking met tweemaal daags gegeven nelfinavir.
This study in view of its design (open label versus nelfinavir) did not provide a sufficiently robust efficacy demonstration in antiretroviral naïve patients to support the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir.
Vanwege de opzet van de studie (open label versus nelfinavir) heeft deze studie niet voldoende overtuigend de werkzaamheid bij antiretroviraal-naïeve patiënten aangetoond om het eenmaal daagse
In a subsequent randomised open-label study (ESS100732) in antiretroviral naïve patients, fosamprenavir (700 mg) co-administered with low dose ritonavir (100 mg) in a twice daily regimen including abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg) fixed dose combination tablet once daily showed comparable efficacy over 48 weeks to lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) given twice daily in combination with abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg once daily).
Tijdens een daarop volgende gerandomiseerde open-label studie (ESS100732) met antiviraal-naïeve patiënten, bleek fosamprenavir (700 mg) toegediend samen met een lage dosering ritonavir (100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema samen met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) in een vaste combinatietablet eenmaal daags een vergelijkbare werkzaamheid te hebben gedurende 48 weken in vergelijking met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema in combinatie met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) eenmaal daags.
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir co-administered with ritonavir and lopinavir / ritonavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
Non-inferioriteit werd aangetoond tussen fosamprenavir toegediend samen met ritonavir en lopinavir/ritonavir op basis van de verhouding van de patiënten die plasma-HIV-1 RNA-waarden < 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primair eindpunt).
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.34 log10 copies/ ml and 3.33 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and lopinavir / ritonavir arms respectively.
De gemiddelde plasma HIV-1 RNA in week 48 voor de fosamprenavir met ritonavir en de lopinavir/ritonavir arm was gedaald met respectievelijk 3,34 10log kopieën/ml en 3,33 10log kopieën/ml.
Median increase in CD4 cell count was 176 cells/ mm3 in the fosamprenavir with ritonavir arm and 191 cells/ mm3 in the lopinavir / ritonavir arm respectively by Week 48.
De gemiddelde verhoging van het CD4+ celtelling in week 48 was respectievelijk 176 cellen/mm3 in de fosamprenavir met ritonavir arm en 191 cellen/mm3 in de lopinavir/ritonavir arm.
Antiretroviral Experienced Adult Patients
Antiretroviraal-behandelde volwassen patiënten
39 In a randomised open-label study (APV30003) in protease inhibitor experienced patients with virological failure (less than or equal to two PIs) the fosamprenavir with ritonavir (700 / 100 mg twice daily or 1400 / 200 mg once daily) did not demonstrate non-inferiority to lopinavir / ritonavir with regard to viral suppression as measured by the average area under the curve minus baseline (AAUCMB) for plasma HIV-1 RNA over 48 weeks (the primary end point).
Bij een gerandomiseerd open-label onderzoek (APV30003) bij reeds met een proteaseremmer behandelde patiënten met virologisch falen (kleiner dan of gelijk aan twee PI’ s) toonde de fosamprenavir met ritonavir-combinatie (700/100 mg tweemaal daags of 1.400/200 mg eenmaal daags) geen non-inferioriteit aan in vergelijking met lopinavir/ritonavir met betrekking tot de virale suppressie gemeten als de gemiddelde area onder de curve minus de baseline (AAUCMB) voor plasma-HIV-1 RNA over een periode van 48 weken (het primaire eindpunt van de studie).
All patients in this study had failed treatment with a previous protease inhibitor regimen (defined as plasma HIV-1 RNA that never went below 1,000 copies/ ml after at least 12 consecutive weeks of therapy, or initial suppression of HIV-1 RNA which subsequently rebounded to ≥ 1,000 copies/ ml).
Alle patiënten in dit onderzoek hebben eerder gefaald op een proteaseremmer-bevattend regime (gedefinieerd als een plasma-HIV-1 RNA die nooit lager was dan 1000 kopieën/ml na minimaal 12 achtereenvolgende weken behandeling of initiële suppressie van HIV-1 RNA die vervolgens terug steeg naar ≥ 1000 kopieën/ml).
Plasma HIV-1 RNA Average Area Under the Curve Minus Baseline (AAUCMB) Values (log10 copies/ ml) at week 48 by Randomisation Strata in APV30003 ITT (E) Population (Observed Analysis)
43 Plasma HIV-1 RNA Gemiddelde Area onder de Curve Minus Baseline (AAUCMB) waarden (10log kopieën/ml) in week 48 naar randomisatiestrata in APV30003 ITT (E) populatie (geobserveerde analyse)
copies/ ml > 10.000 – 100,000
kopieën/ml > 10.000 – 100.000
(-0.047, 0.536)
(-0,047, 0,536) Verklaring afkortingen:
58% versus 61% (plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml) or 46% versus 50% (plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml) at Week 48 (secondary efficacy endpoint) in the intent to treat (RD=F) analysis.
58% versus 61% (plasma-HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml) of 46% versus 50% (plasma HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml) in week 48 (secundair eindpunt voor werkzaamheid) in de 'intent to treat' analyse (RD=F).
40 In patients with high viral load at baseline (> 100,000 copies/ ml) 7/ 14 (50%) patients in the lopinavir / ritonavir group and 6/ 19 (32%) patients in the fosamprenavir with ritonavir group had plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml.
Bij patiënten met een hoge virale lading bij aanvang (> 100.000 kopieën/ml), hadden 7 van de 14 patiënten (50%) in de lopinavir/ritonavir-groep en 6 van de 19 patiënten (32%) in de fosamprenavir/ritonavir-groep een plasma-HIV-1 RNA < 400 kopieën/ml.
The fosamprenavir with ritonavir twice daily regimen and the lopinavir / ritonavir twice daily regimen showed similar immunological improvements through 48 weeks of treatment as measured by median change from baseline in CD4+ cell count (fosamprenavir with ritonavir twice daily:
Het tweemaal daags fosamprenavir met ritonavir regime en het tweemaal daags lopinavir/ritonavir regime vertoonden gelijksoortige immunologische verbeteringen na 48 weken behandeling, zoals gemeten aan de hand van de mediane verandering in CD4+ celtelling (fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags:
APV29005 enrolled 25 patients aged 6 to 11 (the majority of whom were treated with fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg twice daily or the adult tablet regimen) and 29 patients aged 12 to 18 (the majority of whom were treated with the adult tablet regimen).
25 patiënten van 6 tot en met 11 jaar (van wie de meerderheid werd behandeld met fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg tweemaal daags of het volwassen tablettendoseringsschema), en 29 patiënten van 12 tot en met 18 (van wie de meerderheid werd
Overall, 27 (50%) were PI-naïve, 9 of whom were ART naïve, and 27 (50%) were PI-experienced.
Van alle patiënten waren er 27 (50%) PI- naïef, van wie 9 ART-naïef, en 27 (50%) waren PI-behandeld.
Overall, patients enrolled with a median 4.6 HIV-1 RNA log10 copies/ ml (33% of whom had > 100,000 copies/ ml at baseline) and a median% CD4+ cell of 18% (39% of whom had% CD4+ of < 15% at baseline).
De geïncludeerde patiënten hadden een mediane HIV-1 RNA van 4,6 10log kopieën/ml(van wie 33% > 100.000 kopieën/ml had bij baseline) en een mediaan% CD4+ cellen van 18% (van wie 37% een% CD4+ had van < 15% bij baseline).
Through 24 weeks of therapy, 70% (19/ 27) of protease inhibitor naive and 56% (15/ 27) of protease inhibitor experienced patients achieved and maintained a plasma HIV 1 RNA < 400 copies/ ml (ITT(E), TLOVR).
Gedurende 24 weken van behandeling, bereikten en behielden 70% (19/27) van de proteaseremmer- naïeve en 56% (15/27) van de proteaseremmer-behandelde patiënten een plasma HIV-1 RNA waarde van < 400 kopieën/ml (ITT(E), TLOVR).
However, the bioequivalence could not be demonstrated when the oral suspension was given with food.
De bioequivalentie kon echter niet aangetoond worden wanneer de suspensie voor oraal gebruik met voedsel werd gegeven.
Therefore for adult patients the Telzir oral suspension should be taken without food and on an empty stomach (see section 4.2).
Daarom, moet Telzir suspensie voor oraal gebruik door volwassenen worden ingenomen zonder voedsel en op een nuchtere maag (zie rubriek 4.2).
41 After single dose administration of fosamprenavir, amprenavir peak plasma concentrations are observed approximately 2 hours after administration.
Na toediening van een enkele dosis fosamprenavir worden maximale serumconcentraties amprenavir ongeveer 2 uur na toediening bereikt.
After multiple dose oral administration of equivalent fosamprenavir and amprenavir doses, comparable amprenavir AUC values were observed; however, Cmax values were approximately 30% lower and Cmin values were approximately 28% higher with fosamprenavir.
Na orale toediening van meerdere doseringen equivalente doses fosamprenavir en amprenavir werden vergelijkbare amprenavir AUC-waarden waargenomen, maar de Cmax-waarden waren ongeveer 30% lager en de Cmin-waarden waren ongeveer 28% hoger met fosamprenavir.
Administration of the fosamprenavir oral suspension formulation with a high fat meal (967 kcal, 67 grams fat, 33 grams protein, 58 grams carbohydrate) reduced plasma amprenavir AUC(0- ∞) by 28% and Cmax by 46% and delayed Tmax by 0.72 hours.
Toediening van fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik met een maaltijd met een hoog vetgehalte (967 kcal, 67 g vet, 33 g eiwit, 58 g koolhydraten) verminderde de plasma amprenavir AUC(0-∞) met 28% en de Cmax met 46% en vertraagde de Tmax met 0,72 uur.
For adult patients the fosamprenavir oral suspension should be taken without food and on an empty stomach.
Volwassen patiënten dienen fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik in te nemen zonder voedsel en op de nuchtere maag.
In children and adolescents the fosamprenavir oral suspension should be taken with food.
45 Kinderen en adolescenten dienen fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik in te nemen met voedsel.
The dose recommendations for this population therefore take into account the observed food effect (see section 4.2).
De doseringsaanbevelingen bij deze populatie houden daarom rekening met het waargenomen voedingseffect (zie rubriek 4.2).
Co-administration of amprenavir with grapefruit juice was not associated with clinically significant changes in plasma amprenavir pharmacokinetics.
Gelijktijdige toediening van amprenavir met grapefruitsap werd niet geassocieerd met klinisch significante veranderingen in de farmacokinetiek van de amprenavir in het serum.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 3A4 enzyme.
De primaire metabolismeroute is via het cytochroom P450 3A4 enzym.
Amprenavir in addition is also an inhibitor of the CYP3A4 enzyme, although to a lesser extent than ritonavir.
Amprenavir is bovendien ook een remmer van het CYP3A4-enzym, hoewel in mindere mate dan ritonavir.
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Telzir with ritonavir (see sections 4.3 and 4.5).
Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn met voorzichtigheid gebruikt worden indien zij gelijktijdig met Telzir met ritonavir worden toegediend (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
42 Elimination
Eliminatie
The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 1% excreted unchanged in the urine and no detectable amprenavir in faeces.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisme in de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine en de feces geen detecteerbare amprenavir bevatten.
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily, 12 to 18 year old subjects had 20% lower plasma APV AUC(0- 24), 23% lower Cmax, and 20% lower Cmin values.
Vergeleken met de vroegere volwassenenpopulatie die fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg tweemaal daags ontvingen, de 12-18 jaar oude patiënten hadden een 20% lagere plasma APV AUC (0-24), 23% lagere Cmax en
APV20002 is a 48 week, Phase II, open label study designed to evaluate the pharmacokinetics, safety, tolerability and antiviral activity of fosamprenavir with and without ritonavir in paediatric subjects 4 weeks to < 2 years of age.
APV20002 is een 48-weekse, open label, fase II studie, ontworpen om de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagzaamheid en antivirale activiteit te bepalen van fosamprenavir met en zonder ritonavir bij pediatrische patiënten van 4 weken tot < 2 jaar oud.
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily, a subset of five pediatric subjects ages 6 to < 24-months receiving fosamprenavir / ritonavir 45/ 7 mg/ kg twice daily demonstrated that despite an approximate 5-fold increase in fosamprenavir and ritonavir doses on a mg/ kg basis, plasma amprenavir AUC(0-τ) was approximately 48% lower, Cmax 26% lower, and Cτ 29% lower in the paediatric subjects.
Vergeleken met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir met ritonavir 700 mg / 100 mg tweemaal daags ontvingen, bleek dat in een subgroep van vijf pediatrische patiënten van 6 tot < 24 maanden oud, die tweemaal daags 45/7 mg/kg fosamprenavir / ritonavir kregen, ondanks een ongeveer 5-voudige fosamprenavir- en ritonavirdosering op mg/kg basis, de plasma-amprenavir AUC(0-τ) ongeveer 48% lager was, de Cmax 26% lager, en de Cτ 29% lager was in de pediatrische patiënten.
The plasma amprenavir pharmacokinetics were evaluated in a 14 day repeat-dose study in HIV-1 infected adult subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment receiving fosamprenavir with ritonavir compared to matched control subjects with normal hepatic function.
De farmacokinetiek van amprenavir in het plasma werd geëvalueerd tijdens een 14-daags herhaalde- dosisstudie bij HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie, die fosamprenavir met ritonavir toegediend kregen, vergeleken met gelijke controlepatiënten met een normale leverfunctie.
In subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score of 5-6), the dosage regimen of fosamprenavir 700 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily
Bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 5-6), zorgde een doseringsregime van tweemaal daags 700 mg fosamprenavir met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir Cmax (17%), een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir AUC (0-12) (22%), gelijke totaal plasma-C12-waarden amprenavir en circa 117% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
43 provided slightly higher plasma amprenavir Cmax (17%), slightly higher plasma amprenavir AUC(0-12) (22%), similar plasma total amprenavir C12 values and approximately 117% higher plasma unbound amprenavir C12 values compared to subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Bij patiënten met matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 7-9) werd, bij een verlaagde dosis van 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, een vergelijkend plasma Cmax en AUC (0-12) verwacht, maar circa 35% lagere totaal plasma-C12-aarden en circa 88% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12- waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score of 7-9), a reduced dose of fosamprenavir 450 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily is predicted to deliver similar plasma amprenavir Cmax and AUC(0-12), but approximately 35% lower plasma total amprenavir C12 values and approximately 88% higher plasma unbound amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 10-13) zorgde een verlaagde dosering van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor 19% lagere plasma Cmax en 23% lagere AUC (0-12) en 38%
In subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score of 10-13), a reduced dose of fosamprenavir 300 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily delivered 19% lower plasma amprenavir Cmax, 23% lower AUC(0-12), and 38% lower C12 values, but similar unbound plasma amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
47 lagere totaal plasma-C12-waarden, maar vergelijkbare ongebonden plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Despite reducing the dosing frequency of ritonavir, subjects with severe hepatic impairment had 64% higher ritonavir Cmax, 40% higher ritonavir AUC(0-24), and 38% higher ritonavir C12 than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Ondanks het verlagen van de doseringsfrequentie van ritonavir hadden patiënten met ernstig verminderde leverfunctie 64% hogere plasmaconcentratie ritonavir Cmax, 40% hogere ritonavir AUC (0-24) en 38% C12-ritonavir-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Fosamprenavir with ritonavir was generally well-tolerated in subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment, and these regimens had similar adverse event and clinical laboratory profiles as previous studies of HIV-1 infected subjects with normal hepatic function.
Fosamprenavir met ritonavir werd in het algemeen goed verdragen door patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie en deze doseringsregimes hadden dezelfde bijwerkingen en klinische laboratoriumwaarden als bij voorgaande studies met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een normale leverfunctie.
In repeated dose toxicity studies in adult rats and dogs, fosamprenavir produced evidence of gastrointestinal disturbances (salivation, vomiting and soft to liquid faeces), and hepatic changes (increased liver weights, raised serum liver enzyme activities and microscopic changes, including hepatocyte necrosis).
Bij herhaalde-dosistoxiciteitsstudies bij volwassen ratten en honden produceerde fosamprenavir bewijs van gastro-intestinale aandoeningen (speekselvloed, braken en zachte tot vloeibare feces) en hepatische veranderingen (toename van het gewicht van de lever, verhoogde serumleverenzym activiteiten en microscopische veranderingen waaronder hepatocytnecrose).
In reproductive toxicity studies with fosamprenavir in rats, male fertility was not affected, but in females gravid uterine weights, numbers of ovarian corpora lutea and uterine implantation sites were reduced.
Bij reproductieve toxiciteitsstudies met fosamprenavir bij ratten werd de mannelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed maar bij vrouwelijke dieren werden het gewicht van de uterus van de zwangere rat, het aantal corpora lutea in de uterus en de uteriene implantatieplaatsen verminderd.
In rabbits, systemic exposure at the high dose level was only 0.3 times human exposure at the maximum clinical dose and thus the development toxicity of fosamprenavir has not been fully determined.
Bij konijnen bedroeg de systemische blootstelling bij hoge dosering slechts 0,3 maal de menselijke blootstelling bij de maximale klinische dosis en dus is de ontwikkelingstoxiciteit van fosamprenavir niet volledig bepaald.
In long-term carcinogenicity studies with fosamprenavir in mice and rats, there were increases in hepatocellular adenomas and hepatocellular carcinomas in mice at exposure levels equivalent to 0.1 to 0.3-fold those in humans given 700 mg of fosamprenavir plus 100mg ritonavir twice daily, and increases in hepatocellular adenomas and thyroid follicular cell adenomas in rats at exposure levels equivalent to 0.3 to 0.6-fold those in humans given 700 mg of fosamprenavir plus 100mg ritonavir twice daily.
Bij ratten was sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en schildklier folliculaire cel adenoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,3 tot 0,6 maal die bij de mens bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags.
The relevance of the hepatocellular findings in the rodents for humans is uncertain;
De betekenis van de hepatocellulaire bevindingen bij knaagdieren voor de mens is onzeker.
44 however, there is no evidence from clinical trials or marketed use to suggest that these findings are of clinical significance.
Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn.
The thyroid tumorigenic potential is regarded to be species-specific.
Het thyroid tumorvormend potentieel wordt als soortspecifiek beschouwd.
In rats only there was an increase in interstitial cell hyperplasia in males at exposure levels equivalent to 0.5-fold those in humans, and an increase in uterine endometrial adenocarcinoma in females at an exposure level equivalent to 1.1-fold those in humans.
De incidentie van de
The incidence of endometrial findings was slightly increased over concurrent controls, but within background range for female rats.
48 endometriumbevindingen was licht verhoogd vergeleken met de controles, maar bleef binnen het achtergrondbereik voor vrouwelijke ratten.
Hypromellose Sucralose Propylene glycol Methyl parahydroxybenzoate (E218) Propyl parahydroxybenzoate (E216) Polysorbate 80 Calcium chloride dihydrate Artificial grape bubblegum flavour Natural peppermint flavour Purified water
Hypromellose Sucralose Propyleenglycol Methylparahydroxybenzoaat (E218) Propylparahydroxybenzoaat (E216) Polysorbaat 80 Calciumchloridedihydraat Kunstmatige druivenkauwgumsmaakstof Natuurlijke pepermuntsmaakstof Gezuiverd water
Discard 28 days after first opening.
28 dagen na eerste opening niet meer gebruiken.
HDPE bottle with a child resistant polypropylene closure containing 225 millilitres oral suspension.
HDPE flessen met een kinderveilige polypropyleen sluiting met 225 milliliter suspensie voor oraal gebruik.
A 10 ml graduated polypropylene dosing syringe and polyethylene adapter are provided in the pack.
Een 10 ml gegradueerde polypropyleen doseerspuit en polyethyleen adapter worden in de verpakking meegeleverd.
Glaxo Group Ltd Greenford Road
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford
45 Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
49 Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
46 ANNEX II
50 BIJLAGE II
47 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Film-coated tablets Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, United Kingdom
Filmomhulde tabletten Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, Verenigd Koninkrijk
Oral suspension Glaxo Wellcome GmbH & Co KG, Industriestrasse 32-36, D-23843, Bad Oldesloe, Germany
KG., Industriestrasse 32-36, D-23843, Bad Oldesloe, Duitsland
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1 presented in Module 1.8.1 of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient na te gaan of het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals beschreven in versie 1 gepresenteerd in module 1.8.1 van de aanvraag voor een handelsvergunning, actief is en functioneert voor het product in de handel wordt gebracht en zolang als het product wordt gebruikt.