qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" was a randomised, double-blind, placebo-controlled trial among 6,595 male patients aged from 45 to 64 years with moderate to severe hypercholesterolaemia (LDL-C:
De "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 6 595 mannelijke patiënten van 45 tot 64 jaar met matige tot ernstige hypercholesterolemie (LDL-C:
155-232 mg/ dl [4.0-6.0 mmol/ l]) and with no history of myocardial infarction, treated for an average duration of 4.8 years with either a 40 mg daily dose of pravastatin or placebo as an adjunct to diet.
Patiënten werden naast een dieet behandeld met een dagelijkse dosering van 40 mg pravastatine, of met placebo.
In pravastatin-treated patients, results showed:
In de pravastatinegroep waren er de volgende resultaten:
- a decrease in the risk of mortality from coronary disease and of non-lethal myocardial infarction
- een verminderde kans op mortaliteit door coronaire ziekte en op niet-fataal MI (de relatieve
(relative risk reduction RRR was 31%; p = 0.0001 with an absolute risk of 7.9% in the placebo group, and 5.5% in pravastatin treated patients); the effects on these cumulative cardiovascular events rates being evident as early as 6 months of treatment;
De effecten op deze cumulatieve cardiovasculaire events werden merkbaar vanaf 6 maanden behandelingsduur;
- a decrease in the total number of deaths from a cardiovascular event (RRR 32%; p = 0.03)
- een afname van het totaal aantal sterfgevallen als gevolg van een cardiovasculair event (RRR 32%;
- when risk factors were taken into account, a RRR of 24% (p = 0.039) in total mortality was also
- als de risicofactoren in ogenschouw werden genomen, werd ook een RRR van 24% (p= 0,039) in
observed among patients treated with pravastatin;
totale mortaliteit gezien bij patiënten die met pravastatine behandeld werden;
- a decrease in the relative risk for undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- een verminderding van het relatieve risico om revascularisatieprocedures van het hart (bypass
artery bypass graft surgery or coronary angioplasty) by 37% (p = 0.009) and coronary angiography by 31% (p = 0.007).
operatie van coronaire vaten of coronaire angioplastiek) te moeten ondergaan met 37% (p= 0,009) en voor coronaire angiografie met 31% (p= 0,007).
The benefit of the treatment on the criteria indicated above is not known in patients over the age of 65 years, who were not included in the study.
Het voordeel van de behandeling voor de hierboven weergegeven criteria is niet bekend bij patiënten ouder dan 65 jaar, deze konden niet in de studie worden ingesloten.
In this study, the benefit of pravastatin treatment was not established in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 6 mmol/ L (5.3 g/ L) after a diet for 8 weeks.
In deze studie werd het voordeel van de behandeling niet vastgesteld bij de patiënten met hypercholesterolemie en een triglyceridespiegel hoger dan 6 mmol/ l (5,3 g/ l) na een 8 weken durend dieet.
Reservations have been expressed about the extrapolation of such findings for all patients with hypercholesterolaemia; because of the age-adjusted mortality among Scottish men aged 45 to 74 years at the time WOSCOPS was conducted, i. e., 1990-1992.
Er werd enig voorbehoud gemaakt bij de extrapolatie van dergelijke bevindingen naar alle patiënten met hypercholesterolemie; vanwege de naar leeftijd aangepaste mortaliteit bij Schotse mannen tussen 45 en 74 jaar in de periode dat WOSCOPS werd gevoerd, dit is 1990-1992.
The mortality was highest in Europe with 886 cases per 100 000 compared with 330 cases per 100 000 in France and 542 cases per 100 000 in Belgium.
De mortaliteit was het hoogst in Europa, met 886 gevallen op 100 000 vergeleken met 330 gevallen op 100 000 in Frankrijk en 542 gevallen op 100 000 in België.
Using Belgium as a case study for a risk analysis, it was shown that the WOSCOPS Scottish men population, although selected from a population with a higher risk of cardiovascular disease, was not so different in observed risk than in other countries, such as Belgium, when using the selection criteria of the study.
België diende echter als case-studie voor een risicoanalyse waarin werd aangetoond dat het geobserveerde risico niet zo sterk verschillende van dat in de andere landen, zoals België, als de selectiecriteria van de studie werden toegepast.
Based on these overall findings, It was concluded that the WOSCOPS findings observed in Scottish men could be extrapolated to men of other European countries.
Op basis van deze algemene bevindingen werd er geconcludeerd dat de bevindingen van WOSCOPS voor Schotse mannen konden worden geëxtrapoleerd naar mannen van andere Europese landen.
The generalisation of these results to women was more problematic as the Belgium case report study did not investigate the applicability of the relative risk reduction observed in the WOSCOPS study to other populations such as women.
In de Belgische case-studie werd er namelijk niet onderzocht of de relatieve risicoreductie waargenomen in de WOSCOPS-studie ook van toepassing was op andere populaties zoals vrouwen.
However, CARE (Cholesterol and Recurrent Events) and LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) studies also included both men and women.
In de CARE- (Cholesterol en Recurrent Events) en LIPID-studies (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) werden echter zowel mannen als vrouwen opgenomen.
The CPMP agreed to generalise the use of pravastatin to men and women at high risk of cardiovascular events such as family history of early cardiovascular events, continued smoking, constant hypertension, diabetes mellitus, low HDL-cholesterol levels.
Het CPMP stemde ermee in het gebruik van pravastatine te veralgemenen voor mannen en vrouwen met een hoog risico van cardiovasculaire events zoals een familiale voorgeschiedenis van vroege cardiovasculaire events, doorlopend roken, constante hypertensie, diabetes mellitus en lage HDL- cholesterolconcentraties.
However, the CPMP did not want to include any reference to “ myocardial revascularisation procedure” as the techniques used depend on medical practice and cannot be considered as a “ hard” endpoint contrary to both other criteria: fatal and non-fatal myocardial infarction.
Het CPMP wilde echter geen enkele verwijzing opnemen naar de “ revascularisatieprocedure van het hart” omdat de gebruikte technieken afhangen van de medische
Secondary prevention of coronary heart disease
Secundaire preventie van coronaire hartziekte
This indication is based from the results of six controlled studies:
Deze indicatie is gebaseerd op de resultaten van zes gecontroleerde studies:
PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study), KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study), CARE and LIPID studies.
PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study), KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study), CARE en LIPID.
The "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" study was a randomised, double-blind, placebo- controlled study comparing, the effects of pravastatin (40 mg OD) on coronary heart disease death and nonfatal myocardial infarction for an average of 4.9 years in 4159 patients aged 21 to 75 years, with normal total cholesterol levels (baseline mean total cholesterol < 240 mg/ dl), who had experienced a myocardial infarction in the preceding 3 to 20 months.
De "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)"-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, waarbij het effect van pravastatine 40 mg éénmaal daags op coronaire sterfte en niet-fataal myocardinfarct gedurende gemiddeld 4,9 jaar werd bepaald bij 4 159 patiënten van 21 tot 75 jaar met normale totaal cholesterolwaarden (uitgangswaarde gemiddeld totaal cholesterol < 240 mg/ dl) die een myocardinfarct hadden doorgemaakt in de voorafgaande 3 tot 20 maanden.
Treatment with pravastatin significantly reduced:
Pravastatine verminderde significant:
-  the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or nonfatal MI) by 24%
-  de kans op herhaling van een coronaire event (sterfte a. g. v. coronaire hartziekte of een niet-fataal
(p = 0.003, placebo 13.3%, pravastatin 10.4%);
myocardinfarct) met 24% (p= 0,003, placebo 13,3%, pravastatine 10,4%);
- the relative risk of undergoing revascularisation procedures (coronary artery bypass grafting or
- het relatieve risico van revascularisatieprocedures van het hart (CABG of PTCA) met 27% (p <
percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 27% (p < 0.001)., The relative risk of stroke was also reduced by 32% (p = 0.032), and stroke or transient ischaemic attack (TIA) combined by 27% (p = 0.02).
Het relatieve risico van een beroerte werd tevens verminderd met 32% (p= 0,032) en de kans op een gecombineerde CVA of TIA met 27% (p= 0,02).
Based on the CARE study, the secondary prevention indication was extended to include the reduction of cardiovascular and cerebrovascular events in patients at risk with normal cholesterol levels.
Op basis van de CARE-studie werd de indicatie voor secundaire preventie uitgebreid tot de vermindering van cardiovasculaire en cerebrovasculaire events bij risicopatiënten met normale cholesterolconcentraties.
The "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" was a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study comparing the effects of pravastatin (40 mg OD) with placebo in 9014 patients aged 31 to 75 years for an average duration of 5.6 years with normal to elevated serum cholesterol levels (baseline total cholesterol = 155 to 271 mg/ dl [4.0-7.0 mmol/ l], mean total cholesterol = 219 mg/ dl [5.66 mmol/ l]) and with variable triglyceride levels of up to 443 mg/ dl [5.0 mmol/ l] and with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris in the preceding 3 to 36 months.
In de voorafgaande 3-36 maanden hadden zij een myocardinfarct of instabiele angina pectoris.
Treatment with pravastatin significantly reduced the relative risk of CHD death by 24% (p = 0.0004, with an absolute risk of 6.4% in the placebo group, and 5.3% in pravastatin treated patients), the relative risk of coronary events (either CHD death or nonfatal MI) by 24% (p < 0.0001) and the relative risk of fatal or nonfatal myocardial infarction by 29% (p < 0.0001).
Pravastatine verminderde het relatieve risico op sterfte door coronaire hartziekten significant met 24% (p= 0,0004, met een absoluut risico van 6,4% in de placebogroep en 5,3% in de pravastatinegroep), het relatieve risico op coronaire complicaties (sterfte a. g. v. coronaire hartziekten of niet-fataal MI) met 24% (p < 0,0001); en het relatieve risico op een fataal of niet-fataal myocardinfarct met 29% (p < 0,0001).
- a reduction in the relative risk of total mortality by 23% (p < 0.0001) and cardiovascular mortality by
- een vermindering van zowel het relatieve risico van totale mortaliteit met 23% (p < 0,0001) en op
25% (p < 0.0001);
cardiovasculaire mortaliteit met 25% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- een vermindering van het relatieve risico van cardiovasculaire revascularisatieprocedures (CABG of
artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 20% (p < 0.0001);
PTCA) met 20% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of stroke by 19% (p = 0.048).
- een vermindering van het relatieve risico van beroerte met 19% (p= 0,048).
Based on this study, the secondary prevention indication was extended to include patients with unstable angina pectoris.
Op basis van deze studie werd de indicatie voor secundaire preventie uitgebreid tot de patiënten met onstabiele angina pectoris.
The benefit of the treatment on the above criteria is not known in patients over the age of 75 years, who could not be included in the CARE and LIPID studies.
Het voordeel van de behandeling voor de hierboven weergegeven criteria is niet bekend bij patiënten ouder dan 75 jaar, deze konden niet in de CARE- en LIPID-studies worden ingesloten.
In the CARE study, treatment with pravastatin significantly reduced the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or non-fatal MI) by 24% (p = 0.003) and was associated with a decrease in the rate of coronary bypass surgery by 14.1% in the pravastatin group, compared to 18.8% in the placebo group (coronary bypass surgery or angioplasty).
In de CARE-studie verlaagde de behandeling met pravastatine significant de kans op herhaling van een coronair event (sterfte a. g. v. coronaire hartziekte of een niet-fataal myocardinfarct) met 24% (p= 0,003), en werd deze geassocieerd met een daling met 14,1% in het aantal bypassoperaties van coronaire vaten in de pravastatinegroep, vergeleken met 18,8% in de placebogroep (bypassoperaties van coronaire vaten of angioplastiek).
In the LIPID study, a decrease in 13% in myocardial revascularisation (bypass or angioplasty) in the pravastatin group compared to 15.7% in the placebo group, was observed.
In de LIPID-studie werd er een daling waargenomen met 13% in het aantal revascularisatieprocedures van het hart (bypass of angioplastiek) in de pravastatinegroep, vergeleken met 15,7% in de placebogroep.
However, as for primary prevention, the CPMP disagreed to mention “ myocardial revascularisation” in the indication section as the effects of revascularisation depends on medical practice and should be considered as a consequence of the myocardial infarction reduction risk.
Wat de primaire preventie betreft, weigerde het CPMP de vermelding “ revascularisatieprocedures van het hart” in de rubriek over indicaties, omdat de effecten van revascularisatie afhangen van de medische praktijk en moeten worden beschouwd als een gevolg van het verminderde risico van een myocardinfarct.
- Stroke, transient ischaemic attack
- Beroerte, TIA
A separate analysis of AIT (transient strokes) and AVC as secondary criteria was performed by a specific Committee board as a post-hoc analysis in the CARE study.
Een specifieke commissie heeft post-hoc een afzonderlijke analyse in de CARE studie uitgevoerd van TIA (voorbijgaande beroertes) en CVA als secundaire criteria.
In this study, the population was not considered representative of a high-risk population of strokes (prevalence of 43% of patients with hypertension compared to a 60% rate in an at risk population).
In deze studie werd de populatie niet als representatief beschouwd voor een hogerisico-populatie voor beroerte (prevalentie 43% van de patiënten met hypertensie vergeleken met 60% in een risicopopulatie).
In the LIPID study, an analysis of strokes and non-haemorrhagic strokes was also performed as secondary criteria.
In de LIPID-studie werden beroerte en onbloedige CVA's ook geanalyseerd als secundaire criteria.
- Reduction of the number of hospitalisation
- Daling van het aantal ziekenhuisopnamen
The effects of pravastatin treatment in the number of hospitalisation (both in frequency and duration) were studied in the WOSCOPS study.
In de WOSCOPS-studie werden de effecten van pravastatine op het aantal ziekenhuisopnames (frequentie en tijd) bestudeerd.
Pravastatin treatment had no effect on hospital admissions for any non-cardiovascular category, relative to the placebo group.
Vergeleken met placebo had pravastatine voor geen enkele niet- cardiovasculaire categorie een effect op de ziekenhuisopnamen.
However, for cardiovascular causes (1,234 or 28% of the total), there was a significant 10.8% reduction in admissions (95% CI [4-17.4], p = 0.01) in the pravastatin group.
Als de oorzaak cardiovasculair was (1 234 of 28% van het totaal) werd er in de pravastatinegroep een significante daling waargenomen van 10,8% voor de ziekenhuisopnames (95% CI [4-17,4], p = 0,01).
A similar analysis was performed in the LIPID study (hospital days and the number of admissions).
Er werd een vergelijkbare analyse uitgevoerd in de LIPID-studie (ziekenhuisdagen en het aantal opnames).
However, as it was a secondary prevention population there were more admissions for cardiovascular causes.
Aangezien het hier echter ging om een populatie met secundaire preventie, waren er geen opnames om cardiovasculaire redenen.
In the pravastatin group there were 12516 fewer hospital days and 1075 fewer admissions.
In de pravastatinegroep waren er 12 516 minder ziekenhuisdagen en 1 075 minder opnames.
The mean number of hospitalisation days per 100 person-years of follow-up in the placebo group was 349 days compared to 296 days in the pravastatin group (a 15% reduction; p < 0.001).
Het gemiddelde aantal ziekenhuisdagen per 100 persoonsjaren follow-up in de placebogroep bedroeg 349 dagen, vergeleken met 296 dagen in de pravastatinegroep (een daling van 15%; p < 0,001).
In fact, this was not due to shorter but more frequent admissions in the pravastatin group, as the median number of admissions (two) was the same in both groups.
Dit was eigenlijk niet te wijten aan kortere maar frequentere opnames in de pravastatinegroep, want het mediane aantal opnames (twee) was identiek voor beide groepen.
Solid organ transplant
Orgaantransplantatie
Hyperlipidaemia is a common post transplantation concern and untreated it can lead to death and/ or loss of the graft from accelerated atherosclerosis or generalised vascular morbidity and mortality.
Hyperlipidemie is een veel voorkomend probleem na transplantatie en kan zonder behandeling leiden tot de dood en/ of verlies van het getransplanteerde orgaan door versnelde atherosclerose of veralgemeende vasculaire morbiditeit en mortaliteit.
The treatment of post-transplantation hyperlipidaemia (PTHL) in the transplant population has become the primary focus in the management of the patient, as improvements in immunosuppressant therapy have significantly reduced acute rejection episodes.
Door de verbeteringen in de immuunsuppressieve therapie zijn de acute afstotingsepisodes na een orgaantransplantatie significant verminderd, en daarom is de aandacht bij de verzorging van de patiënt nu vooral gericht op de behandeling van hyperlipidemie na transplantatie (PTHL, post-tranplantation hyperlipidaemia).
PTHL typically develops 3-6 months post- transplantation.
PTHL ontwikkelt zich gewoonlijk 3-6 maanden na de transplantatie.
As pravastatin has only a modest increase in its exposure in the presence of cyclosporine, it seems the right statin in the initial management of PTHL.
Het gaat om een sterk atherogeen mengsel van hoge LDL-cholesterol- en VLDL-cholesterolspiegels.
One study was performed in cardiac transplantation (Kobashigawa study).
De incidentie is vooral hoog bij patiënten met een harttransplantatie (80%), die een transplantatie nodig hadden CPMP/ 6214/ 03
Results showed that 12 months after transplantation, the pravastatin group had lower mean (+/ -) SD cholesterol levels than the control group (193 + 36 versus 248 + 49 mg/ dL, p < 0.001), less frequent cardiac rejection accompagnied by haemodynamic compromise (3 versus 14 patients, p= 0.005), better survival (94% versus 78%, p=0.025) and a lower incidence of coronary vasculopathy in the transplant as determined by angiography and by autopsy (3 versus 10 patients, p=0.049).
De resultaten toonden aan dat de gemiddelde cholesterolspiegel (+/ - SD) 12 maanden na transplantatie bij de pravastatinegroep lager lag dan bij de controlegroep (193 + 36 versus 248 + 49 mg/ dl, p < 0,001), dat er minder afstotingen van het hart door hemodynamische belasting werden waargenomen (3 patiënten versus 14, p= 0,005), dat er meer patiënten overleefden (94% versus 78%, p=0,025) en dat er een lagere incidentie was van coronaire vaatziekten in het getransplanteerde orgaan zoals bepaald door angiografie en met autopsie (3 patiënten versus 10 p=0,049).
Furthermore, in a subgroup of study patients, intracoronary ultrasound measurements at baseline and one year after transplantation showed less progression in the pravastatin group in maximal intimal thickness, 0,11+/ - 0,09 mm versus 0,23+/ -0,16 mm in the control group; p=0.002).
Daarenboven toonden de intracoronaire echografische metingen bij een subgroup van patiënten in de studie in het begin en één jaar na transplantatie minder progressie in de maximale dikte van de intima in de pravastatinegroep dan in de controlegroep (0,11 +/ -0,09 mm versus 0,23 +/ - 0,16 mm); p=0,002).
Survival was an objective end point and the findings on intracoronary ultrasonography were interpreted blindly.
De overleving was een objectief eindpunt en de bevindingen bij intracoronaire echografie werden blind geïnterpreteerd.
These results showed that if pravastatin did not change the overall incidence of cardiac rejection, it decreased the rate of rejection accompanied by haemodynamic compromise, resulting in better survival.
Uit deze resultaten bleek dat pravastatine de totale incidentie van afstotingen van het hart niet veranderde, maar wel het aantal afstotingen gepaard met hemodynamische belasting verminderde en dit resulteerde in een betere overleving.
Furthermore, a 5-year follow-up of this study was also performed.
Bovendien was er nog een follow-up over 5 jaar van deze studie.
After the first year of the study, 71% of the placebo-treated patients switched to a pravastatin treatment based on first results of the study.
Na het eerste jaar van de studie stapten 71% van de met placebo behandelde patiënten over op pravastatine op basis van de eerste resultaten van de studie.
Five year survival continues to be superior in the pravastatin group with greater divergence in survival compared to the first year and the intimal area of the plaque was significantly reduced relative to the patient’ s baseline (see table below).
De vijfjaarsoverleving blijft hoger in de pravastatinegroep, met een groter verschil in overleving vergeleken met het eerste jaar en de oppervlakte van de plaque op de intima was significant kleiner vergeleken met de situatie in het begin (zie tabel hieronder).
The safety profile of pravastatin was similar to placebo.
Het veiligheidsprofiel van pravastatine was vergelijkbaar met placebo.
5-year
5-jaar
Delta IVUS (baseline to 5 years)
Delta IVUS (begin tot 5 jaar)
survival
overleving
freedom form
vrij van TCAD en/ of dood
TCAD and/ or death _______________________________________________________________________________ Pravastatin Group
Pravastatine- groep
* P < 0,05; IVUS intravascular ultrasound; IA intimal area; II intimal index; LA lumen area/ TCAD = transplant coronary artery disease
* P < 0,05; IVUS intravasculaire echografie; IA intimal area (oppervlakte op intima); II intimal index (oppervlakte van de plaque/ vaatoppervlakte); LA lumen area (oppervlakte van het lumen); TCAD = transplant coronary artery disease (coronaire hartziekte in het getransplanteerde hart)
In conclusion, the use of pravastatin early after heart transplantation appears to have continued benificial effects in survival, rejection, and the development of TCAD 5 years after a transplantation.
Hieruit valt te concluderen dat als pravastatine vroeg na de harttransplantatie wordt toegediend, het gunstige effect ervan blijft aanhouden voor overleving, afstoting en de ontwikkeling van TCAD 5 jaar na een transplantatie.
Results showed that in renal transplant patients early treated with pravastatin, there is a lower tendency in acute rejection and extra renal vascular complications.
De overstap van een groot deel van de controlegroep op pravastatine wijst erop dat vroeg gebruik van pravastatine belangrijk zou zijn voor een goed verder verloop.
- Liver transplantation
CPMP/ 6214/ 03 - Niertransplantatie
Treatment of primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e. g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Er werd slechts één studie (Katznelson en al.) uitgevoerd voor deze indicatie.
Primary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with moderate or severe hypercholesterolemia and at high risk of a first cardiovascular event, as an adjunct to diet (see section 5.1).
In deze prospectieve, niet-blinde studie, uitgevoerd bij 48 opeenvolgende patiënten die een kadervernier getransplanteerd kregen (vergelijkbare opzet als bij de patiënten met een harttransplantatie) werden de patiënten gerandomiseerd en ze kregen afwisselend hetzij een dagelijkse dosering van 20 mg pravastatine (n=24), hetzij placebo (controlegroep; n=24).
Secondary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris and with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors (see section 5.1).
Alle patiënten ondergingen immuunsuppressie met cyclosporine en prednison.
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
Uit de resultaten bleek dat er bij patiënten met een niertransplantatie die vroeg werden behandeld met pravastatine, een lagere tendens was van acute afstoting en bijkomende vasculaire complicaties in de nier.
Posology and method of administration
- Levertransplantatie
Different dose recommendations have been approved by Member States with regards the starting dose, daily dose, dosing in the elderly and dosing during moderate renal and hepatic impairment.
Er werd geen studie verschaft ter ondersteuning van de indicatie na levertransplantatie.
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
Daar komt nog bij dat de verzorging van hyperlipidemie na levertransplantatie in de literatuur slecht gedocumenteerd is.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Na een beoordeling van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verschafte documentatie en een evaluatie van de huidige klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Pravachol in de hele EU, werd de hiernavolgende tekst beschouwd als de meest geschikte formulering van de geharmoniseerde rubriek 4.1 (Indicaties):
4.2 Posology and method of administration
4.1 Therapeutische indicaties
Prior to initiating< (TRADENAME) >, secondary causes of hypercholesterolaemia should be excluded and patients should be placed on a standard lipid-lowering diet which should be continued during treatment. < (TRADENAME) > is administered orally once daily preferably in the evening with or without food.
Hypercholesterolemie Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als toevoeging aan dieet, als de reactie op dieet en andere niet-farmacologische maatregelen (b. v. lichaamsbeweging, gewichtsafname) alleen niet voldoende is.
The recommended dose range is 10-40 mg once daily.
Primaire preventie Verlaging van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met matige of ernstige hypercholesterolemie en met een verhoogd risico van een eerste cardiovasculaire event, als toevoeging aan dieet (zie rubriek 5.1).
The therapeutic response is seen within a week and the full effect of a given dose occurs within four weeks, therefore periodic lipid determinations should be performed and the dosage adjusted accordingly.
(zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.1).
The maximum daily dose is 40mg.
Pararaaf 4.2.
Cardiovascular prevention:
Dosering en wijze van toediening
In all preventive morbidity and mortality trials, the only studied starting and maintenance dose was 40mg daily.
Er werden verschillende aanbevelingen goedgekeurd door lidstaten met betrekking tot de startdosering, dagelijkse dosering, dosering bij bejaarden en dosering bij matig ernstige nier- en leverinsufficiëntie.
Following organ transplantation a starting dose of 20 mg per day is recommended in patients receiving immunosuppressive therapy (see section 4.5).
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen werd verzocht de in de diverse lidstaten uiteenlopende informatie wetenschappelijk te staven en een onderbouwde gemeenschappelijke formulering voor te stellen, vooral met betrekking tot de dagelijkse behandelingsdoses.
CPMP/ 6214/ 03
CPMP/ 6214/ 03 Na een beoordeling van de door the houder van de
16/ 28
16/ 30 vergunning voor het in de handel brengen
Depending on the response of the lipid parameters, the dose may be adjusted up to 40 mg under close medical supervision (see section 4.5).
Afhankelijk van de lipidenwaarden kan de dosering tot 40 mg worden aangepast onder strikte medische controle (zie rubriek 4.5).
The documentation on efficacy and safety in patients less than 18 years old is limited; therefore, the use of< (TRADENAME) > is not recommended in these patients.
De gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn beperkt; daarom wordt het gebruik van < (TRADENAME) > voor deze patiënten niet aanbevolen.
There is no dose adjustment necessary in these patients unless there are predisposing risk factors (see section 4.4 Muscle disorders).
Voor deze patiënten is geen dosisaanpassing nodig tenzij er predisponerende risicofactoren zijn (zie rubriek 4.4 Skeletspieraandoeningen).
A starting dose of 10 mg a day is recommended in patients with moderate or severe renal impairment or significant hepatic impairment.
Nier- of leverinsufficiëntie: voor patiënten met matige of ernstige vermindering van de nierfunctie of significante vermindering van de leverfunctie is de aanbevolen startdosering 10 mg per dag.
The dosage should be adjusted according to the response of lipid parameters and under medical supervision.
De dosering dient onder strikt medisch toezicht te worden aangepast op geleide van de lipidenwaarden.
Concomitant therapy:
Gelijktijdige therapie:
The lipid lowering effects of< (TRADENAME) > on total cholesterol and LDL-cholesterol are enhanced when combined with a bile acid-binding resin (e.g. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > should be given either one hour before or at least four hours after the resin (see section 4.5).
Het lipidenverlagend effect van < (TRADENAME) > op totaal cholesterol en LDL-cholesterol neemt toe wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met een galzuurbindend hars (bijv. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > dient 1 uur voor of tenminste 4 uur na het hars gegeven te worden (zie rubriek 4.5).
For patients taking cyclosporin with or without other immunosuppressive medicinal products, treatment should begin with 20 mg of pravastatin once daily and titration to 40 mg should be performed with caution (see section 4.5).
Bij patiënten die cyclosporine innemen met of zonder andere immuunsuppressieve geneesmiddelen, dient de behandeling te beginnen met 20 mg pravastatine éénmaal daags en dient titratie naar 40 mg voorzichtig te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.5).
Safety issues
- Aspecten met betrekking tot de veiligheid
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to:
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen werd verzocht een gemeenschappelijke, in de gehele EU geldige benadering voor te stellen met wetenschappelijke onderbouwing, daar de tekst van de contra-indicaties grote verschillen toonde tussen lidstaten onderling, vooral met betrekking tot:
the use in children severe renal impairment liver disease pregnancy lactation myopathy.
het gebruik bij kinderen ernstige vermindering van de nierfunctie leverziekte
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications, the text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices:
De tekst in de geharmoniseerde SPC wijkt niet zo sterk af van de momenteel goedgekeurde SPC's dat de klinische praktijk er aanzienlijk anders door zal worden:
- Active liver disease including unexplained persistent elevations of serum transaminase elevation
- Actieve leverziekte inclusief onverklaarbare, aanhoudende verhogingen van de
exceeding 3 x the upper limit of normal (ULN) (see section 4.4).
serumtransaminasen die 3 x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) overschrijden (zie rubriek 4.4).
Special warnings and precautions for use After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol, the most suitable harmonised Section 4.4 Special Warnings and Precautions for Use text was approved (See Annex III).
Andere rubrieken van de SPC, die niet werden geharmoniseerd en die nationaal door de lidstaten moeten worden ingevoerd bij de tenuitvoerlegging van de geharmoniseerde SPC's zijn de volgende: houder van de vergunning voor het in de handel brengen, nummer van de vergunning voor het in de handel brengen, datum van de eerste vergunning/hernieuwing van de vergunning, datum van herziening van de tekst.
The text in the CPMP/6214/03
CPMP/6214/03
Primary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with moderate or severe hypercholesterolemia and at high risk of a first cardiovascular event, as an adjunct to diet (see section 5.1).
Verlaging van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met matige of ernstige hypercholesterolemie en met een verhoogd risico op een eerste cardiovasculaire event, als toevoeging aan dieet (zie rubriek 5.1).
Secondary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris and with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors (see section 5.1).
Secundaire preventie Verlaging van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten die eerder een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris hebben gehad en die normale of verhoogde cholesterolspiegels hebben, als toevoeging aan correctieve maatregelen ten aanzien van andere risicofactoren (zie rubriek 5.1).
Post transplantation Reduction of post transplantation hyperlipidaemia in patients receiving immunossupressive therapy following solid organ transplantation.
Na een transplantatie Verlaging van hyperlipidemie als gevolg van een transplantatie bij patiënten die immuunsuppressieve therapie krijgen na een orgaantransplantatie.
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
(zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.1).
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS
REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Whereas
Overwegen de dat,
the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the CPMP Opinion for Pravachol and associated names (see Annex I).
heeft het CPMP de wijziging geadviseerd van de vergunningen voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken wordt uiteengezet in bijlage III van het advies van het CPMP voor Pravachol en aanverwante namen (zie bijlage I).
This summary of product characteristics is the summary of product characteristics that was annexed to the Commission Decision issued on 2 March 2004 concerning this referral; this text was valid at that time.
DA TEKSTEN WAREN GELDIG OP DAT MOMENT.
It is not subsequently varied or updated by the EMEA, and therefore may not necessarily be the summary of product characteristics currently approved in the EU member states.
DEZE IS VERVOLGENS NIET ONDERHOUDEN OF AANGEPAST DOOR HET EMEA EN KOMT DAARVOOR NIET NOODZAKELIJKERWIJS OVEREEN MET DE HUIDIGE TEKSTEN.
[See Annex I.
< (PRAVACHOL EN SAMENHANGENDE NAMEN) > < (STRENGTH) > mg tabletten [Zie bijlage 1.
To be implemented nationally]
Wordt nationaal geïmplementeerd.]
Each tablet contains < (STRENGTH) > mg pravastatin sodium.
Elke tablet bevat < (STRENGTH) > mg pravastatinenatrium.
[See Annex I.
[Zie bijlage 1.
To be implemented nationally] For excipients, see section 6.1.
Wordt nationaal geïmplementeerd.] Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Hypercholesterolemia Treatment of primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Hypercholesterolemie Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als toevoeging aan een dieet, als de reactie op een dieet en andere niet-farmacologische maatregelen (b.v. lichaamsbeweging, gewichtsafname) alleen niet voldoende is.
Primary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with moderate or severe hypercholesterolemia and at high risk of a first cardiovascular event, as an adjunct to diet (see section 5.1).
Primaire preventie Verlaging van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met matige of ernstige hypercholesterolemie en met een verhoogd risico op een eerste cardiovasculaire event, als toevoeging aan een dieet (zie rubriek 5.1).
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
Na een transplantatie Verlaging van hyperlipidemie als gevolg van een transplantatie bij patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen na een orgaantransplantatie (zie rubrieken 4.2, 4.5 en 5.1).
Prior to initiating < (TRADENAME) >, secondary causes of hypercholesterolaemia should be excluded and patients should be placed on a standard lipid-lowering diet which should be continued during treatment. < (TRADENAME) > is administered orally once daily preferably in the evening with or without food.
Voorafgaand aan de behandeling met < (TRADENAME) >, dienen secundaire oorzaken van hypercholesterolemie te worden uitgesloten en moeten patiënten op een standaard lipidenverlagend dieet worden gezet, dat moet worden voortgezet tijdens de behandeling.
Hypercholesterolemia:
< (TRADENAME) > wordt éénmaal daags, bij voorkeur 's avonds, oraal ingenomen met of zonder voedsel.
The recommended dose range is 10-40 mg once daily.
Hypercholesterolemie: de aanbevolen dosering is 10-40 mg éénmaal daags.
The therapeutic response is seen within a week and the full effect of a given dose occurs within four weeks, therefore periodic lipid determinations should be performed and the dosage adjusted accordingly.
Daarom dienen regelmatige lipidenbepalingen te worden uitgevoerd en de dosering dient dienovereenkomstig te worden aangepast.
The maximum daily dose is 40mg.
De maximale dagelijkse dosering is 40 mg.
Following organ transplantation a starting dose of 20 mg per day is recommended in patients receiving immunosuppressive therapy (see section 4.5).
Cardiovasculaire preventie: bij alle preventieve morbiditeits- en mortaliteitsstudies was 40 mg per dag de enige onderzochte start- en onderhoudsdosering.
The documentation on efficacy and safety in patients less than 18 years old is limited; therefore, the use of < (TRADENAME) > is not recommended in these patients.
Kinderen: de gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn beperkt; daarom wordt het gebruik van < (TRADENAME) > voor deze patiënten niet aanbevolen.
There is no dose adjustment necessary in these patients unless there are predisposing risk factors (see section 4.4 Muscle disorders).
Oudere patiënten: voor deze patiënten is geen dosisaanpassing nodig tenzij er predisponerende risicofactoren zijn (zie rubriek 4.4).
The lipid lowering effects of < (TRADENAME) > on total cholesterol and LDL-cholesterol are enhanced when combined with a bile acid-binding resin (e.g. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > should be given either one hour before or at least four hours after the resin (see section 4.5).
Gelijktijdige therapie: het lipidenverlagend effect van < (TRADENAME) > op totaal cholesterol en LDL-cholesterol neemt toe wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met een galzuurbindende hars (bijv. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > dient 1 uur voor of tenminste 4 uur na de hars gegeven te worden (zie rubriek 4.5).
For patients taking cyclosporin with or without other immunosuppressive medicinal products, treatment should begin with 20 mg of pravastatin once daily and titration to 40 mg should be performed with caution (see section 4.5).
Bij patiënten die cyclosporine innemen met of zonder andere immunosuppressieve geneesmiddelen, dient de behandeling te beginnen met 20 mg pravastatine éénmaal daags en dient titratie naar 40 mg voorzichtig te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.5).
- Active liver disease including unexplained persistent elevations of serum transaminase elevation
- Actieve leverziekte inclusief onverklaarbare, aanhoudende, verhogingen van de
Pravastatin has not been evaluated in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia.
Pravastatine is niet onderzocht bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie.
Therapy is not suitable when hypercholesterolaemia is due to elevated HDL-Cholesterol.
Behandeling dient niet plaats te vinden wanneer de hypercholesterolemie te wijten is aan verhoogd HDL-cholesterol.
As for others HMG-CoA reductase inhibitors, combination of pravastatin with fibrates is not recommended.
Zoals ook bij andere HMG-CoA reductaseremmers, wordt een combinatie van pravastatine met fibraten niet aanbevolen.
As with other lipid-lowering agents, moderate increases in liver transaminase levels have been observed.
Leverstoornissen: zoals met andere lipidenverlagende geneesmiddelen zijn bescheiden toenames van levertransaminase spiegels gezien.
In the majority of cases, liver transaminase levels have returned to their baseline value without the need for treatment discontinuation.
In de meeste gevallen keerden de levertransaminase waarden terug naar het uitgangsniveau zonder de noodzaak van onderbreking van de behandeling.
Special attention should be given to patients who develop increased transaminase levels and therapy should be discontinued if increases in alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) exceed three times the upper limit of normal and persist.
Speciale aandacht moet worden gegeven aan patiënten bij wie de transaminasespiegels stijgen en de behandeling moet worden gestaakt als de alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) waarden tot meer dan drie keer de bovengrens van de normaalwaarde stijgen en aanhouden.
Caution should be exercised when pravastatin is administered to patients with a history of liver disease or heavy alcohol ingestion.
Voorzichtigheid is geboden als pravastatine wordt toegediend aan patiënten met een leverziekte of met overmatig alcoholgebruik in de anamnese.
As with others HMG-CoA Reductase inhibitors (statins), pravastatin has been associated with the onset of myalgia, myopathy and very rarely, rhabdomyolysis.
Skeletspieraandoeningen: zoals ook bij andere HMG-CoA reductaseremmers (statines), is pravastatine geassocieerd met het ontstaan van myalgie, myopathie en zeer zelden rhabdomyolyse.
Myopathy must be considered in any patient under statin therapy presenting with unexplained muscle symptoms such as pain or tenderness, muscle weakness, or muscle cramps.
Myopathie dient te worden overwogen bij elke patiënt die wordt behandeld met een statine met onverklaarbare spiersymptomen zoals pijnlijke of overgevoelige spieren, spierzwakte of spierkrampen.
In such cases creatine kinase (CK) levels should be measured (see below).
In deze gevallen dienen creatinine kinase (CK) spiegels bepaalt te worden (zie hieronder).
CPMP/6214/03
De CPMP/6214/03
The risk of myopathy with statins appears to be exposure-dependent and therefore may vary with individual drugs (due to lipophilicity and pharmacokinetic differences), including their dosage and potential for drug interactions.
Rhabdomyolyse is een acute en mogelijk fatale toestand van de skeletspieren die zich op elk moment van de behandeling kan ontwikkelen en gekenmerkt wordt door massieve spierdestructie geassocieerd met sterk verhoogd CK (meestal > 30 of 40 x ULN) leidend tot myoglobinurie.
Although there is no muscular contraindication to the prescription of a statin, certain predisposing factors may increase the risk of muscular toxicity and therefore justify a careful evaluation of the benefit/risk and special clinical monitoring.
Het risico van myopathie door statines lijkt afhankelijk te zijn van de mate van blootstelling en kan daardoor verschillen per geneesmiddel (door lipofiele en farmacokinetische verschillen), bijvoorbeeld door de dosering en de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties.
CK measurement is indicated before starting statin therapy in these patients (see below).
CK meting is geïndiceerd voordat de behandeling met een statine bij deze patiënten wordt gestart (zie hieronder).
The risk and severity of muscular disorders during statin therapy is increased by the co-administration of interacting medicines.
Het risico en de ernst van skeletspieraandoeningen tijdens statine therapie worden verhoogd door de gelijktijdige toediening van geneesmiddelen, die een interactie kunnen geven.
The use of fibrates alone is occasionally associated with myopathy.
Het gebruik van fibraten als monotherapie wordt incidenteel geassocieerd met myopathie.
The combined use of a statin and fibrates should generally be avoided.
Gecombineerd gebruik van statines en fibraten dient over het algemeen te worden vermeden.
The co-administration of statins and nicotinic acid should be used with caution.
Bij gecombineerd gebruik van statines en nicotinezuur dient voorzichtigheid te worden betracht.
An increase in the incidence of myopathy has also been described in patients receiving other statins in combination with inhibitors of cytochrome P450 metabolism.
Een toename van de incidentie van myopathie is ook beschreven voor patiënten die andere statines kregen in combinatie met remmers van het cytochroom P450 metabolisme.
This may result from pharmacokinetic interactions that have not been documented for pravastatin (see section 4.5) When associated with statin therapy, muscle symptoms usually resolve following discontinuation of statin therapy.
Indien de skeletspiersymptomen geassocieerd zijn met statinetherapie verdwijnen ze meestal na staken van de behandeling.
Creatine kinase measurement and interpretation:
Creatinine kinase meting en interpretatie:
Routine monitoring of creatine kinase (CK) or other muscle enzyme levels is not recommended in asymptomatic patients on statin therapy.
Routinematige monitoring van creatine kinase (CK) of andere skeletspier enzymwaarden wordt niet aanbevolen bij asymptomatische patiënten die met een statine behandeld worden.
However, measurement of CK is recommended before starting statin therapy in patients with special predisposing factors, and in patients developing muscular symptoms during statin therapy, as described below.
CK meting wordt echter wel aanbevolen voor aanvang van de behandeling bij patiënten met speciale predisponerende factoren en tijdens statine therapie bij patiënten die skeletspiersymptomen ontwikkelen.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), CK levels should be re measured about 5 to 7 days later to confirm the results.
Als CK spiegels in de uitgangssituatie significant verhoogd zijn (> 5 x ULN), dienen ze ongeveer 5-7 dagen later weer gemeten te worden om de resultaten te bevestigen.
When measured, CK levels should be interpreted in the context of other potential factors that can cause transient muscle damage, such as strenuous exercise or muscle trauma.
Na meting dienen de CK waarden geïnterpreteerd te worden in de context van andere factoren die mogelijk voorbijgaande spierschade kunnen aanrichten zoals zware training of spiertrauma.