qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The primary outcomes were deaths from all causes, deaths from coronary heart disease, and death from other causes.
De primaire resultaten waren dood door alle mogelijke oorzaken, dood door coronaire hartziekte, en dood door andere oorzaken.
Secondary end-points included the effect on specific non-coronary causes of death major coronary events and major vascular events, fatal and non-fatal strokes.
Secundaire eindpunten omvatten het effect op specifieke niet-coronaire oorzaken van dood door ernstige coronaire complicaties en ernstige vasculaire complicaties, fatale en niet-fatale beroertes.
Other secondary analyses included the effects on major coronary events (MCE) and on major vascular events (MVE) in different subcategories of prior disease and in other major subcategories determined at study entry.
Andere secundaire analyses omvatten de effecten op ernstige coronaire complicaties (MCE, major coronary events) en op ernstige vasculaire complicaties (MVE, major vascular events) in verschillende subcategorieën van eerdere aandoeningen en in andere grote subcategorieën bepaald bij het begin van de studie.
20,536 patients were randomised in this study.
20.536 patiënten werden voor deze studie gerandomiseerd.
Approximately two-thirds of the patient population had CHD with or without noncoronary occlusive vascular disease, diabetes or hypertension.
Ongeveer tweederden van de patiëntpopulatie had een CHD met of zonder niet-coronaire occlusieve vasculaire aandoeningen, diabetes of hypertensie.
Almost 4,000 patients had diabetes without CHD.
Bijna 4.000 patiënten hadden diabetes zonder CHD.
A quarter of the patients was woman and the average age of the whole study population at baseline was 64, with 5,806 patients aged 70 or older.
Een kwart van de patiënten was vrouwelijk en de gemiddelde leeftijd van de hele studiepopulatie in het begin was 64, met 5.806 patiënten van 70 of ouder.
30/ 46
25/41
Primary end-point:
Primair eindpunt:
Over 5 years of follow up 12.9% of patients allocated simvastatin and 14.7% allocated placebo died (p=0.0003).
Over 5 jaar followup overleed 12,9% van de patiënten op simvastatine en 14,7% van die op placebo (p=0,0003).
This equates to an absolute risk reduction of 1.8%.
Dit komt neer op een absolute risicoreductie van 1,8%.
This reduction can mainly be attributed to reductions in coronary death rate (absolute risk reduction of 1.2%) and deaths from other vascular causes (absolute risk reduction of 0.3%).
Deze reductie kan voornamelijk toegeschreven worden aan een verminderde coronaire sterfte (absolute risicoreductie van 1,2%) en aan sterfte door andere vasculaire oorzaken (absolute risicoreductie van 0,3%).
Secondary end-points:
Secundaire eindpunten:
The analysis of secondary end-points indicates that simvastatin was associated with reductions in the incidence of non-fatal myocardial infarction absolute risk reduction of 2.1%, stroke (absolute risk reduction of 1.4%), and revascularisation (absolute risk reduction of 2.56%).
De analyse van de secundaire eindpunten geeft aan dat simvastatine geassocieerd werd met een lagere incidentie van niet-fataal myocardinfarct (absolute risicoreductie van 2,1%), van beroerte (absolute risicoreductie van 1,4%) en van revascularisatie (absolute risicoreductie van 2,56%).
The risk reductions observed with simvastatin were significant for the secondary comparison endpoints MVE and MCE within all the major predefined subgroups including patients with diabetes, peripheral vascular disease or cerebrovascular disease.
De vastgestelde risicoreducties met simvastatine waren significant voor de secundaire vergelijkingspunten MVE en MCE binnen alle grote vooraf omschreven subgroepen, met inbegrip van patiënten met diabetes, perifere vasculaire aandoeningen of cerebrovasculaire aandoeningen.
Within all three of these prior disease subgroups, the effect of simvastatin on MVE and MCE were significant with or without the inclusion of patients who also had known CHD.
Binnen deze drie subgroepen met eerdere aandoeningen was het effect van simvastatine op MVE en MCE significant met of zonder de inclusie van patiënten van wie ook bekend was dat ze een CHD hadden.
In the HPS study, the safety profiles of simvastatin and placebo were similar.
In de HPS-studie waren de veiligheidsprofielen van simvastatine en placebo vergelijkbaar.
There was a low incidence of myopathy (defined as serum creatine kinase levels exceeding 10 times the upper limit of normal), that occurred in only 11 simvastatin-treated patients and six placebo-treated patients.
Er was een lage incidentie van myopathie (gedefinieerd als serumcreatinekinaseconcentraties die meer dan 10 keer de bovengrens van de normale waarde overschreden), die optrad bij slechts 11 patiënten behandeld met simvastatine en zes patiënten behandeld met placebo.
There were no apparent safety concerns in patients with low baseline LDL cholesterol levels (< 3 mmol/ l), in whom average LDL cholesterol levels during the trial were 1.8 mmol/ l in the simvastatin-treated group and 2.7 mmol/ l in the group receiving placebo.
Er waren geen zichtbare veiligheidsproblemen bij patiënten met lage LDL-cholesterolconcentraties (< 3 mmol/l) in het begin, bij wie de gemiddelde LDL-cholesterolconcentraties tijdens het onderzoek 1,8 mmol/l bedroegen in de groep behandeld met simvastatine en 2,7 mmol/l in de groep op placebo.
The association between low levels of total cholesterol and increased cerebral haemorrhage found in a study (Iso et al.
De associatie tussen lage concentraties totaal cholesterol en een toename van hersenbloedingen die in een andere studie werd gevonden (Iso et al.
1989) was not confirmed by the HPS.
1989) werd niet bevestigd door de HPS.
All the indications discussed above are covered by the new harmonised indication adopted by the CPMP.
Alle hierboven besproken indicaties worden gedekt door de nieuwe geharmoniseerde indicatie aangenomen door het CPMP.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.1 indications text:
Na een beoordeling van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verschafte documentatie en een evaluatie van de huidige klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Zocord in de hele EU, werd de hiernavolgende tekst beschouwd als de meest geschikte formulering van de geharmoniseerde rubriek 4.1 (Indicaties):
Hypercholesterolaemia Treatment of primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e. g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Hypercholesterolemie Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als toevoeging aan dieet, als de reactie op dieet en andere niet-farmacologische maatregelen (b.v. lichaamsbeweging, gewichtsafname) alleen niet voldoende is.
Treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to diet and other lipid lowering treatments (e. g.
Behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie als toevoeging aan dieet en andere lipideverlagende behandelingen (bv.
LDL apheresis) or if such treatments are not appropriate.
LDL aferese) of als deze behandelingen niet geschikt zijn.
Cardiovascular prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with manifest atherosclerotic cardiovascular disease or diabetes mellitus, with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors and other cardioprotective therapy (see section 5.1).
Cardiovasculaire preventie Verlaging van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met duidelijke atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen of diabetes mellitus, zowel bij normale als bij verhoogde cholesterolspiegels, naast bijsturing van andere risicofactoren en andere hartbeschermende therapieën (zie paragraaf 5.1).
Section 4.2.
Pararaaf 4.2.
Posology and method of administration CPMP/ 459/ 04
CPMP/459/04
31/ 46
26/41
Member States have approved different starting dose and daily dose.
De lidstaten hebben verschillende startdoseringen en dagelijkse doses goedgekeurd.
Maximum daily dose was not specified in some of the approved SPCs.
De maximale dagelijkse dosis werd niet gespecificeerd in sommige van de goedgekeurde SPC's.
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen werd verzocht de in de diverse lidstaten uiteenlopende informatie wetenschappelijk te staven en een onderbouwde gemeenschappelijke formulering voor te stellen, vooral met betrekking tot de dagelijkse behandelingsdoses.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Na een beoordeling van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verschafte documentatie en een evaluatie van de huidige klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Zocord in de hele EU, werd de hiernavolgende tekst beschouwd als de meest geschikte formulering van de geharmoniseerde rubriek 4.2 (Dosering):
The dosage range is 5-80 mg/ day given orally as a single dose in the evening.
De dosering gaat van 5-80 mg/dag, oraal toegediend als eenmalige avonddosis.
Adjustments of dosage, if required, should be made at intervals of not less than 4 weeks, to a maximum of 80 mg/ day given as a single dose in the evening.
Eventuele dosisaanpassingen mogen gemaakt worden met tussenpozen van minstens 4 weken, tot een maximum van 80 mg/dag, toegediend als eenmalige avonddosis.
The 80 mg dose is only recommended in patients with severe hypercholesterolaemia and high risk for cardiovascular complications.
De dosis van 80 mg wordt slechts aanbevolen voor patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico van cardiovasculaire complicaties.
Hypercholesterolaemia
Hypercholesterolemie
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet, and should continue on this diet during treatment with< Zocord >.
De patiënt moet op een standaard cholesterolverlagend dieet worden gezet, en moet dit dieet blijven volgen tijdens de behandeling met < Zocord >.
The usual starting dose is 10-20 mg/ day given as a single dose in the evening.
De gebruikelijke startdosering is 10-20 mg/dag toegediend als eenmalige avonddosis.
Patients who require a large reduction in LDL-C (more than 45%) may be started at 20-40 mg/ day given as a single dose in the evening.
Patiënten die een grote daling in LDL-c moeten bereiken (meer dan 45%) kunnen beginnen met 20-40 mg/dag toegediend als eenmalige avonddosis.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Eventuele dosisaanpassingen moeten aangebracht worden zoals boven gespecificeerd.
Homozygous familial hypercholesterolaemia
Homozygote familiaire hypercholesterolemie
Based on the results of a controlled clinical study, the recommended dosage is< Zocord > 40 mg/day in the evening or 80 mg/day in 3 divided doses of 20 mg, 20 mg, and an evening dose of 40 mg. < Zocord > should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheres is) in these patients or if such treatments are unavailable.
Steunend op de resultaten van een gecontroleerde klinische studie, is de aanbevolen dosering voor < Zocord > 40 mg/dag 's avonds of 80 mg/dag in 3 afzonderlijke doses van 20 mg, 20 mg, en een avonddosis van 40 mg. < Zocord > moet worden gebruikt als toevoeging aan andere lipideverlagende behandelingen (bv., LDL aferese) bij deze patiënten of als zulke behandelingen niet beschikbaar zijn.
The usual dose of< Zocord > is 20 to 40 mg/day given as a single dose in the evening in patients at high risk of coronary heart d isease (CHD, with or without hyperlipidaemia).
De gebruikelijke dosis < Zocord > is 20 tot 40 mg/dag toegediend als eenmalige avonddosis bij patiënten met een hoog risico van coronaire hartziekte (CHD, met of zonder hyperlipidemie).
Drug therapy can be initiated simultaneously with diet and exercise.
De medicatie kan gelijktijdig met dieet en lichaamsoefening worden opgestart.
Concomitant therapy
Gelijktijdige therapie
< Zocord > is effective alone or in combination with bile acid sequestrants.
< Zocord > is alleen of in combinatie met galzuurbindende middelen werkzaam.
Dosing should occur either > 2 hours before or > 4 hours after administration of a bile acid sequestrant.
De medicatie moet ofwel > 2 uur vóór of > 4 uur na toediening van een galzuurbindend middel worden toegediend.
In patients taking cyclosporine, gemfibrozil, other fibrates (except fenofibrate) or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 10 mg/day.
Bij patiënten die cyclosporine, gemfibrozil, andere fibraten (behalve fenofibraat) of lipideverlagend doses (≥ 1 g/dag) niacine innemen gelijktijdig met < Zocord >, mag de dosis van < Zocord > niet hoger zijn dan 10 mg/dag.
In patients taking amiodarone or verapamil concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 20 mg/day.
Bij patiënten die amiodaron of verapamil innemen gelijk met < Zocord >, mag de dosis van < Zocord > niet hoger liggen dan 20 mg/dag.
(See sections 4.4 and 4.5.)
(Zie paragrafen 4.4 en 4.5.)
Dosage in renal insufficiency
Dosering bij nierinsufficiëntie
No modification of dosage should be necessary in patients with moderate renal insufficiency.
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met matige nierinsufficiëntie.
CPMP/ 459/ 04 Use in the elderly
CPMP/459/04
32/ 46
27/41
No dosage adjustment is necessary.
De dosis hoeft niet aangepast te worden.
Use in children and adolescents
Gebruik bij kinderen en adolescenten
Efficacy and safety of use in children has not been established.
De werkzaamheid en veiligheid van gebruik bij kinderen werd nog niet bestudeerd.
Therefore< Zocord > is not recommended for paediatric use.
Daarom is < Zocord > niet aanbevolen voor pediatrisch gebruik.
- Safety issues
Aspecten met betrekking tot de veiligheid
Section 4.3 Contraindications
Paragraaf 4.3 Contra-indicaties
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to the use in patients with: • porphyria, • myopathy, • concomitant use of other medicinal products interacting with simvastatin, • biliary cirrhosis, • secondary hypercholesterolemia (hypothyroidism, nephrotic syndrome).
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen werd verzocht een gemeenschappelijke, in de gehele EU geldige benadering voor te stellen met wetenschappelijke onderbouwing, daar de tekst van de contra-indicaties grote verschillen toonde tussen lidstaten onderling, vooral met betrekking tot het gebruik bij patiënten met: • porfyrie, • myopathie, • gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die interageren met simvastatine, • biliaire cirrose, • secundaire hypercholesterolemie (hypothyroïdie, nefrotisch syndroom).
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications, the text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices:
Na een beoordeling van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verschafte documentatie en een evaluatie van de huidige klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Zocord in de hele EU, werd de hiernavolgende tekst beschouwd als de meest geschikte formulering van de geharmoniseerde rubriek 4.3 (Contra-indicaties).
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications, the text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices:
De tekst in de geharmoniseerde SPC wijkt niet zo sterk af van de momenteel goedgekeurde SPC's dat de klinische praktijk er aanzienlijk anders door zal worden:
4.3 Contraindications • Hypersensitivity to simvastatin or to any of the excipients • Active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases • Pregnancy and lactation (see section 4.6) • Concomitant administration of potent CYP3A4 inhibitors (e. g. itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone) (see section 4.5).
4.3 Contra-indicaties • Overgevoeligheid voor simvastatine of één van de hulpstoffen • Actieve leveraandoening of onverklaarbare aanhoudende verhoging van serumtransaminasen • Zwangerschap en borstvoeding (zie paragraaf 4.6) • Gelijktijdige toediening van krachtige remmers van CYP3A4 (bv. itraconazol, ketoconazol, HIV protease-inhibitoren, erythromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon) (zie paragraaf 4.5).
Section 4.4.
Pararaaf 4.4.
Special warnings and precautions for use After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the most suitable harmonised Section 4.4 Special Warnings and Precautions for Use text was approved (See Annex III).
Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Na een beoordeling van de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verschafte documentatie en een evaluatie van de huidige klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van Zocord in de hele EU, werd de hiernavolgende tekst beschouwd als de meest geschikte formulering voor de geharmoniseerde paragraaf 4.4 (Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik) (Zie bijlage III).
The text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices.
De tekst in de geharmoniseerde SPC wijkt niet zo sterk af van de momenteel goedgekeurde SPC's dat de klinische praktijk er aanzienlijk anders door zal worden.
33/ 46
28/41
GROUNDS FOR AMENDMENT CHARACTERISTICS
REDENEN VOOR DE
OF
VAN
THE
DENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
SUMMARY(IES) OF
VAN DE SAMENVATTING VAN
PRODUCT
PRODUCTKENMERKEN
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• de verwijzing de harmonisatie van de samenvattingen van de productkenmerken als doel had, • de door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen voorgestelde samenvatting van de productkenmerken is beoordeeld op basis van de overgelegde documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité,
the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the Opinion for Zocord and associated names (see Annex I).
heeft het CPMP de wijziging geadviseerd van de vergunningen voor het in de handel brengen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken wordt uiteengezet in bijlage III van het advies van het CPMP voor Zocord en aanverwante namen (zie bijlage I).
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
De bij het begin van de verwijzing vastgestelde verschillen zijn opgelost.
34/ 46
29/41
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTS
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
IT IS NOT SUBSEQUENTLY MAINTAINED OR UPDATED BY THE EMEA, AND THEREFORE MAY NOT NECESSARILY REPRESENT THE CURRETN TEXT.
DEZE IS VERVOLGENS NIET ONDERHOUDEN OF AANGEPAST DOOR HET EMEA EN KOMT DAARVOOR NIET NOODZAKELIJKERWIJS OVEREEN MET DE HUIDIGE TEKSTEN.
CPMP/ 459/ 04
CPMP/459/04 1.
35/ 46
30/41
Zocord 80 mg, film-coated tablets.
> < Zocord > 5 mg, filmomhulde tabletten. < Zocord > 10 mg, filmomhulde tabletten. < Zocord > 20 mg, filmomhulde tabletten. < Zocord > 40 mg, filmomhulde tabletten. < Zocord > 80 mg, filmomhulde tabletten.
Each tablet contains 5 mg of simvastatin.
Elke tablet bevat 5 mg simvastatine.
Each tablet contains 10 mg of simvastatin.
Elke tablet bevat 10 mg simvastatine.
Each tablet contains 20 mg of simvastatin.
Elke tablet bevat 20 mg simvastatine.
Each tablet contains 40 mg of simvastatin.
Elke tablet bevat 40 mg simvastatine.
Each tablet contains 80 mg of simvastatin.
Elke tablet bevat 80 mg simvastatine.
For excipients, see section 6.1.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
[“ < Colour > -coloured, < shape > -shaped film-coated tablet marked "< description of tablet image on both sides >" containing < strength > mg simvastatin.”]
[“ < Kleur > -kleurige, < vorm > -vormige filmomhulde tablet met < omschrijving tablet aan beide zijden > met < sterkte > mg simvastatine.”]
Hypercholesterolaemia Treatment of primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e. g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Hypercholesterolemie Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als aanvulling op dieet, als de reactie op dieet en andere niet-farmacologische maatregelen (zoals lichaamsbeweging, afvallen) onvoldoende zijn.
Treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to diet and other lipid- lowering treatments (e. g.
Behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie als aanvulling op dieet en andere lipideverlagende behandelingen (b. v.
LDL apheresis) or if such treatments are not appropriate.
LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet passend zijn.
Cardiovascular prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with manifest atherosclerotic cardiovascular disease or diabetes mellitus, with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors and other cardioprotective therapy (see section 5.1).
Cardiovasculaire preventie Vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met manifest atherosclerotisch cardiovasculair lijden of diabetes mellitus, met een normaal of een verhoogd cholesterol, als aanvulling op correctie van andere risicofactoren en andere cardioprotectieve therapie (zie rubriek 5.1).
CPMP/ 459/ 04 4.2 Posology and method of administration
4.2 Dosering en wijze van toediening
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet, and should continue on this diet during treatment with< Zocord >.
De patiënt moet op een standaard cholesterolverlagend dieet worden geplaatst en moet tijdens behandeling met < Zocord > met dit dieet doorgaan.
The usual starting dose is 10-20 mg/ day given as a single dose in the evening.
De gebruikelijke aanvangsdosering is 10 - 20 mg/ dag als eenmalige dosis in de avond.
Patients who require a large reduction in LDL-C (more than 45%) may be started at 20-40 mg/ day given as a single dose in the evening.
Patiënten bij wie het LDL-C sterk moet worden verlaagd (meer dan 45%) kunnen als aanvangsdosering 20 - 40 mg/ dag krijgen, als eenmalige dosis in de avond.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Waar nodig moet de dosis volgens de bovenbeschreven richtlijn worden aangepast.
Based on the results of a controlled clinical study, the recommended dosage is< Zocord > 40 mg/day in the evening or 80 mg/day in 3 divided doses of 20 mg, 20 mg, and an evening dose of 40 mg. < Zocord > should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheres is) in these patients or if such treatments are unavailable.
Bij deze patiënten moet < Zocord > worden toegepast als aanvulling op andere lipideverlagende behandelingen (bijv.
Cardiovascular prevention
LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.
The usual dose of< Zocord > is 20 to 40 mg/day given as a single dose in the evening in patients at high risk of coronary heart d isease (CHD, with or without hyperlipidaemia).
Cardiovasculaire preventie De gebruikelijke dosering van < Zocord > is 20 - 40 mg/dag als eenmalige dosis in de avond bij patiënten met een hoog risico op coronaire hartziekten (CHZ, met of zonder hyperlipidemie).
Drug therapy can be initiated simultaneously with diet and exercise.
Medicamenteuze therapie kan gelijktijdig met dieet en lichaamsbeweging worden ingesteld.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Waar nodig moet de dosering volgens de bovenbeschreven richtlijnen worden aangepast.
< Zocord > is effective alone or in combination with bile acid sequestrants.
Gelijktijdige therapie < Zocord > is effectief alleen of in combinatie met galzuurbindende harsen.
Dosing should occur either > 2 hours before or > 4 hours after administration of a bile acid sequestrant.
Toediening moet hetzij > 2 uur voor of > 4 uur na toediening van een galzuurbindende hars plaatsvinden.
In patients taking cyclosporine, gemfibrozil, other fibrates (except fenofibrate) or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 10 mg/day.
Bij patiënten die cyclosporine, gemfibrozil, andere fibraten (behalve fenofibraat) of lipideverlagende doses (≥ 1 g/ dag) niacine samen met < Zocord > gebruiken, mag de dosis < Zocord > niet hoger zijn dan 10 mg/dag.
In patients taking amiodarone or verapamil concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 20 mg/day.
Bij patiënten die amiodaron of verapamil gelijktijdig met < Zocord > gebruiken, mag de dosis < Zocord > niet hoger zijn 20 mg/dag.
(See sections 4.4 and 4.5.)
(Zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Dosage in renal insufficiency
Dosering bij nierinsufficiëntie Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie zou het niet nodig moeten zijn de dosering aan te passen.
No modification of dosage should be necessary in patients with moderate renal insufficiency.
Gebruik bij ouderen De dosering hoeft niet te worden aangepast.
In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min), dosages above 10 mg/ day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously.
Daarom wordt < ZOCORD > niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen.
Use in the elderly
4.3 Contra-indicaties
No dosage adjustment is necessary.
• Overgevoeligheid voor simvastatine of een van de bestanddelen. • Actieve leveraandoening of onverklaarde aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen. • Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6). • Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon) (zie rubriek 4.5).
Use in children and adolescents
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Therefore< Zocord > is not recommended for paediatric use.
Myopathie/ rabdomyolyse Net als andere remmers van HMG-CoA-reductase, veroorzaakt simvastatine soms myopathie, wat zich manifesteert als spierpijn, -gevoeligheid of
CPMP/ 459/ 04 4.3 Contraindications
CPMP/ 459/ 04
Myopathy/ Rhabdomyolysis Simvastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN).
-zwakte met een creatinekinase (CK) van meer dan tienmaal de bovenste waarde van het normale bereik (ULN).
Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and very rare fatalities have occurred.
Soms verschijnt de myopathie in de vorm van rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop.
The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.
Bij een hoge mate van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in het plasma is de kans op myopathie verhoogd.
The risk of myopathy/ rhabdomyolysis is dose related.
De kans op myopathie/ rabdomyolyse is dosisafhankelijk.
The incidence in clinical trials, in which patients were carefully monitored and some interacting medicinal products were excluded, has been approximately 0.03% at 20 mg, 0.08% at 40 mg and 0.4% at 80 mg.
De incidentie in klinisch onderzoek, waarbij patiënten zorgvuldig werden gecontroleerd en geneesmiddelen die interactie vertoonden werden uitgesloten, was ongeveer 0,03% bij 20 mg, 0,08% bij 40 mg en 0,4% bij 80 mg.
Creatine Kinase measurement Creatine Kinase (CK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CK increase as this makes value interpretation difficult.
Meting van het creatinekinase Het creatinekinase (CK) mag niet worden gemeten na zware inspanning of in de aanwezigheid van een plausibele andere oorzaak van de CK-verhoging omdat het dan moeilijk is de waarde te interpreteren.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), levels should be re-measured within 5 to 7 days later to confirm the results.
Als het CK bij baseline significant is verhoogd (> 5x ULN), moet de waarde binnen 5 tot 7 dagen opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen.
Before the treatment All patients starting therapy with simvastatin, or whose dose of simvastatin is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness.
Vóór behandeling Alle patiënten die op simvastatine worden ingesteld of van wie de dosis simvastatine wordt verhoogd, moeten worden geïnformeerd over het risico op myopathie en worden gezegd om onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte direct te melden.
Caution should be exercised in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse.
In order to establish a reference baseline value, a CK level should be measured before starting a treatment in the following situations:
Om een referentiebaselinewaarde vast te stellen, moet in de volgende gevallen het CK vóór instelling van de behandeling worden gemeten:
• Elderly (age > 70 years) • Renal impairment • Uncontrolled hypothyroidism • Personal or familial history of hereditary muscular disorders • Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate • Alcohol abuse.
• ouderen (leeftijd > 70 jaar) • nierfunctiestoornis • onbehandelde hypothyroïdie • eigen of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen • voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat • overmatig alcoholgebruik.
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
In dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden overwogen in relatie tot het mogelijke voordeel en klinische controle wordt aanbevolen.
If a patient has previously experienced a muscle disorder on a fibrate or a statin, treatment with a different member of the class should only be initiated with caution.
Als een patiënt eerder op een fibraat of een statine een spieraandoening heeft gehad, moet behandeling met een andere vertegenwoordiger van die klasse altijd voorzichtig worden ingesteld.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), treatment should not be started.
Als het CK significant ten opzichte van de baseline is verhoogd (> 5x ULN), moet de behandeling niet worden ingesteld.
Whilst on treatment If muscle pain, weakness or cramps occur whilst a patient is receiving treatment with a statin, their CK levels should be measured.
Tijdens behandeling Als er bij een patiënt die met een statine wordt behandeld spierpijn, -zwakte of -kramp optreedt moet het CK worden gemeten.
If these levels are found, in the absence of strenuous exercise, to be significantly elevated (> 5 x ULN), treatment should be stopped.
Als blijkt dat deze waarden zonder zware lichamelijke inspanning significant verhoogd zijn (> 5 x ULN), moet de behandeling worden gestaakt.
If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if CK levels are < 5 x ULN, treatment discontinuation may be considered.
Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als het CK < 5 x ULN is, kan stopzetting van de behandeling worden overwogen.
If myopathy is suspected for any other reason, treatment should be discontinued.
Als myopathie om een andere reden wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt.
The risk of myopathy and rhabdomyolysis is significantly increased by concomitant use of simvastatin with potent inhibitors of CYP3A4 (such as itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, nefazodone), as well as gemfibrozil and cyclosporine (see section 4.2)
claritromycine, telitromycine, HIV-proteaseremmers, nefazodon), en ook gemfibrozil en cyclosporine (zie rubriek 4.2).
The risk of myopathy and rhabdomyolysis is also increased by concomitant use of other fibrates, lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin or by concomitant use of amiodarone or verapamil with higher doses of simvastatin (see sections 4.2 and 4.5).
De kans op myopathie en rabdomyolyse is ook verhoogd bij gelijktijdig gebruik van andere fibraten, lipideverlagende doses (≥ 1 gram/ dag) niacine of bij gelijktijdig gebruik van amiodaron of verapamil met hogere doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
There is also a slight increase in risk when diltiazem is used with simvastatin 80 mg.
Bij gebruik van diltiazem in combinatie met simvastatine 80 mg is het risico ook enigszins verhoogd.
Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).
Daarom is ten aanzien van CYP3A4-remmers gelijktijdig gebruik van simvastatine met itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodongecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
If treatment with itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin or telithromycin is unavoidable, therapy with simvastatin must be suspended during the course of treatment.
Als behandeling met itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine of telitromycine niet te vermijden is, moet de therapie met simvastatine tijdens die behandeling worden opgeschort.
Moreover, caution should be exercised when combining simvastatin with certain other less potent CYP3A4 inhibitors: cyclosporine, verapamil, diltiazem (see sections 4.2 and 4.5).
Daarnaast moet voorzichtigheid worden betracht bij het combineren van simvastatine met bepaalde minder krachtige CYP3A4-remmers: cyclosporine, verapamil en diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Concomitant intake of grapefruit juice and simvastatin should be avoided.
Gelijktijdig gebruik van grapefruitsap en simvastatine moet worden vermeden.
The dose of simvastatin should not exceed 10 mg daily in patients receiving concomitant medication with cyclosporine, gemfibrozil, or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin.
De dosis simvastatine mag niet hoger dan 10 mg/ dag zijn bij patiënten die daarnaast behandeld worden met cyclosporine, gemfibrozil of lipideverlagende doses (≥ 1 g/ dag) niacine.
The combined use of simvastatin with gemfibrozil should be avoided, unless the benefits are likely to outweigh the increased risks of this drug combination.
Gelijktijdig gebruik van simvastatine en gemfibrozil moet worden vermeden, tenzij de voordelen waarschijnlijk opwegen tegen het verhoogde risico van deze geneesmiddelcombinatie.
The benefits of the combined use of simvastatin 10 mg daily with other fibrates (except fenofibrate), niacin or cyclosporine should be carefully weighed against the potential risks of these combinations.
De voordelen van gelijktijdig gebruik van simvastatine 10 mg/ dag met andere fibraten (behalve fenofibraat), niacine of cyclosporine moeten zorgvuldig worden afgewogen tegen de potentiële risico’ s van deze combinaties.
(See sections 4.2 and 4.5.)
(Zie rubrieken 4.2 en 4.5.)
Caution should be used when prescribing fenofibrate with simvastatin, as either agent can cause myopathy when given alone.
Voorzichtigheid moet worden betracht bij het voorschrijven van fenofibraat met simvastatine, omdat beide middelen in monotherapie myopathie kunnen vooroorzaken.
The combined use of simvastatin at doses higher than 20 mg daily with amiodarone or verapamil should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy (see sections 4.2 and 4.5).
Gelijktijdig gebruik van simvastatine in doses hoger dan 20 mg/ dag met amiodaron of verapamil moet worden vermeden tenzij het klinisch voordeel waarschijnlijk tegen de verhoogde kans van myopathie opweegt (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
In clinical studies, persistent increases (to > 3 x ULN) in serum transaminases have occurred in a few adult patients who received simvastatin.
Invloed op de lever In klinisch onderzoek zijn aanhoudende verhogingen (tot 3 > x ULN) van de serumtransaminasen opgetreden bij enkele volwassen patiënten die simvastatine kregen.
When simvastatin was interrupted or discontinued in these patients, the transaminase levels usually fell slowly to pre-treatment levels.
Als de toediening van simvastatine bij deze patiënten werd onderbroken of stopgezet, daalden de serumaminotransferasen meestal langzaam naar het niveau van voor de behandeling.
It is recommended that liver function tests be performed before treatment begins and thereafter when clinically indicated.
Het wordt aanbevolen vóór instelling van de behandeling de leverfunctie te controleren, en daarna als dat klinisch aangewezen is.
Patients titrated to the 80-mg dose should receive an additional test prior to titration, 3 months after titration to the 80-mg dose, and periodically thereafter (e. g., semi-annually) for the first year of treatment.
Bij patiënten bij wie de dosis naar 80 mg wordt verhoogd moet vóór de verhoging, drie maanden na de verhoging naar de dosis 80 mg, en periodiek daarna (bijv. halfjaarlijks) gedurende het eerste jaar van de behandeling een aanvullende controle worden verricht.
Special attention should be paid to patients who develop elevated serum transaminase levels, and in these patients, measurements should be repeated promptly and then performed more frequently.
Als de serumaminotransferasewaarden progressie blijken te vertonen, vooral als ze tot meer dan drie keer de normale bovengrens overstijgen en aanhouden, moet de toediening van simvastatine worden gestaakt.
If the transaminase levels show evidence of progression, particularly if they rise to 3 x ULN and are persistent, simvastatin should be discontinued.
Deze veranderingen verschenen kort na instelling van de behandeling met simvastatine, waren vaak van voorbijgaande aard, gingen niet gepaard met verschijnselen, en de behandeling hoefde niet te worden onderbroken.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactions with lipid-lowering medicinal products that can cause myopathy when given alone The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, is increased during concomitant administration with fibrates and niacin (nicotinic acid) (≥ 1 g/ day).
Farmacodynamische interacties Interacties met lipideverlagende geneesmiddelen die in monotherapie myopathie kunnen veroorzaken De kans op myopathie, waaronder rabdomyolyse, is bij gelijktijdige toediening met fibraten en niacine (nicotinezuur) (≥ 1 g/ dag) verhoogd.
Additionally, there is a pharmacokinetic interaction with gemfibrozil resulting in increased simvastatin plasma levels (see below Pharmacokinetic interactions and sections 4.2 and 4.4).
Daarnaast is er een farmacokinetische interactie met gemfibrozil die leidt tot een verhoogde plasmaconcentratie van simvastatine (zie onder Farmacokinetische interacties en de rubrieken 4.2 en 4.4).
When simvastatin and fenofibrate are given concomitantly, there is no evidence that the risk of myopathy exceeds the sum of the individual risks of each agent.
Als simvastatine en fenofibraat gelijktijdig worden toegediend, zijn er geen aanwijzingen dat de kans op myopathie hoger is dan de som van de risico’ s van de middelen afzonderlijk.
Adequate pharmacovigilance and pharmacokinetic data are not available for other fibrates.
Voor andere fibraten zijn geen adequate farmacovigilantie- en farmacokinetische gegevens beschikbaar.
Effects of other medicinal products on simvastatin
Effecten van andere geneesmiddelen op simvastatine
Interactions involving CYP3A4 Simvastatin is a substrate of cytochrome P450 3A4.
Interacties in samenhang met CYP3A4 Simvastatine is een substraat van cytochroom-P450 - 3A4.
Potent inhibitors of cytochrome P450 3A4 increase the risk of myopathy and rhabdomyolysis by increasing the concentration of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma during simvastatin therapy.
Krachtige remmers van cytochroom-P450 - 3A4 verhogen de kans op myopathie en rabdomyolyse door de remmende werking op HMG-CoA- reductase in het plasma tijdens de behandeling met simvastatine te verhogen.
Such inhibitors include itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, and nefazodone.
Deze remmers zijn ondermeer itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, HIV- proteaseremmers en nefazodon.
Concomitant administration of itraconazole resulted in a more than 10-fold increase in exposure to simvastatin acid (the active beta-hydroxyacid metabolite).
Gelijktijdig gebruik met itraconazol verhoogde de blootstelling aan simvastatinezuur (de actieve bèta-hydroxyzuurmetaboliet) met meer dan een factor 10.
Telithromycin caused an 11-fold increase in exposure to simvastatin acid.
Telitromycine verhoogde de blootstelling aan simvastatinezuur met een factor 11.
Therefore, combination with itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone is contraindicated.
Daarom is gelijktijdig gebruik met itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, erytromycine, claritromycine, telitromycine en nefazodon gecontra-indiceerd.
If treatment with itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin or telithromycin is unavoidable, therapy with simvastatin must be suspended during the course of treatment.
Als behandeling met itraconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine of telitromycine niet te vermijden is, moet therapie met simvastatine tijdens de behandeling worden opgeschort.
Caution should be exercised when combining simvastatin with certain other less potent CYP3A4 inhibitors: cyclosporine, verapamil, diltiazem (see sections 4.2 and 4.4).
Voorzichtigheid moet worden betracht bij het combineren van simvastatine met bepaalde minder krachtige CYP3A4-remmers: cyclosporine, verapamil en diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Cyclosporine The risk of myopathy/ rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of cyclosporine particularly with higher doses of simvastatin (see sections 4.2 and 4.4).
Cyclosporine Bij gelijktijdige toediening met cyclosporine is de kans op myopathie/ rabdomyolyse verhoogd, vooral bij hogere doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Therefore, the dose of simvastatin should not exceed 10 mg daily in patients receiving concomitant medication with cyclosporine.
Daarom mag de dosis simvastatine bij patiënten die gelijktijdig met cyclosporine worden behandeld niet hoger zijn dan 10 mg/ dag.
Although the mechanism is not fully understood, cyclosporine increases the AUC of simvastatin acid presumably due, in part, to inhibition of CYP3A4.
Hoewel het mechanisme niet volledig opgehelderd is, verhoogt cyclosporine de AUC van simvastatinezuur, waarschijnlijk ten dele door remming van CYP3A4.
Gemfibrozil Gemfibrozil increases the AUC of simvastatin acid by 1.9-fold, possibly due to inhibition of the glucuronidation pathway (see sections 4.2 and 4.4).
Gemfibrozil Gemfibrozil verhoogt de AUC van simvastatinezuur met een factor 1,9, mogelijk door remming van de glucuronidatie-pathway (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Amiodarone and verapamil The risk of myopathy and rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of amiodarone or verapamil with higher doses of simvastatin (see section 4.4).
Amiodaron en verapamil Bij gelijktijdige toediening van amiodaron of verapamil met hogere doses simvastatine is de kans op myopathie en rabdomyolyse verhoogd (zie rubriek 4.4).
In an ongoing clinical trial, myopathy has been reported in 6% of patients receiving simvastatin 80 mg and amiodarone.
In een nog lopend klinisch onderzoek is myopathie gemeld bij 6% van de patiënten die simvastatine 80 mg en amiodaron kregen.
CPMP/ 459/ 04
CPMP/ 459/ 04 Diltiazem
Diltiazem An analysis of the available clinical trials showed a 1% incidence of myopathy in patients receiving simvastatin 80 mg and diltiazem.
Bij analyse van de beschikbare klinische studies bleek de incidentie van myopathie bij patiënten die simvastatine 80 mg en diltiazem kregen 1% te zijn.
The risk of myopathy in patients taking simvastatin 40 mg was not increased by concomitant diltiazem (see section 4.4).
Het risico op myopathie bij patiënten die simvastatine 40 mg gebruikten werd door gelijktijdige toediening van diltiazem niet verhoogd (zie rubriek 4.4).
In a pharmacokinetic study, concomitant administration of diltiazem caused a 2.7-fold increase in exposure of simvastatin acid, presumably due to inhibition of CYP3A4.
In een farmacokinetisch onderzoek verhoogde gelijktijdige toediening van diltiazem de blootstelling aan simvastatinezuur met een factor 2,7, waarschijnlijk door remming van CYP3A4.
Therefore, the dose of simvastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with diltiazem, unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy and rhabdomyolysis.
Daarom mag de dosis simvastatine bij patiënten die gelijktijdig met diltiazem worden behandeld niet hoger zijn dan 40 mg/ dag, tenzij het klinische voordeel waarschijnlijk opweegt tegen de verhoogde kans op myopathie en rabdomyolyse.
Grapefruit juice Grapefruit juice inhibits cytochrome P450 3A4.
Grapefruitsap Grapefruitsap remt cytochroom-P450 - 3A4.
Concomitant intake of large quantities (over 1 litre daily) of grapefruit juice and simvastatin resulted in a 7-fold increase in exposure to simvastatin acid.
Gelijktijdig gebruik van grote hoeveelheden (meer dan 1 liter per dag) grapefruitsap en simvastatine verhoogde de blootstelling aan simvastatinezuur met een factor 7.
Intake of 240 ml of grapefruit juice in the morning and simvastatin in the evening also resulted in a 1.9-fold increase.
Gebruik van 240 ml grapefruitsap ’ s ochtend en simvastatine ’ s avonds leidde ook tot een verhoging met een factor 1,9.
Intake of grapefruit juice during treatment with simvastatin should therefore be avoided.
Daarom moet gebruik van grapefruitsap tijdens behandeling met simvastatine worden vermeden.
Oral anticoagulants In two clinical studies, one in normal volunteers and the other in hypercholesterolaemic patients, simvastatin 20-40 mg/ day modestly potentiated the effect of coumarin anticoagulants: the prothrombin time, reported as International Normalized Ratio (INR), increased from a baseline of 1.7 to 1.8 and from 2.6 to 3.4 in the volunteer and patient studies, respectively.
Orale anticoagulantia In twee klinische studies, één bij gezonde vrijwilligers en de andere bij hypercholesterolemiepatiënten, gaf simvastatine 20-40 mg/ dag een matige versterking van het effect van coumarine-anticoagulantia: de protrombinetijd gemeld als International Normalized Ratio (INR), nam vanaf een baseline van 1,7 toe naar 1,8, en van 2,6 naar 3,4 in de studies met respectievelijk vrijwilligers en patiënten.
Very rare cases of elevated INR have been reported.
Er zijn zeer zeldzame meldingen van een verhoogd INR.