qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A number of Concerned Member States considered that the bridging strategy was unacceptable and insufficient and that the fast dissolution of the Rapinyl tablet might be indicative of a higher Cmax and shorter Tmax.
Een aantal betrokken lidstaten was van oordeel dat deze verbindingsstrategie onaanvaardbaar en ontoereikend was en dat de snelle oplossing van de Rapinyl-tablet zou kunnen wijzen op een hogere Cmax en een kortere Tmax.
As a consequence, additional efficacy and safety data were required for the approval of Rapinyl for the management of breakthrough pain in the target population and the procedure was referred to the CHMP.
Daarom waren aanvullende gegevens op het vlak van werkzaamheid en veiligheid vereist voor de goedkeuring van Rapinyl ter behandeling van doorbraakpijn bij de doelpopulatie en werd de procedure doorverwezen naar het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP).
The CHMP adopted a List of Questions (LoQ) to be addressed by the Applicant.
Het CHMP stelde een vragenlijst op, die door de aanvrager diende te worden beantwoord.
The Applicant provided an overview of the current knowledge of cancer breakthrough pain (BTP), describing the currently available treatment, and the published data and available safety and efficacy data for other fentanyl products, concluding that fentanyl is an ideal analgesic for treatment of breakthrough pain.
De aanvrager verstrekte een overzicht van de huidige kennis over doorbraakpijn bij kanker met een beschrijving van de momenteel beschikbare behandeling, alsook reeds gepubliceerde gegevens en de beschikbare gegevens over veiligheid en werkzaamheid voor andere fentanylmiddelen en concludeerde op basis hiervan dat fentanyl een ideaal analgeticum is voor de behandeling van doorbraakpijn.
Rapinyl is a rapidly disintegrating sublingual tablet designed to rapidly and predictably deliver fentanyl through the oral mucosa.
Rapinyl is een snel ontbindende, sublinguale tablet ontworpen met het oog op snelle en voorspelbare afgifte van fentanyl via het mondslijmvlies.
A range of dose strengths allow individualised upward titration from the recommended starting dose to a dose that provides analgesia with acceptable side-effects.
Dankzij een reeks dosissterktes is geïndividualiseerde opwaartse titratie mogelijk van de aanbevolen aanvangsdosis naar een dosis die pijnstilling geeft in combinatie met aanvaardbare bijwerkingen.
The Applicant has characterised the pharmacokinetic profile of Rapinyl by demonstrating rapid delivery, predictable PK over the proposed dose range and also showing that Rapinyl achieves similar plasma concentrations and pharmacokinetic profiles as Actiq at both low and high doses.
De aanvrager heeft het farmacokinetische profiel van Rapinyl beschreven door de snelle afgifte en de voorspelbare farmacokinetiek binnen het voorgestelde dosisbereik aan te tonen en eveneens door aan te tonen dat Rapinyl dezelfde plasmaconcentraties en farmacokinetische profielen bereikt als Actiq, zowel in lage als hoge doses.
Similarly, the Applicant considered the clinical safety of fentanyl products to be well established and well tolerated in both volunteers and the target population and that the pattern of side effects was consistent with other fentanyl products, including those used for treating BTP.
Evenzo beschouwde de aanvrager de klinische veiligheid van fentanylmiddelen als afdoend aangetoond; het middel werd goed verdragen door zowel vrijwilligers als de doelpopulatie en het bijwerkingenprofiel was consistent met dat van andere fentanylmiddelen, inclusief die welke worden gebruikt voor de behandeling van doorbraakpijn.
The Applicant provided data supporting the pharmacokinetic bridging strategy and demonstrating that fentanyl delivery from Rapinyl provides effective pain relief in the target population.
De aanvrager verschafte gegevens ter onderbouwing van de farmacokinetische verbindingsstrategie, waaruit bleek dat de afgifte van fentanyl uit Rapinyl zorgt voor een doeltreffende pijnstilling bij de doelpopulatie.
A statistically significant decrease in pain intensity was achieved and clinically important decreases in pain occurred more rapidly in patients treated with Rapinyl compared to placebo.
Er werd een statistisch significante afname van de pijnintensiteit bereikt en klinisch relevante afname van de pijn trad sneller op bij met Rapinyl behandelde patiënten dan bij patiënten die placebo kregen.
The Applicant concluded that Rapinyl is safe and well tolerated in patients, with an appropriate safety-profile of Rapinyl for this indication.
De aanvrager concludeerde dat Rapinyl veilig is en goed verdragen wordt door patiënten en dat Rapinyl een adequaat veiligheidsprofiel voor deze indicatie heeft.
The Applicant further considered the current bridging strategy to be appropriate for the approval of Rapinyl over the 100-800µg dose range for the treatment of BTP in patients as Rapinyl delivers fentanyl within a plasma concentration range already established as safe and effective.
De aanvrager was verder van oordeel dat de huidige verbindingsstrategie passend was voor goedkeuring van Rapinyl in het dosisbereik van 100-800µg ter behandeling van doorbraakpijn, aangezien Rapinyl fentanyl afgeeft binnen een plasmaconcentratiebereik waarvan reeds werd vastgesteld dat dit veilig en werkzaam is.
The pharmacokinetics of Rapinyl are dose proportional and predictable with single and multiple dosing and this simple and quick to administer formulation therefore fulfils an unmet need for a product indicated for the treatment of breakthrough pain in cancer patients.
10 voor de behandeling van doorbraakpijn bij kankerpatiënten.
The Applicant also described the proposed Risk Management Plan, the amendments to the Product Information and the education programme directed at healthcare professionals, patients and carers to be introduced at product launch.
De aanvrager beschreef ook het voorgestelde risicobeheersplan, de wijzigingen in de productinformatie en het speciale opleidingsprogramma voor gezondheidswerkers, patiënten en zorgverleners, dat zal worden geïntroduceerd bij de lancering van het middel.
The Applicant therefore believes the benefit/ risk for Rapinyl to be positive and that the outcome of any further clinical safety and efficacy studies with Rapinyl are predictable and hence, unnecessary.
De aanvrager is dan ook van oordeel dat de baten- risicoverhouding van Rapinyl positief is en dat de resultaten van eventuele verdere studies naar de klinische veiligheid en werkzaamheid van Rapinyl voorspelbaar en dus niet noodzakelijk zijn.
In addition, the sponsor provided a number of independent overwhelmingly positive benefit/ risk judgements from experts in palliative care.
Daarnaast leverde de opdrachtgever een aantal onafhankelijke, overweldigend positieve evaluaties van de baten-risicoverhouding van specialisten in palliatieve zorg.
The CHMP not endorse the Applicant claims of dose-relationship between Rapinyl and Actiq and therefore could not conclude on the comparability of systemic exposure obtained with Rapinyl and 10 Actiq.
Het CHMP onderschrijft de claims van de aanvrager met betrekking tot dosisverband tussen Rapinyl en Actiq niet en kon daarom geen conclusie formuleren over de vergelijkbaarheid van met Rapinyl en Actiq verkregen systemische blootstelling.
The CHMP also considered it necessary to assess the full report of the analysis on the comparability of Rapinyl and Actiq, as the available PK data could not support the similarity of both products.
Het CHMP achtte het bovendien noodzakelijk om het volledige verslag van de analyse over de vergelijkbaarheid van Rapinyl en Actiq te beoordelen, aangezien de beschikbare farmacokinetische gegevens de vergelijkbaarheid van beide middelen niet konden bevestigen.
Therefore the efficacy/ safety profile of Rapinyl could be established.
Daarom kon het werkzaamheids-/veiligheidsprofiel van Rapinyl worden bepaald.
The CHMP agreed that the pharmacodynamic properties and the effectiveness of fentanyl are well established and noted the pain model in BTP.
Het CHMP was het ermee eens dat de farmacodynamische eigenschappen en de werkzaamheid van fentanyl terdege zijn aangetoond en nam kennis van het pijnmodel bij doorbraakpijn.
Considering the narrow therapeutic margin of fentanyl, the efficacy/ safety profile is tightly dependant on systemic exposure to this drug and as a consequence the comparability of systemic exposure is pivotal.
Gezien de smalle therapeutische marge van fentanyl is het werkzaamheids-/veiligheidsprofiel sterk afhankelijk van systemische blootstelling aan dit geneesmiddel; daarom is de vergelijkbaarheid van de systemische blootstelling cruciaal.
Furthermore, the CHMP was not convinced by the Applicant claim of bioavailability of fentanyl comparison between Rapinyl and Actiq, requesting a robust demonstration of similarity in systemic exposure.
Verder was het CHMP niet overtuigd van de claim van de aanvrager met betrekking tot de biologische beschikbaarheid van fentanyl en meer in het bijzonder de vergelijking tussen Rapinyl en Actiq.
The CHMP considered the low adverse spectrum incidence in opioid-tolerant patients reassuring and noted the statement in the SPC on dose titration.
Het CHMP vond de lage incidentie van ongunstige voorvallen bij opioïd-tolerante patiënten geruststellend en vestigde de aandacht op de tekst over dosistitratie in de samenvatting van de productkenmerken (SPC).
The reasonably low intra-individual variation in fentanyl plasma concentrations was also noted, including variation related to fluid intake, mouth wounds, xerostomia (dry mouth) and mucositis.
De redelijk lage intra-individuele variatie in de plasmaconcentraties van fentanyl werd eveneens opgemerkt, alsook de variatie gerelateerd aan vloeistofinname, wondjes in de mond, xerostomie en mucositis.
However, the CHMP still considers that the safety of Rapinyl needs further clarification, in particular with regards to repeated administration, the 800 µg dose and the dose titration.
Toch is het CHMP nog steeds van mening dat de veiligheid van Rapinyl verder moet worden onderzocht, in het bijzonder op het vlak van herhaalde toediening, de dosis van 800 µg en de dosistitratie.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant provided limited information on the patient treatment (titration towards an efficient dose, multiple administrations, administration up to the highest dosage) which prevented an evaluation of efficacy and safety of Rapinyl in the clinical setting and characterisation of the full clinically relevant time effect profile of the drug.
Daardoor konden de werkzaamheid en veiligheid van Rapinyl in een klinische setting niet worden beoordeeld en kon het volledige, klinisch relevante, tijd-effectprofiel van het geneesmiddel niet worden beschreven.
Therefore, although the CHMP considers that Rapinyl could be used for the treatment of breakthrough pain in cancer patients the combined available pharmacokinetic, pharmacological and clinical data were considered insufficient and the CHMP requested the Applicant to provide clinical demonstration of the efficacy and safety of Rapinyl at the proposed dosages, including the highest one.
Het CHMP vroeg de aanvrager dan ook om klinisch bewijs te leveren voor de werkzaamheid en veiligheid van Rapinyl in de voorgestelde doseringen, inclusief de hoogste.
The Applicant provided data from a study investigating the pharmacokinetics of Rapinyl in 8 opioid tolerant cancer patients, which demonstrated that the pharmacokinetic parameters in patients were not different from those in healthy volunteers, with a similar pharmacokinetic variability.
De farmacokinetische variabiliteit was vergelijkbaar.
The Applicant also discussed xerostomia and mucositis and was of the opinion that neither was expected to significantly affect the dissolution or absorption of sublingual Rapinyl, although noting that Rapinyl was not expected to be used in patients with severe mucositis.
De aanvrager besprak eveneens xerostomie en mucositis en was van mening dat geen van beide verwacht werd een significante invloed te hebben op de oplossing van sublinguaal Rapinyl, hoewel de aanvrager opmerkte dat Rapinyl naar alle verwachting niet zou worden gebruikt bij patiënten met ernstige mucositis.
The CHMP considered that while there are no reasons to suspect that individualised dose titration would not work for the majority of the patients, the CHMP noted that the highest dose was not studied and considered the study size (n=8) to be too small to draw any reliable conclusions due to the limited number of observations and the absence of statistical analysis of the available data.
Het CHMP oordeelde dat de studieomvang (n=8) te klein was om betrouwbare conclusies te kunnen trekken, als gevolg van het beperkte aantal waarnemingen en de afwezigheid van een statistische analyse van de beschikbare gegevens.
The CHMP therefore concluded that the comparability of patients to healthy volunteers was not demonstrated.
Het CHMP kwam daarom tot de conclusie dat de vergelijkbaarheid van patiënten en gezonde vrijwilligers niet was aangetoond.
Conclusion on LoQ In conclusion, the CHMP noted that no new data was provided by the Applicant during the procedure but disagreed with the Applicant point of view that further clinical efficacy and safety data are not needed, indeed the justification relies entirely on a bridging strategy that assumes that the bioavailability obtained with Rapinyl is twice higher than that obtained with Actiq at the same molar dose.
De motivering berust inderdaad volledig op een verbindingsstrategie, waarbij ervan uitgegaan wordt dat de met Rapinyl verkregen biologische beschikbaarheid dubbel zo hoog is als die welke in dezelfde molaire concentratie wordt verkregen met Actiq.
The CHMP considered that this was not demonstrated by the data provided due to the questionability of the reliability of study EN3267-001, because the data does not allow the evaluation of the bioavailability of the two formulations, and because the pooled analysis cannot be endorsed.
Het CHMP was van oordeel dat dit niet werd aangetoond door de verstrekte gegevens: de betrouwbaarheid van studie EN3267-001 was immers twijfelachtig, omdat aan de hand van de resultaten de biologische beschikbaarheid van de twee formuleringen niet kan worden beoordeeld en omdat de gecombineerde analyse niet kan worden bevestigd.
Furthermore, the CHMP considered that the provided clinical data on the efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of BTP under normal conditions are scarce and that no conclusion could be drawn from the clinical study provided.
Bovendien was het CHMP van oordeel dat de door de aanvrager verstrekte klinische gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van Rapinyl bij de behandeling van doorbraakpijn onder normale omstandigheden schaars zijn en dat er geen conclusie kon worden getrokken op basis van de door de aanvrager vermelde klinische studie.
In addition, because limited PK data are available in patients, these data cannot be compared to the ones obtained in healthy volunteers.
En omdat er slechts beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten beschikbaar zijn, kunnen deze gegevens niet worden vergeleken met de gegevens verkregen bij gezonde vrijwilligers.
Therefore, the CHMP was unable to agree that the safety and efficacy profile of Rapinyl could be anticipated from the provided documentation.
Daarom kon het CHMP niet bevestigen dat het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel van Rapinyl kon worden voorspeld op basis van de door de aanvrager verstrekte documentatie.
In conclusion, the CHMP requested additional data supporting the efficacy and safety of Rapinyl (independently of Actiq) in the treatment of BTP and adopted a List of Outstanding Issues.
Tot slot vroeg het CHMP aanvullende gegevens ter bevestiging van de werkzaamheid en veiligheid van Rapinyl (onafhankelijk van Actiq) bij de behandeling van doorbraakpijn en stelde het een lijst met openstaande kwesties op.
11 Responses to the LoOI and CHMP assessment
Antwoorden op de lijst met openstaande kwesties en beoordeling door het CHMP
The Applicant was able to provide in the response to the LoOI the interim analyses from 2 ongoing Phase III safety and efficacy clinical studies (EN3267-005 and EN3267-007), performed in the US by Endo.
De aanvrager kon als antwoord op deze lijst de tussentijdse analyses aanbieden van twee nog lopende klinische fase III veiligheids- en werkzaamheidsstudies (EN3267-005 en EN3267-007), door Endo in de VS uitgevoerd.
The data submitted builds on clinical data from 221 volunteers and 41 patients.
De door de aanvrager verstrekte gegevens zijn gebaseerd op klinische gegevens van 221 vrijwilligers en 41 patiënten.
The Applicant also provided data demonstrating that Rapinyl met the primary efficacy endpoint (Sum of Pain Intensity Difference from baseline to 30 minutes (SPID30)) and that the results were highly statistically significant (p=0.0004).
De aanvrager verschafte ook gegevens waaruit bleek dat Rapinyl beantwoordde aan het primaire eindpunt op het vlak van werkzaamheid ('Sum of Pain Intensity Difference' van baseline tot 30 minuten (SPID30)) en dat de resultaten statistisch uiterst significant waren (p=0,0004).
In addition, a clinically relevant time-effect profile appropriate for an episode of breakthrough painl and meaningful clinical benefits for the patients were shown; patients could identify an effective dose of Rapinyl and use it successfully to control multiple episodes of breakthrough pain.
Daarnaast werden een klinisch relevant, voor een episode van doorbraakpijn adequaat tijd-effectprofiel en zinvolle klinische voordelen voor de patiënten aangetoond; patiënten konden een werkzame dosis van Rapinyl identificeren en deze met succes gebruiken om meerdere episodes van doorbraakpijn onder controle te krijgen.
The Applicant concluded that an optimal dose of Rapinyl provides a rapid onset of analgesia which mirrors the profile of cancer breakthrough pain.
De aanvrager concludeerde dat een optimale dosis Rapinyl zorgt voor een snel intredende pijnstilling, die het profiel van doorbraakpijn bij kanker weerspiegelt.
The Applicant considered the rate and extent of absorption to be similar for Rapinyl and Actiq and that the similarity in the PK profiles during the first 30-minute rapid absorption phase is established.
De aanvrager was van oordeel dat de snelheid en mate van absorptie bij Rapinyl en Actiq vergelijkbaar waren en dat de overeenkomst in farmacokinetische profielen tijdens de eerste snelle absorptiefase van 30 minuten werd aangetoond.
Furthermore, the data generated for Rapinyl and the substantial additional cancer patient exposure data demonstrate that volunteers and patients have similar pharmacokinetics, negating the need for additional studies in healthy volunteers.
Bovendien tonen de voor Rapinyl verzamelde gegevens en de substantiële, aanvullende gegevens over blootstelling van kankerpatiënten aan dat vrijwilligers en patiënten een vergelijkbare farmacokinetiek hebben, hetgeen aanvullende studies bij gezonde vrijwilligers overbodig maakt.
The Applicant considered that Rapinyl can be successfully titrated and repeatedly administered effectively and safely to treat patients with multiple episodes of breakthrough pain.
De aanvrager was van oordeel dat Rapinyl met succes kan worden getitreerd en herhaaldelijk op een veilige manier kan worden toegediend en werkzaam is bij patiënten met meerdere episodes van doorbraakpijn.
Safety data from EN3267-005 and EN3267-007 have also been provided based on an interim cut of the safety database in January 2008, comprising only serious adverse events (SAEs).
Er werden ook veiligheidsgegevens verstrekt uit studies EN3267-005 en EN3267-007 op basis van een tussentijds uittreksel uit de veiligheidsdatabase van januari 2008, waarin alleen de ernstige ongewenste voorvallen aan bod kwamen.
Up to this date there were no reports of any SAEs assessed as being related to Rapinyl in either study.
Tot die datum waren er (voor beide studies samen) geen meldingen van met Rapinyl verband houdende ernstige ongewenste voorvallen.
As the safety of transmucosal fentanyl is well described, any relevant safety issues would have been observed as serious events.
Aangezien de veiligheid van transmucosaal fentanyl goed beschreven is, zouden relevante veiligheidsproblemen zijn beschouwd als ernstige voorvallen.
The Applicant also defended the 800ug dose and discussed the safety of Rapinyl when superimposed on a continuous fentanyl or non-fentanyl opioid pain therapy and considered that the transmucosal delivery of fentanyl produces consistent results, independent of the type of baseline therapy.
De aanvrager oordeelde dat de transmucosale afgifte van fentanyl consistente resultaten produceert, onafhankelijk van het type basisbehandeling..
In conclusion, the Applicant considered that the results from studies EN3267-005 and EN3267-007 confirm the conclusions based on the original bridging strategy and demonstrate that Rapinyl can be safely and effectively used to treat multiple episodes of cancer breakthrough pain in opioid-tolerant patients.
De aanvrager gelooft dat de oorspronkelijke
The Applicant believes that the original bridging strategy plus the significant body of confirmatory efficacy and safety data in cancer patients provided demonstrate that Rapinyl does indeed have a positive benefit-risk profile.
12 verbindingsstrategie plus de significante verzameling werkzaamheids- en veiligheidsgegevens bij kankerpatiënten aantonen dat Rapinyl inderdaad een positieve baten-risicoverhouding heeft.
Notwithstanding this, the Applicant remains committed to the proposed comprehensive risk management plan that will be put in place.
Niettegenstaande verbindt de aanvrager zich nog steeds tot het voorgestelde, uitgebreide risicobeheersplan, dat ten uitvoer zal worden gelegd.
The CHMP acknowledged the data submitted, noting and assessing the data from the clinical studies EN3267-005 and EN3267-007.
Het CHMP bevestigde de ontvangst van de gegevens, nam kennis van en beoordeelde de gegevens van klinische studies EN3267-005 en EN3267-007.
The main use of the referred interim analyses is in the detection of any new safety signals and as a comparison of the efficacy in relation to earlier findings.
De vermelde tussentijdse analyses worden voornamelijk gebruikt om eventuele nieuwe veiligheidssignalen op te sporen en om de werkzaamheid te vergelijken met die welke vastgesteld werd in andere studies.
The CHMP considered that the information provided was sufficient for concluding that repeat dose data following Actiq and Rapinyl are similar, and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered as established through the single dose data, pending further clinical safety and efficacy data.
Het CHMP was van oordeel dat de verstrekte informatie voldoende was om te concluderen dat de resultaten na herhaalde toediening voor Actiq en Rapinyl gelijk waren; de dosisevenredigheid van Actiq en Rapinyl werd beschouwd als zijnde aangetoond aan de hand van de gegevens voor eenmalige toediening, in afwachting van verdere klinische veiligheids- en werkzaamheidsgegevens.
The CHMP also agreed that the proposed dose range for Rapinyl is sufficiently documented and that further efficacy and safety data on dose titration is not necessary.
Het CHMP bevestigde eveneens dat het voorgestelde dosisbereik voor Rapinyl voldoende gedocumenteerd is en dat verdere werkzaamheids- en veiligheidsgegevens over dosistitratie niet noodzakelijk zijn.
In addition, there is solid experience in treating BTP in patients with chronic cancer already receiving a stable dose of background analgesia with strong opioids.
Daarnaast bestaat er voldoende ervaring met de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met chronische kanker, die al een vaste dosis achtergrondanalgesie met sterke opioïden krijgen toegediend.
However, although the interim data support the proposed dose range for Rapinyl, the CHMP requested additional clinical data clearly demonstrating the efficacy/ safety of Rapinyl.
Hoewel de tussentijdse gegevens het voorgestelde dosisbereik voor Rapinyl weliswaar ondersteunen, vroeg het CHMP toch aanvullende klinische gegevens, die de werkzaamheid/veiligheid van Rapinyl duidelijk aantonen.
The CHMP considered the pharmacokinetic data in healthy volunteers vs. patients to be limited; however it agreed that the available data do not indicate alarming differences.
Het CHMP vond de farmacokinetische gegevens bij gezonde vrijwilligers vs. patiënten te beperkt; het was het er overigens over eens dat de beschikbare gegevens niet wijzen op alarmerende verschillen.
The CHMP considered that while the efficacy data showed statistically significant difference in favour of Rapinyl versus placebo on SPID 30, the CHMP considered that the primary endpoints should include the assessment of pain intensity difference by simple scale and to define responder.
Episodes van doorbraakpijn duren namelijk gemiddeld 30 minuten.
In this study, the primary criteria chosen (SPID) and the time chosen for assessment of efficacy (30 min) do not seem appropriate to evaluate the efficacy of a treatment on BTP episodes, which are known to present a median duration of 30 min.
Het CHMP was van mening dat de aanvrager een analyse zou moeten verstrekken van 30% en 50% respondenten na 10 en 15 minuten om het klinisch relevante tijd-effectprofiel beter te kunnen beoordelen.
Furthermore, while the reasons given by the
De door de aanvrager gegeven redenen om in dit stadium alleen ernstige ongewenste voorvallen te analyseren, werden aanvaard en de afwezigheid van nieuwe, belangrijke veiligheidsproblemen werd door het CHMP geruststellend gevonden.
12 Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
Toch dient de aanvrager het CHMP een volledige veiligheidsanalyse te verstrekken.
Finally, the CHMP considered that the database on efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of cancer patients with BTP is rather poor and requested further safety analyses to be provided: detailed exposition of patients to Rapinyl, full safety analysis, narratives of the deaths.
Tot slot was het CHMP van oordeel dat de database over de werkzaamheid en veiligheid van Rapinyl bij de behandeling van kankerpatiënten met doorbraakpijn vrij beperkt is; het CHMP vroeg de aanvrager dan ook om aanvullende veiligheidsanalyses in te dienen: gedetailleerde blootstelling van patiënten aan Rapinyl, volledige veiligheidsanalyse, beschrijving van de sterfgevallen.
Based on the review of the data and the responses, the CHMP considered the application for Rapinyl to be approvable, provided that the Applicant addressed the List of Remaining Issues satisfactorily.
Op basis van de herziening van de gegevens en de antwoorden oordeelde het CHMP dat de aanvraag voor Rapinyl in aanmerking kwam voor goedkeuring, op voorwaarde dat de aanvrager een bevredigend antwoord op de lijst van openstaande kwesties zou geven.
Responses to the Remaining Issues and CHMP assessment
Antwoorden op de openstaande kwesties en beoordeling door het CHMP
The Applicant confirmed that the tablets used in the Endo Phase III studies, EN3267-005 and EN3267-007, are qualitatively and quantitatively identical to the tablets currently under review in Europe and that the manufacturing process is the same using fentanyl citrate from the same supplier, with identical specifications.
De aanvrager bevestigde dat de tabletten gebruikt in de Endo fase III studies, EN3267-005 en EN3267-007, kwalitatief en kwantitatief identiek zijn aan de tabletten die momenteel in Europa worden gecontroleerd en dat het productieproces, waarbij fentanylcitraat van dezelfde leverancier met identieke specificaties wordt gebruikt, hetzelfde is.
This allows the extrapolation of the conclusions from these studies to Rapinyl.
Daarom kunnen de conclusies van deze studies worden geëxtrapoleerd naar Rapinyl.
The CHMP agreed and considered the issue to be resolved.
Het CHMP was akkoord en beschouwde de zaak als opgelost.
The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/ moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
In dat geval verdienen andere vormen van toediening de voorkeur.
The Applicant implemented a revised a cautionary statement in section 4.4 of the SPC, recommending extra caution during the titration of patients with mouth wounds or mucositis.
De aanvrager legde een herziene waarschuwing in rubriek 4.4 van de SPC ten uitvoer en riep op tot extra voorzichtigheid tijdens de titratie van patiënten met wondjes in de mond of
The Applicant further described data from the time of the safety cut-off (Jan-08) and considered that the derived information compared favourably to values quoted for Effentora and Actiq, although the reason for patient drop-out was not provided by the sponsor.
De aanvrager beschreef verder gegevens van het ogenblik van de veiligheidscut-off (januari 2008) en oordeelde dat de afgeleide informatie goed overeenkwam met de voor Effentora en Actiq genoemde waarden, hoewel de opdrachtgever geen reden gaf voor de uitval van patiënten.
In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
Er werden geen abnormale resultaten vastgesteld en de tabletten werden goed verdragen, zowel na eenmalige als na herhaalde toediening.
The CHMP considered that the number of patients successfully titrating to an effective dose is close to the one observed for both Actiq and Effentora and observed that as 97% of the patients successfully titrating to an effective dose were able to complete the randomisation phase of the study, no particular safety issues were identified.
Het CHMP oordeelde dat het aantal patiënten dat met succes werd getitreerd tot een werkzame dosis, het aantal benaderde dat werd waargenomen voor zowel Actiq als Effentora; het merkte ook op dat, aangezien 97% van de patiënten die met succes konden worden getitreerd tot een werkzame dosis, de randomiseringsfase van de studie konden voltooien, er geen bijzondere veiligheidsproblemen konden worden geïdentificeerd.
The Applicant referred to the provided analysis of Pain Intensity Difference (PID) for Rapinyl compared to placebo from the 10 minute time point in the EN3267-005 study.
De aanvrager verwees naar de analyse van het verschil in pijnintensiteit (Pain Intensity Difference - PID) voor Rapinyl ten opzichte van placebo vanaf het tijdpunt van 10 minuten in de EN3267-005 studie.
While no analysis of 30% and 50% responders at 10 and 15 minutes was conducted in the interim analysis, this analysis was requested from the sponsor in the final clinical study report.
In de tussentijdse analyse werd geen analyse uitgevoerd van 30% en 50% respondenten op 10 en 15 minuten; in het eindverslag van de klinische studie werd deze analyse wel van de opdrachtgever gevraagd.
In the absence of the data, the Applicant provided data demonstrating a direct correlation between 33% responder analysis and PID, and used the current available pain data and the PID values to estimate the responder rates between active and placebo treatment at earlier time points.
Omdat de gegevens niet beschikbaar waren, verstrekte de aanvrager gegevens, die een rechtstreeks verband aantoonden tussen de 33% respondent-analyse en PID; de aanvrager gebruikte de momenteel beschikbare pijngegevens en de PID-waarden om de respondentpercentages van respectievelijk werkzame therapie en placebobehandeling op vroegere tijdpunten te schatten.
While not validated, the results obtained from the extrapolations compared favourably to Effentora and Actiq.
De uit de extrapolaties verkregen resultaten waren sterk vergelijkbaar met die voor Effentora en Actiq, hoewel ze niet werden gevalideerd.
In conclusion, the Applicant believes that the demonstration of a statistically significant improvement in PID at 10 and 15 minutes in EN3267- 005 is the appropriate, clinically relevant measure of the early effectiveness of Rapinyl, and that an improvement in PID is directly reflected in an increase in responder rate.
Samenvattend gelooft de aanvrager dat het aantonen van een statistisch significante verbetering in PID op 10 en 15 minuten in EN3267-005 de gepaste, klinisch relevante maat is voor de vroege werkzaamheid van Rapinyl en dat een verbetering in PID rechtstreeks wordt weerspiegeld door een stijging van het aantal respondenten.
The Applicant also presented and extensively discussed exposure data for the 131 patients that successfully titrated in studies EN3267-005 and 007 and for the patients completing the 3 and 12-month follow-up periods.
De aanvrager presenteerde en besprak ook uitgebreid de blootstellingsgegevens voor de 131 patiënten die met succes werden getitreerd in studie EN3267-005 en 007 en voor de patiënten die de follow-upperiodes van 3 en 12 maanden voltooiden.
The Applicant discussed the previously provided SAE dataset up to the 18th January 2008 safety cut- off and considered that the new safety data supplemented the bridging strategy and was in line with a further review of SAE data up to the 15th May-08.
De aanvrager besprak de eerder verstrekte gegevens over ernstige ongewenste voorvallen tot aan de veiligheidscut-off van 18 januari 2008 en oordeelde dat de nieuwe veiligheidsgegevens de verbindingsstrategie vervolledigden en in overeenstemming waren met een verdere herziening van bovengenoemde gegevens tot 15 mei 2008.
The Applicant described the observed SAE signals and noted that only one case was evaluated as related to the study drug by the investigator..
De aanvrager beschreef de waargenomen signalen van ernstige ongewenste voorvallen en merkte op dat slechts één geval door de onderzoeker werd beoordeeld als zijnde gerelateerd aan het studiegeneesmiddel.
The Applicant also discussed the difference between the volunteers (opioid-naïve) and the target patient population (chronic opioid users), noting that the pattern of related events was consistent with available literature on the safety profile of fentanyl products and the absence of dose-related trends in the incidence of adverse events.
De aanvrager besprak eveneens het verschil tussen de vrijwilligers (die nog geen opioïden hadden gekregen) en de doelpopulatie van kankerpatiënten (chronische opioïdgebruikers) en merkte op dat het patroon van voorvallen in lijn was met de beschikbare literatuurgegevens over het veiligheidsprofiel van fentanylmiddelen en de afwezigheid van dosisgerelateerde trends in de incidentie van ongewenste voorvallen.
A large number of Rapinyl doses have been administered during these Phase III studies and high doses of Rapinyl have been used for long periods of administration without any cause for concern over the nature and frequency of reported SAEs.
Tijdens deze fase III studies werd een groot aantal doses Rapinyl toegediend; er werden ook hoge doses Rapinyl gedurende lange periodes gebruikt zonder dat er enige reden tot bezorgdheid was over de aard en de frequentie van de gerapporteerde ernstige ongewenste voorvallen.
Thus the Applicant considered the safety-profile of Rapinyl to be appropriate for this indication.
Daarom achtte de aanvrager het veiligheidsprofiel van Rapinyl passend voor deze indicatie.
The CHMP was reassured by the 13 absence of safety signals related to SAEs were reported but requested the Applicant to submit a full safety analysis as conditions to the Marketing Authorisations.
Het CHMP werd gerustgesteld door de afwezigheid van veiligheidssignalen gerelateerd aan de gerapporteerde ernstige ongewenste voorvallen, maar vroeg de aanvrager om een volledige veiligheidsanalyse in te dienen als voorwaarde voor de vergunningen voor het in de handel brengen.
The Applicant provided the case narratives for all the deaths notified to the Applicant and reviewed the adverse events with an outcome of death, and concluded that these deaths not considered as related to the study drug by the study investigators.
De aanvrager verstrekte de casusbeschrijvingen van alle bij de aanvrager gemelde sterfgevallen en controleerde de ongewenste voorvallen met dodelijke afloop, en kwam tot de conclusie dat deze sterfgevallen door de onderzoekers niet konden worden beschouwd als zijnde gerelateerd aan het studiegeneesmiddel.
One patient had a successful suicide attempt but while suicidal ideation is known to be more common in patients with cancer than in the general population, neither suicide nor suicidal ideation has been reported as an adverse event associated with Actiq nor with Fentora/ Effentora and based on the similar pharmacokinetic profile of Rapinyl and Actiq, the Applicant believes that this was a sporadic case, consistent with the investigator’ s assessment as being unrelated.
Op basis van het vergelijkbare farmacokinetische profiel van Rapinyl en Actiq gelooft de aanvrager dan ook dat dit een sporadisch geval was, in lijn met het oordeel van de onderzoeker dat deze zelfmoord geen verband hield met het studiegeneesmiddel.
The CHMP reviewed the death narratives and agreed with the Applicant conclusions.
Het CHMP controleerde de beschrijvingen van de sterfgevallen en bevestigde de conclusies van de aanvrager.
However, the successful suicidal attempt requires attention, and because depression and mood liability are adverse events listed in the SPC of Actiq, the CHMP considered that these kinds of events should be closely monitored and requested the issue to be followed up in post-marketing Pharmacovigilance.
Toch verdient de succesvolle zelfmoordpoging aandacht en omdat depressie en stemmingsstoornissen behoren tot de in de SPC van Actiq vermelde ongewenste voorvallen, oordeelde het CHMP dat dit
The CHMP welcomed the new interim analyses of efficacy and safety data for Rapinyl, but considered that the new data must be regarded as preliminary data, as the complete trial results are not yet available for assessment.
Het CHMP reageerde verheugd op de nieuwe tussentijdse analyses van de werkzaamheids- en veiligheidsgegevens voor Rapinyl, maar oordeelde dat de nieuwe gegevens moeten worden beschouwd als voorlopige gegevens, aangezien de volledige studieresultaten nog niet kunnen worden geëvalueerd.
Even though the number of patients analysed is rather low, information is now available on the treatment of BTP in cancer patients at a dose range from 100 µg up to 800 µg and there were no new safety signals.
Hoewel het aantal geanalyseerde patiënten vrij laag is, is er nu informatie beschikbaar over de behandeling van doorbraakpijn bij kankerpatiënten in een dosisbereik van 100 µg tot 800 µg; er waren geen nieuwe veiligheidssignalen.
This was supported by the known properties of fentanyl, the submitted clinical data, the revised SPC version recommending strict individual dose titration, and the proposed Risk Management Plan.
Dit werd onderbouwd door de reeds bekende eigenschappen van fentanyl, de ingediende klinische gegevens, de herziene versie van de SPC waarin een strikte, individuele dosistitratie wordt aanbevolen, en het voorgestelde risicobeheersplan.
The efficacy data show that Rapinyl is statistically different from placebo in the treatment of BTP and these results seem clinically relevant.
Uit de werkzaamheidsgegevens blijkt dat Rapinyl statistisch verschilt van placebo bij de behandeling van doorbraakpijn; deze resultaten lijken klinisch relevant te zijn.
An extrapolation of the PID at 10 and 15 minutes to responder rates has been provided by the Applicant.
De aanvrager verstrekte een extrapolatie van PID op 10 en 15 minuten naar respondentpercentages.
This calculation seems reasonable, however, responder analysis should be provided when available.
Dit lijkt een redelijke berekening; toch dient de respondentanalyse te worden ingediend zodra deze beschikbaar is.
The available data on exposition was provided as requested and even if the data are not the definitive ones, the CHMP considered that exposure to Rapinyl is sufficient at this point in time.
De beschikbare gegevens over blootstelling werden zoals gevraagd verstrekt en, ook al zijn dit nog geen definitieve gegevens, oordeelde het CHMP dat de blootstelling aan Rapinyl voldoende is op dit ogenblik.
Due to the low number of patients exposed for a long time, the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 should be provided as conditions to the Marketing Authorisations.
Door het lage aantal patiënten dat langdurig werd blootgesteld, dienen de definitieve resultaten van studies EN3267-005 en EN3267-007 te worden ingeleverd als voorwaarde voor de vergunningen voor het in de handel brengen.
From the efficacy and safety data provided, Rapinyl seems to be comparable to other fentanyl containing products (Actiq and Effentora) for the treatment of BTP in cancer patients.
Op basis van de over de werkzaamheid en veiligheid verstrekte gegevens, lijkt Rapinyl vergelijkbaar te zijn met andere fentanyl-bevattende middelen (Actiq en Effentora) ter behandeling van doorbraakpijn bij kankerpatiënten.
However, due to the quite low number of patients exposed for a long time, the Applicant was asked to provide the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 and the full safety analysis data on SAEs as conditions to the Marketing Authorisations.
Maar door het vrij lage aantal langdurig blootgestelde patiënten werd de aanvrager als voorwaarde voor de vergunningen voor het in de handel brengen verzocht de definitieve resultaten van studies EN3267-005 en EN3267-007 en de volledige resultaten van de veiligheidsanalyse over ernstige ongewenste voorvallen te verstrekken.
In addition, the suicidality should be monitored, as depression and mood liability are part of the reported AEs for Actiq.
Daarnaast moet de suïcidaliteit worden gecontroleerd, aangezien depressie en stemmingsstoornissen behoren tot de voor Actiq gerapporteerde ongewenste voorvallen.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant had answered the questions adequately.
Samenvattend oordeelde het CHMP dat de aanvrager de vragen adequaat had beantwoord.
Based on the review of the data and on the Applicant responses to list of outstanding issues and to the remaining issues, the CHMP considered the benefit/ risk ratio of Rapinyl to be positive and the application for Rapinyl sublingual tablet 50, 100, 200, 300, 400, 600 and 800 μ g to be approvable, provided that the Applicant implements the amendments made to the text of the Product Information and fulfills the conditions to the Marketing Authorisation as described in Annex IV.
Op basis van de herziening van de gegevens en van de antwoorden van de aanvrager op de lijst van openstaande kwesties en de resterende vragen oordeelde het CHMP dat de baten-risicoverhouding van Rapinyl positief was en dat de aanvraag voor Rapinyl sublinguale tabletten 50, 100, 200, 300, 400, 600 en 800 µg kon worden goedgekeurd, mits de aanvrager de wijzigingen in de tekst van de productinformatie doorvoert en voldoet aan de voorwaarden voor de vergunningen voor het in de handel brengen, als beschreven in bijlage IV.
- the responses provided by the Applicant, in particular the additional clinical data submitted during
- de door de aanvrager verstrekte antwoorden, in het bijzonder de aanvullende klinische gegevens die
the CHMP referral procedure, successfully addressed the CHMP concerns,
tijdens de verwijzingsprocedure van het CHMP werden ingediend, de bezorgdheid van het CHMP met succes konden wegnemen;
- the dose range of Rapinyl and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered
- het dosisbereik van Rapinyl en de dosisevenredigheid van Actiq en Rapinyl als vaststaand werden
as established
beschouwd;
- and provided that the Applicant fulfils the conditions to the Marketing Authorisation as listed in
- en mits de aanvrager voldoet aan de voorwaarden voor de vergunningen voor het in de handel
Annex IV
brengen, als beschreven in bijlage IV;
- the CHMP considered the benefit/ risk of Rapinyl to be positive
- het CHMP de baten-risicoverhouding van Rapinyl als positief beschouwt,
15 ANNEX III
15 adviseert het CHMP de wijziging van de samenvatting van de productkenmerken en verlening van de vergunning(en) voor het in de handel brengen Rapinyl en aanverwante namen (zie bijlage I).
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
De aan deze handelsvergunningen verbonden voorwaarden staan in bijlage IV.
Rapinyl and associated names (see Annex I) 50 microgram sublingual tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Rapinyl en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 50 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik [zie Bijlage I – nationaal te implementeren]
Rapinyl 100 microgram sublingual tablets Rapinyl 200 microgram sublingual tablets Rapinyl 300 microgram sublingual tablets Rapinyl 400 microgram sublingual tablets Rapinyl 600 microgram sublingual tablets Rapinyl 800 microgram sublingual tablets
Rapinyl 100 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik Rapinyl 200 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik Rapinyl 300 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik Rapinyl 400 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik Rapinyl 600 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik Rapinyl 800 microgram Tabletten voor sublinguaal gebruik
Each sublingual tablet contains 50 micrograms fentanyl (as citrate) 100 micrograms fentanyl (as citrate) 200 micrograms fentanyl (as citrate) 300 micrograms fentanyl (as citrate) 400 micrograms fentanyl (as citrate) 600 micrograms fentanyl (as citrate) 800 micrograms fentanyl (as citrate)
Elke Tablet voor sublinguaal gebruik bevat 50 microgram fentanyl (als citraat) 100 microgram fentanyl (als citraat) 200 microgram fentanyl (als citraat) 300 microgram fentanyl (als citraat) 400 microgram fentanyl (als citraat) 600 microgram fentanyl (als citraat) 800 microgram fentanyl (als citraat)
50 microgram sublingual tablet is a white pentagon-shaped tablet 100 microgram sublingual tablet is a white round tablet 200 microgram sublingual tablet is a white oval-shaped tablet 300 microgram sublingual tablet is a white triangle-shaped tablet 400 microgram sublingual tablet is a white diamond-shaped tablet 600 microgram sublingual tablet is a white “ D” -shaped tablet 800 microgram sublingual tablet is a white capsule-shaped tablet
50 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte vijfhoekige tablet 100 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte ronde tablet 200 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte ovale tablet 300 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte driehoekige tablet 400 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte diamantvormige tablet 600 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte “ D” -vormige tablet 800 microgram Tablet voor sublinguaal gebruik is een witte capsulevormige tablet
Management of breakthrough pain in adult patients using opioid therapy for chronic cancer pain.
Beheer van doorbraakpijn bij volwassen patiënten die gebruik maken van een behandeling met opioïden voor chronische kankerpijn.
Breakthrough pain is a transient exacerbation of otherwise controlled chronic background pain.
Doorbraakpijn is een voorbijgaande opflakkering van anders onder controle zijnde chronische achtergrondpijn.
Rapinyl should only be administered to patients who are considered tolerant to their opioid therapy for persistent cancer pain.
Rapinyl mag enkel toegediend worden aan patiënten van wie verondersteld wordt dat ze tolerant zijn aan hun behandeling met opioïden voor aanhoudende kankerpijn.
Patients can be considered opioid tolerant if they take at least 60 mg oral morphine per day, 25 micrograms transdermal fentanyl per hour, or an equianalgesic dose of another opioid for a week or longer.
Patiënten worden opioïd-tolerant verondersteld als ze minstens 60 mg orale morfine per dag innemen, 25 microgram transdermale fentanyl per uur, of een equi-analgetische dosis van een ander opioïd gedurende een week of langer.
Rapinyl sublingual tablets should be administered directly under the tongue at the deepest part.
19 Rapinyl Tabletten voor sublinguaal gebruik moeten direct onder de tong op het diepste deel toegediend worden.