qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In in vitro experiments, tipranavir was observed to inhibit human platelet aggregation at levels consistent with exposures observed in patients receiving APTIVUS/ ritonavir.
In in vitro experimenten werd gezien dat tipranavir de humane plaatjesaggregatie remt bij concentraties vergelijkbaar met de blootstelling bij patiënten die APTIVUS/ritonavir gebruiken.
In rats, co-administration with vitamin E increased the bleeding effects of tipranavir (see section 5.3 Preclinical safety data).
Gelijktijdige toediening van vitamine E en tipranavir bij ratten verhoogde het bloedingseffect van tipranavir (zie rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek).
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other medical conditions, or who are receiving medicinal products known to increase the risk of bleeding such as antiplatelet agents and anticoagulants or who are taking supplemental vitamin E.
Gebaseerd op de beperkte doseringen die gebruikt zijn in klinisch onderzoek wordt
Based on the limits of exposure available from observation in clinical trials, it is recommended not to co-administer to adults more than 1200 IU vitamin E per day.
5 aanbevolen om volwassenen niet meer dan 1200 IU vitamine E per dag te laten gebruiken samen met APTIVUS.
Diabetes mellitus/ hyperglycaemia:
Diabetes Mellitus/Hyperglykemie:
New onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including protease inhibitors.
De novo diabetes mellitus, hyperglykemie, of verergering van bestaande diabetes mellitus is gerapporteerd bij patiënten die antiretrovirale therapie kregen, waaronder proteaseremmers.
In some of these the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
In enkele gevallen was sprake van ernstige hyperglykemie, soms zelfs ketoacidose.
Many of the patients had confounding medical conditions, some of which required therapy with agents that have been associated with the development of diabetes mellitus or hyperglycaemia.
Veel patiënten hadden gelijktijdig andere medische aandoeningen die soms therapie vereisten met middelen waarvan bekend is dat ze diabetes mellitus of hyperglykemie kunnen veroorzaken.
Lipid elevations:
Lipidenverhogingen:
Treatment with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir and other antiretroviral agents has resulted in increased plasma total triglycerides and cholesterol.
Behandeling met APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en andere antiretrovirale middelen, kan leiden tot verhoging van totaal cholesterol en triglyceriden.
Triglyceride and cholesterol testing should be performed prior to initiating tipranavir therapy and during therapy.
Triglyceriden- en cholesterolbepalingen dienen te worden uitgevoerd voor de start en tijdens de tipranavir behandeling.
Treatment-related lipid elevations should be managed as clinically appropriate.
Aan de behandeling gerelateerde lipidenverhoging dient op gebruikelijke wijze behandeld te worden.
Fat redistribution:
Vetredistributie:
Combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients.
Antiretrovirale combinatietherapie is bij HIV-patiënten in verband gebracht met een herverdeling van lichaamsvet (lypodystrofie).
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors has
Er wordt een verband tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en tussen lipoatrofie en nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTI’ s) verondersteld.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Een hoger risico op lypodystrofie wordt in verband gebracht met individuele factoren zoals ouderdom, en met geneesmiddelgerelateerde factoren zoals langdurig gebruik van antiretrovirale therapie en daarmee samenhangende metabole afwijkingen.
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat redistribution.
Bij lichamelijk onderzoek dient mede gelet te worden op uitingen van een herverdeling van vet.
Consideration should be given to the measurement of fasting serum lipids and blood glucose.
Meting van nuchtere waarden van serumlipiden en bloedglucose dient overwogen te worden.
Lipid disorders should be managed as clinically appropriate (see section 4.8).
Afwijkingen in de lipiden- waarden dienen op gebruikelijke wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8).
Immune reactivation syndrome:
Immuunreactiveringssyndroom:
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt gestart bij met HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
Dergelijke reacties zijn vooral gezien in de eerste weken of maanden na het starten van antiretrovirale combinatietherapie.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections and Pneumocystis pneumonia.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis pneumonie.
Any inflammatory symptoms should be evaluated and treatment instituted when necessary.
Elke ontstekingsreactie moet worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
In addition, reactivation of herpes simplex and herpes zoster has been observed in clinical studies with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir.
Verder is het opvlammen van herpes simplex en herpes zoster infecties gezien in klinische studies met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
APTIVUS contains macrogolglycerol ricinoleate which may cause stomach upset and diarrhoea.
APTIVUS bevat macrogolglycerol ricinoleaat, dat maagklachten en diarree kan veroorzaken.
APTIVUS soft capsules contain small amounts of alcohol (7% ethanol, ie 100 mg per capsule or 200 mg per dose).
APTIVUS zachte capsules bevatten een kleine hoeveelheid alcohol (7% ethanol, overeenkomend met 100 mg per capsule of 200 mg per inname).
Rash:
Huiduitslag:
Mild to moderate rashes including urticarial rash, maculopapular rash, and photosensitivity have been reported in subjects receiving APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir.
Milde tot matige huiduitslag waaronder urticaria, maculopapuleuse huiduitslag en fotosensitiviteit, zijn gerapporteerd bij personen die APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir gebruikten.
At 48-weeks in Phase III trials rash of various types was observed in 15.5% males and 20.5% females receiving APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir.
In fase III onderzoeken werden na 48 weken diverse soorten huiduitslag gezien bij 15,5% van de mannen en bij 20,5% van de vrouwen die APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir gebruikten.
Additionally, in one interaction trial in healthy female volunteers administered a single dose of ethinyl oestradiol followed by APTIVUS co- administered with low dose ritonavir, 33% of subjects developed a rash.
In een interactiestudie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers die een éénmalige dosis ethinyloestradiol kregen gevolgd door APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir werd bij 33% van de personen huiduitslag gezien.
Rash accompanied by joint pain or stiffness, throat tightness, or generalized pruritus has been reported in both men and women receiving APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
Huiduitslag samen met gewrichtspijn of stijfheid, samenknijpen van de keel, of zich uitbreidende pruritis zijn gerapporteerd bij zowel mannen als vrouwen die APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir kregen toegediend.
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Patiënten moet worden
Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.
6 aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Interactions:
Interacties:
The interaction profile of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is complex.
Het interactieprofiel van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is complex.
For a description of the mechanisms and potential mechanisms contributing to the interaction profile of APTIVUS, see section 4.5.
Voor een beschrijving van de (mogelijke) mechanismen die bijdragen aan het interactieprofiel van APTIVUS, zie rubriek 4.5.
Abacavir and zidovudine:
Abacavir en zidovudine:
The concomitant use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with zidovudine or abacavir, results in a significant decrease in plasma concentration of these nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met zidovudine of abacavir, resulteert in een significante verlaging in plasmaspiegels van deze nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTI’ s).
Therefore, the concomitant use of zidovudine or abacavir with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is not-recommended unless there are no other available NRTIs suitable for patient management (see section 4.5).
Daarom wordt gelijktijdig gebruik van zidovudine of abacavir met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir niet aanbevolen, tenzij er geen andere NRTI’ s beschikbaar zijn voor een goede behandeling (zie rubriek 4.5).
Protease inhibitors:
Proteaseremmers:
Concomitant use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with the protease inhibitors amprenavir, lopinavir or saquinavir (each co-administered with low dose ritonavir) in a dual-boosted regimen, results in significant decreases in plasma concentrations of these protease inhibitors.
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met de proteaseremmers amprenavir, lopinavir of saquinavir (ieder gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir) in een dual boosted regime, resulteert in significante afname van de plasmaconcentraties van deze proteaseremmers.
A significant decrease in plasma concentrations of atazanavir and a marked increase of tipranavir and ritonavir concentrations was observed when APTIVUS, associated with low dose ritonavir, was co-administered with atazanavir (see section 4.5).
Een aanzienlijke afname van de plasmaspiegel van atazanavir en een duidelijke toename van spiegels van tipranavir en ritonavir werd waargenomen bij gelijktijdig gebruik van atazanavir met APTIVUS in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.5).
No data are currently available on interactions of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with protease inhibitors other than those listed above.
Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar over de interactie van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met andere dan bovengenoemde proteaseremmers.
Therefore, the co-administration of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with protease inhibitors is not recommended.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van proteaseremmers met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, niet aanbevolen.
6 Oral contraceptives and oestrogens:
Orale anticonceptiemiddelen en oestrogenen:
Since levels of ethinyl oestradiol are decreased, the co- administration of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir is not recommended.
Aangezien de concentratie van ethinylestradiol wordt verlaagd, wordt gelijktijdig gebruik hiervan met APTIVUS/ritonavir ontraden.
Alternative or additional contraceptive measures are to be used when oestrogen based oral contraceptives are co- administered with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (see section 4.5).
Andere of aanvullende anticonceptiemaatregelen moeten worden genomen wanneer anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig worden gebruikt met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 4.5).
Patients using oestrogens as hormone replacement therapy should be clinically monitored for signs of oestrogen deficiency.
Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormonale suppletietherapie dienen onder medische controle te blijven om symptomen van oestrogeendeficiëntie te onderkennen.
Women using oestrogens may have an increased risk of non serious rash.
Vrouwen die oestrogenen gebruiken hebben mogelijk een verhoogd risico op niet ernstige huiduitslag.
Anticonvulsants:
Anti-epileptica:
Caution should be used when prescribing carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin.
Voorzichtigheid is geboden wanneer carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne worden voorgeschreven.
APTIVUS may be less effective due to decreased tipranavir plasma concentrations in patients taking these agents concomitantly.
APTIVUS zou minder effectief kunnen zijn door verlaagde tipranavirconcetraties in het plasma bij patiënten die deze geneesmiddelen tegelijkertijd gebruiken.
Halofantrine, Lumefantrine:
Halofantrine, lumefantrine:
Due to their metabolic profile and inherent risk of inducing torsades de pointes, administration of halofantrine and lumefantrine with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, is not recommended.
Toediening van halofantrine en lumefantrine samen met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt niet aanbevolen vanwege de metabole profielen van halofantrine en lumefantrine en het inherente risico op het induceren van torsades de pointes.
Disulfiram/ metronidazole:
Disulfiram/metronidazol:
APTIVUS soft capsules contain alcohol (7% ethanol, ie 100 mg per capsule or up to 200 mg per dose) which can produce disulfiram-like reactions when co-administered with disulfiram or other medicinal products which produce this reaction (eg metronidazole).
APTIVUS zachte capsules bevatten alcohol (7% ethanol, dit is 100 mg per capsule of 200 mg per dosering) dat disulfiram-achtige reacties kan geven wanneer het wordt toegediend in combinatie met disulfiram of andere geneesmiddelen die deze reactie geven (bijvoorbeeld metronidazol).
Fluticasone:
Fluticason:
Concomitant use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing's syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en fluticason of andere glucocorticosteroïden die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 wordt niet aanbevolen, tenzij het mogelijke voordeel van de behandeling opweegt tegen het risico op systemische effecten van corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en adrenerge suppressie (zie rubriek 4.5).
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the plasma concentrations of atorvastatin (see section 4.5).
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verhoogt de plasmaspiegels van atorvastatine (zie rubriek 4.5).
The combination is not recommended.
De combinatie wordt niet aanbevolen.
Other HMG-CoA reductase inhibitors should be considered such as pravastatin, fluvastatin or rosuvastatin.
Het gebruik van andere HMG- CoA reductaseremmers, zoals pravastatine, fluvastatine of rosuvastatine dient overwogen te worden.
However, if atorvastatin is specifically required for patient management, careful monitoring is necessary.
Echter, als atorvastatine specifiek nodig is voor een goede behandeling, is nauwkeurige controle vereist.
Omeprazole:
7 Omeprazol:
APTIVUS co-administered with low dose ritonavir decreases the plasma concentrations of omeprazole and esomeprazole (see section 4.5).
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verlaagt de plasmaspiegels van omeprazol en esomeprazol (zie rubriek 4.5).
Therefore, the combined use of APTIVUS/ ritonavir with either omeprazole or esomeprazole is not recommended.
Daarom wordt de combinatie van APTIVUS/ritonavir met omeprazol of esomeprazol niet aanbevolen.
If unavoidable, upward dose adjustments for either omeprazole or esomeprazole may be considered based on clinical response to therapy.
Als de combinatie onvermijdelijk is, dan moet overwogen worden de dosering van omeprazol of esomeprazol te verhogen, afhankelijk van de klinische respons op de behandeling.
Recommendations for maximal doses of omeprazole or esomeprazole are found in the corresponding product information.
Aanbevelingen voor de maximale doses van omeprazol en esomeprazol staan in de betreffende productinformatie.
Due to APTIVUS containing small amounts of sorbitol, patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
Omdat APTIVUS een kleine hoeveelheid sorbitol bevat, dienen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
The interaction profile of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is complex and requires special attention in particular in combination with other antiretroviral agents.
Het interactieprofiel van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is complex en vereist speciale aandacht, vooral bij combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Interaction studies have only been performed in adults.
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Metabolic profile of tipranavir:
Metabole eigenschappen van tipranavir:
Tipranavir is a substrate, an inducer and an inhibitor of cytochrome P450 CYP3A.
Tipranavir is een substraat, een inductor en een remmer van cytochroom P 450 CYP3A.
When co- administered with ritonavir at the recommended dosage (see section 4.2) there is a net inhibition of P450 CYP3A.
Gecombineerde toediening met ritonavir in de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.2) resulteert in een netto remming van P450 CYP3A.
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with agents primarily metabolised by CYP3A may result in changed plasma concentrations of tipranavir or the other agents, which could alter their therapeutic and adverse effects (see list and details of considered agents, below).
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir met geneesmiddelen die primair gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in veranderde plasmaspiegels van tipranavir of de andere geneesmiddelen.
Agents that are contraindicated specifically due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse reactions are detailed in this section, and listed in section 4.3.
Dit kan van invloed zijn op het therapeutische effect of op het optreden van bijwerkingen (zie onderstaande lijst en details van betrokken middelen).
A cocktail study was conducted in 16 healthy volunteers with twice-daily APTIVUS/ ritonavir 500/ 200 mg capsule administration for 10 days to assess the net effect on the activity of hepatic CYP 1A2
Geneesmiddelen die met name gecontraïndiceerd zijn vanwege de te verwachten mate van de interactie en de mogelijkheid van het optreden van ernstige bijwerkingen worden hieronder beschreven en zijn genoemd in rubriek 4.3.
7 (caffeine), 2C9 (warfarin), 2D6 (dextromethorphan), both intestinal/ hepatic CYP 3A4 (midazolam) and P-glycoprotein (Pgp) (digoxin).
Bij 16 gezonde vrijwilligers is een cocktailstudie uitgevoerd met tweemaal daags APTIVUS/ritonavir 500/200 mg, gedurende 10 dagen toegediend via capsules, om het netto effect op de activiteit van hepatisch CYP 1A2 (cafeïne), 2C9 (warfarine), 2D6 (dextromethorfan), zowel intestinaal als hepatisch CYP 3A4 (midazolam) en P-glycoproteïne (Pgp) (digoxine) te beoordelen.
At steady state, there was a significant induction of CYP 1A2 and a slight induction on CYP 2C9.
Bij steady-state trad een significante inductie van CYP1A2 en een geringe inductie van CYP 2C9 op.
Potent inhibition of CYP 2D6 and both hepatic and intestinal CYP 3A4 activities were observed.
Er werd een krachtige remming van CYP 2D6 en zowel hepatisch als intestinaal CYP 3A4-activiteit waargenomen.
Pgp activity is significantly inhibited after the first dose, but there was a slight induction at steady state.
De Pgp- activiteit werd significant geremd na toediening van de eerste dosis, maar er trad een geringe inductie op bij steady-state.
Practical recommendations deriving from this study are displayed below.
De praktische aanbevelingen naar aanleiding van deze studie worden hieronder aangegeven.
Studies in human liver microsomes indicated tipranavir is an inhibitor of CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 and CYP 2D6.
Uit onderzoek met humane levermicrosomen blijkt dat tipranavir een remmer is van CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 en CYP 2D6.
The potential net effect of tipranavir/ ritonavir on CYP 2D6 is inhibition, because ritonavir is also a CYP 2D6 inhibitor.
Het potentiële netto effect op CYP 2D6 is remming, omdat ritonavir ook een remmer is van CYP 2D6.
The in vivo net effect of tipranavir/ ritonavir on CYP 1A2, CYP 2C9 and CYP 2C19, indicates, through a preliminary study, an inducing potential of APTIVUS/ ritonavir on CYP1A2 and, to a lesser extent, on CYP2C9 and P-gp after several days of treatment.
Het in vivo netto effect van tipranavir/ritonavir op CYP 1A2, CYP 2C9 en CYP 2C19, dat na enkele dagen behandeling werd gezien in een voorlopig onderzoek, duidt op een mogelijk inducerende werking van APTIVUS/ritonavir op CYP1A2 en in mindere mate op CYP2C9 en Pgp.
Data are not available to indicate whether tipranavir inhibits or induces glucuronosyl transferases.
Het is onbekend of tipranavir een remmer of een inductor is van glucuronosyltransferasen en of tipranavir CYP 1A2, CYP 2C9 en CYP 2C19 induceert.
In vitro studies show that tipranavir is a substrate and also an inhibitor of Pgp.
In vitro studies laten zien dat tipranavir zowel substraat als remmer is van Pgp.
It is difficult to predict the net effect of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir on oral bioavailability and plasma concentrations of agents that are dual substrates of CYP3A and Pgp.
Het is moeilijk te voorspellen wat het netto effect is van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, op de orale biologische beschikbaarheid en plasmaspiegel van middelen die zowel substraat zijn van CYP3A als van Pgp.
The net effect will vary depending on the relative affinity of the co-administered drugs for CYP3A and Pgp, and the extent of intestinal first-pass metabolism/ efflux.
Het netto effect zal variëren, afhankelijk van de relatieve affiniteit van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen voor CYP3A en Pgp, en de mate van het intestinale first- pass metabolisme/efflux.
Co-administration of APTIVUS and agents that induce CYP3A and/ or Pgp may decrease tipranavir concentrations and reduce its therapeutic effect (see list and details of considered agents, below).
Gelijktijdige toediening van APTIVUS en middelen die CYP3A en/of Pgp induceren, kan leiden tot verlaagde tipranavir-spiegels en een verminderd therapeutisch effect (zie onderstaande tekst met
Co- administration of APTIVUS and medicinal products that inhibit Pgp may increase tipranavir plasma concentrations.
Gelijktijdige toediening van APTIVUS en geneesmiddelen die Pgp remmen kan de tipranavir plasmaspiegels doen stijgen.
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors:
Nucleoside reverse transcriptase remmers:
Since there is no significant impact of nucleoside and nucleotide analogues on the P450 enzyme system no dosage adjustment of APTIVUS is required when co-administered with these agents.
Omdat er geen significante invloed van nucleoside en nucleotide-analogen op het P450 enzym systeem is, is er geen doseringsaanpassing van APTIVUS noodzakelijk bij gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen.
Abacavir and Zidovudine:
Abacavir en zidovudine:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, decreases the AUC of abacavir by approximately 40% and the AUC of zidovudine by approximately 35%.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verlaagt de AUC van abacavir met ongeveer 40% en de AUC van zidovudine met ongeveer 35%.
There is no impact on glucuronidated-ZDV levels.
Er is geen invloed op de geglucuronideerde zidovudine-spiegels.
The clinical relevance of these reductions has not been established, but may decrease the efficacy of these antiretroviral agents.
De klinische relevantie van deze dalingen is niet vastgesteld, maar het kan de werkzaamheid van deze antiretrovirale middelen verminderen.
Therefore the concomitant use of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, with either abacavir or zidovudine is not recommended unless there are no other available NRTIs suitable for patient management.
Daarom wordt het gelijktijdig gebruik van tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met abacavir of zidovudine niet aanbevolen, tenzij er geen andere NRTI’ s beschikbaar zijn voor een goede behandeling.
In such cases no dosage adjustment of abacavir or zidovudine can be recommended.
In dit soort gevallen kan er geen advies over dosisaanpassing gegeven worden.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, causes a reduction in the AUC of didanosine.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, veroorzaakt een afname van de AUC van didanosine.
The clinical relevance of the reduction in didanosine levels has not been established.
De klinische relevantie van de daling van de didanosine spiegels is niet vastgesteld.
Dosing of enteric-coated didanosine and APTIVUS soft capsules, co-administered with low dose ritonavir, should be separated by at least 2 hours to avoid formulation incompatibility.
Voor de periode tussen de inname van de maagsapresistente formulering van didanosine en APTIVUS zachte capsules, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, dient men minimaal 2 uur aan te houden om onverenigbaarheid van de formuleringen te vermijden.
Lamivudine and stavudine:
Lamivudine en Stavudine:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, does not cause a significant change in the AUC of lamivudine or stavudine.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, veroorzaakt geen significante verandering van de AUC van lamivudine of stavudine.
No dosage adjustment of lamivudine or stavudine is recommended.
Dosisaanpassing van lamivudine of stavudine is niet noodzakelijk.
Nucleotide reverse transcriptase inhibitors:
Nucleotide reverse transcriptase remmers:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, did not cause a significant change in the plasma concentrations of tenofovir.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, gaf geen significante verandering in de plasmaspiegel van tenofovir.
No dosage adjustment of tenofovir is recommended.
Dosisaanpassing van tenofovir is niet noodzakelijk.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
Non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI’ s):
Steady-state efavirenz 600 mg qd co-administered with steady-state APTIVUS and low- dose ritonavir (500/ 200 mg bid) did not significantly alter tipranavir AUC and Cmax and increased Cp12h by 19.2% which is not considered as clinically relevant.
Steady-state efavirenz 600 mg qd in combinatie met steady-state APTIVUS en laag gedoseerd ritonavir (500/200 mg bid) gaf geen significante verandering van de AUC en Cmax van tipranavir, en gaf een toename in Cp12h van 19,2%, wat als niet klinisch relevant beschouwd wordt.
APTIVUS, co-administered with low-dose ritonavir, had no significant impact on the Cmin of efavirenz.
APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir had geen significant effect op de Cmin van efavirenz.
8 Nevirapine:
Nevirapine:
No specific drug-drug interaction study has been performed between APTIVUS and low- dose ritonavir (500/ 200 mg bid) with nevirapine.
Er is geen specifieke interactiestudie uitgevoerd tussen APTIVUS en laaggedoseerd ritonavir (500/200 mg bid) met nevirapine.
However, the limited data available from a phase IIa study in HIV-infected patients suggest that no significant interaction is expected between nevirapine and APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
De beperkte gegevens uit een fase IIa studie met HIV- geïnfecteerde patiënten suggereren echter dat er geen significante interactie te verwachten is tussen nevirapine en APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
Moreover a study with APTIVUS and low dose ritonavir and another NNRTI (efavirenz) did not show any clinically relevant interaction (see above).
Bovendien liet een studie met APTIVUS gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir en een andere NNRTI (efavirenz) geen klinisch relevante interactie zien (zie boven).
Therefore no dose adjustments are necessary.
Daarom is het niet nodig de dosis aan te passen.
Protease Inhibitors:
Proteaseremmers:
In a clinical study of dual-boosted protease inhibitor combination therapy in multiple-treatment experienced HIV-positive adults, APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, caused a 55%, 70% and 78% reduction in the Cmin of amprenavir, lopinavir and saquinavir, respectively.
In een klinische studie met dual-boosted proteaseremmer combinatietherapie bij HIV-geïnfecteerde volwassen patiënten, die in het verleden meerdere antiretrovirale middelen gebruikt hadden, veroorzaakte APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, een afname van 55%, 70% en 78% in de Cmin van respectievelijk amprenavir, lopinavir en saquinavir.
Therefore the concomitant administration of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with amprenavir/ ritonavir, lopinavir/ ritonavir or saquinavir/ ritonavir, is not recommended, as the clinical relevance of the reduction in their levels has not been established.
Gelijktijdige toediening van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met amprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir of saquinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen, omdat de klinische relevantie van de afname in de spiegels niet is vastgesteld.
If the combination is nevertheless considered necessary, a monitoring of the plasma levels of these protease inhibitors is strongly encouraged.
Als de combinatie toch noodzakelijk wordt geacht, wordt sterk aanbevolen om de plasmaspiegels van deze proteaseremmers te monitoren.
Co-administration of Tipranavir/ ritonavir and Atazanavir/ ritonavir:
Gelijktijdige toediening van tipranavir/ritonavir en atazanavir/ritonavir In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van atazanavir 300 mg met tipranavir/ritonavir 500/100 mg tweemaal daags enerzijds in een duidelijke
In a study performed in healthy volunteers co-administration of atazanavir 300 mg with TPV/ r 500/ 100 mg bid resulted on one hand in a marked increase of Tipranavir exposure (notably Cp12h ratio of 1.75 with 90% CI [1.39-2.20]) and ritonavir exposure (AUC ratio of 1.51 with 90% CI [1.24- 1.83] and Cmax ratio of 1.38 with 90% CI [1.13-1.67]) associated with a risk of over-toxicity and on the other hand on a marked decrease of atazanavir exposure associated with a risk of loss of efficacy (AUC0-24h ratio of 0.32 with 90% CI [0.29-0.36], Cmax ratio of 0.43 with 90% CI [0.38-0.50] and Cp24h ratio of 0.19 with 90% CI [0.15-0.24]).
9 toename van de tipranavirspiegels (Cp12h ratio 1,75 met 90% CI [1,39-2,20]) en de ritonavirspiegels (AUC ratio 1,51 met 90% CI [1,24-1,83] en Cmax ratio 1,38 met 90% CI [1,13-1,67]), geassocieerd met verhoogd risico op toxiciteit, en anderzijds in een duidelijke afname van de atazanavirspiegels, geassocieerd met risico op verlies van effectiviteit (AUC0-24h ratio 0,32 met 90% CI [0,29-0,36], Cmax ratio 0,43 met 90% CI [0,38-0,50] en Cp24h ratio 0,19 met 90% CI [0,15-0,24]).
Consequently, this co-administration is not recommended.
Derhalve wordt deze combinatie niet aanbevolen.
If the co-administration is nevertheless considered necessary, a close monitoring of the safety of tipranavir and a monitoring of plasma concentrations of atazanavir are strongly encouraged.
Als de combinatie toch nodig wordt geacht, wordt nauwkeurige controle van de veiligheid van tipranavir en controle van de plasmaspiegels van atazanavir dringend aanbevolen.
No data are currently available on interactions of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with protease inhibitors other than those listed above.
Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar over interacties van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met andere dan bovengenoemde proteaseremmers.
Hence their combination with tipranavir co- administered with low dose ritonavir, is not recommended (see section 4.4).
Daarom wordt de combinatie van andere dan bovengenoemde proteaseremmers met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Fusion inhibitors:
Entreeremmers:
In studies where tipranavir co-administered with low-dose ritonavir was used with or without enfuvirtide, it has been observed that the steady-state plasma tipranavir trough concentration of patients receiving enfuvirtide were 45% higher as compared to patients not receiving enfuvirtide.
In studies waarin tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, werd toegediend met of zonder enfuvirtide, is gezien dat de steady-state tipranavir dalspiegels in plasma 45% hoger waren wanneer patiënten ook enfuvirtide kregen toegediend dan wanneer patiënten geen enfuvirtide kregen toegediend.
A pharmacokinetic interaction is mechanistically unexpected and the interaction has not been confirmed in a controlled interaction study.
Er is geen informatie beschikbaar over de AUC en Cmax -waardes Een farmacokinetische interactie wordt op basis van het werkingsmechanisme niet verwacht en de interactie is niet aangetoond in een gecontroleerde interactiestudie.
The clinical impact of the observed data, especially regarding the tipranavir/ ritonavir safety profile, remains unknown.
De klinische betekenis van de verkregen gegevens, vooral met betrekking tot het veiligheidsprofiel van tipranavir/ ritonavir, blijft onbekend.
Nevertheless, the clinical data available from the RESIST trials did not suggest any significant alteration of the tipranavir/ ritonavir safety profile when combined with enfuvirtide as compared to patients treated with tipranavir/ ritonavir without enfuvirtide.
De klinische gegevens uit de RESIST onderzoeken duiden echter niet op een klinisch relevant effect op het tipranavir/ ritonavir veiligheidsprofiel wanneer tipranavir/ ritonavir al dan niet gecombineerd wordt met enfuvirtide.
Carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin induce CYP3A4 and should be used with caution in combination with APTIVUS/ ritonavir.
Carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne induceren CYP3A4 en dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met APTIVUS/ ritonavir.
Concomitant use of carbamazepine at a dose of 200mg BID resulted in decreased concentrations of tipranavir (Cmin decreased by 61% compared to historical controls), which may result in decreased effectiveness.
Gelijktijdig gebruik van carbamazepine in een dosering van 200 mg tweemaal daags gaf een verlaagde tipranavirspiegel (Cmin nam af met 61% vergeleken met controles in het verleden), die kan lijden tot verminderde effectiviteit.
Higher doses of carbamazepine may result in even larger decreases in tipranavir plasma concentrations.
Hogere carbamazepine doseringen kunnen zelfs tot een grotere afname van de tipranavirspiegel leiden.
The total Cmin of carbamazepine and its active metabolite Cmin is increased by 23% which is not expected to have clinical consequences.
De totale Cmin van carbamazepine en zijn actieve metaboliet Cmin neemt toe met 23%, hiervan wordt verwacht dat dit geen klinische consequenties heeft.
Antifungals:
Antimycotica:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, does not substantially affect the steady-state pharmacokinetics of fluconazole.
APTIVUS, gecombineerd toegediend met laag gedoseerd ritonavir, heeft een gering effect op de steady-state farmacokinetiek van fluconazol.
Fluconazole increases the AUC and Cmin of tipranavir by
Fluconazol verhoogt de AUC en de Cmin van tipranavir met respectievelijk 56% en 104%, vergeleken met historische gegevens.
No dosage adjustments are recommended.
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
Fluconazole doses > 200 mg/ day are not recommended.
Afgeraden wordt meer dan 200 mg fluconazol per dag te geven.
Based on theoretical considerations APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to increase itraconazole or ketoconazole concentrations.
Op theoretische gronden zal APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, de itraconazol- of ketoconazolspiegels verhogen.
Itraconazole or ketoconazole should be used with caution (doses > 200 mg/ day are not recommended).
Voorzichtigheid moet worden betracht met het gebruik van itraconazol of ketoconazol; afgeraden wordt om meer dan 200 mg per dag te geven.
Due to multiple enzyme systems being involved in voriconazole metabolism, it is difficult to predict the interaction.
Omdat meerdere enzymsystemen betrokken zijn bij het metabolisme van voriconazol, is de interactie moeilijk te voorspellen.
10 HMG CoA reductase inhibitors:
HMG-CoA reductaseremmers:
Simvastatin and lovastatin:
Simvastatine en lovastatine:
The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, with simvastatin or lovastatin are contra-indicated due to an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis (see section 4.3).
Derhalve is gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en deze geneesmiddelen gecontraïndiceerd vanwege een verhoogd risico op myopathie, inclusief rhabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the plasma concentrations of single dose atorvastatin by approximately 8-10 fold and reduces the AUCs of its metabolites by approximately 85%.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verhoogt de plasmaspiegel van een enkelvoudige dosis van atorvastatine ongeveer 8-10 maal, en vermindert de AUC van de metabolieten met ongeveer 85%.
Atorvastatin does not significantly change the AUC, Cmax or Cmin of tipranavir.
Atorvastatine geeft geen significante verandering van de AUC, Cmax
Other HMG-CoA reductase inhibitors should be considered such as pravastatin, fluvastatin or rosuvastatin.
Het gebruik van andere HMG-CoA reductaseremmers zoals pravastatine, fluvastatine of rosuvastatine dient overwogen te worden.
However, if atorvastatin is specifically required for patient management, careful monitoring is necessary (see section 4.4).
Als echter atorvastatine specifiek nodig is voor een goede behandeling is zorgvuldige controle vereist (zie rubriek 4.4).
CYP isoenzyme inducers:
CYP-isoenzym-inductors:
Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause profound decreases in concentrations of other protease inhibitors which can result in virological failure and resistance development.
Dit kan resulteren in virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
During attempts to overcome the decreased exposure by increasing the dose of other protease inhibitors with ritonavir, a high frequency of liver reactions was seen.
Bij pogingen om de verminderde blootstelling te compenseren door verhoging van de dosis van andere proteaseremmers met ritonavir, werd een hoge frequentie van leverreacties waargenomen.
The combination of rifampicin with APTIVUS with concomitant low-dose ritonavir is contraindicated (see section 4.3).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases plasma concentrations of rifabutin by up to 3 fold, and its active metabolite by up to 20 fold.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, kan de plasmaspiegel van rifabutine tot een factor drie verhogen; de actieve metaboliet wordt tot 20 maal verhoogd.
Rifabutin increases the Cmin of tipranavir by 16%.
Rifabutine verhoogt de Cmin van tipranavir met 16%.
Dosage reductions of rifabutin by at least 75% of the usual 300 mg/ day are recommended (ie 150 mg on alternate days, or three times per week).
Een verlaging van de dosering rifabutine met ten minste 75% van de gebruikelijke 300 mg/ dag wordt aanbevolen (bijvoorbeeld 150 mg om de dag of drie maal per week).
Patients receiving rifabutin with APTIVUS/ ritonavir should be closely monitored for emergence of adverse events associated with rifabutin therapy.
Patiënten die rifabutine gelijktijdig met APTIVUS/ ritonavir gebruiken, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op het optreden van bijwerkingen van de rifabutine behandeling.
Further dosage reduction may be necessary.
Verdere verlaging van de dosering kan noodzakelijk zijn.
St John’ s wort (Hypericum perforatum):
Sint-janskruid (Hypericum perforatum):
Plasma levels of tipranavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint- janskruid (Hypericum perforatum) kan de plasmaspiegel van tipranavir afnemen.
This is due to induction of drug metabolising enzymes by St John’ s wort.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddel-metaboliserende enzymen door het sint-janskruid.
Herbal preparations containing St John’ s wort should not be used concomitantly with APTIVUS.
Kruidenpreparaten met sint-janskruid dienen daarom niet met APTIVUS te worden gecombineerd.
If a patient is already taking St John’ s wort, stop St John’ s wort, check viral levels and if possible tipranavir levels.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, dient het gebruik van sint-janskruid te worden gestaakt en dienen de viral load en de tipranavirspiegel te worden gecontroleerd.
Tipranavir levels may increase on stopping St John’ s wort, and the dose of APTIVUS may need adjusting.
Mogelijk moet de dosering van APTIVUS worden aangepast.
The inducing effect of St John’ s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment (see section 4.3).
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot ten minste twee weken na beëindiging van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).
CYP isoenzyme inhibitors:
CYP-isoenzymremmers:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the AUC and Cmin of clarithromycin by 19% and 68%, respectively, and decreases the AUC of the 14-hydroxy active metabolite by over 95%.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verhoogt de AUC en de Cmin van clarithromycine met respectievelijk 19% en 68%, het verlaagt de AUC van de actieve 14-hydroxy metaboliet met meer dan 95%.
Whilst the changes in clarithromycin parameters are not considered clinically relevant, the reduction in the 14-OH metabolite AUC should be considered for the treatment of infections caused by Haemophilus influenzae in which the 14-OH metabolite is most active.
Hoewel de veranderingen in clarithromycine waarden niet als klinisch relevant worden beschouwd, dient de daling van de 14-OH metaboliet AUC in acht te worden genomen bij de behandeling van infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae, waarbij de 14- OH metaboliet het meest actief is.
Clarithromycin increases the Cmin of tipranavir by more than 100%.
Clarithromycine verhoogt de Cmin van tipranavir met meer dan 100%.
This large increase in Cmin may be clinically relevant.
Deze grote verhoging van de Cmin kan klinisch relevant zijn.
Patients using clarithromycin at doses higher than 500 mg twice daily should be carefully monitored for signs of toxicity.
Patiënten die clarithromycine gebruiken in een dosering hoger dan 500 mg tweemaal per dag moeten nauwlettend gecontroleerd worden op tekenen van toxiciteit.
For patients with CLCR < 30 ml/ min the dose of clarithromycin should be decreased by 75%.
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie dienen de volgende dosisaanpassingen overwogen te worden: bij patiënten met CLCR 30 tot 60 ml/ min dient de clarithromycine dosis met 50% verlaagd te worden; bij patiënten met CLCR < 30 ml/ min dient de clarithromycine dosis met 75% verlaagd te worden.
No dosage adjustments for patients with normal renal function are necessary.
Bij patiënten met een normale nierfunctie is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Other agents:
Andere middelen:
Co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with active substances that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life-threatening events is contraindicated.
Gelijktijdig gebruik van APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en werkzame stoffen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende aandoeningen, is gecontraïndiceerd.
These active substances include antiarrhythmics (amiodarone, bepridil, quinidine), antihistamines (astemizole, terfenadine), ergot derivatives (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastointestinal motility agents (cisapride), neuroleptics (pimozide, sertindole) and sedatives/ hypnotics (triazolam) (see section 4.3).
Tot deze werkzame stoffen behoren anti-aritmica (amiodaron, bepridil, quinidine), antihistaminica (astemizol, terfenadine), ergot-alkaloïden (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), motiliteitsbevorderende middelen (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), en sedativa/ slaapmiddelen (triazolam) (zie rubriek 4.3).
11 In addition, co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with drugs that are highly dependent on CYP2D6 for clearance, such as the antiarrhythmics flecainide, propafenone and metoprolol given in heart failure, is contraindicated (see section 4.3).
11 Verder is APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, gecontraïndiceerd bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP2D6 voor de klaring, waaronder de anti-aritmica flecaïnide, propafenon en metoprolol toegediend bij hartfalen (zie rubriek 4.3).
Some anti-infectives are not recommended (halofantrine, lumefantrine) as well as miscellaneous agents (tolterodine) (see section 4.4).
Sommige middelen bij infecties worden niet aanbevolen (halofantrine, lumefantrine) als ook sommige andere middelen (tolterodine) (zie rubriek 4.4).
Oral contraceptives/ oestrogens:
Orale anticonceptiemiddelen/ oestrogenen:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, decreases the AUC and Cmax of ethinyl-oestradiol by 50%, but does not significantly alter the pharmacokinetic behaviour of norethindrone.
APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verlaagt de AUC en Cmax van ethinyl- oestradiol met 50%; het effect op de farmacokinetiek van norethidron is gering.
The concomitant administration with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is not recommended.
Gelijktijdig gebruik met tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt niet aanbevolen.
Alternative or additional contraceptive measures are to be used when oestrogen based oral contraceptives are co-administered with APTIVUS and low dose ritonavir.
Andere of aanvullende anticonceptiemaatregelen moeten worden genomen wanneer anticonceptiemiddelen op oestrogeenbasis gelijktijdig worden gebruikt met APTIVUS, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
Patients using oestrogens as hormone replacement therapy should be clinically monitored for signs of oestrogen deficiency (see section 4.4 and section 4.6).
Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormonale suppletietherapie dienen onder medische controle te blijven om symptomen van oestrogeen-deficiëntie te onderkennen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors Sildenafil and vardenafil:
Sildenafil en vardenafil: