qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The 22– microgram dose is recommended for patients who cannot tolerate the higher dose and for adolescents aged between 12 and 16 years.
De dosis van 22 microgram wordt aanbevolen voor patiënten die de hogere dosis niet kunnen verdragen en voor jongeren tussen 12 en 16 jaar.
When first starting treatment with Rebif, the dose should be slowly increased to avoid side effects, starting with 8.8 micrograms three times a week for the first two weeks, followed by 22 micrograms three times a week for the next two weeks.
In de eerste twee weken wordt begonnen met 8,8 microgram driemaal per week, gevolgd door 22 microgram driemaal per week gedurende de daaropvolgende twee weken.
Special packs with the correct quantities of syringes or cartridges are available when starting treatment.
Voor het begin van de behandeling is een speciale verpakking met de juiste aantallen spuiten of patronen beschikbaar.
The patients can inject Rebif themselves if they have been trained appropriately.
Het elektronische injectieapparaat dat met de patronen wordt gebruikt, is zodanig ingesteld dat Rebif de juiste dosis wordt afgegeven aan het begin van de behandeling en tijdens de fase van de standaardbehandeling.
How does Rebif work?
Hoe werkt Rebif?
MS is a disease of the nerves, in which inflammation destroys the protective sheath around the nerves.
MS is een aandoening van de zenuwen, waarbij de beschermende schede rond de zenuwen door ontsteking wordt vernietigd.
The active substance in Rebif, interferon beta-1a, belongs to the group ‘ interferons’.
De werkzame stof in Rebif, interferon bèta-1a, behoort tot de groep van de ‘ interferonen’.
Interferons are natural substances produced by the body to help it fight against attacks such as infections caused by viruses.
Dit zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden geproduceerd om aanvallen als door virussen veroorzaakte infecties beter te kunnen bestrijden.
The exact way that Rebif works in MS is not yet known but interferon beta seems to calm the immune system down and prevent relapses of MS.
De precieze manier waarop Rebif bij MS werkt is nog niet bekend maar interferon bèta lijkt het afweersysteem rustig te houden en relapsen van MS te voorkomen.
Interferon beta-1a is produced by a method known as ‘ recombinant DNA technology’: it is made by a cell that has received a gene (DNA), which makes it able to produce interferon beta-1a.
Interferon bèta-1a wordt vervaardigd met behulp van een methode die bekendstaat als ‘ recombinant- DNA-techniek’.
The replacement interferon beta-1a acts in the same way as naturally produced interferon beta.
Bij die techniek wordt in een cel een gen (DNA) ingebracht zodat de cel interferon bèta-1a kan aanmaken.
How has Rebif been studied?
Hoe is Rebif onderzocht?
The patients had experienced at least two relapses in the previous two years.
Rebif is onderzocht bij 560 patiënten met ‘ relapsing’ MS die in de voorgaande twee jaren ten minste twee aanvallen hadden gehad.
Patients received either Rebif (22 or 44 micrograms) or placebo (a dummy treatment) for two years.
De patiënten kregen gedurende twee jaar Rebif (22 of 44 microgram) of een placebo (schijnbehandeling) toegediend.
The study was then extended to four years.
Daarna werd de studie tot vier jaar verlengd.
The main measure of effectiveness was the number of relapses that the patients had.
De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was het aantal relapsen bij de patiënt.
The study looked at the effectiveness of the medicine in preventing the progression of disability over three years.
Rebif is ook onderzocht bij patiënten met secundaire progressieve MS, waarbij gedurende drie jaar werd gekeken naar de werking van het geneesmiddel wat betreft het voorkómen van progressie van de functionele beperkingen.
However, it presented information from published studies on the use of Rebif in children aged between 12 and 18 years.
De firma heeft geen officiële onderzoeken uitgevoerd onder patiënten jonger dan 16 jaar. maar wel gegevens ingediend uit gepubliceerde studies naar het gebruik van Rebif bij kinderen tussen 12 en 18 jaar.
What benefit has Rebif shown during the studies?
Welke voordelen bleek Rebif tijdens de studies te hebben?
Rebif was more effective than placebo in reducing the number of relapses in relapsing-remitting MS.
Rebif was werkzamer dan placebo wat betreft vermindering van het aantal aanvallen bij ‘ relapsing- remitting’ MS.
Relapses were reduced by about 30% over two years for both Rebif 22 and 44 micrograms compared with placebo, and by 22% (Rebif 22 micrograms) and 29% (Rebif 44 micrograms) over four years.
Over een periode van vier jaar was er sprake van een daling van 22% (Rebif 22 microgram) respectievelijk 29% (Rebif 44 microgram).
In the study of patients with progressive MS, Rebif had no significant effect on the progression of disability, but the relapse rate was reduced by about 30%.
In de studie onder patiënten met progressieve MS had Rebif geen significant effect op de progressie van de functionele beperkingen, maar het aantal relapsen werd met ongeveer 30% teruggedrongen.
Some effect on progression of disability could be seen only in the patients who had relapses in the two years before the start of the study.
Enig effect op de progressie van de functionele beperkingen kon alleen worden waargenomen bij de patiënten bij wie zich in de twee jaar vóór het begin van de studie relapsen hadden voorgedaan.
In patients aged between 12 and 18, the published studies showed that the patients had a decrease in the rate of relapse.
Uit de gepubliceerde studies is gebleken dat bij patiënten tussen 12 en 18 jaar een vermindering in het aantal relapsen optrad.
This may be due to Rebif treatment.
Dit kan het gevolg zijn van de behandeling met Rebif.
What is the risk associated with Rebif?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Rebif in?
The most common side effects with Rebif (seen in more than 1 patient in 10) are flu-like symptoms, neutropenia, lymphopenia and leucopenia (low white blood cell counts), thrombocytopenia (low blood platelet counts), anaemia (low red blood cell counts), headache, inflammation and other reactions at the injection site, and increases in transaminases (liver enzymes).
De meest voorkomende bijwerkingen van Rebif (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) zijn griepachtige symptomen, neutropenie, lymfopenie en leukopenie (laag gehalte aan witte bloedcellen), trombocytopenie (laag gehalte aan bloedplaatjes), anemie (laag gehalte aan rode bloedcellen), hoofdpijn, ontsteking en andere reacties op de injectieplaats, alsook stijging van het gehalte aan transaminasen (leverenzymen).
The side effects are similar in children.
Bij kinderen zijn de bijwerkingen vergelijkbaar.
For the full list of all side effects reported with Rebif, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Rebif.
Rebif should not be used in people who have a history of hypersensitivity (allergy) to natural or recombinant interferon beta, or any of the other ingredients.
Rebif mag niet worden gebruikt bij mensen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid (allergie) voor natuurlijk of recombinant-interferon-bèta of voor een van de andere bestanddelen.
Rebif treatment must not be started during pregnancy.
Behandeling met Rebif mag niet tijdens de zwangerschap worden gestart.
If a woman becomes pregnant while taking the medicine, she should consult her doctor.
Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze het middel gebruikt, moet ze haar arts raadplegen.
Rebif must also not be used in patients who are suffering from severe depression or having thoughts about suicide.
Rebif mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die lijden aan ernstige depressie of zelfmoordgedachten hebben.
Why has Rebif been approved?
2/3 Waarom is Rebif goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Rebif’ s benefits are greater than its risks for the treatment of relapsing MS.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Rebif voor de behandeling van patiënten met ‘ relapsing’ MS groter zijn dan de risico’ s.
The Committee recommended that Rebif be given marketing authorisation.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Rebif.
Other information about Rebif:
Overige informatie over Rebif:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Rebif to Serono Europe Limited on 4 May 1998.
De Europese Commissie heeft op 4 mei 1998 een in de gehele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Rebif verleend aan Serono Europe Limited.
The marketing authorisation was renewed on 4 May 2003 and on 4 May 2008.
Deze vergunning werd op 4 mei 2003 en op 4 mei 2008 verlengd.
The full EPAR for Rebif is available here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Rebif.
Route of Administratio n
Toedineingsweg
EU/ 1/ 98/ 063/ 001
EU/1/98/063/001
22 µg (6 million IU)
22 microgram (6 miljoen IE)
0.5 ml (12 million IU/ ml)
0,5 ml (12 miljoen IE/ml)
EU/ 1/ 98/ 063/ 002
EU/1/98/063/002
EU/ 1/ 98/ 063/ 003
EU/1/98/063/003
12 pre-filled syringes
12 voorgevulde spuiten
EU/ 1/ 98/ 063/ 004
EU/1/98/063/004
44 µg (12 million IU)
44 microgram (12 miljoen IE)
0.5 ml (24 million IU/ ml)
0.5 ml (24 miljoen IE/ml)
EU/ 1/ 98/ 063/ 005
EU/1/98/063/005
0.5 ml (24 million IU/ ml)
0,5 ml (24 miljoen IE/ml)
EU/ 1/ 98/ 063/ 006
EU/1/98/063/006
EU/ 1/ 98/ 063/ 007
EU/1/98/063/007
8.8 µg (2.4 m IU) + 22 µg (6 m IU)
22 microgram (6 miljoen IE)
0.2 ml (12 m IU/ ml) + 0.5 ml (12 m IU/ ml)
0,5 ml (12 miljoen IE/ml)
6 pre-filled syringes of 8.8 µg + 6 pre- filled syringes of 22 µg
8,8 microgram en 6 voorgevulde spuiten van 22 microgram
EU/ 1/ 98/ 063/ 008
EU/1/98/063/008
22 µg/ 0.5 ml
22 µg/0,5 ml
cartridge (glass)
patronen (glas)
1.5 ml (12million IU/ ml)
1,5 ml (12 miljoen IE/ml)
EU/ 1/ 98/ 063/ 009
EU/1/98/063/009
44 µg/ 0.5 ml
44 µg/0,5 ml
1.5 ml (24million IU/ ml)
1,5 ml (24 miljoen IE/ml)
EU/ 1/ 98/ 063/ 010
EU/1/98/063/010
8.8 µg/ 0.1 ml Solution for 22 µg/ 0.25 ml injection
8,8 µg/0,1 ml 22 µg/0,25 ml
1.5 ml (24 million IU/ ml)
1,5 ml (24 miljoen IE/ml)
Initiation pack:
Startverpakking:
Rebif 22 micrograms solution for injection in pre-filled syringe
Rebif 22 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit
Each pre-filled syringe (0.5 ml) contains 22 micrograms (6 MIU*) of interferon beta-1a**.
Elke voorgevulde injectiespuit (0,5 ml) bevat 22 microgram (6 MIE *) interferon beta-1a * *.
* Million International Units, measured by cytopathic effect (CPE) bioassay against the in-house IFN beta-1a standard which is calibrated against the current international NIH standard (GB-23-902-531). ** produced in Chinese hamster ovary Cells (CHO-K1) by recombinant DNA technology.
* Miljoen internationale eenheden vastgesteld via cytopathische effect (CPE) bioassay tegen de huisstandaard IFN beta-1a die gekalibreerd is tegen de huidige internationale NIH standaard (GB-23- 902-531). * * geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-K1) door recombinant DNA technologie.
2.5 mg benzyl alcohol For a full list of excipients, see section 6.1.
2,5 mg benzylalcohol Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
Solution for injection in pre-filled syringe.
Oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit.
Clear to opalescent solution, with pH 3.5 to 4.5 and osmolarity 250 to 450 mOsm/ l.
Heldere tot opalescente oplossing, met een pH-waarde van 3.5 tot 4.5 en een osmolariteit van 250 tot 450 mOsm/l.
Rebif is indicated for the treatment of relapsing multiple sclerosis.
Rebif is geschikt voor de behandeling van relapsing multiple sclerose.
In clinical trials, this was characterised by two or more acute exacerbations in the previous two years (see section 5.1).
In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar (zie rubriek 5.1).
Efficacy has not been demonstrated in patients with secondary progressive multiple sclerosis without ongoing relapse activity (see section 5.1).
Werkzaamheid is niet aangetoond bij patiënten met secondaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit (zie rubriek 5.1).
Treatment should be initiated under supervision of a physician experienced in the treatment of the disease.
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van de ziekte.
Rebif is available in three strengths:
Rebif is in drie sterkten leverbaar:
8.8 micrograms, 22 micrograms and 44 micrograms.
8,8 microgram, 22 microgram en 44 microgram.
For patients initiating treatment with Rebif, Rebif 8.8 micrograms and Rebif 22 micrograms are available in a package that corresponds to the patient needs for the first month of therapy.
Voor patiënten die starten met de behandeling met Rebif is er een verpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif 22 microgram verkrijgbaar, welke overeenkomt met de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
The recommended posology of Rebif is 44 micrograms given three times per week by subcutaneous injection.
De aanbevolen dosering van Rebif bedraagt 44 microgram driemaal per week, toegediend via subcutane injectie.
A lower dose of 22 micrograms, also given three times per week by subcutaneous injection, is recommended for patients who cannot tolerate the higher dose in view of the treating specialist.
Een lagere dosis van 22 microgram, ook driemaal per week toegediend als subcutane injectie, kan worden gebruikt bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis niet verdragen.
When first starting treatment with Rebif, dose should be gradually escalated in order to allow tachyphylaxis to develop thus reducing adverse reactions.
Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif dient, met het oog op een snelle gewenning aan de bijwerkingen, de dosis geleidelijk te worden verhoogd.
The Rebif initiation package corresponds to the patient needs for the first month of treatment.
De startverpakking van Rebif is aangepast aan de behoeften van de patiënt gedurende de eerste maand van behandeling.
Method of administration Prior to injection and for an additional 24 hours after each injection, an antipyretic analgesic is advised to decrease flu-like symptoms associated with Rebif administration.
2 Wijze van toediening Er wordt geadviseerd om, voorafgaand aan een injectie en gedurende 24 uur na iedere injectie, een antipyretisch analgeticum te gebruiken om griepachtige verschijnselen geassocieerd met de toediening van Rebif te verminderen.
2 At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Op dit moment is niet bekend hoe lang patiënten moeten worden behandeld.
Safety and efficacy with Rebif have not been demonstrated beyond 4 years of treatment.
Veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn niet aangetoond na een behandelperiode langer dan 4 jaar.
It is recommended that patients should be evaluated at least every second year in the 4-year period after initiation of treatment with Rebif and a decision for longer term treatment should then be made on an individual basis by the treating physician.
Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste elke 2 jaar beoordeeld worden in de 4 jaar na aanvang van de behandeling met Rebif; op grond daarvan dient dan per patiënt een beslissing over een langer durende behandeling genomen te worden door de behandelend arts.
Paediatric use No formal clinical trials or pharmacokinetic studies have been conducted in children or adolescents.
Gebruik bij kinderen Er zijn geen formele klinische of farmacokinetische studies verricht bij kinderen en adolescenten.
However, limited published data suggest that the safety profile in adolescents from 12 to 16 years of age receiving Rebif 22 micrograms subcutaneously three times per week is similar to that seen in adults.
Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij adolescenten van 12 tot 16 jaar die behandeld worden met Rebif 22 microgram subcutaan driemaal per week gelijk is aan dat bij volwassenen.
There is very limited information on the use of Rebif in children under 12 years of age and therefore Rebif should not be used in this population.
Rebif mag dan ook in deze groep niet worden gebruikt.
• Initiation of treatment in pregnancy (see section 4.6). • Hypersensitivity to natural or recombinant interferon-β, or to any excipients. • Current severe depression and/ or suicidal ideation (see sections 4.4 and 4.8).
• Aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.6). • Overgevoeligheid voor natuurlijke of recombinante interferon beta of andere bestanddelen. • Een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordneigingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Patients should be informed of the most frequent adverse reactions associated with interferon beta administration, including symptoms of the flu-like syndrome (see section 4.8).
Patiënten behoren te worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen die in verband worden gebracht met toediening van interferon beta, waaronder symptomen van het griepachtig syndroom (zie rubriek 4.8).
These symptoms tend to be most prominent at the initiation of therapy and decrease in frequency and severity with continued treatment.
Deze symptomen zijn vaak het meest uitgesproken bij het begin van de therapie en nemen af in frequentie en ernst bij voortzetting van de behandeling.
Rebif should be administered with caution to patients with previous or current depressive disorders in particular to those with antecedents of suicidal ideation (see section 4.3).
Rebif dient met de nodige omzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met eerdere of aanwezige depressieve stoornissen met name bij diegenen met antecedenten van zelfmoordneigingen (zie rubriek 4.3).
Depression and suicidal ideation are known to occur in increased frequency in the multiple sclerosis population and in association with interferon use.
Van depressie en zelfmoordgedachten is bekend dat ze vaker voorkomen bij de MS-patiëntenpopulatie en in samenhang met interferon gebruik.
Patients treated with Rebif should be advised to immediately report any symptoms of depression and/ or suicidal ideation to their prescribing physician.
Aan patiënten die Rebif ontvangen dient het advies te worden gegeven om onmiddellijk elk mogelijk symptoom van een depressie en/of zelfmoordgedachten te melden aan hun behandelend arts.
Patients exhibiting depression should be monitored closely during therapy with Rebif and treated appropriately.
Patiënten die symptomen van depressie vertonen dienen tijdens behandeling met Rebif nauwlettend te worden geobserveerd en dienovereenkomstig te worden behandeld.
Cessation of therapy with Rebif should be considered (see sections 4.3 and 4.8).
Staken van de behandeling met Rebif dient eventueel overwogen te worden (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Rebif should be administered with caution to patients with a history of seizures, to those receiving treatment with anti-epileptics, particularly if their epilepsy is not adequately controlled with anti-epileptics (see sections 4.5 and 4.8).
(zie rubriek 4.5 en 4.8).
Patients with cardiac disease, such as angina, congestive heart failure or arrhythmia, should be closely monitored for worsening of their clinical condition during initiation of therapy with interferon beta-1a.
Patiënten met hartaandoeningen zoals angina pectoris, congestief hartfalen of ritmestoornissen, dienen nauwlettend te worden geobserveerd teneinde een verslechtering van hun klinische toestand te kunnen opmerken tijdens het instellen van een behandeling met interferon beta-1a.
Symptoms of the flu-like syndrome associated with interferon beta-1a therapy may prove stressful to patients with cardiac conditions.
Symptomen van het griepachtig syndroom in verband met behandeling met interferon beta-1a, kunnen belastend blijken voor patiënten met hartaandoeningen.
Injection site necrosis (ISN) has been reported in patients using Rebif (see section 4.8).
Necrose op de injectieplek is gerapporteerd bij patiënten die Rebif gebruiken (zie rubriek 4.8).
To minimise the risk of injection site necrosis patients should be advised to: • use an aseptic injection technique, • rotate the injection sites with each dose.
Om het risico van deze necrose te minimaliseren, dient men patiënten te adviseren om: • een aseptische wijze van injecteren te volgen • bij elke toediening steeds een andere injectieplek te kiezen.
The procedure for the self-administration by the patient should be reviewed periodically especially if injection site reactions have occurred.
3 De handelwijze die de patiënt volgt bij het zelf toedienen dient periodiek te worden bezien, in het bijzonder indien reacties op de injectieplek zijn opgetreden.
If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with their physician before continuing injections with Rebif.
Indien de patiënt enige huidafbraak bemerkt, die wellicht in verband staat met zwelling of weglekken van vloeistof van de plaats van injecteren, dan dient de patiënt te worden geadviseerd om met de behandelend arts te overleggen vóór voortzetting van de Rebif injecties.
If the patient has multiple lesions, Rebif should be discontinued until healing has occurred.
Bij aanwezigheid van multipele laesies dient Rebif gestaakt te worden totdat de huid genezen is.
Patients with single lesions may continue provided that the necrosis is not too extensive.
Patiënten met enkelvoudige laesies kunnen de behandeling voortzetten, mits de necrose niet te uitgebreid is.
3 In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
In klinisch onderzoek met Rebif kwamen asymptomatische verhogingen van levertransaminasen regelmatig voor (in het bijzonder alanine-aminotransferase (ALAT) en bij 1-3% ontwikkelden zich verhogingen van levertransaminasen tot meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (BVN).
In the absence of clinical symptoms, serum ALT levels should be monitored prior to the start of therapy, at months 1, 3 and 6 on therapy and periodically thereafter.
Bij afwezigheid van klinische symptomen moeten de serum ALT spiegels worden gecontroleerd aan het begin van de bahandeling, na 1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek.
Dose reduction of Rebif should be considered if ALT rises above 5 times the ULN, and gradually re-escalated when enzyme levels have normalized.
De dosering kan geleidelijk weer worden verhoogd als de enzymspiegels genormaliseerd zijn.
Rebif should be initiated with caution in patients with a history of significant liver disease, clinical evidence of active liver disease, alcohol abuse or increased serum ALT (> 2.5 times ULN).
Rebif moet voorzichtig worden begonnen bij patiënten met een geschiedenis van beduidende leveraandoeningen, klinische aanwijzingen van actieve leveraandoeningen, alcoholmisbruik of verhoogd ALT (meer dan 2,5 keer de BVN).
Treatment with Rebif should be stopped if icterus or other clinical symptoms of liver dysfunction appear (see section 4.8).
Behandeling met Rebif moet worden gestaakt als zich geelzucht of andere klinische tekenen van leverafwijkingen voordoen (zie rubriek 4.8).
Rebif, like other interferons beta, has a potential for causing severe liver injury (see section 4.8) including acute hepatic failure.
Evenals andere interferon beta’ s kan Rebif een ernstige leverbeschadiging veroorzaken (zie rubriek 4.8), inclusief acuut leverfalen.
The mechanism for the rare symptomatic hepatic dysfunction is not known.
Het mechanisme voor dit zeldzame, symptomatisch dysfuntioneren van de lever is niet bekend.
No specific risk factors have been identified.
Er zijn geen specifieke risicofactoren vastgesteld.
Laboratory abnormalities are associated with the use of interferons.
Afwijkingen van laboratoriumwaarden zijn in verband gebracht met het gebruik van interferonen.
Therefore, in addition to those laboratory tests normally required for monitoring patients with multiple sclerosis, liver enzyme monitoring and complete and differential blood cell counts and platelet counts are recommended at regular intervals (1, 3 and 6 months) following introduction of Rebif therapy and then periodically thereafter in the absence of clinical symptoms.
Daarom wordt aanbevolen om volgend op het begin van de behandeling met Rebif naast de laboratoriumtesten die normaliter worden uitgevoerd in het kader van de zorg voor MS-patiënten, de volgende bepalingen ook regelmatig (1, 3 en 6 maanden en daarna periodiek bij afwezigheid van klinische symptomen) te doen: de controle van leverenzymen en volledig en gedifferentieerd aantal bloedcellen en aantal bloedplaatjes.
Patients being treated with Rebif may occasionally develop new or worsening thyroid abnormalities.
Bij patiënten die met Rebif worden behandeld kunnen zich sporadisch schildklierafwijkingen ontwikkelen of kan een verslechtering daarvan optreden.
Thyroid function testing is recommended at baseline and if abnormal, every 6-12 months following initiation of therapy.
Bepaling van de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling wordt aanbevolen en, indien deze afwijkend is, elke 6 tot 12 maanden na het begin van de behandeling.
If tests are normal at baseline, routine testing is not needed but should be performed if clinical findings of thyroid dysfunction appear (see section 4.8).
Als de bepaling normaal is bij het begin van de behandeling, is routinematig onderzoek niet nodig, maar moet uitgevoerd worden als klinische aanwijzingen voor een schildklierfunctiestoornis optreden (zie rubriek 4.8).
Caution should be used, and close monitoring considered when administering interferon beta-1a to patients with severe renal and hepatic failure and to patients with severe myelosuppression.
Bij het toedienen van interferon beta-1a aan patiënten met ernstige mate van nier- en leverfunctiestoornis en aan patiënten met een ernstige beenmergsuppressie is voorzichtigheid geboden en dient nauwlettende observatie te worden overwogen.
Serum neutralising antibodies against interferon beta-1a may develop.
Er kunnen neutraliserende antilichamen tegen interferon beta-1a ontstaan.
The precise incidence of antibodies is as yet uncertain.
De exacte incidentie van de antilichamen is tot op heden onzeker.
Clinical data suggest that after 24 to 48 months of treatment with Rebif 22 micrograms, approximately 24% of patients develop persistent serum antibodies to interferon beta-1a.
Klinische resultaten suggereren dat na 24 tot 48 maanden behandelen met Rebif 22 microgram ongeveer 24% van de patiënten blijvende serum-antilichamen ontwikkelen tegen interferon beta-1a.
The presence of antibodies has been shown to attenuate the pharmacodynamic response to interferon beta-1a (Beta-2 microglobulin and neopterin).
Van de aanwezigheid van antilichamen is aangetoond dat deze de farmacodynamische respons op interferon beta-1a afzwakt (beta-2 microglobuline en neopterine).
Although the clinical significance of the induction of antibodies has not been fully elucidated, the development of neutralising antibodies is associated with reduced efficacy on clinical and MRI variables.
Hoewel de klinische betekenis van het induceren van antilichamen nog niet volledig opgehelderd is, wordt de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen in verband gebracht met een verminderde invloed op klinische en MRI parameters.
If a patient responds poorly to therapy with Rebif, and has neutralising antibodies, the treating physician should reassess the benefit/ risk ratio of continued Rebif therapy.
Als een patiënt slecht reageert op de behandeling met Rebif en neutraliserende antilichamen heeft dient de behandelend arts de werkzaamheid/veiligheid van verdere behandeling met Rebif af te wegen.
The use of various assays to detect serum antibodies and differing definitions of antibody positivity limits the ability to compare antigenicity among different products.
Het gebruik van diverse methoden om antilichamen in serum te bepalen en uiteenlopende definities van een positieve titer maakt het moeilijk om de antigeniciteit van de verschillende producten te vergelijken.
Only sparse safety and efficacy data are available from non-ambulatory patients with multiple sclerosis.
4 Er zijn slechts beperkte gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij niet-ambulante patiënten met multiple sclerose.
Rebif has not yet been investigated in patients with primary progressive multiple sclerosis and should not be used in such patients.
Rebif is nog niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en dient bij deze patiënten niet te worden toegepast.
This medicinal product contains 2.5 mg benzyl alcohol per dose.
Dit geneesmiddel bevat 2,5 mg benzylalcohol per dosis.
Must not be given to premature babies or neonates.
Niet gebruiken bij te vroeg geboren kinderen of pasgeborenen.
May cause toxic reactions and anaphylactoid reactions in infants and children up to 3 years old.
Kan toxische reacties en anafylactoïde reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
No interaction studies have been performed with interferonbeta-1a in humans.
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met interferon beta-1a bij mensen.
Interferons have been reported to reduce the activity of hepatic cytochrome P450-dependent enzymes in humans and animals.
Van interferonen is gemeld dat zij bij mensen en dieren de activiteit van leverenzymen die afhankelijk zijn van cytochroom P-450 verminderen.
Caution should be exercised when administering Rebif in combination with medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. antiepileptics and some classes of antidepressants.
Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van Rebif samen met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem, zoals bijvoorbeeld anti- epileptica en sommige klassen antidepressiva.
4 The interaction of Rebif with corticosteroids or adrenocorticotropic hormone (ACTH) has not been studied systematically.
De interactie van Rebif met corticosteroïden of met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) is niet systematisch onderzocht.
Clinical studies indicate that multiple sclerosis patients can receive Rebif and corticosteroids or ACTH during relapses.
Klinische studies laten zien dat MS-patiënten tijdens exacerbaties Rebif en corticosteroïden of ACTH gelijktijdig kunnen ontvangen.
There is limited information on the use of Rebif in pregnancy.
Er is beperkte informatie over het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap.
Available data indicates that there may be an increased risk of spontaneous abortion.
Uit beschikbare gegevens blijkt dat er een mogelijk verhoogd risico bestaat op spontane abortus.
Therefore initiation of treatment is contraindicated during pregnancy (see section 4.3).
Daarom is het starten van de behandeling gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Women of child-bearing potential should take appropriate contraceptive measures.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte contraconceptie gebruiken.
If the patient becomes pregnant or plans to become pregnant while taking Rebif she should be informed of the potential hazards and discontinuation of therapy should be considered (see section 5.3).
Indien de patiënt zwanger is geworden of een zwangerschap overweegt gedurende het gebruik van Rebif, dan dient zij geïnformeerd te worden over de mogelijke gevaren en beeïndiging van de behandeling dient overwogen te worden. (zie rubriek 5.3).
In patients with a high relapse rate before treatment has started, the risk of a severe relapse following discontinuation of Rebif in the event of pregnancy should be weighed against a possible increased risk of spontaneous abortion.
Bij patiënten met een hoge terugval-frequentie dient, voor aanvang van de behandeling, het risico op een ernstige terugval volgend op het stoppen van de behandeling met Rebif afgewogen te worden tegen een mogelijk verhoogd risico op een spontane abortus.
It is not known whether Rebif is excreted in human milk.
Het is niet bekend of Rebif wordt uitgescheiden met de moedermelk.
Because of the potential for serious adverse reactions in breast-fed infants, a decision should be made whether to discontinue breast-feeding or Rebif therapy.
Vanwege het risico van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen dient men te besluiten tot stoppen met het geven van borstvoeding of stoppen met de behandeling met Rebif.
Central nervous system-related adverse events associated with the use of interferon beta (e. g. dizziness) might influence the patient's ability to drive or use machines (see section 4.8).
(zie rubriek 4.8).
The highest incidence of adverse reactions associated with Rebif therapy is related to flu-like syndrome.
De hoogste incidentie van bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met Rebif is gerelateerd aan het griepachtig syndroom.
Flu-like symptoms tend to be most prominent at the initiation of therapy and decrease in frequency with continued treatment.
Griepachtige verschijnselen lijken het meest prominent te zijn aan het begin van de behandeling en nemen bij voortgezette behandeling in frequentie af.
Approximately 70% of patients treated with Rebif can expect to experience the typical interferon flu-like syndrome within the first six months after starting treatment.
Ongeveer 70% van de patiënten die met Rebif worden behandeld, ervaren binnen de eerste zes maanden na aanvang van de behandeling het typische griepachtig syndroom van interferon.
Approximately 30% of patients will also experience reactions at the injection site, predominantly mild inflammation or erythema.
Ongeveer 30% van de patiënten ervaart ook reacties op de injectieplaats, meestal een milde ontstekingsreactie en erytheem.
Asymptomatic increases in laboratory parameters of hepatic function and decreases in white blood cells (WBC) are also common.
Asymptomatische toenames van laboratoriumparameters van de leverfunctie en afnames van het leukocytenaantal komen eveneens vaak voor.
The majority of adverse reactions observed with IFN beta-1a are usually mild and reversible, and respond well to dose reductions.
5 De meeste bijwerkingen die optreden bij gebruik van IFN-beta-1a zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op vermindering van de dosis.
In case of severe or persistent undesirable effects, the dose of Rebif may be temporarily lowered or interrupted, at the discretion of the physician.
Bij ernstige of aanhoudende ongewenste effecten kan de dosis Rebif tijdelijk verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken worden, dit ter beoordeling van de behandelend arts.
The adverse reactions reported below are classified according to frequency of occurrence as follows:
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentie van optreden:
Very Common Common Uncommon Rare
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend
≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000
≥ 1/10 ≥ 1/100 tot < 1/10 ≥ 1/1.000 tot < 1/100 ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 < 1/10.000 Kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over
De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van samengevoegde klinische studies naar multiple sclerose (placebo = 824 patiënten; Rebif 22 microgram driemaal per week (TIW) = 398 patiënten; Rebif 44 microgram TIW = 727 patiënten) en laten de frequentie van bijwerkingen na 6 maanden zien (na aftrekking van placebo-effect).
Adverse reactions are listed below by frequency of occurrence and by MedDRA System Organ Class.
Bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie van voorkomen en MedDRA systeem/orgaanklassen.
System Organ Class Infections and infestations
Systeem/orgaan- klassen
Common
Niet bekend *
Uncommon Injection site abscess
Abces op de injectieplek
Not known* Injection site infections, including cellulitis
Infecties op de injectieplek, waaronder cellulitis
Neutropenia, lymphopenia, leucopenia, thrombocytopenia, anaemia
Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie
Thyroid dysfunction most often presenting as hypothyroidism or hyperthyroidism
Psychische stoornissen Zenuwstelsel- aandoeningen
Psychiatric disorders
Hoofdpijn
Depression, insomnia
Depressie, slapeloosheid
Suicide attempt
Poging tot zelfmoord Toevallen
Nervous system disorders
Maagdarmstelsel- aandoeningen
Headache
Zeer vaak
Seizures
Vaak
Gastrointestinal disorders
Soms
Diarrhoea, vomiting, nausea
Niet bekend *
Pruritus, rash, erythematous rash, maculo-papular rash
Jeuk, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag
Angioedema, urticaria, erythema multiforme, erythema multiforme-like skin reactions, Stevens-Johnson syndrome, hair loss
Angio-oedeem, urticaria, erythema multiforme, op erythema multiforme lijkende huidreacties, syndroom van Stevens-Johnson, haaruitval
General disorders and administration site conditions
Algemene aandoeningen en toedienings- plaatsstoornissen
Injection site inflammation, injection site reaction, influenza-like symptoms
Ontsteking op de injectieplek, reactie op de injectieplek, griepachtige symptomen
Injection site pain, fatigue, rigors, fever
Pijn op de injectieplek, moeheid, rigor, koorts
Injection site necrosis, injection site mass
Necrose op de injectieplek, knobbel op de injectieplek
Asymptomatic transaminase increase
Asymptoma- tische transaminase- verhoging
Immune system disorders Vascular disorders
Immuunsysteem- aandoeningen Bloedvat- aandoeningen
Anaphylactic reactions Thromboembolic events
Anafylactische reacties Trombo- embolische voorvallen
Hepatitis with or without icterus
Hepatitis met of zonder geelzucht
6 *Adverse reactions identified during post marketing surveillance (frequency not known)
* Voorvallen geïdentificeerd tijdens post-marketing onderzoeken (frequentie niet bekend)
Interferon beta has a potential for causing severe liver injury.
Interferon beta kan ernstige leverbeschadiging veroorzaken.
The majority of the cases of severe liver injury occurred within the first six months of treatment.
Het merendeel van de gevallen van ernstige leverbeschadiging trad op gedurende de eerste zes maanden van de behandeling.
Treatment with Rebif should be stopped if icterus or other clinical symptoms of liver dysfunction appear (see section 4.4).
De behandeling met Rebif dient gestaakt te worden indien geelzucht of andere klinische symptomen van leverfunctiestoornissen optreden (zie rubriek 4.4).
The administration of interferons has been associated with anorexia, dizziness, anxiety, arythmias, vasodilation and palpitation, menorrhagia and metrorrhagia.
De toediening van interferonen is in verband gebracht met anorexie, duizeligheid, ongerustheid, aritmieën, vasodilatatie en hartkloppingen, menorrhagia en metrorrhagia.
An increased formation of auto-antibodies may occur during treatment with interferon beta.
Toename in de aanmaak van autoantilichamen kan optreden tijdens de behandeling met interferon beta.
In case of overdose, patients should be hospitalised for observation and appropriate supportive treatment should be given.
In geval van overdosering dienen de patiënten te worden opgenomen voor observatie en dient ondersteunende behandeling te worden gegeven.
Immunostimulants, Interferons, ATC code:
Immunostimulantia, Interferonen, ATC code:
L03AB07.
L03– AB07.
Interferons (IFNs) are a group of endogenous glycoproteins endowed with immunomodulatory, antiviral and antiproliferative properties.
Interferonen vormen een groep van endogene glycoproteïnes met immunomodulerende, antivirale en antiproliferatieve eigenschappen.
Rebif (interferon beta-1a) shares the same amino acid sequence with endogenous human interferon beta.
Rebif (interferon beta-1a) deelt dezelfde aminozuurvolgorde met endogeen, humaan interferon beta.
It is produced in mammalian cells (Chinese hamster ovary) and is therefore glycosylated like the natural protein.
Het wordt geproduceerd door zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) en is daarom geglycosyleerd zoals het natuurlijke eiwit.
The precise mechanism of action of Rebif in multiple sclerosis is still under investigation.
Het precieze werkingsmechanisme van Rebif bij multiple sclerose is nog onderwerp van studie.
The safety and efficacy of Rebif has been evaluated in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis at doses ranging from 11 to 44 micrograms (3-12 million IU), administered subcutaneously three times per week.
De veiligheid en werkzaamheid van Rebif zijn geëvalueerd bij patiënten met “ relapsing-remitting” en secundaire progressieve multiple sclerose in doses die variëren van 11 tot 44 microgram (3 - 12 miljoen IE), subcutaan drie maal per week toegediend.
At licensed posology, Rebif 22 micrograms has been demonstrated to decrease the incidence (approximately 30% over 2 years) and severity of clinical relapses in patients with at least 2 exacerbations in the previous 2 years and with an EDSS of 0-5.0 at entry.
Van Rebif 22 microgram is aangetoond dat het, bij de geregistreerde dosering, de frequentie (met ongeveer 30% gedurende 2 jaar) en de ernst van de klinische exacerbaties doet afnemen bij patiënten met tenminste 2 exacerbaties in de afgelopen 2 jaar en met een EDSS van 0-5.0 bij aanvang.
The proportion of patients with disability progression, as defined by at least one point increase in EDSS confirmed three months later, was reduced from 39% (placebo) to 30% (Rebif 22 micrograms).
Het percentage patiënten, waarbij de invaliditeit toenam, gedefinieerd als een toename van de EDSS met minimaal één punt, bevestigd drie maanden later, was verminderd van 39% (placebo) naar 30% (Rebif 22 microgram).
Over 4 years, the reduction in the mean exacerbation rate was 22% in patients treated with Rebif 22 micrograms, and 29% in patients treated with Rebif 44 micrograms group compared with a group of patients treated with placebo for 2 years and then either Rebif 22 or Rebif 44 micrograms for 2 years.
Over een periode van vier jaar was de afname van het aantal exacerbaties 22% bij patiënten die met Rebif 22 microgram werden behandeld en 29% bij patiënten die met Rebif 44 microgram werden behandeld; dit in vergelijking met een groep patiënten die eerst twee jaar met placebo was behandeld en vervolgens twee jaar met Rebif 22 of 44 microgram.
In a 3-year study in patients with secondary progressive multiple sclerosis (EDSS 3-6.5) with evidence of clinical progression in the preceding two years and who had not experienced relapses in the preceding 8 weeks, Rebif had no significant effect on progression of disability, but relapse rate was reduced by approximately 30%.
In een onderzoek van drie jaar bij patiënten met secundaire progressieve multiple sclerose (EDSS 3-6.5) met bewijs van klinische progressie in de voorgaande twee jaren en die geen exacerbaties ondervonden in de voorgaande 8 weken, had Rebif geen significante invloed op de toename van invaliditeit, maar de klinische exacerbaties namen met ongeveer 30% af.
If the patient population was divided into 2 subgroups (those with and those without relapses in the 2-year period prior to study entry), there was no effect on disability in patients without relapses, but in patients with relapses, the proportion with progression in disability at the end of the study was reduced from 70% (placebo) to 57% (Rebif 22 micrograms and 44 micrograms combined).
Echter bij patiënten met exacerbaties was het percentage met toenemende invaliditeit aan het eind van het onderzoek verminderd van 70% (placebo) tot 57% (gecombineerde resultaten met Rebif 22 en 44 microgram).
These results obtained in a subgroup of patients a posteriori should be interpreted cautiously.
Deze resultaten die a posteriori uit een subgroep patiënten zijn verkregen moeten met terughoudendheid worden geïnterpreteerd.
Rebif has not yet been investigated in patients with primary progressive multiple sclerosis, and should not be used in such patients.
Rebif is niet onderzocht bij patiënten met primaire progressieve multiple sclerose en moet bij deze patiënten niet worden toegepast.
7 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Farmacokinetische gegevens
In healthy volunteers after intravenous administration, interferon beta-1a exhibits a sharp multi-exponential decline, with serum levels proportional to the dose.
Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers vertoont interferon beta-1a een steile, multi- exponentiële afname, met serumconcentraties evenredig aan de dosis.
The initial half-life is in the order of minutes and the terminal half-life is several hours, with the possible presence of a deep compartment.
De initiële halfwaardetijd ligt in de orde van grootte van minuten; de terminale halfwaardetijd beloopt enkele uren, met de mogelijke aanwezigheid van een diep compartiment.
When administered by the subcutaneous or intramuscular routes, serum levels of interferon beta remain low, but are still measurable up to 12 to 24 hours post-dose.
Toegediend langs subcutane of intramusculaire weg blijven de serumconcentraties van interferon beta laag, maar zijn nog 12 tot 24 uur na toediening meetbaar.
Subcutaneous and intramuscular administrations of Rebif produce equivalent exposure to interferon beta.
Subcutane en intramusculaire giften van Rebif leiden tot gelijkwaardige blootstelling aan interferon beta.
Following a single 60 microgram dose, the maximum peak concentration, as measured by immunoassay, is around 6 to 10 IU/ ml, occurring on average around 3 hours after the dose.
Na een enkelvoudige dosis van 60 microgram bedraagt de hoogste piekconcentratie, zoals gemeten met een immunoassay, ongeveer 6 tot 10 IE/ml en treedt gemiddeld ongeveer 3 uur na het moment van toedienen op.
After subcutaneous administration at the same dose repeated every 48 hours for 4 doses, a moderate accumulation occurs (about 2.5 x for AUC).
Wanneer 4 maal dezelfde dosis om de 48 uur subcutaan wordt toegediend, treedt een gematigde stapeling op (ongeveer 2,5x voor de AUC).
Regardless of the route of dosing, pronounced pharmacodynamic changes are associated with the administration of Rebif.
Ongeacht de toedieningsroute worden uitgesproken farmacodynamische veranderingen gezien in samenhang met het toedienen van Rebif.
After a single dose, intracellular and serum activity of 2-5A synthetase and serum concentrations of beta-2 microglobulin and neopterin increase within 24 hours, and start to decline within 2 days.
Na een enkelvoudige dosis nemen binnen 24 uur de
Intramuscular and subcutaneous administrations produce fully superimposable responses.
Intramusculaire en subcutane giften leveren volledig superponeerbare reacties op.
After repeated subcutaneous administration every 48 hours for 4 doses, these biological responses remain elevated, with no signs of tolerance development.
Bij subcutane toediening elke 48 uur van vier achtereenvolgende doses, blijven deze biologische reacties verhoogd, zonder enig teken van het ontstaan van tolerantie.
Interferon beta-1a is mainly metabolised and excreted by the liver and the kidneys.
Interferon beta-1a wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever en de nieren.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated-dose toxicity, and genotoxicity.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.
Rebif has not been investigated for carcinogenicity.
Rebif is niet onderzocht op carcinogeniteit.
A study on embryo/ foetal toxicity in monkeys showed no evidence of reproductive disturbances.
Een studie naar embryo/foetale toxiciteit, uitgevoerd bij apen, bracht geen bewijs naar voren ten aanzien van reproductieve stoornissen.
Based on observations with other alpha and beta interferons, an increased risk of abortions cannot be excluded.
Gebaseerd op waarnemingen met andere interferonen alfa en beta kan een toegenomen risico op abortus niet worden uitgesloten.