qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Increased bone marrow reticulin is believed to be a result of TPO receptor stimulation, leading to an increased number of megakaryocytes in the bone marrow, which may subsequently release cytokines.
Toename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO- receptorstimulatie, wat leidt tot een toename van het aantal megakaryocyten in het beenmerg, die vervolgens cytokinen kunnen afgeven.
Increased reticulin may be suggested by morphological changes in the peripheral blood cells and can be detected through bone marrow biopsy.
Morfologische veranderingen in de perifere bloedcellen kunnen wijzen op een toename van reticuline en dit kan worden vastgesteld door beenmergbiopsie.
Therefore, examinations for cellular morphological abnormalities using peripheral blood smear and complete blood count (CBC) prior to and during treatment with romiplostim are recommended.
Daarom worden voorafgaand aan en gedurende de behandeling met romiplostim onderzoeken naar cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een perifeer bloeduitstrijkje en complete bloedtelling (CBC) aanbevolen.
See Section 4.8 for information on the increases of reticulin observed in romiplostim clinical trials.
Zie rubriek 4.8 voor informatie over toename van reticuline waargenomen tijdens klinische onderzoeken met romiplostim.
If a loss of efficacy and abnormal peripheral blood smear is observed in patients, administration of romiplostim should be discontinued, a physical examination should be performed, and a bone marrow biopsy with appropriate staining for reticulin should be considered.
De patiënt dient lichamelijk onderzocht te worden en een beenmergbiopsie met een geschikte kleuring voor reticuline moet worden overwogen.
If available, comparison to a prior bone marrow biopsy should be made.
Indien beschikbaar, dienen de resultaten van de
If efficacy is maintained and abnormal peripheral blood smear is observed in patients, the physician should follow appropriate clinical judgment, including consideration of a bone marrow biopsy, and the risk-benefit of romiplostim and alternative ITP treatment options should be re-assessed.
Wanneer bij patiënten de werkzaamheid behouden blijft, maar wel een abnormaal perifeer bloeduitstrijkje wordt waargenomen, dient de arts een passend klinisch oordeel te volgen, waaronder het overwegen van een beenmergbiopsie, en dient de risico/batenverhouding van romiplostim en alternatieve ITP- behandelingsopties opnieuw te worden beoordeeld.
Thrombotic/ thromboembolic complications
Trombotische/trombo-embolische complicaties
Platelet counts above the normal range present a theoretical risk for thrombotic/ thromboembolic complications.
Trombocytenaantallen boven de normaalwaarden betekenen een theoretisch risico op trombotische/trombo-embolische complicaties.
The incidence of thrombotic/ thromboembolic events observed in clinical trials was similar between romiplostim and placebo, and an association between these events and elevated platelet counts was not observed.
Er werd geen verband tussen deze voorvallen en verhoogde trombocytenaantallen waargenomen.
Dose adjustment guidelines should be followed (see section 4.2).
De richtlijnen voor aanpassing van de dosering dienen te worden gevolgd (zie rubriek 4.2).
4 Progression of existing haematopoietic malignancies or Myelodysplastic Syndromes (MDS)
Progressie van bestaande hematopoëtische maligniteiten of Myelodysplastische Syndromen (MDS)
TPO receptor stimulators are growth factors that lead to thrombopoietic progenitor cell expansion, differentiation, and platelet production.
TPO-receptorstimulatoren zijn groeifactoren die leiden tot trombopoëtische progenitorcelexpansie, differentiatie en trombocytenproductie.
The TPO receptor is predominantly expressed on the surface of cells of the myeloid lineage.
De TPO-receptor bevindt zich hoofdzakelijk op het oppervlak van cellen van de myeloïde lijn.
For TPO receptor stimulators there is a theoretical concern that they may stimulate the progression of existing haematopoietic malignancies or MDS.
TPO-receptorstimulatoren zouden in theorie de progressie van bestaande hematopoëtische maligniteiten of MDS kunnen stimuleren.
Romiplostim should not be used for the treatment of thrombocytopenia due to MDS or any other cause of thrombocytopenia other than ITP outside of clinical trials.
Buiten klinische onderzoeken dient romiplostim niet te worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie als gevolg van MDS of voor de behandeling van trombocytopenie met een andere oorzaak dan ITP.
The risk-benefit profile for romiplostim has not been established in MDS or other non-ITP patient populations.
Het risico/batenprofiel voor romiplostim is niet vastgesteld in MDS- of andere niet- ITP-patiëntenpopulaties.
In a single-arm, open-label clinical study of treatment with romiplostim in patients with MDS, there were reported cases of progression to acute myeloid leukaemia (AML), however this is an expected clinical outcome of MDS and the relationship to romiplostim treatment is unclear.
Dit is echter een te verwachten klinisch gevolg van MDS en de relatie tot de behandeling met romiplostim is onduidelijk.
In addition, cases of transient blast cell increases were observed in this study.
Daarnaast werden gevallen van blastcelstijgingen van voorbijgaande aard waargenomen in dit onderzoek.
The transient blast cell increases were reversible upon discontinuation of romiplostim.
Deze blastcelstijgingen waren reversibel na staken van de behandeling met romiplostim.
Therefore this observation is inconsistent with progression to AML.
Daarom is deze observatie inconsistent met progressie tot AML.
It is not possible to distinguish leukaemic blasts from normal blasts.
Het is niet mogelijk om leukemische blasten te onderscheiden van normale blasten.
Loss of response to romiplostim
Verlies van respons op romiplostim
A loss of response or failure to maintain a platelet response with romiplostim treatment within the recommended dosing range should prompt a search for causative factors, including immunogenicity (see section 4.8) and increased bone marrow reticulin (see above).
Een verlies van respons of het onvermogen om een trombocytenrespons te behouden tijdens behandeling met romiplostim binnen het aanbevolen doseringsbereik dient de aanleiding te zijn om op zoek te gaan naar oorzakelijke factoren, inclusief immunogeniciteit (zie rubriek 4.8) en een toename van reticuline in het beenmerg (zie hierboven).
Effects of romiplostim on red and white blood cells
Effect van romiplostim op rode en witte bloedcellen
Alterations in red (decrease) and white (increase) blood cell parameters have been observed in non- clinical toxicology studies (rat and monkey) but not in ITP patients.
Veranderingen in rode (daling) en witte (stijging) bloedcelparameters zijn waargenomen in niet- klinische toxicologische onderzoeken (rat en aap) maar niet bij ITP-patiënten.
Monitoring of these parameters should be considered in patients treated with romiplostim.
Bij patiënten die met romiplostim worden behandeld, moet controle van deze parameters worden overwogen.
The potential interactions of romiplostim with co- administered drugs due to binding to plasma proteins remain unknown.
De potentiële interacties van romiplostim met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen door binding aan plasma-eiwitten, zijn niet bekend.
Medicinal products used in the treatment of ITP in combination with romiplostim in clinical studies included corticosteroids, danazol, and/ or azathioprine, intravenous immunoglobulin (IVIG), and anti-D immunoglobulin.
Tot de geneesmiddelen die in klinische onderzoeken in combinatie met romiplostim gebruikt werden voor de behandeling van ITP behoren onder andere corticosteroïden, danazol en/of azathioprine, intraveneus immunoglobuline (IVIG) en anti-D immunoglobuline.
Platelet counts should be monitored when combining romiplostim with other medicinal products for the treatment of ITP in order to avoid platelet counts outside of the recommended range (see section 4.2).
Trombocytenaantallen dienen te worden gecontroleerd als romiplostim met andere geneesmiddelen voor de behandeling van ITP wordt gecombineerd om te voorkomen dat trombocytenaantallen buiten het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2).
Corticosteroids, danazol, and azathioprine use may be reduced or discontinued when given in combination with romiplostim (see section 5.1).
5 Het gebruik van corticosteroïden, danazol en azathioprine kan worden verminderd of gestaakt wanneer dit in combinatie met romiplostim wordt gegeven (zie rubriek 5.1).
Platelet counts should be monitored when reducing or discontinuing other ITP treatments in order to avoid platelet counts below the recommended range (see section 4.2).
Trombocytenaantallen dienen te worden bepaald wanneer andere ITP-behandelingen worden verminderd of stopgezet om te voorkomen dat de trombocytenaantallen onder het aanbevolen bereik komen (zie rubriek 4.2).
For romiplostim no clinical data on exposed pregnancies are available.
Er zijn voor romiplostim geen klinische gegevens voorhanden over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Studies in animals have shown reproductive toxicity, such as transplacental passage and increased foetal platelet counts in rats (see section 5.3).
Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, zoals transplacentale passage en verhoogd foetaal trombocytenaantal bij ratten (zie rubriek 5.3).
Romiplostim should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Romiplostim dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
There are no data on excretion of romiplostim in human milk.
Er zijn geen gegevens bekend over de uitscheiding van romiplostim in moedermelk bij de mens.
However, excretion is likely and a risk to the suckling child cannot be excluded.
Uitscheiding is echter waarschijnlijk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
5 A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with romiplostim should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of romiplostim therapy to the woman.
Het besluit om de borstvoeding voort te zetten of te stoppen of om de behandeling met romiplostim voort te zetten of te stoppen dient te worden genomen rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met romiplostim voor de vrouw.
However, patients should be informed that in clinical trials mild to moderate, transient bouts of dizziness were experienced by some patients, which may affect the ability to drive or use machines.
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat tijdens klinische onderzoeken een aantal patiënten milde tot matige aanvallen van duizeligheid van voorbijgaande aard hebben gehad die een effect zouden kunnen hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, the overall subject incidence of all adverse events for romiplostim-treated subjects was 91.5% (248/ 271).
Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken, werd bij 91,5% (248/271) van de patiënten die romiplostim kregen, bijwerkingen gerapporteerd.
The mean duration of exposure to romiplostim in this study population was 50 weeks.
De gemiddelde duur van blootstelling aan romiplostim in deze onderzoekspopulatie bedroeg 50 weken.
The adverse events listed in the table below are those deemed treatment related by investigators and which occur at a > 1% incidence (n = 271).
De bijwerkingen vermeld in onderstaande tabel zijn bijwerkingen die door de onderzoekers verondersteld zijn toe te schrijven aan de behandeling en die voorkomen met een incidentie van > 1% (n = 271).
Frequencies are defined as:
Frequenties zijn gedefinieerd als:
Within each MedDRA system organ class and frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing incidence.
Binnen iedere MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende incidentie.
MedDRA system organ class Blood and lymphatic system disorders Psychiatric disorders
MedDRA systeem/ orgaanklasse
Common Bone marrow disorder* Thrombocytopenia* Insomnia
Beenmergaandoeningen * Trombocytopenie * Slapeloosheid
Dizziness Paraesthesia Migraine
Duizeligheid Paresthesie Migraine
Vascular disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Flushing Pulmonary embolism*
Blozen Pulmonaire embolie *
Gastrointestinal disorders
systeem/orgaanklasse
Nausea Diarrhoea Abdominal pain Dyspepsia Constipation
Maagdarmstelselaandoeningen
Skin and subcutaneous tissue disorders
Misselijkheid Diarree Buikpijn Dyspepsie Constipatie
Pruritis Ecchymosis Rash
Huid- en onderhuidaandoeningen
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Pruritus Ecchymose Huiduitslag
Arthralgia Myalgia Pain in extremity Muscle spasm Back pain Bone pain
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
6 MedDRA system organ class General disorders and administration site conditions
Artralgie Myalgie Pijn in ledematen Spierspasmen Rugpijn Botpijn
Very common
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Common Fatigue Injection site bruising Injection site pain Oedema peripheral Influenza like illness Pain Asthenia Pyrexia Chills Injection site haematoma Injection site swelling
Vermoeidheid Bloeduitstorting op de injectieplaats Pijn op de injectieplaats Perifeer oedeem Influenza-achtig ziektebeeld Pijn Astenie Pyrexie Rillingen Hematoom op de injectieplaats Zwelling van de injectieplaats
Injury, poisoning and procedural complications * see section 4.4
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties * zie rubriek 4.4
Contusion
Kneuzing
In addition the events listed below have been deemed to be related to romiplostim treatment.
Bovendien worden de hieronder vermelde voorvallen verondersteld gerelateerd te zijn aan de behandeling met romiplostim.
Thrombocytosis
Trombocytose
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, 3 events of thrombocytosis were reported, n = 271.
Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 3 gevallen van trombocytose gerapporteerd.
No clinical sequelae were reported in association with the elevated platelet counts in any of the 3 subjects.
Bij geen van de 3 patiënten werden klinische sequelae gerapporteerd als gevolg van verhoogde trombocytenaantallen.
Thrombocytopenia after cessation of treatment
Trombocytopenie na staken van de behandeling
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, 4 events of thrombocytopenia after cessation of treatment were reported, n = 271 (see section 4.4).
Op basis van een analyse van alle volwassen ITP-patiënten die romiplostim kregen in 4 gecontroleerde en 5 niet-gecontroleerde klinische onderzoeken (n = 271), werden 4 gevallen van trombocytopenie na staken van de behandeling gerapporteerd (zie rubriek 4.4).
Increased bone marrow reticulin
Verhoogd reticuline in het beenmerg
In clinical studies, romiplostim treatment was discontinued in 4 of the 271 patients because of bone marrow reticulin deposition.
In klinische onderzoeken werd behandeling met romiplostim gestaakt bij 4 van de 271 patiënten vanwege reticulinedepositie in het beenmerg.
In 6 additional patients reticulin was observed upon bone marrow biopsy (see section 4.4).
Bij nog 6 patiënten werd reticuline waargenomen bij een beenmergbiopsie (zie rubriek 4.4).
Immunogenicity
7 Immunogeniteit
In clinical studies, antibodies to romiplostim were examined.
In klinische onderzoeken zijn antistoffen tegen romiplostim onderzocht.
Of the 271 adult ITP patients receiving romiplostim in the ITP clinical programme one patient developed antibodies capable of neutralising the activity of romiplostim but these antibodies did not cross react with endogenous TPO.
Van de 271 volwassen ITP- patiënten die romiplostim kregen in het klinische ITP-programma, ontwikkelde één patiënt antistoffen die de activiteit van romiplostim konden neutraliseren, maar deze antistoffen vertoonden geen kruisreactie met endogeen TPO.
Approximately 4 months later, the patient tested negative for neutralising antibodies to romiplostim.
Ongeveer 4 maanden later testte de patiënt negatief voor neutraliserende antistoffen tegen romiplostim.
As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.
Zoals bij alle therapeutische proteïnen, bestaat er een mogelijkheid op het ontwikkelen van immunogeniteit.
If formation of neutralising antibodies is suspected, contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder (see section 6 of the Package Leaflet) for antibody testing.
Neem, indien vorming van neutraliserende antistoffen wordt vermoed, contact op met de lokale vertegenwoordiger van de vergunninghouder voor het in de handel brengen (zie rubriek 6 van de patiëntenbijsluiter) voor het uitvoeren van een test op antistoffen.
In early clinical studies, the maximum dose of romiplostim was 30 µg/ kg.
In vroeg-klinische onderzoeken was de maximale dosering romiplostim 30 µg/kg.
This was later reduced to 10 µg/ kg due to lack of additional clinical benefit of doses above this level.
Deze werd later verlaagd tot 10 µg/kg vanwege het gebrek aan bijkomend klinisch voordeel van hogere doseringen.
No adverse effects were seen in rats given a single dose of 1000 μ g/ kg or in monkeys after repeated administration of romiplostim at 500 µg/ kg (100 or 50 times the maximum clinical dose of 10 µg/ kg, respectively).
Er werden geen bijwerkingen gezien bij ratten die een enkele dosering van 1000 μ g/kg kregen of bij apen na herhaalde toediening van 500 µg/kg romiplostim (respectievelijk 100 of 50 keer de maximale klinische dosering van 10 µg/kg).
7 In the event of overdose, platelet counts may increase above the normal range.
In geval van een overdosis kan het trombocytenaantal stijgen tot boven de normaalwaarde.
Platelet counts should be monitored and appropriate treatment should be given (see section 4.2).
Het trombocytenaantal dient te worden gevolgd en er dient een passende behandeling te worden gegeven (zie rubriek 4.2).
Antihemorrhagics, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragisch, ATC-code:
Romiplostim is an Fc-peptide fusion protein (peptibody) that signals and activates intracellular transcriptional pathways via the thrombopoietin (TPO) receptor (also known as cMpl) to increase platelet production.
Romiplostim is een Fc-peptidefusieproteïne (peptibody) die intracellulaire transcriptie pathways signaleert en activeert via de trombopoëtine (TPO) - receptor (ook bekend als cMpl) om de trombocytenproductie te vergroten.
The peptibody molecule is comprised of a human immunoglobulin IgG1 Fc domain, with each single-chain subunit covalently linked at the C-terminus to a peptide chain containing 2 TPO receptor-binding domains.
Het peptibodymolecuul bestaat uit een humaan immunoglobuline IgG1 Fc-domein, waarbij elke enkelvoudige keten-subeenheid ter hoogte van de C-terminus covalent gebonden is aan een peptideketen die 2 TPO-receptorbindende domeinen bevat.
Romiplostim has no amino acid sequence homology to endogenous TPO.
De aminozuursequentie van romiplostim is niet homoloog aan endogeen TPO.
In pre-clinical and clinical studies no anti-romiplostim antibodies cross reacted with endogenous TPO.
In preklinische en klinische onderzoeken vertoonden anti-romiplostim antistoffen geen kruisreactie met endogeen TPO.
The safety and efficacy of romiplostim have been evaluated for up to 3 years of continuous treatment.
De veiligheid en werkzaamheid van romiplostim is tot 3 jaar ononderbroken behandeling geëvalueerd.
In clinical studies, treatment with romiplostim resulted in dose-dependent increases in platelet count.
In klinisch onderzoek resulteerde behandeling met romiplostim in een dosisafhankelijke stijging van het trombocytenaantal.
Time to reach the maximum effect on platelet count is approximately 10-14 days, and is independent of the dose.
De tijd tot het maximale effect op het trombocytenaantal bedraagt ongeveer 10-14 dagen, en is onafhankelijk van de dosering.
After a single subcutaneous dose of 1 to 10 µg/ kg romiplostim in ITP patients, the peak platelet count was 1.3 to 14.9 times greater than the baseline platelet count over a 2 to 3 week period and the response was variable among patients.
De respons varieerde tussen patiënten.
The platelet counts of ITP patients who received 6 weekly doses of 1 or 3 µg/ kg of romiplostim were within the range of 50 to 450 x 109/ l for most patients.
Bij ITP-patiënten die 6 wekelijkse doses van 1 of 3 µg/kg romiplostim kregen, lag het trombocytenaantal voor de meeste patiënten binnen de range van 50 tot 450 x 109/l.
Of the 271 patients who received romiplostim in ITP clinical studies, 55 (20%) were age 65 and over, and 27 (10%) were 75 and over.
Van de 271 patiënten die in klinische ITP-onderzoeken romiplostim kregen, waren er 55 (20%) 65 jaar of ouder, en 27 (10%) 75 jaar of ouder.
No overall differences in safety or efficacy have been observed between older and younger patients in the placebo-controlled studies.
Er zijn in de placebogecontroleerde onderzoeken geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere en jongere patiënten.
Results from pivotal placebo-controlled studies
8 Resultaten van placebogecontroleerde pivotal onderzoeken
The safety and efficacy of romiplostim was evaluated in two placebo-controlled, double-blind studies in adults with ITP who had completed at least one treatment prior to study entry and are representative of the entire spectrum of such ITP patients.
De veiligheid en werkzaamheid van romiplostim werd geëvalueerd in twee placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bij volwassenen met ITP die minstens één behandeling hadden ondergaan voorafgaand aan inclusie in het onderzoek.
Study S1 (212) evaluated patients who were non-splenectomised and had an inadequate response or were intolerant to prior therapies.
Onderzoek S1 (212) evalueerde patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en een inadequate respons vertoonden op of intolerant waren voor eerdere behandelingen.
Patients had been diagnosed with ITP for approximately 2 years at the time of study entry.
Op het moment van inclusie in het onderzoek waren de patiënten al ongeveer 2 jaar bekend met de diagnose ITP.
Patients had a median of 3 (range, 1 to 7) treatments for ITP prior to study entry.
De patiënten hadden voorafgaand aan inclusie in het onderzoek een mediaan van 3 (bereik 1 tot 7) behandelingen voor ITP gehad.
Prior treatments included corticosteroids (90% of all patients), immunoglobulins (76%), rituximab (29%), cytotoxic therapies (21%), danazol (11%), and azathioprine (5%).
Eerdere behandelingen omvatten corticosteroïden (90% van alle patiënten), immunoglobulines (76%), rituximab (29%), cytotoxische behandelingen (21%), danazol (11%) en azathioprine (5%).
Patients had a median platelet count of 19 x 109/ l at study entry.
De patiënten hadden een mediaan trombocytenaantal van 19 x 109/l bij aanvang van het onderzoek.
Study S2 (105) evaluated patients who were splenectomised and continued to have thrombocytopenia.
Onderzoek S2 (105) evalueerde patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en nog steeds trombocytopenie hadden.
Patients had been diagnosed with ITP for approximately 8 years at the time of study entry.
Bij aanvang van het onderzoek waren de patiënten al ongeveer 8 jaar bekend met de diagnose ITP.
In addition to a splenectomy, patients had a median of 6 (range, 3 to 10) treatments for ITP prior to study entry.
Voorafgaand aan inclusie in het onderzoek hadden de patiënten naast een splenectomie een mediaan van 6 (bereik 3 tot 10) behandelingen voor ITP gekregen.
Prior treatments included corticosteroids (98% of all patients), immunoglobulins (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxic therapies (68%), and azathioprine (24%).
Eerdere behandelingen omvatten corticosteroïden (98% van alle patiënten), immunoglobulines (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxische behandelingen (68%) en azathioprine (24%).
Patients had a median platelet count of 14 x 109/ l at study entry.
De patiënten hadden een mediaan trombocytenaantal van 14 x 109/l bij aanvang van het onderzoek.
Both studies were similarly designed.
Beide onderzoeken hadden een gelijkaardige opzet.
Patients (≥ 18 years) were randomised in a 2:1 ratio to receive a starting dose of romiplostim 1 µg/ kg or placebo.
De patiënten (≥ 18 jaar) werden gerandomiseerd in een 2:1 verhouding om een aanvangsdosering van 1 µg/kg romiplostim of placebo te ontvangen.
Patients received single subcutaneous weekly injections for 24 weeks.
De patiënten kregen gedurende 24 weken wekelijks een enkele subcutane injectie.
Doses were adjusted to maintain (50 to 200 x 109/ l) platelet counts.
De doseringen werden aangepast om (50 tot 200 x 109/l) trombocytenaantallen te handhaven.
In both studies, efficacy was determined by an increase in the proportion of patients who achieved a durable
In beide onderzoeken werd de werkzaamheid bepaald aan de hand van de toename in de proportie patiënten die een duurzame trombocytenrespons bereikte.
The median average weekly dose for splenectomised patients was 3 µg/ kg and for non-splenectomised patients was 2 µg/ kg.
De mediane gemiddelde wekelijkse dosering was 3 µg/kg voor patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en 2 µg/kg voor patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan.
A significantly higher proportion of patients receiving romiplostim achieved a durable platelet response compared to patients receiving placebo in both studies.
In beide onderzoeken had een significant groter aandeel van de patiënten die romiplostim kregen een langdurige trombocytenrespons vergeleken met de patiënten die placebo kregen.
Following the first 4-weeks of study romiplostim maintained platelet counts ≥ 50 x 109/ l in between 50% to 70% of patients during the 6 month treatment period in the placebo-controlled studies.
Na de eerste 4 weken van het onderzoek handhaafde romiplostim in de placebogecontroleerde onderzoeken trombocytenaantallen ≥ 50 x 109/l bij 50% tot 70% van de patiënten gedurende de behandelperiode van 6 maanden.
In the placebo group, 0% to 7% of patients were able achieve a platelet count response during the 6 months of treatment.
In de placebogroep waren 0% tot 7% van de patiënten in staat een trombocytenrespons te bereiken gedurende de 6 maanden behandeling.
A summary of the key efficacy endpoints is presented below.
Hieronder is een opsomming van de belangrijkste werkzaamheidseindpunten weergegeven.
Summary of key efficacy results from placebo-controlled studies
Samenvatting van belangrijke werkzaamheidresultaten van de placebogecontroleerde onderzoeken
Combined
Combinatie
non-splenectomised patients
patiënten zonder splenectomie
splenectomised patients
patiënten met splenectomie
studies 1 & 2
onderzoek 1 & 2
(%) patients with
Aantal (%) patiënten
Placebo romiplostim Placebo romiplostim (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83)
romiplostim Placebo (n = 42) (n = 21)
durable platelet responsea
met duurzame trombocytenresponsa
(95% CI)
(0%,
(45%, 76%)
(0%,
(24%, 54%)
(95% CI *)
(0%, 16%)
(45%, 76%)
(38%, 61%)
(24%, 54%) 16%)
(0%, 13%)
(38%, 61%)
No.
9
36 (88%)
Onderzoek 1
3 (14%)
Onderzoek 2
33 (79%)
Combinatie
0 (0%)
Aantal (%) patiënten
69 (83%)
patiënten zonder splenectomie
3 (7%)
patiënten met splenectomie
(95% CI)
onderzoek 1 & 2
(74%, 96%)
36 (88%)
(3%, 36%)
3
(63%, 90%)
(14%)
(0%, 16%)
0 (0%)
(73%, 91%)
(0%,
Mean no. weeks with platelet responsec
Gemiddeld aantal weken met trombocytenresponsc
(SD) p-value
(SD) p-waarde
7.8
0,5
< 0.0001
7,8 < 0,0001
(%) patients requiring rescue therapiesd
Aantal (%) patiënten die
(95% CI)
19 (23%)
(9%, 35%)
(57%)
(38%, 82%)
(60%)
(14%, 42%)
(38%,
(14%, 33%) (43%, 74%)
(43%,
p-value
(95% CI *)
0.001
(9%, 35%)
0.0175
82%)
< 0.0001
(14%, 42%)
9
78%)
Study 1
(14%, 33%)
Combined
p-waarde
non-splenectomised patients
0,001
splenectomised patients
0,0175
studies 1 & 2
< 0,0001
(%) patients with durable
Aantal (%) patiënten met duurzame trombocytenrespons met stabiele dosise
romiplostim (n = 41)
(0%)
Placebo romiplostim Placebo romiplostim (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83)
13 (31%) 0 (0%)
21 (51%)
(0%,
0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%)
(0%,
(95% CI)
(95% CI *)
(0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%)
(18%, 47%) 16%)
(0%, 8%)
(30%, 52%)
a
*
Durable platelet response was defined as weekly platelet count ≥ 50 x 109/ l for 6 or more times for study weeks 18-25 in the absence of rescue therapies any time during the treatment period. b Overall platelet response is defined as achieving durable or transient platelet responses.
CI= betrouwbaarheidsinterval a Duurzame trombocytenrespons werd gedefinieerd als een wekelijks trombocytenaantal ≥ 50 x 109/l, minimaal 6 keer gedurende week 18-25 van het onderzoek, zonder dat de toediening van rescuebehandelingen op enig moment gedurende de behandelperiode nodig was. b De algehele trombocytenrespons wordt gedefinieerd als het bereiken van een duurzame of voorbijgaande trombocytenrespons.
Transient platelet response was defined as weekly platelet count ≥ 50 x 109/ l for 4 or more times during study weeks 2-25 but without durable platelet response.
Voorbijgaande trombocytenrespons werd gedefinieerd als wekelijkse trombocytenaantal ≥ 50 x 109/l voor 4 of meer keer gedurende week 2-25 van het onderzoek maar zonder duurzame trombocytenrespons.
Patient may not have a weekly response within 8 weeks after receiving any rescue medicinal products. c Number of weeks with platelet response is defined as number of weeks with platelet counts ≥ 50 x 109/ l during study weeks 2-25.
De patiënt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. c Aantal weken met trombocytenrespons wordt gedefinieerd als aantal weken met trombocytenaantallen ≥ 50 x 109/l gedurende week 2-25 van het onderzoek.
Patient may not have a weekly response within 8 weeks after receiving any rescue medicinal products. d Rescue therapies defined as any therapy administered to raise platelet counts.
De patiënt kan geen wekelijkse respons hebben binnen 8 weken nadat hij rescuemedicatie heeft ontvangen. d Rescuebehandelingen worden gedefinieerd als behandelingen toegediend om trombocytenaantal te verhogen.
Patients requiring rescue medicinal products were not considered for durable platelet response.
Patiënten die rescuemedicatie nodig hadden werden niet geclassificeerd als duurzame plaatjesrespons.
Rescue therapies allowed in the study were IVIG, platelet transfusions, anti-D immunoglobulin, and corticosteroids. e Stable dose defined as dose maintained within ± 1 µg/ kg during the last 8 weeks of treatment.
Rescuebehandelingen die in het onderzoek werden toegelaten waren IVIG, trombocytentransfusies, antiD-immunoglobuline en corticosteroïden. e Stabiele dosis wordt gedefinieerd als de dosering gehandhaafd wordt met een maximale aanpassing van ± 1 µg/kg gedurende de laatste 8 weken van de behandeling.
Reduction in permitted concurrent ITP medical therapies
Afname in gebruik van toegelaten concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen
In both placebo-controlled, double-blind studies, patients already receiving ITP medical therapies at a constant dosing schedule were allowed to continue receiving these medical treatments throughout the study (corticosteroids, danazol and/ or azathioprine).
In beide placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken werd aan de patiënten die al medicamenteuze ITP-behandelingen met een constant doseringsschema kregen, toegestaan deze medische behandelingen (corticosteroïden, danazol en/of azathioprine) gedurende het onderzoek te blijven ontvangen.
Twenty-one non-splenectomised and 18 splenectomised patients received on-study ITP medical treatments (primarily corticosteroids) at the start of study.
Eenentwintig patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en 18 patiënten die splenectomie hadden ondergaan, kregen medicamenteuze ITP-behandelingen (voornamelijk corticosteroïden) bij aanvang van het onderzoek.
All (100%) splenectomised patients who were receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue the concurrent ITP medical therapies by the end of the treatment period compared to 17% of placebo treated patients.
Bij alle patiënten (100%) die splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van de behandelperiode de dosis van de concomitante medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze 10 behandeling gestaakt worden, in vergelijking met 17% van de met placebo behandelde patiënten.
Seventy-three percent of non-splenectomised patients receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue concurrent ITP medical therapies by the end of the study compared to 50% of placebo treated patients (see section 4.5).
Bij 73% van de patiënten die geen splenectomie hadden ondergaan en die romiplostim kregen, kon tegen het einde van het onderzoek de dosis van de gelijktijdige medicamenteuze ITP-behandelingen met meer dan 25% verlaagd worden of deze behandeling gestaakt worden in vergelijking met 50% van de met placebo behandelde patiënten (zie rubriek 4.5).
Bleeding events
Bloedingen
Across the entire ITP clinical programme an inverse relationship between bleeding events and platelet counts was observed.
Over het gehele klinische ITP-programma werd een omgekeerde relatie tussen het optreden van bloedingen en trombocytenaantallen waargenomen.
All clinically significant (≥ grade 3) bleeding events occurred at platelet counts < 30 x 109/ l.
Alle klinisch significante (≥ graad 3) bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 30 x 109/l.
All bleeding events ≥ grade 2 occurred at platelet counts < 50 x 109/ l.
Alle bloedingen ≥ graad 2 traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 109/l.
No statistically significant differences in the overall incidence of bleeding events were observed between Nplate and placebo treated patients.
Er werden geen statistisch significante verschillen in de incidentie van bloedingen tussen met Nplate en placebo behandelde patiënten waargenomen.
In the two placebo-controlled studies, 9 patients reported a bleeding event that was considered serious (5 [6.0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/ placebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)).
In de twee placebogecontroleerde onderzoeken meldden 9 patiënten een bloeding die ernstig werd geacht (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)).
Bleeding events that were grade 2 or higher were reported by 15% of patients treated with romiplostim and 34% of patients treated with placebo (Odds Ratio; [romiplostim/ placebo] = 0.35; 95% CI = (0.14, 0.85)).
Bloedingen van graad 2 of hoger werden gemeld door 15% van de met romiplostim behandelde patiënten en 34% van de met placebo behandelde patiënten (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0,14; 0,85)).
The pharmacokinetics of romiplostim involved target-mediated disposition, which is presumably mediated by TPO receptors on platelets and other cells of the thrombopoietic lineage such as megakaryocytes.
De farmacokinetische eigenschappen van romiplostim hielden doelgemedieerde dispositie in, vermoedelijk gemedieerd door TPO-receptoren op trombocyten en andere cellen van de trombopoëtische cellijn, zoals megakaryocyten.
After subcutaneous administration of 3 to 15 μ g/ kg romiplostim, maximum romiplostim serum levels in ITP patients were obtained after 7-50 hours (median 14 hours).
Na subcutane toediening van 3 tot 15 μ g/ kg romiplostim, werden de maximale serumspiegels voor romiplostim bij ITP-patiënten bereikt na 7- 50 uur (mediaan 14 uur).
The serum concentrations varied among patients and did not correlate with the dose administered.
De serumconcentraties varieerden tussen patiënten en correleerden niet met de toegediende dosis.
Romiplostim serum levels appear inversely related to platelet counts.
De serumspiegels van romiplostim blijken omgekeerd evenredig met de trombocytenaantallen.
The volume of distribution of romiplostim following intravenous administration of romiplostim decreased nonlinearly from 122, 78.8, to 48.2 ml/ kg for intravenous doses of 0.3, 1.0 and 10 μ g/ kg, respectively in healthy subjects.
Het verdelingsvolume van romiplostim na IV-toediening van romiplostim nam niet-lineair af met waarden van 122; 78,8 tot 48,2 ml/ kg voor IV-doses van respectievelijk 0,3; 1,0 en 10 μ g/ kg bij gezonde proefpersonen.
This non-linear decrease in volume of distribution is in line with the (megakaryocyte and platelet) target-mediated binding of romiplostim, which may be saturated at the higher doses applied.
Deze niet-lineaire afname in verdelingsvolume is in overeenstemming met de doelgemedieerde (megakaryocyten en plaatjes) binding van romiplostim, die verzadigd kan zijn bij hogere doses.
Elimination half-life of romiplostim in ITP patients ranged from 1 to 34 days (median, 3.5 days).
De eliminatiehalfwaardetijd van romiplostim bij ITP-patiënten varieerde van 1 tot 34 dagen (mediaan 3,5 dagen).
The elimination of serum romiplostim is in part dependent on the TPO receptor on platelets.
De eliminatie van romiplostim in het serum is gedeeltelijk afhankelijk van de TPO- receptor op de trombocyten.
As a result for a given dose, patients with high platelet counts are associated with low serum concentrations and vice versa.
Daarom worden voor een gegeven dosis, patiënten met een hoog trombocytenaantal geassocieerd met lage serumconcentraties en omgekeerd.
In another ITP clinical study, no accumulation in serum concentrations was observed after 6 weekly doses of romiplostim (3 μ g/ kg).
In een ander klinisch ITP-onderzoek werd na 6 wekelijkse doses romiplostim (3 μ g/ kg) geen accumulatie in serumconcentraties waargenomen.
Special patient populations
Speciale patiëntenpopulaties
Pharmacokinetics of romiplostim in patients with renal and hepatic impairment has not been investigated.
De farmacokinetiek van romiplostim in patiënten met nier- en leverinsufficiëntie is niet onderzocht.
Romiplostim pharmacokinetics appear not affected by age, weight and gender to a clinically significant extent.
De farmacokinetiek van romiplostim blijkt niet klinisch significant te worden beïnvloed door leeftijd, gewicht en geslacht.
Multiple dose romiplostim toxicology studies were conducted in rats for 4 weeks and in monkeys for up to 6 months.
Er werden toxicologische onderzoeken met multipele doses romiplostim uitgevoerd bij ratten gedurende 4 weken en bij apen gedurende maximaal 6 maanden.
In general, effects observed during these studies were related to the thrombopoietic activity of romiplostim and were similar regardless of study duration.
In het algemeen hielden de effecten die gedurende deze onderzoeken werden waargenomen verband met de trombopoëtische activiteit van romiplostim en waren ze vergelijkbaar ongeacht de duur van het onderzoek.
Injection site reactions were also related to romiplostim administration.
Reacties op de injectieplaats waren ook gerelateerd aan toediening van romiplostim.
Myelofibrosis has been observed in the bone marrow of rats at all tested dose levels.
Bij alle geteste doseringsniveaus werd myelofibrose waargenomen in het beenmerg van ratten.
In these studies, myelofibrosis was not observed in animals after a 4-week post- treatment recovery period, indicating reversibility.
In deze onderzoeken werd myelofibrose bij dieren niet waargenomen na een herstelperiode van 4 weken na de behandeling, wat duidt op omkeerbaarheid.
In 1-month rat and monkey toxicology studies, a mild decrease in red blood cell count, haematocrit and haemoglobin was observed.
In toxicologische onderzoeken van 1 maand bij ratten en apen, werd een milde daling van rode bloedcelaantallen, hematocriet en hemoglobine waargenomen.
There was also a stimulatory effect on leukocyte production, as peripheral blood counts for neutrophils, lymphocytes, monocytes, and eosinophils were mildly increased.
Er was ook een stimulerend effect op de leukocytenproductie, aangezien de perifere bloedaantallen voor neutrofielen, lymfocyten, monocyten en eosinofielen mild waren verhoogd.
In the longer duration chronic monkey study, there was no effect on the erythroid and leukocytic lineages when romiplostim was administered for 6 months where the administration of romiplostim was decreased from thrice weekly to once weekly.
In het langere toxicologische onderzoek bij apen werd geen effect op de rode en witte bloedcellijnen gezien wanneer romiplostim werd toegediend gedurende 6 maanden, waarbij de toediening van romiplostim werd verminderd van drie keer per week naar één keer per week.
Additionally, in the phase 3 pivotal studies, romiplostim did not affect the red blood cell and white blood cells lineages relative to placebo treated subjects.
Daarnaast had in de fase 3 pivotal onderzoeken romiplostim geen invloed op de rode en witte bloedcellijnen in vergelijking met patiënten die met placebo behandeld waren.
Due to the formation of neutralising antibodies pharmacodynamic effects of romiplostim in rats were often decreasing at prolonged duration of administration.
Vanwege de vorming van neutraliserende antistoffen namen de farmacodynamische effecten van romiplostim bij ratten vaak af bij langdurige toediening.
Toxicokinetic studies showed no interaction of the antibodies with the measured concentrations.
Toxicokinetische onderzoeken toonden geen relatie aan van de antistoffen bij de gemeten concentraties.
11 the pharmacodynamic effect of romiplostim and the effect of neutralising antibodies, safety margins cannot be reliably estimated.
Hoewel in dieronderzoeken hoge doses werden getest, kunnen de veiligheidsmarges, vanwege verschillen tussen de laboratoriumdieren en mensen wat betreft gevoeligheid voor het farmacodynamische effect van romiplostim en het effect van neutraliserende antistoffen, niet betrouwbaar worden geschat.
Carcinogenesis:
Carcinogenese:
The carcinogenic potential of romiplostim has not been evaluated.
Het carcinogene potentieel van romiplostim is niet geëvalueerd.
Therefore, the risk of potential carcinogenicity of romiplostim in humans remains unknown.
Daarom is het risico op mogelijke carcinogeniteit van romiplostim bij mensen tot op heden onbekend.
Reproductive toxicology:
Reproductieve toxicologie:
In all developmental studies neutralising antibodies were formed, which may have inhibited romiplostim effects.
In alle ontwikkelingsonderzoeken werden neutraliserende antistoffen gevormd, die de effecten van romiplostim kunnen hebben geremd.
In embryo-foetal development studies in mice and rats, reductions in maternal body weight were found only in mice.
In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken bij muizen en ratten werd afname van het lichaamsgewicht van de moeder alleen bij muizen gevonden.
In mice there was evidence of increased post- implantation loss.
Bij muizen waren er aanwijzingen voor toegenomen post- implantatieverlies.
In a prenatal and postnatal development study in rats an increase of the duration of gestation and a slight increase in the incidence of peri-natal pup mortality was found.
In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een toename van de duur van de dracht en een lichte toename in de incidentie van perinatale pupmortaliteit gevonden.
Romiplostim is known to cross the placental barrier in rats and may be transmitted from the mother to the developing foetus and stimulate foetal platelet production.
Van romiplostim is bekend dat het door de placentabarrière gaat bij ratten en kan worden overgedragen van de moeder op de foetus in ontwikkeling en de foetale trombocytenproductie kan stimuleren.
Romiplostim had no observed effect on the fertility of rats.
Er is geen effect waargenomen van romiplostim op de vruchtbaarheid van ratten.
Mannitol (E421) Sucrose L-histidine Hydrochloric acid (for pH adjustment) Polysorbate 20
Mannitol (E421) Sucrose L-histidine Zoutzuur (voor pH-aanpassing) Polysorbaat 20
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, except those mentioned in section 6.6.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25°C and for 24 hours at 2°C – 8°C, when protected from light and kept in the original vial.
De chemische en fysieke gebruiksstabiliteit is aangetoond voor 24 uur bij 25°C en voor 24 uur bij 2°C – 8°C, indien beschermd tegen licht en bewaard in de originele flacon.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 25°C or 24 hours in a refrigerator (2°C – 8°C), protected from light.
Deze dienen gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 25°C of 24 uur in een koelkast (2°C – 8°C) te worden bewaard, beschermd tegen licht.
Store in the original carton in order to protect from light.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Voor de omstandigheden waarin het gereconstitueerde geneesmiddel moet worden bewaard, zie rubriek 6.3.
5 ml vial (type 1 clear glass) with a stopper (chlorobutyl rubber), seal (aluminium) and a flip-off cap (polypropylene).
5 ml flacon (type I helder glas) met een stop (chlorobutyl rubber), zegel (aluminium) en flip-off dop (polypropyleen).
Carton containing 1 or 4 vials of 250 µg of romiplostim.
Doos met 1 flacon of 4 flacons van 250 µg romiplostim.
12 Not all pack sizes may be marketed.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Nplate is a sterile but unpreserved product and is intended for single use only.
Nplate is een steriel maar ongeconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor éénmalig gebruik.
Nplate should be reconstituted in accordance with good aseptic practice.
Nplate dient te worden gereconstitueerd in overeenstemming met goed aseptisch gebruik.
Nplate 250 micrograms powder for solution for injection should be reconstituted with 0.72 ml sterile water for injections, yielding a deliverable volume of 0.5 ml.
Nplate 250 microgram poeder voor oplossing voor injectie dient te worden gereconstitueerd met 0,72 ml steriel water voor injectie, wat een onmiddellijk leverbaar volume van 0,5 ml oplevert.
An additional overfill is included in each vial to ensure that 250 µg of romiplostim can be delivered.
Elke flacon bevat een overfill om er zeker van te zijn dat er 250 µg romiplostim kan worden toegediend.
Sodium chloride solutions or bacteriostatic water should not be used when reconstituting the medicinal product.
Natriumchloride-oplossingen of bacteriostatisch water dient niet te worden gebruikt bij het reconstitueren van het geneesmiddel.
Water for injections should be injected into the vial.
Water voor injectie dient in de flacon te worden geïnjecteerd.
The vial contents may be swirled gently and inverted during dissolution.
De inhoud van de flacon mag gedurende het oplossen voorzichtig worden rondgedraaid en gekeerd.
The vial should not be shaken or vigorously agitated.
De flacon dient niet te worden geschud of krachtig te worden bewogen.
Generally, dissolution of Nplate takes less than 2 minutes.
Over het algemeen kost het minder dan 2 minuten om Nplate op te lossen.
Visually inspect the solution for particulate matter and discolouration before administration.
Kijk vóór toediening of de vloeistof deeltjes bevat of verkleurd is.
The reconstituted solution should be clear and colourless and should not be administered if particulate matter and/ or discolouration are observed.
De gereconstitueerde oplossing hoort helder en kleurloos te zijn en mag niet worden toegediend als er deeltjes en/ of verkleuringen worden waargenomen.
For the storage condition of the reconstituted product see section 6.3.
Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.