qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Applicant was also requested to justify the indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
De aanvrager werd ook verzocht om de indicatie te verantwoorden op basis van de resultaten van relevante publicaties over andere ACE-I's, in termen van te betrekken patiënten en doelstellingen van de therapie.
Difficulties in making comparisons among the different trials are recognised as they include a different population and use different endpoints.
Er wordt erkend dat het moeilijk is om vergelijkingen te maken tussen de verschillende onderzoeken, daar deze betrekking hebben op een verschillende populatie en verschillende eindpunten gebruiken.
Nevertheless the Applicant has tried to address the results of two studies (PEACE and HOPE) where patients with stable CAD and normal fraction ejection were included.
Toch heeft de aanvrager geprobeerd de resultaten te interpreteren van twee studies (PEACE en HOPE) waaraan patiënten met een stabiele coronaire hartziekte en een normale ejectiefractie deelnamen.
The results of the HOPE and PEACE trials seem to support the beneficial effect of perindopril observed in the EUROPA study for patients with medium to high risk of cardiac events.
De resultaten van het HOPE- en het PEACE-onderzoek lijken het gunstige effect van perindopril te bevestigen dat in de EUROPA-studie was waargenomen voor patiënten met een matig tot hoog risico op hartstoornissen.
Patients with a history of revascularisation would be included in these groups of patients.
Patiënten met een voorgeschiedenis van revascularisatie zouden deel uitmaken van deze patiëntgroepen.
The Applicant was also requested to justify the beneficial effect of Perindopril beyond a mere reduction of MI.
De aanvrager werd tevens verzocht om te verantwoorden dat het gunstige effect van perindopril zich niet beperkt tot een reductie van MI.
Although a statistically significant benefit was not shown for two of the three components of the composite endpoint due to the smaller number of occurrences, a positive tendency in favour of perindopril was observed.
Hoewel geen statistisch significant voordeel werd aangetoond voor twee van de drie componenten van het samengestelde eindpunt wegens het kleinere aantal incidenties, werd wel een positieve tendens ten gunste van perindopril waargenomen.
Consistency for secondary variables was also observed and even a significant effect was shown on the occurrence of heart failure in the overall population.
Consistentie voor secundaire variabelen werd eveneens waargenomen en er werd zelfs een significant effect aangetoond op de incidentie van hartfalen bij de gehele populatie.
The CHMP believes that the lack of a statistically significant difference for two of the three components of the composite endpoint in the EUROPA study is not a reason to restrict the indication to a single component, given that a positive and fully consistent trend for these two components is observed.
Het CHMP meent dat het ontbreken van een statistisch significant verschil voor twee van de drie componenten van het samengestelde eindpunt in de EUROPA-studie geen reden is om de indicatie te beperken tot één component, daar een positieve en volledig consistente tendens voor deze twee componenten werd waargenomen.
As further consistency is shown for the secondary variables, it is reasonable to extend the indication from “ reduction of MI” to “ reduction of cardiac events”, a term that includes patients with a history of MI and/ or a history of revascularisation.
Aangezien ook consistentie werd vastgesteld voor de secundaire variabelen, lijkt het redelijk om de indicatie uit te breiden van "reductie van MI" tot "reductie van hartstoornissen", een term die tevens patiënten met een voorgeschiedenis van MI en/of een voorgeschiedenis van revascularisatie omvat.
This wording would be in line with the general CHMP policy regarding products using composite endpoints for evaluation of efficacy.
Deze formulering zou overeenstemmen met het algemene CHMP-beleid inzake producten waarbij samengestelde eindpunten worden gebruikt voor de beoordeling van hun werkzaamheid.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation” is adequately supported by the information provided.
6 In het licht van het bovenstaande besluit het CHMP dat de voorgestelde indicatie voor Coversyl "Stabiel coronair vaatlijden: vermindering van het risico op cardiale events bij patiënten met een myocardinfarct en/of revascularisatie in de voorgeschiedenis" voldoende onderbouwd wordt met de verstrekte informatie.
At its meeting of 25-28 July 2005, the CHMP considered the data on efficacy presented by the MAHs and concluded that it had been shown that Coversyl and associated names was effective in the reduction of risk of cardiac events in patients with stable coronary artery disease with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Op zijn vergadering van 25-28 juli 2005 heeft het CHMP de door de houders van de vergunning voor het in de handel brengen voorgelegde werkzaamheidsgegevens bestudeerd en geconcludeerd dat deze aantoonden dat Coversyl en aanverwante namen daadwerkelijk leidden tot een vermindering van het risico op cardiale events bij patiënten met een stabiele coronaire hartziekte met een voorgeschiedenis van myocardinfarct en/of revascularisatie.
6  EMEA 2005 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
DENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
Whereas, • the CHMP considered the referral made under article 6.12 of Commission Regulation (EC) No 1084/ 2003, for Coversyl and associated names (see Annex I), • The MAH has implemented the text proposed by the CHMP in the SPC: • It is proposed to add the following indication in section 4.1: “ Stable coronary artery disease:
1084/2003 van de Commissie voor Coversyl en aanverwante namen (zie bijlage I) heeft bestudeerd; • de houder van de vergunning voor het in de handel brengen de door het CHMP voorgestelde tekstaanpassingen heeft opgenomen in de samenvatting van de productkenmerken: • Er wordt voorgesteld om de volgende indicatie toe te voegen in rubriek 4.1:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation .”
"Stabiel coronair vaatlijden: vermindering van het risico op cardiale events bij patiënten met een myocardinfarct en/of revascularisatie in de voorgeschiedenis."
• The posology in Section 4.2 has been updated as follows:
• De dosering in rubriek 4.2 is als volgt aangepast:
COVERSYL should be introduced at a dose of 4 mg once daily for two weeks, then increased to 8 mg once daily, depending on renal function and provided that the 4 mg dose is well tolerated.
Stabiel coronair vaatlijden: < COVERSYL en geassocieerde namen > dient te worden gestart in een dosering van 4 mg eenmaal daags en na 2 weken te worden verhoogd naar 8 mg eenmaal daags, afhankelijk van de nierfunctie en indien de dosering van 4 mg goed verdragen wordt.
Elderly patients should receive 2 mg once daily for one week, then 4 mg once daily the next week, before increasing the dose up to 8 mg once daily depending on renal function (see Table 1 “ Dosage adjustment in renal impairment”).
Oudere patiënten dienen de eerste week 2 mg eenmaal daags te krijgen, en de daaropvolgende week 4 mg eenmaal daags, voordat de dosis, afhankelijk van de nierfunctie (zie Tabel 1 “ Dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie”), wordt verhoogd tot 8 mg eenmaal daags.
The dose should be increased only if the previous lower dose is well tolerated.
De dosis dient alleen verhoogd te worden als de voorafgaande lagere dosering goed verdragen wordt.
• A warning has been introduced in Section 4.4:
• Er is een waarschuwing toegevoegd in rubriek 4.4:
Stable coronary artery disease:
Stabiel coronair vaatlijden:
If an episode of unstable angina pectoris (major or not) occurs during the first month of perindopril treatment, a careful appraisal of the benefit/ risk should be performed before treatment continuation.
Als zich in de eerste maand van de behandeling met perindopril een episode van instabiele angina pectoris (al dan niet ernstig) voordoet, dient een zorgvuldige inschatting van het voordeel/risico plaats te vinden, alvorens de behandeling wordt voortgezet.
• The following description of the observed side-effects has been added in Section 4.8:
• De volgende beschrijving van de waargenomen bijwerkingen is toegevoegd in rubriek 4.8:
Clinical trials:
Klinische onderzoek:
During the randomised period of the EUROPA study, only serious adverse events were collected.
Tijdens de gerandomiseerde periode van de EUROPA studie, werden uitsluitend ernstige bijwerkingen verzameld.
Few patients experienced serious adverse events:
Weinig patiënten kregen te maken met ernstige bijwerkingen:
16 (0.3%) of the 6122 perindopril patients and 12 (0.2%) of the 6107 placebo patients.
16 (0,3%) van de 6122 perindopril patiënten en 12 (0,2%) van de 6107 placebo patiënten.
In perindopril-treated patients, hypotension was observed in 6 patients, angioedema in 3 patients and sudden cardiac arrest in 1 patient.
Bij 6 met perindopril behandelde patiënten werd hypotensie waargenomen, angio-oedeem bij 3 patiënten en plotselinge hartstilstand bij 1 patiënt.
More patients withdrew for cough, hypotension or other intolerance on perindopril than on placebo, 6.0% (n=366) versus 2.1% (n=129) respectively.
Meer patiënten trokken zich terug door hoesten, hypotensie of andere intolerantie bij perindopril dan bij placebo respectievelijk 6,0% (n=366) versus 2,1% (n=129).
• Section 5.1 has been updated to include the results of the EUROPA trial as follows:
• In rubriek 5.1 zijn de resultaten van het EUROPA-onderzoek als volgt opgenomen:
Patients with stable coronary artery disease:
Patiënten met stabiel coronair vaatlijden:
The EUROPA study was a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo- controlled clinical trial lasting 4 years.
De EUROPA studie was een multicenter, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek dat 4 jaar heeft geduurd.
Twelve thousand two hundred and eighteen (12218) patients aged over 18 were randomised to perindopril 8 mg (n=6110) or placebo (n=6108).
Twaalfduizendtweehonderdenachttien (12.218) patiënten ouder dan 18 werden gerandomiseerd op perindopril 8 mg (n=6110) of placebo (n=6108) gezet.
The trial population had evidence of coronary artery disease with no evidence of clinical signs of heart failure.
De onderzoekspopulatie had bewezen coronair vaatlijden zonder bewijs van klinische verschijnselen van hartfalen.
Overall, 90% of the patients had a previous myocardial infarction and/ or a previous coronary revascularisation.
90% van de patiënten had een eerder myocardinfarct en/of coronaire revascularisatie gehad.
Most of the patients received the study medication on top of conventional therapy including platelet inhibitors, lipid lowering agents and beta-blockers.
De meeste van de patiënten kregen de onderzoeksmedicatie bovenop de toepassing van conventionele therapie, inclusief plaatjesaggregatieremmers, lipiden verlagende middelen en bètablokkers.
The main efficacy criterion was the composite of cardiovascular mortality, non fatal myocardial infarction and/ or cardiac arrest with successful resuscitation.
8 Het belangrijkste werkzaamheidscriterium was het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet dodelijk myocardinfarct en/of hartstilstand met succesvolle reanimatie.
The treatment with perindopril 8 mg once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint of 1.9% (relative risk reduction of 20%, 95%CI [9.4; 28.6] – p < 0.001).
Behandeling met perindopril 8 mg eenmaal daags resulteerde in een significante absolute reductie in het primaire eindpunt van 1,9%, wat overeenkomt met een relatieve risicoreductie van 20% (95%CI [9.4; 28.6] - p < 0.001).
In patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation, an absolute reduction of 2.2% corresponding to a RRR of 22.4% (95%CI [12.0; 31.6] – p < 0.001) in the primary endpoint was observed by comparison to placebo.
In patiënten met een myocardinfarct en/of revascularisatie in de voorgeschiedenis was de absolute risico reductie in het primaire eindpunt 2,2%, wat een relatieve risicoreductie van 22,4% betekent (95%CI [12.0; 31.6] - p < 0.001) ten opzichte van placebo. • er geen ongunstige veiligheidsbevindingen met betrekking tot de uitbreiding van de indicatie werden vastgesteld; • het CHMP dientengevolge de baten/risicoverhouding voor de bovenvermelde uitbreiding van de indicatie als gunstig beoordeelde,
The CHMP has recommended the granting of the variation of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Coversyl and related names (see Annex I).
heeft het CHMP geadviseerd de wijziging van de vergunningen voor het in de handel brengen, waarvoor de samenvatting van de productkenmerken in bijlage III is uiteengezet voor Coversyl en aanverwante namen (zie bijlage I), goed te keuren.
8  EMEA 2005 ANNEX III
9 BIJLAGE III
9  EMEA 2005 1.
10 1.
< COVERSYL and associated names (see Annex I) > ,< strength >, tablets
< COVERSYL en geassocieerde namen (zie Bijlage I) >, < sterkte >, tabletten < [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren] >
< COVERSYL and associated names > 2 mg:
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril
2 mg perindopril tert-butylamine zout, overeenkomend met 1,669 mg perindopril
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril< [To be completed nationally] >
2 mg perindopril tert-butylamine zout, overeenkomend met 1,669 mg perindopril < [nationaal te implementeren] > Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
< [To be completed nationally] >
Tabletten. < [nationaal te implementeren] >
Treatment of hypertension
Behandeling van hypertensie
Treatment of symptomatic heart failure
Behandeling van symptomatisch hartfalen
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Vermindering van het risico op cardiale events bij patiënten met een myocardinfarct en/ of revascularisatie in de voorgeschiedenis.
It is recommended that< COVERSYL and associated names > is taken once daily in the morning before a meal.
Het wordt aanbevolen om < COVERSYL en geassocieerde namen > eenmaal per dag in te nemen, ‘s morgens voor de maaltijd.
The dose should be individualised according to the patient profile (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”) and blood pressure response.
De dosis dient individueel aangepast te worden volgens het profiel van de patiënt (zie 4.4 “Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”) en de bloeddrukrespons.
Hypertension :< COVERSYL and associated names > may be used in monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive therapy.
Hypertensie: < COVERSYL en geassocieerde namen > kan gebruikt worden in monotherapie of in combinatie met andere klassen van antihypertensive therapie.
The recommended starting dose is 4 mg given once daily in the morning.
De aanbevolen startdosis is 4 mg eenmaal per dag ’ s morgens.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and/ or volume depletion, cardiac decompensation or severe hypertension) may experience an excessive drop in blood pressure following the initial dose.
Patiënten met een sterk geactiveerd renine-angiotensine-aldosteron systeem (in het bijzonder, renovasculaire hypertensie, zout- en/ of volumedepletie, decompensatiocordis of ernstige hypertensie) kunnen een overmatig bloeddrukdaling vertonen na de eerste dosis.
A starting dose of 2 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Een startdosis van 2 mg is aanbevolen bij dergelijke patiënten en de behandeling dient opgestart te worden onder medisch toezicht.
10  EMEA 2005 The dose may be increased to 8 mg once daily after one month of treatment.
De dosis mag worden verhoogd tot 8 mg eenmaal per dag na één maand behandeling.
Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with< COVERSYL and associated names >; this is more likely in patients who are being treated concurrently with diuretics.
11 Symptomatische hypotensie kan optreden na het opstarten van de behandeling met < COVERSYL en geassocieerde namen >; dit is meer waarschijnlijk bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met diuretica.
Caution is therefore recommended since these patients may be volume and/ or salt depleted.
Voorzorg is daarom aanbevolen aangezien deze patiënten een volume- en/ of zoutdepletie kunnen vertonen.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
Indien mogelijk, dient het diureticum stopgezet te worden 2 tot 3 dagen voor het begin van de behandeling met < COVERSYL en geassocieerde namen > (zie rubriek 4.4 “Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”).
In hypertensive patients in whom the diuretic cannot be discontinued, therapy with< COVERSYL and associated names > should be initiated with a 2 mg dose.
Bij hypertensiepatiënten waarbij de diuretica niet kunnen worden stopgezet, dient de behandeling met < COVERSYL en geassocieerde namen > opgestart te worden in een dosis van 2 mg.
Renal function and serum potassium should be monitored.
De nierfunctie en de kaliumconcentratie in het serum dienen gecontroleerd te worden.
The subsequent dosage of< COVERSYL and associated names > should be adjusted according to blood pressure response.
De volgende dosis van < COVERSYL en geassocieerde namen > dient aangepast te worden volgens de bloeddrukrespons.
If required, diuretic therapy may be resumed.
Indien nodig, kan de behandeling met het diureticum worden vervolgd.
In elderly patients treatment should be initiated at a dose of 2 mg which may be progressively increased to 4 mg after one month then to 8 mg if necessary depending on renal function (see table below).
Bij bejaarde patiënten dient de behandeling te worden opgestart in een dosis van 2 mg die progressief kan worden verhoogd tot 4 mg na één maand, en vervolgens tot 8 mg indien nodig afhankelijk van de nierfunctie (zie tabel hieronder).
Symptomatic heart failure:
Symptomatisch hartfalen:
It is recommended that< COVERSYL and associated names >, generally associated with a non- potassium-sparing diuretic and/or digoxin and/or a beta blocker, be introduced under close medical supervision with a recommended starting dose of 2 mg taken in the morning.
Het wordt aanbevolen dat < COVERSYL en geassocieerde namen >, dat meestal gecombineerd wordt met een niet-kaliumsparend diureticum en/of digoxine en/of een bètablokker, toegediend wordt onder strikt medisch toezicht in een aanbevolen startdosis van 2 mg, ingenomen‘s morgens.
This dose may be increased by increments of 2 mg at intervals of no less than 2 weeks to 4 mg once daily if tolerated.
Deze dosis mag verhoogd worden met stappen van 2 mg met intervallen van niet minder dan 2 weken tot 4 mg eenmaal per dag indien deze dosis verdragen wordt.
The dose adjustment should be based on the clinical response of the individual patient.
De dosisaanpassing moet gebaseerd zijn op de klinische respons van de individuele patiënt.
In severe heart failure and in other patients considered to be at high risk (patients with impaired renal function and a tendency to have electrolyte disturbances, patients receiving simultaneous treatment with diuretics and/ or treatment with vasodilating agents), treatment should be initiated under careful supervision (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Bij ernstig hartfalen en bij andere patiënten die worden aangezien als patiënten met een hoog risico (patiënten met een verstoorde nierfunctie en een neiging tot elektrolytenstoornissen, patiënten die gelijktijdig behandeld worden met diuretica en/ of vasodilaterende middelen), dient de behandeling opgestart te worden onder nauwgezet toezicht (zie 4.4 “ Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”).
Patients at high risk of symptomatic hypotension e. g. patients with salt depletion with or without hyponatraemia, patients with hypovolaemia or patients who have been receiving vigorous diuretic therapy should have these conditions corrected, if possible, prior to therapy with< COVERSYL and associated names >.
Bij patiënten met een hoog risico op symptomatische hypotensie, bijv. patiënten met zoutdepletie met of zonder hyponatriëmie, patiënten met hypovolemie of patiënten die krachtige diuretica kregen, dienen deze aandoeningen gecorrigeerd te worden, indien mogelijk, voor de behandeling met < COVERSYL en geassocieerde namen >.
Blood pressure, renal function and serum potassium should be monitored closely, both before and during treatment with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
De bloeddruk, de nierfunctie, en de serumkaliumconcentratie dienen strikt gecontroleerd te worden, zowel voor als tijdens de behandeling met < COVERSYL en geassocieerde namen > (zie rubriek 4.4 “Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”).
Stable coronary artery disease :< COVERSYL and associated names > should be introduced at a dose of 4 mg once daily for two weeks, then increased to 8 mg once daily, depending on renal function and provided that the 4 mg dose is well tolerated.
Stabiel coronair vaatlijden: < COVERSYL en geassocieerde namen > dient te worden gestart in een dosering van 4 mg eenmaal daags en na 2 weken te worden verhoogd naar 8 mg eenmaal daags, afhankelijk van de nierfunctie en indien de dosering van 4 mg goed verdragen wordt.
Dosage adjustment in renal impairment:
Dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie:
Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in table 1 below:
De dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie moet gebaseerd zijn op de creatinineklaring zoals aangeduid in tabel 1 hieronder:
Table 1: dosage adjustment in renal impairment
12 Tabel 1: dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie
clearance (ml/ min) ClCR ≥ 60
creatinineklaring (ml/ min) ClCR ≥ 60 30 < ClCR < 60 15 < ClCR < 30 Patiënten onder hemodialyse *
recommended dose 4 mg per day
aanbevolen dosis 4 mg per dag 2 mg per dag 2 mg om de dag
2 mg on the day of dialysis
2 mg op de dag van de dialyse
* Dialysis clearance of perindoprilat is 70 ml/ min.
* De klaring van perindoprilaat bij dialyse bedraagt 70 ml/ min.
For patients on haemodialysis, the dose should be taken after dialysis.
Bij patiënten onder hemodialyse, dient de dosis ingenomen te worden na de dialyse.
11  EMEA 2005 Dosage adjustment in hepatic impairment:
Dosisaanpassing bij leverinsufficiëntie:
No dosage adjustment is necessary in patients with hepatic impairment (see sections 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and 5.2 “ Pharmacokinetic properties”) Paediatric use:
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 “ Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik” en 5.2 “ Farmacokinetische eigenschappen”).
Efficacy and safety of use in children has not been established.
De effectiviteit en de veiligheid bij gebruik bij kinderen werden niet bepaald.
Therefore, use in children is not recommended.
Het gebruik bij kinderen is daarom niet aanbevolen.
• Hypersensitivity to perindopril, to any of the excipients or to any other ACE inhibitor; • History of angioedema associated with previous ACE inhibitor therapy; • Hereditary or idiopathic angioedema; • Second and third trimesters of pregnancy (see 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
• Overgevoeligheid voor perindopril, voor één van de bestanddelen of voor een andere ACE- remmer; • Voorgeschiedenis van angio-oedeem geassocieerd met een eerdere behandeling met een ACE- remmer; • Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem; • Tweede en derde zwangerschapstrimester (zie 4.6 “ Zwangerschap en borstvoeding”).
If an episode of unstable angina pectoris (major or not) occurs during the first month of perindopril treatment, a careful appraisal of the benefit/ risk should be performed before treatment continuation.
Als zich in de eerste maand van de behandeling met perindopril een episode van instabiele angina pectoris (al dan niet ernstig) voordoet, dient een zorgvuldige inschatting van het voordeel/ risico plaats te vinden, alvorens de behandeling wordt voortgezet.
Hypotension:
Hypotensie:
ACE inhibitors may cause a fall in blood pressure.
ACE-remmers kunnen een bloeddrukdaling teweegbrengen.
Symptomatic hypotension is seen rarely in uncomplicated hypertensive patients and is more likely to occur in patients who have been volume- depleted e. g. by diuretic therapy, dietary salt restriction, dialysis, diarrhoea or vomiting, or who have severe renin-dependent hypertension (see sections 4.5 “ Interaction with other medicaments and other forms of interaction” and 4.8 “ Undesirable effects”).
Symptomatische hypotensie komt zelden voor bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie en zal eerder voorkomen bij patiënten met hypovolemie bijvoorbeeld ten gevolge van behandeling met diuretica, een zoutarme voeding, dialyse, diarree of braken, of bij patiënten met een ernstige renine-afhankelijke hypertensie (zie rubrieken 4.5 “ Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie” en 4.8 “ Bijwerkingen”).
In patients with symptomatic heart failure, with or without associated renal insufficiency, symptomatic hypotension has been observed.
Bij patiënten met symptomatisch hartfalen, met of zonder geassocieerde nierinsufficiëntie, werd er symptomatische hypotensie waargenomen.
This is most likely to occur in those patients with more severe degrees of heart failure, as reflected by the use of high doses of loop diuretics, hyponatraemia or functional renal impairment.
Dit zal het meest waarschijnlijk optreden bij patiënten met een ernstigere graad van hartfalen, wat blijkt uit het gebruik van hoge doses lisdiuretica, hyponatriëmie of functionele nierinsufficiëntie.
In patients at increased risk of symptomatic hypotension, initiation of therapy and dose adjustment should be closely monitored (see 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.8 “ Undesirable effects”).
Bij patiënten met een verhoogd risico op symptomatische hypotensie, moet men het opstarten van de behandeling en de dosisaanpassing strikt opvolgen (zie 4.2 “ Dosering en wijze van toediening” en 4.8 “ Bijwerkingen”).
Similar considerations apply to patients with ischaemic heart or cerebrovascular disease in whom an excessive fall in blood pressure could result in a myocardial infarction or cerebrovascular accident.
Deze voorzorgsmaatregelen gelden ook voor patiënten met ischemisch hart- of cerebrovasculaire ziekte waarbij een overmatige bloeddrukdaling aanleiding zou kunnen geven tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident.
If hypotension occurs, the patient should be placed in the supine position and, if necessary, should receive an intravenous infusion of normal saline.
Indien hypotensie optreedt, dient de patiënt in rugligging gelegd te worden en, indien nodig, dient een intraveneus infuus van een gewone zoutoplossing toegediend te worden.
A transient hypotensive response is not a contraindication to further doses, which can be given usually without difficulty once the blood pressure has increased after volume expansion.
Een voorbijgaande hypotensieve respons is geen contra-indicatie voor verdere doses, die gewoonlijk zonder enig probleem kunnen worden toegediend wanneer de bloeddruk gestegen is na volume-expansie.
In some patients with congestive heart failure who have normal or low blood pressure, additional lowering of systemic blood pressure may occur with< COVERSYL and associated names >.
Bij sommige patiënten met congestief hartfalen die een normale of lage bloeddruk hebben, kan er een bijkomende verlaging van de systemische bloeddruk optreden met < COVERSYL en geassocieerde
This effect is anticipated and is usually not a reason to discontinue treatment.
Dit effect is verwacht en is gewoonlijk geen reden om de behandeling stop te zetten.
If hypotension becomes symptomatic, a reduction of dose or discontinuation of< COVERSYL and associated names > may be necessary.
Als de hypotensie symptomatisch wordt, kan er een dosisverlaging of een stopzetting van behandeling met < COVERSYL en geassocieerde namen > nodig zijn.
Aortic and mitral valve stenosis/ hypertrophic cardiomyopathy:
Aorta- en mitralisklepstenose / hypertrofische cardiomyopathie:
As with other ACE inhibitors ,< COVERSYL and associated names > should be given with caution to patients with mitral valve stenosis and obstruction in the outflow of the left ventricle such as aortic stenosis or hypertrophic cardiomyopathy.
Zoals bij andere ACE-remmers, dient < COVERSYL en geassocieerde namen > met voorzorg toegediend te worden bij patiënten met mitralisklepstenose en obstructie in de outflow van het linkerventrikel zoals aortastenose of hypertrofische cardiomyopathie.
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 60 ml/ min) the initial perindopril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see 4.2 “ Posology and method of administration”) and then as a function of the patient’ s response to treatment.
In geval van nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 60 ml/ min) dient de initiële dosis perindopril aangepast te worden volgens de creatinineklaring van de patiënt (zie 4.2 “ Dosering en wijze van toediening”) en dan in functie van de respons van de patiënt op de behandeling.
Routine monitoring of potassium and creatinine are part of normal medical practice for these patients (see 4.8 “ Undesirable effects”).
Een routine monitoring van kalium en creatinine maken deel uit van het normaal medisch onderzoek van deze patiënten (zie 4.8 “ Bijwerkingen”).
In patients with symptomatic heart failure, hypotension following the initiation of therapy with ACE inhibitors may lead to some further impairment in renal function.
Bij patiënten met symptomatisch hartfalen, kan de hypotensie na het opstarten van de behandeling met ACE-remmers leiden tot een verstoring van de nierfunctie.
Acute renal failure, usually reversible, has been reported in this situation.
Acute nierinsufficiëntie, gewoonlijk reversibel, werd in deze situatie gerapporteerd.
12  EMEA 2005 In some patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with ACE inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible upon discontinuation of therapy, have been seen.
Bij sommige patiënten met bilaterale stenose van de renale arterie of stenose van de renale arterie naar één enkele nier, die behandeld werden met ACE-remmers, werden er stijgingen in de bloed ureumspiegels en serum creatininespiegels waargenomen, die gewoonlijk reversibel zijn na stopzetting van de behandeling.
This is especially likely in patients with renal insufficiency.
Dit is vooral waarschijnlijk bij patiënten met nierinsufficiëntie.
If renovascular hypertension is also present there is an increased risk of severe hypotension and renal insufficiency.
Als er ook renovasculaire hypertensie is, is er een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie.
In these patients, treatment should be started under close medical supervision with low doses and careful dose titration.
Bij deze patiënten, dient de behandeling gestart te worden onder strikt medisch toezicht met lage doses en een zorgvuldige dosistitratie.
Since treatment with diuretics may be a contributory factor to the above, they should be discontinued and renal function should be monitored during the first weeks of< COVERSYL and associated names > therapy.
Aangezien een behandeling met diuretica een bevorderende factor kan zijn voor eerder vermeld risico, dienen ze stopgezet te worden en dient de nierfunctie gecontroleerd te worden tijdens de eerste weken van de behandeling met < COVERSYL en geassocieerde namen >.
Some hypertensive patients with no apparent pre-existing renal vascular disease have developed increases in blood urea and serum creatinine, usually minor and transient, especially when< COVERSYL and associated names > has been given concomitantly with a diuretic.
Sommige hypertensieve patiënten zonder vooraf bestaand renovasculair lijden ontwikkelden stijgingen in de bloed ureumspiegels en serum creatininespiegels, die gewoonlijk ondergeschikt en voorbijgaand zijn, vooral als < COVERSYL en geassocieerde namen > werd toegediend samen met een diureticum.
This is more likely to occur in patients with pre-existing renal impairment.
Dit is meer waarschijnlijk bij patiënten met vooraf bestaande nierstoornissen.
Dosage reduction and/ or discontinuation of the diuretic and/ or< COVERSYL and associated names > may be required.
Er kan een dosisverlaging en/ of een stopzetting van het diureticum en/ of van < COVERSYL en geassocieerde namen > nodig zijn.
Haemodialysis patients:
Patiënten onder hemodialyse:
Anaphylactoid reactions have been reported in patients dialysed with high flux membranes, and treated concomitantly with an ACE inhibitor.
Er werden anafylactoïde reacties gerapporteerd bij patiënten die gedialyseerd werden met high flux membranen, en die gelijktijdig behandeld werden met een ACE-remmer.
In these patients consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or different class of antihypertensive agent.
Bij deze patiënten dient er overwogen te worden om een ander type dialysemembraan of een andere klasse antihypertensiva te gebruiken.
Kidney transplantation:
Niertransplantatie:
There is no experience regarding the administration of< COVERSYL and associated names > in patients with a recent kidney transplantation.
Er is geen ervaring met de toediening van < COVERSYL en geassocieerde namen > bij patiënten met een recente niertransplantatie.
Hypersensitivity/ Angioedema:
Overgevoeligheid/ Angio-oedeem:
Angioedema of the face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx has been reported rarely in patients treated with ACE inhibitors, including< COVERSYL and associated names > (see 4.8 Undesirable effects).
Angio-oedeem van het gelaat, de ledematen, de lippen, de slijmvliezen, de tong, de glottis en/ of de larynx werden zelden gerapporteerd bij patiënten behandeld met ACE-remmers, inclusief < COVERSYL en geassocieerde namen > (zie 4.8 Bijwerkingen).
This may occur at any time during therapy.
Dit effect kan optreden gedurende de hele behandeling.
In such cases ,< COVERSYL and associated names > should promptly be discontinued and appropriate monitoring should be initiated and continued until complete resolution of symptoms has occurred.
In dergelijke gevallen dient < COVERSYL en geassocieerde namen > onmiddellijk te worden stopgezet en dient er een gepaste monitoring opgestart en voortgezet te worden tot de symptomen volledig verdwenen zijn.
In those instances where swelling was confined to the face and lips the condition generally resolved without treatment, although antihistamines have been useful in relieving symptoms.
In gevallen waarbij de zwelling beperkt was tot het gelaat en de lippen, verdween de aandoening meestal zonder behandeling, hoewel antihistaminica nuttig waren om de symptomen te verlichten.
Angioedema associated with laryngeal oedema may be fatal.
Angio-oedeem geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn.
Where there is involvement of the tongue, glottis or larynx, likely to cause airway obstruction, emergency therapy should be administered promptly.
Als er betrokkenheid is van de tong, de glottis of de larynx, waarbij er een risico bestaat op een obstructie van de luchtwegen, dient er
This may include the administration of adrenaline and/ or the maintenance of a patent airway.
Deze kan bestaan uit de toediening van adrenaline en/ of het behoud van open luchtwegen.
The patient should be under close medical supervision until complete and sustained resolution of symptoms has occurred.
De patiënt dient onder strikt medisch toezicht geplaatst te worden tot de symptomen volledig en langdurig verdwenen zijn.
Angiotensin converting enzyme inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
Angiotensine converterend-enzym remmers veroorzaken een hoger percentage angio-oedeem bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten.
Patients with a history of angioedema unrelated to ACE inhibitor therapy may be at increased risk of angioedema while receiving an ACE inhibitor (see 4.3 Contraindications).
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem die geen verband hielden met een behandeling met ACE-remmers, kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem als ze een ACE-remmer krijgen (Zie 4.3 Contra-indicaties).
Anaphylactoid reactions during low-density lipoproteins (LDL) apheresis:
Anafylactoïde reacties tijdens LDL (low-density lipoproteins)-aferese:
Rarely, patients receiving ACE inhibitors during low-density lipoprotein (LDL) apheresis with dextran sulphate have experienced life-threatening anaphylactoid reactions.
In zeldzame gevallen, vertoonden patiënten die ACE-remmers kregen tijdens LDL (low-density lipoproteins)-aferese met dextraansulfaat, levensbedreigende anafylactoïde reacties.
These reactions were avoided by temporarily withholding ACE inhibitor therapy prior to each apheresis.
Deze reacties werden vermeden door de behandeling met ACE-remmers tijdelijk stop te zetten voor elke aferese.
Anaphylactic reactions during desensitisation:
Anafylactoïde reacties tijdens desensibilisatie:
Patients receiving ACE inhibitors during desensitisation treatment (e. g. hymenoptera venom) have experienced anaphylactoid reactions.
Patiënten die behandeld werden met ACE-remmers tijdens een desensibilisatiebehandeling (bijv. hymenoptera gif) vertoonden anafylactoïde reacties.
In the same patients, these reactions have been avoided when the ACE inhibitors were temporarily withheld, but they reappeared upon inadvertent rechallenge.
Bij deze patiënten konden deze reacties worden voorkomen indien de behandeling met ACE-remmers tijdelijk werd stopgezet, maar ze verschenen opnieuw bij onbedoelde herhaalde blootstelling.
Hepatic failure:
Leverinsufficiëntie:
Rarely, ACE inhibitors have been associated with a syndrome that starts with cholestatic jaundice and progresses to fulminant hepatic necrosis and (sometimes) death.
In zeldzame gevallen werden ACE-remmers geassocieerd met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht en dat evolueert tot fulminante levernecrose en (soms) tot overlijden.
The mechanism of this syndrome is not understood.
Het mechanisme van dit syndroom is nog niet begrepen.
Patients receiving ACE inhibitors who develop jaundice or marked elevations of hepatic enzymes should discontinue the ACE inhibitor and receive appropriate medical follow-up (see 4.8 Undesirable effects).
Patiënten onder behandeling van ACE-remmers die geelzucht of een uitgesproken stijging van de leverenzymen ontwikkelen, moeten de behandeling met de ACE-remmer stopzetten en een aangepaste medische follow-up krijgen (4.8 Bijwerkingen).
13  EMEA 2005 Neutropenia/ Agranulocytosis/ Thrombocytopenia/ Anaemia:
Neutropenie/ Agranulocytose/ Thrombocytopenie/ Anemie:
Neutropenia/ agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors.
Er werd neutropenie/ agranulocytose, thrombocytopenie en anemie gerapporteerd bij patiënten die ACE-remmers kregen.
In patients with normal renal function and no other complicating factors, neutropenia occurs rarely.
Bij patiënten met een normale nierfunctie en geen andere complicerende factoren, treedt er zelden neutropenie op.
Perindopril should be used with extreme caution in patients with collagen vascular disease, immunosuppressant therapy, treatment with allopurinol or procainamide, or a combination of these complicating factors, especially if there is pre-existing impaired renal function.
Perindopril dient met uiterste voorzorg gebruikt te worden bij patiënten met vasculaire collageenziekten, die onder behandeling zijn met immunosuppressiva, die een behandeling met allopurinol of procaïnamide ondergaan, of een combinatie van deze complicerende factoren, vooral in geval van een vooraf bestaande verstoorde nierfunctie.
Some of these patients developed serious infections, which in a few instances did not respond to intensive antibiotic therapy.
Sommige van deze patiënten ontwikkelden ernstige infecties, die in een klein aantal gevallen niet reageerden op een intensieve antibioticatherapie.
If perindopril is used in such patients, periodic monitoring of white blood cell counts is advised and patients should be instructed to report any sign of infection.
Als perindopril gebruikt wordt bij dergelijke patiënten, is een periodieke monitoring van het aantal witte bloedcellen aanbevolen en dienen de patiënten gevraagd te worden om elk teken van infectie te rapporteren.
ACE inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
ACE-remmers veroorzaken een hoger percentage angio-oedeem bij negroïde patiënten dan bij niet- negroïde patiënten.
As with other ACE inhibitors, perindopril may be less effective in lowering blood pressure in black people than in non-blacks, possibly because of a higher prevalence of low-renin states in the black hypertensive population.
Zoals bij andere ACE-remmers, kan de bloeddrukverlagende werking van perindopril minder effectief zijn bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten, wellicht omwille van de hogere prevalentie van een lage-renine status in de negroïde hypertensieve populatie.
Cough:
Hoest:
Cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
Hoest werd gerapporteerd bij het gebruik van ACE-remmers.
Characteristically, the cough is non- productive, persistent and resolves after discontinuation of therapy.
De hoest is typisch niet-productief, persisterend en verdwijnt na stopzetting van de behandeling.
ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.
Hoest geïnduceerd door ACE-remmers kan worden opgenomen in de differentiaaldiagnose van hoest.
Surgery/ Anaesthesia:
Chirurgie/ anesthesie:
In patients undergoing major surgery or during anaesthesia with agents that produce hypotension ,< COVERSYL and associated names > may block angiotensin II formation secondary to compensatory renin release.
De behandeling dient
The treatment should be discontinued one day prior to the surgery.
15 één dag voor chirurgie te worden stopgezet.
If hypotension occurs and is considered to be due to this mechanism, it can be corrected by volume expansion.
Als er hypotensie optreedt en als men meent dat ze te wijten is aan dit mechanisme, kan ze gecorrigeerd worden door volume-expansie.
Elevations in serum potassium have been observed in some patients treated with ACE inhibitors, including perindopril.
Er werden stijgingen in de serumspiegel van kalium waargenomen bij sommige patiënten behandeld met ACE-remmers, inclusief perindopril.
Patients at risk for the development of hyperkalaemia include those with renal insufficiency, uncontrolled diabetes mellitus, or those using concomitant potassium-sparing diuretics, potassium supplements or potassium-containing salt substitutes; or those patients taking other drugs associated with increases in serum potassium (e. g. heparin).
Heparine).
If concomitant use of the above- mentioned agents is deemed appropriate, regular monitoring of serum potassium is recommended.
Als gelijktijdig gebruik van eerder genoemde middelen noodzakelijk lijkt, is er een regelmatige monitoring van de serumkaliumconcentraties aanbevolen.
Diabetic patients:
Diabetici:
In diabetic patients treated with oral antidiabetic agents or insulin, glycaemic control should be closely monitored during the first month of treatment with an ACE inhibitor.
Bij diabetici die behandeld worden met orale antidiabetica of insuline, dient de glykemiecontrole strikt te worden gevolgd tijdens de eerste maand van de behandeling met een ACE-remmer.
(See 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction, Antidiabetics.)
(Zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie; Antidiabetica).
The combination of lithium and perindopril is generally not recommended (see 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction).
De combinatie van lithium en perindopril is gewoonlijk niet aanbevolen (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie).
Potassium sparing diuretics, potassium supplements or potassium-containing salt substitutes:
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituenten:
The combination of perindopril and potassium sparing diuretics, potassium supplements or potassium- containing salt substitutes is generally not recommended (see 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction).
De combinatie van perindopril en kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituenten is gewoonlijk niet aanbevolen (zie 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie).
(See section 4.3 “ Contraindications” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
(Zie rubriek 4.3 “ Contra-indicaties” en rubriek 4.6 “ Zwangerschap en borstvoeding”).
14  EMEA 2005 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretics:
Diuretica:
Patients on diuretics, and especially those who are volume and/ or salt depleted, may experience excessive reduction in blood pressure after initiation of therapy with an ACE inhibitor.
Patiënten die behandeld worden met diuretica, en vooral deze die een volume- en/ of zoutdepletie vertonen, kunnen een overmatige bloeddrukdaling vertonen na het opstarten van de behandeling met een ACE-remmer.
The possibility of hypotensive effects can be reduced by discontinuation of the diuretic, by increasing volume or salt intake prior to initiating therapy with low and progressive doses of perindopril.
De kans op hypotensieve effecten worden verkleind door de behandeling met het diureticum te stoppen, door eerst het volume of de zoutinname te verhogen en vervolgens de behandeling te starten met een lagere en progressievere dosis van perindopril.
Although serum potassium usually remains within normal limits, hyperkalaemia may occur in some patients treated with perindopril.
Hoewel de kaliumconcentratie in het serum gewoonlijk binnen normale limieten blijft, kan er hyperkaliëmie optreden bij sommige patiënten behandeld met perindopril.
Potassium sparing diuretics (e. g. spironolactone, triamterene, or amiloride), potassium supplements, or potassium-containing salt substitutes may lead to significant increases in serum potassium.
De kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituenten kunnen leiden tot een significante stijging van de kaliumconcentraties in het serum.
Therefore the combination of perindopril with the above-mentioned drugs is not recommended (see section 4.4).
Daarom is de combinatie van perindopril met eerder vermelde geneesmiddelen niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
If concomitant use is indicated because of demonstrated hypokalaemia they should be used with caution and with frequent monitoring of serum potassium.
Als een gelijktijdig gebruik aangewezen is omwille van een bewezen hypokaliëmie, moet dit met voorzorg gebeuren en met een frequente monitoring van de kaliumconcentraties in het serum.
Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concomitant administration of lithium with ACE inhibitors.
Er werden reversibele stijgingen van de lithiumspiegels in het serum en de toxiciteit van lithium gerapporteerd tijdens een gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers.
Concomitant use of thiazide diuretics may increase the risk of lithium toxicity and enhance the already increased risk of lithium toxicity with ACE inhibitors.
Het gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan het risico op de toxiciteit van lithium verhogen en het reeds verhoogd risico op lithium toxiciteit van de ACE-remmers versterken.