qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The maximum mean (95% upper confidence bound) differences in QTcF from placebo were 3.6 (6.3) and 13.1(15.8) for 400/ 100 mg twice daily and supratherapeutic 800/ 200 mg twice daily LPV/ r, respectively.
Er zijn geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.
The induced QRS interval prolongation from 6 ms to 9.5 ms with high dose lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg twice daily) contributes to QT prolongation.
In een fase III studie (M98-863) van 653 patiënten gerandomiseerd naar stavudine plus lamivudine met ofwel lopinavir/ ritonavir ofwel nelfinavir, hadden 113 nelfinavir-behandelde patiënten en 74 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiënten een HIV RNA boven 400 kopieën/ ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden.
The two regimens resulted in exposures on Day 3 which were approximately 1.5 and 3- fold higher than those observed with recommended once daily or twice daily LPV/ r doses at steady state.
Hiervan konden isolaten van 96 nelfinavir-behandelde patiënten en van 51 lopinavir/ ritonavir-behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest.
No subject experienced an increase in QTcF of ≥ 60 msec from baseline or a QTcF interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/ 96 (43%) patiënten.
Modest prolongation of the PR interval was also noted in subjects receiving lopinavir/ ritonavir in the same study on Day 3.
Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/ 51 (0%) van de patiënten.
The mean changes from baseline in PR interval ranged from 11.6 ms to 24.4 ms in the 12 hour interval post dose.
Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse.
Maximum PR interval was 286 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiënten
Antiviral activity in vitro: the in vitro antiviral activity of lopinavir against laboratory and clinical HIV strains was evaluated in acutely infected lymphoblastic cell lines and peripheral blood lymphocytes, respectively.
Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir against five different HIV-1 laboratory strains was 19 nM.
De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).
In the absence and presence of 50% human serum, the mean IC50 of lopinavir against HIV-1IIIB in MT4 cells was 17 nM and 102 nM, respectively.
Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir was 6.5 nM against several HIV-1 clinical isolates.
De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers faalde.
In vitro selection of resistance:
Binnen deze groep waren de volgende mutaties in HIV-protease geassocieerd met een gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir:
HIV-1 isolates with reduced susceptibility to lopinavir have been selected in vitro.
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V en L90M.
HIV-1 has been passaged in vitro with lopinavir alone and with lopinavir plus ritonavir at concentration ratios representing the range of plasma concentration ratios observed during Kaletra therapy.
De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV.
Genotypic and phenotypic analysis of viruses selected in these passages suggest that the presence of ritonavir, at these concentration ratios, does not measurably influence the selection of lopinavir-resistant viruses.
De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/ of 84.
Overall, the in vitro characterisation of phenotypic cross-resistance between lopinavir and other protease inhibitors suggest that decreased susceptibility to lopinavir correlated closely with decreased susceptibility to ritonavir and indinavir, but did not correlate closely with decreased susceptibility to amprenavir, saquinavir, and nelfinavir.
Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden met Kaletra.
In a Phase II study (M97-720) through 204 weeks of treatment, genotypic analysis of viral isolates was successfully conducted in 11 of 16 patients with confirmed HIV RNA above 400 copies/ ml revealed no primary or active site mutations in protease (amino acids at positions 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 and 90) or protease inhibitor phenotypic resistance.
Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties I47A en L76V waargenomen in rebound isolaten met een verminderde gevoeligheid voor lopinavir bij patiënten die behandeld werden met Kaletra.
In a Phase III study (M98-863) of 653 patients randomised to receive stavudine plus lamivudine with either lopinavir/ ritonavir or nelfinavir, 113 nelfinavir-treated subjects and 74 lopinavir/ ritonavir- treated subjects had an HIV RNA above 400 copies/ ml while on treatment from Week 24 through Week 96.
64 Conclusies met betrekking tot de relevantie van specifieke mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan verandering op basis van nieuwe gegevens.
Of these, isolates from 96 nelfinavir-treated subject and 51 lopinavir/ ritonavir-treated
Het wordt aanbevolen om altijd de huidige interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten m. b. t. resistentie.
57 subjects could be amplified for resistance testing.
Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde.
Resistance to nelfinavir, defined as the presence of the D30N or L90M mutation in protease, was observed in 41/ 96 (43%) subjects.
De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type HIV.
Resistance to lopinavir, defined as the presence of any primary or active site mutations in protease (see above), was observed in 0/ 51 (0%) subjects.
Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) en 33% (2/ 6) van de patiënten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in HIV-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir.
Lack of resistance to lopinavir was confirmed by phenotypic analysis.
De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen.
Analysis of resistance in PI-experienced patients:
Kruisresistentie:
The selection of resistance to lopinavir in patients having failed prior protease inhibitor therapy was characterised by analysing the longitudinal isolates from 19 protease inhibitor-experienced subjects in 2 Phase II and one Phase III studies who either experienced incomplete virologic suppression or viral rebound subsequent to initial response to Kaletra and who demonstrated incremental in vitro resistance between baseline and rebound (defined as emergence of new mutations or 2-fold change in phenotypic susceptibility to lopinavir).
De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound- isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III studies van Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiënten.
Incremental resistance was most common in subjects whose baseline isolates had several protease inhibitor-associated mutations, but < 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline.
De mediane fold IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type virus.
Mutations V82A, I54V and M46I emerged most frequently.
In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir.
Mutations L33F, I50V and V32I combined with I47V/ A were also observed.
Geringe afnames in amprenavir-activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten.
The 19 isolates demonstrated a 4.3-fold increase in IC50 compared to baseline isolates (from 6.2- to 43-fold, compared to wild-type virus).
Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus.
Genotypic correlates of reduced phenotypic susceptibility to lopinavir in viruses selected by other protease inhibitors.
De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma HIV RNA-spiegels en CD4-aantallen) zijn onderzocht in een gecontroleerde studie met Kaletra met een duur van 24 weken en in additionele studies met Kaletra met een duur van 360 weken.
The in vitro antiviral activity of lopinavir against 112 clinical isolates taken from patients failing therapy with one or more protease inhibitors was assessed.
Studie M98-863 is een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/ 100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (75 mg driemaal daags) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Within this panel, the following mutations in HIV protease were associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir:
Bij de intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het percentage patiënten in de Kaletra-groep met HIV RNA < 400 kopieën/ ml na 48 weken 75%, tegen 63% in de nelfinavir-groep.
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V and L90M.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/ mm3 (range:
The median EC50 of lopinavir against isolates with 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7 and 8 − 10 mutations at the above amino acid positions was 0.8, 2.7 13.5 and 44.0-fold higher than the EC50 against wild type HIV, respectively.
2,6 tot 6,8 log10 kopieën/ ml).
The 16 viruses that displayed > 20-fold change in susceptibility all contained mutations at positions 10, 54, 63 plus 82 and/ or 84.
Gedurende de 48 weken van therapie was het aandeel van de patiënten in de Kaletra-groep met plasma RNA < 50 kopieën/ ml 67%
In addition, they contained a median of 3 mutations at amino acid positions 20, 24, 46, 53, 71 and 90.
De gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 207 cellen/ mm3 in de Kaletra-groep en 195 cellen/ mm3 in de nelfinavir-groep.
In addition to the mutations described above, mutations V32I and I47A have been observed in rebound isolates with reduced lopinavir susceptibility from protease inhibitor experienced patients receiving Kaletra therapy.
Na 48 weken behandeling had een significant groter deel van de patiënten in de Kaletra groep HIV RNA < 50 kopieën/ ml in vergelijking met de nelvinavir groep.
Antiviral activity of Kaletra in patients failing protease inhibitor therapy: the clinical relevance of reduced in vitro susceptibility to lopinavir has been examined by assessing the virologic response to Kaletra therapy, with respect to baseline viral genotype and phenotype, in 56 patients previous failing therapy with multiple protease inhibitors.
Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/ nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken behandeling.
The EC50 of lopinavir against the 56 baseline viral isolates ranged from 0.6 to 96-fold higher than the EC50 against wild type HIV.
Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder 51 patiënten die 400/ 100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/ 100 mg tweemaal daags ofwel 400/ 200 mg tweemaal daags).
After 48 weeks of treatment with Kaletra, efavirenz and nucleoside reverse transcriptase inhibitors, plasma HIV RNA ≤ 400 copies/ ml was observed in 93% (25/ 27), 73% (11/ 15), and 25% (2/ 8) of patients with< 10-fold, 10 to 40-fold, and > 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline, respectively.
Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen 400/ 100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).
In addition, virologic response was observed in 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) and 33% (2/ 6) patients with 0 − 5, 6 − 7, and 8 − 10 mutations of the above mutations in HIV protease associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir.
Tijdens 360 weken van behandeling was het percentage patiënten met minder dan 400 (minder dan 50) HIV RNA kopieën per ml 61% (59%) en de daarmee corresponderende gemiddelde toename van CD4 cellen was 501 cellen/ mm3.
Since these patients had not previously been exposed to either Kaletra or efavirenz, part of the response may be attributed to the antiviral activity of efavirenz, particularly in patients harbouring highly lopinavir resistant virus.
Negenendertig patiënten (39%) hielden op met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met overlijden.
The study did not contain a control arm of patients not receiving Kaletra.
Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie
Activity of other protease inhibitors against isolates that developed incremental resistance to lopinavir after Kaletra therapy in protease inhibitor experienced patients:
Studie M97-765 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 400/ 200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiënten die ervaring hebben met één proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
The presence of cross resistance to other protease inhibitors was analysed in 18 rebound isolates that had demonstrated evolution of resistance to lopinavir during 3 Phase II and one Phase III studies of Kaletra in protease inhibitor-experienced patients.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/ mm3 (range 72 tot 807 cellen/ mm3) en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieën/ ml (range 2,9 tot 5,8 log10 kopieën/ ml).
The median fold IC50 of lopinavir for these 18 isolates at baseline and rebound was 6.9- and 63-fold, respectively, compared to wild type virus.
Bij de intent-to-treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel van patiënten met HIV RNA < 400 (< 50) kopieën/ ml bij 24 weken 75% (58%) en de gemiddelde stijging in het aantal CD4-cellen vanaf de uitgangssituatie was 174 cellen/ mm3 voor de 36 patiënten die de 400/ 100 mg dosis Kaletra ontvingen.
In general, rebound isolates either retained (if cross-resistant at baseline) or developed significant cross-resistance to indinavir, saquinavir and atazanavir.
M98-957 is een gerandomiseerde, "open-label" studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/ 100 mg en 533/ 133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiënten, die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
Modest decreases in amprenavir activity were noted with a median increase of IC50 from 3.7- to 8-fold in the baseline and rebound isolates, respectively.
Tussen 24 en 48 weken werden patiënten die gerandomiseerd waren tot een dosis van 400/ 100 mg op een dosis van 533/ 133 mg gezet.
Isolates retained susceptibility to tipranavir with a median increase of IC50 in baseline and rebound isolates of 1.9- and 1.8– fold, respectively, compared to wild type virus.
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3).
58 Characteristics for additional information on the use of tipranavir, including genotypic predictors of response, in treatment of lopinavir-resistant HIV-1 infection.
Bij de intent-to-treat analyse van beide doseringsgroepen gecombineerd (n =57), waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische mislukkingen, was het aandeel patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml bij 48 weken 65% en de gemiddelde stijging vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen 94 cellen/ mm3.
Clinical pharmacodynamic data
Gebruik bij kinderen
The effects of Kaletra (in combination with other antiretroviral agents) on biological markers (plasma HIV RNA levels and CD4 counts) have been investigated in a controlled study of Kaletra of 48 weeks duration, and in additional studies of Kaletra of 360 weeks duration.
M98-940 is een "open-label" studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen (44%) en wel ervaring (56%) hebben met antiretrovirale therapie.
Patients without prior antiretroviral therapy
Alle patiënten hadden nog geen ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Study M98-863 is a randomised, double-blind trial of 653 antiretroviral treatment naïve patients investigating Kaletra (400/ 100 mg twice daily) compared to nelfinavir (750 mg three times daily) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
De ervaren patiënten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
By intent to treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients at 48 weeks with HIV RNA < 400 copies/ ml in the Kaletra arm was 75% and 63% in the nelfinavir arm.
Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van therapie.
Mean baseline CD4 cell count was 259 cells/ mm3 (range:
Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/ 75 mg per m2 dosis.
2 to 949 cells/ mm3) and mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.9 log10 copies/ ml (range:
De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar en 6 patiënten onder de 1 jaar.
2.6 to 6.8 log10 copies/ ml).
Het gemiddelde aantal CD4-cellen in de
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients in the Kaletra arm with plasma RNA < 50 copies/ ml was 67% and 52% in the nelfinavir arm.
66 uitgangssituatie was 838 cellen/ mm3 en het gemiddelde plasma HIV-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieën/ ml.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the Kaletra arm had HIV RNA < 50 copies/ ml compared to the nelfinavir arm.
Na 48 weken therapie was het aandeel van patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ ml 84% voor de patiënten zonder ervaring met antiretrovirale therapie en 75% voor de patiënten met ervaring met antiretrovirale therapie en de gemiddelde stijgingen vanaf de uitgangssituatie in het aantal CD4-cellen waren respectievelijk 404 cellen/ mm3 en 284 cellen/ mm3.
Sustained virological response to Kaletra (in combination with nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors) has been also observed in a small Phase II study (M97-720) through 360 weeks of treatment.
De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met HIV-geïnfecteerde patiënten.
One hundred patients were originally treated with Kaletra in the study (including 51 patients receiving 400/ 100 mg twice daily and 49 patients at either 200/ 100 mg twice daily or 400/ 200 mg twice daily).
Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A.
All patients converted to open-label Kaletra at the 400/ 100 mg twice daily dose between week 48 and week 72.
Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir.
Sixty-one patients completed the study (35 patients received the recommended 400/ 100 mg twice daily dose throughout the study).
De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/ 100 mg tweemaal daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met HIV-geïnfecteerde patiënten.
Through 360 weeks of treatment, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml was 61% (59%), and the corresponding mean increase in CD4 cell count was 501 cells/ mm3.
De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7% van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags.
Thirty-nine patients (39%) discontinued the study, including 16 (16%) discontinuations due to adverse events, one of which was associated with a death.
De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir.
Patients with prior antiretroviral therapy
De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir.
Study M97-765 is a randomised, double-blind trial evaluating Kaletra at two dose levels (400/ 100 mg and 400/ 200 mg, both twice daily) plus nevirapine (200 mg twice daily) and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in 70 single protease inhibitor experienced, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve patients.
Absorptie: meerdere doseringen met 400/ 100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 3 tot 4 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 9,6 ± 4,4 μ g/ ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening.
Median baseline CD4 cell count was 349 cells/ mm3 (range 72 to 807 cells/ mm3) and median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.0 log10 copies/ ml (range 2.9 to 5.8 log10 copies/ ml).
De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 5,5 ±4,0 μ g/ ml.
By intent to treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml at 24 weeks was 75% (58%) and the mean increase from baseline in CD4 cell count was 174 cells/ mm3 for the 36 patients receiving the 400/ 100 mg dose of Kaletra.
De absolute biologische beschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.
M98-957 is a randomised, open-label study evaluating Kaletra treatment at two dose levels (400/ 100 mg and 533/ 133 mg, both twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily) and nucleoside reverse transcriptase inhibitors in 57 multiple protease inhibitor experienced, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve patients.
Toediening van een enkelvoudige 400/ 100 mg dosis van Kaletra tabletten met een maaltijd (hoog vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56% vet) in vergelijking tot toediening op een lege maag werd gaf geen significante wijzigingen in de Cmax en de AUC inf.
Median baseline CD4 cell count was 220 cells/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3).
Daarom kan Kaletra zowel met als zonder voedsel ingenomen worden.
By intent-to-treat analysis of both dose groups combined (n=57), where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients
In vergelijking tot Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten minder farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities.
59 with HIV RNA < 400 copies/ ml at 48 weeks was 65% and the mean increase from baseline CD4 cell count was 94 cells/ mm3.
Distributie: in "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten.
Paediatric Use
Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt.
M98-940 is an open-label study of a liquid formulation of Kaletra in 100 antiretroviral naïve (44%) and experienced (56%) paediatric patients.
Een 14C-lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/ 100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel.
All patients were non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve.
Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens.
Patients were randomised to either 230 mg lopinavir/ 57.5 mg ritonavir per m2 or 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2.
Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavir metabolisme.
Naïve patients also received nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.
Experienced patients received nevirapine plus up to two nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
In urine en faeces bestond respectievelijk ongeveer 2,2% en 19,8% van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir.
Safety, efficacy and pharmacokinetic profiles of the two dose regimens were assessed after 3 weeks of therapy in each patient.
Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3% van de
Subsequently, all patients were continued on the 300/ 75 mg per m2 dose.
67 dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine.
Mean baseline CD4 cell count was 838 cells/ mm3 and mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.7 log10 copies/ ml.
De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/ F) van lopinavir is 6 tot 7 l/ u.
5.2 Pharmacokinetic properties
Speciale populaties
Lopinavir is essentially completely metabolised by CYP3A.
Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar.
Ritonavir inhibits the metabolism of lopinavir, thereby increasing the plasma levels of lopinavir.
De farmacokinetiek van Kaletra drank 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags en 230/ 57,5 mg/ mm2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar.
Across studies, administration of Kaletra 400/ 100 mg twice daily yields mean steady-state lopinavir plasma concentrations 15 to 20-fold higher than those of ritonavir in HIV-infected patients.
De lopinavir gemiddelde AUC, Cmax en Cmin in "steady-state" waren respectievelijk 72,6 ± 31,1 μ g• u/ ml, 8,2 ± 2,9 μ g/ ml en 3,4 ± 2,1 μ g/ ml na Kaletra drank 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 ±36,9 μ g• u/ ml, 10,0 ±3,3 en 3,6 ± 3,5 μ g/ ml na 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12).
The in vitro antiviral EC50 of lopinavir is approximately 10-fold lower than that of ritonavir.
De therapie met 230/ 57,5 mg/ m2 tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/ 75 mg/ m2 tweemaal daag met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/ 100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.
Therefore, the antiviral activity of Kaletra is due to lopinavir.
Geslacht, ras en leeftijd:
Absorption: multiple dosing with 400/ 100 mg Kaletra twice daily for 3 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean ± SD lopinavir peak plasma concentration (Cmax) of 9.6 ± 4.4 μ g/ ml, occurring approximately 4 hours after administration.
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen.
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 5.5 ± 4.0 μ g/ ml.
Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten.
Lopinavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 82.8 ± 44.5 μ g• h/ ml.
Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.
The absolute bioavailability of lopinavir co-formulated with ritonavir in humans has not been established.
De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie.
Effects of food on oral absorption:
Leverinsufficiëntie:
Administration of a single 400/ 100 mg dose of Kaletra tablets under fed conditions (high fat, 872 kcal, 56% from fat) compared to fasted state was associated with no significant changes in Cmax and AUCinf.
De "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir in HIV-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van HIV-geïnfecteerde patiënten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg tweemaal daags.
Therefore, Kaletra tablets may be taken with or without food.
(zie sectie 4.2).
Kaletra tablets have also shown less pharmacokinetic variability under all meal conditions compared to Kaletra soft capsules.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Distribution: at steady state, lopinavir is approximately 98 − 99% bound to serum proteins.
Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie.
Lopinavir binds to both alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and albumin, however, it has a higher affinity for AAG.
Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden.
At steady state, lopinavir protein binding remains constant over the range of observed concentrations after 400/ 100 mg Kaletra twice daily, and is similar between healthy volunteers and HIV-positive patients.
Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglycerides alleen waren verhoogd in muizen.
Metabolism: in vitro experiments with human hepatic microsomes indicate that lopinavir primarily undergoes oxidative metabolism.
Vergelijkbare concentraties lopinavir/ ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale Purkinje vezels.
Lopinavir is extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, almost exclusively by isozyme CYP3A.
Lagere concentraties lopinavir/ ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming.
Ritonavir is a potent CYP3A inhibitor which inhibits the metabolism of lopinavir and therefore, increases plasma levels of lopinavir.
Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma AUC.
A 14 C-lopinavir study in humans showed that 89% of the plasma radioactivity after a single 400/ 100 mg Kaletra dose was due to parent active substance.
Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.
At least 13 lopinavir oxidative metabolites have been identified in man.
Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie.
The 4-oxo and 4-hydroxymetabolite epimeric pair are the major metabolites with
Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring.
60 antiviral activity, but comprise only minute amounts of total plasma radioactivity.
De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiële cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook sectie 4.4 en 4.8)
Ritonavir has been shown to induce metabolic enzymes, resulting in the induction of its own metabolism, and likely the induction of lopinavir metabolism.
Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier.
Pre-dose lopinavir concentrations decline with time during multiple dosing, stabilising after approximately 10 days to 2 weeks.
De systemische blootstelling aan lopinavir/ ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde therapeutische blootstelling bij mensen.
Elimination: after a 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dose, approximately 10.4 ± 2.3% and 82.6 ± 2.5% of an administered dose of 14C-lopinavir can be accounted for in urine and faeces, respectively.
De lange-termijn carcinogeniteitsstudies lopinavir/ ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico.
Unchanged lopinavir accounted for approximately 2.2% and 19.8% of the administered dose in urine and faeces, respectively.
Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien.
The effective (peak to trough) half-life of lopinavir over a 12 hour dosing interval averaged 5 − 6 hours, and the apparent oral clearance (CL/ F) of lopinavir is 6 to 7 l/ h.
Lopinavir/ ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de “ Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.
Special Populations
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Paediatrics:
6.1 Lijst van hulpstoffen
There are limited pharmacokinetic data in children below 2 years of age.
Copovidon Sorbitanlauraat Colloïdaal silica (anhydraat) Natriumstearylfumaraat
Gender, Race and Age:
Film-omhulling:
Kaletra pharmacokinetics have not been studied in the elderly.
69 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Pharmacokinetic differences due to race have not been identified.
Niet van toepassing.
Renal Insufficiency:
6.3 Houdbaarheid
Kaletra pharmacokinetics have not been studied in patients with renal insufficiency; however, since the renal clearance of lopinavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal insufficiency.
3 jaar.
Hepatic Insufficiency:
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
A limited increase in total lopinavir concentrations of approximately 30% has been observed which is not expected to be of clinical relevance (see section 4.2).
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
5.3 Preclinical safety data
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Repeat-dose toxicity studies in rodents and dogs identified major target organs as the liver, kidney, thyroid, spleen and circulating red blood cells.
High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen.
Hepatic changes indicated cellular swelling with focal degeneration.
Elke fles bevat 120 tabletten.
While exposure eliciting these changes were comparable to or below human clinical exposure, dosages in animals were over 6-fold the recommended clinical dose.
Elke verpakking bevat 1 fles (120 tabletten).
Mild renal tubular degeneration was confined to mice exposed with at least twice the recommended human exposure; the kidney was unaffected in rats and dogs.
Doordrukstrips bestaande uit PVC/ fluoropolymeerfolie.
Reduced serum thyroxine led to an increased release of TSH with resultant follicular cell hypertrophy in the thyroid glands of rats.
Elk doosje bevat 5 doordrukstrips met elk 8 film-omhulde tabletten (40 tabletten).
These changes were reversible with withdrawal of the active substance and were absent in mice and dogs.
Elke verpakking bevat 3 doosjes (120 tabletten).
Coombs-negative anisocytosis and poikilocytosis were observed in rats, but not in mice or dogs.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Enlarged spleens with
Geen speciale vereisten.
61 histiocytosis were seen in rats but not other species.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Serum cholesterol was elevated in rodents but not dogs, while triglycerides were elevated only in mice.
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Verenigd Koninkrijk
In contrast, similar concentrations of lopinavir/ ritonavir demonstrated no repolarisation delay in the canine cardiac Purkinje fibres.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lower concentrations of lopinavir/ ritonavir did not produce significant potassium (HERG) current blockade.
EU/ 1/ 01/ 172/ 004 – fles EU/ 1/ 01/ 172/ 005 - doordrukstrips
Therefore, it is reasonable to expect that cardiac lopinavir levels would not be significantly higher than plasma levels.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DEVERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
In dogs, prominent U waves on the electrocardiogram have been observed associated with prolonged PR interval and bradycardia.
20 maart 2006
These effects have been assumed to be caused by electrolyte disturbance.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
The clinical relevance of these preclinical data is unknown, however, the potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see also sections 4.4 and 4.8).
Kaletra 100 mg/ 25 mg filmomhulde tabletten
The systemic exposure to lopinavir/ ritonavir at the maternal and developmental toxic dosages was lower than the intended therapeutic exposure in humans.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Long-term carcinogenicity studies of lopinavir/ ritonavir in mice revealed a nongenotoxic, mitogenic induction of liver tumours, generally considered to have little relevance to human risk.
Elke fimomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.
Carcinogenicity studies in rats revealed no tumourigenic findings.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
FARMACEUTISCHE VORM
6.1 List of excipients
Filmomhulde tablet
Copovidone Sorbitan laurate Colloidal anhydrous silica Sodium stearyl fumarate
Lichtgeel met een reliëf van [Abbott logo] en “ KC”.
Film-coating:
KLINISCHE GEGEVENS
62 6.2 Incompatibilities
4.1 Therapeutische indicaties
Not applicable.
Kaletra is geïndiceerd voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde kinderen ouder dan 2 jaar en volwassenen, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
6.3 Shelf life
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over "salvage"-therapie bij patiënten waarbij Kaletra-therapie heeft gefaald.
3 years.
De keuze om HIV-1 geïnfecteerde patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentietesten en de behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
6.4 Special precautions for storage
4.2 Dosering en wijze van toediening
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-infectie.
6.5 Nature and content of container
Kaletra tabletten dienen heel te worden doorgeslikt zonder te kauwen, breken of fijn te malen.
High density polyethylene (HDPE) bottles closed with propylene caps.
Gebruik bij volwassenen en adolescenten: de aanbevolen dosering Kaletra tabletten is twee 200/ 50 mg tabletten tweemaal daags in te nemen met of zonder voedsel.
Each bottle contains 120 tablets.
De drank is beschikbaar voor patiënten die moeite hebben met slikken.
Each pack contains 1 bottle (120 tablets).
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor doseringsinstructies.
Blisters consisting of PVC/ fluoropolymer foil.
71 Voordat Kaletra 100/ 25 mg tabletten worden voorgeschreven, dient bij jonge kinderen te worden nagegaan of zij in staat zijn om tabletten in hun geheel door te slikken.
Each carton contains 5 foil blisters each containing 8 film-coated tablets (40 tablets).
Als een kind niet in staat is om een Kaletra tablet door te slikken, dient Kaletra drank te worden voorgeschreven.
Each pack contains 3 cartons (120 tablets).
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra 100/ 25 mg tabletten, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
6.6 Special precautions for disposal
Richtlijnen voor dosering bij kinderen
No special requirements.
Lichaamsoppervlak (m2)
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Aanbevolen aantal 100/ 25 mg tabletten tweemaal daags
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
≥ 0,5 tot < 0,9 ≥ 0,9 tot < 1,4 ≥ 1,4
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
2 tabletten (200/ 50 mg) 3 tabletten (300/ 75 mg) 4 tabletten (400/ 100 mg)
EU/ 1/ 01/ 172/ 004 EU/ 1/ 01/ 172/ 005
* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
LO (m2) = √ (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)
Date of first authorisation:
Kinderen jonger dan 2 jaar oud:
20 March 2006
Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine
DATE OF REVISION OF THE TEXT
De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor de Kaletra 100/ 25 mg tabletten, gebaseerd op lichaamsoppervlak, wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenz of nevirapine bij kinderen.
{MM/ YYYY}
Richtlijnen voor dosering bij kinderen, bij gelijktijdig gebruik met efavirenz of nevirapine
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Lichaamsoppervlak (m2)
Kaletra 100 mg/ 25 mg film-coated tablets
Aanbevolen aantal 100/ 25 mg tabletten tweemaal daags
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
≥ 0,5 tot < 0,8 ≥ 0,8 tot < 1,2 ≥ 1,2 tot < 1,4 ≥ 1,4
Each film-coated tablet contains 100 mg of lopinavir co-formulated with 25 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer.
2 tabletten (200/ 50 mg) 3 tabletten (300/ 75 mg) 4 tabletten (400/ 100 mg) 5 tabletten (500/ 125 mg)
For a full list of excipients, see section 6.1.
Waneer het gemakkelijker is voor patënten, kunnen de Kaletra 200/ 50 mg tabletten ook alleen of in combinatie met de 100/ 25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken.
PHARMACEUTICAL FORM
Kaletra dient niet te worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie rubriek 4.3).
Pale yellow debossed with [Abbott logo] and “ KC”.
Verminderde nierfunctie: doseringsaanpassing is niet nodig bij patiënten met verminderde nierfunctie.
CLINICAL PARTICULARS
72 4.3 Contra-indicaties
4.1 Therapeutic indications
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor (één van) de hulpstoffen.
Kaletra is indicated for the treatment of HIV-1 infected children above the age of 2 years and adults, in combination with other antiretroviral agents.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Most experience with Kaletra is derived from the use of the product in antiretroviral therapy naïve patients.
Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A.
There are limited data on salvage therapy on patients who have failed therapy with Kaletra.
Kaletra mag niet gelijktijdig worden ingenomen met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/ of levensbedreigende voorvallen.
The choice of Kaletra to treat protease inhibitor experienced HIV-1 infected patients should be based on individual viral resistance testing and treatment history of patients (see sections 4.4 and 5.1).
Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten dienen niet gelijktijdig met lopinavir en ritonavir gebruikt te worden vanwege het risico van verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van lopinavir en ritonavir (zie rubriek 4.5).
4.2 Posology and method of administration
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Kaletra should be prescribed by physicians who are experienced in the treatment of HIV infection.
Patiënten met comorbiditeiten
Kaletra tablets should be swallowed whole and not chewed, broken or crushed.
Verminderde leverfunctie: de veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen.
Adult and adolescent use: the recommended dosage of Kaletra tablets is two 200/ 50 mg tablets twice daily taken with or without food.
Kaletra is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3).
Oral solution is available to patients who have difficulty swallowing.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die kan worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever.
Refer to the Summary of Product Characteristics for Kaletra oral solution for dosing instructions.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.
Paediatric use (2 years of age and above): the adult dose of Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) may be used in children 40 kg or greater or with a Body Surface Area (BSA)* greater than 1.4 m2.
Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
For children weighing less than 40 kg or with a BSA between 0.5 and 1.4 m2 and able to swallow tablets, refer to the dosing guideline tables below.
Verminderde nierfunctie: aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
For children unable to swallow tablets, please refer to the Kaletra oral solution Summary of Product Characteristics.
Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.
Before prescribing Kaletra 100/ 25 mg tablets, infants and young children should be assessed for the ability to swallow intact tablets.
Hemofilie: er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrosen bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers.
If a child is unable to reliably swallow a Kaletra tablet, Kaletra oral solution formulation should be prescribed.
Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd.
64 The following table contains dosing guidelines for Kaletra 100/ 25 mg tablets based on BSA.
Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gebracht van de mogelijkheid van toegenomen bloeding.
Paediatric Dosing Guidelines
Lipideverhogingen
Body Surface Area (m2)
Behandeling met Kaletra heeft geresulteerd in (soms uitgesproken) verhogingen van de concentratie van totaal cholesterol en triglyceriden.
Recommended number of
73 Pancreatitis
100/ 25 mg tablets twice-daily
Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis.
2 tablets (200/ 50 mg) 3 tablets (300/ 75 mg)
Patiënten met vergevorderde HIV lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.
≥ 1.4
Patiënten die deze tekenen of symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien de diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).
4 tablets (400/ 100 mg)
Hyperglykemie
If more convenient for patients, the Kaletra 200/ 50 mg tablets may also be considered alone or in combination with the Kaletra 100/ 25 mg tablet to achieve the recommended dose.
"New onset"-diabetes mellitus, hyperglykemie of verergering van bestaande diabetes mellitus zijn gerapporteerd bij patiënten die proteaseremmers kregen.
* Body surface area can be calculated with the following equation:
Bij sommige van hen was de hyperglykemie ernstig en in sommige gevallen ook geassocieerd met ketoacidose.
BSA (m2) = √ (Height (cm) X Weight (kg) / 3600)
Vetredistributie en metabole afwijkingen
Children less than 2 years of age:
Kennis omtrent het mechanisme is niet compleet.
Kaletra is not recommended for use in children below 2 years of age due to insufficient data on safety and efficacy (see section 5.1).
Vetafwijkingen dienen op gepaste klinische wijze behandeld te worden (zie rubriek 4.8).
Efavirenz or nevirapine
Immuunreactiveringssyndroom