qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic analyses of clinical trial data identified positive associations between plasma voriconazole concentrations and both liver function test abnormalities and visual disturbances.
Farmacokinetische-farmacodynamische analyses van klinische studiegegevens toonden een positief verband aan tussen de plasmaconcentraties van voriconazol enerzijds en zowel afwijkingen in de leverfunctietesten als visuele stoornissen anderzijds.
Pharmacokinetics in special patient groups Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Geslacht In een studie met meervoudige orale doses waren de Cmax en de AUCτ bij gezonde, jonge vrouwen respectievelijk 83% en 113% hoger dan bij gezonde jonge mannen (18-45 jaar).
In the same study, no significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly males and healthy elderly females (≥ 65 years).
In dezelfde studie konden geen significante verschillen in Cmax en AUCτ aangetoond worden tussen gezonde oudere mannen en gezonde oudere vrouwen (≥ 65 jaar).
In the clinical programme, no dosage adjustment was made on the basis of gender.
In het klinisch onderzoeksprogramma werd geen aanpassing van de dosering doorgevoerd op basis van het geslacht.
The safety profile and plasma concentrations observed in male and female patients were similar.
Het veiligheidsprofiel en de plasmaconcentraties die werden waargenomen bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten waren vergelijkbaar.
Therefore, no dosage adjustment based on gender is necessary.
Daarom is een dosisaanpassing volgens het geslacht niet nodig.
Elderly In an oral multiple dose study Cmax and AUCτ in healthy elderly males (≥ 65 years) were 61% and 86% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Ouderen In een studie met meervoudige orale toediening waren de Cmax en de AUCτ bij gezonde oudere mannen (≥ 65 jaar) respectievelijk 61% en 86% hoger dan bij gezonde jonge mannen (18-45 jaar).
No significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly females (≥ 65 years) and healthy young females (18- 45 years).
Er werden geen significante verschillen in Cmax en AUCτ gevonden tussen gezonde oudere vrouwen (≥ 65 jaar) en gezonde jonge vrouwen (18-45 jaar).
In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
In de therapeutische studies werd de dosis niet aangepast op basis van de leeftijd.
A relationship between plasma concentrations and age was observed.
Er kon een relatie tussen de plasmaconcentraties en de leeftijd vastgesteld worden.
The safety profile of voriconazole in young and elderly patients was similar and, therefore, no dosage adjustment is necessary for the elderly (see section 4.2).
Het veiligheidsprofiel van voriconazol was vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten en daarom is er geen aanpassing van de dosis nodig voor ouderen (zie rubriek 4.2).
Paediatric The recommended oral dose in paediatrics is based on a population pharmacokinetic analysis of data obtained from 47 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in a pharmacokinetic study examining multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily.
Pediatrische patiënten De aanbevolen orale dosis bij pediatrische patiënten is gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse van gegevens afkomstig van 47 immunogecompromitteerde pediatrische patiënten van 2 tot < 12 jaar die geëvalueerd werden in een farmacokinetische studie waarin multipele doses orale suspensie van 4 en 6 mg/kg tweemaal per dag werden onderzocht.
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following a maintenance dose of 200 mg twice daily, 200 mg of oral suspension twice daily is required in paediatric patients, independent of body weight.
20 blootstellingen te krijgen als bij volwassenen na toediening van een onderhoudsdosis van 200 mg tweemaal per dag, 200 mg van de orale suspensie tweemaal per dag vereist is bij pediatrische patiënten, onafhankelijk van het lichaamsgewicht.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent demonstrated in adults).
Bij pediatrische patiënten is er een algemene tendens naar een lage biologische beschikbaarheid bij lagere lichaamsgewichten en een hoge biologische beschikbaarheid bij hogere lichaamsgewichten (die de waarden, aangetoond bij volwassenen, benaderde).
Based on the population pharmacokinetic analysis, no dosage adjustment according to age or weight is warranted in patients aged 2 to < 12 years old at the 200 mg b. i. d. oral suspension dosing regimen.
Op basis van de populatie farmacokinetische analyse is geen doseringsaanpassing in functie van de leeftijd of het gewicht vereist bij patiënten van 2 tot < 12 jaar behandeld met een dosering van 200 mg tweemaal per dag van de orale suspensie.
A loading dose is not indicated in paediatric patients.
Een oplaaddosis is niet geïndiceerd bij pediatrische patiënten.
Oral bioavailability may, however, be limited in paediatric patients with malabsorption and very low body weight for their age.
De orale biologische beschikbaarheid kan echter beperkt zijn bij pediatrische patiënten met malabsorptie en een voor hun leeftijd zeer laag lichaamsgewicht.
19 Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Verminderde nierfunctie Uit een studie met éénmalige, orale toediening (200 mg) bij patiënten met een normale nierfunctie en met milde (creatinineklaring 41-60 ml/min) tot ernstige (creatinineklaring < 20 ml/min) vermindering van de nierfunctie, bleek dat de farmacokinetische eigenschappen van voriconazol niet significant beïnvloed werden door een vermindering van de nierfunctie.
The plasma protein binding of voriconazole was similar in subjects with different degrees of renal impairment.
De binding van voriconazol aan plasma- eiwit was vergelijkbaar bij patiënten met een verschillende mate van vermindering van de nierfunctie.
See dosing and monitoring recommendations under sections 4.2 and 4.4.
Zie rubrieken 4.2 en 4.4 voor aanbevelingen inzake dosering en controle.
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
Verminderde leverfunctie Na éénmalige orale toediening (200 mg) was de AUC 233% hoger bij patiënten met een lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B) in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie.
Protein binding of voriconazole was not affected by impaired hepatic function.
De eiwitbinding van voriconazol werd niet beïnvloed door deze verminderde leverfunctie.
In an oral multiple dose study, AUCτ was similar in subjects with moderate hepatic cirrhosis (Child- Pugh B) given a maintenance dose of 100 mg twice daily and subjects with normal hepatic function given 200 mg twice daily.
In een studie met meervoudige orale dosering bleek de AUCτ vergelijkbaar bij patiënten met matige levercirrose (Child-Pugh B) die een onderhoudsdosis van tweemaal daags 100 mg kregen toegediend en bij patiënten met normale leverfunctie die tweemaal daags 200 mg kregen toegediend.
No pharmacokinetic data are available for patients with severe hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
Van patiënten met ernstige levercirrose (Child-Pugh C) zijn geen farmacokinetische gegevens bekend.
Repeated-dose toxicity studies with voriconazole indicated the liver to be the target organ.
Toxiciteitsstudies met voriconazol bij herhaalde dosering hebben aangetoond dat de lever het doelorgaan is.
Hepatotoxicity occurred at plasma exposures similar to those obtained at therapeutic doses in humans, in common with other antifungal agents.
Hepatotoxiciteit werd vastgesteld bij blootstellingen van het plasma die vergelijkbaar zijn met die verkregen bij therapeutische doses bij de mens, net zoals bij andere antimycotica het geval is.
In rats, mice and dogs, voriconazole also induced minimal adrenal changes.
Bij ratten, muizen en honden bracht voriconazol ook minimale adrenale veranderingen teweeg.
Conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity or carcinogenic potential did not reveal a special hazard for humans.
Conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.
In reproduction studies, voriconazole was shown to be teratogenic in rats and embryotoxic in rabbits at systemic exposures equal to those obtained in humans with therapeutic doses.
In voortplantingsstudies bleek voriconazol teratogeen bij ratten en embryotoxisch bij konijnen bij dezelfde systemische blootstellingen als die bij de mens verkregen met therapeutische doses.
In the pre and postnatal development study in rats at exposures lower than those obtained in humans with therapeutic doses, voriconazole prolonged the duration of gestation and labour and produced dystocia with consequent maternal mortality and reduced perinatal survival of pups.
In studies naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten bij lagere blootstellingen dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, verlengde voriconazol de draagtijd en de duur van de baring en veroorzaakte het dystocie met daaropvolgende mortaliteit voor de moeder en een verminderde overlevingskans voor de jongen.
The effects on parturition are probably mediated by species-specific mechanisms, involving reduction of oestradiol levels, and are consistent with those observed with other azole antifungal agents.
De effecten op de baring worden waarschijnlijk gemedieerd door soortspecifieke mechanismen, die gepaard gaan met een reductie van de oestradiolspiegels, en ze komen overeen met die van andere antimycotica uit de klasse der azoolderivaten.
Lactose Monohydrate Pregelatinised Starch Croscarmellose Sodium Povidone Magnesium Stearate
Lactosemonohydraat Pregelatineerd zetmeel Natriumcroscarmellose Povidon Magnesiumstearaat
Hypromellose Titanium Dioxide (E171) Lactose Monohydrate Glycerol Triacetate
Hypromellose Titaniumdioxide (E171) Lactosemonohydraat Glyceroltriacetaat
20 6.3 Shelf life
6.3 Houdbaarheid
HDPE tablet containers of 2, 30 and 100.
HDPE tablettencontainers met 2, 30 en 100 tabletten.
Not all bottle sizes may be marketed.
Het kan voorkomen dat niet alle flacongrootten in de handel worden gebracht.
PVC / Aluminium blister in cartons of 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 and 100.
PVC / Aluminium blisters in kartonnen doosjes van 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 en 100 tabletten.
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk
EU/ 1/ 02/ 212/ 001-012
EU/1/02/212/001-012
21 March 2002 Date of last renewal:
21 maart 2002
VFEND 200 mg film-coated tablets
VFEND 200 mg filmomhulde tabletten
Each tablet contains 200 mg voriconazole.
Elke tablet bevat 200 mg voriconazol.
Excipient: lactose monohydrate 253.675 mg For a full list of excipients, see section 6.1.
Hulpstof: lactosemonohydraat 253,675 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
White, capsule-shaped tablet, debossed “ Pfizer” on one side and “ VOR200” on the reverse.
Witte tablet in de vorm van een capsule, aan de ene zijde gemerkt met “ Pfizer” en aan de andere zijde met “ VOR200”.
VFEND is also available as 50 mg film-coated tablets, 200 mg powder for solution for infusion and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
VFEND is eveneens beschikbaar als 50 mg filmomhulde tabletten, als 200 mg poeder voor oplossing voor infusie en als 40 mg/ml poeder voor orale suspensie.
22 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
Gedetailleerde informatie over de aanbevolen doses is weergegeven in onderstaande tabel:
If patient response is inadequate, the maintenance dose may be increased to 300 mg twice daily for oral administration.
Dosisaanpassing Indien de respons van de patiënt onvoldoende is, kan de onderhoudsdosis worden verhoogd tot tweemaal daags 300 mg in geval van orale toediening.
A four hour haemodialysis session does not remove sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustement.
Een vier uur durende hemodialysesessie verwijdert niet genoeg voriconazol om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.
23 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
Het wordt aanbevolen de standaard oplaadschema's toe te passen, maar de onderhoudsdosis te halveren bij patiënten met lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B), als zij VFEND innemen (zie rubriek 5.2).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
25 Het gebruik van VFEND bij patiënten met ernstige chronische levercirrose (Child-Pugh C) is niet onderzocht.
Patients with hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
VFEND is geassocieerd met verhoogde waarden in de leverfunctietesten en met klinische tekens van leverschade, zoals geelzucht, en mag bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie alleen gebruikt worden als het voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Intravenous*
Intraveneus
Oral**
Oraal
Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
Gelijktijdige toediening van VFEND en hoge doses ritonavir (tweemaal daags 400 mg en hoger) is gecontraïndiceerd omdat ritonavir in deze doses de plasmaconcentraties van voriconazol significant verlaagt bij gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.5, voor lagere doses zie rubriek 4.4).
24 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
26 Gelijktijdige toediening van ergotamine-alkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine), die CYP3A4- substraten zijn, is gecontraïndiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen ergotisme kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.5).
 Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van voriconazol aan patiënten met potentieel pro-aritmische factoren, zoals: • congenitale of verworven QT-verlenging • cardiomyopathie, in het bijzonder bij aanwezigheid van hartfalen • sinus-bradycardie • bestaande symptomatische aritmieën • concomitante medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengt Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen vóór het instellen van en tijdens de voriconazolbehandeling te worden gecontroleerd en, indien nodig, gecorrigeerd (zie rubriek 4.2).
Instances of hepatic reactions were noted to occur primarily in patients with serious underlying medical conditions (predominantly haematological malignancy).
Er werd vastgesteld dat hepatische reacties hoofdzakelijk optraden bij patiënten met ernstige onderliggende medische aandoeningen (overwegend hematologische maligniteit).
Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
Voorbijgaande hepatische reacties, zoals hepatitis en geelzucht, traden op bij patiënten zonder andere identificeerbare risicofactoren.
Patients being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
27 worden met voriconazol gelijktijdig nefrotoxische medicatie toegediend krijgen en lijden aan gelijktijdig optredende aandoeningen die een verminderde nierfunctie kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.8).
25 Monitoring of renal function:
Controle van de nierfunctie:
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g fentanyl and sufentanil) should be considered when co-administered with voriconazole (see section 4.5).
Verlaging van de dosis alfentanil en andere kortwerkende opiaten die een op alfentanil gelijkende structuur hebben en door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. fentanyl en sufentanil), dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol (zie rubriek 4.5).
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner in combination with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary).
Aangezien de halfwaardetijd van alfentanil viervoudig verlengd wordt wanneer alfentanil gelijktijdig met voriconazol wordt toegediend, kan het nodig zijn langer toezicht op de ademhaling te houden.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
Gelijktijdige toediening van voriconazol en een lage dosis ritonavir (tweemaal daags 100 mg) dient vermeden te worden tenzij de risico/baten analyse het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.5, voor hogere doses zie rubriek 4.3).
Efavirenz (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
28 Efavirenz (CYP450-inductor; CYP3A4-remmer en – substraat):
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5).
Wanneer voriconazol gelijktijdig met efavirenz wordt toegediend, dient de dosis voriconazol te worden verhoogd tot 400 mg om de 12 uur en dient de dosis van efavirenz te worden verlaagd tot 300 mg om de 24 uur (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
VFEND tablets contain lactose and should not be given to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
VFEND tabletten bevatten lactose en mogen niet gebruikt worden bij patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose- malabsorptie.
26 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Deze rubriek beschrijft de effecten van andere geneesmiddelen op voriconazol, de effecten van voriconazol op andere geneesmiddelen en de interacties in twee richtingen.
Effects of other medicinal products on voriconazole
Effecten van andere geneesmiddelen op voriconazol
Voriconazole is metabolised by cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Voriconazol wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 iso-enzymen, namelijk CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A4.
The effect of the coadministration of voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
Het effect van een gelijktijdige toediening van oraal voriconazol (tweemaal daags 200 mg) en een hoge dosis (400 mg) of een lage dosis (100 mg) oraal ritonavir is onderzocht in twee afzonderlijke studies bij gezonde vrijwilligers.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ of ritonavir in the high dose study although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
De toediening van voriconazol had geen significant effect op de gemiddelde Cmax en AUCτ van ritonavir in de studie met hoge doses, hoewel een geringe daling van de steady-state Cmax en AUCτ van ritonavir respectievelijk met gemiddeld 25 en 13% is waargenomen in de interactiestudie met lage doses ritonavir.
Ranitidine (increases gastric pH):
29 Ranitidine (verhoogt de pH van de maag):
Macrolide antibiotics:
Antibiotica van de groep van de macroliden:
27 Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Voriconazol dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten die gelijktijdig medicatie innemen, waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengt.
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see section 4.3).
Wanneer voriconazol ook de plasmaconcentraties van substanties die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 iso-enzymen (sommige antihistaminica, kinidine, cisapride, pimozide) kan verhogen, is gelijktijdige toediening gecontraïndiceerd (zie verder en rubriek 4.3).
Voriconazole plasma concentrations during coadministration of methadone were comparable to voriconazole levels (historical data) in healthy subjects without any comedication.
Frequente controle op ongewenste
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to increased plasma concentrations of methadone, including QT prolongation, is recommended during coadministration.
30 voorvallen en toxiciteit gerelateerd aan verhoogde plasmaconcentraties van methadon, waaronder QT- verlenging, wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening.
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate): steady-state administration of oral voriconazole increased the AUCτ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
Steady-state orale toediening van voriconazol gaf een 6- voudige verhoging van de AUCτ van een enkele dosis alfentanil.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4, (e. g. fentanyl and sufentanil) should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
Verlaging van de dosis van alfentanil en andere kortwerkende opiaten die een op alfentanil gelijkende structuur hebben en gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (bijv. fentanyl en sufentanil), dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening met voriconazol (zie rubriek 4.4).
28 Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Andere orale anticoagulantia, bv. fenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9-, CYP3A4-substraten):
Prednisolone (CYP3A4 substrate):
31 Prednisolon (CYP3A4-substraat):
Digoxin (P-glycoprotein mediated transport):
Digoxine (transport door middel van het P-glycoproteïne):
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg / kg intravenously twice daily or from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see section 4.2.
Fenytoïne kan gelijktijdig met voriconazol worden toegediend indien de onderhoudsdosis van voriconazol wordt verhoogd tot 5 mg/kg intraveneus, tweemaal daags, of van 200 mg naar 400 mg oraal, tweemaal daags (100 mg naar 200 mg oraal, tweemaal daags, bij patiënten die minder dan 40 kg wegen), zie rubriek 4.2.
29 rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Bij gelijktijdige toediening met rifabutine lagen de Cmax en AUCτ van voriconazol (tweemaal daags 350 mg) respectievelijk op 96% en 68% van de waarde bij gebruik van voriconazol alleen (tweemaal daags 200 mg).
Coadministration of voriconazole and an oral contraceptive (1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol; once daily) in healthy female subjects resulted in increases in the Cmax and AUC of ethinylestradiol (36% and 61% respectively) and norethisterone (15% and 53% respectively).
32 Orale contraceptiva: gelijktijdige toediening van voriconazol en een oraal contraceptivum (1 mg norethisteron en 0,035 mg ethinylestradiol eenmaal daags) bij gezonde vrouwelijke proefpersonen resulteerde in een toename van de Cmax en AUCτ van ethinylestradiol (respectievelijk 36% en 61%) en norethisteron (respectievelijk 15% en 53%).
Voriconazole Cmax and AUCτ increased by 14% and 46% respectively.
De Cmax en AUCτ van voriconazol namen toe met respectievelijk 14% en 46%.
It is expected that the voriconazole levels will return to standard levels during the pill-free week.
Het is te verwachten dat de voriconazolspiegels tijdens de pilvrije week naar de standaard-waarden zullen terugkeren.
Standard doses of voriconazole and standard doses of efavirenz must not be coadministered.
Standaarddoses voriconazol en standaarddoses efavirenz dienen niet gelijktijdig toegediend te worden.
Steady-state efavirenz (400 mg orally once daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy subjects.
Steady-state efavirenz (400 mg oraal, éénmaal daags) verminderde de steady- state Cmax en AUCτ van voriconazol respectievelijk met gemiddeld 61% en 77% bij gezonde proefpersonen.
In a separate study in healthy subjects, voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
In een afzonderlijke studie bij gezonde personen leidde een voriconazol dosis van 300 mg tweemaal daags in combinatie met een lage dosis efavirenz (300 mg eenmaal daags) niet tot voldoende blootstelling aan voriconazol.
Voriconazole may also inhibit the metabolism of NNRTIs besides efavirenz.
Een in vivo studie toonde aan dat voriconazol het metabolisme van efavirenz 33 remt.Voriconazol kan ook het metabolisme van andere NNRTR’ s dan efavirenz remmen.
Pregnancy No adequate information on the use of VFEND in pregnant women is available.
Zwangerschap Er is geen adequate informatie beschikbaar over het gebruik van VFEND bij zwangere vrouwen.
Patients must avoid potentially hazardous tasks, such as driving or operating machinery while experiencing these symptoms.
Patiënten met deze symptomen dienen dan ook mogelijk gevaarlijke handelingen te vermijden, zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order
In de onderstaande tabel worden, aangezien het merendeel van de studies open onderzoek betrof, de ongewenste voorvallen ongeacht de oorzaak opgesomd en ingedeeld naar systeem-/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak ≥ 1/10, vaak ≥ 1/100 en < 1/10, soms ≥ 1/1000 en < 1/100, zelden ≥ 1/10.000 en < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000) onder voorwaarde van een mogelijk oorzakelijk verband met de voriconazolbehandeling.
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.De meest gerapporteerde ongewenste voorvallen waren: visuele stoornissen, pyrexie, huiduitslag, braken, misselijkheid, diarree, hoofdpijn, perifeer oedeem en abdominale pijn.
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
34 Bijwerkingen gerapporteerd bij patiënten behandeld met voriconazol
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromotopsia and photophobia)
Visusstoornis (inculsief troebel zicht (zie rubriek 4.4), chromatopsie en fotofobie)
32 Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Soms
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common Common
35 Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak Vaak
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
Visuele stoornissen In klinisch onderzoek kwamen visuele stoornissen die geassocieerd zijn met een voriconazolbehandeling zeer vaak voor.
There was evidence of attenuation with repeated doses of voriconazole.
36 herhaalde toediening van voriconazol.
34 could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), blood bilirubin increased (1), hepatic enzymes increased (1), rash (1) and papilloedema (1).
Bij de 22 patiënten jonger dan 2 jaar die voriconazol toegediend kregen in een “ compassionate use” programma, zijn de volgende ongewenste voorvallen gerapporteerd (waarbij een verband met voriconazol niet kon worden uitgesloten): fotosensitiviteitsreactie (1), aritmie (1), pancreatitis (1), verhoogde bilirubinespiegel in het bloed (1), verhoogde leverenzymen (1), huiduitslag (1) en papiloedeem (1).
Voriconazole is haemodialysed with a clearance of 121 ml/ min.
37 Voriconazol wordt gehemodialyseerd met een klaring van 121 ml/min.
In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
Voriconazol heeft in vitro een breedspectrum antimycotische werking met een antifungale activiteit tegen Candida species (waaronder fluconazolresistente C. krusei en resistente stammen van C. glabrata en C. albicans) en een fungicide activiteit tegen alle geteste Aspergillus species.
Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Klinische effectiviteit (met gedeeltelijke of volledige respons, zie verder onder ‘ Klinische ervaring’) werd aangetoond voor Aspergillus spp., waaronder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, voor Candida spp., waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis en C. tropicalis en een beperkt aantal van C. dubliniensis, C. inconspicua en C. guilliermondii, voor Scedosporium spp., waaronder S. apiospermum, S. prolificans en voor Fusarium spp.
35 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
Er werd in vitro werking waargenomen tegen de volgende pathogenen, maar de klinische betekenis ervan is onbekend:
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
38 Er zijn klinische isolaten geïdentificeerd met een verminderde gevoeligheid voor voriconazol.
Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
In deze sectie wordt een succesvolle afloop gedefinieerd als een volledige of gedeeltelijke respons.
The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
Candidemie bij niet-neutropenische patiënten De effectiviteit van voriconazol in vergelijking met het behandelingsschema bestaande uit amfotericine B gevolgd door fluconazol in de primaire behandeling van candidemie werd aangetoond in een open, vergelijkende studie.
36 Timepoint _
Tijdstip
37 Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
40 Klinische studies die het QT-interval onderzoeken Een placebogecontroleerde, gerandomiseerde, crossover studie met enkelvoudige doses, ter evaluatie van het effect op het QT-interval van gezonde vrijwilligers werd uitgevoerd met drie orale doses van voriconazol en ketoconazol.
No subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
In geen enkele groep had iemand een QTc-verlenging ≥ 60 msec ten opzichte van de basislijn.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable oriconazole concentrations in all patients.
Onderzoek van het cerebrospinaal vocht bij 8 patiënten in een “ compassionate use” programma toonde te detecteren voriconazolconcentraties aan bij alle patiënten.
The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72% of the circulating radiolabelled metabolites in plasma.
41 De belangrijkste metaboliet van voriconazol is het N-oxide dat voor 72% van de radioactief gemerkte metabolieten in het plasma staat.
38 Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Minder dan 2% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity is recovered in the urine after multiple intravenous dosing and 83% in the urine after multiple oral dosing.
Na toediening van een radioactief gemerkte dosis voriconazol, vindt men ongeveer 80% van de radioactiviteit terug in de urine na herhaalde intraveneuze toediening en ongeveer 83% na herhaalde orale toediening.
Pharmacokinetics in special patient groups
Farmacokinetiek bij speciale groepen patiënten
Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Geslacht In een studie met meervoudige orale doses waren de Cmax en de AUCτ bij gezonde, jonge vrouwen respectievelijk 83% en 113% hoger dan bij gezonde jonge mannen (18-45 jaar).
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following a maintenance dose of 200 mg twice daily, 200 mg of oral suspension twice daily is required in paediatric patients, independent of body weight.
42 blootstellingen te krijgen als bij volwassenen na toediening van een onderhoudsdosis van 200 mg tweemaal per dag, 200 mg van de orale suspensie tweemaal per dag vereist is bij pediatrische patiënten, onafhankelijk van het lichaamsgewicht.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent
Bij pediatrische patiënten is er een algemene tendens naar een lage biologische beschikbaarheid bij lagere lichaamsgewichten en een hoge biologische beschikbaarheid bij hogere lichaamsgewichten (die de waarden, aangetoond bij volwassenen, benaderde).
Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Verminderde nierfunctie Uit een studie met éénmalige, orale toediening (200 mg) bij patiënten met een normale nierfunctie en met milde (creatinineklaring 41-60 ml/min) tot ernstige (creatinineklaring < 20 ml/min) vermindering van de nierfunctie, bleek dat de farmacokinetische eigenschappen van voriconazol niet significant beïnvloed werden door een vermindering van de nierfunctie.
40 Film-coat:
Filmomhulling:
EU/ 1/ 02/ 212/ 013-024
EU/1/02/212/013-024
VFEND 200 mg powder for solution for infusion
VFEND 200 mg poeder voor oplossing voor intraveneuze infusie
Each ml contains 10 mg of voriconazole after reconstitution (see section 6.6) - once reconstituted further dilution is required before administration.
Elke ml bevat 10 mg voriconazol na reconstitutie (zie rubriek 6.6 - na reconstitutie is verdere verdunning noodzakelijk vóór toediening).
Each vial contains 200 mg of voriconazole.
Elke injectieflacon bevat 200 mg voriconazol.
Excipient: each vial contains 217.6 mg sodium For a full list of excipients, see section 6.1.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
White lyophilised powder
Wit, gelyofiliseerd poeder.
Treatment of candidemia in non-neutropenic patients
Behandeling van candidemie bij niet-neutropenische patiënten.
Treatment of fluconazole-resistant serious invasive Candida infections (including C. krusei)
Behandeling van fluconazol-resistente ernstige invasieve Candida-infecties (waaronder ook C. krusei).
VFEND requires reconstitution and dilution (see section 6.6) prior to administration as an intravenous infusion.
Alvorens VFEND toe te dienen als intraveneuze infusievloeistof, dient het te worden gereconstitueerd en verdund (zie rubriek 6.6).
Not for bolus injection.
Niet geschikt voor bolusinjectie.
It is recommended that VFEND is administered at a maximum rate of 3 mg/ kg per hour over 1 to 2 hours.
De maximaal aanbevolen infusiesnelheid voor VFEND bedraagt 3 mg/kg per uur, toe te dienen gedurende 1 tot 2 uur.
VFEND must not be infused into the same line or cannula concomitantly with other intravenous products.
VFEND mag niet samen met andere intraveneuze producten in dezelfde lijn of canule geïnfundeerd worden.
VFEND must not be administered simultaneously with any blood product or any short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes, even if the two infusions are running in separate lines.
VFEND mag met geen enkel bloedproduct of kortdurende infusie van geconcentreerde elektrolytoplossingen gelijktijdig toegediend worden, zelfs niet als de twee infusies via separate lijnen lopen.
Total parenteral nutrition (TPN) need not be discontinued when prescribed with VFEND, but does need to be infused through a separate line (see section 6.2).
Totale parenterale voeding (TPV) hoeft niet onderbroken te worden indien voorgeschreven samen met VFEND, maar moet via een separate lijn worden geïnfundeerd (zie rubriek 6.2).
42 VFEND is also available as 50 mg and 200 mg film-coated tablets and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
VFEND is eveneens beschikbaar als 50 mg en 200 mg filmomhulde tabletten en als 40 mg/ml poeder voor orale suspensie.
Use in adults Therapy must be initiated with the specified loading dose regimen of either intravenous or oral VFEND to achieve plasma concentrations on Day 1 that are close to steady state.
46 Gebruik bij volwassenen Men moet de therapie beginnen met het aangegeven oplaadschema van ofwel intraveneus ofwel oraal toegediend VFEND om op dag 1 concentraties in het plasma te bereiken die in de buurt van de steady- state waarde liggen.
On the basis of the high oral bioavailability (96%; see section 5.2), switching between intravenous and oral administration is appropriate when clinically indicated.
Op basis van de hoge orale biologische beschikbaarheid (96%; zie rubriek 5.2), wordt aanbevolen om over te schakelen tussen intraveneuze en orale toediening wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
Gedetailleerde informatie over de aanbevolen doses is weergegeven in onderstaande tabel:
(for the first 24 hours)
6 mg/kg om de12 uur (gedurende de eerste 24 uur)
Dosage adjustment If patients are unable to tolerate treatment at 4 mg/ kg twice daily, reduce the intravenous dose to 3 mg/ kg twice daily.
Dosisaanpassing Indien de patiënt een behandeling met 4 mg/kg tweemaal daags niet kan verdragen, verminder dan de toegediende intraveneuze dosering tot tweemaal daags 3 mg/kg.
Rifabutin or phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily, see sections 4.4 and 4.5.
Rifabutine of fenytoïne kunnen samen met voriconazol toegediend worden indien de intraveneuze onderhoudsdosis van voriconazol wordt verhoogd tot tweemaal daags 5 mg/kg, zie rubrieken 4.4 en 4.5.
The duration of treatment with the intravenous formulation should be no longer than 6 months (see section 5.3).
De behandelingsduur met de intraveneuze formulering dient niet langer dan 6 maanden te zijn (zie rubriek 5.3).
Use in patients with renal impairment In patients with moderate to severe renal dysfunction (creatinine clearance < 50 ml/ min), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs.
Gebruik bij patiënten met een verminderde nierfunctie Bij patiënten met een matig tot ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 50 ml/min) treedt een accumulatie van de intraveneuze hulpstof, SBECD, op.
Oral voriconazole should be administered to these patients, unless an assessment of the risk benefit to the patient justifies the use of intravenous voriconazole.
Het wordt aanbevolen om aan deze patiënten oraal voriconazol toe te dienen, tenzij een beoordeling van het risico t.o.v. het voordeel voor de patiënt het gebruik van intraveneus voriconazol rechtvaardigt.
Serum creatinine levels should be closely monitored in these patients and, if increases occur, consideration should be given to changing to oral voriconazole therapy (see section 5.2).
Bij deze patiënten dienen de serumcreatininewaarden nauwkeurig gecontroleerd te worden en, indien deze stijgen, dient overwogen te worden om over te schakelen naar een orale behandeling met voriconazol (zie rubriek 5.2).
The intravenous vehicle, SBECD, is haemodialysed with a clearance of 55 ml/ min.
De intraveneuze hulpstof, SBECD, wordt gehemodialyseerd met een klaring van 55 ml/min.
43 Use in patients with hepatic impairment No dose adjustment is necessary in patients with acute hepatic injury, manifested by elevated liver function tests (ALAT, ASAT) (but continued monitoring of liver function tests for further elevations is recommended).
47 Gebruik bij patiënten met een verminderde leverfunctie Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een acute leveraandoening die wordt aangetoond door verhoogde leverfunctiewaarden (ALAT, ASAT) (wel wordt continue controle van de leverfunctiewaarden op verdere stijgingen aanbevolen).
It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
Het wordt aanbevolen de standaard oplaadschema's toe te passen, maar de onderhoudsdosis te halveren bij patiënten met een lichte tot matige levercirrose (Child-Pugh A en B), als zij VFEND toegediend krijgen (zie rubriek 5.2).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
Het gebruik van VFEND bij patiënten met een ernstige chronische levercirrose (Child-Pugh C) is niet onderzocht.
Patients with severe hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
Patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op medicamenteuze toxiciteit (zie ook rubriek 4.8).
Use in children VFEND is not recommended for use in children below 2 years due to insufficient data on safety and efficacy (see also sections 4.8 and 5.1).
Gebruik bij kinderen Het gebruik van VFEND wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
No oral or intraveneous loading dose is recommended
Er is geen orale of intraveneuze oplaaddosis aanbevolen
If paediatric patients are unable to tolerate an intravenous dose of 7 mg/ kg twice daily, a dose reduction from 7 mg/ kg to 4 mg/ kg twice daily may be considered based on the population pharmacokinetic analysis and previous clinical experience.
Indien pediatrische patiënten niet in staat zijn om een intraveneuze dosis van 7 mg/kg tweemaal per dag te verdragen, kan een dosisreductie van 7 mg/kg naar 4 mg/kg tweemaal per dag worden overwogen op basis van de populatie farmacokinetische analyse en de voorafgaande klinische ervaring.
This provides equivalent exposure to 3 mg/ kg twice daily in adults (see section 4.2 use in adults).
Dit levert een blootstelling op, equivalent aan deze bereikt met een dosis van 3 mg/kg tweemaal per dag bij volwassenen (zie rubriek 4.2, gebruik bij volwassenen).
Coadministration of VFEND with rifampicin, carbamazepine and phenobarbital is contraindicated since these medicinal products are likely to decrease plasma voriconazole concentrations significantly (see section 4.5).
48 Gelijktijdige toediening van VFEND met rifampicine, carbamazepine en fenobarbital is gecontraïndiceerd, aangezien deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van voriconazol waarschijnlijk significant zullen doen dalen (zie rubriek 4.5).
44 Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
Gelijktijdige toediening van VFEND en hoge doses ritonavir (tweemaal daags 400 mg en hoger) is gecontraïndiceerd omdat ritonavir in deze dosesde plasmaconcentraties van voriconazol significant verlaagt bij gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.5, voor lagere doses zie rubriek 4.4).
Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
Gelijktijdige toediening van ergotamine-alkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine), die CYP3A4- substraten zijn, is gecontraïndiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen ergotisme kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.5).
There have been rare cases of torsades de pointes in patients taking voriconazole who had risk factors, such as history of cardiotoxic chemotherapy, cardiomyopathy, hypokalaemia and concomitant medications that may have been contributory.
Er deden zich zeldzame gevallen voor van torsades de pointes bij patiënten behandeld met voriconazol, die risicofactoren vertoonden zoals een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie, cardiomyopathie, hypokaliëmie en die gelijktijdig geneesmiddelen toegediend kregen die mogelijk aan deze voorvallen hadden bijgedragen.
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as  Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van voriconazol aan patiënten met potentieel pro-aritmische factoren, zoals: • congenitale of verworven QT-verlenging • cardiomyopathie, in het bijzonder bij aanwezigheid van hartfalen • sinus-bradycardie • bestaande symptomatische aritmieën • concomitante medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengt Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie dienen vóór het instellen van en tijdens de voriconazolbehandeling te worden gecontroleerd en, indien nodig, gecorrigeerd (zie rubriek 4.2).
A study has been conducted in healthy volunteers which examined the effect on QT interval of single doses of voriconazole up to four times the usual daily dose.
Er is een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers die het effect op het QT-interval onderzocht van enkelvoudige doses voriconazol, tot vier maal de gebruikelijke dagdosis.
Infusion-related reactions:
Infusie-gerelateerde reacties:
Infusion-related reactions, predominantly flushing and nausea, have been observed during administration of the intravenous formulation of voriconazole.
Infusie-gerelateerde reacties, hoofdzakelijk blozen en misselijkheid, zijn waargenomen tijdens toediening van de intraveneuze formulering van voriconazol.
Depending on the severity of symptoms, consideration should be given to stopping treatment (see section 4.8).
Afhankelijk van de ernst van de symptomen dient overwogen te worden de behandeling te staken (zie rubriek 4.8).