qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses. n/ a = not applicable CI = confidence interval ULN = upper limit normal range.
De uitgebreide cytogenetische respons (MCyR) (0%– 35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen. n.v.t. = niet van toepassing CI = betrouwbaarheidsinterval ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
The outcome of patients with bone marrow transplantation after dasatinib treatment has not been fully evaluated.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig onderzocht.
Phase III Clinical Trials Two randomised, open-label studies were conducted to evaluate the efficacy of dasatinib administered once daily compared with dasatinib administered twice daily:
Fase III klinische onderzoeken Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te stellen van dasatinib éénmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend:
1- In the study of chronic phase CML, the primary endpoint was MCyR in imatinib-resistant patients.
17 1- Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in imatinib- resistente patiënten.
The main secondary endpoint was MCyR by total daily dose level in the imatinib-resistant patients.
Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiënten.
Other secondary endpoints included duration of MCyR, progression-free survival, and overall survival.
Andere secundaire eindpunten waren de duur van MCyR, progressievrije overleving, en gehele overleving.
A total of 670 patients, of whom 498 were imatinib-resistant, were randomised to the dasatinib 100 mg once daily, 140 mg once daily, 50 mg twice daily, or 70 mg twice daily group.
Een totaal van 670 patiënten, van wie 498 imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met éénmaal daags 100 mg dasatinib, éénmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg.
Median duration of treatment was approximately 8 months (range < 1– 15 months).
De mediane duur van de behandeling was ongeveer 8 maanden (bereik < 1 – 15 maanden).
Efficacy was achieved across all dasatinib treatment groups with the once daily schedule demonstrating comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MCyR 2.8%; 95% confidence interval [-6% - 11.6%]).
Werkzaamheid met het éénmaal daagse schema werd in alle dasatinib behandelgroepen bereikt en een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid werd aangetoond (verschil in MCyR 2,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-6% - 11,6%]).
The main secondary endpoint of the study also showed comparable efficacy (non-inferiority) between the 100 mg total daily dose and the 140 mg total daily dose (difference in MCyR -0.8%; 95% confidence interval [-9.6% - 8.0%]).
Het belangrijkste secundaire eindpunt van het onderzoek toonde tevens een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) tussen de 100 mg totale dagelijkse dosering en de 140 mg totale dagelijkse dosering (verschil in MCyR - 0,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-9,6% - 8,0%]).
Durations of MCyR, progression-free survival, and overall survival were similar across the four treatment groups.
De duur van de MCyR, progressievrije overleving en gehele overleving tussen de vier behandelgroepen waren gelijk.
The median overall survival had not been reached for any of the four treatment groups.
De mediane gehele overleving werd in geen van de vier behandelgroepen bereikt.
Efficacy of SPRYCEL in Phase III Dose-Optimisation Study: Chronic 100 mg once daily 50 mg twice daily 140 mg once daily n = 167 n = 168 n = 167
Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
Phase CML 70 mg twice daily n = 168
CML in de chronische fase 100 mg éénmaal 50 mg tweemaal 140 mg éénmaal 70 mg tweemaal daags daags daags daags n = 167 n = 168 n = 167 n = 168
Percent (%) of Patients a Haematologic Response Rate (%) CHR
Procent (%) van patiënten a
b
Hematologisch
90
Respons Getal (%)
92
CHR
86
90 92 86 b
Cytogenetic Response (%) MCyR All Patients (95% CI) Imatinib-
Cytogenetische Respons (%) MCyR Alle patiënten (95% CI) Imatinib-
resistant patients (n/ N) CCyR
resistente patiënten (n/N) CCyR
53 (66/ 124)
53 (66/124)
47 (58/ 124)
47 (58/124)
50 (62/ 123)
50 (62/123)
51 (65/ 127)
51 (65/127)
All Patients Imatinib-
Alle patiënten Imatinib-
resistant patients (n/ N) a
resistente patiënten (n/N) a
34 (42/ 124)
34 (42/124)
35 (43/ 124)
35 (43/124)
36 (44/ 123)
36 (44/123)
39 (50/ 127)
39 (50/127)
Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
CHR (chronic CML):
CHR (chronisch CML):
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood< 20%, and no extramedullary involvement. b Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%–35%).
WBC ≤ institutioneel ULN, plaatjes < 450,000/mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire betrokkenheid. b Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%– 35%).
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses.
MCyR (0%– 35%) combineert zowel complete en partiële responsen.
2- In the study of advanced phase CML and Ph+ALL, the primary endpoint was MaHR.
2- Tijdens het onderzoek bij CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt MaHR.
A total of 611 patients were randomised to either the dasatinib 140 mg once daily or 70 mg twice daily group.
Een totaal van 611 patiënten werden gerandomiseerd in de groep van éénmaal daags 100 mg dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg.
Median duration of treatment was approximately 6 months (range < 1-16 months).
De mediane duur van de behandeling was ongeveer 6 maanden (bereik < 1 – 16 maanden).
The once daily schedule demonstrated comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MaHR 0.2%; 95% confidence interval [-7.8% - 8.1%]).
Het éénmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,2%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-7,8% - 8,1%]).
However, with a follow-up of 6 months, the duration of response seems to favor the twice daily schedule across the different phases of advanced disease, particularly phases with lymphoid transformation.
Echter, bij een follow-up van 6 maanden, leek tussen de verschillende fasen van de gevorderde aandoening, met name fasen met lymfoïde transformatie, de
Therefore 70 mg twice daily remains the recommended dose schedule in imatinib-resistant or intolerant patients with advanced phase CML and Ph+ALL.
Daarom blijft tweemaal daags 70 mg het aanbevolen doseringsschema voor imatinib-resistente of -intolerante patiënten met CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL.
The pharmacokinetics of dasatinib were evaluated in 229 adult healthy subjects and in 84 patients.
De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84 patiënten.
Dasatinib is rapidly absorbed in patients following oral administration, with peak concentrations between 0.5-3 hours.
Dasatinib wordt door patiënten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen 0,5 en 3 uur.
17 approximately proportional to the dose increment across doses ranging from 25 mg to 120 mg twice daily.
De toename van de gemiddelde blootstelling (AUCτ) na orale toediening is ongeveer evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags.
The overall mean terminal half-life of dasatinib is approximately 5-6 hours in patients.
De totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiënten ongeveer 5 tot 6 uur.
Data from healthy subjects administered a single, 100 mg dose of dasatinib 30 minutes following a high-fat meal indicated a 14% increase in the mean AUC of dasatinib.
Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van 100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib van 14%.
A low-fat meal 30 minutes prior to dasatinib resulted in a 21% increase in the mean AUC of dasatinib.
Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%.
The observed food effects do not represent clinically relevant changes in exposure.
De waargenomen voedseleffecten hebben geen klinisch relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg.
In patients, dasatinib has a large apparent volume of distribution (2,505 l) suggesting that the medicinal product is extensively distributed in the extravascular space.
Bij patiënten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire ruimte.
At clinically relevant concentrations of dasatinib, binding to plasma proteins was approximately 96% on the basis of in vitro experiments.
Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, vastgesteld bij in vitro- experimenten.
Dasatinib is extensively metabolized in humans with multiple enzymes involved in the generation of the metabolites.
Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen.
In healthy subjects administered 100 mg of [14C]-labelled dasatinib, unchanged dasatinib represented 29% of circulating radioactivity in plasma.
Bij gezonde proefpersonen die 100 mg [14C]-gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma.
Plasma concentration and measured in vitro activity indicate that metabolites of dasatinib are unlikely to play a major role in the observed pharmacology of the product.
De plasmaconcentratie en de gemeten in vitro-activiteit wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product.
CYP3A4 is a major enzyme responsible for the metabolism of dasatinib.
CYP3A4 is een belangrijk enzym bij de metabolisering van dasatinib.
Elimination is predominantly in the faeces, mostly as metabolites.
Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten.
Following a single oral dose of [14C]-labelled dasatinib, approximately 89% of the dose was eliminated within 10 days, with 4% and 85% of the radioactivity recovered in the urine and faeces, respectively.
Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de feces.
Unchanged dasatinib accounted for 0.1% and 19% of the dose in urine and faeces, respectively, with the remainder of the dose as metabolites.
Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten.
Dasatinib and its metabolites are minimally excreted via the kidney.
Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden.
Exposure to dasatinib may be expected to increase if liver function is impaired (see section 4.4).
Bij leverfunctiestoornissen is de blootstelling aan dasatinib naar verwachting verhoogd (zie rubriek 4.4).
The non-clinical safety profile of dasatinib was assessed in a battery of in vitro and in vivo studies in mice, rats, monkeys, and rabbits.
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks in vitro- en in vivo- onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.
The primary toxicities occurred in the gastrointestinal, haematopoietic, and lymphoid systems.
De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen.
Gastrointestinal toxicity was dose-limiting in rats and monkeys, as the intestine was a consistent target organ.
De gastrointestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de darm een constant doelorgaan was.
In rats, minimal to mild decreases in erythrocyte parameters were accompanied by bone marrow changes; similar changes occurred in monkeys at a lower incidence.
Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal erytrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij apen, maar met een lagere incidentie.
Lymphoid toxicity in rats consisted of lymphoid depletion of the lymph nodes, spleen, and thymus, and decreased lymphoid organ weights.
De
Changes in the gastrointestinal, haematopoietic and lymphoid systems were reversible following cessation of treatment.
19 veranderingen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na beëindiging van de behandeling.
Renal changes in monkeys treated for up to 9 months were limited to an increase in background kidney mineralization.
De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren.
Cutaneous haemorrhage was observed in an acute, single-dose oral study in monkeys but was not observed in repeat-dose studies in either monkeys or rats.
In een onderzoek met toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten.
In rats, dasatinib inhibited platelet aggregation in vitro and prolonged cuticle bleeding time in vivo, but did not invoke spontaneous haemorrhage.
Bij ratten werd in vitro de trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en in vivo de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd; het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen.
Dasatinib activity in vitro in hERG and Purkinje fiber assays suggested a potential for prolongation of cardiac ventricular repolarization (QT interval).
De in vitro-werking van dasatinib bij hERG- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval).
However, in an in vivo single-dose study in conscious telemetered monkeys, there were no changes in QT interval or ECG wave form.
In een in vivo-onderzoek met enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven.
18 Dasatinib was not mutagenic in in vitro bacterial cell assays (Ames test) and was not genotoxic in an in vivo rat micronucleus study.
Bij in vitro-onderzoek met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een in vivo-micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch.
Dasatinib was clastogenic in vitro to dividing Chinese Hamster Ovary (CHO) cells.
Dasatinib was in vitro clastogeen voor delende ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).
Dasatinib did not affect male or female fertility in a conventional rat fertility and early embryonic development study, but induced embryolethality at dose levels approximating human clinical exposures.
Dasatinib had geen invloed op de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes in een conventioneel onderzoek naar fertiliteit en vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, maar induceerde sterfte van embryo's bij doseringen, die in de buurt komen van de klinische blootstelling bij de mens.
In embryofoetal development studies, dasatinib likewise induced embryolethality with associated decreases in litter size in rats, as well as foetal skeletal alterations in both rats and rabbits.
In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib eveneens sterfte van de embryo’ s die gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten evenals afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen.
These effects occurred at doses that did not produce maternal toxicity, indicating that dasatinib is a selective reproductive toxicant from implantation through the completion of organogenesis.
Dit wijst erop dat dasatinib een selectief reproductievergif is van innesteling tot voltooiing van de organogenese.
In mice, dasatinib induced immunosuppression, which was dose-related and effectively managed by dose reduction and/ or changes in dosing schedule.
In een in vitro- experiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische eigenschappen te hebben.
Dasatinib had phototoxic potential in an in vitro neutral red uptake phototoxicity assay in mouse fibroblasts.
Dasatinib wordt in vivo niet fototoxisch geacht na een enkele orale dosis aan haarloze vrouwelijke muizen.
Dasatinib was considered to be non-phototoxic in vivo after a single oral administration to female hairless mice at exposures up to 3-fold the human exposure following administration of the recommended therapeutic dose (based on AUC).
Deze dosis kwam overeen met een blootstelling tot aan driemaal de humane blootstelling als gevolg van de toediening van de geadviseerde therapeutische dosis (gebaseerd op de AUC).
No carcinogenesis studies were conducted with dasatinib.
Er zijn met dasatinib geen carcinogeneseonderzoeken verricht.
Lactose monohydrate Cellulose, microcrystalline Croscarmellose sodium Hydroxypropyl cellulose Magnesium stearate
Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Natriumcroscarmellose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat
Film-coating:
Filmlaagje:
Hypromellose Titanium dioxide Macrogol 400
Hypromellose Titaniumdioxide Macrogol 400
Alu/ Alu blisters (calendar blisters and unit dose blisters) and high-density polyethylene (HDPE) bottle with child resistant closure of polypropylene.
Alu/ Alu blisters (kalenderblisters en eenheidsblisters) en hogedichtheid-polyethyleen (HDPE), flesje voorzien van een kindveilige polypropyleensluiting.
Cartons containing 56 film-coated tablets in 4 blisters of 14 film-coated tablets each.
Doosjes met 56 filmomhulde tabletten in 4 blisters met elk 14 filmomhulde tabletten.
Cartons containing 60 film-coated tablets in perforated unit dose blisters.
Doosjes met 60 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.
19 Cartons containing one bottle with 60 film-coated tablets.
Doosjes met één flesje met 60 filmomhulde tabletten.
The tablets consist of a core tablet, surrounded by a film coating to prevent exposure of health care professionals to the active substance.
De tabletten bestaan uit een tabletkern die is omhuld met een filmlaagje om blootstelling van artsen en verpleegkundigen aan de actieve stof te voorkomen.
However, if the tablets are unintentionally crushed or broken, health care professionals should wear disposable chemotherapy gloves for appropriate disposal in order to minimize the risk of dermal exposure.
Als de tabletten per ongeluk fijngemaakt of gebroken worden, moeten artsen en verpleegkundigen bij het verwijderen ervan wegwerphandschoenen voor chemotherapeutica dragen om de kans op dermale blootstelling te minimaliseren.
EU/ 1/ 06/ 363/ 004 - 56 film-coated tablets (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 007 - 60 x 1 film-coated tablets (unit-dose blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 001 - 60 film-coated tablets (bottle)
EU/ 1/ 06/ 363/ 004 - 56 filmomhulde tabletten (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 007 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 001 - 60 filmomhulde tabletten (flesje)
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
Uitgebreide informatie is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
SPRYCEL 50 mg film-coated tablets
SPRYCEL 50 mg filmomhulde tabletten
Each film-coated tablet contains 50 mg dasatinib (as monohydrate).
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib (als monohydraat).
Excipients: each tablet contains 67.5 mg of lactose monohydrate.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 67,5 mg lactosemonohydraat.
White to off-white, biconvex, oval tablet with "BMS" debossed on one side and "528" on the other side.
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ovale tablet met “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en “ 528” op de andere zijde.
21 Dose escalation:
23 Dosisverhoging:
1 Stop treatment until ANC ≥ 1.0 x 109/ l and platelets ≥ 50 x 109/ l.
1 Stop de behandeling tot ANC ≥ 1,0 x 109/ l en trombocyten ≥ 50 x 109/ l.
ANC < 0.5 x 109/ l
ANC < 0,5 x 109/ l
and/ or Platelets < 50 x 109/ l
en/ of trombocyten < 50 x 109/ l
If platelets < 25 x 109/ l and/ or recurrence of ANC < 0.5 x 109/l for > 7 days, repeat step 1 and resume treatment at a reduced dose of 80 mg once daily (second episode) or discontinue (third episode).
Bij trombocyten < 25 x 109/ l en/ of heroptreden van ANC tot < 0,5 x 109/l gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en hervat de behandeling met een lagere dosis van 80 mg éénmaal daags (tweede episode) of staak de behandeling (derde episode).
2 If cytopenia is unrelated to leukaemia, stop treatment until ANC ≥ 1.0 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l and resume at the original starting dose.
2 Als de cytopenie geen verband houdt met de leukemie, stop dan de behandeling totdat ANC ≥ 1,0 x 109/ l en trombocyten ≥ 20 x 109/ l en hervat met de oorspronkelijke startdosering.
Accelerated and Blast Phase ANC < 0.5 x 109/ l CML and Ph+ ALL (starting dose 70 mg twice
Acceleratiefase en blastaire ANC < 0,5 x 109/ l crisis CML en Ph+ ALL (startdosering 70 mg
and/ or
en/ of
Platelets < 10 x 109/ l
trombocyten < 10 x 109/ l
Non-haematological adverse reactions:
24 Niet-hematologische bijwerkingen:
22 Hepatic impairment: no clinical trials were conducted with SPRYCEL in patients with moderate to severe hepatic impairment (trials excluded patients with ALT and/ or AST > 2.5 times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 2 times the upper limit of the normal range).
Leverfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met ALT en/ of AST > 2,5 maal de bovengrens van de normale spreiding en/ of een totaal bilirubine > 2 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
The concomitant use of dasatinib and a histamine-2 (H2) antagonist (e. g. famotidine), proton pump inhibitor (e. g. omeprazole), or aluminium hydroxide/ magnesium hydroxide may reduce the exposure to dasatinib.
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H2) antagonist (zoals famotidine), protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide kan de
Thus, H2 antagonists and proton pump inhibitors are not recommended and aluminium hydroxide/ magnesium hydroxide products should be administered up to 2 hours prior to, or 2 hours following the administration of dasatinib (see section 4.5).
Producten met aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
23 reversible and usually managed by withholding dasatinib temporarily or by dose reduction (see sections 4.2 and 4.8).
De beenmergsuppressie was meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
In some trials, the use of anticoagulants, acetylsalicylic acid, and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) was allowed concurrently with SPRYCEL 3 if the platelet count was > 50,000/ mm.
In sommige onderzoeken was het gebruik van anticoagulantia, acetylsalicylzuur en niet-steroïde anti-infammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) gelijktijdig met SPRYCEL toegestaan als de plaatjestelling > 50.000/ mm3 was.
24 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In healthy subjects, the concomitant use of aluminium hydroxide/ magnesium hydroxide antacids with SPRYCEL reduced the AUC of a single dose of SPRYCEL by 55% and the Cmax by 58%.
Bij gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis SPRYCEL met 55% en de Cmax met 58% gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide antacida en SPRYCEL.
Active substances that may have their plasma concentrations altered by dasatinib Concomitant use of dasatinib and a CYP3A4 substrate may increase exposure to the CYP3A4 substrate.
27 Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
25 Lactation There is insufficient/ limited information on the excretion of dasatinib in human or animal breast milk.
Borstvoeding Er zijn onvoldoende/ beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk.
Physico-chemical and available pharmacodynamic/ toxicological data on dasatinib point to excretion in breast milk and a risk to the suckling child cannot be excluded.
Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/ toxicologische gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uigesloten.
The majority of imatinib-intolerant patients with chronic phase CML were able to tolerate treatment with dasatinib.
28 Het grootste gedeelte van de imatinib-intolerante patiënten in de chronische fase van CML kon behandeling met dasatinib verdragen.
In the Phase III dose-optimisation study in patients with chronic phase CML (median duration of treatment approximately 8 months), the incidence of pleural effusion and congestive heart failure/ cardiac dysfunction was lower in patients treated with SPRYCEL 100 mg once daily than in those treated with SPRYCEL 70 mg twice daily (Table 2a).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase (mediane behandelduur van de behandeling ongeveer 8 maanden), was de incidentie van pleurale effusie en congestief hartfalen/ cardiale disfunctie lager bij patiënten die behandeld werden met éénmaal daags 100 mg SPRYCEL dan bij patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL (Tabel 2a).
Table 2a:
29 Tabel 2a:
Chronic Phase CML 100 mg once daily 140 mg once daily 50 mg twice daily 70 mg twice daily n = 166 n = 163 n = 166 n = 167 All Grade All Grade All Grade All Grade Grades 3/ 4 Grades 3/ 4 Grades 3/ 4 Grades 3/ 4
CML in de chronische fase 100 mg éénmaal 140 mg éénmaal 50 mg tweemaal 70 mg tweemaal daags daags daags daags n = 166 n = 163 n = 166 n = 167 Alle Graad Alle Graad Alle Graad Alle Graad Graden 3/ 4 Graden 3/ 4 Graden 3/ 4 Graden 3/ 4
Congestive heart failure/ cardiac dysfunction
Congestief hartfalen/ cardiale disfunctie
27 Table 2b:
Tabel 2b:
Advanced Phase CML and Ph+ALL 140 mg once daily 70 mg twice daily n = 304 n = 305 All Grades Grade 3/ 4 All Grades Grade 3/ 4
CML in de gevorderde fase en Ph+ALL 140 mg éénmaal daags 70 mg tweemaal daags n = 304 n = 305 Alle Graden Graad 3/ 4 Alle Graden Graad 3/ 4
Diarrhoea
Diarree Vochtretentie Oppervlakkig oedeem Pleurale effusie Gegeneraliseerd oedeem Congestief hartfalen/ cardiale disfunctie
26
27 26 12 16 1 1
34
3 27 5 34 < 1 16 4 23 0 2 0 2
9
3 9 1 6 1 1
12 16 1 1
Pericardiale effusie
16 23 2 2
4
Adverse reactions:
30 Bijwerkingen:
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000).
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/ 10), vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10), soms (≥ 1/ 1.000, < 1/100), zelden (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000).
All Patients (n= 2,182) Percent (%) of Patients
Bijwerkingen die gemeld werden bij ≥ 5% in klinisch onderzoek Alle patiënten (n= 2.182) Percentage (%) patiënten Alle graden Graad 3/ 4
Very common: superficial oedemac, fatigue, pyrexia Common: pain, asthenia, chest pain a
31 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen c, Zeer vaak: oppervlakkig oedeem vermoeidheid, koorts Vaak: pijn, asthenie, pijn op de borst a
Cardiac disorders Common: congestive heart failure/ cardiac dysfunction, pericardial effusion, arrhythmia (including tachycardia), palpitations Uncommon: myocardial infarction, pericarditis, ventricular arrhythmia (including ventricular tachycardia), angina pectoris, cardiomegaly Rare: cor pulmonale, myocarditis, acute coronary syndrome
Hartaandoeningen Vaak: congestief hartfalen/ cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie (inclusief tachycardie), palpitaties Soms: myocardinfarct, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie Zelden: cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom
Gastrointestinal disorders Common: colitis (including neutropenic colitis), gastritis, constipation, oral soft tissue disorder Uncommon: pancreatitis, upper gastrointestinal ulcer, oesophagitis, ascites, anal fissure, dysphagia
32 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond Soms: pancreatitis, ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites, anale fissuren, dysfagie
Infections and infestations Common: sepsis (including fatal outcome), pneumonia (including bacterial, viral, and fungal), upper respiratory tract infection/ inflammation, herpes viral infection, enterocolitis infection
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: sepsis (soms met dodelijke afloop), pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie), ontstekingen/ infecties van de bovenste luchtwegen, herpesinfecties, enterocolitis
30 General disorders and administration site conditions Common: generalised oedema, chills Uncommon: malaise Rare: temperature intolerance
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: gegeneraliseerd oedeem, rillingen Soms: algemene malaise Zelden: warmte-intolerantie
Psychiatric disorders Common: depression, insomnia Uncommon: anxiety, confusional state, affect lability, libido decreased
33 Psychische stoornissen Vaak: depressie, slapeloosheid Soms: angst, staat van verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
CTC Grades 3/ 4 Haematological Laboratory Abnormalities in Clinical Studies
CTC Graad 3/ 4 Hematologische Laboratoriumafwijkingen in klinische onderzoeken
CTC grades: neutropenia (Grade 3 ≥ 0.5– 1.0 × 109/ l, Grade 4 < 0.5 × 109/ l); thrombocytopenia (Grade 3 ≥ 10– 50 × 109/ l, Grade 4 < 10 × 109/ l); anaemia (hemoglobin Grade 3 ≥ 65– 80 g/ l, Grade 4 < 65 g/ l).
CTC graden: neutropenie (Graad 3 ≥ 0,5– 1,0 × 109/ l, Graad 4 < 0,5 × 109/ l); trombocytopenie (Graad 3 ≥ 10– 50 × 109/ l, Graad 4 < 10 × 109/ l); anemie (hemoglobine Graad 3 ≥ 65– 80 g/ l, Graad 4 < 65 g/ l).
QT interval was corrected for heart rate by Fridericia's method.
34 tweemaal daags ECG’ s afgenomen en centraal beoordeeld.
32 Phase II clinical trials in CML:
Fase II klinische onderzoeken bij CML:
The starting dose was 70 mg dasatinib twice daily.
35 was 70 mg tweemaal daags.
The rate of major molecular response (defined as BCR-ABL/ control transcripts ≤ 0.1% by RQ-PCR in peripheral blood samples) prior to crossover was 29% for dasatinib and 12% for imatinib.
De mate van MMR (gedefinieerd als BCR-ABL/ mRNA ≤ 0,1% bij realtime kwantitatieve-PCR in perifere bloedmonsters) voorafgaand aan de crossover was 29% voor dasatinib en 12% voor imatinib.
33 2- An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients resistant or intolerant to imatinib (i. e. patients who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment).
36 2- Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib (d. w. z. patiënten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot).
A total of 48 patients with lymphoid blast CML received dasatinib 70 mg twice daily (42 resistant and 6 intolerant to imatinib).
37 In totaal 48 patiënten met lymfoïde blasten-CML kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (42 resistent en 6 intolerant voor imatinib).
Median duration of
De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 18 maanden.
34 treatment on dasatinib was 3 months with 7% of patients treated for > 24 months to date.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt.
The rate of major molecular response (all 25 treated patients with a CCyR) was 52% at 24 months.
De mate van major moleculaire respons (bij alle 25 behandelde patienten met CCyR) was 52% na 24 maanden.
n/ a
n. v. t.
91% (88– 94) n/ a
91% (88– 94) n. v. t.
n/ a n/ a
n. v. t. n. v. t.
CHR (advanced CML/ Ph+ ALL):
CHR (gevorderd stadium CML/ Ph+ ALL):
WBC ≤ institutional ULN, ANC ≥ 1000/ mm3, platelets ≥ 100,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, bone marrow blasts ≤ 5%, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
WBC ≤ institutionele ULN, ANC ≥ 1.000/ mm3, trombocyten ≥ 100.000/ mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit.
NEL: same criteria as for CHR but ANC ≥ 500/ mm3 and< 1000/mm3, or platelets ≥ 20,000/mm3 and ≤ 1 00,000/mm3. c Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%– 35%).
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥ 500/ mm3 en < 1.000/mm3 en/of trombocyten ≥ 2 0.000/mm3 en ≤ 100.000/mm3. c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%– 35%).
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses. n/ a = not applicable CI = confidence interval ULN = upper limit normal range.
De uitgebreide cytogenetische respons (MCyR) (0 %– 35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen. n. v. t. = niet van toepassing CI = betrouwbaarheidsinterval ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
1- In the study of chronic phase CML, the primary endpoint was MCyR in imatinib-resistant patients.
38 1- Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in imatinib- resistente patiënten.
35 Response rates are presented in Table 6.
De responsaantallen worden vermeld in Tabel 6.
resistant patients (n/ N) CCyR
resistente patiënten (n/ N) CCyR
resistant patients (n/ N) a
resistente patiënten (n/ N) a
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood< 20%, and no extramedullary involvement. b Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%–35%).
WBC ≤ institutioneel ULN, plaatjes < 450,000/ mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire betrokkenheid. b Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%–35%).
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses.
MCyR (0 %– 35%) combineert zowel complete en partiële responsen.
36 approximately proportional to the dose increment across doses ranging from 25 mg to 120 mg twice daily.
De toename van de gemiddelde blootstelling (AUCτ) na orale toediening is ongeveer evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags.
The non-clinical safety profile of dasatinib was assessed in a battery of in vitro and in vivo studies in mice, rats, monkeys, and rabbits.
Het niet -klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks in vitro- en in vivo- onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.
Changes in the gastrointestinal, haematopoietic and lymphoid systems were reversible following cessation of treatment.
40 veranderingen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na beëindiging van de behandeling.
37 Dasatinib was not mutagenic in in vitro bacterial cell assays (Ames test) and was not genotoxic in an in vivo rat micronucleus study.
Bij in vitro-onderzoek met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een in vivo-micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch.
6.2 Incompatibilities
41 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
38 Cartons containing one bottle with 60 film-coated tablets.
Doosjes met één flesje met 60 filmomhulde tabletten.
EU/ 1/ 06/ 363/ 005 - 56 film-coated tablets (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 008 - 60 x 1 film-coated tablets (unit-dose blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 002 - 60 film-coated tablets (bottle)
EU/ 1/ 06/ 363/ 005 - 56 filmomhulde tabletten (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 008 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 002 - 60 filmomhulde tabletten (flesje)
SPRYCEL 70 mg film-coated tablets
SPRYCEL 70 mg filmomhulde tabletten
Each film-coated tablet contains 70 mg dasatinib (as monohydrate).
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).
Excipients: each tablet contains 94.5 mg of lactose monohydrate.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 94,5 mg lactosemonohydraat.
White to off-white, biconvex, round tablet with "BMS" debossed on one side and "524" on the other side.
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ronde tablet met “ BMS” gegraveerd op de ene zijde en “ 524” op de andere zijde.
40 Dose escalation:
44 Dosisverhoging:
Non-haematological adverse reactions:
45 Niet-hematologische bijwerkingen:
41 Hepatic impairment: no clinical trials were conducted with SPRYCEL in patients with moderate to severe hepatic impairment (trials excluded patients with ALT and/ or AST > 2.5 times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 2 times the upper limit of the normal range).
Leverfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met ALT en/ of AST > 2,5 maal de bovengrens van de normale spreiding en/ of een totaal bilirubine > 2 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
42 reversible and usually managed by withholding dasatinib temporarily or by dose reduction (see sections 4.2 and 4.8).
De beenmergsuppressie was meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
43 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Active substances that may have their plasma concentrations altered by dasatinib Concomitant use of dasatinib and a CYP3A4 substrate may increase exposure to the CYP3A4 substrate.
48 Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
44 Lactation There is insufficient/ limited information on the excretion of dasatinib in human or animal breast milk.
Borstvoeding Er zijn onvoldoende/ beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk.
The majority of imatinib-intolerant patients with chronic phase CML were able to tolerate treatment with dasatinib.
49 Het grootste gedeelte van de imatinib-intolerante patiënten in de chronische fase van CML kon behandeling met dasatinib verdragen.
Table 2a:
50 Tabel 2a:
46 Table 2b:
Tabel 2b:
Adverse reactions:
51 Bijwerkingen:
Very common: superficial oedemac, fatigue, pyrexia Common: pain, asthenia, chest pain a
52 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen c, Zeer vaak: oppervlakkig oedeem vermoeidheid, koorts Vaak: pijn, asthenie, pijn op de borst a
Gastrointestinal disorders Common: colitis (including neutropenic colitis), gastritis, constipation, oral soft tissue disorder Uncommon: pancreatitis, upper gastrointestinal ulcer, oesophagitis, ascites, anal fissure, dysphagia
53 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond Soms: pancreatitis, ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites, anale fissuren, dysfagie
49 General disorders and administration site conditions Common: generalised oedema, chills Uncommon: malaise Rare: temperature intolerance
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: gegeneraliseerd oedeem, rillingen Soms: algemene malaise Zelden: warmte-intolerantie
Psychiatric disorders Common: depression, insomnia Uncommon: anxiety, confusional state, affect lability, libido decreased
54 Psychische stoornissen Vaak: depressie, slapeloosheid Soms: angst, staat van verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
QT interval was corrected for heart rate by Fridericia's method.
55 tweemaal daags ECG’ s afgenomen en centraal beoordeeld.
51 Phase II clinical trials in CML:
Fase II klinische onderzoeken bij CML:
The starting dose was 70 mg dasatinib twice daily.
56 was 70 mg tweemaal daags.
52 2- An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients resistant or intolerant to imatinib (i. e. patients who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment).
57 2- Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib (d. w. z. patiënten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot).
A total of 48 patients with lymphoid blast CML received dasatinib 70 mg twice daily (42 resistant and 6 intolerant to imatinib).
58 In totaal 48 patiënten met lymfoïde blasten-CML kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (42 resistent en 6 intolerant voor imatinib).
53 treatment on dasatinib was 3 months with 7% of patients treated for > 24 months to date.
De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt.
1- In the study of chronic phase CML, the primary endpoint was MCyR in imatinib-resistant patients.
59 1- Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in imatinib- resistente patiënten.
54 Response rates are presented in Table 6.
De responsaantallen worden vermeld in Tabel 6.
55 approximately proportional to the dose increment across doses ranging from 25 mg to 120 mg twice daily.
De toename van de gemiddelde blootstelling (AUCτ) na orale toediening is ongeveer evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags.
In healthy subjects administered 100 mg of [14C]-labelled dasatinib, unchanged dasatinib represented 29% of circulating radioactivity in plasma.
Bij gezonde proefpersonen die 100 mg [14C]- gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma.
Changes in the gastrointestinal, haematopoietic and lymphoid systems were reversible following cessation of treatment.
61 veranderingen in de gastrointestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na beëindiging van de behandeling.
56 Dasatinib was not mutagenic in in vitro bacterial cell assays (Ames test) and was not genotoxic in an in vivo rat micronucleus study.
Bij in vitro-onderzoek met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een in vivo-micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch.
6.2 Incompatibilities
62 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
57 Cartons containing one bottle with 60 film-coated tablets.
Doosjes met één flesje met 60 filmomhulde tabletten.
EU/ 1/ 06/ 363/ 006 - 56 film-coated tablets (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 009 - 60 x 1 film-coated tablets (unit-dose blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 003 - 60 film-coated tablets (bottle)
EU/ 1/ 06/ 363/ 006 - 56 filmomhulde tabletten (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 009 - 60 x 1 filmomhulde tabletten (eenheidsverpakking blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 003 - 60 filmomhulde tabletten (flesje)
SPRYCEL 100 mg film-coated tablets
SPRYCEL 100 mg filmomhulde tabletten
Each film-coated tablet contains 100 mg dasatinib (as monohydrate).
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib (als monohydraat).
Excipients: each tablet contains 135.0 mg of lactose monohydrate.
Hulpstoffen: elke tablet bevat 135,0 mg lactosemonohydraat.
White to off-white, biconvex, oval tablet with "BMS 100" debossed on one side and "852" on the other side.
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ovale tablet met “ BMS 100” gegraveerd op de ene zijde en “ 852” op de andere zijde.
59 Dose escalation:
65 Dosisverhoging:
Non-haematological adverse reactions:
66 Niet-hematologische bijwerkingen:
60 Hepatic impairment: no clinical trials were conducted with SPRYCEL in patients with moderate to severe hepatic impairment (trials excluded patients with ALT and/ or AST > 2.5 times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 2 times the upper limit of the normal range).
Leverfunctiestoornissen: er is geen klinisch onderzoek met SPRYCEL verricht bij patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie (bij de onderzoeken werden patiënten met ALT en/ of AST > 2,5 maal de bovengrens van de normale spreiding en/ of een totaal bilirubine > 2 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname).
61 reversible and usually managed by withholding dasatinib temporarily or by dose reduction (see sections 4.2 and 4.8).
De beenmergsuppressie was meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Active substances that may have their plasma concentrations altered by dasatinib Concomitant use of dasatinib and a CYP3A4 substrate may increase exposure to the CYP3A4 substrate.
69 Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4- substraat verhogen.
63 Lactation There is insufficient/ limited information on the excretion of dasatinib in human or animal breast milk.
Borstvoeding Er zijn onvoldoende/ beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk.
The majority of imatinib-intolerant patients with chronic phase CML were able to tolerate treatment with dasatinib.
70 Het grootste gedeelte van de imatinib-intolerante patiënten in de chronische fase van CML kon behandeling met dasatinib verdragen.
Table 2a:
71 Tabel 2a:
65 Table 2b:
Tabel 2b:
Adverse reactions:
72 Bijwerkingen:
Very common: superficial oedemac, fatigue, pyrexia Common: pain, asthenia, chest pain a
73 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen c, Zeer vaak: oppervlakkig oedeem vermoeidheid, koorts Vaak: pijn, asthenie, pijn op de borst a
Gastrointestinal disorders Common: colitis (including neutropenic colitis), gastritis, constipation, oral soft tissue disorder Uncommon: pancreatitis, upper gastrointestinal ulcer, oesophagitis, ascites, anal fissure, dysphagia
74 Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond Soms: pancreatitis, ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites, anale fissuren, dysfagie
68 General disorders and administration site conditions Common: generalised oedema, chills Uncommon: malaise Rare: temperature intolerance
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: gegeneraliseerd oedeem, rillingen Soms: algemene malaise Zelden: warmte-intolerantie
Psychiatric disorders Common: depression, insomnia Uncommon: anxiety, confusional state, affect lability, libido decreased
75 Psychische stoornissen Vaak: depressie, slapeloosheid Soms: angst, staat van verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
QT interval was corrected for heart rate by Fridericia's method.
76 tweemaal daags ECG’ s afgenomen en centraal beoordeeld.
70 Phase II clinical trials in CML:
Fase II klinische onderzoeken bij CML:
The starting dose was 70 mg dasatinib twice daily.
77 was 70 mg tweemaal daags.