qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
It reduces glycaemia by reducing insulin resistance at adipose tissue, skeletal muscle and liver.
Het verlaagt de bloedglucosewaarden door de resistentie voor insuline in het vetweefsel, de skeletspieren en de lever te verminderen.
The antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has been demonstrated in a number of animal models of type 2 diabetes.
De bloedglucoseverlagende werking van rosiglitazon is aangetoond in een aantal Type 2 diabetesdiermodellen.
In addition, rosiglitazone preserved ß-cell function as shown by increased pancreatic islet mass and insulin content and prevented the development of overt hyperglycaemia in animal models of type 2 diabetes.
Daarnaast houdt rosiglitazon de functie van de β -cellen intact, hetgeen zich manifesteerde in een toegenomen massa van de eilandjes van Langerhans en gehalte aan insuline en voorkwam het optreden van hyperglykemie bij Type 2 diabetes diermodellen.
Rosiglitazone did not stimulate pancreatic insulin secretion or induce hypoglycaemia in rats and mice.
In ratten en muizen bleek dat rosiglitazon noch de insulinesecretie van de pancreas stimuleerde, noch hypoglykemie induceerde.
The major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mice.
De voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) met een hoge affiniteit voor het oplosbare humane PPARγ, vertoonde een relatief hoge potentie in een glucosetolerantiebepaling bij muizen met obesitas.
The clinical relevance of this observation has not been fully elucidated.
De klinische relevantie van deze waarneming is niet volledig opgehelderd.
In clinical trials, the glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
In klinisch onderzoek treden de bloedglucoseverlagende effecten van rosiglitazon geleidelijk op met een bijna maximale verlaging van de plasmaglucose bij vasten (fasting plasma glucose, FPG) circa 8
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post- prandial glucose.
De verbeterde glykemie is geassocieerd aan de daling van vasten- en post-prandiale glucose.
12 Rosiglitazone was associated with increases in weight.
Rosiglitazon werd geassocieerd met een gewichtstoename.
In mechanistic studies, the weight increase was predominantly shown to be due to increased subcutaneous fat with decreased visceral and intra-hepatic fat.
In mechanische studies bleek de gewichtstoename voornamelijk te wijten aan een toename in onderhuids vet en afname van visceraal en intrahepatisch vet.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
Consistent met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
Improved glycaemic control was also associated with significant decreases in free fatty acids.
Een verbetering van de regulering van de bloedglucosespiegel ging eveneens gepaard met significante verlagingen van de vrije vetzuren.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, dual oral therapy of rosiglitazone with a sulphonylurea or metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
Als gevolg van verschillende doch complementaire werkingsmechanismen, leidt een orale combinatiebehandeling van rosiglitazon met een sulfonylureumderivaat of metformine tot additieve effecten op de regulering van het bloedglucosegehalte bij Type 2 diabetespatiënten.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
In studies met een maximale duur van 3 jaar bewerkstelligt rosiglitazon in een één- of tweemaal daagse dosering in combinatietherapie met metformine een blijvende verbetering van de bloedglucosewaarden (FPG en HbA1c).
A more pronounced glucose-lowering effect was observed in obese patients.
Een meer uitgesproken bloedglucose verlagend effect werd waargenomen bij patiënten met overgewicht.
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control have not been demonstrated.
Een outcome studie met rosiglitazon is niet voltooid en derhalve zijn de lange-termijn voordelen die geassocieerd worden met een verbeterde instelling van de bloedglucosewaarden niet aangetoond.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin or a sulphonylurea was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
In een nog lopende lange-termijn studie met een comparator was rosiglitazon in combinatietherapie met metformine na 18 maanden non-inferieur aan de combinatie sulfonylureumderivaat plus metformine in het verlagen van HbA1c.
There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone.
Er zijn geen voltooide studies beschikbaar die het cardiovasculair lange-termijnvoordeel onderzoeken voor patiënten die rosiglitazon krijgen.
Glimepiride Glimepiride is an orally active hypoglycaemic substance belonging to the sulphonylurea group.
Glimepiride Glimepiride is een oraal actieve hypoglykemische stof die behoort tot de groep van de sulfonylureumderivaten.
It may be used in non-insulin dependent diabetes mellitus.
Het kan gebruikt worden bij niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus.
Glimepiride acts mainly by stimulating the release of insulin from the beta cells of the pancreas.
Glimepiride werkt voornamelijk door het stimuleren van de afgifte van insuline uit de bètacellen van de pancreas.
As with other sulphonylureas, this effect is based on an improvement in responsiveness of pancreatic beta cells to the physiological glucose stimulus.
Net als geldt voor andere sulfonylureumderivaten is dit effect gebaseerd op een verbetering van de responsiviteit van bètacellen in de pancreas op de fysiologische glucosestimulus.
In addition, glimepiride seems to have pronounced extrapancreatic effects, also postulated for other sulphonylureas.
Bovendien lijkt glimepiride uitgesproken extrapancreatische effecten te hebben, ook vereist voor andere sulfonylureumderivaten.
Sulphonylureas regulate insulin secretion by closing the ATP-dependent potassium channels in the beta cell membrane.
Sulfonylureumderivaten regelen de insulinesecretie door het sluiten van de ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het bètacelmembraan.
Closure of the potassium channels leads to depolarisation of the beta cell and results by opening of the calcium channels – to an increased influx of calcium into the cell.
Sluiting van de kaliumkanalen leidt tot de depolarisatie van de bètacellen en resulteert in de opening van de calciumkanalen en waardoor een toename van de instroom van calcium in de cel.
This leads to a release of insulin by exocytosis.
Dit leidt tot de afgifte van insuline door exocytose.
Glimepiride binds with a high exchange rate to a beta cell membrane protein which is associated with the ATP-sensitive potassium channel but which differs from the usual sulphonylurea binding site.
Glimepiride bindt met een hoge uitwisselingssnelheid aan een proteïne in het bètacelmembraan dat geassocieerd is met het ATP-gevoelige kaliumkanaal maar dat verschilt van de gebruikelijke sulfonylureumderivaten bindingsplaats.
Extrapancreatic effects include an improvement in insulin sensitivity of peripheral tissue and a reduction in hepatic uptake of insulin.
Tot de extrapancreatische effecten behoren een verbetering in insulinegevoeligheid van perifeer weefsel en een vermindering van de opname van insuline door de lever.
Glimepiride very rapidly increases the number of active glucose transport molecules in the plasma membranes of muscle and fat cells, resulting in stimulation of glucose uptake.
Glimepiride vermeerdert het aantal actieve glucosetransportmolecules in de plasmamembranen van spier- en vetcellen zeer snel, wat leidt tot het stimuleren van glucose-opname.
Glimepiride increases the activity of glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase C, which may be associated with drug-induced lipogenesis and glycogenesis in isolated fat and muscle cells.
Glimepiride verhoogt de activiteit van glycosyl-fosfatidylinositol-specifieke fosfolipase C, die geassocieerd kan zijn met door geneesmiddel geïnduceerde lipogenese en glycogenese in geïsoleerde vet- en spiercellen.
Glimepiride inhibits the hepatic glucose production by increasing the intracellular concentration of fructose-2,6 bisphosphate, which in turn inhibits gluconeogenesis.
Glimepiride remt de glucoseproductie in de lever door het verhogen van de intracellulaire concentratie van fructose-2,6 bisfosfaat, die op zijn beurt de gluconeogenese remt.
The minimum effective oral dose is approximately 0.6 mg.
14 De minimum effectieve orale dosis is ongeveer 0,6 mg.
The effect of glimepiride is dose- dependent and reproducible.
Het effect van glimepiride is dosisafhankelijk en reproduceerbaar.
The physiological response to acute physical exercise, a reduction in insulin secretion, is maintained during treatment with glimepiride.
De fysiologische respons op acute lichaamsbeweging, een vermindering van de insulinesecretie, wordt gehandhaafd tijdens behandeling met glimepiride.
There was no significant difference in the effect regardless of whether the drug was taken 30 minutes before or immediately before a meal.
Er was geen significant verschil in effect, ongeacht of het geneesmiddel werd genomen 30 minuten vóór of onmiddellijk vóór een maaltijd.
In diabetic patients, good metabolic control over 24 hours can be achieved with a single daily dose.
Bij diabetespatiënten kan goede metabolische controle gedurende 24 uur worden bereikt met één dagelijkse dosis.
Although the hydroxy metabolite of glimepiride caused a small but significant reduction in serum glucose, it accounts for only a minor part of the total drug effect.
Hoewel de hydroxymetaboliet van glimepiride een kleine maar significante vermindering van het serumglucose veroorzaakte, gaat het echter om slechts een klein deel van het totale geneesmiddeleffect.
13 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Farmacokinetische gegevens
Single oral doses of glimepiride in 14 healthy adult subjects had no clinically significant effect on the steady-state pharmacokinetics of rosiglitazone.
Enkelvoudige orale doseringen glimepiride bij 14 gezonde volwassen proefpersonen had geen klinisch significant effect op de steady-state farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon.
No clinically significant reductions in glimepiride AUC and Cmax were observed after repeat doses of rosiglitazone for eight days in healthy adult subjects.
Geen klinisch significante verminderingen van de glimepiride AUC en Cmax werden waargenomen na herhaalde doseringen rosiglitazon gedurende acht dagen bij gezonde volwassen proefpersonen.
In a bioequivalence study under fasted conditions, the AUC and Cmax of rosiglitazone and the AUC of glimepiride following a single dose of a 4 mg/ 4 mg combination tablet were bioequivalent to concomitant administration of rosiglitazone 4 mg and glimepiride 4 mg.
In een bioequivalentie-onderzoek in nuchtere toestand waren de AUC en de Cmax van rosiglitazon en de AUC van glimepiride na een enkelvoudige dosering van een 4 mg/4 mg combinatietablet bioequivalent met gelijktijdige toediening van rosiglitazon 4 mg en glimepiride 4 mg.
In the fed state, the rate and extent of absorption of the rosiglitazone-glimepiride 4 mg/ 4 mg combination were equivalent to concomitant administration of 4 mg rosiglitazone and 4 mg glimepiride.
Bij toediening met voedsel waren de snelheid en de mate van absorptie van de rosiglitazon-glimepiride 4 mg/4 mg combinatie equivalent aan gelijktijdige toediening van 4 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
Administration of the 4 mg/ 4 mg combination with food led to an increase in glimepiride exposure compared to that observed on administration in the fasted state.
Toediening van de 4 mg/4 mg combinatie met voedsel leidde tot een toename van de glimepiride blootstelling vergeleken met die die werd waargenomen bij toediening in nuchtere toestand.
Glimepiride AUC0-t, AUC0-inf and Cmax were increased by 30%, 19% and 55% respectively, on average.
De glimepiride AUC0-t, AUC0-inf en Cmax werden verhoogd met respectievelijk 30%, 19% en 55% gemiddeld.
For rosiglitazone, Cmax values were decreased by approximately 32% with food.
Voor rosiglitazon daalden de Cmax waarden met ongeveer 32% met voedsel.
The AUC and Cmax of glimepiride increased in a dose-proportional manner following administration of rosiglitazone-glimepiride 4 mg/ 1 mg, 4 mg/ 2 mg, and 4 mg/ 4 mg.
De AUC en Cmax van glimepiride stegen op een dosisevenredige manier na toediening van rosiglitazon-glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, en 4 mg/4 mg.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual components of AVAGLIM.
De volgende informatie geeft de farmacokinetische eigenschappen weer van de afzonderlijke componenten van AVAGLIM.
Rosiglitazone Absorption Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon na een orale dosis van 4 mg en 8 mg bedraagt ongeveer 99%.
Rosiglitazone plasma concentrations peak at around 1 h after dosing.
De piekplasmaconcentraties van rosiglitazon worden ongeveer 1 uur na een orale dosis bereikt.
Plasma concentrations are approximately dose proportional over the therapeutic dose range.
De plasmaconcentraties zijn ongeveer proportioneel met de dosis in het therapeutisch doseringsinterval.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasted state.
Toediening van rosiglitazon met voedsel had geen verandering in de totale blootstelling (AUC) tot gevolg, echter ten opzichte van de toediening in nuchtere toestand werd een geringe verlaging van Cmax (ongeveer 20-28%) en een vertraging in tmax (ongeveer 1,75 uur) waargenomen.
These small changes are not clinically significant and, therefore, it is not necessary to administer rosiglitazone at any particular time in relation to meals.
Deze kleine veranderingen zijn klinisch niet relevant en derhalve hoeft rosiglitazon niet op een speciaal tijdstip ten opzichte van de maaltijd te worden ingenomen.
The absorption of rosiglitazone is not affected by increases in gastric pH.
De absorptie van rosiglitazon wordt niet beïnvloed door een afname van de zuurtegraad in de maag.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 l in healthy volunteers.
Het distributievolume van rosiglitazon bedraagt circa 14 l in gezonde vrijwilligers.
Plasma protein binding of rosiglitazone is high (approximately 99.8%) and is not influenced by concentration or age.
De plasmaeiwitbinding is hoog (circa 99,8%) en is niet afhankelijk van de concentratie of leeftijd.
The protein binding of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) is very high (> 99.99%).
De eiwitbinding van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) is zeer hoog (> 99,99%).
Metabolism Metabolism of rosiglitazone is extensive with no parent compound being excreted unchanged.
Rosiglitazon wordt in hoge mate gemetaboliseerd, waarbij geen enkele oorspronkelijke verbinding onveranderd wordt uitgescheiden.
The major routes of metabolism are N-demethylation and hydroxylation, followed by conjugation with sulphate and glucuronic acid.
De belangrijkste metabolismeroutes zijn N-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur.
The contribution of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) to the overall antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
De bijdrage van de voornaamste metaboliet (para-hydroxysulfaat) aan de totale antidiabetische activiteit van rosiglitazon bij de mens is niet volledig opgehelderd en het kan niet worden uitgesloten dat de metaboliet kan bijdragen aan de activiteit.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
Echter, dit leidt niet tot bezorgdheid omtrent de veiligheid bij de doel- of specifieke populaties omdat een gestoorde leverfunctie als contra-indicatie geldt en er aan de fase III klinische studies een aanzienlijk aantal oudere patiënten en patiënten met een milde tot matige nierfunctiestoornis heeft deelgenomen.
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with a minor contribution by CYP2C9.
In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate door CYP2C9.
14 Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances metabolised by these P450 enzymes.
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
Rosiglitazone showed moderate inhibition of CYP2C8 (IC50 18 µM) and low inhibition of CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (see section 4.5).
In vitro had rosiglitazon een matig remmend effect op CYP2C8 (IC50 18 μ M) en een laag remmend effect op CYP2C9 (IC 50 50 μ M) (zie rubriek 4.5).
An in vivo interaction study with warfarin indicated that rosiglitazone does not interact with CYP2C9 substrates in vivo.
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9-substraten in vivo.
Elimination Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/ h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3-4 h.
Totale plasmaklaring van rosiglitazon is ongeveer 3 l/uur en de terminale halfwaardetijd van rosiglitazon bedraagt ongeveer 3-4 uur.
There is no evidence for unexpected accumulation of rosiglitazone after once or twice daily dosing.
Er zijn geen aanwijzingen voor een onverwachte accumulatie van rosiglitazon na een eenmaal daagse of tweemaal daagse dosering.
The major route of excretion is the urine with approximately two-thirds of the dose being eliminated by this route, whereas faecal elimination accounts for approximately 25% of dose.
Rosiglitazon wordt voornamelijk - ongeveer tweederde van de dosis - via de urine uitgescheiden terwijl ongeveer 25% van de dosis via de faeces wordt uitgescheiden.
No intact active substance is excreted in urine or faeces.
Geen onveranderde active stof wordt via de urine of de faeces uitgescheiden.
The terminal half-life for radioactivity was about 130 h indicating that elimination of metabolites is very slow.
De terminale halfwaardetijd voor radioactiviteit was ongeveer 130 uur, hetgeen wijst op een zeer langzame eliminatie van metabolieten.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
Accumulatie van metabolieten in plasma wordt verwacht na herhaalde doseringen, in bijzonder dat van de voornaamste metaboliet (parahydroxysulfaat) waarvoor een 8-voudige accumulatie wordt verwacht.
Glimepiride Absorption After oral administration, glimepiride is completely (100%) absorbed from the gastrointestinal tract.
Glimepiride Absorptie Na orale toediening wordt glimepiride volledig (100%) opgenomen uit het maagdarmkanaal.
Studies with single oral doses in normal subjects and with multiple oral doses in patients with type 2 diabetes mellitus have shown significant absorption of glimepiride within 1 h after administration and Cmax at approximately 2.5 h.
Onderzoeken met enkelvoudige orale doseringen bij normale proefpersonen en met meervoudige orale doseringen bij patiënten met Type 2 diabetes mellitus hebben significante absorptie van glimepiride getoond binnen 1 uur na toediening en een Cmax na ongeveer 2,5 uur.
There is a linear relationship between dose and both Cmax and AUC.
Er is sprake van een lineair verband tussen dosering en zowel Cmax als AUC.
Distribution After intravenous dosing in normal subjects, the volume of distribution was 8.8 l (113 ml/ kg), and the total body clearance was 47.8 ml/ min.
Distributie Na intraveneuze dosering bij normale proefpersonen was het distributievolume 8,8 l (113 ml/kg) en de totale lichaamsklaring 47,8 ml/min.
Protein binding was greater than 99.5%.
De eiwitbinding was groter dan 99,5%.
Metabolism Glimepiride is completely metabolised by oxidative biotransformation after either an intravenous or oral dose.
Metabolisme Glimepiride wordt geheel gemetaboliseerd door oxidatieve biotransformatie na een intraveneuze of een orale dosis.
The major metabolites are the cyclohexyl hydroxy methyl derivative (M1) and the carboxyl derivative (M2).
De voornaamste metabolieten zijn het cyclohexylhydroxymethyl derivaat (M1) en het carboxyl derivaat (M2).
CYP2C9 has been shown to be involved in the biotransformation of glimepiride to M1.
Aangetoond is dat CYP2C9 betrokken is bij de biotransformatie van glimepiride in M1.
M1 is further metabolised to M2 by one or several cytosolic enzymes.
M1 wordt verder gemetaboliseerd in M2 door een of meerdere cytosole enzymen.
M1, but not M2, possesses about 1/ 3 of the pharmacological activity as compared to its parent in an animal model.
M1, maar niet M2, bezit ongeveer 1/3 van de farmacologische activiteit vergeleken met haar parent in een diermodel.
The clinical significance of the glucose-lowering effect of M1 is unclear.
De klinische significantie van het glucoseverlagend effect van M1 is onduidelijk.
Elimination The elimination half-life of glimepiride is approximately 5 to 8 h.
Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd van glimepiride is ongeveer 5 tot 8 uur.
When 14C-glimepiride was given orally, approximately 60% of the total radioactivity was recovered in the urine in seven days and M1 (predominant) and M2 accounted for 80 to 90% of that recovered in the urine.
Indien 14C-glimepiride oraal werd gegeven, werd ongeveer 60% van de totale radioactiviteit binnen 7 dagen teruggevonden in de urine en M1 (predominant) en M2 waren verantwoordelijk voor 80 tot 90% van die in de urine teruggevonden radioactiviteit.
Approximately 40% of the total radioactivity was recovered in faeces and M1 and M2 (predominant) accounted for about 70% of that recovered in faeces.
16 faeces en M1 en M2 (predominant) waren verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de in de faeces teruggevonden radioactiviteit.
No parent drug was recovered from urine or faeces.
Geen parent-geneesmiddel werd teruggevonden in de urine of de faeces.
After intravenous dosing in patients, no significant biliary excretion of glimepiride or its M1 metabolite was observed.
Na intraveneuze dosering bij patiënten werd geen significante bilaire excretie van glimepiride of van de M1 metaboliet daarvan waargenomen.
Special populations Gender:
Speciale populaties Geslacht:
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone or glimepiride between males and females.
In de gepoolde populatie farmacokinetische analyse was geen sprake van duidelijke verschillen in de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon of glimepiride tussen mannen en vrouwen.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone or glimepiride to any significant extent.
Ouderen: in een gepoolde populatie farmacokinetische analyse bleek leeftijd geen significante invloed te hebben op de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon of glimepiride.
Following rosiglitazone treatment in cirrhotic patients with moderate (Child- Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Leverinsufficiëntie: na behandeling met rosiglitazon bij patiënten met cirrose met matig-ernstige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie waren de ongebonden Cmax en AUC 2- tot 3-maal zo hoog als bij normale proefpersonen.
The inter-subject variability was large, with a 7-fold difference in unbound AUC between patients.
De variabiliteit tussen proefpersonen was groot, met een 7-voudig verschil in ongebonden AUC tussen patiënten.
No adequate pharmacokinetic studies of glimepiride have been conducted in subjects with functional hepatic impairment.
Er zijn geen adequate farmacokinetische onderzoeken naar glimepiride verricht bij proefpersonen met functionele leverinsufficiëntie.
Therefore AVAGLIM should not be used in patients with hepatic impairment (see section 4.3)
Daarom moet AVAGLIM niet worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
Nierinsufficiëntie: er zijn geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetische eigenschappen van rosiglitazon bij patiënten met nierinsufficiëntie of nierziekte in het eindstadium die chronische dialyse ondergaan.
There are no data from the use of glimepiride in patients on renal dialysis (see section 4.3).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van glimepiride bij patiënten die nierdialyse ondergaan (zie rubriek 4.3).
A multiple-dose titration study with glimepiride conducted in 16 patients with type 2 diabetes mellitus with renal impairment using doses ranging from 1 to 8 mg daily for three months showed that all patients with a creatinine clearance less than 22 ml/ min had adequate control of their glucose levels with a dosage regimen of only 1 mg daily (see section 4.2 and 4.4).
Een multiple-dose titratie-onderzoek met glimepiride uitgevoerd bij 16 patiënten met Type 2 diabetes mellitus met nierinsufficiëntie die doseringen gebruikten die varieerden van 1 tot 8 mg per dag gedurende drie maanden toonde dat alle patiënten met een creatinineklaring van minder dan 22 ml/min adequate controle hadden van hun glucosespiegels met een doseringsregime van slechts 1 mg daags (zie rubriek 4.2 en 4.4).
No animal studies have been conducted with the combined products in AVAGLIM.
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten in AVAGLIM.
The following data are findings in studies performed with rosiglitazone or glimepiride individually.
De volgende gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met rosiglitazon of glimepiride afzonderlijk zijn uitgevoerd.
Rosiglitazone Undesirable effects observed in animal studies with possible relevance to clinical use were as follows:
Rosiglitazon De bijwerkingen die in dierproeven werden waargenomen met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren de volgende:
An increase in plasma volume accompanied by decrease in red cell parameters and increase in heart weight.
Een toename van het plasmavolume vergezeld van een vermindering van de rode bloedcelparameters en een toename van het hartgewicht.
Increases in liver weight, plasma ALT (dog only) and fat tissue were also observed.
Toenamen van het levergewicht, plasma ALT-spiegel (alleen bij de hond) en vetweefsel werden eveneens waargenomen.
Similar effects have been seen with other thiazolidinediones.
Soortgelijke effecten zijn bij andere thiazolidinedionen waargenomen.
In reproductive toxicity studies, administration of rosiglitazone to rats during mid-late gestation was associated with foetal death and retarded foetal development.
In toxicologische voortplantingsstudies bij ratten ging de toediening van rosiglitazon gedurende de midden/late drachtperiode gepaard met foetale sterfte en een vertraagde foetale ontwikkeling.
In addition, rosiglitazone inhibited ovarian oestradiol and progesterone synthesis and lowered plasma levels of these hormones resulting in effects on oestrus/ menstrual cycles and fertility (see section 4.4).
Daarnaast remde rosiglitazon de synthese van oestradiol en progesteron in de ovaria en verlaagt de plasmaspiegels van deze hormonen, hetgeen resulteert in effecten op de oestrus/menstruatiecyclus en de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200 times the pharmacologically active dose increased tumour multiplicity in the colon.
In een diermodel voor ‘ familial adenomatous polyposis (FAP )’, verhoogde een behandeling van rosiglitazon in een dosis die het 200-voudige was van de farmacologisch werkzame dosis, de tumormassa in de darm.
The relevance of this finding is unknown.
De relevantie van deze waarneming is niet bekend.
However, rosiglitazone promoted differentiation and reversal of mutagenic changes in human colon cancer cells in vitro.
Echter, rosiglitazon bevorderde differentiatie en omkering van mutagene veranderingen in humane dikke darm cellen in vitro.
In addition, rosiglitazone was not genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genotoxicity studies and there was no evidence of colon tumours in lifetime studies of rosiglitazone in two rodent species.
Daarnaast was rosiglitazon niet genotoxisch in een reeks van in vivo en in vitro genotoxiciteitsstudies en was er geen aanwijzing voor dikke darm tumoren in levenslange studies met rosiglitazon bij twee knaagdiersoorten.
Glimepiride Preclinical effects were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use or were caused by the pharmacodynamic effect (hypoglycaemia) of the substance.
17 Glimepiride Preklinische effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die als voldoende boven de maximum humane blootstelling werden beschouwd, hetgeen weinig relevantie aangaf voor klinisch gebruik of werd veroorzaakt door het farmacodynamisch effect (hypoglykemie) van de stof.
This was based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenicity, and fertility.
Dit was gebaseerd op conventionele onderzoeken of veiligheidsfarmacologie, herhaalde dosering toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeniciteit en vruchtbaarheid.
Studies on embryofoetal development and pre-and postnatal development revealed eye malformations, skeletal anomalies, abortions, and an increased foetal death rate.
Uit onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling kwamen oogmisvormingen, skeletafwijkingen, abortussen en een verhoogd foetaal sterftecijfer naar voren.
Reproduction toxicology findings may be related to the pharmacodynamic action of glimepiride.
Bevindingen op het gebied van reproductietoxicologie kunnen gerelateerd zijn aan de farmacodynamische werking van glimepiride.
Glimepiride is excreted into the milk of lactating rats.
Glimepiride wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
High doses given to mother rats cause hypoglycaemia in suckling young rats (see section 4.6).
Hoge doseringen gegeven aan moederratten veroorzaken hypoglykemie bij borstvoeding krijgende jonge ratten (zie rubriek 4.6).
4/ 4 Tablet core:
4/4 Tabletkern:
Sodium starch glycolate Type A Hypromellose (E464) Microcrystalline cellulose (E460) Lactose monohydrate Magnesium stearate.
Natrium zetmeelglycollaat Type A Hypromellose (E464) Microkristallijne cellulose (E460) Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat
16 Film coat:
Filmcoating:
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 400 Iron oxide black (E172) Iron oxide red (E172).
Hypromellose (E464) Titaandioxide (E171) Macrogol 400 Zwart ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)
Opaque blisters (PVC/ PVDC/ aluminium).
Opake blisterverpakkingen (PVC/PVDC/aluminium).
Packs of 14, 28, 56, 84 or 112 tablets.
Verpakkingen van 14, 28, 56 of 112 tabletten.
6.6 Special precautions for disposal
18 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
EU/ 1/ 06/ 349/ 001-004 EU/ 1/ 06/ 349/ 009
EU/1/06/349/001-004
AVAGLIM 8 mg/ 4 mg film-coated tablets.
AVAGLIM 8 mg/4 mg filmomhulde tabletten.
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 8 mg rosiglitazone and 4 mg glimepiride.
Elk tablet bevat rosiglitazonmaleaat overeenkomend met 8 mg rosiglitazon en 4 mg glimepiride.
- contains lactose (approximately 235 mg)
- bevat lactose (ongeveer 235 mg)
Red, biconvex, rounded triangular tablet with “ gsk” debossed on one side and “ 8/ 4” on the other side
Rood, biconvex, afgerond driehoekig tablet met “ gsk” op de ene zijde en “ 8/4” op de andere.
Before therapy is initiated with AVAGLIM appropriate clinical evaluation should be made to assess the patient’ s risk of developing hypoglycaemia (see section 4.4).
Voordat de therapie met AVAGLIM wordt gestart moet de aangewezen klinische beoordeling worden verricht om het risico van de patiënt op het ontwikkelen van hypoglykemie te bepalen (zie rubriek 4.4).
Patients unable to achieve glycaemic control on at least half-maximum dose of other sulphonylurea monotherapy (except chlorpropamide, see section 4.4).
Patiënten bij wie de bloedglucosespiegels onvoldoende onder controle kunnen worden gebracht met tenminste de halve maximumdosering van andere sulfonylureumderivaten monotherapie (behalve chloorpropamide, zie rubriek 4.4).
The dose of the rosiglitazone component can be increased after 8 weeks if required.
20 De dosering van de rosiglitazoncomponent kan indien nodig na 8 weken worden verhoogd.
An increase in the rosiglitazone component to 8 mg/ day should be undertaken
Verhoging van de rosiglitazon component tot 8 mg/dag moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd, nadat een geschikte klinische evaluatie heeft plaatsgevonden om het risico te bepalen dat de patiënt heeft op het ontwikkelen van bijwerkingen gerelateerd aan vochtretentie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
18 cautiously following appropriate clinical evaluation to assess the patient’ s risk of developing adverse reactions relating to fluid retention (see 4.4 and 4.8).
Indien hypoglykemische symptomen optreden, moet de patiënt weer teruggaan naar gelijktijdige therapie en de dosis glimepiride aanpassen zoals nodig is.
If hypoglycaemic symptoms occur, the patient should revert to concomitant therapy and adjust the glimepiride dose as appropriate.
Ouderen Door de mogelijkheid van verminderde nierfunctie moet het initiëren en onderhouden van therapie met AVAGLIM bij oudere patiënten plaatsvinden onder nauwgezette medische supervisie vanwege een toegenomen gevoeligheid voor hypoglykemie (zie rubriek 4.4).
Elderly Due to the potential for decreased renal function the initiation and maintenance of therapy with AVAGLIM in elderly patients should be under close medical supervision due to an increased susceptibility to hypoglycaemia (see section 4.4).
Patiënten met nierinsufficiëntie Lichte of matig-ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min):
Patients with renal impairment Mild or moderate renal impairment (creatinine clearance 30 to 80 ml/ min): -Patients changing to AVAGLIM from sulphonylurea therapies other than glimepiride may be at an increased risk of hypoglycaemia (see section 4.4).
dan glimepiride kunnen een verhoogd risico lopen op hypoglykemie (zie rubriek 4.4).
− hypersensitivity to rosiglitazone, glimepiride, other sulphonylureas or sulphonamides or to any of the excipients − cardiac failure or history of cardiac failure (NYHA class I to IV) − an Acute Coronary Syndrome (unstable angina, NSTEMI and STEMI) (see section 4.4) − hepatic impairment − severe renal impairment i. e. creatinine clearance less than 30 ml/ min (including renal dialysis). − insulin dependant diabetes − diabetic ketoacidosis or diabetic coma.
− overgevoeligheid voor rosiglitazon, glimepiride, andere sulfonylureumderivaten of sulfonamiden of voor één van de hulpstoffen − hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA-klasse I tot IV) − een Acuut Coronair Syndroom (onstabiele angina, NSTEMI en STEMI) (zie rubriek 4.4) − leverinsufficiëntie − ernstige nierinsufficiëntie, d.w.z. creatinineklaring minder dan 30 ml/min (inclusief nierdialyse) − insuline-afhankelijke diabetes − diabetische keto-acidose of diabetisch coma
AVAGLIM is not indicated for combination use with metformin and therefore should not be used in triple oral therapy of diabetes.
AVAGLIM is niet geïndiceerd voor gecombineerd gebruik met metformine en moet daarom niet worden gebruikt in drievoudig orale combinatietherapie van diabetes.
19 Fluid retention and cardiac failure Thiazolidinediones can cause fluid retention which may exacerbate or precipitate signs or symptoms of congestive heart failure.
Vochtretentie en hartfalen Thiazolidinedionen kunnen vochtretentie veroorzaken, dat tekenen of symptomen van congestief hartfalen kan verergeren of uitlokken.
The possible contribution of fluid retention to weight gain should be individually assessed as rapid and excessive weight gain has been reported very rarely as a sign of fluid retention.
De mogelijke bijdrage van vochtretentie aan de gewichtstoename dient individueel te worden vastgesteld, omdat zeer zelden een snelle en excessieve gewichtstoename als teken van vochtretentie is gerapporteerd.
Monitoring of liver function There have been rare reports of hepatocellular dysfunction during post-marketing experience with rosiglitazone (see section 4.8).
Monitoren van de leverfunctie In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gedurende post-marketing ervaring met rosiglitazon gerapporteerd (zie rubriek 4.8).
If ALT levels are increased to > 3X upper limit of normal during rosiglitazone therapy, liver enzyme levels should be reassessed as soon as possible.
22 Indien tijdens een behandeling met rosiglitazon de ALT-waarden > 3 maal de bovengrens van normaal zijn gestegen, moeten de leverenzymspiegels zo spoedig mogelijk opnieuw worden bepaald.
If any patient develops symptoms suggesting hepatic dysfunction, which may include unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia and/ or dark urine, liver enzymes should be checked.
Indien de patiënt symptomen ontwikkelt die op een leverfunctiestoornis duiden, waaronder onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexia en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd.
Weight gain In clinical trials with rosiglitazone there was evidence of dose-related weight gain, which was greater when used in combination with insulin.
Gewichtstoename In klinische studies met rosiglitazon is dosisgerelateerde gewichtstoename geconstateerd, deze gewichtstoename was groter wanneer rosiglitazon gebruikt werd in combinatie met insuline.
Administration with other medicinal products Rosiglitazone should be used with caution during concomitant administration of CYP2C8 inhibitors (e. g. gemfibrozil) or inducers (e. g. rifampicin).
23 Toediening met andere geneesmiddelen Rosiglitazon moet met voorzichtigheid gebruikt worden gedurende gelijktijdige toediening van CYP2C8-remmers (bijv. gemfibrozil) of -induceerders (bijv. rifampicine).
Glimepiride should be used with caution during concomitant administration of CYP2C9 inhibitors (e. g. fluconazole) or inducers (see section 4.5).
Glimepiride moet met voorzichtigheid gebruikt worden gedurende gelijktijdige toediening van CYP2C9-remmers (bijv. fluconazol) of -induceerders (zie rubriek 4.5).
21 Rosiglitazone In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with CYP2C9 as only a minor pathway.
Rosiglitazon In vitro studies tonen aan dat rosiglitazon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en slechts in geringe mate via CYP2C9.
Based on the experience with glimepiride and with other sulphonylureas the following interactions have to be mentioned.
24 Op basis van de ervaring met glimepiride en met andere sulfonylureumderivaten moeten de volgende interacties worden genoemd.
Potentiation of the blood-glucose-lowering effect and, thus, in some instances hypoglycaemia may occur when one of the following drugs is taken, for example:
Potentiering van het bloedglucoseverlagend effect en daardoor kan in sommige gevallen hypoglykemie optreden als een van de volgende geneesmiddelen wordt genomen:
22 Weakening of the blood-glucose-lowering effect and, thus raised blood glucose levels may occur when one of the following drugs is taken, for example:
Verzwakking van het bloedglucoseverlagend effect en daardoor kunnen optreden als een van de volgende geneesmiddelen wordt
4.6 Pregnancy and lactation
25 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
23 AVAGLIM Data from double-blind studies confirm that the safety profile of concomitant rosiglitazone and glimepiride is similar to that of the combined adverse reaction profile for the two active substances.
Gegevens uit dubbelblind onderzoek bevestigen dat het veiligheidsprofiel van gelijktijdig gebruikt rosiglitazon en metformine vergelijkbaar is met dat van het gecombineerde bijwerkingenprofiel van de twee actieve bestanddelen.
24 *The frequency category for the background incidence of this event, as taken from placebo group data from clinical trials, is'common '.
* De frequentiecategorie voor de achtergrondincidentie van deze voorvallen, zoals vastgesteld op basis van placebogroepgegevens uit klinisch onderzoek, is 'vaak'.
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
2 Een toegenomen incidentie van hartfalen werd waargenomen toen rosiglitazon werd toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat (ofwel in combinatietherapie ofwel in drievoudige therapie) en deze incidentie leek hoger te zijn bij 8 mg rosiglitazon dan bij 4 mg rosiglitazon (totale dagelijkse dosis).
Moreover in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, a placebo- controlled one-year trial demonstrated worsening or possible worsening of heart failure in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
27 Bovendien bleek uit een placebogecontroleerde één jaar durende trial dat patiënten met congestief hartfalen NYHA klasse I-II een verslechtering of mogelijke verslechtering van het hartfalen vertoonden van 6,4% bij de patiënten die behandeld werden met rosiglitazon, ten opzichte van 3,5% in de placebogroep.
3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
3 In een retrospectieve analyse van de gepoolde gegevens uit 42 kortdurende klinische onderzoeken was de totale incidentie van voorvallen die kenmerkend in verband werden gebracht met hartischemie hoger voor behandelschema’ s met rosiglitazon, namelijk 1,99%, vergeleken met een incidentie van 1,51% voor de gecombineerde actieve en placebo behandelschema’ s [relatief risico 1,31 (95% betrouwbaarheidsinterval 1,01 - 1,70)].
This risk was increased when rosiglitazone was added to established insulin and in patients receiving nitrates for known ischaemic heart disease.
Dit risico was vergroot wanneer rosiglitazon werd gegeven aan patiënten die waren ingesteld op insuline en aan patiënten waarvan bekend was dat ze aan een ischemische hartaandoening leden en die daarvoor werden behandeld met nitraten.
In a large observational study where patients were well-matched at baseline, the incidence of the composite endpoint myocardial infarction and coronary revascularization was 17.46 events per 1000 person years for rosiglitazone containing regimens and 17.57 events per 1000 person years for other anti-diabetic agents [Hazard ratio 0.93 (95% confidence interval 0.80 - 1.10)].
In een grote observationele studie waarin de patiënten bij de start goed overeenkwamen, was de incidentie van samengestelde eindpunt myocardinfarcten en coronaire revascularisatie 17,46 gebeurtenissen per 1000 personenjaren voor behandelschema’ s met rosiglitazon en 17,57 gebeurtenissen perr 1000 personenjaren voor andere anti-diabetica [relatief risico 0,93 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,80 - 1,10)].
Post-marketing data In addition to the adverse reactions identified from clinical trial data, the adverse reactions presented in Table 2 have been identified in post approval use of rosiglitazone.
Naast de bijwerkingen vastgesteld in klinisch onderzoek zijn de bijwerkingen genoemd in tabel 2 vastgesteld bij gebruik van rosiglitazon na goedkeuring.
Frequencies are defined as: rare ≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000 and very rare < 1/ 10,000 including isolated reports.
De frequenties worden gedefinieerd als: zelden ≥ 1/10.000, < 1/1000 en zeer zelden < 1/10.000 waaronder geïsoleerde meldingen.
25 Table 2.
28 Tabel 2.
Immune system disorders (see Skin and subcutaneous tissue disorders)
Oogaandoening
anaphylactic reaction
Maculair oedeem
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have been reported. marketing experience.
Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn gemeld.
26 Table 3.
29 Tabel 3.
Cross-allergenicity with sulphonylureas, sulphonamides or related substances is possible.
Kruisallergeniciteit met sulfonylureumderivaten, sulfonamides of verwante stoffen is mogelijk.
7 Mild hypersensitivity reactions may develop into serious reactions with dyspnoea, fall in blood pressure and sometimes shock.
7 Milde overgevoeligheidsreacties kunnen zich ontwikkelen in ernstige reacties met dyspnoe, bloeddrukdalingen en soms shock.
8 Based on what is known of other sulphonylureas, hypoglycaemia may be prolonged.
8 Gebaseerd op wat bekend is over andere sulfonylureumderivaten kan hypoglykemie verlengd zijn.
11 Hypersensitivity reactions of the skin may occuras itching, rash and urticaria.
11 Overgevoeligheidsreacties van de huid, zoals jeuk, uitslag en urticaria, kunnen voorkomen.
27 4.9 Overdose
30 4.9 Overdosering
AVAGLIM combines two antidiabetic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: rosiglitazone maleate, a member of the thiazolidinedione class and glimepiride, a member of the sulphonylurea class.
AVAGLIM combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met Type 2 diabetes te verbeteren: rosiglitazonmaleaat, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en glimepiride, een lid van de sulfonylureumderivatenklasse.
Rosiglitazone Rosiglitazone is a selective agonist at the PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) nuclear receptor and is a member of the thiazolidinedione class of antihyperglycaemic agents.
Rosiglitazon Rosiglitazon is een selectieve agonist van de PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) kernreceptor en behoort tot de thiazolidinedion-groep van bloedglucoseverlagende middelen.
Rosiglitazone was associated with increases in weight.
Rosiglitazon werd geassocieerd met een gewichtstoename.
28 Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
Consistent met het werkingsmechanisme verminderde rosiglitazon de insulineresistentie en verbeterde het de functie van de β -cellen in de pancreas.
The minimum effective oral dose is approximately 0.6 mg.
32 De minimum effectieve orale dosis is ongeveer 0,6 mg.
Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances
Omdat er met rosiglitazon geen significante in vitro remming van CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A of 4A is waargenomen, is de kans gering dat significante metabolisme-gerelateerde interacties van substanties die door deze P450-enzymen worden gemetaboliseerd, optreden.
An in vivo interaction study with warfarin indicated that rosiglitazone does not interact with CYP2C9 substrates in vivo.
Een in vivo interactiestudie met warfarine toonde aan dat rosiglitazon geen interactie geeft met CYP2C9 substraten in vivo.