qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therefore breast-feeding should be discontinued during therapy with thalidomide.
Om die reden zou gedurende de therapie met thalidomide gestopt moeten worden met borstvoeding.
However thalidomide may cause somnolence and blurred vision (see section 4.8).
Thalidomide kan echter slaperigheid en verslechterd zicht tot gevolg hebben (zie rubriek 4.8).
If affected, patients should be instructed not to drive cars, use machines or perform hazardous tasks while being treated with thalidomide.
Indien dat het geval is, dienen patiënten geïnstrueerd te worden om tijdens de behandeling met thalidomide geen auto te rijden, geen machines te bedienen en geen gevaarlijke taken te verrichten.
Most patients taking thalidomide can be expected to experience adverse reactions.
Het is te verwachten dat bij de meeste patiënten die thalidomide gebruiken, bijwerkingen zullen optreden.
The most commonly observed adverse reactions associated with the use of thalidomide in combination with melphalan and prednisone are: neutropenia, leukopenia, constipation, somnolence, paraesthesia, peripheral neuropathy, anaemia, lymphopenia, thrombocytopenia, dizziness, dysaesthesia, tremor and peripheral oedema.
De meest gangbare geobserveerde bijwerkingen van het gebruik van thalidomide in
The clinically important adverse reactions associated with the use of thalidomide in combination with melphalan and prednisone or dexamethasone include: deep vein thrombosis and pulmonary embolism, peripheral neuropathy, severe skin reactions including Stevens Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis, syncope, bradycardia, and dizziness (see sections 4.2, 4.4 and 4.5).
De klinisch belangrijke bijwerkingen van het gebruik van thalidomide in combinatie met melfalan en prednison of dexamethason zijn: diep-veneuze trombose en longembolie, perifere neuropathie, ernstige huidreacties waaronder syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, syncope, bradycardie en duizeligheid (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.5).
Table 2 contains only the adverse reactions for which a causal relationship with medicinal product treatment could reasonably be established.
Tabel 2 bevat slechts de bijwerkingen waarvoor met redelijke zekerheid een causaal verband met de behandeling met het geneesmiddel vastgesteld kon worden.
Frequencies given are based on the observations during a pivotal comparative clinical study investigating the effect of thalidomide in combination with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma patients.
De vermelde frequenties zijn gebaseerd op de observaties tijdens een vergelijkend klinisch Fase-III (pivotal study) onderzoek waarin de werking van thalidomide in combinatie met melfalan en prednison onderzocht werd bij onbehandelde patiënten met multipel myeloom.
In addition to the adverse reactions noted in the pivotal study, adverse reactions related to thalidomide in combination with dexamethasone and also those based on post-marketing experience with the medicinal product are provided after Table 2.
Naast de bijwerkingen die in dit onderzoek vastgesteld werden, vermeldt Tabel 2 eveneens bijwerkingen van thalidomide in combinatie met dexamethason en bijwerkingen die gebaseerd zijn op ervaringen met het geneesmiddel na het in de handel brengen.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000); very rare (< 1/ 10,000, not known (cannot be estimated from the available data)).
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100; 1/10); soms (≥ 1/1000; 1/100); zelden (≥ 1/10.000; 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000, niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)).
Frequency of adverse reactions with thalidomide in combination with melphalan and prednisone
Frequentie van bijwerkingen bij thalidomide in combinatie met melfalan en prednison.
System Organ Class Cardiac disorders
Systeem/Orgaanklasse
Very Common
Zeer Vaak
Common Cardiac failure Bradycardia
Hartfalen Bradycardie
Neutropenia Leukopenia Anaemia Lymphopenia Thrombocytopenia
Neutropenie Leukopenie Anemie Lymfopenie Trombocytopenie
Nervous system disorders
Aandoeningen van het Zenuwstelsel
Peripheral neuropathy* Tremor Dizziness Paraesthesia Dysaesthesia Somnolence
Perifere neuropathie * Tremor Duizeligheid Paresthesie Dysesthesie Slaperigheid
Abnormal coordination
Abnormale coördinatie
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Ademhalingsstelsel-, thoracale- en mediastinumaandoeningen
Pulmonary embolism* Interstitial lung disease Bronchopneumopathy Dyspnea
Longembolie * Interstitiële longziekte Bronchopneumopathie Dyspnoe
Vomiting Dry mouth
Braken Droge mond
Toxic skin eruption Rash Dry skin
Toxische huideruptie Uitslag Droge huid
Pneumonia Deep vein thrombosis*
Diep-veneuze trombose *
General disorders and administration site conditions
Algemene aandoeningen en reacties op de plek van de toediening
Pyrexia Asthenia Malaise
Pyrexie Asthenie Malaise
Psychiatric disorders * - See detailed section below
Verwarde toestand Depressiviteit
Confusional state Depression
* - Zie onderstaande gedetailleerde rubriek
In addition to the adverse reactions outlined above thalidomide in combination with dexamethasone in other clinical studies led to the very common adverse reaction of fatigue; common adverse reactions of transient ischaemic event, syncope, vertigo, hypotension, mood altered, anxiety, blurred vision, nausea and dyspepsia; and uncommon adverse reactions of cerebrovascular accident, diverticular perforation, peritonitis, orthostatic hypotension and bronchitis.
9 Naast de bovengenoemde bijwerkingen leidde de combinatie van thalidomide en dexamethason in andere klinische onderzoeken tot de zeer vaak voorkomende bijwerking van vermoeidheid, vaak voorkomende bijwerkingen in de vorm van transiënte ischemische aanvallen, syncope, vertigo, hypotensie, veranderde stemming, angstgevoelens, verslechterd zicht, misselijkheid en dyspepsie en soms voorkomende bijwerkingen in de vorm van cerebrovasculair accident, diverticulaire perforatie, peritonitis, orthostatische hypotensie en bronchitis.
Additional adverse reactions related to post-marketing experience with thalidomide and not seen in the pivotal study include: toxic epidermal necrolysis, intestinal obstruction, hypothyroidism and sexual dysfunction.
Aanvullende bijwerkingen die gerelateerd zijn aan ervaringen met thalidomide na de marktintroductie en die niet vastgesteld werden in de fase-III studie omvatten: toxische epidermale necrolyse, intestinale obstructie, hypothyroïdisme en seksuele disfunctie.
Adverse reactions for haematological disorders are provided compared to the comparator arm, as the comparator has a significant effect on these disorders (Table 3)
Bijwerkingen bij hematologische aandoeningen worden vermeld in vergelijking met de onderzoekstak voor het product waarmee thalidomide vergeleken werd, omdat dit andere product significante uitwerkingen heeft op deze aandoeningen (Tabel 3).
Comparison of haematological disorders for the melphalan, prednisone (MP) and melphalan, prednisone, thalidomide (MPT) combinations in study IFM 99-06 (see section 5.1)
Vergelijking van de hematologische aandoeningen bij de combinaties van melfalan en prednison (MP) en van melfalan, prednison en thalidomide (MPT) in onderzoek IFM 99-06 (zie rubriek 5.1)
n (% of patients)
n (% patiënten)
MP (n=193) Grades 3 and 4*
MP (n=193)
Neutropenia Leukopenia Anaemia Lymphopenia Thrombocytopenia * WHO Criteria
Neutropenie Leukopenie Anemie Lymfopenie Trombocytopenie WHO criteria
Teratogenicity:
Teratogeniciteit:
The risk of intra-uterine death or severe birth defects, primarily phocomelia, is extremely high.
Het risico van intra-uterien overlijden of ernstige geboorteafwijkingen, primair focomelie, is extreem hoog.
Thalidomide must not be used at any time during pregnancy (see sections 4.4 and 4.6).
Thalidomide mag op geen enkel moment tijdens de zwangerschap gebruikt worden (zie rubriek 4.4 en 4.6).
An increased risk of DVT and PE has been reported in patients treated with thalidomide (see section 4.4).
Er is een verhoogd risico van DVT en PE gerapporteerd bij patiënten die met thalidomide behandeld werden (zie rubriek 4.4).
Peripheral neuropathy is a very common, potentially severe, adverse reaction of treatment with thalidomide that may result in irreversible damage (see section 4.4).
Perifere neuropathie is een zeer vaak voorkomende, potentieel ernstige bijwerking van de behandeling met thalidomide en kan resulteren in onomkeerbare schade (zie rubriek 4.4).
Peripheral neuropathy generally occurs following chronic use over a period of months.
Perifere neuropathie doet zich over het algemeen voor na chronisch gebruik over een periode van maanden.
However, reports following relatively short- term use also exist.
Er zijn echter ook meldingen van perifere neuropathie na een relatief kortdurend gebruik.
Incidence of neuropathy events leading to discontinuation, dose reduction or interruption increases with cumulative dose and duration of therapy.
Incidentie van neuropathieën die leiden tot een stopzetting, vermindering van de dosis of onderbreking van de therapie, nemen toe met de cumulatieve dosis en duur van de therapie.
Symptoms may occur some time after thalidomide treatment has been stopped and may resolve slowly or not at all.
Symptomen kunnen zich enige tijd na het einde van de behandeling met thalidomide voordoen en kunnen langzaam of helemaal niet verdwijnen.
Eighteen cases of overdose have been reported in the literature concerning doses up to 14.4 g.
In de literatuur zijn 18 gevallen van overdosering gerapporteerd met doses tot maximaal 14,4 g.
No fatalities have been reported and all overdose patients recovered without sequelae.
Er zijn geen gevallen van overlijden gemeld en alle patiënten die een overdosis genomen hadden, herstelden zonder complicaties.
There is no specific antidote for a thalidomide overdose.
Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis thalidomide.
In the event of an overdose, the patient’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure and respiratory status.
In geval van een overdosering moeten de ademhaling, pols en temperatuur van de patiënt gemonitord worden en dient de noodzakelijke zorg gegeven te worden om de bloeddruk en de ademhaling te ondersteunen.
Pharmacotherapeutic group: immunosuppressive agent, ATC code:
Immunosuppressiva, ATC-code:
Thalidomide has a chiral centre and is used clinically as a racemate of (+)-(R)- and (-)-(S)- thalidomide.
Thalidomide heeft een chiraal centrum en wordt klinisch gebruikt als een racemaat van (+)-(R) - en (-)- (S) - thalidomide.
The spectrum of activity of thalidomide is not fully characterised.
Het werkingsspectrum van thalidomide is niet volledig gekarakteriseerd.
Thalidomide shows immunomodulatory anti-inflammatory and potential anti-neoplastic activities.
Thalidomide vertoont immunomodulatoire, anti-inflammatoire en potentieel anti-neoplastische werkingen.
Data from in vitro studies and clinical trials suggest that the immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-neoplastic effects of thalidomide may be related to suppression of excessive tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) production, down-modulation of selected cell surface adhesion molecules involved in leukocyte migration and anti-angiogenic activity.
Gegevens uit in vitro onderzoeken en klinische trials suggereren dat de immunomodulatoire, anti-inflammatoire en anti-neoplastistische effecten van thalidomide verband zouden kunnen houden met de onderdrukking van de excessieve productie van tumornecrosefactor- alfa (TNF-α), down-modulatie van geselecteerde moleculen voor de celoppervlakadhesie die betrokken zijn bij de migratie van leukocyten en anti-angiogene activiteit.
Thalidomide is also a non-barbiturate centrally active hypnotic sedative.
Thalidomide is als non- barbituraat eveneens een centraal werkend, hypnotisch sedatief middel.
It has no anti-bacterial effects.
Het heeft geen antibacteriële eigenschappen.
Clinical efficacy:
Klinische doeltreffendheid:
In
De resultaten van IFM 99-06, een fase-3, gerandomiseerde, open-label studie met parallelle groepen in meerdere centra geven een overlevingsvoordeel aan, wanneer thalidomide in combinatie met melfalan en prednison wordt gebruikt gedurende 12 cycli van 6 weken bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom.
10 this study the age range of patients was 65-75 years, with 41% (183/ 447) of patients 70 years old or older.
Bij deze studie lag het leeftijdsbereik van de patiënten tussen 65 en 75 jaar waarbij 41% (183/447) van de patiënten 70 jaar of ouder was.
The median dose of thalidomide was 217 mg and > 40% of patients received 9 cycles.
De mediane dosis thalidomide bedroeg 217 mg en > 40% van de patiënten ontving 9 cycli.
Melphalan and prednisone were dosed at 0.25 mg/ kg/ day and 2 mg/ kg/ day respectively on days 1 to 4 of each 6 weeks cycle.
Melfalan en prednison werden respectievelijk gedoseerd met 0,25 mg/kg/dag en 2 mg/kg/dag op de dagen 1 t/m 4 van elke 6-weekse cyclus.
Further to the per protocol analysis, an update was conducted for the IFM 99-06 study providing an additional 15 months follow-up data.
Naast de protocolanalyse werd een update afgeleid van de IFM 99-06 studie aan de hand van de aanvullende gegevens van een vervolgfase van 15 maanden.
The median overall survival (OS) was 51.6 ± 4.5 and 33.2 ± 3.2 months in the MPT and MP groups, respectively (97.5% CI 0.42 to 0.84).
De mediane algemene overleving bedroeg 51,6 ± 4,5 en 33,2 ± 3,2 maanden in de MPT- en MP-groepen, respectievelijk (97,5% CI 0,42 tot 0,84).
This 18 month difference was statistically significant with a hazard ratio of reduction of risk of death in the MPT arm of 0.59, 97.5% confidence interval of 0.42-0.84 and p-value of < 0.001 (see Figure 1).
Dit verschil van 18 maanden is van statistisch belang met een relatieve kans op reductie van het overlijdensrisico in de MPT-arm van 0,59, bij een betrouwbaarheidsinterval van 97,5% tussen 0,42-0,84 en een p-waarde van < 0,001 (zie afbeelding 1).
Figure 1:
11 Afbeelding 1:
Overall survival according to treatment
Algehele overleving volgens de behandeling
Proportion
Proportie O/N
O/ N +
patiënten) O/N +
Survival time
Overlevingstijd Survival time mediaan ± se
median ± se (month)
median ± se (month)
128/ 196
128/196
62/ 125
62/125
Time from randomization (month)
Tijd vanaf de randomisatie (maand) Time from randomization (month)
Absorption of thalidomide is slow after oral administration.
Na orale toediening wordt thalidomide langzaam opgenomen in het lichaam.
The maximum plasma concentrations are reached 2-5 hours after administration.
De maximale plasmaconcentraties worden 2 tot 5 uur na toediening bereikt.
Co-administration of food delayed absorption but did not alter the overall extent of absorption.
Gelijktijdige inname van voedsel vertraagde de opname, maar veranderde niets aan de algehele mate van opname.
The plasma protein binding of the (+)-(R) and (-)-(S) enantiomers was found to be 55% and 65% respectively.
55% en 65%.
Thalidomide is present in the semen of male patients at levels similar to plasma concentrations.
Thalidomide is in het sperma van mannelijke patiënten aanwezig in een concentratie die vergelijkbaar is met de plasmaconcentraties.
Therefore, because of the known severe teratogenic effects of the product, during treatment with thalidomide and for 1 week after stopping the treatment, male patients must use condoms if their partner is pregnant or is of childbearing potential not using effective contraception (see section 4.4).
Vanwege de bekende ernstige teratogene effecten van het product dienen mannelijke patiënten tijdens de behandeling met thalidomide en gedurende 1 week na het einde van de behandeling daarom een condoom gebruiken als hun partner zwanger is of zwanger kan worden en geen effectieve contraceptie gebruikt (zie rubriek 4.4).
At the present time, the exact metabolic route and fate of thalidomide is not completely known in humans.
Op dit moment zijn de exacte metabolische route en de eindproducten van thalidomide in mensen niet volledig bekend.
Available data indicate that the medicinal product is eliminated mainly by non-enzymatic hydrolysis.
Beschikbare gegevens tonen aan dat het geneesmiddel voornamelijk geëlimineerd wordt door niet-enzymatische hydrolyse.
There is minimal cytochrome P450 catalysed hepatic metabolism of thalidomide.
Er is een minimaal door cytochroom P450 gekatalyseerd hepatisch metabolisme van thalidomide.
There are in vitro data indicating that prednisone may give rise to enzyme induction which could reduce the
Er zijn in vitro gegevens die aantonen dat prednison een stijging kan veroorzaken in de enzymeninductie waardoor de systematische blootstelling van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen verminderd kan worden.
The in vivo relevance of these findings is unknown.
De in vivo relevantie van deze bevindingen is onbekend.
The mean elimination half-life of thalidomide in plasma following single oral doses between 50 mg and 400 mg was 5.5 to 7.3 hours.
De gemiddelde halfwaardetijd voor de eliminatie van thalidomide in plasma na enkelvoudige orale doses tussen 50 en 400 mg lag tussen 5,5 en 7,3 uur.
Total systemic exposure (AUC) is proportional to dose at single- dose conditions.
De totale systemische blootstelling (AUC) is proportioneel aan de dosis onder omstandigheden waarin enkelvoudige doses toegediend werden.
No time dependency of the pharmacokinetics has been observed.
Er is geen tijdsafhankelijkheid van de farmacokinetica geobserveerd.
Hepatic and renal insufficiency:
Lever- en nierinsufficiëntie:
The pharmacokinetics of thalidomide in patients with impaired renal or hepatic function is unknown.
De farmacokinetica van thalidomide bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis is onbekend.
In the male dog, after one year of dosing, reversible bile plugs in canaliculi were observed at exposures greater than 1.9 fold the human exposure.
Bij mannetjeshonden werden omkeerbare galstenen in de canaliculi geobserveerd bij blootstelling van één jaar aan een dosis die meer dan 1,9 keer hoger was dan die voor mensen.
Decreased platelet counts were noted in the mouse and rat studies.
Bij studies bij muizen en ratten werden verminderde aantallen bloedplaatjes waargenomen.
The latter appears to be related to thalidomide and occurred at exposures greater than 2.4 fold the human exposure.
Dit bleek gerelateerd te zijn aan de thalidomide en kwam voor bij blootstellingen aan doses die meer dan 2,4 keer hoger waren dan die voor mensen.
This decrease did not result in clinical signs.
Deze daling resulteerde niet in klinische tekenen.
In a one-year dog study, enlarged and/ or blue discoloration of mammary glands and prolonged estrus were observed in females at exposures equal to 1.8 or greater than 3.6-fold the human exposure, respectively.
Bij een eenjarige studie bij honden werden vergrote en/of blauwverkleurde melkklieren en verlengde oestrus waargenomen bij vrouwtjes die blootgesteld waren aan doses die gelijk waren aan 1,8 keer of groter waren dan 3,6 keer de dosering voor mensen.
The effect of thalidomide on thyroid function was assessed in both rats and dogs.
Het effect van thalidomide op de werking van de schildklier is zowel bij ratten als bij honden onderzocht.
No effects were observed in dogs; however in rats, there was an apparent dose-dependent decrease in total and free T4 that was more consistent in the female.
Er werden geen effecten geobserveerd in honden, maar bij de ratten was er een waarneembare dosisafhankelijke verlaging in totale en vrije T4 die consistenter was bij de vrouwelijke dieren.
No mutagenic or genotoxic effect has been revealed when thalidomide was assayed in a standard battery of genotoxicity tests.
Er zijn geen mutagene of genotoxische effecten aan het licht gekomen tijdens een standaard reeks tests met thalidomide om de genotoxiciteit te bepalen.
No evidence of carcinogenicity was observed at exposures approximately 15, 13 and 39 times the estimated clinical AUC at the recommended starting dose in mice, male rats and female rats respectively.
Er werden geen tekenen van carcinogeniteit geobserveerd bij blootstellingen die circa 15, 13 en 39 keer hoger waren dan de geschatte klinische AUC bij de aanbevolen startdosis in respectievelijk muizen, mannelijke ratten en vrouwelijke ratten.
Animal studies have demonstrated differences in species susceptibility to the teratogenic effects of thalidomide.
Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat er verschillen zijn in de gevoeligheid van soorten voor de teratogene effecten van thalidomide.
In humans, thalidomide is a proven teratogen.
Bij mensen zijn de teratogene effecten van thalidomide aangetoond.
A study in rabbits demonstrated no effect on fertility indices in males or females although testicular degeneration was observed in males.
Onderzoek bij konijnen gaf geen gevolgen te zien voor de fertiliteitsindex bij mannelijke of vrouwelijke dieren, hoewel bij mannetjes testikeldegeneratie werd geobserveerd.
A peri and postnatal toxicity study performed in rabbits with thalidomide administered at doses up to 500 mg/ kg/ day resulted in abortions, increased stillbirths and decreased pup viability during lactation.
Een peri- en postnataal onderzoek naar de toxiciteit uitgevoerd bij konijnen die thalidomide in doses van maximaal 500 mg/kg/dag toegediend kregen, toonde aan dat dergelijke doses resulteerde in abortus, een toename van doodgeboren foetussen en een afname in de overleving van pups tijdens de lactatie.
Pups from mothers treated with thalidomide had increased abortions, reduced body weight gain, alterations in learning and memory, decreased fertility, and reduced pregnancy index.
Bij pups van moeders die met thalidomide behandeld werden, was sprake van een toename van de abortussen, een verminderde toename van het lichaamsgewicht, afwijkingen in leren en geheugen, verlaagde fertiliteit en een verlaagde zwangerschapsindex.
Anhydrous lactose Microcrystalline cellulose Crospovidone (Type A) Povidone (K90) Stearic acid Colloidal anhydrous silica
Watervrije lactose Microkristallijne cellulose Crospovidon (Type A) Povidon (K90) Stearinezuur Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Gelatin Titanium dioxide (E171)
Gelatine Titaandioxide (E171)
Shellac Black iron oxide (E172) Propylene glycol
Schellak IJzeroxidezwart (E172)
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities.
PVC/ PE/ Aclar/ aluminium blister containing 14 capsules
PVC/PE/Aclar/aluminium blisterverpakking met 14 capsules
28 capsules (two blisters) in a wallet card.
28 capsules (twee blisterverpakkingen) in een mapje.
All unused capsules should be returned to the pharmacist at the end of treatment.
Alle ongebruikte capsules dienen aan het einde van de behandeling aan de apotheker te worden geretourneerd.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
VERGUNNINGHOUDER
Celgene Europe Ltd Riverside House Riverside Walk Windsor SL4 1NA United Kingdom Tel: +44 (0)1753 240600 Fax: +44 (0)1753 240899
Celgene Europe Ltd Riverside House Riverside Walk Windsor SL4 1NA Verenigd Koninkrijk Tel: +44 (0)1753 240600 Fax: +44 (0)1753 240899
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA): http://www.emea.europa.eu /.
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRIKANT(EN) VAN HET (DE) BIOLOGISCH WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN) EN HOUDER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA United Kingdom
Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Verenigd Koninkrijk
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
• VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE VERGUNNINGHOUDER TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Summary of Product Characteristics, section 4.2.).
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
The MAH shall agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that: o Prior to launch, all doctors and pharmacists who intend to prescribe or dispense Thalidomide Celgene receive a Dear Healthcare Professional letter as described below. o Prior to prescribing all healthcare professionals who intend to prescribe (and in agreement with the National Competent Authority, dispense) Thalidomide Celgene are provided with an Educational Healthcare Professional’ s Kit containing the following: o Healthcare professional booklet o Patient booklets o Patient cards o Summary of Product Characteristics, Package Leaflet and Labelling
De vergunninghouder dient de details voor een gecontroleerd distributiesysteem af te stemmen met de bevoegde nationale instanties en moet het desbetreffende programma nationaal implementeren om te bevestigen dat: o Alle artsen en apothekers die de intentie hebben om Thalidomide Celgene voor te schrijven of te verstrekken ontvangen voorafgaand aan de lancering een op artsen en apothekers gerichte informatieve brief ontvangen zoals hieronder omschreven. o Alle artsen en apothekers die de intentie hebben om Thalidomide Celgene voor te schrijven (en te verstrekken, in overeenstemming met de nationale bevoegde instanties), hebben een informatiepakket ontvangen voor artsen en apothekers, voordat zij het product daadwerkelijk gaan voorschrijven.
The MAH shall implement a Pregnancy Prevention Programme (PPP) in each Member State.
De vergunninghouder dient in elke lidstaat een Pregnancy Prevention Programme (PPP: een programma voor zwangerschapspreventie) te implementeren.
Details of the PPP should be agreed wth the National Competent Authorities in each Member State and put in place prior to the marketing of the medicinal product.
De details van het PPP moeten overeengekomen worden met de nationale bevoegde instanties in elke lidstaat en het moet gereed zijn, voordat de marketing van het geneesmiddel begint.
The MAH should agree the final text of the Dear Healthcare Professional letter and the contents of the Educational Healthcare Professional’ s Kit with the National Competent Authority in each Member State prior to marketing of the product and ensure that the materials contain the key elements as described below.
De vergunninghouder dient in elke lidstaat de inhoud van de informatieve brief voor artsen en apothekers en de inhoud van het informatiepakket voor artsen en apothekers, af te stemmen met de nationale bevoegde instanties voordat de marketing van het product begint, en te bevestigen dat deze materialen de onderstaande kernelementen bevatten.
The MAH should agree on the implementation of the patient card system in each Member State.
De vergunninghouder dient in elke lidstaat de implementatie van het patiëntenkaartsysteem overeen te komen.
The MAH should ensure that the educational materials are provided to and reviewed by the national patients’ organisations or if such an organisation does not exist or can not be involved, by a relevant patients group.
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat de educatieve materialen overhandigd worden aan en gecontroleerd worden door de nationale patiëntorganisaties of indien dergelijke organisaties niet bestaan of niet betrokken kunnen worden, aan een relevante patiëntengroep.
Patients involved should be preferably naïve to the history of thalidomide.
De resultaten
Results of the user testing will have to be provided to the national competent authority and final materials validated at a national level.
16 van gebruikerstests moeten worden overhandigd aan de bevoegde nationale autoriteit en de definitieve materialen moeten op een nationaal niveau gevalideerd worden.
16 o The collection of detailed data with at least patient demographics and indication in order to monitor closely the off-label use within national territory o The set-up of national measures to assess the effectiveness of and compliance with the PPP.
De vergunninghouder dient voorafgaand aan de lancering van het product het volgende af te stemmen met elke lidstaat: o De meest aangewezen strategieën om het afwijkende gebruik binnen nationale gebieden te controleren o De inzameling van gedetailleerde gegevens met tenminste de demografie van de patiënten en indicaties om het off-label gebruik (gebruik voor andere dan de op het etiket vermelde doeleinden) binnen het nationale territorium nauwgezet te kunnen volgen o Het invoeren van nationale maatregelen om de doeltreffendheid en de naleving van de PPP te kunnen beoordelen.
The MAH shall notify the EMEA and the appropriate national patients and victims representatives of the proposed launch date before launch in each Member State.
De vergunninghouder zal het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) en de betreffende nationale vertegenwoordigers van patiënten en slachtoffers vóór de lancering op de hoogte stellen van de voorgestelde lanceerdatum in elke lidstaat.
Key elements to be included
Op te nemen kernelementen
Dear Healthcare Professional letter The Dear Healthcare Professional letter will consist of two parts: • Core text as agreed by the CHMP • National specific requirements agreed with the National Competent Authority regarding: o Distribution of the product o Procedures to ensure that all appropriate measures have been performed prior to thalidomide being dispensed
Informatieve brief voor artsen en apothekers (Dear Healthcare Professional brief) De informatieve brief voor artsen en apothekers moet uit twee delen bestaan: • Kerntekst zoals afgesproken door de CHMP • Nationale, met de bevoegde nationale instanties overeengekomen vereisten ten aanzien van: o Distributie van het product o Procedures die garanderen dat alle toepasselijke maatregelen uitgevoerd zijn voordat thalidomide wordt toegepast
Educational healthcare professional’ s kit The educational healthcare professional’ s kit shall contain the following elements: • Healthcare professional booklet o History of thalidomide, background on Thalidomide Celgene and its licensed indication o Posology o Maximum duration of prescription 4 weeks for women with childbearing potential 12 weeks for men and women without childbearing potential o Teratogenicity and the need to avoid foetal exposure o Obligations of healthcare professionals who intend to prescribe or dispense Thalidomide Celgene including The need to provide comprehensive advice and counselling to patients That patients should be capable of complying with the requirements for the safe use of thalidomide Need to provide patients with the appropriate patient educational material Report any pregnancy, neuropathy or other adverse events to Celgene and the local health authority (if applicable to a Member State) using the forms provided in the “ Educational Healthcare Professional’ s Kit” o Safety advice relevant to all patients Description and management of thromboembolic and cardiovascular events, and peripheral neuropathy Disposal of unwanted medicine Not to donate blood during treatment and for one week after treatment ends
Educatief pakket voor artsen en apothekers Het educatieve pakket voor artsen en apothekers zal de volgende elementen bevatten: • Een boekje voor artsen en apothekers o Historie van thalidomide, achtergrondinfo over Thalidomide Celgene en de voorschrift gebonden verstrekking daarvan o Posologie o Maximale duur van voorschrift 4 weken voor vrouwen die zwanger kunnen raken 12 weken voor mannen en vrouwen die niet zwanger kunnen raken o Teratogeniciteit en de noodzaak om de blootstelling van foetussen aan het product te vermijden o Verplichtingen waaraan artsen en apothekers die Thalidomide Celgene willen voorschrijven, moeten voldoen omvatten Het geven van uitgebreid advies en raad aan patiënten De patiënten moeten in staat zijn te voldoen aan de vereisten voor een veilig gebruik van thalidomide Het voorzien van patiënten van de juiste educatieve materialen Zwangerschappen, neuropathie of andere bijwerkingen rapporteren aan Celgene en de lokale gezondheidsautoriteiten (indien van toepassing in een lidstaat) door middel van de formulieren in het informatiepakket voor artsen en apothekers
Algorithm for Pregnancy Prevention Plan implementation This shall assist with patient categorisation, and determination of required pregnancy prevention and testing measures.
o Veiligheidsadviezen die voor alle patiënten gelden Beschrijving en management van trombo-embolische en cardiovasculaire voorvallen, en perifere neuropathie Verwijdering/inlevering van ongebruikte geneesmiddelen Afzien van bloeddonatie tijdens de behandeling en gedurende een week na het einde van de behandeling
Pregnancy Prevention Programme information Definition of women of childbearing potential (WCBP) and actions the prescriber should take if childbearing status is unclear Information on what is effective contraception Safety advice for WCBP • Need to avoid foetal exposure • Pregnancy prevention requirement, definition and need for adequate contraceptive methods
o Algoritme voor implementatie van het programma voor zwangerschapspreventie
17
17 Dit zal bestaan uit patiëntcategorisatie en bepaling van de vereiste zwangerschapspreventie en testmaatregelen
•
dat zij thalidomide inneemt
That if she needs to change or stop using her method of contraception she should inform: - the physician prescribing her contraception that she is on thalidomide - the physician prescribing thalidomide that she has stopped or changed her method of contraception
- de arts die thalidomide voorschrijft, op de hoogte moet stellen dat zij
• Pregnancy testing requirements o Advice on suitable tests o Frequency (before commencing, monthly during treatment and after finishing treatment) • Need to stop Thalidomide Celgene immediately upon suspicion of pregnancy • Need to tell treating doctor immediately upon suspicion of pregnancy Safety advice for men • The need to avoid foetal exposure • That thalidomide is found in semen and the need to use condoms if sexual partner is pregnant or is a women with childbearing potential not using effective contraception • That if his partner becomes pregnant he should inform his treating doctor immediately and always use a condom during intercourse • That he should not donate semen during therapy and for one week after discontinuation of thalidomide
haar contraceptiemethode heeft stopgezet of gewijzigd • Eisen aan zwangerschapstests o Advies over geschikte tests o Frequentie (voor aanvang van, tijdens de behandeling maandelijks en na afronding van de behandeling) • Noodzaak om meteen met Thalidomide Celgene te stoppen bij een vermoeden van een zwangerschap • Noodzaak om meteen de behandelende arts te informeren bij een vermoeden van een zwangerschap Veiligheidsadviezen voor mannen • De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden • Thalidomide bevindt zich in sperma en er moet een condoom gebruikt worden indien de sekspartner zwanger is of zwanger kan raken en geen effectieve contraceptie gebruikt • Noodzaak om de behandelende arts per omgaande te informeren, wanneer de partner zwanger raakt en bij seksuele gemeenschap te allen tijde een condoom te gebruiken • Er mag geen sperma gedoneerd worden tijdens de behandeling en gedurende een week na het stopzetten van de behandeling met Thalidomide
Pregnancy reporting requirements Stop Thalidomide Celgene immediately upon suspicion of pregnancy Refer patient to physician specialised or experienced in dealing with teratology for advice and evaluation Complete pregnancy reporting form as provided in the “Educational Healthcare Professional’s Kit” Local contact details for reporting of any suspected pregnancy
o Eisen die gesteld worden aan de melding van zwangerschappen Stop meteen met Thalidomide Celgene bij een vermoeden van een zwangerschap Verwijs de patiënt voor adviezen en ter evaluatie naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in de omgang met teratologie Vul het formulier voor het rapporteren van een zwangerschap in dat te vinden is in het informatiepakket voor artsen en apothekers Lokale contactgegevens voor de melding van een vermoedelijke zwangerschap
• Pregnancy initial and outcome reporting forms • Post-marketing and compliance assessment (as applicable to a Member State) • Neuropathy and adverse reaction reporting forms
• Formulieren voor het rapporteren van een initiële zwangerschap en de resultaten ervan • Analyse van therapietrouw na de marktintroductie (zoals van toepassing voor een lidstaat) • Formulier voor het rapporteren van neuropathie en andere bijwerkingen
Female patient of childbearing potential Female patient of non-childbearing potential Male patient
• Formulieren behandelingsinitiatie o Er moeten 3 types van formulieren zijn voor het initiëren van de behandeling:
It is not a contract and does not absolve anybody from his/her responsibilities with regard to the safe use of the product and prevention of foetal exposure.”
Patiënte die vruchtbaar is Patiënte die onvruchtbaar is Mannelijke patiënt
18
18 o Alle formulieren om een behandeling te initiëren moeten de volgende elementen bevatten:
Treatment initiation forms for female patients with childbearing potential should also include:
o Formulieren behandelingsinitiatie voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen raken moeten ook het volgende vermelden:
C onfirmation that the physician has discussed the following: • The need to avoid foetal exposure • That if she is pregnant or plans to be, she must not take Thalidomide Celgene • The need for effective contraception, without interruption, 4 weeks before starting treatment, throughout the entire duration of treatment, and 4 weeks after the end of treatment • That if she needs to change or stop using her method of contraception she should inform: - the physician prescribing her contraception that she is on thalidomide - the physician prescribing thalidomide that she has stopped or changed her method of contraception • The need for pregnancy tests i.e. before treatment, every 4 weeks during treatment and after treatment • The need to stop Thalidomide Celgene immediately upon suspicion of pregnancy • The need to contact their doctor immediately upon suspicion of pregnancy • That she should not share the treatment with any other person • That she should not donate blood during therapy and for one week following discontinuation of thalidomide • That she should return the capsules to the pharmacist at the end of treatment
Bevestiging dat de arts het volgende heeft besproken: • De noodzaak om foetale blootstelling te vermijden • Dat zij, als zij zwanger is of van plan is om zwanger te worden, Thalidomide Celgene niet mag innemen • De noodzaak van een effectieve contraceptie, zonder onderbreking, 4 weken vóór het begin van de behandeling, tijdens de gehele duur van de behandeling en 4 weken na het einde van de behandeling • Dat zij, als zij haar contraceptiemethode moet wijzigen of stopzetten, de volgende personen daarvan op de hoogte moet stellen:
o
dat zij thalidomide inneemt
Treatment initiation forms for female patients with no childbearing potential should also include:
- de arts die thalidomide voorschrijft, op de hoogte moet stellen dat zij
C onfirmation that the physician has discussed the following: • That she should not share the treatment with any other person • That she should not donate blood during therapy and for one week following discontinuation of thalidomide • That she should return the capsules to the pharmacist at the end of treatment
haar contraceptiemethode heeft stopgezet of gewijzigd • De noodzaak van zwangerschapstests, d.w.z. vóór de behandeling, om de 4 weken tijdens de behandeling en na de behandeling • De noodzaak om bij het vermoeden van een zwangerschap Thalidomide Celgene meteen stop te zetten • De noodzaak om bij het vermoeden van een zwangerschap hun arts meteen te raadplegen • Dat zij de behandeling aan niemand anders mag geven • Dat zij geen bloed mag doneren tijdens de behandeling en gedurende een week na het stopzetten van de behandeling met Thalidomide • Dat zij de capsules aan het einde van de behandeling aan de apotheker moet retourneren
Treatment initiation forms for male patients should also include:
o Formulieren behandelingsinitiatie voor vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen raken moeten ook het volgende vermelden:
Confirmation that the physician has discussed the following: • The need to avoid foetal exposure • That thalidomide is found in semen and the need to use condoms if sexual partner is pregnant or is a women with childbearing potential not on effective contraception • That if his partner becomes pregnant he should inform his treating doctor immediately and always use a condom • That he should not donate blood or semen during therapy and for one week following discontinuation of thalidomide • That he should not share the treatment with any other person • That he should return the capsules to the pharmacist at the end of treatment
Bevestiging dat de arts het volgende heeft besproken: • Dat zij de behandeling aan niemand anders mag geven • Dat zij geen bloed mag doneren tijdens de behandeling en gedurende een week na het stopzetten van de behandeling met Thalidomide • Dat zij de capsules aan het einde van de behandeling aan de apotheker moet retourneren
• Patient cards and/or equivalent tools: o verification that appropriate counselling has taken place o documentation of childbearing status potential o check box (or similar) which physician ticks to confirm that patient is using effective contraception (if female with childbearing potential)
Bevestiging dat de arts het volgende heeft besproken:
verificati on of initial negative pregnancy test prior to start of treatment (if female with childbearing potential)
Noodzaak om de behandelende arts per omgaande te informeren, wanneer de partner zwanger raakt en te allen tijde een condoom te gebruiken
pregnancy test dates and results
Dat hij de behandeling aan niemand anders mag geven Dat hij de capsules aan het einde van de behandeling aan de apotheker moet retourneren
• Educational patient booklets: o The booklets can be of 3 types or a single patient booklet that combines the information for each patient category:
• Educatieve boekjes voor patiënten: o Er zijn 3 types van educatieve boekjes voor patiënten beschikbaar of één enkel boekje dat de informatie voor elke patiëntencategorie bevat:
B ooklet for women of childbearing potential and their partners Booklet for women patients who are not of childbearing potential Booklet for male patients
Patiëntes die vruchtbaar zijn en hun partner Patiëntes die onvruchtbaar zijn Mannelijke patiënten en hun partner
o
o Alle boekjes voor patiënten dienen de volgende elementen te bevatten De teratogene eigenschappen van Thalidomide Celgene Thalidomide Celgene kan thrombo-embolie, cardiovasculaire voorvallen en neuropathie veroorzaken Beschrijving van de patiëntenkaart en het gebruik ervan in de afzonderlijke lidstaten Nationale en andere toepasselijke regelingen voor de verstrekking van een Thalidomide Celgene voorschrift Het feit dat Thalidomide Celgene niet aan anderen doorgegeven mag worden Het feit dat geen bloed gedoneerd mag worden De noodzaak om de behandelende arts over bijwerkingen te informeren Dat alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling aan de apotheker dienen te worden geretourneerd
All b ooklets should contain the following information That Thalidomide Celgene is teratogenic That Thalidomide Celgene may cause thromboembolism, cardiovascular events and neuropathy Description of the patient card and its use in the individual Member State National or other applicable specific arrangements for a prescription for thalidomide to be dispensed That Thalidomide Celgene must not be given to any other person That the patient should not donate blood That the patient should tell their doctor about any adverse events That any unused capsules should be returned to the pharmacist at the end of the treatment
Patiënte die vruchtbaar is • Noodzaak foetale blootstelling te vermijden • De noodzaak van een effectieve contraceptie • Dat zij, als zij haar contraceptiemethode moet wijzigen of stopzetten, de volgende personen daarvan op de hoogte moet stellen:
The following information should also be provided in the appropriate booklets:
- de arts die thalidomide voorschrijft, op de hoogte moet stellen dat zij
Female patient of childbearing potential • The need to avoid foetal exposure • The need for effective contraception • That if she needs to change or stop using her method of contraception she should inform: - the physician prescribing her contraception that she is on thalidomide - the physician prescribing thalidomide that she has stopped or changed her method of contraception • The need for pregnancy tests i.e. before treatment, every 4 weeks during treatment and after treatment • The need to stop Thalidomide Celgene immediately upon suspicion of pregnancy • The need to contact their doctor immediately upon suspicion of pregnancy
haar contraceptiemethode heeft stopgezet of gewijzigd • De noodzaak van zwangerschapstests vóór de behandeling, elke 4
Male patients • The need to avoid foetal exposure • That thalidomide is found in semen and the need to use condoms if sexual partner is pregnant or is a women with childbearing potential not on effective contraception • That if his partner becomes pregnant he should inform his treating doctor immediately and always use a condom • That he should not donate semen during therapy and for one week following discontinuation of thalidomide
20 weken tijdens de behandeling en na de behandeling
Pharmacovigilance system
• ANDERE VOORWAARDEN
20 The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 5.1 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Geneesmiddelenbewakingssysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet garanderen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem, zoals vermeld in versie 5.1 in Module 1.8.1. van de Aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, uitgevoerd wordt voor en tijdens het in de handel brengen van het product.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 6.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Risicobeheersplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe de onderzoeken en bijkomende activiteiten met betrekking tot de geneesmiddelenbewaking uit te voeren die in het Geneesmiddelenbewakingsplan vermeld worden, zoals overeengekomen in versie 6.0 van het Risicobeheersplan (RBP) die vermeld worden in Module 1.8.2. van de Aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen en alle daaropvolgende bijwerkingen van het RBP, zoals overeengekomen met de CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Volgens de CHMP richtlijn over risicobeheerssystemen voor geneesmiddelen voor gebruik bij de mens moet het bijgewerkte RBP tegelijk met het volgende veiligheidsrapport (Periodic Safety Update Report (PSUR)) worden ingediend.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Bovendien moet een bijgewerkt RBP worden ingediend • Wanneer er nieuwe informatie wordt ontvangen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheidsspecificatie, het geneesmiddelenbewakingsplan of activiteiten met betrekking tot risicominimalisering • Binnen 60 dagen van het bereiken van een belangrijke mijlpaal (geneesmiddelenbewaking of risicominimalisering) • Op verzoek van het EMEA
WALLET CARD
MAPJE
Thalidomide Celgene 50 mg hard capsules Thalidomide
Thalidomide Celgene 50 mg harde capsules Thalidomide
Lactose.
Bevat eveneens: lactose.
28 hard capsules
28 harde capsules.