qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Leflunomide therapy is started with a loading dose of 100 mg once daily for 3 days. • The recommended maintenance dose for rheumatoid arthritis is leflunomide 10 mg to 20 mg once daily.
De leflunomidetherapie wordt gestart met een begindosering van 100 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen. • De aanbevolen onderhoudsdosering bedraagt eenmaal daags 10 tot 20 mg leflunomide voor reumatoïde artritis.
Patients may be started on leflunomide 10 mg or 20 mg depending on the severity (activity) of the disease. • The recommended maintenance dose is 20 mg once daily for patients with psoriatic arthritis (see section 5.1).
Patiënten kunnen gestart worden op 10 mg of 20 mg, afhankelijk van de ernst (activiteit) van de ziekte. • De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg eenmaal daags voor patienten met artritis psoriatica (zie rubriek 5.1)
• patients with serious infections (see section 4.4),
• patiënten met ernstige infecties (zie sectie 4.4)
Pregnancy must be excluded before start of treatment with leflunomide,
Zwangerschap dient te worden uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.
• breast-feeding women (see also section 4.6).
• vrouwen die borstvoeding geven (zie ook rubriek 4.6.)
The active metabolite of leflunomide, A771726, has a long half-life, usually 1 to 4 weeks.
18 De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot 4 weken.
Serious undesirable effects might occur (e. g. hepatotoxicity, haematotoxicity or allergic reactions, see below), even if the treatment with leflunomide has been stopped.
Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt.
Therefore, when such toxicities occur or if for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
Daarom moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te worden geklaard, de washout-procedure worden gevolgd.
17 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde zwangerschap, zie rubriek 4.6.
Co- medication with other hepatotoxic medicinal products was frequently present.
In veel gevallen was er sprake van comedicatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.
ALT (SGPT) must be checked before initiation of leflunomide and at the same frequency as the complete blood cell count (every two weeks) during the first six months of treatment and every 8 weeks thereafter.
ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en met dezelfde frequentie als de bepaling van het complete bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de eerste zes maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.
It is recommended that monitoring of liver enzymes be maintained after discontinuation of leflunomide treatment, until liver enzyme levels have normalised.
Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels zijn genormaliseerd.
Since the active metabolite of leflunomide, A771726, is highly protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion, plasma levels of A771726 are expected to be increased in patients with hypoproteinaemia.
Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie.
18 Switching to other treatments
Overschakelen op andere behandelingen
Similarly, recent treatment with hepatotoxic or haematotoxic medicinal products (e. g. methotrexate) may result in increased side effects; therefore, the initiation of leflunomide treatment has to carefully be considered regarding these benefit/ risk aspects and closer monitoring is recommended in the initial phase after switching.
Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande- ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking de baten/risicoverhouding en wordt zorgvuldiger contoleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden..
Procreation (recommendations for men)
20 Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)
Male patients should be aware of the possible male-mediated foetal toxicity Reliable contraception during treatment with leflunomide should also be guaranteed.
Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide gegarandeerd te zijn.
In either case the A771726 plasma concentration is then measured for the first time.
In beide gevallen wordt de A771726 plasma concentratie dan voor de eerste keer gemeten.
19 Washout procedure
Washout-procedure
The duration may be modified depending on clinical or laboratory variables.
De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratorium-variabelen.
Therefore, closer monitoring of liver enzymes and haematological parameters is recommended in the initial phase after switching.
Daarom wordt aangeraden leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldiger te controleren in de eerste fase na de overschakeling.
All of these also resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Deze verhogingen verdwenen ook allemaal, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide.
If the patient is already receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/ or corticosteroids, these may be continued after starting leflunomide.
Indien de patiënt reeds met NSAID’ s en/of een lage dosering corticosteroïden wordt behandeld, dan mogen deze middelen worden voortgezet nadat de behandeling met leflunomide is gestart.
The enzymes involved in the metabolism of leflunomide and its metabolites are not exactly known.
21 De enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van leflunomide en de metabolieten zijn niet precies bekend.
In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het voorspelde bereik.
20 Vaccinations
Vaccinaties
For women receiving leflunomide treatment and who wish to become pregnant, one of the following procedures is recommended in order to ascertain that the foetus is not exposed to toxic concentrations of A771726 (target concentration below 0.02 mg/ l):
Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l)
Waiting period
Wachttijd:
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
Daarna dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van tenminste
Washout procedure
Washout-procedure:
However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een tussenperiode van tenminste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.
21 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Rare:
23 Zelden:
22 Nervous system disorders
Zenuwstelselaandoeningen
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal.
interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan zijn
CPK increased
CPK gestegen Soms: hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal.
Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop
Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties, waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4).
23 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (waaronder cysten en poliepen)
4.9 Overdose
25 4.9 Overdosering
Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.
24 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.
Leflunomide exhibits the best protective effects on animal models of autoimmune diseases when administered in the early phase of the disease progression.
Leflunomide heeft het beste beschermende effect in diermodellen van auto-immuunziekten, wanneer het gegeven wordt in de vroege fase van de progressie van de ziekte.
A771726, the active metabolite of leflunomide, inhibits the human enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) and exhibits antiproliferative activity.
A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het menselijke enzym dihydro-orotaat dehydrogenase(DHODH) en vertoont antiproliferatieve activiteit.
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
26 werden 402 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) of 25 mg/dag (n=104).
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% for 25 mg/ day.
De ACR (American College of Rheumatology) response scores in studie YU203 waren 27,7% voor placebo, 31,9% voor 5 mg, 50,5% voor 10 mg en 54,5% voor 25 mg/dag.
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
Na 12 maanden actieve behandeling waren de ACR response scores in leflunomide-patiënten 52,3% (studies MN301/303), 50,5% (studie MN302) en 49,4% (studie US301) vergeleken met 52,3% (studies MN301/303) in sulfasalazine-patiënten, 64,8% (studie MN302) en 43,9% (studie US301) in methotrexaat-patiënten.
In 25 study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
In studie MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat.
However, in study US301 no significant differences were observed between leflunomide and methotrexate in the primary efficacy parameters.
Desalniettemin werden in studie US301 geen significante verschillen gezien tussen leflunomide en methotrexaat in de primaire werkzaamheidsparameters.
After 16 weeks treatment, the difference in response rates was statistically significant in favour of methotrexate for the JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0.02).
Na 16 weken behandeling was het verschil in respons score statistisch significant in het voordeel van metotrexaat voor de JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0,02).
The efficacy of Arava was demonstrated in one controlled, randomised, double blind study 3L01 in 188 patients with psoriatic arthritis, treated at 20mg/ day.
27 De werkzaamheid van Arava is aangetoond in een gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbel blinde studie 3L01 bij 188 patiënten met artritis psoriatica, welke behandeld werden met 20 mg/dag.
In other studies, unchanged leflunomide levels in plasma have rarely been detected, however, at ng/ ml plasma levels.
In andere studies werden echter zelden plasmaspiegels van onveranderd leflunomide gevonden in het ng/ml bereik.
Leflunomide can be administered with food, since the extent of absorption is comparable in the fed and fasting state.
Leflunomide kan met voedsel worden gegeven, aangezien de mate van absorptie vergelijkbaar is met eten en in nuchtere toestand.
Due to the very long half-life of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Ten gevolge van de lange halfwaardetijd van A771726 (ongeveer 2 weken), werd een oplaaddosis van 100 mg gedurende 3 dagen gebruikt in de klinische studies om te bewerkstelligen dat de steady-state spiegels van A771726 snel worden bereikt.
In these studies, the clinical effect was
In studies met herhaalde doseringen bij patiënten met reumatoïde artritis waren de farmacokinetische parameters van A771726 lineair over het doseringsgebied van 5 tot 25 mg.
26 closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
In deze studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met de plasmaconcentratie van A771726 en met de dagdosering leflunomide.
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
In de steady-state situatie vertonen de plasmaspiegels een accumulatie van 33 tot 35 maal ten opzichte van de enkelvoudige dosering.
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
Vergelijkbare studies toonden aan dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet verdrongen, terwijl de niet-gebonden fractie A771726 2 tot 3 maal verhoogd wordt in de aanwezigheid van tolbutamide.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
A771726 verdrong ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar de niet-gebonden fractie van deze geneesmiddelen wordt slechts met 10% tot 50% verhoogd.
Metabolism
28 Metabolisme
The metabolic biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 is not controlled by a single enzyme and has been shown to occur in microsomal and cytosolic cellular fractions.
De metabole biotransformatie van leflunomide tot A771726 en vervolgens het metaboliseren van A771726 wordt niet door een enkel enzym bepaald en het is aangetoond dat het plaatsvindt in de microsomale en cytosolcelfracties.
Pharmacokinetics in liver failure
Farmacokinetiek bij leverinsufficiëntie
27 Pharmacokinetics in paediatrics
Farmacokinetiek bij pediatrie
Pharmacokinetics in elderly
Farmacokinetiek bij ouderen
5.3 Preclinical safety data
29 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In rats and dogs, Heinz bodies and/ or Howell-Jolly bodies were found.
In ratten en honden werden Heinz-lichaampjes en/of Howell-Jolly-lichaampjes gevonden.
In female mice an increased incidence, dose-dependent, of bronchiolo-alveolar adenomas and carcinomas of the lung was noted.
Bij vrouwelijke muizen werd een verhoogde incidentie van dosis-afhankelijke bronchiolo-alveolaire adenomen en longcarcinomen geconstateerd.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Maïszetmeel povidon (E1201) crospovidon (E1202) colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat (E470b) lactosemonohydraat
Talc(E553b) 28 hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000 yellow ferric oxide (E172)
Film-coating: talk (E553b) hypromellose (E464) titaandioxide (E171) macrogol 8000 geel ijzeroxide (E172)
6.3 Shelf life
30 6.3 Houdbaarheid
30 and 100 film-coated tablets.
30 en 100 filmomhulde tabletten.
30, 50 and 100 film-coated tablets.
30, 50 en100 filmomhulde tabletten.
EU/ 1/ 99/ 118/ 005-008 EU/ 1/ 99/ 118/ 010
EU/1/99/118/005-008 EU/1/99/118/010
02 September1999 Date of latest renewal:
2 september 1999 Datum van laatste hernieuwing:
Arava 100 mg film-coated tablets
Arava 100 mg filmomhulde tabletten
Each film-coated tablet contains 100 mg of leflunomide and 138.42 mg of lactose.
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg leflunomide en 138,42 mg lactose.
White to almost white, round film-coated tablet with a diameter of about 1 cm, imprinted with ZBP on one side.
Wit tot bijna witte ronde filmomhulde tablet met een diameter van ongeveer 1 cm, opdruk met ZBP op één zijde.
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis.
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met Actieve reumatoïde artritis als een "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD), Active artritis psoriatica
Alanine Aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
Alanine aminotransferase (ALT) (of serum glutamopyruvaattransferase SGPT) en het complete bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie: • vóór het starten van de behandeling met leflunomide • elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling • daarna elke acht weken (zie ook rubriek 4.4).
Patients may be started on leflunomide 10 mg or 20 mg depending on the severity (activity) of the disease. • The recommended maintenance dose is 20 mg once daily for patients with psoriatic arthritis (see section 5.1).
De leflunomidetherapie wordt gestart met een begindosering van 100 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen. • De aanbevolen onderhoudsdosering bedraagt eenmaal daags 10 tot 20 mg leflunomide voor reumatoïde artritis Patiënten kunnen gestart worden op 10 mg of 20 mg, afhankelijk van de ernst (activiteit) van de ziekte. • De aanbevolen onderhoudsdosering is 20 mg eenmaal daags voor patienten met artritis psoriatica (zie rubriek 5.1)
• breast-feeding women (see also section 4.6).
• Vrouwen die borstvoeding geven (zie ook rubriek 4.6.)
The active metabolite of leflunomide, A771726, has a long half-life, usually 1 to 4 weeks.
33 De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot 4 weken.
The procedure may be repeated as clinically necessary.
Daarom moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te worden geklaard, de washout- procedure worden gevolgd.
31 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
De procedure kan herhaald worden indien dit klinisch nodig wordt geacht.Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde zwangerschap, zie rubriek 4.6.
ALT (SGPT) must be checked before initiation of leflunomide and at the same frequency as the complete blood cell count (every two weeks) during the first six months of treatment and every 8 weeks thereafter.
ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en met dezelfde frequentie als het totale bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.
Together with ALT, a complete blood cell count, including differential white blood cell count and platelets, must be performed before start of leflunomide treatment as well as every 2 weeks for the first 6 months of treatment and every 8 weeks thereafter.
Tegelijkertijd met ALT moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en iedere 8 weken daarna.
The use of leflunomide with antimalarials used in rheumatic diseases (e. g. chloroquine and hydroxychloroquine), intramuscular or oral gold, D-penicillamine, azathioprine and other immunosuppressive agents (with the exception of methotrexate, see section 4.5) has not been studied up to now.
34 Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen, D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen (met uitzondering van methotrexaat, zie rubriek 4.5) is vooralsnog niet bestudeerd.
32 Switching to other treatments
Overschakelen op andere behandelingen
Similarly, recent treatment with hepatotoxic or haematotoxic medicinal products (e. g. methotrexate) may result in increased side effects; therefore, the initiation of leflunomide treatment has to carefully be considered regarding these benefit/ risk aspects and closer monitoring is recommended in the initial phase after switching.
Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande- ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot de baten/risicoverhouding en wordt zorgvuldiger contoleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden..
It is known that medications with immunosuppressive properties - like leflunomide – may cause patients to be more susceptible to infections, including opportunistic infections.
Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals leflunomide een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties.
Blood pressure
35 Bloeddruk
Procreation (recommendations for men)
Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)
33 Washout procedure
Washout-procedure
The duration may be modified depending on clinical or laboratory variables.
De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratorium variabelen.
Increased side effects may occur in case of recent or concomitant use of hepatotoxic or haematotoxic drugs or when leflunomide treatment is followed by such drugs without a washout period (see also guidance concerning combination with other treatments, section 4.4).
Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recentelijk of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt gevolgd door een behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder een wash-out periode (zie ook aanwijzingen voor de combinatie met andere behandelingen, zie rubriek 4.4).
Therefore, closer monitoring of liver enzymes and haematological parameters is recommended in the initial phase after switching.
Daarom wordt aangeraden leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldiger te controleren in de eerste fase na overschakeling.
All elevations resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Alle verhogingen verdwenen, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en drie na het staken van leflunomide.
All of these also resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Deze verhogingen verdwenen ook allemaal, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide.
It is recommended that patients receiving leflunomide are not treated with colestyramine or activated powdered charcoal because this leads to a rapid and significant decrease in plasma A771726 (the active metabolite of leflunomide; see also section 5) concentration.
36 Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5).
34 Vaccinations
Vaccinaties
Arava is contraindicated in pregnancy(see section 4.3).
Arava is gecontraindiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3.).
Waiting period
37 Wachttijd:
35 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.
Use of alternative contraceptive methods is recommended.
Het gebruik van alternatieve anticonceptie-methoden wordt aangeraden.
4.8 Undesirable effects
38 4.8 Bijwerkingen
Classification of expected frequencies:
Classificatie van verwachte frequenties:
36 Nervous system disorders
Zenuwstelselaandoeningen
Renal and urinary disorders
39 Nier- en urinewegaandoeningen
37 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (waaronder cysten en poliepen)
Rare:
40 Zelden:
38 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.
Animal pharmacology
41 Farmacologie bij dieren
In 39 study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
In studie MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat.
A randomised, double-blind, parallel-group non-inferiority study compared the relative efficacy of two different daily maintenance doses of leflunomide, 10 mg and 20 mg.
42 Een gerandomiseerde, dubbel blinde, parallel groep non-inferiority studie vergeleek de relatieve werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoseringen van leflunomide, 10 & 20 mg.
Absorption
43 Absorptie
40 closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
In deze studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met de plasmaconcentratie van A771726 en met de dagdosering leflunomide.
It has been shown in man that administration of an oral suspension of activated powdered charcoal or colestyramine leads to a rapid and significant increase in A771726 elimination rate and decline in plasma concentrations (see section 4.9).
44 Bij de mens is aangetoond dat toediening van een orale suspensie van actieve kool in poedervorm of colestyramine een snelle en significante stijging van de mate van eliminatie van A771726 veroorzaakt en een verlaging van de plasmaconcentraties (zie de rubriek 4.9).
41 Pharmacokinetics in paediatrics
Farmacokinetiek bij pediatrie
Leflunomide was not mutagenic.
Leflunomide was niet mutageen.
However, the minor metabolite TFMA (4-trifluoromethylaniline) caused clastogenicity and point mutations in vitro, whilst insufficient information was available on its potential to exert this effect in vivo.
De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluormethylaniline) veroorzaakte echter in vitro clastogeniciteit en puntmutaties, terwijl er onvoldoende informatie beschikbaar was over het vermogen om dit effect ook in vivo te geven.
In a carcinogenicity study in rats, leflunomide did not show carcinogenic potential.
45 Tijdens een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten vertoonde leflunomide geen carcinogeniteit.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) talc (E553b) silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Maïszetmeel povidon (E1201) crospovidon (E1202) talk (E553b) colloïdaal siliciumdioxide magnesiumstearaat (E470b) lactosemonohydraat
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000.
Film-coating: talk (E553b) hypromellose (E464) titaandioxide (E171) macrogol 8000
Store in the original package.
IBewaren in de oorspronkelijke verpakking.
3 film-coated tablets.
3 filmomhulde tabletten.
02 September 2004
2 september 1999 Datum van laatste hernieuwing: 2 september 2004
Name and address of the manufacturer(s) responsible for batch release
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte:
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex France
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex, Frankrijk
PSURs:
PSUR´s:
The marketing authorisation holder should submit 12-monthly PSURs.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient 12-maandelijkse PSUR´s in te dienen.
47 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
51 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OUTER PACKAGING/ BLISTER PACK
BUITENVERPAKKING / BLISTERVERPAKKING
Arava 10 mg film-coated tablets Leflunomide
Arava 10 mg filmomhulde tabletten Lefunomide
Each film-coated tablet contains 10 mg leflunomide.
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg leflunomide.
This medicinal product contains lactose (see leaflet for further information).
Dit geneesmiddel bevat lLactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
30 film-coated tablets 100 film-coated tablets
30 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
EU/ 1/ 99/ 118/ 001 30 tablets EU/ 1/ 99/ 118/ 002 100 tablets
EU/1/99/118/001 30 tabletten EU/1/99/118/002 100 tabletten
49 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
53 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Arava 10 mg film-coated tablets Leflunomide
Arava 10 mg filmomhulde tabletten Leflunomide
50 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
54 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD:
OUTER PACKAGING/ BOTTLE PACK
BUITENVERPAKKING / FLESVERPAKKING
This medicinal product contains lactose (see leaflet for further information).
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie).
Keep the container tightly closed
De verpakking zorgvuldig gesloten houden.
EU/ 1/ 99/ 118/ 003 30 tablets EU/ 1/ 99/ 118/ 004 100 tablets
EU/1/99/118/003 30 tabletten EU/1/99/118/004 100 tabletten
52 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
56 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
INNER LABEL/ BOTTLE PACK
BINNENVERPAKKING / FLESVERPAKKING
53 11.
57 11.
54 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
58 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Arava 20 mg film-coated tablets Leflunomide
Arava 20 mg filmomhulde tabletten Lefunomide
Each film-coated tablet contains 20 mg leflunomide.
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg leflunomide
This medicinal product contains lactose (see leaflet for further information).
Dit geneesmiddel bevat lactose (zie bijsluiter voor verdere informatie)
EU/ 1/ 99/ 118/ 005 30 tablets EU/ 1/ 99/ 118/ 006 100 tablets
EU/1/99/118/005 30 tabletten EU/1/99/118/006 100 tabletten
56 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Arava 20 mg film-coated tablets Leflunomide
Arava 20 mg filmomhulde tabletten Leflunomide
57 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
61 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
30 film-coated tablets 50 film-coated tablets 100 film-coated tablets
30 filmomhulde tabletten 50 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten
58 10.
62 10.
EU/ 1/ 99/ 118/ 007 30 tablets EU/ 1/ 99/ 118/ 010 50 tablets EU/ 1/ 99/ 118/ 008 100 tablets
EU/1/99/118/007 30 tabletten EU/1/99/118/010 50 tabletten EU/1/99/118/008 100 tabletten
59 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
63 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
INNER LABEL/ BOTTLE PACK
ETIKET BINNENVERPAKKING / FLESVERPAKKING
Read the package leaflet before use.
Voor gebruikt de bijsluiter lezen.
61 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER PACKAGING/ BLISTER PACK
BUITENVERPAKKING / BLISTERVERPAKKING
Arava 100 mg film-coated tablets Leflunomide
Arava 100 mg filmomhulde tabletten Lefunomide
Each film-coated tablet contains 100 mg leflunomide.
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg leflunomide
3 film-coated tablets
3 filmomhulde tabletten
EU/ 1/ 99/ 118/ 009 3 tablets
EU/1/99/118/009 3 tabletten
63 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
67 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Arava 100 mg film-coated tablets Leflunomide
Arava 100 mg filmomhulde tabletten Leflunomide
64 B.
68 B.
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine.
Lees de hele bijsluiter aandachtig door voordat u start met het innemen van dit geneesmiddel.
What Arava is and what it is used for 2.
Wat is Arava en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you take Arava 3.
Wat u moet weten voordat u Arava inneemt 3.
How to take Arava 4.
Hoe wordt Arava ingenomen 4.
How to store Arava 6.
Hoe bewaart u Arava 6.
WHAT ARAVA IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS ARAVA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Arava belongs to a group of medicines called anti-rheumatic medicines.
Arava behoort tot een groep van geneesmiddelen die anti-reumamiddelen worden genoemd.
Arava is used to treat adult patients with active rheumatoid arthritis or with active psoriatic arthritis.
Arava wordt gebruikt om volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis of actieve artritis psoriatica te behandelen.
Symptoms of rheumatoid arthritis include inflammation of joints, swelling, difficulty moving and pain.
Symptomen van reumatoïde artritis zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijker bewegen en pijn.
Other symptoms that affect the entire body include loss of appetite, fever, loss of energy and anemia (lack of red blood cells).
Andere symptomen die het hele lichaam betreffen zijn verlies van eetlust, koorts, verlies van energie en bloedarmoede (tekort aan rode bloedcellen).
Symptoms of active psoriatic arthritis include inflammation of joints, swelling, difficulty moving, pain and patches of red, scaly skin (skin lesions).
Symptomen van actieve artritis psoriatica zijn onder andere ontsteking van gewrichten, zwelling, moeilijk bewegen, pijn en rode, schilferige huidvlekken (huidletsels).
BEFORE YOU TAKE ARAVA
WAT U MOET WETEN VOORDAT U ARAVA INNEEMT
Do not take Arava
Neem Arava niet in:
- if you have ever had an allergic reaction to leflunomide (especially a serious skin reaction,
- als u ooit een allergische reactie hebt gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige
often accompanied by fever, joint pain, red skin stains, or blisters e. g.
huidreactie heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren (Steven-Johnson syndroom) of op één van de andere bestanddelen van Arava,
Steven-Johnson syndrome) or to any of the other ingredients of Arava, if you have any liver problems,
- als u leverproblemen hebt,
- if you have moderate to severe kidney problems,
- als u matig-ernstige tot ernstige nierproblemen hebt,
- if you have severely low numbers of proteins in your blood (hypoproteinaemia),
- als u een zeer laag aantal eiwitten in uw bloed hebt (hypoproteïnemie),
- if you suffer from any problem which affects your immune system (e. g.
- als u lijdt aan een aandoening die uw immuunsysteem aantast (b.v.
- if you have any problem with your bone marrow, or if you have low numbers of red or white
- als u problemen hebt met uw beenmerg, of als u een laag aantal rode of witte bloedcellen of een
cells in your blood or a reduced number of blood platelets,
verminderd aantal plaatjes hebt,
- if you are suffering from a serious infection,
- als u lijdt aan een ernstige infectie,
Take special care with Arava
70 Wees extra voorzichtig met Arava:
- if you have ever suffered from tuberculosis (a lung disease),
- als u ooit tuberculose (een longziekte) heeft gehad.
- if you are male and wish to father a child, as Arava can cause birth defects in new born infants.
- als u een man bent en een kind wil verwekken, aangezien Arava geboorteafwijkingen kan
To minimise any possible risk, men wishing to father a child should contact their doctor who may advise you to stop taking Arava and take certain medicines to speed up the removal of 66 Arava from your body.
Om het mogelijke risico zo klein mogelijk te maken, dienen mannen die vader willen worden contact op te nemen met hun arts die hen kan adviseren te stoppen met Arava en bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit het lichaam versnellen.
You will then need a blood test to make sure that Arava has been sufficiently removed from your body, and you should then wait for at least another 3 months.
U zult dan een bloedtest moeten ondergaan om zeker te zijn dat Arava voldoende uit uw lichaam is verwijderd en dan dient u nog ten minste 3 maanden te wachten.
Arava can occasionally cause some problems with your blood, liver or lungs.
Arava kan soms problemen met uw bloed, lever of longen veroorzaken.
It may also cause some serious allergic reactions, or increase the chance of a severe infection.
Het kan ook sommige ernstige allergische reacties veroorzaken, of de kans op een ernstige infectie verhogen.
For more information on these, please read section 4 (Possible Side Effects).
Lees voor meer informatie hierover rubriek 4 (Mogelijke bijwerkingen).
Your doctor will carry out blood tests at regular intervals, before and during treatment with Arava, to monitor your blood cells and liver.
Uw arts zal regelmatig bloedtesten uitvoeren, vóór en tijdens de behandeling met Arava, om uw bloedcellen en uw lever te controleren.
Your doctor will also check your blood pressure regularly as Arava can cause an increase in blood pressure.
Uw arts zal ook regelmatig uw bloeddruk controleren aangezien Arava een stijging van de bloeddruk kan veroorzaken.
Arava is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age.
Arava wordt afgeraden voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
This is especially important if you are taking:
Dit is bijzonder belangrijk als u:
- other medicines for rheumatoid arthritis such as antimalarials (e. g. chloroquine and
- andere geneesmiddelen voor reumatoïde artritis inneemt zoals anti-malariamiddelen (bijv.
hydroxychloroquine), intramuscular or oral gold, D-penicillamine, azathioprine and other immunosuppressive drugs (e. g. methotrexate) as these combinations are not advisable,
chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen, D- penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. methotrexaat) aangezien deze combinaties niet wenselijk zijn,
- a medicine called colestyramine (used to reduce high cholesterol) or activated charcoal as
- het geneesmiddel colestyramine (gebruikt om een hoge cholesterolspiegel te verlagen) of
these medicines can reduce the amount of Arava which is absorbed by the body,
actieve kool aangezien deze geneesmiddelen de hoeveelheid Arava die geabsorbeerd wordt door het lichaam, kunnen verminderen,
- phenytonin (used to treat epilepsy), Warfarin or phenprocoumon (used to thin the blood) or
- fenytoïne (gebruikt om epilepsie te behandelen), warfarine of fenprocoumon (gebruikt om het
tolbutamide (used to treat type 2 diabetes) as these medicines may increase the risk of side effects.
bloed te verdunnen) of tolbutamide (gebruikt om type 2 diabetes te behandelen) aangezien deze geneesmiddelen het risico op bijwerkingen kunnen verhogen,
If you are already taking a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and/ or corticosteroids, you may continue to take them after starting Arava.
Als u reeds een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) en/of corticosteroïden inneemt, mag u deze blijven innemen nadat u met Arava bent gestart.
Vaccinations If you have to be vaccinated, ask your doctor for advice.
Vaccinaties Als u gevaccineerd moet worden, vraag dan uw arts om advies.
Certain vaccinations should not be given while taking Arava, and for a certain amount of time after stopping treatment.
Sommige vaccinaties mogen niet toegediend worden terwijl u Arava inneemt, en gedurende een bepaalde periode na het stoppen van de behandeling.
Taking Arava with food and drink It is not recommended to drink alcohol during treatment with Arava.
Inname van Arava met voedsel en drank Het wordt niet aangeraden om alcohol te drinken gedurende de behandeling met Arava.
Drinking alcohol while taking Arava may increase the chance of liver damage.
Het drinken van alcohol tijdens de behandeling met Arava kan het risico op leverbeschadiging verhogen.
Pregnancy and breast-feeding Do not take Arava if you are, or think you may be pregnant.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Arava niet als u zwanger bent of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Women of childbearing potential must not take Arava without using reliable contraceptives measures.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen Arava niet nemen zonder betrouwbare voorbehoedsmiddelen te gebruiken.
Tell your doctor if you plan to become pregnant after stopping treatment with Arava, as you need to ensure that all traces of Arava have left your body before trying to become pregnant.
Vertel uw arts als u van plan bent zwanger te worden na het stoppen met Arava, aangezien u zeker moet weten dat alle sporen van Arava uit uw lichaam verwijderd zijn vóór u probeert zwanger te worden.
This may take up to 2 years.
71 Dit kan tot 2 jaar duren.
This may be reduced to a few weeks by taking certain medicines which speed up removal of Arava from your body.
Deze wachtperiode kan verkort worden tot enkele weken door bepaalde geneesmiddelen te nemen die de verwijdering van Arava uit uw lichaam versnellen.
In either case it should be confirmed by a blood test that Arava has been sufficiently removed from your body and you should then wait for at least another month before you become pregnant.
In beide gevallen moet een bloedtest worden gedaan om er zeker van te zijn dat Arava in voldoende mate uit het lichaam is verwijderd en dan dient u ten minste een maand te wachten om zwanger te mogen worden.
For further information on the laboratory testing please contact the Marketing Authorisation Holder or its representative.
Voor meer informatie over de tests, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of zijn vertegenwoordiger.
67 If you suspect that you are pregnant while taking Arava or in the two years after you have stopped treatment, you must contact your doctor immediately for a pregnancy test.
Als u vermoedt dat u zwanger bent terwijl u Arava gebruikt of in de twee jaar na het stoppen met de behandeling, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts voor een zwangerschapstest.
If the test confirms that you are pregnant, your doctor may suggest treatment with certain medicines to speed up the removal of Arava from the body, as this may decrease the risk to your baby.
Als de test bevestigt dat u zwanger bent, kan uw arts u een behandeling met sommige geneesmiddelen voorstellen waardoor de verwijdering van Arava uit het lichaam wordt versneld, aangezien dat het risico voor uw baby kan verkleinen.
Do not take Arava when you are breast feeding, as leflunomide passes into the breast milk.
Gebruik Arava niet als u borstvoeding geeft, aangezien leflunomide wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Driving and using machines Arava can make you feel dizzy which may impair your ability to concentrate and react.
Arava kan u een duizelig gevoel geven, wat uw concentratie- en reactievermogen kan beïnvloeden.
If you are affected, do not drive, or use machines.
Rijd geen auto en bedien geen machines als u hier last van hebt.
Important information about some of the ingredients of Arava Arava contains lactose.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Arava Arava bevat lactose.
If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product.
Als uw arts u heeft medegedeeld dat u een intolerantie heeft voor bepaalde suikers, dient u contact op te nemen met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
HOW TO TAKE ARAVA
HOE WORDT ARAVA INGENOMEN
Always take Arava exactly as your doctor has told you.
Volg bij het innemen van Arava nauwgezet het advies van uw arts.
The usual starting dosage of Arava is one 100 mg tablet once daily for the first three days.
De gebruikelijke aanvangsdosering van Arava is eenmaal per dag één tablet van 100 mg gedurende de eerste drie dagen.
After this, most patients need a dose of: • For rheumatoid arthritis:
Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van: voor reumatoïde artritis:
10 or 20 mg Arava once daily, depending on the severity of the disease. • For psoriatic arthritis:
10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte. voor artritis psoriatica:
20 mg Arava once daily.
20 mg Arava dagelijks.
Swallow the tablet whole and with plenty of water.
Slik de tablet in zijn geheel door met voldoende water.
It may take about 4 weeks or longer until you start to feel an improvement in your condition.
Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt.
Some patients may even still feel further improvements after 4 to 6 months of therapy.
Sommige patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen.
You will normally take Arava over long periods of time.
Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.
If you take more Arava than you should If you take more Arava than you should, contact your doctor or get other medical advice.
Als u meer van Arava heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts en vraag medisch advies.
If possible, take your tablets or the box with you to show the doctor.
Als het mogelijk is, neem dan de overgebleven tabletten of het doosje mee om aan uw arts te laten zien.
If you forget to take Arava If you forget to take a dose, take it as soon as you remember, unless it is nearly time for your next dose.
Als u een dosering vergeten bent, neem deze dan zodra u dit merkt, maar niet als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
Like all medicines, Arava can cause side effects, although not everybody gets them.
Zoals alle geneesmiddelen kan Arava bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Tell your doctor immediately and stop taking Arava:
Raadpleeg uw arts onmiddellijk en stop de inname van Arava:
- if you experience weakness, feel light-headed or dizzy or have difficulty breathing, as these
- als u een zwakte ervaart, lichthoofdig of duizelig bent of als u ademhalingsmoeilijkheden
may be signs of a serious allergic reaction,
hebt, aangezien deze symptomen kunnen wijzen op een ernstige allergische reactie,
- if you develop a skin rash or ulcers in your mouth, as these may indicate severe, sometimes
- als u een huiduitslag of mondzweren ontwikkelt, aangezien dit kan wijzen op ernstige, soms
life-threatening reactions (e. g.
levensbedreigende reacties (bijv.
Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme).
Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme).
68 Tell your doctor immediately if you experience:
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als u één van de volgende symptomen vertoont:
- pale skin, tiredness, or bruising, as these may indicate blood disorders caused by an imbalance
- een bleke huid, vermoeidheid, of blauwe plekken aangezien dit kan wijzen op
in the different types of blood cells which make up blood,
bloedstoornissen als gevolg van een onbalans in de verschillende types bloedcellen waaruit het bloed is samengesteld,