qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Since the introduction into the market, isolated cases of NMS have been reported, especially following abrupt reduction or discontinuation of entacapone and other concomitant dopaminergic medicinal products.
Sinds het op de markt komen werden geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, in het bijzonder na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere bijkomende dopaminerge geneesmiddelen.
When considered necessary, withdrawal of entacapone and other dopaminergic treatment should proceed slowly, and if signs and/ or symptoms occur despite a slow withdrawal of entacapone, an increase in levodopa dosage may be necessary.
Wanneer het nodig geacht wordt, dient het stopzetten van entacapone en andere dopaminerge behandeling langzaam te gebeuren en zodra bevindingen en/of symptomen optreden, ondanks het langzaam verminderen van entacapone, kan een verhoging van de levodopa dosering nodig zijn.
Because of its mechanism of action, entacapone may interfere with the metabolism of medicinal products containing a catechol group and potentiate their action.
Door zijn werkingsmechanisme kan entacapone het metabolisme beïnvloeden van geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten en de werking daarvan versterken.
Thus, entacapone should be administered cautiously to patients being treated with medicinal products metabolised by catechol-O- methyl transferase (COMT), e. g. rimiterole, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alpha-methyldopa, and apomorphine (see also section 4.5).
Hierdoor moet entacapone voorzichtig worden toegediend bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die door catechol-O- methyltransferase (COMT) worden gemetaboliseerd, bv. rimiterol, isoprenaline, adrenaline,
Hence, the precautions valid for 3 levodopa treatment should also be taken into account for entacapone treatment.
3 noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine (zie ook rubriek 4.5).
Entacapone increases the bioavailability of levodopa from standard levodopa/ benserazide preparations 5– 10% more than from standard levodopa/ carbidopa preparations.
Entacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten.
Consequently, adverse dopaminergic reactions may be more frequent when entacapone is added to levodopa/ benserazide treatment (see also section 4.8).
Het gevolg hiervan is dat dopaminerge bijwerkingen frequenter kunnen voorkomen wanneer entacapone wordt toegevoegd aan een levodopa/benserazidebehandeling (zie ook rubriek 4.8).
To reduce levodopa-related dopaminergic adverse reactions, it is often necessary to adjust levodopa dosage within the first days to first weeks after initiating entacapone treatment, according to the clinical condition of the patient (see sections 4.2 and 4.8).
Om de levodopa-gerelateerde dopaminerge bijwerkingen te verminderen is het vaak nodig gedurende de eerste dagen tot weken na het starten van de behandeling met entacapone de levodopadoseringen aan te passen, volgens de klinische conditie van de patiënt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Entacapone may aggravate levodopa-induced orthostatic hypotension.
Entacapone kan levodopageïnduceerde orthostatische hypotensie verergeren.
Entacapone should be given cautiously to patients who are taking other medicinal products which may cause orthostatic hypotension.
Entacapone dient daarom voorzichtig te worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.
In clinical studies, adverse dopaminergic reactions, e. g. dyskinesia, were more common in patients who received entacapone and dopamine agonists (such as bromocriptine), selegiline or amantadine compared to those who received placebo with this combination.
In klinische studies kwamen dopaminerge bijwerkingen, bv. dyskinesieën, meer voor bij patiënten die behandeld werden met entacapone en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantidine, wanneer vergeleken werd met patiënten die placebo kregen in diezelfde combinatie.
The doses of other antiparkinsonian medicinal products may need to be adjusted when entacapone treatment is initiated.
De doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen zouden moeten worden aangepast, wanneer de behandeling met entacapone wordt gestart.
Entacapone in association with levodopa has been associated with somnolence and episodes of sudden sleep onset in patients with Parkinson’ s disease and caution should therefore be exercised when driving or operating machines (see also section 4.7).
Voorzichtigheid is daarom geboden bij het autorijden of het bedienen van machines (zie ook rubriek 4.7).
For patients experiencing diarrhoea, a follow-up of weight is recommended in order to avoid potential excessive weight decrease.
Bij patiënten die diarree ondervinden, wordt controle van het gewicht aanbevolen om een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden.
Pathological gambling, increased libido and hypersexuality have been reported in Parkinson’ s disease patients treated with dopamine agonists and other dopaminergic treatments such as entacapone in association with levodopa.
Pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit werden gerapporteerd bij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa.
For patients who experience progressive anorexia, asthenia and weight decrease within a relatively short period of time, a general medical evaluation including liver function should be considered.
Voor patiënten die lijden aan progressieve anorexie, asthenie en aan gewichtsverlies binnen een relatief korte periode, dient een algemene medische evaluatie, inclusief de leverfunctie, overwogen te worden.
Comtan tablets contain sucrose.
Comtan-tabletten bevatten sucrose.
Therefore, patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose- intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
No interaction of entacapone with carbidopa has been observed with the recommended treatment schedule.
Bij het aanbevolen doseringsschema is geen interactie van entacapone met carbidopa waargenomen.
Pharmacokinetic interaction with benserazide has not been studied.
De farmacokinetische interactie met benzerazide is niet onderzocht.
In single-dose studies in healthy volunteers, no interactions were observed between entacapone and imipramine or between entacapone and moclobemide.
In studies met eenmalige doses bij gezonde vrijwilligers werden geen interacties waargenomen tussen entacapone en imipramine of tussen entacapone en moclobemide.
Similarly, no interactions between entacapone and selegiline were observed in repeated-dose studies in parkinsonian patients.
Er werden eveneens geen interacties waargenomen tussen entacapone en selegiline in studies met herhaalde doses bij parkinsonpatiënten.
However, the experience of the clinical use of entacapone with several medicinal products, including MAO-A inhibitors, tricyclic antidepressants, noradrenaline reuptake inhibitors such as desipramine, maprotiline and venlafaxine, and medicinal products that are metabolised by COMT (e. g. catechol- structured compounds: rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alpha-methyldopa, apomorphine, and paroxetine) is still limited.
De klinische ervaring van entacapone in combinatie met verschillende geneesmiddelen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenalineheropnameremmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bv. geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten: rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa, apomorfine en paroxetine), is vooralsnog beperkt.
Caution should be exercised when these medicinal products are used concomitantly with entacapone (see also sections 4.3 and 4.4).
Voorzichtigheid is geboden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met entacapone worden gebruikt (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).
Entacapone may be used with selegiline (a selective MAO-B inhibitor), but the daily dose of selegiline should not exceed 10 mg.
4 Entacapone kan worden gebruikt met selegiline (een selectieve MAO-B-remmer), maar de dagelijkse dosis van selegiline dient dan echter niet hoger te zijn dan 10 mg.
Entacapone may form chelates with iron in the gastrointestinal tract.
Entacapone kan in het gastroïntestinale systeem chelaten vormen met ijzer.
Entacapone and iron preparations should be taken at least 2– 3 hours apart (see section 4.8).
Entacapone en ijzerpreparaten dienen derhalve met een interval van ten minste 2-3 uur apart te worden ingenomen (zie rubriek 4.8).
4 Entacapone binds to human albumin binding site II which also binds several other medicinal products, including diazepam and ibuprofen.
Entacapone bindt aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen, waaronder diazepam en ibuprofen binden.
Clinical interaction studies with diazepam and non- steroidal anti-inflammatory medicinal products have not been carried out.
Klinische interactiestudies met diazepam en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd.
According to in vitro studies, significant displacement is not anticipated at therapeutic concentrations of the medicinal products.
Volgens in vitro- experimenten wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht.
Due to its affinity to cytochrome P450 2C9 in vitro (see section 5.2), entacapone may potentially interfere with medicinal products with metabolism dependent on this isoenzyme, such as S-warfarin.
Ten gevolge van zijn affiniteit voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou entacapone mogelijk kunnen interfereren met geneesmiddelen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit isoenzym, zoals S-warfarine.
However, in an interaction study in healthy volunteers, entacapone did not change the plasma levels of S-warfarin, while the AUC for R-warfarin increased on average by 18% [CI90 11– 26%].
In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers gaf entacapone echter geen wijzigingen in de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine toenam met gemiddeld 18% [CI90 11-26%].
The INR values increased on average by 13% [CI90 6– 19%].
De INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [CI90 6-19%].
Thus, control of INR is recommended when entacapone treatment is initiated for patients receiving warfarin.
Controle van INR wordt derhalve aanbevolen wanneer behandeling met entacapone wordt gestart bij patiënten die warfarine krijgen.
No overt teratogenic or primary foetotoxic effects were observed in animal studies in which the exposure levels of entacapone were markedly higher than the therapeutic exposure levels.
Er werden geen duidelijke teratogene of primair foetotoxische effecten waargenomen in dierproeven waarbij de blootstelling aan entacapone aanmerkelijk hoger was dan de therapeutische blootstelling.
As there is no experience in pregnant women, entacapone should not be used during pregnancy.
Aangezien er geen ervaring is bij zwangere vrouwen, dient entacapone niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
In animal studies entacapone was excreted in milk.
Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat entacapone wordt uitgescheiden in de moedermelk.
The safety of entacapone in infants is unknown.
De veiligheid van entacapone bij zuigelingen is onbekend.
Women should not breast-feed during treatment with entacapone.
Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven gedurende de behandeling met entacapone.
Comtan in association with levodopa may have major influence on the ability to drive and use machines.
Comtan in combinatie met levodopa kan grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Entacapone may, together with levodopa, cause dizziness and symptomatic orthostatism.
Entacapone kan samen met levodopa duizeligheid en symptomatische orthostasis veroorzaken.
Therefore, caution should be exercised when driving or using machines.
Daarom dient voorzichtigheid betracht te worden bij het autorijden en het bedienen van machines.
Patients being treated with entacapone in association with levodopa and presenting with somnolence and/ or sudden sleep onset episodes must be instructed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such recurrent episodes have resolved (see also section 4.4).
Patiënten die behandeld worden met entacapone in combinatie met levodopa en die slaperigheid vertonen en/of plotse slaapaanvallen hebben, moeten opgedragen worden niet met de auto te rijden of geen activiteiten uit te voeren waarbij verminderde alertheid henzelf of anderen kan blootstellen aan ernstig letsel of de dood (bv. machines bedienen), totdat deze aanvallen verdwenen zijn (zie ook rubriek 4.4).
The most frequent adverse reactions caused by entacapone relate to the increased dopaminergic activity and occur most commonly at the beginning of treatment.
De meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapone worden veroorzaakt zijn gerelateerd aan de verhoogde dopaminerge activiteit en deze effecten treden het meest frequent op aan het begin van de behandeling.
Reduction of levodopa dosage decreases the severity and frequency of these reactions.
De ernst en frequentie van deze bijwerkingen nemen af indien de dosering van levodopa wordt verlaagd.
The other major class of adverse reactions are gastrointestinal symptoms, including nausea, vomiting, abdominal pain, constipation and diarrhoea.
De andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit maagdarmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree.
Urine may be discoloured reddish-brown by entacapone, but this is a harmless phenomenon.
De urine kan door entacapone roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.
Usually the adverse reactions caused by entacapone are mild to moderate.
De door entacapone veroorzaakte bijwerkingen zijn meestal van lichte tot matige aard.
In clinical studies the most common adverse reactions leading to discontinuation of entacapone treatment have been gastrointestinal symptoms (e. g. diarrhoea, 2.5%) and increased dopaminergic adverse reactions of levodopa (e. g. dyskinesias, 1.7%).
In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen die tot staking van de behandeling met entacapone
Dyskinesias (27%), nausea (11%), diarrhoea (8%), abdominal pain (7%) and dry mouth (4.2%) were reported significantly more often with entacapone than with placebo in pooled data from clinical studies involving 406 patients taking the medicinal product and 296 patients taking placebo.
Dyskinesieën (27%), misselijkheid (11%), diarree (8%), buikpijn (7%) en een droge mond (4,2%) werden significant vaker gemeld bij entacapone dan bij placebo in verzamelde gegevens uit klinische studies met in totaal 406 patiënten die het geneesmiddel namen en 296 patiënten die placebo namen.
Some of the adverse reactions, such as dyskinesia, nausea, and abdominal pain, may be more common with the higher doses (1,400 to 2,000 mg per day) than with the lower doses of entacapone.
Enkele van de bijwerkingen, zoals dyskinesieën, misselijkheid, en buikpijn, kunnen vaker voorkomen bij hogere doseringen (1.400 tot 2.000 mg per dag) dan bij lagere doseringen van entacapone.
The following adverse drug reactions, listed below in Table 1, have been accumulated both from clinical studies with entacapone and since the introduction of entacapone into the market.
De volgende bijwerkingen, hierna vermeld in tabel 1, werden verzameld zowel uit klinische studies met entacapone als sinds de introductie van entacapone op de markt.
Table 1* Adverse drug reactions 5 Nervous system disorders
Tabel 1* Bijwerkingen
Dyskinesia Parkinsonism aggravated, dizziness, dystonia, hyperkinesia
Dyskinesie Verslechterd parkinsonisme, duizeligheid, dystonie, hyperkinesie
Very rare Not known:
Niet bekend:
Nausea Diarrhoea, abdominal pain, dry mouth, constipation, vomiting Anorexia Colitis
Misselijkheid Diarree, buikpijn, droge mond, constipatie, braken Anorexie Colitis
Urine discoloration
Verkleuring van de urine
Not known:
Niet bekend:
Erythematous or maculopapular rash Urticaria Skin, hair, beard and nail discolorations
Erythemateuze of maculo-papuleuze huiduitslag Urticaria Verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels
Very rare
Zeer zelden:
Fatigue, sweating increased, fall Weight decrease
Vermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen Gewichtsverlies
Hepatic function tests abnormal Hepatitis with mainly cholestatic features (see section 4.4)
Abnormale leverfunctietesten Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)
Insomnia, hallucinations, confusion, paroniria Agitation
Slapeloosheid, hallucinaties, verwardheid, paroniria Agitatie
* Adverse reactions are ranked under headings of frequency, the most frequent first, using the following convention:
* Bijwerkingen worden gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest frequente eerst, gebruik makend van de volgende overeenkomst:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data, since no valid estimate can be derived from clinical trials or epidemiological studies).
Zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100, < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat er geen juiste schatting kan worden gemaakt op basis van klinisch onderzoek of epidemiologische studies).
Entacapone in association with levodopa has been associated with isolated cases of excessive daytime somnolence and sudden sleep onset episodes.
Entacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van buitengewone slaperigheid overdag en plotse slaapaanvallen.
Parkinson’ s disease patients treated with dopamine agonists and other dopaminergic treatments such as entacapone in association with levodopa, especially at high doses, have been reported as exhibiting signs of pathological gambling, increased libido and hypersexuality, which were generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation.
Bij parkinsonpatiënten die behandeld werden met dopamineagonisten en andere dopaminerge behandelingen zoals entacapone in combinatie met levodopa, vooral bij hogere doseringen, is melding gemaakt van tekenen van pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, welke meestal reversibel waren na vermindering van de dosis of stopzetting van de behandeling.
Isolated cases of NMS have been reported following abrupt reduction or discontinuation of entacapone and other dopaminergic treatments.
Geïsoleerde gevallen van MNS werden gemeld na plotselinge vermindering of stopzetting van entacapone en andere dopaminerge behandelingen.
Isolated cases of rhabdomyolysis have been reported.
6 Er zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.
The post-marketing data include isolated cases of overdose in which the reported highest daily dose of entacapone has been 16,000 mg.
De postmarketinggegevens bevatten geïsoleerde gevallen van overdosering waarbij de gerapporteerde hoogste dagelijkse dosis van entacapone 16.000 mg was.
The acute symptoms and signs in these cases of overdose included confusion, decreased activity, somnolence, hypotonia, skin discolouration and urticaria.
De acute symptomen en tekenen in deze gevallen van overdosering omvatten verwardheid, afgenomen activiteit, slaperigheid, hypotonie, huidverkleuring en urticaria.
Management of acute overdose is symptomatic.
De behandeling van een acute overdosering is symptomatisch.
Pharmacotherapeutic group: other dopaminergic agents, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: andere dopaminerge middelen, ATC-code:
6 Entacapone belongs to a new therapeutic class, catechol-O-methyl transferase (COMT) inhibitors.
Entacapone behoort tot een nieuwe therapeutische klasse: de catechol-O-methyltransferase (COMT)- remmers.
It is a reversible, specific, and mainly peripherally acting COMT inhibitor designed for concomitant administration with levodopa preparations.
Het is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer bestemd voor gelijktijdige toediening met levodopapreparaten.
Entacapone decreases the metabolic loss of levodopa to 3- O-methyldopa (3-OMD) by inhibiting the COMT enzyme.
Entacapone vermindert het metabole verlies van levodopa naar 3-O-methyldopa (3-OMD) door remming van het enzym COMT.
This leads to a higher levodopa AUC.
Dit leidt tot een hogere levodopa-AUC.
The amount of levodopa available to the brain is increased.
De hoeveelheid levodopa die beschikbaar is voor de hersenen neemt toe.
Entacapone thus prolongs the clinical response to levodopa.
Entacapone verlengt derhalve de klinische respons op levodopa.
Entacapone inhibits the COMT enzyme mainly in peripheral tissues.
Entacapone remt voornamelijk in de perifere weefsels het COMT-enzym.
COMT inhibition in red blood cells closely follows the plasma concentrations of entacapone, thus clearly indicating the reversible nature of COMT inhibition.
De COMT-remming in rode bloedcellen volgt nauwgezet de plasmaconcentraties van entacapone, waarmee de reversibele aard van de COMT-remming duidelijk wordt aangetoond.
Clinical studies In two phase III double-blind studies in a total of 376 patients with Parkinson’ s disease and end-of- dose motor fluctuations, entacapone or placebo was given with each levodopa/ dopa decarboxylase inhibitor dose.
Klinische studies In twee fase III dubbel-blinde studies bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en “ end- of-dose” motorische fluctuaties, is entacapone of placebo gegeven samen met elke dosis levodopa/ dopa decarboxylaseremmer.
The results are given in Table 2.
De resultaten zijn weergegeven in tabel 2.
In study I, daily ON time (hours) was measured from home diaries and in study II, the proportion of daily ON time.
In studie I, werd de dagelijkse ON-tijd (uren) gemeten via dagboeken en in studie II de proportie van de dagelijkse ON- tijd.
Daily ON time (Mean ± SD)
Tabel 2 Dagelijkse ON-tijd (Gemiddelde ±S. D.)
Daily On time (h) Baseline
Dagelijkse ON-tijd (uren) Uitgangswaarde
Difference
Verschil
Week 8-24
Week 8-24
1 h 20 min (8.3%) CI95% 45 min, 1 h 56
1 uur 20 min (8,3%) CI95% 45 min, 1 uur 56 min
Proportion of daily On time (%) Baseline
Proportie van de dagelijkse ON-tijd (%) Uitgangswaarde
4.5% (0 h 35 min) CI95% 0.93%, 7.97%
4,5% (0 uur 35 min) CI95% 0,93%; 7,97%
There were corresponding decreases in OFF time.
Er werden vergelijkbare afnamen in de OFF-tijd waargenomen.
The% change from baseline in OFF time was – 24% in the entacapone group and 0% in the placebo group in study I.
Het percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de OFF-tijd was bij studie I – 24% in de entacapone-groep en 0% in de placebo-groep.
The corresponding figures in study II were – 18% and – 5%.
De overeenkomende getallen bij studie II waren -18% en -5%.
5.2 Pharmacokinetic properties
7 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
General characteristics of the active substance Absorption There are large intra- and interindividual variations in the absorption of entacapone.
Algemene eigenschappen van het werkzaam bestanddeel Absorptie De absorptie van entacapone vertoont grote intra- en interindividuele variaties.
The peak concentration (Cmax) in plasma is usually reached about one hour after ingestion of a 200 mg entacapone tablet.
De maximale concentratie (Cmax) in het plasma wordt doorgaans ongeveer één uur na inname van een entacapone tablet van 200 mg bereikt.
The substance is subject to extensive first-pass metabolism.
Het middel ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme.
The bioavailability of entacapone is about 35% after an oral dose.
De biologische beschikbaarheid van entacapone bedraagt ongeveer 35% na een orale dosis.
Food does not affect the absorption of entacapone to any significant extent.
De absorptie van entacapone wordt niet in significante mate door voedsel beïnvloed.
Distribution After absorption from the gastrointestinal tract, entacapone is rapidly distributed to the peripheral tissues with a distribution volume of 20 litres at steady state (Vdss).
Verdeling Na absorptie uit het maagdarmkanaal wordt entacapone snel in de perifere weefsels verdeeld met een verdelingsvolume van 20 liter bij steady state (Vdss).
Approximately 92% of the dose is eliminated during ß-phase with a short elimination half-life of 30 minutes.
Ongeveer 92% van de dosis wordt geëlimineerd gedurende de β -fase met een korte eliminatiehalfwaardetijd van 30 minuten.
The total clearance of entacapone is about 800 ml/ min.
De totale klaring van entacapone bedraagt ongeveer 800 ml/ min.
Entacapone is extensively bound to plasma proteins, mainly to albumin.
Entacapone is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine.
At therapeutic concentrations,
In menselijk plasma bedraagt de ongebonden fractie in het therapeutische concentratiebereik ongeveer 2,0%.
7 entacapone does not displace other extensively bound substances (e. g. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, or diazepam), nor is it displaced to any significant extent by any of these substances at therapeutic or higher concentrations.
Bij therapeutische concentraties van entacapone worden andere sterk gebonden middelen (bv. warfarine, salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen en entacapone wordt evenmin in significante mate door deze middelen, bij therapeutische of hogere concentraties, verdrongen.
Metabolism A small amount of entacapone, the (E)-isomer, is converted to its (Z)-isomer.
Metabolisme Een geringe hoeveelheid entacapone, het (E)-isomeer, wordt omgezet in zijn (Z)-isomeer.
The (E)-isomer accounts for 95% of the AUC of entacapone.
Het (E)- isomeer is verantwoordelijk voor 95% van de AUC van entacapone.
The (Z)-isomer and traces of other metabolites account for the remaining 5%.
Het (Z)-isomeer en sporen van andere metabolieten zijn verantwoordelijk voor de overige 5%.
Data from in vitro studies using human liver microsomal preparations indicate that entacapone inhibits cytochrome P450 2C9 (IC50 ∼ 4 µM).
Gegevens uit in vitro-studies waarin humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat entacapone cytochroom P450 2C9 remt (IC50 ~4 µM).
Entacapone showed little or no inhibition of other types of P450 isoenzymes (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A and CYP2C19) (see section 4.5).
Entacapone vertoont weinig of geen remming van andere types van P450 isoenzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en CYP2C19) (zie rubriek 4.5).
Elimination The elimination of entacapone occurs mainly by non-renal metabolic routes.
Eliminatie De eliminatie van entacapone vindt hoofdzakelijk plaats via niet-renale metabole routes.
It is estimated that 80– 90% of the dose is excreted in faeces, although this has not been confirmed in man.
Geschat wordt dat 80-90% van de dosis wordt uitgescheiden in de faeces, hoewel dit niet is bevestigd bij de mens.
Approximately 10– 20% is excreted in urine.
Ongeveer 10-20% wordt uitgescheiden in de urine.
Only traces of entacapone are found unchanged in urine.
In de urine worden alleen sporen van entacapone in onveranderde vorm teruggevonden.
The major part (95%) of the product excreted in urine is conjugated with glucuronic acid.
Het merendeel (95%) van het in de urine uitgescheiden middel wordt geconjugeerd met glucuronzuur.
Of the metabolites found in urine only about 1% have been formed through oxidation.
Van de in de urine aangetroffen metabolieten is slechts ongeveer 1% door oxidatie gevormd.
Characteristics in patients The pharmacokinetic properties of entacapone are similar in both young and elderly adults.
Kenmerken bij de patiënt De farmacokinetische eigenschappen van entacapone zijn zowel bij jonge als bij oudere volwassenen gelijk.
The metabolism of the medicinal product is slowed in patients with mild to moderate liver insufficiency (Child-Pugh Class A and B), which leads to an increased plasma concentration of entacapone in both the absorption and elimination phases (see section 4.3).
Het metabolisme van het geneesmiddel is vertraagd bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B), hetgeen in de absorptie- en in de eliminatiefase tot een verhoogde plasmaconcentratie van entacapone leidt (zie rubriek 4.3).
Renal impairment does not affect the pharmacokinetics of entacapone.
Nierinsufficiëntie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van entacapone.
However, a longer dosing interval may be considered for patients who are receiving dialysis therapy.
Een langer dosisinterval dient echter te worden overwogen bij patiënten die een dialysebehandeling ondergaan.
Preclinical data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, and carcinogenic potential.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
In repeated dose toxicity studies, anaemia most likely due to iron chelating properties of entacapone was observed.
Bij toxicologische studies met herhaalde doses werd anemie gevonden die waarschijnlijk veroorzaakt werd door de ijzerchelaterende eigenschappen van entacapone.
Regarding reproduction toxicity, decreased foetal weight and a slightly delayed bone development were noticed in rabbits at systemic exposure levels in the therapeutic range.
Met betrekking tot de voortplantingstoxiciteit werd bij konijnen, bij blootstelling aan therapeutische concentraties, een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de
Tablet core Microcrystalline cellulose Mannitol Croscarmellose sodium Hydrogenated vegetable oil Magnesium stearate
Tablet kern Microkristallijne cellulose Mannitol Natriumcroscarmellose Gehydrogeneerde plantaardige olie Magnesiumstearaat
8 Film-coating Hypromellose Polysorbate 80 Glycerol 85% Sucrose Yellow iron oxide (E172) Red iron oxide (E172) Titanium dioxide (E171)
Filmomhulling Hypromellose Polysorbaat 80 Glycerol 85% Sucrose Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172) Titaandioxide (E171)
Amber glass bottles (hydrolytic class III) with white tamper-resistant polypropylene closures containing 30, 60, 100 or 500 tablets.
Amberkleurige glazen flessen (hydrolytische klasse III) met witte polypropyleen veiligheidssluitingen met 30, 60, 100 of 500 tabletten.
Date of first authorisation:
Datum van eerste goedkeuring:
22.09.1998 Date of last renewal:
22.09.1998 Datum van laatste hernieuwing:
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk
13 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
ETIKETTERING
CARTON AND BOTTLE LABEL
DOOS EN LABEL OP FLES
Comtan 200 mg film-coated tablets Entacapone
Comtan 200 mg filmomhulde tabletten Entacapone
1 tablet contains 200 mg of entacapone.
1 tablet bevat 200 mg entacapone.
Contains sucrose.
Bevat sucrose.
30 film-coated tablets 60 film-coated tablets 100 film-coated tablets 500 film-coated tablets
30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 100 filmomhulde tabletten 500 filmomhulde tabletten
Comtan 200 mg [folding box only]
Comtan 200 mg [enkel op de doos]
16 PACKAGE LEAFLET:
BIJSLUITER
What Comtan is and what it is used for 2.
Wat is Comtan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you take Comtan 3.
Wat u moet weten voordat u Comtan inneemt 3.
How to take Comtan 4.
Hoe wordt Comtan ingenomen 4.
How to store Comtan 6.
Hoe bewaart u Comtan 6.
WHAT COMTAN IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS COMTAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Comtan is used together with levodopa to treat Parkinson’ s disease.
Comtan wordt samen met levodopa gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson.
Comtan improves the therapeutic effect of levodopa in relieving the symptoms of Parkinson's disease.
Comtan verbetert het therapeutisch effect van levodopa door verlichting van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson.
Comtan has no antiparkinsonian activity without levodopa.
Zonder levodopa bezit Comtan geen antiparkinsonactiviteit.
BEFORE YOU TAKE COMTAN
WAT U MOET WETEN VOORDAT U COMTAN INNEEMT
Do not take Comtan
Neem Comtan niet in
- if you are allergic (hypersensitive) to entacapone or any of the other ingredients of Comtan;
- als u allergisch (overgevoelig) bent voor entacapone of voor één van de andere bestanddelen
- if you have a tumour of the adrenal gland (known as pheochromocytoma; this may increase the
- als u een bijniertumor heeft (bekend als feochromocytoom; dit kan het risico op ernstige
risk of severe high blood pressure);
bloeddrukverhogende reacties doen toenemen);
- if you are taking certain antidepressants (ask your doctor or pharmacist whether your
- als u bepaalde antidepressiva gebruikt (vraag uw arts of apotheker of uw antidepressieve
antidepressive medicine can be taken together with Comtan);
geneesmiddel samen met Comtan kan worden gebruikt);
- if you have liver disease;
- als u een leverziekte heeft;
- if you have ever suffered from a rare reaction to antipsychotic medicines called neuroleptic
- als u ooit geleden heeft aan een zeldzame reactie op antipsychotische medicatie, genaamd
malignant syndrome (NMS) and/ or a rare muscle disorder called non-traumatic rhabdomyolysis.
maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/ of een zeldzame spierafwijking, genaamd niet- traumatische rabdomyolyse.
Take special care with Comtan
Wees extra voorzichtig met Comtan
- if you are taking a medicine which may cause low blood pressure when rising from a chair or
- als u een geneesmiddel inneemt dat een lage bloeddruk zou kunnen veroorzaken als u vanuit een
bed;
stoel of bed opstaat;
- if you experience diarrhoea, monitoring of your weight is recommended in order to avoid
- als u diarree heeft wordt aanbevolen om uw gewicht te controleren om zo een mogelijk
potentially excessive weight loss;
overmatig gewichtsverlies te vermijden;
- if you experience excessive gambling or excessive sexual activity;
- als u overmatig gokt of overmatig seksuele activiteit ervaart;
- if you experience progressive anorexia, asthenia (weakness, exhaustion) and weight decrease
- als u lijdt aan progressieve anorexie, asthenia (slapte, uitputting) en aan gewichtsverlies binnen
within a relatively short period of time, a general medical evaluation including liver function should be considered.
een relatief korte periode, zou een algemene medische beoordeling, inclusief bepaling van de leverfunctie, overwogen moeten worden.
The dose of other antiparkinsonian medicines may need to be adjusted when you start taking Comtan.
De dosis van andere antiparkinsongeneesmiddelen moet mogelijk aangepast worden wanneer u begint met het gebruik van Comtan.
Follow the instructions that your doctor has given you.
Volg de aanwijzingen van uw arts.
17 Entacapone taken with levodopa may cause drowsiness and may cause you to sometimes suddenly fall asleep.
18 De combinatie van entacapone met levodopa kan slaperigheid veroorzaken en kan u soms plotseling in slaap doen vallen.
If this happens, you should not drive or use any tools or machines (see section “ Driving and using machines”).
Als dit gebeurt, mag u niet rijden en mag u geen gereedschap gebruiken of machines bedienen (zie rubriek „ Rijvaardigheid en het gebruik van machines“).
There have been isolated cases of neuroleptic malignant syndrome (NMS), especially when treatment with both entacapone and other dopaminergic medicines has been abruptly discontinued or reduced.
Er zijn geïsoleerde gevallen geweest van maligne neurolepticasyndroom (MNS), vooral wanneer een behandeling met entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen plots beëindigd of afgebouwd werd.
For the characteristics of NMS see section 4.
Zie rubriek 4 voor de kenmerken van MNS.
Your doctor may advise you to slowly discontinue the treatment with entacapone and other dopaminergic medicines.
Mogelijk kan uw arts u adviseren om de behandeling van entacapone en andere dopaminerge geneesmiddelen langzaam te beëindigen.
Children Experience with Comtan in patients under 18 years is limited.
Kinderen Ervaring met Comtan bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt.
Therefore the use of Comtan in children cannot be recommended.
Het gebruik van Comtan bij kinderen wordt daarom niet aangeraden.
Taking other medicines Comtan may increase the effects of other medicinal products (e. g. those containing rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alpha-methyldopa, and apomorphine).
Inname met andere geneesmiddelen Comtan kan de effecten van andere geneesmiddelen versterken (bv. welke rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine bevatten).
Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken other medicines, including medicines obtained without a prescription or herbal medicines.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor kruidengeneesmiddelen.
Comtan may make it harder for you to digest iron.
Comtan kan de vertering van ijzer bemoeilijken.
Therefore, do not take Comtan and iron supplements at the same time.
Daarom mag u Comtan en ijzersupplementen niet gelijktijdig innemen.
After taking one of them, wait at least 2 to 3 hours before taking the other.
Wacht na de inname van één van de twee ten minste 2 à 3 uur alvorens het andere in te nemen.
Pregnancy and breast-feeding Do not use Comtan during pregnancy or if you are breast-feeding.
Zwangerschap en borstvoeding Gebruik Comtan niet tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.
Driving and using machines Comtan taken together with levodopa may lower your blood pressure, which may make you feel light-headed or dizzy.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines Comtan kan samen met levodopa uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd kunt krijgen of u zich duizelig kunt voelen.
Be particularly careful when you drive or when you use tools or machinery.
Wees bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt, of wanneer u werktuigen of machines bedient.
Comtan taken with levodopa may make you feel very drowsy, or cause you to sometimes find yourself suddenly falling asleep.
Comtan ingenomen met levodopa kan u zeer suf doen voelen, of kan veroorzaken dat u uzelf soms plotseling in slaap voelt vallen.
If this happens, you must not drive or do anything else that requires you to be alert (e. g. using tools or machines) until you are clear of such problems.
Als dit gebeurt, mag u niet autorijden of iets anders doen dat alertheid vereist (bv. bedienen van werktuigen of machines), totdat u geen last meer heeft van deze problemen.
Otherwise you may put yourself and others at risk of serious injury or even death.
Anders kunt u uzelf en anderen blootstellen aan ernstige letsels of zelfs de dood.
Important information about some of the ingredients of Comtan Comtan tablets contain a sugar called sucrose.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Comtan Comtan-tabletten bevatten een suiker dat sucrose wordt genoemd.
Therefore, if you have been told by your doctor that you have an inherited intolerance to sucrose, contact your doctor before taking Comtan.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u een aangeboren sucrose-intolerantie heeft, neem dan contact op met uw arts voordat u Comtan inneemt.
HOW TO TAKE COMTAN
HOE WORDT COMTAN INGENOMEN
Always take Comtan exactly as your doctor has told you.
Volg bij het innemen van Comtan nauwgezet het advies van uw arts.
Comtan is taken together with preparations containing levodopa (either levodopa/ carbidopa preparations or levodopa/ benserazide preparations).
Comtan wordt samen gebruikt met preparaten die levodopa bevatten (ofwel levodopa/ carbidopa- ofwel levodopa/ benserazidepreparaten).
You may also use other antiparkinsonian medicines at the same time.
U kunt ook tegelijkertijd andere antiparkinsongeneesmiddelen gebruiken.
The usual dose of Comtan is one 200 mg tablet with each levodopa dose.
De gebruikelijke dosis Comtan is één tablet van 200 mg met elke dosis levodopa.
If you are receiving dialysis for renal insufficiency, your doctor may tell you to extend the interval between doses.
Als u een dialysebehandeling ondergaat wegens een gestoorde nierfunctie, dan kan uw arts u adviseren om de periode tussen de doses te verlengen.
The maximum recommended dose is 10 tablets per day, i. e.
De maximale aanbevolen dosis bedraagt 10 tabletten per dag, d. w. z.
2,000 mg of Comtan.
2.000 mg Comtan.
If you forget to take Comtan
19 Wat u moet doen als u meer van Comtan heeft ingenomen dan u zou mogen Bij een overdosering dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts of met het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
18 If you forget to take the Comtan tablet with your levodopa dose, you should continue the treatment by taking the next Comtan tablet with your next levodopa dose.
Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Comtan in te nemen Als u vergeet om de Comtan-tablet samen met de dosis levodopa in te nemen, dan moet u verder gaan met de behandeling door de volgende Comtan-tablet met de volgende dosis levodopa in te nemen.
If you stop taking Comtan Do not stop taking Comtan unless your doctor tells you to.
Als u stopt met het innemen van Comtan Stop niet met Comtan in te nemen tenzij uw arts u dit gezegd heeft.
In such case, your doctor may need to re- adjust the dosage of your other antiparkinsonian medicines.
In zo’ n geval is het mogelijk dat uw arts de dosering van uw andere antiparkinsongeneesmiddelen moet aanpassen.
Abrupt discontinuation of both Comtan and other antiparkinsonian medicines may result in unwanted side effects.
Plotseling stopzetten van zowel Comtan als uw andere antiparkinsongeneesmiddelen kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken.
If you have any further questions on the use of this product, ask your doctor or pharmacist.
Als u nog vragen heeft over het innemen van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker.
Like all medicines, Comtan can cause side effects, although not everybody gets them.
Zoals alle geneesmiddelen kan Comtan bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Usually side effects caused by Comtan are mild to moderate.
Doorgaans zijn bijwerkingen veroorzaakt door Comtan mild tot matig.
The frequencies are defined as:
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
Very common (affects more than 1 patient in 10) Common (affects 1 to 10 patients in 100) Uncommon (affects 1 to 10 patients in 1,000) Rare (affects 1 to 10 patients in 10,000) Very rare (affects less than 1 patient in 10,000) Not known (frequency cannot be estimated from the available data)
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 patiënten) Vaak (bij 1 tot 10 op de 100 patiënten) Soms (bij 1 tot 10 op de 1.000 patiënten) Zelden (bij 1 tot 10 op de 10.000 patiënten) Zeer zelden (bij minder dan 1 patiënt op de 10.000 patiënten) Ongekend (frequentie kan niet geschat worden op basis van de beschikbare data)
Very common Uncontrollable movements (dyskinesias), feeling sick (nausea) and harmless reddish-brown discoloration of urine.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (dyskinesieën), zich ziek voelen (misselijkheid) en ongevaarlijke rood- bruine verkleuring van de urine.
Common Uncontrollable movements (hyperkinesias), being sick (vomiting), worsening of symptoms of Parkinson’ s disease, dizziness, diarrhoea, abdominal pain, constipation, dry mouth, hallucinations (seeing/ hearing/ feeling/ smelling things that are not really there), prolonged muscle contractions (dystonia), tiredness, increased sweating, sleeplessness, vivid dreams, fall and confusion.
Vaak voorkomende bijwerkingen Oncontroleerbare bewegingen (hyperkinesieën), overgeven (braken), verergering van de verschijnselen van de ziekte van Parkinson, duizeligheid, diarree, buikpijn, verstopping, een droge mond, hallucinaties (zien/ horen/ voelen/ ruiken van dingen die er niet zijn), verlengde spiercontracties (dystonie), vermoeidheid, overmatig zweten, slapeloosheid, levendige dromen, vallen en verwarring.
Rare Rashes and abnormal results in liver function test.
Zelden voorkomende bijwerkingen Huiduitslag en afwijkende resultaten van leverfunctietesten.
Very rare Mental restlessness, decreased appetite, weight decrease, hives.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen Mentale rusteloosheid, verminderde eetlust, gewichtsverlies en netelroos.
The exact frequencies of these side effects are not known but are based on reports received since the product has been on the market:
De precieze frequenties van deze bijwerkingen zijn niet bekend maar zijn gebaseerd op meldingen die ontvangen zijn sinds het product op de markt is gekomen:
Colitis (inflammation of the colon), hepatitis and skin, hair, beard and nail discolorations.
Colitis (ontsteking van de dikke darm), hepatitis en verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels.
The side effects are often caused by the increased effects of levodopa therapy and are most common at the start of treatment.
De bijwerkingen worden vaak veroorzaakt door de verhoogde effecten van levodopatherapie en zijn het meest gebruikelijk bij het begin van de behandeling.
Some, such as uncontrollable movements, nausea and abdominal pain, may also be more common with higher doses (1,400 to 2,000 mg per day).
Sommige, zoals oncontroleerbare bewegingen, misselijkheid en buikpijn, kunnen ook meer voorkomen bij hogere doses (1.400 tot 2.000 mg per dag).
If you experience such effects at the start of treatment with Comtan you should contact your doctor, who may decide to adjust your dosage of levodopa.
Als u zulke effecten ondervindt bij het begin van de behandeling met Comtan, dient u contact op te nemen met uw arts, die dan kan beslissen om uw dosis levodopa aan te passen.
Excessive daytime drowsiness has been reported in rare cases in patients receiving Comtan with levodopa and there have been isolated cases of sudden sleep onset episodes.
20 Buitengewone sufheid overdag werd in zeldzame gevallen gerapporteerd bij patiënten die Comtan kregen met levodopa en er zijn geïsoleerde gevallen geweest van plotse slaapaanvallen.
A few cases of neuroleptic malignant syndrome (NMS) and rhabdomyolysis have been reported.
Enkele gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) en rabdomyolyse zijn gemeld.
NMS is a rare severe reaction to medicines used to treat disorders of the central nervous system and 19 characterised by stiffness, muscle twitching, shaking, mental changes, coma, high body temperature, increased heart rate and unstable blood pressure.
MNS is een zeldzame ernstige reactie op medicijnen voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel en wordt gekenmerkt door stijfheid, spiertrillingen, beven, mentale veranderingen, coma, hoge lichaamstemperatuur, verhoogde hartslag en onstabiele bloeddruk.
Rhabdomyolysis is a rare severe muscle disorder.
Rabdomyolyse is een zeldzame ernstige spieraandoening.
Behavioural changes such as urge to gamble (pathological gambling) or increased sexual desire and urges (increased libido and hypersexuality) have been reported in patients receiving dopaminergic medicines including Comtan with levodopa.
Gedragsveranderingen zoals de behoefte om te gokken (pathologisch gokken) of een verhoogd seksueel verlangen en drift (verhoogd libido en hypersexualiteit) werden gerapporteerd bij patiënten die dopaminerge geneesmiddelen kregen, waaronder Comtan met levodopa.
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts.
HOW TO STORE COMTAN
HOE BEWAART U COMTAN
Do not use Comtan after the expiry date which is stated on the carton and on the bottle label.
Gebruik Comtan niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en op het flessenetiket.
What Comtan contains
Wat bevat Comtan
- The active substance is entacapone.
- Het werkzaam bestanddeel is entacapone.