qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Procedures for proper handling and disposal of cytotoxic medicinal products should be followed.
De procedures voor het correct verwerken en verwijderen van cytotoxische geneesmiddelen moeten worden gevolgd.
EMEA/ H/ C/ 549
EMEA/H/C/549
What is Pedea?
Wat is Pedea?
Pedea is a clear solution in an ampoule for injection.
Pedea is een transparante oplossing in een ampul voor injectie.
Pedea contains the active substance ibuprofen.
Pedea bevat het werkzame bestanddeel ibuprofen.
What is Pedea used for?
Wanneer wordt Pedea voorgeschreven?
Pedea is used to treat patent ductus arteriosus in preterm (premature) newborn infants born 6 weeks or more too early (less than 34 weeks of gestational age).
Pedea wordt voorgeschreven voor de behandeling van patente ductus arteriosus in preterme (te vroeg geboren) pasgeboren baby’ s die 6 weken of meer te vroeg geboren zijn (minder dan 34 weken gestatietijd).
This is a condition where the ductus arteriosus (a blood vessel that allows blood to bypass the baby's lungs before birth) fails to close after birth (the word "patent" means open).
Dit is een conditie waarbij de ductus arteriosus (een bloedvat waardoor het bloed van de ongeboren baby om de longen heen gaat) na de geboorte niet sluit (het woord ‘ patent’ betekent ‘ open’).
This causes heart and lung problems in the baby.
Dit veroorzaakt hart- en longproblemen bij de baby.
Because the number of babies born with patent ductus arteriosus is low, the disease is rare, and Pedea was designated an ‘ orphan medicine’ (a medicine used in rare diseases) on 14 February 2001.
Omdat het aantal baby’ s dat ter wereld komt met patente ductus arteriosus laag is, is de aandoening zeldzaam, en Pedea kreeg op 14 februari 2001 de status ‘ weesgeneesmiddel’ (een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij zeldzame aandoeningen) toegekend.
How is Pedea used?
Hoe wordt Pedea gebruikt?
Treatment with Pedea should only be carried out in a neonatal intensive care unit under the supervision of an experienced neonatologist (doctor specialising in premature babies).
Behandeling met Pedea dient alleen uitgevoerd te worden in een neonatale intensive care unit onder supervisie van een ervaren neonatoloog (arts die gespecialiseerd is in de behandeling van te vroeg geboren baby’ s).
Pedea is given as three short infusions (drip into a vein) over 15 minutes at 24-hour intervals; the first is given when the baby is at least 6 hours old.
Pedea wordt toegediend als drie korte infusies (infuus in een ader) gedurende 15 minuten met tussenpozen van 24 uur; de eerste infusie wordt gegeven wanneer de baby minimaal 6 uur oud is.
If the ductus arteriosus does not close 48 hours after the last injection or if it reopens, a second course of three doses may be given.
Wanneer de ductus arteriosus niet binnen 48 uur na de laatste injectie sluit of wanneer hij opnieuw opengaat, kan een tweede kuur van drie doses worden gegeven.
If the condition is unchanged after the second course of therapy, surgery of the patent ductus arteriosus may then be necessary.
Wanneer de conditie na de tweede behandelingskuur onveranderd is, kan een operatie van de patente ductus arteriosus noodzakelijk zijn.
Pedea should not be used prophylactically (used before there is a proof of a patent ductus arteriosus).
Pedea mag niet profylactisch worden gebruikt (d.w.z. worden gebruikt voordat is vastgesteld dat er daadwerkelijk sprake is van patente ductus arteriosus).
How does Pedea work?
Hoe werkt Pedea?
Pedea contains the active ingredient ibuprofen.
Pedea bevat het werkzame bestanddeel ibuprofen.
Ibuprofen has been used since the 1960’ s as a painkiller and anti-inflammatory medicine.
Ibuprofen wordt sinds de jaren zestig van de vorige eeuw gebruikt als pijnstiller en anti-inflammatoir geneesmiddel.
It acts by reducing the amount of prostaglandins (chemical messengers) within cells.
Het vermindert de hoeveelheid prostaglandinen (chemische boodschappers) in cellen.
Prostaglandins are also involved in keeping the ductus arteriosus open after birth, and this is thought to be main way that Pedea works in this condition.
Prostaglandinen spelen ook een rol bij het niet-sluiten van de ductus arteriosus na de geboorte, en naar men aanneemt is de effectiviteit van Pedea bij deze aandoening vooral gelegen in deze vermindering van het aantal prostaglandinen.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged prophylactic (prevention) treatment.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int ©EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Hoe is Pedea onderzocht?
The measure of effectiveness was the closure of the ductus arteriosus or the need for surgery to close it.
Het criterium voor de effectiviteit was de sluiting van de ductus arteriosus of de noodzaak van een operatie om het bloedvat te sluiten.
What benefit has Pedea shown during the studies?
Welke voordelen bleek Pedea tijdens de studie te hebben?
Using the recommended dosage, the ductus arteriosus closure rate was 75% in neonates born at 27-29 weeks’ gestation and 33% in neonates born at 24-26 weeks ’ gestation.
Bij het aanbevolen dosisregimen was de sluitingssnelheid van de ductus arteriosus 75% bij neonaten na een zwangerschap van 27-29 weken en 33% bij neonaten na een zwangerschap van 24-26 weken.
In the prophylactic comparative study, among the babies who reached the equivalent of 36 weeks gestational age, 5 babies in the placebo group needed surgery to close their ductus arteriosus against none in the Pedea group.
In de profylactische vergelijkende studie onder de baby’ s die een leeftijd equivalent aan een zwangerschap van 36 weken hadden bereikt, was bij 5 baby’ s in de placebogroep een operatie nodig om de ductus arteriosus te sluiten, terwijl dat bij geen van de baby’ s in de Pedea-groep het geval was.
However, the study had to be stopped early because of side effects (kidney and lungs problems).
De studie moest echter vroegtijdig worden afgebroken wegens bijwerkingen (nier- en longproblemen).
What is the risk associated with Pedea?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Pedea in?
The cause of any side effects of Pedea is difficult to assess since they may be related to the condition of the patent ductus arteriosus as well as to the effects of Pedea itself.
Het is moeilijk te beoordelen wat de oorzaak is van eventuele bijwerkingen van Pedea, omdat deze verband kunnen houden met zowel de patente ductus arteriosus als de effecten van Pedea zelf.
For the full description of the side effects reported with Pedea, please see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de gerapporteerde bijwerkingen van Pedea.
Pedea should not be used in babies who have a life-threatening infection, bleeding, kidney problems or congenital heart disease – see the Package Leaflet for the full list of restrictions.
Pedea mag niet aan baby’ s worden gegeven wanneer zij een levensbedreigende infectie hebben, wanneer zij bloeden, of wanneer zij nierproblemen of een congenitale hartziekte hebben – zie de bijsluiter voor de volledige beschrijving van de beperkende voorwaarden.
Why has Pedea been approved?
Waarom is Pedea goedgekeurd?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) accepted that the data presented by the Company show that Pedea is effective in treating patent ductus arteriosus, and decided that Pedea’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm (less that 34 weeks gestational age) newborn infants.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) erkende dat de door de aanvrager overgelegde gegevens aantonen dat Pedea effectief is in de behandeling van patente ductus arteriosus, en is tot de conclusie gekomen dat de voordelen van Pedea groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van patente ductus arteriosus in preterme, pasgeboren baby’ s (minder dan 34 weken gestatietijd).
They recommended that Pedea be given marketing authorisation.
Het Comité heeft de aanbeveling gedaan een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Pedea.
Other information about Pedea:
Overige informatie over Pedea:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union to Orphan Europe SARL on 29 July 2004.
De Europese Commissie heeft op 29 juli 2004 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen verleend aan Orphan Europe SARL.
The record of the Orphan designation for ibuprofen in patent ductus arteriosus is available here.
Klik hier voor het document betreffende de toekenning van de status van weesgeneesmiddel aan ibuprofen bij patente ductus arteriosus.
The full EPAR for Pedea is available here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Pedea.
This summary was last updated in 03-2006.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 03-2006.
Content (concentration) Package size
Inhoud (concentratie) Verpakkingsgrootte
EU/ 1/ 04/ 284/ 001
EU/1/04/284/001
Intravenous use
Intraveneus gebruik Ampul (glas)
4 ampoules
4 ampullen
Pedea 5 mg/ ml solution for injection
Pedea 5 mg/ml oplossing voor injectie
Each ml contains 5 mg ibuprofen.
Elke ml bevat 5 mg ibuprofen.
Each 2 ml ampoule contains 10 mg ibuprofen.
Elke 2 ml ampul bevat 10 mg ibuprofen.
For excipients, see section 6.1.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1
Clear, colourless to slightly yellow solution.
Transparante, kleurloze tot iets gele oplossing.
Treatment of a haemodynamically significant patent ductus arteriosus in preterm newborn infants less than 34 weeks of gestational age.
Behandeling van een hemodynamisch significante patente ductus arteriosus in preterme pasgeboren baby’ s van minder dan 34 weken gestatieleeftijd.
For intravenous use only.
Uitsluitend voor intraveneus gebruik.
Treatment with Pedea should only be carried out in a neonatal intensive care unit under the supervision of an experienced neonatologist.
Behandeling met Pedea dient alleen uitgevoerd te worden in een neonatale intensive care unit onder supervisie van een ervaren neonatoloog.
A course of therapy is defined as three intravenous doses of Pedea given at 24-hour intervals.
Een behandelingskuur wordt gedefinieerd als drie intraveneuze doses Pedea toegediend met tussenpozen van 24 uur.
The ibuprofen dose is adjusted to the body weight as follows:
De ibuprofen-dosis wordt als volgt aangepast aan het lichaamsgewicht:
- 1st injection:
- 1e injectie:
10 mg/ kg,
10 mg/kg,
- 2nd and 3rd injections:
- 2e en 3e injectie:
5 mg/ kg.
5 mg/kg,
If the ductus arteriosus does not close 48 hours after the last injection or if it re-opens, a second course of 3 doses, as above, may be given.
Wanneer de ductus arteriosus niet 48 uur na de laatste injectie sluit of wanneer hij opnieuw open gaat, kan een tweede kuur met 3 doses, op de hierboven beschreven manier, worden gegeven.
If the condition is unchanged after the second course of therapy, surgery of the patent ductus arteriosus may then be necessary.
Wanneer de conditie na de tweede behandelingskuur onveranderd is, kan een chirurgische ingreep in de patente ductus arteriosus noodzakelijk zijn.
Pedea should be administered as a short infusion over 15 minutes, preferably undiluted.
Pedea dient toegediend te worden als een korte 15 minuten durende infusie, bij voorkeur onverdund.
If necessary, the injection volume may be adjusted with either sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or glucose 50 mg/ ml (5%) solution for injection.
Indien nodig kan het injectievolume worden aangepast met natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml (0,9%) voor injectie of glucose-oplossing van 50 mg/ml (5%) voor injectie.
Any unused portion of the solution should be discarded.
Elk ongebruikt deel van de oplossing dient weggegooid te worden.
The total volume of solution injected should take into account the total daily fluid volume administered.
Bij de totale hoeveelheid geïnjecteerde oplossing dient rekening gehouden te worden met de totale dagelijkse hoeveelheid toegediende vloeistof.
If anuria or manifest oliguria occurs after the first or second dose, the next dose should be withheld until urine output returns to normal levels.
Wanneer na de eerste of tweede dosis anurie of manifeste oligurie optreedt, dient met de volgende dosis gewacht te worden tot de urineproductie is teruggekeerd tot een normaal niveau.
Pedea is contraindicated in neonates with:
Pedea is gecontra-indiceerd bij neonaten met:
- life-threatening infection;
- levensbedreigende infectie;
- thrombocytopenia or coagulation defects;
- actieve bloeding, met name intracraniale of gastro-intestinale hemorragie;
- significant impairment of renal function;
- significante insufficiënte van de nierfunctie;
- congenital heart disease in which patency of the ductus arteriosus is necessary for satisfactory
- congenitale hartziekte waarbij het patent zijn van de ductus arteriosus noodzakelijk is voor een
pulmonary or systemic blood flow (e. g. pulmonary atresia, severe tetralogy of Fallot, severe coarctation of the aorta);
bevredigende long- of systemische bloedstroming (bijv. longatresie, ernstige tetralogie van Fallot, ernstige coarctatie van de aorta);
- known or suspected necrotising enterocolitis;
- bekende of vermoede necrotiserende enterocolitis;
- hypersensitivity to ibuprofen or to any of the excipients.
- overgevoeligheid voor ibuprofen of voor een van de hulpstoffen.
Before administration of Pedea an adequate echocardiographic examination should be performed in order to detect a haemodynamically significant patent ductus arteriosus and to exclude pulmonary hypertension and ductal-dependent congenital heart disease.
Voorafgaand aan het toedienen van Pedea dient een adequaat echocardiografisch onderzoek te worden uitgevoerd om een hemodynamisch significante patente ductus arteriosus te vinden en om longhypertensie en ductaal-afhankelijke congenitale hartziekte uit te sluiten.
Since prophylactic use in the first 3 days of life (starting within 6 hours of birth) in preterm newborn infants less than 28 weeks of gestational age was associated with increased pulmonary and renal adverse events, Pedea should not be used prophylactically (see sections 4.8 and 5.1).
Daar profylactisch gebruik tijdens de eerste 3 levensdagen (te beginnen binnen 6 uur na de geboorte) bij te vroeg geboren baby’ s na een zwangerschap van minder dan 28 weken in verband werd gebracht met verhoogde nadelige long- en niergebeurtenissen, mag Pedea niet profylactisch worden gebruikt (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
In particular, severe hypoxemia with pulmonary hypertension was reported in 3 infants within one hour of the first infusion and was reversed within 30 min after start of inhaled nitric oxide therapy.
Met name werd ernstige hypoxemie met longhypertensie binnen één uur na de eerste infusie gemeld bij 3 baby’ s en werd binnen 30 min na aanvang van geïnhaleerde stikstofoxidetherapie verholpen.
Since ibuprofen was shown in vitro to displace bilirubin from its binding site to albumin, the risk of bilirubin encephalopathy in premature newborn infants may be increased (see section 5.2).
Daar werd aangetoond dat ibuprofen in vitro bilirubine verdrong van zijn bindingsplek aan albumine, kan het risico van bilirubine-encefalopathie bij te vroeg geboren baby’ s worden verhoogd (zie rubriek 5.2).
Therefore, ibuprofen should not be used in infants with marked unconjugated hyperbilirubinaemia.
Daarom dient ibuprofen niet gebruikt te worden bij baby’ s met duidelijke niet- geconjugeerde hyperbilirubinemie.
As a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), ibuprofen may mask the usual signs and symptoms of infection.
Als een niet-steroïd anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) kan ibuprofen de gebruikelijke tekenen en symptomen van infectie maskeren.
Pedea must therefore be used cautiously in the presence of an infection.
Men dient daarom voorzichtig te zijn met het gebruik van Pedea in aanwezigheid van een infectie.
Pedea should be administered carefully to avoid extravasation and potential resultant irritation to tissues.
Pedea dient zorgvuldig toegediend te worden ter voorkoming van extravasatie en mogelijk resulterende irritatie van weefsels.
As ibuprofen may inhibit platelet aggregation, premature neonates should be monitored for signs of bleeding.
Daar ibuprofen de aggregatie van bloedplaatjes kan remmen, dienen premature neonaten te worden geobserveerd op tekenen van bloeding.
As ibuprofen may decrease the clearance of aminoglycosides, strict surveillance of their serum levels is recommended during co-administration with ibuprofen.
Gezien ibuprofen de klaring van aminoglycosiden kan doen afnemen, is een strikte opvolging van de serumspiegels ervan aanbevolen tijdens het toedienen van ibuprofen.
Careful monitoring of both renal and gastrointestinal function is recommended.
Zoals bij andere NSAID’ s, wordt zorgvuldige observatie van zowel de nier- als maagdarmfunctie aanbevolen.
In preterm newborn infants less than 27 weeks of gestational age, the closure rate of the ductus arteriosus was shown to be low at the recommended dose regimen (see section 5.1).
Bij preterme baby’ s na een zwangerschap van minder dan 27 weken, bleek de sluitingssnelheid van de ductus arteriosus laag te zijn bij het aanbevolen dosisregimen (zie rubriek 5.1).
As a NSAID, ibuprofen may interact with the following medicinal products:
Als een NSAID, kan ibuprofen interactie geven met de volgende geneesmiddelen:
- diuretics: ibuprofen may reduce the effect of diuretics; diuretics can increase the risk of
- diuretica: ibuprofen kan het effect van diuretica verminderen; diuretica kunnen het risico van
nephrotoxicity of NSAIDs in dehydrated patients.
nefrotoxiciteit van NSAID’ s verhogen bij gedehydreerde patiënten.
- anticoagulants: ibuprofen may increase the effect of anticoagulants and enhance the risk of
- anticoagulantia: ibuprofen kan het effect van anticoagulantia verhogen en het risico van
bleeding.
bloeding versterken.
- corticosteroids: ibuprofen may increase the risk of gastrointestinal bleeding.
- corticosteroïden: ibuprofen kan het risico van maagdarmbloeding verhogen.
- nitric oxide: since both medicinal products inhibit platelet function, their combination may in
- stikstofoxide: daar beide geneesmiddelen de bloedplaatjesfunctie remmen, kan hun combinatie
theory increase the risk of bleeding.
in theorie het risico van bloeding verhogen.
- other NSAIDs: the concomitant use of more than one NSAID should be avoided because of the
- andere NSAID’ s: het gelijktijdige gebruik van meer dan één NSAID dient vermeden te worden
increased risk of adverse reactions.
in verband met het verhoogde risico van nadelige reacties.
Not relevant
Niet van toepassing.
Data are currently available on approximately 1,000 preterm newborn from both the literature concerning ibuprofen and clinical trials with Pedea.
Er zijn thans gegevens beschikbaar over ongeveer 1.000 preterme pasgeborenen uit zowel literatuur met ibuprofen als klinische trials met Pedea.
Causality of adverse events reported in the preterm newborn is difficult to assess since they may be related to the haemodynamic consequences of the patent ductus arteriosus as well as to direct effects of ibuprofen.
Causaliteit van bijwerkingen gemeld bij de preterme pasgeborene is moeilijk te beoordelen daar zij verband kunnen houden met de hemodynamische consequenties van zowel de patente ductus arteriosus als met de directe effecten van ibuprofen.
Reported adverse events are listed below, by system organ class and by frequency.
Gemelde bijwerkingen worden hieronder vermeld, zowel op systeemorgaanklasse als op frequentie.
Frequencies are defined as: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10) and uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10) en soms (> 1/1.000, < 1/100).
Blood and lymphatic system disorders Nervous system disorders
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen
Intraventricular haemorrhage, Periventricular leukomalacia
Zeer vaak: trombocytopenie, neutropenie Vaak: intraventriculaire hemorragie, periventriculaire leukomalacie
Hypoxemia
Zeer vaak: bronchopulmonaire dysplasie Vaak: pulmonaire hemorragie Soms: hypoxemie
Gastrointestinal haemorrhage
Vaak: necrotiserende enterocolitis, intestinale perforatie Soms: maagdarmhemorragie
Oliguria, Fluid retention, Haematuria Uncommon:
Vaak: oligurie, vochtretentie, hematurie Soms:
Blood creatinine increased, Blood sodium decreased
Zeer vaak: bloedcreatinine verhoogd, bloednatrium verlaagd
In a clinical curative trial involving 175 preterm newborn infants less than 35 weeks of gestational age, the incidence of bronchopulmonary dysplasia at 36 weeks post-conceptional age was 13/ 81 (16%) for indomethacin versus 23/ 94 (24%) for ibuprofen.
In een klinische geneesmiddeltrial waarbij 175 preterme pasgeboren baby’ s na een zwangerschap van minder dan 35 weken waren betrokken, was de incidentie van bronchopulmonaire dysplasie op een post-conceptionele leeftijd van 36 weken 13/81 (16%) voor indometacine versus 23/94 (24%) voor ibuprofen.
In a clinical trial where Pedea was administered prophylactically during the first 6 hours of life, severe hypoxemia with pulmonary hypertension was reported in 3 newborn infants less than 28 weeks of gestational age.
In een klinische trial waarin Pedea profylactisch werd toegediend tijdens de eerste 6 levensuren, werd ernstige hypoxemie met longhypertensie gemeld bij 3 pasgeboren baby’ s na een zwangerschap van minder dan 28 weken.
This occurred within one hour of the first infusion and was reversed within 30 minutes after the inhalation of nitric oxide.
Dit vond plaats binnen één uur na de eerste infusie en werd binnen 30 minuten na de inhalatie van stikstofoxide verholpen.
No case of overdose has been reported with intravenous ibuprofen in preterm newborn infants.
Er is geen enkel geval van overdosis gemeld bij intraveneuze ibuprofen bij preterme pasgeboren baby’ s.
However, overdose has been described in infants and children administered oral ibuprofen:
Overdosering is echter beschreven bij baby’ s en kinderen die orale ibuprofen kregen toegediend:
CNS depression, seizures, gastrointestinal disturbances, bradycardia, hypotension, apnoea, abnormal renal function, haematuria have been observed.
CZS- depressie, attaques, maagdarmstoornissen, bradycardie, hypotensie, apneu, abnormale nierfunctie, hematurie zijn opgemerkt.
Massive overdose (up to more than 1000 mg/ kg) has been reported to induce coma, metabolic acidosis, and transient renal failure.
Volgens rapporten veroorzaakt een massieve overdosis (tot meer dan 1000 mg/kg) coma, metabole acidose en nierfalen van voorbijgaande aard.
All patients recovered with conventional treatment.
Alle patiënten herstelden met conventionele behandeling.
Only one recorded death has been published: after an overdose of 469 mg/ kg, a 16-month old child developed an apnoeic episode with seizures and a fatal aspiration pneumonia.
4 Er is slechts één gerapporteerd overlijden gepubliceerd: na een overdosis van 469 mg/kg, ontwikkelde een 16 maanden oud kind een apnoïsche episode met attaques en een fatale aspiratie-pneumonie.
The management of ibuprofen overdose is primarily supportive.
Het behandelen van een ibuprofenoverdosis is voornamelijk ondersteunend.
Pharmacotherapeutic group: other cardiac preparations, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: overige hartpreparaten, ATC-code:
Ibuprofen is a NSAID that possesses anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity.
Ibuprofen is een NSAID die anti-inflammatoire, analgetische en antipyretische activiteit bezit.
Ibuprofen is a racemic mixture of S(+) and R(-) enantiomers.
Ibuprofen is een racemisch mengsel van S(+)- en R(-)- enantiomeren.
In vivo and in vitro studies indicate that the S(+) isomer is responsible for the clinical activity.
In vivo en in vitro onderzoeken geven aan dat de S(+)-isomeer verantwoordelijk is voor de klinische activiteit.
Ibuprofen is a non selective inhibitor of cyclo- oxygenase, leading to reduced synthesis of prostaglandins.
Ibuprofen is een niet- selectieve remmer van cyclo-oxygenase, die leidt tot verminderde synthese van prostaglandinen.
Since prostaglandins are involved in the persistence of the ductus arteriosus after birth, this effect is believed to be the main mechanism of action of ibuprofen in this indication.
Daar prostaglandinen betrokken zijn bij de persistentie van de ductus arteriosus na de geboorte, is dit effect naar men aanneemt het voornaamste werkingsmechanisme van ibuprofen in deze indicatie.
In a dose-response study of Pedea in 40 preterm newborn infants, the ductus arteriosus closure rate associated to the 10-5-5 mg/ kg dose regimen was 75% (6/ 8) in neonates of 27-29 weeks’ gestation and 33% (2/ 6) in neonates of 24-26 weeks ’ gestation.
In een dosis-responsonderzoek van Pedea bij 40 preterme pasgeboren baby’ s was de sluitingssnelheid van de ductus arteriosus in verband met het 10-5-5 mg/kg dosisregimen 75% (6/8) bij neonaten na een zwangerschap van 27-29 weken en 33% (2/6) bij neonaten na een zwangerschap van 24-26 weken.
Prophylactic use of Pedea in the first 3 days of life (starting within 6 hours of birth) in preterm newborn infants less than 28 weeks of gestational age was associated with increased incidence of renal failure and pulmonary adverse events including hypoxia, pulmonary hypertension, pulmonary haemorrhage, as compared to curative use.
Profylactisch gebruik van Pedea tijdens de eerste drie levensdagen (te beginnen binnen 6 uur na de geboorte) bij preterme pasgeboren baby’ s na een zwangerschap van minder dan 28 weken werd in verband gebracht met verhoogde incidentie van nierfalen en longbijwerkingen zoals hypoxie, longhypertensie, longhemorragie, in vergelijking met genezend gebruik.
Conversely, a lower incidence of neonatal grade III-IV intraventricular haemorrhage and of surgical ligation was associated with prophylactic use of Pedea.
Een lagere incidentie van neonatale klasse III-IV intraventriculaire hemorragie en van chirurgische ligatie werd daarentegen in verband gebracht met profylactisch gebruik van Pedea.
Although a great variability is observed in the premature population, peak plasma concentrations are measured around 35-40 mg/ l after the initial loading dose of 10 mg/ kg as well as after the last maintenance dose, whatever gestational and postnatal age.
Hoewel een grote variabiliteit werd opgemerkt bij de premature populatie, worden piekplasmaconcentraties rond 35-40 mg/l gemeten na de eerste belastingsdosis van 10 mg/kg evenals na de laatste onderhoudsdosis, ongeacht de leeftijd voor en na de geboorte.
Residual concentrations are around 10- 15 mg/ l 24 hours after the last dose of 5 mg/ kg.
10-15 mg/l 24 uur na de laatste dosis van 5 mg/kg.
Plasma concentrations of the S-enantiomer are much higher than those of the R-enantiomer, which reflects a rapid chiral inversion of the R- to the S-form in a proportion similar to adults (about 60%).
Plasmaconcentraties van de S-enantiomeer zijn veel hoger dan die van de R-enantiomeer, hetgeen een snelle chirale inversie van de R- in de S-vorm weergeeft in een proportie die overeenkomt met volwassenen (ongeveer 60%).
The apparent volume of distribution is on average 200 ml/ kg (62 to 350 according to various studies).
Het schijnbare distributievolume is gemiddeld 200 ml/kg (62 tot 350 volgens diverse onderzoeken).
The central volume of distribution may depend on the status of the ductus and decrease as the ductus closes.
Het centrale distributievolume kan afhankelijk zijn van de status van de ductus en afnemen naarmate de ductus sluit.
Elimination rate is markedly lower than in older children and adults, with an elimination half-life estimated at approximately 30 hours (16– 43).
De eliminatiesnelheid is duidelijk lager dan bij oudere kinderen en volwassenen, met een eliminatiehalfwaardetijd die wordt geschat op ongeveer 30 uur (16– 43).
The clearance of both enantiomers increases with gestational age, at least in the range of 24 to 28 weeks.
De klaring van beide enantiomeren stijgt met de zwangerschapsduur, tenminste binnen het bereik van 24 tot 28 weken.
In vitro studies suggest that, similarly to other NSAIDs, ibuprofen is highly bound to plasma albumin, although this seems to be significantly lower (95%) compared with adult plasma (99%).
In vitro onderzoeken geven aan dat ibuprofen evenals andere NSAID’ s sterk gebonden is aan plasma- albumine, hoewel dit aanzienlijk lager lijkt (95%) in vergelijking tot plasma bij volwassenen (99%).
Ibuprofen competes with bilirubin for albumin binding in newborn infant serum and, as a consequence, the free fraction of bilirubin may be increased at high ibuprofen concentrations.
Ibuprofen concurreert met bilirubine voor albuminebinding in serum van pasgeboren baby’ s en daardoor kan de vrije fractie van bilirubine worden verhoogd bij hoge ibuprofenconcentraties.
In preterm newborns ibuprofen significantly reduced plasma concentrations of prostaglandins and their metabolites, particularly PGE2 and 6-keto-PGF-1-alpha.
Lage spiegels werden tot maximaal
Low levels were sustained up to 72 hours in neonates who received 3 doses of ibuprofen, whereas subsequent re-increases were observed at 72 hours after only 1 dose of ibuprofen.
5 72 uur in stand gehouden bij neonaten die 3 doses ibuprofen ontvingen, terwijl daaropvolgende verdere verhogingen na 72 uur na slechts 1 dosis ibuprofen werden opgemerkt.
There are no preclinical data considered relevant to clinical safety beyond data included in other sections of this Summary of Product Characteristics.
Buiten gegevens die in andere rubrieken van deze Samenvatting van de Productkenmerken zijn opgenomen zijn er geen preklinische gegevens die worden gezien als relevant voor klinische veiligheid.
With the exception of an acute toxicity study, no further studies have been carried out in juvenile animals with Pedea.
Met uitzondering van een acuut toxiciteitsonderzoek, zijn geen verdere onderzoeken uitgevoerd bij jonge dieren met Pedea.
Trometamol, sodium chloride, sodium hydroxide (for pH adjustment), hydrochloric acid 25% (for pH adjustment), water for injections.
Trometamol, natriumchloride, natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), zoutzuur 25% (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
Pedea solution must not be in contact with any acidic solution such as certain antibiotics or diuretics.
Pedea-oplossing mag niet in contact komen met een zure oplossing zoals bepaalde antibiotica of diuretica.
A rinse of the infusion line must be performed between each product administration (see section 6.6).
Een spoeling van de infusielijn moet tussen elke producttoediening worden uitgevoerd (zie rubriek 6.6).
Colourless type 1 glass ampoule.
Kleurloze type 1 glasampul.
Pedea is supplied in packs of 4 x 2 ml ampoules.
Pedea wordt geleverd in verpakkingen van 4 x 2 ml ampullen.
As for all parenteral products, ampoules of Pedea should be visually inspected for particulate matter and the integrity of the container prior to use.
Zoals met alle parenterale producten, dienen Pedea-ampullen voorafgaand aan gebruik visueel geïnspecteerd te worden op deeltjesmateriaal en de integriteit van de verpakking.
Ampoules are intended for single use only, any unused portions must be discarded.
Ampullen zijn alleen bedoeld voor eenmalig gebruik, alle ongebruikte porties moeten weggegooid worden.
Chlorhexidine must not be used to disinfect the neck of the ampoule as it is not compatible with the Pedea solution.
Chloorhexidine mag niet gebruikt worden om the hals van de ampul te desinfecteren, daar het niet compatibel is met de Pedea oplossing.
Therefore, for asepsis of the ampoule before use, ethanol 60% or isopropyl alcohol 70% is recommended.
Om asepsis van de ampul te bekomen, alvorens gebruik, is daarom ethanol 60% of isopropyl alcohol 70% aanbevolen.
When disinfecting the neck of the ampoule with an antiseptic, to avoid any interaction with the Pedea solution, the ampoule must be completely dry before it is opened.
Wanneer de hals van een ampul met een antisepticum wordt gedesinfecteerd, moet de ampul volledig droog zijn alvorens deze te openen, dit om enige interactie met de Pedea oplossing te vermijden.
The required volume to be given to the infant should be determined according to body weight, and should be injected intravenously as a short infusion over 15 minutes, preferably undiluted.
6 De aan de baby te geven gewenste hoeveelheid dient bepaald te worden aan de hand van lichaamsgewicht en dient als een korte infusie gedurende 15 minuten intraveneus geïnjecteerd te worden, bij voorkeur onverdund.
Use only sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or glucose 50 mg/ ml (5%) solution to adjust injection volume.
Gebruik voor het aanpassen van het injectievolume alleen natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) of glucose-oplossing 50 mg/ml (5%) voor injectie.
The total volume of solution injected to preterm infants should take into account the total daily fluid volume administered.
Bij de totale hoeveelheid bij preterme baby’ s geïnjecteerde oplossing dient rekening gehouden te worden met de totale dagelijkse hoeveelheid toegediende vloeistof.
A maximal volume of 80 ml/ kg/ day on the first day of life should usually be respected; this should be progressively increased in the following 1-2 weeks (about 20 ml/ kg birthweight/ day) up to a maximal volume of 180 ml/ kg birthweight/ day.
Een maximaal volume van 80 ml/kg/dag op de eerste levensdag dient gewoonlijk gerespecteerd te worden; dit dient gedurende 1- 2 weken geleidelijk verhoogd te worden (ongeveer 20 ml/kg geboortegewicht/dag) tot een maximaal volume van 180 ml/kg geboortegewicht/dag.
Before and after administration of Pedea, to avoid contact with any acidic solution, rinse the infusion line over 15 minutes with 1.5 to 2 ml of either sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 50 mg/ ml (5%), solution for injection.
Spoel de infusieslang vóór en na toediening van Pedea gedurende 15 minuten met 1,5 tot 2 ml natriumchloride- 9 mg/ml (0,9%) of glucose-oplossing 50 mg/ml (5%) voor injectie, ter vermijding van contact met een zure oplossing.
6 After first opening of an ampoule, any unused portions must be discarded.
Na het openen van een ampul moet elke ongebruikte portie worden weggegooid.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Vanuit een microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Orphan Europe SARL Immeuble “ Le Wilson” F-92058 Paris La Défense - France
Orphan Europe SARL Immeuble “ Le Wilson” F-92058 Paris La Défense - Frankrijk
8 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Orphan Europe S. A. R. L., Immeuble “ Le Wilson” 70 avenue du Général de Gaulle F- 92800 Puteaux, France
Orphan Europe SARL, Immeuble “ Le Wilson” 70 avenue du Général de Gaulle F- 92800 Puteaux Frankrijk
11 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OR, WHERE THERE IS NO OUTER PACKAGING, ON THE IMMEDIATE PACKAGING
11 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
OUTER CARTON TEXT
TEKST OP BUITENDOOS
Pedea 5 mg/ ml solution for injection Ibuprofen
Pedea 5 mg/ml oplossing voor injectie Ibuprofen
Each ml contains 5 mg ibuprofen Each 2 ml ampoule contains 10 mg ibuprofen
Elke ml bevat 5 mg ibuprofen Elke 2 ml ampul bevat 10 mg ibuprofen
Excipients: trometamol, sodium chloride, sodium hydroxide (for pH adjustment), hydrochloric acid 25% (for pH adjustment), water for injections.
Hulpstoffen: trometamol, natriumchloride, natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), zoutzuur 25% (voor pH-aanpassing), water voor injecties.
4 x 2 ml ampoules
4 x 2 ml ampullen
Intravenous use as short infusion Read the package leaflet before use From a microbiological point of view, the product should be used immediately
Intraveneus gebruik als korte infusie Lees de bijsluiter vóór gebruik Vanuit een microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt
After first opening of an ampoule any unused portions must be discarded.
Na het openen van een ampul moet elke ongebruikte portie worden weggegooid.
Orphan Europe SARL Immeuble “ Le Wilson” F-92058 Paris La Défense- France
Orphan Europe SARL Immeuble “ Le Wilson” F-92058 Paris La Défense - Frankrijk
GLASS AMPOULE TEXT (white label stuck on the ampoule)
TEKST OP DE GLAZEN AMPUL (wit op de ampul geplakt etiket)
Pedea 5 mg/ ml solution for injection Ibuprofen IV use
Pedea 5 mg/ml injectievloeistof Ibuprofen IV
See leaflet
Zie bijsluiter
COMPANY NAME
BEDRIJFSNAAM
Read all of this leaflet carefully before this medicine is administered to your baby.
Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel aan uw baby wordt toegediend.
- This medicine has been prescribed for your baby and should not be passed on to others.
- Dit geneesmiddel is voor uw baby voorgeschreven.
It may
Geef het dus niet door aan iemand anders.
harm them, even if their symptoms are the same as your baby ’ s.
Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als uw baby.
What Pedea is and what it is used for 2.
Wat is Pedea en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before Pedea is administered to your baby 3.
Alvorens Pedea aan uw baby wordt toegediend 3.
How Pedea is used 4.
Hoe wordt Pedea gebruikt 4.
Storing Pedea 6.
Hoe bewaart u Pedea 6.
- The active substance is ibuprofen.
- De werkzame stof is ibuprofen.
Each 2 ml ampoule
Elke 2 ml ampul bevat 10 mg
- The other ingredients are trometamol, sodium chloride, sodium hydroxide (for pH adjustment),
- De andere bestanddelen zijn trometamol, natriumchloride, natriumhydroxide (voor pH-
hydrochloric acid 25% (for pH adjustment) and water for injections.
aanpassing), zoutzuur 25% (voor pH-aanpassing) en water voor injecties.
Marketing authorisation holder and Manufacturer:
Houder van de vergunning(en) voor het in de handel brengen en fabrikant:
WHAT PEDEA IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS PEDEA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Pedea is a solution for injection available in cartons of four 2 ml ampoules.
Pedea is een oplossing voor injectie en is verkrijgbaar in dozen van vier ampullen van 2 ml.
While a baby is inside its mother’ s womb it does not need to use its lungs.
Terwijl een baby zich in de baarmoeder van zijn moeder bevindt hoeft hij zijn longen niet te gebruiken.
An unborn baby has a blood vessel called the ductus arteriosus near the heart which allows the baby ’ s blood to bypass the lungs and circulate to the rest of the body.
Een ongeboren baby heeft een bloedvat bij het hart die de ductus arteriosus wordt genoemd waardoor het bloed van de baby om de longen heen gaat en naar de rest van het lichaam circuleert.
When the baby is born and starts using its lungs the ductus arteriosus normally closes.
Nadat de baby is geboren en zijn longen begint te gebruiken sluit de ductus arteriosus normaal.
However, in some cases this does not happen.
In sommige gevallen gebeurt dit echter niet.
The medical term for this condition is ‘ patent ductus arteriosus’, i. e. an open ductus arteriosus.
De medische term voor deze conditie is ‘ patente ductus arteriosus’, d.w.z. een open ductus arteriosus.
This can cause heart problems in your baby.
Dit kan hartproblemen veroorzaken bij uw baby.
This condition is much more frequent in premature newborn than in full-term newborn infants.
Deze conditie doet zich veel vaker voor bij te vroeg geboren pasgeboren baby’ s dan bij voldragen pasgeboren baby’ s.
Pedea, when given to your baby, can help to close the ductus arteriosus.
Pedea kan, wanneer het aan uw baby wordt gegeven, helpen de ductus arteriosus te sluiten.
Pedea closes the ductus arteriosus by inhibiting the production of prostaglandin, a naturally occurring chemical in the body which keeps the ductus arteriosus open.
Pedea sluit de ductus arteriosus door het remmen van de productie van prostaglandine, een van nature in het lichaam aanwezige stof die de ductus arteriosus open houdt.
BEFORE PEDEA IS ADMINISTERED TO YOUR BABY
ALVORENS PEDEA AAN UW BABY WORDT TOEGEDIEND
Pedea must not be given to babies:
Pedea mag niet aan baby’ s worden gegeven:
- if they have a life-threatening infection which has not been treated;
- wanneer zij een onbehandelde levensbedreigende infectie hebben;
- if they have certain problems with their intestines;
- wanneer zij bloeden, met name wanneer de bloeding in de schedel of in de ingewanden
- if they are hypersensitive (allergic) to ibuprofen or any of the excipients.
- wanneer zij overgevoelig (allergisch) zijn voor ibuprofen of een van de hulpstoffen.
Special care should be taken with Pedea
Men dient uiterst voorzichtig te zijn met Pedea
Before Pedea is given to your baby, your baby’ s heart will be examined to confirm that the ductus arteriosus is open.
Alvorens Pedea aan uw baby wordt gegeven, zal het hart van uw baby worden onderzocht om te bevestigen dat de ductus arteriosus open is.
Pedea should not be given in the first 6 hours of life.
Pedea mag niet in de eerste 6 levensuren worden gegeven.
Treatment with Pedea should not be used if your baby is suspected of having liver disease, signs and symptoms of which include yellowing of the skin and eyes.
Behandeling met Pedea mag niet worden toegepast wanneer men vermoedt dat uw baby een leverziekte heeft, waarvan tekenen en symptomen een gele verkleuring van de huid en ogen inhouden.
If your baby is already suffering from an infection that is being treated, the doctor will treat your baby with Pedea only after careful consideration of your baby’ s condition.
Wanneer uw baby al aan een infectie lijdt die wordt behandeld, zal de arts uw baby alleen na zorgvuldige overweging van de conditie van uw baby behandelen met Pedea.
Pedea should be carefully administered to your baby by the healthcare professional, to avoid damage to the skin and surrounding tissues.
Om schade aan de huid en omringende weefsels te voorkomen dient Pedea zorgvuldig aan uw baby toegediend te worden door de gezondheidszorgprofessional.
Ibuprofen may reduce the ability of your baby ’ s blood to clot.
Ibuprofen kan het stollingsvermogen van het bloed van uw baby verminderen.
Your baby should therefore be watched for signs of prolonged bleeding.
Uw baby dient daarom bewaakt te worden op tekenen van langdurig bloeden.
Your baby may develop some bleeding from the intestines and the kidneys.
Uw baby kan enig bloeden in de ingewanden en nieren ontwikkelen.
To detect this, your baby ’ s stools and urine may be tested to determine if there is any blood present in them.
Om dit te zien kan de ontlasting en urine worden getest om te bepalen of er bloed in zit.
Pedea may reduce the amount of urine your baby passes.
Pedea kan de hoeveelheid urine die uw baby uitscheidt verminderen.
If this is significant, your baby’ s treatment may be stopped until the volume of urine returns to normal.
Wanneer dit significant is, kan de behandeling van uw baby worden gestopt tot de hoeveelheid urine weer normaal is.
Pedea may be less effective in very premature babies.
Pedea kan minder effectief zijn in zeer veel te vroeg geboren baby’ s.
Certain medicines, if given together with Pedea, may cause side effects.
Bepaalde geneesmiddelen kunnen, bij gelijktijdige toediening met Pedea, bijwerkingen veroorzaken.
These are detailed below:
Deze worden hieronder beschreven.
Ibuprofen
- uw baby kan problemen hebben bij het urineren en krijgt mogelijk diuretica voorgeschreven.
may reduce the effect of these medicines.
Ibuprofen kan het effect van deze geneesmiddelen verminderen.
Ibuprofen may
- uw baby kan anticoagulantia voorgeschreven krijgen (geneesmiddelen die bloedstolling
increase the anti-clotting effect of this product.
Ibuprofen kan het antistollingseffect van dit product verhogen.
Ibuprofen may increase the
- uw baby krijgt mogelijk stikstofoxide voorgeschreven ter verbetering van bloedoxygenatie.
risk of bleeding.
ibuprofen kan het risico van bloeding verhogen.
Ibuprofen may increase the
- uw baby krijgt mogelijk corticosteroïden voorgeschreven ter voorkoming van ontsteking.
risk of bleeding in the stomach and intestines.
Ibuprofen kan het risico van bloeding in de maag en darmen verhogen.
Ibuprofen may
- uw baby kan behandeld worden met aminosiden (een familie van antibiotica) om infectie te
increase blood concentrations and thus increase the risk of toxicity on kidney and ear
Ibuprofen kan de bloedconcentraties hiervan verhogen en dus het risico op nier – en oortoxiciteit verhogen.
HOW PEDEA IS USED
HOE WORDT PEDEA GEBRUIKT
Pedea will only be given to your baby in a special neonatal intensive care unit by qualified healthcare professional.
Pedea wordt uitsluitend door een gekwalificeerde gezondheidszorgprofessional op een speciale neonatale intensive-care afdeling aan uw baby gegeven.
17 A course of therapy is defined as three intravenous injections of Pedea given at 24 hour intervals.
Een behandelingskuur wordt gedefinieerd als drie intraveneuze injecties met Pedea toegediend met tussenpozen van 24 uur.
The dose to be administered will be calculated from the weight of your baby.
De toe te dienen dosis wordt berekend aan de hand van het gewicht van uw baby.
It is 10 mg/ kg for the first administration and 5 mg/ kg for the second and the third administrations.
Deze is 10 mg/kg voor de eerste toediening en 5 mg/kg voor de tweede en derde toediening.
This calculated amount will be given by infusion in a vein over a period of 15 minutes.
Deze berekende hoeveelheid wordt gedurende een periode van 15 minuten gegeven door middel van infusie in een ader.
If after this first course of treatment, the ductus arteriosus is not closed or re-opens, your baby ’ s doctor may decide to give a second course of treatment.
Wanneer de ductus arteriosus na de eerste behandelingskuur niet is gesloten of opnieuw open gaat, kan de arts van uw baby beslissen een tweede behandelingskuur te geven.
Like all medicines, Pedea may cause side effects.
Zoals alle geneesmiddelen kan Pedea bijwerkingen veroorzaken.
However, it is difficult to distinguish them from frequent complications occurring in premature babies and complications due to the disease.
Het is echter moeilijk ze te onderscheiden van regelmatig voorkomende complicaties die zich voordoen bij premature baby’ s en complicaties als gevolg van de ziekte.
The following side effects have been reported with Pedea:
De volgende bijwerkingen van Pedea zijn gemeld:
- problems with blood clotting resulting in bleeding disorders such as bleeding from the intestines,
- problemen met bloedstolling resulterend in bloedingsstoornissen zoals bloeding uit de
bleeding inside the skull;
ingewanden, bloeding in de schedel;
- breathing problems and bleeding in the lungs;
- ademhalingsproblemen en bloeding in de longen;
- problems with the digestive system such as obstruction and perforation of the intestine;
- problemen met het spijsverteringssysteem zoals obstructie en perforatie van de darm;
- kidney problems such as reduced volume of urine passed, blood in the urine and acute failure of
- nierproblemen zoals verminderde hoeveelheid uitgescheiden urine, bloed in de urine en acuut
the kidneys’ functions.
falen van de nierfuncties.
If you notice any side effects not mentioned in this leaflet, please inform your baby ’ s doctor or your pharmacist.
Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan de arts van uw baby of uw apotheker in.
STORING PEDEA
HOE BEWAART U PEDEA
Keep out of reach and sight of children.
Houd buiten het bereik en het zicht van kinderen.
Do not use after the expiry date stated on the label.
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die vermeld staat op het etiket.
Belgique/ België/ Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 B-1780 Wemmel Belgique/ België/ Belgien Tél/ Tel: +32 2 461 01 36
Belgique/België/Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 B-1780 Wemmel Belgique/België/Belgien Tél/Tel:+32 2 461 01 36
Luxembourg/ Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 B-1780 Wemmel Belgique/ België/ Belgien Tél/ Tel: +32 2 461 01 36
Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 B-1780 Wemmel Belgique/België/Belgien Tél/Tel:+32 2 461 01 36
Nederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 B-1780 Wemmel Belgique/ België/ Belgien Tél/ Tel: +32 2 461 01 36
Nederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 B-1780 Wemmel Belgique/België/Belgien Tél/Tel:+32 2 461 01 36