qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Kuvan is indicated for the treatment of hyperphenylalaninaemia (HPA) in adult and paediatric patients of 4 years of age and over with phenylketonuria (PKU) who have been shown to be responsive to such treatment (see section 4.2).
Kuvan is geïndiceerd voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) bij volwassen en kinderen van 4 jaar en ouder met fenylketonurie (PKU), waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.2).
Kuvan is also indicated for the treatment of hyperphenylalaninaemia (HPA) in adult and paediatric patients with tetrahydrobiopterin (BH4) deficiency who have been shown to be responsive to such treatment (see section 4.2).
Kuvan is tevens geïndiceerd voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) bij volwassen en kinderen met tetrahydrobiopterinedeficiëntie (BH4), waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.2).
Treatment with Kuvan must be initiated and supervised by a physician experienced in the treatment of PKU and BH4 deficiency.
De behandeling met Kuvan moet opgestart en gecontroleerd worden door een arts met ervaring in de behandeling van PKU en BH4-deficiëntie.
Kuvan should be administered with a meal as a single daily dose, at the same time each day, preferably in the morning.
Kuvan dient eenmaal daags te worden toegediend tijdens de maaltijd, elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend.
Active management of dietary phenylalanine and overall protein intake while taking Kuvan is required to ensure adequate control of blood phenylalanine levels and nutritional balance.
Om een voldoende controle te verzekeren van de fenylalaninespiegels in het bloed en de voedingsbalans, is tijdens het nemen van Kuvan een actief management nodig van de fenylalanine en de totale hoeveelheid eiwitten in de voeding.
As HPA due to either PKU or BH4 deficiency is a chronic condition, once responsiveness is demonstrated, Kuvan is intended for long-term use.
Omdat HPA, veroorzaakt door PKU of door BH4-deficiëntie, een chronische aandoening is, is Kuvan, wanneer de behandeling eenmaal blijkt aan te slaan, bedoeld voor langdurig gebruik.
However, there are limited data regarding the long-term use of Kuvan.
Er zijn echter beperkte gegevens over het langdurig gebruik van Kuvan.
Kuvan is provided as 100 mg tablets.
Kuvan is beschikbaar als tabletten van 100 mg.
The calculated daily dose based on body weight should be rounded to the nearest multiple of 100.
De op grond van het lichaamsgewicht berekende dagdosis moet op een veelvoud van 100 mg worden afgerond.
For instance, a calculated dose of 401 to 450 mg should be rounded down to 400 mg corresponding to 4 tablets.
Bijvoorbeeld, een berekende dosis van 401 tot 450 mg moet naar beneden worden afgerond tot 400 mg, overeenkomend met 4 tabletten.
A calculated dose of 451 mg to 499 mg should be rounded up to 500 mg corresponding to 5 tablets.
Een berekende dosis van 451 mg tot 499 mg moet naar boven worden afgerond tot 500 mg, overeenkomend met 5 tabletten.
The starting dose of Kuvan in adult and paediatric patients with PKU is 10 mg/ kg body weight once daily.
De startdosis van Kuvan bij volwassen en kinderen met PKU is 10 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal daags.
The dose is adjusted, usually between 5 and 20 mg/ kg/ day, to achieve and maintain adequate blood phenylalanine levels as defined by the physician.
De dosering wordt meestal tussen 5 tot 20 mg/kg/dag aangepast, om toereikende bloedspiegels van fenylalanine, zoals door de arts bepaald, te bereiken en te handhaven.
2 BH4 deficiency
BH4-deficiëntie
The starting dose of Kuvan in adult and paediatric patients with BH4 deficiency is 2 to 5 mg/ kg body weight once daily.
De startdosis van Kuvan bij volwassen en kinderen met BH4-deficiëntie bedraagt 2 tot 5 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal daags.
Doses may be adjusted up to 20 mg/ kg/ day.
De dosering kan worden aangepast tot 20 mg/kg/dag.
It may be necessary to divide the total daily dose into 2 or 3 administrations, distributed over the day, to optimise the therapeutic effect.
Het kan nodig zijn de totale dagdosis over 2 of 3 innames te verdelen, gespreid over de dag, om het therapeutische effect te optimaliseren.
Determination of Response
Bepaling van de respons
It is of primary importance to initiate Kuvan treatment as early as possible to avoid the appearance of non-reversible clinical manifestations of neurological disorders in paediatric patients and cognitive deficits and psychiatric disorders in adults due to sustained elevations of blood phenylalanine.
Het is van primair belang om zo vroeg mogelijk met de behandeling met Kuvan te beginnen om het ontstaan te voorkomen van niet-reversibele klinische verschijnselen van neurologische aandoeningen bij kinderen, en van cognitieve stoornissen en psychische aandoeningen bij volwassenen, die ontstaan door een aanhoudende toename van fenylalanine in het bloed.
Response to treatment is determined by a decrease in blood phenylalanine following treatment with Kuvan.
De respons op de behandeling wordt bepaald door een afname van fenylalanine in het bloed als gevolg van de behandeling met Kuvan.
Blood phenylalanine levels should be checked before initiating treatment and after 1 week of treatment with Kuvan at the recommended starting dose.
De bloedspiegels van fenylalanine moeten worden gecontroleerd voor het begin van de behandeling en 1 week na het starten met de behandeling met de aanbevolen startdosering Kuvan.
If an unsatisfactory reduction in blood phenylalanine levels is observed, then the dose of Kuvan can be increased weekly to a maximum of 20 mg/ kg/ day, with continued weekly monitoring of blood phenylalanine levels over a one month period.
Als er een onvoldoende afname van fenylalanine in het bloed wordt gezien kan de dosis Kuvan gedurende een maand wekelijks worden verhoogd tot maximaal 20 mg/kg/dag, waarbij de wekelijkse controle van de fenylalaninespiegels wordt voortgezet.
The dietary phenylalanine intake should be maintained at a constant level during this period.
Tijdens deze periode moet de opname van fenylalanine uit de voeding op een constant niveau worden gehandhaafd.
A satisfactory response is defined as a ≥ 30 percent reduction in blood phenylalanine levels or attainment of the therapeutic blood phenylalanine goals defined for an individual patient by the treating physician.
Een voldoende respons wordt gedefinieerd als een afname van ≥ 30 procent van de bloedspiegels van fenylalanine of het bereiken van de fenylalaninespiegel die door de behandelend arts voor een individuele patiënt wordt bepaald.
Patients who fail to achieve this level of response within the described one month test period should be considered non-responsive and should not receive treatment with Kuvan.
Patiënten die dit responsniveau niet bereiken binnen de beschreven testperiode van een maand moeten als 'non-responders' worden beschouwd en mogen niet met Kuvan worden behandeld.
Once responsiveness to Kuvan has been established, the dose may be adjusted within the range of 5 to 20 mg/ kg/ day according to response to therapy.
Als de respons op de behandeling met Kuvan eenmaal is vastgesteld kan de dosering worden aangepast naar 5 tot 20 mg/kg/dag op geleide van de behandelrespons.
It is recommended that blood phenylalanine and tyrosine levels be tested one or two weeks after each dose adjustment and monitored frequently thereafter.
Aanbevolen wordt om de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine één à twee weken na elke dosisaanpassing te bepalen en daarna regelmatig te controleren.
Patients treated with Kuvan must continue a restricted phenylalanine diet and undergo regular clinical assessment (such as monitoring of blood phenylalanine and tyrosine levels, nutrient intake, and psycho-motor development).
Patiënten die behandeld worden met Kuvan dienen een beperkt fenylalalinedieet voort te zetten en dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden (zoals het controleren van de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine, inname van voedingsmiddelen en psychomotorische ontwikkeling).
The tablets should be administered as a single daily dose with a meal, to increase the absorption, and at the same time each day preferably in the morning.
De tabletten dienen eenmaal daags te worden toegediend tijdens de maaltijd, om opname te bevorderen, elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend.
Patients should be advised not to swallow the desiccant capsule found in the bottle.
Patiënten dient te worden geadviseerd de in de flacon aanwezige capsule met droogmiddel niet in te slikken.
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup of water and stirred until dissolved.
Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker water worden geplaatst en middels roeren worden opgelost.
It may take a few minutes for the tablets to dissolve.
Het kan enige minuten duren tot de tabletten zijn opgelost.
To make the tablets dissolve faster they can be crushed.
Om het oplossen te versnellen kunnen de tabletten verpulverd worden.
Small particles may be visible in the solution and will not affect the effectiveness of the medicinal product.
De werkzaamheid van het geneesmiddel wordt hierdoor niet beïnvloed.
The solution should be drunk within 15 to 20 minutes.
De oplossing moet binnen 15 tot 20 minuten worden opgedronken.
For doses below 100 mg, one tablet should be dissolved in 100 ml of water and the volume of solution corresponding to the prescribed dose administered.
3 Voor doses lager dan 100 mg moet één tablet worden opgelost in 100 ml water, en het volume van de oplossing dat overeenkomt met de voorgeschreven dosis, moet worden toegediend.
An accurate measuring device with suitable graduations should be used to ensure administration of the appropriate volume of solution.
Een geschikte doseringsbeker dient te worden gebruikt om de toediening van de gepaste hoeveelheid te garanderen.
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup with 120 to 240 ml of water and stirred until dissolved.
Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met 120 tot 240 ml water middels roeren worden opgelost.
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup with up to 120 ml of water and stirred until dissolved.
Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met tot 120 ml water door roeren worden opgelost.
3 Dose adjustment
Dosisaanpassing
Treatment with Kuvan may decrease blood phenylalanine levels below the desired therapeutic level.
De behandeling met Kuvan kan de bloedspiegels van fenylalanine verlagen tot onder het gewenste therapeutische niveau.
Adjustment of the sapropterin dose or modification of dietary phenylalanine intake may be required to achieve and maintain blood phenylalanine levels within the desired therapeutic range.
Aanpassing van de dosis sapropterinedihydrochloride of wijziging van de inname van fenylalanine met de voeding kunnen nodig zijn om fenylalaninespiegels binnen de gewenste therapeutische waarden te verkrijgen en te handhaven.
Blood phenylalanine and tyrosine levels should be tested, particularly in children, one to two weeks after each dose adjustment and monitored frequently thereafter, under the direction of the treating physician.
De bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine moeten één à twee weken na elke dosisaanpassing worden bepaald, met name bij kinderen, en daarna regelmatig worden gecontroleerd, onder toezicht van de behandelend arts.
If inadequate control of blood phenylalanine levels is observed during treatment with Kuvan, the patient ’ s adherence to the prescribed treatment, and diet, should be reviewed before considering an adjustment of the dose of Kuvan.
Als er tijdens de behandeling met Kuvan een onvoldoende regulatie van de bloedspiegels van fenylalanine wordt waargenomen, moeten de therapietrouw en de voeding van de patiënt worden besproken voordat bijstelling van de dosis Kuvan wordt overwogen.
Discontinuation of Kuvan treatment should be done only under the supervision of a physician.
De behandeling met Kuvan mag uitsluitend worden stopgezet onder toezicht van een arts.
More frequent monitoring may be required, as blood phenylalanine levels may increase.
Er kan frequentere controle nodig zijn omdat de bloedspiegels van fenylalanine kunnen stijgen.
Dietary modification may be necessary to maintain blood phenylalanine levels within the desired therapeutic range.
Om de bloedspiegels van fenylalanine binnen de gewenste therapeutische waarden te houden kan een verandering in de voeding nodig zijn.
Kuvan has not been specifically studied in paediatric patients under 4 years of age (see section 5.1).
Kuvan is niet specifiek onderzocht bij kinderen onder 4 jaar (zie rubriek 5.1).
Safety and efficacy of Kuvan in patients above 65 years of age have not been established.
De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet aangetoond bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Caution must be exercised when prescribing to elderly patients.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan oudere patiënten.
Safety and efficacy of Kuvan in patients with renal or hepatic insufficiency have not been established.
De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet vastgesteld bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.
Caution must be exercised when prescribing to such patients.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan deze patiënten.
Patients treated with Kuvan must continue a restricted phenylalanine diet and undergo regular clinical assessment (such as monitoring of blood phenylalanine and tyrosine levels, nutrient intake, and psycho-motor development).
Patiënten die behandeld worden met Kuvan dienen een beperkt fenylalalinedieet voort te zetten en dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden (zoals het controleren van de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine, gebruik van voedingsmiddelen en psychomotorische ontwikkeling).
Sustained or recurrent dysfunction in the phenylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phenylalanine (DOPA) metabolic pathway can result in deficient body protein and neurotransmitter synthesis.
Blijvend of terugkerende disfunctie in het fenylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-fenylalanine (DOPA) metabolisme kan leiden tot een onvoldoende synthese van lichaamseiwitten en neurotransmitters.
Prolonged exposure to low blood phenylalanine and tyrosine levels during infancy has been associated with impaired neurodevelopmental outcome.
Langdurige blootstelling aan lage bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine in de kindertijd is in
Active management of dietary phenylalanine and overall protein intake while taking Kuvan is required to ensure adequate control of blood phenylalanine and tyrosine levels and nutritional balance.
Om een voldoende controle te verzekeren van de fenylalanine- en tyrosinespiegels in het bloed en de voedingsbalans, is bij het gebruik van Kuvan een actief management nodig van fenylalanine in de voeding en de algehele eiwitinname.
Consultation with a physician is recommended during illness as blood phenylalanine levels may increase.
Bij ziekte wordt aangeraden een arts te raadplegen omdat de bloedspiegels van fenylalanine dan kunnen stijgen.
There are limited data regarding the long-term use of Kuvan.
Er zijn beperkte gegevens over langdurig gebruik van Kuvan.
Caution is advised when sapropterin is used in patients with predisposition to convulsions.
Voorzichtigheid is geboden wanneer sapropterine wordt gebruikt bij patiënten met aanleg voor convulsies.
In clinical studies of patients with BH4 deficiency treated with a preparation of sapropterin, convulsions and exacerbation of convulsions was observed.
In klinische onderzoeken bij patiënten met BH4-deficiëntie die werden behandeld met een preparaat dat sapropterinedihydrochloride bevatte werden convulsies en verergering van convulsies gemeld.
This was not observed in the clinical trials of Kuvan in patients with PKU.
Dit werd niet gemeld in de klinische onderzoeken met Kuvan bij patiënten met PKU.
4 Sapropterin should be used with caution in patients who are receiving concomitant levodopa, as combined treatment with sapropterin may cause increased excitability and irritability.
Sapropterine moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die gelijktijdig levodopa krijgen, omdat gelijktijdige behandeling met sapropterine een verhoogde prikkelbaarheid en geïrriteerdheid kan veroorzaken.
Safety and efficacy of Kuvan in patients above 65 years of age have not been established.
De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan zijn niet vastgesteld bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Caution must be exercised when prescribing to elderly patients.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan oudere patiënten.
Although concomitant administration of inhibitors of dihydrofolate reductase (e. g. methotrexate, trimethoprim) has not been studied, such medicinal products may interfere with BH4 metabolism.
Hoewel de gelijktijdige toediening met dihydrofolaatreductaseremmers (bv. methotrexaat, trimethoprim) niet is onderzocht, kunnen dergelijke geneesmiddelen het metabolisme van BH4 verstoren.
Caution is recommended when using such agents while taking Kuvan.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van dergelijke middelen tijdens de behandeling met Kuvan.
BH4 is a cofactor for nitric oxide synthetase.
BH4 is een cofactor voor stikstofoxidesynthetase.
Caution is recommended during concomitant use of Kuvan with all agents that cause vasodilation, including those administered topically, by affecting nitric oxide (NO) metabolism or action including classical NO donors (e. g. glyceryl trinitrate (GTN), isosorbide dinitrate (ISDN), sodium nitroprusside (SNP), molsidomin), phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors and minoxidil.
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Kuvan met alle middelen die vaatverwijding, inclusief de plaatselijk toegediende, veroorzaken door beïnvloeding van het metabolisme of de werking van stikstofoxide (NO) inclusief de klassieke NO-donoren (bv. glyceryl trinitraat (GTN), isosorbide dinitraat (ISDN), natrium nitroprusside (SNP), molsidomine), fosfodiësterase type 5 (PDE-5) remmers en minoxidil.
Caution should be exercised when prescribing Kuvan to patients receiving treatment with levodopa, as it may cause increased excitability and irritability.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan patiënten die met levodopa worden behandeld, omdat het verhoogde prikkelbaarheid en geïrriteerdheid kan veroorzaken.
For Kuvan, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan Kuvan tijdens de zwangerschap.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
Uitkomsten van onderzoek bij dieren geven geen aanwijzing voor directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de partus of de postnatale ontwikkeling.
Maternal blood phenylalanine levels must be strictly controlled before and during pregnancy.
De bloedspiegels van fenylalanine bij de moeder moeten nauwgezet worden gecontroleerd voor en tijdens de zwangerschap.
If maternal phenylalanine levels are not strictly controlled before and during pregnancy, this could be harmful to the mother and the foetus.
5 gecontroleerd worden voor en tijdens de zwangerschap, kan dit schadelijk zijn voor de moeder en de foetus.
Physician-supervised restriction of dietary phenylalanine intake prior to and throughout pregnancy is the first choice of treatment in this patient group.
Bij de behandeling van deze patiëntengroep is beperking van fenylalanine in de voeding, onder toezicht van een arts, voorafgaand aan en tijdens de gehele zwangerschap de eerste keus.
The use of Kuvan should be considered only if strict dietary management does not adequately reduce blood phenylalanine levels.
Het gebruik van Kuvan mag alleen worden overwogen wanneer strikte dieetmaatregelen geen adequate verlaging van de bloedspiegels van fenylalanine opleveren.
Caution must be exercised when prescribing to pregnant women.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan zwangere vrouwen.
It is not known whether sapropterin or its metabolites are excreted in human breast milk.
Het is niet bekend of sapropterine of zijn metabolieten via de moedermelk worden uitgescheiden.
Kuvan should not be used during breast-feeding.
Kuvan dient niet worden gebruikt tijdens de borstvoedingsperiode.
Approximately 35% of the 579 patients who received treatment with sapropterin dihydrochloride (5 to 20 mg/ kg/ day) in the clinical trials for Kuvan experienced adverse reactions.
Ongeveer 35% van de 579 patiënten die in Kuvan klinische studies werden behandeld met sapropterinedihydrochloride (5 tot 20 mg/kg/dag) ondervond bijwerkingen.
The most commonly reported events are headache and rhinorrhoea.
De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en rinorroe.
In the pivotal clinical trials for Kuvan, the following undesirable effects have been identified.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in de centrale klinische onderzoeken van Kuvan.
5 Frequencies are defined as:
Frequenties zijn gedefinieerd als:
Very common (≥ 1/ 10) and Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Zeer vaak (≥ 1/10) en Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende mate van ernst.
System Organ Class
Systeem-/orgaanklasse Zenuwstelselaandoeningen
Very Common
Zeer vaak Hoofdpijn
Nervous system disorders Respiratory, thoracic and
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelsel- aandoeningen
Headache
Rinorroe
Pharyngolaryngeal pain
Faryngolaryngeale pijn.
Nasal congestion Cough Diarrhoea
Verstopte neus Hoesten Diarree Braken Buikpijn
Gastrointestinal disorders Metabolism and nutrition disorders
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Vomiting Abdominal pain Hypophenylalaninemia
Hypofenylalaninemie
Rebound, as defined by an increase in blood phenylalanine levels above pre-treatment levels, may occur upon cessation of treatment.
Bij stopzetting van de behandeling kan een reboundeffect optreden, gedefinieerd als een toename van de bloedspiegels van fenylalanine tot boven het niveau van vóór de behandeling.
Headache and dizziness have been reported after the administration of sapropterin dihydrochloride above the recommended maximum dose of 20 mg/ kg/ day.
Hoofdpijn en duizeligheid zijn gemeld na toediening van sapropterinedihydrochloride hoger dan de aanbevolen maximale dosis van 20 mg/kg/dag.
Treatment of overdose should be directed to symptoms.
De behandeling van overdosering moet gericht zijn op de symptomen.
Various alimentary tract and metabolism products, ATC code:
Andere spijsverterings- en stofwisselingsmiddelen, ATC-code:
Mechanism of action
6 Werkingsmechanisme
Hyperphenylalaninaemia (HPA) is diagnosed as an abnormal elevation in blood phenylalanine levels and is usually caused by autosomal recessive mutations in the genes encoding for phenylalanine hydroxylase enzyme (in the case of phenylketonuria, PKU) or for the enzymes involved in 6R-tetrahydrobiopterin (6R-BH4) biosynthesis or regeneration (in the case of BH4 deficiency).
Hyperfenylalaninemie (HPA) wordt gediagnosticeerd als een abnormale verhoging van de bloedspiegels van fenylalanine en wordt doorgaans veroorzaakt door autosomaal recessieve mutaties in de genencodering voor het enzym fenylalaninehydroxylase (in het geval van fenylketonurie, PKU) of voor de enzymen betrokken bij de biosynthese of regeneratie van 6R-tetrahydrobiopterine (6R- BH4), in het geval van BH4-deficiëntie.
BH4 deficiency is a group of disorders arising from mutations or deletions in the genes encoding for one of the five enzymes involved in the biosynthesis or recycling of BH4.
BH4-deficiëntie is een groep aandoeningen die voortkomt uit mutaties of deleties in de genencodering voor één van de vijf enzymen die zijn betrokken bij de biosynthese of de regeneratie van BH4.
In both cases, phenylalanine cannot be effectively transformed into the amino acid tyrosine, leading to increased phenylalanine levels in the blood.
In beide gevallen kan fenylalanine niet effectief worden omgezet in het aminozuur tyrosine, wat leidt tot verhoogde fenylalaninespiegels in het bloed.
Sapropterin is a synthetic version of the naturally occurring 6R-BH4, which is a cofactor of the hydroxylases for phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
Sapropterine is een synthetische versie van het van nature voorkomende 6R-BH4, dat een cofactor is van de hydroxylasen van fenylalanine, tyrosine en tryptofaan.
The rationale for administration of Kuvan in patients with BH4-responsive PKU is to enhance the activity of the defective phenylalanine hydroxylase and thereby increase or restore the oxidative metabolism of phenylalanine sufficient to reduce or maintain blood phenylalanine levels, prevent or decrease further phenylalanine accumulation, and increase tolerance to phenylalanine intake in the diet.
De rationale voor de toediening van Kuvan bij patiënten met voor BH4 gevoelige PKU is om de activiteit van de defecte fenylalaninehydroxylase te versterken en daardoor het oxidatieve metabolisme van fenylalanine in die mate te doen toenemen of te herstellen, om de bloedfenylalaninespiegels te verlagen of te handhaven, de verdere fenylalanine-accumulatie te voorkomen of verminderen en de tolerantie te verhogen voor fenylalanine uit de voeding.
The rationale for administration of Kuvan in patients with BH4 Deficiency is to replace the deficient levels of BH4, thereby restoring the activity of phenylalanine hydroxylase.
De rationale voor de toediening van Kuvan in patiënten met BH4 deficiëntie is de onvoldoende spiegels van BH4 aan te vullen, waardoor de activiteit van fenylalaninehydroxylase wordt hersteld.
6 Clinical efficacy
Klinische effectiviteit
The Phase III clinical development program for Kuvan included 2, randomised placebo-controlled studies in patients with PKU.
Het fase III klinisch onderzoeksprogramma van Kuvan omvatte onder andere 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met PKU.
The results of these studies demonstrate the efficacy of Kuvan to reduce blood phenylalanine levels and to increase dietary phenylalanine tolerance.
De uitkomsten van deze onderzoeken tonen de werkzaamheid van Kuvan aan bij het verlagen van de bloedspiegels van fenylalanine en het verbeteren van de tolerantie voor fenylalanine in de voeding.
In 88 subjects with poorly controlled PKU who had elevated blood phenylalanine levels at screening, sapropterin dihydrochloride 10 mg/ kg/ day significantly reduced blood phenylalanine levels as compared to placebo.
Bij 88 proefpersonen met een slecht gereguleerde PKU, die bij onderzoek hoge bloedspiegels van fenylalanine hadden, verminderde sapropterinedihydrochloride in een dosering van 10 mg/kg/dag de bloedspiegels van fenylalanine significant, vergeleken met placebo.
The baseline blood phenylalanine levels for the Kuvan-treated group and the placebo group were similar, with mean ± SD baseline blood phenylalanine levels of 842.7 ± 299.6 μ mol/ l and 888.3 ± 323.1 μ mol/ l, respectively.
842,7 ± 299,6 μ mol/l en 888,3 ± 323,1 μ mol/l.
The mean ± SD decrease from baseline in blood phenylalanine levels at the end of the 6 week study period was 235.9 ± 257.0 μ mol/ l for the sapropterin treated group (n=47) as compared to an increase of 2.9 ± 239.5 μ mol/ l for the placebo group (n=41) (p < 0.001).
De gemiddelde daling ± sd vanaf de uitgangswaarde van de bloedspiegels van fenylalanine bedroeg aan het einde van de 6 weken durende onderzoeksperiode 235,9 ± 257,0 μ mol/l voor de sapropterine-groep (n=47), vergeleken met een toename van 2,9 ± 239,5 μ mol/l voor de placebogroep (n=41) (p < 0,001).
For patients with baseline blood phenylalanine levels ≥ 600 µmol/ l, 41.9% (13/ 31) of those treated with sapropterin and 13.2% (5/ 38) of those treated with placebo had blood phenylalanine levels < 600 µmol/ l at the end of the 6-week study period (p=0.012).
Van de patiënten met een uitgangswaarde van de bloedspiegels van fenylalanine van ≥ 600 µmol/l had 41,9% (13/31) van de sapropterine-groep en 13,2% (5/38) van de placebogroep aan het einde van de 6 weken durende onderzoeksperiode fenylalaninespiegels < 600 µmol/l (p=0,012).
In a separate 10-week, placebo-controlled study, 45 PKU patients with blood phenylalanine levels controlled on a stable phenylalanine-restricted diet (blood phenylalanine ≤ 480 μ mol/ l on enrolment) were randomized 3:1 to treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day (n=33) or placebo (n=12).
In een afzonderlijk 10 weken durend placebogecontroleerd onderzoek werden 45 PKU-patiënten, met bloedspiegels die door middel van een stabiel fenylalaninebeperkt dieet waren gereguleerd (fenylalanine in het bloed ≤ 480 μ mol/l bij opname in de studie) gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 naar behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag (n=33) of placebo (n=12).
After 3 weeks of treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day, blood phenylalanine levels were significantly reduced; the mean ± SD decrease from baseline in blood phenylalanine level within this group was 148.5 ±134.2 μ mol/ l (p < 0.001).
Na 3 weken behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag waren de bloedspiegels van fenylalanine significant gedaald; de gemiddelde daling ± sd vanaf de uitgangswaarde van de fenylalaninespiegels bedroeg in deze groep 148,5 ± 134,2 μ mol/l (p < 0,001).
After 3 weeks, subjects in both the sapropterin and placebo treatment groups were continued on their phenylalanine-restricted diets and dietary phenylalanine intake was increased or decreased using standardized phenylalanine supplements with a goal to maintain blood phenylalanine levels at < 360 μ mol/ l.
Na 3 weken werden de proefpersonen in zowel de sapropterine-groep als de placebogroep doorbehandeld met hun fenylalaninebeperkt dieet, en werd de opname van fenylalanine met de voeding verhoogd of verlaagd met behulp van gestandaardiseerde fenylalaninesupplementen, met het doel de bloedspiegels van fenylalanine te handhaven op < 360 μ mol/l.
There was a significant difference in dietary phenylalanine tolerance in the sapropterin treatment group as compared to the placebo group.
Er was een significant verschil in tolerantie voor fenylalanine in de voeding tussen de sapropterine-groep en de placebogroep.
The mean ± SD increase in dietary phenylalanine tolerance was 17.513 ±13.268 mg/ kg/ day for the group treated with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day, compared to 3.259 ± 5.291 mg/ kg/ day for the placebo group (p = 0.006).
De gemiddelde toename ± sd van de tolerantie voor fenylalanine in de voeding was 17,513 ± 13,268 mg/kg/dag voor de groep behandeld met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag, vergeleken met 3,259 ± 5,291 mg/kg/dag
For the sapropterin treatment group, the mean ± SD total dietary phenylalanine tolerance was 38.406 ± 21.606 mg/ kg/ day during treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day compared to 15.660 ± 7.159 mg/ kg/ day before treatment.
Voor de sapropterine-groep bedroeg de gemiddelde totale tolerantie ± sd voor fenylalanine in de voeding 38,406 ± 21,606 mg/kg/dag tijdens de behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag, vergeleken met 15,660 ± 7,159 mg/kg/dag vóór de behandeling.
Kuvan has not been specifically studied in children under 4 years of age, although the published literature indicates that more than 600 children of 0 to 4 years old with PKU, have been exposed to treatment with an un-registered preparation of BH4, including at least 35 who received therapy ≥ 2 months.
Kuvan is niet specifiek onderzocht bij kinderen jonger dan 4 jaar, hoewel de gepubliceerde literatuur aangeeft dat meer dan 600 kinderen van 0 tot 4 jaar met PKU, blootgesteld zijn aan een behandeling met een niet-geregistreerd preparaat van BH4, inclusief tenminste 35 die 2 maanden of langer zijn behandeld.
The maximum daily dose used was 20 mg/ kg body weight.
De maximale dagelijkse dosis was 20 mg/kg lichaamsgewicht.
Limited studies have been conducted in patients under 4 years of age with BH4 deficiency using another formulation of the same active substance (sapropterin) or an un-registered preparation of BH4.
Beperkte studies zijn uitgevoerd in patiënten jonger dan 4 jaar met BH4-deficientie, gebruikmakend van een andere formulering van hetzelfde werkzame bestanddeel (sapropterine) of een niet- geregistreerd preparaat van BH4.
Sapropterin is absorbed after oral administration of the dissolved tablet, and the maximum blood concentration (Cmax) is achieved 3 to 4 hours after dosing in the fasted state.
Sapropterine wordt geabsorbeerd na orale toediening van de opgeloste tablet, en bij de nuchtere patiënt wordt de gemiddelde maximale bloedspiegel (Cmax) 3 tot 4 uur na de inname bereikt.
The rate and extent of absorption of sapropterin is influenced by food.
De snelheid en omvang van de absorptie van sapropterine wordt beïnvloed door voedsel.
The absorption of sapropterin is higher after a high-fat, high-calorie meal as compared to fasting, resulting, in average, in 40-85% higher maximum blood concentrations achieved 4 to 5 hours after administration.
De absorptie van sapropterine is groter na een vetrijke en calorierijke maaltijd in vergelijking met vasten, gemiddeld resulterend in 40-85% hogere maximale bloedconcentraties, die 4 tot 5 uur na toediening wordt bereikt.
Absolute bioavailability or bioavailability for humans after oral administration is not known.
De absolute biologische beschikbaarheid of biologische beschikbaarheid voor mensen na orale toediening is niet bekend.
7 Distribution
Distributie
In non-clinical studies, sapropterin was primarily distributed to the kidneys, adrenal glands, and liver as assessed by levels of total and reduced biopterin concentrations.
In niet-klinische onderzoeken werd sapropterine primair gedistribueerd naar de nieren, bijnieren en lever, wat bleek uit het niveau van de totale en gereduceerde biopterineconcentraties.
In rats, following intravenous radiolabeled sapropterin administration, radioactivity was found to distribute in foetuses.
Bij ratten werd na intraveneuze toediening van radioactief gelabeld sapropterine distributie van radioactiviteit in foetussen aangetroffen.
Excretion of total biopterin in milk was demonstrated in rats by intravenous route.
Er werd uitscheiding van totaal biopterine in moedermelk na intraveneuze toediening aangetoond bij ratten.
No increase in total biopterin concentrations in either foetuses or milk was observed in rats after oral administration of 10mg/ kg sapropterin dihydrochloride.
Er werd bij ratten geen toename van de concentraties totaal biopterine vastgesteld in foetussen of de moedermelk na orale toediening van 10 mg/kg sapropterinedihydrochloride.
Sapropterin dihydrochloride is primarily metabolised in the liver to dihydrobiopterin and biopterin.
Sapropterinedihydrochloride wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd tot dihydrobiopterine en biopterine.
Since sapropterin dihydrochloride is a synthetic version of the naturally occurring 6R-BH4, it can be reasonably anticipated to undergo the same metabolism, including 6R-BH4 regeneration.
Omdat sapropterinedihydrochloride een synthetische versie is van het van nature voorkomende 6R-BH4 kan redelijkerwijs worden aangenomen dat het dezelfde metabolisering ondergaat, inclusief de regeneratie van 6R-BH4.
Following intravenous administration in rats, sapropterin dihydrochloride is mainly excreted in the urine.
Na intraveneuze toediening bij ratten wordt sapropterinedihydrochloride hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden.
Following oral administration it is mainly eliminated through faeces while a small proportion is excreted in urine.
Na orale toediening wordt het voornamelijk geëlimineerd met de feces, terwijl een klein deel in de urine wordt uitgescheiden.
5.3 Preclinical safety data
8 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology (CNS, respiratory, cardiovascular, genitourinary), and toxicity to reproduction.
Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie (CZS, ademhaling, cardiovasculair en urogenitale stelsel) en reproductietoxiciteit.
An increased incidence of altered renal microscopic morphology (collecting tubule basophilia) was observed in rats following chronic oral administration of sapropterin dihydrochloride at exposures at or slightly above the maximal recommended human dose.
Bij ratten werd een verhoogde incidentie waargenomen van een veranderde renale microscopische morfologie (basofilie van de tubuli colligentes) na orale toediening van sapropterinedihydrochloride bij blootstellingen van of net boven de maximale aanbevolen dosis bij de mens.
Sapropterin was found to be weakly mutagenic in bacterial cells and an increase in chromosome aberrations was detected in Chinese hamster lung and ovary cells.
Sapropterine bleek in bacteriële cellen zwak mutageen te zijn, en er werd een toename van chromosomale afwijkingen vastgesteld in long- en ovariumcellen bij de Chinese hamster.
However, sapropterin has not been shown to be genotoxic in the in vitro test with human lymphocytes as well as in in vivo micronucleus mouse tests.
Van sapropterine is echter geen genotoxiciteit aangetoond zowel in de in vitro test met humane lymfocyten als in de in vivo micronucleustesten met muizen.
No tumorigenic activity was observed in an oral carcinogenicity study in mice at doses of up to 250 mg/ kg/ day (12.5 to 50 times the human therapeutic dose range).
In een oraal carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd bij doses tot 250 mg/kg/dag (12,5 tot 50 maal het humane therapeutische doseringsbereik) geen tumorontwikkeling waargenomen.
Emesis has been observed in both the safety pharmacology and the repeated-dose toxicity studies.
Braken is waargenomen in zowel het onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie als het onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering.
Emesis is considered to be related to the pH of the solution containing sapropterin.
Braken wordt in verband gebracht met de pH van de sapropterine bevattende oplossing.
No clear evidence of teratogenic activity was found in rats and in rabbits at doses of approximately 3 and 10 times the maximum recommended human dose, based on body surface area.
Bij ratten en konijnen werden geen duidelijke tekenen van teratogene activiteit waargenomen bij doses van ongeveer 3 en 10 maal de maximaal aanbevolen dosis bij de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Mannitol (E421) Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Crospovidone type A Ascorbic acid (E300) Sodium stearyl fumarate Riboflavin (E101)
Mannitol (E421) Calciumhydrogeenfosfaat, watervrij Crospovidon type A Ascorbinezuur (E300) Natriumstearylfumaraat Riboflavine (E101)
8 6.2 Incompatibilities
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Store below 25°C.
Bewaren beneden 25°C.
High-density polyethylene (HDPE) bottle with child-resistant closure.
Flacon van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met kinderveilige sluiting.
The bottles are sealed with an aluminium seal.
De flacons zijn verzegeld met een aluminium afsluiting.
Each bottle of Kuvan contains a small plastic tube of desiccant (silica gel).
Iedere flacon Kuvan bevat een klein plastic buisje met droogmiddel (silicagel).
Each bottle contains 30, 120 or 240 tablets.
9 Elke flacon bevat 30, 120 of 240 tabletten.
1 bottle per carton.
1 flacon per doos.
Disposal
Verwerking
Handling
Gebruik
250 64293 Darmstadt Germany
250 64293 Darmstadt Duitsland
EU/ 0/ 00/ 000/ 001 EU/ 0/ 00/ 000/ 002 EU/ 0/ 00/ 000/ 003
EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/003
250 64293 Darmstadt Germany
Merck KGaA Frankfurter Str.250 64293 Darmstadt Duitsland
Medicinal product subject to restricted medical prescription.
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 4.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Farmacovigilantiesysteem De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet ervoor zorgen dat er een farmacovigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 4.0 van Module 1.8.1 van de Marketing Authorisation Application, opgesteld wordt en in werking treedt voordat en terwijl het product op de markt is.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.3 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Risicomanagementplan De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verbindt zich ertoe om onderzoeken en additionele farmacovigilantie activiteiten uit te voeren zoals beschreven in het farmacovigilantieplan, zoals overeengekomen in versie 3 van het Risicomanagementplan (RMP), gepresenteerd in Module 1.8.2. van de Marketing Authorisation Application en alle andere verdere aanpassingen van het RMP die worden overeengekomen met de CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Zoals vermeld in de CHMP richtlijn voor Risico Management Systemen voor geneesmiddelen voor humaan gebruik, dient het aangepaste RMP tegelijkertijd te worden ingediend met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Op verzoek van de EMEA.
14 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
14 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
CARTON AND BOTTLE LABEL
DOOS EN ETIKET OP FLES
Kuvan 100 mg soluble tablets Sapropterin dihydrochloride
Kuvan 100 mg oplosbare tabletten Sapropterinedihydrochloride
30 soluble tablets 120 soluble tablets 240 soluble tablets
30 oplosbare tabletten 120 oplosbare tabletten 240 oplosbare tabletten
Oral use, after dissolution.
Oraal gebruik, na oplossen.
Each bottle of Kuvan contains a small plastic tube of desiccant (silica gel).
Iedere flacon Kuvan bevat een kleine plastic buisje met droogmiddel (silicagel).
Do not swallow the tube or the contents.
Het buisje of de inhoud niet inslikken.
Keep the bottle tightly closed in order to protect from moisture.
Bewaren beneden 25°C De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
What Kuvan is and what it is used for 2.
Wat is Kuvan en waarvoor wordt het gebruikt 2.
Before you take Kuvan 3.
Wat u moet weten voordat u Kuvan inneemt 3.
How to take Kuvan 4.
Hoe wordt Kuvan ingenomen 4.
How to store Kuvan 6.
Hoe bewaart u Kuvan 6.
WHAT KUVAN IS AND WHAT IT IS USED FOR
WAT IS KUVAN EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT
Kuvan is a synthetic copy of a body’ s own substance called tetrahydrobiopterin (BH4).
Kuvan is een synthetische versie van een lichaamseigen stof genaamd tetrahydrobiopterine (BH4).
BH4 is required by the body to use an amino acid called phenylalanine in order to build another amino acid called tyrosine.
BH4 is nodig voor het lichaam om het aminozuur fenylalanine te kunnen gebruiken, om een ander aminozuur, tyrosine, aan te maken.
Kuvan is used for the treatment of hyperphenylalaninaemia (HPA) or phenylketonuria (PKU), due to abnormally high levels of phenylalanine in the blood, which can be harmful.
Kuvan wordt gebruikt voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) of fenylketonurie (PKU), een gevolg van abnormaal grote hoeveelheden fenylalanine in het bloed, wat schadelijk kan zijn.
Kuvan reduces these levels in some patients who respond to BH4 and can help increase the amount of phenylalanine that can be included in the diet.
Kuvan vermindert deze hoeveelheden in bepaalde patiënten, die reageren op BH4 en kan helpen de hoeveelheid fenylalanine die in de voeding mag zitten te verhogen.
Kuvan is also used for the treatment of an inherited disease called BH4 deficiency, in which the body cannot produce enough BH4.
BH4- deficiëntie, waardoor het lichaam niet voldoende BH4 kan aanmaken.
Because of very low BH4 levels phenylalanine is not used properly and its levels rise, resulting in harmful effects.
Door de zeer lage hoeveelheid BH4 kan fenylalanine niet goed gebruikt worden en kunnen de hoeveelheden stijgen, resulterend in schadelijke gevolgen.
By replacing the BH4 that the body cannot produce, Kuvan reduces the harmful excess of phenylalanine in the blood and increases the dietary tolerance to phenylalanine.
Bij zowel PKU als BH4-deficiëntie kan Kuvan de hoeveelheid fenylalanine in het bloed verminderen en de hoeveelheid fenylalanine vergroten die met de voeding kan worden opgenomen.
BEFORE YOU TAKE KUVAN
WAT U MOET WETEN VOORDAT U KUVAN INNEEMT
Do not take Kuvan If you are allergic (hypersensitive) to sapropterin or any of the other ingredients of Kuvan.
Neem Kuvan niet in Als u allergisch (overgevoelig) bent voor sapropterine of voor één van de andere bestanddelen van Kuvan.
Take special care with Kuvan You should consult your doctor:
Wees extra voorzichtig met Kuvan U dient uw arts te raadplegen:
- if your child that was prescribed Kuvan is under 4 years of age
- als uw kind aan wie Kuvan is voorgeschreven jonger is dan 4 jaar
- if you are 65 years of age or older
- als u 65 jaar of ouder bent
- if you have problems with your kidney or liver
- als u nier- of leverproblemen heeft
- if you are ill.
- als u ziek bent.
Consultation with a physician is recommended during illness as blood
Het raadplegen van een arts wordt aanbevolen tijdens ziekte, aangezien de
phenylalanine levels may increase
hoeveelheid fenylalanine in het bloed kan toenemen.
- if you have predisposition to convulsions
- als u aanleg heeft tot stuiptrekkingen
- if you are using any of the medicines listed below under “ Taking other medicines”
- als u een medicijn gebruikt, genoemd onder “ Inname met andere geneesmiddelen”
18 When you are treated with Kuvan, your doctor will test your blood to verify how much phenylalanine and tyrosine it contains and may decide to adjust the dose of Kuvan or your diet if needed.
Uw arts kan de dosis Kuvan bijstellen, of zonodig uw dieet veranderen.
You must continue your diet treatment as recommended by your doctor.
U moet het dieet volgen dat door uw arts is aanbevolen.
Do not change your diet without contacting your doctor.
Verander uw dieet niet zonder uw arts te raadplegen.
Taking other medicines You should consult your doctor if you are taking:
Inname met andere geneesmiddelen U dient uw arts te raadplegen, indien u het volgende gebruikt:
- levodopa (used to treat Parkinson’ s disease)
- levodopa (gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson)
- inhibitors of dihydrofolate reductase (e. g. methotrexate, trimethoprim)
- dihydrofolate reductase remmers (methotrexaat, trimethoprim)
- agents that cause vasodilation, including those administered topically, by affecting nitric oxide
- stoffen die vaatverwijdering veroorzaken, inclusief de lokaal toegediende, door beïnvloeding
(NO) metabolism or action, including the classical NO donors (such as glyceryl trinitrate (GTN), isosorbide dinitrate (ISDN), sodium nitroprusside (SNP) and molsidomin), phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors and minoxidil.
van het metabolisme of de werking van stikstofoxide (NO) inclusief de klassieke NO-donoren (bv. glyceryltrinitraat (GTN), isosorbidedinitraat (ISDN), natriumnitroprusside (SNP), molsidomine), fosfodiësterase type 5 (PDE-5) remmers en minoxidil.
Taking Kuvan with food and drink Kuvan should be taken with food at the same time each day preferably in the morning.
Inname van Kuvan met voedsel en drank Kuvan moet bij de maaltijd worden ingenomen, dagelijks op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend.
Pregnancy and breast-feeding For Kuvan no information is available for human pregnancies.
Zwangerschap en borstvoeding Voor Kuvan is geen informatie beschikbaar over zwangerschap bij de mens.