qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Regardless of β 2- microglobulin levels at baseline, all efficacy parameters (time to progression and overall survival, as well as response rate) were significantly improved on the VELCADE arm.
Ongeacht de β 2-microglobulinespiegel bij aanvang van het onderzoek waren alle werkzaamheidsparameters (zowel de tijd tot progressie en de totale overleving als het responspercentage) significant verbeterd in de VELCADE-arm.
In the refractory population of the Phase II study, responses were determined by an independent review committee and the response criteria were those of the European Bone Marrow Transplant Group.
In de refractaire populatie van de Fase-II-studie werd de respons bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie en de responscriteria waren die van de Europese groep voor beenmergtransplantatie.
The median survival of all patients enrolled was 17 months (range < 1 to 36+ months).
De mediane overleving van alle patiënten die in de studie waren opgenomen, was 17 maanden (spreiding < 1 tot 36+ maanden).
This survival was greater than the six-to-nine month median survival anticipated by consultant clinical investigators for a similar patient population.
Deze overleving was groter dan de mediane overleving van zes tot negen maanden die geconsulteerde klinische onderzoekers voor een dergelijke patiëntenpopulatie verwachtten.
By multivariate analysis, the response rate was independent of myeloma type, performance status, chromosome 13 deletion status, or the number or type of previous therapies.
Door multivariabele analyse was het responspercentage onafhankelijk van het myeloomtype, de performancestatus, de chromosoom 13-deletiestatus, en het aantal of het type therapieën dat de patiënt eerder had gehad.
Patients who had received 2 to 3 prior therapeutic regimens had a response rate of 32% (10/ 32) and patients who received greater than 7 prior therapeutic regimens had a response rate of 31% (21/ 67).
De patiënten die eerder met 2 tot 3 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 32% (10/32) en de patiënten die met meer dan 7 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 31% (21/67).
Table 12:
17 Tabel 12:
Summary of
Fase III Fase III
disease outcomes from the Phase III and Phase II Phase III Phase III All patients 1 Prior line of therapy
Fase
studies Phase III > 1 Prior line of
III > 1 eerdere
≥ 2
Fase II ≥ 2 eerdere
Phase II prior
Alle patiënten 1 eerdere
therapy
behandeling
lines
behandeling
Time related
Tijdsgebonden
Vc
Vc Dex Vc
events TTP, days
gebeurtenissen Aantal dagen tot
n=217a 87b
n=217a 87b
1 year survival,%
1 jaar overleving,
(%) CR
CR
n=193 (4)**
(4)**
Median duration
Mediane duur
242 (8.0)
242 (8,0)
189 (6.2)
189 (6,2)
Days (months) Time to response
Dagen (maanden) Tijd tot respons
17
(4,1)
CR + PR (days) a
CR + PR (dagen) a
Intent to Treat (ITT) population b p-value from the stratified log-rank test; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history; p < 0.0001 c Response population includes patients who had measurable disease at baseline and received at least 1 dose of study drug. d p-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = not applicable, NE = not estimated
p-waarde van de gestratificeerde log-ranktest; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis uit; p < 0,0001 c De responspopulatie omvat de patiënten die bij aanvang van het onderzoek meetbare ziekte hadden en minstens 1 dosis van de onderzoeksmedicatie hadden gekregen. d p-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel-chi-kwadraattest, gecorrigeerd voor de stratificatiefactoren; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis uit. *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) nvt = niet van toepassing, ntb = niet te berekenen
In the Phase II study, patients who did not obtain an optimal response to therapy with VELCADE alone were able to receive high-dose dexamethasone in conjunction with VELCADE (see Table 9).
Patiënten in de Fase-II-studie die geen optimale respons hadden op behandeling met VELCADE alleen konden tezamen met VELCADE een hoge dosis dexamethason krijgen (zie tabel 9).
The protocol allowed patients to receive dexamethasone if they had had a less than optimal response to VELCADE alone.
Het protocol stond toe dat de patiënten dexamethason kregen toegediend als zij een minder dan optimale respons hadden op de toediening van VELCADE alleen.
A total of 74 evaluable patients were administered dexamethasone in combination with VELCADE.
In totaal 74 evalueerbare patiënten kregen dexamethason in combinatie met VELCADE toegediend.
Eighteen percent of patients achieved, or had an improved response (MR (11%) or PR (7%)) with combination treatment.
Achttien procent van de patiënten bereikte, of had een verbeterde respons (MR (11%) of PR (7%)) met de combinatiebehandeling.
Following intravenous bolus administration of a 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2 dose to 11 patients with multiple myeloma and creatinine clearance values greater than 50 ml/ min, the mean first-dose maximum plasma concentrations of bortezomib were 57 and 112 ng/ ml, respectively.
Na intraveneuze bolustoediening van een dosis van 1,0 mg/ m2 en 1,3 mg/ m2 aan 11 patiënten met multipel myeloom en creatinineklaringswaarden hoger dan 50 ml/ min, waren de gemiddelde maximale plasmaconcentraties na de eerste dosis van bortezomib respectievelijk 57 en 112 ng/ ml.
In subsequent doses, mean maximum observed plasma concentrations ranged from 67 to 106 ng/ ml for the 1.0 mg/ m2 dose and 89 to 120 ng/ ml for the 1.3 mg/ m2 dose.
Bij opeenvolgende toedieningen varieerden de waargenomen gemiddelde maximale plasmaconcentraties van 67 tot 106 ng/ ml voor de dosis van 1,0 mg/ m2 en 89 tot 120 ng/ ml voor de dosis van 1,3 mg/ m2.
Distribution The mean distribution volume (Vd) of bortezomib ranged from 1659 l to 3294 l following single- or repeated-dose administration of 1.0 mg/ m2 or 1.3 mg/ m2 to patients with multiple myeloma.
Verdeling Het gemiddelde distributievolume (Vd) van bortezomib varieerde van 1659 l tot 3294 l na een eenmalige of herhaaldelijke toediening van 1,0 mg/ m2 of 1,3 mg/ m2 aan patiënten met multipel myeloom.
This suggests that bortezomib distributes widely to peripheral tissues.
Dit wijst erop dat bortezomib uitgebreid gedistribueerd wordt naar de perifere weefsels.
Over a bortezomib concentration range of 0.01 to 1.0 μ g/ ml, the in vitro protein binding averaged 82.9% in human plasma.
Binnen een bortezomibconcentratiebereik van 0,01 tot 1,0 μ g/ ml bedroeg de in-vitro-eiwitbinding in humaan plasma gemiddeld 82,9%.
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration- dependent.
De fractie van bortezomib die aan plasma-eiwitten was gebonden, was niet concentratieafhankelijk.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4, 2C19, and 1A2.
18 Afbraak In-vitrostudies met humane levermicrosomen en via humaan cDNA tot expressie gebrachte cytochroom P450 iso-enzymen wijzen erop dat bortezomib hoofdzakelijk oxidatief wordt afgebroken via de cytochroom P450 enzymen 3A4, 2C19 en 1A2.
The major metabolic pathway is deboronation to form two deboronated metabolites that subsequently undergo hydroxylation to several metabolites.
De belangrijkste metabolische afbraakweg is deboronatie tot twee gedeborineerde metabolieten die vervolgens gehydroxyleerd worden tot verschillende metabolieten.
Deboronated-bortezomib metabolites are inactive as 26S proteasome inhibitors.
Gedeborineerde bortezomibmetabolieten zijn inactief als 26S- proteasoomremmers.
Elimination The mean elimination half-life (t1/ 2) of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Eliminatie De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van bortezomib na herhaaldelijke dosering varieerde van 40- 193 uur.
Bortezomib is eliminated more rapidly following the first dose compared to subsequent doses.
Bortezomib wordt sneller geëlimineerd na een eerste dosis dan na opeenvolgende doses.
Mean total body clearances were 102 and 112 l/ h following the first dose for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively, and ranged from 15 to 32 l/ h and 18 to 32 l/ h following subsequent doses for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively.
De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 102 en 112 l/ uur na de eerste dosis, voor doses van respectievelijk 1,0 mg/ m2 en 1,3mg/ m2, en varieerde van 15 tot 32 l/ uur en 18 tot 32 l/ uur na opeenvolgende toedieningen voor doses van respectievelijk 1,0 mg/ m2 en 1,3 mg/ m2.
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
Speciale populaties Leverinsufficiëntie Tot op dit moment zijn geen officiële studies gedaan bij patiënten met ernstige leverfunctievermindering (zie rubriek 4.4).
In the absence of data VELCADE is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Gelet op het ontbreken van gegevens is VELCADE gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverbeschadiging (zie rubriek 4.3).
Normal (CrCL ≥ 60 ml/ min/ 1.73 m2, n=12), Mild (CrCL=40-59 ml/ min/ 1.73 m2, n=10), Moderate (CrCL=20-39 ml/ min/ 1.73 m2, n=9), and Severe (CrCL < 20 ml/ min/ 1.73 m2, n=3).
Nierinsufficiëntie Er werd een farmacokinetiekstudie uitgevoerd bij patiënten met verschillende graden van nierfunctievermindering die op basis van hun creatinineklaring (CrCL) in de volgende groepen werden ingedeeld: normaal (CrCL ≥ 60 ml/ min/ 1,73 m2, n=12), mild (CrCL=40-59 ml/ min/ 1,73 m2, n=10), matig (CrCL=20-39 ml/ min/ 1,73 m2, n=9), en ernstig (CrCL < 20 ml/ min/ 1,73 m2, n=3).
A group of dialysis patients who were dosed after dialysis was also included in the study (n=8).
Een groep dialysepatiënten die hun dosis na de dialyse kregen, was ook in de studie opgenomen (n=8).
Patients were administered intravenous doses of 0.7 to 1.3 mg/ m2 of VELCADE twice weekly.
De patiënten kregen intraveneuze doses van 0,7 tot 1,3 mg/ m2 VELCADE tweemaal per week.
Exposure of VELCADE (dose-normalized AUC and Cmax) was comparable among all the groups (see section 4.2).
Blootstelling aan VELCADE (voor dosis gecorrigeerde AUC en Cmax) was tussen alle groepen vergelijkbaar (zie rubriek 4.2).
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary (CHO) cells at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
Dit is de laagst onderzochte concentratie.
Bortezomib was not genotoxic when tested in the in vitro mutagenicity assay (Ames assay) and in vivo micronucleus assay in mice.
Bortezomib was niet genotoxisch in de in-vitromutageniciteitstest (Ames-test) en in de in-vivomicronucleustest bij muizen.
Developmental toxicity studies in the rat and rabbit have shown embryo-fetal lethality at maternally toxic dosages, but no direct embryo-foetal toxicity below maternally toxic dosages.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies bij ratten en konijnen hebben embryofoetale letaliteit aangetoond bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier, maar geen directe embryofoetale toxiciteit in lagere dan doseringen die toxisch waren voor het moederdier.
Fertility studies were not performed but evaluation of reproductive tissues has been performed in the general toxicity studies.
Fertiliteitsstudies zijn niet verricht, maar in de algemene toxiciteitstudies werden ook reproductieve weefsels geëvalueerd.
In the 6-month rat study, degenerative effects in both the testes and the ovary have been observed.
In de 6-maanden rattenstudie werden degeneratieve effecten in zowel de testes als het ovarium gezien.
It is, therefore, likely that bortezomib could have a potential effect on either male or female fertility.
Het is dan ook aannemelijk dat bortezomib potentieel effect heeft op zowel de mannelijke als vrouwelijke vruchtbaarheid.
Peri- and postnatal development studies were not conducted.
Peri- en postnatale-ontwikkelingsstudies zijn niet verricht.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea; haematopoietic and lymphatic tissues, resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and haematopoietic bone marrow hypocellularity; peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
In multicyclische algemene toxiciteitstudies die bij ratten en apen werden gedaan, waren de voornaamste doelorganen het maagdarmkanaal (leidend tot braken en/ of diarree), hematopoëtische en lymfatische weefsels (leidend tot cytopenieën van het perifere bloed, atrofie van het lymfoïde weefsel en hypocellulariteit van het hematopoëtische beenmerg), perifere neuropathie (waargenomen bij apen, muizen en honden) waarbij de sensorische zenuwaxonen betrokken zijn, en milde veranderingen in de nieren.
All these target organs have shown partial to full recovery following discontinuation of treatment.
Gebleken is dat al deze doelorganen gedeeltelijk of geheel herstellen nadat de behandeling is gestopt.
Based on animal studies, the penetration of bortezomib through the blood-brain barrier appears to be limited, if any and the relevance to humans is unknown.
De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend.
Cardiovascular safety pharmacology studies in monkeys and dogs show that intravenous doses approximately two to three times the recommended clinical dose on a mg/ m2 basis are associated with increases in heart rate, decreases in contractility, hypotension and death.
Cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies bij apen en honden tonen aan dat intraveneuze doseringen van ongeveer twee tot drie keer de aanbevolen klinische dosis (op een mg/ m2 basis) gepaard gaan met een toename van de hartslag, verminderde contractiekracht, hypotensie en dood.
In dogs, the decreased cardiac contractility and hypotension responded to acute intervention with positive inotropic or pressor agents.
Bij honden reageerden de verminderde cardiale contractie en hypotensie op een acute interventie met positief inotrope middelen of vasopressoren.
Moreover, in dog studies, a slight increase in the corrected QT interval was observed.
Bovendien werd in studies bij honden een lichte toename in het gecorrigeerd QT-interval gezien.
Mannitol (E 421) Nitrogen.
Mannitol (E 421) Stikstof.
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Reconstituted solution:
Bereide oplossing:
19 The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
De bereide oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt.
If the reconstituted solution is not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
Als de bereide oplossing niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
However, the chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution has been demonstrated for 8 hours at 25 °C stored in the original vial and/ or a syringe prior to administration, with a maximum of 8 hours in the syringe.
De chemische en fysische stabiliteit van de bereide oplossing tijdens gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 25 °C indien de oplossing voor het gebruik bewaard wordt in de originele injectieflacon en/ of spuit, met een maximum van 8 uur in de spuit.
Do not store above 30°C.
Niet bewaren boven 30 °C.
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Voor bewaaromstandigheden van de bereide oplossing van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
Type 1 glass 5 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a green cap.
Type I glazen injectieflacon van 5 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting, met een groene dop.
The vial is contained in a transparent blister pack consisting of a tray with a lid.
De injectieflacon is verpakt in een doorzichtige blisterverpakking die bestaat uit een schaaltje met een deksel.
Pack containing 1 single-use vial.
Verpakking met 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
20 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
General precautions Bortezomib is a cytotoxic agent.
Algemene voorzorgen Bortezomib is een cytotoxisch middel.
Therefore, caution should be used during handling and preparation of VELCADE.
Daarom is voorzichtigheid geboden tijdens de verwerking en bereiding van VELCADE.
Use of gloves and other protective clothing to prevent skin contact is recommended.
Aanbevolen wordt handschoenen en andere beschermende kleding te gebruiken om huidcontact te voorkomen.
Aseptic technique must be strictly observed throughout handling of VELCADE, since it contains no preservative.
Bij de verwerking van VELCADE moet men strikt aseptisch te werk gaan, omdat het middel geen conserveringsmiddel bevat.
Instructions for reconstitution Each vial must be reconstituted with 1 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Instructies voor de bereiding Elke flacon moet worden bereid met 1 ml natriumchloride voor injectie van 9 mg/ ml (0,9%).
Dissolution of the lyophilised powder is completed in less than 2 minutes.
In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
After reconstitution, each ml solution contains 1 mg bortezomib.
Na bereiding bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib.
The reconstituted solution is clear and colourless, with a final pH of 4 to 7.
De bereide oplossing is helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7.
The reconstituted solution must be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
De bereide oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring.
If any discolouration or particulate matter is observed, the reconstituted solution must be discarded.
In geval van verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de bereide oplossing worden weggegooid.
Disposal For single use only.
Verwijdering Voor eenmalig gebruik.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Ongebruikt product en afvalmateriaal moeten worden verwijderd overeenkomstig de lokale vereisten.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse België
26/ 04/ 2004 Date of latest renewal:
26/ 04/ 2004 Datum van laatste hernieuwing:
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie.
Each vial contains 3.5 mg bortezomib (as a mannitol boronic ester).
Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Posology for monotherapy The recommended starting dose of bortezomib is 1.3 mg/ m2 body surface area twice weekly for two weeks (days 1, 4, 8, and 11) followed by a 10-day rest period (days 12-21).
De aanbevolen startdosering van bortezomib is 1,3 mg/ m2 lichaamsoppervlakte twee keer per week gedurende twee weken (toediening op dag 1, 4, 8 en 11), gevolgd door een 10-daagse rustperiode (dag 12-21).
22 Dose adjustments during treatment and re-initiation of treatment for monotherapy VELCADE treatment must be withheld at the onset of any Grade 3 non-haematological or any Grade 4 haematological toxicities, excluding neuropathy as discussed below (see also section 4.4).
De VELCADE behandeling moet worden uitgesteld als niet-hematologische graad-3-toxiciteit optreedt of hematologische graad-4-toxiciteit, met uitzondering van neuropathie, zoals hieronder wordt toegelicht (zie ook rubriek 4.4).
Once the symptoms of the toxicity have resolved, VELCADE treatment may be re-initiated at a 25% reduced dose (1.3 mg/ m2 reduced to 1.0 mg/ m2; 1.0 mg/ m2 reduced to 0.7 mg/ m2).
Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen, mag weer met de behandeling worden begonnen, zij het in een 25% lagere dosis (1,3 mg/ m2 verlaagd tot
Patients who experience bortezomib-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy are to be managed as presented in Table 1 (see section 4.4).
Patiënten die bortezomib-gerelateerde neuropathische pijn en/ of perifere neuropathie krijgen, moeten worden behandeld zoals aangegeven in Tabel 1 (zie rubriek 4.4).
Recommended* posology modifications for bortezomib-related neuropathy.
Aanbevolen* doseringsaanpassingen voor bortezomib-gerelateerde neuropathie.
Severity of neuropathy Grade 1 (paraesthesia, weakness and/ or loss of reflexes) with no pain or loss of function
Ernst van de neuropathie Graad 1 (paresthesie, zwakte en/ of uitval van reflexen) zonder pijn of functieverlies
Posology modification of dose and regimen No action
Aanpassing van de dosering) Geen actie
Reduce to 1.0 mg/ m2
Verlagen tot 1,0 mg/ m2
When toxicity resolves re-initiate VELCADE treatment and reduce dose to 0.7 mg/ m2 and change treatment schedule to once per week.
Als de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen met de VELCADE-behandeling, waarbij de dosis verlaagd wordt tot 0,7 mg/ m2 en het behandelschema van twee naar één keer per week wordt gebracht.
Grade 4 (sensory neuropathy which is disabling or motor neuropathy that is life threatening or leads to paralysis) and/ or severe autonomic neuropathy
Graad 4 (sensorische neuropathie die leidt tot invaliditeit of motorische neuropathie die levensbedreigend is of leidt tot verlamming) en/ of ernstige autonome neuropathie
*Based on posology modifications in Phase II and III multiple myeloma studies and post-marketing experience.
* Op basis van doseringsaanpassingen tijdens Fase-II en III-studies bij multipel myeloom en postmarketing ervaring
Elderly patients There is no evidence to suggest that dose adjustments are necessary in patients over 65 years of age (see section 4.8).
Ouderen Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat bij patiënten ouder dan 65 jaar dosisaanpassingen nodig zijn (zie rubriek 4.8).
Renal impairment The pharmacokinetics of bortezomib are not influenced in patients with mild to moderate renal impairment (CCl > 20 ml/ min/ 1.73 m2); therefore, dose adjustments are not necessary for these patients.
Nierinsufficiëntie De farmacokinetiek van bortezomib wordt niet beïnvloed bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie (CrCL (creatinineklaring) > 20 ml/ min/ 1,73 m2); derhalve zijn dosisaanpassingen niet nodig voor deze patiënten.
It is unknown if the pharmacokinetics of bortezomib are influenced in patients with severe renal impairment not undergoing dialysis (CCl < 20 ml/ min/ 1.73 m2).
Het is onbekend of de farmacokinetiek van bortezomib wordt beïnvloed bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergaan (CrCL < 20 ml/ min/ 1,73 m2).
Posology combination therapy VELCADE (bortezomib) is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for nine 6-week treatment cycles as shown in Table 2.
Dosering bij combinatietherapie VELCADE (bortezomib) wordt toegediend in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison in negen behandelingscycli van telkens zes weken, zoals getoond in Tabel 2.
In Cycles 1-4, VELCADE is administered twice weekly (days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 and 32).
In cycli 1-4 wordt VELCADE tweemaal per week toegediend (dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32).
In Cycles 5-9, VELCADE is administered once weekly
In cycli 5-9 wordt
23 (days 1, 8, 22 and 29).
23 VELCADE éénmaal per week toegediend (dagen 1, 8, 22 en 29).
Table 2: Recommended Posology for VELCADE in combination with melphalan and prednisone for patients with previously untreated multiple myeloma Twice weekly VELCADE (cycles 1-4)
Aanbevolen doseringsschema van VELCADE in combinatie met melfalan en prednison bij patiënten met een niet eerder behandeld multipel myeloom VELCADE tweemaal per week (cycli 1-4)
Day Day 8 Day
Dag Dag
r
Dag 11
Day -- -- Day Day 8 Day rest Day
rust-
Day Day Day
Dag 22 Dag Dag Dag
1.3 mg/ m2) 2
mg/ m2)
11
8
(9 mg/ m) (60 mg/ m2)
P (60 mg/ m
Day Day Day Day 1 2
1 2
rest period
period e
-- -- --
Dag -- -- -- Dag
Day 29
M (9 mg/ m2)
1.3 mg/ m2)
P (60 mg/ m2)
Day Day Day 1 2
2) 1 2
Day 3 4
3
rest -- period
periode
rest period
Vc = VELCADE; M = melfalan, P =prednison
Vc = VELCADE; M = melphalan, P=prednisone
Dosisaanpassingen bij combinatietherapie
Dose adjustments for combination therapy Dose modification and re-initiation of therapy when VELCADE is administered in combination with melphalan and prednisone
Dosiswijziging en opnieuw starten van de behandeling als VELCADE in combinatie met melfalan en prednison wordt toegediend
Prior to initiating a new cycle of therapy: • Platelet counts should be ≥ 70 x 109/ l and the absolute neutrophils count should be ≥ 1.0 x 109/ l • Non-haematological toxicities should have resolved to Grade 1 or baseline
vóór het begin van een nieuwe behandelingscyclus: • het aantal plaatjes moet ≥ 70 x 109/ l en het absolute aantal neutrofielen moet ≥ 1,0 x 109/ l zijn • de niet-hematologische toxiciteit moet verminderd zijn tot graad 1 of baseline.
Table3: Posology modifications during subsequent cycles Toxicity Haematological toxicity during a cycle
Toxiciteit Hematologische toxiciteit in een cyclus:
• If platelet counts ≤ 30 × 109/ l or ANC ≤ 0.75 x 109/ l on a VELCADE dosing day (other than Day 1)
• Indien aantal plaatjes ≤ 30 × 109/ l of ANC ≤ 0,75 x 109/ l op een dag waarop VELCADE wordt toegediend (behalve dag 1)
VELCADE dose should be reduced by 1 dose level (from 1.3 mg/ m2 to 1 mg/ m2, or from 1 mg/ m2 to 0.7 mg/ m2) VELCADE therapy should be withheld until
De dosis van VELCADE moet verminderd worden met één dosisniveau (van 1,3 mg/ m2 tot 1 mg/ m2, of van 1 mg/ m2 tot 0,7 mg/ m2) De behandeling met VELCADE moet onderbroken worden tot de symptomen of de toxiciteit verminderd
Then, VELCADE may be reinitiated with one dose level reduction (from 1.3 mg/ m2 to 1 mg/ m2, or from 1 mg/ m2 to 0.7 mg/ m2).
VELCADE mag dan opnieuw toegediend worden met één niveau van dosisvermindering (van 1,3 mg/ m2 tot 1 mg/ m2, of van 1 mg/ m2 tot 0,7 mg/ m2).
For VELCADE-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy, hold and/ or modify VELCADE as outlined in Table 1.
Bij VELCADE-gerelateerde neuropathische pijn en/ of perifere neuropathie, moet de dosis VELCADE toegediend en/ of gewijzigd worden zoals aangegeven in Tabel 1.
24 Method of administration The reconstituted solution is administered as a 3-5 second bolus intravenous injection through a peripheral or central intravenous catheter followed by a flush with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
24 Wijze van toediening De bereide oplossing wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met 9 mg/ ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie.
Cases of ileus have been uncommonly reported (see section 4.8), therefore patients who experience constipation should be closely monitored.
Gevallen van ileus zijn ‘ soms’ gemeld (zie rubriek 4.8); daarom dienen patiënten die last hebben van obstipatie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Platelet counts should be monitored prior to each dose of VELCADE.
Als het aantal bloedplaatjes lager is dan 25.000/μ l, moet met de behandeling worden gestopt.
Improvement in, or resolution of, peripheral neuropathy was reported in 51% of patients with ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the single-agent Phase III multiple myeloma study and 71% of patients with grade 3 or 4 peripheral neuropathy or peripheral neuropathy leading to discontinuation of treatment in Phase II studies, respectively.
Verbetering of herstel van de perifere neuropathie werd gemeld bij respectievelijk 51% van de patiënten met perifere neuropathie ≥ graad 2 in het Fase-III-multipel myeloom-onderzoek en bij 71% van de patiënten met perifere neuropathie graad 3 of 4 of perifere neuropathie waarvoor de
In addition to peripheral neuropathy, there may be a contribution of autonomic neuropathy to some adverse reactions such as postural hypotension and severe constipation with ileus.
Naast perifere neuropathie kan ook autonome neuropathie bijdragen aan sommige bijwerkingen, zoals houdingsafhankelijke hypotensie en ernstige obstipatie met ileus.
25 Seizures Seizures have been uncommonly reported in patients without previous history of seizures or epilepsy.
Epileptische aanvallen Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van zulke aanvallen of van epilepsie.
Hypotension VELCADE treatment is commonly associated with orthostatic/ postural hypotension.
Hypotensie VELCADE-behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/ houdingsafhankelijke hypotensie.
Orthostatic/ postural hypotension was not acutely related to bolus infusion of VELCADE.
Orthostatische/ houdingsafhankelijke hypotensie was niet acuut gerelateerd aan de bolusinfusie van VELCADE.
Management of orthostatic/ postural hypotension may include adjustment of antihypertensive medicinal products, rehydration or administration of mineralocorticosteroids and/ or sympathomimetics.
De behandeling van orthostatische/ houdingsafhankelijke hypotensie kan bestaan uit aanpassing van de antihypertensieve medicatie, rehydratie of toediening van mineraalcorticosteroïden en/ of sympathicomimetica.
Heart failure Acute development or exacerbation of congestive heart failure, and/ or new onset of decreased left ventricular ejection fraction has been reported during bortezomib treatment.
Hartfalen Het plotseling ontstaan of verergeren van congestief hartfalen, en/ of het ontstaan van een verminderde linkerventrikel ejectiefractie is gemeld tijdens de behandeling met bortezomib.
In a single-agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
In een gerandomiseerde, vergelijkende Fase-III-studie in monotherapie was de incidentie van hartfalen in de VELCADE-groep vergelijkbaar met die in de dexamethasongroep.
In a clinical trial, two patients (out of 2) given high-dose cytarabine (2 g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours with daunorubicin and VELCADE for relapsed acute myelogenous leukaemia died of ARDS early in the course of therapy, and the study was terminated.
Deze patiënten kregen een hoge dosis cytarabine (2 g/ m2 per dag) via een
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
Daarom wordt dit specifieke behandelingsschema met gelijktijdige toediening van een hoge dosis cytarabine (2 g/ m2 per dag) via een continu infuus gedurende 24 uur niet aanbevolen.
Such patients should be monitored closely.
Deze patiënten moeten nauwkeurig worden gevolgd.
26 Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
Leverreacties Zeldzame gevallen van acuut leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische aandoeningen en die gelijktijdig verschillende geneesmiddelen kregen.
In vitro studies indicate that bortezomib is a weak inhibitor of the cytochrome P450 (CYP) isozymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4.
Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450(CYP)- iso-enzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4.
In an interaction study based on data from 17 patients, assessing the effect of omeprazole, a potent CYP2C19 inhibitor, there was no significant effect on the pharmacokinetics of bortezomib.
27 In een interactiestudie gebaseerd op gegevens van 17 patiënten, waarbij het effect van omeprazol, een krachtige CYP2C19-remmer, werd geëvalueerd, werd geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib vastgesteld.
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19- inhibitors (e. g. fluoxetine).
Patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met CYP2C19-remmers (bijv. fluoxetine) moeten nauwgezet worden gecontroleerd.
An interaction study assessing the effect of melphalan-prednisone on bortezomib showed a 17% increase in mean bortezomib AUC based on data from 21 patients.
Een interactiestudie naar het effect van melfalan-prednison op bortezomib, toonde een toename van de gemiddelde AUC van bortezomib met 17% op basis van gegevens van 21 patiënten.
During clinical trials, hypoglycemia and hyperglycemia were uncommonly and commonly reported in diabetic patients receiving oral hypoglycemics.
Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk ‘ soms’ en ‘ vaak’ gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen.
Patients on oral antidiabetic agents receiving VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
Bij patiënten op orale antidiabetica die met VELCADE worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast.
In non-clinical studies, bortezomib had no effects on embryonal/ foetal development in rats and rabbits at the highest maternally tolerated doses.
In studies bij het dier had bortezomib geen effecten op de embryonale/ foetale ontwikkeling bij ratten en konijnen in de hoogste doseringen die door het moederdier werden verdragen.
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
Er werden geen dierstudies gedaan naar de effecten van bortezomib op de geboorte en postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
VELCADE may be associated with fatigue very commonly, dizziness commonly, syncope uncommonly, orthostatic/ postural hypotension or blurred vision commonly.
VELCADE kan geassocieerd worden met moeheid (zeer vaak), duizeligheid (vaak), syncope (soms), orthostatische/ houdingsafhankelijke hypotensie (vaak) of wazig zien (vaak).
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
Van deze patiënten kregen er 331 VELCADE als enig geneesmiddel.
Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency grouping.
28 De ongewenste reacties worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld.
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
De frequentie wordt gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/ 10); vaak (≥ 1/ 100 tot < 1/ 10); soms (≥ 1/ 1.000 tot < 1/ 100); zelden (≥ 1/ 10.000 tot < 1/ 1.000); zeer zelden (< 1/ 10.000), onbekend (hier kan geen schatting van gemaakt worden op basis van de beschikbare gegevens).
Common: pneumonia, bronchitis, sinusitis, nasopharyngitis, herpes simplex.
Bijwerkingen bij patiënten met gerecidiveerd/ refractair multipel myeloom Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: herpes zoster (ook de gedissemineerde vorm) Vaak: longontsteking, bronchitis, sinusitis, nasofaryngitis, herpes simplex.
28 Blood and lymphatic system disorders (see section 4.4) Very common:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen (zie rubriek 4.4) Zeer vaak: trombocytopenie, neutropenie, anemie Vaak: leukopenie, lymfopenie.
thrombocytopenia, neutropenia, anaemia.
Soms: pancytopenie, febriele neutropenie, hemolytische anemie, trombocytopenische purpura, lymfadenopathie.
Nervous system disorders(see sections 4.4 and 4.7) Very common:
Soms: agitatie, delirium, hallucinaties, rusteloosheid, stemmingsschommelingen, veranderingen van de geestestoestand, slaapstoornissen, geïrriteerdheid, abnormale dromen.
Eye disorders Common: vision blurred (see section 4.7), eye pain.
29 Oogaandoeningen Vaak: wazig zien (zie rubriek 4.7), pijn aan de ogen.
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak: vertigo.
29 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very Common:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak: dyspnoe Vaak: inspanningsgerelateerde dyspnoe, neusbloeding, hoesten, rinorroe.
Gastrointestinal disorders (see section 4.4) Very common:
Soms: ademstilstand, hypoxie, longstuwing, pleurale effusie, astma, respiratoire alkalose, tachypneu, piepende ademhaling, nasale congestie, heesheid, rinitis, hyperventilatie, orthopnoea, borstwandpijn, sinuspijn, beklemd gevoel in de keel, productieve hoest.
vomiting, diarrhoea, nausea, constipation.
Maagdarmstelselaandoeningen (zie rubriek 4.4) Zeer vaak: braken, diarree, misselijkheid, obstipatie.
Common: periorbital oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry skin, eczema.
Vaak: periorbitaal oedeem, urticaria, jeukende huiduitslag, jeuk, erytheem, verhoogde zweetproductie, droge huid, eczeem.
Musculoskeletal and, connective tissue bone disorders Very Common:
30 Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen Zeer vaak: myalgie.
Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: nierfunctievermindering, dysurie.
30 Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
Samenvatting van veiligheidsgegevens bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom:
The following table 5 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in a prospective Phase III study.
De volgende tabel 5 geeft de veiligheidsgegevens bij 340 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom die VELCADE (1,3 mg/ m2) kregen toegediend in combinatie met melfalan (9 mg/ m2) en prednison (60 mg/ m2) in een prospectieve Fase-III-studie.
MedDRA System Organ Class
Systeem/ orgaanklassen volgens gegevensbank MedDRA
Total Toxicity Grade, n
Toxiciteitsgraad, n (%) Totaal
Thrombocytopenia Neutropenia Anaemia Leukopenia Lymphopenia Metabolism and nutrition disorders
Trombocytopenie Neutropenie Anemie Leukopenie Lymfopenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Peripheral Neuropathy Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
Perifere neuropathie Neuralgie Paresthesie Maagdarmstelselaandoeningen
Nausea Diarrhoea Vomiting Constipation Abdominal Pain Upper Skin and subcutaneous tissue disorders
Misselijkheid Diarree Braken Obstipatie Pijn in de bovenbuik Huid- en onderhuidaandoeningen
Fatigue Asthenia Pyrexia
Vermoeidheid Asthenie Pyrexie
2 (1) 48 (14) 4 (1) 0 23 (7) 3 (1) 0 19 (6) 1 (< 1)
4 (1) 3 (1) 1 (< 1)
Three (3%)
In deze studie kwam reactivatie van het herpes zoster-virus vaker voor bij patiënten behandeld met Vc+M+P in vergelijking met patiënten behandeld met M+P (respectievelijk 11% vs 3%).
31 of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic anti-virals developed herpes zoster reactivation.
Drie (3%) van de 91 patiënten in de groep behandeld met Vc+M+P die profylactisch met antivirale middelen werden behandeld, ontwikkelden een reactivatie van het herpes zoster-virus.
Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
Post-marketingervaring Klinisch significante bijwerkingen worden vermeld in tabel 6 als ze gerapporteerd zijn tijdens het gebruik van VELCADE na registratie en al dan niet werden gemeld in klinische studies.
Not known:
32 Oogaandoeningen Onbekend:
Cardiac tamponade, pericarditis, cardiac and cardiopulmonary arrest, Not known:
Harttamponade, pericarditis, hart- en cardiopulmonale stilstand, Onbekend:
ventricular arrhythmias, atrio-ventricular block complete, atrial fibrillation, tachycardia, sinus and ventricular tachycardia
ventrikelaritmie, volledig atrioventriculair blok, boezemfibrilleren, tachycardie, sinus- en ventrikeltachycardie
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (see section 4.4) Pneumonitis, pneumonia, interstitial pneumonia, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), acute diffuse infiltrative pulmonary Not known:
en mediastinumaandoeningen (zie rubriek 4.4) Pneumonitis, longontsteking, interstitiële pneumonie, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), acute diffuse infiltratieve
For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
(voor preklinische cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies, zie rubriek 5.3).
In the event of an overdose, the patient ’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure (such as fluids, pressors, and/ or inotropic agents) and body temperature (see sections 4.2 and 4.4).
Bij een overdosis dienen de vitale parameters van de patiënt te worden gevolgd en de nodige ondersteunende maatregelen (zoals vloeistoffen, vasopressoren en/ of inotrope middelen) te worden getroffen om de bloeddruk en lichaamstemperatuur te behouden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Other antineoplastic agent, ATC code:
Overige antineoplastische middelen, ATC-code:
Bortezomib is highly selective for the proteasome.
Bortezomib is zeer selectief voor het proteasoom.
At 10 μ M concentrations, bortezomib does not inhibit any of a wide variety of receptors and proteases screened and is more than 1500-fold more selective for the proteasome than for its next preferable enzyme.
De kinetiek van de
Bortezomib mediated proteasome inhibition affects cancer cells in a number of ways, including, but not limited to, altering regulatory proteins, which control cell cycle progression and nuclear factor kappa B (NF-kB) activation.
Zo worden onder meer regulerende eiwitten veranderd die de voortgang van de celcyclus en Nuclear Factor kappa B (NF-kB) activering controleren.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis, including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
NF-kB is een transcriptiefactor die voor veel aspecten van de tumorgenese moet worden geactiveerd, zoals voor groei en overleving van de cel, angiogenese, cel-cel interacties en metastasering.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the proapoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Experimenten hebben aangetoond dat bortezomib cytotoxisch is voor allerlei typen kankercellen en dat kankercellen gevoeliger zijn voor de proapoptotische effecten van proteasoomremming dan normale cellen.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomized (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Een prospectieve internationale Fase-III gerandomiseerde (1:1), open klinische studie (VISTA) met 682 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom werd uitgevoerd om na te gaan of VELCADE (1,3 mg/ m2) in combinatie met melfalan (9 mg/ m2) en prednison (60 mg/ m2) tot een verbetering leidde van de tijd tot progressie (time to progression, TTP), in vergelijking met melfalan (9 mg/ m2) en prednison (60 mg/ m2).
Patient Characteristics
Patiëntkenmerken
Median age in years (range) Gender: male/ female
Mediane leeftijd in jaren (spreiding) Geslacht: mannelijk/ vrouwelijk
Race:
Afkomst:
Caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l
Kaukasisch/ Aziatisch/ negroïde/ ander Karnofsky-performantiestatus score ≤ 70 Hemoglobine < 100 g/ l Plaatjestelling < 75 x 109/ l Ziektekenmerken
33 Disease Characteristics Type of myeloma (%):
Aard van het myeloom (%):
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l)
IgG/ IgA/ Lichte keten Mediaan β 2-microglobuline (mg/ l) Mediaan albumine (g/ l)
24% / 8% 4.2
24% / 8% 4,2 33,0
26% / 8% 4.3
62% / 26% / 8% 4,3 33,0
Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
Creatinineklaring ≤ 30 ml/ min [n (%)]
At the time of a pre-specified interim analysis, the primary endpoint, time to progression, was met and patients in the M+P arm were offered Vc+M+P treatment.
Op het tijdstip van een vooraf gespecificeerde interim-analyse was het primaire eindpunt, tijd tot progressie, bereikt en werd aan patiënten in de MP-arm een behandeling met Vc+M+P aangeboden.
Efficacy results are presented in Table 8:
Tabel 8 toont de resultaten van de werkzaamheid:
Summary of Efficacy Analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression
Samenvatting van de analyses van de werkzaamheid in de VISTA-studie Parameter voor de werkzaamheid Tijd tot progressie –
(95% CI) p-value c Progression-free survival
(95% BI)
(0.42, 0.70) 0.000002
(0,42, 0,70)
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c
Aantal (overlijdens) n (%) Hazard ratiob (95% BI) p-waarde c
PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-valued
PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-waarded
Median Mediana response duration
Mediaan Medianea responsduur
Events n (%) Mediana (95% CI)
Aantal n (%) Mediaana
Hazard ratiob
(95% BI) Hazard ratiob
(95% CI) p-value c
(95% BI) p-waarde c a Kaplan-Meier-raming. b
Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region.
De geraamde hazard ratio is gebaseerd op een Cox proportional-hazard model aangepast voor de stratificatiefactoren: β 2-microglobuline, albumine en regio.
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease NE:
Een hazard ratio kleiner dan 1 wijst op een voordeel voor VMP c p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test aangepast voor stratificatiefactoren: β 2- microglobuline, albumine, en regio d p-waarde voor responspercentage (CR + PR) van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest aangepast voor de stratificatiefactoren e De responspopulatie omvat patiënten met een meetbare ziekte bij baseline f Criteria van de EBMT g Alle gerandomiseerde patiënten met een aandoening met secretie NE:
Not estimable
Niet te schatten
(see Tables 9, 10 and 11).
De veiligheid en werkzaamheid van VELCADE is geëvalueerd in 2 studies in de aanbevolen dosis van 1,3 mg/ m2: een gerandomiseerde, vergelijkende Fase-III-studie, versus dexamethason (Dex), bij 669 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom, die 1-3 voorafgaande behandelingen hadden gekregen, en een eenarmige Fase-II-studie bij 202 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder minstens 2 behandelingen kregen en die op hun meest recente behandeling progressie vertoonden (zie tabellen 9, 10 en 11).
Table 9:
35 Tabel 9:
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase/ arm Treatment schedule
Doseringsschema’ s in Fase-II- en Fase-III-studies
Dose
Fase II III
Regimen
Toedieningsschema Vc:
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) c) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
Dex 40 mg (oraal) a) Dag 1– 4, 9– 12, 17– 20 b) Dag 1– 4
Q3 weeks x 8 cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5