qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients receiving rifabutin with Invirase/ ritonavir should be closely monitored for liver function test elevations and emergence of adverse events associated with rifabutin therapy.
Patiënten die rifabutine samen met Invirase/ritonavir gebruiken, dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verhoogde leverfunctiewaarden en bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van rifabutine.
Further dosage reduction of rifabutin may be necessary.
Het kan noodzakelijk zijn de dosis van rifabutine verder te verlagen.
Therapeutic concentration monitoring for saquinavir is recommended.
Het wordt aanbevolen de therapeutische saquinavirconcentraties te monitoren.
Midazolam 7.5 mg single dose (oral) (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid)
Midazolam 7.5 mg enkele dosis (oraal) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Studies of other CYP3A modulators and i. v. midazolam suggest a possible 3- 4 fold increase in midazolam plasma levels.
Midazolam AUC ↑ 12.4 voudig Midazolam Cmax ↑ 4.3 voudig Midazolam t1/2 ↑ van 4.7 uur tot 14.9 uur Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van met ritonavir gebooste saquinavir en intraveneus toegediende midazolam; studies met andere geneesmiddelen die CYP3A beïnvloeden en i.v. midazolam, suggereren een mogelijke 3 tot 4- voudige toename in midazolam plasmaspiegels.
Co-administration of Invirase/ ritonavir with orally administered midazolam is contraindicated (see section 4.3).
Gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en oraal ingenomen midazolam is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Caution should be used with co- administration of Invirase and parenteral midazolam.
Wanneer Invirase gelijktijdig met parenteraal midazolam wordt gebruikt, dient de nodige voorzichtigheid in acht te worden genomen.
If Invirase is co-administered with parenteral midazolam it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Wanneer parenteraal midazolam tegelijk met Invirase gebruikt moet worden, moet dit gebeuren op een intensive care (IC) afdeling of gelijksoortige locatie waar continue klinische controle en geschikte medische behandeling mogelijk is in geval van ademhalingsdepressie en/of verlengde sedatie.
Dosage adjustment should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Aanpassing van de dosering dient overwogen te worden, vooral wanneer meer dan een enkele dosis midazolam wordt toegediend.
Alprazolam Clorazepate Diazepam Flurazepam (saquinavir/ ritonavir)
Alprazolam Clorazepaat Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of these medicinal products may be increased when co- administered with Invirase/ ritonavir.
Bij gelijktijdige toediening met Invirase/ritonavir kunnen de concentraties van deze geneesmiddelen toenemen.
Careful monitoring of patients with regard to sedative effects is warranted.
Zorgvuldig monitoren van patiënten voor wat betreft sedatieve effecten wordt aanbevolen, een dosisverlaging van de benzodiazepinen kan vereist zijn.
A decrease in the dose of the benzodiazepine may be required.
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Triazolam (saquinavir/ ritonavir) Calcium channel blockers
Triazolam (saquinavir/ritonavir) Calciumkanaalblokkeerders
Concentrations of triazolam may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
De concentratie van triazolam kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met Invirase/ritonavir.
Contraindicated in combination with saquinavir/ ritonavir, due to the risk of potentially prolonged or increased sedation and respiratory depression (see section 4.3).
Gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het risico van mogelijkheid tot verlengde of toegenomen sedatie en ademhalingsdepressie (zie rubriek 4.3).
Felodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ ritonavir)
Felodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir) Corticosteroïden
Concentrations of these medicinal products may be increased when co- administered with Invirase/ ritonavir.
Concentraties van deze geneesmiddelen kunnen toenemen wanneer gelijktijdig toegediend met Invirase/ritonavir.
Caution is warranted and clinical monitoring of patients is recommended.
Voorzichtigheid is geboden en klinisch monitoren van de patiënten wordt aanbevolen.
- Dexamethasone (saquinavir/ ritonavir)
- Dexamethason (saquinavir/ritonavir)
- Dexamethasone (unboosted saquinavir)
- Dexamethason (unboosted saquinavir)
- Dexamethasone induces CYP3A4 and may decrease saquinavir concentrations.
- Zal CYP3A4 induceren en kan de concentraties van saquinavir verlagen.
Saquinavir may be less effective in patients taking dexamethasone.
- Gebruik het voorzichtig, saquinavir kan minder effectief zijn bij patiënten die dexamethason gebruiken.
Fluticasone propionate 50 mcg qid, intranasal (ritonavir 100 mg bid)
Fluticason- propionaat 50 mcg eenmaal daags, intranasaal (ritonavir 100 mg tweemaal daags)
Fluticasone propionate ↑ Intrinsic cortisol ↓ 86% (90% CI 82%-89%) Greater effects may be expected when fluticasone propionate is inhaled.
Fluticason-propionaat ↑ Intrinsieke cortisol ↓ 86% (90% CI 82%-89%) Wanneer fluticason-propionaat geïnhaleerd wordt, kunnen grotere effecten verwacht worden.
Systemic corticosteroid effects including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway e. g. budesonide.
Bij patiënten die ritonavir gebruikten en geïnhaleerd of intranasaal fluticason-propionaat toegediend kregen, zijn systemische corticosteroïd effecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier gemeld; dit kan ook optreden na gebruik van andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, zoals bijv. budesonide.
Concomitant administration of boosted saquinavir and fluticasone propionate and other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway (e. g. budesonide) is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Gelijktijdig gebruik van gebooste saquinavir fluticason-propionaat andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via cytochroom P450 3A, (zoals bijv. budesonide) wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd- effecten (zie rubriek 4.4).
Dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (e. g.
Daarnaast kan het
Effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels yet unknown.
De effecten van een hoge systemische blootstelling aan fluticason op de ritonavir plasmaconcentraties zijn nog niet bekend.
In case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
noodzakelijk zijn om de dosering over een langere periode geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met glucocorticoïden gestaakt wordt.
Medicinal products that are substrates of P-glycoprotein Digitalis glycosides Digoxin 0.5 mg single dose (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid)
Digoxine 0.5 mg enkele dosis (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Large increments of digoxin may be expected when saquinavir/ ritonavir is introduced in patients already treated with digoxin.
Digoxine AUC0-72 ↑ 49% Digoxine Cmax ↑ 27% De digoxinespiegels kunnen in de tijd verschillen en significante periodieke verhoging van de digoxinespiegel kan verwacht worden wanneer saquinavir/ritonavir gebruikt wordt door patiënten die reeds met digoxine worden behandeld.
Caution should be exercised when Invirase/ ritonavir and digoxin are co- administered.
Voorzichtigheid is geboden wanneer saquinavir/ritonavir en digoxine samen gebruikt worden.
The serum concentration of digoxin should be monitored and a dose reduction of digoxin should be considered if necessary.
De serumconcentraties van digoxine dienen gecontroleerd te worden en verlaging van de dosering dient indien nodig overwogen te worden.
Ranitidine (saquinavir/ ritonavir)
12 Geneesmiddel ingedeeld per Interactie therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie) Histamine H2-receptor antagonist - Ranitidine - Interactie met Invirase/ritonavir is niet (saquinavir/ritonavir) onderzocht.
- Interaction with Invirase/ ritonavir not studied.
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
- Saquinavir AUC ↑ 67%
- Ranitidine - Saquinavir AUC ↑ 67% (unboosted saquinavir)
No dose adjustment of saquinavir recommended.
- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van saquinavir aanbevolen.
HMG-CoA reductase inhibitors Pravastatin Fluvastatin (saquinavir/ ritonavir)
HMG-CoA reductaseremmers
Interaction not studied.
Pravastatine Interactie is niet onderzocht.
Metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4.
Fluvastatine Metabolisme van pravastatine en (saquinavir/ritonavir) fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A4.
Interaction unknown.
Het is niet bekend of er interactie plaatsvindt.
If no alternative treatment is available, use with careful monitoring.
Als er geen alternatieve behandeling beschikbaar is, dient het te worden gebruikt onder strikte controle.
Simvastatin ↑↑ Lovastatin ↑↑ Plasma concentrations highly dependent on CYP3A4 metabolism.
Simvastatine Simvastatine ↑↑ Lovastatine Lovastatine ↑↑ (saquinavir/ritonavir) Plasma concentraties zijn sterk afhankelijk van het CYP3A4 metabolisme.
Increased concentrations of simvastatin and lovastatin have been associated with rhabdomyolysis.
Verhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en lovastatine zijn geassocieerd met rhabdomyolysis.
These medicinal products are contraindicated for use with Invirase/ ritonavir (see section 4.3).
Deze geneesmiddelen zijn bij gebruik met Invirase/ritonavir gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Atorvastatin (saquinavir/ ritonavir) Immunosuppressants
Atorvastatine Is minder afhankelijk van het CYP3A4 (saquinavir/ritonavir) metabolisme.
Atorvastatin is less dependent on CYP3A4 for metabolism.
Immunossuppressiva
When used with Invirase/ ritonavir, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered and the patient should be carefully monitored for signs/ symptoms of myopathy (muscle weakness, muscle pain, rising plasma creatinine kinase).
Wanneer het samen met Invirase/ritonavir gebruikt wordt, moet de laagst mogelijke dosis atorvastatine worden toegediend en dienen de patiënten zorgvuldig gecontroleerd worden op tekens/symptomen van myopathie (spierzwakte, spierpijn, verhoging van creatinine kinaseplasmaspiegels).
Ciclosporin Tacrolimus Rapamycin (saquinavir/ ritonavir) Narcotic analgesics
Verdovende pijnstillers
Careful therapeutic drug monitoring is necessary for immunosuppressants when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Zorgvuldige controle van de therapeutische concentraties is noodzakelijk voor immunosuppressieve middelen wanneer ze samen met Invirase/ritonavir toegediend worden.
Methadone 60-120 mg qd (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid) Neuroleptics
Neuroleptica
No dosage adjustment required.
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk
Pimozide (saquinavir/ ritonavir) Oral contraceptives
Orale anticonceptiva
Due to a potential for life threatening cardiac arrhythmias, Invirase/ ritonavir is contra-indicated in combination with pimozide (see section 4.3).
Pimozide is gecontra-indiceerd bij Invirase/ritonavir wegens het de mogelijkheid van levensbedreigende hartritmestoornissen (zie rubriek 4.3).
Ethinyl estradiol (saquinavir/ ritonavir)
Ethinyl estradiol Concentratie van ethinylestradiol kan (saquinavir/ritonavir) verlaagd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Concentration of ethinyl estradiol may be decreased when co- administered with Invirase/ ritonavir.
Alternatieve of extra contraceptiemaatregelen moeten gebruikt worden wanneer op oestrogenen gebaseerde orale contraceptiva gelijktijdig worden toegediend.
Alternative or additional contraceptive measures should be used when oestrogen-based oral contraceptives are co-administered.
13 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors -
Fosfodiësterase type 5-enzym remmers -
Sildenafil (saquinavir/ ritonavir)
Sildenafil (saquinavir/ritonavir)
Interaction with Invirase/ ritonavir not studied.
- Interactie met Invirase/ritonavir is niet onderzocht.
Sildenafil 100 mg (single dose) (unboosted saquinavir
Sildenafil 100 mg (enkelvoudige dosis) (unboosted saquinavir
Saquinavir ↔ Sildenafil Cmax ↑ 140% Sildenafil AUC ↑ 210%
- Saquinavir ↔ Sildenafil Cmax ↑ 140% Sildenafil AUC ↑ 210%
- Use sildenafil with caution at reduced doses of no more than 25 mg every 48 hours with
- Gebruik sildenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 25 mg per 48 uur met uitbreiding
1200 mg tid)
1200 mg tweemaal daags) - Sildenafil is een substraat van CYP3A4.
increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Concentrations of vardenafil may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Concentraties van vardenafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Use vardenafil with caution at reduced doses of no more than 2.5 mg every 72 hours with increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
Gebruik vardenafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 2,5 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Tadalafil (saquinavir/ ritonavir)
Tadalafil (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of tadalafil may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Concentraties van tadalafil kunnen verhoogd worden wanneer het samen met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Use tadalafil with caution at reduced doses of no more than 10 mg every 72 hours with increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
Gebruik tadalafil voorzichtig bij lage doseringen van niet meer dan 10 mg per 72 uur met uitbreiding van het monitoren van bijwerkingen wanneer het tegelijkertijd met Invirase/ritonavir toegediend wordt.
Interaction
Protonpompremmers
Omeprazole 40 mg qd (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid)
Omeprazol 40 mg eenmaal daags (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags)
Saquinavir AUC ↑ 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax ↑ 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir ↔
Saquinavir AUC ↑ 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax ↑ 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir ↔
Monitoring for potential saquinavir toxicities is recommended.
Het verdient de aanbeveling om te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.
Other proton pump inhibitors (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid) Others
Andere protonpomp- remmers (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags) Overige interacties
No data are available on the concomitant administration of Invirase/ ritonavir and other proton pump inhibitors.
Er zijn geen gegevens over gelijktijdig gebruik van Invirase/ritonavir en andere protonpomp-remmers.
If omeprazole or other proton pump inhibitors are taken concomitantly with Invirase/ ritonavir, monitoring for potential saquinavir toxicities is recommended.
Indien omeprazol of een andere protonpompremmer gelijktijdig met Invirase/ritonavir wordt gebruikt, verdient het aanbeveling te controleren op potentiële saquinavir- toxiciteit.
Ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) (saquinavir/ ritonavir)
Ergot alkaloïden (bijv. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine en methylergonovine) (saquinavir/ritonavir)
Invirase/ ritonavir may increase ergot alkaloids exposure, and consequently, increase the potential for acute ergot toxicity.
Invirase/ritonavir kan de blootstelling aan ergot alkaloïden en tegelijkertijd het de mogelijkheid van acute ergot toxiciteit verhogen.
The concomitant use of Invirase/ ritonavir and ergot alkaloids is contra-indicated (see section 4.3).
Gelijktijdige toediening van Invirase/ritonavir en ergot alkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
- Grapefruit juice (saquinavir/ ritonavir)
- Grapefruitsap (saquinavir/ritonavir)
- Grapefruit juice (single dose) (unboosted saquinavir)
- Grapefruitsap (enkelvoudige toediening) (unboosted saquinavir)
- Saquinavir ↑ 50% (normal strength grapefruit juice) - Saquinavir ↑ 100% (double strength grapefruit juice)
- Saquinavir ↑ 50% (normale sterkte grapefruitsap) - Saquinavir ↑ 100% (dubbele sterkte grapefruitsap)
- Increase not thought to be clinically relevant.
- Deze toename wordt niet klinisch relevant geacht en er wordt geen dosisaanpassing van Invirase aanbevolen.
No dose adjustment required.
14 Geneesmiddel ingedeeld per therapeutische indicatie (dosering van Invirase gebruikt in studie)
- Garlic capsules (saquinavir/ ritonavir)
- Knoflookcapsules (saquinavir/ritonavir)
- Garlic capsules (dose approx. equivalent to two 4 g cloves of garlic daily) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
- Knoflookcapsules (dosis die ongeveer overeenkomt met twee knoflookteentjes van 4 g per dag) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
- Saquinavir AUC ↓ 51% Saquinavir Ctrough ↓ 49% (8 hours post dose) Saquinavir Cmax ↓ 54%.
- Saquinavir AUC ↓ 51% Saquinavir Ctrough ↓ 49% (8 uur na dosering) Saquinavir Cmax ↓ 54%.
- Patients on saquinavir treatment must not take garlic capsules due to the risk of decreased plasma concentrations and loss of virological response and possible resistance to one or more components of the antiretroviral regimen.
- Patiënten op saquinavir dienen geen knoflookcapsules te gebruiken vanwege het risico van verminderde plasmaconcentraties en verlies van virologisch respons en vanwege een mogelijke resistentie voor een of meerdere onderdelen van het antiretrovirale schema.
John’ s wort (saquinavir/ ritonavir)
- Sint janskruid (saquinavir/ritonavir)
John’ s wort (unboosted saquinavir) Other potential interactions
- Sint janskruid (unboosted saquinavir) Andere potentiële interacties
John’ s wort (Hypericum perforatum).
- Bij gelijktijdig gebruik met het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de plasmaspiegels van saquinavir afnemen.
John’ s wort.
Dit wordt veroorzaakt door inductie van geneesmiddelenmetaboliserende enzymen en/of transport eiwitten door het sint-janskruid.
John’ s wort must not be used concomitantly with Invirase.
- Kruidenpreparaten met sint- janskruid moeten niet gelijktijdig met Invirase worden gebruikt.
Saquinavir levels may increase on stopping St.
Als een patiënt al sint-janskruid gebruikt, staak dan het gebruik van sint-janskruid en controleer de virusconcentratie en zo mogelijk de saquinavirspiegel.
The inducing effect of St.
Saquinavirspiegels kunnen stijgen na het staken van sint-janskruid en mogelijk moet de dosis saquinavir worden aangepast.
John’ s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment.
Het inducerende effect van sint-janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting ervan aanhouden.
Medicinal products that are substrates of CYP3A4 e. g. dapsone, disopyramide, quinine, fentanyl, and alfentanyl (unboosted saquinavir)
Geneesmiddelen die substraten
Although specific studies have not been performed, co-administration of Invirase/ ritonavir with medicinal products that are mainly metabolised by CYP3A4 pathway may result in elevated plasma concentrations of these medicinal products.
bijv. dapson, disopyramide, Hoewel geen specifieke studies zijn kinine, fentanyl en uitgevoerd, kan gelijktijdige toediening alfentanyl (unboosted van Invirase/ritonavir met saquinavir) geneesmiddelen, die voornamelijk gemetaboliseerd worden via de CYP3A4 route Geneesmiddelen die de maagdarmpassagetijd verminderen Metoclopramide Het is niet bekend of geneesmiddelen, die de maag- en darmpassagetijd verminderen lagere saquinavir plasmaconcentraties kunnen veroorzaken.
These combinations should be given with caution.
Deze combinaties dienen daarom met voorzichtigheid gegeven te worden.
Evaluation of experimental animal studies does not indicate direct or indirect harmful effects with respect to the development of the embryo or foetus, the course of gestation and peri- and post-natal development.
Evaluatie van dierexperimenteel onderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de peri- en postnatale ontwikkeling.
Clinical experience in pregnant women is limited:
Klinische ervaring bij zwangeren is beperkt.
Congenital malformations, birth defects and other disorders (without a congenital malformation) have been reported rarely in pregnant women who had received saquinavir in combination with other antiretroviral agents.
Congenitale misvormingen, geboorteafwijkingen en andere afwijkingen (zonder een congenitale misvorming) zijn zelden gemeld bij zwangere vrouwen die saquinavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
However, so far the available data are insufficient and do not identify specific risks for the unborn child.
Echter, tot op heden zijn de beschikbare gegevens onvoldoende en identificeren ze geen specifieke risico’ s voor het ongeboren kind.
Saquinavir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus (see section 5.3).
15 zwangerschap gebruikt te worden, indien het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus (zie rubriek 5.3).
There are no laboratory animal or human data available on secretion of saquinavir in breast milk.
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit dierproeven of bij de mens over de uitscheiding van saquinavir in de moedermelk.
The potential for adverse reactions to saquinavir in nursing infants cannot be assessed, and therefore, breast-feeding should be discontinued prior to receiving saquinavir.
Omdat de mogelijke schadelijke effecten bij de zuigeling niet kunnen worden beoordeeld, dient de borstvoeding te worden gestaakt alvorens met de saquinavirtherapie te beginnen.
It is recommended that HIV-infected women do not breast feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Het wordt aanbevolen dat vrouwen met een HIV-infectie onder geen beding borstvoeding geven om overdracht van het HIV-virus te vermijden.
Invirase may have a minor influence on the ability to drive and use machines.
Invirase kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen enigszins beïnvloeden.
Dizziness and fatigue have been reported during treatment with Invirase.
Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld tijdens behandeling met Invirase.
14 4.8 Undesirable effects
4.8 Bijwerkingen
The following adverse events with an at least possible relationship to ritonavir boosted saquinavir (i. e. adverse reactions) were reported most frequently: nausea, diarrhoea, fatigue, vomiting, flatulence, and abdominal pain.
De volgende bijwerkingen met minstens een mogelijke relatie met ritonavir gebooste saquinavir werden het meest gemeld: misselijkheid, diarree, vermoeidheid, braken, flatulentie en buikpijn.
For comprehensive dose adjustment recommendations and drug-associated adverse reactions for ritonavir and other medicinal products used in combination with saquinavir, physicians should refer to the Summary of Product Characteristics for each of these medicinal products.
Artsen wordt aangeraden om ten aanzien van ritonavir en andere geneesmiddelen die in combinatie met saquinavir gebruikt worden, voor uitgebreide aanbevelingen met betrekking tot dosisaanpassing en aan die middelen toegeschreven bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken van elk van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Adverse reactions from clinical trials where saquinavir was boosted with ritonavir
Bijwerkingen uit klinische studies waarbij saquinavir geboost werd met ritonavir
Limited data is available from two studies where the safety of saquinavir soft capsule (1000 mg twice daily) used in combination with low dose ritonavir (100 mg twice daily) for at least 48 weeks was studied in 311 patients.
Uit twee studies met in totaal 311 patiënten, waarbij de veiligheid van saquinavir zachte capsules (1000 mg tweemaal daags) in combinatie met een lage dosis ritonavir (100 mg tweemaal daag) gedurende minstens 48 weken werd onderzocht, zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Adverse reactions in these two pivotal studies are summarised in Table 2.
Bijwerkingen die voorkwamen in deze twee belangrijkste studies, worden weergegeven in tabel 2.
The list also includes marked laboratory abnormalities that have been observed with the saquinavir soft capsule in combination with ritonavir (at 48 weeks).
Dit overzicht bevat tevens geconstateerde laboratoriumafwijkingen na gebruik van saquinavir zachte capsules in combinatie met ritonavir (na 48 weken).
15 Table 2:
16 Tabel 2:
(Very common (≥ 10%); common (≥ 1% and < 10%))
Incidenties van bijwerkingen en geconstateerde laboratoriumafwijkingen afkomstig uit de MaxCmin1- en MaxCmin2-studie (zeer vaak (≥ 10%); vaak (≥ 1% en < 10%)).
Body System Frequency of Reaction
Systeem Frequentie van de bijwerking
Grades 3 & 4
Graad 3 & 4
All Grades
Alle klassen
Blood and the lymphatic system disorders Common Immune system disorders
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Immuunsysteemaandoeningen
Metabolism and nutrition disorders Common Psychiatric disorders
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Psychische stoornissen
Diabetes mellitus, anorexia, increased appetite
Diabetes mellitus, anorexie, toegenomen eetlust
Common Nervous System Disorders
Vaak Zenuwstelselaandoeningen
Decreased libido, sleep disorder
Afgenomen libido, slaapstoornis
Paraesthesia, peripheral neuropathy, dizziness, dysgeusia, headache
Paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common Gastrointestinal disorders
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Vaak Maagdarmstelselaandoeningen
Diarrhoea, nausea
Diarree, misselijkheid
Common
Vaak Huid- en onderhuidaandoeningen
Diarrhoea, nausea, vomiting
Diarree, misselijkheid, braken
Vomiting, abdominal distension, abdominal pain, upper abdominal pain, constipation, dry mouth, dyspepsia, eructation, flatulence, lip dry, loose stools
Braken, opgeblazen gevoel, buikpijn, pijn in het bovenste deel van de buik, obstipatie, droge mond, dyspepsie, oprispingen, flatulentie, droge lippen, dunne ontlasting
Skin and subcutaneous tissue disorders Common
Vaak
Acquired lipodystrophy
Verkregen lipodystrofie
Acquired lipodystrophy, alopecia, dry skin, eczema, lipoatrophy, pruritus, rash
Verkregen lipodystrofie, alopecia, droge huid, eczeem, lipoatrofie, pruritus, rash
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common General disorders and administration site conditions
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Spierspasmen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Onderzoeken
Muscle spasms
Vermoeidheid
Asthenia, fatigue, increased fat tissue, malaise
Asthenie, vermoeidheid, toegenomen hoeveelheid vetweefsel, malaise
Increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, increased blood cholesterol, increased blood triglycerides, increased low density lipoprotein, decreased platelet count
Verhoogd alanine aminotransferase, verhoogd aspartaat aminotransferase, verhoogd bloedcholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden, verhoogd LDL, verminderd aantal bloedplaatjes
Increased blood amylase, increased blood bilirubin, increased blood creatinine, decreased haemoglobin, decreased lymphocyte count, decreased white blood cell count
Verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedcreatinine, verlaagd hemoglobine, verminderd aantal lymfocyten, verminderd aantal witte bloedcellen
Post-marketing experience with saquinavir
Post-marketing ervaring met saquinavir
Serious and non-serious adverse reactions from post-marketing spontaneous reports (where saquinavir was taken as the sole protease inhibitor or in combination with ritonavir), not mentioned previously in section 4.8, for which a causal relationship to saquinavir cannot be excluded, are summarised below.
Ernstige en niet ernstige bijwerkingen afkomstig van spontane post-marketing meldingen (waar saquinavir ingenomen werd als enige proteaseremmer of in combinatie met ritonavir), die niet eerder genoemd werden in rubriek 4.8 en waarvoor een causaal verband met saquinavir niet kan worden uitgesloten, worden hieronder weergegeven.
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is unknown.
Aangezien deze gegevens afkomstig zijn van spontane meldingen, is de frequentie van de bijwerkingen onbekend.
16 • Immune system disorders:
17 • Immuunsysteemaandoeningen:
Hypersensitivity.
Overgevoeligheid.
• Metabolism and nutrition disorders:
• Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
- Diabetes mellitus or hyperglycaemia sometimes associated with ketoacidosis (see section 4.4).
Diabetes mellitus of hyperglykemie soms geassocieerd met ketoacidose (zie rubriek 4.4).
- Lipodystrophy:
Lipodystrofie:
body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsicervical fat accumulation (buffalo hump).
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten, waaronder verlies van perifeer subcutaan vet en subcutaan vet in het gezicht, toename in het intra-abdominale en viscerale vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
• Nervous system disorders:
• Zenuwstelselaandoeningen:
Somnolence, convulsions.
Slaperigheid, convulsies.
• Vascular disorders:
• Bloedvataandoeningen:
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in haemophilic patients type A and B treated with protease inhibitors (see section 4.4).
Er zijn meldingen van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en hemarthrosen bij hemofiliepatiënten type A en type B die behandeld werden met proteaseremmers (zie rubriek 4.4).
• Hepato-biliary disorders:
• Lever- en galaandoeningen:
• Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
• Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen:
Increased CPK, myalgia, myositis and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside analogues.
Met proteaseremmers zijn verhoogde CPK, myalgie, myositis en zelden rhabdomyolyse gemeld, vooral in combinatie met nucleoside analoga.
• Renal and urinary disorders:
• Nier- en urinewegaandoeningen:
Renal impairment.
Nierinsufficiëntie.
• In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
• Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
There is limited experience of overdose with saquinavir.
Er is beperkte ervaring met een overdosis saquinavir.
Whereas acute or chronic overdose of saquinavir alone did not result in major complications, in combination with other protease inhibitors, overdose symptoms and signs such as general weakness, fatigue, diarrhoea, nausea, vomiting, hair loss, dry mouth, hyponatraemia, weight loss and orthostatic hypotension have been observed.
Hoewel acute of chronische overdosering met alleen saquinavir geen ernstige complicaties tot gevolg had, zijn in combinatie met andere proteaseremmers symptomen van overdosering, zoals algemene zwakte, vermoeidheid, diarree, misselijkheid, braken, haaruitval, droge mond, hyponatriëmie, gewichtsverlies en orthostatische hypotensie gezien.
There is no specific antidote for overdose with saquinavir.
Er is geen specifiek antidotum dat gebruikt kan worden bij overdosering van saquinavir.
Treatment of overdose with saquinavir should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and ECG, and observations of the patient ’ s clinical status.
Behandeling van overdosering met saquinavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief controle van de vitale kenmerken en het ECG en observatie van de klinische status van de patiënt.
If indicated, prevention of further absorption can be considered.
Indien noodzakelijk kan preventie van verdere absorptie overwogen worden.
Since saquinavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
Aangezien saquinavir voor een groot deel eiwitgebonden is, is het onwaarschijnlijk dat middels dialyse een significante hoeveelheid van de werkzame stof verwijderd kan worden.
Antiviral agent, ATC code J05A E01
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code J05A E01
The HIV protease is an essential viral enzyme required for the specific cleavage of viral gag and gag-pol polyproteins.
Het HIV protease is een essentieel viraal enzym, nodig voor de specifieke splitsing van virale gag en gag-pol polyproteïnes.
Saquinavir selectively inhibits the HIV protease, thereby preventing the creation of mature infectious virus particles.
In in vitro antivirale assays, blokkeert saquinavir de vorming van infectieus virus en daarmee de verspreiding van infectie naar naïeve cellen.
17 Antiviral activity in vitro:
Antivirale activiteit in vitro:
Saquinavir demonstrates antiviral activity against a panel of laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 with typical EC50 and EC90 values in the range 1-10 nM and 5-50 nM, respectively, with no apparent difference between subtype B and non-B clades.
Saquinavir laat antivirale activiteit zien tegen een aantal laboratoriumstammen en klinische isolaten van HIV-1 met typische EC50 en EC90 waarden tussen respectievelijk 1-10 nM en 5-50 nM, zonder duidelijk verschil tussen subtype B en non-B clades.
The corresponding serum (50% human serum) adjusted EC50 ranged from 25-250 nM.
Het overeenkomende aangepaste EC50 serum (50% humaan serum) varieerde tussen 25-250 nM.
Clinical isolates of HIV-2 demonstrated EC50 values in the range of 0.3-2.4 nM.
Klinische isolaten van HIV-2 lieten EC50 waarden zien tussen 0,3-2,4 nM.
Antiviral activity according to baseline genotype and phenotype:
Antivirale activiteit volgens baseline genotype en fenotype:
Genotypic and phenotypic clinical cut-offs predicting the clinical efficacy of ritonavir boosted saquinavir have been derived from retrospective analyses of the RESIST 1 and 2 clinical studies and analysis of a large hospital cohort (Marcelin et al 2007).
Genotypische en fenotypische klinische uitgangswaarden die de klinische werkzaamheid voorspelden van met ritonavir gebooste saquinavir, zijn verkregen uit retrospectieve analyse van de RESIST 1 en 2 klinische studies en de analyse van een grote ziekenhuisgroep (Marcelin et al 2007).
Baseline saquinavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference, PhenoSense Assay) was shown to be a predictive factor of virological outcome.
Baseline saquinavir fenotype (verschuiving in verwachting relatief naar referentie, PhenoSense Assay) bleek een voorspellende factor te zijn voor de virologische uitkomst.
Virological response was first observed to decrease when the fold shift exceeded 2.3-fold; whereas virological benefit was not observed when the fold shift exceeded 12-fold.
Virologische respons bleek eerst af te nemen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 2,3-voudig; er werd geen virologisch voordeel waargenomen bij een meervoudige verschuiving die groter was dan 12-voudig.
Marcelin et al (2007) identified nine protease codons (L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M) that were associated with decreased virological response to saquinavir/ ritonavir (1000/ 100 mg twice daily) in 138 saquinavir naive patients.
Marcelin et al (2007) identificeerden negen protease codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) die geassocieerd werden met een afname in virologische respons op saquinavir/ritonavir (1000/100 mg tweemaal daags) in 138 saquinavir naïeve patiënten.
The presence of 3 or more mutations was associated with reduced response to saquinavir/ ritonavir.
De aanwezigheid van drie of meerdere mutaties werd geassocieerd met verminderde respons op saquinavir/ritonavir.
The association between the number of these saquinavir-associated resistance mutations and virological response was confirmed in an independent clinical study (RESIST 1 and 2) involving a more heavily treatment experienced patient population, including 54% who had received prior saquinavir (p=0.0133, see Table 3).
De relatie tussen het aantal saquinavir-gerelateerde resistentie mutaties en virologische respons werd bevestigd in een onafhankelijke klinische studie (RESIST 1 en 2) bij een patiëntpopulatie die ervaring had met intensievere behandeling, inclusief 54% die eerder saquinavir had ontvangen (p=0,0133, zie tabel 3).
The G48V mutation, previously identified in vitro as a saquinavir signature mutation, was present at baseline in virus from three patients, none of whom responded to therapy.
De G48V mutatie, die eerder in vitro als saquinavir signature mutatie werd geïdentificeerd, was aanwezig op het baseline niveau in het virus van deze patiënten, die aleen niet op de therapie reageerden.
Table 3:
19 Tabel 3:
Virological response to saquinavir/ ritonavir stratified by the number of baseline saquinavir- associated resistance mutations
Virologische respons op saquinavir/ritonavir verdeeld naar aantal baseline saquinavir- gerelateerde resistente mutaties
Number of
Aantal
Saquinavir Associated
saquinavir
SQV Naive Population
SQV Naïeve Populatie
SQV Naive/ Experienced Population
SQV Naïeve/al behandelde
Resistance
Populatie
Change in Baseline
resistentie
Change in Baseline
Verandering in Baseline
Mutations
Verandering in Baseline
N=138
mutaties op N=138 baseline *
Plasma HIV-1 RNA at
Plasma HIV-1 RNA in week 12-20
Week 4
Plasma HIV-1 RNA in week 4
35 29 24 30 9 6 5 0
0 35 1 29 2 24 3 30 4 9 5 6 6 5 7 0
-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -
-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -
* Saquinavir Mutation Score Mutations:
* Saquinavir Mutatie Score Mutaties:
Clinical results from studies with treatment naïve and experienced patients
Klinische resultaten uit de studies met naïeve en behandelde patiënten
The combination of saquinavir and ritonavir
In de MaxCmin1 studie werd bij meer dan 300 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs / NNRTIs vergeleken met indinavir/ritonavir 800/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.
18 exhibited a superior virological activity compared with the indinavir and ritonavir arm when switch from the assigned treatment was counted as virological failure.
De combinatie van saquinavir/ritonavir vertoonde een superieure virologische activiteit vergeleken met de indinavir/ritonavir arm, wanneer de switch van de toegewezen behandeling beschouwd werd als virologisch falen.
In the MaxCmin2 study, the safety and efficacy of saquinavir soft capsules/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs was compared with lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs in 324 (both protease inhibitor treatment naïve and experienced) subjects.
In de MaxCmin2 studie werd bij meer dan 324 personen (zowel niet eerder met een proteaseremmer behandeld als eerder behandeld) de veiligheid en werkzaamheid van saquinavir zachte capsules/ritonavir 1000/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs vergeleken met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags plus 2 NRTIs/NNRTIs.
None of the subjects in the lopinavir/ ritonavir arm had been exposed to lopinavir prior to randomisation whereas 16 of the subjects in the saquinavir/ ritonavir arm had previously been exposed to saquinavir.
Geen van de patiënten in de lopinavir/ritonavir arm zijn blootgesteld geweest aan lopinavir voorafgaande aan de randomisatie, terwijl in de saquinavir/ritonavir arm 16 personen eerder blootgesteld zijn geweest aan saquinavir.
Subject Demographics MaxCmin1 and MaxCmin2 †
Demografische gegevens deelnemers MaxCmin1 en MaxCmin2†
Sex
Geslacht
Male Race (White/Black/Asian)% Age, median, yrs CDC Category C (%) Antiretroviral naïve (%) PI naïve (%) Median Baseline HIV-1 RNA, log10 copies/ml (IQR) Median Baseline CD4+ Cell Count, cells/mm3 (IQR) data from clinical study report
Man Ras (Blank/Donker/Aziatisch)% Leeftijd, gemiddeld, jaren CDC Categorie C (%) Antiretroviraal naïef (%) PI naïef (%) Mediane uitgangswaarde HIV-1 RNA, log10 kopieën/ml (IQR) Mediane uitgangswaarde aantal CD4 cellen, cellen/mm3 (IQR) gegevens uit studierapport
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4.0 (1.7-5.1) 272 (135-420)
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4,0 (1,7-5,1) 272 (135-420)
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3.9 (1.7-5.2) 280 (139-453)
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3,9 (1,7-5,2) 280 (139-453)
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4.4 (3.1-5.1) 241 (86-400)
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4,4 (3,1-5,1) 241 (86-400)
76% 74/ 19/2 40 31% 34% 48% 4.6 (3.5-5.3) 239 (95-420)
76% 74/19/2 40 31% 34% 48% 4,6 (3,5-5,3) 239 (95-420)
19 Table 5:
20 Tabel 5:
Outcomes at Week 48 MaxCmin1 and MaxCmin2†
Resultaten na 48 weken MaxCmin1 en MaxCmin2†
Initiated assigned treatment, n (%) Discontinued assigned treatment, n (%)
Geïnitieerde toegewezen behandeling, n (%) Gediscontinueerde toegewezen behandeling,
148 (94%) 40 (27%) P=0.01
148 (94%) 40
158 (99%) 64 (41%)
158 (99%) 64
161 (94%) 48 (30%) P=0.001
161 (94%) 48
163 (98%) 23 (14%)
163 (98%) 23
Virological failure ITT/e*#
n (%)
36/148 (24%) P=0.76
(27%) P=0,01
41/158 (26%)
(41%)
53/161 (33%) P=0.002
(30%) P=0,001
29/163 (18%)
(14%)
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, ITT/e#
Virologisch falen ITT/e *
97/144 (67%) P > 0.05‡
36/148 (24%) P=0.761 (3%)
106/154 (69%)
41/158 (26%)
90/158 (57%) P=0.12
53/161 (33%)
106/162 (65%)
29/163 (18%)
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, On Treatment
Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, ITT/e Groep met VL < 50 kopieën/ml in week 48, behandeld
82/104 (79%)
97/144 (67%) 82/104 (79%) P > 0.05‡ 3 (8%)
73/93 (78%)
106/154 (69%) 73/93 (78%)
84/113 (74%)
90/158 (57%) 84/113 (74%)
97/138 (70%)
106/162 (65%) 97/138 (70%)
Median increase in CD4 cell count at week 48 (cells/mm3)
Mediane toename van aantal CD4 cellen in week 48 (cellen/mm3)
* For both studies:
* Voor beide studies:
For patients entering study with VL < 200 copies/ml, VF defined as > 200 copies/ml.
Voor patiënten die de studie begonnen met VL < 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als > 200 kopieën/ml.
For those entering with VL > 200 copies/ml, VF defined as any increase > 0.5 logs and/or VL > 50,000 copies/ml at week 4, > 5,000 copies/ml at week 12, or > 200 copies/ml at week 24 or thereafter.
Voor degene die begon met VL > 200 kopieën/ml, VF gedefinieerd als elke toename > 0,5 logs en/of VL > 50.000 kopieën/ml in week 4, > 5.000 kopieën/ml in week 12, of > 200 kopieën/ml in week 24 of daarna.
MaxCmin2: any rise > 0.5 log at a specific visit; < 0.5 log reduction if VL > 200 copies/ml at week 4; < 1.0 log reduction from base line if VL > 200 copies/ml at week 12; and a VL > 200 copies/ml at week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/exposed † Data from clinical study report ‡ Data from MaxCmin1 publication
MaxCmin2: elke toename > 0,5 log bij een specifiek bezoek; < 0,5 log afname indien VL > 200 kopieën/ml in week 4; < 1,0 log reductie t.o.v. de uitgangswaarde indien VL > 200 kopieën/ml in week 12; en een VL > 200 kopieën/ml in week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/blootgesteld ## ITT/e/s = Intent-to-treat/blootgesteld/overschakelen/staken = falen † Gegevens uit klinisch onderzoeksrapport ‡ Gegevens uit MaxCmin1 publicatie
Saquinavir is essentially completely metabolised by CYP3A4.
Saquinavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4.
Ritonavir inhibits the metabolism of saquinavir, thereby increasing ("boosting") the plasma levels of saquinavir.
Ritonavir remt het metabolisme van saquinavir waardoor de plasmaspiegels van saquinavir hoger worden (“ boosting”).
Absorption and bioavailability in adults:
Absorptie en biologische beschikbaarheid bij volwassenen:
In HIV-infected patients, Invirase in combination with ritonavir at doses of 1000/100 mg twice daily provides saquinavir systemic exposures over a 24-hour period similar to or greater than those achieved with saquinavir soft capsules 1200 mg tid (see Table 6).
In met HIV geïnfecteerde patiënten geeft Invirase in combinatie met ritonavir bij een dosis van 1000/100 mg tweemaal daags een systemische blootstelling aan saquinavir gedurende een periode van 24 uur, welke gelijk is of groter is dan die bereikt wordt met saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags (zie Tabel 6).
The pharmacokinetics of saquinavir is stable during long-term treatment.
De farmacokinetiek van saquinavir is stabiel tijdens langdurig gebruik.
20 Table 6:
21 Tabel 6:
Mean (% CV) AUC, Cmax and Cmin of saquinavir in patients following multiple dosing of Invirase, saquinavir soft capsules, Invirase/ritonavir, and saquinavir soft capsules/ritonavir
Gemiddelde (%CV) AUC, Cmax en Cmin van saquinavir bij patiënten na meervoudige dosering van Invirase, saquinavir zachte capsules, Invirase/ritonavir en saquinavir zachte capsules/ritonavir
Invirase (hard capsule) 600 mg tid
Invirase (harde capsules) 600 mg driemaal daags
saquinavir soft capsule 1200 mg tid
saquinavir zachte capsules 1200 mg driemaal daags
Invirase (tablet)
Invirase (tablet)
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (fasting condition)
1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (op een lege maag)
(70-1,725) ††
(70-1725) ††
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (high fat meal)
1000 mg tweemaal daags plus ritonavir 100 mg tweemaal daags * (met maaltijd met een hoog vetgehalte)
(1,536-14,369)
(11826-105992)
(334-5,176) ††
(1536-14369) (334-5176) ††
8 hour for tid
τ = doserings interval, d.w.z.
Cmin = the observed plasma concentration at the end of the dose interval bid = twice daily tid = three times daily * results are geometric mean (min - max) † derived from tid or bid dosing schedule †† Ctrough values
8 uur voor driemaal daagse and 12 uur voor tweemaal daagse dosering Cmin = de gemeten plasma concentratie aan het eind van het dosisinterval * resultaten zijn geometrische gemiddelden (min - max) † afgeleid van tweemaal of driemaal daags doseerschema †† Cdal waarden
Absolute bioavailability averaged 4% (CV 73%, range:
De absolute biologische beschikbaarheid was gemiddeld 4% (CV 73%, spreidingsgebied:
1% to 9%) in 8 healthy volunteers who received a single 600 mg dose (3 x 200 mg hard capsule) of Invirase following a heavy breakfast.
1% tot 9%) bij 8 gezonde vrijwilligers, die een enkelvoudige dosis van 600 mg (3 x 200 mg harde capsule) Invirase kregen na een zwaar ontbijt.
The low bioavailability is thought to be due to a combination of incomplete absorption and extensive first- pass metabolism.
Aangenomen wordt dat de lage biologische beschikbaarheid te wijten is aan een combinatie van onvolledige absorptie en een uitgebreid first-pass metabolisme.
Gastric pH has been shown to be only a minor component in the large increase in bioavailability seen when given with food.
Aangetoond is dat de pH in de maag slechts een ondergeschikte component is bij de grote toename in biologische beschikbaarheid die wordt gezien wanneer saquinavir met voedsel wordt gegeven.