qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Etoricoxib 120 mg given with the same oral contraceptive concomitantly or separated by 12 hours, increased the steady state AUC0-24hr of EE by 50 to 60%.
Etoricoxib 120 mg, toegediend met hetzelfde orale anticonceptivum, gelijktijdig of met een tussenpoos van 12 uur, verhoogde de AUC0-24hr in steady state van EE met 50 tot 60%.
An increase in EE exposure
Deze verhoging van de concentratie EE moet in ogenschouw worden genomen als een oraal anticonceptivum wordt gekozen voor gelijktijdig gebruik met etoricoxib.
32 can increase the incidence of adverse events associated with oral contraceptives (e. g., venous thrombo- embolic events in women at risk).
Een verhoging van de blootstelling aan EE kan de incidentie van bijwerkingen in samenhang met orale anticonceptiva verhogen (b.v. veneuze trombo-embolische events bij vrouwen met risico).
Administration of etoricoxib 120 mg with hormone replacement therapy consisting of conjugated estrogens (0.625 mg PREMARINTM< or local TRADEMARK >) for 28 days, increased the mean steady state AUC0-24hr of unconjugated estrone (41%), equilin (76%), and 17-β- estradiol (22%).
Hormoonsubstitutie: toediening van etoricoxib 120 mg met hormoonsubstitie bestaande uit geconjugeerde oestrogenen (0,625 mg PREMARIN™) gedurende 28 dagen, verhoogde de gemiddelde AUC0-24hr in steady state van ongeconjugeerd oestron (41%), equiline (76%) en 17-β -estradiol (22%).
The effect of the recommended chronic doses of etoricoxib (60 and 90 mg) has not been studied.
De effecten
The effects of etoricoxib 120 mg on the exposure (AUC0-24hr) to these estrogenic components of PREMARIN< or local TRADEMARK > were less than half of those observed when PREMARIN< or local TRADEMARK > was administered alone and the dose was increased from 0.625 to 1.25 mg.
28 van etoricoxib 120 mg op de blootstelling (AUC0-24hr) aan deze oestrogene componenten van PREMARIN waren minder dan de helft van die welke werden waargenomen als PREMARIN alleen werd toegediend en de dosis werd verhoogd van 0,625 naar 1,25 mg.
The clinical significance of these increases is unknown, and higher doses of PREMARIN< or local TRADEMARK > were not studied in combination with etoricoxib.
De klinische significantie van deze verhogingen is onbekend, en hogere doses PREMARIN zijn niet in combinatie met etoricoxib onderzocht.
These increases in estrogenic concentration should be taken into consideration when selecting post-menopausal hormone therapy for use with etoricoxib because the increase in oestrogen exposure might increase the risk of adverse events associated with HRT.
Deze hogere concentratie oestrogenen moet in ogenschouw worden genomen bij de keuze van postmenopauzale hormoontherapie bij gebruik met etoricoxib, omdat de toegenomen blootstelling aan oestrogenen het risico op bijwerkingen geassocieerd met hormoonsubstitutie kan verhogen.
However, patients at high risk of digoxin toxicity should be monitored for this when etoricoxib and digoxin are administered concomitantly.
Echter patiënten met een hoog risico op digoxinetoxiciteit moeten hierop gecontroleerd worden als etoricoxib en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
Etoricoxib is an inhibitor of human sulfotransferase activity, particularly SULT1E1, and has been shown to increase the serum concentrations of ethinyl estradiol.
Etoricoxib is een remmer van de sulfotransferaseactiviteit bij mensen, met name SULT1E1, en blijkt de serumconcentraties van ethinylestradiol te verhogen.
While knowledge about effects of multiple sulfotransferases is presently limited and the clinical consequences for many drugs are still being examined, it may be prudent to exercise care when administering etoricoxib concurrently with other drugs primarily metabolised by human sulfotransferases (e. g., oral salbutamol and minoxidil).
Hoewel de kennis omtrent de effecten van meerdere sulfotransferasen tot op heden beperkt is en de klinische gevolgen voor veel geneesmiddelen nog worden onderzocht, kan het verstandig zijn voorzichtigheid te betrachten bij de gelijktijdige toediening van etoricoxib met andere geneesmiddelen die primair door humane sulfotransferasen worden gemetaboliseerd (b.v. oraal salbutamol en minoxidil).
While this information may suggest an increase in dose, doses of etoricoxib greater than those listed for each indication have not been studied in combination with rifampicin and are therefore not recommended (see section 4.2).
Hoewel deze gegevens een dosisverhoging suggereren, zijn doses etoricoxib die hoger zijn dan die welke voor de indicaties zijn genoemd, niet onderzocht in combinatie met rifampicine en worden daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Pregnancy
Gebruik bij zwangerschap
The use of etoricoxib, as with any drug substance known to inhibit COX-2, is not recommended in women attempting to conceive.
Zoals geldt voor elke stof met een bekende remmende werking op COX-2, is ook gebruik van etoricoxib niet aanbevolen bij vrouwen die in verwachting willen raken.
No clinical data on exposed pregnancies are available for etoricoxib.
Er zijn voor etoricoxib geen gegevens over blootstelling tijdens de zwangerschap.
If a woman becomes pregnant during treatment, etoricoxib should be discontinued.
Als een vrouw tijdens de behandeling zwanger wordt, moet etoricoxib worden stopgezet.
(See sections 4.3 and 5.3.)
Vrouwen die etoricoxib gebruiken mogen geen borstvoeding geven (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
In clinical trials, etoricoxib was evaluated for safety in approximately 4800 individuals, including approximately 3400 patients with OA, RA or chronic low back pain (approximately 600 patients with OA or RA were treated for one year or longer).
In klinisch onderzoek is de veiligheid van etoricoxib beoordeeld bij ongeveer 4.800 mensen, waaronder ongeveer 3.400 patiënten met artrose, RA of chronische lagerugpijn (ongeveer 600 patiënten met artrose of RA zijn één jaar of langer behandeld).
The following undesirable effects were reported at an incidence greater than placebo in clinical trials in patients with OA, RA or chronic low back pain treated with etoricoxib 60 mg or 90 mg for up to 12 weeks or in post-marketing experience:
De volgende bijwerkingen, gemeld met een incidentie die hoger was dan voor placebo zijn in klinisch onderzoek gemeld bij patiënten met artrose, RA of chronische lagerugpijn die tot 12 weken lang met etoricoxib 60 mg of 90 mg zijn behandeld of sinds de introductie van het product op de markt:
34 [Very Common (> 1/ 10) Common (> 1/ 100 ,< 1/10) Uncommon (> 1/1000 ,< 1/100) Rare (> 1/10,000, < 1/1,000) Very rare (< 1/10,000) including isolated cases]
[Zeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10) Soms (> 1/1000, < 1/100) Zelden (> 1/10.000, < 1/1000) Zeer zelden (< 1/10.000) waaronder geïsoleerde gevallen]
Uncommon: gastroenteritis, upper respiratory infection, urinary tract infection.
Soms: gastro-enteritis, bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie
Very rare: hypersensitivity reactions, including angioedema, anaphylactic/ anaphylactoid reactions.
Zeer zelden: overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem, anafylactische/anafylactoïde reacties
Common: oedema/ fluid retention Uncommon: appetite increase or decrease, weight gain.
Vaak: oedeem/vochtretentie Soms: meer of minder eetlust, gewichtstoename
Psychiatric disorders:
30 Psychische stoornissen:
Uncommon: dysgeusia, insomnia, paresthaesia/ hypaesthesia, somnolence.
Vaak: duizeligheid, hoofdpijn Soms: dysgeusie, slapeloosheid, paresthesie/hyperesthesie, slaperigheid
Uncommon: blurred vision.
Soms: wazig zien
Uncommon: congestive heart failure, non-specific ECG changes, myocardial infarction ∗.
Soms: hartfalen, niet-specifieke ECG-veranderingen, myocardinfarct *
Very rare: hypertensive crisis.
Vaak: hypertensie Soms: roodheid, cerebrovasculair accident * Zeer zelden: hypertensieve crisis
Uncommon: abdominal distention, acid reflux, bowel movement pattern change, constipation, dry mouth, gastroduodenal ulcer, irritable bowel syndrome, oesophagitis, oral ulcer, vomiting.
Vaak: maagdarmstoornissen (zoals buikpijn, winderigheid, zuurbranden), diarree, dyspepsie, epigastrische pijn, misselijkheid Soms: opgezette buik, zure reflux, gewijzigd patroon van darmperistaltiek, constipatie, droge mond, gastroduodenaal ulcus, prikkelbaredarmsyndroom, oesofagitis, zweertjes in de mond, braken Zeer zelden: ulcus pepticum, waaronder gastro-intestinale perforatie en bloeding (voornamelijk bij ouderen)
Uncommon: ecchymosis, facial oedema, pruritus, rash.
Soms: ecchymosis, faciaal oedeem, pruritus, uitslag Zeer zelden: urticaria, syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse
Very rare: urticaria, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis.
Uitgaande van de huidige gegevens is het onwaarschijnlijk dat de toename van het absolute risico voor dergelijke voorvallen meer is dan 1% per jaar (soms).
Uncommon: muscular cramp/ spasm, musculoskeletal pain/ stiffness.
Soms: spierkramp/spasme, musculoskeletale pijn/stijfheid
Uncommon: proteinuria.
31 Nier- en urinewegaandoeningen:
Uncommon: chest pain.
Vaak: asthenie/vermoeidheid, griepachtige aandoening Soms: pijn op de borst
The following serious undesirable effects have been reported in association with the use of NSAIDs and cannot be ruled out for etoricoxib: nephrotoxicity including interstitial nephritis and nephrotic syndrome; hepatotoxicity including hepatic failure, jaundice and pancreatitis.
De volgende ernstige bijwerkingen zijn gemeld in samenhang met het gebruik van NSAIDs en kunnen voor etoricoxib niet worden uitgesloten: nefrotoxiciteit waaronder interstitiële nefritis en nefrotisch syndroom; hepatotoxiciteit waaronder leverfalen, geelzucht en pancreatitis.
No overdoses of etoricoxib were reported during clinical trials.
Tijdens het klinisch onderzoek zijn geen overdoseringen met etoricoxib gemeld.
In the event of overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the GI tract, employ clinical monitoring, and institute supportive therapy, if required.
In geval van een overdosis neemt men de gebruikelijke ondersteunende maatregelen, bijvoorbeeld niet- geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, de patiënt onder controle houden, en ondersteunende therapie instellen waar dat nodig is.
Anti-inflammatory and antirheumatic products, non-steroids, coxibs
Farmacotherapeutische groep: anti-inflammatoire en antireumatische producten, niet-steroïden, coxibs
36 ATC Code:
ATC-code:
Etoricoxib is an oral, selective cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibitor within the clinical dose range.
Binnen het klinisch doseringsgebied is etoricoxib een orale, selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2) - remmer.
Across clinical pharmacology studies ,< INVENTED NAME > produced dose-dependent inhibition of COX-2 without inhibition of COX-1 at doses up to 150 mg daily.
In de klinische farmacologische studies gaf < FANTASIENAAM > in doses tot 150 mg per dag een dosisafhankelijke remming van COX-2 zonder remming van COX-1.
COX-2 is the isoform of the enzyme that has been shown to be induced by pro- inflammatory stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis of prostanoid mediators of pain, inflammation, and fever.
COX-2 is de isovorm van het enzym waarvan gebleken is dat het door pro-inflammatoire stimuli wordt geïnduceerd en dat naar men veronderstelt primair verantwoordelijk is voor de synthese van prostanoïde mediatoren voor pijn, inflammatie en koorts.
It may also play a role in ulcer healing.
Het speelt mogelijk ook een rol bij de
Approximately 3100 patients were treated with etoricoxib ≥ 60 mg daily for 12 weeks or longer.
Ongeveer 3100 patiënten zijn 12 weken of langer met etoricoxib ≥ 60 mg/dag behandeld.
There was no discernible difference in the rate of serious thrombotic cardiovascular events between patients receiving etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, or non-naproxen NSAIDs.
Er was geen waarneembaar verschil in de frequentie van ernstige trombotische cardiovasculaire events tussen patiënten die etoricoxib ≥ 60 mg, placebo of andere NSAIDs dan naproxen kregen.
The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting NSAIDs and COX-2 selective inhibitors may be of clinical significance in patients at risk of thrombo-embolic events.
Het verschil in plaatjesremmende activiteit tussen sommige COX-1-remmende NSAIDs en COX-2-selectieve remmers kan bij patiënten met een risico op trombo-embolische voorvallen van klinisch belang zijn.
COX-2 inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane.
COX-2-remmers verminderen de vorming van systemisch (en daarom mogelijk endotheliaal) prostacycline zonder het tromboxaan in de bloedplaatjes te beïnvloeden.
A study of approximately 7100 osteoarthritis patients compared the gastrointestinal tolerability of etoricoxib 90 mg (1.5 times the recommended OA dose) with diclofenac 150 mg.
In een onderzoek bij ongeveer 7100 artrosepatiënten werd de gastro-intestinale verdraagbaarheid van etoricoxib 90 mg (1,5 maal de aanbevolen dosis bij artrose) vergeleken met diclofenac 150 mg.
Patients were treated for a median duration of 11 months.
Patiënten werden voor een mediane duur van 11 maanden behandeld.
Use of gastroprotective agents and low dose aspirin were permitted in the study.
Gebruik van gastroprotectieve middelen en lage doses aspirine was in dit onderzoek toegestaan.
The gastrointestinal and cardiovascular safety data are summarized below.
De gegevens over gastro-intestinale en cardiovasculaire veiligheid staan hieronder samengevat.
Etoricoxib was associated with a statistically significantly lower incidence of patient withdrawals due to a predefined composite endpoint of clinical gastrointestinal adverse events and laboratory adverse events related to elevated liver function tests compared to diclofenac.
Resultaten van gastro-intestinale verdraagbaarheid en veiligheid: etoricoxib gaf in vergelijking met diclofenac een statistisch significant lagere incidentie van stopzettingen wegens een vooraf vastgesteld samengesteld eindpunt van klinische gastro-intestinale bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen in verband met verhoogde leverfunctietests.
The incidence of clinical gastrointestinal events leading to withdrawal was statistically significantly lower for etoricoxib versus diclofenac (7.1% versus 9.1%, respectively).
De incidentie van klinische gastro-intestinale bijwerkingen die tot stopzetting leidden was voor etoricoxib statistisch significant lager dan voor diclofenac (7,1% respectievelijk 9,1%).
The rates for confirmed upper gastrointestinal perforations, ulcerations and bleeds were the same for etoricoxib and diclofenac (1.11 events per 100 patient years.)
De frequenties van bevestigde bovenste-GI-perforaties, -ulceraties en - bloedingen waren voor etoricoxib en diclofenac gelijk (1,11 voorvallen per 100 patiëntjaren).
The following additional safety results were observed in the study:
In het onderzoek werden de volgende bijkomende veiligheidsresultaten vastgesteld:
Etoricoxib 1.25 events per 100 patient years versus 1.15 events per 100 patient years for diclofenac (relative risk 1.07; 95% CI:
Cardiovasculaire gegevens: de event rates voor ernstige trombotische events waren: etoricoxib 1,25 events per 100 patiëntjaren versus 1,15 events per 100 patiëntjaren voor diclofenac (relatief risico 1,07; 95 %-BI:
The rates of myocardial infarction were 0.68 versus 0.42 events per 100 patient years on etoricoxib and diclofenac respectively.
De frequentie van myocardinfarct was 0,68 versus 0,42 events per 100 patiëntjaren voor etoricoxib respectievelijk diclofenac.
The rates of ischemic stroke were 0.14 versus 0.23 per 100 patient years on etoricoxib versus diclofenac respectively.
De frequentie van ischemische beroerte was 0,14 versus 0,23 per 100 patiëntjaren voor etoricoxib respectievelijk diclofenac.
Statistically significantly more patients treated with etoricoxib than diclofenac experienced adverse effects associated with hypertension (11.7% versus 5.9%) and oedema (7.5% versus
Cardiorenale events: statistisch significant meer patiënten die met etoricoxib waren behandeld versus die welke met diclofenac werden behandeld kregen bijwerkingen in samenhang met hypertensie (11,7% versus 5,9%) en oedeem (7,5% versus 5,9%).
A higher rate of discontinuation due to hypertension was seen (2.3% versus 0.7%) and this was statistically significant.
Het aantal stopzettingen wegens hypertensie was hoger (2,3% versus 0,7%) en dit was statistisch significant.
The incidence of patient discontinuations due to oedema was 0.9% for etoricoxib versus 0.7% for diclofenac.
De incidentie van stopzetting wegens oedeem was 0,9% voor etoricoxib versus 0,7% voor diclofenac.
The incidence of congestive heart failure was 0.4% for etoricoxib versus 0.2% for diclofenac.
De incidentie van hartfalen was 0,4% voor etoricoxib versus 0,2% voor diclofenac.
Etoricoxib was associated with a statistically significantly lower rate of withdrawals than diclofenac (0.3% versus 5.2%), due largely to elevations in liver function tests.
Hepatische bijwerkingen: etoricoxib gaf een statistisch significant lager aantal stopzettingen dan diclofenac (0,3% versus 5,2%), grotendeels als gevolg van verhoging in de leverfunctietests.
The majority of elevations in liver function tests on diclofenac that resulted in discontinuation were greater than 3 times the upper limit of normal.
De meeste verhogingen van de leverfunctietests op diclofenac die tot stopzetting leidden waren tot meer dan drie maal de bovenste waarde van het normale bereik.
These beneficial effects were observed as early as the second day of therapy and maintained for up to 52 weeks.
Deze gunstige effecten werden al op de tweede behandeldag waargenomen en hielden gedurende 52 weken aan.
These beneficial effects were maintained over the 12- week treatment periods.
Deze gunstige effecten hielden gedurende de behandelperiode van 12 weken aan.
In patients experiencing attacks of acute gouty arthritis, etoricoxib 120 mg once daily over an eight-day treatment period, relieved moderate to extreme joint pain and inflammation comparable to indomethacin 50 mg three times daily.
Bij patiënten die aanvallen van acute jichtartritis hadden, gaf etoricoxib 120 mg eenmaal daags gedurende een behandelingsperiode van acht dagen een vermindering van matige of extreme
In two 12-week double-blind endoscopy studies, the cumulative incidence of gastroduodenal ulceration was significantly lower in patients treated with etoricoxib 120 mg once daily than in patients treated with either naproxen 500 mg twice daily or ibuprofen 800 mg three times daily.
In twee 12-weekse dubbelblinde endoscopiestudies was de cumulatieve incidentie van gastroduodenale ulceratie bij patiënten die met etoricoxib 120 mg eenmaal daags werden behandeld significant lager dan bij patiënten die werden behandeld met hetzij naproxen 500 mg tweemaal daags of ibuprofen 800 mg driemaal daags.
A prespecified, combined analysis of eight clinical trials of approximately 4000 patients with OA, RA, or chronic low back pain assessed the incidence rate for the following endpoints:
In een vooraf gespecificeerde, gecombineerde analyse van acht klinische studies met ongeveer 4000 patiënten met artrose, RA of chronische lagerugpijn werd gekeken naar de incidentie van de volgende eindpunten:
1) discontinuation for upper GI symptoms; 2) discontinuation for any GI adverse experiences; 3) new use of gastroprotective medications; and 4) new use of any GI medications.
1) stopzetting wegens bovenste-GI-symptomen; 2) stopzetting wegens een willekeurige GI-bijwerking; 3) nieuw gebruik van gastroprotectieve middelen; 4) nieuw gebruik van willekeurige GI-medicatie.
There was an approximate 50% risk reduction for these endpoints in patients treated with etoricoxib (60, 90 or 120 mg daily) as compared to patients treated with naproxen 500 mg twice daily or diclofenac 50 mg three times daily.
Er was een risicoreductie van ongeveer 50% voor deze eindpunten bij de met etoricoxib (60, 90 of 120 mg eenmaal daags) behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die werden behandeld met naproxen 500 mg tweemaal daags of diclofenac 50 mg driemaal daags.
There were no statistically significant differences between etoricoxib and placebo.
Er waren geen statistisch significante verschillen tussen etoricoxib en placebo.
A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study evaluated the effects of 15 days of treatment of etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naproxen (500 mg bid) and placebo on urinary sodium excretion, blood pressure, and other renal function parameters in subjects 60 to 85 years of age on a 200-mEq/ day sodium diet.
In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd parallelgroeponderzoek werden de effecten van 15 dagen behandeling met etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg 2 dd), naproxen (500 mg 2 dd) en placebo op de natriumuitscheiding in de urine, bloeddruk en andere nierfunctieparameters beoordeeld bij personen van 60 tot 85 jaar oud die een natriumdieet van 200 mEq/dag volgden.
All active comparators showed an increase relative to placebo with respect to systolic blood pressures; however, etoricoxib was associated with a statistically significant increase at Day 14 when compared to celecoxib and naproxen (mean change from baseline for systolic blood pressure: etoricoxib 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxen 3.6 mmHg).
Alle actieve comparators vertoonden een verhoging ten opzichte van placebo voor wat betreft systolische bloeddruk; etoricoxib gaf echter op dag 14 in vergelijking met celecoxib en naproxen een statistisch significante verhoging (gemiddelde verandering t.o.v. baseline voor systolische bloeddruk: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).
38 Orally administered etoricoxib is well absorbed.
Absorptie Oraal toegediend etoricoxib wordt goed geabsorbeerd.
Following 120 mg once-daily dosing to steady state, the peak plasma concentration (geometric mean Cmax = 3.6 µg/ ml) was observed at approximately 1 hour (Tmax) after administration to fasted adults.
Na toediening van 120 mg eenmaal daags tot de steady state werd bereikt, bleek de piekplasmaconcentratie (geometrisch gemiddelde Cmax = 3,6 µg/ml) ongeveer één uur (Tmax) na toediening aan nuchtere volwassenen bereikt te worden.
The geometric mean area under the curve (AUC0-24hr) was 37.8 µg• hr/ ml.
De geometrisch gemiddelde area under the curve (AUC0-24uur) was 37,8 µg• uur/ml.
Dosing with food (a high-fat meal) had no effect on the extent of absorption of etoricoxib after administration of a 120-mg dose.
Toediening van voedsel (een vetrijke maaltijd) had geen effect op de mate van absorptie van etoricoxib na toediening van een dosis van 120 mg.
Distribution Etoricoxib is approximately 92% bound to human plasma protein over the range of concentrations of 0.05 to 5 µg/ ml.
Distributie Etoricoxib wordt in concentraties van 0,05 tot 5 µg/ml voor ongeveer 92% aan de menselijke plasma- eiwitten gebonden.
CYP3A4 appears to contribute to the metabolism of etoricoxib in vivo.
CYP3A4 lijkt bij 34 te dragen tot het metabolisme van etoricoxib in vivo.
The principal metabolite is the 6’ -carboxylic acid derivative of etoricoxib formed by further oxidation of the 6’ -hydroxymethyl derivative.
De belangrijkste metaboliet is 6- carboxylzuurderivaat dat gevormd wordt door verdere oxidatie van de 6-hydroxymethylderivaat.
These principal metabolites either demonstrate no measurable activity or are only weakly active as COX-2 inhibitors.
Deze belangrijkste metabolieten vertoonden geen meetbare activiteit of waren slechts zwak actief als COX- 2-remmers.
Elimination Following administration of a single 25-mg radiolabeled intravenous dose of etoricoxib to healthy subjects, 70% of radioactivity was recovered in urine and 20% in faeces, mostly as metabolites.
Eliminatie Na toediening van één gelabelde intraveneuze dosis 25 mg etoricoxib aan gezonde vrijwilligers werd 70% van de radioactiviteit in de urine teruggevonden en 20% in de feces, meestal als metabolieten.
The plasma clearance after a 25-mg intravenous dose is estimated to be approximately 50 ml/ min.
De plasmaklaring wordt na een intraveneuze dosis van 25 mg geschat op 50 ml/min.
Patients with moderate hepatic dysfunction (Child-Pugh score 7-9) administered etoricoxib 60 mg every other day had similar mean AUC to the healthy subjects given
Patiënten met matige leverdysfunctie (Child-Pugh-score 7-9) die om de dag 60 mg etoricoxib kregen, hadden een gemiddelde AUC die overeenkwam met gezonde personen die 60 mg per dag kregen.
The pharmacokinetics of a single dose of etoricoxib 120 mg in patients with moderate to severe renal insufficiency and patients with end-stage renal disease on hemodialysis were not significantly different from those in healthy subjects.
Nierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van een eenmalige dosis 120 mg etoricoxib bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie en patiënten met een nierziekte in het eindstadium die hemodialyse ondergaan, was niet belangrijk anders dan die bij gezonde personen.
(See sections 4.3 and 4.4.)
Hemodialyse droeg nauwelijks bij tot de eliminatie (dialyseklaring ongeveer 50 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
In a pharmacokinetic study (n=16) conducted in adolescents (aged 12 to 17) the pharmacokinetics in adolescents weighing 40 to 60 kg given etoricoxib 60 mg once daily and adolescents > 60 kg given etoricoxib 90 mg once daily were similar to the pharmacokinetics in adults given etoricoxib 90 mg once daily.
In een farmacokinetisch onderzoek (n = 16) bij adolescenten (leeftijd 12-17 jaar) kwam de farmacokinetiek bij adolescenten die 40 tot 60 kilo wegen en die etoricoxib 60 mg eenmaal daags kregen en adolescenten ≥ 60 kilo die etoricoxib 90 mg eenmaal daags kregen overeen met de farmacokinetiek bij volwassenen die etoricoxib 90 mg eenmaal daags kregen.
(See section 4.2 ‘ Paediatric use’.)
De veiligheid en werkzaamheid van etoricoxib bij kinderen zijn niet vastgesteld (zie rubriek 4.2 ‘ Gebruik bij kinderen’).
Rats developed hepatocellular and thyroid follicular cell adenomas at > 2-times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure when dosed daily for approximately two years.
Ratten kregen adenomen aan levercellen en de folliculaire cellen van de schildklier bij > 2 maal de dagelijkse dosis bij mensen [90 mg] op basis van systemische blootstelling als dit ongeveer twee jaar dagelijks werd toegediend.
Hepatocellular and thyroid follicular cell adenomas observed in rats are considered to be a consequence of rat-specific mechanism related to hepatic CYP enzyme induction.
Tumoren van deze soort zijn een speciesspecifieke consequentie van hepatische CYP-enzyminductie bij de rat.
In the 14-week toxicity study etoricoxib caused gastrointestinal ulcers at exposures greater than those seen in man at the therapeutic dose.
In de 14-weekse toxiciteitsstudie veroorzaakte etoricoxib gastro-intestinale ulcera bij concentraties die
Etoricoxib was not teratogenic in reproductive toxicity studies conducted in rats at 15 mg/ kg/ day (this represents approximately 1.5 times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure).
Etoricoxib was in onderzoek naar toxische effecten op de voortplanting bij ratten niet teratogeen bij 15 mg/kg/dag (dit vertegenwoordigt ongeveer 1,5 maal de dagelijkse dosis bij mensen [90 mg] op basis van systemische blootstelling).
In rabbits, no treatment-related external or skeletal foetal malformations were seen.
Bij konijnen werden geen met de behandeling samenhangende externe of skeletale foetale misvormingen gezien.
A non-dose-related low incidence of cardiovascular malformations was observed in etoricoxib-treated rabbits.
Bij met etoricoxib behandelde konijnen werd een niet- dosisafhankelijke lage incidentie van cardiovasculaire misvormingen gezien.
The relationship to treatment is not established.
Een verband met de behandeling staat niet vast.
In rats and rabbits, no embryo/ foetal effects were seen at systemic exposures equal to or less than those at the daily human dose [90 mg].
Bij ratten en konijnen werden er geen effecten op de embryo of de foetus gezien bij een systemische blootstelling die even hoog of lager was dan die bij de dagelijkse dosis bij mensen (90 mg).
(See sections 4.3 and 4.6.)
Bij een blootstelling die even hoog of hoger was dan 1,5 maal de blootstelling bij mensen werd echter een verminderde embryonale/ foetale overleving gezien (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Calcium hydrogen phosphate (anhydrous), croscarmellose sodium, magnesium stearate, microcrystalline cellulose.
Calciumwaterstoffosfaat (watervrij), natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat, microkristallijn cellulose.
40 Tablet coating:
Tabletomhulling:
Carnauba wax, lactose monohydrate, hypromellose, titanium dioxide (E171), glycerol triacetate.
Carnaubawas, lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide (E171), glyceroltriacetaat.
The 60- and 120-mg tablets also contain indigo carmine lake (E132) and yellow ferric oxide (E172).
De 60-mg- en 120-mg-tablet bevatten ook indigokarmijn (E132) en geel ijzeroxide (E172).
Keep the container tightly closed.
Verpakking goed gesloten houden.
Aluminum/ aluminium blisters in packs containing 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98 or 100 tablets.
Aluminium/ aluminium blisters in verpakkingen die 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98 of 100 tabletten bevatten.
Aluminum/ aluminium blisters (unit doses) in packs of 50 or 100 tablets.
Aluminium/ aluminium blisters (EAV) die 50 of 100 tabletten bevatten.
White, round, HDPE bottles with a white, polypropylene closure containing 30 or 90 tablets.
Witte, ronde HDPE flesjes met een witte, polypropyleen sluiting, die 30 of 90 tabletten bevatten.
6.6 Instructions for use and handling
6.6 Instructies voor gebruik/ - en verwerking
No special requirements.
Niet van toepassing.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF AUTHORISATION
DATUM VAN DE EERSTE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
42 ANNEX IV
37 BIJLAGE IV
43 Follow-up measures of the Marketing Authorisation Holder
38 Vervolgmaatregelen van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen
The MAH commits to inform the CHMP of the outcome of the MEDAL and EDGE II studies on cardiovascular and GI safety upon completion and will provide necessary updates as applicable.
Beschrijving De vergunninghouder zegt toe het CHMP over de resultaten van de MEDAL- en EDGE-II-studies op het gebied van cardiovasculaire en gastro-intestinale veiligheid te informeren en zal, indien van toepassing, actuele informatie verschaffen.
To continue to monitor patient exposure to etoricoxib in GPRD and evaluate potential contribution of observational study(-ies).
Doorgaan met het zorgvuldig volgen van met etoricoxib behandelde patiënten in GPRD-studies en mogelijke bijdragen van (een) observatiestudie(s) evalueren.
To submit a descriptive study protocol to CHMP.
Een beschrijvend protocol van de studie voorleggen aan het CHMP.
Further revisions to the SPC will be promptly communicated to HCPs and promptly incorporated into printed materials and product websites.
Verdere herzieningen van de samenvatting van de productkenmerken zullen direct doorgegeven worden aan de medische professie en direct worden opgenomen in gedrukt materiaal en websites over het geneesmiddel.
To undertaking its risk management plan as communicated to the CHMP during May 2005 CHMP meeting and outlined in the assessment report response on 10 May 2005.
Uitvoering van een risicobeheerplan zoals is bekendgemaakt aan het CHMP tijdens zijn bijeenkomst in mei 2005 en uiteengezet in de reactie op het beoordelingsrapport van 10 mei 2005.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS AND MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State
LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTEN VAN HET DE GENEESMIDDELLEN, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGERS, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN Lidstaat
(Invented)
(Fantasienaam) Sterkte Naam
Authorisation Holder
Farmaceutische Toedieningsweg vorm
3, 89079 Ulm, Germany
3, 89079 Ulm, Duitsland
Fentanyl- ratiopharm 25 µg/ h Matrixpflaster
Fentanyl- 25 µg/uur ratiopharm 25 µg/h Matrixpflaster
transdermal patch
pleisters voor voor gebruik op de transdermaal huid gebruik
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
4,125 mg / 7,5 cm2 met een afgifte van 25 µg fentanyl per uur
Fentanyl- ratiopharm 50 µg/ h Matrixpflaster
Fentanyl- 50 µg/uur ratiopharm 50 µg/h Matrixpflaster
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
8,25 mg / 15 cm2 met een afgifte van 50 µg fentanyl per uur
Fentanyl- ratiopharm 75 µg/ h Matrixpflaster
Fentanyl- 75 µg/uur ratiopharm 75 µg/h Matrixpflaster
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
12,375 mg / 22,5 cm2 met een afgifte van 75 µg fentanyl per uur
Fentanyl- ratiopharm 100 µg/ h Matrixpflaster
Fentanyl- 100 µg/uur ratiopharm 100 µg/h Matrixpflaster
16.5 mg/ 30 cm² which release 100 µg fentanyl per hour
16,5 mg / 30 cm2 met een afgifte van 100 µg fentanyl per uur
Fentanyl- ratiopharm 25 µg/ h transdermales
ratiopharm
25 µg/ h
Fentanyl- 25 µg/uur
transdermal patch
pleisters voor voor gebruik op de
transdermal use
transdermaal gebruik
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
met een afgifte van 25 µg fentanyl per uur
Gasse 3, 1140 WIEN, Matrixpflaster Austria Austria
Gasse 3, 1140 Wenen, Matrixpflaster Oostenrijk Oostenrijk
Fentanyl- ratiopharm 50 µg/ h transdermales
Fentanyl- ratiopharm 50 µg/h transdermales
50 µg/ h
50 µg/uur
transdermal patch
pleisters voor transdermaal gebruik
transdermal use
voor gebruik op de huid
75 µg/ h
75 µg/uur
transdermal patch
pleisters voor transdermaal
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
12,375 mg / 22,5 cm2 met een afgifte
Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 Wenen, Oostenrijk
transdermales Matrixpflaster
µg/h transdermales Matrixpflaster
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs- GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs- GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 Wenen, Oostenrijk
Fentanyl- ratiopharm 100 µg/ h transdermales Matrixpflaster
Fentanyl- ratiopharm 100 µg/h transdermales Matrixpflaster
100 µg/ h
100 µg/uur
Fentanyl ratiopharm 25 µg/ h, dispositif transdermique
Fentanyl ratiopharm 25 µg/h, dispositif transdermique
25 µg/ h
25 µg/uur
Fentanyl ratiopharm 50 µg/ h, dispositif transdermique
Fentanyl ratiopharm 50 µg/h, dispositif transdermique
Fentanyl ratiopharm 75 µg/ h, dispositif transdermique
Fentanyl ratiopharm 75 µg/h, dispositif transdermique
Fentanyl ratiopharm 100 µg/ h, dispositif transdermique
Fentanyl ratiopharm 100 µg/h, dispositif transdermique
ratiopharm Nederland bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaandam, The Netherlands
ratiopharm Nederland bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaandam, The Nederland
Fentanyl ratiopharm 25 µg/ uur, pleister voor transdermaal gebruik
Fentanyl ratiopharm 25 µg/uur, pleister voor transdermaal gebruik
25 µg/ h
25 µg/ uur
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
8,25 mg / 15 cm2 met een afgifte van
CC Zaandam, The Netherlands
Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaandam, Nederland
voor transdermaal gebruik
µg/uur, pleister voor transdermaal gebruik
ratiopharm Nederland bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaandam, The Netherlands
ratiopharm Nederland bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaandam, Nederland
Fentanyl ratiopharm 75 µg/ uur, pleister voor transdermaal gebruik
Fentanyl ratiopharm 75 µg/uur, pleister voor transdermaal gebruik
75 µg/ h
75 µg/ uur
Fentanyl ratiopharm 100 µg/ uur, pleister voor transdermaal gebruik
Fentanyl ratiopharm 100 µg/uur, pleister voor transdermaal gebruik
100 µg/ h
100 µg/ uur
ratiopharm España, S. A.
ratiopharm España, S.A.
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036 Madrid, Spain
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036 Madrid, Spanje
Fentanilo Matrix ratiopharm 25 microgramos/ h parches transdérmicos EFG
Fentanilo Matrix ratiopharm 25 microgramsos/h parches transdérmicos EFG
Fentanilo Matrix ratiopharm 50 microgramos/ h parches transdérmicos EFG
Fentanilo Matrix ratiopharm 50 microgramsos/h parches transdérmicos EFG
Fentanilo Matrix ratiopharm 75 microgramos/ h parches transdérmicos EFG
Fentanilo Matrix ratiopharm 75 microgramsos/h parches transdérmicos EFG
4
4 Spanje
S. A.
ratiopharm España, S.A.
ratiopharm 100 microgramos/ h parches transdérmicos EFG
100 µg/uur
patch
voor gebruik op de huid
which release 100 µg fentanyl per hour
16,5 mg / 30 cm2 met een afgifte van 100 µg fentanyl per uur
Telfanyl 25 microgram/ hr Transdermal patch (pending)
Telfanyl 25 microgram/hr Transdermal patch (pending)
Telfanyl 50 microgram/ hr Transdermal patch (pending)
Telfanyl 50 microgram/hr Transdermal patch (pending)
Telfanyl 75 microgram/ hr Transdermal patch (pending)
Telfanyl 75 microgram/hr Transdermal patch (pending)
Telfanyl 100 microgram/ hr Transdermal patch (pending)
Telfanyl 100 microgram/hr Transdermal patch (pending)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF FENTANYL- RATIOPHARM AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN FENTANYL RATIOPHARM EN AANVERWANTE NAMEN (ZIE BIJLAGE I)
The points of disagreement leading to this referral procedure under Article 29(4) of Directive 2001/ 83/ EC pertained to:
De controverses die aanleiding gaven tot deze verwijzingsprocedure krachtens artikel 29, lid 4, van Verordening 2001/83/EC hielden verband met:
1- The therapeutic indication to be extended to non-cancer patients suffering of severe chronic pain 2- The choice of conversion tables(s) to be included in the SPC 3- Whether breast-feeding and co-administration with partial agonist opioids should be contra- indicated 4- The bioequivalence studies needed to demonstrate the equivalence with the reference product
1- de uitbreiding van de therapeutische indicatie tot niet-kankerpatiënten die lijden aan ernstige chronische pijn; 2- de keuze van de conversietabellen die moeten worden opgenomen in de SPC; 3- de vraag of borstvoeding en gelijktijdige toediening van partiële opiaatagonisten gecontra- indiceerd zou moeten zijn; 4- de bio-equivalentiestudies die de equivalentie met het referentieproduct moesten aantonen.
Regarding the therapeutic indication, the MAH has provided a scientific statement, which summarises the publications related to the treatment of chronic non cancer pain with strong opioids and particularly transdermal fentanyl.
Ten aanzien van de therapeutische indicatie heeft de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een wetenschappelijke verklaring voorgelegd waarin de publicaties worden samengevat in verband met de behandeling van chronische, niet-kankergerelateerde pijn met sterke opiaten en meer in het bijzonder transdermaal fentanyl.
Besides controversial literature results on the efficacy and safety of fentanyl transdermal in chronic non cancer pain, the CHMP recognised that, in special circumstances, strong opioids could be of help for the treatment of this condition.
Afgezien van controversiële literatuurresultaten over de werkzaamheid en de veiligheid van transdermaal fentanyl bij chronische niet-kankergerelateerde pijn, erkende het CHMP dat sterke opiaten in bepaalde omstandigheden nuttig zouden kunnen zijn voor de behandeling van deze aandoening.
In this context, the CHMP accepted the indication “ Severe chronic pain which can be adequately managed only with opioid analgesics”.
In deze context aanvaardde het CHMP de indicatie “ ernstige chronische pijn die alleen met opioïde pijnstillers adequaat kan worden beheerst”.
The CHMP recommended also adding the following statement in section 4.4 of the SPC: “ In chronic non-cancer pain, it might be preferable to initiate the treatment with immediate-release strong opoids (e. g. morphine) and to prescribe fentanyl transdermal patch after determination of the efficacy and the optimal dosage of the strong opioid .”
Het CHMP raadde ook aan om de volgende vermelding op te nemen in rubriek 4.4 van de SPC: “ Bij chronische pijn die niet gerelateerd is aan kanker, kan het de voorkeur verdienen de behandeling te starten met sterke opiaten met onmiddellijke afgifte (bijv. morfine) en een fentanylpleister voor transdermaal gebruik voor te schrijven zodra de werkzaamheid en de optimale dosering van het sterke opiaat zijn bepaald .”
The conservative conversion scheme (150:1) as specified in the present SPC of Fentanyl ratiopharm for patient who have a need for opioid rotation and the conversion scheme 100:1 (Donner’ s table) for patients under stable and well – tolerated opioid therapy.
Ten aanzien van de dosisconversietabellen in de SPC bij overschakeling van oraal morfine naar transdermaal fentanyl is het CHMP op basis van de beschikbare gegevens van oordeel dat beide tabellen zouden moeten worden vermeld (rubriek 4.2): de conservatieve conversietabel (150:1) zoals beschreven in de huidige SPC van Fentanyl Ratiopharm voor patiënten die opiaatrotatie nodig hebben en de conversietabel 100:1 (tabel van Donner) voor patiënten onder een stabiele en goed verdragen behandeling met opiaten.
Regarding breast-feeding, section 4.6 of the proposed SPC reads: “ Fentanyl is excreted into breast milk and may cause sedation and respiratory depression in the breast- fed infant.
Over borstvoeding vermeldt rubriek 4.6 van de voorgestelde SPC: “ Fentanyl wordt uitgescheiden in de moedermelk en kan sedatie en ademhalingsdepressie veroorzaken bij het kind dat borstvoeding krijgt.
Lactation should therefore be discontinued for at least 72 hours after the removal of fentanyl transdermal patch” This means that it is possible to give the product to nursing mothers, but breast-feeding has to be discontinued during the use of fentanyl patches and 72 hours thereafter.
De borstvoeding moet dan ook onderbroken worden tot minstens 72 uur na verwijdering van de transdermale fentanylpleister .” Dit betekent dat het mogelijk is om het product toe te dienen aan moeders die borstvoeding geven op voorwaarde dat de borstvoeding gestaakt wordt tijdens het gebruik van de fentanylpleisters en tot 72 uur nadat de pleister werd verwijderd.
Because of the importance of an adequate pain management for the mother, the CHMP agrees, in accordance with the “ guideline on summary of product characteristics”, that the proposed text stays in section 4.6 and should not be included as a contra-indication.
Omwille van het belang van een adequate pijnbehandeling voor de moeder stemt het CHMP in overeenstemming met de ‘ richtlijn voor de samenvatting van de productkenmerken’ er mee in dat de voorgestelde tekst blijft staan in 4.6 en niet moet worden opgenomen als een contra-indicatie.
In addition, the CHMP recommends including the following information in section 4.4 of the SPC: ….
Daarnaast raadt het CHMP aan om ook de volgende informatie op te nemen in rubriek 4.4 van de SPC: ….
Lactation As fentanyl is excreted into breast milk, lactation should be discontinued under the treatment with fentanyl (see also section 4.6) ….
Borstvoeding Aangezien fentanyl overgaat in de moedermelk moet de borstvoeding gestaakt worden zolang de patiënt fentanyl krijgt toegediend (zie ook rubriek 4.6). ….
Regarding the co-administration with other opioids, it is acknowledged that the risk of combining fentanyl with a mixed agonist/ antagonist, like buprenorphine, nalbuphine and pentazocine, consists first in impaired analgesia, due to competitive antagonistic effects, and secondly in the onset of a withdrawal syndrome, which also represents a serious health concern.
7 Betreffende de gelijktijdige toediening van andere opiaten, wordt erkend dat het risico van het combineren van fentanyl met een gemengde agonist/antagonist, zoals buprenorfine, nalbufine en pentazocine, tweeledig is: ten eerste een verminderde pijnbestrijding als gevolg van competitieve antagonistische effecten, en ten tweede het ontstaan van een onttrekkingssyndroom, wat eveneens een ernstige bedreiging voor de gezondheid is.
7 However, from the clinical point of view, this aspect represents only a minor risk for patients receiving transdermal fentanyl pain therapy in average doses.
Vanuit klinisch standpunt vertegenwoordigt dit aspect echter een klein risico voor patiënten die een transdermale fentanylbehandeling in gemiddelde doses krijgen.
There is also no clinical data available which demonstrates withdrawal symptoms in patients treated with transdermal fentanyl after injection of buprenorphine.
Er zijn ook geen klinische gegevens beschikbaar die onthoudingsverschijnselen aantonen bij patiënten die behandeld worden met transdermaal fentanyl na injectie van buprenorfine.
Therefore, the CHMP recommends that, according to the above mentioned guideline, this aspect should be mentioned in section 4.5 of the SPC with cross reference to section 4.4 “ concomitant use not recommended” rather than a contra-indication.
Daarom raadde het CHMP aan dat, op basis van de hierboven vermelde richtlijn, dit aspect zou moeten worden vermeld in rubriek 4.5 van de SPC met verwijzing naar rubriek 4.4 “ Concomitant gebruik niet aanbevolen” in plaats van als contra-indicatie.
Finally, regarding the demonstration of bioequivalence, the discussions pertained to the deviations to the guideline “ Note for guidance on modified release oral and trans-dermal dosage forms: section II: pharmacokinetic and clinical evaluation- (CPMP/ EWP/ 280/ 96 )”.
Over het aantonen van bio-equivalentie ten slotte was er discussie over de afwijkingen van de richtlijn “ Richtsnoer voor gereguleerde afgifte orale en transdermale toedieningsvormen: rubriek II: farmacokinetische en klinische evaluatie - (CPMP/EWP/280/96 )”.
The need to perform a bioequivalence study with the highest strength and a valid study with replicate design was discussed.
Besproken werd of het noodzakelijk is een bio-equivalentiestudie met de hoogste dosis en een valide studie met replicaatopzet te verrichten.
The demonstration of bioequivalence with the lowest strength was questioned, as in the results, a higher initial input is suggested for the reference reservoir patch (comparatively to the test patch) and a lower final input (at the end of the patch application) is evidenced.
Het bewijs van bio-equivalentie met de laagste dosis werd betwijfeld, omdat in de resultaten een hogere initiële input gesuggereerd werd voor de referentiepleister met reservoir (in vergelijking met de testpleister) en een lagere laatste input (aan het eind van de pleisterapplicatie) aangetoond is.
The peak-to-trough fluctuations of plasma concentrations are higher with the reference product and are not of a high magnitude.
De maximale fluctuaties van de plasmaconcentraties zijn groter met het referentieproduct maar niet omvangrijk.
The CHMP considers that the criteria of the guideline on transdermal dosage forms - CPMP/ EWP/ 280/ 96- (i. e. exact proportionality of the formulation and acceptable in vitro release test) were met with the fentanyl ratiopharm transdermal patch as well as with the reference medicinal product.
Het CHMP is van oordeel dat aan de criteria van de richtsnoer over transdermale toedieningsvormen - CPMP/EWP/280/96 (dat wil zeggen de exacte proportionaliteit van de formulering en aanvaardbare in vitro afgiftetest) werd voldaan zowel met de Fentanyl Ratiopharm transdermale pleister als met het referentiegeneesmiddel.
Furthermore, a study at the highest dose (100 µg/ h) would be possible only in intensive care units and under concomitant treatment with opioid antagonists (naltrexone) in order to avoid life threatening side effects.
Bovendien zou een studie met de hoogste dosis (100 µg/u.) alleen mogelijk zijn op een afdeling intensive care en onder gelijktijdige behandeling met opiaat-antagonisten (naltrexone) om levensbedreigende bijwerkingen te vermijden.
Therefore, due to ethical and safety reasons, it would be questionable to conduct studies with the highest strength when all necessary information could be derived from studies with lower patch strengths.
Om redenen van ethiek en veiligheid zou het twijfelachtig zijn studies uit te voeren met de hoogste dosis wanneer alle noodzakelijke informatie kan worden afgeleid uit studies met minder sterke pleisters.
As a general rule in EU, if such a study would have to be conducted, the 50 µg/ h strength would be recommended.
Als algemene regel in de EU zou, als zo’ n studie zou moeten worden uitgevoerd, de dosis van 50 µg/h moeten worden aanbevolen.