qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
Van de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met CELSENTRI had het virus bij 22 van de 58 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc.
In the remaining 36 patients, there was no evidence of virus with reduced sensitivity as identified by exploratory virology analyses on a representative group.
Bij de overige 36 patiënten was er geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende virologische analyses bij een representatieve groep.
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
Bij deze laatste groep waren aanwijzingen van lage therapietrouw (lage en variabele geneesmiddelspiegels en vaak een berekende hoge resterende gevoeligheidsscore van de OBT).
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
Bij patiënten met alleen R5-virus bij wie therapie faalt kan maraviroc worden verondersteld nog steeds actief te zijn, indien de waarde van het maximale percentage remming (MPI) ≥ 95% is (Phenosense Entry bepaling).
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
Resterende activiteit in vivo voor virussen met MPI waarden < 95% is niet vastgesteld.
Genotypic resistance:
Genotypische resistentie:
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Op dit ogenblik is het nog niet mogelijk aan te geven welke de meest bepalende mutaties (V3 lus) zijn vanwege de grote variabiliteit van de V3 sequentie en het geringe aantal geanalyseerde monsters.
Clinical Results
Klinische resultaten
Studies in CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Studies bij reeds behandelde CCR5-trope patiënten:
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
De klinische werkzaamheid van CELSENTRI (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen) op HIV RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke 14 doorlopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2, n=1076) bij patiënten die geïnfecteerd waren met CCR5-troop HIV-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling.
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3 antiretrovirale geneesmiddelklassen [≥1 nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), ≥ 1 non- nucleoside reverse transcriptaseremmers (N NRTI’ s), ≥2 proteaseremmers (PI’s), en/of enfurvirtide] of hadden gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse.
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over CELSENTRI 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags, tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir).
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
De OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen.
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
Demografische en uitgangskenmerken van patiënten in MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies (gepoolde analyse)
Demographic and Baseline Characteristics
Demografische en uitgangskenmerken
300 mg twice daily + OBT
300 mg tweemaal daags + OBT
= 209 45.7
= 209
(Range, years) Male Sex
(Spreiding, jaren)
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
Mannelijk geslacht
85.2% /
89,7%
12% / 2.8% 4.85 166.8
88,5%
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
12% / 2,8% 4,85
(range, cells/ mm3)
85,2% / 12,4% / 2,4% 4,86
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
(Spreiding, cellen/mm3) Viral load > 100.000 kopieën/ml bij screening
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
Uitgangswaarde CD4+ celtelling ≤ 200 cellen/mm3 Aantal (percentage) patiënten met GSS-score:
0 1 2 ≥ 3
0 1 2 ≥ 3 GeneSeq resistentiebepaling
GeneSeq resistance assay
geïncludeerd in de belangrijkste
Limited numbers of patients from ethnicities other than Caucasian were included in the pivotal clinical studies, therefore very limited data are available in these patient populations.
klinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.
The mean increase in CD4+ cell count from baseline in patients who failed with a change in tropism result to dual/ mixed tropic or CXCR4, in the CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (+56 cells/ mm3) group was greater than that seen in patients failing OBT alone (+13.8 cells/ mm3) regardless of tropism.
De gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of CXCR4, was in de groep met CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan waargenomen bij patiënten bij wie therapie met alleen OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht tropisme.
Table 7.
Tabel 7:
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
Resultaten van gerandomiseerde behandeling in week 48 (gepoolde studies MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2)
Outcomes
Resultaten
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
(Betrouwbaar- heidsinterval2)
Change from baseline
Verandering ten opzichte van
(log10 copies/ mL)
(log10 kopieën/ml)
(-1.33, -0.78)
15
Proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml
Deel van de (%) patiënten met HIV RNA < 400 kopieën/ml
Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml CD4+ cell count
Deel van de (%) patiënten met HIV RNA < 50 kopieën/ml CD4+ celtelling
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001
Verandering ten opzichte van uitgangswaarde (cellen/mm3) 1 p-waarden < 0,0001 2
13 2 For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
De betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten mbt de werkzaamheid waren 95%, behalve voor de HIV-1 RNA- verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen genomen beter dan OBT alleen (zie tabel 8).
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
Het resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling (d.w.z. < 50 cellen/ul) was minder gunstig.
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
Deze subgroep had een hoge mate van slechte prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie.
However, a significant treatment benefit for CELSENTRI compared to OBT alone was still demonstrated (see Table 8).
Er werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor CELSENTRI ten opzichte van uitsluitend OBT (zie tabel 8).
Table 8.
Tabel 8:
Proportion of patients achieving < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled Studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, ITT)
Deel van de patiënten dat < 50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies, ITT) HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
Subgroups
Subgroepen
Baseline HIV-1 RNA:
HIV-1 RNA-uitgangswaarde:
< 5.0 log10 copies/ ml ≥ 5.0 log10 copies/ ml
< 5,0 log10 kopieën/ml ≥ 5,0 log10 kopieën/ml
Baseline CD4+ (cells/ uL):
CD4+ uitgangswaarde (cellen/uL):
Number of active ARVs in OBT1,2:
Aantal actieve ARV’ s op de achtergrond1, 2
Discontinuations or virological failures considered as failures.
Beëindiging of virologisch falen worden als falen beschouwd.
2 Based on GSS.
2 Op basis van GSS-score.
Studies in Non-CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Studies bij niet-CCR5-trope eerder behandelde patiënten:
Study A4001029 was an exploratory study in patients infected with dual/ mixed or CXCR4 tropic HIV-1 with a similar design as the studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
Studie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop HIV- 1 die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2 studies.
In this study, neither superiority nor non-inferiority to OBT alone were demonstrated although there was no adverse outcome on viral load or CD4+ cell count
In deze studie werd noch superioriteit noch non-inferioriteit ten opzichte van alleen OBT aangetoond hoewel er geen ongunstige resultaten waren wat betreft de viral load of CD4+-celtelling.
5.2 Pharmacokinetic properties
16 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorption: the absorption of maraviroc is variable with multiple peaks.
Absorptie: de absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken.
Median peak maraviroc plasma concentrations is attained at 2 hours (range 0.5-4 hours) following single oral doses of 300 mg commercial tablet administered to healthy volunteers.
0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt.
The pharmacokinetics of oral maraviroc are not dose proportional over the dose range.
De farmacokinetiek van oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik.
The absolute bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg.
De absolute biologische beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg.
Maraviroc is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein.
Maraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne.
Coadministration of a 300 mg tablet with a high fat breakfast reduced maraviroc Cmax and AUC by 33% in healthy volunteers.
Gelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de Cmax en AUC van maraviroc met 33% bij gezonde vrijwilligers.
There were no food restrictions in the studies that demonstrated the efficacy and safety of CELSENTRI (see section 5.1).
Er waren geen voedselbeperkingen in de studies die de werkzaamheid en veiligheid van maraviroc aantoonden (zie rubriek 5.1).
Therefore, CELSENTRI can be taken with or without food at the recommended doses (see section 4.2).
Daarom kan CELSENTRI met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses (zie rubriek 4.2).
Distribution: maraviroc is bound (approximately 76%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
Distributie: maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne.
The volume of distribution of maraviroc is approximately 194 L.
Het verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l.
14 Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system to metabolites that are essentially inactive against HIV-1.
Metabolisme: studies bij mensen en in vitro studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen HIV-1.
In vitro studies indicate that CYP3A4 is the major enzyme responsible for maraviroc metabolism.
In vitro studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van maraviroc.
In vitro studies also indicate that polymorphic enzymes CYP2C9, CYP2D6 and CYP2C19 do not contribute significantly to the metabolism of maraviroc.
In vitro studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc.
Maraviroc is the major circulating component (approximately 42% radioactivity) following a single oral dose of 300 mg.
Maraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige orale dosis van 300 mg.
The most significant circulating metabolite in humans is a secondary amine (approximately 22% radioactivity) formed by N-dealkylation.
De meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering.
This polar metabolite has no significant pharmacological activity.
Deze polaire metaboliet heeft geen significante farmacologische activiteit.
Other metabolites are products of mono-oxidation and are only minor components of plasma radioactivity.
Andere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit.
Elimination: a mass balance/ excretion study was conducted using a single 300 mg dose of 14C-labeled maraviroc.
Eliminatie: er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis 14C-gelabelde maraviroc.
Approximately 20% of the radiolabel was recovered in the urine and 76% was recovered in the faeces over 168 hours.
Ongeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76% werd in de feces teruggevonden in 168 uur.
Maraviroc was the major component present in urine (mean of 8% dose) and faeces (mean of 25% dose).
Maraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis).
The remainder was excreted as metabolites.
Het restant werd uitgescheiden als metabolieten.
After intravenous administration (30 mg), the half-life of maraviroc was 13.2 h, 22% of the dose was excreted unchanged in the urine and the values of total clearance and renal clearance were 44.0 L/ h and 10.17 L/ h respectively.
Na intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur.
Children: the pharmacokinetics of maraviroc in paediatric patients have not been established (see section 4.2).
Kinderen: de farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
Elderly: population analysis of the Phase 1/ 2a and Phase 3 studies (16-65 years of age) has been conducted and no effect of age has been observed (see section 4.2).
Ouderen: er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-studies (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2).
Renal impairment: the pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in patients with renal impairment.
Nierfunctiestoornissen: de farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
De renale klaring bedraagt echter minder dan 25% van de totale klaring van maraviroc in afwezigheid van CYP3A4-remmers, daarom zou de invloed van een nierfunctiestoornis op de eliminatie van maraviroc minimaal moeten zijn.
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).
In aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc uitmaken en daarom kunnen nierfunctiestoornissen in dit geval leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Hepatic impairment: maraviroc is primarily metabolized and eliminated by the liver.
Maraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever.
A study compared the pharmacokinetics of a single 300 mg dose of CELSENTRI in patients with mild (Child- Pugh Class A, n=8), and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment compared to healthy subjects (n=8).
In een studie is de farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg CELSENTRI bij 17 patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctie- stoornissen vergeleken met gezonde proefpersonen (n=8).
Geometric mean ratios for Cmax and AUClast were 11% and 25% higher respectively for subjects with mild hepatic impairment, and 32% and 46% higher respectively for subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
De geometrische gemiddelde ratio’ s van de Cmax en de AUClast waren respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctie- stoornis, en respectievelijk 32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.
The effects of moderate hepatic impairment may be underestimated due to limited data in patients with decreased metabolic capacity and higher renal clearance in these subjects.
De effecten van een matige lever- functiestoornis worden mogelijk onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen.
The results should therefore be interpreted with caution.
Daarom dienen de resultaten met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.
The pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in subjects with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
De farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Race: no relevant difference between Caucasian, Asian and Black subjects has been observed.
Er is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, aziatische en zwarte proefpersonen.
The pharmacokinetics in other races has not been evaluated.
Bij andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld.
Gender: no relevant differences in pharmacokinetics have been observed.
Er zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was present in the monkey (100% receptor occupancy) and limited in the mouse, rat, rabbit and dog.
Primaire farmacologische activiteit (CCR5 receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100% bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond.
In mice and human beings that lack CCR5 receptors through genetic deletion, no significant adverse consequences have been reported.
Bij muizen en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante ongewenste gevolgen gerapporteerd.
15 In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
In vitro en in vivo studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën.
Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
In toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen, necrose).
Maraviroc was evaluated for carcinogenic potential by a 6 month transgenic mouse study and a 24 month study in rats.
De carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten.
In mice, no statistically significant increase in the incidence of tumors was reported at systemic exposures from 7 to 39-times the human exposure (unbound AUC 0-24h measurement) at a dose of 300 mg twice daily.
Bij muizen werd geen statistisch significante stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39 maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uur meting) van een dosis van 300 mg tweemaal daags.
In rats, administration of maraviroc at a systemic exposure 21-times the expected human exposure produced thyroid adenomas associated with adaptive liver changes.
Bij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21 maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht met adaptieve veranderingen in de lever.
These findings are considered of low human relevance.
Aan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de mens toegekend.
In addition, cholangiocarcinomas (2/ 60 males at 900 mg/ kg) and cholangioma (1/ 60 females at 500 mg/ kg) were reported in the rat study at a systemic exposure at least 15-times the expected free human exposure.
Daarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling.
Maraviroc was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation, chromosome aberrations in human lymphocytes and rat bone marrow micronucleus.
Maraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo bepalingen waaronder bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en beenmergmicronucleustesten bij ratten.
Maraviroc did not impair mating or fertility of male or female rats, and did not affect sperm of treated male rats up to 1000 mg/ kg.
Maraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten en had tot 1000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke ratten.
The exposure at this dose level corresponded to 39-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
De blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Embryofoetal development studies were conducted in rats and rabbits at doses up to 39- and 34-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Er werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het 39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
In rabbit, ,7 foetuses had external anomalies at maternally toxic doses and 1 foetus at the mid dose of 75 mg/ kg.
Bij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg.
Pre- and post-natal developmental studies were performed in rats at doses up to 27-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
18 Er werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
A slight increase in motor activity in high-dose male rats at both weaning and as adults was noted, while no effects were seen in females.
Een lichte toename van de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden waargenomen.
Other developmental parameters of these offspring, including fertility and reproductive performance, were not affected by the maternal administration of maraviroc.
Andere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc.
Tablet core:
Tabletkern:
Cellulose, microcrystalline Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Sodium starch glycolate Magnesium stearate
Microkristallijne cellulose Calciumwaterstoffosfaat, watervrij Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat
Film-coat:
Filmomhulling:
Poly (vinyl alcohol) Titanium dioxide Macrogol 3350 Talc Soya Lecithin Indigo carmine aluminium lake (E132)
Poly (vinylalcohol) Titaniumdioxide Macrogol 3350 Talk Sojalecithine Indigokarmijn aluminium verflak (E132)
16 6.3 Shelf life
6.3 Houdbaarheid
This medicinal product does not require any special storage condition.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
High density polyethylene bottles (HDPE) with polypropylene child resistant (CR) closures and an aluminium foil/ polyethylene heat induction seal containing 180 film-coated tablets.
Hoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een polypropyleen kinderveilige schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling, die 180 filmomhulde tabletten bevatten.
Polyvinyl chloride (PVC) blisters with aluminium foil backing in a carton containing 30, 60, 90 film- coated tablets and multipacks containing 180 (2 packs of 90) film-coated tablets.
Polyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen met een achterkant van aluminiumfolie in een omdoos die 30, 60, 90 filmomhulde tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.
7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
19 7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 418/ 001 EU/ 1/ 07/ 418/ 002 EU/ 1/ 07/ 418/ 003 EU/ 1/ 07/ 418/ 004 EU/ 1/ 07/ 418/ 005
EU/1/07/418/001 EU/1/07/418/002 EU/1/07/418/003 EU/1/07/418/004 EU/1/07/418/005
18 September 2007
18 september 2007
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu
CELSENTRI 300 mg film-coated tablets.
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten.
Each film-coated tablet contains 300 mg of maraviroc.
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
Excipients Each 300 mg film-coated tablet contains 1.68 mg of soya lecithin.
Hulpstoffen Elke filmomhulde tablet van 300 mg bevat 1,68 mg sojalecithine.
Blue, biconvex, oval film-coated tablets debossed with “ Pfizer” on one side and “ MVC 300” on the other.
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, aan de ene zijde gemerkt met “ Pfizer” en aan de andere zijde met “ MVC 300”.
Adults: the recommended dose of CELSENTRI is 150 mg, 300 mg or 600 mg twice daily depending on interactions with co-administered antiretroviral therapy and other medicinal products (see Table 2 in Section 4.5).
21 Volwassenen: de aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags, afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie en andere geneesmiddelen (zie tabel 2 in rubriek 4.5).
18 Elderly: there is limited experience in patients > 65 years of age (see section 5.2), therefore CELSENTRI should be used with caution in this population.
Ouderen: de ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.
CXCR4 or dual/ mixed tropic virus not detected) as determined by an adequately validated and sensitive detection method (see sections 4.1, 4.2 and 5.1).
22 CELSENTRI dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop HIV-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een voldoende gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1).
19 Information for patients: patients should be advised that antiretroviral therapies including CELSENTRI have not been shown to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
Patiënteninformatie: patiënten dienen op de hoogte te worden gesteld dat van antiretrovirale behandelingen, waaronder CELSENTRI, niet is aangetoond dat ze het risico van overdracht van HIV aan anderen via seksueel contact of besmetting met bloed voorkomen.
Osteonecrosis: although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
23 Osteonecrose: hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) wordt bepaald, zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd HIV en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd.
Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis, can have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Bij patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk.
20 There is limited experience in patients with reduced hepatic function, therefore CELSENTRI should be used with caution in this population (see sections 4.2 and 5.2).
Er is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
24 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In vitro results indicate that maraviroc could inhibit P- glycoprotein in the gut and may thus affect bioavailability of certain drugs..
In vitro testresultaten geven aanwijzingen dat maraviroc in de darmen P-glycoproteïne zou kunnen remmen en zo een effect zou kunnen hebben op de biologische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen.
Medicinal product by therapeutic areas (dose of CELSENTRI used in study) ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische groep (in studie gebruikte CELSENTRI dosis) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen NRTI’ s
Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Zidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) NNRTIs
Zidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) NNRTI’ s
0.38, 0.63) Efavirenz concentrations not measured, no effect is expected.
0,38, 0,63) Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt
CELSENTRI dose should be increased to 600 mg twice daily when co-administered with efavirenz in the absence of a PI or other potent CYP3A4 inhibitor.
CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk-
Limited data are available for co-
Van de gelijktijdige toediening met nelfinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) NNRTI + PI
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID)
Maraviroc AUC12 ↔ 1.02 (0.65, 1.87) Maraviroc Cmax: ↔ 0.86 (0.37, 3.20) Tipranavir/ ritonavir concentrations were consistent with historical data.
Maraviroc AUC12 ↔ 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 (0,37, 3,20) Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ ritonavir 400mg/ 100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ ritonavir 1000 mg/ 100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz and atazanavir/ ritonavir or darunavir/ ritonavir Antibiotics
26 NNRTI + PI Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir Antibiotica
Maraviroc AUC12: ↑ 2.53 (1.71, 3.15) Maraviroc Cmax: ↑ 1.25 (0.87, 2.82) Efavirenz, lopinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect expected.
Maraviroc AUC12: ↑ 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 (0,87, 2,82) Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with efavirenz in the presence of a PI (except fosamprenavir/ ritonavir where the dose should be 300 mg twice daily).
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met efavirenz in aanwezigheid van een PI (behalve fosamprenavir- / ritonavir waarvan de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).
Rifabutin is considered to be a weaker inducer than rifampicin.
Rifabutine wordt gezien als een zwakkere inductor dan rifampicine.
Ketoconazole 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
27 Antischimmelmiddelen Ketoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
St John’ s Wort
Janskruid
24 4.8 Undesirable effects
4.8 Bijwerkingen
The following table presents adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%.
29 Hierna volgt een tabel van de bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ≥ 1%.
25 ischaemia
Zenuwstelselaandoeningen
Respiratory, thoracic and Mediastinal disorders
30 Infecties en parasitaire aandoeningen
26 There is no specific antidote for overdose with CELSENTRI.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosis CELSENTRI.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
31 om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel.
27 were all susceptible to maraviroc in cell culture.
32 waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc.
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
Bij deze laatste groep waren aanwijzingen van lage therapietrouw (lage en variabele geneesmiddelspiegels en vaak berekende hoge resterende gevoeligheidsscore van de OBT).
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
De klinische werkzaamheid van CELSENTRI (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen) op HIV RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke 33 doorlopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2, n=1076) bij patiënten die geïnfecteerd waren met CCR5-troop HIV-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling.
(Range, years)
(Spreiding, jaren)
Male Sex
Mannelijk geslacht
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
Ras (Blank/Zwart/Overig) Gemiddelde uitgangswaarde HIV-1 RNA (log10 kopieën/ml)
12% / 2.8% 4.85 166.8
12% / 2,8% 85,2% / 12,4% / 2,4% 4,85 4,86
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
Mediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3)
GeneSeq resistance assay
geïncludeerd in de
OBT alone
Behandelings-
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
tweemaal daags
N=426
OBT N=426
(-1.33, -0.78)
34
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001 2
Verandering ten opzichte van uitgangswaarde (cellen/mm3) 1 p-waarden < 0,0001 2
For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
De betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten mbt de werkzaamheid waren 95%, behalve voor de HIV-1 RNA- verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.
29 CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen genomen beter dan OBT alleen (zie tabel 8).
Median peak maraviroc plasma concentrations is attained at 2 hours (range 0.5-4 hours) following single oral doses of 300 mg commercial tablet administered to healthy volunteers.
35 commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt.
Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system
Metabolisme: studies bij mensen en in vitro studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen HIV-1.
A study compared the pharmacokinetics of a single 300 mg dose of CELSENTRI in patients with mild (Child- Pugh Class A, n=8), and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment compared to healthy subjects (n=8).
In een studie is de farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg CELSENTRI bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctie- stoornissen vergeleken met gezonde proefpersonen (n=8).
Geometric mean ratios for Cmax and AUClast were 11% and 25% higher respectively for subjects with mild hepatic impairment, and 32% and 46% higher respectively for subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
De geometrische gemiddelde ratio’ s van de Cmax en de AUClast waren respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctie- stoornis, en respectievelijk 32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis 36 vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.
In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
In vitro en in vivo studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën.
31 Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
In toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen, necrose).
Pre- and post-natal developmental studies were performed in rats at doses up to 27-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Er werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
A slight increase in motor activity in high-dose male rats at both weaning and as adults was noted, while no effects were seen in females.
Een lichte toename van de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden
32 6.4 Special precautions for storage
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/ 1/ 07/ 418/ 006 EU/ 1/ 07/ 418/ 007 EU/ 1/ 07/ 418/ 008 EU/ 1/ 07/ 418/ 009 EU/ 1/ 07/ 418/ 010
EU/1/07/418/006 EU/1/07/418/007 EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010
33 ANNEX II
39 BIJLAGE II
Name and address of the manufacturers responsible for batch release
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Gödecke GmbH Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Germany
Gödecke GmbH Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Duitsland
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.1 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet verzekeren dat het farmaco- vigilantiesysteem, zoals beschreven in versie 1.4 overlegd in Module 1.8.1 van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, is opgezet en functioneert voordat het product op de markt wordt gebracht.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.4 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verplicht zich studies en aanvullende farmacovigilantie-activiteiten uit te voeren die staan beschreven in het Farmacovigilantie Plan, zoals overeengekomen in versie 1.4 van het Risk Management Plan (RMP) overlegd in Module 1.8.2 van de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen, en alle daaropvolgende met de CHMP overeengekomen herzieningen van het RMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Conform de CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, dient het herziene Risk Management Plan tegelijk met het volgende Periodic Safety Update Report (PSUR) te worden ingediend.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA.
Daarnaast dient een herzien RMP te worden ingediend • wanneer nieuwe informatie is verkregen die van invloed kan zijn op de huidige veiligheids- specificatie, het Farmacovigilantie Plan of activiteiten op het gebied van risicominimalisatie • binnen 60 dagen na het bereiken van een belangrijke (farmacovigilantie of risicominimalisatie) mijlpaal • op verzoek van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA).
35 ANNEX III
41 BIJLAGE III
37 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
43 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Bottle label - 150 mg film-coated tablets
Flaconetiket – 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL.
CELSENTRI 150 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANDDE(E)L(EN)
Contains soya lecithin: see the package leaflet for further information.
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
180 film-coated tablets
180 filmomhulde tabletten.
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF REACH AND SITE OF CHILDREN
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
EXP {MM-YYYY}
EXP {MM-JJJJ}
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ United Kingdom
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Verenigd Koninkrijk
Lot:
Charge:
39 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
45 GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Bottle label - 300 mg film-coated tablets
Flaconetiket – 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten
CELSENTRI 300 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc
41 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
47 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Carton for blister pack containing 150 mg maraviroc film-coated tablets
Omdoos voor blisterverpakking met 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten
30 film-coated tablets 60 film-coated tablets 90 film-coated tablets Multipack containing 180 (2 packs of 90) film-coated tablets
30 filmomhulde tabletten 60 filmomhulde tabletten 90 filmomhulde tabletten Multipack die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevat
Sealed pack Do not use if box has been opened
Verzegelde verpakking Niet gebruiken indien de verpakking reeds geopend is.
43 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
49 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Carton for blister pack containing 300 mg maraviroc film-coated tablets
Omdoos voor blisterverpakking met 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten
EU/ 1/ 07/ 418/ 007 EU/ 1/ 07/ 418/ 008 EU/ 1/ 07/ 418/ 009 EU/ 1/ 07/ 418/ 010
EU/1/07/418/007- EU/1/07/418/008 EU/1/07/418/009 EU/1/07/418/010
45 PARTICULARS TO APPEAR ON THE INTERMEDIATE CARTON Multipacks of 180 (2 packs of 90 film-coated tablets) - without blue box - 150 mg film-coated tablets
Multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) – zonder ‘ blue box’ – maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg
Celsentri 150 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten maraviroc
Component of a multipack comprising 2 packs, each containing 90 film-coated tablets
Component van een multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten.
47 PARTICULARS TO APPEAR ON THE INTERMEDIATE CARTON Multipacks of 180 (2 packs of 90 film-coated tablets) - without blue box - 300 mg film-coated tablets
Multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) – zonder ‘ blue box’ – maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg
Celsentri 300 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten maraviroc
49 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING Outer wrapper label on multi packs of 180 (2 packs of 90 film-coated tablets) wrapped in transparent foil - including the blue box - 150 mg film-coated tablets
Etiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in cellofaan verpakte – inclusief de ‘ blue box’ - maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg
Multipack comprising 2 packs, each containing 90 film-coated tablets
Multipack bestaande uit 2 verpakkingen die elk 90 filmomhulde tabletten bevatten
51 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING Outer wrapper label on multi packs of 180 (2 packs of 90 film-coated tablets) wrapped in transparent foil - including the blue box - 300 mg film-coated tablets
Etiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in cellofaan verpakte – inclusief de ‘ blue box’ - maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg
53 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
59 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blister Pack of 10 x 150 mg maraviroc film-coated tablets
Blisterverpakking van 10 x 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten
54 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
60 GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN WORDEN VERMELD
Blister Pack of 10 x 300 mg maraviroc film-coated tablets
Blisterverpakking van 10 x 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten