qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
There are no clinical study data to support the use of Diacomit as monotherapy in Dravet’ s syndrome.
Er zijn geen gegevens uit klinisch onderzoek bekend die het gebruik van Diacomit als monotherapie bij het syndroom van Dravet ondersteunen.
Dose adjustments of other antiepileptics used in combination with Diacomit Despite the absence of comprehensive pharmacology data on potential drug interactions, the following advice regarding modification of the dose and dosage schedules of other anti-epileptic medicinal products administered in conjunction with Diacomit is provided based on clinical experience.
Ondanks het ontbreken van uitgebreide farmacologische gegevens omtrent mogelijke geneesmiddelinteracties is het volgende advies met betrekking tot de aanpassing van de dosis en het
2
2 doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.
In the pivotal studies, when the use of Diacomit was initiated, the daily dose of clobazam was 0.5 mg/ kg/ day usually administered in divided doses, twice daily.
In de kernonderzoeken waarin gestart werd met het gebruik van Diacomit was de dagelijkse dosis clobazam 0,5 mg/kg/dag, meestal toegediend in verdeelde doses, tweemaal daags.
In the event of clinical signs of side effects or overdosage of clobazam (i. e., drowsiness, hypotonia, and irritability in young children), this daily dose was reduced by 25% every week.
Wanneer zich klinische tekenen voordeden van bijwerkingen van een overdosering clobazam (bijv. slaperigheid, hypotonie en prikkelbaarheid bij jonge kinderen), werd deze dagelijkse dosis elke week met 25% verminderd.
Approximately two to three fold increases in clobazam and five fold increases in norclobazam plasma levels respectively have been reported with co- administration of Diacomit in children with Dravet’ s syndrome.
Er zijn respectievelijk ongeveer twee- tot drievoudige toenames gemeld van de clobazapamspiegels en vijfvoudige toenames van de norclobazamspiegels met de gelijktijdige toediening van Diacomit aan kinderen met het syndroom van Dravet.
The potential for metabolic interaction between Diacomit and valproate is considered modest and thus, no modification of valproate dosage should be needed when Diacomit is added, except for clinical safety reasons.
De kans op metabole interactie tussen Diacomit en valproaat wordt als gering beschouwd en daarom zou de dosering van valproaat niet te hoeven worden aangepast wanneer Diacomit wordt toegevoegd, behalve om klinische veiligheidsredenen.
In the pivotal studies in the event of gastrointestinal adverse reactions such as loss of appetite, loss of weight, the daily dose of valproate was reduced by around 30% every week.
In de kernonderzoeken waarin zich gastro-intestinale bijwerkingen voordeden, zoals verlies van eetlust en gewichtsverlies, werd de dagelijkse dosis valproaat elke week met circa 30% verminderd.
Abnormal Laboratory Findings In the event of an abnormal blood count or liver function test finding, the clinical decision for continuing use or adjusting the dose of Diacomit in conjunction with adjusting the doses of clobazam and valproate needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.4).
Afwijkende laboratoriumbevindingen Bij een afwijkend bloedbeeld of abnormale leverfunctie moet de klinische beslissing om de dosis Diacomit voort te zetten of aan te passen, in combinatie met de aanpassing van de doses clobazam en valproaat, op basis van de individuele patiënt worden genomen, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.4).
Effects of food Diacomit must always be taken with food as it degrades rapidly in an acidic environment (e. g. exposure to gastric acid in an empty stomach).
Effecten van voedsel Diacomit moet altijd met voedsel worden ingenomen, aangezien het in een zure omgeving (bijv. bij blootstelling aan maagzuur in een lege maag) snel wordt afgebroken.
Diacomit should not be taken with milk or dairy products (yoghurt, soft cream cheese, etc.), carbonated drinks, fruit juice or food and drinks that contain caffeine or theophylline.
Diacomit moet niet worden ingenomen met melk of zuivelproducten (yoghurt, kwark, enz.), koolzuurhoudende dranken, vruchtensap of voedingsmiddelen en dranken die cafeïne of theofylline bevatten.
Effect of formulation The sachet formulation has a slightly higher Cmax than the capsules and thus the formulations are not bioequivalent.
Effect van de formule De samenstelling in de zakjes bevat een iets hogere Cmax concentratie dan de capsules en de samenstellingen zijn bijgevolg niet bioequivalent aan elkaar.
It is recommended that if a switch of formulations is required this is done under clinical supervision, in case of problems with tolerability (see section 5.2).
Indien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2).
The pivotal clinical evaluation of Diacomit was in children of 3 years of age and over with SMEI.
Kinderen jonger dan drie jaar De belangrijkste klinische beoordeling van het gebruik van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van drie jaar en ouder met SMEI.
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks.
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen jonger dan drie jaar met SMEI dient tot stand te komen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
In this younger group of patients, adjunctive therapy with Diacomit should only be started when the diagnosis of SMEI has been clinically confirmed (See, section 5.1).
Bij deze groep jongere patiënten dient de adjuvante therapie met Diacomit alleen te worden ingesteld wanneer de diagnose SMEI klinisch bevestigd is (zie rubriek 5.1).
Data are limited about the use of Diacomit under 12 months of age.
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van Diacomit bij kinderen jonger dan 12 maanden.
Patients with renal and hepatic impairment Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function (See, section 4.4)
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie Diacomit wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten bij wie de lever- en/of nierfunctie is verminderd (zie rubriek 4.4).
A past history of psychoses in the form of episodes of delirium.
Een voorgeschiedenis van psychosen in de vorm van episodes van delirium.
3 4.4 Special warnings and precautions for use
3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Carbamazepine, iphenytoin and phenobarbital should not be used in conjunction with Diacomit in the management of Dravet’ s syndrome.
Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
The daily dosage of clobazam and/ or valproate should be reduced according to the onset of side effects whilst on Diacomit therapy (See, section 4.2).
De dagelijkse dosering van clobazam en/of valproaat moet worden verminderd wanneer bijwerkingen optreden terwijl de patiënt behandeld wordt met Diacomit (zie rubriek 4.2).
Given the frequency of gastrointestinal adverse reactions to treatment with Diacomit and valproate (anorexia, loss of appetite, nausea, vomiting), the growth rate of children under this combination of treatment should be carefully monitored.
Gezien de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen van de behandeling met Diacomit en valproaat (anorexie, verlies van eetlust, misselijkheid, braken), dient de groei van kinderen die met deze combinatie van geneesmiddelen worden behandeld nauwlettend gevolgd te worden.
Neutropenia may be associated with the administration of Diacomit, clobazam and valproate.
De toediening van Diacomit, clobazam en valproaat kan neutropenie veroorzaken.
Blood counts should be assessed prior to starting treatment with Diacomit.
Het aantal bloedcellen dient voorafgaand aan het instellen van de behandeling met Diacomit gecontroleerd te worden.
Unless otherwise clinically indicated, blood counts should be checked every 6 months..
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient het bloedbeeld elke zes maanden gecontroleerd te worden.
Liver function should be assessed prior to starting treatment with Diacomit.
Alvorens een behandeling met Diacomit in te stellen, dient de leverfunctie beoordeeld te worden.
Unless otherwise clinically indicated, liver function should be checked every 6 months.
Tenzij klinisch anders geïndiceerd, dient de leverfunctie elke zes maanden gecontroleerd te worden.
In the absence of specific clinical data in patients with impaired hepatic or renal function, Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function.
In verband met het ontbreken van specifieke klinische gegevens bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie wordt Diacomit niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een verminderde lever- en/of nierfunctie.
Stiripentol is an inhibitor of the enzymes CYP2C19, CYP3A4 and CYP2D6 and may markedly increase the plasma concentrations of drugs metabolised by these enzymes and increase the risk of adverse effects (See, section 4.5.).
Stiripentol remt de CYP2C19-, CYP3A4- en CYP2D6-enzymen en kan de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden sterk verhogen en het risico van bijwerkingen vergroten (zie rubriek 4.5.).
In vitro studies suggested that stiripentol phase 1 metabolism is catalyzed by CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4 and possibly other enzymes.
Uit in vitro onderzoeken blijkt dat de eerste fase van de omzetting van stiripentol tijdens de stofwisseling wordt versneld door CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 en mogelijk ook door andere enzymen.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes..
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
The pivotal clinical studies did not include children below 3 years old.
In de klinische kernonderzoeken zijn geen kinderen van jonger dan 3 jaar geïncludeerd.
As a consequence, it is recommended that children between 6 months and 3 years of age are carefully monitored whilst on Diacomit therapy.
Dientengevolge wordt aanbevolen om kinderen tussen de 6 maanden en 3 jaar oud nauwlettend te volgen wanneer ze behandeld worden met Diacomit.
Potential medicinal product interactions affecting stiripentol The influence of other antiepileptic medicinal products on stiripentol pharmacokinetics is not well established.
Mogelijke geneesmiddelinteracties die van invloed zijn op stiripentol De invloed van andere anti-epileptische geneesmiddelen op de farmacokinetiek van stiripentol is niet goed vastgesteld.
The impact of macrolides and azole antifungal agents on stiripentol metabolism, that are known to be inhibitors of CYP3A4 and substrates of the same enzyme, is not known.
De invloed van macroliden en azol-antimycotica waarvan bekend is dat ze het CYP 3A4-enzym en de substraten van hetzelfde enzym remmen op het metabolisme van stiripentol, is onbekend.
Likewise, the effect of stiripentol on their metabolism is not known.
Het effect van stiripentol op hun metabolisme is ook niet bekend.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
Many of these interactions have been partially confirmed by in vitro studies and in clinical trials.
Effect van stiripentol op cytochroom P450-enzymen Veel van deze interacties zijn deels bevestigd door in vitro onderzoeken en in klinische onderzoeken.
The increase in steady state levels with the combined use of Diacomit, valproate, and clobazam is similar in adults and children, though inter-individual variability is marked.
De toename van steady-state-spiegels bij het gecombineerde gebruik van Diacomit, valproaat en clobazam is hetzelfde bij volwassenen en kinderen, hoewel de interindividuele variabiliteit groot is.
At therapeutic concentrations, stiripentol significantly inhibits several CYP450 isoenzymes: for example, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4.
Bij therapeutische concentraties remt stiripentol verscheidene CYP450-iso-enzymen sterk: bijvoorbeeld CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.
As a result, pharmacokinetic interactions of metabolic origin with other medicines may be expected.
Deze interacties
These interactions may result in increased systemic levels of these active substances that may lead to enhanced pharmacological effects and to an increase in side effects and adverse reactions.
4 kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.
Caution must be exercised if clinical circumstances require combining stiripentol with drugs metabolised by CYP2C19 (e. g. citalopram, omeprazole) or CYP3A4 (e. g.
Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv.
HIV protease inhibitors, antinistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral 4 contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for antiepileptic drugs).
HIV-proteaseremmers, antihistaminica zoals astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).
Monitoring of plasma concentrations or adverse effects is recommended.
Aanbevolen wordt om de plasmaconcentraties of bijwerkingen nauwlettend te controleren.
A dose adjustment may be necessary.
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen.
Co-administration with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index should be avoided due to the markedly increased risk of severe adverse effects.
Gezamenlijke toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index moet worden vermeden vanwege het sterk verhoogde risico op ernstige bijwerkingen.
Data on the potential for inhibition of CYP1A2 are limited, and therefore, interactions with theophylline and caffeine cannot be excluded.
Gegevens omtrent de mogelijkheid van CYP 1A2-remming zijn beperkt en daarom kunnen interacties met theofylline en cafeïne niet worden uitgesloten.
Use in combination with stiripentol is not recommended.
Gebruik in combinatie met stiripentol wordt niet aanbevolen.
This warning is not only restricted to medicinal products but also to a considerable number of foods and nutritional products aimed at children, such as cola drinks, which contain significant quantities of caffeine or chocolate, which contains trace amounts of theophylline.
Deze waarschuwing beperkt zich niet alleen tot geneesmiddelen, maar ook tot een groot aantal voedingsmiddelen en voedingsproducten voor kinderen, zoals cola, dat aanzienlijke hoeveelheden cafeïne bevatten, of chocolade, dat sporen van theofylline bevat.
A dose-adjustment may be necessary for drugs metabolised by CYP2D6 and that are individually dose titrated.
Aangezien stiripentol CYP 2D6 in vitro remde bij concentraties die klinisch in plasma worden bereikt, kunnen geneesmiddelen die door dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals bètablokkers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressiva (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotica (haloperidol) en analgetica (codeïne, dextromethorfan, tramadol) onderhevig zijn aan metabole reacties met stiripentol.
Potential for stiripentol to interact with other medicinal products
Het kan noodzakelijk zijn om de dosis aan te passen van geneesmiddelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd en waarvan de dosis individueel getitreerd is.
In the absence of available clinical data, caution should be taken with the following clinically relevant interactions with stiripentol:
Mogelijkheid van interactie van stiripentol met andere geneesmiddelen Bij ontbreken van beschikbare klinische gegevens is voorzorg geboden bij de volgende klinisch relevante interacties met stiripentol:
Ergotism with possibility of necrosis of the extremities (inhibition of hepatic elimination of rye ergot).
Ongewenste combinaties (dienen vermeden te worden, tenzij strikt noodzakelijk) Rogge-ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine) Ergotisme met de mogelijkheid van necrose van de extremiteiten (remming van de uitscheiding via de lever van rogge-ergot).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil
- Cisapride, halofantrine, pimozide, kinidine, bepridil
Increased risk of cardiac arrhythmias and torsades de pointes/ wave burst arrhythmia in particular.
Verhoogd risico van hartritmestoornissen, in het bijzonder torsades de pointes /’ wave burst’ - ritmestoornissen.
- Immunosuppressants (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
- Immunosuppressiva (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
Raised blood levels of immunosuppressants (decreased hepatic metabolism).
Verhoogde bloedspiegels van immunosuppressiva (verminderde omzetting in de lever).
- Statins (atorvastatin, simvastatin, etc.)
- Statines (atorvastatine, simvastatine, enz.)
Increased risk of dose-dependent adverse reactions such as rhabdomyolysis (decreased hepatic metabolism of cholesterol-lowering agent)
Verhoogd risico van dosisafhankelijke bijwerkingen zoals rabdomyolyse (verminderde omzetting in de lever van cholesterolverlagend middel).
Combinations requiring precautions
Combinaties waarbij voorzorgen vereist zijn:
Increased plasma benzodiazepine levels may occur via decreased hepatic metabolism leading to excessive sedation.
Door een verlaagde omzetting in de lever kunnen de plasmaspiegels van benzodiazepinen stijgen, met overmatige sedatie als gevolg.
- Theophylline, caffeine
- Theofylline, cafeïne
Increased plasma levels of theophylline and caffeine may occur via inhibition of their hepatic metabolism, potentially leading to toxicity.
De plasmaspiegels van theofylline en cafeïne kunnen stijgen door remming van hun omzetting in de lever, hetgeen kan leiden tot toxiciteit.
These combinations should be avoided.
Deze combinaties moeten worden vermeden.
- Chlorpromazine
- Chloorpromazine
Stiripentol enhances the central depressant effect of chlorpromazine.
Stiripentol versterkt het centrale depressieve effect van chloorpromazine.
- Effects on other AEDs
- Effecten op andere anti-epileptica
Inhibition of CYP450 isoenzyme CYP2C19 and CYP3A4 may provoke pharmacokinetic interactions (inhibition of their hepatic metabolism) with phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (See, section 4.2), valproate (See, section 4.2), diazepam (enhanced myorelaxation), ethosuximide, and tiagabine.
Remming van de CYP 450-iso-enzymen CYP2C19 en CYP 3A4 kan farmacokinetische interacties veroorzaken (remming van hun omzetting in de lever) met fenobarbital, primidon, fenytoïne, carbamazepine, clobazam (zie rubriek 4.2), valproaat (zie rubriek 4.2), diazepam (versterkte spierverslapping), ethosuximide en tiagabine.
The consequences are increased plasma levels of these anticonvulsants with potential risk of overdose.
Verhoogde plasmaspiegels van deze anticonvulsiva zijn hiervan het gevolg, met het mogelijke risico van overdosering.
5
Aanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.
- Topiramate
- Topiramaat
In a French compassionate use program for Diacomit, topiramate was added to Diacomit, clobazam and valproate in 41% of 230 cases.
In een Frans Compassionate Use Program voor Diacomit werd in 41% van de 230 gevallen topiramaat toegevoegd aan Diacomit, clobazam en valproaat.
Based on the clinical observations in this group of patients, there is no evidence to suggest that a change in topiramate dose and dosage schedules is needed if co- administered with stiripentol.
Gebaseerd op de klinische waarnemingen bij deze patiëntengroep zijn er geen aanwijzingen die erop duiden dat een wijziging in de dosis en de doseringsschema’ s van topiramaat nodig is wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met stiripentol.
With regard to topiramate, it is considered that potential competition of inhibition on CYP2C19 should not occur because it probably requires plasma concentrations 5 – 15 times higher than plasma concentrations obtained with the standard recommended topiramate dose and dosage schedules.
Wat topiramaat betreft wordt er vanuit gegaan dat er geen sprake is van mogelijke competitie betreffende de remming van CYP 2C19, omdat daar waarschijnlijk plasmaconcentraties voor nodig zijn die 5-15 maal hoger zijn dan de plasmaconcentraties die worden bereikt met de standaard aanbevolen dosis en doseringsschema's van topiramaat.
Levetiracetam does not undergo hepatic metabolism to a major extent.
Levetiracetam wordt niet in sterke mate door de lever gemetaboliseerd.
As a result, no pharmacokinetic metabolic drug interaction between stiripentol and levetiracetam is anticipated.
Dientengevolge wordt geen farmacokinetische metabole geneesmiddeleninteractie verwacht tussen stiripentol en levetiracetam.
Risk related to epilepsy and antiepileptic medicinal products in general:
Het risico waarmee epilepsie en anti-epileptische geneesmiddelen in het algemeen gepaard gaan:
It has been shown that in the offspring of women with epilepsy, the prevalence of malformations is two to three times greater than the rate of approximately 3% in the general population.
Aangetoond is dat bij kinderen van vrouwen met epilepsie de prevalentie van geboorteafwijkingen twee tot drie maal zo groot is als het percentage van circa 3% in de algemene populatie.
Although other factors, e. g. the epilepsy, can contribute, available evidence suggests that this increase, to a large extent, is caused by the treatment.
Hoewel andere factoren zoals de epilepsie ertoe kunnen bijdragen, wijzen de beschikbare aanwijzingen erop dat deze toename grotendeels wordt veroorzaakt door de behandeling.
In the treated population, an increase in malformations has been noted with polytherapy.
Bij de behandelde populatie is een toename van de geboorteafwijkingen opgemerkt bij polytherapie.
However, effective anti-epileptic therapy should not be interrupted during pregnancy, since the aggravation of the illness may be detrimental to both the mother and the foetus.
Een behandeling met werkzame anti-epileptica moet tijdens de zwangerschap echter niet worden onderbroken omdat verergering van de ziekte schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
Risk related to Diacomit:
Risico gerelateerd aan Diacomit:
No data on exposed pregnancies are available.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over blootstelling in de zwangerschap.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, foetal development, parturition or postnatal development at non-maternotoxic doses (See, section 5.3).
Onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling bij niet-maternotoxische doses (zie rubriek 5.3).
In view of the indication, administration of Diacomit during pregnancy and in women of childbearing potential would not be expected.
Met het oog op de indicatie wordt toediening van Diacomit aan zwangere en vruchtbare vrouwen niet verwacht.
The clinical decision for use of Diacomit in pregnancy needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks.
De klinische beslissing voor het gebruik van Diacomit tijdens de zwangerschap dient te worden genomen op basis van de individuele patiënte, waarbij rekening gehouden wordt met de mogelijke klinische voordelen en risico's.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women and use of efficient methods of contraception is advisable.
Het toepassen van doeltreffende anticonceptie wordt aangeraden.
During pregnancy:
Tijdens de zwangerschap:
Effective anticonvulsant treatment with Diacomit must not be stopped during pregnancy as worsening of the disease is potentially harmful to both mother and foetus.
Een werkzame anticonvulsieve behandeling met Diacomit dient tijdens de zwangerschap niet te worden gestaakt, aangezien een verslechtering van de ziekte mogelijk schadelijk kan zijn voor zowel de moeder als de foetus.
In the absence of human studies on excretion in breast milk, and given that stiripentol passes freely from plasma into milk in the goat, breast-feeding is not recommended during treatment.
6 Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
In case Diacomit therapy is continued during breast-feeding, the breast-fed infant should be carefully observed for potential adverse effects.
In het geval dat de behandeling met Diacomit tijdens het geven van borstvoeding wordt voortgezet, dient de baby die borstvoeding krijgt zorgvuldig gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen.
Patients with SMEI would not be expected to drive or operate machinery due to the nature of the underlying disease and the effects of long term administration of anticonvulsant drugs.
Vanwege de aard van de onderliggende ziekte en de effecten van de langetermijntoediening van anticonvulsiva worden patiënten met SMEI niet geacht auto te rijden of machines te bedienen.
Diacomit may cause dizziness and ataxia that may affect ability to drive and use machines and patients should not drive or use machinery whilst on Diacomit therapy.
Patiënten moeten niet autorijden of machines bedienen tijdens een behandeling met Diacomit.
Adverse reactions encountered most often are as follows: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000, including isolated cases), frequency not known (cannot be estimated from the available data).
De meest voorkomende bijwerkingen zijn de volgende: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen), frequentie niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing severity.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
6 System/ organ classes
Systeem/orgaanklasse
System Organ Class (MedDRA terminology)
Systeem/orgaanklasse Zeer vaak (MedDRA- terminologie)
Very
Vaak
Blood and lymphatic system disorders
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen Voedings- en Anorexie, stofwisselings- vermindering van stoornissen eetlust, gewichtsverlies (met name wanneer gecombineerd met natriumvalproaat)
Neutropenia Persistent severe neutropenia usually resolves spontaneously when Diacomit is stopped.
Neutropenie Persisterende ernstige neutropenie die meestal spontaan verdwijnt wanneer Diacomit gestaakt wordt.
Metabolism and nutrition disorders
Psychische Slapeloosheid stoornissen
Anorexia, loss of appetite, weight loss (especially when combined with sodium valproate)
Agressie, prikkelbaarheid, gedragsstoornissen, tegenstrijdig gedrag, hyperexcitatie, slaapstoornissen
Psychiatric Disorders
Zenuwstelsel- Slaperigheid, aandoeningen ataxie, hypotonie, dystonie
Insomnia
Hyperkinesie
Aggressiveness, irritability, behaviour disorders, opposing behaviour, hyperexcitability, sleep disorders
Oog-aandoeningen
Nervous system disorders Eye disorders
Dubbelzien (wanneer gebruikt in combinatie met carbamazepine)
Drowsiness, ataxia, hypotonia, dystonia
Gastro-intestinale stoornissen
Hyperkinesias
Misselijkheid, braken
Diplopia (when used in combination with carbamazepine)
Stoornissen van huid en onderhuids
Gastrointestinal disorders
Lichtgevoeligheid, uitslag, huidallergie,
Skin and subcutaneous tissue disorders General disorders
7 weefsel Algemene aandoeningen
Photosensitivity, rash, cutaneous allergy, urticaria Fatigue
netelroos Vermoeidheid
Investigations
Onderzoekingen
Raised γ GT (notably when combined with carbamazepine and valproate).
Verhoogd γ GT (met name wanneer gecombineerd met carbamazepine en valproaat).
Many of the above adverse reactions are often due to an increase in plasma levels of other anticonvulsant medicinal products (See, sections 4.4 and 4.5) and may regress when the dose of these medicinal products is reduced.
Veel van bovengenoemde bijwerkingen zijn dikwijls toe te schrijven aan een stijging van de plasmaspiegels van andere anti-epileptische geneesmiddelen (zie rubrieken 4.4 en 4.5) en kunnen afnemen wanneer de dosis van deze geneesmiddelen wordt verminderd.
Data on clinical overdose are not available.
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van klinische overdosis.
Treatment is supportive (symptomatic measures in intensive care units).
De behandeling is ondersteunend (symptoombestrijdende maatregelen op afdelingen Intensive Care).
Other Antiepileptics, ATC code:
Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, ATC-code:
N03AX17 In animal models, stiripentol antagonizes seizures induced by electric shock, pentetrazole and bicuculline.
N03AX17 In diermodellen gaat stiripentol insulten tegen die worden opgewekt door elektrische schok, pentetrazol en bicuculline.
In rodent models, stiripentol appears to increase brain levels of gamma-aminobutyric acid (GABA) - the major inhibitory neurotransmitter in mammalian brain.
In knaagdiermodellen lijkt stiripentol de hersenspiegels van gamma- aminoboterzuur (GABA) te verhogen, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren.
This could occur by inhibition of synaptosomal uptake of GABA and/ or inhibition of GABA transaminase.
Dit kan zich voordoen door remming van de synaptosomale opname van GABA en/of het remmen van GABA-transaminase.
Stiripentol potentiates the efficacy of other anticonvulsants, such as
Ook is aangetoond dat stiripentol de via de GABA-A-receptor gemedieerde overdracht in de onrijpe hippocampus van ratten versterkt en de gemiddelde periode (maar niet de frequentie) verlengt dat de via de GABA-A-receptor gereguleerde chloridekanalen openstaan door een barbituraatachtig mechanisme.
7 carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital and many benzodiazepines, as the result of pharmacokinetic interactions.
Als gevolg van farmacokinetische interacties versterkt stiripentol de werkzaamheid van andere anticonvulsiva, zoals carbamazepine, natriumvalproaat, fenytoïne, fenobarbital en veel benzodiazepinen.
The second effect of stiripentol is mainly based on metabolic inhibition of several isoenzymes, in particular CYP450 3A4 and 2C19, involved in the hepatic metabolism of other anti-epileptic drugs.
Het tweede effect van stiripentol is hoofdzakelijk gebaseerd op de metabole remming van verscheidene iso-enzymen, vooral CYP 450 3A4 en 2C19, die betrokken zijn bij de omzetting in de lever van andere anti-epileptische geneesmiddelen.
The pivotal clinical evaluation of Diacomit was in children of 3 years of age and over with SMEI.
De belangrijkste klinische beoordeling van Diacomit heeft plaatsgevonden bij kinderen van 3 jaar en ouder met SMEI.
A French compassionate use program included children from 6 months of age because the diagnosis of Dravet’ s syndrome may be made with confidence at that age in some patients.
In een Frans Compassionate Use Program waren kinderen vanaf zes maanden oud opgenomen omdat de diagnose ‘ syndroom van Dravet’ bij sommige patiënten op die leeftijd al met zekerheid gesteld kan worden.
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.2).
De klinische beslissing om Diacomit te gebruiken bij kinderen met SMEI die jonger zijn dan 3 jaar dient te worden genomen op basis van de individuele patiënt, waarbij rekening gehouden moet worden met de mogelijke klinische voordelen en risico's (zie rubriek 4.2).
41 children with SMEI were included in a randomised, placebo-controlled, add-on trial.
41 kinderen met SMEI werden geïncludeerd in een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, add-on onderzoek.
After a baseline period of 1 month, placebo (n=20) or stiripentol (n=21) was added to valproate and clobazam during a double-blind period of 2 months.
Na een baselineperiode van 1 maand werd de placebo (n=20) of stiripentol (n=21) toegevoegd aan valproaat en clobazam tijdens een dubbelblinde periode van 2 maanden.
Patients then received stiripentol in an open fashion.
Daarna kregen de patiënten ongeblindeerd stiripentol.
Responders were defined as having more than 50% reduction in the frequency of clonic (or tonic- clonic) seizures during the second month of the double-blind period compared with baseline.
Een respons werd gedefinieerd van een afname van meer dan 50% van de frequentie van klonische (of tonisch-klonische) insulten tijdens de tweede maand van de dubbelblinde periode, in vergelijking met de baseline.
15 (71%) patients were responders on stiripentol (including nine free of clonic or tonic-clonic seizures), whereas there was only one (5%) on placebo (none was seizure free; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. placebo 0-14.6).
15 (71%) patiënten toonden respons op stiripentol (waaronder negen patiënten die vrij waren van klonische of tonisch-klonische insulten), terwijl ditzelfde gold voor slechts één (5%) patiënt die de placebo kreeg (geen enkele patiënt was vrij van insulten); stiripentol (95% betrouwbaarheidsinterval 52,1-90,7 vs placebo 0- 14,6).
The 95% CI of the difference was 42.2-85.7.
Het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil was 42,2-85,7.
Percentage of change from baseline was higher on stiripentol (-69%) than on placebo (+7%), p < 0.0001.
Het percentage verandering vanaf de baseline was hoger met stiripentol (-69%) dan met de placebo (+ 7%), p < 0,0001.
21 patients on stiripentol had moderate side- effects (drowsiness, loss of appetite) compared with eight on placebo, but side-effects disappeared when the dose of comedication was decreased in 12 of the 21 cases (Chiron et al, Lancet, 2000).
8 eetlust) vergeleken met de acht patiënten die de placebo kregen, maar de bijwerkingen verdwenen toen in 12 van de 21 gevallen de dosis van de co-medicatie verminderd werd (Chiron et al, Lancet, 2000).
This medicinal product has been authorised under a “ conditional approval” scheme.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “ voorwaardelijke toelating”.
This means that further evidence on this medicinal product is awaited, in particular about the efficacy of stiripentol in combination with the maximum safe dose of the add-on therapy.
Dit betekent dat wordt gewacht op verdere informatie omtrent dit geneesmiddel, met name omtrent de werkzaamheid van stiripentol in combinatie met de maximale veilige dosis van de add-on behandeling.
A study is being conducted to investigate this.
Hier wordt momenteel onderzoek naar gedaan.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
Het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel ieder jaar beoordelen en zonodig zal deze SPC worden aangepast.
The following pharmacokinetic properties of stiripentol have been reported from studies in adult healthy volunteers and adult patients.
De volgende farmacokinetische eigenschappen van stiripentol zijn gemeld in onderzoeken naar gezonde volwassen vrijwilligers en volwassen patiënten.
Absorption / Bioavailability:
Absorptie / Biologische beschikbaarheid:
Stiripentol is quickly absorbed, with a time to peak plasma concentration of about 1.5 hours.
Stiripentol wordt snel geabsorbeerd.
The absolute bioavailability of stiripentol is not known since an intravenous formulation is not available for testing.
De piekplasmaconcentratie wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt.
It is well absorbed by the oral route since the majority of an oral dose is excreted in urine.
De absolute biologische beschikbaarheid van stiripentol is onbekend aangezien er geen IV- toedieningsvorm beschikbaar is om het te testen.
Stiripentol binds extensively to circulating plasma proteins (about 99%).
Het middel wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen, aangezien het grootste deel van een orale dosis in de urine wordt uitgescheiden.
Systemic exposure to stiripentol increases markedly compared to dose proportionality.
De systemische blootstelling aan stiripentol neemt sterk toe vergeleken met de proportionaliteit van de dosis.
Plasma clearance decreases markedly at high doses; it falls from approximately 40 l/ kg/ day at the dose of 600 mg/ day to about 8 l/ kg/ day at the dose of 2400 mg.
De plasmaklaring neemt bij hoge doses sterk af; deze daalt van circa 40 l/kg/dag bij een dosis van 600 mg/dag tot circa 8 l/kg/dag bij een dosis van 2400 mg.
Clearance is decreased after repeated administration of stiripentol, probably due to inhibition of the cytochrome P450 isoenzymes responsible for its metabolism.
De klaring neemt af na herhaalde toediening van stiripentol, hetgeen waarschijnlijk kan worden toegeschreven aan de remming van de cytochroom-P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van stiripentol.
The half-life of elimination was in the range of 4.5 hours to 13 hours, increasing with dose.
De halfwaardetijd van de eliminatie viel binnen het bereik van 4,5 uur tot 13 uur en nam toe naarmate de dosis groter was.
8 Metabolism:
Metabolisme:
Stiripentol is extensively metabolized, 13 different metabolites having been found in urine.
Stiripentol wordt uitgebreid gemetaboliseerd; in urine zijn 13 verschillende metabolieten aangetroffen.
The main metabolic processes are demethylenation and glucuronidation, although precise identification of the enzymes involved has not yet been achieved.
De belangrijkste metabole processen zijn demethylering en glucuronidering, hoewel de enzymen die hierbij zijn betrokken nog niet exact zijn geïdentificeerd.
On the basis of in vitro studies, the principal liver cytochrome P450 isoenzymes involved in phase 1 metabolism are considered to be CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
Op basis van in vitro onderzoeken concludeert men dat de belangrijkste levercytochroom P450 iso- enzymen die betrokken zijn bij de eerste fase van de stofwisseling CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 zijn.
Excretion:
Uitscheiding:
Most stiripentol is excreted via the kidney.
De meeste stiripentol wordt via de nieren uitgescheiden.
Urinary metabolites of stiripentol accounted collectively for the majority (73%) of an oral acute dose whereas a further 13-24% was recovered in faeces as unchanged drug.
Urinaire metabolieten van stiripentol vormden gezamenlijk het overgrote deel (73%) van een acute orale dosis, terwijl nog eens 13-24% als onveranderd geneesmiddel in de feces werd aangetroffen.
Bioavailability / Bioequivalence:
Biobeschikbaarheid / Bioequivalentie:
Relative bioavailabilty between the capsules and powder for oral suspension in sachet formulations has been studied in healthy male volunteers after a 1,000mg single oral administration.
De relatieve biobeschikbaarheid tussen de capsules en de zakjes met poeder voor orale suspensie werd bestudeerd bij gezonde mannelijke vrijwilligers na een enkele orale toediening van 1.000 mg.
The two formulations were bioequivalent in terms of AUC but not in terms of Cmax.
Beide samenstellingen zijn bioequivalent wat betreft AUC, maar niet wat betreft Cmax.
Tmax was similar with both formulations.
De zakjes bevatten een iets hogere Cmax concentratie (23%) in vergelijking met de capsules en deze voldeed niet aan de criteria voor bioequivalentie.
Clinical supervision is recommended if switching between the stiripentol capsule and powder for oral suspension in sachet formulations.
Klinisch toezicht is aangeraden indien u wisselt tussen de stiripentol capsules en zakjes met poeder voor orale suspensie.
5.3 Preclinical safety data Toxicity studies in animals (rat, monkey, mouse) have not revealed any consistent pattern of toxicity apart from liver enlargement associated with hepatocellular hypertrophy, which occurred when high doses of stiripentol were administered to both rodents and nonrodents.
9 Toxiciteitsonderzoeken bij dieren (rat, aap, muis) hebben geen consistent toxiciteitspatroon laten zien, met uitzondering van leververgroting geassocieerd met hepatocellulaire hypertrofie die optrad toen hoge doses stiripentol werden toegediend aan knaagdieren en niet-knaagdieren.
This finding is considered to be an adaptive response to a high metabolic burden on the liver.
Deze bevinding wordt beschouwd als een adaptieve respons op een hoge metabole belasting van de lever.
Stiripentol was not teratogenic when tested in the rat and rabbit; in one study in the mouse, but not in several other similar studies, a low incidence of cleft palate formation was observed at a maternotoxic dose (800 mg/ kg/ day).
Stiripentol was niet teratogeen toen het getest werd bij rat en konijn; in één onderzoek bij de muis, maar niet in verscheidene andere gelijksoortige onderzoeken, is een lage incidentie waargenomen van een gespleten verhemelte bij een maternotoxische dosis (800 mg/kg/dag).
These studies in mice and rabbits were undertaken prior to the introduction of Good Laboratory Practice requirements.
Deze onderzoeken bij muizen en konijnen zijn gedaan voordat de eisen van de Good Laboratory Practice van kracht werden.
Studies in the rat on fertility and general reproductive performance and on pre- and postnatal development were uneventful except for a minor reduction in the survival of pups nursed by mothers exhibiting toxic responses to stiripentol at a dose of 800 mg/ kg/ day (See, section, 4.6).
Onderzoeken bij de rat naar de vruchtbaarheid en het algemeen voortplantingsvermogen en naar de pre- en postnatale ontwikkeling leverden geen bijzonderheden op, met uitzondering van een lichte afname van de overleving van jongen die gezoogd werden door moeders die een toxische respons op stiripentol vertoonden bij een dosis van 800 mg/kg/dag (zie rubriek 4.6).
Genotoxicity studies have not detected any mutagenic or clastogenic activity.
Onderzoeken naar de genotoxiciteit hebben geen mutagene of clastogene activiteit opgespoord.
Carcinogenicity studies gave negative results in the rat.
Onderzoeken naar de carcinogeniteit leverden bij de rat negatieve resultaten op.
In the mouse there was only a small increase in the incidence of hepatic adenomas and carcinomas in animals treated with 200 or 600mg/ kg/ day for 78 weeks but not in those given 60mg/ kg/ day.
Bij de muis was er slechts sprake van een lichte toename van de incidentie van leveradenomen en -carcinomen bij dieren die 78 weken lang werden behandeld met 200 of 600 mg/kg/dag, maar niet bij de dieren die 60 mg/kg/dag kregen.
In view of the lack of genotoxicity of stiripentol and the well known, special susceptibility of the mouse liver to tumour formation in the presence of hepatic enzyme induction, this finding is not considered to indicate a risk of tumorigenicity in patients.
Aangezien stiripentol niet genotoxisch is en algemeen bekend is dat de muizenlever bijzonder gevoelig is voor tumorvorming indien er sprake is van leverenzyminductie, wordt deze bevinding niet als aanwijzing gezien voor een risico van tumorgeniciteit bij patiënten.
povidone K29/ 32 sodium starch glycolate (type A) magnesium stearate
Povidon K29/32 Natriumzetmeelglycolaat (type A) Magnesiumstearaat
Capsule shell Gelatin Titanium dioxide (E171) Erythrosine (E127) Indigotine (E132)
Omhulsel van de capsule Gelatine Titaniumdioxide (E171) Erytrosine (E127) Indigotine (E132)
, Store in the original package in order to protect from light.
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
Polypropylene bottle with tamper-evident seal and polyethylene screw cap.
Polypropyleen fles, controleerbaar verzegeld en met polyethyleen schroefdop.
Bottles of 30, 60 and 90 capsules in cardboard cartons.
Flessen met 30, 60 en 90 capsules in kartonnen dozen.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, Frankrijk.
EU/ 1/ 06/ 367/ 001-3
EU/1/06/367/001-003
Date of first authorization:
04/01/2007
Diacomit 500 mg hard capsules
Diacomit 500 mg harde capsules
Each capsule contains 500 mg of stiripentol
Elke capsule bevat 500 mg stiripentol
0.32 mg sodium per capsule.
0,32 mg natrium per capsule.
Size 0, white capsule
Harde capsules Witte capsules, maat 0
11
12 doseringsschema van andere anti-epileptische geneesmiddelen die in combinatie met Diacomit worden toegediend gebaseerd op klinische ervaring.
It is recommended that if a switch of formulations is required this is done under clinical supervision, in case of problems with tolerability (see section 5.2).
Indien u wisselt tussen beide samenstellingen, is het in geval van tolerantieproblemen aangeraden dat dit onder klinisch toezicht gebeurt (zie rubriek 5.2)..
12 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Carbamazepine, iphenytoin and phenobarbital should not be used in conjunction with Diacomit in the management of Dravet’ s syndrome.
13 Bij de behandeling van het syndroom van Dravet mogen carbamazepine, ifenytoïne en fenobarbital niet in combinatie met Diacomit worden gebruikt.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes.
Voorzichtigheid is geboden wanneer stiripentol wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen die een of meer van deze enzymen remmen of stimuleren.
As a result, pharmacokinetic interactions of metabolic origin with other medicines may be expected.
Als gevolg hiervan kunnen farmacokinetische interacties van metabole herkomst met andere geneesmiddelen worden verwacht.
These interactions may result in increased systemic levels of these active substances that may lead to enhanced pharmacological effects and to an increase in side effects and adverse reactions.
Deze interacties kunnen verhoogde systemische spiegels van deze werkzame bestanddelen tot gevolg hebben die kunnen leiden tot versterkte farmacologische effecten en tot een toename van de bijwerkingen.
Caution must be exercised if clinical circumstances require combining stiripentol with drugs metabolised by CYP2C19 (e. g. citalopram, omeprazole) or CYP3A4 (e. g.
14 Voorzorg is geboden als klinische omstandigheden vereisen dat stiripentol gecombineerd moet worden met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C19 (bijv. citalopram, omeprazol) of CYP3A4 (bijv.
HIV protease inhibitors, antinistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for 13 antiepileptic drugs).
HIV-proteaseremmers, antihistaminica zoals astemizol, chloorfeniramine, calciumantagonisten, statines, orale anticonceptiva, codeïne), hetgeen toegeschreven kan worden aan het toegenomen risico van bijwerkingen (zie verder in deze rubriek bij anti-epileptische geneesmiddelen).
14
Aanbevolen wordt om de plasmaspiegels van andere anticonvulsiva klinisch nauwlettend te controleren wanneer deze middelen worden gecombineerd met stiripentol, waarbij de dosis mogelijkerwijs moet worden aangepast.
In the absence of human studies on excretion in breast milk, and given that stiripentol passes freely from plasma into milk in the goat, breast-feeding is not recommended during treatment.
Omdat bij de mens geen onderzoek is verricht naar de uitscheiding van stiripentol in de moedermelk en gezien het feit dat stiripentol bij geiten vrijelijk overgaat van het plasma in de melk, wordt het geven van borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
16 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen