qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
7 In clinical studies 10/ 990 (1%) patients with rheumatoid arthritis who received a first infusion of MabThera at any dose experienced a serious reaction during the infusion (see section 4.8).
In klinische studies ondervond 10/990 (1%) van de patiënten met reumatoïde artritis die een eerste infusie van MabThera ontvingen bij een willekeurige dosis een serieuze bijwerking tijdens de infusie (zie rubriek 4.8).
There are no data on the safety of MabThera in patients with moderate heart failure (NYHA class III) or severe, uncontrolled cardiovascular disease.
Er zijn geen gegevens over de veiligheid van MabThera in patiënten met matig hartfalen (NYHA klasse III) of ernstige, niet-controleerbare hartaandoeningen.
In patients treated with MabThera, the occurrence of pre-existing ischemic cardiac conditions becoming symptomatic, such as angina pectoris, has been observed, as well as atrial fibrillation and flutter.
Bij patiënten die behandeld worden met MabThera is waargenomen dat al bestaande ischemische hartaandoeningen symptomatisch werden, zoals angina pectoris en myocardiaal infarct, evenals atriale fibrillatie en flutter.
Therefore, in patients with a known cardiac history, the risk of cardiovascular complications resulting from infusion reactions should be considered before treatment with MabThera and patients closely monitored during administration.
Daarom zou, bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartklachten, het risico van cardiovasculaire complicaties ten gevolge van infusiereacties moeten worden overwogen bij de behandeling met MabThera en patiënten zouden nauwgezet gevolgd moeten worden tijdens de toediening.
Since hypotension may occur during MabThera infusion, consideration should be given to withholding anti-hypertensive medications 12 hours prior to the MabThera infusion.
Aangezien hypotensie kan optreden tijdens MabThera infusie, zou moeten worden overwogen om medicatie tegen hypertensie te onthouden gedurende 12 uur voorafgaand aan de MabThera infusie.
Infections Serious infections, including fatalities, can occur during therapy with MabThera (see section 4.8).
Infecties Ernstige infecties, waaronder met dodelijke afloop, kunnen optreden gedurende de behandeling met MabThera (zie rubriek 4.8).
MabThera should not be administered to patients with an active and/ or severe infection (e. g. tuberculosis, sepsis and opportunistic infections, see section 4.3) or severely immunocompromised patients (e. g. in hypogammaglobulinemia or where levels of CD4 or CD8 are very low).
MabThera zou niet toegediend moeten worden aan patiënten met een actieve en/of ernstige infectie (bijv. tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3) of bij patiënten met ernstig gecompromitteerd immuunsysteem (bijv. bij hypogammaglobulinemie of als gehaltes van CD4 of CD8 zeer laag zijn).
Physicians should exercise caution when considering the use of MabThera in patients with a history of recurring or chronic infections or with underlying conditions which may further predispose patients to serious infection (see section 4.8).
Artsen dienen voorzichtig te zijn als wordt overwogen om MabThera te gebruiken bij patiënten die een voorgeschiedenis hebben met terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die de patiënt vatbaar maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8).
Patients reporting signs and symptoms of infection following MabThera therapy should be promptly evaluated and treated appropriately.
Patiënten die tekenen en symptomen van infectie melden na MabThera therapie zouden direct geëvalueerd en behandeld moeten worden.
Before giving a subsequent course of MabThera treatment, patients should be re-evaluated for any potential risk for infections.
Voordat een vervolgkuur met MabThera toegediend wordt, zouden de patiënten opnieuw geëvalueerd moeten worden op enig potentieel risico voor infecties.
Very rare cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) have been reported following use of MabThera for the treatment of rheumatoid arthritis and autoimmune diseases including Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Vasculitis.
Deze gevallen betroffen patiënten met meerdere
These cases involved patients with multiple risk factors for PML, including the underlying disease and long-term immunosuppressive therapy or chemotherapy.
8 risicofactoren voor PML, waaronder de onderliggende ziekte en langetermijn immunosuppresieve therapie of chemotherapie.
In patients with non-Hodgkin’ s lymphoma receiving rituximab in combination with cytotoxic chemotherapy, very rare cases of hepatitis B reactivation have been reported (see non-Hodgkin’ s lymphoma).
Bij patiënten met non-Hodgkin lymfoom die rituximab ontvangen in combinatie met cytotoxische chemotherapie zijn zeer zelden gevallen van hepatitis B reactivatie gemeld (zie non-Hodgkin lymfoom).
Immunization Physicians should review the patient’ s vaccination status and follow current immunization guidelines prior to MabThera therapy.
Immunisatie Artsen dienen de vaccinatiestatus van de patiënt te bekijken en de geldende immunisatierichtlijnen te volgen voorafgaand aan MabThera behandeling.
Vaccination should be completed at least 4 weeks prior to first administration of MabThera.
Vaccinatie dient ten minste 4 weken voor de start van de eerste toediening van MabThera te zijn afgerond.
The safety of immunization with live viral vaccines following MabThera therapy has not been studied.
De veiligheid van immunisatie met levende vaccins volgend op MabThera behandeling is niet bestudeerd.
Therefore vaccination with live virus vaccines is not recommended whilst on MabThera or whilst peripherally B cell depleted.
Daarom wordt de vaccinatie met levende vaccins niet aanbevolen tijdens MabThera behandeling of wanneer de de patiënt perifere B-cel depletie heeft.
However, response rates to non- live vaccines may be reduced.
Patiënten die behandeld worden met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen.
42%), reduced rates to pneumococcal polysaccharide vaccine (43% vs.
De mate van respons tegen niet-levende vaccins kan verminderd zijn.
93%), when given 6 months after MabThera/ Rituxan as compared to patients only receiving methotrexate.
In een gerandomiseerde studie hadden patiënten die behandeld werden met MabThera en methotrexaat voor RA een vergelijkbare mate van respons tegen tetanus antigen (39% vs 42%), verminderde mate van respons tegen pneumococcen polysaccharide vaccin (43% vs 82% tegen ten minste 2 pneumococcen antilichaam serotypes) en KLH neoantigen (47% vs 93%), indien 6 maanden na MabThera toegediend, in vergelijking met patiënten die alleen methotrexaat kregen.
Should non-live vaccinations be required whilst receiving MabThera therapy, these should be completed at least 4 weeks prior to commencing the next course of MabThera
Indien niet-levende vaccinaties tijdens MabThera therapie noodzakelijk zijn, dienen deze ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de volgende kuur met MabThera te zijn afgerond.
In the overall experience of MabThera repeat treatment over one year, the proportions of patients with positive antibody titers against S. pneumoniae, influenza, mumps, rubella, varicella and tetanus toxoid were generally similar to the proportions at baseline.
In de algemene ervaring van herhaalde behandeling met MabThera gedurende een jaar, was het gedeelte van patiënten met positieve antilichaamtiters tegen S. pneumonia, influenza A, mumps, rubella, varicella en tetanus toxoïde in het algemeen gelijk aan het gedeelte bij aanvang.
8 Concomitant/ sequential use of other DMARDs The concomitant use of MabThera and antirheumatic therapies other than those specified under the rheumatoid arthritis indication and posology is not recommended.
Gelijktijdig/aansluitend gebruik van andere DMARDs Het gelijktijdig gebruik van MabThera en antireumatische therapieën anders dan die genoemd onder de reumatoïde artritis indicatie en dosering wordt niet aanbevolen.
There are limited data from clinical trials to fully assess the safety of the sequential use of other DMARDs (including TNF inhibitors and other biologics) following MabThera (see section 4.5).
Er zijn beperkte gegevens uit klinische studies om de veiligheid te beoordelen van aansluitend gebruik van andere DMARD’ s (inclusief TNF-remmers en andere biologische middelen) na MabThera (zie rubriek 4.5).
The available data indicate that the rate of clinically relevant infection is unchanged when such therapies are used in patients previously treated with MabThera, however patients should be closely observed for signs of infection if biologic agents and/ or DMARDs are used following MabThera therapy.
Patiënten dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op signalen van infectie als biologische middelen en/of DMARD’ s aansluitend op MabThera therapie zijn gebruikt.
Malignancy Immunomodulatory drugs may increase the risk of malignancy.
Maligniteiten Immunomodulerende geneesmiddelen zouden het risico op maligniteiten kunnen verhogen.
On the basis of limited experience with MabThera in rheumatoid arthritis patients (see section 4.8) a possible risk for the development of solid tumours cannot be excluded at this time, although present data do not seem to suggest any increased risk.
Op basis van beperkte ervaring met MabThera bij patiënten met reumatoïde artritis (zie rubriek 4.8) kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van solide tumoren op dit moment niet uitgesloten worden, alhoewel de aanwezige gegevens geen verhoogd risico suggereren.
Currently, there are limited data on possible drug interactions with MabThera.
Momenteel zijn er beperkte gegevens beschikbaar aangaande mogelijke geneesmiddelinteracties met MabThera.
Co-administration with methotrexate had no effect on the pharmacokinetics of MabThera in rheumatoid arthritis patients.
Gelijktijdige toediening van methotrexaat had geen effect op de farmacokinetiek van MabThera bij patiënten met reumatoïde artritis.
Patients with human anti-mouse antibody or human anti-chimeric antibody (HAMA/ HACA) titres may have allergic or hypersensitivity reactions when treated with other diagnostic or therapeutic monoclonal antibodies.
9 Patiënten met humane antimuis antilichaam- of humane antichimerische antilichaam- (HAMA/HACA) titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen.
In a small cohort of patients with rheumatoid arthritis, 280 patients received subsequent therapy with other DMARDs of whom 185 received a biologic DMARD following MabThera.
In een klein cohort patiënten met reumatoïde artritis werden 280 patiënten aansluitend behandeld met andere DMARDs, waarvan 185 een biologische DMARD ontvingen na Mabthera.
In these patients the rate of clinically relevant infection while on MabThera only was 6.99 per 100 patient years compared to 5.49 per 100 patients years following treatment with the biologic DMARD.
Bij deze patiënten was het aantal klinisch relevante infecties gedurende de behandeling met alleen MabThera, 6,99 per 100 patiëntjaren in vergelijking met 5,49 per 100 patiëntjaren na behandeling met het biologische DMARD.
Pregnancy IgG immunoglobulins are known to cross the placental barrier.
Zwangerschap Van IgG immunoglobulines is bekend dat ze de placentabarrière passeren.
B cell levels in human neonates following maternal exposure to MabThera have not been studied in clinical trials.
B-cel waarden in humane neonaten na maternale blootstelling aan MabThera zijn niet in klinische studies onderzocht.
There are no adequate and well-controlled data from studies in pregnant women, however transient B-cell depletion and lymphocytopenia have been reported in some infants born to mothers exposed to rituximab during pregnancy.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens beschikbaar van studies bij zwangere vrouwen, tijdelijke B-cel depletie en lymphocytopenie zijn echter wel gemeld bij een aantal pasgeborenen van moeders die blootgesteld zijn aan rituximab tijdens zwangerschap.
For these reasons MabThera should not be administered to pregnant women unless the possible benefit outweighs the potential risk.
Daarom dient MabThera niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Due to the long retention time of rituximab in B cell depleted patients, women of childbearing potential should use effective contraceptive methods during treatment and for 12 months following MabThera therapy.
Vanwege de lange retentietijd van rituximab bij patiënten met B-celdepletie, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie toe te passen tijdens en gedurende 12 maanden na MabThera-therapie.
Developmental toxicity studies performed in cynomolgus monkeys revealed no evidence of embryotoxicity in utero.
Ontwikkelingstoxiciteitsstudies uitgevoerd in cynomolgusapen leverde geen bewijs op van embryotoxiciteit in de baarmoeder.
New born offspring of maternal animals exposed to MabThera were noted to have depleted B cell populations during the post natal phase.
Bij pasgeboren nakomelingen van vrouwelijke dieren blootgesteld aan MabThera werd opgemerkt dat ze depletie van B-celpopulaties hadden in de postnatale fase.
Lactation Whether rituximab is excreted in human milk is not known.
Borstvoeding Het is niet bekend of rituximab wordt uitgescheiden in de moedermelk.
However, because maternal IgG is excreted in human milk, and rituximab was detectable in milk from lactating monkeys, women should not breastfeed while treated with MabThera and for 12 months following MabThera treatment.
Omdat echter IgG van de moeder wordt uitgescheiden in de moedermelk en MabThera detecteerbaar bleek in melk van voedende apen, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens behandeling met MabThera en gedurende 12 maanden volgend op behandeling met MabThera.
No studies on the effects of MabThera on the ability to drive and use machines have been performed, although the pharmacological activity and adverse events reported to date do not indicate that such an effect is likely.
De farmacologische activiteit en de bijwerkingen, die tot op heden zijn gemeld, duiden er niet op dat dergelijke effecten waarschijnlijk zijn.
Experience from non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia.
Ervaringen met non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie
The overall safety profile of MabThera in non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia is based on data from patients from clinical trials and from post-marketing surveillance.
Het algemene veiligheidsprofiel van MabThera bij non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie is gebaseerd op patiëntgegevens uit klinische studies en uit postmarketing onderzoek.
These patients were treated either with MabThera monotherapy (as induction treatment or maintenance treatment following induction treatment) or in combination with chemotherapy.
Deze patiënten werden of behandeld met MabThera monotherapie (als inductiebehandeling of onderhoudsbehandeling volgend op inductiebehandeling) of in combinatie met chemotherapie.
The most frequently observed adverse drug reactions (ADRs) in patients receiving MabThera were infusion-related reactions which occurred in the majority of patients during the first infusion.
De meest frequent waargenomen bijwerkingen bij patiënten die MabThera kregen, waren infusiegerelateerde reacties die bij de meerderheid van de patiënten optraden tijdens de eerste infusie.
The incidence of infusion-related symptoms decreases substantially with subsequent infusions and is less than 1% after eight doses of MabThera.
De incidentie van infusiegerelateerde symptomen daalde substantieel na volgende infusies en is minder dan 1% na acht doses van MabThera.
Infectious events (predominantly bacterial and viral) occurred in approximately 30-55% of patients during clinical trials in patients with NHL and in 30-50% of patients during clinical trial in patients with CLL
10 Infecties (voornamelijk bacterieel en viraal) traden op bij ongeveer 30-55% van de patiënten tijdens klinische studies bij patiënten met NHL en bij 30-50% van de patiënten tijdens klinische studies bij patiënten met CLL.
The most frequent reported or observed serious adverse drug reactions were: • Infusion-related reactions (including cytokine-release syndrome, tumour-lysis syndrome), see section 4.4. • Infections, see section 4.4. • Cardiovascular events, see section 4.4.
De meest frequent gemelde of waargenomen ernstige bijwerkingen waren: • Infusiegerelateerde reacties (inclusief cytokine release syndroom, tumorlysis syndroom) zie rubriek 4.4. • Infecties, zie rubriek 4.4. • Cardiovasculaire bijwerkingen, zie rubriek 4.4.
Other serious ADRs reported include hepatitis B reactivation and PML (see section 4.4.)
Andere ernstige bijwerkingen die gemeld zijn waren hepatitis B reactivatie en PML (zie rubriek 4.4.)
The frequencies of ADRs reported with MabThera alone or in combination with chemotherapy are summarised in the tables below.
De frequentie van bijwerkingen die zijn gerapporteerd met alleen MabThera of in combinatie met chemotherapie zijn samengevat in de tabellen hieronder.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) and rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000).
Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 to < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000).
The ADRs identified only during post-marketing surveillance, and for which a frequency could not be estimated, are listed under “ unknown”.
De bijwerkingen die alleen gezien zijn tijdens postmarketing onderzoek en voor welke geen frequentie geschat kon worden, zijn gerangschikt onder "onbekend".
ADRs reported in clinical trials or during postmarketing surveillance in patients with NHL and CLL disease treated with MabThera monotherapy/ maintenance or in combination with chemotherapy
Bijwerkingen gemeld in klinische studies of tijdens postmarketing onderzoek bij patiënten met NHL en CLL behandeld met MabThera mono-/onderhoudstherapie of in combinatie met chemotherapie.
System Organ
Lichaamsstelsel
Common
Onbekend
Infections and
Infecties en
bacterial
bacteriële
serious viral
ernstige virale
infestations
parasitaire
infections,
infecties, virale
infection1,
infecties1, hepatitis B
viral
aandoeningen
febrile infection, +
infecties, + bronchitis
hepatitis B
reactivatie1
infections, + bronchitis
neutropenie, leukopenie, +
herpes zoster, + respiratory tract infection, fungal infections, infections of unknown aetiology, +acute bronchitis, + sinusitis
anemie, trombocytopenie, +
reactivation1
stollingsstoornis, aplastische
10
late neutropenie2, tijdelijke verhoging
System Organ
doeningen
Very
febriele neutropenie
Common
pancytopenie
Uncommon
anemie, hemolytische anemie, lymfeadenopati e
Unknown
serum IgM spiegels2
Class
Immuunsysteem- aandoeningen
Common
infusiegerelateerd e reacties, angio- oedeem
Blood and lymphatic system disorders
overgevoeligheid
neutropenia, anaemia, leucopenia, thrombocytopenia, +febrile +
tumorlysis syndroom3, cytokine release syndroom3, serumziekte, anafylaxie
coagulation disorders, aplastic anaemia,
Voedings- en stofwisselingsstoor- nissen
Late neutropenia2, transient increase
hyperglykemie, gewichtsafname, perifeer oedeem, gezichtsoedeem, LDH-toename, hypocalciëmie
pancytopenia neutropenia
Psychische stoornissen
haemolytic anaemia, lymphadenopathy
depressie, nervositeit
in serum IgM levels2
11 Lichaamsstelsel
Immune system disorders
Zeer vaak
infusion hypersensitivity related reactions, angioedema
Soms
tumour lysis syndrome3, cytokine release syndrome3, serum sickness, anaphylaxis
Onbekend
Metabolism and nutrition disorders
Zenuwstelselaan-
hyperglycaemia, weight decrease, peripheral oedema, face
paresthesie,
oedema, increased LDH, hypocalcaemia Psychiatric disorders
dysgeusie
depression, nervousness,
craniale neuropathie,
Nervous system disorders
doeningen
paraesthesia, hypoaesthesia, agitation, insomnia, vasodilatation, dizziness, anxiety
hypoesthesie, agitatie, slapeloosheid, vasodilatatie, duizeligheid, angst
cranial neuropathy, peripheral neuropathy facial nerve palsy4, loss of other senses4
periphere neuropatie, zenuwverlamming in het gezicht4, verlies van overige zintuigelijke waarnemingen
lacrimation disorder, conjunctivitis
stoornis van de traanproductie, conjunctivitis
severe vision loss4
ernstig verlies van zicht
tinnitus, ear pain
tinnitus, oorpijn +
hearing loss4
gehoorverlies
+
links
Cardiac disorders
hartfalen3en5, ernstige
myocardial infarction3 and 5,
, aritmie,
left ventricular failure, + supraventricular
ventriculair
heart failure3 and 5, severe cardiac
cardiale
arrhythmia, +atrial
atriumfibrilleren,
tachycardia, +
falen, +
events 3 and 5
gebeurtenissen3en5
fibrillation, tachycardia, + cardiac disorder
tachycardie, +
ventricular tachycardia, +angina, + myocardial ischaemia, bradycardia,
ire tachycardie, + ventriculaire tachycardie, + angina, + myocardiale ischemie, bradycardie
hypertension, orthostatic hypotension, hypotension
hypertensie, orthostatische hypotensie, hypotensie
vasculitis (predominately cutaneous), leukocytoclastic vasculitis
vasculitis (voornamelijk cutaan) leukocytoclastische vasculitis
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Ademhalingsstelsel -, borstkas-, en mediastinumaan- doeningen
bronchospasm3, respiratory disease, chest pain, dyspnoea, increased cough, rhinitis
bronchospasme3, respiratoire aandoening, pijn op de borst, dyspnoe, toegenomen hoest, rhinitis
asthma, bronchiolitis obliterans, lung disorder, hypoxia
astma, bronchiolitis obliterans, long aandoening, hypoxie
respiratory failure3, pulmonary infiltrates, interstitial pneumonitis
respiratoir falen3, respiratoïr falen3 pulmonaire infiltraten, interstitiële pneumonitis
vomiting, diarrhoea, abdominal pain, dysphagia, stomatitis, constipation, dyspepsia, anorexia, throat irritation
braken, diarree, buikpijn, dysfagie, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, anorexia, keelirritatie
abdominal enlargement
opgezette buik
gastro-intestinal perforation6
gastro-intestinale perforatie6
pruritis, rash, +
pruritis, uitslag, +
urticaria, sweating, night
urticaria, zweten,
severe bullous skin reactions,
ernstige bulleuze
tissue disorders Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
onderhuid-
sweats, +skin disorder hypertonia, myalgia, arthralgia, back pain, neck pain, pain
huidafwijking hypertonie, myalgie, arthralgie, rugpijn, nekpijn, pijn
toxic epidermal necrolysis6
epidermale necrolyse6
Renal and urinary disorders
Nier en urineweg- aandoeningen
renal failure3
nierfalen3
General disorders and administration
12 Lichaamsstelsel
fever, chills, asthenia,
Zeer vaak
tumour pain, flushing, malaise, cold syndrome, +
Vaak
pain at the infusion site
Soms
site conditions
Onbekend
headache
koorts, rillingen, astenie, hoofdpijn
fatigue, + shivering, + multi-organ failure3
tumorpijn, opvliegers, malaise, koudesyndroom, + vermoeidheid, + rillingen, +multi- orgaan falen3
decreased IgG levels
verlaagde IgG spiegels
For each term, the frequency count was based on reactions of all grades (from mild to severe), except for terms marked with "+" where the frequency count was based only on severe (≥ grade 3 NCI common toxicity criteria) reactions.
Hierbij is de frequentie vastgesteld als alleen ernstige (≥ graad 3 NCI common toxicity criteria) reacties.
Only the highest frequency observed in the trials is reported 1 see also section infection below 2 see also section haematologic adverse reactions below 3 see also section infusion-related reactions below.
1 zie ook rubriek infecties hieronder 2 zie ook rubriek hematologische bijwerkingen hieronder 3 zie ook rubriek infusiegerelateerde reacties hieronder.
Rarely fatal cases reported 4 signs and symptoms of cranial neuropathy.
4 tekenen en symptomen van craniale neuropathie.
Occurred at various times up to several months after completion of MabThera therapy 5 observed mainly in patients with prior cardiac condition and/ or cardiotoxic chemotherapy and were mostly associated with infusion-related reactions 6 includes fatal cases
5 met name waargenomen bij patiënten met eerdere hartaandoening en/of cardiotoxische chemotherapie en was meestal geassocieerd met infusiegerelateerde reacties 6 inclusief fatale gevallen
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar or lower incidence in the MabThera-arms compared to control arms: haematotoxicity, neutropenic infection, urinary tract infection, sensory disturbance, pyrexia.
De volgende termen zijn gerapporteerd als bijwerkingen tijdens klinische studies, maar werden gerapporteerd met een vergelijkbare of lagere incidentie in de MabThera-armen in vergelijking met de controlearmen: hematotoxiciteit, neutropenische infectie, urineweginfectie, sensor verstoring, koorts.
Infusion-related reactions Signs and symptoms suggestive of an infusion-related reaction were reported in more than 50% of patients in clinical trials, and were predominantly seen during the first infusion, usually in the first one to two hours.
Infusiegerelateerde reacties Tekenen en symptomen die worden verwacht bij een infusiegerelateerde reactie werden gemeld bij meer dan 50% van de patiënten in klinische studies en werden met name gezien tijdens de eerste infusie, doorgaans in het eerste tot tweede uur.
These symptoms mainly comprised fever, chills and rigors.
Deze symptomen bestonden voornamelijk uit koorts, rillingen en stijfheid.
Other symptoms included flushing, angioedema, bronchospasm, vomiting, nausea, urticaria/ rash, fatigue, headache, throat irritation, rhinitis, pruritus, pain, tachycardia, hypertension, hypotension, dyspnoea, dyspepsia, asthenia and features of tumor lysis syndrome.
Andere symptomen waren opvliegers, angio-oedeem, bronchospasmen, braken, misselijkheid, urticaria/uitslag, vermoeidheid, hoofdpijn, irritatie van de keel, rhinitis, pruritus, pijn, tachycardie, hypertensie, hypotensie, dyspnoe, dyspepsie, asthenie, en kenmerken van tumorlysis syndroom.
Severe infusion-related reactions (such as bronchospasm, hypotension) occurred in about 10% of the cases.
Ernstige infusiegerelateerde reacties (zoals bronchospasmen en hypotensie) traden op in ongeveer 10% van de gevallen.
Additional reactions reported in some cases were myocardial infarction, atrial fibrillation and pulmonary oedema.
Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocard infarct, atriumfibrilleren en pulmonair oedeem.
12 events (heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation), pulmonary oedema, multi-organ failure, tumour lysis syndrome, cytokine release syndrome, renal failure, and respiratory failure were reported at lower or unknown frequencies.
Exacerbaties van reeds bestaande cardiale aandoeningen zoals angina pectoris of congestief hartfalen of ernstige cardiale gebeurtenissen (hartfalen, myocard infarct, atriumfibrilleren), pulmonair oedeem, multi-orgaan falen, tumorlysis syndroom, cytokine release syndroom, nierfalen en respiratoir falen werden gemeld met lagere of onbekende frequentie.
The incidence of infusion-related symptoms decreased substantially with subsequent infusions and is < 1% of patients by the eighth cycle of MabThera(-containing) treatment.
De incidentie van infusiegerelateerde symptomen daalde aanmerkelijk na volgende infusies en is < 1% bij patiënten in de achtste cyclus van een MabThera (bevattende) behandeling.
Infections MabThera induces B-cell depletion in about 70-80% of patients, but was associated with decreased serum immunoglobulins only in a minority of patients.
Infecties MabThera induceerde bij 70% tot 80% van de patiënten B-celdepletie maar ging slechts bij een minderheid van de patiënten samen met een daling van de serumglobulinen.
Localized candida infections as well as Herpes zoster was reported at a higher incidence in the MabThera-containing arm of randomized studies.
Zowel lokale candida infecties als Herpes zoster werd met een hogere incidentie gemeld in de MabThera groep van de gerandomiseerde studies.
Severe infections were reported in about 4% of patients.
Ernstige infecties werden gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten.
Higher frequencies of infections overall, including grade 3 or 4 infections, were observed during MabThera maintenance treatment up to 2 years when compared to observation. There was no cumulative toxicity in terms of infections reported over a 2-year treatment period.
Cumulatieve toxiciteit in termen van infecties is niet gemeld gedurende een behandelingsperiode van 2 jaar.
In addition, other serious viral infections either new, reactivated or exacerbated, some of which were fatal, have been reported with MabThera treatment.
Andere ernstige virale infecties, nieuw, na reactivatie of exacerbatie waarvan sommige fataal, zijn gemeld bij MabThera behandeling.
The majority of patients had received MabThera in combination with chemotherapy or as part of a hematopoetic stem cell transplant.
De meerderheid van de patiënten had MabThera ontvangen in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoëtische stamceltransplantatie.
Examples of these serious viral infections are infections caused by the herpes viruses (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus and Herpes Simplex Virus), JC virus (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)) and hepatitis C virus.
Voorbeelden van deze ernstige virale infecties zijn infecties veroorzaakt door een herpes virus (cytomegalovirus, varicella zoster virus en herpes simplex virus), JC virus (progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML)) en hepatitis C virus.
Cases of hepatitis B reactivation, have been reported, the majority of which were in subjects receiving MabThera in combination with cytotoxic chemotherapy.
Gevallen van hepatitis B reactivatie zijn gemeld, de meerderheid daarvan waren in patiënten die MabThera kregen in
Progression of Kaposi’ s sarcoma has been observed in rituximab-exposed patients with pre-existing Kaposi’ s sarcoma.
Progressie van Kaposi sarcoom is gezien bij patiënten blootgesteld aan rituximab met een reeds bestaand Kaposi sarcoom.
These cases occurred in non-approved indications and the majority of patients were HIV positive.
Deze gevallen traden op bij niet- geregistreerde indicaties en de meerderheid van de patiënten was HIV-positief.
Haematologic Adverse Reactions In clinical trials with MabThera monotherapy given for 4 weeks, haematological abnormalities occurred in a minority of patients and were usually mild and reversible.
Hematologische bijwerkingen In klinische studies met MabThera monotherapie gedurende 4 weken, traden hematologische abnormaliteiten bij een minderheid van de patiënten op en waren gewoonlijk mild en reversibel.
Severe (grade 3/ 4) neutropenia was reported in 4.2%, anaemia in 1.1% and thrombocytopenia in 1.7% of the patients.
Ernstige (graad 3/4) neutropenie werd gemeld bij 4,2%, anemie bij 1,1% en trombocytopenie bij 1,7% van de patiënten.
4%, grade 3/ 4) were reported at a higher incidence when compared to observation.
Gedurende MabThera onderhoudsbehandeling tot 2 jaar werd een hogere incidentie gemeld van leukopenie (5% vs 2%, graad 3/4) en neutropenie (10% vs 4%, graad 3/4)in vergelijking tot de observatiegroep.
The incidence of thrombocytopenia was low (< 1, grade 3/ 4%) and was not different between treatment arms.
De incidentie van trombocytopenie was laag (< 1%, graad 3/4) en er was geen verschil tussen de behandelarmen.
CHOP 88%, R-FC 30% vs.
In studies met MabThera in combinatie met chemotherapie werden hogere frequenties gemeld van graad 3/4 leukopenie (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs 12% FC), neutropenie (R-CVP 24% vs CVP 14%, R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs.
However, the higher incidence of neutropenia in patients treated with MabThera and chemotherapy was not associated with a higher incidence of infections and infestations compared to patients treated with chemotherapy alone and the neutropenia was not prolonged in the MabThera group.
FC 19%) en pancytopenie (R-FC 3% vs FC 1%) in vergelijking met chemotherapie alleen.Echter, de hogere incidentie van neutropenie bij patiënten behandeld met MabThera en chemotherapie was niet geassocieerd met een hogere incidentie van infecties en infestaties in vergelijking met patiënten behandeld met alleen chemotherapie en de neutropenie was niet verlengd in de MabThera groep.
There were no differences reported for the incidence of thrombocytopenia or anaemia.
Er zijn geen verschillen gemeld in incidentie van trombocytopenie en anemie.
Some cases of late neutropenia occurring more than four weeks after the last infusion of MabThera were reported.
In een aantal gevallen werd late neutropenie gemeld na meer dan 4 weken na de laatste infusie met MabThera.
FC 71%).
In de CLL eerstelijnsstudie, hadden Binet stadium C patiënten meer bijwerkingen in de R-FC arm in vergelijking met de FC arm (R-FC 83% vs FC 71%).
In studies of MabThera in patients with Waldenstrom’ s macroglobulinaemia, transient increases in serum IgM levels have been observed following treatment initiation, which may be associated with hyperviscosity and related symptoms.
In studies met MabThera bij patiënten met de ziekte van Waldenström (of macroglobulinemie) werd een tijdelijke verhoging van serum IgM spiegels gezien volgend op initiatiebehandeling, wat geassocieerd zou kunnen worden met hyperviscositeit en gerelateerde symptomen.
The transient IgM increase usually returned to at least baseline level within 4 months.
De tijdelijke IgM verhoging daalde gewoonlijk weer tenminste naar basaal niveau binnen 4 maanden.
Cardiovascular reactions Cardiovascular reactions during clinical trials with MabThera monotherapy were reported in 18.8% of patients with the most frequently reported events being hypotension and hypertension.
Cardiovasculaire reacties Cardiovasculaire reacties gedurende klinische studies met MabThera monotherapie werden gemeld bij 18,8% van de patiënten; waarvan de meest frequent gemelde gebeurtenissen hypotensie en hypertensie waren.
Cases of grade 3 or 4 arrhythmia (including ventricular and supraventricular tachycardia) and angina pectoris during infusion were reported.
Gevallen van graad 3 of 4 aritmie (waaronder ventriculaire en supraventriculaire tachycardie) en angina pectoris werden gemeld tijdens de infusie.
During maintenance treatment, the incidence of grade 3/ 4 cardiac disorders was comparable between patients treated with MabThera and observation.
Tijdens onderhoudsbehandeling was de incidentie van graad 3/4 cardiale afwijkingen bij patiënten behandeld met MabThera gelijk aan de observatiegroep.
In studies evaluating MabThera in combination with chemotherapy, the incidence of
Cardiale gebeurtenissen werden gemeld als ernstige bijwerking (waaronder atriumfibrilleren, myocard infarct, linker ventrikelfalen, myocardiale ischemie) bij 3% van de patiënten behandeld met MabThera in vergelijking met < 1% in de observatiegroep.
13 grade 3 and 4 cardiac arrhythmias, predominantly supraventricular arrhythmias such as tachycardia and atrial flutter/ fibrillation, was higher in the R-CHOP group (14 patients, 6.9%) as compared to the CHOP group (3 patients, 1.5%).
In studies ter evaluatie van MabThera in combinatie met chemotherapie was de incidentie van graad 3 en 4 cardiale aritmie, voornamelijk supraventriculaire aritmie zoals tachycardie en atrium/fibrilleren, hoger in de R-CHOP groep (14 patiënten, 6.9%) in vergelijking met de CHOP groep (3 patiënten, 1.5%).
All of these arrhythmias either occurred in the context of a MabThera infusion or were associated with predisposing conditions such as fever, infection, acute myocardial infarction or pre-existing respiratory and cardiovascular disease.
Elk van deze aritmieën vonden plaats in de context van een MabThera infusie of waren geassocieerd met predisponerende condities zoals koorts, infectie, acuut myocard infarct of reeds bestaande respiratoire of cardiovasculaire aandoening.
No difference between the R-CHOP and CHOP group was observed in the incidence of other grade 3 and 4 cardiac events including heart failure, myocardial disease and manifestations of coronary artery disease.
Er werd geen verschil gevonden tussen de R-CHOP groep en de CHOP groep in de incidentie van andere graad 3 en 4 cardiale gebeurtenissen waaronder hartfalen, myocardiale aandoening en verschijnselen van een kransslagaderaandoening.
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 cardiac disorders was low (4% R-FC, 3% FC).
In de CLL eerstelijns studie was de totale incidentie van graad 3 of 4 hartaandoeningen laag (4% R-FC, 3% FC).
Neurologic events During the treatment period, four patients (2%) treated with R-CHOP, all with cardiovascular risk factors, experienced thromboembolic cerebrovascular accidents during the first treatment cycle.
Neurologische gebeurtenissen Gedurende de behandelperiode kregen vier patiënten (2%) behandeld met R-CHOP, allen met cardiovasculaire risicofactoren, tromboembolische cerebrovasculaire accidenten gedurende de eerste behandelingskuur.
There was no difference between the treatment groups in the incidence of other thromboembolic events.
Er was geen verschil in de incidentie van andere tromboembolische voorvallen tussen de behandelingsgroepen.
In contrast, three patients (1.5%) had cerebrovascular events in the CHOP group, all of which occurred during the follow-up period.
Daar staat tegenover dat drie patiënten (1,5%) in de CHOP-groep cerebrovasculaire voorvallen hadden die allemaal voorkwamen tijdens de follow-up periode.
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 nervous system disorders was low (4% R-FC, 4% FC).
In de CLL eerstelijns studie was de totale incidentie van graad 3 of 4 zenuwstelselaandoeningen laag (4% R-FC, 4% FC).
Gastrointestinal Disorders Gastrointestinal perforation in some cases leading to death has been observed in patients receiving MabThera for treatment of non Hodgkin lymphoma.
14 Gastrointestinale bijwerkingen Gastrointestinale perforatie in sommige gevallen met fatale afloop, is waargenomen in patiënten met non Hodgkin lymfoom die behandeld werden met MabThera.
In the majority of these cases, MabThera was administered with chemotherapy.
In de meerderheid van de gevallen werd MabTherapie toegediend in combinatie met chemotherapie.
IgG levels In the clinical trial evaluating MabThera maintenance treatment, median IgG levels were below the lower limit of normal (LLN) (< 7 g/ L) after induction treatment in both the observation and the MabThera groups.
IgG spiegels In de klinische studie ter evaluatie van MabThera onderhoudstherapie waren mediaine IgG-waarden onder de ondergrens van normaal (LLN) (< 7 g/L) na inductietherapie in zowel de observatie- als in de MabTheragroep.
In the observation group, the median IgG level subsequently increased to above the LLN, but remained constant in the MabThera group.
In de observatiegroep namen de mediane IgG-waarden later toe tot boven de LLN, maar bleven constant in de MabTheragroep.
The proportion of patients with IgG levels below the LLN was about 60% in the MabThera group throughout the 2 year treatment period, while it decreased in the observation group (36% after 2 years).
Het aandeel patiënten met IgG-waarden onder de LLN bedroeg ongeveer 60% in de MabTheragroep gedurende de behandelperiode van twee jaar, terwijl het afnam in de observatiegroep (36% na 2 jaar).
The incidence of ADRs of all grades and grade 3 / 4 ADR was similar in elderly patients compared to younger patients (< 65 years).
Patiënt subpopulaties (MabThera monotherapie) Oudere patiënten (≥ 65 jaar) De incidentie van bijwerkingen en van elke graad 3 / 4 bijwerkingen was hetzelfde bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten (< 65 jaar).
Bulky disease There was a higher incidence of grade 3/ 4 ADRs in patients with bulky disease than in patients without bulky disease (25.6% vs.
Een hoge tumorlast Er was een hogere incidentie van graad 3/4 bijwerkingen bij patiënten met een een hoge tumorlast dan bij patiënten zonder een hoge tumorlast (25,6% versus 15,4%).
The incidence of ADRs of any grade was similar in these two groups.
De incidentie van bijwerkingen van iedere graad was gelijk voor deze twee groepen.
Re-treatment The percentage of patients reporting ADRs upon re-treatment with further courses of MabThera was similar to the percentage of patients reporting ADRs upon initial exposure (any grade and grade 3/ 4 ADRs).
Herbehandeling Het percentage patiënten dat bijwerkingen meldde na herbehandeling met verdere kuren MabThera, was gelijk aan het percentage patiënten dat bijwerkingen meldde na initiële blootstelling (enigerlei graad en graad 3/4 bijwerkingen).
Experience from rheumatoid arthritis
Ervaringen bij reumatoïde artritis
The overall safety profile of MabThera in rheumatoid arthritis is based on data from patients from clinical trials and from post-marketing surveillance.
Het algemene veiligheidsprofiel van MabThera bij reumatoïde artritis is gebaseerd op gegevens van patiënten uit klinische studies en uit postmarketing onderzoek.
The clinical efficacy of MabThera, given together with methotrexate was studied in three double blind controlled clinical trials (one phase III two phase II trials) in patients with rheumatoid arthritis.
De klinische effectiviteit van MabThera, gelijktijdig toegediend met methotrexaat, was onderzocht in drie dubbelblinde gecontroleerde klinische studies (een fase III en twee fase II studies) bij patiënten met reumatoïde artritis.
More than 1000 patients received at least one treatment course and were followed for periods ranging from 6 months to over 3 years; nearly 600 patients received two or more courses of treatment during the follow up period.
Meer dan 1000 patiënten ontvingen minstens één behandelingskuur en werden voor perioden variërend van 6 maanden tot 3 jaar gevolgd; bijna 600 patiënten ontvingen twee of meer behandelingskuren tijdens de follow-up periode.
14 Patients received 2 x 1000 mg of MabThera separated by an interval of two weeks; in addition to methotrexate (10-25 mg/ week).
Patiënten ontvingen 2 x 1000 mg MabThera gescheiden door een interval van twee weken; als toevoeging op methotrexaat (10-25 mg/week).
MabThera infusions were administered after an intravenous infusion of 100 mg methylprednisolone; patients also received treatment with oral prednisone for 15 days.
Infusies met MabThera werden toegediend na intraveneuze infusie van 100 mg methylprednisolon; patiënten ontvingen ook een behandeling met oraal prednison gedurende 15 dagen.
ADRs, which occurred with at least a 2% difference compared to the control arm and more frequently by patients who had received at least one infusion of MabThera than among patients that had received placebo in the phase III trial and the combined population included in phase II studies, are listed in the Table below.
De onderstaande tabel toont de reacties die voorkwamen met tenminste een verschil van 2% in vergelijking met de controlearm en meer frequent bij patiënten die minstens een infusie met rituximab ontvingen dan bij patiënten die placebo ontvingen in het fase III onderzoek en de gecombineerde populatie geïncludeerd in de fase II studies.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10) en vaak (≥ 1/100 to < 1/10).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness
Binnen elke frequentiegroep zijn bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
The most frequent adverse reactions considered due to receipt of 2x1000 mg MabThera in Phase II and III studies were acute infusion reactions.
De meest frequente bijwerkingen beschouwd als veroorzaakt door de toediening van 2 x 1000 mg MabThera in fase II en III studies waren acute infusiereacties.
Infusion reactions occurred in 15% patients following the first infusion of rituximab and 5% in placebo patients.
Infusiereacties traden op bij 15% van de patiënten volgend op de eerste infusie met rituximab en bij 5% van de patiënten die placebo ontvingen.
Infusion reactions decreased to 2% following the second infusion in both rituximab and placebo groups.
Infusiereacties namen af tot 2% na de tweede infusie, in zowel de rituximab als de placebo groep.
The safety information collected during post marketing experience reflects the expected adverse reaction profile as seen in clinical trials for MabThera (see section 4.4).
De veiligheidsinformatie die is verzameld uit postmarketing ervaringen geeft het verwachte bijwerkingenprofiel zoals gezien tijdens klinische studies met MabThera (zie rubriek 4.4).
Summary of Adverse Drug Reactions Reported in Clinical Trials or During Postmarketing Surveillance Occurring in Patients with Rheumatoid Arthritis receiving MabThera
Samenvatting van bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met reumatoïde artritis die MabThera ontvingen gedurende klinische studies en postmarketing surveillance
System Organ Infections and Infestations
Infecties en parasitaire aandoeningen
Class Very Common Common any infection, upper urinary tract respiratory tract infections infection
Infectie, bovenste luchtweg infecties
Uncommon
Urineweginfecties
Immune System Disorders General disorders and administration site conditions
Immuunsysteemaan- doeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoor- nissen
*Infusion related reactions (nausea, chills, rhinitis, urticaria hot flush) hypertension, rash, pyrexia, pruritus, throat irritation and hypotension
* Infusiegerelateerde reacties (misselijkheid, rillingen, rhinitis, urticaria, opvliegers) hypertensie, huiduitslag, pyrexie, pruritus, keelirritatie en hypotensie
*Infusion related reactions (generalized oedema, bronchospasm, wheezing, laryngeal oedema, angioneurotic oedema, generalized pruritis, anaphylaxis, anaphylactoid reaction)
* Infusiegerelateerde reacties (gegeneraliseerde oedeem, bronchospasme, piepende ademhaling, laryngeaal oedeem, angioneurotisch oedeem, gegeneraliseerde pruritis, anafylaxe, anafylactische reacties)
Metabolism and Nutritional Disorders
Voedings- en stofwiselingsstoornissen
hypercholesterolemia
hypercholesterolemie
Nervous System disorders Gastrointestinal Disorders
Zenuwstelselaandoe- ningen
Paraesthesia, migraine dyspepsia
Paresthesie, migraine
Musculo skeletal disorders
Maagdarmstelselaan- doeningen
arthralgia / musculoskeletal pain, osteoarthritis
artralgia / pijn in de skeletspieren, osteoartritis
*Reactions occurring during or within 24 hours of infusion.
* Reacties die gedurende of binnen 24 uur na infusie optraden.
See also infusion-related reactions below.
Zie ook infusiegerelateerde reacties hieronder.
Infusion related reactions may occur as a result of hypersensitivity and/ or to the mechanism of action.
Infusiegerelateerde reacties kunnen als gevolg van overgevoeligheid en/of het werkingsmechanisme optreden.
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar incidence in the MabThera-arms compared to control arms: lower respiratory tract infections/ pneumonia, abdominal pain upper, muscle spasms and asthenia.
De volgende termen zijn gemeld als bijwerking gedurende klinische studies, maar werden in een vergelijkbare incidentie gemeld in de MabThera-armen als in de controle-armen: infecties van de lagere luchtwegen / pneumonie, pijn in de bovenbuik, spierspasmen en astenie.
Multiple Courses The limited clinical trial data on multiple courses of treatment of RA patients seem to be associated with a similar ADR profile to that observed following first exposure.
Meerdere kuren De beperkte gegevens uit klinische studies met betrekking tot meerdere behandelingskuren bij RA patiënten werden geassocieerd met een vergelijkbaar bijwerkingsprofiel als waargenomen na de eerste blootstelling.
However, worsening of infusion or allergic reactions and failure to B cell deplete following rituximab cannot be excluded in HACA positive patients after repeated exposure to rituximab on the basis of available data.
Verergering van de infusiereacties of allergische reacties en het falen van B-cel depletie volgend op toediening van rituximab kan echter niet uitgesloten worden bij HACA positieve patiënten na herhaalde blootstelling aan rituximab op basis van de beschikbare gegevens.