qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The overall change in WHO functional class during both trials was significantly better among Tracleer-treated patients as compared with placebo-treated patients.
De verandering in de WHO functionele klasse tijdens beide studies was significant beter voor patiënten die met Tracleer werden behandeld dan voor patiënten die met de placebo werden behandeld.
Treatment with Tracleer was associated with a significant reduction in the rate of clinical worsening compared with placebo at 28 weeks (10.7% vs 37.1%, respectively; p = 0.0015).
De behandeling met Tracleer liet na 28 weken een significante vertraging van de klinische achteruitgang zien ten opzichte van de placebo (respectievelijk 10,7% en 37,1%; p = 0,0015).
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patie nts in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
In een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd onderzoek (AC-052-364; EARLY) werden 185 patiënten met PAH WHO functionele klasse II (gemiddelde afgelegde afstand bij de 6-minutenlooptest was 435 meter) gedurende 4 weken behandeld met bosentan 62,5 mg tweemaal daags gevolgd door een behandeling van 6 maanden met bosentan 125 mg tweemaal daags (n = 93) of placebo (n = 92).
(n = 93), or placebo (n = 92) for 6 months.
De deelnemende patiënten waren ofwel nog niet eerder voor PAH behandeld (n = 156) ofwel volgden een behandeling met een stabiele dosis sildenafil (n = 29).
Enrolled patients were PAH-treatment-naïve (n = 156) or on a stable dose of sildenafil (n = 29).
De co-primaire eindpunten waren de procentuele
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
15 verandering in de pulmonale vaatweerstand ten opzichte van de uitgangssituatie en de verandering in de afgelegde afstand bij de 6-minutenlooptest van de uitgangssituatie tot maand 6 ten opzichte van de met placebo behandelde patiënten.
The table below illustrates the pre- specified protocol analyses.
In de onderstaande tabel zijn de vooraf gespecificeerde protocolanalyses weergegeven.
PVR (dyn.sec/cm5)
Pulmonale vaatweerstand
6-Minute Walk Distance (m)
(dyn.sec/cm5)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
Afgelegde afstand bij 6-minutenlooptest (m)
802 (365) 128 (465)
Bosentan (n = 80)
-22.6%
(n = 86)
95% CL
95% CL p-waarde
-34, -10
-34, -10 < 0,0001
-4, 42
-4, 42 0,0758
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
Een mindere mate van klinische verslechtering, bepaald aan de hand van de symptomatische progressie, ziekenhuisopname voor PAH en overlijden, ten opzichte van de placebogroep (proportionele risicoverlaging van 77%, 95%, CI 20-94%, p = 0,0114), werd in verband gebracht met de behandeling met bosentan.
The treatment effect was driven by improvement in the component symptomatic progression.
Het effect van de behandeling kwam voort uit een verbetering van de symptomatische progressie.
There was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.
In de bosentan- groep moest één patiënt in het ziekenhuis worden opgenomen als gevolg van een verslechtering van PAH en in de placebogroep gold dit voor 3 patiënten.
Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
In elke behandelinggroep overleed slechts één patiënt tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde onderzoeksperiode en daarom kunnen er geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de overleving.
In a prospective, multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled study (BREATHE-5), patients with pulmonary arterial hypertension WHO functional Class III and Eisenmenger physiology associated with congenital heart disease received Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks, then 125 mg b.i.d. for a further 12 weeks (n = 37), or placebo (n = 17).
In een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (BREATHE- 5) kregen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie WHO functionele klasse III en Eisenmenger- fysiologie geassocieerd met een aangeboren hartafwijking gedurende 4 weken tweemaal daags 62,5 mg Tracleer toegediend, gevolgd door tweemaal daags 125 mg gedurende 12 weken (n = 37), dan wel een placebo (n = 17).
The primary objective was to show that Tracleer did not worsen hypoxaemia.
Het primaire doel was om aan te tonen dat Tracleer niet leidde tot verergering van hypoxemie.
After 16 weeks, the mean oxygen saturation was increased in the bosentan group by 1.0% (95% CI –0.7; 2.8%) as compared to the placebo group, showing that
Na 16 weken was de gemiddelde zuurstofsaturatie in de bosentan-groep gestegen met 1,0% (95% CI – 0,7; 2,8%) ten opzichte van de placebogroep, waarmee werd aangetoond dat bosentan niet leidde tot verergering van hypoxemie.
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
De gemiddelde pulmonale vaatweerstand was in de bosentan-groep significant afgenomen (waarbij met name een effect werd waargenomen bij de subgroep van patiënten met een tweerichting intracardiale shunt).
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
Na 16 weken bedroeg de gemiddelde placebogecorrigeerde toename van de tijdens de 6-minuten looptest afgelegde afstand 53 meter (p = 0,0079), hetgeen de verbetering van de inspanningscapaciteit weergeeft.
An open label, non-comparative study (AC-052-362; BREATHE-4) was performed in 16 patients with WHO Class III PAH associated with HIV infection.
Een open-label, niet-vergelijkend onderzoek (AC-052-362; BREATHE-4) is uitgevoerd bij 16 patiënten met PAH (WHO-klasse III) geassocieerd met een HIV-infectie.
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
Deze patiënten werden gedurende vier weken behandeld met Tracleer 62,5 mg tweemaal daags gevolgd door 125 mg tweemaal daags gedurende 12 weken.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Na 16 weken behandeling waren er ten opzichte van de uitgangssituatie significante verbeteringen opgetreden in de inspanningscapaciteit: de gemiddelde toename van de tijdens de 6-minuten looptest afgelegde afstand bedroeg +91,4 meter ten opzichte van gemiddeld 332,6 meter in de uitgangssituatie (p < 0,001).
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
In het kader van de veiligheidsbeoordeling werd het effect van bosentan op de antiretrovirale therapie (d.w.z. verminderde systemische concentraties van de eveneens toegediende antiretrovirale middelen met een mogelijk negatief effect op de werkzaamheid van de antiretrovirale therapie) bepaald via CD4-celtellingen en HIV-1 RNA-titers.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
Gezien de beperkingen van het onderzoek (klein aantal patiënten, niet-gestandaardiseerd farmacokinetisch onderzoek naar antiretrovirale geneesmiddelen, heterogeniteit van behandelschema’ s) kan er geen formele conclusie worden getrokken ten aanzien van de effecten van bosentan op de werkzaamheid van antiretrovirale geneesmiddelen.
An increase in HIV viral load was observed in 5 patients (see also Section 4.4).
Bij 5 patiënten werd een toename van de
No clinical data are available after 16 weeks from this study.
Van dit onderzoek zijn geen klinische gegevens beschikbaar na 16 weken.
There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Er zijn geen studies uitgevoerd die gunstige effecten op overleving bij behandeling met Tracleer aantonen.
However, long-term vital status was recorded for all 235 patients who were treated with bosentan in the two pivotal placebo-controlled trials (AC-052-351 and AC-052-352) and/or their two uncontrolled, open- label extensions.
De gezondheidstoestand op de lange termijn werd echter wel geregistreerd voor alle 235 patiënten die werden behandeld met bosentan in de twee centrale placebogecontroleerde studies (AC-052-351 en AC-052- 352) en/of hun twee ongecontroleerde, open-label extensies.
The mean duration of exposure to bosentan was 1.9 years ± 0.7 years; [min:
De gemiddelde behandelingsduur met bosentan was 1,9 jaar ± 0,7 jaar; [min:
3.3 years] and patients were observed for a mean of 2.0 ± 0.6 years.
3,3 jaar] en de patiënten werden gedurende een gemiddelde periode van 2,0 ± 0,6 jaar geobserveerd.
The majority of patients were diagnosed as PPH (72%) and were in WHO functional class III (84%).
De meerderheid van de patiënten werd gediagnosticeerd met PPH (72%) en was ingedeeld in WHO functionele klasse III (84%).
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
In deze totale populatie waren de Kaplan-Meier- schattingen van overleving respectievelijk 93% en 84% na 1 en 2 jaar na start van de behandeling met Tracleer.
Survival estimates were lower in the subgroup of patients with PAH secondary to systemic sclerosis.
De overlevingsschatting was lager in de subgroep van patiënten met PAH secundair aan systemische sclerose.
The estimates may have been influenced by the initiation of epoprostenol treatment in 43/235 patients.
Deze schatting zou kunnen zijn beïnvloed door de start met een epoprostenol- behandeling bij 43 van de 235 patiënten.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
Studie bij kinderen met pulmonale arteriële hypertensie Er is één studie uitgevoerd bij kinderen met pulmonale hypertensie.
Tracleer has been evaluated in an open-label non-controlled study in 19 paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: primary pulmonary hypertension 10 patients, and pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases 9 patients).
10 patiënten met primaire pulmonale hypertensie en 9 patiënten met pulmonale hypertensie gerelateerd aan aangeboren hartafwijkingen).
This study was primarily designed as a pharmacokinetic study (see section 5.2).
Deze studie werd primair opgezet als farmacokinetische studie (zie rubriek 5.2).
Patients were divided into and dosed according to three body- weight groups (see section 4.2) for 12 weeks.
Patiënten werden naar lichaamsgewicht verdeeld over drie groepen met hieraan aangepaste doseringen (zie rubriek 4.2) en werden gedurende 12 weken behandeld.
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
De helft van de patiënten in iedere groep werd al behandeld met intraveneus epoprostenol; de epoprostenol-dosering werd constant gehouden gedurende de studie.
The age range was 3–15 years.
De leeftijden liepen uiteen van 3 tot 15 jaar.
Patients were in WHO functional class II (N = 15 patients, 79%) or class III (N = 4 patients, 21%) at baseline.
Patiënten werden bij aanvang van de studie beoordeeld als WHO functionele klasse II (n = 15 patiënten, 79%) of klasse III (n = 4 patiënten, 21%).
Haemodynamics were measured in 17 patients.
Hemodynamische gegevens werden verzameld van 17 patiënten.
The mean increase from baseline in cardiac index was 0.5 l/min/m2, the mean decrease in mean pulmonary arterial pressure was 8 mmHg, and the mean decrease in pulmonary vascular resistance was 389 dyn·sec·cm-5.
De gemiddelde toename van de cardiale index ten opzichte van de uitgangswaarde bedroeg 0,5 l/ min/m2, de gemiddelde daling van de gemiddelde longslagaderdruk bedroeg 8 mmHg en de gemiddelde daling van de pulmonale arteriële vaatweerstand bedroeg 389 dyn·sec·cm-5.
These haemodynamic improvements from baseline were similar with or without co-administration of epoprostenol.
Deze hemodynamische verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarden waren gelijk in de groepen met of zonder gelijktijdig gebruik van epoprostenol.
Changes in exercise test parameters at week 12 from baseline were highly variable and none were significant.
De veranderingen van de parameters van de inspanningstests 12 weken na de uitgangsmetingen waren zeer variabel en niet significant.
Combination with epoprostenol The combination of Tracleer and epoprostenol has been investigated in two studies:
Werkzaamheid in combinatie met epoprostenol De combinatie van Tracleer en epoprostenol is onderzocht in twee studies:
AC-052-355 (BREATHE-2) and AC-052-356 (BREATHE-3).
AC-052-355 (BREATHE-2) en AC-052-356 (BREATHE-3).
AC-052-355 was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group trial of Tracleer versus placebo in 33 patients with severe pulmonary arterial hypertension who were receiving concomitant epoprostenol therapy.
AC-052-355 was een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde studie in parallelle groepen met Tracleer versus placebo bij 33 patiënten met ernstige pulmonale arteriële hypertensie die werden behandeld met epoprostenol.
AC-052-356 was an open-label, non-controlled trial; 10 of the 19 paediatric patients were on concomitant Tracleer and epoprostenol therapy during the 12-week trial.
AC-052-356 was een open-label, niet-gecontroleerde studie; 10 van de 19 kinderen gebruikten tegelijkertijd Tracleer en epoprostenol gedurende de 12 weken durende studie.
The safety profile of the combination was not different from the one expected with each component and the combination therapy was well tolerated in children and adults.
Het veiligheidsprofiel van deze combinatie was niet anders dan viel te verwachten voor elk component afzonderlijk en de combinatie werd goed verdragen door kinderen én volwassenen.
The clinical benefit of the combination has not been demonstrated.
Een klinisch voordeel van de combinatie werd niet gevonden.
15 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Systemische sclerose met digitale ulcera Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde studies uitgevoerd in 122 (Studie AC-052-401, RAPIDS-1) en 190 (Studie AC-052-331, RAPIDS-2) volwassen patiënten met systemische sclerose en digitale ulcera (ofwel aanhoudende digitale ulcera ofwel een voorgeschiedenis van digitale ulcera in het voorafgaande jaar).
In study AC-052-331, patients had to have at least one digital ulcer of recent onset, and across the two studies 85% of patients had ongoing digital ulcer disease at baseline.
In studie AC-052-331 moesten patiënten minimaal één recent opgetreden digitale ulcus hebben terwijl in de twee studies samen 85% van de patiënten aanhoudende digitale ulcera hadden bij de start van de studie.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Na vier weken behandeling met Tracleer 62,5 mg tweemaal daags was de onderhoudsdosering in beide studies 125 mg tweemaal daags.
The duration of double-blind therapy was 16 weeks in study AC-052-401, and 24 weeks in study AC-052-331.
De dubbelblinde behandelingsduur was 16 weken in studie AC-052-401 en 24 weken in studie AC-052-331.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
17 gedurende minimaal één maand voor de start van de behandeling en gedurende de dubbelblinde studieperiode.
The number of new digital ulcers from baseline to study endpoint was a primary endpoint in both studies.
Het aantal nieuwe digitale ulcera, waarbij de uitgangswaarde werd vergeleken met het eindpunt, was het primaire eindpunt in beide studies.
Treatment with Tracleer resulted in fewer new digital ulcers for the duration of therapy, compared with placebo.
Behandeling met Tracleer resulteerde in een vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera gedurende de behandelingsperiode, vergeleken met placebo.
In study AC-052-401, during 16 weeks of double-blind therapy, patients in the bosentan group developed a mean of 1.4 new digital ulcers vs.
In studie AC-052-401 ontwikkelden, gedurende de 16 weken dubbelblinde behandeling, patiënten in de bosentangroep gemiddeld 1,4 nieuwe digitale ulcera versus 2,7 nieuwe digitale ulcera in de placebogroep (p = 0,0042).
In study AC-052-331, during 24 weeks of double-blind therapy, the corresponding figures were 1.9 vs.
In studie AC- 052-331, gedurende de 24 weken dubbelblinde behandeling, waren de vergelijkbare getallen respectievelijk 1,9 versus 2,7 nieuwe digitale ulcera (p = 0,0351).
In both studies, patients on bosentan were less likely to develop multiple new digital ulcers during the study and took longer to develop each successive new digital ulcer than did those on placebo.
In beide studies hadden met bosentan behandelde patiënten minder de neiging om meerdere nieuwe digitale ulcera te ontwikkelen gedurende de studie en duurde het ook langer voor iedere digitale ulcus om te ontwikkelen dan bij patiënten met placebo.
The effect of bosentan on reduction of the number of new digital ulcers was more pronounced in patients with multiple digital ulcers.
Het effect van bosentan op de vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera was meer uitgesproken in patiënten met meerdere digitale ulcera.
No effect of bosentan on time to healing of digital ulcers was observed in either study.
In geen van beide studies werd een effect van bosentan waargenomen op de helingstijd van digitale ulcera.
The pharmacokinetics of bosentan have mainly been documented in healthy subjects.
De farmacokinetiek van bosentan is met name onderzocht bij gezonde personen.
Limited data in patients show that the exposure to bosentan in adult pulmonary arterial hypertension patients is approximately 2-fold greater than in healthy adult subjects.
Beperkte gegevens tonen aan dat de blootstelling aan bosentan bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie ongeveer tweemaal groter is dan bij gezonde volwassen vrijwilligers.
In healthy subjects, bosentan displays dose- and time-dependent pharmacokinetics.
Bij gezonde vrijwilligers vertoont bosentan een dosis- en tijdsafhankelijke farmacokinetiek.
Clearance and volume of distribution decrease with increased intravenous doses and increase with time.
Klaring en verdelingsvolume verminderen naarmate de intraveneuze doses toenemen en stijgen met het verstrijken van de tijd.
After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.
Na orale toediening is de systemische blootstelling bij doses tot 500 mg evenredig met de dosis.
At higher oral doses Cmax and AUC increase less than proportionally to the dose.
Bij hogere doses stijgen de Cmax en AUC minder dan evenredig met de dosis.
Absorption
Resorptie
In healthy subjects the absolute bioavailability of bosentan is approximately 50% and is not affected by food.
Bij gezonde vrijwilligers is de absolute biologische beschikbaarheid van bosentan ongeveer 50% en deze wordt niet beïnvloed door voedsel.
The maximum plasma concentrations are attained within 3–5 hours.
De piekplasmawaarden worden binnen 3–5 uur bereikt.
Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin.
Bosentan is sterk gebonden (> 98%) aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine.
Bosentan does not penetrate into erythrocytes.
Bosentan wordt niet door erythrocyten opgenomen.
A volume of distribution (Vss) of about 18 litres was determined after an intravenous dose of 250 mg.
Het distributievolume (Vss) van ongeveer 18 liter werd bepaald na een intraveneuze dosis van 250 mg.
After a single intravenous dose of 250 mg, the clearance was 8.2 l/h.
Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 250 mg was de klaring 8,2 l/uur.
The terminal elimination half-life (t1/2) is 5.4 hours.
De terminale eliminatiehalfwaardetijd (t½) is 5,4 uur.
16 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Bij meervoudige toediening nemen plasmaconcentraties van bosentan geleidelijk af tot 50%–65% van de waarden na toediening van een enkelvoudige dosis.
This decrease is probably due to auto-induction of metabolising liver enzymes.
Deze afname wordt waarschijnlijk veroorzaakt door auto-inductie van metaboliserende leverenzymen.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
Na 3–5 dagen wordt een evenwichtssituatie bereikt.
Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver by the cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentan wordt uitgescheiden via de gal na metabolisme in de lever door de cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4.
Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine.
Minder dan 3% van een toegediende orale dosis wordt uitgescheiden via de urine.
Bosentan forms three metabolites and only one of these is pharmacologically active.
18 Bosentan wordt omgezet in drie metabolieten en slechts één daarvan is farmacologisch actief.
This metabolite is mainly excreted unchanged via the bile.
Deze metaboliet wordt voornamelijk onveranderd via de gal uitgescheiden.
In adult patients, the exposure to the active metabolite is greater than in healthy subjects.
Bij volwassen patiënten is de blootstelling aan de actieve metaboliet groter dan bij gezonde vrijwilligers.
In patients with evidence of the presence of cholestasis, the exposure to the active metabolite may be increased.
Bij patiënten met bewezen cholestasis kan de blootstelling aan de actieve metaboliet verhoogd zijn.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
Bosentan induceert CYP2C9 en CYP3A4 en mogelijk ook CYP2C19 en P-glycoproteïne.
In vitro, bosentan inhibits the bile salt export pump in hepatocyte cultures.
In vitro in levercelculturen remt bosentan de galzuuruitscheidingspomp.
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
In vitro had bosentan geen relevante remmende invloed op de geteste CYP-iso-enzymen (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 en 3A4).
Consequently, bosentan is not expected to increase the plasma concentrations of medicinal products metabolised by these isoenzymes.
Daarom wordt niet verwacht dat bosentan de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die door deze iso-enzymen worden gemetaboliseerd.
Pharmacokinetics in special populations
Farmacokinetische parameters in bijzondere populaties
Based on the investigated range of each variable, it is not expected that the pharmacokinetics of bosentan will be influenced by gender, body weight, race, or age in the adult population to any relevant extent.
Gebaseerd op het onderzochte bereik van elke variabele is niet te verwachten dat de farmacokinetiek van bosentan in enig relevant opzicht beïnvloed wordt door geslacht, lichaamsgewicht, ras of leeftijd in de volwassen populatie.
No kinetic data are available in children under 3 years.
Er zijn geen kinetische gegevens beschikbaar met betrekking tot kinderen jonger dan 3 jaar.
Children The pharmacokinetics of single and multiple oral doses were studied in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension who were dosed on the basis of body weight (see sections 4.2 and 5.1).
Kinderen De farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige orale toedieningen werd bestudeerd bij kinderen met pulmonale arteriële hypertensie met doseringen die waren aangepast aan hun lichaamsgewicht (zie rubriek 4.2 en 5.1).
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
De blootstelling aan bosentan verminderde in de tijd op een manier die consistent is met de van bosentan bekende autoinductie.
The mean AUC (CV%) values of bosentan in paediatric patients treated with 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. were 3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, respectively, and were lower than the value of 8149 (47) ng·h/ml observed in adult patients with pulmonary arterial hypertension receiving 125 mg b.i.d.
De gemiddelde AUC (CV%)-waarden van bosentan bij kinderen behandeld met 31,25, 62,5 of 125 mg tweemaal daags waren respectievelijk 3496 (49), 5428 (79) en 6124 (27) ng·h/ml en waren lager dan de waarde van 8149 (47) ng·h/ml die werd gezien bij volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie die tweemaal daags 125 mg gebruikten.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
In de evenwichtssituatie bedroeg de systemische blootstelling van kinderen van 10–20 kg, 20–40 kg en > 40 kg respectievelijk 43%, 67% en 75% van de systemische waarde bij volwassenen.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
De oorzaak van dit verschil is onduidelijk en is mogelijk gerelateerd aan een hoger levermetabolisme en hogere uitscheiding.
The consequences of these findings regarding hepatotoxicity are unknown.
De gevolgen van deze bevindingen met betrekking tot hepatotoxiciteit zijn onbekend.
Gender and the concomitant use of intravenous epoprostenol had no significant effect on the pharmacokinetics of bosentan.
Geslacht of het gelijktijdige gebruik van intraveneus epoprostenol hadden geen significant effect op de farmacokinetiek van bosentan.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Leverfunctiestoornissen Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A) zijn geen relevante veranderingen in de farmacokinetiek waargenomen.
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis waren de AUC van bosentan in de evenwichtssituatie en de AUC van de actieve metaboliet (Ro 48-5033) 9% respectievelijk 33% hoger dan bij gezonde vrijwilligers.
The pharmacokinetics of bosentan have not been studied in patients with Child- Pugh class B or C hepatic impairment and Tracleer is contra-indicated in this patient population (see section 4.3).
Tracleer is gecontra-indiceerd bij deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.3).
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
Nierfunctiestoornissen Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15–30 ml/min) namen de plasmaconcentraties van bosentan met ongeveer 10% af.
Plasma concentrations of bosentan metabolites increased about 2-fold in these patients as compared to subjects with normal renal function.
De plasmaconcentraties van de metabolieten van bosentan verdubbelden ongeveer bij deze patiënten vergeleken met vrijwilligers met een normale nierfunctie.
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor patiënten met nierfunctiestoornissen.
There is no specific clinical experience in patients undergoing dialysis.
Er is geen specifieke klinische ervaring met dialysepatiënten.
Based on physicochemical properties and the high degree of protein binding, bosentan is not expected to be removed from the circulation by dialysis to any significant extent (see section 4.2).
Gezien de fysisch-chemische eigenschappen en de hoge mate van eiwitbinding van bosentan wordt niet verwacht dat bosentan tijdens dialyse in significante hoeveelheden uit de bloedsomloop wordt verwijderd (zie rubriek 4.2).
17 5.3 Preclinical safety data
19 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
In een twee jaar durend onderzoek naar carcinogeniciteit in muizen werd een verhoogde gecombineerde incidentie waargenomen van hepatocellulaire adenomen en carcinomen in mannetjes, maar niet in vrouwtjes, bij plasmaconcentraties die ongeveer twee- tot viermaal hoger waren dan die bereikt worden bij de therapeutische dosering bij mensen.
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Bij ratten leidde de orale toediening van bosentan gedurende twee jaar tot een kleine, significante toename van de gecombineerde incidentie van folliculaire celadenomen en -carcinomen in de schildklier bij mannetjes, maar niet bij vrouwtjes, bij plasmaconcentraties die ongeveer negen- tot veertienmaal hoger waren dan die bereikt worden bij de therapeutische dosering bij mensen.
Bosentan was negative in tests for genotoxicity.
Bosentan had geen effect in tests voor genotoxiciteit.
There was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Bij ratten werd een licht verstoorde balans waargenomen voor schildklierhormonen, die werd veroorzaakt door bosentan.
However, there was no evidence of bosentan affecting thyroid function (thyroxine, TSH) in humans.
Er zijn echter geen gegevens die aantonen dat bosentan de schildklierfunctie (thyroxine, TSH) van mensen beïnvloedt.
The effect of bosentan on mitochondrial function is unknown.
Het effect van bosentan op de mitochondriale functie is onbekend.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Er is aangetoond dat bosentan teratogeen is in ratten bij plasmaconcentraties die 1,5 keer hoger waren dan de concentraties die bereikt worden na therapeutische dosering bij mensen.
Teratogenic effects, including malformations of the head and face and of the major vessels, were dose dependent.
De teratogene effecten, waaronder misvorming van het hoofd, het gezicht en de belangrijke bloedvaten, waren dosisafhankelijk.
The similarities of the pattern of malformations observed with other ET receptor antagonists and in ET knock-out mice indicate a class effect.
Een gelijksoortig patroon van misvormingen waargenomen bij andere ET-receptorantagonisten en bij ET-knock- out-muizen wijst erop dat dit een klasseneffect is.
Appropriate precautions must be taken for women of child-bearing potential (see sections 4.3, 4.4, 4.6).
Adequate voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.6).
In fertility studies in male and female rats at plasma concentrations 21 and 43 times, respectively, the expected therapeutic level in humans, no effects on sperm count, motility and viability, or on mating performance or fertility were observed, nor was there any adverse effect on the development of the pre-implantation embryo or on implantation.
In vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten met bosentan bij plasmaconcentraties die respectievelijk 21 en 43 keer hoger waren dan de verwachte therapeutische concentratie bij mensen, werden geen effecten op het aantal, de motiliteit en de levensvatbaarheid van spermatozoïden of op het paargedrag en de vruchtbaarheid waargenomen.
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Maïszetmeel Voorverstijfseld zetmeel Natriumzetmeelglycolaat Povidon Glyceroldibehenaat Magnesiumstearaat
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
Hypromellose Glyceroltriacetaat Talk Titaniumdioxide (E171) IJzeroxidegeel (E172) IJzeroxiderood (E172) Ethylcellulose
6.3 Shelf life
20 6.3 Houdbaarheid
18 Do not store above 30°C.
Bewaren beneden 30°C.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
PVC/PE/PVDC/aluminiumdoordrukstrips met 14 filmomhulde tabletten.
Cartons contain 14, 56 or 112 film-coated tablets.
Dozen bevatten 14, 56 of 112 filmomhulde tabletten.
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL United Kingdom
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL Verenigd Koninkrijk
Date of first authorisation:15 May 2002
15 mei 2002
Date of renewal:
Datum van vernieuwing:
15 May 2007
15 mei 2007
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Evaluation Agency (EMEA) http://www.emea.europe.eu/.
Tracleer 125 mg film-coated tablets
Tracleer 125 mg filmomhulde tabletten
Each film-coated tablet contains 125 mg bosentan (as monohydrate).
Elk filmomhulde tablet bevat 125 mg bosentan (als monohydraat).
Orange-white, oval, biconvex, film-coated tablets, embossed with “125” on one side.
Oranjewit, ovaal, biconvex, filmomhulde tabletten, aan één zijde reliëfopdruk met “125”.
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s physiology
Werkzaamheid is aangetoond in: • Primaire (idiopathische en familiaire) PAH • PAH secundair aan scleroderma zonder significante interstitiële longziekte • PAH geassocieerd met aangeboren systemische-naar-pulmonale shunts en Eisenmenger-fysiologie.
Pulmonary arterial hypertension.
Pulmonale arteriële hypertensie
Tablets are to be taken orally morning and evening, with or without food.
Tabletten worden ’s ochtends en ‘s avonds oraal ingenomen, met of zonder voedsel.
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
In het geval van klinische verslechtering (bijv. een afname met minimaal 10% van de afstand die tijdens de 6-minuten looptest is afgelegd ten opzichte van de afstand die voor de start van de behandeling werd afgelegd) ondanks behandeling met Tracleer gedurende minimaal 8 weken (onderhoudsdosis gedurende minimaal 4 weken), moeten andere behandelingen in overweging worden genomen.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i.e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
Bij sommige patiënten die niet
Some patients not responding well to 125 mg twice daily of Tracleer may slightly improve their exercise capacity when the dose is increased to 250 mg twice daily.
22 goed reageren op Tracleer 125 mg tweemaal daags, kan de inspanningscapaciteit licht verbeteren indien de dosering wordt verhoogd tot 250 mg tweemaal daags.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
De voor- en nadelen moeten zorgvuldig worden afgewogen, rekening houdend met het feit dat de levertoxiciteit dosisafhankelijk is (zie rubriek 4.4 en 5.1).
20 Discontinuation of treatment
Beëindiging van de behandeling
The patient’s response to treatment and need for continued therapy should be re-evaluated on a regular basis.
De respons van de patiënt op de behandeling en de noodzaak om de behandeling voort te zetten dienen op regelmatige basis te worden geëvalueerd.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
Er dient een zorgvuldige afweging te worden gemaakt van de na- en voordelen van de behandeling, waaronder de afweging van de levertoxiciteit van bosentan (zie rubrieken 4.4. en 4.8).
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
Child-Pugh klasse A) (zie rubriek 5.2).
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
Systemische sclerose met aanhoudende digitale ulcera:
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
• Overgevoeligheid voor de actieve stof of voor één van de hulpstoffen • Child-Pugh klasse B of C, d.w.z. matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2) • Uitgangswaarden van leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaat-aminotransferase (AST) en/of alanine- aminotransferase (ALT), hoger dan driemaal de bovengrens van normaal (zie rubriek 4.4) • Gelijktijdig gebruik van cyclosporine A (zie rubriek 4.5) • Zwangerschap • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.6).
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
Als de klinische situatie verslechtert (zie rubriek 4.2), dient te worden overwogen tot een andere behandeling over te gaan die aanbevolen is in het ernstige stadium van de ziekte (bijv. epoprostenol).
The benefit/risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
De verhouding tussen de voor- en nadelen van bosentan is niet vastgesteld bij patiënten met een WHO-klasse I functionele status van pulmonale arteriële hypertensie.
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Verhogingen van leveraminotransferasen, d.w.z. aspartaat- en alanine-aminotransferase (AST en/of ALT) geassocieerd met bosentan zijn dosisafhankelijk.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
Deze verhogingen zijn waarschijnlijk gedeeltelijk te wijten aan competitieve remming van de excretie van galzouten door hepatocyten, maar andere mechanismen, die niet duidelijk zijn vastgesteld, zijn
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
Het risico op een leverfunctiestoornis kan ook toenemen bij gelijktijdige toediening van bosentan met geneesmiddelen die de galzuuruitscheidingspomp (BSEP) remmen, bijv. rifampicine, glibenclamide en cyclosporine A (zie rubriek 4.3 en 4.5), maar hierover zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar.
Recommendations in case of ALT/AST elevations
Aanbevelingen in geval van ALT/AST-verhogingen
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
ALT/AST-waarden > 3 en ≤ 5 × ULN
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
In geval van klinische symptomen van leverschade, d.w.z. misselijkheid, overgeven, koorts, buikpijn, geelzucht, ongebruikelijke slaperigheid of moeheid, grieperig gevoel (gewrichtspijn, spierpijn, koorts), moet de behandeling met Tracleer worden beëindigd en deze mag niet worden hervat.
Re-introduction of treatment Re-introduction of treatment with Tracleer should only be considered if the potential benefits of treatment with Tracleer outweigh the potential risks and when liver aminotransferase levels are within pre-treatment values.
Hervatten van de behandeling Hervatting van de behandeling met Tracleer mag alleen worden overwogen indien de mogelijke voordelen van de behandeling met Tracleer opwegen tegen de mogelijke risico’s en wanneer de leveraminotransferasewaarden binnen de niveaus voorafgaand aan de behandeling liggen.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
De aan bosentan gerelateerde verlagingen van het hemoglobinegehalte in placebogecontroleerde studies waren niet progressief en stabiliseerden zich na de eerste 4–12 weken van de behandeling.
Use in women of child-bearing potential
25 Gebruik door vrouwen in de vruchtbare leeftijd
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Pulmonale veno-occlusieve aandoeningen
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
Echter, 1611 patiënten (804 met Tracleer en 807 met een placebo behandelde patiënten) met ernstig chronisch hartfalen (CHF) werden gedurende gemiddeld 1,5 jaar behandeld in een placebogecontroleerde studie (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]-studie).
In this study there was an increased incidence of hospitalisation due to CHF during the first 4 - 8 weeks of treatment with Tracleer, which could have been the result of fluid retention.
In deze studie werd gedurende de eerste 4–8 weken van de behandeling met Tracleer een verhoogd aantal ziekenhuisopnames als gevolg van CHF waargenomen, mogelijk veroorzaakt door vochtretentie.
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e.g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
Dientengevolge wordt aanbevolen om patiënten te controleren op tekenen van vochtretentie (bijv. gewichtstoename), vooral bij patiënten met een gelijktijdige ernstige systolische disfunctie.
Due to the potential for such interactions especially related to the inducing effect of bosentan on CYP450 (see section 4.5), which could affect the efficacy of antiretroviral therapy, these patients should be monitored carefully regarding control of their HIV infection.
26 werkzaamheid van de antiretrovirale therapie kan worden aangetast, moeten deze patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd op de beheersing van hun HIV-infectie.
Bosentan is an inducer of the cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentan induceert de cytochroom P450 (CYP)-iso-enzymen CYP2C9 en CYP3A4.
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijke verminderde werkzaamheid van geneesmiddelen die door deze iso- enzymen worden gemetaboliseerd.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Daarom wordt hormonale anticonceptie alleen, onafhankelijk van de toedieningsmethode (oraal, injectie, transdermaal of implantaat), niet beschouwd als een betrouwbare anticonceptiemethode (zie rubrieken 4.4, 4.6).
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
27 Tacrolimus, sirolimus: er is bij mensen nog geen onderzoek verricht naar gelijktijdige toediening van tacrolimus of sirolimus en Tracleer, maar gelijktijdig gebruik van tacrolimus of sirolimus en Tracleer kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van bosentan, naar analogie van gelijktijdige toediening met cyclosporine A.
Therefore, concomitant use of Tracleer and tacrolimus or sirolimus is not advisable.
Gelijktijdig gebruik van Tracleer kan de plasmaconcentraties van tacrolimus en sirolimus verlagen en wordt daarom niet aangeraden.
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
Klinische praktijkervaring van gelijktijdige toediening van bosentan en warfarine bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie had geen klinisch relevante veranderingen tot gevolg voor de ‘International Normalized Ratio’ (INR) of de warfarine-dosering (uitgangswaarde versus einde van de klinische studies).
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
Simvastatine: gelijktijdige toediening van Tracleer 125 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen verminderde de plasmaconcentraties van simvastatine (een CYP3A4-substraat) en zijn actieve metaboliet β-hydroxyzuur met respectievelijk 34% en 46%.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Rifampicine: bij negen gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van Tracleer 125 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen en rifampicine, een krachtige inductor van CYP2C9 en CYP3A4, in een verlaging van de plasmaconcentraties van bosentan met 58%, en deze daling bedroeg in een enkel geval bijna 90%.
Data on other CYP3 A4 inducers, e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Gegevens over andere CYP3A4-inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid) ontbreken, maar naar verwachting zal gelijktijdige toediening leiden tot een lagere systemische blootstelling aan bosentan.
The re are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Er zijn zeer weinig gegevens over het gebruik van Tracleer door zwangere vrouwen.
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Tracleer is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
26 Use during lactation
Gebruik tijdens borstvoeding
In tegrated findings from placebo-controlled trials
Geïntegreerde bevindingen uit placebogecontroleerde onderzoeken
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Placebogecontroleerde onderzoeken naar primaire (idiopathische/familiaire) PAH en PAH geassocieerd met bindweefselziekten