qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The main measure of effectiveness was the improvement in symptoms between the start and end of the study, measured using two standard scales.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de verbetering van de verschijnselen tussen het begin en het eind van het onderzoek, zoals bepaald aan de hand van twee standaardbeoordelingsschalen.
The other study included 150 patients who took Mirapexin for six months, and compared the effects of remaining on Mirapexin or switching to placebo.
Hierin werden de effecten vergeleken van voortzetting van de behandeling met Mirapexin of overschakeling op placebo.
The main measure of effectiveness was the time until symptoms got worse.
De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was de gemeten tijd tot aan verergering van de verschijnselen.
What benefit has Mirapexin shown during the studies?
Welke voordelen bleek Mirapexin tijdens de studies te hebben?
In the study of patients with advanced Parkinson’ s disease, patients taking Mirapexin had larger improvements after 24 weeks of steady-dose treatment than those taking placebo.
In het onderzoek met patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium vertoonden patiënten die Mirapexin gebruikten sterkere verbeteringen na behandeling met een vaste dosis gedurende 24 weken dan degenen die placebo kregen.
Similar results were seen in the first three studies of early Parkinson’ s disease, with greater improvements after four or 24 weeks.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen in de eerste drie onderzoeken naar de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium, met sterkere verbeteringen na 4 of 24 weken.
When compared with levodopa, fewer of the patients taking Mirapexin had movement symptoms after 21 months:
In vergelijking met levodopa waren er na 21 maanden met Mirapexin minder patiënten met motorische verschijnselen:
28% of the patients taking Mirapexin had symptoms (42 out of 151) compared with 51% of the patients taking levodopa (76 out of 150).
28% van de patiënten die Mirapexin gebruikten (42 op een totaal van 151), hadden verschijnselen tegenover 51% van de patiënten die levodopa gebruikten (76 op een totaal van 150).
In the first study of restless legs syndrome, symptom scores fell by between 12.8 and 14.0 points after 12 weeks in patients taking Mirapexin, compared with a fall of 9.3 points in the patients taking placebo.
In het eerste onderzoek naar het restlesslegssyndroom vertoonden patiënten die Mirapexin gebruikten een daling in de symptoomscores van 12,8 tot 14,0 punten na 12 weken, tegenover een daling met 9,3 punten bij patiënten die placebo kregen.
Scores were around 23 points at the start of the study.
Bij aanvang van het onderzoek bedroegen de scores ongeveer 23 punten.
The difference between placebo and Mirapexin was greatest after four weeks before getting smaller.
Het verschil tussen placebo en Mirapexin was na vier weken het grootst, waarna het verschil afnam.
More patients taking Mirapexin also had an improvement in symptoms.
Er waren ook meer patiënten die Mirapexin gebruikten, die een verbetering van de verschijnselen vertoonden.
The results of the other study were insufficient to prove the long- term effectiveness of Mirapexin.
De resultaten van het andere onderzoek waren onvoldoende om de werkzaamheid op lange termijn van Mirapexin te bewijzen.
What is the risk associated with Mirapexin?
Welke risico’ s houdt het gebruik van Mirapexin in?
The most common side effect with Mirapexin (seen in more than 1 patient in 10) is nausea (feeling sick).
De meest voorkomende bijwerking van Mirapexin (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) is misselijkheid (zich onwel voelen).
In patients with Parkinson’ s disease, the other side effects seen in more than 1 patient in 10 are dizziness, dyskinesia (difficulty controlling movement), somnolence (sleepiness) and hypotension (low blood pressure).
Bij patiënten met de ziekte van Parkinson waren andere bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) duizeligheid, dyskinesie (moeite om
For the full list of all side effects reported with Mirapexin, see the Package Leaflet.
Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van Mirapexin.
Mirapexin should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to pramipexole or any of the other ingredients.
Mirapexin mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig (allergisch) zijn voor pramipexol of voor een van de andere bestanddelen.
Why has Mirapexin been approved?
Waarom is Mirapexin goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Mirapexin’ s benefits are greater than its risks for the treatment of the signs and symptoms of idiopathic Parkinson’ s disease alone or in combination with levodopa, and for the treatment of moderate to severe idiopathic restless legs syndrome in dosages up to 0.54 mg of base.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Mirapexin alleen of in combinatie met levodopa groter zijn dan de risico’ s ervan voor de behandeling van de klachten en verschijnselen van idiopathische (met onbekende oorzaak) ziekte van Parkinson en voor de behandeling van matig tot ernstig idiopathisch restlesslegssyndroom in doseringen tot maximaal 0,54 mg in de vorm van een base.
The Committee recommended that Mirapexin be given marketing authorisation.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Mirapexin.
2/ 3 Other information about Mirapexin:
Overige informatie over Mirapexin:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Mirapexin on 23 February 1998.
De Europese Commissie heeft op 23 februari 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Mirapexin verleend aan de firma Boehringer Ingelheim International GmbH.
The marketing authorisation was renewed on 23 February 2003 and on 23 February 2008.
Deze vergunning werd op 23 februari 2003 en op 23 februari 2008 verlengd.
The marketing authorisation holder is Boehringer Ingelheim International GmbH.
De houder van de handelsvergunning is Boehringer Ingelheim International.
The full EPAR for Mirapexin can be found here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Mirapexin.
EU number
EU-nummers
EU/ 1/ 97/ 051/ 001
EU/1/97/051/001
Blister (polyamide/ aluminium/ PVC)
Blisterverpakking (polyamide/aluminium/PVC)
EU/ 1/ 97/ 051/ 002
EU/1/97/051/002
EU/ 1/ 97/ 051/ 003
EU/1/97/051/003
EU/ 1/ 97/ 051/ 004
EU/1/97/051/004
EU/ 1/ 97/ 051/ 005
EU/1/97/051/005
EU/ 1/ 97/ 051/ 006
EU/1/97/051/006
EU/ 1/ 97/ 051/ 009
EU/1/97/051/009
EU/ 1/ 97/ 051/ 010
EU/1/97/051/010
EU/ 1/ 97/ 051/ 011
EU/1/97/051/011
0.35 mg
1.1 mg
EU/ 1/ 97/ 051/ 012
EU/1/97/051/012
MIRAPEXIN 0.088 mg tablets
MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten
MIRAPEXIN 0.088 mg tablets contain 0.088 mg of pramipexole base (as 0.125 mg of pramipexole dihydrochloride monohydrate).
MIRAPEXIN 0,088 mg tabletten bevatten 0,088 mg pramipexol base (overeenkomend met 0,125 mg pramipexol zout [dihydrochloride-monohydraat]).
Pramipexole doses as published in the literature refer to the salt form.
In de literatuur worden pramipexol doses weergegeven als de zout vorm.
Therefore, doses will be expressed in terms of both pramipexole base and pramipexole salt (in brackets).
Daarom zullen doses in deze tekst worden weergegeven in zowel de base als de zoutvorm (tussen haakjes) van pramipexol.
All tablets are white and have a code embossed.
Alle tabletten zijn wit en bevatten een code.
Strength (mg salt) 0.125 0.25 0.5 1.0 1.5
Sterkte (mg zout) 0,125 0,25 0,5 1,0 1,5
Appearance flat, round, 6 mm diameter, no score flat, oval, 7.86 x 5.63 mm, scores on both sides flat, oval, 10.59 x 7.59 mm, scores on both sides flat, round, 9 mm diameter, scores on both sides flat, round, 11 mm diameter, scores on both sides
Uiterlijk plat, rond, 6 mm diameter, geen breukgleuf plat, ovaal, 7,86 x 5,63 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, ovaal, 10,59 x 7,59 mm, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 9 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden plat, rond, 11 mm diameter, breukgleuf aan beide zijden
All tablets can be divided into equal halves (with the exception of the 0.088/ 0.125 mg tablet).
Alle tabletten kunnen in gelijke helften gedeeld worden (met uitzondering van de 0,088/0,125 mg tablet)
MIRAPEXIN is indicated for treatment of the signs and symptoms of idiopathic Parkinson’ s disease, alone (without levodopa) or in combination with levodopa, i. e. over the course of the disease, through to late stages when the effect of levodopa wears off or becomes inconsistent and fluctuations of the therapeutic effect occur (end of dose or “ on off” fluctuations).
MIRAPEXIN is bestemd voor de behandeling van symptomen van de ziekte van Parkinson, alleen (zonder levodopa) of in combinatie met levodopa, wanneer tijdens het verloop van de ziekte, in latere stadia, het effect van levodopa afneemt of inconsistent wordt en schommelingen in het therapeutische effect optreden (eind van de dosis of “ on-off” schommelingen).
MIRAPEXIN is indicated for symptomatic treatment of moderate to severe idiopathic Restless Legs Syndrome in dosages up to 0.54 mg of base (0.75 mg of salt) (see section 4.2.).
MIRAPEXIN is geïndiceerd als symptomatische behandeling van matig tot ernstig idiopathisch Restless Legs Syndroom in doseringen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) (zie rubriek 4.2).
Parkinson’ s disease
Ziekte van Parkinson
The tablets should be taken orally, swallowed with water, and can be taken either with or without food.
De tabletten dienen oraal met water te worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
The daily dosage is administered in equally divided doses 3 times a day.
De dagdosering wordt in 3 gelijke doses verdeeld over de dag toegediend.
-2- Initial treatment:
Aanvang van de behandeling:
Dosages should be increased gradually from a starting-dose of 0.264 mg of base (0.375 mg of salt) per day and then increased every 5 - 7 days.
Zolang de
Providing patients do not experience intolerable side-effects, the dosage should be titrated to achieve a maximal therapeutic effect.
2 patiënten geen last krijgen van niet te verdragen bijwerkingen, dient de dosis te worden getitreerd om een maximaal therapeutisch effect te verkrijgen.
Ascending – Dose Schedule of MIRAPEXIN
Oplopend doseringsschema MIRAPEXIN Week
Dosage (mg of base)
Dosis (mg base)
Total Daily Dose (mg of base)
Totale dagdosering (mg base)
Dosage (mg of salt)
Dosis (mg zout)
Total Daily Dose (mg of salt)
Totale dagdosering (mg zout)
If a further dose increase is necessary the daily dose should be increased by 0.54 mg base (0.75 mg salt) at weekly intervals up to a maximum dose of 3.3 mg of base (4.5 mg of salt) per day.
Indien verdere dosisverhoging noodzakelijk is, dient de dagelijkse dosis in wekelijkse intervallen met 0,54 mg base (0,75 mg zout) te worden verhoogd tot een maximum dosis van 3,3 mg base (4,5 mg zout) per dag.
However, it should be noted that the incidence of somnolence is increased at doses higher than 1.5 mg/ day (see section 4.8).
Er dient echter te worden opgemerkt dat de incidentie van slaperigheid toeneemt bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zout) (zie rubriek 4.8).
The individual dose should be in the range of 0.264 mg of base (0.375 mg of salt) to a maximum of 3.3 mg of base (4.5 mg of salt) per day.
De individuele dosis dient tussen 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) en maximaal 3,3 mg base (4.5 mg van het zout) per dag te liggen.
During dose escalation in three pivotal studies, efficacy was observed starting at a daily dose of 1.1 mg of base (1.5 mg of salt).
In de drie belangrijkste studies werd tijdens de oplopende dosering effectiviteit aangetoond vanaf een dagelijkse dosis van 1,1 mg base (1,5 mg van het zout).
Further dose adjustments should be done based on the clinical response and the occurrence of undesirable effects.
Verdere aanpassingen van de dosering dienen te worden gedaan aan de hand van zowel de klinische respons als het optreden van ongewenste effecten.
In clinical trials approximately 5% of patients were treated at doses below 1.1 mg (1.5 mg of salt).
In klinische studies werd ongeveer 5% van de patiënten behandeld met doses onder 1,1 mg (1,5 mg van het zout).
In advanced Parkinson’ s disease, doses higher than 1.1 mg (1.5 mg of salt) per day can be useful in patients where a reduction of the levodopa therapy is intended.
In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kunnen doses hoger dan 1,1 mg (1,5 mg van het zout) per dag worden toegepast bij patiënten waarbij een reductie van de hoeveelheid levodopa wordt beoogd.
It is recommended that the dosage of levodopa is reduced during both the dose escalation and the maintenance treatment with MIRAPEXIN, depending on reactions in individual patients.
Aangeraden wordt om de dosis levodopa te verlagen zowel tijdens de dosisverhoging als tijdens de onderhoudsdosering met MIRAPEXIN, afhankelijk van de reactie van de individuele patiënt.
Abrupt discontinuation of dopaminergic therapy can lead to the development of a neuroleptic malignant syndrome.
Staken van de behandeling Plotseling stoppen van een dopaminerge behandeling kan leiden tot de ontwikkeling van een maligne neuroleptisch syndroom.
Therefore, pramipexole should be tapered off at a rate of 0.54 mg of base (0.75 mg of salt) per day until the daily dose has been reduced to 0.54 mg of base (0.75 mg of salt).
Daarom dient pramipexol te worden afgebouwd met een hoeveelheid van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag totdat de dagelijkse dosis is afgenomen tot 0,54 mg base (0,75 mg van het zout).
Thereafter the dose should be reduced by 0.264 mg of base (0.375 mg of salt) per day (see section 4.4).
Nadien dient de dosis te worden afgebouwd met 0,264 mg base (0,375 mg van het zout) per dag (zie rubriek 4.4).
The elimination of pramipexole is dependent on renal function.
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.
The following dosage schedule is suggested for initiation of therapy:
Het navolgende doseringsschema wordt voorgesteld voor de aanvang van de behandeling:
Patients with a creatinine clearance above 50 ml/ min require no reduction in daily dose.
Bij patiënten met een creatinineklaring groter dan 50 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.
In patients with a creatinine clearance between 20 and 50 ml/ min, the initial daily dose of MIRAPEXIN should be administered in two divided doses, starting at 0.088 mg of base (0.125 mg of salt) twice a day (0.176 mg of base/ 0.25 mg of salt daily).
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min, dient de aanvankelijke dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend in twee aparte doses, te beginnen met 0,088 mg base (0,125 mg zout) tweemaal daags (0,176 mg base/0,25 mg zout per dag).
In patients with a creatinine clearance less than 20 ml/ min, the daily dose of MIRAPEXIN should be administered in a single dose, starting at 0.088 mg of base (0.125 mg of salt) daily.
Bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden toegediend als een enkele dosis, te beginnen vanaf 0,088 mg base (0,125 mg zout) per dag.
If renal function declines during maintenance therapy, reduce MIRAPEXIN daily dose by the same percentage as the decline in creatinine clearance, i. e. if creatinine clearance declines by 30%, then reduce the MIRAPEXIN daily dose by 30%.
Indien tijdens de onderhoudstherapie de nierfunctie afneemt, dient de dagdosering van MIRAPEXIN te worden verlaagd met hetzelfde percentage als de afname in de creatinineklaring.
The daily dose can be administered in two divided doses if creatinine clearance is between 20 and 50 ml/ min, and as a single daily dose if creatinine clearance is less than 20 ml/ min.
De dagdosering kan worden toegediend in twee aparte doses indien de
-3- Dosing in patients with hepatic impairment Dose adjustment in patients with hepatic failure is probably not necessary, as approx.
3 creatinineklaring tussen 20 en 50 ml/min is en als een enkelvoudige dosis indien de klaring minder dan 20 ml/min bedraagt.
90% of absorbed active substance is excreted through the kidneys.
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassing van de dosis in patiënten met leverinsufficiëntie is waarschijnlijk niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.
However, the potential influence of hepatic insufficiency on MIRAPEXIN pharmacokinetics has not been investigated.
De mogelijke invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van MIRAPEXIN is echter niet onderzocht.
Restless Legs Syndrome
Restless Legs Syndroom
The recommended starting dose of MIRAPEXIN is 0.088 mg of base (0.125 mg of salt) taken once daily 2-3 hours before bedtime.
De aanbevolen aanvangsdosering van MIRAPEXIN is 0,088 mg base (0,125 mg van het zout) eenmaal daags 2-3 uur voor het naar bed gaan.
For patients requiring additional symptomatic relief, the dose may be increased every 4-7 days to a maximum of 0.54 mg of base (0.75 mg of salt) per day (as shown in the table below).
Bij patiënten die aanvullende symptomatische verlichting behoeven kan de dosis elke 4-7 dagen verhoogd worden tot een maximum van 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) per dag (zoals aangegeven in de onderstaande tabel).
Dose Schedule of MIRAPEXIN
Doseringsschema van MIRAPEXIN
Titration Step
Titratie Stap
Once Daily Evening Dose (mg of base)
Eenmaal daagse avond dosis (mg van de base)
Once Daily Evening Dose (mg of salt)
Eenmaal daagse avond dosis (mg van het zout)
1 2* 3* 4* * if needed
1 2 * 3 * 4 * * indien nodig
As long-term efficacy of MIRAPEXIN in the treatment of RLS has not been sufficiently tested, patient´s response should be evaluated after 3 months treatment and the need for treatment continuation should be reconsidered.
Omdat de effectiviteit van MIRAPEXIN op lange termijn bij de behandeling van RLS niet voldoende is getest, dient de respons van de patiënt na 3 maanden te worden geëvalueerd en dient de noodzaak voor voortzetting van de behandeling te worden overwogen.
If treatment is interrupted for more than a few days it should be re-initiated by dose titration carried out as above.
Als de behandeling wordt onderbroken gedurende meer dan een paar dagen dient opnieuw met behulp van een stapsgewijs oplopend doseringsschema zoals hierboven staat beschreven te worden gestart.
Treatment discontinuation Since daily dose for the treatment of Restless Legs Syndrome will not exceed 0.54 mg of base (0.75 mg of salt) MIRAPEXIN can be discontinued without tapering off.
Staken van de behandeling Omdat de dagelijkse dosis voor de behandeling van het Restless Legs Syndroom niet boven de 0,54 mg base (0,75 mg van het zout) MIRAPEXIN uitkomt, kan de behandeling gestopt worden zonder af te bouwen.
Rebound (worsening of symptoms after abrupt discontinuation of treatment) can not be excluded.
Rebound (verslechtering van symptomen na abrupt stoppen met de behandeling) kan niet worden uitgesloten.
Dosing in patients with renal impairment The elimination of pramipexole is dependent on renal function.
Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De uitscheiding van pramipexol is afhankelijk van de nierfunctie.
Patients with a creatinine clearance above 20 ml/ min require no reduction in daily dose.
Bij patiënten met een creatinineklaring groter dan 20 ml/min is er geen reductie van de dagdosering nodig.
The use of MIRAPEXIN has not been studied in hemodialysis patients, or in patients with severe renal impairment.
Het gebruik van MIRAPEXIN bij hemodialyse patiënten, of bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, is niet onderzocht.
90% of absorbed active substance is excreted through the kidneys.
Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie Aanpassing van de dosis bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet nodig, aangezien ongeveer 90% van het geabsorbeerde werkzame bestanddeel door de nieren wordt uitgescheiden.
Dosing in children and adolescents MIRAPEXIN is not recommended for use in children and adolescents below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
Dosering bij kinderen en adolescenten MIRAPEXIN wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
4 Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
-4- When prescribing MIRAPEXIN in a patient with Parkinson’ s disease with renal impairment a reduced dose is suggested in line with section 4.2.
Bij het voorschrijven van MIRAPEXIN aan patiënten met de ziekte van Parkinson met nierinsufficiëntie wordt een verlaagde dosis aanbevolen overeenkomstig rubriek 4.2.
Hallucinations Hallucinations are known as a side-effect of treatment with dopamine agonists and levodopa.
Hallucinaties Hallucinaties zijn bekend als bijwerking van de behandeling met dopamine-agonisten en levodopa.
Patients should be informed that (mostly visual) hallucinations can occur.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat (meestal visuele) hallucinaties zich kunnen voordoen.
Dyskinesia In advanced Parkinson’ s disease, in combination treatment with levodopa, dyskinesia can occur during the initial titration of MIRAPEXIN.
Dyskinesie In het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson kan, in combinatie met levodopa, dyskinesie optreden gedurende de eerste titratie met MIRAPEXIN.
If they occur, the dose of levodopa should be decreased.
Wanneer dyskinesie optreedt, dient de dosis levodopa te worden verlaagd.
Sudden onset of sleep and somnolence MIRAPEXIN has been associated with somnolence and episodes of sudden sleep onset, particularly in patients with Parkinson’ s disease.
Plotseling opkomen van slaap en slaperigheid MIRAPEXIN is in verband gebracht met slaperigheid en episodes van een plotselinge slaapaanval, vooral bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Sudden onset of sleep during daily activities, in some cases without awareness or warning signs, has been reported uncommonly.
Gevallen van een plotselinge slaapaanval gedurende de dagelijkse activiteiten, zonder dat men zich bewust was van waarschuwingssignalen, zijn zelden gemeld.
Patients must be informed of this and advised to exercise caution while driving or operating machines during treatment with MIRAPEXIN.
Patiënten moeten hierover worden geïnformeerd en worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens het rijden of het bedienen van machines gedurende de behandeling met MIRAPEXIN.
Patients who have experienced somnolence and/ or an episode of sudden sleep onset must refrain from driving or operating machines.
Patiënten die slaperig werden en/of episodes van een plotselinge slaapaanval ervaarden mogen niet rijden of een machine bedienen gedurende de behandeling met MIRAPEXIN.
Furthermore a reduction of dosage or termination of therapy may be considered.
Verder dient een reductie van de dosis of het stoppen van de behandeling te worden overwogen.
Because of possible additive effects, caution should be advised when patients are taking other sedating medicinal products or alcohol in combination with pramipexole (see section 4.7 and section 4.8).
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol (zie rubriek 4.7 en 4.8).
Impulse control disorders and compulsive behaviours Pathological gambling, increased libido and hypersexuality have been reported in patients treated with dopamine agonists for Parkinson’ s disease, including MIRAPEXIN.
Stoornissen in de impulsbeheersing en dwangmatig gedrag Pathologisch gokken, toegenomen libido en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine-agonisten, waaronder MIRAPEXIN, voor de Ziekte van Parkinson.
Furthermore, patients and caregivers should be aware of the fact that other behavioural symptoms of impulse control disorders and compulsions such as binge eating and compulsive shopping can occur.
Patiënten en (thuis)verzorgers dienen zich er dan ook van bewust te zijn dat andere gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen en dwangmatig winkelen kunnen optreden.
Dose reduction/ tapered discontinuation should be considered.
Vermindering van de dosis / geleidelijk afbouwen dient overwogen te worden.
Patients with psychotic disorders Patients with psychotic disorders should only be treated with dopamine agonists if the potential benefits outweigh the risks.
Patiënten met psychotische afwijkingen Patiënten met psychotische afwijkingen dienen alleen met dopamine-agonisten te worden behandeld wanneer het mogelijke voordeel opweegt tegen de risico’ s.
Coadministration of antipsychotic medicinal products with pramipexole should be avoided (see section 4.5).
Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Ophthalmologic monitoring Ophthalmologic monitoring is recommended at regular intervals or if vision abnormalities occur.
Controle van de ogen Aangeraden wordt om regelmatig, of wanneer zich afwijkingen in het zicht voordoen, de ogen te controleren.
Severe cardiovascular disease In case of severe cardiovascular disease, care should be taken.
Ernstige cardiovasculaire aandoeningen Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen.
It is recommended to monitor blood pressure, especially at the beginning of treatment, due to the general risk of postural hypotension associated with dopaminergic therapy.
Aangeraden wordt om, vooral in het begin van de behandeling, de bloeddruk te controleren vanwege het algemene risico op posturale hypotensie geassocieerd met dopaminerge therapie.
Neuroleptic malignant syndrome Symptoms suggestive of neuroleptic malignant syndrome have been reported with abrupt withdrawal of dopaminergic therapy (see section 4.2).
Maligne neuroleptisch syndroom Symptomen die wijzen op het maligne neuroleptisch syndroom zijn gemeld bij het abrupt staken van een dopaminerge behandeling (zie rubriek 4.2).
Augmentation Reports in the literature indicate that treatment of Restless Legs Syndrome with dopaminergic medicinal products can result in augmentation.
De augmentatie heeft betrekking op het
Augmentation refers to the earlier onset of symptoms in the evening (or even the afternoon), increase in symptoms, and spread of symptoms to involve other extremities.
5 eerder optreden van de symptomen in de avond (of zelfs in de namiddag), toename van de symptomen en uitbreiding van de symptomen naar andere extremiteiten.
The controlled trials of MIRAPEXIN in patients with Restless Legs Syndrome were generally not of sufficient duration to adequately capture augmentation phenomena.
De gecontroleerde studies naar MIRAPEXIN bij patiënten met het Restless Legs Syndroom duurden over het algemeen niet lang genoeg om het fenomeen van augmentatie voldoende vast te leggen.
The frequency of augmentation after longer use of MIRAPEXIN and the appropriate management of these events have not been evaluated in controlled clinical trials.
De frequentie van augmentatie na langer gebruik van MIRAPEXIN en de geschikte behandeling van deze gevallen zijn niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies.
-5- Plasma protein binding Pramipexole is bound to plasma proteins to a very low (< 20%) extent, and little biotransformation is seen in man.
Plasma eiwitbinding Pramipexol heeft een zeer lage plasma eiwitbinding (< 20%) en vertoont een geringe biotransformatie in de mens.
Therefore, interactions with other medicinal products affecting plasma protein binding or elimination by biotransformation are unlikely.
Interacties met andere geneesmiddelen die de plasma eiwitbinding of de uitscheiding door middel van biotransformatie beïnvloeden, zijn daarom niet aannemelijk.
As anticholinergics are mainly eliminated by biotransformation, the potential for an interaction is limited, although an interaction with anticholinergics has not been investigated.
Interactie met anticholinergica is echter niet onderzocht.
There is no pharmacokinetic interaction with selegiline and levodopa.
Er is geen farmacokinetische interactie met selegiline en levodopa.
Inhibitors/ competitors of active renal elimination pathway Cimetidine reduced the renal clearance of pramipexole by approximately 34%, presumably by inhibition of the cationic secretory transport system of the renal tubules.
Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van de renale tubulaire secretie van kationische stoffen.
Therefore, medicinal products that are inhibitors of this active renal elimination pathway or are eliminated by this pathway, such as cimetidine and amantadine, may interact with pramipexole resulting in reduced clearance of either or both medicinal products.
Geneesmiddelen die dit actieve renale eliminatie systeem afremmen of die zelf worden uitgescheiden via dit systeem, zoals cimetidine en amantadine, kunnen dus interfereren met pramipexol waardoor een verminderde klaring van een of van beide geneesmiddelen ontstaat.
Reduction of the pramipexole dose should be considered when these medicinal products are administered concomitantly with MIRAPEXIN.
Reductie van de dosis pramipexol dient te worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen samen met MIRAPEXIN worden gegeven.
Combination with levodopa When MIRAPEXIN is given in combination with levodopa, it is recommended that the dosage of levodopa is reduced and the dosage of other anti-parkinsonian medicinal products is kept constant while increasing the dose of MIRAPEXIN.
Combinatie met levodopa Als MIRAPEXIN in combinatie met levodopa wordt gegeven, wordt aanbevolen om de dosering van levodopa te verminderen en de dosering van andere anti-Parkinson geneesmiddelen constant te houden terwijl de dosis van MIRAPEXIN wordt verhoogd.
Because of possible additive effects, caution should be advised when patients are taking other sedating medicinal products or alcohol in combination with pramipexole.
Vanwege mogelijke additieve effecten, dient bij patiënten de nodige voorzichtigheid te worden geadviseerd wanneer ze andere sederende geneesmiddelen of alcohol gebruiken in combinatie met pramipexol.
Antipsychotic medicinal products Coadministration of antipsychotic medicinal products with pramipexole should be avoided (see section 4.4), e. g. if antagonistic effects can be expected.
Antipsychotica Gelijktijdige toediening van antipsychotica met pramipexol dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4), bv. als antagonerende effecten te verwachten zijn.
The effect on pregnancy and lactation has not been investigated in humans.
Het effect op zwangerschap en lactatie is niet onderzocht bij de mens.
Pramipexole was not teratogenic in rats and rabbits, but was embryotoxic in the rat at maternotoxic doses (see section 5.3).
Pramipexol was niet teratogeen in ratten en konijnen maar was embryotoxisch in de rat bij doses die toxisch zijn voor de moeder (zie rubriek 5.3).
MIRAPEXIN should not be used during pregnancy unless clearly necessary, i. e. if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
MIRAPEXIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij dat duidelijk noodzakelijk is, dat wil zeggen indien de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke nadelen voor de foetus.
As MIRAPEXIN treatment inhibits secretion of prolactin in humans, inhibition of lactation is expected.
Omdat behandeling met MIRAPEXIN de secretie van prolactine in de mens remt, wordt een remming van de melkproductie verwacht.
The excretion of MIRAPEXIN into breast milk has not been studied in women.
Uitscheiding van MIRAPEXIN in de moedermelk is niet onderzocht bij vrouwen.
In rats, the concentration of active substance-related radioactivity was higher in breast milk than in plasma.
In ratten bleek de concentratie van aan de werkzame stof gerelateerde radioactiviteit in moedermelk hoger dan in plasma.
In the absence of human data, MIRAPEXIN should not be used during breast-feeding.
Aangezien er geen humane gegevens bekend zijn, dient MIRAPEXIN indien mogelijk niet tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt.
However, if its use is unavoidable, breast-feeding should be discontinued.
Wanneer het gebruik echter noodzakelijk is, dient de borstvoeding te worden gestaakt.
MIRAPEXIN can have a major influence on the ability to drive and use machines.
6 MIRAPEXIN kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen ernstig beïnvloeden.
Hallucinations or somnolence can occur.
Hallucinaties en slaperigheid kunnen voor komen.
Patients being treated with MIRAPEXIN and presenting with somnolence and/ or sudden sleep episodes must be informed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such recurrent episodes and somnolence have resolved (see also sections 4.4, 4.5 and 4.8).
(zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8)
-6- 4.8 Undesirable effects
4.8 Bijwerkingen
Expected adverse events The following adverse reactions are expected under the use of MIRAPEXIN: abnormal dreams, amnesia, behavioural symptoms of impulse control disorders and compulsions such as binge eating, compulsive shopping, hypersexuality and pathological gambling; confusion, constipation, delusion, dizziness, dyskinesia, fatigue, hallucinations, headache, hyperkinesia, hyperphagia, hypotension, insomnia, libido disorders, nausea, paranoia, peripheral oedema; pruritus, rash and other hypersensitivity; restlessness, somnolence, sudden onset of sleep, syncope, visual disturbance including vision blurred and visual acuity reduced, vomiting, weight decrease, weight increase.
Verwachte bijwerkingen De volgende bijwerkingen worden verwacht bij het gebruik van MIRAPEXIN: abnormale dromen, geheugenverlies, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit en pathologisch gokken; verwardheid, obstipatie, waanvoorstelling, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, hallucinaties, hoofdpijn, hyperkinesie, hyperfagie, hypotensie, slapeloosheid, libidostoornissen, misselijkheid, paranoia, perifeer oedeem, jeuk, uitslag en andere overgevoeligheden; rusteloosheid, slaperigheid, plotseling opkomen van slaap, syncope, visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte, overgeven, gewichtsafname, gewichtstoename.
Based on the analysis of pooled placebo-controlled trials, comprising a total of 1923 patients on MIRAPEXIN and 1354 patients on placebo, adverse drug reactions were frequently reported for both groups.
Gebaseerd op de analyse van gepoolde placebo-gecontroleerde trials, met totaal 1923 patiënten behandeld met MIRAPEXIN en 1354 patiënten in de placebo groep, werden bijwerkingen frequent gerapporteerd voor beide groepen.
63% of patients on MIRAPEXIN and 52% of patients on placebo reported at least one adverse drug reaction.
63% van de patiënten uit de MIRAPEXIN groep en 52% van de patiënten uit de placebo groep meldden ten minste één bijwerking.
Tables 1 and 2 display the frequency of adverse drug reactions from placebo-controlled clinical trials in Parkinson’ s disease and Restless Legs Syndrome.
Tabel 1 en 2 laten de frequentie zien van de bijwerkingen in de placebo-gecontroleerde trials bij de ziekte van Parkinson en Restless Legs Syndroom.
The adverse drug reactions reported in these tables are those events that occurred in 0.1% or more of patients treated with MIRAPEXIN and were reported significantly more often in patients taking MIRAPEXIN than placebo, or where the event was considered clinically relevant.
De bijwerkingen die in deze tabellen vermeld staan, zijn die bijwerkingen die voorkwamen bij 0,1% of meer van de patiënten die met MIRAPEXIN werden behandeld en die significant vaker werden gemeld bij de MIRAPEXIN groep dan bij de placebo groep, of de bijwerkingen die als klinisch relevant werden gezien.
However, the majority of common adverse drug reactions were mild to moderate, they usually start early in therapy, and most tended to disappear even as therapy was continued.
De meerderheid van de veelvoorkomende bijwerkingen waren mild tot matig en traden in het begin van de therapie op en verdwenen meestal bij voortzetten van de behandeling.
Within the system organ classes, adverse reactions are listed under headings of frequency (number of patients expected to experience the reaction), using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated form the available data).
Per orgaansysteem worden bijwerkingen vermeld naar frequentie (aantal patiënten die naar verwachting de reactie doormaken), volgens onderstaande indeling: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Parkinson’ s disease, most common adverse events The most commonly (≥ 5%) reported adverse drug reactions in patients with Parkinson’ s disease more frequent with MIRAPEXIN treatment than with Placebo were nausea, dyskinesia, hypotension, dizziness, somnolence, insomnia, constipation, hallucination, headache and fatigue.
Ziekte van Parkinson, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (≥ 5%) bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson, vaker gemeld bij de behandeling met MIRAPEXIN dan bij placebo, waren misselijkheid, dyskinesie, hypotensie, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, obstipatie, hallucinatie, hoofdpijn en vermoeidheid.
The incidence of somnolence is increased at doses higher than 1.5 mg/ day (see section 4.2).
De incidentie van slaperigheid neemt toe bij doseringen hoger dan 1,5 mg/dag (zie rubriek 4.2).
More frequent adverse drug reactions in combination with levodopa were dyskinesia.
Een bijwerking die in combinatie met levodopa frequenter voorkwam is dyskinesie.
Hypotension may occur at the beginning of treatment, especially if MIRAPEXIN is titrated too fast.
Hypotensie kan voorkomen in het begin van de behandeling, vooral als MIRAPEXIN te snel getritreerd wordt.
Parkinson’ s disease System Organ Class Psychiatric disorders
Ziekte van Parkinson Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen
Adverse Drug Reaction
Bijwerking
abnormal dreams, behavioural symptoms of impulse control disorders and compulsions; confusion, hallucinations, insomnia, restlessness
abnormale dromen, gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen; verwardheid, hallucinaties, slapeloosheid, rusteloosheid
compulsive shopping, delusion, hypersexuality, libido disorder, paranoia, pathological gambling
dwangmatig winkelen, waanvoorstellingen, hyperseksualiteit,
Not known Nervous system disorders
libidostoornis, paranoia, pathologisch gokken
binge eating, hyperphagia
eetaanvallen, hyperfagie
Very common Common Uncommon Eye disorders
Zeer vaak Vaak Soms
dizziness, dyskinesia, somnolence amnesia, headache hyperkinesia, sudden onset of sleep, syncope
duizeligheid, dyskinesie, slaperigheid Geheugenverlies, hoofdpijn hyperkinesie, plotseling opkomen van slaap, syncope
Common Vascular disorders
Oogaandoeningen
visual disturbance including vision blurred and visual acuity reduced
visuele stoornissen inclusief troebel zien en verminderde visuele scherpte
Very common Gastrointestinal disorders
Zeer vaak
hypotension
hypotensie
Very common Common Skin and subcutaneous tissue Uncommon
Huid- en onderhuidaandoeningen
nausea constipation, vomiting disorders hypersensitivity, pruritus, rash
overgevoeligheid, jeuk, uitslag
General disorders and administration site conditions
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatstoornissen
fatigue, peripheral oedema
vermoeidheid, perifeer oedeem
weight decrease weight increase
gewichtsafname gewichtstoename
Restless Legs Syndrome, most common adverse events The most commonly (≥ 5%) reported adverse drug reactions in patients with Restless Legs Syndrome treated with MIRAPEXIN were nausea, headache, dizziness and fatigue.
8 Restless Legs Syndroom, meest voorkomende bijwerkingen De meest voorkomende (≥ 5%) bijwerkingen bij patiënten met Restless Legs Syndroom die behandeld werden met MIRAPEXIN waren misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid.
Nausea and fatigue were more often reported in female patients treated with MIRAPEXIN (20.8% and 10.5%, respectively) compared to males (6.7% and 7.3%, respectively).
Misselijkheid en vermoeidheid werden vaker gezien bij vrouwelijke patiënten behandeld met MIRAPEXIN (respectievelijk 20,8% en 10,5%) dan bij mannen (respectievelijk 6,7% en 7,3%).
-8- Table 2:
Tabel 2:
Restless Legs Syndrome System Organ Class Psychiatric disorders
Restless Legs Syndroom Systeem / Orgaanklasse Psychische stoornissen
Common Uncommon Not known Nervous system disorders
Vaak Soms Onbekend Zenuwstelselaandoeningen
abnormal dreams, insomnia confusion, hallucinations, libido disorder, restlessness behavioural symptoms of impulse control disorders and compulsions such as binge eating, compulsive shopping, hypersexuality and pathological gambling; delusion, hyperphagia, paranoia
abnormale dromen, slapeloosheid verwardheid, hallucinaties, libidostoornis gedragssymptomen van stoornissen in de impulsbeheersing en dwanghandelingen zoals eetaanvallen, dwangmatig winkelen, hyperseksualiteit, en pathologisch gokken; waanvoorstellingen, hyperfagie, paranoia,
Common Uncommon Not known Eye disorders
Vaak Soms Onbekend Oogaandoeningen
dizziness, headache, somnolence sudden onset of sleep, syncope amnesia, dyskinesia, hyperkinesia
duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid plotseling opkomen van slaap, syncope geheugenverlies, dyskinesie, hyperkinesie
Uncommon Vascular disorders
Soms Bloedvataandoeningen
Uncommon Gastrointestinal disorders
Soms
nausea constipation, vomiting
misselijkheid obstipatie, overgeven
hypersensitivity, pruritus, rash
overgevoeligheid, jeuk, uitslag
fatigue peripheral oedema
vermoeidheid perifeer oedeem
weight decrease, weight increase
gewichtsafname, gewichtstoename
Somnolence MIRAPEXIN is associated with somnolence (8.6%) and has been associated uncommonly with excessive daytime somnolence and sudden sleep onset episodes (0.1%).
Slaperigheid MIRAPEXIN wordt geassocieerd met slaperigheid (8,6%) en wordt zelden geassocieerd met extreme slaperigheid overdag en plotseling opkomen van slaap (0,1%).
Libido disorders MIRAPEXIN may be associated with libido disorders (increased (0.1%) or decreased (0.4%)).
Libido veranderingen MIRAPEXIN kan geassocieerd worden met libido veranderingen (toegenomen (0,1%) of afgenomen (0,4%)).
Impulse control disorders and compulsive behaviours Patients treated with dopamine agonists for Parkinson’ s disease, including MIRAPEXIN, especially at high doses, have been reported as exhibiting signs of pathological gambling, increased libido and hypersexuality, generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation.
Over het algemeen was dit reversibel na verlaging van de dosis of beëindiging van de behandeling.
In a cross-sectional, retrospective screening and case-control study including 3090 Parkinson’ s disease patients, 13.6% of all patients receiving dopaminergic or non-dopaminergic treatment had symptoms of an impulse control disorder during the past six months.
In een cross-sectionele, retrospectieve screening en case-control onderzoek onder 3090 patiënten met de ziekte van Parkinson, vertoonden 13,6% van alle patiënten die een dopaminerge of niet- dopaminerge behandeling kregen, symptomen van stoornissen in de impulsbeheersing gedurende de afgelopen zes maanden.
Manifestations observed include pathological gambling, compulsive shopping, binge eating, and compulsive sexual behaviour (hypersexuality).
Waarneembare uitingen bestonden uit pathologisch gokken, dwangmatig winkelen, eetaanvallen, en dwangmatig seksueel gedrag (hyperseksualiteit).
Possible independent risk factors for impulse control disorders included dopaminergic treatments and higher doses of dopaminergic treatment, younger age (≤ 65 years), not being married and self-reported family history of gambling behaviours.
9 doses van dopaminerge behandeling, jongere leeftijd (≤ 65 jaar), niet getrouwd zijn en zelf gemelde familiegeschiedenis van gokgedrag.
There is no clinical experience with massive overdosage.
Er is geen klinische ervaring met hoge overdosering.
-9- hyperkinesia, hallucinations, agitation and hypotension.
De bijwerkingen kunnen naar verwachting gerelateerd zijn aan het farmacodynamisch profiel van een dopamine-agonist, waaronder misselijkheid, overgeven, hyperkinesie, hallucinaties, agitatie en hypotensie.
There is no established antidote for overdosage of a dopamine agonist.
Er is geen algemeen geaccepteerd antidotum voor overdosering met een dopamine-agonist.
If signs of central nervous system stimulation are present, a neuroleptic agent may be indicated.
Wanneer zich verschijnselen van stimulatie van het centraal zenuwstelsel voordoen, kan een neurolepticum geïndiceerd zijn.
Management of the overdose may require general supportive measures, along with gastric lavage, intravenous fluids, administration of activated charcoal and electrocardiogram monitoring.
Voor behandeling van een overdosis kunnen algemene ondersteunende maatregelen nodig zijn, alsmede het leegpompen van de maag, intraveneuze toediening van vloeistof, toediening van actieve kool en monitoring van het elektrocardiogram.
N04BC05
Farmacotherapeutische categorie: dopamine-agonist, ATC-code N04BC05.
Pramipexole is a dopamine agonist that binds with high selectivity and specificity to the D2 subfamily of dopamine receptors of which it has a preferential affinity to D3 receptors, and has full intrinsic activity.
Pramipexol is een dopamine-agonist die met hoge selectiviteit en specificiteit aan dopamine D2 subfamilie-receptoren bindt en een preferentiële affiniteit voor de D3 receptor heeft; er is sprake van volledige intrinsieke activiteit.
Pramipexole alleviates Parkinsonian motor deficits by stimulation of dopamine receptors in the striatum.
Pramipexol vermindert de Parkinson-gerelateerde motorische stoornissen door stimulatie van dopaminereceptoren in het striatum.
Animal studies have shown that pramipexole inhibits dopamine synthesis, release, and turnover.
In dierexperimenteel onderzoek is aangetoond dat pramipexol de synthese, de release en de turnover van dopamine remt.
The mechanism of action of pramipexole as treatment for Restless Legs Syndrome is unknown.
Het werkingsmechanisme van pramipexol bij de behandeling van het Restless Legs Syndroom is niet bekend.
Neuropharmacological evidence suggests primary dopaminergic system involvement.
Neurofarmacologisch bewijs duidt op betrokkenheid van het primaire dopaminerge systeem.
In human volunteers, a dose-dependent decrease in prolactin was observed.
Bij vrijwilligers werd een dosis-afhankelijke afname in prolactine gevonden.
Clinical trials in Parkinson’ s disease
Klinische studies bij de ziekte van Parkinson
In patients MIRAPEXIN alleviates signs and symptoms of idiopathic Parkinson’ s disease.
MIRAPEXIN verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson.
Controlled clinical trials included approximately 2100 patients of Hoehn and Yahr stages I – IV.
Er zijn klinische onderzoeken uitgevoerd in ongeveer 2100 patiënten in de Hoehn en Yahr fases I - IV.
Out of these, approximately 900 were in more advanced stages, received concomitant levodopa therapy, and suffered from motor complications.
Van deze patiënten waren er ongeveer 900 die in een verder gevorderd stadium van de ziekte verkeerden, gelijktijdig ook levodopa kregen en leden aan motorische complicaties.
In early and advanced Parkinson’ s disease, efficacy of MIRAPEXIN in the controlled clinical trials was maintained for approximately six months.
In de vroege en gevorderde stadia van de ziekte van Parkinson hield, in gecontroleerde klinische onderzoeken, de effectiviteit van MIRAPEXIN gedurende ongeveer 6 maanden aan.
In open continuation trials lasting for more than three years there were no signs of decreasing efficacy.
In open, vervolg- onderzoeken gedurende langer dan 3 jaar waren geen aanwijzingen voor afname van de effectiviteit.