qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Application for Bleomycin Pharmachemie was submitted as a generic application based on the marketing authorisation granted for the reference product in the Netherlands on 18 November 1997.
De aanvraag voor bleomycine Pharmachemie werd ingediend als een algemene aanvraag gebaseerd op de op 18 november 1997 in Nederland verleende vergunning voor het in de handel brengen van het referentieproduct.
Concerns were raised on the proposed indications by an objecting member state, Germany.
Ten aanzien van de voorgestelde indicaties werden bedenkingen opgeworpen door een lidstaat die bezwaar maakte, Duitsland.
Because the benefit/ risk assessment for these indications was negative for the originator product and because the indications were consequently deleted from the authorised indications for all bleomycin-containing products in Germany, the indications were regarded as new indications, and the objecting member state considered that the submitted data was insufficient for granting a marketing authorisation for the proposed new indications.
Omdat de baten-risicobeoordeling voor deze indicaties voor het oorspronkelijke product negatief was en omdat de indicaties in Duitsland daarom uit de goedgekeurde indicaties voor alle bleomycinebevattende producten werden geschrapt, werden de indicaties als nieuwe indicaties beschouwd en was de bezwaar makende lidstaat van mening dat de overgelegde gegevens onvoldoende waren voor verlening van een handelsvergunning voor de voorgestelde nieuwe indicaties.
Although the applicant was willing to remove the indications objected to by the objecting CMS, the RMS and the other positive CMSs were in favour of retaining these indications.
Hoewel de aanvrager bereid was de indicaties waartegen de betrokken lidstaat bezwaar maakte, te schrappen, waren de rapporterende lidstaat en de andere, positieve betrokken lidstaten van mening dat deze indicaties gehandhaafd moesten blijven.
Because consensus could not be reached, the CMD(h) referred the procedure to the CHMP.
Omdat er geen overeenstemming kon worden bereikt, verwees de coördinatiegroep voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures – geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CMD(h)) de procedure naar het CHMP.
The CHMP assessed the available data in order to establish whether the two indications can be supported.
Het CHMP beoordeelde de beschikbare gegevens om vast te stellen of de twee indicaties kunnen worden ondersteund.
The CHMP noted that bleomycin is in clinical use since the 1960ies, thereby explaining the lack of a clinical development programme.
Het CHMP merkte op dat bleomycine al sinds de jaren zestig van de vorige eeuw klinisch wordt toegepast, wat het ontbreken van een klinisch ontwikkelingsprogramma verklaart.
Most of the presented data describe bleomycin as component of multi- drug chemotherapy including cisplatin and therefore the individual contribution of bleomycin cannot be unequivocally determined, however a number of studies and publications clearly indicate that bleomycin demonstrates efficacy.
De meeste overgelegde gegevens beschrijven bleomycine als een bestanddeel van uit meerdere geneesmiddelen bestaande chemotherapie waarin ook cisplatine is opgenomen, waardoor de afzonderlijke bijdrage van bleomycine niet onomstotelijk kan worden vastgesteld, hoewel uit een aantal onderzoeken en publicaties duidelijk blijkt dat bleomycine werkzaam is.
Regarding the indication in Head and Neck cancer, the CHMP is of the opinion that although bleomycin has obvious disadvantages related to its toxicity (pulmonitis, pulmonary fibrosis, stomatitis and skin changes), there is still a role for bleomycin in (neoadjuvant) treatment of the disease.
Met betrekking tot de indicatie voor kanker in het hoofd-halsgebied is het CHMP van mening dat, hoewel bleomycine duidelijk nadelen heeft vanwege zijn toxiciteit (pneumonie, longfibrose, stomatitis en huidveranderingen), er voor bleomycine nog steeds een rol is weggelegd bij de (neoadjuvante) behandeling van de ziekte.
In addition to the documentation already provided during the decentralised procedure, supporting a modest but certain role for bleomycin in the treatment of SCCHN, a number of recent reports support the role of bleomycin in conjunction with other chemotherapeutic moieties, identifying both a recovery ratio (RR) of 34% in second line treatment and the improvement of loco-regional control and survival in patients with advanced HNC through concomitant postoperative radio- and chemotherapeutical treatment with mitomycin C and bleomycin.
Naast de al tijdens de gedecentraliseerde procedure overgelegde documentatie, die een bescheiden maar zekere rol voor bleomycine bij de behandeling van SCCHN staaft, ondersteunt een aantal recente meldingen de rol van bleomycine in combinatie met andere chemotherapeutica: er werd zowel een herstelpercentage van 34% voor de tweedelijnsbehandeling vastgesteld als een verbetering van locoregionale controle en overleving bij patiënten met gevorderde kanker van het hoofd-halsgebied door gelijktijdige postoperatieve toepassing van radiotherapie en chemotherapie met mitomycine-C en bleomycine.
Although bleomycin is currently not regarded as an essential component in the first line systemic treatment of SCCHN, it still constitutes a treatment option for (concomitant) chemotherapy, or in conjunction with RT, and can therefore not be considered obsolete for this indication.
Hoewel bleomycine momenteel niet wordt gezien als een essentieel onderdeel bij de systemische eerstelijnsbehandeling van SCCHN, vormt het nog steeds een behandeloptie voor (gelijktijdig toegepaste) chemotherapie of in combinatie met radiotherapie en kan daarom voor deze indicatie niet als achterhaald worden beschouwd.
The CHMP therefore considered the indication to be acceptable.
Het CHMP was dan ook van oordeel dat de indicatie aanvaardbaar was.
Regarding the indication in Epidermoid carcinoma of external genitalia, the CHMP noted that bleomycin is currently still in use in cervical cancer, and it was agreed that although the clinical efficacy is modest in
8 Ten aanzien van de indicatie in geval van epidermoïd carcinoom van de uitwendige genitaliën merkte het CHMP op dat bleomycine momenteel nog steeds bij cervixkanker wordt gebruikt en was men het erover eens dat, hoewel de klinische werkzaamheid voor deze indicatie − evenals voor peniskanker − bescheiden is, diverse recente onderzoeken de betekenis van bleomycine voor deze indicaties hebben geïllustreerd.
The combination of bleomycin, vindesine, mitomycin C and cisplatin in patients with recurrent and/ or metastatic squamous cell carcinoma of the cervix was recently shown to be of benefit with regards to survival and a phase II study showed bleomycin to be part of a clinically relevant alternative treatment regimen for cisplatin, in patients with recurrent cervical cancer.
Onlangs is gebleken dat de combinatie van bleomycine, vindesine, mitomycine-C en cisplatine bij patiënten met recidiverend en/of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de cervix zinvol is ten aanzien van de overleving en uit een fase II-onderzoek bleek dat een klinisch relevante alternatieve behandeling voor cisplatine bij patiënten met recidiverende cervixkanker bleomycine moest bevatten.
Although response rates are in general higher with bleomycin containing regimens, the added toxicity is readily acknowledged.
Hoewel de responspercentages voor bleomycinebevattende behandelschema’ s in het algemeen hoger zijn, wordt de bijkomende toxiciteit algemeen erkend.
Furthermore the difficulty to assess the sole efficacy of bleomycin when results are obtained with combination regimens is recognized, however the overall favourable efficacy of bleomycin containing regimen supports the indication for bleomycin.
Ook wordt erkend dat de afzonderlijke werkzaamheid van bleomycine moeilijk is vast te stellen wanneer resultaten met combinatiebehandelingen worden verkregen, hoewel de algehele gunstige werking van een bleomycinebevattende behandeling de indicatie voor bleomycine ondersteunt.
The CHMP considered that although bleomycin is not an obvious first line component for systemic treatment of cervical cancer, bleomycin remains a useful cytostatic drug that has to remain available to patients for this indication.
Het CHMP was van mening dat, hoewel bleomycine geen voor de hand liggend eerstelijnsmiddel is voor de systemische behandeling van cervixkanker, het een bruikbaar cytostaticum blijft, dat voor patiënten voor deze indicatie beschikbaar moet blijven.
The same is applicable for the indication penile cancer; the indication is supported by reports suggesting a modest efficacy for this disease.
Hetzelfde geldt voor de indicatie peniskanker, een indicatie die wordt ondersteund door meldingen die duiden op een bescheiden werkzaamheid voor deze ziekte.
Therefore, despite overt toxicity and modest efficacy, the CHMP considered that bleomycin is a valuable treatment option for systemic treatment, if deemed necessary for these indications.
Daarom is het CHMP van mening dat bleomycine, ondanks de duidelijke toxiciteit en bescheiden werkzaamheid, een waardevolle behandelmogelijkheid voor systemische behandeling is, indien deze voor deze indicaties noodzakelijk wordt geacht.
In the combination therapy bleomycin is also of value, even though the evidence of the sole contribution of bleomycin is not assessable.
Bij combinatiebehandeling is bleomycine eveneens zinvol, al kan de afzonderlijke bijdrage van bleomycine niet worden beoordeeld.
The CHMP also noted that bleomycin is still in use and also mentioned in current treatment guidelines in Europe and North America, such as the SCCHN:
Het CHMP merkte eveneens op dat bleomycine nog steeds wordt gebruikt en ook in de huidige behandelrichtlijnen in Europa en Noord-Amerika wordt genoemd, zoals de SCCHN:
Practice Guidelines in Oncology-v.2.2008 (HCCN, USA), the CCO (Cancer Care Ontario) Formulary, revised 2006/ 2007, and the Guidelines on penile cancer (March 2004) of the European Association of Urology.
Practice Guidelines in Oncology-v.2.2008 (HCCN, USA), het CCO (Cancer Care Ontario) Formulary, gereviseerd 2006/2007, en de Guidelines on penile cancer (maart 2004) van de European Association of Urology.
In conclusion, the CHMP considered that this efficacy outweighs the toxicity of the product, and that the benefit/ risk balance is positive.
Samengevat kan worden gesteld dat het CHMP van oordeel was dat deze werkzaamheid opweegt tegen de toxiciteit van het middel en dat de baten-risicoverhouding positief is.
Therefore the CHMP is of the opinion that bleomycin is still a valuable chemotherapeutic drug, and adopted the totality of the proposed indications, for Bleomycin Pharmachemie:
Daarom is het CHMP van mening dat bleomycine nog steeds een waardevol chemotherapeuticum is, en keurde het alle voorgestelde indicaties voor bleomycine Pharmachemie goed:
Bleomycin is intended for the treatment of:
Bleomycine is bedoeld voor de behandeling van:
- Squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck, external genitalia and cervix.
- plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied, de uitwendige genitaliën en de cervix;
- Hodgkin’ s lymphoma.
- hodgkinlymfoom;
- Non-Hodgkin’ s lymphoma of intermediate and high malignancy in adults.
- non-hodgkinlymfoom met intermediaire en hoge maligniteit bij volwassenen;
- Testis carcinoma (seminoma and non-seminoma).
- testiscarcinoom (seminoom en niet-seminoom);
8 GROUNDS FOR OPINION
9 REDENEN VOOR ADVIES
- the observed toxicity risks are outweighed by the established efficacy of bleomycin,
- de waargenomen toxiciteitsrisico’ s opwegen tegen de vastgestelde werkzaamheid van bleomycine,
- the efficacy of bleomycin can be considered as established through published literature and current
- de werkzaamheid van bleomycine aan de hand van de gepubliceerde literatuur en huidige
treatment guidelines in Europe and North America
behandelrichtlijnen in Europa en Noord-Amerika als vastgesteld kan worden beschouwd,
- and taking into account the current therapeutic use of bleomycin,
- en rekening houdend met het therapeutische gebruik van bleomycine,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination Group procedure as mentioned in Annex III for Bleomycin Pharmachemie and associated names (see Annex I).
adviseert het CHMP de handelsvergunningen te verlenen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter blijven overeenkomstig de definitieve versies die zijn overeengekomen tijdens de procedure van de Coördinatiegroep als vermeld in bijlage III voor bleomycine Pharmachemie en aanverwante namen (zie bijlage I).
9 ANNEX III
10 BILJAGE III
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
SAMENVATTING VAN PRODUCT KENMERKEN, VERPAKTEKSTEN EN BIJSLUITER
10 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
11 De geldige produktinformatietekst voor beroepsbeoefenaars, verpakteksten en patiënten bijsluiter zijn de uiteindelijke versie waarover overeenstemming is bereikt tijdens de Coördinatie groep procedure.
London, 17 March 2009 Doc.
Londen, 17 maart 2009 Doc.
EMEA/ CHMP/ 191900/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 1096
EMEA/189578/2009 EMEA/H/A-29/1096
Questions and answers on the referral for Bleomycin, powder for solution for injection, 15 U/ Vial, from Pharmachemie BV
Vragen en antwoorden inzake de verwijzing voor Bleomycine, poeder voor oplossing voor injectie, 15 E/injectieflacon, van Pharmachemie BV
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Bleomycin injection, from Pharmachemie BV.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) heeft een verwijzingsprocedure afgerond naar aanleiding van een verschil van inzicht tussen de lidstaten van de Europese Unie aangaande het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Bleomycine injectie, van Pharmachemie BV.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Bleomycin injection, from Pharmachemie BV, outweigh its risks, and the marketing authorisation can be granted in the Member States of the European Union and the European Economic Area.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het EMEA heeft geconcludeerd dat de voordelen van Bleomycine injectie, van Pharmachemie BV, groter zijn dan de risico’ s ervan en dat de handelsvergunning kan worden verleend in de lidstaten van de Europese Unie en de Europese Economische Ruimte.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral1 procedure.
De herbeoordeling werd uitgevoerd ingevolge een verwijzing uit hoofde van artikel 291.
What is Bleomycin?
Wat is Bleomycine?
Bleomycin is an anti-cancer medicine used to treat certain forms of cancer of the head or the neck, cervix (the neck of the womb) and external sexual organs; certain forms of lymphoma (cancer of the lymphatic system) such as Hodgkin's disease; and to treat cancer of the testicles.
Bleomycine is een antikankergeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker aan het hoofd of de hals, de cervix (de baarmoederhals) en de uitwendige geslachtsorganen; bepaalde vormen van lymfoom (kanker van het lymfatisch systeem) zoals de ziekte van Hodgkin; en voor de behandeling van testiscarcinoom (zaadbalkanker).
Bleomycin can also be used by injection directly inside the chest cavity to treat fluid accumulation in the lungs as a result of cancer.
Bleomycine kan ook direct in de borstholte worden geïnjecteerd ter behandeling van vochtophoping in de longen als gevolg van kanker.
Bleomycin is almost always used in combination with anti-cancer drugs or in combination with radiation.
Bleomycine wordt vrijwel altijd gebruikt samen met andere middelen tegen kanker of in combinatie met bestraling.
Bleomycin is a cytostatic substance; this means that it stops the growth of cells.
Bleomycine is een cytostaticum, hetgeen wil zeggen dat het middel de groei van cellen stopt.
Bleomycin inserts itself within the strands of DNA, the genetic material of cells, making the strands break.
Bleomycine voegt zich in de strengen van DNA, het genetisch materiaal van cellen, waardoor de strengen breken.
As a result the cells cannot multiply.
Dit heeft tot gevolg dat de cellen zich niet meer kunnen vermenigvuldigen.
Why was Bleomycin reviewed?
Waarom werd Bleomycine opnieuw beoordeeld?
Pharmachemie BV submitted a Marketing Authorisation Application for Bleomycin powder for solution for injection 15 U/ vial in the decentralised procedure on 10 July 2007, the Netherlands acting as the reference member state.
Pharmachemie BV heeft op 10 juli 2007 een aanvraag ingediend voor een handelsvergunning voor Bleomycine, poeder voor oplossing voor injectie, 15 E/injectieflacon, via de gedecentraliseerde procedure waarbij Nederland als rapporterende lidstaat optrad.
The company wanted the authorisation to be granted in Austria, Belgium, Bulgaria, the Czech Republic, Denmark, Estonia, France, Germany, Italy, Latvia, Lithuania, Luxembourg, Norway, Poland, Portugal, Slovakia, Slovenia and Spain (the concerned Member States).
De firma wilde dat de handelsvergunning zou worden verleend in Oostenrijk, België, Bulgarije, Tsjechische Republiek, Denemarken, Estland, Frankrijk, Duitsland, Italië, Letland, Litouwen, Luxemburg, Noorwegen, Polen, Portugal, Slowakije, Slovenië en Spanje (de betrokken lidstaten).
These member states were not able to reach an agreement.
Deze lidstaten slaagden er niet in tot een overeenkomst te komen.
On 3 November 2008, the Netherlands medicines regulatory agency, the Medicines Evaluation Board, referred the matter to the CHMP.
Op 3 november 2008 verwees de Nederlandse regelgevende instantie op het gebied van geneesmiddelen, het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, de zaak naar het CHMP.
The grounds for the referral were that Germany was not in a position to accept some of the anti-cancer indications because they were not recognised as acceptable for bleomycin in the country.
De reden voor de verwijzing was dat Duitsland niet kon instemmen met een aantal antikankerindicaties omdat deze voor bleomycine daar niet als aanvaardbaar werden beschouwd.
The indications ‘ head and neck carcinoma’ and ‘ epidermoid carcinoma of external genitalia such as penile carcinoma, or cervix’ had been deleted from the authorised indications for all bleomycin-containing products in Germany because the balance of benefit/ risk for bleomycin in these indications was considered negative.
De indicaties ‘ hoofd-halscarcinoom’ (kanker in het hoofd-halsgebied) en ‘ epidermoïd carcinoom (huidkanker) van de uitwendige geslachtsorganen, zoals peniscarcinoom, of van de baarmoederhals’ waren in Duitsland voor alle bleomycine-bevattende middelen uit de lijst van goedgekeurde indicaties
Because consensus could not be reached, the procedure was
1 Artikel 29 van Richtlijn 2001/83/EC, zoals gewijzigd, verwijzing op grond van een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. referred to the CHMP.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. geschrapt omdat de baten-risicoverhouding voor bleomycine bij deze indicaties als negatief was beoordeeld.
The CHMP assessed the available data in order to establish whether the two indications can be supported.
Het CHMP beoordeelde de beschikbare gegevens om vast te stellen of de twee indicaties kunnen worden gehandhaafd.
Based on evaluation of the currently available data, including published literature and current treatment guidelines, and the scientific discussion within the Committee, the CHMP concluded that the benefits of Bleomycin injection, from Pharmachemie BV, outweigh its risks, and therefore the marketing authorisation for Bleomycin should be granted in all concerned member states.
Op basis van de beoordeling van de beschikbare gegevens, waaronder gepubliceerde vakliteratuur en huidige richtlijnen voor behandeling, en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité, heeft het CHMP geconcludeerd dat de voordelen van Bleomycine injectie, van Pharmachemie BV, groter zijn dan de risico’ s en adviseert het een handelsvergunning voor Bleomycine te verlenen in alle betrokken lidstaten.
Barbara van Zwieten-Boot (NL) Harald Enzmann (DE) 20 November 2008 18 December 2008
Barbara van Zwieten-Boot (NL) Harald Enzmann (DE) 20 november 2008 18 december 2008
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Beoordeling van geneesmiddelen voor menselijk gebruik vóór de vergunningverlening
London, 20 August 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03/ en
Londen, 20 augustus 2003 EMEA/CPMP/4260/03/nl
COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS (CPMP) SUMMARY INFORMATION ON REFERRAL OPINION FOLLOWING ARBITRATION PURSUANT TO ARTICLE 29 OF COUNCIL DIRECTIVE 2001/ 83/ EC FOR
OVEREENKOMSTIG ARTIKEL 29 VAN RICHTLIJN 2001/83/EG VOOR
Active substance:
Actieve bestanddeel:
Clostridium botulinum type A neurotoxin complex
Clostridium botulinum type A neurotoxine complex
Botox [Clostridium botulinum toxin type A neurotoxin complex] inhibits the release of acetylcholine at the presynaptic membrane on cholinergic neurons.
Botox [Clostridium botulinum type A neurotoxine complex] remt de vrijzetting van acetylcholine aan de presynaptische membraan op cholinerge neuronen.
Botox was first licensed in the European Union in 1994 for neuromuscular disorders via intramuscular route.
Voor Botox werd in de Europese Unie in 1994 voor het eerst een vergunning verleend voor de behandeling van neuromusculaire aandoeningen via intramusculaire toediening.
In June 2002, the Marketing Authorisation Holder, Allergan Pharmaceuticals (Ireland) Ltd applied for a new indication through Mutual Recognition Procedure (MRP), for Botox for the treatment of axillary hyperhidrosis.
In juni 2002 deed de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, de firma Allergan Pharmaceuticals (Ireland) Ltd door middel van de wederzijdse-erkenningsprocedure een aanvraag voor een nieuwe indicatie voor Botox, te weten voor de behandeling van axillaire hyperhidrose.
Primary hyperhydrosis is a chronic idiopathic disorder of excessive and uncontrolled sweating.
Primaire hyperhidrose is een chronische idiopatische aandoening in de vorm van bovenmatig en ongecontroleerd zweten.
The mechanism of action of Botox in hyperhidrosis is thought to be the inhibition of cholinergically-induced excessive sweating by blockage of autonomic sympathetic nerve fibres innervating sweat glands.
Het werkingsmechanisme van Botox bij hyperhidrose is vermoedelijk de remming van cholinergisch geïnduceerd bovenmatig zweten door de blokkering van autonome sympatische zenuwvezels die zweetklieren prikkelen.
The Reference Member State for this MRP was Ireland with Austria, Belgium, Denmark, Germany, Greece, Finland, Iceland, Italy, Luxembourg, Norway, Portugal, Spain, and Sweden as Concerned Member States.
De rapporterende lidstaat voor deze procedure van wederzijdse erkenning was Ierland; België, Denemarken, Duitsland, Finland, Griekenland, Italië, Luxemburg, Noorwegen, Oostenrijk, Portugal, Spanje, IJsland en Zweden waren de betrokken lidstaten.
On September 3rd 2002 a referral for arbitration according to article 29 of Directive 2001/ 83/ EC was triggered by Germany and Italy regarding the major objections on the clinical safety and efficacy of this new indication for the medicinal product Botox.
Op 3 september 2002 initieerden Duitsland en Italië een verzoek om arbitrage uit hoofde van artikel 29 van Richtlijn 2001/ 83/ EG met betrekking tot de belangrijkste bezwaren in verband met de klinische veiligheid en werkzaamheid van deze nieuwe indicatie voor het geneesmiddel Botox.
The procedure started on 17 October 2002.
Op 17 oktober 2002 is met de procedure begonnen.
Supplementary information was provided by the Marketing Authorisation Holder on 11 November 2002 and further written explanations on 5 February 2003.
Aanvullende gegevens zijn door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt op 11 november 2002 en een verdere schriftelijke toelichting op 5 februari 2003.
The CPMP, having considered the points of disagreement and the responses provided by the Marketing Authorisation Holder, was of the opinion that the objections raised by Germany and Italy should not prevent the granting of a Marketing Authorisation for the new indication “ persistent severe primary hyperhidrosis of the axillae, which interferes with the activities of daily living and is resistant to topical treatment ” subject to certain essential conditions for the safe and effective use of the medicinal product.
Na bestudering van de kwesties waarover geen overeenstemming kon worden bereikt en de door de vergunninghouder verschafte antwoorden is het CPMP van oordeel dat de door Duitsland en Italië geopperde bezwaren geen beletsel vormen voor het verlenen van een handelsvergunning voor de nieuwe indicatie mits voldaan wordt aan een aantal essentiële voorwaarden voor het veilige en doelmatige gebruik van het geneesmiddel.
The CPMP adopted a positive opinion on 20 February 2003.
Het CPMP bracht op 20 februari 2003 een positief advies uit.
The scientific conclusions and the grounds for the amendment of the Summary of Product Characteristics are set out in Annex II.
De wetenschappelijke conclusies en de redenen voor de wijziging van de samenvatting van de productkenmerken zijn uiteengezet in bijlage II.
The final opinion was converted into a decision by the European Commission on 25 June 2003.
Het definitieve advies werd op 25 juni 2003 omgezet in een besluit van de Europese Commissie.
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT MARKETING AUTHORISATION HOLDER, PACKAGING AND PACKAGE SIZE IN THE MEMBER STATES
LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTEN VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG, HOUDERS VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, VERPAKKINGEN EN VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN
CPMP/ 4260/ 03
EMEA/CPMP/4260/03
1/ 19
1/21
Marketing Authorisation Holder
Houder van de vergunning Aanvrager voor het in de handel brengen
Pharmaceutical Form
Fantasienaam Sterkte / naam
Package- size
Verpakkingsgrootte
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Allergan Pharmaceuticals BOTOX Ireland
100 units
100 Eenheden
Powder for Solution for Injection
Poeder voor oplossing Intradermaal gebruik voor injectie
1 vial
Injectieflacon 1 Injectieflacon (glas)
2/ 19
2/21
Marketing Authorisation Applicant Holder
Houder van de vergunning Aanvrager voor het in de handel brengen
Invented Strength name
Fantasienaam / naam
BOTOX 100 units
100 Eenheden
3/ 19
3/21
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA
CPMP/ 4260/ 03 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
EMEA/CPMP/4260/03 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES
4/ 19
4/21
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BOTOX
ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN BOTOX
- Safety and efficacy issues
- Aspecten met betrekking tot de veiligheid en de werkzaamheid
The pivotal trial plus its open extension demonstrates that Botox in the 50U/ axial dose is efficacious in the symptomatic treatment of primary axilar hyperhidrosis.
In de centrale studie en de open verlengstudie wordt aangetoond dat een axillaire dosis van 50E Botox doeltreffend is bij de symptomatische behandeling van primaire axillaire hyperhidrose.
It is acknowledge that the recommended dose did not result from a dose-finding study but rather from a confirmatory study (the pivotal trial).
Er wordt erkend dat de aanbevolen dosis niet voortvloeide uit een studie ter vaststelling van de dosis maar veeleer uit een bevestigende studie (de centrale studie).
The choice of dose used in the pivotal trial was based on common practice of off-label use.
De keuze van de in de centrale studie gebruikte dosis was gebaseerd op de gangbare praktijk van gebruik voor niet-geregistreerde doeleinden (off-label use).
The dose proved to be efficacious with an acceptable safety profile.
De dosis bleek doeltreffend te zijn en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel te hebben.
The efficacy and safety of Botox, on repetitive use for primary axillary hyperhidrosis is not firmly established by direct data.
De werkzaamheid en veiligheid van Botox bij herhaald gebruik voor primaire axillaire hyperhidrose wordt niet duidelijk gestaafd door rechtstreekse gegevens.
However taking into consideration the large database generated by the use in other indications and the lack of evidence to the contrary, it is accepted that the Benefit/ Risk of Botox for long-term use is favourable.
Gelet op de omvangrijke gegevensbank als gevolg van het gebruik in andere indicaties en bij gebrek aan bewijzen van het tegendeel, wordt echter geaccepteerd dat de baten-risicoverhouding van Botox voor langdurig gebruik gunstig is.
It is also important to recognise that Botox duration of effect in primary hyperhidrosis is longer than in focal dystonias, which would imply a very long (several years) clinical trial if efficacy of repetitive injections was to be established by such a clinical study.
Ook belangrijk is dat, om aan te tonen dat de werkingsduur van Botox bij primaire hyperhidrose langer is dan bij focale dystonie, een klinische studie van zeer lange duur (meerdere jaren) vereist is om de werkzaamheid van herhaalde injecties aan de hand van een dergelijke klinische studie aan te tonen.
Benefit/ Risk Intradermal injection of Botox, 50 U per axilla in a placebo-controlled clinical trial setting reduced mean sweat production to physiological levels within one week of administration and benefit was maintained on average for 30.6 weeks.
Baten-risicoverhouding Intradermale injecties van 50E Botox via de oksel in het kader van een placebogecontroleerde studie brachten binnen één week na toediening de gemiddelde zweetproductie terug naar fysiologische niveaus, een verbetering die gemiddeld 30,6 weken lang aanhield.
These clinical findings, along with the high levels of patient satisfaction with treatment, were consistently statistically significantly superior to those seen with placebo.
Deze klinische bevindingen, samen met de grote tevredenheid van de patiënten over de behandeling, waren systematisch statistisch significant beter dan het bij placebo vastgestelde effect.
In addition, the safety profile of this treatment was remarkably benign, with no serious treatment related adverse events seen among over 440 exposures to treatment, no statistically significant difference in overall adverse events compared with placebo and no change of adverse event profile with repeat exposures.
Bovendien was het veiligheidsprofiel van deze behandeling opmerkelijk goedaardig, zonder ernstige behandelingsgebonden ongunstige gebeurtenissen bij de meer dan 440 blootstellingen aan de behandeling, geen statistisch significant verschil inzake ongunstige gebeurtenissen over het algemeen in vergelijking met placebo en geen wijziging van het ongunstige-gebeurtenissenprofiel bij herhaalde blootstelling.
Therefore, the benefit-risk profile of Botox in the proposed indication can be considered as favourable.
Derhalve kan de baten- risicoverhouding van Botox in de voorgestelde indicatie als gunstig worden beschouwd.
- it is acknowledged that no specific dose-finding study was conducted, the data available is
- erkend wordt dat er geen specifieke studie ter vaststelling van de dosis is uitgevoerd, maar dat de
considered to be sufficient to support the 50U/ axilae proposed by the applicant.
beschikbare gegevens geacht worden toereikend te zijn om de door de aanvrager voorgestelde dosis van 50E/axilla te staven;
- there is a lack of data on repetitive use and the number of patients studied in this indication is small,
- gegevens met betrekking tot herhaald gebruik ontbreken en het aantal in deze indicatie bestudeerde
the available data is considered to be sufficient to support the efficacy of Botox in primary axillary hyperhidrosis.
patiënten klein is, maar dat de beschikbare gegevens geacht worden toereikend te zijn om de werkzaamheid van Botox bij primaire axillaire hyperhidrose te staven.
Botox has now been used on thousands of patients for different indications and the safety data generated by the total use in all of the indications is reassuring taking into account the data generated specifically for this application.
Botox is tot dusver bij duizenden patiënten voor verschillende indicaties gebruikt en de veiligheidsgegevens voortvloeiend uit het algemeen gebruik in al de indicaties zijn geruststellend, gelet op de gegevens over deze specifieke toepassing;
- the data generated by the 30 patients in the present dossier can be considered small to support the
- de gegevens van de 30 patiënten van het onderhavig dossier als van geringe omvang kunnen
indication, considering all the data available on maintenance of efficacy over repetitive treatments with Botox; the duration of follow – up to support the efficacy of repeat doses is considered to be adequate.
worden beschouwd om de indicatie te staven, maar dat alle beschikbare gegevens over het behoud van de werkzaamheid bij herhaalde behandelingen met Botox en de duur van de follow-up geacht worden toereikend te zijn om de werkzaamheid van herhaalde doses te staven;
- the safety database to support repeat intermittent use of Botox and the suitability of the safety
- de gegevensbank met betrekking tot de veiligheid ter staving van herhaald periodiek gebruik van
parameters recorded in the pivotal study is small, when taken together with the supportive data it is considered to be adequate since the dose used is well in the range of the established indications and the safety profile seen in the pivotal trial does not suggest that in primary hyperhidrosis there are any specific side-effects.
Botox en de relevantie van de in de centrale studie vastgelegde veiligheidsparameters beperkt is, maar in combinatie met de ondersteunende gegevens geacht wordt toereikend te zijn aangezien de gebruikte dosis binnen de in de goedgekeurde indicaties gebruikte dosissen ligt en het in de centrale studie vastgestelde veiligheidsprofiel niet op specifieke bijwerkingen bij primaire hyperhidrose wijst,
the CPMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Botox (see Annex I).
adviseert het CPMP de vergunning voor het in de handel brengen van Botox te verlenen overeenkomstig de samenvatting van de productkenmerken, uiteengezet in bijlage III (zie bijlage I).
5/ 19
6/21
AMENDED SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS OF THE REFERENCE MEMBER STATE
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
CPMP/ 4260/ 03
EMEA/CPMP/4260/03 1.
6/ 19
7/21
BOTOX 100 Units Powder for solution for injection
BOTOX 100 Eenheden Poeder voor injectievloeistof
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een injectieflacon bevat:
Clostridium botulinum type A neurotoxin complex (900 kD), 100 unit/ vial.
Clostridium botulinum type A neurotoxinecomplex (900 kD), 100 eenheden/injectieflacon.
One unit corresponds to the median lethal dose (LD50) when the reconstituted product is injected intraperitoneally into mice under defined conditions.
Eén eenheid komt overeen met de LD50 bij intraperitoneale injectie van het gereconstitueerde product bij muizen, onder gecontroleerde omstandigheden.
These units are specific to BOTOX and are not applicable to other botulinum toxin preparations.
Deze eenheden zijn specifiek voor BOTOX en zijn niet toepasbaar op andere preparaten met botulinumtoxine.
For excipients, see 6.1.
Excipiens: zie onder 6.1.
Powder for solution for injection.
Poeder voor injectievloeistof.
BOTOX is indicated for the management of:
BOTOX is aangewezen bij de behandeling van:
Blepharospasm, hemifacial spasm and associated focal dystonias.
Blepharospasmus, hemifaciale spasmen en geassocieerde focale dystonieën.
Idiopathic rotational cervical dystonia (spasmodic torticollis).
Idiopathische rotatoire cervicale dystonie (spastische torticollis).
Focal spasticity,
Focale spasticiteit
- associated with dynamic equinus foot deformity due to spasticity in ambulant paediatric
- geassocieerd met een dynamische equinusvoet (spitsvoet), misvorming ten gevolge van spasticiteit
cerebral palsy patients, two years of age or older.
bij ambulante pediatrische patiënten met spastische verlammingvan 2 jaar en ouder.
- of the wrist and hand in adult post stroke patients.
- van pols en hand bij volwassenen na een CVA
Persistent severe primary hyperhidrosis of the axillae, which interferes with the activities of daily living and is resistant to topical treatment.
Blijvende, ernstige, primaire axillaire hyperhidrosis, die interfereert met de dagelijkse activiteit en resistent is aan een locale behandeling.
Doses recommended for BOTOX are not interchangeable with other preparations of botulinum toxin.
De aanbevolen dosering voor BOTOX is niet uitwisselbaar met andere producten die botulinetoxine bevatten.
Dosages for the elderly are as for other adults.
De doses voor bejaarden zijn dezelfde als die voor volwassenen.
The safety and effectiveness of BOTOX in the treatment of blepharospasm, hemifacial spasm, or idiopathic cervical dystonia in children (under 12 years) have not been demonstrated.
De veiligheid en de efficiëntie van BOTOX in de behandeling van blepharospasme, hemifacialis spasme of idiopathische cervicale dystonie werden niet aangetoond bij kinderen (onder de 12 jaar).
The safety and effectiveness of BOTOX in the treatment of primary hyperhidrosis of the axillae have not been investigated in children and adolescents under 18 years.
De veiligheid en de efficiëntie van BOTOX in de behandeling van primaire axillaire hyperhidrosis werden niet onderzocht bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
7/ 19
8/21
Generally valid optimum dose levels and number of injection sites per muscle have not been established.
BOTOX mag alleen toegediend worden door artsen met de nodige kwalificaties, en met een gedocumenteerde ervaring van de behandeling en het gebruik van de vereiste uitrusting.
Individual treatment regimens should therefore be drawn up by the physician.
De arts moet daarom een individueel behandelingsschema opstellen.
Optimum dose levels should be determined by titration.
De optimale dosis dient door titratie bepaald te worden.
The recommended injection volumes per muscle site range from 0.05-0.1 ml (blepharospasm, hemifacial spasm) to 0.1-0.5 ml (cervical dystonia, cerebral palsy).
Het aanbevolen injectievolume per injectieplaats in de spier varieert van 0,05 à 0,1 ml (blepharospasme, hemifacialis spasme) tot 0,1 à 0,5 ml (cervicale dystonie, spastische verlamming).
The recommended injection volume per intradermal injection in primary axillary hyperhidrosis is 0.1-0.2 ml.
Het aanbevolen injectievolume per intradermale injectie in primaire axillaire hyperhidrosis, is 0.1-0.2 ml.
See also dilution table in Section 6.6.
Zie ook de verdunningstabel onder 6.6.
For instructions on use, handling, and disposal of vials, please refer to 6.6.
Voor instructies betreffende gebruik, behandelen en vernietiging van de injectieflacons: zie onder 6.6.
Blepharospasm/ hemifacial spasm Reconstituted BOTOX is injected using a sterile, 27-30 gauge / 0.40 – 0.30 mm needle.
Blepharospasmus/hemifaciale spasmen Gereconstitueerde BOTOX wordt ingespoten met een steriele naald van 27-30 gauge / 0,40-0,30 mm.
Electromyographic guidance is not necessary.
Electromyografische begeleiding is niet nodig.
The initial recommended dose is 1.25-2.5 U injected into the medial and lateral orbicularis oculi of the upper lid and the lateral orbicularis oculi of the lower lid.
De aanbevolen begindosis bedraagt 1,25-2,5 E en wordt ingespoten in de mediale en laterale m. orbicularis oculi van het bovenste ooglid en in de laterale m. orbicularis oculi van het onderste ooglid.
Additional sites in the brow area, the lateral orbicularis and in the upper facial area may also be injected if spasms here interfere with vision.
Bijkomende injectieplaatsen in de regio van de wenkbrauwen, de laterale m. orbicularis of in het bovenste gebied van het gelaat kunnen eveneens behandeld worden wanneer spasmen op deze plaatsen interfereren met het zicht.
Avoiding injection near levator palpebrae superioris may reduce the complication of ptosis.
Vermijden te injecteren in de buurt van de m. levator palpebrae superior kan de complicatie van ptosis verminderen.
Avoiding medial lower lid injections, and thereby reducing diffusion into the inferior oblique, may reduce the complication of diplopia.
Vermijden in te spuiten in de mediale zijde van het onderste ooglid en daardoor het verminderen van diffusie in de m. obliquus inferior kan de complicatie van diplopie verminderen.
The following diagrams indicate the possible injection sites:
Op de hierna volgende tekeningen worden de mogelijke injectieplaatsen aangeduid:
In general, the initial effect of the injections is seen within three days and reaches a peak at one to two weeks post-treatment.
Over het algemeen kan men het effect van de inspuitingen beginnen waar te nemen binnen de drie dagen en het maximum wordt bereikt 1 of 2 weken na de behandeling.
Each treatment lasts approximately three months, following which the procedure can be repeated as needed.
Elke behandeling duurt ongeveer drie maanden waarna de procedure kan worden herhaald indien nodig.
At repeat treatment sessions, the dose may be increased up to two-fold if the response from the initial treatment is considered insufficient.
Bij herhaalde behandelingen kan de dosis verdubbeld worden indien de resultaten van de eerste behandeling onvoldoende zijn.
However, there appears to be little benefit obtainable from injecting more than 5.0 U per site.
Er blijkt echter weinig voordeel gehaald te worden bij injecties die meer dan 5,0 E per injectieplaats bedragen.
Normally no additional benefit is conferred by treating more frequently than every three months.
Normaal mag geen bijkomend gunstig effect worden verwacht door frequenter dan om de drie maanden te behandelen.
In the management of blepharospasm total dosing should not exceed 100 U every 12 weeks.
Bij de behandeling van blepharospasmen mag de totale dosering de 100 E per 12 weken niet overschrijden.
Patients with hemifacial spasm or VIIth nerve disorders should be treated as for unilateral blepharospasm, with other affected facial muscles being injected as needed.
Patiënten die lijden aan hemifacialis spasmen of aandoeningen van de VII de craniale zenuw worden behandeld zoals bij unilaterale blepharospasme waarbij andere aangetaste gelaatsspieren worden geïnjecteerd indien nodig.
Cervical dystonia Reconstituted BOTOX is injected using an appropriately sized needle (usually 25-30 gauge / 0.50 – 0.30 mm).
Men spuit gereconstitueerde BOTOX in en gebruikt hiervoor een naald van gepaste grootte (meestal 25-30 gauge / 0,50-0,30 mm).
The treatment of cervical dystonia typically may include injection of BOTOX into the sternocleidomastoid, levator scapulae, scalene, splenius capitis, and/ or the trapezius muscle(s).
De behandeling van cervicale dystonie kan, kenmerkend, BOTOX ingespuitingen omvatten in de m. sternocleidomastoïdeus, de m. levator scapulae; de m. scalenus, de m. splenius capitis en/of de mm. trapezii.
The muscle mass and the degree of hypertrophy or atrophy are factors to be taken into consideration when selecting the appropriate dose.
De massa van de spier en de graad van hypertrofie of atrofie zijn factoren waarmee men rekening moet houden bij het bepalen van de geschikte dosis.
In case of any difficulty in isolating the individual muscles, injections should be made under electromyographic assistance.
Bij problemen met het isoleren van individuele spieren, moeten de inspuitingen worden gegeven onder geleide van electromyografie.
In initial controlled clinical trials to establish safety and efficacy for cervical dystonia, doses of reconstituted BOTOX ranged from 140 to 280 U.
In de eerste, gecontroleerde klinische studies om de veiligheid en de efficiëntie voor de cervicale dystoniebehandeling vast te leggen, varieerden de doses van gereconstitueerde BOTOX van 140 tot 280 E.
As with any drug
In meer recentere studies varieerden de doses van 95 tot 360 E (met een gemiddelde van ongeveer 240 E).
CPMP/ 4260/ 03 treatment, initial dosing in a naïve patient should U should be given at any one site.
Net zoals bij elke behandeling met geneesmiddelen, moet bij een nieuwe patiënt gestart worden met de laagst mogelijke, efficiënte dosis.
No more than 100
In de m. sternocleidomastoideus mag niet meer dan 100 E ingespoten worden.
minimise the incidence of dysphagia, the sternomastoid should not be injected bilaterally.
Om de incidentie van dysphagia te minimaliseren, mag de m. sternocleidomastoideus niet bilateraal worden ingespoten.
No more than 200 U total should be injected for the first course of therapy, with adjustments made in subsequent courses dependent on the initial response.
Tijdens de eerste behandelingssessie mogen niet meer dan 200 E worden ingespoten, dosisaanpassingen kunnen aangebracht worden bij volgende behandelingen, afhankelijk van de initiële respons.
A total dose of 300 U at any one sitting should not be exceeded.
Een totale dosis van 300 E per behandelingssessie mag niet worden overschreden.
The optimal number of injection sites is dependent upon the size of the muscle.
Het optimale aantal injectieplaatsen is afhankelijk van de grootte van de spier.
Clinical improvement generally occurs within the first two weeks after injection.
In het algemeen treedt klinische verbetering binnen twee weken na injectie op.
The maximum clinical benefit generally occurs approximately six weeks' post-injection.
Het maximale klinische effect treedt in het algemeen ongeveer 6 weken na de injectie op.
Treatment intervals of less than 10 weeks are not recommended.
Intervallentussen de behandelingen van minder dan 10 weken zijn niet aanbevolen.
The duration of beneficial effect reported in clinical trials showed substantial variation (from 2 to 33 weeks) with a typical duration of approximately 12 weeks.
De duur van het heilzame effect, gemeld in klinische studies, vertoonde een uitgesproken variatie (van 2 tot 33 weken) met een typische duur van ongeveer 12 weken.
Paediatric cerebral palsy Reconstituted BOTOX is injected using a sterile 23-26 gauge / 0.60 – 0.45 mm needle.
Paediatrische spastische verlamming Gereconstitueerde BOTOX wordt ingespoten door middel van een steriele naald van 23-26 gauge / 0,60-0,45 mm.
It is administered into each of two sites in the medial and lateral heads of the affected gastrocnemius muscle.
Het wordt toegediend in elk van de twee injectieplaatsen in de mediale en laterale kop van de aangetaste gastrocnemiusspier.
In hemiplegia, the initial recommended total dose is 4 U/ kg body weight in the affected limb.
Bij hemiplegie bedraagt de, initiëel aanbevolen, totale dosis 4 E/kg lichaamsgewicht in het aangetaste lidmaat.
In diplegia, the initial recommended total dose is 6 U/ kg body weight divided between the affected limbs.
Bij diplegie bedraagt de, initiëel aanbevolen totale dosis 6 E/kg lichaamsgewicht verdeeld over de aangetaste ledematen.
The total dose should not exceed 200 U.
De totale dosis mag niet meer dan 200 E bedragen.
Repeat doses should be administered when the clinical effect of a previous injection diminishes but not more frequently than every three months.
Herhalingsinspuitingen kunnen toegediend worden wanneer het klinisch effect van een vorige inspuiting vermindert maar niet frequenter dan alle drie maanden.
It may be possible to adapt the dosage regimen to obtain an interval of at least six months between treatment sessions.
Het kan mogelijk zijn het doseringsschema dusdanig aan te passen dat men een interval tussen de behandelingen bekomt van minstens 6 maanden.