qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The CHMP noted inconsistencies in the wording of the indication across countries, with terms including ‘ essential hypertension’, ‘ arterial hypertension’ and ‘ arterial essential hypertension’ being used.
Het CHMP ontdekte inconsistenties in de bewoordingen van de indicatie tussen de verschillende landen, waarbij termen als ‘ essentiële hypertensie’, ‘ arteriële hypertensie’ en ‘ arteriële essentiële hypertensie’ werden gebruikt.
The CHMP highlighted that fact that the indication should be hypertension, and as add-on therapy when each monotherapy has failed.
Het CHMP benadrukte het feit dat Tritazide moet zijn geïndiceerd voor hypertensie en als aanvullende therapie wanneer geen van beide middelen als monotherapie is aangeslagen.
The combination ramipril 2.5 mg/ HCTZ 12.5 mg led to greater reduction in blood pressure than the treatment with individual components and the combination of 5 mg/ 25 mg produced a better therapeutic effect than doubling the ramipril dose to 10 mg.
De combinatie ramipril 2,5 mg/HCTZ 12,5 mg leidde tot een sterkere verlaging van de bloeddruk dan de behandeling met de afzonderlijke bestanddelen en de combinatie 5 mg/25 mg had een beter therapeutisch effect dan verdubbeling van de dosis ramipril naar 10 mg.
Considering that no major concern can be established concerning the safety, efficacy and clinical adverse event of the ramipril/ HCTZ combination in non responders to HCTZ and ramipril alone, the CHMP adopted the following two harmonised wordings for indications: • Treatment of hypertension • This fixed dose combination is indicated in patients whose blood pressure is not adequately controlled with ramipril alone or hydrochlorothiazide alone.
Gezien het feit dat er geen belangrijke bedenkingen waren met betrekking tot de veiligheid, werkzaamheid en klinische bijwerkingen van de combinatie ramipril/HCTZ bij patiënten die niet op HCTZ en ramipril alleen reageerden, keurde het CHMP de volgende twee geharmoniseerde bewoordingen voor indicaties goed: • Behandeling van hypertensie • Deze vaste dosiscombinatie is geïndiceerd voor patiënten bij wie de bloeddruk onvoldoende onder controle kan worden gehouden met ramipril alleen of hydrochloorthiazide alleen.
The CHMP discussed the areas where there was a divergence identified in the dose recommendations.
Het CHMP besprak de gebieden waarop een verschil in de dosisaanbevelingen werd gevonden.
In most cases the initial recommended dose was the same, but there were differences with respect to subsequent titration (both in terms of frequency of increase and maximum daily dose).
In de meeste gevallen was de aanbevolen startdosis gelijk, maar waren er verschillen in de hierop volgende titratie (zowel wat betreft de verhogingsfrequentie als wat betreft de maximale dagelijkse dosis).
The CHMP also noted that there were limited trial data regarding titration steps with the combination.
Het CHMP merkte ook op dat er met betrekking tot de titratiestappen voor de combinatie slechts beperkte gegevens uit proeven beschikbaar waren.
The CHMP adopted the harmonised wording:
Het CHMP keurde de volgende geharmoniseerde bewoordingen goed:
The dose should be individualised according to the patient profile (see section 4.4) and blood pressure control.
De dosis dient individueel te worden ingesteld op basis van het patiëntprofiel (zie rubriek 4.4) en de bloeddrukbeheersing.
The administration of the fixed combination of ramipril and hydrochlorothiazide is usually recommended after dosage titration with one of the individual components.
De toediening van de vaste combinatie van ramipril en hydrochloorthiazide wordt doorgaans aanbevolen na doseringstitratie met een van de afzonderlijke bestanddelen.
Tritazide and associated names should be started at the lowest available dosage.
Tritazide en aanverwante namen moeten worden gestart met de laagst verkrijgbare dosering.
If necessary, the dose can be progressively increased to achieve target blood pressure; the maximum permitted doses are 10 mg of ramipril and 25 mg of hydrochlorothiazide daily.
Zo nodig kan de dosis stap voor stap worden verhoogd tot de streefbloeddruk wordt bereikt; de maximaal toegestane doses zijn 10 mg ramipril en 25 mg hydrochloorthiazide per dag.
The majority of the contraindications are related to use of ramipril as a component of Tritazide.
Het merendeel van de contra-indicaties houdt verband met het gebruik van ramipril als bestanddeel van Tritazide.
They are extended with the contraindications of HCTZ.
Ze worden aangevuld met de contra-indicaties voor hydrochloorthiazide.
The CHMP noted that some of the contraindications in local SPCs (such as acute hypertension or primary aldosteronism) were in fact non-indications.
Het CHMP merkte op dat sommige contra-indicaties in lokale samenvattingen van de productkenmerken (zoals acute hypertensie of primair aldosteronisme) in feite niet-indicaties waren.
The CHMP adopted the following harmonised wording: • Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients or any other ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitors (see section 6.1) • History of angioedema (hereditary, idiopathic or due to previous angioedema wit ACE inhibitors or AIIRAs(Angiotensin II Receptor Antagonists)) • Extracorporeal treatments leading to contact of blood with negatively charged surfaces (see section 4.5) • Significant bilateral renal artery stenosis or renal artery stenosis in a single functioning kidney • 2nd and 3rd trimester of pregnancy (see section 4.4 and 4.6) • Lactation (see section 4.6) Page 2/ 3 • Severe impairment of renal function with a creatinine clearance below 30 ml/ min in undialysed patients • Clinically relevant electrolyte disturbances which may worsen following treatment with TRITAZIDE (see section 4.4) • Severe impairment of liver function, hepatic encephalopathy
2/3 Het CHMP keurde de volgende geharmoniseerde bewoordingen goed: • Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen of voor enige andere angiotensineconverterend-enzymremmer (ACE-remmer) (zie rubriek 6.1). • Voorgeschiedenis van angio-oedeem (erfelijk, idiopathisch of als gevolg van eerder angio- oedeem bij gebruik van ACE-remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten [AIIRA’s]). • Extracorporele behandelingen die leiden tot contact van bloed met negatief geladen oppervlakken (zie rubriek 4.5). • Significante bilaterale nierarteriestenose of nierarteriestenose bij slechts één functionerende nier. • Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6). • Borstvoeding (zie rubriek 4.6). • Ernstig gestoorde nierfunctie met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min bij niet- gedialyseerde patiënten. • Klinisch relevante elektrolytenstoornissen die na behandeling met Tritazide kunnen verslechteren (zie rubriek 4.4). • Ernstig gestoorde leverfunctie, hepatische encefalopathie.
The CHMP included under this session the warning about primary hyperaldosteronism, therefore adopted the following harmonised wording:
In deze rubriek nam het CHMP een waarschuwing op met betrekking tot primair hyperaldosteronisme en keurde hiervoor de volgende geharmoniseerde bewoordingen goed:
The combination ramipril + hydrochlorothiazide does not represent a treatment of choice for primary hyperaldosteronism.
De combinatie ramipril + hydrochloorthiazide is geen behandeling die bij primair hyperaldosteronisme de voorkeur verdient.
If ramipril + hydrochlorothiazide is used in a patient with primary hyperaldosteronism, then careful monitoring of plasma potassium level is required.
Als de combinatie ramipril + hydrochloorthiazide wordt gebruikt voor een patiënt met primair hyperaldosteronisme, is een zorgvuldige controle van de kaliumspiegel in plasma vereist.
The CHMP included also new warnings for: pregnancy, surgery, electrolyte disturbances, and cough.
Het CHMP nam ook nieuwe waarschuwingen op voor zwangerschap, operatie, elektrolytenstoornissen en hoesten.
4.5 Interactions
4.5 Interacties
The CHMP endorsed the current list of products which interact or may interact with Tritazide, including additional text reinforcing lithium toxicity.
Het CHMP keurde de huidige lijst met producten die interactie (kunnen) vertonen met Tritazide goed en voegde aanvullende tekst over lithiumtoxiciteit toe.
4.6 Pregnancy and lactation The CHMP recommended a contra indication only for the second and third trimester of pregnancy.
Het CHMP heeft alleen een contra-indicatie voor het tweede en derde trimester van de zwangerschap aanbevolen.
This is in line with the recommendation of the CHMP’ s Pharmacovigilance Working Party on use of ACE inhibitors in pregnancy.
Dit is in overeenstemming met de aanbeveling van de werkgroep Geneesmiddelenbewaking van het CHMP met betrekking tot het gebruik van ACE-remmers tijdens de zwangerschap.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS AND MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATE
LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM(EN), STERKTE(N) VAN HET (DE) GENEESMIDDEL(LEN), TOEDIENINGSWEG(EN), AANVRAGER(S), HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN
1 Member State EU/ EEA
1 Lidstaat UE/EMA
Applicant
Aanvrager
(Invented) Name Strength
(Fantasienaam) Naam
Route of administration
Farmaceutische Toedieningsweg vorm
Content (concentration)
Inhoud (concentratie)
Kedrion S. p. A.
Kedrion S.p.A.
Loc Ai Conti 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca) - ITALY
Loc Ai Conti 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca) - ITALIË
UMAN BIG 180 180 IU/ ml I. E. / ml Injektionslösung
UMAN BIG 180 180 I.E. / ml Injektionslösung
Solution for injection
Oplossing voor injectie
180 IU/ ml 540IU/ 3ml
180 IU/ml 540IU/3ml
UMAN BIG 180 IU/ ml
180 IU/ml
180 IU/ ml
180 IU/ml
Umanbig 180 NE/ ml
Umanbig 180 NE/ml
Umanbig 180
Umanbig 180 IU/ml solution for injection
Solution for
Solution for injection
180 IU/ ml
180 IU/ml 540IU/3ml
3 ANNEX II
3 BIJLAGE II
4 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
4 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF UMAN BIG
SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN UMAN BIG
UMAN BIG is a plasma derived medicinal product preparation of immunoglobulins (mainly IgG) with a specifically high content of antibodies against the hepatitis B virus surface antigen (HBsAg).
UMAN BIG is een uit plasma gewonnen geneesmiddelpreparaat van immunoglobulinen (voornamelijk IgG) met een bijzonder hoog gehalte aan antilichamen tegen het hepatitis-B-virus- oppervlakteantigeen (HBsAg).
UMAN BIG belongs to the pharmacological class of immune sera and human specific immunoglobulins for intramuscular administration and contains 100-180 g/ l of plasma proteins with at least 90% of them representing Immunoglobulin G (IgG).
UMAN BIG behoort tot de farmacologische klasse van immuunsera en humaanspecifieke immunoglobulinen voor intramusculaire toediening en bevat 100-180 g/l plasma- eiwitten waarvan ten minste 90% immunoglobuline G (IgG).
Specific neutralizing antibodies against the Hepatitis B virus are present at a concentration of not less than 180 IU/ ml.
Specifieke neutraliserende antilichamen tegen het hepatitis-B-virus zijn aanwezig in een concentratie van niet minder dan 180 IE/ml.
It has been marketed since 1979, for intramuscular use.
Het middel is al sinds 1979 voor intramusculair gebruik in de handel.
Eur. requirements, as well as reproducibility of quality characteristics, hence consistency of the biological response.
UMAN BIG wordt vervaardigd uit grote verzamelingen samengevoegd humaan plasma, door middel van een geconsolideerd en gevalideerd industrieel proces dat naleving van de vereisten van de Europese Farmacopee garandeert, evenals reproduceerbaarheid van kwaliteitskenmerken en dus consistentie van de biologische respons.
The application for UMAN BIG 180 IU/ ml solution for injection was submitted through the Mutual Recognition Procedure, on the basis of the marketing authorisation granted by the RMS (Italy) on the 2nd of June 1979.
De aanvraag voor UMAN BIG 180 IE/ml oplossing voor injectie werd ingediend via de procedure van wederzijdse erkenning, op basis van de door de rapporterende lidstaat (Italië) op 2 juni 1979 verleende vergunning voor het in de handel brengen.
The objecting member state Greece raised a potentially serious risk to public health related to the design of the submitted PK study designed to support the initial application, since the population enrolled in the PK study represents a different patient population from the population intended for the use of UMAN BIG and because the dosage administered was different from the posology indicated in the SPC.
Griekenland, de lidstaat die bezwaar maakte, bracht een potentieel ernstig risico voor de volksgezondheidszorg naar voren met betrekking tot de opzet van het overgelegde farmacokinetische onderzoek bedoeld ter ondersteuning van de initiële aanvraag, aangezien de in het farmacokinetische onderzoek opgenomen populatie een andere patiëntenpopulatie vertegenwoordigt dan die waarvoor het gebruik van UMAN BIG bedoeld is, en omdat de toegediende dosering afweek van de in de samenvatting van de productkenmerken aangegeven dosering.
Greece considered that a change in liver function is a common cause of altered drug pharmacokinetics and that the dosage in the PK study was much higher than that recommended in the relevant core SPC and proposed SPC.
Griekenland was van oordeel dat een verandering in de leverfunctie een veelvoorkomende oorzaak is van een gewijzigde farmacokinetiek van het middel en dat de dosering in het farmacokinetisch onderzoek veel hoger was dan die aanbevolen in de relevante kern-SPC en in de voorgestelde SPC.
Therefore the results of the study can not be extrapolated to the population intended for use and consequently, the protective anti-HBs level in the population intended for use is not known and neither whether the recommended dose in the core SPC could guarantee an appropriate antibody level to prevent hepatitis B in adults and hemodialysed patients as well as newborns of a hepatitis B virus carrier-mother.
De beschermende anti-HBs-spiegel in de beoogde populatie is dan ook onbekend, en het is evenmin onduidelijk of de aanbevolen dosis in de kern-SPC een passende antilichaamspiegel zou kunnen garanderen om hepatitis B te voorkomen bij volwassenen en patiënten die hemodialyse ondergaan, en bij pasgeborenen van moeders die draagster zijn van het hepatitis-B-virus.
During the RMS procedure, the Applicant committed to carry out an observational study on newborns with mothers carrying the hepatitis B virus.
Tijdens de procedure in de rapporterende lidstaat nam de aanvrager de taak op zich een observationeel onderzoek uit te voeren bij pasgeborenen van moeders die draagster waren van het hepatitis-B-virus.
The study protocol was submitted to the RMS and all CMSs.
Het onderzoeksprotocol werd overgelegd aan de rapporterende lidstaat en alle betrokken lidstaten.
Although the Reference Member State concluded that the objections raised had been resolved, the Objecting Concerned Member State was still of the opinion that a potential serious risk to public health was identified for this particular product, with regards to safety and efficacy.
Hoewel de rapporterende lidstaat concludeerde dat de opgeworpen problemen waren opgelost, was de betrokken lidstaat die bezwaar maakte, nog steeds van oordeel dat er voor dit specifieke geneesmiddel sprake was van een potentieel ernstig risico voor de volksgezondheidszorg in termen van veiligheid en werkzaamheid.
The procedure was therefore referred to the CHMP in October 2008.
Daarom werd de procedure in oktober 2008 doorverwezen naar het CHMP.
Following the referral to the CHMP, the Committee noted the position of the RMS and the objecting CMS and decided to adopt a List of Questions addressed to the Blood Products Working Party (BPWP), in order to receive the view of the working party, on both specific issues related to this specific product and on issues related to immunoglobulins in general.
Na de verwijzing naar het CHMP nam het Comité kennis van het standpunt van de rapporterende lidstaat en de bezwaar makende betrokken lidstaat en besloot een lijst met vragen op te stellen voor de werkgroep Bloedproducten om het standpunt van de werkgroep te verkrijgen over kwesties met betrekking tot zowel dit specifieke geneesmiddel als immunoglobulinen in het algemeen.
Summary of the report from the BPWP and CHMP position:
Samenvatting van het verslag van de werkgroep Bloedproducten en het CHMP-standpunt:
Is a single PK study conducted in a population and dose regimen different from the one intended for the Marketing Authorisation adequate and sufficient to support efficacy in all indications foreseen in the European core SPC for immunoglobulins, with no specific efficacy clinical trial?
Is één enkel farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd in een populatie en met een behandelschema die afwijken van die in de handelsvergunning adequaat en voldoende als onderbouwing voor de werkzaamheid voor alle voorziene indicaties in de Europese kern-SPC voor immunoglobulinen, zonder dat er een specifiek klinisch onderzoek naar de werkzaamheid is uitgevoerd?
The Applicant stated that the only relevant measure of efficacy for this kind of product is the level of protective anti-HBs achieved in the plasma, since after the introduction of vaccination it is no longer feasible to assess the efficacy of the product on the basis of the incidence of new infections.
Daarnaast legde de aanvrager als
In addition, the Applicant submitted several clinical studies conducted in populations that are representative of the populations indicated in the SPC as bibliographic reference, which confirm the efficacy of UMAN BIG in the claimed indications.
5 bibliografische referentie een aantal klinische onderzoeken over die waren uitgevoerd bij populaties die representatief zijn voor de in de SPC aangegeven patiëntengroepen, en die de werkzaamheid van UMAN BIG voor de geclaimde indicaties bevestigen.
The Applicant also demonstrated the impossibility to perform any clinical study in any of the populations included in the indication, apart from newborns, after the introduction of the vaccination.
De aanvrager toonde ook de onmogelijkheid aan om na de introductie van de vaccinatie klinisch onderzoek uit te voeren onder de in de indicatie opgenomen populaties, met uitzondering van pasgeborenen.
5 immunoglobulins in HBs-Ag-Negative patients who have received liver transplantation (OLT patients) in order to support the efficacy of the product.
Ter onderbouwing van de werkzaamheid van het geneesmiddel legde de aanvrager gegevens over van onderzoek PK KB-036 naar het farmacokinetische profiel van hepatitis-B-immunoglobulinen bij HBsAg-negatieve patiënten bij wie een levertransplantatie was uitgevoerd (patiënten met orthotopische levertransplantatie).
The study was performed in different populations and in much higher posology than recommended in the relevant core SPC because the Applicant considered that the indications, posology and pharmacokinetic information reported in the core SPC are not product specific, but rather that they apply to products complying with the relative European Pharmacopoeia monograph, such as UMAN BIG.
Het onderzoek was uitgevoerd bij verschillende populaties en in een veel hogere dosering dan aanbevolen in de relevante kern-SPC, omdat de aanvrager van oordeel was dat de in de kern-SPC vermelde indicaties, dosering en farmacokinetische informatie niet geneesmiddelspecifiek zijn, maar dat ze veeleer betrekking hebben op alle geneesmiddelen die voldoen aan de desbetreffende monografie in de Europese Farmacopee, zoals UMAN BIG.
The Applicant provided bibliographic data showing that the pharmacokinetics of UMAN BIG in the population in which the PK study was carried out is super-imposable to that of healthy volunteers; therefore the population of study KB 036, although representing a specific subset of patients, did not influence the results obtained.
De aanvrager verstrekte bibliografische gegevens waaruit bleek dat de farmacokinetiek van UMAN BIG bij de populatie waarin het farmacokinetische onderzoek was uitgevoerd, ook van toepassing is op gezonde vrijwilligers; hoewel de populatie van onderzoek KB-036 een specifieke subgroep van patiënten vertegenwoordigde, had dit geen invloed op de verkregen resultaten.
Literature references show also that the pharmacokinetic profile of UMAN BIG is comparable to that of other intramuscular Hepatitis B immunoglobulin products.
Uit literatuurverwijzingen blijkt tevens dat het farmacokinetische profiel van UMAN BIG vergelijkbaar is met dat van andere intramusculaire middelen met hepatitis-B-immunoglobuline.
The Applicant provided comprehensive published data on the use of UMAN BIG in the prophylaxis of hepatitis B in newborns from HBsAg carrier mothers, demonstrating its efficacy in this particular subset of population.
De aanvrager verstrekte uitgebreide gepubliceerde gegevens over het gebruik van UMAN BIG als profylaxe voor hepatitis B bij pasgeborenen van HBsAg-dragende moeders die de werkzaamheid aantonen in deze specifieke subpopulatie.
More than 1,000 Italian newborns included in the studies (published between 1983 and 2001) received UMAN BIG and the dose regimen and protective threshold (10 mIU/ ml) are consistent with the provisions of the current core SPC and proposed SPC.
Meer dan 1 000 Italiaanse pasgeborenen die in de onderzoeken (gepubliceerd tussen 1983 en 2001) waren opgenomen, kregen UMAN BIG toegediend en het behandelschema en de beschermingsdrempel (10 mIE/ml) komen overeen met het vereiste in de huidige kern-SPC en de voorgestelde SPC.
There are enough data regarding the safety and PK of UMAN BIG in newborns, administered for the prevention of HBV transmission from HBsAg infected mothers.
Er zijn voldoende gegevens over de veiligheid en farmacokinetiek van UMAN BIG bij pasgeborenen, toegediend voor de preventie van HBV- overdracht door met HBsAg geïnfecteerde moeders.
There is also convincing evidence that UMAN BIG, along with active anti-HBV immunization, prevented transmission of HBV to newborns from anti- HBe+ mothers.
Daarnaast is er overtuigend bewijs dat UMAN BIG, samen met actieve immunisatie tegen HBV, de overdracht van HBV van anti-HBe- positieve moeders op pasgeborenen voorkwam.
Finally, the papers quoted by the Applicant indicate that UMAN BIG prevented newborns from HBeAg infected mothers from becoming chronic HBsAg carriers.
Ten slotte geven de door de aanvrager geciteerde documenten aan dat UMAN BIG voorkwam dat pasgeborenen van met HBeAg geïnfecteerde moeders chronische HBsAg-dragers werden.
Monograph (0722) and has shown a PK and safety profile within the expected ranges of an immunoglobulin, in a study in stabilized HBsAg/ HBeAg negative post-liver transplant patients.
De werkgroep Bloedproducten was van oordeel dat UMAN BIG voldoet aan de monografie in de Europese Farmacopee (0722) en in een onderzoek bij gestabiliseerde HBsAg/HBeAg-negatieve patiënten na een levertransplantatie een farmacokinetisch profiel en een veiligheidsprofiel heeft vertoond binnen de verwachte waarden van een immunoglobuline.
Levels of antibodies of ≥ 100IU/ ml were achieved.
Er werden antilichaamspiegels bereikt van ≥ 100 IE/ml.
Furthermore, published data from non-sponsor driven studies using UMAN BIG in the prophylaxis of hepatitis B in approximately 1000 newborns of HBsAg carrier mothers was submitted.
Daarnaast werden gepubliceerde gegevens overgelegd van niet door opdrachtgevers gefinancierde onderzoeken waarin UMAN BIG werd toegepast voor de profylaxe van hepatitis B bij ongeveer 1 000 pasgeborenen van HBsAg-dragende moeders.
The dose regimen and protective threshold were consistent with the current core SPC.
Het behandelschema en de beschermingsdrempel waren overeenkomstig de huidige kern-SPC.
Based on the proof-of-principle applied to all immunoglobulins, the BPWP considered that submitting a single PK study is acceptable.
Op grond van het 'proof of principle' (bewijs van het werkingsprincipe) toegepast op alle immunoglobulinen, was de werkgroep Bloedproducten van oordeel dat overlegging van één enkel farmacokinetisch onderzoek aanvaardbaar is.
Monographs is well established.
Het CHMP stelde dat UMAN BIG wordt vervaardigd uit grote pools van humaan plasma, via een geconsolideerd en gevalideerd industrieel proces en dat de conformiteit van UMAN BIG aan monografieën in de Europese Farmacopee algemeen wordt erkend.
The PK KB-036 study demonstrates that the anti-HBsAg antibodies in UMAN BIG maintain the kinetic profile of the natural antibodies and that the entire production process does not affect their characteristics or the integrity of the immunoglobulin molecule and therefore does not alter the biological response.
Het farmacokinetische onderzoek KB-036 toont aan dat het kinetische profiel van de natuurlijke antilichamen in de anti-HBsAg- antilichamen in UMAN BIG wordt gehandhaafd en dat het hele productieproces de kenmerken of de zuiverheid van het immunoglobulinemolecuul niet beïnvloedt en de biologische respons dus niet verandert.
The PK behaviour, especially in terms of half life of the anti HB antibodies and maintenance of a protective antibody level titre can be considered as an acceptable surrogate marker of efficacy.
Het farmacokinetische gedrag, met name in termen van halfwaardetijd van de anti-HB- antilichamen en handhaving van een beschermende antilichaamtiter, kan worden beschouwd als een aanvaardbare surrogaatmarker voor de werkzaamheid.
The CHMP also noted the commitment to carry out an observational study on newborns with mothers carrying the hepatitis B virus.
Het CHMP nam ook kennis van de toezegging een observationeel onderzoek uit te voeren bij pasgeborenen van moeders die draagster zijn van het hepatitis-B-virus.
Therefore, the CHMP considered that these findings, together with the compliance with the Ph.
Het CHMP was dan ook van oordeel dat deze bevindingen, in combinatie met het
Eur. requirements in terms of potency and the long lasting experience in clinical use, support the efficacy of the product and the indications applied for in the SPC and considered that submitting a single PK study is acceptable.
6 voldoen aan de vereisten van de Europese Farmacopee, in termen van sterkte en de lange ervaring met klinische toepassing, de werkzaamheid van het geneesmiddel en de aangevraagde indicaties in de samenvatting van de productkenmerken ondersteunen en dat overlegging van een enkel farmacokinetisch onderzoek aanvaardbaar is.
Are Post Marketing Safety (PMS) data generated in only one EU country adequate to define the safety profile of the product?
Zijn postmarketing-veiligheidsgegevens afkomstig uit slechts één EU-land toereikend om het veiligheidsprofiel van het geneesmiddel te definiëren?
The Applicant provided a summary of the available post-marketing experience data for both UMAN BIG and IMMUNOHBs (a different brand name an identical product with the same pack sizes and concentration, produced by the same manufacturing sites, using the same manufacturing process), indicating that approximately 143,381,160 IU of IMMUNOHBs and approximately 11,695,680 IU of UMAN BIG have been sold worldwide between June 1995 and December 2007.
De aanvrager verstrekte een samenvatting van de beschikbare postmarketinggegevens voor zowel UMAN BIG als IMMUNOHBs (een andere merknaam voor een identiek geneesmiddel met dezelfde verpakkingsgrootten en concentratie, vervaardigd door dezelfde productielocaties met behulp van hetzelfde fabricageproces), waaruit bleek dat er tussen juni 1995 en december 2007 over de hele wereld ongeveer 143 381 160 IE IMMUNOHBs en ongeveer 11 695 680 IE UMAN BIG zijn verkocht.
The Applicant also provided exposure data, stating that a total of about 143,589 injections were given to patients.
De aanvrager verstrekte tevens gegevens over blootstelling waaruit bleek dat in totaal ongeveer 143 589 injecties aan patiënten waren toegediend.
During this period, no notification of any adverse reaction related to the products IMMUNOHBs and UMAN BIG was received by the Applicant, either through the literature or the Regulatory Authorities,
Tijdens deze periode ontving de aanvrager via de literatuur, de regelgevende instanties, artsen, apothekers of patiënten geen enkele melding van bijwerkingen met betrekking tot de middelen IMMUNOHBs en UMAN BIG.
A literature search on specific immunoglobulins for intramuscular administration has shown, in general, a satisfactory profile of tolerability and safety, even if mild to moderate adverse events have been observed.
Een literatuuronderzoek naar specifieke immunoglobulinen voor intramusculaire toediening heeft, ondanks waarneming van lichte tot matige ongewenste voorvallen, in het algemeen een toereikend verdraagbaarheids- en veiligheidsprofiel aangetoond.
Limited cases of nausea, vomiting, hypotension, tachycardia, allergic or anaphylactic reactions have also been reported.
Beperkte gevallen van misselijkheid, braken, hypotensie, tachycardie, allergische of anafylactische reacties zijn ook gemeld.
Moreover, the potential risk of transmitting infective agents through administration of anti hepatitis B immunoglobulins is only theoretical due to the state of the art knowledge and procedures for quality control.
Daarbij is het potentiële risico van overdracht van infectieuze agentia via toediening van anti-hepatitis-B-immunoglobulinen dankzij de allernieuwste kennis en procedures voor kwaliteitscontrole slechts een theoretisch risico.
The Applicant concluded that no new information on tolerability is available to suggest a modification of the safety profile of UMAN BIG.
De aanvrager concludeerde dat er geen nieuwe informatie over verdraagbaarheid is die aanleiding zou zijn voor een aanpassing van het veiligheidsprofiel van UMAN BIG.
According to the Applicant, the characteristics of the product, the available safety data, and the overall safety system in place do not warrant any recommendations for further risk minimisation activities.
De kenmerken van het geneesmiddel, de beschikbare veiligheidsgegevens en het algehele toegepaste veiligheidssysteem rechtvaardigen volgens de aanvrager niet dat er aanbevelingen worden gedaan voor activiteiten voor verdere risicovermindering.
The BPWP considered that post marketing safety data generated in only one EU member state can be adequate to define the safety profile of the product provided that the quality of the data and the Pharmacovigilance system is sufficient.
De werkgroep Bloedproducten was van oordeel dat postmarketing-veiligheidsgegevens die in slechts één EU-lidstaat zijn verkregen, toereikend kunnen zijn voor vaststelling van het veiligheidsprofiel van het geneesmiddel, mits de kwaliteit van de gegevens en het systeem voor geneesmiddelenbewaking voldoende zijn.
The CHMP noted that an active pharmacovigilance system is in place in Italy since 1975 guaranteeing a strict control of the adverse events linked to medicinal products and that the Italian pharmacovigilance database does not contain a single suspected adverse reaction signal related to UMAN BIG, which is consistent with the statement of the Applicant of the safety of UMAN BIG.
Het CHMP stelde dat er sinds 1975 in Italië sprake is van een actief systeem voor geneesmiddelenbewaking dat een strikte controle garandeert van de aan geneesmiddelen gerelateerde ongewenste voorvallen en dat de Italiaanse databank inzake geneesmiddelenbewaking geen enkel signaal van een vermoede bijwerking van UMAN BIG bevat, wat overeenkomt met de verklaring van de aanvrager over de veiligheid van UMAN BIG.
Therefore, the CHMP was of the opinion that the submitted post marketing safety data are adequate to assess the safety profile of the product, even if they originate from a single EU member state.
Daarom was het CHMP van oordeel dat de overgelegde postmarketing-veiligheidsgegevens toereikend zijn voor vaststelling van het veiligheidsprofiel van het geneesmiddel, ook al zijn ze afkomstig uit slechts één EU-lidstaat.
Should non-clinical product-specific safety data be submitted for this product, in line with point 5.3 the Core SPC for human Immunoglobulin for IV administration?
Zouden er niet-klinische geneesmiddelspecifieke veiligheidsgegevens voor dit geneesmiddel overgelegd moeten worden, overeenkomstig rubriek 5.3 van de kern-SPC voor humane immunoglobulinen voor intraveneuze toediening?
And if yes, what kind of non-clinical studies shall be performed?
Zo ja, wat voor soort niet-klinische onderzoeken moeten er dan worden uitgevoerd?
The BPWP considered that data from pre-clinical studies do not provide any additional information concerning the actual immunoglobulin and that often, data on the excipients are necessary.
De werkgroep Bloedproducten was van oordeel dat gegevens van preklinische onderzoeken geen verdere informatie geven over de werkelijke immunoglobuline en dat gegevens over de hulpstoffen dikwijls noodzakelijk zijn.
UMAN BIG contains glycine as the excipient, a natural amino acid and therefore not expected to cause any problems.
Aangezien dit een natuurlijk aminozuur is zal het naar verwachting geen problemen veroorzaken.
The CHMP considered that based on the 28 years of clinical experience with the existing formulation of UMAN BIG, the safety in humans can be considered to have been extensively assessed.
Het CHMP was van oordeel dat, op grond van de 28 jaar klinische ervaring met de bestaande formulering van UMAN BIG, kan worden gesteld dat de veiligheid bij de mens uitgebreid is beoordeeld.
The CHMP was also of the opinion that a new pre-clinical investigation would not be justified at the moment, based on the extensive clinical use and the supporting pharmacovigilance data.
7 inzake geneesmiddelenbewaking was het CHMP ook van oordeel dat een nieuw preklinisch onderzoek op dit moment niet gerechtvaardigd is.
Does the BPWP consider necessary the development of a specific Note for Guidance on the Clinical Investigation of Human Plasma derived Hepatitis-B Immunoglobulins to outline requirements particularly with regard to the design of the clinical studies and the required safety data for the claimed indications?
Vindt de werkgroep Bloedproducten het noodzakelijk dat er een specifiek richtsnoer wordt ontwikkeld voor het klinische onderzoek van uit humaan plasma gewonnen hepatitis-B- immunoglobulinen waarin met name de vereisten ten aanzien van de opzet van de klinische onderzoeken en de noodzakelijke veiligheidsgegevens voor de geclaimde indicaties staan vermeld?
The BPWP noted that a guideline would not be helpful for currently ongoing applications but that a combined Guideline on the data expected to support applications for specific immunoglobulins against hepatitis B, varicella, tetanus, tick-borne encephalitis and rabies, for which there is currently only a core SPC.
De werkgroep Bloedproducten stelde dat een richtsnoer niet zinvol zou zijn voor op dit moment lopende aanvragen, maar dat een gecombineerd richtsnoer voor de gegevens naar verwachting aanvragen zou ondersteunen voor specifieke immunoglobulinen tegen hepatitis B, varicella, tetanus, tekenencefalitis en rabiës, waarvoor op dit moment slechts een kern-SPC bestaat.
The CHMP fully endorses the development of a combined Guideline on specific immunoglobulins, in order to harmonise the requirements for granting marketing authorization.
De ontwikkeling van een gecombineerd richtsnoer voor specifieke immunoglobulinen ten behoeve van de harmonisatie van de vereisten voor de verlening van handelsvergunningen wordt door het CHMP volledig onderschreven.
In conclusion, the CHMP sought advice from the Blood Products Working Party on the four questions raised for discussion and noted the positive recommendation in favour of UMAN BIG expressed by the BPWP in a report dated 27 November 2008.
Ten slotte vroeg het CHMP advies aan de werkgroep Bloedproducten over de vier discussievragen en heeft het kennis genomen van de positieve aanbeveling voor UMAN BIG door genoemde werkgroep in een verslag van 27 november 2008.
The CHMP noted that no safety issues were raised in over 28 years of extensive clinical practice, following extensive use in the pre-and-post vaccination era and that the Italian pharmacovigilance database does not contain a single signal of any suspect
Het CHMP stelde dat zich na grootschalige toepassing in de periodes voor en na vaccinatie in meer dan 28 jaar klinische praktijk geen veiligheidsproblemen hebben voorgedaan en dat de Italiaanse databank voor geneesmiddelenbewaking geen enkel signaal bevat voor vermoede bijwerkingen met betrekking tot UMAN BIG.
The CHMP considered that efficacy in the sought indications has been demonstrated, based on the submitted PK study and the literature data.
Het CHMP was van oordeel dat de werkzaamheid in de geplande indicaties is bewezen op grond van de overgelegde gegevens uit farmacokinetisch onderzoek en de literatuur.
Therefore, the CHMP is of the opinion that the benefit/ risk balance of the product can be considered to be positive and that the product is approvable.
Daarom is het CHMP van oordeel dat de baten-risicoverhouding van het geneesmiddel als positief kan worden beschouwd en dat het geneesmiddel kan worden goedgekeurd.
GROUNDS FOR OPINION
REDENEN VOOR ADVIES
- the CHMP considered that the post marketing safety data submitted are adequate to establish the
- het CHMP van oordeel was dat de overgelegde postmarketing-veiligheidsgegevens toereikend zijn
positive safety profile of UMAN BIG,
voor het vaststellen van het positieve veiligheidsprofiel van UMAN BIG;
- the CHMP considered the efficacy profile of UMAN BIG to be satisfactory for the indications
- het CHMP van oordeel was dat het werkzaamheidsprofiel van UMAN BIG toereikend is voor de
applied for in the SPC,
aangevraagde indicaties in de SPC;
- the CHMP considered that the benefit/ risk of UMAN BIG is positive,
- het CHMP van oordeel was dat de baten-risicoverhouding van UMAN BIG positief is,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination Group procedure as mentioned in Annex III for UMAN BIG.
heeft het CHMP aanbevolen de handelsvergunningen te verlenen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter blijven zoals de laatste versies die overeengekomen zijn tijdens de procedure van de Coördinatiegroep zoals vermeld in bijlage III voor UMAN BIG.
8 ANNEX III
8 BIJLAGE III
9 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
9 De geldige samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter zijn de definitieve versies die zijn opgesteld tijdens de procedure van de Coördinatiegroep.
Ref.
Londen, 9 maart 2009 Ref. doc.
EMEA/ CHMP/ 173455/ 2009
EMEA/CHMP/173448/2009
Questions and answers on the referral for Uman Big Human Hepatitis B Immunoglobulins, 180 IU/ ml, solution for injection
Vragen en antwoorden inzake de verwijzing voor Uman Big Humaan Hepatitis B Immunoglobuline, 180 IE/ml, oplossing voor injectie
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Uman Big 180 IU/ ml, solution for injection.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) heeft naar aanleiding van een gebrek aan overeenstemming tussen lidstaten van de Europese Unie betreffende de toelating van het geneesmiddel Uman Big 180 IE/ml, oplossing voor injectie, een verwijzingsprocedure afgerond.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Uman Big outweigh its risks, and that the marketing authorisation granted in Italy can be recognised in other Member States of the European Union and the European Economic Area.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Agentschap heeft geconcludeerd dat de voordelen van Uman Big groter zijn dan de risico’ s ervan en dat de in Italië verleende vergunning voor het in de handel brengen in andere lidstaten van de Europese Unie en in de Europese Economische Ruimte kan worden erkend.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral 1.
Deze herziening werd uitgevoerd in het kader van een verwijzing uit hoofde van ‘ artikel 29’ 1.
What is Uman Big?
Wat is Uman Big?
Uman Big is a solution of human hepatitis B immunoglobulins.
Uman Big is een oplossing van humaan hepatitis B-immunoglobulinen.
Immunoglobulins are blood proteins that have been extracted from donor plasma.
Immunoglobinen zijn bloedeiwitten bereid uit plasma van donoren.
Hepatitis B immunoglobulins contain high levels of antibodies against the hepatitis B virus.
Hepatitis B-immunoglobulinen bevatten hoge concentraties antilichamen tegen het hepatitis B-virus.
Uman Big is given as an intramuscular (into the muscle) injection to prevent hepatitis B in the following cases: • in case of accidental exposure in people who have not been vaccinated against the hepatitis B virus; including those whose vaccination is incomplete or status unknown; • in haemodialysed patients (patients whose kidneys have failed and who rely on a blood purification technique called haemodialysis), until vaccination has become effective; • in the newborn of a hepatitis B virus carrier-mother; • in subjects who did not show an immune response after vaccination (and for whom a continuous prevention is necessary due to the continuous risk of being infected with hepatitis B.
Uman Big wordt in de volgende gevallen via een intramusculaire injectie (in de spier) toegediend om hepatitis B te voorkomen: • bij het per ongeluk in contact komen met het hepatitis B-virus van personen die niet zijn ingeënt; hiertoe behoren personen bij wie de vaccinatie incompleet of onbekend is; • bij hemodialysepatiënten (patiënten met nierfalen die op een bloedzuiveringstechniek, hemodialyse, zijn aangewezen), totdat de vaccinatie werkzaam is; • bij een pasgeboren baby waarvan de moeder drager is van het hepatitis B-virus; • bij personen die na vaccinatie niet immuun bleken te zijn (en waarvoor preventie continue nodig is op grond van een voortdurend risico op besmetting met hepatitis B).
Why was Uman Big reviewed?
Waarom is Uman Big herzien?
Kedrion S. p. A. submitted Uman Big for mutual recognition on the basis of the initial authorisation granted by Italy on 2 June 1979.
Kedrion S.p.A. heeft een verzoek tot wederzijdse erkenning ingediend voor Uman Big op basis van de oorspronkelijke toelating door Italië op 2 juni 1979.
The company wanted the authorisation to be recognised in Austria, Denmark, Germany, Greece, Hungary, Poland, Portugal and Sweden (the concerned Member States).
De firma wilde dat de toelating zou worden erkend in Oostenrijk, Denemarken, Duitsland, Griekenland, Hongarije, Polen, Portugal en Zweden (de betrokken lidstaten).
On 31 October 2008, the Italian medicines agency, Agenzia Italiana del Farmaco, referred the matter to the CHMP.
Op 31 oktober 2008 verwees het Italiaanse geneesmiddelenbureau, Agenzia Italiana del Farmaco, de kwestie naar het CHMP.
The grounds for the referral were concerns over the insufficiency of the clinical data submitted to establish the efficacy of the product.
De redenen voor het verwijzingsverzoek waren zorgen over het feit dat de werkzaamheid van het product niet voldoende vastgesteld kon worden op basis van de ingediende klinische gegevens.
In addition, the absence of product specific safety data or post- marketing safety data was raised as a concern.
Daarnaast bestond er bezorgdheid over het ontbreken van specifieke gegevens over de veiligheid van het product of gegevens over de veiligheid nadat het in de handel was gebracht.
Based on evaluation of the currently available data and the scientific discussion within the Committee and at the CHMP’ s Blood Products Working Party, the CHMP concluded that the benefits of Uman Big outweigh its risks, and that therefore the marketing authorisation for Uman Big should be granted in all concerned member states.
Op grond van de beoordeling van de momenteel beschikbare gegevens en de wetenschappelijke discussie in het Comité en in de werkgroep Bloedproducten van het CHMP, heeft het CHMP geconcludeerd dat de voordelen van Uman Big opwegen tegen de risico’ s ervan en dat de vergunning voor het in de handel brengen van Uman Big in alle betreffende lidstaten moet worden verleend.
1 Article 29 of Directive 2001/ 83/ EC as amended, referral on the grounds of potential serious risk to public health 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
1 Artikel 29 van Richtlijn 2001/83/EG als gewijzigd, verwijzing op grond van een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Referral start date:
Aanvangsdatum verwijzing:
Antonio Addis (Italy) Dr Catherine Moraiti (Greece) 20 November 2008 18 December 2008
Antonio Addis (Italië) Dr Catherine Moraiti (Griekenland) 20 november 2008 18 december 2008
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT AND MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
LIJST MET DE NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET GENEESMIDDEL, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGER EN VERGUNNINGHOUDER VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN Lidstaat
Pharmaceutica l form
Farmaceutische vorm
Content (concentration)
Toedieningsweg Inhoud (Concentratie)
25-28 North Wall Quay, Dublin, Ireland
25-28 North Wall Quay, Dublin, Ierland
Subcutaneous
Implantaat
50 mg
Subcutaan 50 mg
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF VANTAS (see Annex I)
ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN VANTAS (zie bijlage I)
Early in its natural cycle, prostate cancer is androgen dependent.
Vroeg in zijn natuurlijke cyclus is prostaatkanker androgeenafhankelijk.
Late in the clinical course, it is androgen independent, and is refractory to hormonal therapy.
Later in het klinische verloop is hij androgeenonafhankelijk en ongevoelig voor hormoontherapie.
However, even in the androgen- independent state, prostate cancer is likely to contain subpopulations of cells that are androgen dependent.
Maar zelfs in zijn androgeenonafhankelijke toestand bevat prostaatkanker meestal subpopulaties van cellen die androgeenafhankelijk zijn.
On the basis of these limited data, continued androgen suppression in men with androgen- independent prostate cancer (AIPC) is the current standard of care.
Op basis van deze beperkte gegevens is permanente androgeensuppressie bij mannen met androgeenonafhankelijke prostaatkanker (AIPC) thans de gebruikelijke behandeling.
In the past, testosterone suppression was achieved by bilateral orchiectomy (surgical castration).
In het verleden werd testosteronsuppressie uitgevoerd door middel van bilaterale orchidectomie (chirurgische castratie).
For the last two decades, injection of long-acting luteinizing hormone-releasing hormone agonists (LH-RHas) has been used to achieve androgen ablation.
De laatste twee decennia wordt de injectie van langwerkende luteïniserend- hormoonvrijmakende hormoonagonisten (LHRH-agonisten) toegepast om androgeenablatie te bereiken.
In principle, it is important to achieve serum testosterone concentrations as low as possible for ADT to minimize stimulation of prostate cancer cells.
In principe komt het er bij een androgeendeprivatietherapie op aan dat zo laag mogelijke concentraties van serumtestosteron worden verkregen om de stimulatie van prostaatkankercellen tot een minimum te herleiden.
Serum testosterone concentrations that correspond to castration levels have generally been set at less than 50 ng/ dL (1.7 nmol/ L), given the known variability of values in reference laboratories.
Concentraties van serumtestosteron die overeenkomen met castratieniveaus zijn over het algemeen vastgesteld op minder dan 50 ng/dl (1,7 nmol/l), rekening houdend met de bekende variabiliteit van waarden in referentielaboratoria.
The achievement of castrate levels of testosterone is an acceptable surrogate endpoint in hormone sensitive advanced prostate cancer which can be translated into less pain from bone metastases, improvement in urinary flow, and in some cases slowing of tumour progression, although a clear-cut survival benefit has not been demonstrated.
Het bereiken van castratieniveaus van testosteron is een aanvaardbaar surrogaateindpunt bij hormoongevoelige gevorderde prostaatkanker, dat kan worden vertaald in minder pijn ten gevolge van botmetastasen, verbetering van de urinestroom, en in sommige gevallen vertraging van de tumorprogressie, hoewel een duidelijk overlevingsvoordeel niet is aangetoond.