qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Approximately 90% of the rosuvastatin dose is excreted unchanged in the faeces (consisting of absorbed and non-absorbed active substance) and the remaining part is excreted in urine.
Ongeveer 90% van de dosering rosuvastatine wordt onveranderd uitgescheiden met de faeces (bestaande uit geabsorbeerd en niet-geabsorbeerd actief bestanddeel); het restant wordt met de urine uitgescheiden.
Approximately 5% is excreted unchanged in urine.
Ongeveer 5% wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
The plasma elimination half-life is approximately 19 hours.
De plasma-eliminatie- halfwaardetijd is ongeveer 19 uur.
The elimination half-life does not increase at higher doses.
De eliminatie-halfwaardetijd neemt niet toe bij hogere doseringen.
The geometric mean plasma clearance is approximately 50 litres/ hour (coefficient of variation 21.7%).
De geometrisch gemiddelde plasmaklaring is ongeveer 50 liter/uur (variatiecoëfficiënt 21,7%).
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the hepatic uptake of rosuvastatin involves the membrane transporter OATP-C.
Evenals bij andere HMG-CoA reductase remmers is het membraantransporteiwit OATP-C betrokken bij de opname van rosuvastatine door de lever.
This transporter is important in the hepatic elimination of rosuvastatin.
Dit transporteiwit is belangrijk bij de eliminatie van rosuvastatine door de lever.
Linearity:
Lineairiteit:
Systemic exposure of rosuvastatin increases in proportion to dose.
Systemische blootstelling aan rosuvastatine neemt evenredig toe met de dosering.
There are no changes in pharmacokinetic parameters following multiple daily doses.
Er zijn geen veranderingen in farmacokinetische parameters na herhaalde dagelijkse doseringen.
Age and sex:
Leeftijd en geslacht:
There was no clinically relevant effect of age or sex on the pharmacokinetics of rosuvastatin.
Er is geen klinisch relevant effect van leeftijd of geslacht op de farmacokinetiek van rosuvastatine.
Pharmacokinetic studies show an approximate 2-fold elevation in median AUC compared with western Caucasians in both Japanese subjects residing in Japan, and Chinese subjects living in Singapore.
Bij Japanse en Chinese patiënten laten farmacokinetische studies ongeveer een 2-voudige toename van de mediane AUC en Cmax zien in vergelijking met Kaukasiërs die in Azië en Europa wonen.
The contribution of environmental and genetic factors to these observed differences has not been determined.
De bijdrage van milieu- en genetische factoren aan deze verschillen is niet vastgesteld.
A population pharmacokinetic analysis revealed no clinically relevant differences in pharmacokinetics between Caucasian and Black groups.
Een farmacokinetische analyse van de populatie wijst niet op klinische relevante verschillen in de farmacokinetiek tussen Kaukasiërs en negroïde bevolkingsgroepen.
In a study in subjects with varying degrees of renal impairment, mild to moderate renal disease had no influence on plasma concentration of rosuvastatin or the N-desmethyl metabolite.
In een onderzoek bij patiënten met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie had milde tot matige nierinsufficiëntie geen invloed op de plasmaconcentratie van rosuvastatine of de N- desmethylmetaboliet.
Subjects with severe impairment (CrCl < 30 ml/ min) had a 3-fold increase in plasma concentration and a 9-fold increase in the N-desmethyl metabolite concentration compared to healthy volunteers.
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min) hadden echter een drievoudige toename van de plasmaconcentratie en een negenvoudige toename van de N-desmethyl- metabolietconcentratie in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
Steady-state plasma concentrations of rosuvastatin in subjects undergoing haemodialysis were approximately 50% greater compared to healthy volunteers.
Bij patiënten die hemodialyse ondergaan was de plasma concentraties van rosuvastatine bij steady state ongeveer 50% hoger in vergelijking met gezonde vrijwilligers.
In a study with subjects with varying degrees of hepatic impairment there was no evidence of increased exposure to rosuvastatin in subjects with Child-Pugh scores of 7 or below.
In klinisch onderzoek bij patiënten met verschillende gradaties van leverinsufficiëntie is geen bewijs gevonden voor een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine bij patiënten met Child-Pugh score van 7 of lager.
However, two subjects with Child-Pugh scores of 8 and 9 showed an increase in systemic exposure of at least 2-fold compared to subjects with lower Child-Pugh scores.
Echter bij twee patiënten met Child-Pugh scores van 8 en 9 is een toename van de systemische blootstelling waargenomen die tenminste verdubbeld is in vergelijking met patiënten met lagere Child-Pugh scores.
There is no experience in subjects with Child-Pugh scores above 9.
Er is geen ervaring bij patiënten met Child- Pugh scores hoger dan 9.
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and carcinogenicity potential.
Preklinische gegevens op basis van conventionele studies op het gebied van de veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeniteit laten geen speciaal risico voor de mens zien.
In a rat pre- and postnatal study, reproductive toxicity was evident from reduced litter sizes, litter weight and pup
In een pre- en postnatale studie bij ratten kwam reproductietoxiciteit naar voren uit een verminderd aantal jongen, een verminderd geboortegewicht en verminderde overleving van de jongen.
These effects were observed at maternotoxic doses at systemic exposures several times above the therapeutic exposure level.
Deze effecten werden waargenomen, bij voor de moeder toxische doseringen, bij een systemische blootstelling welke enkele malen boven de therapeutische blootstellingsniveau lag.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Calcium phosphate Crospovidone Magnesium stearate
Lactose monohydraat Microkristallijn cellulose Calciumfosfaat Crospovidon
Tablet coat Lactose monohydrate Hypromellose Glycerol triacetate Titanium dioxide (E171) Ferric oxide, yellow (E172)
Lactose monohydraat Hypromellose Glycerol triacetaat Titaniumdioxide (E171) IJzeroxide, geel (E172) (Crestor 5)
Blisters:
Doordrukstrip:
Store in the original package.
Bewaren beneden 30°C in de originele verpakking.
HDPE bottles:
HDPE flacon:
Keep container tightly closed.
Bewaren beneden 30°C in de goed gesloten verpakking.
Blisters of aluminium laminate/ aluminium foil of 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 and 100 tablets and HDPE bottles of 30 and 100 tablets.
Aluminium laminaat/aluminium doordrukstrips van 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 en 100 tabletten en HDPE flacon van 30 en 100 tabletten.
< [See Annex I- to be completed nationally] >
< Zie Bijlage I - nationaal te implementeren >
[To be completed nationally]
< nationaal te implementeren >
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State EU/ EEA
LIJST MET DE NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTES VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN
oral
oraal
Novartis Pharma S. A.
Novartis Pharma S.A.
4 Member State EU/ EEA
2 Lidstaat EU/EEA
Demetriades & Papaellinas ltd 21 Kasou P. O.
Demetriades & Papaellinas ltd 21 Kasou P.O.
5 Member State EU/ EEA
3 Lidstaat EU/EEA
Czech Republic
Tsechische republiek
NOVARTIS s. r. o.
NOVARTIS s.r.o.
Novartis Healthcare A/ S Lyngbyvej 172 DK-2100 Kopenhagen Ø
Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 Kopenhagen Ø
6 Member State EU/ EEA
4 Lidstaat EU/EEA
2 and 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON France
2 and 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON Frankrijk
7 Member State EU/ EEA
5 Lidstaat EU/EEA
8 Member State EU/ EEA
6 Lidstaat EU/EEA
Novartis (Hellas) S. A. C. I.
Novartis (Hellas) S.A.C.I.
9 Member State EU/ EEA
7 Lidstaat EU/EEA
Marketing Authorisation Holder GR-144 51 Athens
Houder van de vergunning voor het Fantasienaam in de handel brengen GR-144 51 Athens
Hard gelatine capsules
Harde gelatinecapsules
10 Member State EU/ EEA
8 Lidstaat EU/EEA
11 Member State EU/ EEA
9 Lidstaat EU/EEA
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Verenigd Koninkrijk
LPB Instituto Farmaceutico S. r. l.
LPB Instituto Farmaceutico S.r.l.
12 Member State EU/ EEA
10 Lidstaat EU/EEA
13 Member State EU/ EEA
11 Lidstaat EU/EEA
Lithuania
Lotouwen
14 Member State EU/ EEA
12 Lidstaat EU/EEA
Novartis Pharma B. V.
Novartis Pharma B.V.
15 Member State EU/ EEA
13 Lidstaat EU/EEA
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S. A.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A.
16 Member State EU/ EEA
14 Lidstaat EU/EEA
Slovak Republic
Slowaakse republiek
Prague Czech Republic
Prague Tsechische republiek
17 Member State EU/ EEA
15 Lidstaat EU/EEA
Novartis Farmacéutica S. A.
Novartis Farmacéutica S.A.
18 Member State EU/ EEA
16 Lidstaat EU/EEA
Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B P. O.
Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B P.O.
19 Member State EU/ EEA
17 Lidstaat EU/EEA
20 Member State EU/ EEA
18 Lidstaat EU/EEA
21 Member State EU/ EEA
19 Lidstaat EU/EEA
22 ANNEX II
20 BIJLAGE II
23 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
21 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF DIOVAN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN DIOVAN EN AANVERWANTE NAMEN (ZIE BIJLAGE I)
Diovan contains valsartan, an orally Angiotensin II Receptor Antagonist (AIIRA).
Diovan bevat valsartan, een orale angiotensine-II-receptorantagonist (AIIRA).
Diovan was included in the list of products for Summary of Products Characteristics (SPC) harmonization, drawn up by the CMD(h), in accordance with Article 30(2) of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, as the above-mentioned medicinal product does not have the same SPC across all EU Member States, Iceland and Norway.
Diovan werd opgenomen in de lijst van middelen voor harmonisatie van de samenvatting van de productenkenmerken (SPC), opgesteld door de Coördinatiegroep voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures/geneesmiddelen voor humaan gebruik (CMD(h)) overeenkomstig artikel 30, lid 2, van Richtlijn 2001/83/EG, als gewijzigd, aangezien de SPC voor het hierboven genoemde geneesmiddel niet in alle EU-lidstaten, IJsland en Noorwegen gelijk is.
Critical Evaluation A number of areas of disharmony in the product information for Diovan have been evaluated by the CHMP and a revised PI was adopted.
Kritische beoordeling Het CHMP heeft een aantal domeinen van disharmonie in de productinformatie voor Diovan beoordeeld en een herziene productinformatie goedgekeurd.
The main areas for harmonisation were as follows.
De belangrijkste domeinen voor harmonisatie waren de volgende.
4.1 - Therapeutic Indications
4.1 - Therapeutische indicaties
Regarding the indication in hypertension, the CHMP considered that valsartan is an established therapy for hypertension and there is no substantial discrepancy between the national SPCs.
Met betrekking tot de indicatie aangaande hypertensie was het CHMP van oordeel dat valsartan een erkende behandeling is voor hypertensie en dat er tussen de nationale SPC’ s geen wezenlijke discrepantie bestaat.
The CHMP was also of the opinion that the 320 milligram dose provides a modest, statistically significant additional reduction in MSDBP and MSSBP compared to 160mg and a similarly modest increase in the rate of blood pressure control.
Het CHMP was ook van mening dat de dosis van 320 milligram tot een bescheiden, statistisch significante extra daling leidde van de gemiddelde diastolische en systolische bloeddruk gemeten in zittende positie ten opzichte van 160 mg en een even bescheiden toename in de mate van bloeddrukregulering.
The proposed harmonized text for this section is acceptable by the majority of CHMP members in regard to this indication; therefore the following wording was adopted:
De voorgestelde geharmoniseerde tekst voor deze rubriek ten aanzien van deze indicatie is voor de meeste leden van het CHMP aanvaardbaar, daarom is de volgende formulering goedgekeurd:
“ Treatment of essential hypertension”
‘ Behandeling van essentiële hypertensie’
Regarding the indication in recent myocardial infarction the CHMP noted that this indication was limited to patients intolerants to ACE inhibitors in some Member States.
Met betrekking tot de indicatie aangaande recent myocardinfarct merkte het CHMP op dat deze indicatie in enkele lidstaten beperkt bleef tot patiënten die geen ACE-remmers verdroegen.
The CHMP considered the VALIANT study which demonstrated that valsartan given as monotherapy is at least as effective as captopril given as monotherapy in the reduction of total mortality after an acute myocardial infarction.
Het CHMP bestudeerde het VALIANT-onderzoek dat aantoonde dat valsartan toegediend als monotherapie ten minste even effectief is als captopril als monotherapie wat betreft vermindering van de totale mortaliteit na een acuut myocardinfarct.
The results for the pre-specified secondary endpoints support that valsartan is as effective as captopril.
De resultaten van de vooraf gespecificeerde secundaire eindpunten laten zien dat valsartan even werkzaam is als captopril.
Considering the non inferiority in clinical outcome of valsartan compared to current standard treatment, an ACEI, the CHMP adopted the following harmonised wording for this indication:
Gezien de 'non-inferiority' ten aanzien van de klinische uitkomst van valsartan in vergelijking met de huidige standaardbehandeling, een ACE-remmer, keurde het CHMP de volgende geharmoniseerde formulering voor deze indicatie goed:
“ Treatment of clinically stable patients with symptomatic heart failure or asymptomatic left ventricular systolic dysfunction after a recent (12 hours – 10 days) myocardial infarction”
‘ Behandeling van klinisch stabiele patiënten met symptomatisch hartfalen of asymptomatische systolische disfunctie van het linkerventrikel na een recent (12 uur – 10 dagen) myocardinfarct’
The therapeutic indication for heart failure is supported primarily by a large long-term morbidity trial Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) Valsartan reduced the risk related to first morbid event, mortality, the total number of Heart Failure (HF) hospitalizations.
Valsartan verlaagde het risico gerelateerd aan de eerste ziektegebeurtenis, de mortaliteit en het totale aantal ziekenhuisopnamen in verband met hartfalen (HF).
Valsartan also demonstrated beneficial effects on signs and symptoms of HF.
Valsartan vertoonde ook gunstige effecten op de klachten en verschijnselen van HF.
This indication was approved in all Member States and the CHMP adopted the following wording:
Deze indicatie werd in alle lidstaten aangenomen en het CHMP keurde de volgende formulering goed:
“ Treatment of symptomatic heart failure when Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors could not be used, or as add-on therapy to ACE inhibitors when beta blockers could not be used”
‘ Behandeling van symptomatisch hartfalen wanneer remmers van het angiotensine-converterend enzym (ACE-remmers) niet kunnen worden gebruikt of als aanvullende therapie op een behandeling met ACE- remmers wanneer bètablokkers niet kunnen worden gebruikt’
4.2 - Posology
22 4.2 - Wijze van toediening
The first area of disagreement is about the use of triple combination (Valsartan + ACEI+ BB) in chronic HF.
Het eerste domein van disharmonie betreft het gebruik van tripelcombinatie (valsartan + ACE-remmer+ bètablokker) bij chronisch HF.
The dosing schedule for the therapeutic use of valsartan in heart failure was based on the Val-HeFT study.
Het toedieningsschema voor de therapeutische toepassing van valsartan bij hartfalen werd gebaseerd op het Val-HeFT-onderzoek.
In addition the VALIANT study demonstrated that mortality was not increased in patients receiving the triple combination.
Daarnaast bleek uit het VALIANT-onderzoek dat bij patiënten die de tripelcombinatie kregen toegediend, de mortaliteit niet verhoogd was.
Therefore in the situation of potential use of the triple combination
Daarom is met betrekking tot de situatie van potentieel gebruik van de tripelcombinatie de tekst in de SPC aangepast om aan te geven dat voorzichtigheid is geboden (in plaats van ‘ niet aanbevolen’).
24 the text within the SPC has been adjusted to indicate that caution (rather than “ not recommended”) is appropriate
Het CHMP was van oordeel dat er tot nu toe weinig steun is voor de tripelcombinatie.
The CHMP considered that there is little support for the triple combination use so far.
Het CHMP was van mening dat de formulering ‘ niet aanbevolen’ moet worden aangehouden tot er meer solide ondersteunend bewijs is voor het baten-risicoprofiel van de tripelcombinatie.
In CHMP’ s opinion the wording “ not recommended” should be used until there is more solid supportive benefit/ risk-profile evidence to triple combination.
Daarom moet de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het ontbreken van (extra) klinisch voordeel en de toename van de ongewenste voorvallen aanpakken.
Therefore the MAH should address the lack of (additional) clinical benefit and increased adverse events In conclusion; the CHMP adopts the revised text: “ The recommended starting dose of Diovan is 40 mg twice daily.
Samengevat kan worden gesteld dat het CHMP de gereviseerde tekst goedkeurt: ‘ De aanbevolen aanvangsdosis van Diovan bedraagt 40 mg tweemaal daags.
Uptitration to 80 mg and 160 mg twice daily should be done at intervals of at least two weeks to the highest dose, as tolerated by the patient.
Opwaartse titratie tot 80 mg en 160 mg tweemaal daags moet worden uitgevoerd met een interval van ten minste twee weken tot de hoogste dosis, voor zover door de patiënt verdragen.
Consideration should be given to reducing the dose of concomitant diuretics.
Dosisverlaging van gelijktijdig gebruikte diuretica moet worden overwogen.
The maximum daily dose administered in clinical trials is 320 mg in divided doses.
De maximale, in klinische onderzoeken toegediende dagdosis is 320 mg verdeeld over meerdere doses.
Valsartan may be administered with other heart failure therapies.
Valsartan kan met andere behandelingen voor hartfalen worden toegediend.
However, the triple combination of an ACE inhibitor, a beta blocker and valsartan is not recommended (see sections 4.4 and 5.1).
De tripelcombinatie van een ACE-remmer, een bètablokker en valsartan wordt echter niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Evaluation of patients with heart failure should always include assessment of renal function .”
Bij evaluatie van patiënten met hartfalen moet altijd de nierfunctie worden beoordeeld .’
Acknowledging the comments from the CHMP and the Rapporteurs and in the absence of any new data regarding triple therapy with valsartan, the MAH proposed to substitute the wording “ the triple combination of an ACE inhibitor, a beta blocker and valsartan is not recommended” in chronic heart failure as requested in the relevant sections of the SPC (sections 4.2 and 4.4).
De opmerkingen van het CHMP en van de rapporteurs in aanmerking nemend en bij gebrek aan nieuwe gegevens inzake tripeltherapie met valsartan, stelde de vergunninghouder voor de formulering ‘ de tripelcombinatie van een ACE-remmer, een bètablokker en valsartan wordt niet aanbevolen’ bij chronisch hartfalen zoals verzocht in de van toepassing zijnde rubrieken van de SPC (rubriek 4.2 en 4.4) te vervangen.
The CHMP proposed wording has been accepted by the MAH.
De door het CHMP voorgestelde formulering is door de vergunninghouder aanvaard.
The issue has been solved
De kwestie is opgelost.
In section 4.2 there are also differences in SPC across Member States in relation to the dosage recommendation in patients with renal and hepatic impairment.
Ten aanzien van rubriek 4.2 bestaan er ook verschillen in de SPC binnen de lidstaten met betrekking tot de voor patiënten met een lever- en nierfunctiestoornis aanbevolen dosering.
Regarding renal impairment, the use of valsartan 80 mg as the starting dose, with no dosage adjustment, in patients with reduced renal function (creatinine clearance rate > 10 ml/ min) is supported by both efficacy and safety data from Study 27 and by pharmacokinetic data from Study 12.
Aangaande nierfunctiestoornis wordt het gebruik van valsartan 80 mg als aanvangsdosis, zonder aanpassing van de dosering, bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring > 10 ml/min) ondersteund door zowel werkzaamheids- als veiligheidsgegevens afkomstig uit onderzoek 27 en door de farmacokinetische gegevens uit onderzoek 12.
In Study 27 the kinetic of valsartan was also investigated in hypertensive patients with impairment of renal function (creatine clearance rate:
In onderzoek 27 werd de kinetiek van valsartan ook bestudeerd bij hypertensieve patiënten met nierfunctiestoornis (creatineklaring:
16-116 mL/ min).
16-116 ml/min).
The CHMP considered that the elimination of valsartan at steady-state is similar in patients with renal impairment when compared with healthy volunteers and adopted the following wording: “ No dosage adjustment is required for patients with a creatinine clearance > 10 ml/ min .”
Het CHMP was van oordeel dat de eliminatie van valsartan bij steady-state bij patiënten met nierfunctiestoornis overeenkomt met die bij gezonde vrijwilligers en keurde de volgende formulering goed: ‘ Voor patiënten met een creatinineklaring > 10 ml/min is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk .’
Regarding hepatic impairment, the CHMP noted that the majority of valsartan is eliminated, mainly as unchanged drug in the bile, through hepatic clearance.
Aangaande leverfunctiestoornis merkte het CHMP op dat valsartan grotendeels door hepatische klaring wordt geëlimineerd, voornamelijk als onveranderd geneesmiddel in de gal.
Valsartan does not undergo extensive biotransformation and 70% of the available dose is excreted.
Valsartan ondergaat geen uitgebreide biotransformatie en 70% van de beschikbare dosis wordt uitgescheiden.
The potential for hepatic function per se to affect the kinetics of valsartan is therefore limited, except in the case of biliary obstruction or cholestatic liver disease (defined as an alkaline phosphatase concentration > 2 X Upper Limit of Normal).
De invloed van de leverfunctie als zodanig op de kinetiek van valsartan zal dan ook beperkt zijn, behalve in geval van galwegobstructie of cholestatische leverziekte (gedefinieerd als een concentratie van alkalische fosfatase > 2 X de bovengrens van de normaalwaarde).
In Study 46, the exposure to valsartan was determined in patients with mild and moderate impairment of liver function.
In onderzoek 46 werd de blootstelling aan valsartan bepaald bij patiënten met lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis.
Exposure to valsartan is not correlated with the degree of liver dysfunction, although the presence of liver disease tended to increase the valsartan plasma AUC.
De blootstelling aan valsartan hangt niet samen met de mate van leverdisfunctie, hoewel de aanwezigheid van leverziekte vaak de plasma-AUC van valsartan deed toenemen.
Based on the modest magnitude of the observed increase in AUC, and the wide therapeutic index for valsartan, no initial dose adjustment is considered necessary in patients with mild to moderate impairment of hepatic function (without cholestasis).
23 toename in de AUC en de brede therapeutische index voor valsartan wordt bij patiënten met lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis (zonder cholestase) een initiële dosisaanpassing niet noodzakelijk geacht.
Based on a pharmacokinetic study, the dose of valsartan should not exceed 80 mg in these patients and should be used with caution.
Op grond van een farmacokinetisch onderzoek mag de dosis valsartan bij deze patiënten niet hoger zijn dan 80 mg en moet het middel met voorzichtigheid worden gebruikt.
Valsartan should not be administered in patients with severe hepatic impairment, cirrhosis or biliary obstruction.
Valsartan dient niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis, cirrose of galwegobstructie.
The wording proposed by the MAH in the SPC was acceptable to the CHMP and the following wording was adopted: “ In patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis the dose of valsartan should not exceed 80 mg (see section 4.4) .”
De door de vergunninghouder voorgestelde verwoording in de SPC was aanvaardbaar voor het CHMP en de volgende formulering werd goedgekeurd: ‘ Bij patiënten met lichte tot matige ernstige leverfunctiestoornis zonder cholestase mag de dosis valsartan niet hoger zijn dan 80 mg (zie rubriek 4.4) .’
4.3 - Contraindications There was disagreement on whether the use of Diovan should be contraindicated in patients with renal failure.
4.3 - Contra-indicaties Er bestond geen overeenstemming over de vraag of het gebruik van Diovan gecontra-indiceerd moet zijn bij patiënten met nierfalen.
Having assessed the data available, the CHMP considered that the use of valsartan 80 mg as the starting dose, with no dosage adjustment, in patients with reduced renal function (creatinine
Na beoordeling van de beschikbare gegevens was het CHMP van oordeel dat het gebruik van valsartan 80 mg als aanvangsdosis, zonder aanpassing van de dosering, bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring > 10 ml/min) wordt ondersteund door zowel werkzaamheids- als veiligheidsgegevens afkomstig van diverse onderzoeken.
The safety and tolerability of valsartan in patients with severe renal failure (creatinine clearance of < 10 ml/ min) was not evaluated in any clinical study.
De veiligheid en verdraagbaarheid van valsartan bij patiënten met ernstig nierfalen (creatinineklaring < 10 ml/min) is in geen enkel klinisch onderzoek beoordeeld.
However, no safety issue can be predicted because valsartan would not have specific safety issues associated with renal failure in general.
Er kunnen echter geen problemen ten aanzien van de veiligheid worden voorspeld aangezien met valsartan geen sprake zou zijn van specifieke veiligheidsproblemen in samenhang met nierfalen in het algemeen.
The CHMP considered it acceptable to remove this contraindication, as the primary route of elimination of valsartan is via biliary route and renal clearance accounts for less than 30% of plasma clearance.
Het CHMP was van oordeel dat het aanvaardbaar was deze contra-indicatie te verwijderen, aangezien valsartan voornamelijk via de gal wordt geëlimineerd en de renale klaring minder dan 30% van de plasmaklaring uitmaakt.
Based on this data, the tolerability would be expected to be similar between those two groups.
Op grond van deze gegevens zou de verdraagbaarheid tussen deze twee groepen naar verwachting overeenkomen.
The CHMP also considered that in view of the fact that Diovan is eliminated via the biliary route, it should be contraindicated in patients with severe liver diseases and “ should not be administered in patients with severe hepatic impairment, cirrhosis or biliary obstruction.
Het CHMP oordeelde ook dat gezien het feit dat Diovan via de gal wordt geëlimineerd, het gebruik ervan gecontra-indiceerd moet zijn bij patiënten met ernstige leveraandoeningen en het ‘ niet mag worden toegediend aan patiënten met ernstige leverfunctiestoornis, cirrose en galwegobstructie’.
With reference to the contraindication for the use of Diovan during pregnancy or lactation, the CHMP in line with the recommendations of the Pharmacovigilance experts considered that the contraindication shall be removed and the following recommendation included in the specific section relevant to pregnancy and lactation as follows: “ Because no information is available regarding the use of valsartan during breastfeeding, Diovan (Valsartan) is not recommended and alternative treatments with better established safety profiles during breast-feeding are preferable, especially while nursing a newborn or preterm infant”.
Met betrekking tot de contra-indicatie voor het gebruik van Diovan tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding was het CHMP in overeenstemming met de aanbevelingen van deskundigen op het gebied van geneesmiddelenbewaking van oordeel dat de contra-indicatie zal worden verwijderd en dat de volgende aanbeveling aldus in de specifieke rubriek betreffende zwangerschap en lactatie zal worden opgenomen: ‘ Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van valsartan tijdens het geven van borstvoeding, wordt Diovan (valsartan) niet aanbevolen en hebben alternatieve behandelingen met een beter veiligheidsprofiel tijdens de periode van borstvoeding de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of te vroeg geboren zuigeling’.
4.5 - Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 - Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
The CHMP considered the precautions for the concomitant use of other medicinal products containing or raising the level of potassium and adopted the following wording: “ If a medicinal product that affects potassium levels is considered necessary in combination with valsartan, monitoring of potassium plasma levels is advised”.
Het CHMP bestudeerde de voorzorgsmaatregelen inzake het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen die kalium bevatten of de kaliumspiegel verhogen en keurde de volgende formulering goed: ‘ Als een geneesmiddel dat van invloed is op de kaliumspiegels noodzakelijk wordt geacht in combinatie met valsartan, wordt controle van de plasmaspiegels van kalium geadviseerd’.
The CHMP also considered that special precaution would be needed for patients with hepatic impairment and/ or cholestasis, as the majority of valsartan is eliminated, mainly as unchanged drug in the bile, by hepatic clearance.
Het CHMP was ook van oordeel dat bij patiënten met leverfunctiestoornis en/of cholestase speciale voorzorgen moeten worden genomen, aangezien het grootste gedeelte van valsartan hoofdzakelijk door hepatische klaring als onveranderd middel in de gal wordt geëlimineerd.
Based on the wide therapeutic index for valsartan, no initial dose adjustment is considered necessary in patients with mild to moderate impairment of hepatic function (without cholestasis).
Gebaseerd op de brede therapeutische index voor valsartan wordt een initiële dosisaanpassing bij patiënten met lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis (zonder cholestase) niet noodzakelijk geacht.
The CHMP agreed about the proposed wording for precautions in dosing Diovan, considering that no dosage adjustment is required for patients with a creatinine clearance > 10ml/ min and that in patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis the dose of valsartan should not exceed 80 mg (see section 4.4).
Het CHMP stemde in met de voorgestelde formulering van voorzorgsmaatregelen bij toediening van Diovan, gezien het feit dat voor patiënten met een creatinineklaring > 10 ml/min aanpassing van de dosering niet vereist is en dat bij patiënten met lichte tot matig ernstige leverfunctiestoornis zonder cholestase de dosis valsartan niet hoger mag zijn dan 80 mg (zie rubriek 4.4).
Sessions 4.5, 5.1, and 5.2 have been updated in order to guarantee the safety of the medicine.
24 Rubriek 4.5, 5.1 en 5.2 zijn herzien om de veiligheid van het geneesmiddel te garanderen.
The following sentence has been added to Section 5.2: “ Diovan has not been studied in patients with severe hepatic dysfunction”.
De volgende zin is aan rubriek 5.2 toegevoegd: ‘ Diovan is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis’.
In patients with a creatinine clearance < 10 ml/ min and patients undergoing dialysis no data are available, therefore valsartan should be used with caution in these patients.
Over patiënten met een creatinineklaring < 10 ml/min en over patiënten die dialyse ondergaan, zijn geen gegevens beschikbaar; valsartan moet bij deze patiënten dan ook met voorzichtigheid worden toegepast.
4.8 - Undesirable effect
4.8 - Bijwerkingen
The main discussion for this section concerned the presentation of ADRs in the SPC.
De discussie ten aanzien van deze rubriek betrof hoofdzakelijk de presentatie van bijwerkingen in de SPC.
The MAH created a single table containing all relevant ADRs from all three indications: hypertension, post- MI, and CHF.
De vergunninghouder stelde een enkele tabel samen waarin alle relevante bijwerkingen van alle drie de indicaties waren opgenomen: hypertensie, post-myocardinfarct en congestief hartfalen.
However, the CHMP, requested to summarize all indications in one table, according to the ` Guideline of SPC `.
Het CHMP verzocht echter alle indicaties in één tabel samen te vatten, volgens de Richtsnoer inzake de samenvatting van de productkenmerken.
The MAH proposed to add indication-specific foot-notes, but the CHMP considered that the proposed extensive use of footnotes has little value for the prescriber and ADRs have been moved to the frequency category representing the highest frequency (see attached SPC and PIL).
De vergunninghouder stelde voor indicatiespecifieke voetnoten toe te voegen, maar het CHMP was van oordeel dat het voorgestelde uitgebreide gebruik van voetnoten voor de voorschrijvende arts van weinig waarde is en de bijwerkingen zijn verplaatst naar de frequentiecategorie die de hoogste frequentie weergeeft (zie bijgevoegde samenvatting van de productkenmerken en bijsluiter).
26 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN, DE ETIKETTERING EN DE BIJSLUITER
- the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics,
- de verwijzing de harmonisatie van de samenvattingen van de productenkenmerken, de etikettering en de
labelling and package leaflet.
bijsluiter als doel had,
- the Summaries of Products Characteristic, labelling and package leaflet proposed by the Marketing
- de door de vergunninghouder voorgestelde samenvattingen van de productkenmerken, de etikettering en
Authorisation Holders have been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
de bijsluiter zijn beoordeeld op basis van de overgelegde documentatie en de wetenschappelijke discussie binnen het Comité,
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Diovan and associated names (see Annex I).
adviseert het CHMP de vergunning(en) voor het in de handel brengen te wijzigen waarvoor de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter zijn weergegeven in bijlage III voor Diovan en aanverwante namen (zie bijlage I).
27 ANNEX III
25 BIJLAGE III
28 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
26 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Diovan and associated names (see Annex I) 40 mg film-coated tablets Diovan and associated names (see Annex I) 40 mg capsules, hard Diovan and associated names (see Annex I) 80 mg film-coated tablets Diovan and associated names (see Annex I) 80 mg capsules, hard Diovan and associated names (see Annex I) 160 mg film-coated tablets Diovan and associated names (see Annex I) 160 mg capsules, hard Diovan and associated names (see Annex I) 320 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Diovan en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 40 mg filmomhulde tabletten Diovan en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 40 mg harde capsules Diovan en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 80 mg filmomhulde tabletten Diovan en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 80 mg harde capsules Diovan en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 160 mg filmomhulde tabletten Diovan en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 160 mg harde capsules Diovan en geassocieerde namen (zie Bijlage I) 320 mg filmomhulde tabletten [Zie Bijlage I - nationaal te implementeren]
One film-coated tablet contains 40 mg of valsartan One capsule contains 40 mg of valsartan One film-coated tablet contains 80 mg of valsartan One capsule contains 80 mg of valsartan One film-coated tablet contains 160 mg of valsartan One capsule contains 160 mg of valsartan One film-coated tablet contains 320 mg of valsartan
Een filmomhulde tablet bevat 40 mg valsartan Een capsule bevat 40 mg valsartan Een filmomhulde tablet bevat 80 mg valsartan Een capsule bevat 80 mg valsartan Een filmomhulde tablet bevat 160 mg valsartan Een capsule bevat 160 mg valsartan Een filmomhulde tablet bevat 320 mg valsartan.
Recent myocardial infarction Treatment of clinically stable patients with symptomatic heart failure or asymptomatic left ventricular systolic dysfunction after a recent (12 hours-10 days) myocardial infarction (see sections 4.4 and 5.1).
Recent myocardinfarct Behandeling van klinisch stabiele patiënten met symptomatisch hartfalen of asymptomatische systolische disfunctie van de linkerventrikel na een recent (12 uur – 10 dagen) myocardinfarct (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Heart failure Treatment of symptomatic heart failure when Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors cannot be used, or as add-on therapy to ACE inhibitors when beta blockers cannot be used (see sections 4.4 and 5.1).
Hartfalen Behandeling van symptomatisch hartfalen wanneer ACE-remmers niet kunnen worden gebruikt, of als aanvullende therapie op een behandeling met ACE-remmers wanneer bètablokkers niet kunnen worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Hypertension Treatment of essential hypertension.
Hypertensie Behandeling van essentiële hypertensie.
Heart failure Treatment of symptomatic heart failure when Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors cannot be used, or as add-on therapy to ACE inhibitors when beta blockers cannot be used (see sections 4.4 and 5.1).
28 Behandeling van symptomatisch hartfalen wanneer ACE-remmers niet kunnen worden gebruikt, of als aanvullende therapie op een behandeling met ACE-remmers wanneer bètablokkers niet kunnen worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
30 Hypertension Treatment of essential hypertension.
Hypertensie Behandeling van essentiële hypertensie.
Recent myocardial infarction In clinically stable patients, therapy may be initiated as early as 12 hours after a myocardial infarction.
Recent myocardinfarct Bij klinisch stabiele patiënten kan al 12 uur na het optreden van het myocardinfarct met de behandeling worden gestart.
After an initial dose of 20 mg twice daily, valsartan should be titrated to 40 mg, 80 mg, and 160 mg twice daily over the next few weeks.
Na een startdosis van tweemaal daags 20 mg moet valsartan gedurende de daaropvolgende weken omhoog worden getitreerd naar tweemaal daags 40 mg, 80 mg en 160 mg.
The starting dose is provided by the 40 mg divisible tablet.
De startdosis wordt geleverd door de deelbare tablet van 40 mg.
The target maximum dose is 160 mg twice daily.
De maximale streefdosis is tweemaal daags 160 mg.
In general, it is recommended that patients achieve a dose level of 80 mg twice daily by two weeks after treatment initiation and that the target maximum dose, 160 mg twice daily, be achieved by three months, based on the patient's tolerability.
Over het algemeen wordt aanbevolen dat patiënten twee weken na de start van de behandeling een dosisniveau bereiken van tweemaal daags 80 mg en dat de maximale streefdosis van tweemaal daags 160 mg na drie maanden is bereikt, afhankelijk van de verdraagbaarheid van de patiënt.
If symptomatic hypotension or renal dysfunction occur, consideration should be given to a dosage reduction.
Indien symptomatische hypotensie of renale disfunctie optreedt, moet een dosisverlaging worden overwogen.
Valsartan may be used in patients treated with other post-myocardial infarction therapies, e. g. thrombolytics, acetylsalicylic acid, beta blockers, statins, and diuretics.
Valsartan kan worden gebruikt bij patiënten die met andere postmyocardinfarct-therapieën worden behandeld, zoals trombolytica, acetylsalicylzuur, bètablokkers, statinen en diuretica.
The combination with ACE inhibitors is not recommended (see sections 4.4 and 5.1).
De combinatie met ACE-remmers wordt niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Evaluation of post-myocardial infarction patients should always include assessment of renal function.
Bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt moet beoordeling van de nierfunctie altijd onderdeel van de evaluatie uitmaken.
Heart failure The recommended starting dose of Diovan is 40 mg twice daily.
Hartfalen De aanbevolen startdosis Diovan is tweemaal daags 40 mg.
Uptitration to 80 mg and 160 mg twice daily should be done at intervals of at least two weeks to the highest dose, as tolerated by the patient.
Omhoog titreren tot tweemaal daags 80 mg en 160 mg moet plaatsvinden met telkens een interval van minimaal twee weken, tot de hoogste dosis die door de patiënt wordt verdragen.
Consideration should be given to reducing the dose of concomitant diuretics.
Hierbij moet worden overwogen of de dosis van gelijktijdig ingenomen diuretica moet worden verlaagd.
The maximum daily dose administered in clinical trials is 320 mg in divided doses.
De maximale dagelijkse dosis die in klinisch onderzoek is toegediend is 320 mg, verdeeld over meerdere doses.
Valsartan may be administered with other heart failure therapies.
Valsartan kan in combinatie met andere therapieën voor hartfalen worden toegediend.
However, the triple combination of an ACE inhibitor, a beta blocker and valsartan is not recommended (see sections 4.4 and 5.1).
Het gelijktijdig gebruik van de drievoudige combinatie ACE-remmer, bètablokker en valsartan wordt echter niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Evaluation of patients with heart failure should always include assessment of renal function.
Bij patiënten met hartfalen moet beoordeling van de nierfunctie altijd onderdeel van de evaluatie uitmaken.
Hypertension The recommended starting dose of Diovan is 80 mg once daily.
Hypertensie De aanbevolen startdosis Diovan is eenmaal daags 80 mg.
The antihypertensive effect is substantially present within 2 weeks, and maximal effects are attained within 4 weeks.
Het bloeddrukverlagende effect is binnen 2 weken substantieel aanwezig, en het maximale effect wordt binnen 4 weken bereikt.
In some patients whose blood pressure is not adequately controlled, the dose can be increased to 160 mg and to a maximum of 320 mg.
Bij sommige patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is, kan de dosis worden verhoogd tot 160 mg en tot een maximum van 320 mg.
Diovan may also be administered with other antihypertensive agents.
Diovan kan ook met andere antihypertensiva worden toegediend.
The addition of a diuretic such as hydrochlorothiazide will decrease blood pressure even further in these patients.
Bij deze patiënten zal de bloeddruk door toevoeging van een diureticum als hydrochloorthiazide nog verder dalen.
In general, it is recommended that patients achieve a dose level of 80 mg twice daily by two weeks after treatment initiation and that the target maximum dose, 160 mg twice daily, be achieved by three months, based on the patient's tolerability.
Over het algemeen wordt aanbevolen dat patiënten twee weken na de start van de behandeling een dosisniveau bereiken van tweemaal daags 80 mg en dat de maximale streefdosis van tweemaal daags 160 mg na drie maanden is bereikt, afhankelijk van de
Uptitration to 80 mg and 160 mg twice daily should be done at intervals of at least two weeks to the highest dose, as tolerated by the
Omhoog titreren tot tweemaal daags 80 mg en 160 mg moet plaatsvinden met telkens een interval van minimaal twee weken, tot de hoogste dosis die door de patiënt wordt verdragen.
Hypertension.
Hypertensie.
The recommended starting dose of Diovan is 80 mg once daily.
De aanbevolen startdosis Diovan is eenmaal daags 80 mg.
Method of administration Diovan may be taken independently of a meal and should be administered with water.
Wijze van toediening Diovan kan onafhankelijk van een maaltijd worden ingenomen en moet met water worden ingenomen.
Additional information on special populations
Aanvullende informatie over speciale populaties
Elderly No dose adjustment is required in elderly patients.
Ouderen Bij oudere patiënten is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk.
Renal impairment No dosage adjustment is required for patients with a creatinine clearance > 10 ml/ min (see sections 4.4 and 5.2)
Nierfunctiestoornis Gewoonlijk is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring > 10 ml/ min (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Hepatic impairment In patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis, the dose of valsartan should not exceed 80 mg.
Leverfunctiestoornis Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis zonder cholestasis mag de dosis valsartan niet hoger zijn dan 80 mg.
Diovan is contraindicated in patients with severe hepatic impairment and in patients with cholestasis (see sections 4.3, 4.4 and 5.2).
Diovan is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en bij patiënten met cholestase (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Paediatric patients Diovan is not recommended for use in children below the age of 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
Pediatrische patiënten Het gebruik van Diovan wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 18 jaar gezien het ontbreken van gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
-Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. -Severe hepatic impairment, biliary cirrhosis and cholestasis. -Second and third trimester of pregnancy (see sections 4.4 and 4.6).
- Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4. en 4.6).
Hyperkalaemia Concomitant use with potassium supplements, potassium-sparing diuretics, salt substitutes containing potassium, or other agents that may increase potassium levels (heparin, etc.) is not recommended.
Hyperkaliëmie Het gelijktijdig gebruik met kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, kaliumbevattende zoutvervangers of andere middelen waardoor de kaliumspiegel kan toenemen (heparine, enz.) wordt niet aanbevolen.
Monitoring of potassium should be undertaken as appropriate.
Zonodig moet de kaliumspiegel worden bewaakt.
Sodium- and/ or volume-depleted patients In severely sodium-depleted and/ or volume-depleted patients, such as those receiving high doses of diuretics, symptomatic hypotension may occur in rare cases after initiation of therapy with Diovan.
Patiënten met natrium- en/ of volumedepletie Bij patiënten met ernstige natrium- en/ of volumedepletie, zoals patiënten die hoge doses diuretica krijgen toegediend, kan in zeldzame gevallen na het starten van de Diovan-therapie symptomatische hypotensie optreden.
Sodium and/ or volume depletion should be corrected before starting treatment with Diovan, for example by reducing the diuretic dose.
Een natrium- en/ of volumedepletie moet vóór de start van de Diovan-behandeling worden gecorrigeerd, bijvoorbeeld door een verlaging van de dosis diureticum.
32 In patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis to a solitary kidney, the safe use of Diovan has not been established.
Stenose van de renale arterie Bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of met een stenose bij slechts één functionele nier, is niet bekend of het gebruik van Diovan veilig is.
Short-term administration of Diovan to twelve patients with renovascular hypertension secondary to unilateral renal artery stenosis did not induce any significant changes in renal haemodynamics, serum creatinine, or blood urea nitrogen (BUN).
Andere middelen die het renine- angiotensinesysteem beïnvloeden, kunnen echter bij patiënten met unilaterale renale arteriestenose de ureumwaarde in bloed en de creatininewaarde in serum verhogen.
However, other agents that affect the renin-angiotensin system may increase blood urea and serum creatinine in patients with unilateral renal artery stenosis, therefore monitoring of renal function is recommended when patients are treated with valsartan.
Daarom wordt het bewaken van de nierfunctie aanbevolen wanneer patiënten met valsartan worden behandeld.
Kidney transplantation There is currently no experience on the safe use of Diovan in patients who have recently undergone kidney transplantation.
Niertransplantatie Er is nog geen ervaring opgedaan met het veilige gebruik van Diovan bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.