qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
APV29005 enrolled 25 patients aged 6 to 11 (the majority of whom were treated with fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg twice daily or the adult tablet regimen), and 29 patients aged 12 to 18 (the majority of whom were treated with the adult tablet regimen).
25 patiënten van zes tot en met elf jaar (van wie de meerderheid werd behandeld met fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg tweemaal daags of het volwassen tablettendoseringsschema), en 29 patiënten van 12 tot en met 18 (van wie de meerderheid
Overall, 27 (50%) were PI-naïve, 9 of whom were ART naïve, and 27 (50%) were PI-experienced.
Van alle patiënten waren er 27 (50%) PI-naïef, van wie 9 ART-naïef, en 27 (50%) waren PI-behandeld.
Prior NRTI exposure was extensive, with median durations of 421 and 389 weeks for the PI naïve and experienced patients respectively.
Patiënten waren uitgebreid eerder met NRTI behandeld, gedurende mediane periodes van 421 en 389 weken voor respectievelijk de PI- naïeve en -behandelde patiënten.
The median duration of prior PI exposure was 239 weeks.
De mediane duur van eerdere PI-blootstelling was 239 weken.
Overall, patients enrolled with a median 4.6 HIV-1 RNA log10 copies/ ml (33% of whom had > 100,000 copies/ ml at baseline) and a median% CD4+ cell of 18% (37% of whom had% CD4+ of < 15% at baseline).
De geïncludeerde patiënten hadden een mediane HIV-1 RNA van 4,6 10log kopieën/ml(van wie 33% > 100.000 kopieën/ml had bij baseline) en een mediaan% CD4+ cellen van 18% (van wie 37% een% CD4+ had van < 15% bij baseline).
Through 24 weeks of therapy, 70% (19/ 27) of protease inhibitor naive and 56% (15/ 27) of protease inhibitor experienced patients achieved and maintained a plasma HIV 1 RNA < 400 copies/ ml (ITT(E), TLOVR).
Gedurende 24 weken van behandeling, bereikten en behielden 70% (19/27) van de proteaseremmer- naïeve en 56% (15/27) van de proteaseremmer-behandelde patiënten een plasma HIV-1 RNA-waarde van < 400 kopieën/ml (ITT(E), TLOVR).
In the ITT(E) population (Observed analysis) at Week 24 the median% CD4+ cell counts increased by 8% in the PI-naïve subjects and 4% in the PI-experienced subjects.
In de ITT(E) populatie (waargenomen analyse) was na 24 weken het mediane% CD4+ cellen verhoogd met 8% bij de PI-naïeve patiënten en met 4% bij de PI- ervaren patiënten.
These data were further substantiated by the supportive study APV20003; however, a different dosage regimen than that of study APV29005 was used.
Deze gegevens zijn verder onderbouwd door de ondersteunende studie APV20003; echter in deze studie is een ander doseringsschema gebruikt dan in studie APV29005.
After oral administration, fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate prior to reaching the systemic circulation.
Na orale toediening wordt fosamprenavir snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat voordat het de systemische circulatie bereikt.
The conversion of fosamprenavir to amprenavir appears to primarily occur in the gut epithelium.
De omzetting van fosamprenavir in amprenavir lijkt primair te gebeuren in het darmepitheel.
The pharmacokinetic properties of amprenavir following co-administration of Telzir with ritonavir have been evaluated in healthy adult subjects and HIV-infected patients and no substantial differences were observed between these two groups.
De farmacokinetische gegevens van amprenavir na gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen proefpersonen en met HIV-geïnfecteerde patiënten en er werden geen substantiële verschillen tussen deze twee groepen gevonden.
Telzir tablet and oral suspension formulations, both given fasted, delivered equivalent plasma amprenavir AUC∞ values and the Telzir oral suspension formulation delivered a 14% higher plasma amprenavir Cmax as compared to the oral tablet formulation.
Telzir tabletten en suspensie voor oraal gebruik, beide gegeven op de nuchtere maag, leverden gelijke plasma-amprenavir AUC∞ -waarden en Telzir suspensie voor oraal gebruik leverde een 14% hogere plasma-amprenavir Cmax vergeleken met Telzir als oraal in te nemen tablet.
18 After single dose administration of fosamprenavir, amprenavir peak plasma concentrations are observed approximately 2 hours after administration.
Na toediening van een enkele dosis fosamprenavir worden maximale serumconcentraties amprenavir ongeveer twee uur na toediening bereikt.
Fosamprenavir AUC values are, in general, less than 1% of those observed for amprenavir.
De AUC-waarden van fosamprenavir bedragen in het algemeen minder dan 1% van die waargenomen voor amprenavir.
The absolute bioavailability of fosamprenavir in humans has not been established.
De absolute biologische beschikbaarheid van fosamprenavir bij de mens is niet vastgesteld.
After multiple dose oral administration of equivalent fosamprenavir and amprenavir doses, comparable amprenavir AUC values were observed; however, Cmax values were approximately 30% lower and Cmin values were approximately 28% higher with fosamprenavir.
Na orale toediening van meerdere doseringen equivalente doses fosamprenavir en amprenavir werden vergelijkbare amprenavir-AUC-waarden waargenomen, maar de Cmax-waarden waren ongeveer 30% lager en de Cmin-waarden waren ongeveer 28% hoger met fosamprenavir.
After multiple dose oral administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily, amprenavir was rapidly absorbed with a geometric mean (95% CI) steady state peak plasma amprenavir concentration (Cmax) of 6.08 (5.38-6.86) µg/ ml occurring approximately 1.5 (0.75-5.0) hours after dosing (tmax).
Na orale toediening van meerdere doses fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags, werd amprenavir snel geabsorbeerd met een geometrisch gemiddelde (95% BI) steady-state maximale serumconcentratie (Cmax) van 6,08 (5,38-6,86) μ g/ml die ongeveer 1,5 (0,75-5,0) uur na dosering optrad (tmax).
The mean steady state plasma amprenavir trough concentration (Cmin) was 2.12 (1.77-2.54) µg/ ml and AUC0-tau was 39.6 (34.5– 45.3) h*µg/ ml.
De gemiddelde steady-state minimale serumconcentratie van amprenavir (Cmin) was 2,12 (1,77-2,54) μ g/ml en de AUC0-τ was 39,6 (34,5-45,3) uur *μ g/ml.
Administration of the fosamprenavir tablet formulation in the fed state (standardised high fat meal:
Toediening van fosamprenavir in tabletvorm op een volle maag (gestandaardiseerde maaltijd met hoog vetgehalte:
967 kcal, 67 grams fat, 33 grams protein, 58 grams carbohydrate) did not alter plasma amprenavir pharmacokinetics (Cmax, tmax or AUC0- ∞) compared to the administration of this formulation in the fasted state.
967 kcal, 67 g vet, 33 g eiwit, 58 g koolhydraten) veranderde de farmacokinetiek van de amprenavir in het serum niet (Cmax, tmax of AUC0-∞) vergeleken met toediening op de nuchtere maag.
Telzir tablets may be taken without regard to food intake.
Telzir tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Co-administration of amprenavir with grapefruit juice was not associated with clinically significant changes in plasma amprenavir pharmacokinetics.
Gelijktijdige toediening van amprenavir met grapefruitsap werd niet geassocieerd met klinisch significante veranderingen in de farmacokinetiek van amprenavir in het serum.
Distribution
20 Distributie
The apparent volume of distribution of amprenavir following administration of Telzir is approximately 430 l (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Het schijnbare verdelingsvolume van amprenavir na toediening van Telzir is ongeveer 430 l (6 l/kg uitgaande van een lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie.
This value is decreased by approximately 40% when Telzir is co-administered with ritonavir, most likely due to an increase in amprenavir bioavailability.
Deze waarde wordt met ongeveer 40% verlaagd wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, wat vermoedelijk het gevolg is van een toename van de biologische beschikbaarheid van amprenavir.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
Bij in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%.
It is bound to the alpha-1- acid glycoprotein (AAG) and albumin, but has a higher affinity for AAG.
Het wordt voornamelijk gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG) en aan albumine, maar heeft een grotere affiniteit met AAG.
Concentrations of AAG have been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
Het is aangetoond dat de AAG-concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale therapie.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Deze verandering doet de totale concentratie actieve stof in het plasma afnemen, maar de hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.
CSF penetration of amprenavir is negligible in humans.
Het doordringen van amprenavir in het cerebrospinaal vocht (CSV) is bij de mens verwaarloosbaar.
Amprenavir appears to penetrate into semen, though semen concentrations are lower than plasma concentrations.
Amprenavir lijkt door te dringen in sperma, maar de spermaconcentraties zijn lager dan de plasmaconcentraties.
Fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate as it is absorbed through the gut epithelium, following oral administration.
Fosamprenavir wordt snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat omdat het na orale toediening geabsorbeerd wordt door het maagepitheel.
Amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 1% excreted unchanged in the urine.
Amprenavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 3A4 enzyme.
De primaire metabolismeroute is via het cytochroom P450 3A4-enzym.
Amprenavir metabolism is inhibited by ritonavir, via inhibition of CYP3A4, resulting in increased plasma concentrations of amprenavir.
Het amprenavirmetabolisme wordt geremd door ritonavir, via remming van CYP3A4, wat leidt tot toename van de serumconcentraties amprenavir.
Amprenavir in addition is also an inhibitor of the CYP3A4 enzyme, although to a lesser extent than ritonavir.
Amprenavir is bovendien ook een remmer van het CYP3A4 enzym, hoewel in mindere mate dan ritonavir.
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Telzir with ritonavir (see sections 4.3 and 4.5).
Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn, met voorzichtigheid gebruikt worden, indien zij gelijktijdig met Telzir met ritonavir worden toegediend (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Following administration of Telzir, the half-life of amprenavir is 7.7 hours.
Na toediening van Telzir is de halfwaardetijd van amprenavir 7,7 uur.
When Telzir is co-administered with ritonavir, the half-life of amprenavir is increased to 15 – 23 hours.
Wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir neemt de halfwaardetijd van amprenavir toe tot 15-23 uur.
19 The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 1% excreted unchanged in the urine and no detectable amprenavir in faeces.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisme in de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine en de feces geen detecteerbare amprenavir bevatten.
Metabolites account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
De metabolieten vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van de toegediende dosis amprenavir en in de feces ongeveer 75%.
In a clinical study on pharmacokinetics of fosamprenavir in paediatric patients, eight subjects 12 to 18 years of age received the standard fosamprenavir adult tablet dose of 700 mg twice daily (with ritonavir 100 mg twice daily).
In een klinische studie naar de farmacokinetiek van fosamprenavir bij pediatrische patiënten ontvingen acht patiënten van 12 tot 18 jaar het standaard volwassen tablettendoseringsschema van 700 mg fosamprenavir tweemaal daags (met ritonavir 100 mg tweemaal daags).
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily, 12 to 18 year old subjects had 20% lower plasma APV AUC(0- 24), 23% lower Cmax, and 20% lower Cmin values.
Vergeleken met de vroegere volwassenenpopulatie die fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg tweemaal daags ontvingen, hadden de 12-18 jaar oude patiënten een 20% lagere plasma APV AUC (0-24), 23% lagere Cmax en 20% lagere Cmin waarden.
Children 6 to 11 years of age (n=9) receiving fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/ kg twice daily had 26% higher AUC(0-24) and similar Cmax and Cmin values when compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily.
Kinderen van 6 tot en met 11 jaar (n=9), die fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/kg tweemaal daags kregen, hadden een 26% hogere AUC (0-24) en vergelijkbare Cmax en Cmin waarden vergeleken met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg tweemaal daags kregen.
APV20002 is a 48 week, Phase II, open label study designed to evaluate the pharmacokinetics, safety, tolerability and antiviral activity of fosamprenavir with and without ritonavir in paediatric subjects 4 weeks to < 2 years of age.
APV20002 is een 48-weekse, open label, fase II studie, ontworpen om de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagzaamheid en antivirale activiteit te bepalen van fosamprenavir met en zonder ritonavir bij
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily, a subset of five pediatric subjects ages 6 to < 24-months receiving fosamprenavir / ritonavir 45/ 7 mg/ kg twice daily demonstrated that despite an approximate 5-fold increase in fosamprenavir and ritonavir doses on a mg/ kg basis, plasma amprenavir AUC(0-τ) was approximately 48% lower, Cmax 26% lower, and Cτ 29% lower in the paediatric subjects.
Vergeleken met de vroegere volwassenpopulatie die fosamprenavir met ritonavir 700 mg / 100 mg tweemaal daags ontvingen, bleek dat in een subgroep van vijf pediatrische patiënten van 6 tot < 24 maanden oud, die tweemaal daags 45/7 mg/kg fosamprenavir / ritonavir kregen, ondanks een ongeveer vijfvoudige fosamprenavir en ritonavir- dosering op mg/kg basis, de plasma amprenavir AUC(0-τ) ongeveer 48% lager was, de Cmax 26% lager, en de Cτ 29% lager was in de pediatrische patiënten.
No dosing recommendations can be made for the very young (children < 2 years of age) and Telzir with ritonavir is not recommended for this patient population (see section 4.2).
Doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gemaakt voor de zeer jonge kinderen (< 2 jaar) en Telzir met ritonavir wordt niet aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2).
The pharmacokinetics of fosamprenavir in combination with ritonavir has not been studied in patients over 65 years of age.
De farmacokinetiek van fosamprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Renal impairment
Verminderde nierfunctie
Patients with renal impairment have not been specifically studied.
Patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht.
Less than 1% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Minder dan 1% van de therapeutische dosis amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.
Renal clearance of ritonavir is also negligible, therefore the impact of renal impairment on amprenavir and ritonavir elimination should be minimal
De klaring van ritonavir in de nieren is ook te verwaarlozen; daarom is de invloed van een verminderde nierfunctie op de eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal.
Hepatic impairment
Verminderde leverfunctie
Fosamprenavir is converted in man to amprenavir.
Fosamprenavir wordt bij de mens omgezet in amprenavir.
The principal route of amprenavir and ritonavir elimination is hepatic metabolism.
De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir en ritonavir is via metabolisme in de lever.
The plasma amprenavir pharmacokinetics were evaluated in a 14 day repeat-dose study in HIV-1 infected adult subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment receiving fosamprenavir with ritonavir compared to matched control subjects with normal hepatic function.
De farmacokinetiek van amprenavir in het plasma werd geëvalueerd tijdens een 14-daags herhaalde- dosisstudie bij HIV-1-geïnfecteerde volwassen patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie die fosamprenavir met ritonavir toegediend kregen, vergeleken met gelijke controlepatiënten met een normale leverfunctie.
In subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score of 5-6), the dosage regimen of fosamprenavir 700 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily provided slightly higher plasma amprenavir Cmax (17%), slightly higher plasma amprenavir AUC(0-12) (22%), similar plasma total amprenavir C12 values and approximately 117% higher plasma unbound amprenavir C12 values compared to subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 5-6), zorgde een doseringsregime van tweemaal daags 700 mg fosamprenavir met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir Cmax (17%), een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir AUC (0-12) (22%), gelijke totaal plasma-C12-waarden amprenavir en circa 117% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score of 7-9), a reduced dose of fosamprenavir 450 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily is 20 predicted to deliver similar plasma amprenavir Cmax and AUC(0-12), but approximately 35% lower plasma total amprenavir C12 values and approximately 88% higher plasma unbound amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Bij patiënten met matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 7-9) werd, bij een verlaagde dosering van 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, een vergelijkend plasma Cmax en AUC (0-12) verwacht, maar circa 35% lagere totaal plasma-C12-waarden en circa 88% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12- waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
In subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score of 10-13), a reduced dose of fosamprenavir 300 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily delivered 19% lower plasma amprenavir Cmax, 23% lower AUC(0-12), and 38% lower C12 values, but similar unbound plasma amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 10-13) zorgde een verlaagde dosering van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor 19% lagere plasma Cmax en 23% lagere AUC (0-12) en 38% lagere C12-waarden, maar vergelijkbare ongebonden plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.
Despite reducing the dosing frequency of ritonavir, subjects with severe hepatic impairment had 64% higher ritonavir Cmax, 40% higher ritonavir AUC(0-24), and 38% higher ritonavir C12 than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Ondanks het verlagen van de doseringsfrequentie van ritonavir hadden patiënten met ernstig verminderde leverfunctie 64% hogere plasmaconcentratie ritonavir Cmax, 40% hogere ritonavir AUC
Fosamprenavir with ritonavir was generally well-tolerated in subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment, and these regimens had similar adverse event and clinical laboratory profiles as previous studies of HIV-1 infected subjects with normal hepatic function.
Fosamprenavir met ritonavir werd in het algemeen goed verdragen door patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie en deze doseringsregimes hadden dezelfde bijwerkingen en klinische laboratoriumwaarden als in voorgaande studies met HIV-1-geïnfecteerde patiënten met een normale leverfunctie.
Toxicity was similar to that of amprenavir and occurred at amprenavir plasma exposure levels below human exposure after treatment with fosamprenavir in combination with ritonavir at the recommended dose.
De toxiciteit was gelijk aan die van amprenavir en trad op bij blootstellingsconcentraties amprenavir in het plasma beneden de menselijke blootstelling na behandeling met fosamprenavir in combinatie met ritonavir in de aanbevolen dosis.
In repeated dose toxicity studies in adult rats and dogs, fosamprenavir produced evidence of gastrointestinal disturbances (salivation, vomiting and soft to liquid faeces), and hepatic changes (increased liver weights, raised serum liver enzyme activities and microscopic changes, including hepatocyte necrosis).
Bij herhaalde-dosistoxiciteitsstudies bij volwassen ratten en honden produceerde fosamprenavir bewijs van gastro-intestinale aandoeningen (speekselvloed, braken en zachte tot vloeibare feces) en hepatische veranderingen (toename van het gewicht van de lever, verhoogde serum-leverenzym- activiteiten en microscopische veranderingen waaronder hepatocytnecrose).
Toxicity was not aggravated when juvenile animals were treated as compared with adult animals, but the data did indicate a steeper dose response.
Toxiciteit verergerde niet wanneer juveniele dieren werden behandeld in vergelijking met volwassen dieren, maar de gegevens wezen wel op een steilere dosisrespons.
In reproductive toxicity studies with fosamprenavir in rats, male fertility was not affected, but in females gravid uterine weights, numbers of ovarian corpora lutea and uterine implantation sites were reduced.
Bij reproductieve toxiciteitsstudies met fosamprenavir bij ratten werd de mannelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed, maar bij vrouwelijke dieren werden het gewicht van de uterus van de zwangere rat, het aantal corpora lutea in de uterus en de uteriene implantatieplaatsen verminderd.
In pregnant rats and rabbits there were no major effects on embryo-foetal development.
Bij zwangere ratten en konijnen was geen sprake van belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling.
However, the number of abortions increased.
Het aantal abortussen nam echter toe.
In rabbits, systemic exposure at the high dose level was only 0.3 times human exposure at the maximum clinical dose and thus the developmental toxicity of fosamprenavir has not been fully determined.
Bij konijnen bedroeg de systemische blootstelling bij hoge dosering slechts 0,3 maal de menselijke blootstelling bij de maximale klinische dosis en dus is de ontwikkelingstoxiciteit van fosamprenavir niet volledig bepaald.
In rats exposed pre- and post-natally to fosamprenavir, pups showed impaired physical and functional development and reduced growth.
Bij ratten die pre- en postnataal werden blootgesteld aan fosamprenavir vertoonden de rattenpups een belemmerde lichamelijke en functionele ontwikkeling en een verminderde groei.
Pup survival was decreased.
De overleving van de rattenpups nam af.
In addition, decreased number of implantation sites per litter and a prolongation of gestation were seen when pups were mated after reaching maturity.
Bovendien werd een afname van het aantal implantatieplaatsen en een verlenging van de zwangerschap gezien wanneer rattenpups zich na hun volgroeiing voortplantten.
Fosamprenavir was not mutagenic or genotoxic in a standard battery of in vitro and in vivo assays.
Fosamprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een standaardbatterij van in vitro en in vivo testen.
In long-term carcinogenicity studies with fosamprenavir in mice and rats, there were increases in hepatocellular adenomas and hepatocellular carcinomas in mice at exposure levels equivalent to 0.1 to 0.3-fold those in humans given 700 mg of fosamprenavir plus 100mg ritonavir twice daily, and increases in hepatocellular adenomas and thyroid follicular cell adenomas in rats at exposure levels equivalent to 0.3 to 0.6-fold those in humans given 700 mg of fosamprenavir plus 100mg ritonavir twice daily.
Bij ratten was sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en schildklier folliculaire cel- adenoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,3 tot 0,6 maal die bij de mens bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags.
The relevance of the hepatocellular findings in the rodents for humans is uncertain; however, there is no evidence from clinical trials or marketed use to suggest that these findings are of clinical significance.
Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn.
Repeat dose studies with fosamprenavir in rats produced effects consistent with hepatic enzyme induction, which predisposes rats to thyroid neoplasms.
Herhaalde dosisstudies met fosamprenavir bij ratten leverden resultaten die vergelijkbaar zijn met die van leverenzyminductie, waardoor ratten gevoelig worden voor thyroid-neoplasmata.
The thyroid tumorigenic potential is regarded to be species-specific.
Het thyroid tumorvormend potentieel wordt als soort specifiek beschouwd.
In rats 21 only there was an increase in interstitial cell hyperplasia in males at exposure levels equivalent to 0.5- fold those in humans, and an increase in uterine endometrial adenocarcinoma in females at an exposure level equivalent to 1.1-fold those in humans.
Alleen bij ratten was er een verhoogde incidentie van interstitiële cellen hyperplasie bij de mannelijke ratten bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,5 maal die bij de mens, en een verhoogde incidentie van uterien endometroïd adenocarcinoom bij de vrouwelijke ratten bij een blootstellingsniveau gelijkwaardig aan 1,1 maal die van de mens.
The incidence of endometrial findings was slightly increased over concurrent controls, but within background range for female rats.
De incidentie van de endometriumbevindingen was licht verhoogd vergeleken met de controles, maar bleef binnen het achtergrondbereik voor vrouwelijke ratten.
The relevance of the uterine endometrial adenocarcinomas for humans is uncertain; however there is no evidence from clinical trials or marketed use to suggest that these findings are of clinical significance.
Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn.
Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Povidone K30 Magnesium stearate Colloidal anhydrous silica
Microkristallijne cellulose Croscarmellose natrium Povidon K30 Magnesiumstearaat Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Hypromellose Titanium dioxide (E171) Glycerol triacetate Iron oxide red (E172)
Hypromellose Titaandioxide (E171) Glyceroltriacetaat Rood ijzeroxide (E172)
HDPE bottles with a child resistant polypropylene closure containing 60 tablets.
HDPE-flessen met een kinderveilige polypropyleen sluiting met 60 tabletten.
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements..
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk
Telzir 50 mg/ ml oral suspension.
Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.
Each ml of oral suspension contains 50 mg fosamprenavir as fosamprenavir calcium (equivalent to approximately 43 mg amprenavir).
Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir).
The suspension is white to off-white in colour.
De suspensie is wit tot gebroken wit van kleur.
In protease inhibitor (PI) experienced patients, the choice of Telzir should be based on individual viral resistance testing and treatment history (see section 5.1).
Bij patiënten die eerder een proteaseremmer (PI) hebben gebruikt, moet de keuze voor Telzir gebaseerd zijn op individuele virusresistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie rubriek 5.1).
The Summary of Product Characteristics of ritonavir must therefore be consulted prior to initiation of therapy with Telzir.
De ‘ Samenvatting van de Productkenmerken’ van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voorafgaand aan behandeling met Telzir.
24 Caution is advised if the recommended dose of fosamprenavir with ritonavir detailed below are exceeded (see section 4.4).
26 Voorzichtigheid is geboden wanneer de hierboven beschreven aanbevolen doseringen van Telzir met ritonavir worden overschreden (zie rubriek 4.4).
Telzir suspension is administered orally.
Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt oraal toegediend.
Shake the bottle vigorously for 20 seconds before first dose is removed and 5 seconds before each subsequent dose.
Schud de fles voor elk volgend gebruik 5 seconden.
Telzir is also available as 700 mg film-coated tablets.
Telzir is ook verkrijgbaar als Telzir 700 mg filmomhulde tabletten.
In adults, the oral suspension should be taken without food and on an empty stomach.
Door volwassenen moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen zonder voedsel op een lege maag.
Please refer to the table below for the dosing recommendations in adults.
Raadpleeg de tabel hieronder voor de aanbevolen dosering bij volwassenen.
Paediatric patients (from 6 years of age)
Dosering bij kinderen (6 jaar en ouder)
In paediatric patients, the oral suspension should be taken with food in order to aid palatability and assist compliance (see section 5.2).
Door kinderen moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen met voedsel om de smaak te maskeren en om de therapietrouw te bevorderen (zie rubriek 5.2).
Telzir oral suspension is the recommended option for the most accurate dosing in children based on body weight.
Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt aanbevolen voor de meest nauwkeurige dosering van kinderen op basis van lichaamsgewicht.
Please refer to the table below for the dosing recommendations in paediatric patients.
Raadpleeg de tabel hieronder voor de aanbevolen dosering bij kinderen.
No dosing recommendations can be made for children weighing less than 25 kg.
Voor kinderen die minder dan 25 kg wegen kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Telzir with ritonavir is not recommended in children below 6 years due to insufficient data on pharmacokinetics, safety and antiviral response (see section 5.2).
Telzir met ritonavir wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 jaar omdat er onvoldoende gegevens zijn over farmacokinetiek, veiligheid en antivirale respons (zie rubriek 5.2).
Dosing recommendations for Telzir with ritonavir
27 De aanbevolen doseringen van Telzir met ritonavir bij volwassenen en kinderen
Body weight
Lichaams- gewicht
Telzir dose (TWICE DAILY)
Tweemaal daagse dosering Telzir als:
Ritonavir dose (TWICE DAILY)
Tweemaal daagse dosering ritonavir als:
Adult (> 18
Volwassenen 18 jaar en
Tablet or Oral suspension
tablet of orale suspensie
Capsule or Solution
capsule of drank
years)
ouder
700 mg (1 tablet or 14 ml suspension)
700 mg (1 tablet of 14 ml orale suspensie)
Oral suspension should be taken without food 6-17 years
De orale suspensie moet worden ingenomen zonder voedsel op een lege maag Kinderen van 6 tot 17
Oral suspension should be taken with food
De orale suspensie moet worden ingenomen met voedsel
Oral suspension
orale suspensie
18 mg/ kg (0.36 ml/ kg); maximum 700 mg or 14 ml
18 mg/kg (0,36 ml/kg); maximum 700 mg oftewel 14 ml orale suspensie
Solution
drank
18 mg/ kg (0.36 ml/ kg)
18 mg/kg (0,36 ml/kg)
No dosing recommendations
Geen doseringsaanbevelingen
< 6 years
Kinderen jonger dan 6 jaar
Not recommended
Niet aanbevolen
For adults with mild hepatic impairment (Child-Pugh score:
Dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie Voor volwassenen met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score:
For adults with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score:
28 Voor volwassenen met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score:
7-9) the recommended dose is 450 mg fosamprenavir (i. e.
7-9) is de aanbevolen dosering 450 mg fosamprenavir (oftewel 9 ml Telzir orale suspensie) tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags.
9 ml Telzir oral suspension) twice daily with 100 mg ritonavir once daily.
Aangezien het niet mogelijk is om deze dosering fosamprenavir door middel van een tablet in te nemen, dienen patiënten behandeld te worden met fosamprenavir orale suspensie.
10-15): fosamprenavir should be used with caution and at a reduced dose of 300 mg fosamprenavir twice daily with 100 mg ritonavir once daily.
Aangezien het niet mogelijk is om deze dosering fosamprenavir door middel van een tablet in te nemen, dienen patiënten behandeld te worden met fosamprenavir orale suspensie.
Even with these dose adjustments for adults with, some patients with hepatic impairment may have higher or lower than anticipated amprenavir and/ or ritonavir plasma concentrations as compared to patients with normal hepatic function, due to increased inter-patient variability (see section 5.2), therefore a close monitoring of safety and virologic response is warranted.
Daarom is het extra controleren op veiligheid en virologische respons noodzakelijk.
In this patient population, the oral suspension should be taken without food and on an empty stomach.
Door deze patiëntenpopulatie moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen zonder voedsel op een lege maag.
No dose recommendation can be made for children and adolescents with hepatic impairment as no studies have been conducted in these age groups.
Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan voor kinderen en adolescenten met een verminderde leverfunctie, aangezien hier geen onderzoek naar gedaan is in deze leeftijdscategorie.
26 Telzir must not be administered concurrently with medicinal products with narrow therapeutic windows that are substrates of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quinidine, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), oral triazolam.
Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), zoals amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, kinidine, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwingen bij parenteraal midazolam gebruik zie rubriek 4.5), oraal triazolam.
Telzir with ritonavir must not be co-administered with medicinal products with narrow therapeutic windows that are highly dependent on CYP2D6 metabolism e. g. flecainide and propafenone (see section 4.5).
Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijvoorbeeld flecaïnide en propafenon (zie rubriek 4.5).
Patients should be advised that treatment with the Telzir, or any other current antiretroviral therapy, does not cure HIV and that they may still develop opportunistic infections and other complications of HIV infection.
Patiënten moeten erop gewezen worden dat behandeling met Telzir, of een andere gangbare antiretrovirale therapie, HIV niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van de HIV-infectie kunnen krijgen.
In the pivotal studies of Telzir, in patients receiving fosamprenavir with ritonavir there was no evidence of an increased risk of rashes in patients with a history of sulphonamide allergy versus those who did not have a sulphonamide allergy.
Bij de pivotal studies van Telzir bij patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen zag men geen toename van het risico op huiduitslag bij
The Telzir oral suspension contains propyl and methyl parahydroxybenzoate.
Telzir suspensie voor oraal gebruik bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat.
These products may cause an allergic reaction in some individuals.
Deze producten kunnen allergische reacties veroorzaken bij sommige individuen.
This reaction may be delayed.
Deze reactie kan laattijdig optreden.
Telzir with ritonavir should be used with caution and at reduced doses in adults with mild, moderate or severe hepatic impairment (see section 4.2). Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk of severe and potentially fatal hepatic adverse events.
Telzir met ritonavir moet met voorzichtigheid en verlaagde dosering gebruikt worden bij patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant Summary of Product Characteristics for these medicinal products.
Zie bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de desbetreffende Samenvatting van de Productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis, have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Bij patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, is sprake van een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie: zij moeten goed gevolgd worden in overeenstemming met de standaardpraktijk.
The use of Telzir concomitantly with halofantrine or lidocaine (systemic) is not recommended.
Het gelijktijdig gebruik van Telzir met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
27 The use of Telzir concomitantly with PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) is not recommended (see section 4.5).
Het gelijktijdig gebruik van Telzir met PDE5-remmers (bijv. sildenafil en vardenafil) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Therapeutic concentration monitoring is recommended for immunosuppressant medicinal products (cyclosporine, tacrolimus, rapamycin) when co-administered with Telzir (see section 4.5).
30 Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor immunosuppressiva (cyclosporine, tacrolimus, rapamycine) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
Therapeutic concentration monitoring is recommended for tricyclic antidepressants (e. g. desipramine and nortriptyline) when co-administered with Telzir (see section 4.5).
Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor tricyclische antidepressiva (bijv. desipramine en nortriptyline) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).
When warfarin or other oral anticoagulants are co-administered with Telzir a reinforced monitoring of INR (International normalised ratio) is recommended (see section 4.5).
Indien warfarine of andere orale anticoagulantia gelijktijdig worden toegediend met Telzir wordt intensivering van de controle van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Rash / cutaneous reactions
Huiduitslag / / huidreacties
There have been reports of increased bleeding including spontaneous skin haematomas and haemarthroses in haemophiliac patients type A and B treated with protease inhibitors (PIs).
Er zijn meldingen van toename van de bloedingen waaronder spontane hematomen van de huid en hematrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten die werden behandeld met proteaseremmers (PI’ s).
In some patients administration of factor VIII was necessary.
Bij sommige patiënten was toediening van factor VIII noodzakelijk.
28 New onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including protease inhibitors.
Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie of exacerbaties van bestaande diabetes mellitus is gemeld bij patiënten die antiretrovirale therapie, waaronder proteaseremmers, toegediend kregen.
Immune Reactivation Syndrome
31 Immuunreactiveringssyndroom
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Bij met HIV-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Osteonecrosis:
Osteonecrose
Therefore, any medicinal products that either share this metabolic pathway or modify CYP3A4 activity may modify the pharmacokinetics of amprenavir and ritonavir.
Daarom kunnen geneesmiddelen die, hetzij deze metabolismeroute delen, hetzij de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir en ritonavir wijzigen.
Similarily, administration of fosamprenavir with ritonavir may modify the pharmacokinetics of other active substances that share this metabolic pathway.
Evenzo kan gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir de farmacokinetiek wijzigen van andere actieve stoffen die deze metabolismeroute delen.
29 Telzir must not be administered concurrently with medicinal products with narrow therapeutic windows containing active substances that are substrates of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische index Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met nauwe therapeutische vensters die actieve stoffen bevatten die substraat zijn van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma levels and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine).
Gelijktijdige toediening kan leiden tot competitieve remming van het metabolisme van die actieve stoffen, waardoor hun plasmaniveau stijgt en wat leidt tot ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen zoals hartritmestoornissen (bijv. amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, pimozide, kinidine, terfenadine) of perifeer vaatspasme of ischemie (bijv. ergotamine, dihydro-ergotamine).
Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
32 Rifampicine Rifampicine is een sterke CYP3A4-inductor, waarvan is aangetoond dat het de amprenavir AUC met 82% reduceert, wat kan leiden tot virologisch falen en ontwikkeling van resistentie.
Herbal preparations containing St John’ s wort should therefore not be combined with Telzir with ritonavir.
Kruidenpreparaten die Sint-janskruid bevatten mogen daarom niet gecombineerd worden met Telzir met ritonavir.
If a patient is already taking St John’ s wort, check amprenavir, ritonavir and if possible viral levels and stop St John’ s wort.
Als een patiënt al Sint- janskruid gebruikt, controleer dan de concentraties amprenavir, ritonavir en indien mogelijk de virale lading en stop met het gebruik van Sint-janskruid.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort.
Het inducerend effect kan minimaal 2 weken aanhouden na het stoppen van de behandeling met Sint-janskruid.
Based on data derived from these studies and because ritonavir is not expected to have a significant impact on the pharmacokinetics of NRTIs, the co-administration of fosamprenavir and ritonavir with these medicinal products is not expected to significantly alter the exposure of the co-administered active substances.
Op basis van de gegevens die uit deze studies zijn afgeleid en omdat van ritonavir niet verwacht wordt dat het een significante invloed heeft op de farmacokinetiek van NRTI’ s, wordt niet verwacht dat de gelijktijdige toediening van fosamprenavir en ritonavir met deze geneesmiddelen de blootstelling van de gelijktijdig toegediende actieve stoffen significant zal veranderen.
No significant interaction is expected with didanosine gastro-resistent capsule
Geen significante interactie wordt verwacht met een didanosine-gastroresistente capsule.
30 Tenofovir: no recommendations can be drawn at this stage on the co-administration of fosamprenavir with ritonavir with tenofovir.
Tenofovir: in dit stadium kunnen geen aanbevelingen worden afgeleid over de gelijktijdige toediening van fosamprenavir en ritonavir met tenofovir.
Co-administration of standard doses of lopinavir/ ritonavir with fosamprenavir results in a significant reduction in amprenavir concentrations.
Lopinavir/ritonavir: gelijktijdige toediening van standaarddoseringen lopinavir/ritonavir met fosamprenavir hebben een significante verlaging van de amprenavirconcentratie als gevolg.
Co-administration of increased doses of fosamprenavir 1400mg twice daily with lopinavir/ ritonavir 533/ 133mg twice daily to PI-experienced patients resulted in a higher incidence of gastrointestinal adverse events and elevations in triglycerides with the combination regimen without increases in virological efficacy, when compared with standard doses of fosamprenavir/ ritonavir.
33 ervaren patiënten hadden een hogere incidentie van bijwerkingen van het maagdarmstelsel en verhogingen van triglyceriden als gevolg zonder verbeterde virologische werkzaamheid, in vergelijking met standaarddoseringen van fosamprenavir/ritonavir.
Therefore, concomitant administration of these medicinal products is not recommended.
Daarom wordt gelijktijdige toediening van fosamprenavir met lopinavir/ritonavir afgeraden.
No interaction studies have been undertaken between fosamprenavir with ritonavir and the following protease inhibitors: indinavir, saquinavir, nelfinavir and atazanavir.
Er zijn geen interactiestudies verricht tussen fosamprenavir met ritonavir en de proteaseremmers indinavir, saquinavir, nelfinavir en atazanavir.
Clarithromycin: a reduction in the clarithromycin dose should be considered when co-administered with Telzir with ritonavir in patients with renal impairment as moderate increases in clarithromycin concentrations are expected when coadministered with Telzir with ritonavir.
Clarithromycine: een vermindering van de dosis clarithromycine moet worden overwogen indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir bij patiënten met een verminderde nierfunctie omdat matige toenamen van de clarithromycineconcentraties worden verwacht indien gelijktijdig toegediend met Telzir met ritonavir.