qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Post marketing studies Between 1998 and 1999 several Post-marketing observational (PMO) studies were performed in Germany.
Post-marketing studies Tussen 1998 en 1999 werden diverse post-marketing observationele onderzoeken verricht in Duitsland.
In total 43,366 hypercholesterolaemic patients, average age 59 years, were treated with cerivastatin.
In totaal werden er 43.366 patiënten met hypercholesterolemie (gemiddelde leeftijd 59 jaar) met cerivastatine behandeld.
The median observation period was 10 weeks.
De mediane observatieperiode bedroeg 10 weken.
The starting doses were 0.1mg/ day (15%), 0.2mg/ day (56.7%) and 0.3 mg/ day (26.3%), with up- and down-titration between these doses.
De aanvangsdosissen waren 0,1 mg/dag (15%), 0,2 mg/dag (56,7%) en 0,3 mg/dag (26,3%) met dosisverhogingen en - verlagingen binnen deze dosiswaarden.
Thirty-two percent of patients had previously been treated with lipid lowering medication, for 15% this was a statin.
Tweeëndertig percent van de patiënten was voordien behandeld met lipidenverlagende geneesmiddelen en bij 15% betrof het een statine.
One hundred and seventy two of these patients (0.4%) experienced at least one adverse event indicative of myopathy (CPK increased, myopathy, myositis, myalgia, myasthenia, arthralgia).
Bij honderdtweeënzeventig van deze patiënten (0,4%) deed zich minstens één ongunstige gebeurtenis voor die op myopathie wees (verhoogd CPK-gehalte, myopathie, myositis, spierpijn, myasthenie, gewrichtspijn).
No cases of rhabdomyolysis were observed.
Er werden geen gevallen van rabdomyolyse vastgesteld.
The frequency of these adverse events does not appear to be dose-dependent.
De frequentie van deze ongunstige gebeurtenissen blijkt niet dosisafhankelijk te zijn.
For patients pre-treated with a statin the incidence of these AEs was twice that in other groups (0.76% vs 0.35%).
Bij patiënten die voordien behandeld werden met een statine, was de incidentie van deze ongunstige gebeurtenissen tweemaal hoger dan die in andere groepen (0,76% vs.
The incidence of these AEs was also higher in patients taking concomitant lipid lowering medications compared with those who did not (0.58% vs 0.39%).
0,39%).
Two further post-marketing studies have been conducted in Germany, the results of which have not been published.
Twee verdere post marketing onderzoeken zijn in Duitsland uitgevoerd; de resultaten hiervan zijn nog niet gepubliseerd.
Pharmacoepidemiological studies
CPMP/811/02 Farmaco-epidemiologische studies
Pacificare Several pharmacoepidemiological studies were performed using the Pacificare claims database.
Pacificare Er werden verscheidene farmaco-epidemiologische studies uitgevoerd met behulp van de
The first study followed up patients for 180 days after the index prescription of a statin to identify any occurrence of myopathy that fulfilled the case definition.
In de eerste studie werden patiënten 180 dagen
Cases were also required to have occurred within 30 days of a statin prescription and to have stopped or switched statin treatments following diagnosis.
De gevallen moesten zich ook binnen 30 dagen na het voorschrijven van een statine hebben voorgedaan en de patiënten dienden de behandeling met het statine stopgezet te hebben of overgeschakeld te zijn op een ander statine na de diagnose.
There were 394 myopathy cases fulfilling the study definition amongst a cohort of 133,454 study subjects in study 1.
Van de populatie van 133.454 deelnemers van studie 1 waren er 394 gevallen van myopathie die aan de definitie van de studie beantwoordden.
Table 7 provides crude absolute risks by last statin prior to diagnosis and the adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non- concurrent cerivastatin.
Tabel 7 verschaft ruwe cijfers over het met het laatste statine gepaard gaande absolute risico vóór de diagnose en de aangepaste odds-ratio voor myopathie na gebruik van het laatste statine (met of zonder gemfibrozil) in vergelijking met het niet gelijktijdig ingenomen cerivastatine.
Crude absolute rates were similar across the class.
De ruwe absolute cijfers waren vergelijkbaar voor alle geneesmiddelen van deze klasse.
Adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non-concurrent cerivastatin were not significant.
De aangepaste odds-ratio voor myopathie na gebruik van het laatste statine (met of zonder gemfibrozil) was niet statistisch significant in vergelijking met niet gelijktijdig ingenomen cerivastatine.
Most cases of myopathy were non-serious.
De meeste gevallen van myopathie waren niet van ernstige aard.
Logistic regression analysis of the risk of myopathy for cerivastatin with concurrent gemfibrozil compared to cerivastatin monotherapy (adjusting for age, gender, diabetes, switching and dose) gave an adjusted odds ratio of 25.5 with a 95% confidence interval of 12.9 to 50.3.
Analyse van de logistische regressie van het risico op myopathie bij cerivastatine bij gelijktijdig gebruik van gemfibrozil, in vergelijking met een monotherapie met cerivastatine (aangepast voor leeftijd, geslacht, diabetes, omschakeling en dosis) gaf een aangepaste odds-ratio van 25,5 met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 12,9 tot 50,3.
Results of study 1
Naar verluidt ging het gebruik van andere statines in combinatie met gemfibrozil niet gepaard met een verhoogd risico op myopathie, in vergelijking met een monotherapie.
7
Tabel 7:
 EMEA 2002
diagnose van het geval
Last Statin prior to case Absolute Risks Adjusted* Odds Ratios for myopathy with
myopathie% (Aantal bloot- gestelde patiënten)
of Myopathy% the last statin (with or without (No. exposed) gemfibrozil) compared to non-concurrent cerivastatin
na het laatste statine (met of zonder gemfibrozil) in vergelijking met niet gelijktijdig ingenomen cerivastatine
Simvastatin Cerivastatin Fluvastatin Atorvastatin Lovastatin Pravastatin
Simvastatine Cerivastatine Fluvastatine Atorvastatine Lovastatine Pravastatine
* Adjusting for age, gender, diabetes, switching and dose
* Aangepast voor leeftijd, geslacht, diabetes, omschakeling en dosis
Study 2 was an extension of the first study and covered the same time periods plus an additional 18 months.
Studie 2 was een verlenging van de eerste studie en was van dezelfde duur plus een extra periode van 18 maanden.
The results suggested that cerivastatin was associated with the lowest risk of myopathy whilst fluvastatin had the highest.
De resultaten wezen uit dat cerivastatine geassocieerd werd met het laagste risico op myopathie en dat fluvastatine het grootste risico inhield.
A possible explanation of the increased risk of myopathy with fluvastatin was there was a higher use of erythromycin and azole antifungals in this group.
Een mogelijke verklaring van het verhoogd risico op myopathie bij fluvastatine was dat er in deze groep meer erythromycine en azoolderivaten ter behandeling van schimmelinfecties gebruikt werden.
Study 3 addressed the problems of death, myopathy related hospitalisations and the concern of missed rhabdomyolysis diagnosis.
In studie 3 werden de mortaliteit, de myopathiegebonden ziekenhuisopnamen en de gemiste diagnose van rabdomyolyse bestudeerd.
The preliminary results suggested that the overall risk for myopathy was 0.4% and that the hospitalisation rate for myopathy associated with the use of cerivastatin monotherapy was not increased relative to the other statins.
De voorlopige resultaten wezen uit dat het algehele risico op myopathie 0,4% bedroeg en dat het aantal ziekenhuisopnamen wegens myopathie in verband met het gebruik van cerivastatine als monotherapie niet verhoogd was in vergelijking met dat bij de andere statines.
There was an 8-fold increased risk of myopathy when cerivastatin and gemfibrozil were taken concomitantly compared with monotherapy.
Het risico op myopathie bij gelijktijdig gebruik van cerivastatine en gemfibrozil was acht maal hoger dan bij de monotherapie.
All of these studies used the same population of patients to varying degrees and as such cannot be considered as independent.
CPMP/811/02 GPRD-gegevensbank In de studie werd een populatie van patiënten opgenomen bij wie recent de diagnose van
GPRD database The study used a population based cohort of subjects who were newly diagnosed with hyperlipidaemia and/ or who received a prescription for a hypolipidaemic agent.
hyperlipidemie werd gesteld en/of die een lipidenverlagend middel voorgeschreven kregen.
All cases of community acquired renal failure, myotoxicity, fulminant hepatic failure or death were identified.
Alle gevallen van buiten het ziekenhuis verworven nierinsufficiëntie, myotoxiciteit, fulminante leverinsufficiëntie of overlijden werden geïdentificeerd.
The cohort comprised 68 374 patients with first-time recorded hyperlipidaemia.
De studiepopulatie omvatte 68.374 patiënten met voor het eerst opgetekende hyperlipidemie.
Of these subjects, 23707 were untreated for some time during follow-up, 23343 were given statin prescriptions, 2283 were given fibrate prescriptions and 900 were given statin and fibrate prescriptions.
Van deze deelnemers werden er 23.707 een tijd lang tijdens de vervolgperiode niet behandeld; 23.343 patiënten kregen een statine voorgeschreven, 2.283 patiënten kregen een fibraat voorgeschreven en 900 patiënten kregen een statine en een fibraat voorgeschreven.
Two thousand and fifty three patients reported muscle-related symptoms, no patients had a creatine kinase level of more than 1000 U/ l.
Tweeduizenddrieënvijftig patiënten meldden spiergebonden symptomen en bij geen enkele patiënt bedroeg de creatinekinasespiegel meer dan 1.000 E/l.
Sixteen cases were identified as possible or probable cases of acquired renal failure.
Er werden 16 gevallen geïdentificeerd als mogelijke of waarschijnlijke gevallen van verworven nierinsufficiëntie.
The incidence in the statin group overall was 1.6 per 10,000 patient years with an incidence of 0 per 10,000 patient years in the cerivastatin group.
De totale incidentie in de statinegroep bedroeg 1,6 per 10.000 patiëntjaren, met een incidentie van 0 per 10.000 patiëntjaren in de cerivastatinegroep.
For the concurrent statin and fibrate group the rate was 27.2 per 10,000 patient years.
In de groep die gelijktijdig een statine en een fibraat kreeg bedroeg dit aantal 27,2 per 10.000 patiëntjaren.
No cases of fulminant hepatic failure occurred during follow-up.
Tijdens de opvolgingsperiode trad er geen enkel geval van fulminante leverinsufficiëntie op.
A total of 992 deaths from all causes occurred.
Er waren in totaal 992 gevallen van overlijden door alle oorzaken.
The crude mortality rates were 8.3 per 1000 person- years for cerivastatin, 7.9 for atorvastatin, 10 for simvastatin, 10.8 for pravastatin and 11.9 for fluvastatin, as compared with 6.3 for fibrates, 4.2 in the untreated group.
De ruwe mortaliteitscijfers waren 8,3 per 1.000 personenjaren bij cerivastatine, 7,9 bij atorvastatine, 10 bij simvastatine, 10,8 bij pravastatine en 11,9 bij fluvastatine, in vergelijking met 6,3 bij de fibraten en 4,2 in de niet- behandelde groep.
Mediplus This UK database was examined for first time cases of myopathy, myositis or renal failure subsequent to any statin prescription.
Mediplus Deze Britse gegevensbank werd nagegaan op voor de eerste maal vastgestelde gevallen van myopathie, myositis of nierinsufficiëntie na het voorschrijven van een statine.
The analysis was repeated for those patients who had not switched statin.
Bij de patiënten die niet hadden overgeschakeld op een ander statine werd de analyse opnieuw uitgevoerd.
There appeared to be little difference between statins for crude absolute risks of myopathy/ renal failure.
Er bleek weinig verschil te zijn tussen de statines wat het ruwe absolute risico op myopathie/nierinsufficiëntie betreft.
Additional data The review of the original data provided by the MAH elicited several issues for which the CPMP required further information.
Aanvullende gegevens Bij herziening van de oorspronkelijke door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekte gegevens rezen verscheidene vragen naar aanleiding waarvan het CPMP bijkomende informatie vroeg.
As a consequence a List of Outstanding Issues was adopted by the CPMP in December 2001.
Derhalve stelde het CPMP in december 2001 een lijst van onopgeloste kwesties op.
Interaction between cerivastatin and clopidogrel
Wisselwerking tussen cerivastatine en clopidogrel
In vitro studies An investigation of the potential pharmacokinetic clopidogrel/ cerivastatin interaction was conducted in human liver microsomes.
In vitro studies Er werd een onderzoek uitgevoerd over de mogelijke farmacokinetische wisselwerking tussen clopidogrel en cerivastatine op menselijke levermicrosomen.
The results suggest that any pharmacokinetic interaction is not due to the inhibition of CYP450 mediated metabolism of cerivastatin
Uit de resultaten blijkt dat een eventuele farmacokinetische wisselwerking niet te wijten is aan de remming van het door CYP450 gemedieerde metabolisme van cerivastatine.
Clinical Trial data The Princess study was designed to determine whether early acute treatment with cerivastatin after a myocardial infarction would reduce the incidence of cardiovascular morbidity and mortality.
Gegevens uit klinische studies De Princess-studie had als doel te bepalen of een vroegtijdige acute behandeling met cerivastatine na myocardinfarct de incidentie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit doet afnemen.
Patients were randomised to either 0.4mg or placebo with optional titration to 0.8mg.
De patiënten werden gerandomiseerd met het oog op toediening van hetzij 0,4 mg, hetzij een placebo, met mogelijke verhoging van de dosis tot 0,8 mg.
This study was stopped following the suspension of marketing and distribution of cerivastatin.
Deze studie werd stopgezet na het uit de handel nemen van cerivastatine.
Spontaneous data A reanalysis of spontaneous data reported to the MAH up to 30 September 2001 found 1579 confirmed cases of rhabdomyolysis amongst 7,620 reports.
Bij heranalyse van aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen tot 30 september 2001 gemelde spontane gegevens bleken er in 7.620 rapporten 1.579 bevestigde gevallen van rabdomyolyse te zijn.
Gemfibrozil or other fibrates had been co- prescribed in 576 (36.5%) of cases and clopidogrel in 246 (15.6%).
In 576 (36,5%) gevallen werden gemfibrozil of andere fibraten tegelijkertijd voorgeschreven en in 246 (15,6%) gevallen bleek dit clopidogrel te zijn.
Six cases had been co-prescribed gemfibrozil and clopidogrel.
In zes gevallen werden gemfibrozil en clopidogrel tegelijkertijd voorgeschreven.
The majority (85%) of rhabdomyolysis cases reported in association with concomitant clopidogrel use were in patients receiving either 0.4 or 0.8mg of cerivastatin.
De meeste gevallen (85%) van rabdomyolyse, gemeld in verband met gelijktijdig gebruik van clopidogrel, betroffen patiënten die hetzij 0,4 mg, hetzij 0,8 mg cerivastatatine kregen.
Seventeen cases had a fatal outcome (17.2% of all fatal cases).
In zeventien gevallen moest een dodelijke afloop worden vastgesteld (17,2% van alle gevallen van overlijden).
There was an increase in the reporting rate of rhabdomyolysis when cerivastatin was prescribed at doses of 0.4mg or more with clopidogrel compared with monotherapy.
Het aantal meldingen van rabdomyolyse was verhoogd wanneer dosissen cerivastatine van 0,4 mg of meer samen met clopidogrel werden voorgeschreven, in vergelijking met een monotherapie.
At a cerivastatin dose of 0.8mg, reporting rates were similar to those seen at that dose with concomitant gemfibrozil.
Bij dosissen cerivastatine van 0,8 mg is het aantal meldingen vergelijkbaar met dat vastgesteld bij deze dosis met gelijktijdig gebruik van gemfibrozil.
There is a large amount of clinical evidence for an interaction between clopidogrel and cerivastatin leading to increased plasma levels of cerivastatin and hence an increased risk of rhabdomyolysis.
Er zijn tal van klinische aanwijzingen van een wisselwerking tussen clopidogrel en cerivastatine, met als gevolg een verhoogde plasmaspiegel van cerivastatine en derhalve een verhoogd risico op rabdomyolyse.
Based on the in vitro data the mechanism of the interaction does not appear to be due to inhibition of CYP450 mediated metabolism but the exact mechanism remains unknown.
Op basis van de in vitro gegevens blijkt het mechanisme van de wisselwerking niet te wijten te zijn aan afremming van een door CYP450 gemedieerd metabolisme, maar het exacte mechanisme is vooralsnog niet opgehelderd.
Neither of the interactions with gemfibrozil or clopidogrel were predictable based on the metabolism of cerivastatin.
Geen enkele wisselwerking met gemfibrozil of clopidogrel was voorspelbaar op basis van het metabolisme van cerivastatine.
The lack of a definite mechanism means that it is difficult to predict how many other possible interactions there may be which could lead to an increased risk of rhabdomyolysis.
Daar het definitieve mechanisme onbekend is, is het moeilijk te voorspellen hoeveel andere mogelijke wisselwerkingen er zijn die mogelijk aanleiding geven tot een verhoogd risico op rabdomyolyse.
MAH Justification that the risk of myopathy with cerivastatin 0.1-0.3mg does not exceed that of other equipotent dosages of the other statins.
Onderbouwing door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het feit dat het risico op myopathie bij 0,1 mg tot 0,3 mg cerivastatine niet hoger is dan dat bij andere gelijkwaardige dosissen van de andere statines
Data from 8,804 patients enrolled in clinical studies who received cerivastatin 0.025mg up to 0.4mg for 8-24 weeks suggest that the percentage of patients with elevations of CPK ≥ 10xULN are similar at all the dosages and with placebo.
Uit gegevens van 8.804 aan klinische studies deelnemende patiënten die 8 tot 24 weken lang 0,025 mg tot 0,4 mg cerivastatine kregen, blijkt dat het percentage patiënten met een verhoogd CPK-gehalte ≥ 10xULN soortgelijk is bij alle dosissen en bij placebo.
Long term exposure (> 24weeks) show a slight increase for cerivastatin 0.4mg compared with that of the lower dosages or other statins.
Bij langdurige blootstelling (> 24 weken) is er een lichte verhoging bij 0,4 mg cerivastatine in vergelijking met de lagere dosissen of met andere statines.
The MAH argued that rhabdomyolysis is most likely to occur in the first 6-12 weeks of therapy and so the short term data are more relevant.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen voerde aan dat er meer kans is dat rabdomyolyse optreedt tijdens de eerste 6 tot 12 weken van de behandeling en dat derhalve de gegevens van kortdurende behandelingen betekenisvoller zijn.
Data from published clinical trials suggest that the risk of unconfirmed rhabdomyolysis (including cases in which increased CPK or muscle symptoms occur alone) with cerivastatin is similar to that of the other statins.
Gegevens van gepubliceerde klinische studies wijzen uit dat het risico op onbevestigde rabdomyolyse (met inbegrip van gevallen waarin enkel hetzij een verhoogd CPK-gehalte, hetzij spiersymptomen optreden) bij cerivastatine vergelijkbaar is met dat bij de andere statines.
The MAH provided an update of the spontaneous reporting data from the FDA AERS database which included reports
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekte bijgewerkte gegevens van spontane meldingen afkomstig van de AERS-gegevensbank van het FDA, met meldingen tot 7 augustus
(previously
(voorheen
No cases of confirmed rhabdomyolysis with clopidogrel co-administration were reported with the other statins, except for 3 cases with simvastatin, but no fatalities.
Er werden geen gevallen van bevestigde rabdomyolyse bij gelijktijdige toediening van clopidogrel gemeld bij de andere statines, uitgezonderd voor 3 gevallen metsimvastatine, maar geen sterfgevallen.
When exposure data are considered, the reporting rate is considerably higher with cerivastatin.
Wanneer de gegevens inzake blootstelling in consideratie worden genomen, dan zijn de gemelde gevallen aanzienlijk hoger met cerivasatine.
In the US, the total number of confirmed cases of rhabdomyolysis was 49 with combined cerivastatin- clopidogrel use, of which 8 were deaths.
In de Verenigde Staten waren er in totaal 49 bevestigde gevallen van rabdomyolyse bij gecombineerd gebruik van cerivastatine en clopidogrel, waarvan 8 gevallen van overlijden.
The reporting rate for cerivastatin was greatly in excess of that seen with simvastatin and pravastatin in combination with clopidogrel.
Het aantal gemelde gevallen van cerivastatine was aanzienlijk hoger in vergelijking met simvastatine en pravastatine in combinatie met clopiogrel.
There were no reports for the other statins
Er waren geen gemelde gevallen voor de andere statines.
Fatal rhabdomyolysis reported to the FDA before June 26, 2001 and associated with the different statins are summarized in the table 8, recently published in the New England Journal of Medicine.
Gevallen van dodelijke rabdomyolyse, gemeld aan het FDA vóór 26 juni 2001 en in verband gebracht met de verschillende statines, zijn samengevat in tabel 8 en recent gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.
Reported cases of fatal rhabdomyolysis for all statins dispensed in the USA since these products were launched
Gemelde gevallen van dodelijke rabdomyolyse bij alle in de Verenigde Staten verstrekte statines sinds het in de handel brengen van deze producten
Cerivastatin
Cerivastatine
Atorvastatin
Atorvastatine Fluvastatine
Fluvastatin
Lovastatine
Lovastatin
Pravastatine
Pravastatin
Simvastatine
Simvastatin
Totaal
Total
Vergunningsdatum
Date approved
26 juni 1997
06.26.97
1996
12.17.96
1993
12.31.93
31 aug.
08.31.87
1987 31 okt.
10.31.91
1991
12.23.91
23 dec.
Fatal
1991
cases
Dodelijke gevallen van
of
rabdomyolyse
1
Gemelde gevallen (per 1 miljoen voorschriivingen)
Fatal rhabdomyolysis is a rare event among statin users, with reporting rates much lower than 1 death per million prescriptions in the case of most statins.
Dodelijke rabdomyolyse is uitzonderlijk bij gebruikers van statines, met een veel lager aantal dan 1 gemeld geval van overlijden per miljoen voorschrijvingen bij de meeste statines.
The rate of fatal rhabdomyolysis associated with cerivastatin therapy, however, is 16 to 80 times as high as the rates of any other statin.
Het aantal met een behandeling met cerivastatine in verband gebrachte gevallen van dodelijke rabdomyolyse bedraagt echter 16 tot 80 maal meer dan het aantal bij enig ander statine.
After the exclusion of the cases in which gemfibrozil was co-administered, the reporting rate of fatal rhabdomyolysis is 1.9 per million prescriptions, 10 to 50 times higher than the rates associated with the other statins.
Na uitsluiting van de gevallen waarin gemfibrozil gelijktijdig werd toegediend, bedraagt het aantal gemelde gevallen van dodelijke rabdomyolyse 1,9 per miljoen voorschrijvingen, hetzij 10 tot 50 maal meer dan de gevallen in verband gebracht met de andere statines.
The number of fatal cases without clopidogrel co-medication were not presented in this paper.
Het aantal dodelijke gevallen zonder clopidogrel als gelijktijdige medicatie werd in deze publicatie niet vermeld.
Pharmacoepidemiological studies
Farmaco-epidemiologische studies
US PACIFIC HEALTHCARE STUDY A final study report of the 3rd PacifiCare/ Prescription Solutions was received.
US PACIFIC HEALTHCARE STUDIE Er werd een eindrapport van de 3de PacifiCare/Prescription Solutions-studie ontvangen.
The preliminary report was included in the MAH's initial submission.
De door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen aanvankelijk ingediende aanvraag bevatte het voorlopig rapport.
The principal difference between the final report and the preliminary study report lies in the definition of renal failure included in the case definition.
Het belangrijkste verschil tussen het eindrapport en het voorlopig studierapport betreft de definitie van nierinsufficiëntie volgens de casusdefinitie.
Whereas all renal failure cases had been included in the preliminary report, the case definition this time was more restricted and resulted in a slightly lower number of cases.
Ofschoon alle gevallen van nierinsufficiëntie reeds in het voorlopig rapport vermeld waren, was de casusdefinitie in dit eindrapport beperkter, waardoor het aantal gevallen ietwat lager was.
There were further details on co-morbidity, co-medications, death, hepatic reactions and mortality.
Het eindrapport bevatte aanvullende gegevens over co-morbiditeit, gelijktijdige medicaties, overlijden, leverreacties en mortaliteit.
However, overall the results were entirely consistent with previous reports.
Het totaal der resultaten stemde echter volledig overeen met vroegere rapporten.
Co prescribing of gemfibrozil was present in 3.2% of the cohort.
Bij 3,2% van de populatie werd gelijktijdig gemfibrozil voorgeschreven.
Unadjusted risk of myopathy ranged from 0.59% with lovastatin to 0.27% with pravastatin.
Het niet-aangepaste risico op myopathie schommelde van 0,59% bij lovastatine tot 0,27% bij pravastatine.
The risk for cerivastatin was 0.54%.
De aangepaste odds-ratio voor myopathie na gelijktijdig gebruik van cerivastatine en gemfibrozil, vergeleken met pravastatine, bedroeg 10,5 (95% BI 4,2 tot 26,2).
The adjusted odds ratio for myopathy for concurrent cerivastatin and gemfibrozil compared with pravastatin was 10.5 (95% CI 4.2 to 26.2).
De aangepaste odds-ratio voor myopathie na monotherapie op basis van cerivastatine, in vergelijking met pravastatine, bedroeg 1,4 (95% BI 1,09 tot 1,74).
None of the other statins had CPMP/ 811/ 02
CPMP/811/02 Van de gevallen van myopathie, werd 6,2% in het ziekenhuis opgenomen: van de opgenomen patiënten bij wie de diagnose gesteld werd, nam het merendeel (42%) cerivastatine.
GPRD The preliminary report of the study was submitted as part of the MAH’ s initial response.
GPRD Het voorlopige rapport van de studie werd ingediend als onderdeel van het aanvankelijk antwoord van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
This final study report included additional patients and increased the person-years available for analysis.
Dit eindrapport van de studie bevatte bijkomende patiënten en verhoogde aldus de voor analyse beschikbare persoonjaren.
The overall incidence rate for community acquired acute renal failure from all cases was 1.4 per 10,000.
De algehele incidentie van buiten het ziekenhuis verworven acute nierinsufficiëntie bij alle gevallen bedroeg 1,4 per 10.000.
The incidence rate of acute renal failure was not statically different among different statins.
De incidentie van acute nierinsufficiëntie was niet statistisch significant verschillend bij de verschillende statines.
Only one case of acute renal failure assessed to be due to a crush injury presented with clinical symptoms of rhabdomyolysis.
Slechts één geval van acute nierinsufficiëntie, waarvan beoordeeld werd dat het te wijten was aan een crush-syndroom, vertoonde klinische symptomen van rabdomyolyse.
This yielded a community-acquired incidence rate of rhabdomyolysis of 2.9 per million person-years.
Dit resulteerde in een buiten het ziekenhuis verworven incidentie van rabdomyolyse van 2,9 per miljoen persoonjaren.
No cases of fulminant hepatic failure occurred during follow-up in the study population.
Er traden geen gevallen van fulminante leverinsufficiëntie op bij de studiepopulatie tijdens de vervolgperiode.
A total of 2,826 deaths from all causes occurred.
Er waren in totaal 2.826 gevallen van overlijden door alle oorzaken.
The crude mortality rates were 11.9 per 1000 person- years for simvastatin, 12.2 for cerivastatin, 11.0 for atorvastatin, 10.8 for pravastatin, and 12.1 for fluvastatin, as compared with 7.9 for fibrates, 5.5 in the untreated group and 17.5 during the non- compliance period of patients treaded with hypolipidaemic agents at some point.
De ruwe mortaliteit bedroeg 11,9 per 1.000 persoonjaren bij simvastatine, 12,2 bij cerivastatine, 11,0 bij atorvastatine, 10,8 bij pravastatine en 12,1 bij fluvastatine, in vergelijking met 7,9 bij fibraten, 5,5 in de onbehandelde groep en 17,5 tijdens de periode van therapieontrouw bij patiënten die op een gegeven ogenblik met lipidenverlagende middelen behandeld werden.
The mortality analysis was limited by a lack of control for cardiovascular risk factors such as smoking, diabetes and hypertension.
De analyse van de mortaliteit werd beperkt door het ontbreken van de controle van cardiovasculaire risicofactoren zoals roken, diabetes en hypertensie.
In conclusion, this study did not show a significant statistical difference between the risk of community-acquired acute renal failure or all-cause mortality for cerivastatin when compared with simvastatin.
Tot besluit kan gesteld worden dat deze studie geen statistisch significant verschil uitwees tussen het risico op buiten het ziekenhuis verworven acute nierinsufficiëntie en de mortaliteit door alle oorzaken bij cerivastatine, in vergelijking met simvastatine.
No statin related rhabdomyolysis was identified.
Er werd geen statinegebonden rabdomyolyse geïdentificeerd.
However, given the small population exposed to cerivastatin (3,309 patients) and to statins in general, no conclusions can be drawn from this study concerning dose dependent severe myotoxicity or comparison of myotoxicity between the different statins.
Gezien de kleine aan cerivastatine blootgestelde populatie (3.309 patiënten) en de met statines behandelde patiënten in het algemeen, kunnen uit deze studie geen conclusies getrokken worden met betrekking tot dosisafhankelijke ernstige myotoxiciteit, noch kan er een vergelijking gemaakt worden van de verschillende statines met betrekking tot de myotoxiciteit.
The most common adverse drug reactions associated with statins are non-serious reactions such as gastrointestinal disturbances, headache, myalgia, CNS disturbances and sleep disorders.
BESPREKING De met statines in verband gebrachte vaakst voorkomende bijwerkingen zijn van niet-ernstige aard, zoals spijsverteringsstoornissen, hoofdpijn, spierpijn, CZS-stoornissen en slaapstoornissen.
Hepatoxicity and myopathies are the most clinically important adverse reactions.
Levertoxiciteit en myopathieën zijn de klinisch belangrijkste bijwerkingen.
The safety profile of cerivastatin, with the exception of the risk of myopathy, appears to be similar to that of the other statins.
Het veiligheidsprofiel van cerivastatine, met uitzondering van het risico op myopathie, blijkt vergelijkbaar te zijn met dat van de andere statines.
Comparative data from published clinical trials suggest that the risk of hepatic and serious adverse events may be lower with cerivastatin.
Vergelijkende gegevens van gepubliceerde klinische studies wijzen uit dat het risico op ongunstige gebeurtenissen wat de lever betreft en op ernstige ongunstige gebeurtenissen mogelijk lager is bij cerivastatine.
Data from the pooled analysis of cerivastatin clinial trials show that the incidence of adverse events indicative of muscle damage, including CPK ≥ 10xULN increases dose dependently.
Uit gebundelde gegevens van de analyse van klinische studies over cerivastatine blijkt dat de incidentie van ongunstige gebeurtenissen die wijzen op spierbeschadiging, met inbegrip van een CPK- gehalte ≥ 10xULN, dosisafhankelijk verhoogt.
For 0.8mg cerivastatin the incidence of CPK > 10xULN is 3 fold greater than that with cerivastatin 0.4mg (2.0% vs 0.6%) and 6 fold greater than that with other statins (2.0 vs 0.35%).
0,35%).
A review of the safety data from all published trials with the statins suggests that treatment with cerivastatin is associated with an increased risk of rhabdomyolysis compared with the equipotent doses of the other statins.
Herziening van de gegevens met betrekking tot de veiligheid in alle gepubliceerde studies over statines wijst uit dat een behandeling met cerivastatine verband houdt met een verhoogd risico op rabdomyolyse, in vergelijking met gelijkwaardige dosissen van de andere statines.
This is particularly marked with the 0.8mg formulation, for which the incidence of rhabdomyolysis is between 4 and 10 fold greater than that of the other statins, though the CPMP/ 8
Dit is bijzonder uitgesproken bij 0,8 mg cerivastatine, waarbij de incidentie van rabdomyolyse 4 tot 10 maal hoger is CPMP/811/02
incidence of rhabdomyolysis with cerivastatin 0.4mg is 2 fold greater than with other statins.
dan die bij de andere statines, ofschoon de incidentie van rabdomyolyse bij 0,4 mg cerivastatine 2 maal hoger is dan bij andere statines.
The MAH’ s point of view that very few cases of rhabdomyolysis have been reported during clinical trials, and therefore the higher incidence seen with cerivastatin compared with the other statins should be interpreted with caution, is accepted.
Het argument van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen dat er zeer weinig gevallen van rabdomyolyse gemeld werden tijdens klinische studies en dat derhalve de bij cerivastatine vastgestelde hogere incidentie in vergelijking met de andere statines met het nodige voorbehoud dient te worden geïnterpreteerd, wordt aanvaard.
However due to the size of the studies and the patient population (highly selected and carefully monitored) the small number of cases is not unexpected.
Gezien de omvang van de studies en de patiëntenpopulatie (zorgvuldig geselecteerd en nauwlettend gevolgd) is het klein aantal gevallen echter niet onverwacht.
The updated data from the FDA database suggests that the reporting rates of confirmed cases of rhabdomyolysis in association with 0.2mg to 0.8mg cerivastatin monotherapy are greater than those with any of the other statins.
Uit de bijgewerkte gegevens van de gegevensbank van het FDA blijkt dat het aantal gemelde gevallen van bevestigde rabdomyolyse in verband met 0,2 mg tot 0,8 mg cerivastatine als monotherapie hoger is dan dat bij enig ander statine.
The reporting rates for 0.4mg and 0.8mg cerivastatin when used in combination with gemfibrozil are much higher than those seen with equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin.
Het aantal gemelde gevallen bij 0,4 mg en 0,8 mg cerivastatine gebruikt in combinatie met gemfibrozil is veel hoger dan waargenomen met gelijkwaardige dosissen simvastatine en atorvastatine.
Data on patients receiving concomitant cerivastatin and clopidogrel indicate an increased reporting rate of confirmed rhabdomyolysis.
Gegevens van patiënten die gelijktijdig cerivastatine en clopidogrel kregen wijzen op een verhoogd aantal gevallen van bevestigde rabdomyolyse.
The pharmacoepidemiological studies conducted in the US and the UK do not suggest an increased risk of myopathy with cerivastatin compared with the other statins when used as monotherapy.
De in de Verenigde Staten en in het Verenigd Koninkrijk uitgevoerde farmaco-epidemiologische studies wijzen niet op een verhoogd risico op myopathie bij cerivastatine wanneer het als monotherapie gebruikt wordt, in vergelijking met de andere statines.
However, there were some concerns over the methodology which make conclusions regarding the relative risk between statins difficult.
Er was echter enige twijfel omtrent de methodologie, waardoor conclusies met betrekking tot het relatieve risico van statines onderling moeilijk te trekken zijn.
The US studies confirm an increased risk of myopathy when cerivastatin was used in combination with gemfibrozil.
In de Amerikaanse studies wordt bevestigd dat er een verhoogd risico op myopathie was wanneer cerivastatine gebruikt werd in combinatie met gemfibrozil.
The available data from the PRINCESS study and spontaneous reports strongly suggest that the risk of rhabdomyolysis is increased when cerivastatin and clopidogrel are administered concomitantly, and that this increased risk is likely to be due to an interaction between these two substances.
De beschikbare gegevens van de PRINCESS-studie en spontane meldingen wijzen er sterk op dat het risico op rabdomyolyse verhoogd is wanneer cerivastatine en clopidogrel gelijktijdig worden toegediend en dat dit verhoogd risico wellicht te wijten is aan een wisselwerking tussen deze twee geneesmiddelen.
Though no formal healthy volunteer studies have been conducted to confirm a pharmacokinetic interaction, there is currently no reason to believe that this is likely to be a pharmacodynamic interaction.
Ofschoon er geen formele studies bij gezonde vrijwilligers werden uitgevoerd om een farmacokinetische wisselwerking te bevestigen, bestaat er momenteel geen reden om aan te nemen dat het hier mogelijk gaat om een farmacodynamische wisselwerking.
Furthermore, the mechanism by which this possible interaction may occur remains unknown.
Bovendien is het mechanisme waardoor deze mogelijke wisselwerking kan optreden, alsnog niet opgehelderd.
What is apparent is that the interactions between cerivastatin and gemfibrozil or clopidogrel could not have been predicted based on what is currently known about their metabolism.
Duidelijk is dat de wisselwerkingen tussen cerivastatine en gemfibrozil of clopidogrel niet konden worden voorspeld op basis van wat thans bekend is over hun metabolisme.
Despite the cancellation of the cerivastatin licences, the lack of a definitive mechanisms by which cerivastatin induces rhabdomyolysis and interacts with gemfibrozil and clopidogrel does have important implications for the balance of risks and benefits for cerivastatin.
Ondanks de schorsing van de vergunningen met betrekking tot cerivastatine, heeft het ontbreken van een definitief mechanisme waardoor cerivastatine rabdomyolyse induceert en in wisselwerking treedt met gemfibrozil en clopidogrel belangrijke gevolgen voor de baten/risicoverhouding van cerivastatine.
CONCLUSIONS
CONCLUSIES
Cerivastatin effectively and dose-dependently reduces total cholesterol, LDL – cholesterol, triglycerides and apolipoprotein B and increases HDL-cholesterol.
Cerivastatine bewerkstelligt een doeltreffende en dosisafhankelijke daling van het totale cholesterol, het LDL-cholesterol, het gehalte triglyceriden en apolipoproteïne B, en tevens een stijging van het HDL-cholesterol.
Atorvastatin and simvastatin may be more efficacious at the higher licensed dosages.
Atorvastatine en simvastatine zijn mogelijk werkzamer bij de hogere goedgekeurde dosissen.
Unlike some of the other statins, there are no data to demonstrate the efficacy of cerivastatin in either primary or secondary prevention of coronary heart disease but there is no reason to assume that it would not be beneficial.
In tegenstelling tot sommige andere statines, zijn er geen gegevens beschikbaar die de werkzaamheid van cerivastatine aantonen bij de primaire of de secundaire preventie van kransslagaderziekten, maar er is geen reden om te veronderstellen dat het geen positief effect zou hebben.
There is convincing evidence that the risk of rhabdomyolysis with cerivastatin is dose-dependent.
Er zijn overtuigende aanwijzingen dat het risico op rabdomyolyse bij cerivastatine dosisafhankelijk is.
The analysis of spontaneous data suggests that the risk of myotoxicity increases particularly from 0.4 mg.
Uit de analyse van spontane meldingen blijkt dat het risico op myotoxiciteit vooral hoger wordt vanaf 0,4 mg.
This finding is maintained even when reports with interacting drugs are excluded.
Bij beoordeling van spontane meldingen van bijwerkingen blijkt er een verhoogd aantal gevallen van rabdomyolyse, met inbegrip van gevallen met dodelijke afloop, bij cerivastatine te zijn, in vergelijking met andere statines.
The risk of rhabdomyolysis when cerivastatin is used in combination with gemfibrozil or clopidogrel is greatly increased.
Deze bevinding blijft gehandhaafd, zelfs wanneer meldingen over in wisselwerking tredende geneesmiddelen uitgesloten worden.
important implications for the balance of risks and benefits.
In deze studies wordt echter bevestigd dat er een verhoogd risico is bij gelijktijdig voorschrijven van gemfibrozil.
Given the US experience, avoiding co- prescription with other potentially interacting products, is considered unrealistic.
Gezien de ervaring in de Verenigde Staten, wordt vermijden van gelijktijdig voorschrijven ervan met andere mogelijk in wisselwerking tredende producten, beschouwd als onrealistisch.
The CPMP therefore concluded that the balance of risks and benefits for cerivastatin is negative under normal conditions of use at all previously authorised doses.
Derhalve oordeelde het CPMP dat de baten/risicoverhouding van cerivastatine negatief is in normale gebruiksomstandigheden voor alle voorheen goedgekeurde dosissen.
GROUNDS FOR WITHDRAWAL OF THE MARKETING AUTHORISATION(S)
REDENEN VOOR DE INTREKKING VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- Notwithstanding the intention of the Marketing Authorisation Holders to withdraw all Marketing
- niettegenstaande het voornemen van de houders van de vergunningen voor het in de handel brengen
Authorisations for cerivastatin containing medicinal products authorised under the Mutual Recognition Procedure, the CPMP decided to continue the referral made under Article 36 of Directive 2001/ 83/ EC as there was a public health matter to be discussed.
om alle vergunningen voor het in de handel brengen van cerivastatine bevattende geneesmiddelen, verleend overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure, in te trekken, besloot het CPMP de verwijzingsprocedure, ingediend krachtens artikel 36 van Richtlijn 2001/83/EG, voort te zetten aangezien er een probleem van volksgezondheid diende te worden besproken;
- the Committee agreed that cerivastatin containing medicinal products are effective in the treatment of
- het comité erkende dat cerivastatine bevattende geneesmiddelen werkzaam zijn bij de behandeling
hyperlipidaemia but do not present a specific therapeutic benefit in relation to comparable compounds.
van hyperlipidemie maar geen specifiek therapeutisch voordeel bieden ten opzichte van vergelijkbare geneesmiddelen;
- the Committee agreed that there were concerns related to the safety profile of cerivastatin containing
- het comité bepaalde dat er bezorgdheid was omtrent het veiligheidsprofiel van cerivastatine
medicinal products, in particular the risk of rhabdomyolysis.
bevattende geneesmiddelen, in het bijzonder met betrekking tot het risico op rabdomyolyse;
- the risk of rhabdomyolysis is greatly increased when cerivastatin is used concomitantly with
- het risico op rabdomyolyse sterk verhoogd is wanneer cerivastatine gelijktijdig wordt gebruikt met
gemfibrozil or clopidogrel.
gemfibrozil of clopidogrel.
These interactions could not have been predicted on what is currently known about the metabolism of these drugs.
Deze wisselwerkingen konden niet worden voorspeld op basis van wat momenteel bekend is over het metabolisme van deze geneesmiddelen;
- the CPMP considered that the lack of predictability of potential drug interactions and the difficulties
- het CPMP oordeelde dat het ontbreken van de voorspelbaarheid van mogelijke wisselwerkingen met
in preventing co-prescription with other potentially interacting products constitutes a continuing risk.
andere geneesmiddelen en de moeilijkheid om gelijktijdig voorschrijven met andere mogelijk in wisselwerking tredende producten een aanhoudend risico betekent;
- the Committee, based on present evidence, considered the risk/ benefit balance of cerivastatin
- het comité op basis van de huidige gegevens oordeelde dat de risico/batenverhouding van
containing medicinal products to be unfavourable.
cerivastatine bevattende geneesmiddelen ongunstig is;
- the CPMP has recommended the withdrawal of the Marketing Authorisations for cerivastatin
- adviseert het CPMP de vergunningen voor het in de handel brengen van cerivastatine bevattende
containing Medicinal Products authorised under the Mutual Recognition Procedure (see Annex I) since it considers that such medicinal products are harmful under normal conditions of use.
geneesmiddelen, verleend overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure (zie bijlage I), in te trekken aangezien het van mening is dat dergelijke geneesmiddelen in normale gebruiksomstandigheden schadelijk zijn.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT, MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET GENEESMIDDEL, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGER, HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN Lidstaat
Route of
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Content
Aanvrager
State
Naam
Authorisation Holder
Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswe g
administration
Inhoud (Concentratie)
(concentration)
Nederland
Ciprofloxacin Hikma 200mg/ 100ml Oplossing voor Intraveneuze Infusie
Ciprofloxacin Hikma 200mg/100ml Oplossing voor Intraveneuze Infusie
Solution for infusion
2mg/ml Oplossing voor infusie Intraveneus gebruik
Intravenous use
200mg/100ml
200mg/ 100ml
Oostenrijk
Ciprofloxacin Hikma 200mg/ 100ml Infusionslösung
Ciprofloxacin Hikma 200mg/100ml Infusionslösung
200mg/ 100ml
Duitsland
Ciprofloxacin Hikma 2mg/ ml 200mg/ 100ml Lösung zur intravenösen Anwendung
Ciprofloxacin Hikma 200mg/100ml Lösung zur intravenösen Anwendung
200mg/ 100ml
Ierland
Ciprofloxacin Hikma 2mg/ ml 200mg/ 100ml Solution for Infusion
Ciprofloxacin Hikma 200mg/100ml Solution for Infusion
200mg/ 100ml
Italië
Ciprofloxacin Hikma 2mg/ ml 200mg/ 100ml Soluzione per Infusione Endovenosa
Ciprofloxacin Hikma 200mg/100ml Soluzione per Infusione Endovenosa
200mg/ 100ml
Verenigd Koninkrijk
Ciprofloxacin Hikma 2mg/ ml 200mg/ 100ml Solution for Infusion
Ciprofloxacin Hikma 200mg/100ml Solution for
200mg/ 100ml
2705-906 Terrugem SNT Portugal
2 ANNEX II
Infusion
3 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
3 BIJLAGE II
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF CIPROFLOXACIN HIKMA AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN CIPROFLOXACIN HIKMA EN AANVERWANTE NAMEN (zie bijlage I)
Ciprofloxacin is a quinolone effective in vitro against a large number of Gram-negative aerobic bacteria as well as against some Gram-positive organisms.
Ciprofloxacin is een quinolon dat in vitro werkzaam is tegen een groot aantal Gram-negatieve aerobe bacteriën en tegen bepaalde Gram-positieve organismen.
Management of patients with complicated urinary tract infections (UTIs) currently includes empirical treatment with a broad-spectrum antibiotic (fluoroquinolone), and potential subsequent treatment for 10- 14 days based on urine culture and sensitivity.
De behandeling van patiënten met gecompliceerde urineweginfecties (UTI’ s) omvat momenteel empirische behandeling met een breedspectrum antibioticum (fluoroquinolon), afhankelijk van urinecultuur en sensitiviteit eventueel gevolgd door een behandeling van 10 tot 14 dagen.
In order to avoid treatment failure and emergence of resistance it is a prerequisite that patient’ s compliance and dosing be adequate.
Om te voorkomen dat de behandeling mislukt en dat er resistentie optreedt, zijn de medewerking van de patiënt en de juiste dosering van groot belang.
The applicant/ MAH did not submit any clinical data to address the CHMP questions related to the risk/ benefit of the proposed dose in UTIs and the maximum adult daily dose, as this application is a so called ″ generic″ application (reference product/ originator Ciproxin from Bayer).
De aanvrager/houder van de vergunning voor het in de handel brengen heeft geen klinische gegevens overgelegd in antwoord op de vragen van het CHMP over de risico’ s/voordelen van de voorgestelde dosering bij UTI’ s en de maximale dagelijkse dosering voor volwassenen, aangezien het hier een "generieke" aanvraag betreft (referentiegeneesmiddel/oorspronkelijke geneesmiddel Ciproxin van Bayer).
The body of published literature and resistance data presented by the applicant provided adequate justification, both from an efficacy and safety (more likely to prevent bacterial resistance and no increase in adverse reactions) viewpoint, for the dosing regimen of 200-400 mg ciprofloxacin twice daily for the treatment of complicated UTI.
Het grootste deel van de gepubliceerde vakliteratuur en resistentiegegevens die de aanvrager heeft ingediend, bood uit het oogpunt van werkzaamheid en veiligheid (grotere kans dat bacteriële resistentie optreedt en geen toename van negatieve reacties) voldoende rechtvaardiging voor de dosering van tweemaal daags 200-400 mg ciprofloxacin voor de behandeling van gecompliceerde UTI's.
This product being a solution intended for intravenous infusion, should be restricted to the treatment of complicated UTI’ s.
Aangezien het geneesmiddel bestaat uit een oplossing bedoeld voor intraveneuze infusie, dient het gebruik ervan te worden beperkt tot de behandeling van gecompliceerde UTI’ s.