qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
It must also not be used in patients who cannot receive vasopressors (medicines to increase the blood pressure), anticoagulants (medicines to prevent blood clotting) or medicines that can harm the heart.
Het mag ook niet worden gebruikt bij patiënten die geen vasopressoren (geneesmiddelen ter verhoging van de bloeddruk), antistollingsmiddelen (geneesmiddelen ter voorkoming van bloedstolsels) dan wel geneesmiddelen die slecht zijn voor het hart kunnen nemen.
Beromun must not be used in patients who cannot receive melphalan or who cannot undergo ILP.
Beromun mag niet worden gebruikt bij patiënten die geen melfalan mogen gebruiken of die geen ILP mogen ondergaan.
See the Summary of Product Characteristics (also part of the EPAR) for the full list of restrictions.
Zie voor aanvullende informatie de samenvatting van de productkenmerken die eveneens in het EPAR is opgenomen.
Why has Beromun been approved?
2/3 Waarom is Beromun goedgekeurd?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Beromun’ s benefits are greater than its risks as an adjunct to surgery for subsequent removal of the tumour so as to prevent or delay amputation, or in the palliative situation, for irresectable soft tissue sarcoma of the limbs, used in combination with melphalan via mild hyperthermic ILP.
Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van Beromun groter zijn dan de risico’ s ervan als adjuvans (aanvulling) bij een operatieve ingreep ter verwijdering van de tumor om amputatie te voorkomen dan wel uit te stellen, of voor de palliatieve behandeling bij niet-operabel wekedelensarcoom van de ledematen in combinatie met melfalan door middel van licht hyperthermische ILP.
The Committee recommended that Beromun be given marketing authorisation.
Het Comité heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Beromun.
Other information about Beromun:
Overige informatie over Beromun:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Beromun to Boehringer Ingelheim International GmbH on 13 April 1999.
De Europese Commissie heeft op 13 april 1999 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Beromun verleend aan Boehringer Ingelheim International GmbH.
The marketing authorisation was renewed on 13 April 2004 and on 13 April 2009.
Deze vergunning werd op 13 april 2004 en op 13 april 2009 verlengd.
The full EPAR for Beromun can be found here.
Klik hier voor het volledige EPAR voor Beromun.
2/ 3 This summary was last updated in 04-2009.
Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 04-2009.
EU/ 1/ 99/ 097/ 001 Beromun
EU/1/99/097/001 Beromun
1 mg/ 5 ml
1 mg/5 ml
Isolated limb perfusion (intra-arterial use)
Poeder en oplosmiddel voor geïsoleerde ledemaatperfusie oplossing voor intraveneuze (intra-arterieel gebruik) infusie
Powder: vial (glass) Solvent: ampoule (glass)
Poeder: injectieflacon (glas) Poeder:
1 mg Solvent:
1 mg Oplosmiddel:
5 ml (0.2 mg/ ml)
5 ml (0,2 mg/ml)
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Beromun 1 mg/5ml poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraveneuze infusie
One vial contains 1 mg tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a; TNFα -1a) exhibiting an activity of 3.0-6.0 x 107 IU.
Eén flacon bevat 1 mg tasonermin (Tumor Necrosis Factor alfa-1a; TNFα -1a) met een activiteit van 3,0-6,0 x 107 IU.
One ampoule solvent contains 5 ml 0.9% sodium chloride solution.
Eén ampul oplosmiddel bevat 5 ml 0,9% natriumchlorideoplossing.
After reconstitution the strength is 0.2 mg/ ml.
Na reconstitutie is de sterkte 0,2 mg/ml.
Tasonermin is produced by recombinant DNA technology in E. coli.
Tasonermin wordt door middel van recombinant DNA technologie in E. coli geproduceerd.
For excipients, see section 6.1.
Voor hulpstoffen, zie paragraaf 6.1.
Powder and solvent for solution for infusion (for isolated limb perfusion; ILP).
Poeder en oplosmiddel voor intraveneuze infusie (voor geïsoleerde ledemaatperfusie; ILP).
As an adjunct to surgery for subsequent removal of the tumour so as to prevent or delay amputation, or in the palliative situation, for irresectable soft tissue sarcoma of the limbs, used in combination with melphalan via mild hyperthermic isolated limb perfusion (ILP).
Als adjuvans bij chirurgie ter verwijdering van de tumor om amputatie te voorkomen dan wel uit te stellen, of palliatief bij niet-operabele weke-delensarcomen van de ledematen in combinatie met melfalan door middel van licht hyperthermische geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP).
3 mg total dose by isolated limb perfusion Lower limb:
Bovenste ledematen: totale dosis 3 mg bij geïsoleerde ledemaatperfusie.
4 mg total dose by isolated limb perfusion
Onderste ledematen: totale dosis 4 mg bij geïsoleerde ledemaatperfusie.
Melphalan dosage should be calculated according to the litre-volume method of Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA.
De melfalan-dosering moet worden berekend volgens de liter-volumemethode van Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA.
905-910.), to a maximum dose of 150 mg.
905-910.), met een maximale dosering van 150 mg:
13 mg/ litre perfused upper limb volume 10 mg/ litre perfused lower limb volume
13 mg/liter geperfundeerd volume in bovenste ledemaat; 10 mg/liter geperfundeerd volume in onderste ledemaat.
This treatment should be undertaken in specialised centres by surgical teams experienced in the management of limb sarcomas and ILP procedure, with an intensive care unit readily available and with the facilities for continuous monitoring for medicinal product leakage into the systemic circulation.
Daarbij moet een intensive care unit beschikbaar zijn en dienen er voorzieningen te zijn om lekken van het geneesmiddel in de systemische circulatie continu te bewaken.
Beromun should be administered by mild hyperthermic isolated limb perfusion.
Beromun mag worden toegediend middels milde hyperthermische geïsoleerde ledemaatperfusie.
The perfusion circuit (roller pump, oxygenator with integrated reservoir, heat exchanger, connecting tubing) should be prepared prior to surgery and primed with 700 to 800 ml of perfusate, with haematocrit of 0.25 to 0.30.
Het perfusiecircuit (rollerpomp, oxygenator met geïntegreerd reservoir, wamtewisselaar, verbindende
2 Perfusion level should be chosen to adequately encompass affected tissue (external iliac, common femoral, femoro-popliteal, popliteal, axillary and brachial being accepted routes) and catheters introduced.
Het perfusieniveau dient zo te worden gekozen dat het aangedane weefsel wordt bereikt (arteria iliaca externa, femoraal, femoro-popliteaal, popliteaal, axillair en brachiaal zijn geaccepteerde toedieningwegen).
External heat loss from the limb should be prevented by application of thermal blankets and limb temperature continuously monitored by thermistor probes inserted into subcutaneous tissue and muscle.
De ledemaattemperatuur dient continu te worden gecontroleerd door thermistor sondes, die in subcutane weefsels en spieren zijn aangebracht.
Hand and foot, if not affected, should be protected by Esmarch (expulsion) bandages.
Wanneer de hand of voet niet is aangedaan, dient deze te worden beschermd door Esmarch (afsluitend) verband.
A tourniquet should be applied to the proximal limb.
Een tourniquet dient proximaal van de ledemaat te worden aangebracht.
After connection of the limb to the isolated circuit, flow rate should be adjusted to 35 to 40 ml/ litre limb volume/ minute and leakage from limb to systemic circulation checked using a radioactive tracer technique (see section 4.4).
Na aansluiting van de ledemaat op het geïsoleerde circuit, dient de stromingssnelheid te worden aangepast tot 35 tot 40 ml/liter ledemaatvolume/minuut en dient de lekkage vanuit de ledemaat in het systemische circuit te worden gecontroleerd door het gebruik van een radioactief gelabelde tracer techniek (zie rubriek 4.4).
Adjustment of flow rate and tourniquet may be required to ensure leakage from perfusion circuit to systemic circulation is stable (systemic level of radioactivity has reached a plateau) and does not exceed 10%.
Aanpassing van de stromingssnelheid en tourniquet kan nodig zijn om er zeker van te zijn dat de lekkage van het perfusiecircuit in het systemische circuit stabiel is (systemische niveau van radioactiviteit heeft een plateau bereikt) en niet boven de 10% uitkomt.
Beromun should only be administered if leakage is less than 10%.
Beromun mag alleen worden toegediend wanneer de lekkage minder is dan 10%.
Once the temperature in the distal subcutaneous tissue of the limb has reached > 38°C, (but not exceeding 39°C), and pH of the perfusate is between 7.2 and 7.35, Beromun should be injected as a bolus into the arterial line of the circuit.
Wanneer de temperatuur in het distale subcutane weefsel van de ledemaat 38°C (niet hoger dan 39°C) heeft bereikt en de pH van de perfusievloeistof tussen de 7,2 en 7,35 ligt, dient Beromun als een bolus in een arteriële lijn van het circuit te worden geïnjecteerd.
After 30 minutes perfusion of Beromun alone, melphalan should be added as a bolus into the reservoir of the circuit, or slowly into the arterial line of the circuit.
Na 30 minuten perfusie van alleen Beromun dient melfalan als een bolus in het reservoir van het circuit, of langzaam in een arteriële lijn van het circuit te worden toegevoegd.
The temperature should then be increased to > 39°C (but not exceeding 40°C) in two different sites of measurement in the tumour area.
De temperatuur dient dan te worden verhoogd tot 39°C (niet hoger dan 40°C) in twee aparte meetgebieden nabij de tumor.
The duration of the perfusion including melphalan should be 60 minutes.
De duur van de perfusie van melfalan dient 60 minuten te zijn.
Thus, the duration of the total perfusion should be 90 minutes.
De duur van de totale perfusie moet dus 90 minuten zijn.
At the end of the perfusion, the perfusate should be collected into the reservoir while washout fluid is added simultaneously to the circuit and circulated at the same flow rate of 35 to 40 ml/ litre limb volume/ minute.
Aan het einde van de perfusie moet de perfusievloeistof in het reservoir verzameld worden, terwijl de wasvloeistof tegelijkertijd aan het circuit wordt toegevoegd en op dezelfde stromingssnelheid van 35 tot 40 ml/liter ledemaatvolume/minuut wordt gecirculeerd.
Washout should be continued until the colour of the perfusate is clear (pink, transparent; see section 4.4).
Het uitwassen moet doorgaan totdat de kleur van de perfusievloeistof helder is (roze, transparant; zie paragraaf 4.4).
Safety and efficacy in children under the age of 16 has not been established.
Bij kinderen jonger dan 16 jaar zijn de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld.
Surgical resection of the tumour remnant should be undertaken whenever possible.
Chirurgisch verwijderen van het restant van de tumor dient zo mogelijk te worden uitgevoerd.
When necessary a second ILP can be considered 6-8 weeks after the first ILP.
Zonodig kan een tweede ILP overwogen worden, 6 tot 8 weken na de eerste ILP.
Contraindications to Beromun isolated limb perfusion (ILP), subdivided by components of the procedure, are:
Contra-indicaties voor Beromun geïsoleerde ledemaatperfusie, onderverdeeld in verschillende componenten van de procedure zijn:
Contraindications to Beromun:
Contra-indicaties van Beromun:
Significant cardiovascular disease, e. g. congestive heart failure (New York Heart Association Class II, III or IV), severe angina pectoris, cardiac arrhythmias, myocardial infarction within a 3 month period prior to treatment, venous thrombosis, occlusive peripheral arterial disease, recent pulmonary embolism.
Ernstige hart- en vaatziekten, bijv. congestief hartfalen (New York Heart Association Klasse II, III of IV), ernstige angina pectoris, hartritmestoornissen, myocard-infarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de behandeling, veneuze trombose, occlusieve perifere arteriële aandoeningen, recente longembolie.
Severe pulmonary dysfunction.
Ernstige functiestoornis van de longen.
A recent history of, or active peptic ulcer.
Recent doorgemaakte of actieve ulcus pepticum.
Severe ascites.
Ernstige ascites.
Significant haematological dysfunction, e. g. leucocytes < 2.5 x 109/ l, haemoglobin < 9 g/ dl, platelets < 60 x 109/ l, haemorrhagic diathesis or active bleeding disorder.
Significante hematologische functiestoornis, bijv. leukocyten < 2,5 x 109/l, hemoglobine < 9 g/dl, thrombocyten < 60 x 109/l, hemorrhagische diathese of actieve bloedingsaandoening.
Significant renal dysfunction, e. g. nephrotic syndrome, serum creatinine > 150 µmol/ l, or creatinine clearance of < 50 ml/ minute.
3 Significante nierfunctiestoornis, bijv. nefrotisch syndroom, serumcreatinine > 150 µmol/l of een creatinineklaring van < 50 ml/minuut.
3 Significant hepatic dysfunction, e. g. > 2 x upper limits of normal levels of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase or alkaline phosphatase; or bilirubin levels > 1.25 x upper limits of normal.
Significante leverfunctiestoornis, bijvoorbeeld > 2 x de bovengrens van normale spiegels van aspartaat-aminotransferase, alanine-aminotransferase, of alkalische fosfatase, of bilirubinespiegel > 1,25 x de normale bovengrens.
Hypercalcaemia > 12 mg/ dl (2.99 mmol/ l).
Hypercalciëmie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
Patients with contraindications to the use of vasopressor substances.
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van bloeddrukverhogende middelen.
Patients with contraindications to the use of anticoagulants.
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van anticoagulantia.
Simultaneous treatment with cardiotoxic substances (eg anthracyclines).
Gelijktijdig gebruik met cardiotoxische middelen (bv antracyclines).
Use in pregnancy and lactation (see section 4.6).
Het gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Contraindications to melphalan:
Contra-indicaties voor melfalan
Please refer to SPC for melphalan.
Zie de Samenvatting van productkenmerken van melfalan.
Contraindications to the ILP procedure:
Contra-indicaties voor de geïsoleerde ledemaatperfusie:
Severe lymphoedema of the limb.
Ernstig lymfoedeem van de ledemaat.
Patients with contra-indications to the use of vasopressor agents.
Patiënten met contra-indicaties voor gebruik van bloeddrukverhogende middelen.
Patients with contraindications to radioactive tracer monitoring.
Patiënten met contra-indicaties voor radioactieve tracer monitoring.
Patients with contraindications to limb hyperthermia.
Patiënten met contra-indicaties voor ledemaat hyperthermie.
Patients in whom the blood supply to the extremity distal to the tumour is suspected to be highly dependent on tumour associated blood vessels.
Patiënten bij wie vermoed wordt dat de bloedvoorziening naar de extremiteit distaal van de tumor in hoge mate afhankelijk is van met de tumor samenhangende bloedvaten.
This can be clarified by an arteriogram.
Dit kan via een arteriogram worden nagegaan.
Use in pregnancy and lactation.
Het gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding.
Isolated limb perfusion should be undertaken in specialised centres by surgical teams experienced in the management of limb sarcomas and ILP procedure, with an intensive care unit readily available and with the facilities for continuous monitoring for medicinal product leakage into the systemic circulation.
Daarbij moet een intensive care unit beschikbaar zijn en dienen er voorzieningen te zijn om lekken van het geneesmiddel in de systemische circulatie continu te bewaken.
Beromun must not be administered systemically.
Beromun mag niet systemisch worden toegediend.
Please refer to the SPC of melphalan prior to commencing an ILP procedure.
Zie de Samenvatting van productkenmerken van melfalan voor de aanvang van een ILP procedure.
Induction of general anaesthesia and subsequent mechanical ventilation should be applied according to standard methods.
De inductie van algehele narcose en daaropvolgend kunstmatige beademing moeten volgens standaard methoden worden toegepast.
It is important to maintain a constant level of anaesthesia in order to prevent large fluctuations in systemic blood pressure, which can affect leakage between systemic circulation and perfusion circuit.
Het is belangrijk de narcose op een constant niveau te houden om grote schommelingen in de bloeddruk te voorkomen, welke het lekken tussen de systemische circulatie en het perfusiecircuit kan beïnvloeden.
During the ILP, central venous pressure and arterial pressure monitoring is strongly recommended.
Het wordt sterk aanbevolen om tijdens de ILP de centrale veneuze en arteriële druk te bewaken.
Furthermore, blood pressure, urine output and electrocardiographic monitoring should be routinely undertaken in the first 24 to 48 hours post-ILP, or longer if indicated.
Bovendien dienen gedurende de eerste 24 tot 48 uur na de ILP, of indien geïndiceerd langer, standaard de bloeddruk, diurese en ECG te worden bewaakt.
A Swan-Ganz catheter may be considered for monitoring pulmonary artery pressure and wedge pressure during the ILP and in the post-operative period.
Overwogen kan worden om tijdens de ILP en de
4 Prophylaxis and treatment of fever, chills and other influenza-like symptoms associated with Beromun administration, can be achieved by pre-ILP administration of paracetamol (oral or by suppository) or an alternative analgesic/ antipyretic.
4 postoperatieve periode een Swan-Ganz-katheter te gebruiken om de longslagaderdruk en de wiggedruk te bewaken.
For the prophylaxis of shock, patients should always be maximally hydrated prior to, during and after the perfusion procedure.
Voor de profylaxe van shock, moeten patiënten altijd maximaal gehydrateerd worden voor, gedurende en na de perfusie procedure.
This is to ensure optimal haemodynamic conditions and ensure a high urinary output, especially after the perfusion, to allow for rapid clearance of any residual Beromun.
Dit is om optimale hemodynamische condities en een hoge diurese te verzekeren vooral na de perfusie, om een snelle klaring van resterende Beromun mogelijk te maken.
Additional resuscitation fluids (crystalloid and colloid solutions) should be available for volume expansion in case of a significant fall in blood pressure.
Aanvullende resuscitatie vloeistoffen (crystalloïde en colloïde oplossingen) moeten aanwezig zijn voor volumevergroting in geval van een significante daling van de bloeddruk.
Colloids and hydroxyethyl starch fluids are preferred, as they are less likely to leak out of the vascular system.
Colloïd of hydroxyethyl zetmeel worden geprefereerd, omdat de kans dat deze uit het vasculaire systeem lekken kleiner is.
In addition, as the clinical situation dictates, a vasopressor agent, e. g. dopamine, can be considered for administration during the ILP procedure, as well as in the post-operative period.
Mocht de klinische situatie het vereisen, kan overwogen worden een bloeddrukverhogend middel, bv dopamine, toe te dienen zowel gedurende de ILP procedure, als tijdens de postoperatieve periode.
In the event of severe shock before the end of the ILP, the limb perfusion should be discontinued and appropriate therapy administered.
In geval van een ernstige shock voor het einde van de ILP procedure moet de ledemaat perfusie worden gestaakt en geschikte therapie worden toegepast.
In order to minimise the risk of leakage of the perfusate into the systemic circulation, the perfusion flow rate should not exceed 40 ml/ litre limb volume/ minute.
Om het risico van het lekken van de perfusievloeistof naar de systemische circulatie te minimaliseren, mag de stroomsnelheid van de perfusie niet meer bedragen dan 40 ml/liter ledemaatvolume/minuut.
Potential leakage should be measured by radioactively labelled albumin or erythrocytes injected into the perfusion circuit, with appropriate measures for continuous monitoring of radioactivity leakage into the systemic circulation (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..
Er dienen dan ook afdoende maatregelen te worden getroffen om de radioactieve lekkage in de systemische circulatie (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..
248-253.).
248-253.) continu te kunnen bewaken.
Adjustment of flow rate and tourniquet may be required to ensure leakage is stable (systemic level of radioactivity has reached a plateau) and does not exceed 10%.
Aanpassing van de stromingssnelheid en de tourniquet kan nodig zijn om de lekkage te stabiliseren (systemische hoeveelheid radioactiviteit heeft een plateau bereikt) die niet boven de 10% uitkomt.
The perfusion should be terminated if the cumulative leakage into the systemic circulation is > 10%.
Indien de cumulatieve lekkage in de systemische circulatie > 10% bedraagt, dient de perfusie te worden gestaakt.
In such cases, a standard wash-out procedure should follow, using at least 2 litres of dextran 70 intravenous infusion or similar fluid.
In een dergelijk geval moet een standaard uitwasprocedure worden gevolgd, waarbij ten minste 2 liter Dextran 70 intraveneuze infusievloeistof of een vergelijkbare vloeistof wordt gebruikt.
Following the ILP, a standard wash-out procedure should always be employed, using dextran 70 intravenous infusion or similar fluid.
Na de ILP moet altijd een standaard uitwasprocedure worden toegepast, waarvoor Dextran 70 intraveneuze infusievloeistof of een vergelijkbare vloeistof wordt gebruikt.
After lower limb perfusion, 3 to 6 litres should be used, and after upper limb perfusion, 1 to 2 litres.
Na perfusie van een onderste ledemaat moet 3 tot 6 liter worden gebruikt, na perfusie van een bovenste ledemaat 1 tot 2 liter.
Popliteal and brachial perfusions may not need more than 1 litre.
Bij popliteale en brachiale perfusie dient niet meer dan 1 liter te worden gebruikt.
Wash-out should continue until a clear (pink, transparent) venous outflow is obtained.
Het uitwassen dient te worden voortgezet totdat een heldere (roze, transparante) veneuze afvloeiing wordt verkregen.
Measures should be taken to ensure that the periods of interrupted oxygen supply to the limb are as brief as possible (20 minutes maximum).
Er dienen maatregelen te worden getroffen om de perioden van onderbreking van de zuurstofvoorziening naar de ledemaat zo kort mogelijk te houden (maximaal 20 minuten).
If a second ILP is indicated, physicians should take into account the leakage rate of the previous ILP.
Als een tweede ILP is geïndiceerd, dienen de artsen rekening te houden met de lekkagesnelheid van de vorige ILP.
The maximum tolerated dose (MTD) of Beromun for ILP is 4 mg, which is 10 times the systemic MTD.
De maximale tolerabele dosis (MTD) van Beromun voor ILP bedraagt 4 mg, hetgeen neerkomt op 10 maal de systemische MTD.
Therefore, whenever there is significant systemic leakage of Beromun, serious undesirable effects are to be expected.
Daarom zijn ernstige ongewenste effecten te verwachten wanneer er aanzienlijke systemische lekkage van Beromun optreedt.
Doses of up to 6 mg of other TNFα preparations have been administered via ILP, but this dose was found to be unacceptable in terms of loco-regional toxicity.
Via ILP zijn wel doses tot 6 mg van andere TNFα -preparaten toegediend, maar deze dosis bleek onaanvaardbaar in termen van loco-regionale toxiciteit.
If signs of systemic toxicity appear for example fever, cardiac arrhythmias, shock/ hypotension, adult respiratory distress syndrome (ARDS), general supportive measures should be employed and the patient immediately transferred to an Intensive Care Unit for monitoring.
Wanneer symptomen van systemische toxiciteit zich voordoen bijvoorbeeld koorts, hartritmestoornissen, shock/hypotensie, shocklong (ARDS), dienen algemene ondersteunende maatregelen te worden toegepast en dient de patiënt onmiddellijk te worden overgebracht naar een Intensive Care afdeling voor bewaking.
Volume expanders and vasopressors are recommended.
Volumevergrotende en bloeddrukverhogende middelen
Artificial respiratory support may be required if ARDS develops.
Kunstmatige beademing kan nodig zijn als de shock-long zich verder ontwikkelt.
Renal and hepatic function should be closely monitored.
De functie van de nieren en lever dient nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Haematological disorders, in particular leukopaenia, thrombocytopaenia and clotting dysfunction, might be expected.
Hematologische functiestoornissen, vooral leukopenie, thrombocytopenie en stollingsstoornissen kunnen worden verwacht.
Cases of compartment syndrome characterised by pain, swelling and neurological symptoms, as well as muscle damage affecting the perfused limb have been observed in isolated patients treated with Beromun.
Gevallen van het compartiment syndroom gekarakteriseerd door pijn, zwelling en neurologische symptomen, als ook spierschade aan de geperfuseerde ledemaat zijn waargenomen in afzonderlijke patiënten die zijn behandeld met Beromun.
Therefore patients should be monitored during the first three days after the ILP.
De patiënten dienen daarom de eerste drie dagen na de ILP te worden gevolgd.
In case the clinical diagnosis of compartment syndrome is made the following treatment should be considered:
In het geval dat de klinische diagnose van het compartiment syndroom is gesteld, dient de volgende behandeling te worden overwogen:
Fasciotomy of all muscle compartments of the limb affected,
Fasciotomie van alle spiercompartimenten van de aangetaste ledemaat.
Forced diuresis and alkalinisation of the urine, if a muscle damage occurs with increased myoglobin levels in plasma and urine.
Geforceerde diurese en alkalisering van de urine indien een spierbeschadiging optreedt met toegenomen myoglobinespiegels in plasma en urine.
No formal interaction studies have been performed with Beromun.
Er zijn geen formele interactie studies met Beromun uitgevoerd.
Co-administration, other than in the standard regimen with melphalan, is not recommended.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen dan melfalan, zoals in het standaardregime, wordt ontraden.
Beromun has been co-administered with interferon-gamma in the ILP setting but no added value has been demonstrated.
In de ILP-setting is Beromun gelijktijdig toegediend met interferon-gamma, maar de toegevoegde waarde hiervan is niet aangetoond.
The addition of interferon-gamma to the tasonermin perfusate seems not to be associated with significant increases in endogenous production of tasonermin or other inflammatory cytokines as shown in patients with severe trauma.
De toevoeging van interferon-gamma aan de tasonermin perfusievloeistof lijkt niet geassocieerd te zijn met significante stijgingen van de endogene productie van tasonermin of andere inflammatoire cytokinen, zoals is aangetoond in patiënten met ernstig trauma.
Clinical data however indicate that the overall incidence of adverse events is increased if patients are simultaneously exposed to tasonermin and interferon-gamma.
Klinische gegevens tonen echter aan dat de totale incidentie van bijwerkingen is verhoogd, als patiënten tegelijkertijd aan tasonermin en interferon-gamma worden blootgesteld,
Combinations with cardiotoxic substances (eg anthracyclines) should be avoided because it is possible that tasonermin could enhance cardiotoxicity, as has been observed in preclinical 13-week toxicological investigations.
Combinaties met cardiotoxische middelen (bv antracyclines) dienen vermeden te worden, omdat de mogelijkheid bestaat dat tasonermin de cardiotoxiciteit verhoogt, zoals is waargenomen in 13-weekse preklinische toxicologische onderzoeken.
These include standard anaesthetic agents, analgesics, antipyretics, intravenous fluids, anticoagulants and vasopressor agents.
Tijdens de ILP en in de onmiddellijke postoperatieve periode wordt standaard een aantal therapeutische maatregelen getroffen, waaronder standaard anaesthetica, analgetica, antipyretica, intraveneuze vloeistof, anticoagulantia en bloeddrukverhogende middelen.
There is no evidence that any of these agents counteracts the pharmacodynamic effects of tasonermin.
Er is geen bewijs dat één van deze middelen de farmacodynamische effecten van TNFα -1a tegenwerkt.
No significant interactions have so far been noted, but caution should be exercised.
Tot dusverre zijn geen significante interacties opgemerkt, maar voorzichtigheid blijft geboden.
Concurrent administration of agents likely to cause significant hypotension is not recommended.
Gelijktijdige toediening van stoffen die aanzienlijke hypotensie kunnen veroorzaken wordt afgeraden.
The SPC for melphalan should be consulted for information on the interactions of other medicinal products with melphalan.
Voor informatie betreffende de interacties tussen melfalan en andere geneesmiddelen dient de samenvatting van productkenmerken van melfalan te worden geraadpleegd.
There is no information on the use of Beromun in animal or human pregnancies.
Er zijn geen diergegevens of humane gegevens beschikbaar over het gebruik van Beromun tijdens de zwangerschap.
Beromun should not be administered to pregnant women or to women of child-bearing potential who are not taking adequate contraceptive measures.
Beromun dient niet te worden toegediend aan zwangere vrouwen of aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen toereikende anticonceptieve maatregelen hebben getroffen.
It is not known whether Beromun is excreted in human milk.
Het is niet bekend of Beromun in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.
Because of the unknown risk to the infant, breast feeding is contraindicated within 7 days of ILP.
Vanwege het onbekende risico voor het kind, is borstvoeding derhalve gecontra-indiceerd tot 7 dagen na de ILP.
Undesirable effects may be related to Beromun, to melphalan, or to the isolated limb perfusion procedure and associated measures or a combination of these factors.
Bijwerkingen kunnen gerelateerd zijn aan Beromun, aan melfalan, aan de geïsoleerde ledemaatperfusie procedure en aanverwante maatregelen of aan een combinatie van deze factoren.
Very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (< 1/ 100).
6 De bijwerkingen zijn ongeacht de ernst gerangschikt naar frequentie, gebruik makend van de volgende indeling: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100, < 1/10); soms (< 1/100).
Systemic undesirable effects:
Ongewenste systemische bijwerkingen:
Most patients experience fever, usually of a mild to moderate degree.
De meeste patiënten krijgen milde tot matige koorts.
Sepsis*
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak: infectie Vaak: sepsis *
Thrombocytopenia, Leukopenia
Aandoeningen van het bloed en het lymfatisch systeem Vaak: trombocytopenie, leukopenie
Neurotoxicity, Consciousness decreased, Headache
Aandoeningen van het zenuwstelsel Vaak: neurotoxiciteit, afname van het bewustzijn, hoofdpijn
Cardiac function failure
Aandoeningen van het hart Zeer vaak: hartritmestoornissen Vaak: hartfunctiestoornissen
Adult respiratory distress syndrome
Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum Vaak: shocklong (ARDS)
Constipation, Diarrhoea
Aandoeningen van het maagdarmstelsel Zeer vaak: misselijkheid, braken Vaak: constipatie, diarree
Hepatic damage
Aandoeningen van de lever of gal Zeer vaak: leverschade
Myalgia
Aandoeningen van het skeletspierstelsel en bindweefsel Vaak: myalgie
Acute renal failure
Aandoeningen van de nieren en urinewegen Vaak: proteïnurie Soms: acuut nierfalen
Shock, Hypotension, Night sweats, Hypersensitivity reaction*
Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Zeer vaak: koorts, vermoeidheid, koude rillingen Vaak: shock, hypotensie, nachtelijk transpireren, overgevoeligheidsreacties *
Regional undesirable effects:
Lokale bijwerkingen:
Pain in limb, Nerve injury
Aandoeningen van het zenuwstelsel Zeer vaak: pijn in ledemaat, beschadiging van zenuwen
Arterial thrombosis, Venous thrombosis
Aandoeningen van de bloedvaten Vaak: arteriële trombose, veneuze trombose
Nail loss, Skin necrosis
Aandoeningen van huid of onderhuid Zeer vaak: huidreacties, oedeem Vaak: verlies van nagels, huidnecrose
Compartment syndrome*, Muscle necrosis
Aandoeningen van het skeletspierstelsel en bindweefsel Vaak: compartiment syndroom *, spiernecrose
Hypersensitivity reaction*
7 Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Zeer vaak: wondinfectie Vaak: overgevoeligheidsreacties *
*It has been assumed that these events have a reporting frequency of less than 1/ 10 and, therefore, they have been systematically classified “ common”.
* Verondersteld wordt dat deze gebeurtenissen met een frequentie van minder dan 1/10 zijn gerapporteerd en ze zijn daarom systematisch als ‘ vaak’ geclassificeerd.
7 S e r i o u s adverse reactions have been observed among the undesirable effects listed above:
Ernstige bijwerkingen zijn waargenomen tussen de bijwerkingen die hierboven vermeld zijn.
Serious systemic undesirable effects reported commonly (WHO grade III and IV; all less than 10% incidence) are hepatic damage, thrombocytopenia, fever, cardiac function failure, leukopenia, shock, infection (including sepsis), adult respiratory distress syndrome and cardiac arrhythmia.
Ernstige systemische bijwerkingen die vaak worden gerapporteerd (WHO klasse III en IV, met een incidentie van minder dan 10%) zijn leverschade, trombocytopenie, koorts, hartfunctiestoornis, leukopenie, shock, infectie (inclusief sepsis), shocklong (ARDS) en hartritmestoornissen.
Acute renal failure was reported uncommonly with a frequency of 0.4%.
Acuut nierfalen werd soms, met een frequentie van 0,4%, gerapporteerd.
Regional undesirable effects are muscle or skin necrosis and compartment syndrome severe enough to warrant amputation.
Lokale bijwerkingen zijn spier- of huidnecrose en compartiment syndroom met zodanige ernstige beschadiging van het weefsel dat amputatie nodig is.
Acute serious hypersensitivity reactions have rarely been observed in patients receiving Beromun.
Bij patiënten die Beromun kregen zijn zelden ernstige acute overgevoeligheidsreacties waargenomen.
As Beromun is always administered by experienced surgical teams in the hospital setting, accidental overdose is extremely unlikely.
Aangezien Beromun altijd door ervaren chirurgen wordt toegediend, is accidentele overdosis uiterst onwaarschijnlijk.
However, should this occur, the ILP should be terminated immediately and the limb washed out using at least 2 litres of dextran 70 intravenous infusion or similar fluid (see also section 4.4).
Mocht dit echter toch gebeuren, dan dient de ILP onmiddellijk te worden afgebroken en de ledemaat te worden gespoeld met ten minste 2 liter dextran 70 intraveneuze infusievloeistof of een vergelijkbare vloeistof (zie ook rubriek 4.4).
If signs of systemic toxicity appear, for example fever, cardiac arrhythmias, shock/ hypotension, adult respiratory distress syndrome (ARDS), general supportive measures should be employed and the patient immediately transferred to an Intensive Care Unit for monitoring.
Indien zich tekenen van systemische toxiciteit voordoen [bijvoorbeeld koorts, hartritmestoornissen, shock/hypotensie, shock-long (ARDS)], moeten algemene ondersteunende maatregelen worden getroffen en dient de patiënt onmiddellijk voor bewaking naar een intensive care-afdeling te worden vervoerd.
Volume expanders and vasopressors are recommended.
Volumevergrotende en bloeddrukverhogende middelen worden aangeraden.
Artificial respiratory support may be required if ARDS develops.
Indien zich een shock-long ontwikkelt, kan kunstmatige beademing noodzakelijk zijn.
Renal and hepatic function should be closely monitored.
De lever- en de nierfunctie dienen nauwgezet te worden bewaakt.
Haematological disorders, in particular leukopaenia, thrombocytopaenia and clotting dysfunction, might be expected.
Verwacht kan worden dat zich hematologische storingen, met name leukopenie, trombocytopenie en stollingsstoornissen voordoen.
There is no specific antidote for Beromun currently available.
Er is momenteel geen specifiek antidotum voor Beromun.
Treatment with anti-TNFα antibodies is not recommended.
Behandeling met anti-TNFα antilichamen wordt afgeraden.
Please refer to the SPC for melphalan for details of overdosage of melphalan.
Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van mefalan voor details bij overdosering van melfalan.
Other Cytokines and Immunomodulators, ATC code:
Overige Cytokinen en Immunomodulatoren, ATC-code:
In vivo antitumour activity is probably based on direct and indirect effects.
De antitumorwerking in vivo is waarschijnlijk gebaseerd op directe en indirecte effecten.
- Direct inhibition of tumour cell proliferation
- Directe remming van tumorcelproliferatie
In vitro, tasonermin is cytotoxic or cytostatic for a variety of tumour cell lines of different histogenesis.
In vitro is tasonermin cytotoxisch of cytostatisch voor een verscheidenheid aan tumorcellijnen met verschillende histogenese.
- Direct effects on tumour vasculature
- Directe effecten op de tumorvasculatuur
Tasonermin affects the morphology and reduces proliferation of endothelial cells and modifies expression of specific cell surface and secretory proteins (including adhesion molecules and proteins modulating coagulation, interleukins and haematopoietic growth factors).
8 Tasonermin beïnvloedt de morfologie, vermindert de proliferatie van endotheelcellen en wijzigt de expressie van de specifieke celoppervlak- en afscheidingsproteïnen (waaronder adhesiemoleculen en proteïnen die invloed hebben op stolling, interleukinen en hematopoietische groeifactoren).
These changes in turn lead to a procoagulant state resulting in microvascular thrombosis.
Deze veranderingen leiden op hun beurt tot een stollingsbevorderende toestand die leidt tot microvasculaire trombose.
Further, adherence and extravasation of leukocytes is increased, leading to infiltration of the tumour by lymphocytes, monocytes, and granulocytes.
Verder neemt de hechting en de extravasatie van leukocyten toe, wat leidt tot infiltratie in de tumor van lymfocyten, monocyten en granulocyten.
The reason for the differential sensitivity of the tumour vasculature (high) versus normal vasculature (low) are currently unknown.
Momenteel is de reden voor het verschil in gevoeligheid voor tasonermin tussen de tumorvasculatuur (hoog) en de normale vasculatuur (laag) nog onbekend.
- Indirect and direct immunomodulation
- Indirecte en directe immunomodulatie
Tasonermin has profound effects on cellular components of the immune system.
Tasonermin heeft een grote invloed op cellen die deel uitmaken van het immuunsysteem.
Proliferation of activated B- and T-lymphocytes, development of cytotoxic T cells and immunoglobulin-secreting cells is enhanced, monocytes/ macrophages are activated for killing of tumour cells, granulocytes are activated to display enhanced phagocytic activity, respiratory burst and degranulation, and adherence to endothelium.
De proliferatie van geactiveerde B- en T-lymfocyten, de ontwikkeling van cytotoxische T-cellen en immunoglobuline-afscheidende cellen wordt gestimuleerd, monocyten/macrofagen worden geactiveerd om tumorcellen te doden, granulocyten worden zodanig geactiveerd dat zij een verhoogde fagocytaire activiteit, respiratoire uitbarsting en degranulatie vertonen en zich beter aan het endoteel hechten.
Further, in addition to its direct effects, tasonermin modulates immune responses by inducing production of cytokines as well as low molecular weight mediators (prostaglandins, platelet activating factor).
Naast deze directe effecten wijzigt tasonermin verder de immuunrespons doordat de stof de aanmaak van zowel cytokinen als mediatoren met een laag moleculair gewicht (prostaglandine, bloedplaatjes-activerende factor) bevordert.
Several lines of evidence suggest that these immunomodulatory activities are of relevance for the antitumour effects; e. g. the antitumour activities of tasonermin are much less pronounced in immunodeficient animals.
Verscheidene bevindingen wijzen erop dat deze immunomodulerende activiteiten relevant zijn voor de antitumoreffecten; de antitumoractiviteit van tasonermin treedt bijvoorbeeld bij immunodeficiënte dieren veel minder sterk op.
Further, animals that reject experimental tumours following tasonermin treatment may develop specific immunity for this tumour cell type.
Daarnaast kunnen dieren die na behandeling met tasonermin experimentele tumoren afstoten, een specifieke immuniteit voor dit type tumorcel ontwikkelen.
Tasonermin has been shown to be active in the classic assay for tumour necrosis factor, producing haemorrhagic necrosis of tumour nodules in murine syngeneic and human xenogeneic tumour systems after local or systemic injection.
Via de klassieke bepaling van de tumornecrosefactor is aangetoond dat tasonermin actief is, en na lokale of systemische injectie hemorragische necrose van tumoren in muriene syngene en menselijke xenogene tumorsystemen veroorzaakt.
The systemic application of tasonermin is limited by its toxic effects, the effective dose predicted from preclinical studies being substantially higher than the observed human maximum tolerated dose.
De op grond van preklinisch onderzoek voorspelde effectieve dosis ligt aanzienlijk hoger dan de waargenomen maximaal getolereerde dosis bij mensen.
The loco-regional application of Beromun, along with melphalan, has been shown to be highly effective for local control of irresectable soft tissue sarcomas of the limbs.
Aangetoond is dat lokale toepassing van Beromun samen met melfalan uiterst werkzaam is bij weke-delensarcomen in de ledematen.
However, the treatment is specifically a loco-regional treatment and is not expected to influence survival.
Echter, de behandeling is specifiek plaatselijk en heeft naar verwachting geen invloed op de overlevingstermijn.
A matched-pair survival analysis of patients treated by Beromun and melphalan ILP as compared to a historical control failed to demonstrate any survival difference (p=0.5).
Een paars- gewijze vergelijking op overleving van patiënten behandeld met Beromun en melfalan ILP en patiënten die in het verleden zijn behandeld als controle liet geen verschil in overleving zien (p=0,5).
Systemic pharmacokinetics:
Systemische farmacokinetiek:
The systemic pharmacokinetic information on tasonermin is sparse.
Systemische farmacokinetische informatie over tasonermin is schaars.
A dose-dependency has been observed as indicated by a decrease in clearance and an increase in half-life at increasing doses.
Een dosis-afhankelijkheid is waargenomen zoals blijkt uit een verminderde klaring en een verhoogde halfwaardetijd bij hogere doseringen.
The terminal half-life at the maximum tolerated intravenous dose (150 µg/ m2) was 15-30 minutes.
De terminale halfwaardetijd bij de maximaal tolereerbare intraveneuze dosis (150 µg/m2) bedroeg 15 – 30 minuten.
Pharmacokinetics in isolated limb perfusion:
Farmacokinetiek bij geïsoleerde ledemaatperfusie:
Isolated limb perfusion allows the administration of high and fairly stable concentrations of tasonermin to the limb.
Met geïsoleerde ledemaatperfusie kan een hoge en vrij constante concentratie tasonermin in de ledemaat worden toegediend.
Data obtained from 51 ILP patients demonstrated maximum concentrations of tasonermin in the perfusion circuit are reached 30 minutes after the onset of ILP and range between 3000 and 4000 ng/ ml.
Data verkregen uit 51 ILP patiënten hebben aangetoond dat maximale concentraties van tasonermin in het perfusiecircuit 30 minuten na de start van de ILP worden bereikt en variëren tussen 3000 en 4000 ng/ml.
Under conditions of less than 2% systemic leakage (observed in 38 of 51 patients), maximum systemic circulation concentrations of tasonermin were reached 5 minutes after the start of ILP and are approximately 200 times less than in the perfusion circuit.
Bij minder dan 2% systemische lekkage (in 38 van de 51 patiënten waargenomen) waren maximale systemische circulatie concentraties van tasonermin 5 minuten na de start van ILP bereikt en waren ongeveer 200 keer lager dan in het perfusiecircuit.
Under conditions of greater than 2% systemic leakage (observed in 13 of 51 patients) maximum systemic concentrations of tasonermin were still at least ten times lower than in the perfusion circuit.
Bij meer dan 2% systemische lekkage (in 13 van de 51 patiënten waargenomen) waren maximale
The toxicological profile of tasonermin has been investigated in preclinical studies using mice, rats, rabbits, dogs and monkeys.
Het toxicologisch profiel van tasonermin is in preklinisch onderzoek bij muizen, ratten, konijnen, honden en apen onderzocht.
Haematological and circulatory changes, decreased well-being and weight gain as well as alterations in the function of liver and kidneys were the principle side-effects observed on repeated tasonermin administration.
De belangrijkste bijwerkingen die bij herhaalde toediening van tasonermin werden waargenomen, waren hematologische veranderingen, veranderingen in de circulatie, verminderd welzijn, gewichtstoename en wijzigingen in de lever- en nierfunctie.
The haematological changes included anaemia, increased haematocrit and increased or decreased leukocytes and platelets depending upon species and treatment duration.
De hematologische veranderingen omvatten anemie, verhoogde hematocriet en vermeerdering of vermindering van leukocyten en bloedplaatjes, afhankelijk van diersoort en duur van de behandeling.
The circulatory changes included decreased blood pressure and, in some studies, increased heart rate and decreased contractility.
De veranderingen in de circulatie omvatten verlaagde bloeddruk en, in sommige studies, verhoogde hartfrequentie en verminderde contractiliteit.
The synthesis capacity of the liver was lowered as indicated by
Het synthetisch vermogen van de lever was verlaagd, zoals aangeduid door een verhoging van de leverenzymen.
Altered renal function comprised increased water and sodium excretion as well as increased urea and creatinine.
Een veranderde nierfunctie omvatte verhoogde water en natrium excretie evenals verhoogde ureum en creatinine.
No NOTEL (No Observed Toxic Effect Level) could be established in the preclinical studies with the exception of a 7 day administration of 0.1 µg/ kg in monkeys.
Bij het preklinische onderzoek kon geen NOTEL (No Observed Toxic Effect Level) worden vastgesteld, met uitzondering van een 7 dagen durende toediening van 0,1 µg/kg bij apen.
The changes observed at the low dose of the 13 week studies can be classified as minimal and fully reversible.
De veranderingen die bij de lage dosering van de 13 weken durende onderzoeken werden waargenomen, kunnen als minimaal en volledig reversibel worden aangemerkt.
Tasonermin does not cross the intact blood-brain barrier to a significant extent in mice.
Tasonermin passeert de bloed-hersenbarrière niet in significante hoeveelheden in muizen.
In the Rhesus monkey whole body radiography following administration of radiolabelled tasonermin indicated no specific distribution pattern.
In de resusaap toonde autoradiografie van het hele lichaam na toediening van radioactief gelabelde tasonermin geen specifiek distributiepatroon aan.
Tasonermin does not cross the placenta or pass into necrotic tumour.
Tasonermin passeert de placenta niet en gaat niet over in necrotische tumoren.
In the Rhesus monkey, pharmacokinetic studies following intravenous injection of tasonermin indicated a non-specific, non-saturable excretion via glomerular filtration in the kidney.
Farmacokinetische studies na intraveneuze injectie van tasonermin in de resusaap toonde een aspecifieke, onverzadigbare excretie via glomerulaire filtratie in de nieren aan.
A second specific and saturable elimination mechanism involving tasonermin receptors seems likely.
Een tweede specifiek en verzadigbaar eliminatie mechanisme, waarbij tasonermin receptoren betrokken zijn, lijkt waarschijnlijk.
No evidence has been found of any mutagenic effect, neither in vivo nor in vitro.
Er zijn geen bewijzen van mutagene effecten gevonden, zowel in vivo als in vitro.
No reproduction toxicity or carcinogenicity studies were performed due to testing being inappropriate as the intended clinical use of Beromun is in ILP for soft tissue sarcoma treatment.
Het beoogde klinisch gebruik van Beromun betreft namelijk toepassing tijdens ILP bij de behandeling van weke-delensarcomen.