qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Since there are very limited data in patients with hepatitis B/ C co-infection, special caution should be exercised when treating these patients with CELSENTRI.
Omdat gegevens bij met hepatitis B/C gecoïnfecteerde patiënten zeer beperkt zijn, is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten met CELSENTRI worden behandeld.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B and/ or C, please refer also to the relevant product information for these medicinal products.
In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B en/of C, zie ook de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen.
4 There is limited experience in patients with reduced hepatic function, therefore CELSENTRI should be used with caution in this population (see sections 4.2 and 5.2).
Er is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Renal impairment: the safety and efficacy of CELSENTRI have not been specifically studied in patients with renal impairment, therefore CELSENTRI should be used with caution in this population.
Nierfunctiestoornissen: de veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI zijn niet specifiek onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen, daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van CELSENTRI bij deze populatie.
In the absence of metabolic inhibitors, renal clearance accounts for less than 25% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment is not expected to significantly alter maraviroc exposures.
Het wordt daarom niet aangenomen dat nierfunctiestoornissen de blootstelling aan maraviroc significant veranderen.
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc, hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case.
In aanwezigheid van metabole remmers kan de renale klaring tot 70% van de totale klaring van maraviroc bedragen; vandaar dat nierfunctiestoornissen in dit geval kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan maraviroc.
Therefore, CELSENTRI should be used with caution in patients with renal impairment (CLcr < 80 ml/ min) who are also taking potent CYP3A4 inhibitors.
Voorzichtigheid is daarom geboden met het gebruik van CELSENTRI bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 80 ml/min) die tevens krachtige CYP3A4- remmers gebruiken.
Table 1 provides dose interval adjustment guidelines based on simulations of increasing renal impairment in patients being coadministered potent CYP3A4 inhibitors.
Deze richtlijnen zijn gebaseerd op simulaties van een toename van de nierfunctiestoornissen bij patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4 remmers kregen toegediend.
The safety and efficacy of these dose interval adjustments have not been clinically evaluated.
De veiligheid en werkzaamheid van deze aanpassingen van het dosisinterval zijn niet klinisch beoordeeld.
Therefore, clinical response to treatment should be closely monitored in these patients (see sections 4.2 and 5.2).
(zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Soya lecithin:
Sojalecithine:
CELSENTRI contains soya lecithin.
CELSENTRI bevat sojalecithine.
If a patient is hypersensitive to peanut or soya, CELSENTRI should not be used.
Als een patiënt overgevoelig is voor pinda’ s of soja dient CELSENTRI niet te worden gebruikt.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Maraviroc is a substrate of cytochrome P450 CYP3A4.
Maraviroc is een substraat van cytochroom P450 CYP3A4.
Co-administration of CELSENTRI with medicinal products that induce CYP3A4 may decrease maraviroc concentrations and reduce its therapeutic effects.
Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen.
Co-administration of CELSENTRI with medicinal products that inhibit CYP3A4 may increase maraviroc plasma concentrations.
Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc verhogen.
Dose adjustment of CELSENTRI is recommended when CELSENTRI is co-administered with CYP3A4 inhibitors and/ or inducers.
Aanpassing van de dosis van CELSENTRI wordt aanbevolen wanneer CELSENTRI gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4-remmers en/of inductoren.
Further details for concomitantly administered medicinal products are provided below (see Table 2).
Nadere gegevens over gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2).
Studies in human liver microsomes and recombinant enzyme systems have shown that maraviroc does not inhibit any of the major P450 enzymes at clinically relevant concentrations (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4).
Studies met humane levermicrosomen en recombinant-enzymsystemen hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties geen van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4).
Maraviroc had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of midazolam, the oral contraceptives ethinylestradiol and levonorgestrel, or urinary 6β -hydroxycortisol/ cortisol ratio, suggesting no inhibition or induction of CYP3A4 in vivo.
Maraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β -hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat erop duidt dat er in vivo geen remming of inductie van CYP3A4 plaatsvindt.
At higher exposure of maraviroc a potential inhibition of CYP2D6 cannot be excluded.
Bij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van CYP2D6 niet worden uitgesloten.
Based on the in vitro and clinical data, the potential for maraviroc to affect the pharmacokinetics of coadministered medicinal products is low.
Op basis van de in vitro en klinische gegevens is de kans klein dat maraviroc de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beïnvloedt.
Renal clearance accounts for approximately 23% of total clearance of maraviroc when maraviroc is administered without CYP3A4 inhibitors.
De renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt toegediend zonder CYP3A4-remmers.
As both passive and active processes are involved, there is the potential for competition for elimination with other renally eliminated active substances.
Aangezien hierbij zowel passieve als actieve processen betrokken zijn, bestaat er wat betreft de eliminatie een kans op competitie met andere renaal geëlimineerde werkzame bestanddelen.
However, co-administration of CELSENTRI with tenofovir (substrate for renal elimination) and Cotrimoxazole (contains trimethoprim, a renal cation transport inhibitor), showed no effect on the pharmacokinetics of maraviroc.
Gelijktijdige toediening van CELSENTRI met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van renaal kationtransport) bleek echter geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben.
In addition, co-administration of CELSENTRI with lamivudine/ zidovudine showed no effect of maraviroc on lamivudine (primarily renally cleared) or zidovudine (non-P450 metabolism and renal clearance) pharmacokinetics.
Verder bleek bij gelijktijdige toediening van CELSENTRI met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450 metabolisme en renale klaring).
In vitro results indicate that maraviroc could inhibit P- glycoprotein in the gut and may thus affect bioavailability of certain drugs.
In vitro testresultaten geven aanwijzingen dat maraviroc in de darmen P-glycoproteïne zou kunnen remmen en zo een effect zou kunnen hebben op de biologische beschikbaarheid van bepaalde geneesmiddelen.
Interactions and dose recommendations with other medical products Medicinal product by therapeutic areas (dose of CELSENTRI used in study) ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Interacties en dosisaanbevelingen met andere geneesmiddelen Geneesmiddel naar therapeutische groep (in studie gebruikte CELSENTRI dosis) ANTI-INFECTIVA Antiretrovirale middelen NRTI’ s
Effects on drug levels Geometric mean ratio (range) if not stated otherwise
Effecten op geneesmiddelspiegels Geometrisch gemiddelde ratio (bereik) indien niet anders aangegeven
Recommendations concerning co- administration
Aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening
Lamivudine AUC12: ↔ 1.13 (0.82, 2.09) Lamivudine Cmax: ↔ 1.16 (0.46, 2.55) Maraviroc concentrations not measured, no effect is expected.
Lamivudine AUC12: ↔ 1,13 (0,82, 2,09) Lamivudine Cmax: ↔ 1,16 (0,46, 2,55) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
No significant interaction seen/ expected.
Geen significante interactie gezien/verwacht.
Maraviroc AUC12: ↔ 1.03 (0.83, 1.19) Maraviroc Cmax: ↔ 1.03 (0.68, 1.45) Tenofovir concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 (0,68, 1,45) Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
adjustment.
dosisaanpassing.
Zidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) NNRTIs
Zidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Zidovudine AUC12: ↔ 0.98 (0.45, 1.88) Zidovudine Cmax: ↔ 0.93 (0.38, 2.70) Maraviroc concentrations not measured, no effect is expected.
Zidovudine AUC12: ↔ 0,98 (0,45, 1,88) Zidovudine Cmax: ↔ 0,93 (0,38, 2,70) Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
6 NNRTI’ s Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
0.49, 0.62) Maraviroc Cmax: ↓ 0.49 (90% CI:
0,49, 0,62) Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 (90% CI:
0.38, 0.63) Efavirenz concentrations not measured, no effect is expected.
0,38, 0,63) Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
CELSENTRI dose should be increased to 600 mg twice daily when co-administered with efavirenz in the absence of a PI or other potent CYP3A4 inhibitor.
CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met efavirenz in afwezigheid van een PI of een andere krachtige CYP3A4- remmer.
For combination with efavirenz + PI, see below.
Zie hieronder voor de combinatie met efavirenz + PI.
Nevirapine 200 mg BID (maraviroc 300 mg Single Dose) PIs
Nevirapine 200 mg BID (eenmalige dosis maraviroc 300 mg) PI’ s
Maraviroc AUC12: ↔ compared to historical controls Maraviroc Cmax: ↑ compared to historical controls Nevirapine concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroc AUC12: ↔ vergeleken met historische controles Maraviroc Cmax: ↑ vergeleken met historische controles Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Comparison to exposure in historical controls suggests that CELSENTRI 300 mg twice daily and nevirapine can be co-administered without dose adjustment.
Vergelijking met blootstelling bij historische controles wijst erop dat CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en nevirapine gelijktijdig kunnen worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Maraviroc AUC12 ↑ 3.57 (2.55, 4.45) Maraviroc Cmax: ↑ 2.09 (1.31, 4.19) Atazanavir concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroc AUC12 ↑ 3,57 (2,55, 4,45) Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1,31, 4,19) Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with a PI; except in combination with
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met een PI;
Atazanavir/ ritonavir 300 mg/ 100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12 ↑ 4.88 (3.28, 6.49) Maraviroc Cmax: ↑ 2.67 (1.52, 3.90) Atazanavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroc AUC12 ↑ 4,88 (3,28, 6,49) Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 (1,52, 3,90) Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Maraviroc does not significantly
uitzondering is de combinatie met tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg BID dient te zijn.
Lopinavir/ ritonavir 400 mg/ 100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12 ↑ 3.95 (2.32, 5.52) Maraviroc Cmax: ↑ 1.97 (1.26, 2.70) Lopinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroc AUC12 ↑ 3,95 (2,32, 5,52) Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 (1,26, 2,70) Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
affect PI drug levels.
Maraviroc beïnvloedt de PI- geneesmiddelspiegels niet significant.
Saquinavir/ ritonavir 1000 mg/ 100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)
Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc AUC12 ↑ 9.77 (5.42, 20.5) Maraviroc Cmax: ↑ 4.78 (2.11, 9.88) Saquinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroc AUC12 ↑ 9,77 (5,42, 20,5) Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (2,11, 9,88) Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
Darunavir/ ritonavir 600 mg/ 100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)
Maraviroc AUC12 ↑ 4.05 (2.10, 21.2) Maraviroc Cmax: ↑ 2.29 (0.74, 17.8) Darunavir/ ritonavir concentrations were consistent with historical data.
Maraviroc AUC12 ↑ 4,05 (2,10, 21,2) Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 (0,74, 17,8) Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.
Limited data are available for co- administration with nelfinavir.
Van de gelijktijdige toediening met nelfinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Nelfinavir is a potent CYP3A4 inhibitor and would be expected to increase maraviroc concentrations.
Nelfinavir is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de maravirocconcentraties verhogen.
Limited data are available for co- administration with indinavir.
Van de gelijktijdige toediening met indinavir zijn beperkte gegevens beschikbaar.
Indinavir is a potent CYP3A4 inhibitor.
Indinavir is een krachtige CYP3A4-remmer.
Population PK analysis in phase 3 studies suggests dose reduction of maraviroc when coadministered with indinavir gives appropriate maraviroc exposure.
PK populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop dat dosisverlaging van maraviroc bij gelijktijdige toediening met indinavir tot voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.
Fosamprenavir/ ritonavir
Fosamprenavir/ritonavir
Fosamprenavir is considered to be a moderate CYP3A4 inhibitor.
Fosamprenavir wordt gezien als een matige CYP3A4-remmer.
Population PK studies suggest that a dose adjustment of maraviroc is not required.
PK populatiestudies wijzen erop dat een dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.
CELSENTRI 300 mg twice daily and tipranavir/ ritonavir or fosamprenavir/ ritonavir can be co- administered without dose
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
6
Maraviroc AUC12 ↔ 1,02 (0,65, 1,87) Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 (0,37, 3,20) Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen overeen met historische gegevens.
Tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12 ↔ 1.02 (0.65, 1.87) Maraviroc Cmax: ↔ 0.86 (0.37, 3.20) Tipranavir/ ritonavir concentrations were consistent with historical data.
Maraviroc AUC12: ↑ 2,53 (1,71, 3,15) Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 (0,87, 2,82) Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
adjustment.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met efavirenz in aanwezigheid van
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ ritonavir 400mg/ 100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ ritonavir 1000 mg/ 100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz and atazanavir/ ritonavir or darunavir/ ritonavir Antibiotics
Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz en atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir Antibiotica
Maraviroc AUC12: ↑ 5.00 (3.04, 6.31) Maraviroc Cmax: ↑ 2.26 (0.68, 4.09) Efavirenz, saquinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect expected.
Maraviroc AUC12: ↑ 5,00 (3,04, 6,31) Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 (0,68, 4,09) Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
Not studied.
Niet onderzocht.
Based on the extent of inhibition by atazanavir/ ritonavir or darunavir/ ritonavir in the absence of efavirenz, an increased exposure is expected.
Gebaseerd op de mate van remming door atazanavir/ritonavir of darunavir/ritonavir in afwezigheid van efavirenz wordt een verhoogde blootstelling verwacht.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with efavirenz in the presence of a PI (except fosamprenavir/ ritonavir where the dose should be 300 mg twice daily).
een PI (behalve fosamprenavir- / ritonavir waarvan de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).
Sulphamethoxazole/ Trimethoprim 800 mg/ 160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Sulfamethoxazol / Trimethoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12: ↔ 1.11 (0.84, 1.53) Maraviroc Cmax: ↔ 1.19 (0.69, 1.73) Sulphamethoxazole/ trimethoprim concentrations not measured, no effect expected.
Maraviroc AUC12: ↔ 1,11 (0,84, 1,53) Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (0,69, 1,73) Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
CELSENTRI 300 mg twice daily and sulphamethoxazole/ trimethoprim can be co-administered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en sulfamethoxazol- / trimethoprim kunnen gelijk- tijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Rifampicin 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
Rifampicine 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
0.33, 0.41) Maraviroc Cmax: ↓ 0.34 (90% CI:
0,33, 0,41) Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 (90% CI:
0.26, 0.43) Rifampicin concentrations not measured, no effect expected.
0,26, 0,43) Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen effect verwacht.
CELSENTRI dose should be increased to 600 mg twice daily when co-administered with rifampicin in the absence of a potent CYP3A4 inhibitor.
CELSENTRI dosis dient te worden verhoogd tot 600 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifampicine in afwezigheid van een krachtige CYP3A4-remmer.
This dose adjustment has not been studied in HIV patients.
Deze dosisaanpassing is niet onderzocht bij HIV-patiënten.
See also section 4.4.
Zie ook rubriek 4.4.
Rifampicin + efavirenz
Rifampicine + efavirenz
Combination with two inducers has not been studied.
Combinatie met twee inductoren is niet onderzocht.
There may be a risk of suboptimal levels with risk of loss of virologic response and resistance development.
Er bestaat een risico van suboptimale spiegels met een risico van verlies van de virologische respons en resistentieontwikkeling.
Concomitant use of CELSENTRI and rifampicin + efavirenz is not recommended.
Het gelijktijdig gebruik van CELSENTRI en rifampicine + efavirenz wordt niet aanbevolen.
Rifabutin + PI
Rifabutine + PI
Rifabutin is considered to be a weaker inducer than rifampicin.
Rifabutine wordt als een zwakkere inductor gezien dan rifampicine.
When combining rifabutin with protease inhibitors that are potent inhibitors of CYP3A4 a net inhibitory effect on maraviroc is expected.
Indien rifabutine wordt gecombineerd met proteaseremmers die krachtige CYP3A4- remmers zijn, wordt er een netto remmend effect verwacht op maraviroc.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with rifabutin in the presence of a PI (except tipranavir/ ritonavir or fosamprenavir/ ritonavir where the dose should be 300 mg twice daily).
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met rifabutine in aanwezigheid van een PI (behalve tiprinavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir waar de dosis 300 mg tweemaal daags dient te zijn).
Clarithromycin, Telithromycin Antifungals
Claritromycine, Telitromycine
Not studied, but both are potent CYP3A4 inhibitors and would be expected to increase maraviroc concentrations.
Niet onderzocht, maar zijn beide krachtige CYP3A4-remmers en zouden naar verwach- ting de maravirocconcentraties verhogen.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with clarithromycin and telithromycin.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijk- tijdig toegediend met clari- tromycine en telitromycine.
Maraviroc AUCtau: ↑ 5.00 (2.40, 9.62) Maraviroc Cmax: ↑ 3.38 (1.11, 7.68) Ketoconazole concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00 (2,40, 9,62) Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 (1,11, 7,68) Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er wordt geen effect verwacht.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with ketoconazole.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd tot 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met ketoconazol.
Itraconazole, is a potent CYP3A4 inhibitor and would be expected to increase the exposure of maraviroc.
Itraconazol is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de blootstelling aan maraviroc verhogen.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with itraconazole.
CELSENTRI dosis dient te worden verlaagd naar 150 mg tweemaal daags indien gelijktijdig toegediend met itraconazol.
Fluconazole Antivirals
Fluconazol Antivirale middelen
Fluconazole is considered to be a moderate CYP3A4 inhibitor.
Fluconazol wordt gezien als een gematigde CYP3A4-remmer.
CELSENTRI 300 mg twice daily should be administered with caution when coadministered with fluconazole.
Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van CELSENTRI 300 mg tweemaal daags indien het gelijktijdig wordt toegediend met fluconazol.
HCV agents
Middelen bij Hepatitis C GENEESMIDDEL MISBRUIK
Pegylated interferon and ribavirin have not been studied, no interaction is expected.
Gepegyleerd interferon en ribavirine zijn niet onderzocht, er worden geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg twice daily and pegylated interferon or
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en gepegyleerd interferon of ribavirine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
DRUG ABUSE Methadone
Methadon
Not studied, no interaction expected.
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg twice daily and methadone can be coadministered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en methadon kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Buprenorphine LIPID LOWERING MEDICINAL PRODUCTS
Buprenorfine LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
CELSENTRI 300 mg twice daily and buprenorphine can be coadministered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en buprenorfine kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Statins
Statines ORALE ANTICONCEPTIVA
CELSENTRI 300 mg twice daily and statins can be coadministered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en statines kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
AUCt: ↔ 1.00 (0.79, 1.20) Ethinylestradiol.
AUCt: ↔ 1,00 (0,79, 1,20) Ethinylestradiol.
Cmax: ↔ 0.99 (0.61, 1.32) Maraviroc concentrations not measured, no interaction expected.
Cmax: ↔ 0,99 (0,61, 1,32) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg twice daily. and ethinylestradiol can be co- administered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en ethinylestradiol kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Levonorgestrel 150mcg QD (maraviroc 100 mg BID) SEDATIVES
Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) SEDATIVA Benzodiazepines
Cmax: ↔ 1.01 (0.66, 1.51) Maraviroc concentrations not measured, no interaction expected.
Cmax: ↔ 1,01 (0,66, 1,51) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg twice daily and levonorgestrel can be co- administered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en levonorgestrel kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
Midazolam 7.5 mg Single Dose (maraviroc 300 mg BID) HERBAL PRODUCTS
Midazolam 7,5 mg eenmalige dosis (maraviroc 300 mg BID)
Cmax: ↔ 1.21 (0.51, 2.97) Maraviroc concentrations not measured, no interaction expected.
Cmax: ↔ 1,21 (0,51, 2,97) Maravirocconcentraties niet gemeten, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg twice daily and midazolam can be co- administered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg tweemaal daags en midazolam kunnen gelijktijdig worden toegediend zonder dosisaanpassing.
St John’ s Wort
9 KRUIDENPRODUCTEN St.
Coadministration of maraviroc with St.
Naar verwachting zal de gelijktijdige toediening van maraviroc met St.
John's wort is expected to substantially decrease maraviroc concentrations and may result in suboptimal levels and lead to loss of virologic response and possible resistance to maraviroc.
Janskruid de maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen; dit kan leiden tot suboptimale maravirocspiegels, verlies van de virologische respons en mogelijke resistentie tegen maraviroc.
Concomitant use of maraviroc and St.
Het gelijktijdige gebruik van CELSENTRI en St.
John's wort (Hypericum Perforatum) or products containing St.
Janskruid (Hypericum perforatum) of producten die St.
John's wort is not recommended.
Janskruid bevatten, wordt niet aanbevolen.
No meaningful clinical data on exposure during pregnancy are available.
Er zijn geen relevante klinische gegevens van betekenis beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap.
Studies in rats and rabbits showed reproductive toxicity at high exposures.
Studies bij ratten en konijnen lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was limited in these species (see section 5.3).
De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten (zie rubriek 5.3).
CELSENTRI should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
CELSENTRI dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Studies in lactating rats indicate that maraviroc is extensively secreted into rat milk.
Studies bij zogende ratten wijzen erop dat maraviroc extensief wordt uitgescheiden in rattenmelk.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was limited in these species.
De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in deze diersoorten.
It is not known whether maraviroc is secreted into human milk.
Het is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden.
Mothers should be instructed not to breast-feed if they are receiving CELSENTRI because of the potential for HIV transmission as well as any possible undesirable effects in breast-fed infants.
Moeders dienen de instructie te krijgen geen borstvoeding te geven als zij CELSENTRI gebruiken, vanwege zowel de mogelijkheid van HIV-overdracht als eventuele bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Er zijn geen studies verricht naar de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
CELSENTRI may cause dizziness.
CELSENTRI kan duizeligheid veroorzaken.
Patients should be instructed that if they experience dizziness they should avoid potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery.
Patiënten dienen de instructie te krijgen dat ze in geval van duizeligheid potentieel gevaarlijke taken, zoals autorijden of machines bedienen, dienen te vermijden.
8 4.8 Undesirable effects
4.8 Bijwerkingen
The safety profile of CELSENTRI is based on 1349 HIV-1 infected patients who received at least one dose of CELSENTRI during clinical studies.
Het veiligheidsprofiel van CELSENTRI is gebaseerd op 1349 met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die tijdens klinische studies ten minste één dosis CELSENTRI kregen.
This includes 427 patients who received the recommended dose 300 mg twice daily and a further 401 patients who received 300 mg once daily for at least 24 weeks.
Deze studies omvatten 427 patiënten die tweemaal daags de aanbevolen dosis van 300 mg kregen en nog eens 401 patiënten die eenmaal daags 300 mg kregen gedurende ten minste 24 weken.
Assessment of treatment related adverse reactions is based on pooled data at the recommended dose from two Phase 3 studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2) in CCR5-tropic HIV-1 infected patients.
De beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens bij de aanbevolen dosis uit twee fase 3-studies (MOTIVATE-1 en MOTIVATE -2) bij met CCR5-troop HIV-1 geïnfecteerde patiënten..
The most frequently reported adverse reactions occurring in the Phase 3 studies at the recommended dose regardless of the incidence compared to OBT alone were diarrhoea, nausea and headache.
De meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 3-studies bij de aanbevolen dosis waren ongeacht de incidentie vergeleken met alleen OBT diarree, misselijkheid en hoofdpijn.
These adverse reactions were common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Deze bijwerkingen traden vaak op (≥ 1/100 tot < 1/10).
The reported frequencies for these events as well as the rates of discontinuation due to any adverse reactions were similar in patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (Optimised Background Therapy) compared to those receiving OBT alone.
Zowel de gerapporteerde frequenties van deze voorvallen als de beëindigingspercentages vanwege bijwerkingen waren gelijk bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT (geoptimaliseerde achtergrond-therapie) kregen, aan die van patiënten die alleen OBT kregen.
The adverse reactions are listed by system organ class (SOC) and frequency.
De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100).
Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100).
The adverse reactions and laboratory abnormalities presented below are not exposure adjusted.
Voor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties voor de blootstelling toegepast.
The following table presents adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%.
10 Hierna volgt een tabel van de bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ≥ 1%.
Adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%
Bijwerkingen die met een numeriek hoger percentage optraden bij patiënten die CELSENTRI 300 mg tweemaal daags + OBT kregen, dan bij patiënten die alleen OBT kregen, met een incidentie van ≥ 1%.
System Organ Class Investigations
Systeem/orgaanklasse Onderzoeken
Adverse Reaction alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, gamma-glutamyltransferase increased, weight decreased
Bijwerking verhoogde alanine-aminotransferase, verhoogde aspartaat- aminotransferase, verhoogde gammaglutamyltransferase, gewichtsvermindering
Frequency common
Frequentie vaak
dizziness, paraesthesia, dysgeusia, somnolence
duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, slaperigheid
common
vaak
Cough
hoest
nausea
misselijkheid
very common
zeer vaak
vomiting, abdominal pain, abdominal distension, dyspepsia, constipation
braken, buikpijn, opgezwollen buik, dyspepsie, obstipatie
rash, pruritus
huiduitslag, jeuk
muscle spasms, back pain
spierspasmen, rugpijn
Asthenia
asthenie
Insomnia
slapeloosheid
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies are presented below.
Klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen, zijn hieronder weergegeven.
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies
Klinisch belangrijke bijwerkingen die optraden bij minder dan 1% van de volwassen patiënten die CELSENTRI in fase 3-studies kregen
System Organ Class Cardiac disorders
Systeem/orgaanklasse Hartaandoeningen Bloed- en lymfestelsel- aandoeningen
Adverse Reaction myocardial infarction, myocardial
Bijwerking myocardinfarct, myocard-ischemie pancytopenie, neutropenie, lymfadenopathie
Frequency uncommon
Frequentie soms soms
9 ischaemia
soms
Blood and lymphatic system disorders
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
pancytopenia, neutropenia, lymphadenopathy
ademnood, bronchospasme
uncommon
soms
Nervous system disorders
Maagdarmstelselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefsel- aandoeningen
loss of consciousness, epilepsy, petit mal epilepsy, convulsion, facial palsy, polyneuropathy, areflexia
pancreatitis, rectale bloedingen nierfalen, polyurie myositis
uncommon
soms soms soms
Respiratory, thoracic and Mediastinal disorders
11 Infecties en parasitaire aandoeningen
respiratory distress, bronchospasm
pneumonie
Gastrointestinal disorders Renal and urinary disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders
Lever- en galaandoeningen Psychische aandoeningen
pancreatitis, rectal haemorrhage renal failure, polyuria Myositis
levercirrose hallucinatie
uncommon uncommon uncommon
soms soms
Infections and infestations Hepatobiliary disorders Psychiatric disorders
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten met ernstige
Pneumonia hepatic cirrhosis Hallucination
immunodeficiëntie kan op het moment dat met
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan (zie rubriek 4.4).
Laboratory abnormalities Table 5 shows the incidence ≥ 1% of Grade 3-4 Abnormalities (ACTG Criteria) based on the maximum shift in laboratory test values without regard to baseline values.
Laboratoriumafwijkingen Tabel 5 toont een incidentie van ≥ 1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden.
Incidence ≥ 1% of grade 3-4 abnormalities (ACTG criteria) based on maximum shift in laboratory test values without regard to baseline studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (pooled analysis, up to 48 weeks)
Incidentie ≥ 1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden
Laboratory parameter
Laboratoriumparameter
Limit
Grenswaarde
twice daily + OBT
tweemaal daags + OBT
alone
alleen
=207* (%)
=207 * (%)
Upper Limit of Normal
Aspartaat-aminotransferase Alanine-aminotransferase Totale bilirubine Amylase Lipase Absolute neutrofielentelling
> 5.0x ULN > 5.0x ULN > 5.0x ULN > 2.0x ULN > 2.0x ULN < 750/ mm3
> 5,0x ULN > 5,0x ULN > 5,0x ULN > 2,0x ULN > 2,0x ULN < 750/mm3
* Percentages based on total patients evaluated for each laboratory parameter
ULN: bovengrens van de normaalwaarde * Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Gevallen van osteonecrose zijn gerapporteerd, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderd HIV of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
The highest dose administered in clinical studies was 1200 mg.
De hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1200 mg.
The dose limiting adverse reaction was postural hypotension.
De dosisbeperkende bijwerking was orthostatische hypotensie.
Prolongation of the QT interval was seen in dogs and monkeys at plasma concentrations 6 and 12 times, respectively, those expected in humans at the maximum recommended dose of 300 mg twice daily.
Verlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6 respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van 300 mg tweemaal daags.
However, no clinically significant QT prolongation compared to OBT alone was seen in the Phase 3 clinical studies using the recommended dose of maraviroc or in a specific pharmacokinetic study to evaluate the potential of CELSENTRI to prolong the QT interval.
In de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarinde mogelijke verlenging van het QT-interval door CELSENTRI is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante QT-verlenging ten opzichte van alleen OBT waargenomen.
10 There is no specific antidote for overdose with CELSENTRI.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosis CELSENTRI.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures including keeping the patient in a supine position, careful assessment of patient vital signs, blood pressure and ECG.
De behandeling van een overdosis bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt.
If indicated, elimination of unabsorbed active maraviroc should be achieved by emesis or gastric lavage.
Indien gewenst, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt door middel van braken of maagspoeling.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
12 om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel.
Since maraviroc is moderately protein bound, dialysis may be beneficial in removal of this medicine.
Aangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van dit geneesmiddel.
Antivirals for systemic use, Other Antivirals ATC code:
ATC-code:
Maraviroc is a member of a therapeutic class called CCR5 antagonists.
Maraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd.
Maraviroc selectively binds to the human chemokine receptor CCR5, preventing CCR5-tropic HIV-1 from entering cells.
Maraviroc bindt zich selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop HIV-1 cellen binnendringt.
Antiviral activity in vitro:
Antivirale activiteit in vitro:
Maraviroc has no antiviral activity in vitro against viruses which can use CXCR4 as their entry co- receptor (dual-tropic or CXCR4-tropic viruses, collectively termed ‘ CXCR4-using’ virus below).
Maraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk ‘ CXCR4- gebruikend’ virus genoemd).
The serum adjusted EC90 value in 43 primary HIV-1 clinical isolates was 0.57 (0.06 – 10.7) ng/ mL without significant changes between different subtypes tested.
De voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk HIV-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de verschillende geteste subtypen.
The antiviral activity of maraviroc against HIV-2 has not been evaluated.
De antivirale activiteit van maraviroc tegen HIV-2 is niet beoordeeld.
For details please refer to http: / /www. emea. europa. eu/ htms/ human/ epar/ eparintro.
Zie http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro voor de details.
When used with other antiretroviral medicinal products in cell culture, the combination of maraviroc was not antagonistic with a range of NRTIs, NNRTIs, PIs or the HIV fusion inhibitor enfuvirtide.
Bij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTI’ s, NNRTI’ s, PI’ s of de HIV-fusieremmer enfuvirtide.
Resistance:
Resistentie:
Viral escape from maraviroc can occur via 2 routes: the selection of virus which can use CXCR4 as its entry co-receptor (CXCR4-using virus) or the selection of virus that continues to use exclusively CCR5 (CCR5-tropic virus).
Het virus kan zich op 2 manieren aan maraviroc onttrekken: selectie van het virus dat de CXCR4 co- receptor gebruikt voor het binnendringen van de cel (CXCR4-gebruikend virus) of selectie van het virus dat CCR5 blijft gebruiken (CCR5-troop virus).
HIV-1 variants with reduced susceptibility to maraviroc have been selected in vitro, following serial passage of two CCR5-tropic viruses (0 laboratory strains, 2 clinical isolates).
HIV-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn in vitro geselecteerd, na seriële passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten).
The maraviroc-resistant viruses remained CCR5-tropic and there was no conversion from a CCR5-tropic virus to a CXCR4- using virus.
De maraviroc- resistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een CXCR4-gebruikend virus.
Phenotypic resistance: concentration response curves for the maraviroc-resistant viruses were characterized phenotypically by curves that did not reach 100% inhibition in assays using serial dilutions of maraviroc.
Fenotypische resistentie: concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële oplossingen van maraviroc werden gebruikt, geen 100% remming bereikten.
Traditional IC50/ IC90 fold-change was not a useful parameter to measure phenotypic resistance, as those values were sometimes unchanged despite significantly reduced sensitivity.
De traditionele ‘ IC50/IC90 ratio’ was geen bruikbare parameter om fenotypische resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms niet waren veranderd.
Genotypic resistance: mutations were found to accumulate in the gp120 envelope glycoprotein (the viral protein that binds to the CCR5 co-receptor).
Genotypische resistentie: mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (de virale proteïne die bindt aan de CCR5-receptor).
The position of these mutations was not consistent between different isolates.
De positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende isolaten.
Hence, the relevance of these mutations to maraviroc susceptibility in other viruses is not known.
Daarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere virussen niet bekend.
Cross-resistance in vitro:
Kruisresistentie in vitro:
HIV-1 clinical isolates resistant to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non- nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI) and enfuvirtide
HIV-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’ s), non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’ s), proteaseremmers (PI’ s) en enfuvirtide,
11 were all susceptible to maraviroc in cell culture.
13 waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc.
Maraviroc-resistant viruses that emerged in vitro remained sensitive to the fusion inhibitor enfuvirtide and the protease inhibitor saquinavir.
Maravirocresistente virussen die in vitro opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de proteaseremmer saquinavir.
Treatment naïve patients The resistance profile in treatment-naïve patients has not been characterized.
Niet eerder behandelde patiënten Het resistentieprofiel bij niet eerder behandelde patiënten is niet gekarakteriseerd.
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
Eerder behandelde patiënten In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangs- situatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.
Failure with CXCR4-using virus:
Falen bij CXCR4-gebruikend virus:
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
In geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij wie de behandeling met CELSENTRI faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen ondervonden in de uitsluitend-OBT-arm.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
Om de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de CELSENTRI-armen en 4 patiënten uit de uitsluitend-OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij therapiefalen.
This analysis indicated that CXCR4-virus emerged from a pre-existing CXCR4-using reservoir not detected at baseline, rather than from mutation of CCR5-tropic virus present at baseline.
Deze analyse wees er op dat CXCR4-virus eerder opkwam uit een reeds bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
In een tropisme-analyse na therapiefalen met CELSENTRI bij CXCR4-gebruikend virus is aangetoond dat na stoppen met CELSENTRI bij de meerderheid van de patiënten tijdens vervolgonderzoek de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5- tropisme.
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
Van de 44 bestudeerde patiënten keerde bij 30 patiënten tijdens een mediaan vervolgonderzoek van 203 dagen de viruspopulatie terug naar uitsluitend CCR5-tropisme; bij 14 patiënten bleef het CXCR4-gebruikend virus aantoonbaar.
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
De vervolgperiode was bij deze patiënten echter korter (mediaan van 16 dagen).
At time of failure with CXCR4-using virus, the resistance pattern to other antiretrovirals appears similar to that of the CCR5-tropic population at baseline, based on available data.
Ten tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de beschikbare gegevens.
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
Daarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z. de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope populatie.
Failure with CCR5-tropic virus:
Falen bij CCR5-troop virus: