qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction, the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractiestudie met een enkelvoudige dosis met een oraal anticonceptivum het ontbreken van een farmacokinetische interactie suggereert, kunnen de resultaten niet de mogelijkheid van veranderingen in de farmacokinetiek uitsluiten die de effectiviteit van het oraal anticonceptivum beïnvloeden gedurende langdurige behandeling met Rapamune.
Other possible interactions Moderate and weak inhibitors of CYP3A4 may decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus blood levels (e. g. calcium channel blockers: nicardipine; antifungal agents: clotrimazole, fluconazole; antibiotics: troleandomycin; other substances: bromocriptine, cimetidine, danazol, protease inhibitors).
7 Matige en zwakke remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme verlagen van sirolimus en de bloedspiegel van sirolimus verhogen (bijv. calciumkanaalblokkers: nicardipine, antischimmelmiddelen: clotrimazol, fluconazol; antibiotica: troleandomycine; andere stoffen: bromocriptine, cimetidine, danazol, proteaseremmers).
Inducers of CYP3A4 may increase the metabolism of sirolimus and decrease sirolimus blood levels (e. g.
Inductors van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de bloedspiegel van sirolimus verlagen (bijv.
John's wort (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in
Alhoewel sirolimus het humaan microsomaal leverenzym cytochroom P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 in vitro remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van deze iso-enzymen in vivo zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses Rapamune ontvangen.
Inhibitors of P-gp may decrease the efflux of sirolimus from intestinal cells and increase sirolimus levels.
Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en de spiegel van sirolimus verhogen.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and should therefore be avoided.
Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te worden vermeden.
Pharmacokinetic interactions may be observed with gastrointestinal prokinetic agents such as cisapride and metoclopramide.
Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en metoclopramide kunnen worden waargenomen.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and any of the following substances: acyclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamide, methylprednisolone, nifedipine, prednisolone, and trimethoprim/ sulphamethoxazole.
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd geobserveerd tussen sirolimus en enig van de volgende stoffen: acyclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon, nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfametoxazol.
There are no adequate data from the use of sirolimus in pregnant women.
Er zijn geen adequate gegevens over gebruik van sirolimus bij zwangere vrouwen.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Studies bij dieren hebben reproductieve toxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3).
Rapamune should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Rapamune dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij dat duidelijk noodzakelijk is.
Effective contraception must be used during Rapamune therapy and for 12 weeks after Rapamune has been stopped.
Effectieve anticonceptie moet worden toegepast gedurende Rapamune-behandeling en gedurende 12 weken nadat deze is gestopt.
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus, wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
It is not known whether sirolimus is excreted in human milk.
Het is niet bekend of sirolimus wordt uitgescheiden in humane melk.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants from sirolimus, nursing should be discontinued during therapy.
Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding gedurende de therapie te worden gestaakt.
Impairments of sperm parameters have been observed among some patients treated with Rapamune.
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld.
These effects have been reversible upon discontinuation of Rapamune in most cases (see section 5.3).
In de meeste gevallen zijn deze effecten reversibel geweest bij het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in  10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
De meest frequent gemelde bijwerkingen van het geneesmiddel (komen voor bij > 10% van de patiënten) zijn trombocytopenie, anemie, pyrexie, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie, hypercholesterolemia, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, lymfocele, perifeer oedeem, artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH).
The incidence of any adverse event(s) may increase as the trough sirolimus level increases.
De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalspiegel van sirolimus hoger wordt.
Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
8 Bijwerkingen gebaseerd op ervaringen van klinische studies en postmarketing ervaring zijn in de volgende tabel weergegeven gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie van voorkomen.
Only events for which there is at least reasonable suspicion of a causal relationship to Rapamune treatment are listed.
Er staan alleen bijwerkingen op de lijst waarvoor er tenminste een redelijk vermoeden van een causaal verband met Rapamune-behandeling bestaat.
Most patients were on immunosuppressive regimens which included Rapamune in combination with other immunosuppressive agents.
De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
8 System Organ Class
Systeem/Orgaan- klasse
Very common ( 1/ 10)
Zeer vaak (≥ 1/10)
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10)
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Soms (≥ 1/1000 tot < 1/100)
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Zelden (≥ 1/10000 tot < 1/1000)
Sepsis Pneumonia Pyelonephritis Herpes simplex Fungal, viral, and bacterial infections (such as mycobacterial infections, including tuberculosis, Epstein-Barr virus, CMV, and Herpes zoster)
Sepsis Pneumonie Pyelonefritis Herpes simplex Fungale, virale en bacteriële infecties (zoals mycobacterium- infecties, inclusief tuberculose, Epstein- Barr virus, CMV en Herpes zoster)
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Skin Cancer
Huidkanker
Lymphoma / post transplant lymphoproliferative disorder
Lymfoom/post- transplantatie lymfoproliferatieve aandoening
Blood and lymphatic system disorders
Bloed- en lymfestelselaan- doeningen
Thrombocytopenia Anaemia
Trombocytopenie Anemie
Thrombotic thrombocytopenic purpura/ haemolytic uraemic syndrome Leukopenia Neutropenia
Trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch- uremisch syndroom Leukopenie Neutropenie
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Overgevoelig- heidsreacties waaronder anafylactische / anafylactoïde reacties, angio- oedeem, exfoliatieve dermatitis en allergische vasculitis (zie rubriek 4.4)
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
Voedings- en stofwisselings- stoornissen
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
Hypokaliëmie Hypofosfatemie Hypercholesterolemie Hyperglykemie Hypertriglyceridemie
Very common ( 1/ 10) Headache
Hartaandoeningen
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Tachycardie
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Pericardeffusie (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen)
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Bloedvat- aandoeningen
Cardiac disorders
Lymfocele Hypertensie
Tachycardia
Diepe veneuze trombose
Pericardial effusion (including haemodynamically significant effusions in children and adults)
Longembolie
Vascular disorders Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
Lymfoedeem
Lymphocele Hypertension
Ademhalingsstel- sel-, borstkas- en mediastinum- aandoeningen
Deep vein thrombosis Pneumonitis Pleural effusion Epistaxis
Pneumonitis Pleura-effusie Epistaxis
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
Longbloeding
Lymphoedema Alveolar proteinosis
Alveolaire proteïnose
Abdominal pain Diarrhoea Constipation Nausea
Buikpijn Diarree Constipatie Misselijkheid
Liver function tests abnormal
Abnormale leverfunctietesten
Proteinuria
Proteïnurie
Nephrotic syndrome (see section 4.4)
Nefrotisch syndroom (zie rubriek 4.4)
Oedema peripheral Pyrexia Pain
Perifeer oedeem Pyrexie Pijn
Impaired healing Oedema
Abnormale wondheling Oedeem
Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
Verhoogd lactaatdehydrogenase Verhoogd creatinine in het bloed
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
Verhoogde aspartaat aminotransferase Verhoogde alanine aminotransferase
Immunosuppression increases the susceptibility to the development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.4).
Immunosuppressie verhoogt de gevoeligheid voor het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, voornamelijk van de huid (zie rubriek 4.4).
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie, als van JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
10 Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Hepatotoxiciteit is gemeld, het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalspiegels van sirolimus hoger zijn.
There have been rare reports of fatal hepatic necrosis with elevated trough sirolimus levels.
Er zijn zeldzame meldingen van fatale hepatische necrose gemeld met verhoogde dalspiegels van sirolimus.
Cases of interstitial lung disease (including pneumonitis and infrequently bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) and pulmonary fibrosis), some fatal, with no identified infectious etiology have occurred in patients receiving immunosuppressive regimens including Rapamune.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en zelden bronchiolitis obliterans
In some cases, the interstitial lung disease has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapamune.
In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune.
The risk may be increased as the trough sirolimus level increases.
Het risico kan verhoogd zijn met toenemende dalspiegels van sirolimus.
Impaired healing following transplant surgery has been reported, including fascial dehiscence, incisional hernia, and anastomotic disruption (e. g. wound, vascular, airway, ureteral, biliary).
Verslechterde heling na transplantatie chirurgie is gemeld, waaronder dehiscentie van de fascia, hernia-incisie en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair).
The concomitant use of sirolimus with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced HUS/ TTP/ TMA.
Het gelijktijdig gebruik van sirolimus met een calcineurine-remmer kan het risico op calcineurine- remmer geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.
Focal segmental glomerulosclerosis has been reported.
Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.
In an ongoing study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus (target levels of 12 - 20 ng/ mL) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n=90) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/ min (see section 5.1).
In een lopende studie, welke de veiligheid en effectiviteit van de omschakeling van calineurine remmers naar sirolimus (streefwaarden dalspiegel van 12 - 20 ng/ml) als onderhoudsbehandeling bij niertransplantatie patienten evalueert, is de inclusie van een subgroep patienten (n=90) met een uitgangswaarde van de glomerulaire filtratie snelheid van minder dan 40 ml/min stopgezet (zie rubriek 5.1).
There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia, acute rejection, graft loss and death in this sirolimus treatment arm (n=60, median time post-transplant 36 months).
Er was een groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na transplantatie 36 maanden).
Paediatric population Controlled clinical trials with posology comparable to that currently indicated for the use of Rapamune in adults — that is, use in combination with ciclosporin and corticosteroids for 2 to 3 months post-transplantation followed by withdrawal of ciclosporin thereafter— have not been conducted in children or adolescents ( 18 years of age).
Kinderen Gecontroleerde klinische studies met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen -dat wil zeggen gebruik in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden post-transplantie, gevolgd door de afbouw van ciclosporine - zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten (< 18 jaar).
Safety was assessed in a controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered of high-immunologic risk, defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy (see section 5.1).
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerde klinische studie onder niertransplantatiepatiënten < 18 jaar oud met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1).
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and cholesterol), and urinary tract infections.
Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties.
The treatment regimen studied (continuous use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitor) is not indicated for adult or paediatric patients (see section 4.1).
Het bestudeerde behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
In een andere studie met niertransplantatiepatiënten ≤ 20 jaar die was bedoeld om de veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie) uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld.
Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Onder 89 patiënten waarvan bekend was dat ze EBV seronegatief waren voorafgaand aan de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld.
All patients who developed PTLD were aged  18 years.
Alle patiënten die PTLD hadden ontwikkeld waren < 18 jaar.
There is insufficient experience to recommend the use of Rapamune in children and adolescents (see section 4.2).
Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen (zie rubriek 4.2).
11 4.9 Overdose
4.9 Overdosering 11 Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering.
One patient experienced an episode of atrial fibrillation after ingestion of 150 mg of Rapamune.
Eén patiënt kreeg een episode van atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune.
In general, the adverse effects of overdose are consistent with those listed in section 4.8.
In het algemeen komen de bijwerkingen na een overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8.
General supportive measures should be initiated in all cases of overdose.
Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen in alle gevallen van overdosering.
Based on the poor aqueous solubility and high erythrocyte and plasma protein binding of Rapamune, it is anticipated that Rapamune will not be dialysable to any significant extent.
Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressant agents.
Farmacotherapeutische categorie; selectief immunosuppressieve stoffen.
Sirolimus inhibits T cell activation induced by most stimuli, by blocking calcium dependent and calcium independent intracellular signal transduction.
Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calcium- afhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren.
Studies demonstrated that its effects are mediated by a mechanism that is different from that of ciclosporin, tacrolimus, and other immunosuppressive agents.
Onderzoek toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen.
Experimental evidence suggests that sirolimus binds to the specific cytosolic protein FKPB-12 and that the FKPB 12-sirolimus complex inhibits the activation of the mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), a critical kinase for cell cycle progression.
Experimentele gegevens wijzen erop dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosolisch proteïne FKPB-12 en dat het FKPB 12- sirolimuscomplex de activatie remt van het ‘ mammalian Target Of Rapamycin’ (mTOR), een essentieel kinase voor celcyclusprogressie.
The inhibition of mTOR results in blockage of several specific signal transduction pathways.
De remming van mTOR resulteert in het blokkeren van verschillende specifieke signaaltransductieroutes.
The net result is the inhibition of lymphocyte activation, which results in immunosuppression.
Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat resulteert in immunosuppressie.
In animals, sirolimus has a direct effect on T and B cell activation suppressing immune mediated reactions such as allograft rejection.
Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuun-gemedieerde reacties zoals allograftafstoting worden onderdrukt.
Clinical Trials Patients at low to moderate immunological risk were studied in the phase 3 ciclosporin elimination-Rapamune maintenance trial, which included patients receiving a renal allograft from a cadaveric or living donor.
Klinische studies Patiënten met laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in de fase 3 ciclosporine eliminatie - Rapamune onderhoud trial met patiënten die een donornier ontvingen van een overleden of levende donor.
In addition, re-transplant recipients whose previous grafts survived for at least 6 months after transplantation were included.
Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten geïncludeerd wiens eerdere transplantaat tenminste 6 maanden na de transplantatie had overleefd.
Ciclosporin was not withdrawn in patients experiencing Banff Grade 3 acute rejection episodes, who were dialysis-dependent, who had a serum creatinine > 400  mol/ l, or who had inadequate renal function to support ciclosporin withdrawal.
Ciclosporine werd niet beëindigd bij patiënten die Banff graad 3 acute rejectie-episodes doormaakten, die afhankelijk waren van dialyse, die serumcreatinine > 400 µmol/l hadden of die onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporine beëindiging te verantwoorden.
Patients at high immunological risk of graft loss were not studied in sufficient number in the ciclosporin elimination- Rapamune maintenance trials and are not recommended for this treatment regimen.
Patiënten met hoog immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende mate bestudeerd in de ciclosporine eliminatie - Rapamune onderhoud trials en worden niet aanbevolen voor dit behandelingsregime.
At 12, 24 and 36 months, graft and patient survival were similar for both groups.
Met 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen.
At 48 months, there was a statistically significant difference in graft survival in favour of the Rapamune following ciclosporin elimination group compared to the Rapamune with ciclosporin therapy group (including and excluding loss to follow-up).
Na 48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de Rapamune volgend op ciclosporine eliminatie groep in vergelijking met de Rapamune met ciclosporine behandelingsgroep (inclusief en exclusief verlies aan opvolging).
There was a significantly higher rate of first biopsy-proven rejection in the ciclosporin elimination group compared to the ciclosporin maintenance group during the period post-randomisation to 12 months (9.8% vs.
Er was een significant hogere mate van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine eliminatie groep in vergelijking met de ciclosporine onderhoudsbehandeling groep in de periode van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs.
4.2%, respectively).
4.2%).
Thereafter, the difference between the two groups was not significant.
Daarna was het verschil tussen de 2 groepen niet significant.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune with ciclosporin therapy group.
De gemiddelde, berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was met 12, 24, 36, 48 en 60 maanden significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine eliminatie kregen dan voor degenen die in de Rapamune met ciclosporine therapie groep zaten.
Based upon the analysis of data from 36 months and beyond, which showed a growing difference in graft survival and renal function, as well as significantly lower blood pressure in the ciclosporin elimination group, it was decided to discontinue subjects from the Rapamune with ciclosporin group.
Naar aanleiding van de analyse van de data van 36 maanden en langer, welke een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nier functie laat zien, net zoals een significant lagere bloeddruk in de ciclosporine eliminatie groep, werd besloten om te stoppen met de personen van de Rapamune met ciclosporinegroep.
By 60 months, the incidence of non-skin malignancies was significantly higher in the cohort who continued ciclosporin as compared with the cohort who had ciclosporin withdrawn
Met 60 maanden kwamen niet-huid maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs.
12 (8.4% vs.
3,8%).
For skin carcinoma, the median time to first occurrence was significantly delayed.
Voor huidcarcinomen was de gemiddelde tijd van verschijning significant vertraagd.
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
12 De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers naar Rapamune in de onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd beoordeeld in een gerandomiseerde, multicenter, gecontroleerde trial, gestratificeerd voor de berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. > 40ml/min).
Concomitant immunosuppressive agents included mycophenolate mofetil, azathioprine, and corticosteroids.
Concomitante immunosuppressieve stoffen waren onder meer mofetilmycophenolaat, azathioprine en corticosteroïden.
Enrollment in the patient stratum with baseline calculated GFR < 40 mL/ min was discontinued due to an imbalance in safety events (see section 4.8).
Inclusie van het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR < 40 ml/min werd stopgezet vanwege een onevenwichtige verdeling in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR > 40 ml/min was de nierfunctie over het algemeen niet verbeterd.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar at 1 and 2 years.
De cijfers van acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar op 1 en 2 jaar.
Treatment emergent adverse events occurred more frequently during the first 6 months after Rapamune conversion.
Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen frequenter voor tijdens de eerste 6 maanden na Rapamune omzetting.
In the stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, the mean and median urinary protein to creatinine ratios were significantly higher in the Rapamune conversion group as compared to those of the calcineurin inhibitors continuation group at 24 months (see section 4.4).
In het stratum met een berekende uitgangswaarde van GFR > 40 ml/min waren de gemiddelde proteïne naar creatinine ratio’ s significant hoger in de Rapamune omzettingsgroepen in vergelijking met de calcineurineremmers continueringsgroep met 24 maanden (zie rubriek 4.4).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
Nieuw geobserveerde nefrose (nefrotisch syndroom) werd ook gemeld (zie rubriek 4.8).
At 2 years, the rate of non-melanoma skin malignancies was significantly lower in the Rapamune conversion group as compared to the calcineurin inhibitors continuation group (1.8% and 6.9%).
Met 2 jaar was het aantal niet melanome huid maligniteiten significant lager in de Rapamune omzettingsgroep in vergelijking met de calcineurineremmers continueringsgroep (1,8% en 6,9%).
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
In een subgroep van de studiepatiënten met een uitgangswaarde GFR > 40 ml/min en normale eiwitexcretie via de urine, was de berekende GFR met 1 en 2 jaar hoger bij patiënten omgezet naar Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers continuerende patiënten.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar, but urinary protein excretion was increased in the Rapamune treatment arm of this subset.
De aantallen van acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de Rapamune behandelingstak van deze subgroep.
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
In twee multicenter klinische studies hadden de de novo niertransplantatiepatiënten behandeld met Rapamune, mofetilmycophenolaat (MMF), corticosteroïden en een IL-2 receptor antagonist significant hogere acute afstotingscijfers en numeriek hogere sterftecijfers in vergelijking met patiënten behandeld met calcineurineremmers, MMF, corticosteroïden en een IL-2 receptor antagonist (zie rubriek 4.4).
Renal function was not better in the treatment arms with de novo Rapamune without a calcineurin inhibitor.
Nierfunctie was niet beter in de behandelingstakken van de novo Rapamune zonder calcineurineremmers.
An abbreviated dosing schedule of daclizumab was used in one of the studies.
Een verkort doseringsschema voor daclizumab is in een van deze studies gebruik.
Rapamune was assessed in a 36-month controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered at high-immunologic risk, defined as having a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy.
Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durende gecontroleerde klinische studie met niertransplantatiepatiënten < 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een geschiedenis van een of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de aanwezigheid van chronische transplantaat-nefopathie in een nierbiopt.
Subjects were to receive Rapamune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/ mL) in combination with a calcineurin inhibitor and corticosteroids or to receive calcineurin-inhibitor-based immunosuppression without Rapamune.
De proefpersonen kregen Rapamune (sirolimus target-concentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune.
The Rapamune group failed to demonstrate superiority to the control group in terms of the first occurrence of biopsy confirmed acute rejection, graft loss, or death.
De Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het eerste optreden van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het transplantaat of overlijden.
One death occurred in each group.
In elke groep kwam één geval van overlijden voor.
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and total cholesterol), and urinary tract infections (see section 4.8).
Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie rubriek 4.8).
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrische klinische transplantatiestudie wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie rubriek 4.8).
Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Na toediening van de drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een piekconcentratie na 1 uur bij gezonde individuen die een enkele dosis kregen en na 2 uur bij patiënten met stabiele
13 administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
De systemische beschikbaarheid van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62 16h.
Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig.
The effective half-life, however, is shorter and mean steady-state concentrations were achieved after 5 to 7 days.
De eliminatiehalfwaardetijd in stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was 62±16 uur en de gemiddelde steady-state concentraties werden bereikt na 5 tot 7 dagen.
The blood to plasma ratio (B/ P) of 36 indicates that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements.
De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus met name wordt opgeslagen in de gevormde bloedcellen.
Pharmacokinetic parameters for sirolimus obtained from 19 renal transplant patients receiving microemulsion ciclosporin (4 hours prior to Rapamune) and corticosteroids, following daily doses of 2 mg Rapamune solution in a phase III clinical trial, were; Cmax, ss 12.2 6.2 ng/ ml, tmax, ss 3.01  2.40h, AUC, ss 158  70 ng h/ ml, CL/ F/ W 182 72 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmax, ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, tmax, ss 3,01 ± 2,40 h, AUCτ, ss 158 ± 70 ng x h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parameters berekend uit resultaten van LC-MS/MS-bepalingen).
There was no significant difference in any of these parameters over time up to 6 months after transplantation.
Er was geen significant verschil tussen deze parameters gedurende de tijd tot 6 maanden na transplantatie.
Mean sirolimus whole blood trough levels from the same phase III trial were 7.2 ng/ ml (4.0 to 11 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=226) for the 2 mg per day dose and 14 ng/ ml (8.0 to 22 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=219) for the 5 mg per day dose (see section 4.2).
Gemiddelde dalspiegels van sirolimus in volbloed in dezelfde fase III studie waren 7,2 ng/ml (4,0 tot 11 ng/ml, uitgedrukt in chromatografische assaywaarden; n=226) bij een dosis van 2 mg per dag en 14 ng/ml (8,0 tot 22 ng/ml, uitgedrukt in chromatografische assaywaarden; n=219) bij een dosis van 5 mg per dag (zie rubriek 4.2).
Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein.
Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne.
Sirolimus is extensively metabolised by O-demethylation and/ or hydroxylation.
Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering.
Seven major metabolites, including hydroxyl, demethyl, and hydroxydemethyl, are identifiable in whole blood.
Zeven belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl zijn identificeerbaar in volbloed.
Sirolimus is the major component in human whole blood and contributes to greater than 90% of the immunosuppressive activity.
Sirolimus is de belangrijkste component in volbloed en draagt voor meer dan 90% bij in de immunosuppressieve activiteit.
After a single dose of [14C] sirolimus in healthy volunteers, the majority (91.1%) of radioactivity was recovered from the faeces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine.
Na een enkelvoudige dosis [14C] sirolimus bij gezonde vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Klinische studies met Rapamune omvatten niet genoeg patiënten met een leeftijd > 65 jaar om vast te stellen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
Sirolimus-dalspiegels bij 35 renale transplantatiepatiënten > 65 jaar waren gelijkwaardig aan die van de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
In healthy volunteers, a high fat meal altered the bioavailability characteristics of oral liquid sirolimus.
Bij gezonde vrijwilligers veranderde een maaltijd met hoog vetgehalte de biologische beschikbaarheidseigenschappen van orale vloeibare sirolimus.
There was a 34% decrease in the peak blood sirolimus concentration (Cmax), a 3.5-fold increase in the time to peak concentration (tmax), and a 35% increase in total exposure (AUC).
De piekconcentratie van sirolimus in bloed (Cmax) was 34% verlaagd, de tijd tot de piekconcentratie (tmax) was 3,5-maal verlengd en de totale blootstelling (AUC) was 35% toegenomen.
It is recommended that Rapamune be taken consistently either with or without food.
Het wordt aanbevolen om Rapamune consistent of met of zonder voedsel in te nemen.
The use of orange juice and water to dilute Rapamune were equivalent with respect to Cmax, and AUC.
Gebruik van sinaasappelsap en water om Rapamune te verdunnen waren gelijkwaardig voor wat betreft Cmax, en AUC.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and must therefore be avoided.
Grapefruitsap tast het CYP3A4 metabolisme aan en moet daarom worden vermeden.
In paediatric patients on dialysis (30% to 50% reduction in glomerular filtration rate) within age ranges of 5 to 11 years and 12 to 18 years, the mean weight-normalised CL/ F was larger for younger paediatric patients (580 ml/ h/ kg) than for older paediatric patients (450 ml/ h/ kg) as compared with adults (287 ml/ h/ kg).
Bij kinderen en adolescenten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en 12 tot 18 jaar was het gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jongere kinderen (580 ml/h/kg) dan bij adolescenten (450 ml/h/kg) in vergelijking met volwassenen (287 ml/h/kg).
There was a large variability for individuals within the age groups.
Er was een grote variatie voor individuen binnen de leeftijdsgroepen.
Sirolimus concentrations were measured in concentration-controlled trials of paediatric renal-transplant patients who were also receiving ciclosporin and corticosteroids.
Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde studies met pediatrische niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen.
The target for trough concentrations was 10-20 ng/ mL.
De target-dalconcentratie was 10-20 ng/ml.
At steady state, 8 children aged 6-11 years received mean  SD doses of 1.75  0.71 mg/ day (0.064  0.018 mg/ kg, 1.65  0.43 mg/ m2) while 14 adolescents aged 12-18 years received mean  SD doses of 2.79  1.25 mg/ day (0.053  0.0150 mg/ kg, 1.86  0.61 mg/ m2).
Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/- SD doses van 1,75 ± 0,71 mg/dag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2) terwijl 14 adolescenten in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde ± SD doses kregen van 2,79 ± 1,25 mg/dag (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2).
The younger children had a higher weight-normalized Cl/ F (214 mL/ h/ kg) compared with the adolescents (136 mL/ h/ kg).
De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F (214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg).
These data indicate that younger children might require higher bodyweight-adjusted doses than adolescents and adults to achieve similar target concentrations.
Deze gegevens wijzen erop dat kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan adolescenten en volwassenen om vergelijkbare target-concentraties te bereiken.
However, the development of such special dosing recommendations for children requires more data to be definitely confirmed.
Echter, voor de ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig om helemaal zeker te zijn.
In mild and moderate hepatically impaired patients (Child-Pugh classification A or B), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 61% and 43%, respectively, and CL/ F was decreased 33% compared to normal healthy subjects.
14 Bij patiënten met lichte en matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de gemiddelde waarden voor de AUC en t½ van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde individuen.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was
Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child – Pugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus AUC en t½ met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken met normale gezonde proefpersonen.
The longer half-lives observed in hepatically impaired patients delay reaching steady state.
De langere halfwaardetijden die bij patiënten met leverinsufficiëntie worden waargenomen, vertragen het bereiken van een stabiele toestand.
The pharmacokinetics of sirolimus were similar in various populations with renal function ranging from normal to absent (dialysis patients).
De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische studies, maar werden gezien bij dieren bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas, testiculaire tubulaire degeneratie, gastrointestinale ulceratie, botfracturen en callussen, hepatische hematopoiese en pulmonale fosfolipidosis.
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese Hamster Ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
Sirolimus was niet mutageen in de in vitro bacteriële reverse-mutatietest, de ovariumcelchromosomale aberratie-test bij Chinese hamsters, de lymfoomcel forward-mutatietest bij muizen of de in vivo micronucleus-test bij muizen.
Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Carcinogeniteitsstudies, bij muizen en ratten lieten een verhoging zien van lymfoom (mannetjes en vrouwtjes), hepatocellulair adenoom en -carcinoom (mannetjes) en granulocytaire leukemie (vrouwtjes.
It is known that malignancies (lymphoma) secondary to the chronic use of immunosuppressive agents can occur and have been reported in patients in rare instances.
Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) door chronisch gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen ontstaan en dat ze in zeldzame gevallen bij patiënten zijn gezien.
In mouse, chronic ulcerative skin lesions were increased.
Bij de muis was het aantal chronische ulceratieve huidlaesies verhoogd.
The changes may be related to chronic immunosuppression.
De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie.
In rat, testicular interstitial cell adenomas were likely indicative of a species dependent response to lutenising hormone levels and are usually considered of limited clinical relevance.
Testiculaire interstitiumcel adenoma’ s in een rattenstudie waren waarschijnlijk een aanwijzing voor een soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon en worden meestal als weinig klinisch relevant beschouwd.
In reproduction toxicity studies decreased fertility in male rats was observed.
In reproductiestudies werd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten gezien.
Partly reversible reductions in sperm counts were reported in a 13-week rat study.
Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13 weken durende studie bij ratten.
Reductions in testicular weights and/ or histological lesions (e. g. tubular atrophy and tubular giant cells) were observed in rats and in a monkey study.
Tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden gezien bij ratten en in een studie bij apen.
In rats, sirolimus caused embryo/ foetotoxicity that was manifested as mortality and reduced foetal weights (with associated delays in skeletal ossification).
Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryo/foetale toxiciteit die zich manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met geassocieerde vertraging van ossificatie van het skelet).
(see section 4.6).
(zie rubriek 4.6).
Polysorbate 80 Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylene glycol, mono-, di-glycerides, ethanol (1.5% to 2.5%), soya fatty acids and ascorbyl palmitate).
Polysorbaat 80, Phosal 50 PG (fosfatidylcholine, propyleenglycol, mono-, diglyceriden, ethanol (1,5% tot 2,5%), sojavetzuren en ascorbylpalmitaat).
Rapamune must not be diluted in grapefruit juice or any other liquid other than water or orange juice (see section 6.6).
Rapamune mag niet worden verdund in grapefruitsap of enige andere vloeistof dan water of sinaasappelsap(zie (zie rubriek 6.6).
Rapamune oral solution contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Rapamune drank bevat polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de extractiesnelheid van di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) vergroot.
It is important to follow the instructions to administer Rapamune oral solution at once when a plastic container is used for the dilution and/ or administration (see section 6.6).
Het is belangrijk om de instructies om Rapamune drank direct toe te dienen op te volgen, indien een plastic flacon wordt gebruikt voor de verdunning en/of toediening (zie rubriek 6.6).
15 6.3 Shelf life
15 6.3 Houdbaarheid
30 days for opened bottle.
30 dagen voor geopende fles.
24 hours in the dosing syringe (at room temperature, but not to exceed 25 C).
24 uur in doseerspuit (bij kamertemperatuur, maar niet boven 25 ° C).