qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Pharmaceutical Form
Uitgevonden naam
administration
Farmaceutische vorm
Package size
verpakking
EMEA/ H/ C/ 000655/ 001 EMEA/ H/ C/ 000655/ 002 EMEA/ H/ C/ 000655/ 003 EMEA/ H/ C/ 000655/ 004 EMEA/ H/ C/ 000655/ 005 EMEA/ H/ C/ 000655/ 006 EMEA/ H/ C/ 000655/ 007 EMEA/ H/ C/ 000655/ 008 EMEA/ H/ C/ 000655/ 009
EMEA/H/C/000655/001 EMEA/H/C/000655/002 EMEA/H/C/000655/003 EMEA/H/C/000655/004 EMEA/H/C/000655/005 EMEA/H/C/000655/006 EMEA/H/C/000655/007 EMEA/H/C/000655/008 EMEA/H/C/000655/009
15 mg/ 850 mg 15 mg/ 850 mg 15 mg/ 850 mg 15 mg/ 850 mg 15 mg/ 850 mg 15 mg/ 850 mg 15 mg/ 850 mg 15 mg/ 850 mg 15 mg/ 850 mg
15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg 15 mg/850 mg
Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet
Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet Filmomhulde tablet
Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik Oraal gebruik
Blister (alu/ alu) Blister (alu/ alu) Blister (alu/ alu) Blister (alu/ alu) Blister (alu/ alu) Blister (alu/ alu) Blister (alu/ alu) Blister (alu/ alu) Blister (alu/ alu)
Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu) Blisterverpakking (alu/alu)
Competact 15 mg/ 850 mg film-coated tablets.
Competact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten.
Each tablet contains 15 mg of pioglitazone (as hydrochloride) and 850 mg of metformin hydrochloride.
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 850 mg metforminehydrochloride.
Film-coated tablet
Filmomhulde tablet.
The tablets are white to off-white, oblong, film-coated, embossed ‘ 15 / 850’ on one face and ‘ 4833M’ on the other.
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig, filmomhuld, voorzien van de opdruk ‘ 15 / 850’ aan één zijde en ‘ 4833M’ aan de andere zijde.
Competact is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients, who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone.
Competact is bestemd voor behandeling van patiënten met type 2 diabetes mellitus, vooral patiënten met overgewicht bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal getolereerde dosering metformine, de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.
Dosage in adults:
Dosering bij volwassenen:
The usual dose of Competact is 30 mg/ day pioglitazone plus 1700 mg/ day of metformin hydrochloride (this dosage is achievable with one tablet of Competact 15 mg/ 850 mg, taken twice a day).
De gebruikelijke dosering Competact is 30 mg/dag pioglitazon plus 1700 mg/dag metformine hydrochloride (gegeven als één tablet Competact 15 mg/850 mg tweemaal daags).
Dose titration with pioglitazone (added to the optimal dose of metformin) should be considered before the patient is switched to Competact.
Titratie van de dosering pioglitazon (toegevoegd aan de optimale dosering metformine) kan overwogen worden voordat de patiënt naar Competact overschakelt.
When clinically appropriate, direct change from metformin monotherapy to Competact may be considered.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar Competact worden overwogen.
Taking Competact with, or just after food, may reduce gastrointestinal symptoms associated with metformin.
Door Competact tijdens of net na de maaltijd in te nemen kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.
As metformin is excreted via the kidney, and elderly patients have a tendency to decreased renal function, elderly patients taking Competact should have their renal function monitored regularly (see sections 4.3 and 4.4).
Competact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Patients with renal impairment:
Patiënten met verminderde leverfunctie:
Competact should not be used in patients with renal failure or renal dysfunction (creatinine clearance < 60 ml/ min)(see sections 4.3 and 4.4).
Competact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
2 Patients with hepatic impairment:
2 Kinderen en adolescenten:
There are no data available on the use of pioglitazone in patients under 18 years of age and therefore the use of Competact in this age group is not recommended.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gebruik van pioglitazon bij patiënten jonger dan 18 jaar, en derhalve wordt het gebruik van Competact in deze leeftijdsgroep niet aanbevolen.
Competact is contraindicated in patients with:
Competact is gecontraïndiceerd bij patiënten met:
- Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients
- overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen
- Cardiac failure or history of cardiac failure (NYHA stages I to IV)
- hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
- Acute or chronic disease which may cause tissue hypoxia such as cardiac or respiratory failure,
- acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals hartfalen of pulmonaal
recent myocardial infarction, shock
falen, recent hartinfarct, shock.
- Hepatic impairment
- verminderde leverfunctie
- Acute alcohol intoxication, alcoholism
- acute alcoholvergiftiging, alcoholisme
- Diabetic ketoacidosis or diabetic pre-coma
- diabetische ketoacidose of precoma diabeticum
- Renal failure or renal dysfunction (creatinine clearance < 60 ml/ min) (see section 4.4).
- nierinsufficiëntie of verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubriek 4.4)
- Acute conditions with the potential to alter renal function such as:
- acute ziektes die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:
- Dehydration
- uitdroging
- Severe infection
- ernstige infectie
- Intravascular administration of iodinated contrast agents (see section 4.4)
- intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
- Lactation
- borstvoeding.
There is no clinical experience of pioglitazone in triple combination with other oral antidiabetic agents.
Er is geen klinische ervaring met pioglitazon in triple-combinatietherapie met andere orale antidiabetica
Lactic acidosis:
Lactaatacidose:
Lactic acidosis is a very rare, but serious, metabolic complication that can occur due to metformin accumulation.
Lactaatacidose is een zeer zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine.
Reported cases of lactic acidosis in patients on metformin have occurred primarily in diabetic patients with significant renal failure.
Gerapporteerde gevallen van lactaatacidose bij patiënten die met metformine werden behandeld, hebben zich voornamelijk voorgedaan bij diabetespatiënten met significant nierfalen.
The incidence of lactic acidosis can and should be reduced by assessing also other associated risk factors such as poorly controlled diabetes, ketosis, prolonged fasting, excessive alcohol intake, hepatic insufficiency and any condition associated with hypoxia.
De incidentie van lactaatacidose kan en moet verlaagd worden door tevens andere bijkomende risicofactoren na te gaan, zoals slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en alle aandoeningen die verband houden met hypoxie.
Diagnosis:
Diagnostiek:
Lactic acidosis is characterised by acidotic dyspnoea, abdominal pain and hypothermia followed by coma.
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie gevolgd door een coma.
Diagnostic laboratory findings are decreased blood pH, plasma lactate levels above 5mmol/ l, and an increased anion gap and lactate/ pyruvate ratio.
De laboratoriumdiagnostiek laat een verlaagde bloed-pH, een plasmalactaatspiegel boven 5 mmol/l en een verhoogde anion gap en lactaat/pyruvaatratio zien.
If metabolic acidosis is suspected, treatment with the medicinal product should be discontinued and the patient hospitalised immediately (see section 4.9).
Bij verdenking op metabole acidose moet de behandeling met het geneesmiddel worden gestopt en moet de patiënt onmiddellijk in het ziekenhuis worden opgenomen (zie rubriek 4.9).
Renal Function:
Nierfunctie:
As metformin is excreted by the kidney, serum creatinine concentrations should be determined regularly:
Omdat metformine door de nieren wordt uitgescheiden, dient de serumcreatininewaarde regelmatig te worden bepaald:
- at least once a year in patients with normal renal function
- minstens eenmaal per jaar bij patiënten met een normale nierfunctie
- at least two to four times a year in patients with serum creatinine levels at the upper limits of
- ten minste twee tot vier maal per jaar bij patiënten met een serum creatinine tegen de
normal and in elderly subjects
bovengrens van normaal en bij ouderen
3 Decreased renal function in elderly patients is frequent and asymptomatic.
Een verminderde nierfunctie komt bij ouderen vaak voor en is asymptomatisch.
Special caution should be exercised in situations where renal function may become impaired, for example when initiating antihypertensive therapy or diuretic therapy and when starting treatment with a NSAID.
Speciale aandacht is geboden in situaties waarin nierfunctiestoornissen kunnen optreden, bijvoorbeeld bij de start van antihypertensieve therapie of diuretische therapie en bij aanvangen van therapie met een NSAID.
Fluid retention and cardiac failure:
3 Vochtretentie en hartfalen:
Pioglitazone can cause fluid retention, which may exacerbate or precipitate heart failure.
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, hetgeen hartfalen kan verergeren of bespoedigen.
When treating patients who have at least one risk factor for development of congestive heart failure (e. g. prior myocardial infarction or symptomatic coronary artery disease), physicians should start with the lowest available dose and increase the dose gradually.
Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (b.v. een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk moeten opvoeren.
Patients should be observed for signs and symptoms of heart failure, weight gain or oedema particularly those with reduced cardiac reserve.
Patiënten dienen te worden gevolgd op verschijnselen en klachten van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, met name degenen met een verminderde cardiale reserve.
There have been cases of cardiac failure reported from the market when pioglitazone was used in combination with insulin. or patients with a history of cardiac failure.
Competact dient te worden gestaakt als een verslechtering in cardiale status optreedt.
Since insulin and pioglitazone are associated with fluid retention, concomitant administration of insulin and Competact may increase the risk of oedema.
Er zijn gevallen van hartfalen gerapporteerd vanuit de markt bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening van insuline en Competact het risico op oedeem vergroten.
Competact should be discontinued if any deterioration in cardiac status occurs.
Competact dient te worden gestaakt als er verslechtering in de cardiale status optreedt.
Monitoring of Liver Function:
Controle van leverfuncties:
There have been rare reports of hepatocellular dysfunction during post-marketing experience with pioglitazone (see section 4.8).
In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring met pioglitazon (zie rubriek 4.8).
It is recommended, therefore, that patients treated with Competact undergo periodic monitoring of liver enzymes.
Het wordt derhalve aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met Competact periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt.
Liver enzymes should be checked prior to the initiation of therapy with Competact in all patients.
Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met Competact bij alle patiënten.
Therapy with Competact should not be initiated in patients with increased baseline liver enzyme levels (ALT > 2.5 X upper limit of normal) or with any other evidence of liver disease.
Behandeling met Competact dient niet te worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2.5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor leveraandoening.
Following initiation of therapy with Competact, it is recommended that liver enzymes be monitored periodically according to clinical judgement.
Na starten van behandeling met Competact wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren.
If ALT levels are increased to 3 X upper limit of normal during Competact therapy, liver enzyme levels should be reassessed as soon as possible.
Als ALAT-waarden tijdens behandeling met Competact zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden.
If ALT levels remain > 3 X the upper limit of normal, therapy should be discontinued.
Als ALAT-waarden boven 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt.
If any patient develops symptoms suggesting hepatic dysfunction, which may include unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia and/ or dark urine, liver enzymes should be checked.
Als patiënten symptomen ontwikkelen die wijzen op leverdysfunctie, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen leverenzymen te worden gecontroleerd.
The decision whether to continue the patient on therapy with Competact should be guided by clinical judgement pending laboratory evaluations.
De beslissing om behandeling van de patiënt met Competact voort te zetten dient plaats te vinden op geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen.
Weight Gain:
Gewichtstoename:
Similar changes were seen in metformin (haemoglobin 3 - 4% and haematocrit 3.6 – 4.1% relative reductions) treated patients in comparative controlled trials with pioglitazone.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine (hemoglobine 3 – 4% en hematocriet 3,6 – 4,1% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglycaemia Patients receiving pioglitazone in dual oral therapy with a sulphonylurea may be at risk for dose- related hypoglycaemia, and a reduction in the dose of the sulphonylurea may be necessary.
Hypoglykemie Patiënten die pioglitazon in een dubbele of drievoudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat ontvangen risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie., en het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfonylureumderivaat te verlagen.
4 Eye disorders:
4 Oogafwijkingen:
Post-marketing reports of new-onset or worsening diabetic macular oedema with decreased visual acuity have been reported with thiazolidinediones, including pioglitazone.
Post-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch macula-oedeem met afname van gezichtsscherpte zijn gedaan voor thiazolinedinedionen, waaronder pioglitazon.
Many of these patients reported concurrent peripheral oedema.
Veel van deze patiënten meldden tegelijkertijd perifeer oedeem.
It is unclear whether or not there is a direct association between pioglitazone and macular oedema but prescribers should be alert to the possibility of macular oedema if patients report disturbances in visual acuity; an appropriate ophthalmological referral should be considered.
Het is onduidelijk of er een direct verband bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar voorschrijvend artsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van het ontstaan van macula-oedeem indien patiënten stoornissen in de gezichtsscherpte melden; een gepaste oogheelkundige verwijzing dient te worden overwogen.
Surgery:
Chirurgische ingrepen:
As Competact contains metformin hydrochloride, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not be usually resumed earlier than 48 hours afterwards.
Omdat Competact metforminehydrochloride bevat, dient de behandeling 48 uur voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie te worden onderbroken en dient deze niet eerder dan 48 uur daarna te worden hervat.
Administration of iodinated contrast agent:
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen:
The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies can lead to renal failure.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen.
Therefore, due to the metformin active substance, Competact should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.5).
Vanwege het actieve bestanddeel metformine dient Competact daarom voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden gestaakt en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden (zie rubriek 4.5).
Polycystic ovarian syndrome:
Polycysteus ovarium syndroom:
Patients should be aware of the risk of pregnancy and if a patient wishes to become pregnant or if pregnancy occurs, the treatment should be discontinued (see section 4.6).
Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of zwangerschap ontstaat dient de behandeling te worden gestaakt (zie rubriek 4.6).
No increase in fracture rates was observed in men treated with pioglitazone (1.3%) versus comparator (1.5%).
Er werd geen verhoogde aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazone (1,3%) vergeleken met een comparator (1,5%).
The fracture incidence calculated was 1.9 fractures per 100 patient years in women treated with pioglitazone and 1.1 fractures per 100 patient years in women treated with a comparator.
De berekende fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzicht van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator.
The observed excess risk of fractures for women in this dataset on pioglitazone is therefore 0.8 fractures per 100 patient years of use.
Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik.
In the 3.5 year cardiovascular risk PROactive study, 44/ 870 (5.1%; 1.0 fractures per 100 patient years) of pioglitazone-treated female patients experienced fractures compared to 23/ 905 (2.5%; 0.5 fractures per 100 patient years) of female patients treated with comparator.
In de 3,5 jaar durende cardiovasculaire risico studie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%:
No increase in fracture rates was observed in men treated with pioglitazone (1.7%) versus comparator (2.1%).
1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%:
The observed excess risk of fractures for women on pioglitazone in this study is therefore 0.5 fractures per 100 patient years of use.
0,5 fracturen per 100 patiëntjaren) bij vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator.
Pioglitazone should be used with caution during concomitant administration of cytochrome P450 2C8 inhibitors (e. g. gemfibrozil) or inducers (e. g. rifampicin).
Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van P450 2C8-remmers (zoals gemfibrozil) of -inductors (zoals rifampicine).
Glycaemic control should be monitored
Dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassing van de diabetesbehandeling dient te worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Pioglitazone dose adjustment within the recommended posology or changes in diabetic treatment should be considered (see section 4.5).
5 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
There have been no formal interaction studies for Competact.
Er zijn geen formele interactiestudies voor Competact uitgevoerd.
The following statements reflect the information available on the individual active substances (pioglitazone and metformin).
De volgende opmerkingen geven de voor de afzonderlijke actieve bestanddelen (pioglitazon en metformine) beschikbare informatie weer.
Interaction studies have shown that pioglitazone has no relevant effect on either the pharmacokinetics or pharmacodynamics of digoxin, warfarin, phenprocoumon and metformin.
Interactiestudies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.
In vitro studies have shown no inhibition of any subtype of cytochrome P450.
In vitro-studies hebben geen remming van enig subtype van cytochroom P450 te zien gegeven.
Interactions with substances metabolised by these enzymes, e. g. oral contraceptives, cyclosporin, calcium channel blockers, and HMGCoA reductase inhibitors are not to be expected.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, cyclosporine, calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.
Since there is a potential for an increase in dose- related adverse events, a decrease in the dose of pioglitazone may be needed when gemfibrozil is concomitantly administered.
Aangezien potentieel sprake kan zijn van een toename van dosisgerelateerde ongewenste voorvallen, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil.
Co-administration of pioglitazone with rifampicin (an inducer of cytochrome P450 2C8) is reported to result in a 54% decrease in AUC of pioglitazone.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een afname met 54% van de AUC van pioglitazon.
Close monitoring of glycaemic control should be considered (see section 4.4).
Nauwlettend volgen van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of Competact (see section 4.4).
Er is een verhoogd risico op lactaatacidose bij acute alcoholvergiftiging (met name in geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie) vanwege de actieve metforminecomponent van Competact (zie rubriek 4.4).
Avoid consumption of alcohol and medicinal products containing alcohol.
Consumptie van alcohol en alcoholbevattende geneesmiddelen dient vermeden te worden.
Intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and risk of lactic acidosis.
De intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen, resulterend in accumulatie van metformine en een risico op lactaatacidose.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
Gebruik van metformine dient voorafgaand aan of op het moment van onderzoek te worden onderbroken en niet worden hervat binnen 48 uur daarna, en dan alleen wanneer de nierfunctie opnieuw is onderzocht en normaal is bevonden.
Cationic drugs that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) may interact with metformin by competing for common renal tubular transport systems.
Kationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (bijv. cimetidine) kunnen interactie met metformine laten zien door competitie via gemeenschappelijke renale tubulaire transport systemen.
A study conducted in seven normal healthy volunteers showed that cimetidine, administered as 400 mg twice daily, increased metformin systemic exposure (AUC) by 50% and Cmax by 81%.
Een onderzoek uitgevoerd bij zeven gezonde vrijwilligers toonde aan dat cimetidine, in een dosering van 400 mg twee maal daags, de systemische blootstelling aan metformine (AUC) deed toenemen met 50% en de Cmax met 81%.
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic drugs that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered.
Om die reden dienen nauwgezette controle van glucose regulatie, aanpassing van dosering binnen de aanbevolen dosering en wijziging van behandeling van diabetes te worden overwogen indien kationische geneesmiddelen die via renale tubulaire secretie worden uitgescheiden tegelijkertijd woerden toegediend.
Combinations requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes), beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), beta-2-agonisten en diuretica hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit.
The patient should be informed and more frequent blood glucose monitoring performed, especially at the beginning of treatment.
De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, met name bij aanvang van de behandeling.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Indien nodig dient de dosering van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden gedurendede behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
ACE-inhibitors may decrease the blood glucose levels.
ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Indien nodig moet de dosis van antihyperglykemische geneesmiddelen worden aangepast tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen en bij beëindiging daarvan.
6 Risk related to pioglitazone:
6 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
There are no adequate human data from the use of pioglitazone in pregnant women.
Er zijn geen toereikende gegevens met betrekking tot de mens over het gebruik van pioglitazon bij zwangere vrouwen.
Animal studies have not shown teratogenic effects but have shown foetotoxicity related to the pharmacologic action (see section 5.3).
Experimenteel onderzoek bij dieren liet geen teratogene effecten zien maar wel toxiciteit voor de foetus gerelateerd aan het farmacologische werkingsmechanisme (zie rubriek 5.3).
Risk related to metformin:
Risico gerelateerd aan metformine:
Animal studies have not revealed teratogenic effects.
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft geen teratogene effecten aan het licht gebracht.
Small clinical trials have not revealed metformin to have malformative effects.
Kleine klinische onderzoeken hebben niet aangetoond dat metformine malformaties kan veroorzaken.
However, Competact should not be used during pregnancy and in women of child-bearing age not using contraceptive measures.
Desalniettemin dient Competact niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap en ook niet door vruchtbare vrouwen die geen contraceptieve maatregelen treffen.
If a patient wishes to become pregnant or if a pregnancy occurs, treatment with Competact should be discontinued.
Als een patiënt zwanger wenst te geraken, of zwanger blijkt te zijn, moet de behandeling met Competact worden stopgezet
Both pioglitazone and metformin have been shown to be present in the milk of lactating rats.
Zowel pioglitazon als metformine zijn aangetroffen in de melk van zogende ratten.
It is not known whether breast-feeding will lead to exposure of the infant to the medicinal product.
Het is niet bekend of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel.
Competact must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
Competact mag daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
There have been no therapeutic clinical trials conducted with Competact tablets however bioequivalence of Competact with co-administered pioglitazone and metformin has been demonstrated (see section 5.2).
Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken met Competact uitgevoerd, maar bioequivalentie van Competact met gelijktijdig toegediend pioglitazon en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2).
Adverse reactions reported in excess (> 0.5%) of placebo and as more than an isolated case in patients receiving pioglitazone in combination with metformin in double-blind studies are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency.
Bijwerkingen die vaker gemeld werden (> 0,5%) dan bij placebo en in meer dan een enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen in combinatie met metformine tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per orgaanklasse en absolute frequentie.
Frequencies are defined as: common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000); isolated reports; not known (cannot be estimated from the available data).
De frequenties zijn gedefinieerd als: vaak (> 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (> 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); enkelvoudige meldingen; onbekend (kan niet worden ingeschat op basis van de beschikbare gegevens).
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN
PIOGLITAZON IN COMBINATIETHERAPIE MET METFORMINE
Blood and lymphatic system disorders
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: anemie
Eye disorders
Oogaandoeningen Vaak: stoornis van het gezichtsvermogen
Gastrointestinal disorders
Maagdarmstelselaandoeningen Soms: flatulentie
Metabolism and nutrition disorders
Onderzoeken Vaak: gewichtstoename
Musculoskeletal system and connective tissue disorders
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: arthralgie
7
7 Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn
Nervous system disorders
Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: hematurie
Reproductive system
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: erectiele disfunctie
In active comparator controlled trials oedema was reported in 6.3% of patients treated with metformin and pioglitazone, whereas the addition of sulphonylurea to metformin treatment resulted in oedema in 2.2% of patients.
In gecontroleerde, klinische studies met vergelijkende, actieve geneesmiddelen werd oedeem gemeld door 6,3% van de patiënten behandeld met metformine en pioglitazon, terwijl de toevoeging van sulphonylureumderivaten aan de behandeling met metformine leidde tot oedeem bij 2,2% van de patiënten.
In combination trials pioglitazone added to metformin resulted in mean weight increase over one year of 1.5 kg.
In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar
In clinical trials with pioglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo but less than that seen in metformin or sulphonylurea comparator groups.
De incidentie van verhoogde ALAT-waarden zijnde groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde was bij klinische studies gelijk aan die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep van metformine of een sulfonylureumderivaat.
Although in very rare cases fatal outcome has been reported, causal relationship has not been established.
Alhoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
However, this did not lead to an increase in mortality in this study.
Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek..
Additional information on the individual active substances of the fixed dose combination
Extra informatie over het individuele werkzame bestanddeel van de gefixeerde dosis combinatie
In double blind placebo controlled clinical trials with pioglitazone upper respiratory tract infection and hypoaesthesia were common; sinusitis and insomnia were uncommon.
In dubbel-blinde placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken met pioglitazon traden vaak bovenste luchtweginfecties and hypesthesie op; zelden traden sinusitis en slapeloosheid op.
POST-MARKETING DATA
POST-MARKETING GEGEVENS
Eye disorders
Oogaandoeningen:
Macular oedema: not known
Macula-oedeem: onbekend
8 Metformin
8 Metformine
Decrease of vitamin B12 absorption with decrease of serum levels during long-term use of metformin.
Afname van vitamine B12 absorptie met afname van serum spiegels tijdens langdurig gebruik van metformine.
Consideration of such aetiology is recommended if a patient presents with megaloplastic anaemia.
Overweging van een dergelijke etiologie is aanbevolen indien een patiënt zich presenteert met macrocytaire anemie.
Lactic acidosis (see 4.4 Special warnings and precautions for use).
Lactaat acidose (zie 4.4 Speciele waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik).
Taste disturbance
Smaakstoornissen
Gastrointestinal disorders:
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Gastrointestinal disorders such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite.
Gastrointestinale aandoeningen zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust.
These undesirable effects occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Deze bijwerkingen treden meestal op bij aanvang van de behandeling en verdwijnen spontaan in de meerderheid van de gevallen.
Hepatobiliary disorders:
Lever- en galwegaandoeningen:
Isolated reports:
Enkelvoudige meldingen:
Liver function tests abnormalities or hepatitis resolving upon metformin discontinuation.
Leverfunctiestoornissen of hepatitis die verbeteren na staken van metformine gebruik.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Huid en onderhuidaandoeningen:
Skin reactions such as erythema, pruritis, urticaria.
Huidreacties zoals erytheem, jeuk, urticaria.
A pooled analysis was conducted of adverse event reports of bone fractures from randomised, comparator controlled, double blind clinical trials in over 8100 patients in the pioglitazone-treated groups and 7400 in the comparator-treated groups of up to 3.5 years duration.
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingduur tot en met 3,5 jaar.
In the 3.5 year PROactive study, 44/ 870 (5.1%) of pioglitazone-treated female patients experienced fractures compared to 23/ 905 (2.5%) of female patients treated with comparator.
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator.
No data are available with regard to overdose of Competact.
Er zijn geen gegevens over overdosering van Competact beschikbaar.
A large overdose of metformin (or coexisting risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis.
De meest effectieve methode om lactaat en metformine te verwijderen is hemodialyse.
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
Combinaties van orale bloedglucoseverlagende middelen, ATC code:
Competact combines two antihyperglycaemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: pioglitazone, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
9 Competact combineert twee antihyperglykemische middelen met complementaire werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met type 2 diabetes te verbeteren: pioglitazon, een lid van de klasse der thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride, een lid van de biguanideklasse.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and biguanides act primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production..
Thiazolidinedionen werken voornamelijk door het verminderen van de insulineresistentie en biguaniden voornamelijk door het verlagen van de endogene glucoseproductie door de lever.
Pioglitazone effects may be mediated by a reduction of insulin resistance.
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
Pioglitazone appears to act via activation of specific nuclear receptors (peroxisome proliferator activated receptor gamma) leading to increased insulin sensitivity of liver, fat and skeletal muscle cells in animals.
De werking van pioglitazon lijkt te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), hetgeen leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen bij dieren.
Treatment with pioglitazone has been shown to reduce hepatic glucose output and to increase peripheral glucose disposal in the case of insulin resistance.
Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insuline- resistentie wordt verhoogd.
At two years, glycaemic control (defined as HbA1c < 8.0%) was sustained in 69% of patients treated with pioglitazone, compared with 50% of patients on gliclazide.
Op het punt van twee jaar hield de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten met gliclazide.
In a two-year study of combination therapy comparing pioglitazone with gliclazide when added to metformin, glycaemic control measured as mean change from baseline in HbA1c was similar between treatment groups after one year.
In een twee jaar durende studie van naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen.
HOMA analysis shows that pioglitazone improves beta cell function as well as increasing insulin sensitivity.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de beta-celfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt.
Two-year clinical studies have shown maintenance of this effect.
Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd blijft.
In one year clinical trials, pioglitazone consistently gave a statistically significant reduction in the albumin/ creatinine ratio compared to baseline.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.
Pioglitazone was associated with significant weight gain.
Pioglitazon ging gepaard met significante gewichtstoename.
In most clinical trials, reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL- cholesterol levels were observed as compared to placebo, with small, but not clinically significant increases in LDL-cholesterol levels.
Bij de meeste klinische studies, werden in vergelijking met placebo, verminderde totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met kleine, maar geen klinische significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.
In clinical trials of up to two years duration, pioglitazone reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL-cholesterol levels, compared with placebo, metformin or gliclazide.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon de totaal plasma triglyceriden en vrije vetzuren, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazone did not cause statistically significant increases in LDL- cholesterol levels compared with placebo, whilst reductions where observed with metformin and gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden, vergeleken met
10 triglycerides.
10 placebo, terwijl afnames werden waargenomen bij metformine en gliclazide.
These effects were independent of pioglitazone’ s effects on glycaemia and were statistically significantly different to glibenclamide.
Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In PROactive, a cardiovascular outcome study, 5238 patients with type 2 diabetes mellitus and pre- existing major macrovascular disease were randomised to pioglitazone or placebo in addition to existing antidiabetic and cardiovascular therapy, for up to 3.5 years.
In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een preëxistente ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling.
Approximately one third of patients were receiving insulin in combination with metformin and/ or a sulphonylurea.
Circa eenderde van de patiënten kreeg insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat.
To be eligibile patients had to have had one or more of the following: myocardial infarction, stroke, percutaneous cardiac intervention or coronary artery bypass graft, acute coronary syndrome, coronary artery disease, or peripheral arterial obstructive disease.
Om voor inclusie in aanmerking te komen, moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening.
Almost all subjects (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, fibrates).
Vrijwel alle patiënten (95%) gebruikten cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).
Although the study failed regarding its primary endpoint, which was a composite of all-cause mortality, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndrome, major leg amputation, coronary revascularisation and leg revascularisation, the results suggest that there are no long-term cardiovascular concerns regarding use of pioglitazone.
Ondanks dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon.
However, the incidence of oedema, weight gain and heart failure were increased.
Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen was verhoogd.
Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als postprandiale plasmaglucosewaarden.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia.
Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom geen hypoglykemie.
Metformin may act via three mechanisms:
Metformine kan via drie mechanismen werken:
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis
- door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
utilisation
glucoseopname en – gebruik
- by delaying intestinal glucose absorption.
- door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke typen membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc en triglyceridenspiegels.
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
Het prospectieve, gerandomiseerde onderzoek UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve bloedplasmaregulatie bij Type 2 diabetes aangetoond.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
Analyse van de resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van alleen dieet heeft aangetoond
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- een significante reductie van het absolute risico van elke diabetes gerelateerde complicatie in de
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
metforminegroep (29,8 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related mortality: metformin 7.5
- een significante reductie van het absolute risico op diabetes gerelateerde mortaliteit: metformine
events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
7,5 voorvallen/1.000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1.000 patiëntjaren, p=0,017
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin 13.5 events/ 1,000
- een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine 13,5
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years, (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren (p=0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie 18,9 gebeurtenissen/1.000 patiëntjaren, p=0,021
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin 11 events/ 1,000
- een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11