qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Close monitoring of immunosuppressant concentrations for at least 2 weeks (until stable concentrations are reached) is recommended when starting or stopping treatment with efavirenz.
Zorgvuldige controle van de concentraties van de immunosuppressiva gedurende minstens 2 weken (totdat stabiele concentraties bereikt zijn) wordt bij instelling of stopzetting van behandeling met efavirenz aanbevolen.
Methadone/ Efavirenz (stable maintenance, 35-100 mg once daily/ 600 mg once daily)
Methadon/efavirenz (vaste onderhoudsbehandeling, 35-100 mg 1 dd/600 mg 1 dd)
AUC: ↓ 52% (↓ 33 to ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 to ↓ 59) (CYP3A4 induction) In a study of HIV infected intravenous drug users, co-administration of efavirenz with methadone resulted in decreased plasma levels of methadone and signs of opiate withdrawal.
AUC: ↓ 52% (↓ 33 tot ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 tot ↓ 59) (CYP3A4-inductie) In een onderzoek bij met HIV geïnfecteerde gebruikers van intraveneuze drugs leidde gelijktijdige toediening van efavirenz en methadon tot een lagere plasmaconcentratie methadon en verschijnselen van opiaatonttrekking.
The methadone dose was increased by a mean of 22% to alleviate withdrawal symptoms.
De dosis methadon werd met gemiddeld 22% verhoogd om onttrekkingssymptomen af te zwakken.
Patients should be monitored for signs of withdrawal and their methadone dose increased as required to alleviate withdrawal symptoms.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van onttrekking en hun dosis methadon moet worden verhoogd om onttrekkingsverschijnselen te verminderen.
Buprenorphine/ naloxone/ Efavirenz
Buprenorfine/naloxon/efavirenz a
Buprenorphine:
Buprenorfine:
AUC: ↓ 50% Norbuprenorphine:
AUC: ↓ 50% Norbuprenorfine:
No clinically significant pharmacokinetic interaction
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie.
Despite the decrease in buprenorphine exposure, no patients exhibited withdrawal symptoms.
Ondanks de lagere concentratie buprenorfine kregen de patiënten geen ontwenningsverschijnselen.
Dose adjustment of buprenorphine or efavirenz may not be necessary when co-administered.
Mogelijk hoeft bij gelijktijdige toediening de dosis van buprenorfine of efavirenz niet te worden aangepast.
a 90% confidence intervals unless otherwise noted. b 95% confidence intervals.
90 %-betrouwbaarheidsintervallen tenzij anders aangegeven. b 95 %-betrouwbaarheidsintervallen.
Efavirenz should not be used during pregnancy unless there are no other appropriate treatment options.
Efavirenz mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij er geen andere geschikte behandelingsopties zijn.
15 Women of childbearing potential: pregnancy should be avoided in women treated with efavirenz.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: zwangerschap moet worden voorkomen bij vrouwen die met efavirenz worden behandeld.
Barrier contraception should always be used in combination with other methods of contraception (for example, oral or other hormonal contraceptives).
Barrière-anticonceptie moet altijd worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva).
Because of the long half-life of efavirenz, use of adequate contraceptive measures for 12 weeks after discontinuation of efavirenz is recommended.
Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz worden tot 12 weken na stopzetting van efavirenz adequate anticonceptiemaatregelen aanbevolen.
Women of childbearing potential should undergo pregnancy testing before initiation of efavirenz.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten voor instelling van efavirenz een zwangerschapstest ondergaan.
Pregnancy: there are limited amount of data from the use of efavirenz in pregnant women.
Zwangerschap: er zijn beperkte gegevens over gebruik van efavirenz bij zwangere vrouwen.
In postmarketing experience through an antiretroviral pregnancy registry, more than 200 pregnancies with first-trimester exposure to efavirenz as part of a combination antiretroviral regimen have been reported with no specific malformation pattern.
Sinds de introductie van het geneesmiddel zijn via een register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale middelen meer dan 200 zwangerschappen gemeld waarbij in het eerste trimester efavirenz als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie werd gebruikt, zonder dat er een specifiek misvormingspatroon werd waargenomen.
Retrospectively in this registry, a small number of cases of neural tube defects, including meningomyelocele, have been reported but causality has not been established.
Retrospectief werd in dit register een gering aantal gevallen van neuraalbuisafwijkingen waaronder meningomyelocele gemeld, maar een causaal verband is niet vastgesteld.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including marked teratogenic effects (see section 5.3).
Bij dieronderzoek zijn toxische effecten op de voortplanting waargenomen, waaronder uitgesproken teratogene effecten (zie rubriek 5.3).
Lactation: studies in rats have demonstrated that efavirenz is excreted in milk reaching concentrations much higher than those in maternal plasma.
Borstvoeding: in rattenstudies is aangetoond dat efavirenz wordt uitgescheiden met de moedermelk en concentraties bereikt die veel hoger zijn dan die in het plasma van de moeder.
It is not known whether efavirenz is excreted in human milk.
Het is niet bekend of efavirenz ook bij mensen in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Since animal data suggest that the substance may be passed into breast milk, it is recommended that mothers taking efavirenz do not breast feed their infants.
Aangezien er uit dierexperimenteel onderzoek aanwijzingen zijn dat de stof in de moedermelk kan worden opgenomen, wordt aanbevolen dat moeders die efavirenz gebruiken hun kinderen geen borstvoeding geven.
It is recommended that HIV infected women do not breast feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Met HIV geïnfecteerde vrouwen wordt zelfs aanbevolen in het geheel geen borstvoeding te geven om zo overdracht van HIV te voorkomen.
Efavirenz may cause dizziness, impaired concentration, and/ or somnolence.
Efavirenz kan duizeligheid, concentratiestoornissen en/of slaperigheid veroorzaken.
Patients should be instructed that if they experience these symptoms they should avoid potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery.
Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden of machines bedienen mogen verrichten.
Efavirenz has been studied in over 9,000 patients.
Efavirenz is bij meer dan 9.000 patiënten onderzocht.
In a subset of 1,008 adult patients who received 600 mg efavirenz daily in combination with PIs and/ or NRTIs in controlled clinical studies, the most frequently reported adverse reactions of at least moderate severity reported in at least 5% of patients were rash (11.6%), dizziness (8.5%), nausea (8.0%), headache (5.7%) and fatigue (5.5%).
In een subgroep van 1.008 volwassen patiënten die in gecontroleerde klinische studies 600 mg/dag efavirenz kregen in combinatie met PIs en/of NRTIs, waren de meest gemelde ongewenste bijwerkingen van minstens matige ernst die bij minstens 5% van de patiënten werden gemeld: uitslag (11,6%), duizeligheid (8,5%), misselijkheid (8,0%), hoofdpijn (5,7%) en vermoeidheid (5,5%).
The most notable adverse reactions associated with efavirenz are rash and nervous system symptoms.
De belangrijkste bijwerkingen in samenhang met efavirenz zijn uitslag en symptomen aan het zenuwstelsel.
The administration of STOCRIN with food may increase efavirenz exposure and may lead to an increase in the frequency of adverse reactions (see section 4.4).
(zie rubriek 4.4).
The long-term safety profile of efavirenz-containing regimens was evaluated in a controlled trial (006) in which patients received efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, median duration 180 weeks), efavirenz + indinavir (n = 415, median duration 102 weeks), or indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, median duration 76 weeks).
Het veiligheidsprofiel op lange termijn van behandelingen op basis van efavirenz is beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek (006) waarin patiënten hetzij efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, mediane duur 180 weken), efavirenz + indinavir (n = 415, mediane duur 102 weken) of indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, mediane duur 76 weken) kregen.
Long-term use of efavirenz in this study was not associated with any new safety concerns.
Langdurig gebruik van efavirenz in dit onderzoek gaf geen aanleiding tot herziening van het veiligheidsprofiel.
Rash: in clinical studies, 26% of patients treated with 600 mg of efavirenz experienced skin rash compared with 17% of patients treated in control groups.
18 Uitslag: in klinische studies had 26% van met 600 mg efavirenz behandelde patiënten uitslag tegen 17% van de patiënten in de controlegroep.
Skin rash was considered treatment related in 18% of patients treated with efavirenz.
Bij 18% van de met efavirenz behandelde patiënten werd de uitslag geacht met de therapie samen te hangen.
Severe rash occurred in less than 1% of patients treated with efavirenz, and 1.7% discontinued therapy because of rash.
Ernstige uitslag werd waargenomen bij minder dan 1% van de met efavirenz behandelde patiënten, en 1,7% onderbrak er de therapie voor.
Rashes are usually mild-to-moderate maculopapular skin eruptions that occur within the first two weeks of initiating therapy with efavirenz.
Gewoonlijk gaat het om een lichte tot matige maculopapulaire uitslag die optreedt in de eerste twee weken na het begin van de therapie met efavirenz.
In most patients rash resolves with continuing therapy with efavirenz within one month.
Bij de meeste patiënten verdwijnt de uitslag bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een maand.
Efavirenz can be reinitiated in patients interrupting therapy because of rash.
Patiënten die de behandeling met efavirenz wegens uitslag onderbreken kunnen die later hervatten.
Use of appropriate antihistamines and/ or corticosteroids is recommended when efavirenz is restarted.
Gebruik van geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden is aanbevolen bij hervatting van de therapie met efavirenz.
16 Experience with efavirenz in patients who discontinued other antiretroviral agents of the NNRTI class is limited.
Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die andere antiretrovirale medicatie van de NNRTI-klasse hebben stopgezet.
Nineteen patients who discontinued nevirapine because of rash have been treated with efavirenz.
Negentien patiënten die nevirapine wegens het optreden van uitslag hebben stopgezet zijn behandeld met efavirenz.
Nine of these patients developed mild-to-moderate rash while receiving therapy with efavirenz, and two discontinued because of rash.
Negen van deze patiënten kregen lichte tot matige uitslag tijdens behandeling met efavirenz, en twee onderbraken de therapie wegens uitslag.
Psychiatric symptoms: serious psychiatric adverse reactions have been reported in patients treated with efavirenz.
Psychische symptomen: bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn ernstige psychische bijwerkingen gemeld.
In controlled trials of 1,008 patients treated with regimens containing efavirenz for an average of 1.6 years and 635 patients treated with control regimens for an average of 1.3 years, the frequency of specific serious psychiatric events are detailed hereafter:
In gecontroleerde studies bij 1.008 patiënten die gemiddeld 1,6 jaar onder meer werden behandeld met efavirenz, en 635 patiënten die gemiddeld 1,3 jaar in een controlegroep werden behandeld, was de frequentie van specifieke ernstige psychische bijwerkingen, zoals hierna gespecificeerd:
Efavirenz regimen
Efavirenz
Control regimen
Controlegroep
- severe depression - suicidal ideation - non-fatal suicide attempts - aggressive behaviour - paranoid reactions - manic reactions
- ernstige depressie - suïcidale ideatie - niet fatale zelfmoordpogingen - agressief gedrag - paranoïde reacties - manische reacties
Patients with a history of psychiatric disorders appear to be at greater risk of these serious psychiatric adverse reactions with frequencies of each of the above events ranging from 0.3% for manic reactions to 2.0% for both severe depression and suicidal ideation.
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op deze ernstige psychische bijwerkingen, waarbij de frequentie van elk van de bovengenoemde bijwerkingen varieert van 0,3% voor manische reacties tot 2,0% voor zowel ernstige depressie als suïcidale ideatie.
There have also been post-marketing reports of death by suicide, delusions and psychosis-like behaviour.
Sinds de introductie van het product zijn er ook meldingen van overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen en psychoseachtig gedrag.
Nervous system symptoms: in clinical controlled trials, frequently reported adverse reactions in patients receiving 600 mg efavirenz with other antiretroviral agents included, but were not limited to: dizziness, insomnia, somnolence, impaired concentration and abnormal dreaming.
Neurologische symptomen: bij gecontroleerd klinisch onderzoek zijn vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die 600 mg efavirenz samen met andere antiretrovirale middelen kregen toegediend: duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen.
Nervous system symptoms of moderate-to-severe intensity were experienced by 19.4% of patients compared to 9.0% of patients receiving control regimens.
19,4% van de patiënten had matige tot ernstige neurologische symptomen versus 9,0% in de controlegroep.
These symptoms were severe in 2.0% of patients receiving efavirenz 600 mg daily and in 1.3% of patients receiving control regimens.
De symptomen waren ernstig bij 2,0% van de patiënten die 600 mg efavirenz per dag kregen en bij 1,3% van de controlegroep.
In clinical studies 2.1% of patients treated with 600 mg of efavirenz discontinued therapy because of nervous system symptoms.
In klinische studies onderbrak 2,1% van de patiënten die 600 mg efavirenz kregen de therapie wegens neurologische symptomen.
Nervous system symptoms usually begin during the first one or two days of therapy and generally resolve after the first 2 - 4 weeks.
Neurologische symptomen beginnen gewoonlijk tijdens de eerste of tweede dag van de therapie en verdwijnen gewoonlijk na 2 - 4 weken.
In one clinical study, the monthly prevalence of nervous system symptoms of at least moderate severity between weeks 4 and 48, ranged from 5% - 9% in patients treated with regimens containing efavirenz and 3% - 5% in patients treated with the control regimen.
In één klinisch onderzoek varieerde de maandelijkse prevalentie van symptomen aan het zenuwstelsel van minstens matige ernst tussen de weken 4 en 48 van 5 tot 9% bij patiënten die werden behandeld met een therapie met onder andere efavirenz, en van 3 tot 5% bij patiënten in de controlegroep.
In a study of uninfected volunteers, a representative nervous system symptom had a median time to onset of 1 hour post-dose and a median duration of 3 hours.
In een studie bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers had een representatief neurologisch symptoom een mediane latentie van 1 uur na de dosis en een mediane duur van 3 uur.
Nervous system symptoms may occur more frequently when efavirenz is taken concomitantly with meals possibly due to increased efavirenz plasma levels (see section 5.2).
Als efavirenz met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen CZS-symptomen vaker optreden, mogelijk als gevolg van hogere plasmaconcentraties van efavirenz (zie rubriek 5.2).
Dosing at bedtime seems to improve the tolerability of these symptoms and can be recommended during the first weeks of therapy and in patients who continue to experience these symptoms (see section 4.2).
Inname voor het slapengaan lijkt de tolerantie van deze symptomen te verbeteren en kan aanbevolen worden tijdens de eerste weken therapie en als de symptomen aanhouden (zie rubriek 4.2).
Dose reduction or splitting the daily dose has not been shown to provide benefit.
Dosisverlaging of spreiding van de dagdosis leverde geen voordeel op.
Analysis of long-term data from study 006 (median follow-up 180 weeks, 102 weeks, and 76 weeks for patients treated with efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, and indinavir + zidovudine + lamivudine, respectively) showed that, beyond 24 weeks of therapy, the incidences of new-onset nervous system symptoms among efavirenz-treated patients were generally similar to those in the control arm.
19 Uit analyse van langetermijngegevens uit studie 006 (mediane follow-up 180 weken, 102 weken en 76 weken voor respectievelijk patiënten die werden behandeld met efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, en indinavir + zidovudine + lamivudine) bleek dat na 24 weken therapie de incidentie van nieuw optredende CZS-symptomen bij met efavirenz behandelde patiënten over het algemeen overeenkwam met die in de controlearm.
Adverse reactions of moderate or greater severity with at least possible relationship to treatment regimen (based on investigator attribution) reported in clinical trials of efavirenz at the recommended dose in combination therapy (n = 1,008) are listed below.
Bijwerkingen die matig of zwaarder van ernst waren met minstens een mogelijk verband met de behandeling (naar de mening van de onderzoeker) die zijn gemeld in klinisch onderzoek met efavirenz in de aanbevolen dosering als onderdeel van combinatietherapie (n = 1.008) staan hieronderopgesomd.
Frequency is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000) met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen.
disturbance in attention, dizziness, headache, somnolence
Zenuwstelselaandoeningen vaak aandachtsstoornis, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid
agitation, amnesia, ataxia, coordination abnormal, convulsions, thinking abnormal
soms agitatie, amnesie, ataxie, gestoorde coördinatie, convulsies, abnormaal denken
vision blurred
Oogaandoeningen Soms wazig zien
uncommon
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen soms vertigo
Gastrointestinal disorders common
Maagdarmstelselaandoeningen vaak buikpijn, diarree, misselijkheid, braken
pancreatitis acute
soms acute pancreatitis
Skin and subcutaneous tissue disorders very common
Huid- en onderhuidaandoeningen zeer vaak
rash
uitslag
erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome
soms erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom
General disorders and administration site conditions
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen vaak vermoeidheid
Hepatobiliary disorders uncommon
Immuunsysteemaandoeningen soms overgevoeligheid
hepatitis acute
Lever- en galaandoeningen soms acute hepatitis
abnormal dreams, anxiety, depression, insomnia
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen soms gynaecomastie
affect lability, aggression, confusional state, euphoric mood, hallucination, mania, paranoia, suicide attempt, suicide ideation
Psychische stoornissen vaak abnormaal dromen, angst, depressie, slapeloosheid soms affectlabiliteit, agressie, verwarring, euforie, hallucinatie, manie, paranoia, poging tot suïcide, suïcidale ideatie
Immune Reactivation Syndrome: in HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
20 Immuunreactiveringssyndroom: bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4).
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Lipodystrofie en metabole afwijkingen: antiretrovirale combinatietherapie, is bij HIV-patiënten gepaard gegaan met een herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie), waaronder verlies van perifeer en faciaal subcutaan vet, toegenomen intra-abdominaal en visceraal vet, borsthypertrofie en accumulatie van dorsocervicaal vet (buffalo hump).
18 Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Antiretrovirale combinatietherapie is gepaard gegaan met metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insuline resistentie, hyperglycemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4).
Osteonecrosis: cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
Laboratory test abnormalities:
Laboratoriumafwijkingen:
Liver enzymes: elevations of aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) to greater than five times the upper limit of the normal range (ULN) were seen in 3% of 1,008 patients treated with 600 mg of efavirenz (5-8% after long-term treatment in study 006).
Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) steeg tot meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik (ULN) bij 3% van 1.008 patiënten die met 600 mg efavirenz zijn behandeld (5-8% na langdurige behandeling in studie 006).
Similar elevations were seen in patients treated with control regimens (5% after long-term treatment).
Vergelijkbare verhogingen werden gezien bij controlepatiënten (5% na langdurige behandeling).
Elevations of gamma-glutamyltransferase (GGT) to greater than five times ULN were observed in 4% of all patients treated with 600 mg of efavirenz and 1.5 - 2% of patients treated with control regimens (7% of efavirenz-treated patients and 3% of control-treated patients after long-term treatment).
Bij 4% van alle met 600 mg efavirenz behandelde patiënten en bij 1,5 – 2% van de patiënten in de controlegroepen werden verhogingen van het gamma-glutamyltransferase (GGT) tot meer dan vijfmaal ULN waargenomen (7% van de patiënten in de efavirenzgroep en 3% van de patiënten in de controlegroep na langdurige behandeling).
Isolated elevations of GGT in patients receiving efavirenz may reflect enzyme induction.
Een op zichzelf staande verhoging van het GGT bij patiënten die efavirenz krijgen kan het gevolg zijn van enzyminductie.
In the long-term study (006), 1% of patients in each treatment arm discontinued because of liver or biliary system disorders.
In de langdurige studie (006) werd in elke behandelingsarm bij 1% van de patiënten het onderzoek wegens stoornissen aan de lever of galwegen stopgezet.
In the long-term data set from study 006, 137 patients treated with efavirenz-containing regimens (median duration of therapy, 68 weeks) and 84 treated with a control regimen (median duration, 56 weeks) were seropositive at screening for hepatitis B (surface antigen positive) and/ or C (hepatitis C antibody positive).
Uit de langetermijngegevens van studie 006 bleek dat 137 patiënten die werden behandeld met een therapie op basis van efavirenz (mediane therapieduur 68 weken) en 84 die een controlebehandeling kregen (mediane duur 56 weken) bij de screening seropositief waren voor hepatitis B (oppervlakte- antigeen-positief) en/of C (positief voor hepatitis-C-antilichaam).
Among these co-infected patients, elevations in AST to greater than five times ULN developed in 13% of patients in the efavirenz arms and 7% of those in the control arm, and elevations in ALT to greater than five times ULN developed in 20% of patients in the efavirenz arms and 7% of the patients in the control arm.
Bij deze gecoïnfecteerde patiënten traden verhogingen van het AST tot meer dan 5x ULN op bij 13% van de patiënten in de efavirenz - armen en 7% van hen in de controlearm; verhogingen van het ALT tot meer dan vijfmaal ULN traden op bij 20% van de patiënten in de efavirenz -armen en 7% van de patiënten in de controlearm.
Among co-infected patients, 3% of those treated with efavirenz-containing regimens and 2% in the control arm discontinued from the study because of liver or biliary system disorders.
Bij de gecoïnfecteerde patiënten werd bij 3% van hen die met therapie op basis van efavirenz werden behandeld en 2% in de controlearm de studie stopgezet wegens stoornissen aan de lever of galwegen.
Reasons for discontinuation among co-infected recipients of efavirenz included abnormalities in hepatic enzymes; there were no discontinuations reported in this study for cholestatic hepatitis, hepatic failure, or fatty liver (see section 4.4).
Redenen voor stopzetting bij gecoïnfecteerde ontvangers van efavirenz waren afwijkingen in de leverenzymen; er werden in dit onderzoek geen stopzettingen gemeld voor cholestatische hepatitis, leverfalen of leververvetting (zie rubriek 4.4).
Amylase: in the clinical trial subset of 1,008 patients, asymptomatic increases in serum amylase levels greater than 1.5 times the upper limit of normal were seen in 10% of patients treated with efavirenz and 6% of patients treated with control regimens.
Amylase: in een 1.008 patiënten tellende subgroep van het klinisch onderzoek werden asymptomatische verhogingen van het serumamylase tot meer dan 1,5 maal de bovenste waarde van het normale bereik gezien bij 10% van de met efavirenz behandelde patiënten en 6% van de patiënten in de controlegroepen.
The clinical significance of asymptomatic increases in serum amylase is unknown.
De klinische betekenis van asymptomatische verhogingen van het serumamylase is onbekend.
Lipids: increases in total cholesterol of 10 - 20% have been observed in some uninfected volunteers receiving efavirenz.
21 Lipiden: het totaal cholesterol steeg met 10 - 20% bij enkele niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
In clinical trials of various efavirenz-containing regimens in treatment naive patients, total cholesterol, HDL-cholesterol, and triglycerides increased over 48 weeks of treatment (21 – 31%, 23 – 34%, and 23 – 49%, respectively).
Tijdens klinische onderzoeken met verschillende combinatiebehandelingen met efavirenz bij niet eerder behandelde patiënten stegen totaal cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden bij behandeling gedurende 48 weken (respectievelijk 21 – 31%, 23 – 34% en 23 – 49%).
The proportion of patients with a total cholesterol/ HDL-cholesterol ratio greater than 5 was unchanged.
Het deel van patiënten met een totaal cholesterol/HDL-cholesterol ratio groter dan 5 was onveranderd.
The magnitude of changes in lipid levels may be influenced by factors such as duration of therapy and other components of the antiretroviral regimen.
De omvang van veranderingen in lipidenwaarden kunnen beïnvloed zijn door factoren als duur van de behandeling en andere delen van de antiretrovirale behandelingen.
Cannabinoid test interaction: efavirenz does not bind to cannabinoid receptors.
Cannabinoïd Test Interactie: efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren.
False positive urine cannabinoid test results have been reported in uninfected volunteers who received efavirenz.
Vals-positieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine zijn gemeld bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers die efavirenz kregen.
False positive test results have only been observed with the CEDIA DAU Multi-Level THC assay, which is used for screening, and have not been observed with other cannabinoid assays tested including tests used for confirmation of positive results.
Vals-positieve testresultaten zijn alleen waargenomen met de CEDIA DAU Multi-Level THC assay, die gebruikt wordt voor screening, en niet met andere geteste cannabinoïdbepalingen, met inbegrip van tests die voor bevestiging van positieve resultaten worden gebruikt.
Postmarketing experience with efavirenz has shown the following additional adverse reactions to occur in association with efavirenz-containing antiretroviral treatment regimens: cerebellar coordination and balance disturbances, delusion, hepatic failure, neurosis, photoallergic dermatitis, psychosis and completed suicide.
Postmarketing-ervaring met efavirenz heeft nog de volgende bijwerkingen getoond die kunnen voorkomen in samenhang met antiretrovirale therapie op basis van efavirenz: cerebellaire stoornissen (coördinatie en evenwicht), waanideeën, leverfalen, neurose, fotoallergische dermatitis, psychose en ten uitvoer gebrachte suïcide.
19 Paediatric patients: undesirable effects in children were generally similar to those of adult patients.
Kinderen: de ongewenste effecten bij kinderen kwamen over het algemeen overeen met die bij volwassen patiënten.
Rash was reported more frequently in children (in a clinical study including 57 children who received efavirenz during a 48-week period, rash was reported in 46%) and was more often of higher grade than in adults (severe rash was reported in 5.3% of children).
Uitslag werd bij kinderen vaker gemeld (in een klinisch onderzoek met 57 kinderen die efavirenz gedurende 48 weken kregen werd uitslag bij 46% gemeld) en was vaak hooggradiger dan bij volwassenen (ernstige uitslag werd bij 5,3% van de kinderen gemeld).
Prophylaxis with appropriate antihistamines prior to initiating therapy with efavirenz in children may be considered.
Profylaxis met passende antihistamines voor instelling van de behandeling met efavirenz bij kinderen kan worden overwogen.
Although nervous system symptoms are difficult for young children to report, they appear to be less frequent in children and were generally mild.
Hoewel beperkte gegevens suggereren dat het voor kinderen moeilijk is symptomen aan het zenuwstelsel te melden, lijken ze bij kinderen minder vaak voor te komen en waren deze over het algemeen licht.
In the study of 57 children, 3.5% of patients experienced nervous system symptoms of moderate intensity, predominantly dizziness.
In het onderzoek bij 57 kinderen had 3,5% van de patiënten CZS- symptomen van matige intensiteit, voornamelijk duizeligheid.
No child had severe symptoms or had to discontinue because of nervous system symptoms.
Geen enkel kind had ernstige symptomen of moest vanwege CZS-symptomen de behandeling staken.
Some patients accidentally taking 600 mg twice daily have reported increased nervous system symptoms.
Enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg namen hadden sterkere neurologische symptomen.
One patient experienced involuntary muscle contractions.
Eén patiënt had onwillekeurige spiercontracties.
Treatment of overdose with efavirenz should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
De behandeling van een overdosis efavirenz bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, met inbegrip van controle van de vitale symptomen en observatie van de klinische status van de patiënt.
Administration of activated charcoal may be used to aid removal of unabsorbed efavirenz.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te elimineren.
There is no specific antidote for overdose with efavirenz.
Er bestaat geen specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz.
Since efavirenz is highly protein bound, dialysis is unlikely to remove significant quantities of it from blood.
Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden verwijderd.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers.
Mechanism of action: efavirenz is a NNRTI of HIV-1.
Werkingsmechanisme: efavirenz is een NNRTI van HIV-1.
Efavirenz is a non-competitive inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase (RT) and does not significantly inhibit HIV-2 RT or cellular DNA polymerases (α, β, γ or δ).
Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse transcriptase (RT) en remt niet significant HIV-2-RT of cellulaire DNA-polymerases (α, β, γ of δ).
Antiviral activity: the free concentration of efavirenz required for 90 to 95% inhibition of wild type or zidovudine-resistant laboratory and clinical isolates in vitro ranged from 0.46 to 6.8 nM in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and macrophage/ monocyte cultures.
Antivirale werking: de vrije concentratie geneesmiddel in vitro die nodig is voor 90 tot 95% inhibitie van het wild type of zidovudine-resistente laboratorium- en klinische isolaten varieert van 0,46 tot
Resistance: the potency of efavirenz in cell culture against viral variants with amino acid substitutions at positions 48, 108, 179, 181 or 236 in RT or variants with amino acid substitutions in the protease was similar to that observed against wild type viral strains.
Resistentie: de potentie van efavirenz in celcultuur tegen virale varianten met aminozuursubstituties op posities 48, 108, 179, 181 of 236 in RT of varianten met aminozuursubstituties in de protease was vergelijkbaar met die tegen wilde virusstammen.
The single substitutions which led to the highest resistance to efavirenz in cell culture correspond to a leucine-to-isoleucine change at position 100 (L100I, 17 to 22-fold resistance) and a lysine-to-asparagine at position 103 (K103N, 18 to 33-fold resistance).
De één-aminozuursubstituties die de hoogste resistentie tegen efavirenz veroorzaakten in celcultuur zijn leucine→ isoleucine in positie 100 (L100I, 17 tot 22x resistentie) en lysine→ asparagine in positie 103 (K103N, 18 tot 33x resistentie).
Greater than 100-fold loss of susceptibility was observed against HIV variants expressing K103N in addition to other amino acid substitutions in RT.
Groter dan 100x verlies van gevoeligheid werd waargenomen tegen HIV-varianten met K103N-expressie boven op andere aminozuursubstituties in RT.
K103N was the most frequently observed RT substitution in viral isolates from patients who experienced a significant rebound in viral load during clinical studies of efavirenz in combination with indinavir or zidovudine + lamivudine.
K103N was de meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een significante rebound in viral load tijdens klinische studies van efavirenz in combinatie met indinavir of zidovudine + lamivudine.
This mutation was observed in 90% of patients receiving efavirenz with virological failure.
Deze mutatie werd waargenomen bij 90% van de patiënten die efavirenz kregen met virologisch falen.
Substitutions at RT positions 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 or 225 were also observed, but at lower frequencies, and often only in combination with K103N.
Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met K103N.
The pattern of amino acid substitutions in RT associated with resistance to efavirenz was independent of the other antiviral medications used in combination with efavirenz.
Het patroon van aminozuursubstituties in RT en resistentie tegen efavirenz was onafhankelijk van de andere antivirale middelen die in combinatie met efavirenz werden gebruikt.
Cross resistance: cross resistance profiles for efavirenz, nevirapine and delavirdine in cell culture demonstrated that the K103N substitution confers loss of susceptibility to all three NNRTIs.
Kruisresistentie: de kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in celcultuur toonden aan dat de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid veroorzaakt voor alle drie NNRTI.
Two of three delavirdine-resistant clinical isolates examined were cross-resistant to efavirenz and contained
Twee van drie delavirdine-resistente klinische isolaten die werden onderzocht waren kruisresistent tegen efavirenz en bevatten de K103N-substitutie.
A third isolate which carried a substitution at position 236 of RT was not cross-resistant to efavirenz.
Een derde isolaat met een substitutie in positie 236 van RT was niet kruisresistent tegen efavirenz.
Viral isolates recovered from PBMCs of patients enrolled in efavirenz clinical studies who showed evidence of treatment failure (viral load rebound) were assessed for susceptibility to NNRTIs.
Virale isolaten uit PBMC van patiënten die tijdens de klinische studies met efavirenz tekenen vertoonden van falende behandeling (viral load rebound), werden getest op gevoeligheid voor NNRTI.
Thirteen isolates previously characterised as efavirenz-resistant were also resistant to nevirapine and delavirdine.
Dertien efavirenz-resistente isolaten bleken nadien ook resistent te zijn tegen nevirapine en delavirdine.
Five of these NNRTI-resistant isolates were found to have K103N or a valine-to-isoleucine substitution at position 108 (V108I) in RT.
Vijf van deze NNRTI-resistente isolaten hadden een K103N of een valine→ isoleucine- substitutie in positie 108 (V108I) in RT.
Three of the efavirenz treatment failure isolates tested remained sensitive to efavirenz in cell culture and were also sensitive to nevirapine and delavirdine.
Drie van de geteste isolaten waarbij de therapie met efavirenz mislukte, bleven gevoelig voor efavirenz in celcultuur en waren ook gevoelig voor nevirapine en delavirdine.
The potential for cross resistance between efavirenz and PIs is low because of the different enzyme targets involved.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en PIs is klein door de verschillende betrokken enzym-substraten.
The potential for cross-resistance between efavirenz and NRTIs is low because of the different binding sites on the target and mechanism of action.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI is klein door de verschillende bindingsplaatsen op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme.
Efavirenz has not been studied in controlled studies in patients with advanced HIV disease, namely with CD4 counts < 50 cells/ mm3, or in PI or NNRTI experienced patients.
Efavirenz is niet in gecontroleerd onderzoek bestudeerd bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte, dat wil zeggen bij patiënten met een CD4-celtelling < 50 cellen/mm3 of bij patiënten die eerder met een PI of NNRTI zijn behandeld.
Clinical experience in controlled studies with combinations including didanosine or zalcitabine is limited.
De ervaring uit gecontroleerd klinisch onderzoek met combinaties met didanosine of zalcitabine is beperkt.
Two controlled studies (006 and ACTG 364) of approximately one year duration with efavirenz in combination with NRTIs and/ or PIs, have demonstrated reduction of viral load below the limit of quantification of the assay and increased CD4 lymphocytes in antiretroviral therapy-naïve and NRTI-experienced HIV-infected patients.
Twee gecontroleerde studies (006 en ACTG 364) die ongeveer één jaar duurden met efavirenz in combinatie met NRTIs en/of PIs die ongeveer een jaar duurde, gaven een daling te zien van de viral load tot onder de kwantificeringslimiet van de assay en een stijging van CD4-lymfocyten bij HIV-geïnfecteerde patiënten die wel behandeling met NRTI en geen antiretrovirale therapie hadden ondergaan.
Study 020 showed similar activity in NRTI-experienced patients over 24 weeks.
Studie 020 gaf een overeenkomstige werkzaamheid te zien bij eerder met NRTI behandelde patiënten gedurende 24 weken.
In these studies the dose of efavirenz was 600 mg once daily; the dose of indinavir was 1,000 mg every 8 hours when used with efavirenz and 800 mg every 8 hours when used without efavirenz.
In deze studies was de dosis efavirenz 600 mg eenmaal daags; de dosis indinavir was 1.000 mg om de 8 uur als dit werd gebruikt met efavirenz en 800 mg om de 8 uur als dit zonder efavirenz werd gebruikt.
The dose of nelfinavir was 750 mg given three times a day.
De dosis nelfinavir was 750 mg driemaal daags.
The standard doses of NRTIs given every 12 hours were used in each of these studies.
In elk van deze studies werd de standaarddosis van de NRTIs om de 12 uur toegediend.
Study 006, a randomized, open-label trial, compared efavirenz + zidovudine + lamivudine or efavirenz + indinavir with indinavir + zidovudine + lamivudine in 1,266 patients who were required to be efavirenz-, lamivudine-, NNRTI-, and PI-naive at study entry.
De gemiddelde CD4-
The mean baseline CD4 cell count was 341 cells/ mm3 and the mean baseline HIV-RNA level was 60,250 copies/ ml.
23 celtelling bij baseline was 341 cellen/mm3 en de gemiddelde HIV-RNA-concentratie bij baseline was 60.250 kopieën/ml.
Efficacy results for study 006 on a subset of 614 patients who had been enrolled for at least 48 weeks are found in Table 3.
Tabel 3 toont de werkzaamheidsresultaten voor studie 006 in een subgroep van 614 patiënten die minstens 48 weken hadden deelgenomen.
In the analysis of responder rates (the non-completer equals failure analysis [NC = F]), patients who terminated the study early for any reason, or who had a missing HIV-RNA measurement that was either preceded or followed by a measurement above the limit of assay quantification were considered to have HIV-RNA above 50 or above 400 copies/ ml at the missing time points.
Bij de analyse van de responder rates (‘ non-completer equals failure analysis’ [NC = F]) werden patiënten die met de studie stopten, ongeacht de reden, of van wie een HIV-RNA-meting ontbrak die werd gevolgd of voorafgegaan door een meting boven de kwantificeringslimiet van de assay, op de ontbrekende tijdpunten geacht een HIV-RNA boven 50 of boven 400 kopieën/ml te hebben.
Efficacy results for study 006
Werkzaamheidsresultaten van studie 006
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
Mean change from baseline-CD4 cell count
Gemiddelde verandering tov CD4- celtelling bij aanvang
<
(95
400 copies/ ml (95% C. I. b)
% B.I.b)
< 50 copies/ ml (95% C. I. b)
% B.I.b)
cells/ mm3 (S. E. M. c)
(S.E.M.c)
Treatme
nde-ling
ZDV + 3TC EFV + IDV
+ 3TC + IDV
%, 73%) 54%
%, 73%) 54%%, 61%)
(55%, 69%) 48%
%, 69%) 48%%, 55%)
(11.8) 177
(11.8) 177 (11.3)
ZDV a b c
ZDV a b c
+ 3TC NC = F, noncompleter = failure.
+ 3TC NC = F, noncompleter = failure.
C. I., confidence interval.
B.I., betrouwbaarheidsinterval.
(12.3)
(12.3)
S. E. M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
S.E.M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Long-term results at 168 weeks of study 006 (160 patients completed study on treatment with EFV +IDV, 196 patients with EFV + ZDV + 3TC and 127 patients with IDV + ZDV + 3TC, respectively), suggest durability of response in terms of proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml, HIV RNA < 50 copies/ ml and in terms of mean change from baseline CD4 cell count.
De langetermijnresultaten na 168 weken van studie 006 (respectievelijk 160 patiënten voltooiden de studie op behandeling met EFV + IDV, 196 patiënten met EFV + ZDV + 3TC en 127 patiënten met IDV + ZDV + 3TC) suggereren dat de respons aanhoudt in termen van deel van de patiënten met een HIV-RNA < 400 kopieën/ml, HIV-RNA < 50 kopieën/ml en in termen van gemiddelde verandering ten opzichte van CD4-celtelling bij baseline.
Efficacy results for studies ACTG 364 and 020 are found in Table 4.
Tabel 4 toont de werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020.
Study ACTG 364 enrolled 196 patients who had been treated with NRTIs but not with PIs or NNRTIs.
Aan studie ACTG 364 namen 196 patiënten deel die met NRTIs waren behandeld maar niet met PIs of NNRTIs.
Study 020 enrolled 327 patients who had been treated with NRTIs but not with PIs or NNRTIs.
Aan studie 020 namen 327 patiënten deel die met NRTIs waren behandeld maar niet met PIs of NNRTIs.
Physicians were allowed to change their patient ’ s NRTI regimen upon entry into the study.
Artsen mochten de NRTI-behandeling van hun patiënten bij inclusie in de studie veranderen.
Responder rates were highest in patients who switched NRTIs.
De responder rates waren het hoogst bij patiënten bij wie de NRTIs werden geswitcht.
Table 4:
24 Tabel 4:
Efficacy results for studies ACTG 364 and 020
Werkzaamheidsresultaten voor studies ACTG 364 en 020
Responder rates (NC = Fa)
Responder rates (NC = F a)
Plasma HIV-RNA
Plasma-HIV-RNA
baseline-CD4 cell count
CD4- celtelling bij aanvang
Study Number/ Treatment Regimensb
Studie
n
nummer / n
(95
% (95%%
% C. I. c)%
(95% B.I.)
(95% C. I.)
Cellen /
cells/ mm3 (S. E. M. d)
(S.E.M. d)
Study ACTG 364 48 weeks
Studie ACTG 364 48 weken
< 500 copies/ ml
< 500 kopieën/ml
< 50 copies/ ml
< 50 kopieën/ ml
Study 020 24 weeks
Studie 020 24 weken
< 400 copies/ ml
< 400 kopieën/ml
< 50 copies/ ml
< 50 kopieën/ml
NC = F, noncompleter = failure. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NFV, nelfinavir. c C. I., confidence interval for proportion of patients in response. d S. E. M., standard error of the mean. ---, not performed.
NC = F, noncompleter = failure. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NFV, nelfinavir. c B.I., betrouwbaarheidsinterval voor deel van reagerende patiënten. d S.E.M., standard error of the mean. ---, niet verricht.
Paediatric trial:
Studie bij kinderen:
ACTG 382 is an ongoing uncontrolled study of 57 NRTI-experienced paediatric patients (3 - 16 years) which characterises the pharmacokinetics, antiviral activity and safety of efavirenz in combination with nelfinavir (20 - 30 mg/ kg given three times a day) and one or more NRTIs.
ACTG 382 is een lopende ongecontroleerde studie van 57 met NRTI behandelde kinderpatiënten (3 - 16 jaar) om de farmacokinetiek, de antivirale activiteit en de veiligheid van efavirenz in combinatie met nelfinavir (20 - 30 mg/kg driemaal per dag) en een of meer NRTI te bepalen.
The starting dose of efavirenz was the equivalent of a 600 mg dose (adjusted from calculated body size based on weight).
De aanvangsdosis efavirenz was het equivalent van een dosis 600 mg (aangepast volgens de berekende lichaamsgrootte op basis van gewicht).
The response rate, based on the NC = F analysis of the percentage of patients with plasma HIV-RNA < 400 copies/ ml at 48 weeks was 60% (95%, C. I.
De responspercentages, gebaseerd op de NC = F analyse van het percentage patiënten met plasma-HIV-RNA < 400 kopieën/ml na 48 weken was 60% (95%, B.I.
47, 72), and 53% (C. I.
47, 72), en 53% (B.I.
40, 66) based on percentage of patients with plasma HIV-RNA < 50 copies/ ml.
40, 66) gebaseerd op een percentage patiënten met een plasma-HIV-RNA < 50 kopieën/ml.
The mean CD4 cell counts were increased by 63 ± 34.5 cells/ mm3 from baseline.
De gemiddelde CD4-celtelling was ten opzichte van de uitgangswaarde met 63 (± 34,5) cellen/mm³ verhoogd.
The durability of the response was similar to that seen in adult patients.
De reactie hield even lang aan als bij volwassen patiënten.
Absorption: peak efavirenz plasma concentrations of 1.6 - 9.1 μ M were attained by 5 hours following single oral doses of 100 mg to 1,600 mg administered to uninfected volunteers.
Absorptie: vijf uur na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg tot 1.600 mg werden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers maximale efavirenzconcentraties van 1,6 - 9,1 μ M vastgesteld.
Dose related increases in Cmax and AUC were seen for doses up to 1,600 mg; the increases were less than proportional suggesting diminished absorption at higher doses.
De stijgingen waren minder dan proportioneel, wat wijst op een verminderde absorptie bij hogere doses.
Time to peak plasma concentrations (3 - 5 hours) did not change following multiple dosing and steady-state plasma concentrations were reached in 6 - 7 days.
De tijd tot de piekplasmaconcentratie (3 - 5 uur) veranderde niet na meervoudige dosering, en steady state plasmaconcentraties werden bereikt na 6 - 7 dagen.
In HIV infected patients at steady state, mean Cmax, mean Cmin, and mean AUC were linear with 200 mg, 400 mg, and 600 mg daily doses.
Bij HIV-geïnfecteerde patiënten in steady state waren de gemiddelde Cmax-, Cmin-, en AUC-waarden lineair bij dagdoses van 200 mg, 400 mg en 600 mg.