qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Improvements were reported in cardiac, nervous, skin/ subcutaneous tissue, respiratory/ thoracic/ mediastinal, musculoskeletal/ connective tissue/ vascular, and gastrointestinal organ systems.
Uzlabošanās tika novērota sirds, nervu, ādas/ zemādas audu, elpošanas/ krūšu kurvja/ videnes, muskuļu un skeleta/ saistaudu/ asinsvadu un gastrointestinālo orgānu sistēmās.
Clinical studies in GIST One phase II, open-label, randomised, uncontrolled multinational study was conducted in patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumours (GIST).
GIST klīniskie pētījumi Ar pacientiem ar nerezecējamu vai metastazējušu ļaundabīgu kuņģa – zarnu trakta stromas audzēju GIST) ir veikts viens starptautisks II fāzes atklāts randomizēts, nekontrolēts pētījums.
In this study 147 patients were enrolled and randomised to receive either 400 mg or 600 mg orally once daily for up to 36 months.
Šajā pētījumā tika iekļauti 147 pacienti, kas randomizēti līdz pat 36 mēnešus ilgi saņēma 400 vai 600 mg preparāta (perorāli, reizi dienā).
These patients ranged in age from 18 to 83 years old and had a pathologic diagnosis of Kit-positive malignant GIST that was unresectable and/ or metastatic.
Šo pacientu vecums bija robežās no 18 līdz 83 gadiem un patoloģija tika diagnosticēta kā Kit pozitīva GIST, kas nav rezecējama un/ vai ir metastazējusi.
Immunohistochemistry was routinely performed with Kit antibody (A-4502, rabbit polyclonal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) according to analysis by an avidin-biotin-peroxidase complex method after antigen retrieval.
Imunohistoķīmiskās analīzes tika veiktas pēc parastās metodes, izmantojot Kit antivielas (A- 4502, trušu poliklonālais antiserums, 1: 100, DAKO korporācija, Carpinteria, Kalifornija), atbilstoši analīzēm ar avidīna – biotīna – peroksidāzes kompleksa metodi, pēc antigēna atgūšanas.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
Primāros efektivitātes pierādījumus pamato objektīvā atbildes reakcijas pakāpe.
Tumours were required to be measurable in at least one site of disease, and response characterisation based on Southwestern Oncology Group (SWOG) criteria.
Atbildes reakciju vērtē pēc Dienvidrietumu Onkoloģijas (pētniecības) Grupas (Southwestern Oncology Group - SWOG) kritērijiem.
Results are provided in Table 6.
6.
Table 6
Tabulā Nr.
Best tumour response in trial STIB2222 (GIST)
STIB2222
All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Visi devu lielumi (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74)
Best response Complete response
Labākā atbildes reakcija
Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable Unknown
Pilnīga atbildes reakcija
98 (66.7) 23 (15.6) 18 (12.2) 5 (3.4) 2 (1.4)
1 (0, 7)
There were no differences in response rates between the two dose groups.
Daļēja atbildes reakcija Slimības (stāvokļa) stabilizācija Slimības (stāvokļa) progresija Nav vērtējams Nav zināms
A significant number of
98 (66, 7) 23 (15, 6) 18 (12, 2) 5 (3, 4) 2 (1, 4)
patients who had stable disease at the time of the interim analysis achieved a partial response with longer treatment (median follow-up 31 months).
Nozīmīgs skaits pacientu, kam bija stabila slimība starpanalīzes laikā, sasniedza daļēju atbildreakciju, veicot ilgāku ārstēšanu (vidējais novērošanas ilgums 31 mēnesis).
12– 23).
Vidējais laiks līdz atbildes reakcijai bija 13 nedēļas (95% TI 12– 23).
Median time to treatment failure in responders was 122 weeks (95% C. I 106– 147), while in the overall study population it was 84 weeks (95% C. I 71– 109).
Vidējais laiks līdz terapijas neefektivitātei pacientiem ar atbildes reakciju bija 122 nedēļas (95% TI 106– 147), bet kopējā pētījuma populācijā tas bija 84 nedēļas (95% TI 71– 109).
The median overall survival has not been reached.
Vidējā kopējā dzīvildze netika sasniegta.
The Kaplan-Meier estimate for survival after 36-month follow-up is 68%.
Kaplāna- Meijera aprēķinātā dzīvildze pēc 36 mēnešus ilgas novērošanas ir 68%.
20 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) Glivec dienas deva tika palielināta līdz 800 mg pacientiem, kam bija vērojama progresēšana, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas.
The daily dose was escalated to 800 mg in a total of 103 patients; 6 patients achieved a partial response and 21 stabilisation of their disease after dose escalation for an overall clinical benefit of 26%.
Dienas deva līdz 800 mg tika palielināta kopumā 103 pacientiem; 6 pacienti sasniedza daļēju atbildes reakciju un 21 – slimības stabilizāciju pēc devas palielināšanas ar kopējo klīnisko ieguvumu 26%.
From the safety data available, escalating the dose to 800 mg daily in patients progressing at lower doses of 400 mg or 600 mg daily does not seem to affect the safety profile of Glivec.
Pieejamie drošības dati liecina, ka devas palielināšana līdz 800 mg dienā pacientiem, kam slimība progresē, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas, neietekmē Glivec drošības īpašības.
Clinical studies in DFSP One phase II, open label, multicentre clinical trial (study B2225) was conducted including 12 patients with DFSP treated with Glivec 800 mg daily.
DFSP klīniskie pētījumi Tika veikts viens atklāts, daudzcentru, II fāzes klīniskais pētījums (pētījums B2225), kurā piedalījās 12 pacienti ar DFSP un kuri tika ārstēti ar Glivec devu 800 mg dienā.
The age of the DFSP patients ranged from 23 to 75 years; DFSP was metastatic, locally recurrent following initial resective surgery and not considered amenable to further resective surgery at the time of study entry.
DFSP pacientu vecums svārstījās no 23 līdz 75 gadiem; DFSP bija metastazējošs, lokāli recidivējošs pēc sākotnējās rezektīvās ķirurģiskās ārstēšanas un iekļaušanas brīdī pētījumā netika uzskatīts par piemērotu turpmākai rezektīvai ķirurģiskai ārstēšanai.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
Primārie efektivitātes pierādījumi pacientiem pamatojās uz objektīviem atbildes reakcijas raksturlielumiem.
Out of the 12 patients enrolled, 9 responded, one completely and 8 partially.
No klīniskajā pētījumā iekļautajiem 12 pacientiem, 9 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 1 pacients pilnīgu atbildes reakciju un 8 pacienti daļēju atbildes reakciju.
Three of the partial responders were subsequently rendered disease free by surgery.
Trīs pacientiem no tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, sekojoši tika veikta
The median duration of therapy in study B2225 was 6.2 months, with a maximum duration of 24.3 months.
Vidējais ārstēšanas laiks pētījumā B2225 bija 6, 2 mēneši, maksimālais ilgums bija 24, 3 mēneši.
A further 6 DFSP patients treated with Glivec were reported in 5 published case reports, their ages ranging from 18 months to 49 years.
Vēl par 6 DFSP pacientiem, vecumā no 18 mēnešiem līdz 49 gadiem, kas ārstēti ar Glivec, ziņots 5 publicētos gadījumu aprakstos.
The adult patients reported in the published literature were treated with either 400 mg (4 cases) or 800 mg (1 case) Glivec daily.
Pieaugušie pacienti, par kuriem ziņots publicētajā literatūrā, tika ārstēti ar vai nu 400 mg (4 gadījumi) vai 800 mg (1 gadījums) Glivec devu dienā.
The paediatric patient received 400 mg/ m2/ daily, subsequently increased to 520 mg/ m2/ daily.
Bērnu vecuma pacienti saņēma 400 mg/ m2/ dienā, pēc tam deva tika palielināta līdz 520 mg/ m2/ dienā.
5 patients responded, 3 completely and 2 partially.
5 pacienti sasniedza atbildes reakciju, 3 pacienti pilnīgu atbildes reakciju un 2 pacienti daļēju atbildes reakciju.
The median duration of therapy in the published literature ranged between 4 weeks and more than 20 months.
Vidējais ārstēšanas laiks publicētajā literatūrā svārstās no 4 nedēļām līdz pat vairāk nekā 20 mēnešiem.
The translocation t(17:22)[(q22: q13)], or its gene product, was present in nearly all responders to Glivec treatment.
Gandrīz visiem Glivec lietotājiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tika novērota translokācija t( 17: 22) [(q22: q13)] vai tā gēna produkts.
Pharmacokinetics of Glivec The pharmacokinetics of Glivec have been evaluated over a dosage range of 25 to 1,000 mg.
Glivec farmakokinētika Glivec farmakokinētika ir vērtēta devu robežās no 25 mg līdz 100 mg.
Plasma pharmacokinetic profiles were analysed on day 1 and on either day 7 or day 28, by which time plasma concentrations had reached steady state.
Preparāta farmakokinētiskais profils plazmā ir analizēts pirmajā dienā un vai nu 7, vai 28 dienā, kad preparāta koncentrācija plazmā ir sasniegusi stabilu lielumu.
Absorption Mean absolute bioavailability for the capsule formulation is 98%.
Absorbcija Vidējā absolūtā biopieejamība no zāļu formas kapsulās ir 98%.
There was high between-patient variability in plasma imatinib AUC levels after an oral dose.
Imatiniba plazmas AUC izmaiņu koeficients starp dažādiem pacientiem ir robežās no 40– 60% pēc devas perorālas ievadīšanas.
When given with a high-fat meal, the rate of absorption of imatinib was minimally reduced (11% decrease in Cmax and prolongation of tmax by 1.5 h), with a small reduction in AUC (7.4%) compared to fasting conditions.
To lietojot kopā ar maltīti, kas satur daudz tauku, imatiniba absorbcijas ātrums samazinājās nedaudz (C max samazinājās par 11% un tmax pagarinājās par 1, 5 st.), ar nelielu AUC samazināšanos (7, 4%), salīdzinot ar preparāta lietošanu tukšā dūšā.
The effect of prior gastrointestinal surgery on drug absorption has not been investigated.
Iepriekšējas gastrointestinālas operācijas ietekme uz preparāta absorbciju nav pētīta.
Distribution At clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins was approximately 95% on the basis of in vitro experiments, mostly to albumin and alpha-acid-glycoprotein, with little binding to lipoprotein.
Sadale organismā Pamatojoties uz eksperimentiem in vitro, klīniski nozīmīgas imatiniba koncentrācijas, kas saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar albumīniem un alfa- skābajiem glikoproteīniem, bija aptuveni 95%, nelielā mērā novērota saistība ar lipoproteīniem.
Metabolism The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
Metabolisms Galvenais cilvēka organismā cirkulējošais vielmaiņas produkts ir N- demetilēts piperazīna atvasinājums, kura aktivitāte in vitro ir līdzīga cilmjvielas aktivitātei.
The plasma AUC for this metabolite was found to be only 16% of the AUC for imatinib.
Šī vielmaiņas produkta AUC plazmā ir tikai 16% no imatiniba AUC lieluma.
The plasma protein binding of the N-demethylated metabolite is similar to that of the parent compound.
N- demetilētā metabolīta saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir līdzīga kā pamatsavienojumam.
Imatinib and the N-demethyl metabolite together accounted for about 65% of the circulating radioactivity (AUC(0-48h)).
Imatiniba un tā N- demetilētais vielmaiņas produkts kopā nodrošina aptuveni 65% cirkulējošo radioaktīvo savienojumu (AUC( 0– 48st)).
The remaining circulating radioactivity consisted of a number of minor metabolites.
Atlikušo cirkulējošo radioaktīvo savienojumu daudzumu nodrošina daudzi mazākā daudzumā konstatējami metabolīti.
The in vitro results showed that CYP3A4 was the major human P450 enzyme catalysing the biotransformation of imatinib.
In vitro pētījumu rezultāti pierāda, ka CYP3A4 ir galvenais P450 ferments, kas cilvēka organismā katalizē imatiniba biotransformāciju.
Of a panel of potential comedications (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) only erythromycin (IC50 50 µM) and fluconazole (IC50 118 µM) showed inhibition of imatinib metabolism which could have clinical relevance.
No daudzām zālēm (acetaminofēns, aciklovīrs, allopurinols, amfotericīns, citarabīns, eritromicīns, flukonazols, hidroksiurīnviela, norfloksacīns, penicilīns V), kas varētu tikt lietotas vienlaicīgi (ar imatinibu), tikai eritromicīns (IC50 50 µM) un flukonazols (IC50 118 µM) uzrāda spēju inhibēt imatiniba vielmaiņas procesus tā, ka tam ir klīniska nozīme.
21 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/ 5 substrātu – marķieru inhibitors.
Ki values in human liver microsomes were 27, 7.5 and 7.9 µmol/ l, respectively.
Cilvēka aknu mikrosomās attiecīgās Ki vērtības ir attiecīgi 27, 7, 5 un 7, 9 µmol/ l.
Maximal plasma concentrations of imatinib in patients are 2– 4 µmol/ l, consequently an inhibition of CYP2D6 and/ or CYP3A4/ 5-mediated metabolism of co-administered drugs is possible.
Maksimālā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā ir 2 µml/ l līdz 4 µml/ l, tātad ir iespējama vienlaicīgi lietotu zāļu vielmaiņas procesu, kuru mediatori ir CYP2D6 un CYP3A4/ 5, inhibīcija.
Imatinib did not interfere with the biotransformation of 5-fluorouracil, but it inhibited paclitaxel metabolism as a result of competitive inhibition of CYP2C8 (Ki = 34.7 µM).
Imatinibs nekavē 5- fluoruracila biotransformāciju, bet, konkurējošas CYP2C8 inhibīcijas rezultātā (Ki = 34, 7 µM), inhibē paklitaksela vielmaiņas procesus.
This Ki value is far higher than the expected plasma levels of imatinib in patients, consequently no interaction is expected upon co- administration of either 5-fluorouracil or paclitaxel and imatinib.
Šī Ki vērtība ir daudz augstāka kā gaidāmā imatiniba koncentrācija pacientu plazmā, tātad, vienlaicīgi lietojot 5- fluoruracilu vai paklitakselu, mijiedarbība nav gaidāma.
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
22 Eliminācija Ievērojot atgūto vielu daudzumu pēc perorālas ar 14C iezīmēta imatiniba devas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā ir atgūts no fēcēm (68% devas) un urīna (13% devas).
Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% faeces), the remainder being metabolites.
Neizmainīts imatinibs tiek izdalīts daudzumā, kas atbilst 25% devas (5% urīnā, 20% – fēcēs).
Plasma pharmacokinetics Following oral administration in healthy volunteers, the t½ was approximately 18 h, suggesting that once-daily dosing is appropriate.
Tas liecina, ka, preparātu ir iespējams lietot reizi dienā.
The increase in mean AUC with increasing dose was linear and dose proportional in the range of 25– 1,000 mg imatinib after oral administration.
Lietojot perorāli un palielinot devu robežās no 25 mg līdz 1 000 mg, vidējā AUC pieaugums ir lineārs un proporcionāls devas lielumam.
There was no change in the kinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation was 1.5– 2.5-fold at steady state when dosed once daily.
Ja preparātu lieto reizi dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos preparāts kumulē 1, 5 līdz 2, 5 reizes.
Pharmacokinetics in GIST patients In patients with GIST steady-state exposure was 1.5-fold higher than that observed for CML patients for the same dosage (400 mg daily).
Farmakokinētika GIST slimniekiem GIST slimniekiem preparāta iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos, lietojot vienādu preparāta devu (400 mg dienā), ir 1, 5 reizes spēcīgāka kā tā, ko novēro CML slimniekiem.
Based on preliminary population pharmacokinetic analysis in GIST patients, there were three variables (albumin, WBC and bilirubin) found to have a statistically significant relationship with imatinib pharmacokinetics.
Ievērojot iepriekšēju pacientu grupu farmakokinētikas analīzi GIST slimniekiem, ir trīs mainīgu faktoru lielumi (albumīnu, WBC un bilirubīna koncentrācija), kam ir konstatēta statistiski nozīmīga saistība ar imatiniba farmakokinētiku.
Decreased values of albumin caused a reduced clearance (CL/ f); and higher levels of WBC led to a reduction of CL/ f.
Samazināts albumīnu vai palielināts WBC daudzums samazina (imatiniba) (CL/ f).
However, these associations are not sufficiently pronounced to warrant dose adjustment.
Tomēr šīs sakarības nav pietiekami izteiktas, lai būtu iespējams sniegt ieteikumus, kā būtu jākoriģē preparāta devas lielums.
In this patient population, the presence of hepatic metastases could potentially lead to hepatic insufficiency and reduced metabolism.
Šajā pacientu grupā metastāzes aknās potenciāli var izraisīt aknu mazspēju, kā rezultātā tiek vājināti vielas vielmaiņas procesi.
Population pharmacokinetics Based on population pharmacokinetic analysis in CML patients, there was a small effect of age on the volume of distribution (12% increase in patients > 65 years old).
Farmakokinētika atšķirīgās pacientu grupās Ievērojot datus, kas iegūti, analizējot preparāta farmakokinētiku atšķirīgās AML slimnieku grupās, ir ievērota neliela pacienta vecuma ietekme uz vielas izkliedes tilpumu (pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, tas pieaug par 12%).
This change is not thought to be clinically significant.
Nešķiet, ka šādām izmaiņām būtu klīniska nozīme.
The effect of bodyweight on the clearance of imatinib is such that for a patient weighing 50 kg the mean clearance is expected to be 8.5 l/ h, while for a patient weighing 100 kg the clearance will rise to 11.8 l/ h.
Pacienta ķermeņa masas ietekme uz imatiniba klīrensu var izpausties tādējādi, ka pacientam, kura ķermeņa masa ir 50 kg, vidējais gaidāmais vielas klīrenss ir 8, 5 l/ st, kamēr pacientam, kura ķermeņa masa ir 100 kg, klīrenss var pieaugt līdz 11, 8 l/ st.
These changes are not considered sufficient to warrant dose adjustment based on kg bodyweight.
Uzskata, ka šīs (klīrensa) izmaiņas nav pietiekami lielas, lai devas korekciju būtu iespējams pamatot ar pacienta ķermeņa masu.
There is no effect of gender on the kinetics of imatinib.
Pacienta dzimums imatiniba (farmako) kinētiku neietekmē.
Pharmacokinetics in children As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies.
Farmakokinētika bērniem Gan I fāzes, gan II fāzes pētījumu laikā perorāla imatiniba deva pediatriskiem pacientiem uzsūcās ātri.
Dosing in children at 260 and 340 mg/ m2/ day achieved the same exposure, respectively, as doses of 400 mg and 600 mg in adult patients.
Bērniem lietotās 260 mg/ m2 un 340 mg/ m2 dienas devas nodrošināja preparāta iedarbību, kas atbilst 400 mg un 600 mg lielām imatiniba devām, ko izmanto pieaugušu pacientu ārstēšanai.
The comparison of AUC(0-24) on day 8 and day 1 at the 340 mg/ m2/ day dose level revealed a 1.7-fold drug accumulation after repeated once-daily dosing.
Salīdzinot AUC( 0– 24) astotajā un pirmajā dienā gadījumā, kad izmantotas 340 mg/ m2 lielas dienas devas, pēc atkārtotām devām, kas lietotas reizi dienā, ir konstatēta 1, 7 – kārtēja devas kumulācija.
Organ function impairment Imatinib and its metabolites are not excreted via the kidney to a significant extent.
Orgānu darbības traucējumi Imatinibs un tā metabolīti caur nierēm ievērojamā daudzumā neizdalās.
Patients with mild and moderate impairment of renal function appear to have a higher plasma exposure than patients with normal renal function.
Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem koncentrācija plazmā ir lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību.
The increase is approximately 1.5- to 2-fold, corresponding to a 1.5-fold elevation of plasma AGP, to which imatinib binds strongly.
Šī palielināšanās ir aptuveni 1, 5- 2 reizes, kas atbilst par 1, 5 reizēm palielinātam plazmas AGP, pie kā imatinibs cieši saistās.
The free drug clearance of imatinib is probably similar between patients with renal impairment and those with normal renal function, since renal excretion represents only a minor elimination pathway for imatinib (see sections 4.2 and 4.4).
Iespējams, ka imatiniba nesaistītās formas klīrenss ir līdzīgs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību, jo izdalīšanās caur nierēm ir tikai neliels imatiniba eliminācijas ceļš (skatīt apakšpunktus 4. 2 un 4. 4).
Although the results of pharmacokinetic analysis showed that there is considerable inter-subject variation, the mean exposure to imatinib did not increase in patients with varying degrees of liver dysfunction as compared to patients with normal liver function (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).
Lai gan farmakokinētiskās analīzes rezultāti liecināja, ka pastāv nozīmīgas atšķirības cilvēku vidū, imatiniba vidējā iedarbība pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem nepalielinājās, salīdzinot ar pacientiem, kam ir normāla nieru darbība (skatīt apakšpunktos 4. 2, 4. 4 un 4. 8).
22 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Preklīniskie dati par drošību
The preclinical safety profile of imatinib was assessed in rats, dogs, monkeys and rabbits.
Imatiniba (lietošanas) preklīniskais drošības profils ir vērtēts, izmantojot žurkas, suņus, pērtiķus un trušus.
Multiple dose toxicity studies revealed mild to moderate haematological changes in rats, dogs and monkeys, accompanied by bone marrow changes in rats and dogs.
23 Preklīniskajos pētījumos no žurkām, suņiem un pērtiķiem iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģisko parametru izmaiņām.
The liver was a target organ in rats and dogs.
Žurkām un suņiem mērķa orgāns bija aknas.
Mild to moderate increases in transaminases and slight decreases in cholesterol, triglycerides, total protein and albumin levels were observed in both species.
Abām dzīvnieku sugām novēroja nelielu vai vidēja smaguma transamināžu daudzuma pieaugumu un nelielu holesterīna, triglicerīdu, kopējā olbaltumvielu un albumīnu koncentrācijas samazinājumu.
No histopathological changes were seen in rat liver.
Žurku aknās histopatoloģiska rakstura izmaiņas nav konstatētas.
Severe liver toxicity was observed in dogs treated for 2 weeks, with elevated liver enzymes, hepatocellular necrosis, bile duct necrosis, and bile duct hyperplasia.
Suņiem, kas preparātu saņēma 2 nedēļas, novēroja spēcīgu toksisku ietekmi uz aknām, kas izpaudās kā aknu fermentu daudzuma pieaugums, aknu šūnu un žults ceļu nekroze, kā arī žults ceļu hiperplāzija.
Renal toxicity was observed in monkeys treated for 2 weeks, with focal mineralisation and dilation of the renal tubules and tubular nephrosis.
Pērtiķiem, kas preparātu saņēma 2 nedēļas, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm, kas izpaudās kā fokālā mineralizācija, kā arī nieru tubulu paplašināšanās un tubulāra nefroze.
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
Dažiem no šiem dzīvniekiem novēroja asins atlieku slāpekļa BUN un kreatinīna koncentrācijas pieaugumu.
In rats, hyperplasia of the transitional epithelium in the renal papilla and in the urinary bladder was observed at doses ≥ 6 mg/ kg in the 13-week study, without changes in serum or urinary parameters.
Žurkām 13 nedēļas ilga pētījuma laikā, lietojot ≥6 mg/ kg lielas preparāta devas, novēroja nieru papillas un urīnpūšļa epitēlija pārejoša hiperplāzija bez pārmaiņām serumā vai urīna parametros.
An increased rate of opportunistic infections was observed with chronic imatinib treatment.
Ilgstošas imatiniba terapijas rezultātā tika novērots palielināts oportūnistisko infekciju biežums.
In a 39-week monkey study, no NOAEL (no observed adverse effect level) was established at the lowest dose of 15 mg/ kg, approximately one-third the maximum human dose of 800 mg based on body surface.
39 nedēļas ilga pētījuma laikā, izmantojot pērtiķus un lietojot zemāko preparāta devu – 15 mg/ kg, kas ir aptuveni viena trešā daļa no maksimālās cilvēkam paredzētās devas (800 mg), kas ir aprēķināta, ievērojot ķermeņa virsmas laukumu – deva, pie kuras nenovēro blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level) nav noteikta.
Treatment resulted in worsening of normally suppressed malarial infections in these animals.
Terapijas sekas bija parastos apstākļos nomākto malārijas infekciju saasinājums.
Imatinib was not considered genotoxic when tested in an in vitro bacterial cell assay (Ames test), an in vitro mammalian cell assay (mouse lymphoma) and an in vivo rat micronucleus test.
Pārbaudot in vitro, izmantojot baktēriju šūnu analīzi (Ames tests), zīdītāju šūnu analīzi (peļu limfomas tests), kā arī in vivo, izmantojot žurku audu kodoliņu testu, ir atzīts, ka imatinibam genotoksiskas ietekmes nav.
Positive genotoxic effects were obtained for imatinib in an in vitro mammalian cell assay (Chinese hamster ovary) for clastogenicity (chromosome aberration) in the presence of metabolic activation.
Pozitīvi imatiniba genotoksicitātes rezultāti in vitro ir iegūti zīdītāju šūnu testā ar Ķīnas kāmju olnīcu audiem, pētot klastogenitāti (hromosomu aberācijas tests) metaboliskas aktivācijas apstākļos.
Two intermediates of the manufacturing process, which are also present in the final product, are positive for mutagenesis in the Ames assay.
Divi ražošanas procesā iegūtie starpprodukti, kas atrodas arī gatavajā preparātā, ir mutagēni (pēc Ames testa rezultātiem).
One of these intermediates was also positive in the mouse lymphoma assay.
Viens no šiem starpproduktiem pozitīvu mutagenitāti uzrāda arī peļu limfomas testā.
In a study of fertility, in male rats dosed for 70 days prior to mating, testicular and epididymal weights and percent motile sperm were decreased at 60 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
Reprodukcijas spējas pētījumā žurku tēviņiem, kuri pirms pārošanās 70 dienas saņēma 60 mg/ kg imatiniba, devu, kas atbilst maksimālajai klīniskajā praksē izmantojamajai devai (800 mg) un kas ir aprēķināta, ievērojot ķermeņa virsmas laukumu, samazinājās sēklinieku un to piedēkļu masa, kā arī kustīgo spermatozoīdu daudzums.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Lietojot devu ≤20 mg/ kg, parādību nenovēroja.
A slight to moderate reduction in spermatogenesis was also observed in the dog at oral doses ≥ 30 mg/ kg.
Arī suņiem, perorāli lietojot ≥30 mg/ kg imatiniba devas, novēroja vieglu vai vidēju spermatoģenēzes samazinājumu.
When female rats were dosed 14 days prior to mating and through to gestational day 6, there was no effect on mating or on number of pregnant females.
Ja preparātu 14 dienas pirms pārošanās un 6 dienas pēc grūsnības iestāšanas deva žurku mātītēm, ietekmi uz pārošanos vai grūsno žurku skaitu nenovēroja.
At a dose of 60 mg/ kg, female rats had significant post- implantation foetal loss and a reduced number of live foetuses.
Lietojot 60 mg/ kg lielu preparāta devu, žurku mātītēm ievērojamu pēcimplantācijas augļa bojāeju un dzīvo augļu skaita samazinājumu.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Lietojot devu ≤20 mg/ kg, šo parādību nenovēroja.
In an oral pre- and postnatal development study in rats, red vaginal discharge was noted in the 45 mg/ kg/ day group on either day 14 or day 15 of gestation.
Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumos, izmantojot žurkas, kas saņēma perorālas preparāta devas, dzīvnieku grupā, kas saņēma 45 mg/ kg preparāta dienā, grūsnības 14 vai 15 dienā novēroja sarkanus izdalījumus no maksts.
At the same dose, the number of stillborn pups as well as those dying between postpartum days 0 and 4 was increased.
Šīs devas lietošanas gadījumā pieauga arī nedzīvi dzimušu mazuļu, kā arī 0 vai 4 pēcdzemdību dienā mirušo mazuļu skaits.
In the F1 offspring, at the same dose level, mean body weights were reduced from birth until terminal sacrifice and the number of litters achieving criterion for preputial separation was slightly decreased.
F1 paaudzē, lietojot minēto devu, no dzimšanas līdz dzīvnieku nonāvēšanai to ķermeņa masa bija mazāka, kā arī, sasniedzot prepūcija separācijas kritērijus, nedaudz samazinājās atnešanās skaits.
F1 fertility was not affected, while an increased number of resorptions and a decreased number of viable foetuses was noted at 45 mg/ kg/ day.
F1 paaudzē dzīvnieku fertilitāte traucēta nav, tomēr, lietojot 45 mg/ kg preparāta dienā, paaugstinājās (augļa) resorbcijas biežums un samazinājās dzīvo augļu skaits.
The no observed effect level (NOEL) for both the maternal animals and the F1 generation was 15 mg/ kg/ day (one quarter of the maximum human dose of 800 mg).
Deva, kas neietekmē (NOEL - no observed effect level) šādā veidā dzīvnieku mātītes un F1 paaudzes pēcnācējus, ir 15 mg/ kg preparāta dienā (atbilst ceturtajai daļai maksimālās cilvēkam paredzētās devas 800 mg).
Imatinib was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses ≥ 100 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
Žurkām, organoģenēzes periodā ievadot preparātu ≥100 mg/ kg, kas aptuveni atbilst maksimālajai cilvēkam paredzētajai devai 800 mg/ dienā, kas aprēķināta pēc ķermeņa virsmas laukuma, imatinibs ir teratogēns.
Teratogenic effects included exencephaly or encephalocele, absent/ reduced frontal and absent parietal bones.
24 iztrūkstoši/ samazināti frontālie un iztrūkstoši parietālie kauli.
These effects were not seen at doses ≤ 30 mg/ kg.
Lietojot devu ≤30 mg/ kg, parādību nenovēroja.
23 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
2 gadu karcinogenitātes pētījums ar žurkām, kuras saņēma 15, 30 un 60 mg/ kg/ dienā imatiniba devas, parādīja statistiski ievērojamu dzīvildzes samazinājumu, tēviņiem saņemot 60 mg/ kg/ dienā un mātītēm saņemot ≥30 mg/ kg/ dienā.
Histopathological examination of decedents revealed cardiomyopathy (both sexes), chronic progressive nephropathy (females) and preputial gland papilloma as principal causes of death or reasons for sacrifice.
Mirušo histopatoloģiskā izmeklēšanā kā galvenie nāves iemesli tika konstatēti kardiomiopātija (abiem dzimumiem), hroniska progresējoša nefropātija (sieviešu dzimuma indivīdiem) un prepūcija dziedzera papillomu veidošanās.
Target organs for neoplastic changes were the kidneys, urinary bladder, urethra, preputial and clitoral gland, small intestine, parathyroid glands, adrenal glands and non- glandular stomach.
Neoplastisko izmaiņu mērķa orgāni bija nieres, urīnpūslis, urīnizvadkanāls, prepūcija un klitora dziedzeris, tievā zarna, epitēlijķermenīši, virsnieres un kuņģa daļās ar atrofētiem dziedzeriem.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30 mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Prepūcija/ klitora dziedzera papilloma/ karcinoma tika novērota, lietojot vairāk nekā 30 mg/ kg/ dienā devu, kas aptuveni 0, 5 vai 0, 3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/ dienā vai 800 mg/ dienā, un attiecīgi 0, 4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/ m2/ dienā.
The no observed effect level (NOEL) was 15 mg/ kg/ day.
Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 15 mg/ kg/ dienā.
The renal adenoma/ carcinoma, the urinary bladder and urethra papilloma, the small intestine adenocarcinomas, the parathyroid glands adenomas, the benign and malignant medullary tumours of the adrenal glands and the non-glandular stomach papillomas/ carcinomas were noted at 60 mg/ kg/ day, representing approximately 1.7 or 1 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 1.2 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Nieru adenomu/ karcinomu, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla papillomu, tievās zarnas adenokarcinomu, epitēlijķermenīšu adenomu, virsnieru serdes labdabīgu un ļaundabīgu audzēju un kuņģa daļu ar atrofētiem dziedzeriem papillomu/ karcinomu veidošanās tika novērota lietojot 60 mg/ kg/ dienā devu, kas aptuveni 1, 7 vai 1 reizi pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/ dienā vai 800 mg/ dienā, un attiecīgi 1, 2 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/ m2/ dienā.
The no observed effect level (NOEL) was 30 mg/ kg/ day.
Deva, kas neradīja novērojamu iedarbību (NOEL - no observed effect level) bija 30 mg/ kg/ dienā.
The mechanism and relevance of these findings in the rat carcinogenicity study for humans are not yet clarified.
Šo novērojumu mehānisms un saistība starp karcinogenitātes pētījumu žurkām un cilvēkiem pagaidām nav zināma.
Non-neoplastic lesions not identified in earlier preclinical studies were the cardiovascular system, pancreas, endocrine organs and teeth.
Ne- neoplastiski bojājumi, kas iepriekšējos preklīniskajos pētījumos netika novēroti, saistīti ar sirds - asinsvadu sistēmu, aizkuņģa dziedzeri, endokrīnās sistēmas orgāniem un zobiem.
The most important changes included cardiac hypertrophy and dilatation, leading to signs of cardiac insufficiency in some animals.
Vissvarīgākās izmaiņas bija saistītas ar sirds hipertrofiju un dilatāciju, kas dažiem dzīvniekiem izraisīja sirds mazspējas pazīmes.
Cellulose microcrystalline Crospovidone Magnesium stearate Silica colloidal, anhydrous
Mikrokristāliska celuloze Krospovidons Magnija stearāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Gelatin Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Želatīns Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Titāna dioksīds (E 171)
Printing ink:
Apdrukas tinte:
Iron oxide, red (E172) Shellac Soya lecithin
Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Šellaka Sojas lecitīns
24 6.4 Special precautions for storage
25 6. 4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
PVC/ aluminium blisters
PVH/ alumīnija blisteri.
Packs containing 30 capsules.
Iepakojumi pa 30 kapsulām.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB UNITED KINGDOM
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB LIELBRITĀNIJA
07.11.2001 Date of first renewal:
07. 11. 2001 Pirmās pārreģistrācijas datums:
Glivec 100 mg hard capsules
Glivec 100 mg cietās kapsulas
White to yellow powder in an orange to greyish-orange opaque capsule, marked “ NVR SI”.
Baltas vai dzeltenas krāsas pulveris oranžā vai pelēcīgi oranžā kapsulā ar marķējumu “ NVR SI ”.
4.2 Posology and method of administration
27 4. 2 Devas un lietošanas veids
26 haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.
Terapija ir jāuzsāk ārstam, kam ir pacientu ar attiecīgām hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām un ļaundabīgām sarkomām ārstēšanas pieredze.
Dose increases from 340 mg/ m2 daily to 570 mg/ m2 daily (not to exceed the total dose of 800 mg) may be considered in children in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia- related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
Devas palielināšana no 340 mg/ m2 dienā uz 570 mg/ m2 dienā (nepārsniegt kopējo devu 800 mg) var tikt apsvērta bērniem, kuriem nenovēro smagas nevēlamas blakusparādības vai smagu, ar leikēmiju nesaistītu neitropēniju vai trombocitopēniju sekojošos apstākļos: slimības progresija (jebkurā laikā), apmierinošu hematoloģisku reakciju neizdodas sasniegt pēc vismaz 3 mēnešus ilgas terapijas; citoģenētisku reakciju neizdodas sasniegt pēc 12 mēnešus ilgas terapijas; vai iepriekš sasniegtās hematoloģiskās un/ vai citoģenētiskās reakcijas zaudējums.
Posology for Ph+ ALL The recommended dose of Glivec is 600 mg/ day for patients with Ph+ ALL.
28 Devas Ph+ ALL terapijai Pacientiem ar Ph+ ALL ieteicamā Glivec deva ir 600 mg dienā.
If elevations in bilirubin > 3 x institutional upper limit of normal (IULN) or in liver transaminases > 5 x IULN occur, Glivec should be withheld until bilirubin levels have returned to < 1.5 x IULN and transaminase levels to < 2.5 x IULN.
Ja bilirubīna koncentrācija vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (Upper Limit of Normal - ULN) vai aknu transamināžu daudzums normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 5 reizes, nākamās Glivec devas lietošana ir jāatliek, līdz bilirubīna koncentrācija atjaunojas līdz lielumam, kas ir < 1, 5 ULN, bet transamināžu koncentrācija atjaunojas līmenī, kas ir < 2, 5 ULN.
Treatment with Glivec may then be continued at a reduced daily dose.
Pēc tam, samazinot
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are 28 recommended as indicated in the table below.
Hematoloģiska rakstura nevēlamas blakusparādības Indikācijas, kad, smagas neitropēnijas vai trombocitopēnijas gadījumā, nepieciešams samazināt preparāta devu vai terapiju pārtraukt, ir norādītas turpmākajā tabulā.
platelets < 10 x 109/ l
Ja citopēnija nav saistīta ar leikēmiju,
2.
DFSP
Resume treatment with Glivec at 600 mg.
Atsākt ārstēšanu ar Glivec 600 mg devā.
In the event of recurrence of ANC < 1.0 x 109/ l and/ or platelets < 50 x 109/ l, repeat step 1 and resume Glivec at reduced dose of 400 mg.
Ja ANC atkal ir < 1, 0 x 109/ l un/ vai 3. trombocīti < 50 x 109/ l, atkārtojiet 1. punktu un atsāciet terapiju ar mazāku Glivec devu - 400 mg.
Imatinib pharmacokinetics have not been specifically studied in the elderly.
Gados vecāki pacienti: ar gados vecākiem pacientiem specifiski imatiniba farmakokinētikas pētījumi nav veikti.
No significant age-related pharmacokinetic differences have been observed in adult patients in clinical trials which included over 20% of patients age 65 and older.
Klīnisko pētījumu laikā, iekļaujot vairāk kā 20% pacientu vecumā no 65 gadiem, nozīmīgas preparāta farmakokinētikas izmaiņas, kas saistītas ar pacienta vecumu, nav konstatētas.
4.3 Contraindications
31 4. 3 Kontrindikācijas
Based on the available data, no predisposing factors (e. g. tumour size, tumour location, coagulation disorders) have been identified that place patients with GIST at a higher risk of either type of haemorrhage.
Ievērojot pieejamos datus, predisponējoši faktori (piemēram, audzēja lielums un lokalizācija vai asins koagulācijas traucējumi) nav konstatēti.
Since increased vascularity and propensity for bleeding is a part of the nature and clinical course of GIST, standard practices and procedures for the monitoring and management of haemorrhage in all patients should be applied.
Tā kā palielināts asinsvadu daudzums audos un
31 recommended in section 4.2.
4. 2, Glivec terapiju ir iespējams pārtraukt vai samazināt preparāta devu.
Imatinib at 400 mg twice daily had an inhibitory effect on CYP2D6-mediated metoprolol metabolism, with metoprolol Cmax and AUC being increased by approximately 23% (90%CI [1.16-1.30]).
Lietojot imatiniba 400 mg devu divas reizes dienā, tika novērots CYP2D6 mediētā metoprolola metabolisma nomākums, kur metoprolola Cmax un AUC paaugstinājās par aptuveni 23% (90% CI [1, 16- 1, 30]).
Dose adjustments do not seem to be necessary when imatinib is co-administrated with CYP2D6 substrates, however caution is advised for CYP2D6 substrates with a narrow therapeutic window such as metoprolol.
33 imatinibu kombinācijā ar CYP2D6 substrātiem, tomēr piesardzība jāievēro, lietojot CYP2D6 substrātus ar šauru terapeitiskās darbības platumu, piemēram, metoprololu.
The adverse reactions were similar in all indications, with two exceptions.
Visu indikāciju gadījumā novērotās nevēlamās blakusparādības, neskaitot divus izņēmumus, ir līdzīgas.
There was more myelosuppression seen in CML patients than in GIST, which is probably due to the underlying disease.
Salīdzinot ar GIST slimniekiem, CML gadījumā biežāk novēro kaulu smadzeņu darbības 34 nomākumu, kas, iespējams, ir saistīts ar blakusslimību.
33 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Pacientiem ar Ph+ ALL, imatinibu kombinējot ar lielu ķīmijterapijas devu shēmām, var novērot pārejošu aknu toksicitāti transamināžu paaugstināšanās un hiperbilirubinēmijas veidā.
Common:
35 Bieži:
Infections and infestations Uncommon:
Infekcijas un parazitozes Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringīts, pneimonija7, sinusīts, cellulīts, augšējo Retāk: elpošanas ceļu infekcija, gripa, urīnceļu infekcija, gastroenterīts, sepse Reti:
Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia7, sinusitis, cellulites, upper respiratory tract infection, influenza, urinary tract infection, gastroenteritis, sepsis
Sēnīšu infekcija Asinsvadu sistēmas traucējumi8 Bieži:
Vascular disorders8
Pietvīkums, asiņošana
Fungal infection
36
Fluid retention and oedema, fatigue Weakness, pyrexia, anasarca, chills, rigors Chest pain, malaise
Hipertensija, hematoma, perifēra salšanas sajūta, hipotensija, Reino sindroms reakcijas ievadīšanas vietā Šķidruma aizture un tūska, nogurums Vājums, paaugstināta ķermeņa temperatūra, anasarka, vēsuma sajūta, drebuļi Sāpes krūtīs, savārgums
Gastrointestinal disorders Not known:
Kuņģa- zarnu trakta traucējumi Nezināmi:
Skin and subcutaneous tissue disorders Not known:
Ādas un zemādas audu bojājumi
36 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Lietojot lielas preparāta devas ≥750 mg (I fāzes pētījuma laikā), parādību novēro biežāk, tomēr citopēniju biežums ir arī viennozīmīgi atkarīgs no slimības stadijas.
Treatment was resumed at a dose of 400 mg without recurrence of problems.
Terapiju atjaunoja ar 38 400 mg devu un nekādas problēmas neatkārtojās.
In the Glivec arm, patients were treated with 400 mg daily.
Pacienti, ko ārstēja ar Glivec, saņēma 400 mg preparāta dienā.
A total of 1,106 patients were randomised, 553 to each arm.
39 Pavisam randomizēja 1 106 pacientus, pa 553 katram ārstēšanas veidam.
With 5 years follow-up, there were 86 (15.6%) progression events in the Glivec arm:
5 gadu ilgā novērošanas periodā Glivec grupā radās 86 (15, 6%) progresēšanas gadījumi:
35 (6.3%) involving progression to accelerated phase/ blast crisis, 28 (5.1%) loss of MCyR, 14 (2.5%) loss of CHR or increase in WBC, and 9 (1.6%) CML unrelated deaths.
Pretēji tam IFN+Ara- C grupā
In contrast, there were 155 (28.0%) events in the IFN+Ara-C arm, of which 128 occurred during first-line treatment with IFN+Ara-C.
40 bija 155 (28, 0%) progresēšanas gadījumi, no kuriem 128 radās pirmās rindas terapijas laikā ar IFN+Ara- C.
The first 77 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 158 patients were started at 600 mg.
Lai būtu iespējams izmantot lielākas preparāta devas, pētījuma protokols vēlāk tika izmainīts un atlikušajiem 158 pacientiem preparāta sākotnējā deva bija 600 mg.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia (i. e. clearance of blasts from the marrow and the blood, but without a full peripheral blood recovery as for complete responses), or return to chronic phase CML.
41 Pētījuma primārais preparāta efektivitātes kritērijs bija hematoloģiskas atbildes reakcijas pakāpe, leikēmijas simptomu trūkums (piemēram, blastu klīrenss no kaulu smadzenēm un asinīm, bet bez pilnīgas perifēro asiņu raksturlielumu atgriešanās normas robežās, kā pilnīgas atbildes reakcijas gadījumā) vai CML atgriešanās hroniskajā fāzē.
40 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
Salīdzinot ar pacientiem, ko ārstēja ar 400 mg lielu preparāta devu (16%, p=0, 0220), starp pacientiem, ko ārstēja ar 600 mg lielu preparāta devu (33%), atbildes reakcija iestājās biežāk.
Study 0110
Pētījums 0110 37 mēnešu dati
Study 0109
Pētījums 0109 40, 5 mēnešu dati
Study 0102
Pētījums 0102 38 mēnešu dati
37-month data
Hroniskā fāze,
40.5-month data
Akcelerācijas fāze
38-month data
Mieloīda blastu krīze
Chronic phase, IFN failure (n=532)
Neveiksmīga terapija ar IFN (n=532)
Study 0110 [WBC < 10 x 109/ l, platelets < 450 x 109/ l, myelocyte+metamyelocyte < 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, basophils < 20%, no extramedullary involvement] and in studies 0102 and 0109 [ANC ≥ 1.5 x 109/ l, platelets ≥ 100 x 109/ l, no blood blasts, BM blasts < 5% and no extramedullary disease] NEL Same criteria as for CHR but ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l (0102 and 0109 only) RTC < 15% blasts BM and PB, < 30% blasts+promyelocytes in BM and PB, < 20% basophils in PB, no extramedullary disease other than spleen and liver (only for 0102 and 0109).
CHR: pētījums 0110 [WBC < 10 x 109/ l, trombocītu skaits < 450 x 109/ l, mielocīti + metamielocīti asinīs < 5%, asinīs nav blastu un promielocītu, bazofilu daudzums < 20% un nav iesaistīti ekstramedulārie audi] un pētījumos 0102 un 0109 [ANC ≥1, 5 x 109/ l, trombocītu skaits ≥100 x 109/ l, asinīs nav blastu, BM blastu daudzums < 5% un nav ekstramedulāru patoloģiju]
41 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
Vairākums pacientu, kuri sasniedza pilnīgu citoģenētiskās atbildes reakciju (CCyR), atbildes reakciju sasniedza vidēji 3 līdz 10 mēnešu laikā, pamatojoties un Kaplāna- Meijera aprēķinātajiem 5, 6 mēnešiem.
Table 5
43 Tabula Nr.
(24 h), day 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
44 3. dienā lietojot i. v.
Additionally, improvements in symptomatology and other organ dysfunction abnormalities were reported by the investigators in the case reports.
45 pētnieki ziņoja par simptomu un citu orgānu patoloģiju uzlabošanos.
n (%) 1(0.7)
n (%)
44 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
Divos klīniskajos pētījumos (B2222 pētījumā un S0033 starpgrupu pētījumā) Glivec dienas deva tika palielināta līdz 800 mg pacientiem, kam bija vērojama progresēšana, lietojot mazākas (400 mg vai 600 mg) dienas devas.
45 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
Ir pierādīts, ka in vitro imatinibs ir konkurējošs CYP2C9, CYP2D6 un CYP3A4/ 5 substrātu – marķieru inhibitors.
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
47 Eliminācija Ievērojot atgūto vielu daudzumu pēc perorālas ar 14C iezīmēta imatiniba devas, aptuveni 81% devas 7 dienu laikā ir atgūts no fēcēm (68% devas) un urīna (13% devas).
46 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Preklīniskie dati par drošību
Multiple dose toxicity studies revealed mild to moderate haematological changes in rats, dogs and monkeys, accompanied by bone marrow changes in rats and dogs.
48 Preklīniskajos pētījumos no žurkām, suņiem un pērtiķiem iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti liecina par nelielām vai vidēja smaguma hematoloģisko parametru izmaiņām.
Teratogenic effects included exencephaly or encephalocele, absent/ reduced frontal and absent parietal bones.
49 iztrūkstoši/ samazināti frontālie un iztrūkstoši parietālie kauli.
47 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
2 gadu karcinogenitātes pētījums ar žurkām, kuras saņēma 15, 30 un 60 mg/ kg/ dienā imatiniba devas, parādīja statistiski ievērojamu dzīvildzes samazinājumu, tēviņiem saņemot 60 mg/ kg/ dienā un mātītēm saņemot ≥30 mg/ kg/ dienā.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Prepūcija/ klitora dziedzera papilloma/ karcinoma tika novērota, lietojot vairāk nekā 30 mg/ kg/ dienā devu, kas aptuveni 0, 5 vai 0, 3 reizes pārsniedz cilvēka dienas devu (pēc AUC) 400 mg/ dienā vai 800 mg/ dienā, un attiecīgi 0, 4 reizes pārsniedz bērna dienas devu (pēc AUC) 340 mg/ m2/ dienā.
Gelatin Iron oxide, red (E172) Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Želatīns Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Titāna dioksīds (E 171)
48 6.4 Special precautions for storage
50 6. 4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Packs containing 24, 48, 96, 120 and 180 capsules.
Iepakojumi pa 24, 48, 96, 120 un 180 kapsulām.