qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir has been studied in a total of 6308 HIV-positive adults as combination therapy in clinical studies, including compassionate use studies.
Kombinēta terapija - tipranavīrs kopā ar zemas devas ritonavīru - tika pētīta klīniskos pētījumos, ieskaitot tādus, kad zāles reģistrētas ar nosacījumiem pētījumus, pavisam kopā 6308 HIV pozitīviem pacientiem.
Of these 5219 patients received the dose of 500 mg/ 200 mg twice daily.
No šiem pacientiem 5219 pacienti saņēma 500/ 200 mg divreiz dienā.
14 the RESIST-1 and RESIST-2 Phase III pivotal trials, have been treated with 500 mg/ 200 mg twice daily for at least 48 weeks.
909 pieaugušie klīniskos pētījumos, tai skaitā 541 pacienti RESIST- 1 un RESIST- 2 III fāzes pivotālos pētījumos, tika ārstēti (deva 500 mg/ 200 mg divreiz dienā) vismaz 48 nedēļas.
The following clinical safety features (hepatotoxicity, hyperlipidaemia, bleeding events, rash) were seen at higher frequency among APTIVUS/ ritonavir treated patients when compared with the comparator arm treated patients in the RESIST trials, or have been observed with APTIVUS/ ritonavir administration.
13 RESIST pētījuma laikā APTIVUS/ ritonavīra grupā biežāk novēroja tādas klīniskās pazīmes, kā hepatotoksicitāte, hiperlipidēmija, asiņošanas epizodes, izsitumi, nekā salīdzinājuma grupā vai ordinējot APTIVUS/ ritonavīru.
The clinical significance of these observations has not been fully explored.
Šo novērojumu klīniskā nozīme līdz galam nav skaidra.
After 48 weeks of follow-up, the frequency of Grade 3 or 4 ALAT and/ or ASAT abnormalities was higher in APTIVUS/ ritonavir patients compared with comparator arm patients (10% and 3.4%, respectively).
Hepatotoksicitāte: pēc 48 nedēļām ALAT un/ vai ASAT 3. un 4. pakāpes palielināšanos biežāk novēroja APTIVUS/ ritonavīra grupā nekā salīdzinājuma grupā (10% un attiecīgi 3, 4%).
Multivariate analyses showed that baseline ALAT or ASAT above DAIDS Grade 1 and co-infection with hepatitis B or C were risk factors for these elevations.
Multivariāciju analīze parādīja, ka šīs palielināšanās riska faktori bija sākotnēja ALAT vai ASAT palielināšanās virs DAIDS 1. pakāpes, kā arī vienlaikus B vai C hepatīts.
Most patients were able to continue treatment with APTIVUS/ ritonavir.
Vairums pacientu spēja turpināt terapiju ar APTIVUS/ ritonavīru.
Grade 3 or 4 elevations of triglycerides occurred more frequently in the APTIVUS/ ritonavir arm compared with the comparator arm.
Hiperlipidēmija: triglicerīdu 3. un 4. pakāpes palielināšanos biežāk novēroja APTIVUS/ ritonavīra grupā nekā salīdzinājuma grupā.
At 48 weeks these rates were 25.2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15.6% in the comparator arm.
Pēc 48 nedēļām to novēroja 25, 2% pacientu APTIVUS/ ritonavīra grupā un 15, 6% salīdzinājuma grupā.
RESIST participants receiving APTIVUS/ ritonavir tended to have an increased risk of bleeding; at 24 weeks the relative risk was 1.98 (95% CI=1.03, 3.80).
RESIST pētījuma dalībniekiem, kuri saņēma APTIVUS/ ritonavīru, bija palielināta asiņošanas tendence; pēc 24 nedēļām relatīvais risks bija 1, 98 (95% CI=1, 03; 3, 80).
At 48-weeks the relative risk decreased to 1.27 (95% CI=0.76, 2.12).
Pēc 48 nedēļām relatīvais risks samazinājās līdz 1, 27 (95% CI=0, 76; 2, 12).
Rash:
Izsitumi:
An interaction study in women between APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and ethinyl oestradiol/ norethindrone demonstrated a high frequency of non-serious rash.
APTIVUS un zemas devas ritonavīra un etinilestradiola/ noretindrona mijiedarbības pētījumā sievietēm bieži novēroja nebūtiskus izsitumus.
12.5%, respectively; see section 4.4).
RESIST pētījumā izsitumu risks APTIVUS/ ritonavīra un salīdzinājuma grupās bija līdzīgs (16, 3% pret 12, 5%; skatīt apakšpunktu 4. 4).
No cases of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis have been reported in the clinical development programme of APTIVUS.
APTIVUS klīniskās attīstības programmā netika saņemts neviens ziņojums par Stīvensa Džonsona sindromu vai toksisko epidermālo nekrolīzi.
The most frequent adverse reactions of any intensity (Grades 1-4) reported in the Phase III clinical studies in the APTIVUS/ ritonavir arms (n=749) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Jebkuras intensitātes (1- 4 pakāpes) visbiežāk novērotās blakusparādības, par kurām ziņots III fāzes klīnisko pētījumu APTIVUS/ ritonavīra grupā (n=749) uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasēm un biežumam šādās kategorijās:
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Ļoti bieži (≥ 1/ 10), bieži (≥ 1/ 100 līdz < 1/ 10)
Common: headache.
Bieži: galvassāpes.
Very common: diarrhoea, nausea.
Ļoti bieži: caureja, slikta dūša.
Common: vomiting, flatulence, abdominal distension, abdominal pain, loose stools, dyspepsia.
Bieži: vemšana, vēdera uzpūšanās, saspīlējuma sajūta vēderā, sāpes vēderā, mīksta vēdera izeja, dispepsija.
Common: rash, pruritus.
Bieži: izsitumi, nieze.
15 Metabolism and nutrition disorders:
Metabolisma un barošanās traucējumi:
Common: hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, anorexia.
Bieži: hipertrigliceridēmija, hiperlipidēmija, anoreksija.
Common: fatigue.
Bieži: nogurums.
Clinically meaningful adverse reactions of moderate to severe intensity occurring in less than 1% (< 1/ 100) of adult patients in all Phase II and III trials treated with the 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir dose (n=1397) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
14 Klīniski nozīmīgas mērenas līdz smagas intensitātes blakusparādības, ko visos II un III fāzes pētījumos novēroja mazāk nekā 1% (< 1/ 100) pieaugušo pacientu, kuri tika ārstēti ar 500 mg/ 200 mg tipranavīra/ ritonavīra devām (n=1397) uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasēm un biežumam šādās kategorijās:
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Retāk (≥ 1/ 1 000 līdz < 1/ 100), reti (≥1/ 10 000 līdz < 1/ 1 000)
Uncommon: hepatic enzymes increased (ALAT, ASAT), lipase increased, liver function test abnormal (ALAT, ASAT), weight decreased.
Retāk: paaugstināts aknu enzīmu līmenis (ALAT, ASAT), paaugstināts lipāzes līmenis, aknu funkcionālo testu (ALAT, ASAT) izmaiņas, samazināts svars.
Uncommon: anaemia, neutropenia, thrombocytopenia.
Retāk: anēmija, neitropēnija, trombocitopēnija.
Uncommon: dizziness, neuropathy peripheral, somnolence.
Retāk: reibonis, perifēriska neiropātija, miegainība.
Uncommon: dyspnoea.
Retāk: elpas trūkums.
Uncommon: gastrooesophageal reflux disease, pancreatitis.
Retāk: gastroezofageāla refluksa slimība, pankreatīts.
Uncommon: renal insufficiency.
Retāk: nieru mazspēja.
Uncommon: exanthem, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy.
Retāk: ekzantēma, lipoatrofija, iegūta lipodistrofija, lipohipertrofija.
Uncommon: decreased appetite, diabetes mellitus, hyperamylasaemia, hypercholesterolaemia.
Retāk: samazināta apetīte, cukura diabēts, paaugstināts amilāzes līmenis asinīs, hiperholesterinēmija.
Rare: dehydration, facial wasting, hyperglycaemia.
Reti: dehidratācija, novājēšana, hiperglikēmija.
General disorders and administration site conditions:
Vispārēji traucējumi:
Uncommon: influenza like illness, malaise, pyrexia.
Retāk: gripai līdzīgi simptomi, nespēks, pireksija.
Uncommon: hypersensitivity.
Retāk: hipersensitivitāte.
Hepatobiliary disorders:
Aknu un/ vai žultsceļu traucējumi:
Rare: hepatic failure (including fatal outcome), hyperbilirubinaemia.
Retāk: citolītisks hepatīts, aknu steatoze, hepatīts, toksisks hepatīts Reti: aknu mazspēja (ieskaitot letālu iznākumu), hiperbilirubinēmija.
Uncommon: insomnia, sleep disorder.
Retāk: bezmiegs, miega traucējumi.
Laboratory abnormalities
Laboratoriskās novirzes
16 Frequencies of marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in at least 2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arms in the phase III clinical studies (RESIST-1 and RESIST-2) after 48-weeks were increased ASAT (6.1%), increased ALAT (9.7%), increased amylase (6.0%), increased cholesterol (4.2%), increased triglycerides (24.9%), and decreased white blood cell count (5.7%).
Būtisku laboratorisku noviržu (3. vai 4. pakāpes) biežums, par kurām pēc 48 nedēļām ziņots vismaz 2% pacientu III fāzes klīniskos pētījumos (RESIST- 1 un RESIST- 2) APTIVUS/ ritonavīra grupā: paaugstināts ASAT (6, 1%), paaugstināts ALAT (9, 7%), paaugstināta amilāze (6, 0%), paaugstināts holesterīns (4, 2%), paaugstināti triglicerīdi (24, 9%) un samazināts leikocītu skaits (5, 7%).
Combination antiretroviral therapy, including regimens containing a protease inhibitor, is associated with redistribution of body fat in some patients, including loss of peripheral subcutaneous fat, increased intra-abdominal fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
15 Kombinēta antiretrovirālā terapija, ieskaitot terapijas shēmas ar proteāzes inhibitoriem, dažiem pacientiem saistītas ar ķermeņa tauku pārsadali, tai skaitā perifērisko zemādas tauku zudumu, palielinātu intraabdominālo tauku daudzumu, krūšu hipertrofiju un dorzocervikālo tauku akumulāciju (bifeļa kupri).
Protease inhibitors are also associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance and hyperglycaemia.
Proteāžu inhibitori saistīti arī ar metaboliskām novirzēm, kā hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, insulīna rezistence un hiperglikēmija.
Increased CPK, myalgia, myositis and, rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Proteāzes inhibitoru lietošanas laikā, galvenokārt kombinējot ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, ziņots par paaugstinātu kreatīnfosfokināzi, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētās antiretrovirālās terapijas (KART) sākumā, var parādīties iekaisuma reakcija uz simptomātisku vai reziduālu oportūnistisku infekciju (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Reactivation of herpes simplex and herpes zoster virus infections were observed in the RESIST trials.
RESIST pētījumos novēroja herpes simplex un herpes zoster vīrusu infekciju reaktivāciju.
There is no known antidote for APTIVUS overdose.
Nav zināms antidots, kas būtu lietojams APTIVUS pārdozēšanas gadījumā.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
Pārdozēšanas terapija sastāv no vispārējiem atbalsta pasākumiem, ieskaitot vitāli svarīgo funkciju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērojumus.
If indicated, elimination of unabsorbed tipranavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Ja nepieciešams, jāpanāk neabsorbētā tipranavīra eliminācija, izraisot vemšanu vai skalojot kuņģi.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed drug.
Lai panāktu neabsorbēto zāļu izvadīšanu, var ordinēt aktivēto ogli.
Since tipranavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of this medicine.
Tā kā tipranavīrs cieši saistās ar olbaltumvielām, nav iespējams izvadīt zāles dialīzes ceļā.
Pharmacotherapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
5. 1 Farmakodinamiskās īpašības
The human immunodeficiency virus (HIV-1) encodes an aspartyl protease that is essential for the cleavage and maturation of viral protein precursors.
Darbības mehānisms: cilvēka imūndeficīta vīruss (HIV- 1) kodē aspartila proteāzi, kam ir būtiska nozīme vīrusa proteīna prekursora sašķelšanā un nobriešanā.
Tipranavir is a non-peptidic inhibitor of the HIV-1 protease that inhibits viral replication by preventing the maturation of viral particles.
Tipranavīrs ir HIV- 1 proteāzes ne - peptīdu inhibitors, kas inhibē vīrusu replikāciju, novēršot vīrusu daļiņu nobriešanu.
Antiviral activity in vitro:
Antivirālā iedarbība in vitro:
Tipranavir inhibits the replication of laboratory strains of HIV-1 and clinical isolates in acute models of T-cell infection, with 50% and 90% effective concentrations (EC50 and EC90) ranging from 0.03 to 0.07 µM (18-42 ng/ ml) and 0.07 to 0.18 µM (42-108 ng/ ml), respectively.
Tipranavīrs inhibē HIV- 1 laboratorijas celmu un klīnisko izolātu replikāciju akūtos T- šūnu infekcijas modeļos, 50% un 90% efektīvā koncentrācija (EC50 un EC90) ir robežās no 0, 03 līdz 0, 7 µM (18- 42 ng/ ml) un attiecīgi 0, 07 līdz 0, 18 µM (42- 108 ng/ ml).
Tipranavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M non-clade B isolates (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Tipranavīrs in vitro uzrāda antivirālu aktivitāti pret plašu klāstu HIV- 1 grupas M subtipa B izolātiem (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Group O and HIV-2 isolates have reduced susceptibility in vitro to tipranavir with EC50 values ranging from 0.164-1 µM and 0.233- 0.522 µM, respectively.
O grupas un HIV- 1 izolātiem in vitro ir samazināts jutīgums pret tipranavīru ar EC50 vērtības robežās attiecīgi no 0, 164- 1 µM un 0, 233 - 0, 522 µM.
Protein binding studies have shown that the antiviral activity of tipranavir decreases on average 3.75-fold in conditions where human serum is present.
Pētījumi par saistīšanos ar olbaltumvielām pierādīja, ka tipranavīra pretvīrusu aktivitāte, saskaroties ar cilvēka serumu, samazinās apmēram 3, 75 reizes.
The development of resistance to tipranavir in vitro is slow and complex.
Rezistence: rezistences attīstība pret tipranavīru in vitro ir lēna un kompleksa.
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I,
Īpašā rezistences eksperimentā in vitro pēc 9 mēnešiem atlasīja HIV- 1 izolātu ar 87- kārtīgu rezistenci pret tipranavīru un 10 proteāzes mutācijām:
17 I54V/ T, A71V, V82L, I84V as well as a mutation in the gag polyprotein CA/ P2 cleavage site.
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/ T, A71V, V82L, I84V, kā arī gag poliproteīna CA/ P2 šķelšanās vietas mutāciju.
Reverse genetic experiments showed that the presence of 6 mutations in the protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) was required to confer > 10-fold resistance to tipranavir while the full 10-mutation genotype conferred 69-fold resistance to tipranavir.
Apgriezti ģenētiskie eksperimenti parādīja: lai attīstītos > 10- kārtīga rezistence pret tipranavīru nepieciešamas 6 proteāzes mutācijas (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), kamēr pilns 10 mutāciju genotips nodrošināja 69- kārtīgu rezistenci pret tipranavīru.
In vitro, there is an inverse correlation between the degree of resistance to tipranavir and the capacity of viruses to replicate.
In vitro novēroja apgrieztu korelāciju starp tipranavīra rezistences un vīrusu replikācijas kapacitātes pakāpēm.
Recombinant viruses showing ≥ 3-fold resistance to tipranavir grow at less than 1% of the rate detected for wild type HIV-1 in the same conditions.
Rekombinanti vīrusi ar ≥ 3- kārtīgu rezistenci pret tipranavīru aug mazāk kā 1% gadījumu, salīdzinot ar rādītājiem, ko tādos pašos apstākļos konstatēja dabīga tipa HIV- 1 vīrusiem.
Tipranavir resistant viruses which emerge in vitro from wild-type HIV-1 show decreased susceptibility to the protease inhibitors amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir and ritonavir but remain sensitive to saquinavir.
Pret tipranavīru rezistentiem vīrusiem, kas in vitro rodas no dabīga tipa HIV- 1 vīrusiem, konstatēja
Through a series of multiple stepwise regression analyses of baseline and on-treatment genotypes from all clinical studies, 16 amino acids have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced 48-week viral load response:
16 pazeminātu jutību pret proteāzes inhibitoriem amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, nelfinavīru un ritonavīru, tomēr jutība pret sakvinavīru saglabājas.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 83L/ T, 83D un 84V.
Clinical isolates that exhibited a ≥ 10-fold decrease in tipranavir susceptibility harboured eight or more tipranavir-associated mutations.
Klīniskiem izolātiem ar ≥ 10- kārtīgi pazeminātu jutību pret tipranavīru konstatēja astoņas vai vairāk ar tipranavīru saistītas mutācijas.
In Phase II and III clinical trials, 276 patients with on-treatment genotypes have demonstrated that the predominant emerging mutations with APTIVUS treatment are L33F/ I/ V, V82T/ L and I84V.
Klīniskos II un III fāzes pētījumos 276 pacientiem ar terapijas genotipu APTIVUS terapijas laikā galvenās mutācijas konstatēja L33F/ I/ V, V82T/ L un I84V.
Combination of all three of these is usually required for reduced susceptibility.
Samazinātai jutībai parasti nepieciešama visu trīs šo mutāciju kombinācija.
Mutations at position 82 occur via two pathways: one from pre-existing mutation 82A selecting to 82T, the other from wild type 82V selecting to 82L.
82. pozīcijā mutācijas parādās divos veidos: no iepriekš eksistējošas mutācijas 82A selekcijas par 82T un no dabīga tipa 82V selekcijas par 82L.
Tipranavir maintains significant antiviral activity (< 4-fold resistance) against the majority of HIV-1 clinical isolates showing post-treatment decreased susceptibility to the currently approved protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir and saquinavir.
Tipranavīrs saglabā nozīmīgu pretvīrusu aktivitāti (< 4- kārtīgu rezistenci) pret vairumu HIV- 1 klīnisko izolātu ar post- terapijas pazeminātu jutību pret pašreiz atzītiem proteāzes inhibitoriem: amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, ritonavīru, nelfinavīru un sakvinavīru.
Greater than 10-fold resistance to tipranavir is uncommon (< 2.5% of tested isolates) in viruses obtained from highly treatment experienced patients who have received multiple peptidic protease inhibitors.
Vīrusiem, kas iegūti no pacientiem, kuri saņēmuši spēcīgu terapiju ar multipliem peptīdu proteāzes inhibitoriem, vairāk nekā 10- kārtīgu rezistenci pret tipranavīru novēro retāk (< 2, 5% no testētiem izolātiem).
Clinical pharmacodynamic data:
Klīniskās farmakodinamikas dati: klīniskie dati iegūti analizējot pašreiz notiekošu pētījumu (RESIST - 1 un RESIST- 2) 48 nedēļu rezultātus, kuros noteikts plazmas HIV RNS līmenis un CD4 šūnu skaits.
The following clinical data is derived from analyses of 48-week data from ongoing studies (RESIST-1 and RESIST-2) measuring effects on plasma HIV RNA levels and CD4 cell counts.
RESIST- 1 un RESIST- 2 ir pašreiz notiekoši randomizēti, atklāti daudzcentru pētījumi ar HIV pozitīviem pacientiem, kuri saņēmuši trīskāršu terapiju:
RESIST-1 and RESIST-2 are ongoing, randomised, open-label, multicentre studies in HIV-positive, triple-class experienced patients, evaluating treatment with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) plus an optimised background regimen (OBR) individually defined for each patient based on genotypic resistance testing and patient history.
APTIVUS kopā ar zemas devas ritonavīru (500 mg/ 200 mg divreiz dienā) + optimizētu pamata terapijas shēmu (OPTS), kas individuāli noteikta katram pacientam, balstoties uz genotipiskās rezistences testēšanu un pacienta slimības vēsturi.
The comparator regimen included a ritonavir-boosted PI (also individually defined) plus an OBR.
Salīdzinošā shēma ietvēra ar ritonavīru papildinātu proteāzes inhibitoru (individuāli) + OPTS.
The ritonavir-boosted PI was chosen from among saquinavir, amprenavir, indinavir or lopinavir/ ritonavir.
Ar ritonavīru papildinātais PI tika izvēlēts starp sakvinavīru, amprenavīru, indinavīru vai lopinavīru/ ritonavīru.
All patients had received at least two PI-based antiretroviral regimens and were failing a PI-based regimen at the time of study entry.
Visi pacienti saņēma vismaz divas uz proteāzes inhibitoriem (PI) balstītas antiretrovirālas terapijas shēmas, pētījuma sākumā PI nesaņēma.
At least one primary protease gene mutation from among 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M had to be present at baseline, with not more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
Sākotnēji konstatēja vismaz vienu primārā proteāzes gēna mutāciju 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V vai 90M ar ne vairāk kā divām mutācijām kodonos 33, 82, 84 vai 90.
After Week 8, patients in the comparator arm who met the protocol defined criteria of initial lack of virologic response had the option of discontinuing treatment and switching over to APTIVUS/ ritonavir in a separate roll-over study.
Pēc 8 nedēļām salīdzinājuma grupas pacientiem, kuri atbilda protokolā noteiktiem iniciālas viroloģiskās atbildes trūkuma kritērijiem, bija iespēja pārtraukt ārstēšanu un atsevišķa pētījuma ietvaros pāriet uz terapiju ar APTIVUS/ ritonavīru.
The 1483 patients included in the primary analysis had a median age of 43 years (range 17-80), were 86% male, 75% white, 13% black and 1% Asian.
Primārā analīzē iekļauto 1483 pacientu vidējais vecums bija 43, 0 gadi (robežās no 17- 80); 86% no tiem bija vīrieši; 75% - baltie, 13% - melnie, 1% - aziāti.
In the APTIVUS and comparator arms median baseline CD4 cell counts were 158 and 166 cells/ mm3, respectively, (ranges 1-1893 and 1-1184 cells/ mm3); median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.79 and 4.80 log10 copies/ ml, respectively (ranges 2.34-6.52 and 2.01-6.76 log10 copies/ ml).
APTIVUS un salīdzinošās terapijas grupā vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 158 un attiecīgi 166 šūnas/ mm3 (robežās 1- 1893 un 1 - 1184 šūnas/ mm3); vidējais sākotnējais plazmas HIV- 1 RNS bija 4, 79 un attiecīgi 4, 80 log10 kopijas/ ml (robežās 2, 34- 6, 52 un 2, 01- 6, 76 log10 kopijas/ ml).
Patients had prior exposure to a median of 6 NRTIs, 1 NNRTI, and 4 PIs.
Pacientiem bija iepriekšēja terapijas pieredze ar 6 NRTI, 1 NNRTI un 4 PI.
In both studies, a total of 67% patient viruses were resistant and 22% were possibly resistant to the pre-selected comparator PIs.
Abos pētījumos pavisam 67% pacientu novēroja vīrusu rezistenci, 22% novēroja iespējamu rezistenci pret iepriekš izvēlētiem salīdzinājuma PI.
A total of 10% of patients had previously used enfuvirtide.
10% pacientu iepriekš lietoja enfuvirtīdu.
Patients had baseline HIV-1 isolates with a median of 16 HIV-1 protease gene mutations, including a median of 3 primary protease gene mutations D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V, and L90M.
Pacientiem sākumā bija HIV- 1 izolāti ar caurmērā 16 HIV- 1 proteāzes gēnu mutācijām, ieskaitot vidēji 3 primārās proteāzes gēna mutācijas D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V un L90M.
With respect to mutations on codons 33, 82, 84 and 90 approximately 4% had no mutations, 24% had mutations at
Apmēram 4% bija mutācijas 33., 82., 84. un 90. kodonos, 24% bija mutācijas 82.
18 codons 82 (less than 1% of patients had the mutation V82L) and 90, 18% had mutations at codons 84 and 90 and 53% had at least one key mutation at codon 90.
(mazāk nekā 1% pacientu novēroja mutāciju V82L) un 90. kodonā, 18% bija mutācijas 84. un 90. kodonā, 53% bija vismaz viena atslēgas mutācija 90. kodonā.
One patient in the APTIVUS arm had four mutations.
Vienam pacientam APTIVUS grupā bija četras mutācijas.
In addition the majority of participants had mutations associated with both NRTI and NNRTI resistance.
Vairumam pētījuma dalībnieku bija mutācijas, kas saistītas ar NRTI un NNRTI rezistenci.
Baseline phenotypic susceptibility was evaluated in 454 baseline patient samples.
Sākotnējo fenotipisko jutību noteica 454 pacientu sākotnējiem paraugiem.
There was an average decrease in susceptibility of 2-fold wild type (WT) for tipranavir, 12-fold WT for amprenavir, 55-fold WT for atazanavir, 41-fold WT for indinavir, 87-fold WT for lopinavir, 41- fold WT for nelfinavir, 195-fold WT for ritonavir, and 20-fold WT for saquinavir.
17 atazanavīra - 55- kārtīgi, indinavīra - 41- kārtīgi, lopinavīra – 87- kārtīgi, nelfinavīra – 41- kārtīgi, ritonavīra – 195- kārtīgi, sakvinavīra – 20- kārtīgi.
Combined 48-week treatment response (composite endpoint defined as patients with a confirmed ≥ 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure) for both studies was 34% in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15% in the comparator arm.
Kombinētās 48 nedēļu terapijas atbildes reakcija (jaukts mērķa parametrs definēts kā pacients ar apstiprinātu ≥1 log RNS pazeminājumu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bez neefektīvas terapijas pierādījumiem) abos pētījumos APTIVUS/ ritonavīra grupā bija 34%, salīdzinājuma grupā – 15%.
Treatment response is presented for the overall population (displayed by enfuvirtide use), and detailed by PI strata for the subgroup of patients with genotypically resistant strains in the Table below.
Atbildes reakciju uz terapiju kopējā populācijā (izcelta enfuvirtīda lietošana), detalizētu atbilstoši PI pacientu apakšgrupā ar genotipiski rezistentiem celmiem skatīt zemāk tabulā.
Treatment response* at week 48 (pooled studies RESIST-1 and RESIST-2 in treatment- experienced patients)
Atbildes reakcija uz terapiju * 48. nedēļā (apvienoti pacienti ar terapijas pieredzi RESIST- 1 un RESIST- 2 pētījumos)
RESIST study
RESIST pētījums
Overall population
Kopējā populācija
FAS PP - with ENF (FAS) - without ENF (FAS) Genotypically Resistant LPV/ rtv
- ar ENF (FAS)
114 (15.5) 74 (17.1) 28 (20.7) 86 (14.3)
28( 20, 7)
* Composite endpoint defined as patients with a confirmed 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure ** Comparator PI/ RTV:
* Jaukts mērķa parametrs, kas definēts kā pacienti ar apstiprinātu 1 log RNS pazeminājumu salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, bez neveiksmīgas terapijas pierādījumiem ** Salīdzinoša PI/ RTV:
LPV/ r 400/ 100 mg bid (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg bid (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg bid or 800/ 200 mg bid (n=162), APV/ r 600/ 100 mg bid (n=194) ENF Enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv Amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv Indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv Lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv Saquinavir/ ritonavir
LPV/ r 400/ 100 divreiz dienā (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg divreiz dienā (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg divreiz dienā vai 800/ 200 mg divreiz dienā (n=162), APV/ r 600/ 100 mg divreiz dienā (n=194)
Combined 48-week median time to treatment failure for both studies was 115 days in the APTIVUS/ ritonavir arm and 0 days in the comparator arm (no treatment response was imputed to day 0).
Kombinēts 48 nedēļu terapijas vidējais laiks līdz terapijas neveiksmei abos pētījumos APTIVUS/ ritonavīra grupā bija 115 dienas un salīdzinājuma grupā 0 dienas (dienā 0 nebija atbildes reakcijas uz terapiju).
Through 48 weeks of treatment, the proportion of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator PI/ ritonavir arm with HIV-1 RNA < 400 copies/ ml was 30% and 14% respectively, and with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml was 23% and 10% respectively.
48 terapijas nedēļu laikā pacientu procentuālā daļa ar HIV- 1 RNS < 400 kopijām/ ml APTIVUS/ ritonavīra grupā, salīdzinot ar PI/ ritonavīra kontroles grupu, bija 30% un attiecīgi 14%, bet ar HIV- 1 RNS < 50 kopijām/ ml - 23% un attiecīgi 10%.
Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in HIV-1 RNA at the last measurement up to Week 48 was -0.64 log10 copies/ ml in patients receiving APTIVUS/ ritonavir versus -0.22 log10 copies/ ml in the comparator PI/ ritonavir arm.
Visu randomizēto un ārstēto pacientu vidū HIV- 1 RNS vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, līdz 48. nedēļai pacientiem, kas lietoja APTIVUS/ ritonavīru, bija - 0, 64 log10 kopijas/ ml, pacientiem, kuri lietoja PI/ ritonavīru - - 0, 22 log10 kopijas/ ml.
19 Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in CD4+ cell count at the last measurement up to Week 48 was +23 cells/ mm3 in patients receiving APTIVUS/ ritonavir (N=740) versus +4 cells/ mm3 in the comparator PI/ ritonavir (N=727) arm.
18 APTIVUS/ ritonavīru (N=740), bija +23 šūnas/ mm3, pacientiem, kuri lietoja PI/ ritonavīru (N=727) - +4 šūnas/ mm3.
The superiority of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir over the comparator protease inhibitor/ ritonavir arm was observed for all efficacy parameters at week 48.
48. nedēļā visi efektivitātes parametri APTIVUS un zemas devas ritonavīra grupā bija labāki nekā proteāzes inhibitora/ ritonavīra salīdzinājuma grupā.
It has not been shown that APTIVUS is superior to these boosted comparator protease inhibitors in patients harbouring strains susceptible to these protease inhibitors.
Nav zināms, vai pacientiem, kuru celmi ir jutīgi pret attiecīgiem PI, terapija ar APTIVUS ir pārāka par kombinēto terapiju ar proteāzes inhibitoru.
RESIST data also demonstrate that APTIVUS co- administered with low dose ritonavir exhibits a better treatment response at 48 weeks when the OBR contains genotypically available antiretroviral agents (eg enfuvirtide).
RESIST pētījumā konstatēja, ka APTIVUS un zemas devas ritonavīrs 48. nedēļā nodrošina labāku atbildes reakciju uz terapiju, ja optimizētas pamata terapijas shēmā ietilpst genotipiski pieejams antiretrovirāls līdzeklis (piemēram, enfuvirtīds).
At present there are no results from controlled trials evaluating the effect of APTIVUS on clinical progression of HIV.
Patreiz nav pieejami kontrolētu klīnisko pētījumu rezultāti par APTIVUS ietekmi uz HIV klīnisko progresiju.
Analyses of tipranavir resistance in treatment experienced patients:
Tipranavīra rezistences analīze pacientiem ar ārstēšanas pieredzi
APTIVUS/ ritonavir response rates in the RESIST studies were assessed by baseline tipranavir genotype and phenotype.
APTIVUS/ ritonavīra atbildes reakcijas rādītājus noteica pēc tipranavīra sākotnējā genotipa un fenotipa.
Relationships between baseline phenotypic susceptibility to tipranavir, primary PI mutations, protease mutations at codons 33, 82, 84 and 90, tipranavir resistance-associated mutations, and response to APTIVUS/ ritonavir therapy were assessed.
Noteica attiecību starp sākotnējo fenotipisko jutību pret tipranavīru, primārās PI mutācijas, proteāžu kodonu 33, 82, 84 un 90 mutācijas, ar tipranavīra rezistenci saistītās mutācijas un atbildes reakciju uz APTIVUS/ ritonavīra terapiju.
Of note, patients in the RESIST studies had a specific mutational pattern at baseline of at least one primary protease gene mutation among codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M, and no more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
Jāatzīmē, ka RESIST pētījuma pacientiem primāri bija specifisks mutāciju modelis - vismaz viena sākotnēja proteāzes gēna mutācija kodonos 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V vai 90M un ne vairāk kā divas mutācijas kodonos 33, 82, 84 vai 90.
The following observations were made:
Tika veikti sekojoši novērojumi:
− Primary PI mutations:
- primāras PI mutācijas:
Analyses were conducted to assess virological outcome by the number of primary PI mutations (any change at protease codons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 and 90) present at baseline.
Tika veiktas analīzes, lai izmantojot primāro PI mutāciju skaitu pētījuma sākumā (jebkādas izmaiņas proteāzes kodonos 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 un 90) noteiktu viroloģisko gala rezultātu.
Response rates were higher in APTIVUS/ ritonavir patients than comparator PI boosted with ritonavir in new enfuvirtide patients, or patients without new enfuvirtide.
Atbildes reakcijas rādītāji APTIVUS/ ritonavīra pacientiem bija augstāki nekā salīdzinājuma PI palielinājums ar ritonavīru jauniem enfuvirtīda pacientiem, vai pacientiem, kas vienlaikus nesaņēma jaunu enfuvirtīdu.
However, without new enfuvirtide some patients began to lose antiviral activity between weeks 4 and 8.
Tomēr, pacientiem bez jauna enfuvirtīda, pretvīrusu aktivitāte sāka zust no 4- 8 nedēļai.
− Mutations at protease codons 33, 82, 84 and 90:
- mutācijas proteāzes kodonos 33, 82, 84 un 90:
A reduced virological response was observed in patients with viral strains harbouring two or more mutations at HIV protease codons 33, 82, 84 or 90, and not receiving new enfuvirtide.
Pazemināta viroloģiskā atbildes reakcija tika novērota pacientiem, kuru virālie celmi nes divas vai vairāk HIV proteāzes kodonu 33, 82, 83 vai 90 mutācijas un nesaņem jaunu enfuvirtīdu.
− Tipranavir resistance-associated mutations:
- ar tipranavīra rezistenci saistītas mutācijas:
Virological response to APTIVUS/ ritonavir therapy has been evaluated using a tipranavir-associated mutation score based on baseline genotype in RESIST-1 and RESIST-2 patients.
Virusoloģisko atbildes reakciju uz APTIVUS/ ritonavīra terapiju izvērtēja, ņemot vērā sākotnējo genotipu pacientiem, kuri saņēma terapiju un piedalījās pētījumos RESIST- 1 un RESIST- 2.
This score (counting the 16 amino acids that have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced viral load response:
Rādītājs (16 aminoskābes, kas saistītas ar samazinātu tipranavīra jutību un/ vai samazinātu virālās slodzes atbildes reakciju:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V) was applied to baseline viral protease sequences.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D un 84V) attiecināms uz sākotnējo virālo proteāžu sekvenci.
A correlation between the tipranavir mutation score and response to APTIVUS/ ritonavir therapy at week 48 has been established.
Tika noteikta korelācija starp tipranavīra mutācijas rādītāju un atbildes reakciju uz tipranavīra/ ritonavīra terapiju 48. nedēļā.
This score has been determined from the selected RESIST patient population having specific mutation inclusion criteria and therefore extrapolation to a wider population mandates caution.
Šis rādītājs tika noteikts, par iekļaušanas kritērijiem izvēloties selektētus RESIST pacientus ar specifiskām mutācijām, tāpēc jābūt piesardzīgiem tā attiecināšanā uz plašu populāciju.
At 48-weeks, a higher proportion of patients receiving APTIVUS/ ritonavir achieved a treatment response in comparison to the comparator protease inhibitor/ ritonavir for nearly all of the possible combinations of genotypic resistance mutations (see table below).
48. nedēļā APTIVUS/ ritonavīra grupā atbildes reakciju uz terapiju gandrīz visām iespējamām genotipisko rezistences mutāciju kombinācijām (skatīt tabulu zemāk) sasniedza lielāka pacientu daļa salīdzinājumā ar proteāzes inhibitoru/ ritonavīra grupu.
20 Proportion of patients achieving treatment response at Week 48 (confirmed ≥ 1 log10 copies/ ml decrease in viral load compared to baseline), according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
19 Pacientu procentuālā daļa, kuriem 48. nedēļā bija terapijas atbildes reakcija (apstiprināta > 1 log10 kopijas/ ml virālās slodzes samazināšanās salīdzinot ar sākotnējo), pamatojoties uz tipranavīra sākotnējo mutāciju skaitu un enfuvirtīda lietošanu RESIST pacientiem.
New ENF
Jauns ENF
No New ENF*
Nav jauns ENF *
Number of TPV Score Mutations**
TPV mutāciju skaits **
0,1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0, 1 2 3 4 ≥5 Visi pacienti
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
* Ieskaitot pacientus, kuri nav saņēmuši ENF un tādus, kuri bija iepriekš ārstēti un turpina saņemt ENF ** HIV proteāzes mutācijas pozīcijās L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D vai I84V ENF Enfuvirtīds; TPV/ r Tipranavīrs/ ritonavīrs
Sustained HIV-1 RNA decreases up to week 48 were mainly observed in patients who received APTIVUS/ ritonavir and new enfuvirtide.
Turpmākas HIV- 1 RNS paaugstināšanās līdz pat 48. nedēļai, galvenokārt novērotas pacientiem, kas saņem APTIVUS/ ritonavīru un jaunu enfuvirtīdu.
If patients did not receive APTIVUS/ ritonavir with new enfuvirtide, diminished treatment responses at week 48 were observed, relative to new enfuvirtide use (see Table below).
Ja pacients nesaņem APTIVUS/ ritonavīru un jaunu enfuvirtīdu, 48. nedēļā tika novērota terapijas atbildes reakcijas samazināšanās, atkarībā no jauna enfuvirtīda lietošanas (skatīt tabulu zemāk).
Mean decrease in viral load from baseline to week 48, according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
Vidējais virālās slodzes samazinājums 48. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo, pamatojoties uz tipranavīra sākotnējo mutāciju skaitu un enfuvirtīda lietošanu RESIST pacientiem.
0, 1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0, 1 2 3 4 ≥5 Visi pacienti
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF ** **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
* Ieskaitot pacientus, kuri nav saņēmuši ENF un tādus, kuri bija iepriekš ārstēti un turpina saņemt ENF ** HIV proteāzes mutācijas pozīcijās L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D vai I84V ENF Enfuvirtīds; TPV/ r Tipranavīrs/ ritonavīrs
− Tipranavir phenotypic resistance:
- Tipranavīra fenotipiskā rezistence
Increasing baseline phenotypic fold change to tipranavir in isolates is correlated to decreasing virological response.
Pieaugošas sākotnējas tipranavīra fenotipa izmaiņas izolātos korelē ar pieaugošu viroloģisko atbildreakciju.
Isolates with baseline fold change of > 0 to 3 are considered susceptible; isolates with > 3 to 10 fold changes have decreased susceptibility; isolates with > 10 fold changes are resistant.
Izolāti ar sākotnēja līmeņa izmaiņām no > 0 līdz 3- kārtīgi var tikt uzskatīti par uzņēmīgiem; izolātiem ar > 3 līdz 10- kārtīgām izmaiņām ir samazināta uzņēmība; izolāti ar > 10 kārtīgām izmaiņām ir rezistenti.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Secinājumi par konkrētu mutāciju vai mutāciju modeļu nozīmību ir maināmi ar papildus datiem, un ir ieteicams vienmēr izzināt esošos skaidrojumus, lai analizētu rezistences testa rezultātus.
21 5.2 Pharmacokinetic properties
20 5. 2 Farmakokinētiskās īpašības
In order to achieve effective tipranavir plasma concentrations and a twice daily dosing regimen, coadministration of tipranavir with low dose ritonavir twice daily is essential (see section 4.2).
Lai sasniegtu tipranavīra efektīvo plazmas koncentrāciju dozēšanas režīmā divreiz dienā, obligāta tipranavīra lietošana kopā ar zemas devas ritonavīru divreiz dienā (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Ritonavir acts by inhibiting hepatic cytochrome P450 CYP3A, the intestinal P-glycoprotein (Pgp) efflux pump and possibly intestinal cytochrome P450 CYP3A as well.
Ritonavīrs darbojas, inhibējot aknu citohroma P450 CYP3A, intestinālo P- glikoproteīnu (Pgp) noplūdes sūkni un iespējams arī intestinālo citohromu P450 CYP3A.
As demonstrated in a dose- ranging evaluation in 113 HIV-negative healthy male and female volunteers, ritonavir increases AUC0- 12h, Cmax and Cmin and decreases the clearance of tipranavir.
Kā novēroja dažādu devu pētījumā 113 HIV - negatīviem veseliem brīvprātīgiem vīriešiem un sievietēm, ritonavīrs palielina zemlīknes laukumu AUC0- 12h, Cmax un Cmin un samazina tipranavīra klīrensu.
Tipranavir co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) was associated with a 29-fold increase in the geometric mean morning steady-state trough plasma concentrations compared to tipranavir 500 mg twice daily without ritonavir.
Tipranavīrs, ja to lieto kopā ar zemas devas ritonavīru (500 mg/ 200 mg divreiz dienā), bija saistīts ar tipranavīra 500 mg divreiz dienā vidējās ģeometriskās minimālās rīta plazmas līdzsvara koncentrācijas 29- kārtīgu paaugstināšanos, salīdzinot ar tipranavīru 500 mg divreiz dienā bez ritonavīra.
Absorption of tipranavir in humans is limited, though no absolute quantification of absorption is available.
Absorbcija: tipranavīra absorbcija cilvēkam ir ierobežota, tāpēc absolūta absorbcijas kvantitatīvā noteikšana nav iespējama.
Tipranavir is a Pgp substrate, a weak Pgp inhibitor and appears to be a potent Pgp inducer as well.
Tipranavīrs ir P- glikoproteīna (Pgp) substrāts, vājš Pgp inhibitors, un iespējams var būt arī spēcīgs Pgp ierosinātājs.
Data suggest that, although ritonavir is a Pgp inhibitor, the net effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, at the proposed dose regimen at steady-state, is Pgp induction.
Dati liecina, ka, neraugoties uz to, ka ritonavīrs ir Pgp inhibitors, APTIVUS kopā ar zemas devas ritonavīru, tīrais efekts ieteicamā dozēšanas režīmā stabilā līdzsvara stāvoklī ir Pgp indukcija.
Peak plasma concentrations are reached within 1 to 5 hours after dose administration depending upon the dosage used.
Maksimālā plazmas koncentrācija tiek sasniegta 1- 5 stundu laikā pēc devas lietošanas, atkarā no lietotās devas.
With repeated dosing, tipranavir plasma concentrations are lower than predicted from single dose data, presumably due to hepatic enzyme induction.
Atkārtoti lietojot, tipranavīra plazmas koncentrācija ir zemāka, nekā paredzams no reizes devas novērojumiem, cēlonis acīm redzot ir aknu enzīmu indukcija.
Steady-state is attained in most subjects after 7 days of dosing.
Plazmas koncentrācijas līdzsvara stāvoklis vairumam indivīdu tiek sasniegts pēc 7 lietošanas dienām.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, exhibits linear pharmacokinetics at steady state.
Tipranavīram, lietojot kopā ar zemas devas ritonavīru, plazmas līdzsvara koncentrācijas stāvoklī ir lineāra farmakokinētika.
Dosing with APTIVUS 500 mg concomitant with 200 mg ritonavir twice daily for 2 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean tipranavir peak plasma concentration (Cmax) of 94.8 ± 22.8 µM for female patients (n=14) and 77.6 ± 16.6 µM for male patients (n=106), occurring approximately 3 hours after administration.
Lietojot APTIVUS 500 mg kopā ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā bez ēšanas ierobežojumiem 2 līdz 4 nedēļas, tipranavīra vidējā maksimālā plazmas koncentrācija (Cmax) sievietēm (n=14) bija 94, 8 ± 22, 8 µM un 77, 6 ± 16, 6 µM vīriešiem (n=106), šāda koncentrācija tika sasniegta apmēram 3 stundas pēc lietošanas.
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 41.6 ± 24.3 µM for female patients and 35.6 ± 16.7 µM for male patients.
Stabila līdzsvara stāvokļa vidējā minimālā koncentrācija pirms rīta devas ieņemšanas bija 41, 6 ± 24, 3 µM sievietēm un 35, 6 ± 16, 7 µM vīriešiem.
Tipranavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 851 ± 309 µM• h (CL=1.15 l/ h) for female patients and 710 ± 207 µM • h (CL=1.27 l/ h) for male patients.
Tipranavīra zemlīknes laukums (AUC), dozējot ar 12 stundu intervālu, bija vidēji 851 ± 309 µM• h (CL=1, 15 l/ h) sievietēm un 710 ± 207 µM• h (CL=1, 27 l/ h) vīriešiem.
The mean half-life was 5.5 (females) or 6.0 hours (males).
Eliminācijas pusperiods bija 5, 5 stundas (sievietēm) līdz 6, 0 stundas (vīriešiem).
Therefore APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, should be given with food.
Ēdiena ietekme uz absorbciju, lietojot perorāli: ēdiens uzlabo tipranavīra/ ritonavīra panesību, tāpēc APTIVUS un zemas devas ritonavīrs jālieto kopā ar ēdienu.
Data are awaited to substantiate the influence of food on oral absorption.
Drīz būs pieejami dati par ēdiena ietekmi uz perorālu absorbciju.
Absorption of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, is reduced in the presence of antacids (see section 4.5).
Tipranavīra absorbcija, lietojot kopā ar zemas devas ritonavīru, samazinās antacīdo līdzekļu klātbūtnē (skatīt apakšpunktu 4. 5).
Tipranavir is extensively bound to plasma proteins (> 99.9%).
Izkliede: tipranavīrs izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām (> 99, 9%).
From clinical samples of healthy volunteers and HIV-1 positive subjects who received tipranavir without ritonavir the mean fraction of tipranavir unbound in plasma was similar in both populations (healthy volunteers 0.015% ± 0.006%; HIV-positive subjects 0.019% ± 0.076%).
Klīniskos piemēros ar veseliem brīvprātīgajiem un HIV- 1 pozitīviem indivīdiem, kuri saņēma tipranavīru bez ritonavīra, vidējā ar olbaltumvielām nesaistītā tipranavīra frakcija abās populācijās (veseliem brīvprātīgiem 0, 015% ±0, 006%; HIV pozitīviem subjektiem 0, 019% ±0, 076%) bija līdzīga.
Total plasma tipranavir concentrations for these samples ranged from 9 to 82 µM.
Kopējā plazmas tipranavīra koncentrācija šajos piemēros bija robežās no 9 līdz 82 µM.
The unbound fraction of tipranavir appeared to be independent of total drug concentration over this concentration range.
Tipranavīra nesaistītā frakcija šajās koncentrācijas robežās šķiet ir neatkarīga no kopējās zāļu koncentrācijas.
No studies have been conducted to determine the distribution of tipranavir into human cerebrospinal fluid or semen.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu tipranavīra izkliedi cilvēka cerebrospinālajā šķīdumā vai sēklā.
In vitro metabolism studies with human liver microsomes indicated that CYP3A4 is the predominant CYP isoform involved in tipranavir metabolism.
Metabolisms: cilvēka aknu mikrosomu metabolisma pētījumi in vitro norāda, ka CYP3A4 ir dominējošā CYP izoforma, kas iesaistīta tipranavīra metabolismā.
The oral clearance of tipranavir decreased after the addition of ritonavir which may represent diminished first-pass clearance of the drug at the gastrointestinal tract as well as the liver.
Pievienojot ritonavīru, tipranavīra klīrenss pēc perorālas lietošanas samazinās; tas atspoguļo samazinātu zāļu pirmā loka klīrensu kuņģa un zarnu traktā un aknās.
The metabolism of tipranavir in the presence of low dose ritonavir is minimal.
Tipranavīra metabolisms zemas devas ritonavīra klātbūtnē ir minimāls.
In a 14C-tipranavir human study (14C-tipranavir/ ritonavir, 500 mg/ 200 mg twice daily), unchanged tipranavir was predominant and accounted for 98.4% or greater of the total plasma radioactivity circulating at 3, 8, or
14C tipranavīra pētījumā cilvēkam (14C tipranavīrs/ ritonavīrs, 500 mg / 200 mg divreiz dienā), dominēja neizmainīts tipranavīrs, nodrošinot 98, 4% vai vairāk no kopējās plazmas radioaktivitātes, kas cirkulēja 3, 8 vai 12 stundas pēc
22 12 hours after dosing.
21 devas ievadīšanas.
Only a few metabolites were found in plasma, and all were at trace levels (0.2% or less of the plasma radioactivity).
Plazmā konstatēja tikai dažus metabolītus, tie visi bija atrodami pavisam nelielā daudzumā (0, 2% vai mazāk no plazmas radioaktivitātes).
In faeces, unchanged tipranavir represented the majority of faecal radioactivity (79.9% of faecal radioactivity).
Izkārnījumos neizmainīts tipranavīrs nodrošināja lielāko daļu radioaktivitātes (79, 9% no izkārnījumu radioaktivitātes).
The most abundant faecal metabolite, at 4.9% of faecal radioactivity (3.2% of dose), was a hydroxyl metabolite of tipranavir.
Visplašāk pārstāvētais metabolīts izkārnījumos, kas nodrošināja 4, 9% izkārnījumu radioaktivitātes (3, 2% devas), bija tipranavīra hidroksilmetabolīts.
In urine, unchanged tipranavir was found in trace amounts (0.5% of urine radioactivity).
Urīnā neizmainītu tipranavīru konstatēja pavisam nelielā daudzumā (0, 5% no urīna radioaktivitātes).
The most abundant urinary metabolite, at 11.0% of urine radioactivity (0.5% of dose) was a glucuronide conjugate of tipranavir.
Visplašāk pārstāvētais metabolīts urīnā, kas nodrošināja 11, 0% urīna radioaktivitātes (0, 5% devas), bija tipranavīra glikuronīda konjugāts.
Administration of 14C-tipranavir to subjects (n = 8) that received tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg twice daily dosed to steady-state demonstrated that most radioactivity (median 82.3%) was excreted in faeces, while only a median of 4.4% of the radioactive dose administered was recovered in urine.
14C tipranavīra ordinēšana subjektiem (n=8), kuri lietoja tipranavīru/ ritonavīru 500 mg/ 200 mg divreiz dienā līdz plazmas līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai, liecina, ka lielākā radioaktivitātes daļa (vidēji 82, 3%) izdalījās ar izkārnījumiem, kamēr vidēji 4, 4% no ievadītās radioaktīvās devas parādījās urīnā.
In addition, most radioactivity (56%) was excreted between 24 and 96 hours after dosing.
Lielākā radioaktivitātes daļa (56%) izdalījās 24 līdz 96 stundas pēc devas ievadīšanas.