qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The adverse reactions are listed by system organ class (SOC) and frequency.
Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupām un biežumam.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100).
Biežuma apzīmējumi: ļoti bieži (≥ 1/ 10), bieži (≥ 1/ 100 līdz < 1/ 10) un retāk (≥1/ 1000 līdz < 1/ 100).
The adverse reactions and laboratory abnormalities presented below are not exposure adjusted.
Zemāk norādītās blakusparādības un novirzes laboratoriskajos rādītājos nav pielāgotas ekspozīcijai.
The following table presents adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%.
Tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības skaitliski biežāk novērotas pacientiem, kas saņēma CELSENTRI 300 mg divreiz dienā + OPTS, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai OPTS, ar sastopamību ≥ 1%.
Table 3.
3. tabula.
Adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%
Nevēlamās blakusparādības skaitliski biežāk novērotas pacientiem, kas saņēma CELSENTRI 300 mg divreiz dienā + OPTS, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai OPTS, ar sastopamību ≥ 1% Orgānu sistēmu grupas Izmeklējumi
Adverse Reaction alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, gamma-glutamyltransferase increased, weight decreased
Nevēlamās blakusparādības paaugstināts alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes un gamma - glutamiltransferāzes līmenis, samazināts svars
Frequency common
Biežums bieži
dizziness, paraesthesia, dysgeusia, somnolence
reibonis, parestēzija, disgeizija (garšas traucējumi), miegainība
common
bieži
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības
Cough
klepus
nausea
slikta dūša
very common
ļoti bieži
vomiting, abdominal pain, abdominal distension, dyspepsia, constipation
vemšana, sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās, bieži dispepsija, aizcietējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skin and subcutaneous tissue disorders
izsitumi, nieze
muscle spasms, back pain
muskuļu spazmas, sāpes krustos
Asthenia
astēnija
Insomnia
bezmiegs
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies are presented below.
Zemāk uzskaitītas klīniski nozīmīgas nevēlamās blakusparādības, ko novēroja retāk nekā 1% pieaugušu pacientu, kas lietoja CELSENTRI III fāzes pētījumos.
Table 4.
4. tabula.
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies
Klīniski nozīmīgas nevēlamās blakusparādības, ko novēroja retāk nekā 1% pieaugušu pacientu, kas lietoja CELSENTRI III fāzes pētījumos Orgānu sistēmu grupas Sirds funkcijas traucējumi Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Adverse Reaction myocardial infarction, myocardial
Nevēlamās blakusparādības miokarda infarkts, miokarda išēmija pancitopēnija, neitropēnija, limfadenopātija
Frequency uncommon
Biežums retāk retāk
Blood and lymphatic system disorders
Nervu sistēmas traucējumi
pancytopenia, neutropenia, lymphadenopathy
apziņas traucējumi, epilepsija, mazās epilepsijas lēkmes (petit mal), krampji, sejas parēze, polineiropātija, arefleksija
uncommon
retāk
Nervous system disorders
Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības
loss of consciousness, epilepsy, petit mal epilepsy, convulsion, facial palsy, polyneuropathy, areflexia
respirators distress, bronhospazmas
Respiratory, thoracic and Mediastinal disorders
Kuņģa- zarnu trakta traucējumi
respiratory distress, bronchospasm
pankreatīts, rektāla asiņošana
Gastrointestinal disorders Renal and urinary disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders
Nieru un urīnceļu traucējumi Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
pancreatitis, rectal haemorrhage renal failure, polyuria Myositis
nieru mazspēja, poliūrija miozīts
uncommon uncommon uncommon
retāk retāk
Infections and infestations Hepatobiliary disorders Psychiatric disorders
Infekcijas un parazitozes Aknu un/ vai žultsceļu traucējumi Psihiskie traucējumi
Pneumonia hepatic cirrhosis Hallucination
pneimonija aknu ciroze halucinācijas
uncommon uncommon uncommon
retāk retāk retāk
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, uzsākot kombinētu antiretrovīrusu terapiju (KART), var parādīties iekaisuma reakcijas pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem mikroorganismiem (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Laboratory abnormalities Table 5 shows the incidence ≥ 1% of Grade 3-4 Abnormalities (ACTG Criteria) based on the maximum shift in laboratory test values without regard to baseline values.
Laboratorisko rādītāju novirzes 5. tabulā atspoguļotas 3- 4 pakāpes novirzes (atbilstoši ACTG kritērijiem) ar sastopamību ≥ 1%, pamatojoties uz laboratorisko testu rādītāju maksimālo novirzi, neņemot vērā sākotnējos rādītājus.
Table 5:
5. tabula.
Incidence ≥ 1% of grade 3-4 abnormalities (ACTG criteria) based on maximum shift in laboratory test values without regard to baseline studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (pooled analysis, up to 48 weeks)
3- 4 pakāpes novirzes (atbilstoši ACTG kritērijiem) ar sastopamību ≥ 1%, pamatojoties uz laboratorisko testu rādītāju maksimālo novirzi, neņemot vērā sākotnējos rādītājus Pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 (apkopota analīze, līdz 48 nedēļām)
Celsentri 300 mg
300
twice daily + OBT
mg divreiz dienā + OPTS
=421* (%)
N=421 * (%)
Upper Limit of Normal
Aspartāta aminotransferāze Alanīna aminotransferāze Kopējais bilirubīns Amilāze Lipāze
> 5.0x ULN > 5.0x ULN > 5.0x ULN > 2.0x ULN > 2.0x ULN < 750/ mm3
> 5. 0x NAR > 5. 0x NAR > 5. 0x NAR > 2. 0x NAR > 2. 0x NAR < 750/ mm3
4.5 2.4 5.7 5.5 4.9 3.8
4. 5 2. 4 5. 7 5. 5 4. 9
2.9 3.4 5.3 5.8 6.3 1.9
2. 9 3. 4 5. 3 5. 8 6. 3
* Percentages based on total patients evaluated for each laboratory parameter
*% aprēķināts, balstoties uz kopējo pacientu skaitu, kuriem izvērtēts katrs laboratoriskais rādītājs
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Ziņots par kaulu nekrozes gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgstošas kombinētas antiretrovīrusu terapijas (KART) lietotājiem.
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Šīs blakusparādības biežums nav zināms (skatīt apakšpunktu 4. 4).
The highest dose administered in clinical studies was 1200 mg.
Augstākā deva, kas ordinēta klīniskajos pētījumos, ir 1200 mg.
The dose limiting adverse reaction was postural hypotension.
Devu limitējošā nevēlamā blakusparādība bija posturāla hipotensija.
Prolongation of the QT interval was seen in dogs and monkeys at plasma concentrations 6 and 12 times, respectively, those expected in humans at the maximum recommended dose of 300 mg twice daily.
Tomēr III fāzes pētījumos, lietojot ieteicamās maraviroka devas, salīdzinot ar OPTS, nekonstatēja klīniski nozīmīgu QT intervāla pagarināšanos.
However, no clinically significant QT prolongation compared to OBT alone was seen in the Phase 3 clinical studies using the recommended dose of maraviroc or in a specific pharmacokinetic study to evaluate the potential of CELSENTRI to prolong the QT interval.
QT intervāla pagarināšanos nekonstatēja arī specifiskos farmakokinētikas pētījumos, kas tika veikti, lai izvērtētu CELSENTRI QT intervāla pagarināšanas potenciālu.
10 There is no specific antidote for overdose with CELSENTRI.
Nav pieejams specifisks antidots CELSENTRI pārdozēšanas gadījumam.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures including keeping the patient in a supine position, careful assessment of patient vital signs, blood pressure and ECG.
Pārdozēšanas terapija ietver vispārējus atbalsta pasākumus, tai skaitā pacienta noguldīšanu guļus stāvoklī, dzīvībai svarīgu simptomu, asinsspiediena un EKG kontroli.
If indicated, elimination of unabsorbed active maraviroc should be achieved by emesis or gastric lavage.
Ja nepieciešams, neabsorbētais aktīvais maraviroks jāizvada ar vemšanas vai kuņģa skalošanas palīdzību.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
Lai izvadītu neabsorbētu aktīvo vielu, var ordinēt aktivēto ogli.
Since maraviroc is moderately protein bound, dialysis may be beneficial in removal of this medicine.
Tā kā maraviroks nedaudz saistās ar olbaltumvielām, hemodialīze var būt noderīga zāļu izvadīšanai.
Antivirals for systemic use, Other Antivirals ATC code:
Sistēmiski pretvīrusu līdzekļi, citi pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods:
Maraviroc is a member of a therapeutic class called CCR5 antagonists.
Maraviroks pieder terapeitiskai klasei, ko sauc par CCR5 antagonistiem.
Maraviroc selectively binds to the human chemokine receptor CCR5, preventing CCR5-tropic HIV-1 from entering cells.
Maraviroks selektīvi saistās ar cilvēka hemokīnu receptoriem CCR5, pasargājot šūnu no CCR5- tropiskā HIV- 1 iekļūšanas.
Antiviral activity in vitro:
Pretvīrusu aktivitāte in vitro:
Maraviroc has no antiviral activity in vitro against viruses which can use CXCR4 as their entry co- receptor (dual-tropic or CXCR4-tropic viruses, collectively termed ‘ CXCR4-using’ virus below).
Maravirokam nav pretvīrusu aktivitātes in vitro pret vīrusiem, kas par ieejas ko- receptoriem var izmantot CXCR4 (duāla tropisma vai CXCR— tropiski vīrusi, kas zemāk apzīmēti kā ” CXCR4 - lietotājvīrusi ”).
The serum adjusted EC90 value in 43 primary HIV-1 clinical isolates was 0.57 (0.06 – 10.7) ng/ mL without significant changes between different subtypes tested.
Seruma pielāgošana līdz EC90 vērtībai 43 primāriem HIV- 1 klīniskiem izolātiem bija 0, 57 (0, 06- 10, 7) ng/ ml bez nozīmīgām izmaiņām dažādu testēto apakštipu vidū.
The antiviral activity of maraviroc against HIV-2 has not been evaluated.
Maraviroka pretvīrusu aktivitāte pret HIV- 2 nav izvērtēta.
For details please refer to http: / /www. emea. europa. eu/ htms/ human/ epar/ eparintro.
Sīkāku informāciju skatīt http: // www. emea. europa. eu/ htms/ human/ epar/ eparintro.
When used with other antiretroviral medicinal products in cell culture, the combination of maraviroc was not antagonistic with a range of NRTIs, NNRTIs, PIs or the HIV fusion inhibitor enfuvirtide.
Lietojot kopā ar citiem antiretrovīrusu zāļu līdzekļiem šūnu kultūrā, starp maraviroku un NRTI, NNRTI, PI vai HIV fūzijas inhibitoru enfuvirtīdu antagonismu nekonstatēja.
Resistance:
Rezistence:
Viral escape from maraviroc can occur via 2 routes: the selection of virus which can use CXCR4 as its entry co-receptor (CXCR4-using virus) or the selection of virus that continues to use exclusively CCR5 (CCR5-tropic virus).
Vīrusu rezistence, lietojot maraviroku, var veidoties divējādi: selekcionējoties vīrusiem, kas par ieejas ko- receptoriem var lietot CXCR4 (CXCR4- lietotājvīruss) vai selekcionējoties vīrusiem, kas turpina lietot tikai CCR5 (CCR5- tropiskais vīruss).
HIV-1 variants with reduced susceptibility to maraviroc have been selected in vitro, following serial passage of two CCR5-tropic viruses (0 laboratory strains, 2 clinical isolates).
Pēc divu CCR5- tropisku sēriju (0 laboratoriski celmi, 2 klīniskie izolāti) pasāžas in vitro atlasīti HIV- 1 varianti ar samazinātu jutību pret maraviroku.
The maraviroc-resistant viruses remained CCR5-tropic and there was no conversion from a CCR5-tropic virus to a CXCR4- using virus.
Pret maraviroku rezistentie vīrusi saglabāja CCR5 - tropismu, CCR5- tropisku vīrusu konversiju par CXCR4- lietotājvīrusu nekonstatēja.
Phenotypic resistance: concentration response curves for the maraviroc-resistant viruses were characterized phenotypically by curves that did not reach 100% inhibition in assays using serial dilutions of maraviroc.
Fenotipiskā rezistence: pret maraviroku rezistentu vīrusu atbildes koncentrācijas līknes fenotipiski raksturo līknes, kas zāļu analīzēs, izmantojot maraviroka sēriju šķīdumus, nesasniedz 100% inhibīciju.
Traditional IC50/ IC90 fold-change was not a useful parameter to measure phenotypic resistance, as those values were sometimes unchanged despite significantly reduced sensitivity.
Tradicionālās IC50/ IC90 izmaiņas nav piemērotas, lai izmērītu fenotipisko rezistenci, jo dažreiz, neraugoties uz būtiski samazinātu sensitivitāti, šie rādītāji palika nemainīgi.
Genotypic resistance: mutations were found to accumulate in the gp120 envelope glycoprotein (the viral protein that binds to the CCR5 co-receptor).
Genotipiskā rezistence: konstatēja, ka mutācijas akumulējas gp120 apvalka glikoproteīnos (vīrusu proteīns, kas saistās pie CCR5 ko- receptora).
The position of these mutations was not consistent between different isolates.
Šo mutāciju pozīcija dažādos izolātos nebija pastāvīga.
Hence, the relevance of these mutations to maraviroc susceptibility in other viruses is not known.
Tādēļ šo mutāciju nozīme citu vīrusu jutībai pret maraviroku nav zināma.
Cross-resistance in vitro:
Krustotā rezistence in vitro:
HIV-1 clinical isolates resistant to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non- nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI) and enfuvirtide
HIV- 1 klīniskie izolāti, kas bija rezistenti pret nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI), ne- nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI), proteāzes inhibitoriem (PI) un enfuvirtīdu, šūnu kultūrās visi bija jutīgi pret maraviroku.
Maraviroc-resistant viruses that emerged in vitro remained sensitive to the fusion inhibitor enfuvirtide and the protease inhibitor saquinavir.
Pret maraviroku rezistenti vīrusi, kas parādījās in vitro, saglabāja jutību pret fūzijas inhibitoru enfuvirtīdu un proteāzes inhibitoru sakvinaviru.
Treatment naïve patients The resistance profile in treatment-naïve patients has not been characterized.
Iepriekš neārstēti pacienti Rezistences profils iepriekš neārstētiem pacientiem nav aprakstīts.
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
12 Iepriekš ārstēti pacienti Pivotālos pētījumos (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2) 7, 6% pacientu 4- 6 nedēļu laika periodā starp skrīningu un sākotnējiem rādītājiem novēroja tropisma izmaiņas no CCR5 - tropisma uz CXCR4 - tropisma vai duāli/ jauktu tropismu.
Failure with CXCR4-using virus:
Terapijas neveiksme ar CXCR4- lietotājvīrusu:
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
CXCR4- lietotājvīruss tika atklāts aptuveni 60% pacientu ar neveiksmīgu CELSENTRI terapiju, bet 6% pacientu ar neveiksmīgu vienu pašu OPTS terapiju.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
Lai noskaidrotu terapijas laikā atklātā CXCR4- lietotājvīrusa izcelsmi, tika veikta detalizēta klonālā analīze tiem 20 subjektiem (16 no CELSENTRI lietojošo atzara un 4 no viena paša OPTS lietotāju atzara), kuriem CXCR4- lietotājvīruss tika noteikts pie terapijas neveiksmes.
This analysis indicated that CXCR4-virus emerged from a pre-existing CXCR4-using reservoir not detected at baseline, rather than from mutation of CCR5-tropic virus present at baseline.
Šī analīze noteica, ka visdrīzāk CXCR4- lietotājvīruss radies no sākotnēji neatklātā CXCR4- lietotājrezervuāra, nekā mutējoties sākotnēji noteiktajam CCR5- tropiskam vīrusam.
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
Tropisma analīze pēc terapijas ar CELSENTRI neveiksmes ar CXCR4- lietotājvīrusu parādīja, ka vīrusa populācija atgriezās pie CCR5- tropisma vairumam pēc CELSENTRI terapijas pārtraukšanas apsekoto pacientu. No 44 pētītajiem pacientiem, 30 - atgriezās vienīgi pie CCR5 - tropisma pie vidējā apsekošanas perioda 203 dienas; 14 pacientiem vēl joprojām varēja noteikt CXCR4- lietotājvīrusu.
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
Tomēr apsekošanas periods šiem pacientiem bija īsāks (vidēji 16 dienas).
At time of failure with CXCR4-using virus, the resistance pattern to other antiretrovirals appears similar to that of the CCR5-tropic population at baseline, based on available data.
Pamatojoties uz pieejamiem datiem, terapijas neveiksmes ar CXCR4- lietotājvīrusu laikā rezistences veids uz citiem antiretrovīrusu līdzekļiem bija līdzīgs tam, kādu sākotnēji novēroja CCR5- tropiskā populācijā.
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
Tādēļ izvēloties terapijas shēmu, vajadzētu pieņemt, ka vīrusi, kas veido daļu no iepriekš nenoteiktās CXCR4- lietotājvīrusa populācijas (t. i., minimālā vīrusu populācijā) veido tādu pašu rezistences veidu, kā CCR5- tropiskā populācija.
Failure with CCR5-tropic virus:
Terapijas neveiksme ar CCR5- tropisku vīrusu Fenotipiskā rezistence:
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
22 no 58 pacientiem ar CCR5- tropisku vīrusu neveiksmīgas terapijas ar CELSENTRI brīdī konstatēja vīrusu ar samazinātu jutību pret maraviroku.
In the remaining 36 patients, there was no evidence of virus with reduced sensitivity as identified by exploratory virology analyses on a representative group.
Atlikušajiem 36 pacientiem netika pierādīts vīruss ar samazinātu jūtību, nosakot to ar pētnieciski viroloģiskām analīzēm pārstāvju grupā.
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
Šajā grupā konstatēja marķierus, kas korelēja ar zemu līdzestību (zems un mainīgs zāļu līmenis un bieži augsts kalkulētais atlieku jutības radītājs atbilstoši optimizētai fona terapijai (OBT - Optimised background therapy).
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
Pacientiem ar terapijas neveiksmi vienīgi R5- vīrusa gadījumā, maraviroks tomēr var tikt uzskatīts vēl kā aktīvs, ja maksimālā procentuālā inhibīcija (MPI) ir ≥95% (Phenosense Entry Tests).
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
Vīrusu ar MPI < 95% atlieku aktivitāte in vivo nav noteikta.
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Genotipiskā rezistence: galvenās mutācijas (V3- cilpā) pašlaik nevar tikt noteiktas sakarā ar augstu V3 - secības dažādību un nelielo analizēto paraugu skaitu.
Clinical Results
Klīnisko pētījumu rezultāti
Studies in CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Pētījumi ar pacientiem, kas saņēmuši CCR5- tropisku terapiju:
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
CELSENTRI klīniskā iedarbība (kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem) uz plazmas HIV RNS līmeni un CD4+ šūnu skaitu pētīta divos pivotālos randomizētos, dubultmaskētos, daudzcentru klīniskos pētījumos (MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2, n=1076), kuros iekļauti pacienti, kas inficēti ar CCR5- tropiskiem HIV- 1 vīrusiem (noteikts ar Monogram Trofile testu).
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
Pētījumā tika iekļauti pacienti, kuri saņēmuši zāles no vismaz trīs antiretrovīrusu zāļu grupām [≥1 nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI), ≥1 ne- nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI), ≥2 proteāzes inhibitori (PI) un/ vai enfuvirtīds] vai dokumentētu rezistenci pret vismaz vienu pārstāvi no katras grupas.
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
Pacienti tika randomizēti attiecībā 2: 2: 1 terapijai ar CELSENTRI 300 mg (ekvivalentās devās) vienreiz dienā, divreiz dienā vai placebo kombinācijā ar optimizētu pamata terapijas shēmu, kas sastāvēja no 3- 6 antiretrovīrusu līdzekļiem (izņemot zemas devas ritonaviru).
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
OPTS izvēlējās, balstoties uz subjekta iepriekšējās terapijas pieredzi, sākotnējiem genotipiskās un fenotipiskās vīrusu rezistences mērījumiem.
Table 6:
13 6. tabula.
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
Pacientu vispārējais un demogrāfiskais raksturojums pētījumos MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2 (apkopota analīze)
OBT
Tikai
Demographic and Baseline Characteristics
Demogrāfiskais un vispārējais raksturojums
= 426 46.3
divreiz dienā + OPTS N = 426
= 209 45.7
OPTS N = 209
(Range, years) Male Sex
Vecums (gadi)
21-73 89.7%
21- 73 89, 7%
29-72 88.5%
29- 72 88, 5%
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
Rase (baltā/ melnā/ cita) Vidējais sākotnējais plazmas HIV- 1 RNS (log10 kopijas/ mL)
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
Vidējais sākotnējais CD4+ šūnu
(range, cells/ mm3)
skaits (šūnas/ mm3) (Diapazons, šūnas/ mm3)
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
Pacienti ar vīrusu slodzi skrīninga izmeklējumos > 100 000 kopijas/ mL
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
Pacienti ar sākotnējo CD4+ šūnu skaitu ≤200 šūnas/ mm3 Pacientu skaits (%) ar attiecīgu punktu skaitu GSS skalā:
0 1 2 ≥ 3
0 1 2 ≥3 GeneSeq rezistences tests
Limited numbers of patients from ethnicities other than Caucasian were included in the pivotal clinical studies, therefore very limited data are available in these patient populations.
Pivotālos klīniskos pētījumos tika iekļauts neliels citu, neskaitot kaukāziešus, etnisko pacientu daudzums, tādēļ ir pieejami ļoti ierobežoti dati par šīm pacientu populācijām.
The mean increase in CD4+ cell count from baseline in patients who failed with a change in tropism result to dual/ mixed tropic or CXCR4, in the CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (+56 cells/ mm3) group was greater than that seen in patients failing OBT alone (+13.8 cells/ mm3) regardless of tropism.
Pacientiem ar neveiksmīgu terapiju un tropisma izmaiņām uz duāli/ jauktu tropismu vai CXCR4, vidējais CD4+ šūnu skaita pieaugums, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, CELSENTRI 300 mg divreiz dienā + OPTS grupā, bija lielāks (+56 šūnas/ mm3) nekā pacientiem ar neveiksmīgu terapiju vienīgi OPTS grupā (+13, 8 šūnas/ mm3), neatkarīgi no tropisma.
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
Randomizētas terapijas rezultāti 48. nedēļā (apkopoti MOTIVATE1 un MOTIVATE 2 pētījumi)
OBT alone N=209
OPTS
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
(Ticamības intervāls2)
Change from baseline
HIV- 1 RNS Izmaiņas, salīdzinot ar
(log10 copies/ mL)
sākotnējiem rādītājiem (log10 kopijas/ mL)
Proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml
Pacientu skaits (%) ar HIV RNS < 400 kopijas/ ml
Odds ratio:
attiecība (OR):
Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml CD4+ cell count
Pacientu skaits (%) ar HIV RNS < 50 kopijas/ ml CD4+ šūnu skaits
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001
Izmaiņas, salīdzinot ar
13 2 For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
Visiem efektivitātes mērķa parametriem ticamības intervāls ir 95%, izņemot HIV- 1 RNS, kur izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, bija 97, 5%.
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
14 CELSENTRI 300 mg divreiz dienā + OPTS bija labāki rezultāti nekā tikai OPTS grupā visās analizētajās pacientu apakšgrupās (skatīt 8. tabulu).
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
Pacientiem ar ļoti zemu CD4+ daudzumu (t. i., < 50 šūnas/ uL) terapiju uzsākot, bija mazāks labvēlīgais iznākums.
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
Šai apakšgrupai bija augsts slikta iznākuma marķieru līmenis, tas ir, plaša rezistence un augsta sākotnējā vīrusa izplatība.
However, a significant treatment benefit for CELSENTRI compared to OBT alone was still demonstrated (see Table 8).
Tomēr tika demonstrēts ievērojams ārstēšanās ar CELSENTRI ieguvums salīdzinot ar OPTS vienu pašu (skatīt 8. tabulu).
Proportion of patients achieving < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled Studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, ITT)
Pacientu proporcija (apakšgrupās), kas 48. nedēļā sasniedza < 50 kopijas/ ml (apkopoti pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2, ITT) HIV- 1 RNS < 50 kopijas/ ml
Subgroups
Apakšgrupas
twice daily + OBT
divreiz dienā + OPTS
alone
OPTS
Baseline HIV-1 RNA:
Sākotnējais HIV- 1 RNS:
< 5.0 log10 copies/ ml ≥ 5.0 log10 copies/ ml
< 5, 0 log10 kopijas/ ml ≥5, 0 log10 kopijas/ ml
Baseline CD4+ (cells/ uL):
Sākotnējais CD4+ (šūnas/ uL):
50-100 101-200 201-350 ≥ 350
50- 100 101- 200 201- 350 ≥350
Number of active ARVs in OBT1,2:
Aktīvu ARV skaits OPTS1, 2:
≥ 3
2 ≥3
2 Based on GSS.
Par neveiksmi uzskatāma terapijas pārtraukšana vai virusoloģiska neefektivitāte 2 Balstoties uz rezultātiem GSS punktu skalā.
Studies in Non-CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Pētījumi pacientiem ar ne- CCR5- tropiskas terapijas pieredzi:
Study A4001029 was an exploratory study in patients infected with dual/ mixed or CXCR4 tropic HIV-1 with a similar design as the studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
Pētījums A4001029 bija pētniecisks un tajā tika iekļauti pacienti, kas inficēti ar duālu/ jauktu vai CXCR4 tropisku HIV- 1, ar līdzīgu dizainu kā pētījumi MOTIVATE 1 un MOTIVATE 2.
In this study, neither superiority nor non-inferiority to OBT alone were demonstrated although there was no adverse outcome on viral load or CD4+ cell count
Šajā pētījumā netika atklāts terapijas pārākums vai mazāka vērtība pret vienu pašu OPTS, kaut arī nebija negatīva iznākuma uz vīrusu izplatību vai CD+ šūnu skaitu.
Absorption: the absorption of maraviroc is variable with multiple peaks.
Absorbcija: maraviroka absorbcija ir mainīga ar vairākiem maksimumrādītājiem.
Median peak maraviroc plasma concentrations is attained at 2 hours (range 0.5-4 hours) following single oral doses of 300 mg commercial tablet administered to healthy volunteers.
Veseliem brīvprātīgajiem vidējā maksimālā maraviroka plazmas koncentrācija tika sasniegta 2 stundās (0, 5- 4 stundu robežās) pēc vienas iekšķīgi ieņemtas 300 mg devas komerciāli pieejamas tabletes veidā.
The pharmacokinetics of oral maraviroc are not dose proportional over the dose range.
Perorāli lietota maraviroka farmakokinētika pieļaujamo devu robežās nav proporcionāla devai.
The absolute bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg.
100 mg devas absolūtā biopieejamība ir 23%, 300 mg devas sagaidāmā biopieejamība ir 33%.
Maraviroc is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein.
Maraviroks ir transporta proteīna P- glikoproteīna substrāts.
Coadministration of a 300 mg tablet with a high fat breakfast reduced maraviroc Cmax and AUC by 33% in healthy volunteers.
Veseliem brīvprātīgajiem 300 mg tabletes lietošana vienlaikus ar taukiem bagātām brokastīm samazināja maraviroka Cmax un zemlīknes laukumu (AUC) apmēram par 33%.
There were no food restrictions in the studies that demonstrated the efficacy and safety of CELSENTRI (see section 5.1).
Tāpēc ieteicamās devās CELSENTRI var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Distribution: maraviroc is bound (approximately 76%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
15 Izkliede: maraviroks saistās (apmēram 76%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, tam ir mērena afinitāte pret albumīniem un alfa- 1 skābajiem glikoproteīniem.
The volume of distribution of maraviroc is approximately 194 L.
Maraviroka izkliedes tilpums ir apmēram 194 l.
14 Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system to metabolites that are essentially inactive against HIV-1.
Metabolisms: pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi cilvēka aknu mikrosomās un izdalītos enzīmos parādīja, ka maraviroks galvenokārt metabolizējas ar citohroma P450 sistēmas starpniecību par metabolītiem, kas parasti ir neaktīvi pret HIV- 1.
In vitro studies indicate that CYP3A4 is the major enzyme responsible for maraviroc metabolism.
Pētījumi in vitro liecina, ka CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas ir atbildīgs par maraviroka metabolismu.
In vitro studies also indicate that polymorphic enzymes CYP2C9, CYP2D6 and CYP2C19 do not contribute significantly to the metabolism of maraviroc.
Pētījumi in vitro liecina, ka polimorfiskiem enzīmiem CYP2C9, CYP2D6 un CYP2C19 nav lielas nozīmes maraviroka metabolismā.
Maraviroc is the major circulating component (approximately 42% radioactivity) following a single oral dose of 300 mg.
Maraviroks ir galvenais cirkulējošais savienojums (apmēram 42% radioaktivitātes) pēc 300 mg perorālās reizes devas.
The most significant circulating metabolite in humans is a secondary amine (approximately 22% radioactivity) formed by N-dealkylation.
Vissvarīgākais cirkulējošais metabolīts cilvēkam ir sekundārais amīns (apmēram 22% radioaktivitātes), kas veidojas N- dealkilēšanas rezultātā.
This polar metabolite has no significant pharmacological activity.
Šim polārajam metabolītam nav būtiskas farmakoloģiskās aktivitātes.
Other metabolites are products of mono-oxidation and are only minor components of plasma radioactivity.
Pārējie metabolīti ir monooksidācijas produkti, kas sastāda tikai nelielu plazmas radioaktivitātes daļu.
Elimination: a mass balance/ excretion study was conducted using a single 300 mg dose of 14C-labeled maraviroc.
Eliminācija: ar 14C- marķētu maraviroka 300 mg reizes devu veica masas līdzsvara/ ekskrēcijas pētījumu.
Approximately 20% of the radiolabel was recovered in the urine and 76% was recovered in the faeces over 168 hours.
168 stundu laikā apmēram 20% no radioloģiski iezīmētās vielas nonāca urīnā, 76% - fēcēs.
Maraviroc was the major component present in urine (mean of 8% dose) and faeces (mean of 25% dose).
Maraviroks bija galvenā sastāvdaļa, ko konstatēja urīnā (vidēji 8% devas) un fēcēs (vidēji 26% devas).
The remainder was excreted as metabolites.
Pārējais tika izvadīts metabolītu veidā.
After intravenous administration (30 mg), the half-life of maraviroc was 13.2 h, 22% of the dose was excreted unchanged in the urine and the values of total clearance and renal clearance were 44.0 L/ h and 10.17 L/ h respectively.
Ievadot intravenozi (30 mg), maraviroka pusperiods bija 13, 2 stundas, 22% devas izdalījās neizmainītā veidā ar urīnu, kopējā klīrensa un nieru klīrensa rādītāji bija 44, 0 l/ h un attiecīgi 10, 17 l/ h.
Children: the pharmacokinetics of maraviroc in paediatric patients have not been established (see section 4.2).
Bērni: maraviroka farmakokinētika bērniem nav noteikta (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Elderly: population analysis of the Phase 1/ 2a and Phase 3 studies (16-65 years of age) has been conducted and no effect of age has been observed (see section 4.2).
Vecuma ietekmi nekonstatēja (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Renal impairment: the pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in patients with renal impairment.
Nieru bojājums: maraviroka farmakokinētika pacientiem ar nieru bojājumiem nav pētīta.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
Tomēr bez CYP3A4 inhibitoru klātbūtnes nieru klīrenss nosaka mazāk par 25% kopējā maraviroka klīrensa, tāpēc nieru bojājumu ietekmei uz maraviroka klīrensu vajadzētu būt minimālai.
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).
Metabolisma inhibitoru klātbūtnē nieru klīrenss nosaka līdz pat 70% kopējā maraviroka klīrensa, tāpēc šai gadījumā nieru funkcijas traucējumi var pastiprināt maraviroka iedarbību (skatīt apakšpunktus 4. 2 un 4. 4).
Hepatic impairment: maraviroc is primarily metabolized and eliminated by the liver.
Aknu bojājums: maraviroks primāri metabolizējas un tiek izvadīts caur aknām.
A study compared the pharmacokinetics of a single 300 mg dose of CELSENTRI in patients with mild (Child- Pugh Class A, n=8), and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment compared to healthy subjects (n=8).
Pētījumā salīdzināja vienas 300 mg CELSENTRI devas farmakokinētiku pacientiem ar viegliem (A klase atbilstoši Child - Pugh klasifikācijai, n=8), mēreniem (B klase atbilstoši Child- Pugh klasifikācijai, n=8) aknu bojājumiem un veseliem subjektiem (n=8).
Geometric mean ratios for Cmax and AUClast were 11% and 25% higher respectively for subjects with mild hepatic impairment, and 32% and 46% higher respectively for subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
Vidējie ģeometriskie rādītāji Cmax un AUC (zemlīknes laukums) pacientiem ar viegliem aknu bojājumiem bija par 11% un attiecīgi 25% augstāki, pacientiem ar mēreniem aknu bojājumiem – attiecīgi par 32% un 46% augstāki, salīdzinot ar subjektiem, kuriem bija normāla aknu funkcija.
The effects of moderate hepatic impairment may be underestimated due to limited data in patients with decreased metabolic capacity and higher renal clearance in these subjects.
Mērenu aknu bojājumu ietekme var būt nepietiekami izvērtēta sakarā ar limitētiem datiem par pacientiem ar samazinātu metabolo kapacitāti un augstāku nieru klīrensu.
The results should therefore be interpreted with caution.
Tādēļ šos rezultātus vajadzētu interpretēt ar piesardzību.
The pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in subjects with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
Pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem maraviroka farmakokinētika nav pētīta (skatīt apakšpunktus 4. 2 un 4. 4).
Race: no relevant difference between Caucasian, Asian and Black subjects has been observed.
Būtiskas atšķirības kaukāziešu, aziātu vai melnās rases subjektu vidū nekonstatēja.
The pharmacokinetics in other races has not been evaluated.
Farmakokinētiskie pētījumi citām rasēm nav veikti.
Gender: no relevant differences in pharmacokinetics have been observed.
Būtiskas farmakokinētikas atšķirības nekonstatēja.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was present in the monkey (100% receptor occupancy) and limited in the mouse, rat, rabbit and dog.
Pilnīgu primāro farmakoloģisko aktivitāti (CCR5 receptoru afinitāti) konstatēja pērtiķiem (100% saistīšanās ar receptoriem), daļēju – pelēm, žurkām, trušiem un suņiem.
In mice and human beings that lack CCR5 receptors through genetic deletion, no significant adverse consequences have been reported.
Pelēm un cilvēkiem, kam ģenētisku iemeslu dēļ nebija CCR5 receptoru, nevēlamas sekas nekonstatēja.
15 In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
16 Pētījumos in vitro un in vivo konstatēja, ka devās, kas pārsniedz terapeitiskās devas, maravirokam piemīt spēja pagarināt QTc intervālu bez pierādījumiem par aritmiju.
Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja, ka toksicitātes primārais mērķa orgāns ir aknas (transamināzes palielināšanās, žultsvadu hiperplāzija, nekrozes).
Maraviroc was evaluated for carcinogenic potential by a 6 month transgenic mouse study and a 24 month study in rats.
Maraviroka kanceroģenētiskais potenciāls tika pētīts 6 mēnešu ilgā pētījumā ar transgēniskām pelēm un 24 mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām.
In mice, no statistically significant increase in the incidence of tumors was reported at systemic exposures from 7 to 39-times the human exposure (unbound AUC 0-24h measurement) at a dose of 300 mg twice daily.
Nav ziņots, ka maraviroka sistēmiskā iedarbība pelēm, kas 7 - 39 reizes pārsniedza iedarbību uz cilvēku, lietojot devu 300 mg divreiz dienā, (balstoties uz nesaistītā AUC0- 24 stundas mērījumu), izraisītu statistiski ticamu jebkāda tipa audzēja biežuma palielināšanos.
In rats, administration of maraviroc at a systemic exposure 21-times the expected human exposure produced thyroid adenomas associated with adaptive liver changes.
Žurkām maraviroka sistēmiskā iedarbība, kas 21 reizi pārsniedza gaidāmo iedarbību uz cilvēku, izraisīja vairogdziedzera adenomas, kas bija saistītas ar adaptīvām aknu izmaiņām.
These findings are considered of low human relevance.
Tiek uzskatīts, ka šiem atklājumiem nav būtiskas nozīmes uz cilvēkiem.
In addition, cholangiocarcinomas (2/ 60 males at 900 mg/ kg) and cholangioma (1/ 60 females at 500 mg/ kg) were reported in the rat study at a systemic exposure at least 15-times the expected free human exposure.
Pie tam, pētījumos ar žurkām ir ziņots par holangiokarcinomas (2 no 60 tēviņiem pie 900 mg/ kg) un holangiomas (1 no 60 mātītēm pie 500 mg/ kg) gadījumiem pie iedarbības, kas 15 reizes pārsniedza iedarbību uz cilvēku.
Maraviroc was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation, chromosome aberrations in human lymphocytes and rat bone marrow micronucleus.
Pētījumos in vitro un in vivo maravirokam nebija mutagēniskas vai genotoksiskas iedarbības, ieskaitot baktēriju reversās mutācijas, hromosomu aberācijas cilvēka limfocītos un žurku kaula smadzeņu mikrokodolos.
Maraviroc did not impair mating or fertility of male or female rats, and did not affect sperm of treated male rats up to 1000 mg/ kg.
Maraviroks neietekmēja pārošanos vai auglību žurku tēviņiem vai mātītēm, tas neietekmēja arī ārstētu tēviņu spermu, lietojot līdz 1000 mg/ kg.
The exposure at this dose level corresponded to 39-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Iedarbība šādā devu līmenī 39 reizes pārsniedz brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā.
Embryofoetal development studies were conducted in rats and rabbits at doses up to 39- and 34-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Žurkām un trušiem veica embriju/ augļa attīstības pētījumus devās, kas 39 un 34 reizes pārsniedza brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā.
In rabbit, ,7 foetuses had external anomalies at maternally toxic doses and 1 foetus at the mid dose of 75 mg/ kg.
Grūsnām trušu mātītēm novēroja ārējas anomālijas 7 embrijiem pie toksiskās devas un 1 embrijam pie vidējās devas 75 mg/ kg.
Pre- and post-natal developmental studies were performed in rats at doses up to 27-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Žurkām veica pre - un postnatālās attīstības pētījumus, kuros izmantotās devas 27 reizes pārsniedza brīvu klīnisko AUC pie devas 300 mg divreiz dienā.
A slight increase in motor activity in high-dose male rats at both weaning and as adults was noted, while no effects were seen in females.
Konstatēja nedaudz paaugstinātu motorisko aktivitāti vīriešu dzimtes žurku mazuļiem, atšķirot no krūts un pieaugušo vecumā, kamēr sieviešu dzimtes žurku mazuļiem iedarbību nekonstatēja.
Other developmental parameters of these offspring, including fertility and reproductive performance, were not affected by the maternal administration of maraviroc.
Ordinējot mātītēm maraviroku, citi pēcnācēju attīstības parametri, ieskaitot fertilitāti un reproduktīvo funkciju, netika traucēti.
Cellulose, microcrystalline Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Sodium starch glycolate Magnesium stearate
Mikrokristāliskā celuloze Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts Nātrija cietes glikolāts Magnija stearāts
Film-coat:
Apvalks:
Poly (vinyl alcohol) Titanium dioxide Macrogol 3350 Talc Soya Lecithin Indigo carmine aluminium lake (E132)
Poli (vinilspirts) Titāna dioksīds Makrogols 3350 Talks Sojas lecitīns Indigokarmīna alumīnija laka (E132)
6.2 Incompatibilities
17 6. 2 Nesaderība
16 6.3 Shelf life
6. 3 Uzglabāšanas laiks
This medicinal product does not require any special storage condition.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.
High density polyethylene bottles (HDPE) with polypropylene child resistant (CR) closures and an aluminium foil/ polyethylene heat induction seal containing 180 film-coated tablets.
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītēs ar polipropilēna bērniem neatveramu vāciņu un plombētu alumīnija folijas/ polietilēna aizdari ir 180 apvalkotās tabletes.
Polyvinyl chloride (PVC) blisters with aluminium foil backing in a carton containing 30, 60, 90 film- coated tablets and multipacks containing 180 (2 packs of 90) film-coated tablets.
Polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar alumīnija folijas pārklājumu kartona kastītē pa 30, 60, 90 apvalkotām tabletēm un multidevu iepakojums pa 180 (2 x 90) apvalkotām tabletēm.
7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Lielbritānija
18 September 2007
2007. gada 18. septembris
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā http: // www. emea. europa. eu
CELSENTRI 300 mg film-coated tablets.
CELSENTRI 300 mg apvalkotās tabletes.
Each film-coated tablet contains 300 mg of maraviroc.
Viena apvalkotā tablete satur 300 mg maraviroka (Maraviroc).
Excipients Each 300 mg film-coated tablet contains 1.68 mg of soya lecithin.
Palīgvielas Viena 300 mg apvalkotā tablete satur 1, 68 mg sojas lecitīna.
Blue, biconvex, oval film-coated tablets debossed with “ Pfizer” on one side and “ MVC 300” on the other.
Zilas, abpusēji izliektas, ovālas apvalkotās tabletes, vienā pusē uzraksts "Pfizer", otrā pusē – ” MVC 300 ”.
18 Elderly: there is limited experience in patients > 65 years of age (see section 5.2), therefore CELSENTRI should be used with caution in this population.
19 Gados vecāki cilvēki: lietošanas pieredze ir ierobežota pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem (skatīt apakšpunktu 5. 2), tādēļ šādiem pacientiem CELSENTRI lietot ar piesardzību.
Dose adjustment: physicians should ensure that appropriate dose adjustment of CELSENTRI is made when CELSENTRI is co-administered with CYP3A4 inhibitors and/ or inducers since maraviroc concentrations and its therapeutic effects may be affected (see sections 4.2 and 4.5).
20 Devas pielāgošana: gadījumos, kad CELSENTRI tiek kombinēts ar CYP3A4 inhibitoriem un/ vai ierosinātājiem, ārstam jānodrošina atbilstoša CELSENTRI devas pielāgošana, jo tas var ietekmēt maraviroka koncentrāciju un tā terapeitisko efektivitāti (skatīt apakšpunktus 4. 2 un 4. 5).
19 Information for patients: patients should be advised that antiretroviral therapies including CELSENTRI have not been shown to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
Informācija pacientam: pacients jābrīdina, ka antiretrovīrusu terapija, ieskaitot CELSENTRI, nenovērš partnera inficēšanās risku ar HIV seksuāla kontakta ceļā vai caur asinīm.
Since there are very limited data in patients with hepatitis B/ C co-infection, special caution should be exercised when treating these patients with CELSENTRI.
21 Tā kā pieejami ļoti ierobežoti dati par pacientiem ar vienlaikus hepatīta B/ C infekciju, jāievēro īpaša piesardzība šādus pacientus ārstējot ar CELSENTRI.
20 There is limited experience in patients with reduced hepatic function, therefore CELSENTRI should be used with caution in this population (see sections 4.2 and 5.2).
Pacientiem ar samazinātu aknu funkciju terapijas pieredze ir ierobežota, tāpēc šādiem pacientiem CELSENTRI jālieto piesardzīgi (skatīt apakšpunktus 4. 2 un 5. 2).
In vitro results indicate that maraviroc could inhibit P- glycoprotein in the gut and may thus affect bioavailability of certain drugs..
In vitro rezultāti liecina, ka maraviroks varētu inhibēt P- glikoproteīnu zarnu traktā un līdz ar to ietekmēt citu zāļu biopieejamību.
Table 2.
22 2. tabula.
Interactions and dose recommendations with other medical products
Mijiedarbība ar citām zālēm un devu rekomendācijas Zāļu līdzekļi pēc terapeitiskās iedarbības (pētījumā lietotā CELSENTRI deva) LĪDZEKĻI INFEKCIJU ĀRSTĒŠANAI Antiretrovīrusu līdzekļi NRTI
Medicinal product by therapeutic areas (dose of CELSENTRI used in study) ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Zāļu iedarbība Vidējā ģeometriskā attiecība, ja nav noteikts savādāk Lamivudina AUC12: ↔ 1. 13 (0. 82, 2. 09)
Effects on drug levels Geometric mean ratio (range) if not stated otherwise
Ieteikumi zāļu vienlaikus lietošanai
Recommendations concerning co- administration
Lamivudina Cmax: ↔ 1. 16 (0. 46, 2. 55)
21
Nav novērojama/ sagaidāma
Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
dienā
Darunavir/ ritonavir 600 mg/ 100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)
23 Darunavirs/ ritonavirs 600 mg/ 100 mg divas reizes dienā (maraviroks 150 mg divas reizes dienā) Nelfinavirs
Maraviroc AUC12 ↑ 4.05 (2.10, 21.2) Maraviroc Cmax: ↑ 2.29 (0.74, 17.8) Darunavir/ ritonavir concentrations were consistent with historical data.
Maraviroka AUC12 ↑ 3. 93 (2. 10, 21. 2) Maraviroka Cmax: ↑ 2. 20 (0. 74, 17. 8) Darunavira/ ritonavira koncentrācijas saskan ar vēsturiskiem datiem.
Limited data are available for co-
Pieejami ierobežoti dati par indinavira vienlaicīgu lietošanu.
administration with nelfinavir.
Populācijas farmakokinētiskie pētījumi liek domāt, ka nav nepieciešama maraviroka devas pielāgošana.
Indinavir
Maraviroka AUC12 ↔ 1. 02 (0. 65, 1. 87) Maraviroka Cmax: ↔ 0. 86 (0. 37, 3. 20) Tipranavira/ ritonavira koncentrācijas saskan ar vēsturiskiem datiem.
Limited data are available for co- administration with indinavir.
CELSENTRI 300 mg divas reizes dienā un tipranaviru/ ritonaviru vai fozamprenaviru/ ritonaviru var lietot vienlaikus bez devu pielāgošanas.
Indinavir is a potent CYP3A4 inhibitor.
Efavirenzs 600 mg reizi dienā + lopinavirs/ ritonavirs 400 mg/ 100 mg divas reizes dienā (maraviroks 300 mg divas reizes dienā)
Rifampicin + efavirenz
24 Rifampicīns + efavirenzs
ORAL CONTRACEPTIVES Ethinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)
25 PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI Etinilestradiola AUCt: ↔ 1. 00 (0. 79, Etinilestradiols 30 mcg reizi dienā
4.6 Pregnancy and lactation
4. 7 Grūtniecība un zīdīšana
24 4.8 Undesirable effects
4. 8 Nevēlamās blakusparādības