qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Identified risk factors among these patients were a medical history of atherosclerotic disease and/ or myocardial infarction, or of congestive heart failure.
Konstatētie riska faktori šiem pacientiem bija aterosklerotiska saslimšana anamnēzē un/ vai miokarda infarkts vai sastrēguma sirds mazspēja.
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) and rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000) adverse reactions suspected (investigator assessment) to be drug related occurring in the 80 mg/ 120 mg treatment groups and reported more than once in the total febuxostat treatment group are listed below.
Nākamajā tabulā ir uzskaitītas bieži sastopamas (no ≥ 1/ 100 līdz < 1/ 10), retākas (no ≥ 1/ 1, 000 līdz < 1/ 100) un retas (no ≥ 1/ 10, 000 līdz < 1/ 1000) blakusparādības, ko pētījumu veicēji atzina par saistītām ar zāļu lietošanu un kas tika konstatētas pacientiem, kuri bija lietojuši 80 mg/ 120 mg, turklāt šīs blakusparādības febuksostata lietotāju kopā tika konstatētas vairāk nekā vienu reizi.
6 Table 1:
1. tabula:
Treatment related adverse reactions in phase 3 randomized controlled studies Investigations
Ar zāļu lietošanu saistītas nevēlamas reakcijas, kas tika konstatētas 3. fāzes randomizētājos kontrolētajos pētījumos Izmeklējumi Sirds funkcijas traucējumi
Uncommon Blood amylase increase, platelet count decrease, blood creatinine increase, haemoglobin decrease, blood urea increase, LDH increase, triglycerides increase
Retāk Amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, trombocīta skaita samazināšanās, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, urīnvielas līmeņa paaugstināšanās asinīs, LDH līmeņa paaugstināšanās, triglicerīdu līmeņa paaugstināšanās Reti Palpitācija
Cardiac disorders
Nervu sistēmas traucējumi
Common Headache Uncommon Dizziness, paraesthesia, somnolence, altered taste
Bieži Galvassāpes Retāk Reibonis, parestēzija (jušanas traucējumi), miegainība, garšas izmaiņas
Gastrointestinal disorders
Kuņģa- zarnu trakta traucējumi Bieži Caureja *, nelabums * Retāk:
Abdominal pain, gastro-oesophageal reflux disease, vomiting*, dry mouth, dyspepsia, constipation, frequent stools, flatulence, gastrointestinal discomfort,
Sāpes vēderā, gastroezofageālais atvilnis, vemšana *, sausa mute, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera izeja, vēdera uzpūšanās, nepatīkamas sajūtas vēderā,
Renal and urinary disorders
6 Nieru un urīnceļu traucējumi
Uncommon Nephrolithiasis, haematuria, pollakiuria Rare Renal insufficiency
Retāk Nefrolitiāze (nierakmeņi), hematūrija (asinis urīnā), pollakiūrija (bieža urinēšana) Reti Nieru mazspēja
Common Rash** Uncommon Dermatitis, urticaria, pruritus
Bieži Izsitumi ** Retāk Dermatīts (ādas iekaisums), nātrene, nieze
Uncommon Arthralgia, arthritis, myalgia, muscle cramp, musculoskeletal pain
Retāk Artralģija (sāpes locītavās), artrīts (locītavu iekaisums), mialģija (muskuļu sāpes), muskuļu krampji, sāpes muskuļos un kaulos
Metabolism and nutrition disorders Vascular disorders
Metabolisma un barošanās traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Uncommon Weight increase, increased appetite Uncommon Hypertension, flushing, hot flush,
Retāk Ķermeņa masas pieaugums, ēstgribas pieaugums Retāk Hipertensija (paaugstināts asinsspiediens), pietvīkums, karstuma viļņi,
Uncommon Fatigue, oedema, influenza like symptoms Rare Asthenia, thirst
Retāk Nespēks, tūska, gripai līdzīgi simptomi Reti Astēnija, slāpes
Hepato-biliary disorders
Aknu un/ vai žultsceļu traucējumi Psihiskie traucējumi *
Uncommon Libido decreased Rare Nervousness, Insomnia
Bieži Patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos Retāk Libido apsīkums Reti Nervozitāte, bezmiegs
7 * Diarrhoea, nausea and vomiting are more frequent in patients concomitantly treated with colchicine ** No serious rashes or severe hypersensitivity reactions were noted in the clinical studies.
Caureja, nelabums un vemšana biežāk attīstās pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar kolhicīnu ** Spēcīgi izsitumi vai smagas ar paaugstinātu jutību saistītas reakcijas klīnisko pētījumu laikā netika konstatētas.
Long-term open label extension studies In the long-term open label extension studies, the number of patients treated with febuxostat 80 mg/ 120 mg up to 1 year was 906, up to 2 years was 322, up to 3 years was 57, and up 4 years was 53.
Ilglaicīgi atklāti pagarinājuma pētījumi Ilglaicīgos atklātos pagarinājuma pētījumos 80 mg/ 120 mg febuksostata līdz 1 gadam saņēma 906 pacienti, līdz diviem gadiem - 322 pacienti, līdz trijiem gadiem - 57 pacienti un līdz 4 gadiem – 53 pacienti.
The treatment-related events reported during the long-term extension studies were similar to those reported in the Phase 3 studies (see Table 1).
Saskaņā ar ziņojumiem ilglaicīgos pagarinājuma pētījumos tika konstatētas tādas pašas zāļu lietošanas izraisītās parādības kā 3. fāzes pētījumos (skatīt 1. tabulu).
The most commonly reported treatment-related events (investigator assessment) are: liver function abnormalities, diarrhoea, headache, rash, hypertension.
Visbiežāk sastopamās nevēlamas parādības (saskaņā ar pētījuma veicēju vērtējumu) ir: patoloģiskas aknu funkciju izmaiņas, caureja, galvassāpes, izsitumi, hipertensija.
The following treatment-related events were reported more than once in the total febuxostat treatment group and were reported as uncommon in subjects taking febuxostat 80 mg/ 120 mg in long-term extension studies (up to 4 years, > 1,900 Patient-years of exposure).
Turpmāk minētās zāļu lietošanas izraisītās parādības visā febuksostata lietotāju kopā tika konstatētas vairāk nekā vienu reizi un ziņojumos minētas kā retāk sastopamas indivīdiem, kas ilglaicīgos pagarinājuma pētījumos (līdz 4 gadiem, > 1900 zāļu iedarbības uz pacientu gadi) bija lietojuši 80 mg/ 120 mg.
These treatment-related events were either not reported or reported at a lower frequency for these doses, in the pivotal Phase 3 studies:
Šīs zāļu lietošanas izraisītās parādības ziņojumos par 3. fāzes pētījumiem vai nu nebija minētas vai arī bija minētas kā ne tik bieži sastopamas.
Diabetes, hyperlipidaemia, insomnia, hypoaesthesia, ECG abnormal, cough, dyspnoea, skin discolouration, skin lesion, bursitis, proteinuria, renal insufficiency, erectile dysfunction, blood potassium increase, blood TSH increase, lymphocyte count decreased, WBC decrease.
Diabēts, 7 hiperlipidēmija, bezmiegs, hipoestēzija, patoloģiskas izmaiņas EKG, klepus, dispnoja, ādas krāsas izmaiņas, ādas bojājumi, bursīts, proteinūrija, nieru mazspēja, erektīlā disfunkcija, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs, THS līmeņa paaugstināšanās asinīs, limfocītu skaita samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās.
Patients with an overdose should be managed by symptomatic and supportive care.
Zāles pārdozējušiem pacientiem ir jāsaņem simptomātiska un atbalsta terapija.
Preparations inhibiting uric acid production, ATC code:
ATĶ kods:
Mechanism of action Uric acid is the end product of purine metabolism in humans and is generated in the cascade of hypoxanthine → xanthine → uric acid.
Darbības mehānisms Urīnskābe ir purīnu metabolisma produkts cilvēka organismā un veidojas kaskādē: hipoksantīns → ksantīns → urīnskābe.
Both steps in the above transformations are catalyzed by xanthine oxidase (XO).
Abus šīs transformācijas soļus katalizē ksantīna oksidāze (XO).
Febuxostat is a 2-arylthiazole derivative that achieves its therapeutic effect of decreasing serum uric acid by selectively inhibiting XO.
Febuksostats ir 2- ariltiazola atvasinājums, kas terapeitisko efektu nodrošina selektīvi inhibējot XO un līdz ar to samazinot urīnskābes līmeni asinīs.
Febuxostat is a potent, non-purine selective inhibitor of XO (NP-SIXO) with an in vitro inhibition Ki value less than one nanomolar.
Febuksostats ir spēcīgs ne purīnu izcelsmes XO (NP- SIXO) selektīvs inhibitors, kā inhibīcijas konstante (Ki) in vitro ir mazāka par vienu nanomolu.
Febuxostat has been shown to potently inhibit both the oxidized and reduced forms of XO.
Saskaņā ar novēroto febuksostats spēj inhibēt gan XO oksidēto, gan reducēto formu.
At therapeutic concentrations febuxostat does not inhibit other enzymes involved in purine or pyrimidine metabolism, namely, guanine deaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, orotate phosphoribosyltransferase, orotidine monophosphate decarboxylase or purine nucleoside phosphorylase.
Terapeitiskās koncentrācijās febuksostats citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas ir guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna fosforiboziltransferāzi, orotāta fosforiboziltransferāzi, orotidīna mono fosfāta dekarboksilāzi un purīna nukleozīdu fosforilāzi neinhibē.
Clinical studies results The efficacy of ADENURIC was demonstrated in two Phase 3 pivotal studies (APEX study and FACT study described below) that were conducted in 1832 patients with hyperuricemia and gout.
ADENURIC efektivitāte tika demonstrēta divos 3. fāzes pamatpētījumos (turpmāk raksturotajos APEX pētījumā un FACT pētījumā), kuros tika apsekoti 1832 pacieti ar hiperurikēmiju un podagru.
The primary efficacy endpoint
Abos 3. fāzes pamatpētījumos ADENURIC urīnskābes līmeni asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu.
8 in each study was the proportion of patients whose last 3 monthly serum uric acid levels were < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l).
Primārais efektivitātes kritērijs katrā no pētījumiem bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6, 0 mg/ dl (357 µmol/ l).
No patients with organ transplant have been included in these studies (see section 4.2).
Pētījumos netika iekļauts neviens pacients ar transplantētiem orgāniem (skatīt apakšpunktu 4. 2).
APEX Study:
APEX pētījums:
The Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) was a Phase 3, randomized, double-blind, multicenter, 28-week study.
Allopurinola un placebo kontrolēts pētījums par febuksostata efektivitāti (APEX) bija 3. fāzes randomizēts, dubultakls, daudzcentru 28 nedēļas garš pētījums.
One thousand and seventy-two (1072) patients were randomized: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) or allopurinol (300 mg QD [n=258] for patients with a baseline serum creatinine ≤ 1.5 mg/ dl or 100 mg QD [n=10] for patients with a baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and ≤ 2.0 mg/ dl).
Pēc nejaušības principa grupās tika iedalīti viens tūkstotis septiņdesmit divi (1072) pacienti: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) vai allopurinols (300 mg QD [n=258] pacientiem, kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija ≤1, 5 mg/ dl vai 100 mg QD [n=10] kuru sākotnējais kreatinīna līmenis asinīs bija > 1, 5 mg/ dl un ≤2. 0 mg/ dl).
Two hundred and forty mg febuxostat (2 times the recommended highest dose) was used as a safety evaluation dose.
Lai novērtētu preparāta nekaitīgumu, tika izmantoti divi simti četrdesmit mg febuksostata (2 reizes vairāk par ieteicamo lielāko devu).
The APEX study showed statistically significant superiority of both the ADENURIC 80 mg QD and the ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionnally used doses of allopurinol 300mg (n = 258) / 100mg (n = 10) treatment arm in reducing the sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (see Table 2 and Figure 1).
8 300mg (n = 258) / 100mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA līdz tas bija mazāks par 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (skatīt 2. tabulu un 1. attēlu).
FACT Study:
FACT pētījums:
The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) Study was a Phase 3, randomized, double-blind, multicenter, 52-week study.
Febuksostata pētījums, kurā kā kontrolvielas tika izmantotas allopurinols un placebo, (FACT) bija 3. fāzes randomizēts dubultakls daudzcentru 52 nedēļas garš pētījums.
Seven hundred sixty (760) patients were randomized:
Pēc nejaušības principa grupās tika iedalīti septiņi simti sešdesmit (760) pacienti:
ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), or allopurinol 300 mg QD (n=253).
ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), vai allopurinols 300 mg QD (n=253).
The FACT study showed the statistically significant superiority of both ADENURIC 80 mg and ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionally used dose of allopurinol 300 mg treatment arm in reducing and maintaining sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l).
FACT pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski nozīmīgi daudz labākus rezultātus par konvencionālo allopurinola devu 300 mg, jo labāk spēja samazināt sUA līdz tas bija mazāks par 6 mg/ dl (357 µmol/ l) un saglabāt šādu līmeni.
Table 2 summarises the primary efficacy endpoint results:
2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes kritēriji.
Table 2 Proportion of Patients with Serum Uric Acid Levels < 6.0 mg/ dl (357µmol/ l) Last Three Monthly Visits
2. tabula To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trijās ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6, 0 mg/ dl (357 µmol/ l)
Allopurinol
Allopurinols
Study APEX
Pētījums
(28 weeks) FACT (52 weeks) Combined Results
Rezultāti
results from subjects receiving either 100 mg QD (n=10: patients with serum creatinine > 1.5 and ≤ 2.0 mg/ dl) or 300 mg QD (n=509) were pooled for analyses. * p < 0.001 vs allopurinol, # p < 0.001 vs 80 mg
rezultāti lietojot vai nu 100 mg QD (n=10: pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1, 5 un ≤2, 0 mg/ dl) vai 300 mg QD (n=509) tika pakļauti analīzēm. * p < 0, 001 vs allopurinola, # p < 0. 001 vs 80 mg
The ability of ADENURIC to lower serum uric acid levels was prompt and persistent.
ADENURIC urīnskābes līmeni serumā spēja samazināt strauji un uz ilgu laiku.
Reduction in serum uric acid level to < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l) was noted by the Week 2 visit and was maintained throughout treatment.
Urīnskābes līmeņa serumā samazināšanās līdz < 6, 0 mg/ dl (357 µmol/ l) tika konstatēta 2. nedēļas vizītē un saglabājās visu terapijas laiku.
The mean serum uric acid levels over time for each treatment group from the Phase 3 pivotal studies are shown in Figure 1.
3. fāzes pamatpētījuma gaitā konstatētie katras terapijas grupas vidējie urīnskābes līmeņi serumā ir norādīti 1. attēlā.
9 Figure 1 Mean Serum Uric Acid Levels Combined Phase 3 Studies
9 1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pētījumos
6 ADENURIC 80 mg
Allopurinola
12 16 20 24
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 N edēļa
Note:
Piebilde:
509 patients received allopurinol 300 mg QD; 10 patients with serum creatinine > 1.5 and < 2.0 mg/ dl were dosed with 100 mg QD.
509 pacienti saņēma 300 mg QD allopurinola; 10 pacienti, kuru kreatinīna līmenis serumā bija > 1, 5 un < 2, 0 mg/ dl saņēma 100 mg QD.
(10 patients out of 268 in APEX study).
(10 pacienti no 268 APEX pētījumā).
240 mg febuxostat was used to evaluate the safety of febuxostat at twice the recommended highest dose.
Lai novērtētu febuksostata nekaitīgumu tika izmantotas 240 mg devas, kas divas reizes pārsniedza lielāko ieteicamo devu.
Primary endpoint in the sub-group of patients with renal impairment The APEX Study evaluated efficacy in 40 patients with renal impairment (i. e., baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and < =2.0 mg/ dl).
Primārais kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (tas ir sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1, 5 mg/ dl un < =2, 0 mg/ dl).
For renally impaired subjects who were randomized to allopurinol, the dose was capped at 100mg QD.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti allopurinola lietotāju grupā, deva tika samazināta līdz QD.
ADENURIC achieved the primary efficacy endpoint in 44% (80 mgQD), 45% (120 mg QD), and 60% (240 mg QD) of patients compared to 0% in the allopurinol 100 mg QD and placebo groups.
ADENURIC primāro efektivitātes kritēriju ļāva sasniegt 44% (80 mgQD), 45% (120 mg QD) un 60% (240 mg QD) pacientu, savukārt 100 mg QD allopurinola lietotāju un placebo grupās tas notika 0% gadījumu.
There were no clinically significant differences in the percent decrease in serum uric acid concentration in healthy subjects irrespective of their renal function (58% in the normal renal function group and 55% in the severe renal dysfunction group).
Pētījumā netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības tajā par cik procentiem samazinājās urīnskābes līmenis tādu indivīdu serumā, kuriem tas bija normāls, neatkarīgi no viņu nieru funkcijas (58% grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar normālu nieru funkciju un 55% grupā, kurā bija apvienoti indivīdi ar smagiem nieru funkciju traucējumiem)
Primary endpoint in the sub group of patients with sUA ≥ 10 mg/ dl Approximately 40% of patients (combined APEX and FACT) had a baseline sUA of ≥ 10 mg/ dl.
Primārais kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/ dl Apmēram 40% pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥ 10 mg/ dl.
In this subgroup ADENURIC achieved the primary efficacy endpoint in 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD), and 66% (240 mg QD) of patients compared to 9% in the allopurinol 300 mg/ 100 mg QD and 0% in the placebo groups.
Šajā apakšgrupā ADENURIC primāro efektivitātes kritēriju ļāva sasniegt 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD) un 66% (240 mg QD) pacientu, savukārt 300 mg/ 100 mg QD allopurinola lietotāju grupā tas notika 9%, bet placebo lietotāju grupā - 0% gadījumu.
Clinical Outcomes: proportion of patients requiring treatment for a gout flare and tophi size change The proportion of subjects requiring treatment for a gout flare (APEX and FACT Study) was numerically lower in the groups that achieved an average post-baseline serum urate level < 6.0 mg/ dl, < 5.0 mg/ dl, or < 4.0 mg/ dl compared to the group that achieved an average post- baseline serum urate level ≥ 6.0 mg/ dl during the last 32 weeks of the treatment period (Week 20-Week 24 to Week 48 - 52 intervals).
Klīniskais iznākums: pacienti, kuriem bija jāārstē podagras saasinājums un depozītu lieluma izmaiņas To indivīdu īpatsvars, kam bija jāārstē podagras saasinājumi (APEX un FACT pētījumi), bija skaitliski mazāks grupās, kurās terapijas gaitā sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija < 6, 0 mg/ dl, < 5, 0 mg/ dl, vai < 4, 0 mg/ dl, salīdzinot ar grupu, kurā terapijas 32 nedēļu gaitā (20. - 24. nedēļā un 48- 52. nedēļa) sasniegtais vidējais urīnskābes līmenis serumā bija ≥6, 0 mg/ dl.
10 Two years of data from the Phase 3 Open Label Extension study showed that the maintenance of serum urate levels < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) resulted in a decrease in the incidence of gout flares with less than 3% of subjects requiring treatment for a flare (i. e. more than 97% of patients did not require treatment for a flare) at Month 16-24.
10 Divos gados iegūtie 3. fāzes atklāta veida pagarinājuma pētījumu rezultāti parādīja, ka gadījumos, kad serumā izdevās saglabāt urīnskābes līmeni, kas nepārsniedz < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l), podagras saasinājumi praktiski beidzās, t. i. mazāk kā 3% pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t. i., vairāk kā 97% pacientu saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16- 24 mēnešiem.
This was associated with a reduction of tophus size leading to complete resolution in 54% of subjects at Month 24.
Tas tika saistīts ar depozītu samazināšanos, kas 54% pacientu pēc 24 mēnešiem bija pilnībā izšķīduši.
During the phase 3 clinical studies, mild liver function test abnormalities were observed in patients treated with febuxostat (3.5%).
3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (3, 5%), tika konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos.
These rates were similar to the rates reported on allopurinol (3.6%) (see section 4.4).
To biežums bija līdzīgs, ziņotajam par ārstēšanu ar allopurinolu (3, 6%) (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Increased TSH values (> 5.5 µIU/ ml) were observed in patients on long-term treatment with febuxostat (5.0%) and patients with allopurinol (5.8%) in the long term open label extension studies (see section 4.4).
Atklātos, paplašinātos klīniskos pētījumos pacientiem (5, 0%), ilgstoši ārstētiem ar febuksostatu, kā arī pacientiem, ārstētiem ar allopurinolu( 5, 8%) tika novērotas palielinātas TSH vērtības (> 5, 5 µIU/ ml) (skatīt apakšpunktu 4. 4).
The total exposure to ADENURIC in phase 3 pivotal studies and long-term extension studies is greater than 2700 patient-years.
Kopumā ADENURIC iedarbība 3. fāzes pamatpētījumos pārsniedza 2700 pacienta gadus.
In healthy subjects, maximum plasma concentrations (Cmax) and area under the plasma concentration time curve (AUC) of febuxostat increased in a dose proportional manner following single and multiple doses of 10 mg to 120 mg.
Veselīgiem indivīdiem febuksostata maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laiks, kurā zāles saglabājas plazmā (AUC) pēc vienas vai vairāku 10 mg - 120 mg devu ievadīšanas palielinājās proporcionāli devai.
For doses between 120 mg and 300 mg, a greater than dose proportional increase in AUC is observed for febuxostat.
Ja indivīds saņēma 120 mg - 300 mg, febuksostata AUC pieauga straujāk nekā proporcionāli devai.
There is no appreciable accumulation when doses of 10 mg to 240 mg are administered every 24 hours.
Zāļu uzkrāšanās reizi 24 stundās ievadot 10 mg - 240 mg netika konstatēta.
Febuxostat has an apparent mean terminal elimination half-life (t1/ 2) of approximately 5 to 8 hours.
Febuksostata vidējais galīgās eliminācijas pusperiods (t1/ 2) ir apmēram 5- 8 stundas.
Population pharmacokinetic/ pharmacodynamic analyses were conducted in 211 patients with hyperuricemia and gout, treated with ADENURIC 40-240 mg QD.
Farmakokinētika/ farmakodinamika populācijas ietvaros tika pētīta apsekojot 211 pacientus ar hiperurikēmiju un podagru, kas saņēma 40- 240 mg QD ADENURIC.
In general, febuxostat pharmacokinetic parameters estimated by these analyses are consistent with those obtained from healthy subjects, indicating that healthy subjects are representative for pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment in the patient population with gout.
Kopumā šajās analīzēs konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti apsekojot veselīgus subjektus, tātad veselīgi subjekti ļauj spriest par preparāta farmakokinētiku/ farmakodinamiku podagras slimnieku organismā.
Absorption Febuxostat is rapidly (tmax of 1.0-1.5 h) and well absorbed (at least 84%).
Absorbcija Febuksostats tiek absorbēts strauji (tmax 1, 0- 1, 5 h) un labi (vismaz 84%).
After single or multiple oral 80 and 120 mg once daily doses, Cmax is approximately 2.8-3.2 µg/ ml, and 5.0- 5.3 µg/ ml, respectively.
Pēc vienas vai vairākām perorāli reizi dienā ievadītām 80 vai 120 mg devām Cmax bija attiecīgi apmēram 2, 8 - 3, 2 µg/ ml un 5, 0- 5, 3 µg/ ml.
Absolute bioavailability of the febuxostat tablet formulation has not been studied.
Febuksistata tablešu absolūtā bioloģiskā izmantojamība nav pētīta.
Following multiple oral 80 mg once daily doses or a single 120 mg dose with a high fat meal, there was a 49% and 38% decrease in Cmax and a 18% and 16% decrease in AUC, respectively.
Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar ļoti treknu maltīti, Cmax samazinājās par 49% un 38%, bet AUC par 18% un 16%.
However, no clinically significant change in the percent decrease in serum uric acid concentration was observed where tested (80 mg multiple dose).
Tomēr testu laikā (vairākas 80 mg devas) klīniski būtiskas izmaiņas urīnskābes līmeņa serumā kritumā netika konstatētas.
Thus, ADENURIC may be taken without regard to food.
Tāpēc ADENURIC var lietot neatkarīgi no maltītēm.
Distribution The apparent steady state volume of distribution (Vss/ F) of febuxostat ranges from 29 to 75 l after oral doses of 10-300 mg.
Distribūcija Acīm redzami stabilais febuksostata distribūcijas tilpums (Vss/ F) lietojot 10- 300 mg ir 29- 75 l.
The plasma protein binding of febuxostat is approximately 99.2%, (primarily to albumin), and is constant over the concentration range achieved with 80 and 120 mg doses.
Ar plazmas proteīniem (galvenokārt albumīnu) saistās apmēram 99, 2% febuksostata un šī proporcija ir nemainīga koncentrāciju intervālā, kas tiek sasniegts lietojot 80 un 120 mg devas.
Plasma protein binding of the active metabolites ranges from about 82% to 91%.
Ar plazmas proteīniem saistās apmēram 82- 91% aktīvo metabolītu.
11 Metabolism Febuxostat is extensively metabolized by conjugation via uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) enzyme system and oxidation via the cytochrome P450 (CYP) system.
11 identificēti četri farmakoloģiski aktīvi hidroksilmetabolīti, trīs no kuriem ir konstatēti cilvēka plazmā.
In vitro studies with human liver microsomes showed that those oxidative metabolites were formed primarily by CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 or CYP2C9 and febuxostat glucuronide was formed mainly by UGT 1A1, 1A8, and 1A9
In vitro pētījumi izmantojot cilvēka aknu mikrosomās atklāja, ka šos oksidatīvos metabolītus veidoja galvenokārt CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 vai CYP2C9, bet febuksostata glikuronīdu veidoja galvenokārt UGT 1A1, 1A8 un 1A9
Elimination Febuxostat is eliminated by both hepatic and renal pathways.
Eliminācija Febuksostats tiek eliminēts gan caur aknām, gan nierēm.
Following an 80 mg oral dose of 14 C-labeled febuxostat, approximately 49% of the dose was recovered in the urine as unchanged febuxostat (3%), the acyl glucuronide of the active substance (30%), its known oxidative metabolites and their conjugates (13%), and other unknown metabolites (3%).
Pēc perorāli ievadītiem 80 mg ar 14 C- iezīmēta febuksostata apmēram 49% devas tika atgūti ar urīnu kā neizmanīts febuksostats (3%), aktīvās vielas acilglikuronīds (30%), zināmie oksidatīvie metabolīti un to konjugāti (13%) un nezināmi metabolīti (3%).
In addition to the urinary excretion, approximately 45% of the dose was recovered in the faeces as the unchanged febuxostat (12%), the acyl glucuronide of the active substance (1%), its known oxidative metabolites and their conjugates (25%), and other unknown metabolites (7%).
Papildus ekskrēcijai urīnā apmēram 45% devas tika atgūti ar izkārnījumiem kā neizmanīts febuksostats (12%), aktīvās vielas acilglikuronīds (1%), zināmie oksidatīvie metabolīti un to konjugāti (25%) un nezināmi metabolīti (7%).
The mean total AUC of febuxostat increased by approximately 1.8-fold from 7.5 μ g⋅ h/ ml in the normal renal function group to 13.2 μ g. h/ ml in the severe renal dysfunction group.
Īpašas zāļu lietotāju grupas Nieru mazspēja Indivīdiem ar viegliem, mēreniem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata Cmax būtībā bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu nieru funkciju Febuksostata vidējais kopējais AUC pieauga apmēram 1, 8 reizes no 7, 5 μg⋅h/ ml indivīdiem ar normālu nieru funkciju līdz 13, 2 μg. h/ ml indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.
The Cmax and AUC of active metabolites increased up to 2- and 4-fold, respectively.
Aktīvo metabolītu Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 2 un 4 reizes.
However, no dose adjustment is necessary in patients with mild or moderate renal impairment.
Tomēr, ja pacientam ir viegla vai mērena nieru mazspēja, devu koriģēt nav nepieciešams.
Hepatic impairment Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, the Cmax and AUC of febuxostat and its metabolites did not change significantly compared to subjects with normal hepatic function.
Aknu darbības traucējumi Indivīdiem ar viegliem (Child- Pugh A klase) un mēreniem (Child- Pugh B klase) aknu darbības traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata un to metabolītu Cmax un AUC būtībā bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju.
No studies have been conducted in patients with severe hepatic impairment (Child- Pugh Class C).
Pētījumi ar pacientiem, kam ir smagi aknu darbības traucējumi (Child- Pugh C klase), nav veikti.
Age There were no significant changes observed in AUC of febuxostat or its metabolites following multiple oral doses of ADENURIC in elderly as compared to younger healthy subjects.
Vecums Gados vecākiem cilvēkiem, kas perorāli bija lietojuši vairākas ADENURIC devas, febuksostata un tā metabolītu AUC būtībā bija tādi paši kā jaunākiem veselīgiem indivīdiem.
Gender Following multiple oral doses of ADENURIC, the Cmax and AUC were 24% and 12% higher in females than in males, respectively.
Dzimums Sievietēm, kas perorāli bija lietojušas vairākas ADENURIC devas, Cmax un AUC bija attiecīgi par 24% un 12% augstāki, nekā vairākas zāļu devas perorāli lietojušiem vīriešiem.
However, weight-corrected Cmax and AUC were similar between the genders.
Tomēr, koriģējot Cmax un AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem.
No dose adjustment is needed based on gender.
Devas koriģēšana atkarībā no dzimuma nav nepieciešama.
Effects in non-clinical studies were generally observed at exposures in excess of the maximum human exposure.
Neklīniskajos pētījumos, kopumā, ietekme tika konstatēta, ja devas būtiski pārsniedza maksimālās cilvēkiem paredzētās devas.
12 Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility In male rats, a statistically significant increase in urinary bladder tumours (transitional cell papilloma and carcinoma) was found only in association with xanthine calculi in the high dose group, at approximately 11 times human exposure.
Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas, apmēram 11 reizes lielākas, nekā cilvēki devas, kopā ar ksantīna akmeņiem daudz biežāk nekā parasti tika konstatēti urīnpūšļa audzēji (pārejas šūnu papilomas un karcinomas).
There was no significant increase in any other tumour type in either male or female mice or rats.
Peļu un trušu tēviņiem un mātītēm audzēju sastopamība praktiski nemainījās.
These findings are considered a consequence of species specific purine metabolism and urine composition and of no relevance to clinical use.
Šīs atradnes ir atzītas par sugai specifisku purīnu metabolisma izpausmi un urīna sastāva īpatnību, kam nav nozīmes klīniskajā praksē.
A standard battery of test for genotoxicity did not reveal any biologically relevant genotoxic effects for febuxostat.
12 Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.
Febuxostat at oral doses up to 48 mg/ kg/ day was found to have no effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.
Perorāli ievadītas febuksostata devas līdz 48 mg/ kg/ dienā tika atzītas par tādām, kas neietekmē žurku tēviņu un mātīšu auglību un spēju vairoties.
There was no evidence of impaired fertility, teratogenic effects, or harm to the foetus due to febuxostat.
Febuksostata negatīva iedarbība uz auglību, teratogēna iedarbība vai kaitējums auglim netika konstatēti.
There was high dose maternal toxicity accompanied by a reduction in weaning index and reduced development of offspring in rats at approximately 4.3 times human exposure.
Žurkām, kas bija saņēmušas 4, 3 reizes lielāku devu nekā cilvēki, tika konstatēta toksiska iedarbība uz māti, samazinājās atradināšanas indekss un aizkavējās mazuļu attīstība.
Teratology studies, performed in pregnant rats at approximately 4.3 times and pregnant rabbits at approximately 13 times human exposure did not reveal any teratogenic effects.
Teratoloģijas pētījumos, kuros grūsnas žurkas saņēma apmēram 4, 3 reizes un truši - apmēram 13 reizes lielākas devas, nekā cilvēki, teratogēna iedarbība netika konstatēta.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Magnesium stearate Hydroxypropylcellulose Croscarmellose sodium Silica, colloidal hydrated
Tabletes serde Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Magnija stearāts Hidroksipropilceluloze Nātrija kroskarmelozes sāls Silīcija oksīds, koloidālais, hidratētais
Tablet coating Opadry II, Yellow, 85F42129 containing:
Tabletes pārklājums Opadry II dzeltenais, 85F42129, kas satur:
Polyvinyl alcohol Titanium dioxide (E171) Macrogols 3350 Talc Iron oxide yellow (E172)
Polivinilspirtu Titāna dioksīdu (E171) Makrogolu 3350 Talku Dzelzs oksīdu dzelteno (E172)
This medicinal product does not require any special storage condition.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Clear (Aclar/ PVC/ Aluminium) blister of 14 tablets.
Caurspīdīgs (Aclar/ PVH/ Al) blisteris, kas satur 14 tabletes.
ADENURIC 80 mg is available in pack sizes of 28 and 84 film-coated tablets.
ADENURIC 80 mg ir pieejams 28 un 84 apvalkoto tablešu iepakojumā.
Not all pack sizes may be marketed.
13 Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā: http: // www. emea. europa. eu /
ADENURIC 120 mg film-coated tablets
ADENURIC 120 mg apvalkotās tabletes
Each tablet contains 120 mg of febuxostat.
Katra tablete satur 120 mg febuksostata (Febuxostat).
Each tablet contains 114.75mg of lactose monohydrate
Palīgvielas: katra tablete satur 114, 75mg laktozes monohidrāta.
Pale yellow to yellow, film-coated, capsule shaped tablets, engraved with “ 120 ” on one side
Bāli dzeltenas vai dzeltenas, apvalkotās kapsulas formas tabletes, kuru vienā pusē ir iegravēts "120".
The efficacy and safety of febuxostat has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child Pugh Class C).
Febuksostata efektivitāte
15 Elderly No dose adjustment is required in the elderly (see section 5.2).
15 un nekaitīgums pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C klase) nav pētīti.
Children and adolescents As there has been no experience in children and adolescents, the use of febuxostat in such patients is not recommended.
Gados vecāki indivīdi Gados vecākiem indivīdiem domāto devu koriģēt nav nepieciešams (skatīt apakšpunktu 5. 2)
Theophylline Febuxostat should be used with caution in patients concomitantly treated with theophylline and theophylline levels should be monitored in patients starting febuxostat therapy (see section 4.5).
16 Teofilīns Pacientiem, kas tiek ārstēti ar teofilīnu, febuksostats ir jālieto piesardzīgi un febuksostata lietošanas sākumā ir jākontrolē teofilīna līmenis (skatīt apakšpunktu 4. 5).
Liver function test is recommended prior to the
Aknu darbības traucējumi 3. fāzes klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kurus ārstēja ar febuksostatu (3, 5%), tika konstatētas nelielas patoloģiskas izmaiņas aknu funkciju testu rezultātos.
16 initiation of therapy with febuxostat and periodically thereafter based on clinical judgement (see section 5.1).
Aknu funkciju testu ir ieteicams veikt pirms febuksostata terapijas uzsākšanas, pēc tam to periodiski, atkarībā no ārsta viedokļa, atkārtojot (skatīt apakšpunktu 5. 1).
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactase malabsorption should not take this medicine.
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar tādām reti sastopamām iedzimtām vielmaiņas problēmām, kā galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes trūkums deficīts vai glikozes- galaktozes malabsorbcija.
Colchicine/ indometacin/ hydrochlorothiazide/ warfarin Febuxostat can be co-administered with colchicine or indomethacin with no dose adjustment of febuxostat or the co-administered active substance being necessary.
17 Kolhicīns/ indometacīns/ hidrohlorotiazīds/ varfarīns Febuksostatu var lietot vienlaicīgi ar kolhicīnu vai indometacīnu, nemainot ne febuksostata, ne otra preparāta devu.
17 No dose adjustment is necessary for warfarin when administered with febuxostat.
Febuksostatu lietojot kopā ar varfarīnu, varfarīna devu koriģēt nav nepieciešams.
Phase 3 randomised controlled studies In randomised controlled phase 3 clinical studies, > ,1000 patients have been treated with the recommended doses of 80 mg or 120 mg (536 subjects enrolled in a 28 week study and 507 subjects enrolled in a 52 weeks study).
18 Randomizētos, kontrolētos 3. fāzes klīniskajos pētījumos > 1000 pacienti saņēma ieteicamās devas, tas ir 80 mg vai 120 mg (536 subjekti, kas tikai iekļauti 28 nedēļas garā pētījumā un 507 subjekti, kas tika iekļauti 52 nedēļas garā pētījumā).
18 The most commonly reported ADRs (investigator assessment) are liver function abnormalities (3.5%), diarrhoea (2.7%), headache (1.8%), nausea (1.7%), rash (1.5%).
Visbiežāk sastopamās nevēlamas parādības (saskaņā ar pētījuma veicēju vērtējumu) bija patoloģiskas aknu funkciju izmaiņas (3, 5%), caureja (2, 7%), galvassāpes (1, 8%), nelabums (1, 7%), izsitumi (1, 5%).
Table 1:
19 1. tabula:
Abdominal pain, gastro-oesophageal reflux disease, vomiting*, dry mouth, dyspepsia, constipation, frequent stools, flatulence, gastrointestinal discomfort,
Sāpes vēderā, gastroezofageālais atvilnis, vemšana *, sausa mute, dispepsija, aizcietējums, bieža vēdera izeja, vēdera uzpūšanās, nepatīkamas sajūtas vēderā, Nieru un urīnceļu traucējumi
Skin and subcutaneous tissue disorders
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta- muskuļu un saistaudu Retāk
19 Musculoskeletal and connective tissue disorders
sistēmas bojājumi
Uncommon Arthralgia, arthritis, myalgia, muscle cramp, musculoskeletal pain
Artralģija (sāpes locītavās), artrīts (locītavu iekaisums), mialģija (muskuļu sāpes), muskuļu krampji, sāpes muskuļos un kaulos
Metabolism and nutrition disorders Vascular disorders
Metabolisma un barošanās traucējumi
Uncommon Weight increase, increased appetite Uncommon Hypertension, flushing, hot flush,
Retāk Ķermeņa masas pieaugums, ēstgribas pieaugums
General disorders and administration site conditions
Asinsvadu sistēmas traucējumi Retāk Hipertensija (paaugstināts asinsspiediens), pietvīkums, karstuma viļņi, Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Psychiatric disorders *
20 Aknu un/ vai žultsceļu traucējumi Psihiskie traucējumi *
Diarrhoea, nausea and vomiting are more frequent in patients concomitantly treated with colchicine ** No serious rashes or severe hypersensitivity reactions were noted in the clinical studies.
Caureja, nelabums un vemšana biežāk attīstās pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar kolhicīnu ** Spēcīgi izsitumi vai smagas ar paaugstinātu jutību saistītas reakcijas klīnisko pētījumu laikā netika konstatētas.
Diabetes, hyperlipidaemia, insomnia, hypoaesthesia, ECG abnormal, cough, dyspnoea, skin discolouration, skin lesion, bursitis, proteinuria, renal insufficiency, erectile dysfunction, blood potassium increase, blood TSH increase, lymphocyte count decreased, WBC decrease.
Diabēts, hiperlipidēmija, bezmiegs, hipoestēzija, patoloģiskas izmaiņas EKG, klepus, dispnoja, ādas krāsas izmaiņas, ādas bojājumi, bursīts, proteinūrija, nieru mazspēja, erektīlā disfunkcija, kālija līmeņa paaugstināšanās asinīs, THS līmeņa paaugstināšanās asinīs, limfocītu skaita samazināšanās, leikocītu skaita samazināšanās.
At therapeutic concentrations febuxostat does not inhibit other enzymes involved in purine or pyrimidine metabolism, namely, guanine deaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, orotate phosphoribosyltransferase, orotidine monophosphate decarboxylase or purine nucleoside phosphorylase.
Terapeitiskās koncentrācijās febuksostats citus purīnu vai pirimidīnu metabolismā iesaistītos enzīmus, tas ir guanīna deamināzi, hipoksantīna guanīna
In each phase 3 pivotal study, ADENURIC demonstrated superior ability to lower and maintain serum uric acid levels compared to allopurinol.
Abos 3. fāzes pamatpētījumos ADENURIC urīnskābes līmeni asinīs spēja samazināt un saglabāt labāk par allopurinolu.
The primary efficacy endpoint in each study was the proportion of patients whose last 3 monthly serum uric acid levels were < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l).
Primārais efektivitātes kritērijs katrā no pētījumiem bija to pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās 3 ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6, 0 mg/ dl (357 µmol/ l).
The APEX study showed statistically significant superiority of both the ADENURIC 80 mg QD and the ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionnally used doses of allopurinol 300mg (n = 258) / 100mg (n = 10) treatment arm in reducing the sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (see Table 2 and Figure 1).
APEX pētījumā gan ADENURIC 80 mg QD, gan ADENURIC 120 mg QD ļāva sasniegt statistiski nozīmīgi daudz labākus rezultātus par konvencionālajām allopurinola devām 300mg (n = 258) / 100mg (n = 10), jo labāk spēja samazināt sUA līdz tas bija mazāks par 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (skatīt 2. tabulu un 1. attēlu).
Table 2 Proportion of Patients with Serum Uric Acid Levels < 6.0 mg/ dl (357µmol/ l) Last Three Monthly Visits
2. tabulā ir apkopoti primārie efektivitātes kritēriji.
Study
2. tabula To pacientu īpatsvars, kuriem iepriekšējās trijās ikmēneša vizītēs serumā konstatētais urīnskābes līmenis bija < 6, 0 mg/ dl (357 µmol/ l)
300 / mg QD1 22%
22
Figure 1 Mean Serum Uric Acid Levels Combined Phase 3 Studies
1. attēls Vidējie urīnskābes līmeņi serumā kombinētajos 3. fāzes pētījumos
11
11 Vidējais (±SEM) Urīnskābes līmeņis serumā (mg/ dL)
22 The APEX Study evaluated efficacy in 40 patients with renal impairment (i. e., baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and < =2.0 mg/ dl).
Primārais kritērijs pacientiem ar nieru darbības traucējumiem APEX pētījumā tika novērtēta zāļu efektivitāte 40 pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (tas ir sākotnējo kreatinīna līmeni serumā > 1, 5 mg/ dl un < =2, 0 mg/ dl).
Primary endpoint in the sub group of patients with sUA ≥ 10 mg/ dl Approximately 40% of patients (combined APEX and FACT) had a baseline sUA of ≥ 10 mg/ dl.
23 Primārais kritērijs pacientiem ar sUA ≥ 10 mg/ dl Apmēram 40% pacientu (APEX un FACT kopā) sākotnējais sUA bija ≥ 10 mg/ dl.
Two years of data from the Phase 3 Open Label Extension study showed that the maintenance of serum urate levels < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) resulted in a decrease in the incidence of gout flares with less than 3% of subjects requiring treatment for a flare (i. e. more than 97% of patients did not require treatment for a flare) at Month 16-24.
Divos gados iegūtie 3. fāzes atklāta veida pagarinājuma pētījumu rezultāti parādīja, ka gadījumos, kad serumā izdevās saglabāt urīnskābes līmeni, kas nepārsniedz < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l), podagras saasinājumi praktiski beidzās, t. i. mazāk kā 3% pacientu bija nepieciešama podagras saasinājuma ārstēšana (t. i., vairāk kā 97% pacientu saasinājuma ārstēšana nebija nepieciešama) pēc 16- 24 mēnešiem.
In general, febuxostat pharmacokinetic parameters estimated by these analyses are consistent with those obtained 23 from healthy subjects, indicating that healthy subjects are representative for pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment in the patient population with gout.
Kopumā šajās analīzēs konstatētie febuksostata farmakokinētiskie parametri atbilda tiem, kas tika iegūti apsekojot veselīgus subjektus, tātad veselīgi subjekti ļauj spriest par preparāta farmakokinētiku/ farmakodinamiku podagras slimnieku organismā.
Following multiple oral 80 mg once daily doses or a single 120 mg dose with a high fat meal, there was a 49% and 38% decrease in Cmax and a 18% and 16% decrease in AUC, respectively.
24 Ja vairākas vienu reizi dienā perorāli ievadītas 80 mg devas vai viena 120 mg deva tika lietota kopā ar ļoti treknu maltīti, Cmax samazinājās par 49% un 38%, bet AUC par 18% un 16%.
Metabolism Febuxostat is extensively metabolized by conjugation via uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) enzyme system and oxidation via the cytochrome P450 (CYP) system.
Metabolisms Febuksostats tiek plaši metabolizēts konjugējoties enzīma uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UDPGT) sistēmā un oksidējoties citohroma P450 (CYP) sistēmā.
Four pharmacologically active hydroxyl metabolites have been identified, of which three occur in plasma of humans.
Ir identificēti četri farmakoloģiski aktīvi hidroksilmetabolīti, trīs no kuriem ir konstatēti cilvēka plazmā.
24 Hepatic impairment Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, the Cmax and AUC of febuxostat and its metabolites did not change significantly compared to subjects with normal hepatic function.
Aknu darbības traucējumi Indivīdiem ar viegliem (Child- Pugh A klase) un mēreniem (Child- Pugh B klase) aknu darbības traucējumiem, kas bija lietojuši vairākas 80 mg ADENURIC devas, febuksostata un to metabolītu Cmax un AUC būtībā bija tāds pats kā indivīdiem ar normālu aknu funkciju.
Gender Following multiple oral doses of ADENURIC, the Cmax and AUC were 24% and 12% higher in females than in males, respectively.
Tomēr,
However, weight-corrected Cmax and AUC were similar between the genders.
25 koriģējot Cmax un AUC saskaņā ar ķermeņa masu, iegūtie rezultāti bija vienādi abiem dzimumiem.
Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility In male rats, a statistically significant increase in urinary bladder tumours (transitional cell papilloma and carcinoma) was found only in association with xanthine calculi in the high dose group, at approximately 11 times human exposure.
Kancerogenitāte, mutagenitāte, auglības traucējumi Žurku tēviņiem, kas bija saņēmuši lielas, apmēram 11 reizes lielākas, nekā cilvēki devas, kopā ar ksantīna akmeņiem daudz biežāk nekā parasti tika konstatēti urīnpūšļa audzēji (pārejas šūnu papilomas un karcinomas).
A standard battery of test for genotoxicity did not reveal any biologically relevant genotoxic effects for febuxostat.
Genotoksicitātes standarta testi neatklāja bioloģiski nozīmīgu febuksostata genotoksisku iedarbību.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Magnesium stearate Hydroxypropylcellulose 25 Croscarmellose sodium Silica, colloidal hydrated
Tabletes serde Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Magnija stearāts Hidroksipropilceluloze Nātrija kroskarmelozes sāls Silīcija oksīds, koloidālais, hidratētais
6.3 Shelf life
26 6. 3 Uzglabāšanas laiks
ADENURIC 120 mg is available in pack sizes of 28 and 84 film-coated tablets.
ADENURIC 120 mg ir pieejams 28 un 84 apvalkoto tablešu iepakojumā.
AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS (- I), KURŠ (- I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Pirms produkta nokļūšanas tirgū un tik ilgi, kamēr prudukts tiek tirgots, reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina farmakovigilances sistēma un tās darbība, kā tas aprakstīts reģistrācijas apliecības iegūšanai iesniegtās dokumentācijas 1. 8. 1. moduļa 2. 0 versijā.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 2.0 (19 February 2008) of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks apņemas veikt pētījumus un citas farmakovigilances aktivitātes, kas detalizēti aprakstītas farmakovigilances plānā un iekļautas apstiprinātā riskvadības plānā (RVP) 2. 0. versijā (2008. gada 19. februāris) reģistrācijas apliecības iegūšanai iesniegtās dokumentācijas 1. 8. 2. modulī, un, saskaņojot ar CHMP, turpmāk atjaunot RVP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Saskaņā ar CHMP vadlīniju par cilvēkiem paredzēto zāļu riskvadības plānu, atjaunotais RVP jāiesniedz kopā ar nākamo periodiski atjaunojamo drošības ziņojumu (PADZ).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Pie tam, atjaunotais RVP jāiesniedz: • Ja ir saņemta jauna informācija, kas var ietekmēt esošo drošības raksturojumu, farmakovigilances plānu vai riska mazināšanas aktivitātes. • 60 dienu laikā pēc būtiskas (farmakovigilances vai riska mazināšanas) informācijas iegūšanas. • Pēc EMEA pieprasījuma.
31 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON
31 INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
ADENURIC 80 mg film-coated tablets Febuxostat
ADENURIC 80 mg apvalkotās tabletes Febuxostat
Each tablet contains 80 mg febuxostat.
Katra tablete satur 80 mg febuksostata.
Also contains lactose monohydrate.
Satur arī laktozes monohidrātu.