qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels is yet unknown.
Flutikazona lielas sistēmiskas iedarbības efekts uz ritonavira koncentrāciju plazmā pagaidām nav zināms.
HMG-CoA reductase inhibitors:
HMG- CoA reduktāzes inhibitori:
HMG-CoA reductase inhibitors which are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, such as lovastatin and simvastatin, are expected to have markedly increased plasma concentrations when co-administered with Agenerase.
HMG- CoA reduktāzes inhibitoru, piemēram, lovastatīna un simvastatīna metabolisms ir lielā mērā atkarīgs no CYP3A4, tādēļ, lietojot tos vienlaicīgi ar Agenerase, ir sagaidāma to plazmas koncentrācijas ievērojama paaugstināšanās.
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with Agenerase is not recommended.
Agenerase un HMG - CoA reduktāzes inhibitoru kombinēta lietošana netiek ieteikta, jo paaugstināta HMG- CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācija var izraisīt miopātiju, ieskaitot rabdomiolīzi.
Atorvastatin is less dependent on CYP3A4 for metabolism.
Atorvastatīna metabolisms ir mazākā mērā atkarīgs no CYP3A4.
When used with Agenerase, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
Lietojot kopā ar Agenerase, jāievada zemākā iespējamā atorvastatīna deva.
The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4, and interactions are not expected with protease inhibitors.
Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A4, mijiedarbība ar proteāžu inhibitoriem nav gaidāma.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Ja ir indicēta terapija ar HMG- CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu.
Immunosuppressants: frequent therapeutic concentration monitoring of immunosuppresant levels is recommended until levels have stabilised as plasma concentrations of cyclosporin, rapamycin and tacrolimus may be increased when co-administered with amprenavir (see section 4.4).
Imūnsupresijas līdzekļi: ieteicama imūnsupresijas līdzekļu terapeitiskās koncentrācijas līmeņa bieža monitorēšana, kamēr līmenis ir stabilizējies, jo ciklosporīna, rapamicīna un takrolimus koncentrācijas plazmā var pieaugt, ja tos lieto vienlaicīgi ar amprenaviru (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Midazolam: midazolam is extensively metabolized by CYP3A4.
Midazolāms: midazolāms tiek plaši metabolizēts ar CYP3A4 palīdzību.
Coadministration with Agenerase with or without ritonavir may cause a large increase in the concentration of this benzodiazepine.
Lietošana kopā ar Agenerase ar vai bez ritanovira var stipri paaugstināt šī benzodiazepīna koncentrāciju.
No drug interaction study has been performed for the co-administration of Agenerase with benzodiazepines.
Nav notikuši zāļu mijiedarbības pētījumi par Agenerase lietošanu kopā ar benzodiazepīniem.
Based on data for other CYP3A4 inhibitors, plasma concentrations of midazolam are expected to be significantly higher when midazolam is given orally.
Saskaņā ar datiem par citiem CYP3A4 inhibitoriem sagaidāms, ka midazolāma koncentrācija plazmā būs būtiski augstāka gadījumos, kad midazolāms tiek lietots perorāli.
Therefore Agenerase should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Agenerase and parenteral midazolam.
Tāpēc Agenerase nevajadzētu lietot kopā ar perorālo midazolāmu (skatīt apakšpunktu 4. 3), bet piesardzība jāievēro, lietojot Agenerase kopā ar parenterālo midazolāmu.
Data from concomitant use of parenteral midazolam with other protease inhibitors suggest a possible 3-4 fold increase in midazolam plasma levels.
Dati par parenterālā midazolāma vienlaikus lietošanu ar citiem proteāžu inhibitoriem liecina, ka midazolāma koncentrācija plazmā varētu palielināties 3- 4 reizes.
If Agenerase with or without ritonavir is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Ja Agenerase ar vai bez ritanovira lieto kopā ar parenterālo midazolāmu, tas ir jāveic intensīvās terapijas nodaļā vai tai līdzīgos apstākļos, kur iespējams nodrošināt rūpīgu klīnisko novērošanu un atbilstošu medicīnisko terapiju gadījumā, ja rodas elpošanas nomākums un/ vai ilgstoša sedācija.
Dosage adjustment for midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Ir jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši, ja tiek ievadīta vairāk nekā viena atsevišķa midazolāma deva.
Methadone and opiate derivatives: co-administration of methadone with amprenavir resulted in a decrease in the Cmax and AUC of the active methadone enantiomer (R-enantiomer) of 25% and 13% respectively, whilst the Cmax, AUC and Cmin of the inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) were decreased by 48%, 40% and 23% respectively.
Metadons un opiātu atvasinājumi: metadona un amprenavira vienlaicīga lietošana izraisīja metadona aktīvā enantiomēra (R- enantiomēra) Cmax un AUC samazināšanos attiecīgi par 25% un 13%, bet metadona neaktīvā enantiomēra (S- enantiomēra) Cmax, AUC un Cmin samazinājās attiecīgi par 48%, 40% un 23%.
When methadone is co-administered with amprenavir, patients should be monitored for opiate abstinence syndrome, in particular if low-dose ritonavir is also given.
Ordinējot metadonu kopā ar amprenaviru, pacienti ir jānovēro, lai novērstu opiātu abstinences sindroma rašanos, īpaši ja tiek nozīmētas arī mazas ritonavira devas.
As compared to a non-matched historical control group, co-administration of methadone and amprenavir resulted in a 30%, 27% and 25% decrease in serum amprenavir AUC, Cmax and Cmin respectively.
Salīdzinot ar neharmonizētu vēsturisku kontrolgrupu, amprenavira un metadona vienlaicīga lietošana samazināja seruma amprenavira AUC, Cmax un Cmin attiecīgi par 30%, 27% un 25%.
No recommendations can currently be made regarding adjustment of amprenavir dose when amprenavir is co-administered with methadone due to the inherent low reliability of non- matched historical controls.
Pašlaik nav iespējams sniegt rekomendācijas par amprenavira devas pielāgošanu, lietojot amprenaviru kopā ar metadonu, sakarā ar neharmonizētu vēsturisku kontrolgrupu datiem raksturīgo zemo ticamību.
10 Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Agenerase with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect (see section 4.4).
Perorālie antikoagulanti: ieteicama pastiprināta International Normalised Ratio monitorēšana, ja Agenerase lieto kopā ar varfarīnu vai citiem perorālajiem antikoagulantiem, jo var samazināties vai pieaugt to antitrombotiskā darbība (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Steroids: oestrogens and progestogens may interact with amprenavir.
Steroīdi: estrogēni un progestīni var mijiedarboties ar amprenaviru.
However, the information currently available is not sufficient for determining the nature of the interaction.
Tomēr pašreiz pieejamā informācija nav pietiekama, lai noteiktu mijiedarbības veidu.
Co-administration of 0.035 mg ethinyl estradiol plus 1.0 mg norethindrone resulted in a decrease of the amprenavir AUC and Cmin of 22% and 20% respectively, Cmax being unchanged.
Vienlaicīga 0, 035 mg etinilestradiola plus 1, 0 mg noretindrona lietošana izraisīja amprenavira AUC un Cmin samazināšanos attiecīgi par 22% un 20%, Cmax paliekot neizmainītam.
The Cmin of ethinyl estradiol was increased by 32%, whilst the AUC and Cmin of norethindrone were increased by 18% and 45% respectively.
Etinilestradiola Cmin palielinājās par 32%, bet noretindrona AUC un Cmin palielinājās attiecīgi par 18% un 45%.
Alternative methods of contraception are recommended for women of childbearing potential.
Vienlaicīgi lietojot
When ritonavir is co-administered, the effect on hormonal contraceptive concentrations cannot be predicted, therefore, alternative methods of contraception are also recommended.
10 ritonaviru, nav iespējams paredzēt ietekmi uz hormonālo kontracepcijas līdzekļu koncentrācijām, tādēļ arī tiek rekomendēts izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.
Tricyclic antidepressants: careful monitoring of the therapeutic and adverse reactions of tricyclic antidepressants is recommended when they (for example desipramine and nortriptyline) are concomitantly administered with Agenerase (see section 4.4).
Tricikliskie antidepresanti: ieteicama rūpīga triciklisko antidepresantu terapeitiskās darbības un blakusparādību monitorēšana, ja tie (piem. dezipramīns un nortriptilīns) tiek lietoti vienlaicīgi ar Agenerase (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Other substances: plasma concentrations of other substances may be increased by amprenavir.
Citas vielas: amprenavirs var palielināt citu vielu koncentrāciju plazmā.
These include substances such as: clozapine, cimetidine, dapsone and loratadine.
Pie šīm vielām pieder, piemēram, klozapīns, cimetidīns, dapsons un loratadīns.
Some substances (e. g. lidocaine (by systemic route) and halofantrine) given with Agenerase may cause serious adverse reactions.
Dažas vielas (piem. lidokaīns (lietojot sistēmiski) un halofantrīns), lietotas vienlaikus ar Agenerase, var izraisīt smagas blakusparādības.
Concomitant use is not recommended (see section 4.4).
Vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Pregnancy: there are no adequate data from the use of amprenavir in pregnant women.
Grūtniecība: nav pietiekamas informācijas par amprenavira lietošanu grūtniecēm.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši toksisku ietekmi uz reproduktivitāti (skatīt apakšpunktu 5. 3).
This medicinal product should be used during pregnancy only after careful weighing of the potential benefits compared to the potential risk to the foetus.
Šo medikamentu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir rūpīgi izsvērta attiecība starp iespējamo pozitīvo efektu un iespējamo risku auglim.
Lactation: amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Zīdīšana: žurku pienā ir konstatēta ar amprenaviru saistīta viela, taču nav zināms, vai cilvēkiem amprenavirs izdalās mātes pienā.
A reproduction study in pregnant rats dosed from the time of uterine implantation through lactation showed reduced body weight gains in the offspring during the nursing period.
Reprodukcijas pētījumā ar grūsnām žurkām, kam ievadīja amprenaviru laika posmā no uterīnās implantācijas līdz laktācijai, pierādīja, ka jaundzimušajiem zīdīšanas periodā bija pazemināts svara pieaugums.
The systemic exposure to the dams associated with this finding was similar to exposure in humans, following administration of the recommended dose.
Ar šo atradni saistītā sistēmiskā amprenavira ekspozīcija žurku mātītēm bija līdzīga tai, kādu novēro cilvēkiem, ievadot ieteicamās amprenavira devas.
The subsequent development of the offspring, including fertility and reproductive performance, was not affected by the maternal administration of amprenavir.
Medikamenta ievadīšana mātei neietekmēja pēcnācēju turpmāko attīstību, ieskaitot fertilitāti un reproduktīvo veselību.
It is therefore recommended that mothers being treated with Agenerase do not breast-feed their infants.
Tādējādi mātēm, kuras saņem Agenerase terapiju, neiesaka zīdīt bērnus.
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast feed their infants in order to avoid transmission of HIV.
Bez tam HIV inficētām sievietēm iesaka nebarot mazuļus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.
No studies on the effects on ability to drive and use machines have been performed (see section 4.8).
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt apakšpunktu 4. 8).
The safety of Agenerase has been studied in adults and children at least 4 years of age, in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
Agenerase drošība pieaugušajiem un bērniem no vismaz 4 gadu vecuma ir pētīta kontrolētajos klīniskajos pētījumos, kombinējot to ar dažādiem citiem antiretrovīrusu līdzekļiem.
Adverse events considered associated with the use of Agenerase are gastro-intestinal symptoms, rash and oral/ peri-oral paraesthesia.
Blakusparādības, kas tiek uzskatītas par saistītām ar Agenerase lietošanu, ir gastrointestināli simptomi, izsitumi un orāla / periorāla parestēzija.
Most undesirable effects associated with Agenerase therapy were mild to moderate in severity, early in onset, and rarely treatment limiting.
Lielākā daļa ar Agenerase lietošanu saistīto blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas, ar agrīnu parādīšanos un reti ierobežoja terapiju.
For many of these events, it is unclear whether they are related to Agenerase, to concomitant treatment used in the management of HIV disease or to the disease process.
Daudzu blakņu gadījumos nav skaidrs, vai tās ir saistītas ar Agenerase, citu vienlaicīgi lietotu HIV medikamentozo terapiju vai pašu slimību.
11 In children, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Bērniem drošības profils ir līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušajiem.
The frequency categories used are:
Tālākajā tekstā ir uzskaitītas blakusparādības, sadalot pēc MedDRA ķermeņa sistēmu orgānu klasēm un pēc sastopamības biežuma.
≥ 1 in 10 ≥ 1 in 100 and < 1 in 10 ≥ 1 in 1,000 and < 1 in 100 ≥ 1 in 10,000 and < 1 in 1,000
Reti
Frequency categories for the events below have been based on clinical trials and postmarketing data.
Sastopamības kategorijas zemāk uzskaitītajām blakusparādībām ir balstītas uz klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas datiem.
Most of the adverse events below come from two clinical trials (PROAB3001, PROAB3006) involving PI naïve subjects receiving Agenerase 1200mg twice daily.
11 Lielākā daļa zemāk uzskaitīto blakusparādību ir novērotas divos klīniskajos pētījumos (PROAB3001, PROAB3006), kuros piedalījās agrāk PI nesaņēmuši pacienti, kuri lietoja 1200 mg Agenerase divas reizes dienā.
Events (grade 2-4) reported by study investigators as attributable to study medication and occurring in > 1% of patients, are included as well as grade 3-4 treatment emergent laboratory abnormalities.
Ir iekļautas blakusparādības (2. - 4. pakāpe), par kurām pētnieki ir ziņojuši, ka tās izskaidrojamas ar pētījuma medikamenta lietošanu, un kuras radušās > 1% pacientu, kā arī 3. - 4. pakāpes laboratoriskās izmaiņas, kas radušās terapijas laikā.
Note that the background rates in comparator groups were not taken into account.
Jāpiezīmē, ka nav ņemti vērā fona rādītāji citās grupās.
Elevated triglycerides, elevated amylase, abnormal fat redistribution, anorexia Hyperglycaemia, hypercholesterolaemia
Bieži: paaugstināts triglicerīdu līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska tauku pārsadale, anoreksija
Elevated triglycerides, elevated amylase and hyperglycaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
Retāk: hiperglikēmija, hiperholesterinēmija.
Elevations in cholesterol were of grade 3-4 intensity.
Paaugstināts triglicerīdu līmenis, paaugstināts amilāzes līmenis un hiperglikēmija (3. - 4. pakāpe) galvenokārt tika ziņoti attiecībā uz pacientiem, kuriem jau pētījuma sākumā bija patoloģiski rādītāji.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Kombinēta antiretrovīrusu terapija HIV pacientiem ir bijusi saistīta ar ķermeņa tauku pārsadali (lipodistrofiju), ieskaitot perifēro un sejas zemādas tauku zudumu, intraabdominālo un viscerālo tauku daudzuma palielināšanos, krūšu hipertrofiju un tauku uzkrāšanos kakla mugurējā daļā („ bifeļa kupris ”).
Symptoms of abnormal fat redistribution were infrequent in PROAB3001 with amprenavir.
Lietojot amprenaviru pētījumā PROAB3001, patoloģiska tauku pārsadale ir novērota reti.
Only one case (a buffalo hump) was reported in 113 (< 1%) antiretroviral naive subjects treated with amprenavir in combination with lamivudine/ zidovudine for a median duration of 36 weeks.
No 113 pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši antiretrovīrusu terapiju un vidēji 36 nedēļas ilgi lietoja amprenaviru kombinācijā ar lamivudīnu / zidovudīnu, ziņoja tikai par vienu patoloģiskas tauku pārsadales (“ bifeļa kupris ”) gadījumu (< 1%).
In study PROAB3006, seven cases (3%) were reported in 245 NRTI-experienced subjects treated with amprenavir and in 27 (11%) of 241 subjects treated with indinavir, in combination with various NRTIs for a median duration of 56 weeks (p < 0.001).
Pētījumā PROAB3006 ziņoja par septiņiem gadījumiem (3%) no 245 iepriekš NRTI saņēmušiem pacientiem, kuri pētījumā vidēji 56 nedēļas ilgi saņēma amprenaviru kombinācijā ar citiem NRTI, un 27 gadījumiem (11%) no 241 pacienta, kuri vidēji 56 nedēļas ilgi saņēma indinaviru kombinācijā ar citiem NRTI (p < 0, 001).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Kombinēta antiretrovīrusu terapija ir bijusi saistīta ar tādām metabolisma patoloģijām kā hipertrigliceridēmiju, hiperholesterinēmiju, insulīna rezistenci, hiperglikēmiju un hiperlaktātēmiju (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Mood disorders, depressive disorders
garastāvokļa svārstības, depresīvi traucējumi
Very Common:
Ļoti bieži:
Headache Oral/ perioral paraesthesia, tremors, sleep disorders
galvassāpes orāla / periorāla parestēzija, trīce, miega traucējumi
Gastrointestinal disorders
Kuņģa - zarnu trakta traucējumi
Diarrhoea, nausea, flatulence, vomiting Abdominal pain, abdominal discomfort, dyspeptic symptoms, loose stools
caureja, slikta dūša, meteorisms, vemšana sāpes vēderā, diskomforta sajūta vēderā, dispepsijas simptomi, šķidra vēdera izeja
12 Hepatobiliary disorders
Aknu un/ vai žultsceļu traucējumi
Elevated transaminases Hyperbilirubinaemia
paaugstināts transamināžu līmenis hiperbilirubinēmija
Elevated transaminases and hyperbilirubinaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
12 Paaugstināti transamināžu līmeņi un hiperbilirubinēmija (3. - 4. pakāpe) galvenokārt tika ziņoti attiecībā uz pacientiem, kuriem jau pētījuma sākumā bija patoloģiski rādītāji.
Almost all subjects with abnormal liver function tests were co-infected with Hepatitis B or C virus.
Gandrīz visi pacienti, kuriem bija izmainīti aknu funkciju rādītāji, bija inficēti arī ar hepatītu B vai C.
Rash Angioedema Stevens Johnson syndrome
izsitumi angioneirotiskā tūska Stīvensa - Džonsona sindroms
Rashes were usually mild to moderate, erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, occurring during the second week of therapy and resolving spontaneously within two weeks, without discontinuation of treatment with amprenavir.
Izsitumi parasti bija viegli vai vidēji smagi, eritematozi vai makulopapulāri ādas bojājumi, ar niezi vai bez tās, parādījās terapijas otrās nedēļas laikā un, nepārtraucot amprenavira terapiju, spontāni izzuda divu nedēļu laikā.
A higher incidence of rash was reported in patients treated with amprenavir in combination with efavirenz.
Izsitumi biežāk radās pacientiem, kuri saņēma amprenaviru kombinācijā ar efavirenzu.
Severe or life-threatening skin reactions have also occurred in patients treated with amprenavir (see section 4.4).
Pacientiem, kuri saņēma amprenavira terapiju, radās arī smagas vai dzīvībai bīstamas ādas reakcijas (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside analogues.
Lietojot proteāžu inhibitorus, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu analogiem, ir ziņots par kreatinīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanos, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.
Fatigue
nogurums
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
PI agrāk saņēmušiem pacientiem, kuri saņem Agenerase kapsulas 600 mg divas reizes dienā un nelielu ritonavira devu - 100 mg divas reizes dienā, blakusparādību (2. - 4. pakāpes) un 3. / 4. pakāpes laboratoro izmaiņu veids un sastopamība bija līdzīgi tiem, kas novēroti ar Agenerase vienu pašu, izņemot paaugstinātu triglicerīdu līmeni un paaugstinātu KFK līmeni, kas pacientiem, kuri saņēma Agenerase un nelielu ritonavira devu, bija ļoti bieži sastopami.
In PI experienced patients receiving Agenerase capsules 600 mg twice daily and low dose ritonavir, 100 mg twice daily, the nature and frequency of adverse events (grade 2-4) and Grade 3/ 4 laboratory abnormalities were similar to those observed with Agenerase alone, with the exception of elevated triglyceride levels, and elevated CPK levels which were very common in patients receiving Agenerase and low dose ritonavir.
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem (skatīt apakšpunktu 4. 4).
There are limited reports of overdose with Agenerase.
Ir ierobežots skaits ziņojumu par Agenerase pārdozēšanu.
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment provided as necessary.
Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam rodas toksicitātes pazīmes (skatīt apakšpunktu 4. 8) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija.
Since amprenavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be helpful in reducing blood levels of amprenavir.
Tā kā amprenavirs lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām, nav ticams, ka dialīze varētu palīdzēt samazināt amprenavira līmeni asinīs.
J05A E05
13 Darbības mehānisms
Amprenavir is a competitive inhibitor of HIV-1 protease.
Amprenavirs ir konkurējošs HIV- 1 proteāzes inhibitors.
Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral gag and gag-pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
Amprenavirs saistās pie HIV- 1 proteāzes aktīvās vietas un tādējādi novērš vīrusu gag un gag- pol poliproteīna prekursoru veidošanos, kā rezultātā veidojas nenobriedušas neinfekciozas vīrusu daļiņas.
The in vitro antiviral activity observed with fosamprenavir is due to the presence of trace amounts of amprenavir.
Ar fosamprenaviru novērotā pretvīrusu aktivitāte in vitro skaidrojama ar nelielu amprenavira klātbūtni.
Antiviral activity in vitro
Pretvīrusu darbība in vitro
The in vitro antiviral activity of amprenavir was evaluated against HIV-1 IIIB in both acutely and chronically infected lymphoblastic cell lines (MT-4, CEM-CCRF, H9) and in peripheral blood lymphocytes.
Amprenavira pretvīrusu aktivitāte in vitro tika vērtēta pret HIV- 1 IIIB gan akūti, gan hroniski inficētu limfoblastisku šūnu līnijās (MT- 4, CEM- CCRF, H9) un perifēro asiņu limfocītos.
The 50% inhibitory concentration (IC50) of amprenavir ranged from 0.012 to 0.08 µM in acutely infected cells and was 0.41 µM in chronically infected cells (1 µM = 0.50 µg/ ml).
50% amprenavira inhibitorās koncentrācijas (IK50) ir robežās no 0, 012 līdz 0, 08 μM akūti inficētās šūnās un 0, 41 μM hroniski inficētās šūnās (1 μM = 0, 50 μg/ ml).
The relationship between in vitro anti-HIV-1 activity of amprenavir and the inhibition of HIV-1 replication in humans has not been defined.
Saistība starp amprenavira pretHIV- 1 aktivitāti in vitro un HIV- 1 replikācijas inhibēšanu cilvēkiem nav noskaidrota.
Resistance
Rezistence
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
Virknē pasāžas eksperimentu in- vitro tika izdalīti HIV- 1 izolāti ar pazeminātu jutību pret amprenaviru.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
Samazinātā jutība pret amprenaviru bija saistīta ar vīrusu, kas bija izveidojis I50V vai I84V vai V321+I47V vai I54M mutācijas.
a) ART-naïve or PI-naïve patients
a) Ar ART vai PI neārstēti pacienti
(Note:
(Piezīme:
Agenerase is not approved in ART-naive or PI-naive patients).
Agenerase nav apstiprināta lietošanai pacientiem, kas nav ārstēti ar ART vai PI).
Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
Amprenavira/ fosamprenavira izstrādes programmu gaitā ir novērtētas dažādas ārstēšanas shēmas gan ar ritonavira vienlaicīgu lietošanu, gan bez tās.
Analysis of the virological failure samples across these regimens defined four main resistance pathways:
Veicot viroloģiski nesekmīgu paraugu analīzes šo shēmu ietvaros, tika noteikti četri galvenie rezistences mehānismi:
V32I+I47V, I50V, I54L/ M and I84V.
V32I+I47V, I50V, I54L/ M un I84V.
L10V/ F/ R, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M36I, M46I/ L, I47V/ L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.
Citas novērotās mutācijas, kas varētu būt saistītas ar rezistenci, bija L10V/ F/ R, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M36I, M46I/ L, I47V/ L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V un I93L.
When ART naïve patients were treated with the currently approved doses of fosamprenavir/ ritonavir, as for other ritonavir boosted PI regimens, the mutations described were infrequently observed.
Ar ART neārstētus pacientus ārstējot ar pašreiz apstiprinātajām fosamprenavira/ ritonavira devām, tāpat kā citu ar ritonaviru papildinātu PI shēmu gadījumā, minētās mutācijas nebija bieži sastopamas.
Sixteen of 434 ART-naïve patients who received fosamprenavir 700mg/ ritonavir 100mg twice daily in ESS100732 experienced virological failure by Week 48 with 14 isolates genotyped.
Pētījumā ESS100732 sešpadsmit no 434 pacientiem, kas iepriekš nebija ārstēti ar ART un saņēma 700 mg fosamprenavira un 100 mg ritonavira divreiz dienā, 48. nedēļā tika konstatēts, ka ārstēšana ir viroloģiski nesekmīga, un 14 izolātiem tika veikta genotipa pārbaude.
Three of 14 isolates had protease resistance mutations.
Trijos no 14 izolātiem bija proteāžu rezistences mutācijas.
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively.
Katrā no šiem trim izolātiem tika konstatēta viena rezistences mutācija: attiecīgi K20K/ R, I54I/ L un I93I/ L.
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
Veicot genotipa analīzes izolātiem, kas iegūti no 13 bērniem ar viroloģiski nesekmīgu ārstēšanu pētījumā, kurā bija iesaistīti 59 pacienti (14 bērni), kas iepriekš nebija ārstēti ar PI, tika konstatēts, ka rezistences modelis ir līdzīgs kā pieaugušajiem.
b) PI-experienced patients
b) PI lietojuši pacienti
Amprenavir
Amprenavirs
14 In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
Pētījumos ar PI lietojušiem pacientiem PRO30017 (600 mg amprenavira/ 100 mg ritonavira divas reizes dienā A un B apakšpētījumā ar attiecīgi 80 un 37 pacientiem), pacientiem ar viroloģisku neveiksmi radās šādas mutācijas:
L10F/ I/ V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/ L, I47V, G48V, I50V, I54L/ M/ T/ V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/ I, I84V, I85V, L90M and I93L/ M.
L10F/ I/ V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/ L, I47V, G48V, I50V, I54L/ M/ T/ V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/ I, I84V, I85V, L90M un I93L/ M.
Fosamprenavir
14 Fosamprenavirs
In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Pētījumos ar PI lietojušiem pacientiem APV30003 un tā pagarinājumā, APV30005 (700 mg fosamprenavira/ 100 mg ritonavira divas reizes dienā: n=107, pacientiem ar viroloģisku neveiksmi 96 nedēļu laikā radās šādas mutācijas:
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, and L90M.
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73/ S, V82A, I84V un L90M.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
Pētījumos APV20003 un APV29005, kuros piedalījās bērni, 67 PI lietojuši pacienti tika ārstēti ar fosamprenaviru / ritonaviru, bet no 22 viroloģiski neveiksmīgiem izolātiem, kam noteica genotipu, deviņiem pacientiem tika atklātas terapijas izraisītas proteāzes mutācijas.
The mutational profiles were similar to those described for PI-experienced adults treated with fosamprenavir / ritonavir.
Mutācijas profili bija līdzīgi tiem, kādi aprakstīti PI lietojušiem pieaugušajiem, kas ārstēti ar fosamprenaviru / ritonaviru.
Genotypic interpretation systems may be used to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in subjects with PI-resistant isolates.
Uz genotipa rezistences pārbaudi balstītas analīzes Genotipa interpretēšanas sistēmas var tikt lietotas, lai novērtētu amprenavira/ ritonavira vai fosamprenavira/ ritonavira aktivitāti pacientiem ar PI rezistentiem izolātiem.
The current (July 2006) ANRS AC-11 algorithm for fosamprenavir / ritonavir defines resistance as the presence of the mutations V32I+I47A/ V, or I50V, or at least four mutations among:
Pašlaik lietojamais (2006. gada jūlijs) ANRS AC- 11 algoritms fosamprenaviram/ ritonaviram definē rezistenci ar mutāciju V32I+I47A/ V vai I50V klātbūtni, vai vismaz četras no šīm mutācijām:
L10F/ I/ V, L33F, M36I, I54A/ L/ M/ S/ T/ V, I62V, V82A/ C/ F/ G, I84V and L90M and is associated with increased phenotypic resistance to fosamprenavir with ritonavir as well as reduced likelihood of virological response (resistance).
L10F/ I/ V, L33F, M36I, I54A/ L/ M/ S/ T/ V, I62V, V82A/ C/ F/ G, I84V un L90M, un saistīts ar palielinātu fenotipisku rezistenci pret fosamprenaviru kopā ar ritonaviru, kā arī samazinātu viroloģiskas atbildreakcijas (rezistences) iespējamību.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Secinājumi par īpašu mutāciju vai mutāciju modeļa saistību ir jautājums, kas var mainīties pēc papildus datu iegūšanas, un ieteicams vienmēr izmantot esošās interpretācijas sistēmas, lai analizētu rezistences testa rezultātus.
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Uz fenotipiskās rezistences pārbaudi balstītas analīzes Amprenavira / ritonavira vai fosamprenavira / ritonavira aktivitātes vērtēšanai pacientiem, no kuriem izolēti pret PI rezistenti vīrusi, kopā ar datiem par genotipu var izmantot klīniski aprobētas fenotipa interpretācijas sistēmas.
Resistance testing diagnostic companies have developed clinical phenotypic cut-offs for FPV/ RTV that can be used to interpret resistance test results.
Rezistenci noteicošo diagnostikas līdzekļu firmas FPV/ RTV gadījumā izstrādājušas klīniski fenotipiskās robežvērtības, ko var izmantot rezistences pārbaužu rezultātu interpretēšanai.
Cross-Resistance
Krusteniskā rezistence
HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
HIV- 1 izolāti ar samazinātu jutību pret amprenaviru tika izvēlēti in vitro sērijveida pasāžas eksperimentos.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
Samazināta jutība pret amprenaviru tika saistīta ar vīrusu, kam bija izveidojušās I50V vai I84V, vai V32I+I47V, vai I54M mutācijas.
Each of these four genetic patterns associated with reduced susceptibility to amprenavir produces some cross-resistance to ritonavir but susceptibility to indinavir, nelfinavir and saquinavir is generally retained.
Katrs no šiem četriem ģenētiskiem modeļiem, kas saistīts ar samazinātu jutību pret amprenaviru, rada zināmu krustenisku rezistenci pret ritonaviru, bet jutība pret indinaviru, nelfinaviru un sakvinaviru parasti saglabājas.
There are currently data on cross-resistance between amprenavir and other protease inhibitors for all 4 fosamprenavir resistance pathways, either alone or in combination with other mutations.
Pašlaik ir dati par krustenisko rezistenci starp amprenaviru un citiem proteāzes inhibitoriem visos 4 fosamprenavira rezistences ceļos, gan tad, ja ir tikai viena mutācija, gan kombinācijā ar citām mutācijām.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates), saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates)..
Balstoties uz datiem par divdesmit pieciem pacientiem, kas nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju un kam bija neveiksmīga ārstēšana ar fosamprenaviru saturošu shēmu (vienam no viņiem pētījuma sākumā bija pret lopinaviru un sakvinaviru, citam – pret tipranaviru rezistents vīruss), ar amprenaviru saistīti rezistences attīstīšanās ceļi rada ierobežotu krustenisku rezistenci pret atazanaviru/ ritonaviru (trīs no 25 izolātiem), darunaviru/ ritonaviru (četri no 25 izolātiem), indinaviru/ ritonaviru (trīs no 25 izolātiem), lopinaviru/ ritonaviru (trīs no 24 izolātiem), sakvinaviru (trīs no 24 izolātiem) un tipranaviru/ ritonaviru (četri no 24 izolātiem).
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates
Turpretī amprenavirs saglabā aktivitāti pret dažiem izolātiem ar rezistenci pret citiem PI, un saglabātā aktivitāte varētu būt atkarīga no proteāzes rezistences mutāciju daudzuma un veida izolātos.
The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Galveno PI rezistences mutāciju klātbūtne ievērojami pieaug, ja neefektīvo PI terapiju turpina.
Early discontinuation of failing therapies is recommended in order to limit the accumulation of multiple mutations, which may be detrimental to a subsequent rescue regimen.
Lai izvairītos no multiplu mutāciju veidošanās, kas varētu padarīt neefektīvu vēlāko terapiju, iesaka agrīni pārtraukt neefektīvo terapijas shēmu.
15 Cross resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
15 Klīniskā pieredze:
PI-experienced adults, boosted Agenerase capsules
PI lietojuši pieaugušie, Agenerase kapsulas kombinācijā ar citu līdzekli
The evidence of efficacy of Agenerase in combination with ritonavir 100 mg twice daily is based on study PRO30017, a randomized, open-label study, in which PI-experienced adults experiencing virological failure (viral load ≥ 1000 copies/ ml) received either Agenerase (600 mg twice daily) in combination with ritonavir (100 mg twice daily) and nucleoside analogues (NRTI) or a standard of care (SOC) PI, predominantly boosted with low-dose RTV.
Tas ir nejaušināts atklāts pētījums, kurā PI lietojuši pieaugušie, kam bijusi virusoloģiska neveiksme (vīrusu slodze ≥1000 kopijas/ ml), lietoja Agenerase (pa 600 mg divas reizes dienā) kombinācijā ar ritonaviru (pa 100 mg divas reizes dienā) un nukleozīdu analogiem (NRTI) vai standartterapiju (SOC) ar PI, kas kombinēti galvenokārt ar RTV mazā devā.
One hundred and sixty-three (163) patients with virus sensitive to Agenerase, at least one other PI, and at least one NRTI were included in PRO30017 substudy A.
PRO300017 A apakšpētījumā piedalījās viens simts un sešdesmit trīs (163) pacienti ar vīrusu, kas jutīgs pret Agenerase, vismaz vienu citu PI un vismaz vienu NRTI.
The primary analysis assessed the non- inferiority of APV/ r to the SOC PI group with respect to time-weighted average change from baseline (AAUCMB) in plasma viral load (HIV-1 RNA) at week 16 using a non-inferiority margin of 0.4 log10 copies/ ml.
Primārā analīzē tika vērtēta APV/ r līdzvērtība SOC PI grupai, izmantojot pēc laika standartizētas vīrusu slodzes (HIV- 1 RNS) vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā, plazmā (AAUCMB) pēc 16 nedēļām, par līdzvērtības robežu noteicot 0, 4 log10 kopijas/ ml.
16 Results at week 16
Rezultāti 16. nedēļā
Amprenavir / ritonavir
Amprenavirs /
Treatment
Terapijas
Baseline characteristics
Raksturojums pētījuma sākumā
(n = 80)
ritonavirs (n = 80)
Indinavir / RTV (29%) Lopinavir / RTV (36%) Saquinavir / RTV(20%)
Indinavirs / RTV (29%) Lopinavirs / RTV (36%) Sakvinavirs / RTV( 20%)
difference
atšķirība
Median HIV-1 RNA (log10 copies/ ml) (range)
Vidējais HIV- 1 RNS daudzums (log10 kopijas/ ml) (intervāls)
Median CD4 (cells/ ml) (range)
Vidējais CD4 skaits (šūnas/ ml) (intervāls)
Prior number of PIs taken [n (%)]
Iepriekš lietoto PI skaits [n (%)]
1 2 ≥ 3 Median number of PI
1 2 ≥3 Vidējais PI primāro
primary mutations 1 Prior number of NRTIs
mutāciju skaits 1 Iepriekš lietoto NRTI
1.0 (range 0-2)
1, 0 (intervāls 0- 2)
taken [n (%)] ≥ 4 Outcomes a
skaits [n (%)] ≥4 Galarezultāti a
Mean plasma HIV-1
Vidējais HIV- 1 RNS
RNA AAUCMB (log10 copies/ ml)
(−0, 250, 0, 335) c daudzums plazmā AAUCMB (log10 kopijas/ ml) HIV- 1 RNS daudzums
Observed analysis b Mean stratified difference c 95% confidence interval 1 Primary mutations were as defined by the IAS USA at the time of the original analysis, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
(−21, 9) c plazmā, kas mazāks par 400 kopijām/ ml (%) a Ārstēt paredzēto pacientu grupa: novērotā analīze b Vidējā stratificētā starpība c 95% ticamības intervāls 1 Primārās mutācijas noteica IAS ASV sākotnējās analīzes laikā, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Heavily pre-treated children, unboosted Agenerase
16 Bērni, kas iepriekš saņēmuši masīvu terapiju, ar citu līdzekli, nekombinēts Agenerase
The evidence of efficacy of unboosted Agenerase was based on two uncontrolled clinical studies involving 288 HIV infected children aged between 2 and 18 years, 152 of whom were PI experienced.
Pierādījumi par nekombinēta Agenerase efektivitāti pamatoti ar diviem nekontrolētiem klīniskiem pētījumiem, kuros piedalījušies 288 ar HIV inficēti bērni vecumā no 2 līdz 18 gadiem, no tiem PI bija lietojuši 152.
The studies evaluated Agenerase oral solution and capsules at doses of 15 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg twice daily and 22.5 mg/ kg twice daily although the majority received 20 mg/ kg twice daily.
Pētījumos tika vērtēts Agenerase šķīdums iekšķīgai lietošanai un kapsulas devās pa 15 mg/ kg trīs reizes dienā, 20 mg/ kg trīs reizes dienā, 20 mg/ kg divas reizes dienā un 22, 5 mg/ kg divas reizes dienā, lai arī vairums pētījuma dalībnieku lietoja līdzekli pa 20 mg/ kg divas reizes dienā.
Those of at least 13 years of age and weighing at least 50 kg received 1200 mg Agenerase twice daily.
Vismaz 13 gadus vecie bērni, kuru ķermeņa masa bija vismaz 50 kg, lietoja 1200 mg Agenerase divas reizes dienā.
Concomitant low dose ritonavir was not administered and the majority of the PI experienced subjects had prior exposure to at least one (78%) or two (42%) of the NRTIs co-administered with Agenerase.
Vienlaikus lietošanai netika ordinēts ritonavirs mazā devā, un vairums PI lietojušo pētījuma dalībnieku vienlaikus ar Agenerase iepriekš bija saņēmuši vismaz vienu (78%) vai divus (42%) NRTI.
At Week 48, approximately 25% of those enrolled had plasma HIV-1 RNA < 10,000 copies/ ml and 9% < 400 copies/ ml with a median change from baseline in CD4+ cells of 26 cells/ mm3 (n=74).
Pēc 48 nedēļām aptuveni 25% pētījumā iesaistīto bērnu HIV- 1 RNS daudzums plazmā bija < 10 000 kopijas/ ml, bet 9% – < 400 kopijas/ ml, bet vidējās CD4+ šūnu skaita pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 26 šūnas/ mm3 (n=74).
Based on these data, careful consideration should be given to the expected benefit of unboosted Agenerase when optimising therapy for PI experienced children.
Balstoties uz šiem datiem, rūpīgi jāapsver sagaidāmais ar citiem līdzekļiem nekombinēta Agenerase lietošanas sniegtais ieguvums, optimizējot terapiju PI lietojušiem bērniem.
There is no data on the efficacy of boosted Agenerase in children.
Nav datu par Agenerase, kas kombinēts ar citu līdzekli, efektivitāti bērniem.
17 5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Farmakokinētiskās īpašības
Absorption: after oral administration, amprenavir is rapidly and well absorbed.
Uzsūkšanās: ampenavirs ātri un labi uzsūcas pēc perorālas ievades.
The absolute bioavailability is unknown due to the lack of an acceptable intravenous formulation for use in man.
Absolūtā biopieejamība nav zināma, jo nav pieejama piemērota intravenoza forma lietošanai cilvēkiem.
Approximately 90% of an orally administered radiolabelled amprenavir dose was recovered in the urine and the faeces, primarily as amprenavir metabolites.
Aptuveni 90% perorāli ievadītas radioaktīvi iezīmēta amprenavira devas tika atrasts urīnā un fēcēs, galvenokārt amprenavira metabolītu formā.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations of amprenavir is between 1-2 hours for the capsule and 0.5 to 1 hour for the oral solution.
Pēc perorālas ievades vidējais laiks (tmax), līdz tiek sasniegta amprenavira maksimālā seruma koncentrācija, kapsulām ir 1- 2 stundas, bet perorālajam šķīdumam 0, 5– 1 stunda.
A second peak is observed after 10 to 12 hours and may represent either delayed absorption or enterohepatic recirculation.
Otrais maksimums parādās pēc 10– 12 stundām, un tas var liecināt vai nu par kavētu uzsūkšanos, vai arī par enterohepatisko recirkulāciju.
At therapeutic dosages (1200 mg twice daily), the mean maximum steady state concentration (Cmax, ss) of amprenavir capsules is 5.36 µg/ ml (0.92-9.81) and the minimum steady state concentration (Cmin, ss) is 0.28 µg/ ml (0.12-0.51).
Terapeitiskās devās (1200 mg/ divas reizes dienā) amprenavira kapsulām vidējā maksimālā līdzsvara koncentrācija (Cmax, ss) ir 5, 36 μg/ ml (0, 92– 9, 81) un minimālā līdzsvara koncentrācija (Cmin, ss) ir 0, 28 μg/ ml (0, 12– 0, 51).
The mean AUC over a dosing interval of 12 hours is 18.46 µg. h/ ml (3.02- 32.95).
Vidējais AUC pēc 12 stundu ievades intervāla ir 18, 46 μg. h/ ml (3, 02– 32, 95).
The 50 mg and 150 mg capsules have been shown to be bioequivalent.
Ir konstatēts, ka 50 mg un 150 mg kapsulas ir bioekvivalentas.
The bioavailability of the oral solution at equivalent doses is lower than that of the capsules, with an AUC and Cmax approximately 14% and 19% lower, respectively (see section 4.2).
Perorālā šķīduma biopieejamība pie ekvivalentām devām ir mazāka nekā kapsulām, AUC un Cmax ir zemāki attiecīgi par 14% un 19% (skatīt apakšpunktu 4. 2).
The AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir.
Lietojot ritonaviru (100 mg divas reizes dienā) vienlaicīgi ar amprenviru (600 mg divas reizes dienā), amprenavira AUC un Cmin palielinājās attiecīgi par 64% un 508%, bet Cmax samazinājās par 30%, salīdzinot ar rādītājiem, kas iegūti pēc 1200 mg amprenavira lietošanas divas reizes dienā.
While administration of amprenavir with food results in a 25% reduction in AUC, it had no effect on the concentration of amprenavir 12 hours after dosing (C12).
Kaut arī ievadot amprenaviru kopā ar ēdienu, AUC pazeminās par 25%, tas neietekmē amprenavira koncentrāciju 12 stundas pēc ievades (C12).
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
Tādēļ, kaut arī ēdiens ietekmē uzsūkšanās apjomu un ātrumu, tas neietekmē caurmēra līdzsvara koncentrāciju (Cmin, ss).
Distribution: the apparent volume of distribution is approximately 430 litres (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Izkliede: šķietamais sadales tilpums ir apmēram 430 litri (6 l/ kg, pieņemot, ka ķermeņa masa ir 70 kg), kas norāda uz lielu izkliedes tilpumu, amprenaviram brīvi penetrējot audos arī ārpus sistēmiskās cirkulācijas.
The concentration of amprenavir in the cerebrospinal fluid is less than 1% of plasma concentration.
Amprenavira koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir mazāka par 1% no koncentrācijas plazmā.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
In vitro pētījumos amprenavira saistīšanās ar olbaltumvielām ir apmēram 90%.
Amprenavir is primarily bound to the alpha-1-acid glycoprotein (AAG), but also to albumin.
Amprenavirs galvenokārt saistās ar alfa- 1- skābo glikoproteīnu (AAG), bet arī ar albumīnu.
Concentrations of AAG have been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
Ir novērots, ka antiretrovīrusu terapijas laikā AAG koncentrācija samazinās.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Šīs izmaiņas noved pie kopējās aktīvās substances plazmas koncentrācijas pazemināšanās, tomēr brīvā amprenavira – darbīgās vielas – daudzums paliek nemainīgs.
While absolute free active substance concentrations remain constant, the percent of free active substance will fluctuate directly with total active substance concentrations at steady-state go from Cmax, ss to Cmin, ss over the course of the dosing interval.
Kaut gan absolūtā brīvās aktīvās vielas koncentrācija paliek nemainīga, brīvās aktīvās vielas procentuālās attiecības visā dozēšanas intervāla laikā svārstās, kopējai aktīvās vielas līdzsvara koncentrācijai mainoties no Cmax, ss līdz Cmin, ss.
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance, but the volume of distribution of free active substance does not change.
Tas izraisa kopējās darbīgās vielas šķietamā sadales tilpuma izmaiņas, bet brīvās darbīgās vielas sadales tilpums paliek nemainīgs.
Clinically significant binding displacement interactions involving medicinal products primarily bound to AAG are generally not observed.
17 Klīniski nozīmīgas saistīšanās izmaiņas, kurās piedalās medikamenti, kas primāri saistās ar AAG, parasti nav novērotas.
Therefore, interactions with amprenavir due to protein binding displacement are highly unlikely.
Tādēļ iespēja, ka proteīnu piesaistes izmaiņas dēļ varētu notikt mijiedarbība ar amprenaviru, ir niecīga.
Metabolism: amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 3% excreted unchanged in the urine.
Metabolisms: primārais amprenavira metabolisms notiek aknās, mazāk par 3% neizmainītā veidā izdalās ar urīnu.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 CYP3A4 enzyme.
Primārais metabolisma ceļš ietver citohroma P450 enzīmu CYP3A4.
Amprenavir is a substrate of and inhibits CYP3A4.
Amprenavirs ir CYP3A4 substrāts un arī tā inhibitors.
Therefore, medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Tādējādi, kopā ar Agenerase lietojot medikamentus, kas darbojas kā CYP3A4 inhibitori, substrāti vai induktori, jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4. 3, 4. 4 un 4. 5).