qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In clinical trials (n=1,968), rash (all grades, at least possibly related) occurred in 5.6% of patients treated with PREZISTA.
Klīniskos pētījumos (n=1968) 5, 6% ar PREZISTA ārstētu pacientu radās izsitumi (visu pakāpju, vismaz iespējami saistīti).
Rash was mostly mild to moderate, often occurring within the first four weeks of treatment and resolving with continued dosing.
Izsitumi galvenokārt bija viegli vai vidēji smagi, bieži radās pirmajās četrās ārstēšanas nedēļās un, turpinot ārstēšanu, izzuda.
Grade 2-4 rash was reported in 2.9% of patients.
2. – 4. pakāpes izsitumi bija 2, 9% pacientu.
The discontinuation rate due to rash in patients using PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir was 0.5%.
Ārstēšanas pārtraukšanas biežums izsitumu dēļ pacientiem, kas lietoja PREZISTA kopā ar 100 mg ritonavīra, bija 0, 5%.
Severe cases of skin rash, including erythema multiforme and Stevens-Johnson Syndrome (both rare) have been reported in ongoing clinical trials with PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir.
Par smagiem ādas izsitumu gadījumiem, ieskaitot erythema multiforme un Stīvensa- Džonsona sindromu (abi reti), ticis ziņots noritošos klīniskos pētījumos ar PREZISTA, lietota vienlaikus ar 100 mg ritonavīra.
The safety assessment in antiretroviral treatment-naïve adult patients (n=343) is based on all safety data from the Phase III trial ARTEMIS comparing PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg per day.
Ar antiretrovirālu terapiju neārstētiem pieaugušiem pacientiem (n=343) drošības novērtējums balstās uz visiem datiem par drošību III fāzes ARTEMIS pētījumā, salīdzinot PREZISTA/ rtv 800/ 100 mg reizi dienā ar 800/ 200 mg lopinavīra/ ritonavīra dienā.
Median exposure in the PREZISTA/ritonavir group was 56.3 weeks.
Vidējais ietekmes ilgums PREZISTA/ ritonavīra grupā bija 56, 3 nedēļas.
0.6% of the patients discontinued treatment due to adverse drug reactions.
0, 6% pacientu pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ.
In these treatment naïve-patients, the following adverse drug reactions were identified:
Šiem neārstētiem pacientiem tika atklātas šādas nevēlamas blakusparādības:
ADRs of at least moderate intensity and reported in more than one patient Common: hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, headache, diarrhoea, nausea, increased alanine aminotransferase.
NBP ar vismaz vidēju intensitāti, kas bijušas vairāk nekā vienam pacientam Bieži: hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, galvassāpes, caureja, slikta dūša, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis.
Uncommon: hyperlipidaemia, vomiting, abdominal pain, increased aspartate aminotransferase, rash (including maculopapular rash), allergic dermatitis, pruritus.
Retāk: hiperlipidēmija, vemšana, sāpes vēderā, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, izsitumi (arī makulopapulozi izsitumi), alerģisks dermatīts, nieze.
ADRs of all severity grades and reported in more than one patient Very common: diarrhoea, nausea.
14 Jebkuras smaguma pakāpes NBP, kas bijušas vairāk nekā vienam pacientam Ļoti bieži: caureja, slikta dūša.
Common: hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, anorexia, insomnia, headache, dizziness, dysgeusia, vomiting, abdominal pain, abdominal discomfort, abdominal distension, flatulence, increased alanine aminotransferase, rash (including maculopapular, papular rash), alopecia, dry skin, pruritus, fatigue.
Bieži: hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, anoreksija, bezmiegs, galvassāpes, reibonis, garšas sajūtas pārmaiņas, vemšana, sāpes vēderā, diskomforts vēderā, nepatīkama sajūta vēderā, meteorisms, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, izsitumi (arī makulopapulozi, papulozi izsitumi), alopēcija, nieze, sausa āda, nogurums.
Uncommon: upper respiratory tract infection, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, abnormal dreams, hypoaesthesia, disturbance in attention, somnolence, dyspepsia, eructation, increased aspartate aminotransferase, allergic dermatitis, urticaria, dermatitis, night sweats, myalgia, muscle spasms, asthenia.
Retāk: augšējo elpceļu infekcija, cukura diabēts, hiperlipidēmija, patoloģiski sapņi, hipoestēzija, uzmanības traucējumi, miegainība, dispepsija, atraugas, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, alerģisks dermatīts, nātrene, dermatīts, svīšana naktī, mialģija, muskuļu spazmas, astēnija.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients, including loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
Kombinēta antiretrovirālā terapija HIV pacientiem bija saistīta ar organisma taukaudu pārsadali (lipodistrofiju), ieskaitot perifērisko un sejas zemādas tauku zudumu, palielinātu intraabdominālo un viscerālo tauku izgulsnēšanos, krūšu hipertrofiju un dorso- cervikālu tauku izgulsnēšanos (vērša kupris) (skatīt apakšpunktu 4. 4).
14 Combination antiretroviral therapy has also been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Kombinēta antiretrovirālā terapija bija saistīta arī ar tādiem metaboliskiem traucējumiem, kā hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, insulīna rezistence, hiperglikēmija un paaugstināts laktāta līmenis asinīs (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Increased CPK, myalgia, myositis and rarely, rhabdomyolysis have been reported with the use of protease inhibitors, particularly in combination with NRTIs.
Lietojot proteāzes inhibitorus, īpaši kombinācijā ar NRTI, ziņots par paaugstinātu kreatīnfosfokināzi, mialģiju, miozītu un retos gadījumos rabdomiolīzi.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Ticis ziņots par kaulu nekrozes gadījumemi, galvenokārt pacientiem ar vispārēji zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai antiretrovirālās terapijas kombināciju ilgstošu lietošanu.
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Šo gadījumu biežums nav zināms (skatīt apakšpunktu 4. 4).
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovirālas terapijas sākumā var novērot iekaisuma atbildes reakciju uz asimptomātisku vai reziduālu oportūnistisku infekciju (skatīt apakšpunktu 4. 4).
There have been reports of increased spontaneous bleeding in haemophiliac patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Ir bijuši ziņojumi par paaugstinātu spontānu asiņošanu hemofilijas pacientiem, kuri saņem antiretrovirālos proteāžu inhibitorus (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Patients co-infected with hepatitis B and/or hepatitis C virus Among 1,968 treatment-experienced patients receiving PREZISTA co-administered with ritonavir 600/100 mg b.i.d., 236 patients were co-infected with hepatitis B or C.
Pacienti, kas vienlaikus inficēti ar B un/ vai C hepatīta vīrusu Starp 1968 ārstētiem pacientiem, kuri saņēma PREZISTA un ritonavīra kombināciju 600/ 100 mg divas reizes dienā, 236 pacienti bija inficēti arī ar hepatītu B vai C.
Co-infected patients were more likely to have baseline and treatment emergent hepatic transaminase elevations than those without chronic viral hepatitis (see section 4.4).
Vienlaicīgi inficētiem pacientiem vairāk iespējama sākotnēja aknu transamināžu paaugstināšanās, kam nepieciešama terapija, nekā tiem, kuriem nav hronisks vīrusu hepatīts (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Human experience of acute overdose with PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir is limited.
Cilvēkiem akūtas pārdozēšanas pieredze ar PREZISTA un 100 mg ritonavīra kombināciju ir ierobežota.
Single doses up to 3,200 mg of darunavir as oral solution alone and up to 1,600 mg of the tablet formulation of darunavir in combination with ritonavir have been administered to healthy volunteers without untoward symptomatic effects.
Veseliem brīvprātīgajiem pēc līdz pat 3200 mg iekšķīgi lietojama darunavīra šķīduma reizes devas saņemšanas un līdz pat 1600 mg darunavīra tablešu formas saņemšanas kopā ar ritonavīru nevēlamus simptomātiskus efektus nekonstatēja.
There is no specific antidote for overdose with PREZISTA.
Nav specifiska antidota, kas būtu lietojams pēc PREZISTA pārdozēšanas.
Treatment of overdose with PREZISTA consists of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
PREZISTA pārdozēšanas terapija sastāv no uzturošiem pasākumiem, ieskaitot vitālo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.
If indicated, elimination of unabsorbed active substance is to be achieved by emesis or gastric lavage.
Ja nepieciešams, neabsorbētās aktīvās vielas izvadīšanu var panākt, izraisot vemšanu vai skalojot kuņģi.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
Neabsorbētās aktīvās vielas eliminācijai var lietot arī aktīvo ogli.
Since darunavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
Tā kā darunavīrs lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, hemodialīzei nav lielas nozīmes aktīvās vielas izvadīšanā.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
15 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.
Antiviral for systemic use, ATC code:
Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods:
Mechanism of action Darunavir is an inhibitor of the dimerisation and of the catalytic activity of the HIV-1 protease (KD of 4.5 x 10-12M).
Darbības mehānisms Darunavīrs ir HIV- 1 proteāzes dimerizācijas un katalītiskās aktivitātes inhibitors (KD 4, 5 x 10- 12M).
It selectively inhibits the cleavage of HIV encoded Gag-Pol polyproteins in virus infected cells, thereby preventing the formation of mature infectious virus particles.
Tas selektīvi inhibē HIV kodēto Gag- Pol poliproteīnu šķelšanos ar vīrusu inficētās šūnās, tādējādi novēršot nobriedušu infekciozu vīrusu daļiņu veidošanos.
Antiviral activity in vitro Darunavir exhibits activity against laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and laboratory strains of HIV-2 in acutely infected T-cell lines, human peripheral blood mononuclear cells and human monocytes/macrophages with median EC50 values ranging from 1.2 to 8.5 nM (0.7 to 5.0 ng/ml).
Pretvīrusu aktivitāte in vitro Darunavīrs ir efektīvs pret HIV- 1 laboratoriskiem celmiem un klīniskiem izolātiem, HIV- 2 laboratoriskiem celmiem akūti inficētās T- šūnu līnijās, cilvēka perifērisko asiņu mononukleārajās šūnās un cilvēka monocītos/ makrofāgos ar vidējiem EC50 rādītājiem robežās no 1, 2 līdz 8, 5 nM (0, 7 – 5, 0 ng/ ml).
Darunavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M (A, B, C, D, E, F, G) and group O primary isolates with EC50 values ranging from < 0.1 to 4.3 nM.
Darunavīram piemīt pretvīrusu aktivitāte in vitro pret plašu HIV- 1 grupas M paneli (A, B, C, D, E, F, G) un O grupas primāriem izolātiem ar EC50 rādītājiem robežās no < 0, 1 līdz 4, 3 nM.
These EC50 values are well below the 50% cellular toxicity concentration range of 87 µM to > 100 µM.
Šie EC50 rādītāji atrodas zem 50% šūnu toksicitātes koncentrācijas robežām 87 µM līdz > 100 µM.
15 The EC50 value of darunavir increases by a median factor of 5.4 in the presence of human serum.
Darunavīra EC50 rādītāji cilvēka seruma klātbūtnē palielinās vidēji 5, 4 reizes.
Darunavir showed synergistic antiviral activity when studied in combination with the protease inhibitors ritonavir, nelfinavir, or amprenavir and additive antiviral activity when studied in combination with the protease inhibitors indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, or tipranavir, the N(t)RTIs zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir, emtricitabine, or tenofovir, the NNRTIs nevirapine, delavirdine, or efavirenz and the fusion inhibitor enfuvirtide.
Pētot darunavīra kombināciju ar proteāzes inhibitoriem ritonavīru, nelfinavīru vai amprenavīru, darunavīram novēroja sinerģisku pretvīrusu aktivitāti; papildus pretvīrusu aktivitāti novēroja, lietojot vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem indinavīru, sakvinavīru, lopinavīru, atazanavīru vai tipranavīru; NRTI zidovudīnu, lamivudīnu, zalcitabīnu, didanozīnu, stavudīnu, abakavīru, emtricitamīnu vai tenofovīru; NNRTI nevirapīnu, delavirdīnu vai efevirenzu un ieplūšanas inhibitoru enfuviritīdu.
No antagonism was observed between darunavir and any of those antiretrovirals.
Antagonisms starp darunavīru un jebkuru no antiretrovirāliem līdzekļiem netika novērots.
Resistance In vitro selection of darunavir-resistant virus from wild type HIV-1 was lengthy (> 3 years).
Rezistence Pret darunavīru rezistentu vīrusa formu selekcija no HIV- 1 savvaļas tipa vīrusa in vitro prasīja ilgu laiku (> 3 gadiem).
The selected viruses were unable to grow in the presence of darunavir concentrations above 400 nM.
Selekcionētais vīruss darunavīra klātbūtnē, koncentrācijā, kas pārsniedza 400 nM, nebija spējīgs augt.
Viruses selected in these conditions and showing decreased susceptibility to darunavir (range:
Šādos apstākļos selekcionētam vīrusam ar pazeminātu jutību pret darunavīru (robežās:
23-50-fold) harboured 2 to 4 amino acid substitutions in the protease gene.
23- 50 - kārtīgi) bija raksturīga proteāzes gēna 2 līdz 4 aminoskābju aizstāšana.
Identification of determinants of decreased susceptibility to darunavir in those viruses is under investigation.
Faktora, kas nosaka pazeminātu jutību pret darunavīru, identifikācijas pētījumi šādos vīrusos turpinās.
In vitro selection of darunavir resistant HIV-1 (range:
Pret darunavīru rezistenta HIV- 1 (robežās:
53-641-fold change in EC50 values [FC]) from 9 HIV-1 strains harbouring multiple PI Resistance-Associated Mutations (RAMs) showed that a minimum of 8 darunavir in vitro selected mutations were required in the HIV-1 protease to render a virus resistant (FC > 10) to darunavir.
53 - 641- kārtīgas EC50 rādītāju izmaiņas [KI]) selekcija in vitro no 9 HIV- 1 celmiem ar multiplām ar PI Rezistenci Saistītām Mutācijām (RSM), uzrādīja, ka HIV- 1 proteāzei bija nepieciešamas kā minimums 8 ar darunavīru in vitro selekcionētajām mutācijām, kas būtu rezistentas (KI > 10) pret darunavīru.
In a pooled analysis of the POWER 1, 2 and 3 (see Clinical experience subsection) and DUET 1 and 2 (TMC125-C206 and TMC125-C216) trials the amino acid substitutions identified that developed on PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) in ≥ 20% of the isolates from subjects who experienced virologic failure by rebound were V32I, I54L and L89V.
POWER 1, 2 un 3 un DUET 1 un 2 (TMC125- C206 and TMC125- C216) pētījumu kopējā analīzē (skatīt klīniskās pieredzes apakšpunktu) atklātās aminoskābes substitūcijas, kas veidojās PREZISTA kombinācijā ar ritonavīru (600/ 100 mg divas reizes dienā) ≥ 20% no izolētiem subjektiem, kuriem novēroja vīrusu aktivitātes samazināšanos (rikošetu), bija V32I, I54L un L89V.
Amino acid substitutions that developed in 10 to 20% of the isolates were V11I, I13V, L33F, I50V and F53L.
Aminoskābju substitūcijas, kas veidojās 10 līdz 20% no izolātiem bija V11I, I13V, L33F, I50V un F53L.
Amino acid substitutions that developed in 5 to 10% of isolates were L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P, L76V, V82I and I84V.
Aminoskābju substitūcijas, kas veidojās 5 līdz 10% no izolātiem bija L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P, L76V, V82I un I84V.
Of the viruses isolated from patients experiencing virologic failure by rebound from the PREZISTA/ rtv 600/ 100 mg b. i. d. group of the POWER and DUET trials, 85% of those susceptible to darunavir at baseline developed decreased susceptibility to darunavir during treatment.
85% izolētiem pacientiem no POWER un DUET pētījumu grupām, kuriem novēroja vīrusu aktivitātes samazināšanos (rikošetu), lietojot PREZISTA/ rtv 600/ 100 mg divreiz dienā, un kas sākotnēji bija jutīgi pret darunavīru, terapijas laikā jutība pret darunavīru samazinājās.
In the same group of patients, 71% of viruses that were susceptible to tipranavir at baseline remained susceptible after treatment.
Tajā pašā grupā 71% pacientu, kas sākotnēji bija jutīgi pret tipranavīru, palika jutīgi arī pēc terapijas.
Cross-resistance Darunavir has a < 10-fold decreased susceptibility against 90% of 3,309 clinical isolates resistant to amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir and/or tipranavir showing that viruses resistant to most PIs remain susceptible to darunavir.
Krustotā rezistence Darunavīram piemīt < 10- kārtīgi samazināta jutība pret 90% no 3309 klīniskajiem izolātiem, kas rezistenti pret amprenavīru, atazanavīru, indinavīru, lopinavīru, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru un/ vai tipranavīru, liecinot, ka pret vairums pret PI rezistento vīrusu saglabā jutību pret darunavīru.
Clinical experience Efficacy of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir in treatment-naïve patients There are no data on the efficacy of darunavir co-administered with 100 mg ritonavir in treatment-naïve HIV-1 infected patients.
16 Nav datu par darunavīra kombinācijas ar 100 mg ritonavīra efektivitāti, ārstējot HIV- 1 inficētus pacientus, kas iepriekš nav saņēmuši nekādu antiretrovirālo terapiju.
Efficacy of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir in treatment-experienced patients The evidence of efficacy of PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) in treatment-experienced patients is based on the 48 weeks analysis of the Phase III trial TITAN in treatment-experienced lopinavir naïve patients and on the analyses of 96 weeks data from the Phase IIb trials POWER 1, 2 and 3 in patients with high level of PI resistance.
PREZISTA kombinācijas ar 100 mg ritonavīru efektivitāte pacientiem, kas iepriekš ir saņēmuši terapiju Kopā ar ritonavīru lietotas PREZISTA (600/ 100 mg divreiz dienā) efektivitātes pierādījumus, ārstējot terapiju jau saņēmušus pacientus, pamato pēc 48 nedēļām veikta III fāzes pētījuma TITAN rezultātu analīze attiecībā uz terapiju agrāk saņēmušiem, bet lopinavīru nesaņēmušiem pacientiem, kā arī pēc 96 nedēļām veiktas IIb fāzes pētījumu POWER 1, 2 un 3 laikā iegūto datu analīzes rezultāti attiecībā uz pacientiem ar augstu rezistenci pret PI.
TITAN is an ongoing randomised, controlled, open-label Phase III trial comparing PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d) in treatment-experienced, lopinavir naïve HIV-1 infected adult patients.
TITAN ir pašlaik notiekošs randomizēts, kontrolēts atklāts III fāzes pētījums, kura laikā tiek salīdzināta kopā ar ritonavīru lietota PREZISTA (600/ 100 mg divreiz dienā) un lopinavīra/ ritonavīra (400/ 100 mg divreiz dienā) lietošana terapiju agrāk saņēmušiem, bet lopinavīru nesaņēmušiem pieaugušiem, ar HIV- 1 inficētiem pacientiem.
Both arms used an Optimised Background Regimen (OBR) consisting of at least 2 antiretrovirals (NRTIs with or without NNRTIs).
Abās grupās tika izmantota optimizēta pamata terapijas shēma (OPTS), kurā bija iekļauti vismaz 2 pretretrovīrusu preparāti (NRTI kopā ar NNRTI vai bez tiem).
The mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.33 log10 copies/ml and the median baseline CD4+ cell count was 235 x 106 cells/l (range 3 – 831 x 106 cells/l) in the PREZISTA/ritonavir arm.
PREZISTA/ ritonavīra grupā pirms terapijas sākuma vidējā HIV- 1 RNS koncentrācija plazmā bija 4, 33 log10 kopijas/ ml, bet vidējais CD4+ šūnu skaits bija 235 x 106 šūnas litrā (robežās no 3 līdz 831 x 106 šūnām litrā).
The table below shows the efficacy data of the 48 week analysis from the TITAN trial.
Turpmākajā tabulā ir parādīti dati par efektivitāti (pētījuma TITAN rezultātu analīze pēc 48 nedēļām).
TITAN
TITAN Rezultāti
PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298
PREZISTA/ rtv 600/ 100 mg divreiz dienā + OPTS N = 298
lopinavir/rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297
lopinavīrs/ rtv 400/ 100 mg divreiz dienā + OPTS N = 297
Treatment difference (95% CI of difference)
Terapijas atšķirība (atšķirība 95% TI)
HIV-1 RNA < 400 copies/mla
HIV- 1 RNS < 400 kopijas/ mla
HIV-1 RNA < 50 copies/mla
HIV- 1 RNS < 50 kopijas / mla
mean HIV-1 RNA log change from baseline (log10 copies/ml)c
vidējās HIV- 1 RNS log izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli (log10 kopijas/ ml) c
median CD4+ cell count change from baseline (x 106/l)c a
vidējās CD4+ šūnu skaita izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli (x 106/ l) c a Pieņemts saskaņā ar TLOVR algoritmu b
Imputations according to the TLOVR algorithm b Based on a normal approximation of the difference in% response c NC=F d Difference in means
Pamato parastais% atbildes reakcijas atšķirības tuvinājums c NC = F d Vidējo lielumu atšķirības
Non-inferiority in virologic response, defined as the percentage of subjects with plasma HIV-1 RNA level < 400 copies/ml, was demonstrated (at the chosen 12% non-inferiority margin) for both Intent-To-Treat and On Protocol populations.
Gan ārstētajā, gan protokola populācijā attiecībā uz viroloģisko atbildes reakciju kāda terapijas veida pārākums, kas ir definēts kā pacientu, kuru plazmā HIV- 1 RNS koncentrācija ir mazāka par 400 kopijām/ ml, procentuālais daudzums (ievērojot izvēlēto 12% līdzvērtības robežu).
POWER 1 and POWER 2 are randomised, controlled trials consisting of an initial dose-finding part and a second long-term part in which all patients randomised to PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir received the recommended dose of 600/100 mg b.i.d.
POWER 1 un POWER 2 ir randomizēti, kontrolēti pētījumi, kas sastāv no sākotnējās devu noteikšanas daļas un otrās ilgtermiņa daļas, kurā visi pacienti, kas randomizēti terapijai ar PREZISTA kombinācijā ar 100 mg ritonavīra, saņem ietiecamo devu 600/ 100 mg divreiz dienā.
HIV-1 infected patients who were eligible for these trials had previously failed more than 1 PI containing regimen.PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir plus an optimised background regimen (OBR) was compared to a control group receiving an investigator-selected PI(s) regimen plus an OBR.
PREZISTA kombinācija ar 100 mg ritonavīra plus optimizēta pamata terapijas shēma (OPTS) tika salīdzināta ar kontroles grupu, kas saņēma pētnieku izvēlētu PI( s) plus OPTS.
The OBR consisted of at least 2 NRTIs with or without enfuvirtide (ENF).
OPTS sastāvēja no vismaz 2 NRTI ar vai bez enfuviritīda (ENF).
POWER 3: additional data on the efficacy of PREZISTA co-administered with ritonavir 600/100 mg b.i.d. with OBR have been obtained in similar treatment-experienced patients participating in the non-randomised trial TMC114-C215.
POWER 3: papildus datus par PREZISTA kombinācijas ar ritonavīru 600/ 100 mg divreiz dienā ar OPTS efektivitāti ieguva ne- randomizētos pētījumos TMC114- C215, kuros tika iekļauti pacienti ar
Entry criteria were the same as and baseline characteristics were comparable to those of POWER 1 and POWER 2.
Iekļaušanas kritēriji bija tādi paši un galvenie raksturlielumi bija salīdzināmi ar POWER 1 un POWER 2 rādītājiem.
The table below shows the efficacy data of the 48-week analyses on the recommended 600 mg dose of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir b.i.d. from the pooled POWER 1 and POWER 2 trials as well as from the POWER 3 trial.
Zemāk redzamajā tabulā atspoguļoti 48 nedēļu analīzes dati, lietojot ieteicamo 600 mg PREZISTA devu kombinācijā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, apkopotajos pētījumos POWER 1 un POWER 2 un POWER 3 pētījuma analīzē.
Baseline characteristics
Sākotnējie raksturlielumi
POWER 1 and POWER 2 pooled data Outcomes at 48 weeks
Apkopoti dati no POWER 1 un POWER 2 Iznākumi pēc 48 nedēļām
Median CD4+ cell count
Vidējais plazmas HIV- 1 RNS Vidējais CD4+ šūnu skaits
153 x 106 cells/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cells/l (control)
4, 61 log10 kopijas/ ml (PREZISTA/ ritonavīrs) 4, 49 log10 kopijas/ ml (kontrole) 153 x 106 šūnas/ l (PREZISTA/ ritonavīrs) 163 x 106 šūnas/ l (kontrole)
120 x 106 cells/l
4, 58 log10 kopijas/ ml 120 x 106 šūnas/ l
Outcomes
Rezultāti
PREZISTA/ritonavir Control Treatment 600/100 mg b.i.d. n=124 difference n=131
PREZISTA/ ritanovīrs Kontroles Terapijas 600/ 100 mg divreiz grupa atšķirības dienā n=124 n=131
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n=334
PREZISTA/ ritanovīrs 600/ 100 mg divreiz dienā n=334
HIV-1 RNA log10 mean change from baseline (log10 copies/ml)a
HIV- 1 RNS log10 vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (log10 kopijas/ ml) a
CD4+ cell count mean change from baseline (x 106/l)b
CD4+ šūnu skaita vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (x 106 / l) b
HIV RNA > 1 log10 below baselinec
HIV RNS ≥1 log10 zem sākotnējā rādītājac
HIV RNA
HIV RNS < 400 kopijas/ ml c
HIV RNA < 50 copies/mlc a
HIV RNS < 50 kopijas/ ml c a
Non-completer is failure imputation: patients who discontinued prematurely are imputed with a change equal to 0 b Last Observation Carried Forward imputation c Imputations according to the TLOVR algorithm d 95% confidence intervals.
Šādiem pacientiem - izmaiņu rādītājs vienāds ar 0 b Pēdējais iepriekš veiktais novērojums ar sekojošu konsekvenci c Piedēvēšana atbilstoši TLOVR algoritmam d 95% atbilstības intervāls
Analyses of data through 96 weeks of treatment in the three POWER trials demonstrated sustained antiretroviral efficacy and immunological benefit.
96 nedēļu ārstēšanas datu analīze trijos POWER pētījumos parādīja stabilu pretretrovīrusu efektivitāti un immnoloģisku ieguvumu.
Treatment with PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) resulted in 56.5% (POWER 1 and 2) and 52.2% (POWER 3) of responders with a decrease of at least 1 log10 in HIV RNA from baseline, 38.9% (POWER 1 and 2) and 42.1% (POWER 3) of subjects with an HIV RNA level < 50 copies/ml and 49.6% (POWER 1 and 2) and 50.0% (POWER 3) respectively of subjects with an HIV RNA level less than 400 copies/ml.
Ārstēšanas ar PREZISTA, kas lietots vienlaikus ar ritonavīru (600/ 100 mg divreiz dienā) rezultāts bija attiecīgi 56, 5% (POWER 1 un 2) un 52, 2% (POWER 3) pacientu ar atbildes reakciju, kuriem HIV RNS samazinājās par vismaz 1 log10 salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, 38, 9% (POWER 1 un 2) un 42, 1% (POWER 3) subjektu, kuriem HIV RNS līmenis bija < 50 kopiju/ ml, un 49, 6% (POWER 1 un 2) un 50, 0% (POWER 3) subjektu, kuriem HIV RNS līmenis bija mazāks nekā 400 kopiju/ ml.
The mean decrease in HIV RNA level compared to baseline was 1.58 (POWER 1 and 2) and 1.43 (POWER 3) log10 copies/ml and a mean increase in CD4+ cell count of 133 x 106 cells/l (POWER 1 and 2) and 103 x 106 cells/l (POWER 3) was observed.
Vidējā HIV RNS līmeņa pazemināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni bija 1, 58 (POWER 1 un 2) un 1, 43 (POWER 3) log10 kopijas/ ml un vidējā CD4+ šūnu skaita palielināšanās bija 133 x 106 šūnas/ l (POWER 1 un 2) un 103 x 106 šūnas/ l (POWER 3).
Out of the 206 subjects who responded with complete viral suppression (< 50 copies/ml) at week 48, 177 subjects (86% of the responders at week 48) remained responders at week 96.
No 206 subjektiem, kuriem konstatēja pilnīgu vīrusu nomākumu (< 50 kopiju/ ml) 48. nedēļā, 177 subjektiem (86% to, kuriem bija atbildes reakcija 48. nedēļā) atbildes reakcija saglabājās 96. nedēļā.
Baseline genotype or phenotype and virologic outcome In a pooled analysis of the 600/100 mg b.i.d. groups of the POWER and DUET trials, the presence at baseline of 3 or more of mutations V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V was associated with a decreased virologic response to PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir.
18 Sākotnējais genotips vai fenotips un viroloģiskais rezultāts POWER un DUET pētījumu apkopotajā analīzē grupām, kas lietoja 600/ 100 mg divreiz dienā, esošie sākotnējie rādītāji par 3 vai vairāk mutācijām V11L, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V vai L89V bija saistīti ar samazinātu viroloģisko atbildi uz PREZISTA kombināciju ar 100 mg ritonavīra.
The presence of these individual mutations was associated with a median of 13 to 15 PI resistance associated mutations of the IAS-USA list of mutations.
Šo individuālo mutāciju esamība tika saistīta ar vidēji 13 līdz 15 PI rezistenci saistītām mutācijām no IAS- ASV mutāciju saraksta.
In early treatment-experienced patients (TITAN) three or more of these mutations were only found in 4% of the patients at baseline.
Agrīnu terapiju saņēmušajiem pacientiem (pētījumā TITAN) 3 vai vairākas šādas mutācijas pirms pētījuma sākuma ir novērotas tikai 4% pacientu.
As treated analysis of the POWER and DUET trials.
Atbilde (HIV- 1 RNA < 50 kopijām/ ml 24 nedēļā) uz PREZISTA kombināciju ar ritonavīru (600/ 100 mg divreiz dienā) no sākotnējā genotipa* un no enfuvirtīda (ENF) lietošanas: kā noteikts POWER un DUET pētījumu analīzēs.
Number of mutations at baseline*
Sākotnējais mutāciju skaits *
All subjects% n/N
Visi subjekti% n/ N
Subjects with no/non-naïve use of ENF% n/N
Subjekti, kas iepriekš saņēmuši ENF% n/ N
Subjects with naïve use of ENF% n/N
Subjekti, kas iepriekš nav saņēmuši ENF% n/ N
All ranges
Visi rādītāji
* Number of mutations from the list of mutations associated with a diminished response to PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V)
* Mutāciju skaits no mutāciju saraksta, kas saistītas ar samazinātu atbildes reakciju pret PREZISTA/ ritonavīrs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vai M, T74P, L76V, I84V vai L89V)
Baseline darunavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference) was shown to be a predictive factor of virologic outcome.
Sākotnējais darunavīra fenotips (mainoties relatīvajam jutīgumam pret norādīto) izrādījās par nozīmīgu faktoru viroloģiskā rezultāta prognozēšanai.
As treated analysis of the POWER and DUET trials.
Atbilde (HIV- 1 RNA < 50 kopijām/ ml 24 nedēļā) uz PREZISTA kombināciju ar ritonavīru (600/ 100 mg divreiz dienā) no sākotnējā darunavīra fenotipa un no enfuvirtīda (ENF) lietošanas: kā noteikts POWER un DUET pētījumu analīzēs.
18 Baseline darunavir phenotype
Sākotnējais darunavīra fenotips
≤ 10
≤10
The pharmacokinetic properties of darunavir, co-administered with ritonavir, have been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-1 infected patients.
Darunavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot kopā ar ritonavīru, tika izvērtētas veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un HIV- 1 inficētiem pacientiem.
Exposure to darunavir was higher in HIV-1 infected patients than in healthy subjects.
HIV- 1 inficētiem pacientiem darunavīra iedarbība bija spēcīgāka nekā veseliem brīvprātīgajiem.
The increased exposure to darunavir in HIV-1 infected patients compared to healthy subjects may be explained by the higher concentrations of alpha-1-acid glycoprotein (AAG) in HIV-1 infected patients, resulting in higher darunavir binding to plasma AAG and, therefore, higher plasma concentrations.
Pastiprinātu darunavīra iedarbību uz HIV- 1 inficētiem pacientiem, salīdzinot ar veseliem subjektiem, var izskaidrot ar augstāku alfa- 1- skābā glikoproteīna koncentrāciju HIV- 1 inficētiem pacientiem, rezultātā palielinās darunavīra saistība ar plazmas alfa- 1- skābo glikoproteīnu un paaugstinās plazmas koncentrācija.
Darunavir is primarily metabolised by CYP3A.
19 Darunavīrs primāri metabolizējas ar CYP3A starpniecību.
Ritonavir inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir considerably.
Ritonavīrs inhibē CYP3A, tādējādi būtiski palielinot darunavīra plazmas koncentrāciju.
Absorption Darunavir was rapidly absorbed following oral administration.
Absorbcija Darunavīrs ātri uzsūcas pēc perorālas lietošanas.
Maximum plasma concentration of darunavir in the presence of low dose ritonavir is generally achieved within 2.5-4.0 hours.
Darunavīra maksimālā plazmas koncentrācija zemas devas ritonavīra klātbūtnē parasti tiek sasniegta 2, 5- 4, 0 stundu laikā.
The absolute oral bioavailability of a single 600 mg dose of darunavir alone was approximately 37% and increased to approximately 82% in the presence of 100 mg b.i.d. ritonavir.
Absolūtā perorālās 600 mg darunavīra (viena paša) reizes devas biopieejamība bija apmēram 37%, 100 mg ritonavīra (divreiz dienā) klātbūtnē tā palielinājās līdz apmēram 82%.
(see section 4.4).
Vidējais ritonavīra farmakokinētiskā pastiprinājuma efekts bija apmēram 14- kārtīga darunavīra sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās, ja 600 mg darunavīra reizes deva tika lietota perorāli kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā (skatīt apakšpunktu 4. 4).
When administered without food, the relative bioavailability of darunavir in the presence of low dose ritonavir is 30% lower as compared to intake with food.
Lietojot tukšā dūšā, darunavīra relatīvā biopieejamība zemas devas ritonavīra klātbūtnē ir par 30% zemāka, nekā lietojot ēšanas laikā.
Therefore, PREZISTA tablets should be taken with ritonavir and with food.
Tāpēc PREZISTA tabletes jālieto kopā ar ritonavīru ēšanas laikā.
The type of food does not affect exposure to darunavir.
Ēdiena veids neietekmē darunavīra iedarbību.
Distribution Darunavir is approximately 95% bound to plasma protein.
Izkliede 95% darunavīra saistās ar plazmas olbaltumvielām.
Darunavir binds primarily to plasma alpha-1-acid glycoprotein.
Darunavīrs saistās galvenokārt ar plazmas alfa- 1 - skābo glikoproteīnu.
Following intravenous administration, the volume of distribution of darunavir alone was 88.1 ± 59.0 l (Mean ± SD) and increased to 131 ± 49.9 l (Mean ± SD) in the presence of 100 mg twice-daily ritonavir.
Ievadot intravenozi, darunavīra izkliedes daudzums vienam bija 88, 1 ± 59, 0 l (vidēji ± SD) un palielinājās par 131 ± 49, 9 l (vidēji ± SD), ja pievienoja 100 mg ritonavīra divas reizes dienā.
Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism.
Metabolisms Eksperimentos ar cilvēka aknu mikrosomām in vitro konstatēja, ka darunavīrs metabolizējas galvenokāt oksidācijas ceļā.
Darunavir is extensively metabolised by the hepatic CYP system and almost exclusively by isozyme CYP3A4.
Darunavīra metbolisms notiek galvenokārt ar hepātiskās CYP sistēmas starpniecību un gandrīz ekskluzīvi ar šīs sistēmas izoformu CYP3A4.
A 14C-darunavir trial in healthy volunteers showed that a majority of the radioactivity in plasma after a single 400/100 mg darunavir with ritonavir dose was due to the parent active substance.
14C- darunavīra pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem pierādīja, ka lielāko radioaktivitātes daļu plazmā pēc 400/ 100 mg darunavīra ar ritonavīru reizes devas nodrošina sākotnējā aktīvā viela.
At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 10-fold less than the activity of darunavir against wild type HIV.
Visiem konstatēta aktivitāte pret savvaļas HIV, kas ir 10 reizes mazāka par darunavīra aktivitāti.
Elimination After a 400/100 mg 14C-darunavir with ritonavir dose, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14C-darunavir could be retrieved in faeces and urine, respectively.
Eliminācija Pēc 400/ 100 mg 14C- darunavīra un ritanovīra devas, apmēram 79, 5% un 13, 9% no lietotās 14C - darunavīra devas var atrast izkārnījumos un urīnā.
Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in faeces and urine,
Neizmainītā veidā izkārnījumos un urīnā atrod apmēram 41, 2% un attiecīgi 7, 7% darunavīra devas.
The terminal elimination half-life of darunavir was approximately 15 hours when combined with ritonavir.
Lietojot kopā ar ritonavīru, darunavīra terminālās eliminācijas pusperiods bija apmēram 15 stundas.
The intravenous clearance of darunavir alone (150 mg) and in the presence of low dose ritonavir was 32.8 l/h and 5.9 l/h, respectively.
Darunavīra viena paša (150 mg) intravenozais klīrenss bija 32, 8 l/ h, bet kopā ar zemas devas ritonavīru – 5, 9 l/ h.
Special Populations Paediatrics There are no pharmacokinetic data available in children and adolescents.
Speciālas populācijas Bērni Nav pieejami farmakokinētiskie dati par lietošanu bērniem un pusaudžiem.
Elderly Population pharmacokinetic analysis in HIV infected patients showed that darunavir pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 75 years) evaluated in HIV infected patients (n=12, age ≥ 65) (see section 4.4).
Gados vecāki cilvēki HIV- inficēto pacientu populācijas (18- 75 gadu robežās) analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika vecuma ietekmē būtiski nemainās (n=12, vecumā ≥65 gadi) (skatīt apakšpunktu 4. 4).
However, only limited data were available in patients above the age of 65 year.
Tomēr, tikai ierobežoti dati ir pieejami par pacientiem vecumā virs 65 gadiem.
Gender Population pharmacokinetic analysis showed a slightly higher darunavir exposure (16.8%) in HIV infected females compared to males.
Dzimums Populācijas analīze liecina, ka darunavīra iedarbība HIV- inficētām sievietēm ir nedaudz augstāka (16, 8%) nekā vīriešiem.
This difference is not clinically relevant.
Šī atšķirība ir klīniski nenozīmīga.
Renal impairment Results from a mass balance study with 14C-darunavir with ritonavir showed that approximately 7.7% of the administered dose of darunavir is excreted in the urine unchanged.
Nieru bojājums Masas līdzsvara pētījumā ar 14C- darunavīru ar ritonavīru konstatēja, ka apmēram 7, 7% no ievadītā darunavīra devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā.
Although darunavir has not been studied in patients with renal impairment, population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in HIV infected patients with moderate renal impairment (CrCl between 30-60 ml/min, n=20) (see sections 4.2 and 4.4).
Kaut arī pacientiem ar nieru bojājumu darunavīrs nav pētīts, populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka darunavīra farmakokinētika HIV- inficētiem pacientiem ar mērenu nieru bojājumu (kreatinīna klīrenss 30- 60 ml/ min, n=20) nav būtiski izmainīta (skatīt apakšpunktus 4. 2 un 4. 4).
Hepatic impairment Darunavir is primarily metabolised and eliminated by the liver.
20 Aknu bojājums Darunavīrs galvenokārt tiek metabolizēts un izdalīts caur aknām.
In a multiple dose study with PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg) twice daily, it was demonstrated that the total plasma concentrations of darunavir in subjects with mild (Child-Pugh Class A, n=8) and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment were comparable with those in healthy subjects.
Atkārtotu devu pētījums ar PREZISTA kombinācijā ar ritonavīru (600/ 100 mg) divreiz dienā, uzrādīja, ka darunavīra kopējā koncentrācija plazmā subjektiem ar mērenu (Child- Pugh klase A, n=8) un vidēju (Child- Pugh klase B, n=8) aknu bojājumu bija salīdzināma ar koncentrāciju veseliem subjektiem.
However, unbound darunavir concentrations were approximately 55% (Child-Pugh Class A) and 100% (Child-Pugh Class B) higher, respectively.
Tomēr nesaistīta darunavīra koncentrācija bija attiecīgi par 55% (Child- Pugh klase A) un 100% (Child- Pugh klase B) augstāka.
The clinical relevance of this increase is unknown therefore, PREZISTA should be used with caution.
Šīs palielināšanās klīniskā nozīme nav zināma, tāpēc PREZISTA jālieto uzmanīgi.
The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been studied (see sections 4.2, 4.3 and 4.4).
Darunavīra farmakokinētiskā ietekme uz smagu aknu bojājumu netika pētīta (skatīt apakšpunktus 4. 2, 4. 3 un 4. 4).
Animal toxicology studies have been conducted at exposures up to clinical exposure levels with darunavir alone, in mice, rats and dogs and in combination with ritonavir in rats and dogs.
Viena paša darunavīra toksicitātes pētījumi ar dzīvniekiem, ekspozīcijā līdz klīniskās ekspozīcijas līmenim, tika veikti pelēm, žurkām un suņiem, kombinācijā ar ritonavīru žurkām un suņiem.
In repe ated-dose toxicology studies in mice, rats and dogs, there were only limited effects of treatment with darunavir.
Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem novēroja ierobežotu darunavīra ietekmi.
In rodents the target organs identified were the haematopoietic system, the blood coagulation system, liver and thyroid.
Grauzējiem identificētie mērķa orgāni bija asinsrades sistēma, asins koagulācijas sistēma, aknas un vairogdziedzeris.
A variable but limited decrease in red blood cell-related parameters was observed, together with increases in activated partial thromboplastin time.
Novēroja mainīgu, bet ierobežotu, ar eritrocītiem saistīto parametru samazināšanos, vienlaikus ar aktivētā parciālā tromboplastīna laika palielināšanos.
Changes were observed in liver (hepatocyte hypertrophy, vacuolation, increased liver enzymes) and thyroid (follicular hypertrophy).
Izmaiņas novērotas aknās (hepatocītu hipertrofija, vakuolizācija, paaugstināti aknu enzīmi) un vairogdziedzerī (folikulārā hipertrofija).
In the rat, the combination of darunavir with ritonavir lead to a small increase in effect on RBC parameters, liver and thyroid and increased incidence of islet fibrosis in the pancreas (in male rats only) compared to treatment with darunavir alone.
Žurkām darunavīra kombinācija ar ritonavīru radīja nelielu sarkano asins šūnu, aknu un vairogdziedzera rādītāju paaugstināšanos, un aizkuņģa dziedzera saliņu fibrozes sastopamības pieaugumu (tikai vīriešu kārtas žurkām) salīdzinājumā ar viena paša darunavīra terapiju.
In the dog, no major toxicity findings or target organs were identified up to exposures equivalent to clinical exposure at the recommended dose.
Suņiem būtiskas toksicitātes pazīmes vai mērķa orgānu bojājumus nekonstatēja, lietojot devas, kas atbilst ieteicamajām klīniskajām devām
In a study conducted in rats, the number of corpora lutea and implantations were decreased in the presence of maternal toxicity.
Pētījumā ar žurkām corpora lutea skaits un implantācija bija samazināta, ja pastāvēja toksicitāte mātītei.
Otherwise, there were no effects on mating or fertility with darunavir treatment up to 1,000 mg/kg/day and exposure levels below (AUC-0.5 fold) of that in human at the clinically recommended dose.
Citādāk, lietojot darunavīra devas līdz 1000 mg/ kg/ dienā (AUC – 0, 5 kārtīgi) un devas, kas atbilst ieteicamajām klīniskajām devām cilvēkam, pētījumā ar žurkām nekonstatēja ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti.
The
Lietojot darunavīru vienu pašu žurkām un trušiem un kopā ar ritonavīru pelēm, šajā devu līmenī teratogēnsika iedarbība netika konstatēta.
20 exposure levels were lower than those with the recommended clinical dose in humans.
Iedarbība bija mazāka, nekā lietojot ieteicamās klīniskās devas cilvēkam.
In a pre- and postnatal development assessment in rats, darunavir with and without ritonavir, caused a transient reduction in body weight gain of the offspring pre-weaning and there was a slight delay in the opening of eyes and ears.
Vērtējot prenatālo un postnatālo attīstību žurkām, darunavīrs viens pats un kombinācijā ar ritonavīru jaundzimušajiem izraisīja pārejošas ķermeņa svara samazināšanās pazīmes un bija neliela aizkavēšanās acu un ausu atvēršanās laikā.
Darunavir in combination with ritonavir caused a reduction in the number of pups that exhibited the startle response on day 15 of lactation and a reduced pup survival during lactation.
Darunavīrs kombinācijā ar ritonavīru radīja mazuļu skaita samazināšanos, kas uzrādīja pārteidzošu atbildes reakciju laktācijas 15 dienā un samazinātu mazuļu dzīvildzi laktācijas laikā.
These effects may be secondary to pup exposure to the active substance via the milk and/or maternal toxicity.
Šie efekti var būt sekundāri mazuļu ekspozīcijai pret aktīvo vielu caur pienu un/ vai mātītes toksicitāti.
No post weaning functions were affected with darunavir alone or in combination with ritonavir.
Darunavīrs viens pats vai kombinācijā ar ritonavīru neizraisīja funkciju traucējumus pēc mazuļu atšķiršanas no krūts.
In juvenile rats receiving darunavir up to days 23-26, increased mortality was observed with convulsions in some animals.
Jaunajām žurkām, kuras līdz 23 – 26 dzīves dienai saņēma darunavīru, novēroja pieaugošu mirstību ar konvulsijām dažiem dzīvniekiem.
Exposure in plasma, liver and brain was considerably higher than in adult rats after comparable doses in mg/kg between days 5 and 11 of age.
Ekspozīcija plazmā, aknās un smadzenēs bija nozīmīgi augstāka nekā pieaugušām žurkām pēc salīdzināmu (mg/ kg) devu ievadīšanas starp 5. un 11. dzīves dienu.
After day 23 of life, the exposure was comparable to that in adult rats.
Pēc 23. dzīves dienas ekspozīcija bija līdzīga kā pieaugušām žurkām.
The increased exposure was likely at least partly due to immaturity of the drug-metabolising enzymes in juvenile animals.
Palielināto ekspozīciju, domājams, vismaz daļēji izraisīja nenobriedušie zāļu metabolisma enzīmi jaunajiem dzīvniekiem.
No treatment related mortalities were noted in juvenile rats dosed at 1,000 mg/kg darunavir (single dose) on day 26 of age or at 500 mg/kg (repeated dose) from day 23 to 50 of age, and the exposures and toxicity profile were comparable to those observed in adult rats.
Jaunajām žurkām, kurām ievadīja 1000 mg/ kg darunavīra (vienu devu) 26. dzīves dienā vai 500 mg/ kg (atkārtotas devas) no 23. līdz 50. dzīves dienai, nekonstatēja nekādu ar ārstēšanu saistītu mirstību, un ekspozīcijas un toksicitātes raksturojums bija līdzīgs tam, kas novērots pieaugušām žurkām.
In humans, the activity of drug-metabolising enzymes approaches adult values by 1 to 3 years of age.
Cilvēkiem zāles metabolizējošo enzīmu aktivitāte sasniedz pieaugušiem raksturīgo līmeni 1. – 3. dzīves gadā.
Darunavir was evaluated for carcinogenic potential by oral gavage administration to mice and rats up to 104 weeks.
Darunavīra karcinogēnais potenciāls tika novērtēts, iekšķīgi lietojot to līdz pat 104 nedēļām pelēm un žurkām.
Daily doses of 150, 450 and 1,000 mg/kg were administered to mice and doses of 50, 150 and 500 mg/kg were administered to rats.
Pelēm tika lietotas 150, 450 un 1000 mg/ kg lielas dienas devas un žurkām tika lietotas 50, 150 un 500 mg/ kg lielas dienas devas.
Dose-related increases in the incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas were observed in males and females of both species.
Abu sugu tēviņiem un mātītēm tika novērots devas atkarīgas hepatocelulāras adenomas un karcinomas biežuma pieaugums.
Thyroid follicular cell adenomas were noted in male rats.
Žurku tēviņiem tika novērotas tireoīdo folikulāro šūnu adenomas.
Administration of darunavir did not cause a statistically significant increase in the incidence of any other benign or malignant neoplasm in mice or rats.
Darunavīra lietošana neizraisīja statistiski nozīmīgu jebkuru citu labdabīgu vai ļaundabīgu audzēju biežuma pieaugumu pelēm un žurkām.
The observed hepatocellular and thyroid tumours in rodents are considered to be of limited relevance to humans.
Informācijai par novērotajiem hepatocelulāriem un tireoīdiem audzējiem grauzēju vidū ir tikai ierobežota nozīme attiecībā uz cilvēkiem.
Repeated administration of darunavir to rats caused hepatic microsomal enzyme induction and increased thyroid hormone elimination, which predispose rats, but not humans, to thyroid neoplasms.
Atkārtota darunavīra lietošana žurkām izraisīja aknu mikrosomālā enzīma indukciju un pastiprināja tireoīdā hormona elimināciju, kas žurkām izraisa predispozīciju pret tireoīdajiem
At the highest tested doses, the systemic exposures (based on AUC) to darunavir were between 0.4- and 0.7-fold (mice) and 0.7- and 1-fold (rats), relative to those observed in humans at the recommended therapeutic doses.
Pie visaugstākajām pārbaudītajām devām pelēm bija no 0, 4 līdz 0, 7 reizes lielāka un žurkām no 0, 7 līdz 1, 0 reizes lielāka darunavīra sistēmiskā ekspozīcija (balstīta uz AUC), salīdzinot ar ekspozīciju cilvēkiem, kas saņem rekomendētās terapeitiskās devas.
After 2 years administration of darunavir at exposures at or below the human exposure, kidney changes were observed in mice (nephrosis) and rats (chronic progressive nephropathy).
Pēc 2 gadu darunavīra lietošanas ekspozīcijas devā vai devā, kas zemāka par cilvēka ekspozīciju, tika novērotas nieru izmaiņas pelēm (nefroze) un žurkām (hroniska progresīva nefropātija).
Darunavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation (Ames), chromosomal aberration in human lymphocytes and in vivo micronucleus test in mice.
Darunavīrs nebija mutagēns vai genotoksisks in vitro un in vivo pētījumos, ieskaitot baktēriju atgriezeniskās mutācijas (Eimsa), hromosomu aberācijas cilvēka limfocītos un mikrokodolu testos in vivo pelēm.