qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.
7 koriģēt varfarīna un līdzīgu perorālu antikoagulantu devu, tomēr ieteicama pastiprināta INR kontrole, īpaši uzsākot bosentāna lietošanu un devas palielināšanas periodā.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β -hydroxy acid metabolite by 34% 7 and 46%, respectively.
Simvastatīns: vienlaicīga Tracleer 125 mg devas lietošana divas reizes dienā, 5 dienu laikā, samazināja simvastatīna (CYP3A4 substrāta) un tā aktīvā metabolīta β- hidroksiskābes koncentrāciju plazmā attiecīgi par 34% un 46%.
The plasma concentrations of bosentan were not affected by concomitant simvastatin.
Vienlaicīgi lietotais simvastatīns neietekmēja bosentāna koncentrāciju plazmā.
Monitoring of cholesterol levels and subsequent dosage adjustment should be considered.
Jāapsver holesterīna līmeņa kontrole un sekojoša devas koriģēšana.
Ketoconazole: co-administration of Tracleer 62.5 mg twice daily for 6 days and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold.
Ketokonazols: vienlaicīga Tracleer 62, 5 mg devas lietošana divas reizes dienā, 6 dienu laikā ar ketokonazolu, - spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, palielināja bosentāna koncentrāciju plazmā aptuveni 2 reizes.
No dose adjustment of Tracleer is considered necessary.
Tracleer devas koriģēšana nav uzskatāma par nepieciešamu.
Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole and ritonavir).
Lai gan in vivo pētījumos tas nav pierādīts, ir paredzams līdzīgs bosentāna koncentrācijas pieaugums plazmā, vienlaicīgi lietojot citus spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, itrakonazolu un ritonaviru).
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
Tomēr pacientiem, kuriem CYP2C9 metabolizēšanās norit lēni, vienlaicīgi lietojot CYP3A4 inhibitoru, pastāv lielāks bosentāna plazmas koncentrācijas pieauguma risks, kas var izraisīt potenciāli bīstamas, nevēlamas blakusparādības.
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
Digoksīns: vienlaicīga bosentāna 500 mg devas lietošana divas reizes dienā, 7 dienu laikā, pazemināja digoksīna AUC, Cmax un Cmin attiecīgi par 12%, 9% un 23%.
The mechanism for this interaction may be induction of P-glycoprotein.
Šīs mijiedarbības mehānisms varētu būt P glikoproteīna indukcija.
This interaction is unlikely to be of clinical relevance.
Šādai mijiedarbībai nav klīniskas nozīmes.
Epoprostenol: limited data obtained from a study (AC-052-356, BREATHE-3) in which 10 paediatric patients received the combination of Tracleer and epoprostenol indicate that after both single- and multiple-dose administration, the Cmax and AUC values of bosentan were similar in patients with or without continuous infusion of epoprostenol (see section 5.1).
Epoprostenols: pieejamie ierobežotie dati no pētījuma (AC- 052- 356, BREATHE- 3), kurā 10 pediatrijas pacienti saņēma Tracleer un epoprostenola kombināciju, norāda, ka gan pēc vienreizējas, gan daudzkārtējas devas lietošanas bosentāna Cmax un AUC vērtības bija līdzīgas pacientiem ar pastāvīgu epoprostenola infūziju un bez tās (sk. apakšpunktu 5. 1.).
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Rifampicīns: vienlaicīga 7 dienas ilga Tracleer 125 mg divas reizes dienā un rifampicīna – spēcīga CYP2C9 un CYP3A4 induktora, nozīmēšana 9 veseliem subjektiem samazināja bosentāna koncentrāciju plazmā par 58%, un šis samazinājums atsevišķos gadījumos sasniedza gandrīz 90%.
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.
Vienlaicīgi lietojot bosentānu un rifampicīnu ir gaidāms būtisks bosentāna iedarbības samazinājums.
Data on other CYP3A4 inducers, e. g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Trūkst datu par citiem CYP3A4 induktoriem, piem., karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu un asinszāli, bet ir gaidāms, ka to vienlaicīga lietošana ar bosentānu izraisīs samazinātu bosentāna sistēmisko iedarbību.
A clinically significant reduction of efficacy cannot be excluded.
Nevar izslēgt klīniski būtisku iedarbības samazināšanos.
Sildenafil: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily (steady state) with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of the sildenafil AUC and a 50% increase of the bosentan AUC.
Sildenafils: vienlaicīga 6 dienas ilga Tracleer 125 mg divas reizes dienā (stabila plazmas koncentrācija) un sildenafila 80 mg trīs reizes dienā nozīmēšana (pie stabilas plazmas koncentrācijas) veseliem brīvprātīgajiem izraisīja sildenafila AUC samazināšanos par 63% un bosentāna AUC palielināšanos par 50%.
Caution is recommended in case of co-administration.
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (teratogenicity, embryotoxicity, see section 5.3).
Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādījuši reproduktīvo toksicitāti (teratogēnu iedarbību, embriotoksicitāti - sk. apakšpunktu 5. 3.).
There are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Ir pieejami ļoti nedaudzi dati par Tracleer lietošanu grūtniecēm.
The potential risk for humans is still unknown.
Potenciālais risks cilvēkam vēl aizvien nav zināms.
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Grūtniecības laikā Tracleer ir kontrindicēts (sk. apakšpunktu 4. 3.).
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Tracleer var padarīt hormonālās kontracepcijas līdzekļus neefektīvus (sk. apakšpunktu 4. 5.).
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Tādēļ sievietes, kurām iespējama grūtniecība, nedrīkst izmantot hormonālos kontracepcijas līdzekļus (ieskaitot perorālos, injicējamos, transdermālos un implantējamos) kā vienīgo metodi, bet tām ir jālieto arī papildus kontracepcijas metode vai alternatīva, droša kontracepcijas metode.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment, and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Sakarā ar
8 Use during lactation
8 iespējamo hormonālās kontracepcijas neefektivitāti ārstēšanas laikā ar Tracleer, kā arī ņemot vērā to, ka plaušu hipertensija atstāj smagas sekas uz grūtniecību, ārstēšanas laikā ar Tracleer ieteicams veikt ikmēneša grūtniecības testus agrīnai grūtniecības noteikšanai.
It is not known whether bosentan is excreted into human milk.
Nav zināms, vai bosentāns izdalās mātes pienā.
Breast-feeding is not recommended during treatment with Tracleer.
Barošana ar krūti nav ieteicama ārstēšanas laikā ar Tracleer.
No studies on the effect of Tracleer on the ability to drive and use machines have been performed.
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Tracleer ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Tracleer may cause dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Tracleer var izraisīt reiboni, kas varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Integrated findings from placebo-controlled trials
Apkopotie dati no placebo kontrolētiem pētījumiem
In eight placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, a total of 677 patients were treated with bosentan at daily doses ranging from 100 mg to 2000 mg and 288 patients were treated with placebo.
Astoņos placebo kontrolētos pētījumos, no kuriem sešos gadījumos terapeitiskās indikācijas nebija plaušu arteriāla hipertensija, kopumā 677 pacienti tika ārstēti ar bosentānu, lietojot ikdienas devu no 100 mg līdz 2000 mg, bet 288 pacienti tika ārstēti ar placebo.
The foreseen duration of treatment ranged from 2 weeks to 6 months.
Paredzētais ārstēšanas laiks bija no 2 nedēļām līdz 6 mēnešiem.
The adverse drug reactions that occurred more frequently on bosentan than on placebo (≥ 3% of bosentan-treated patients, with ≥ 2% difference) were headache (15.8% vs 12.8%), flushing (6.6% vs 1.7%), abnormal hepatic function (5.9% vs 2.1%), leg oedema (4.7% vs 1.4%), and anaemia (3.4% vs 1.0%), all of which were dose related.
Zāļu izraisītas blaknes, kas biežāk tika novērotas pacientiem, kas saņēma bosentānu, salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma placebo (≥ 3% ar bosentānu ārstētu pacientu ar ≥ 2% starpību), bija galvassāpes (15, 8% pret 12, 8%), piesārtums (6, 6% pret 1, 7%), aknu funkciju traucējumi (5, 9% pret 2, 1%), kāju tūska (4, 7% pret 1, 4%) un anēmija (3, 4% pret 1, 0%), kas visos gadījumos bija atkarīgas no devas.
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/ familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Placebo kontrolēti pētījumi primāras (idiopātiskas/ ģimenes) PAH pacientiem un pacientiem ar PAH un saistaudu sistēmas slimībām
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 and 250 mg twice daily) in the phase 3 placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension, and which were more frequent in these patients:
Tabulā attēlotas visbiežāk sastopamās zāļu izraisītas blaknes, kas tika novērotas ≥ 3% pacientu, kuri tika ārstēti ar Tracleer (125 mg un 250 mg devām, divas reizes dienā) 3. fāzes placebo kontrolētos pētījumos plaušu arteriālās hipertensijas gadījumā.
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
Zāļu izraisītas blakusparādības, kuras tika novērotas ≥ 3% pacientu un biežāk pacientu grupā, kas saņēma Tracleer (125 mg un 250 mg divas reizes dienā), placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju
Body system / Adverse event
Orgānu sistēma / Nevēlamā blakusparādība
Tracleer (all) N = 258
Tracleer (visi) N = 258
No.
Sk.
No.%
Sk.%
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
Augšējo elpceļu infekcijas Nazofaringīts Elpošanas sistēmas infekcijas Sinusīts Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Anaemia Nervous system disorders
Anēmija Nervu sistēmas traucējumi
Headache Syncope Cardiac disorders
Galvassāpes Sinkope Sirds funkcijas traucējumi
Palpitations Vascular disorders
Sirdsklauves
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Arthralgia General disorders and administration site conditions
Locītavu sāpes Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Oedema peripheral Chest pain Oedema Investigations
Perifēra tūska Sāpes krūšu apvidū Tūska Izmeklējumi
Liver function test abnormal
Novirzes aknu funkcionālajos testos
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Piezīme: minētas tikai tās blakusparādības, ka parādās pēc ārstēšanas uzsākšanas līdz 1 kalendāra dienai pēc ārstēšanas pabeigšanas.
One patient could have had more than one AE.
Vienam pacientam var būt vairāk kā viena nevēlamā blakusparādība.
At the recommended maintenance dose or double the dose (i.e., 125 or 250 mg twice daily) the adverse drug reactions that occurred more frequently with Tracleer than with placebo (in ≥ 3% of Tracleer-treated patients, with ≥ 2% difference) were upper respiratory tract infection, hypotension, and anaemia.
Lietojot uzturošo vai dubulto devu (t. i., 125 mg vai 250 mg divas reizes dienā), zāļu izraisītas blakusparādības, kas biežāk bija novērojamas Tracleer, nevis placebo grupā (≥ 3% ar Tracleer ārstētu pacientu ar ≥ 2% starpību), bija augšējo elpceļu infekcija, hipotensija un anēmija.
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
Zāļu izraisītas blakusparādības, kas tika novērotas ≥ 1% un < 3% pacientu, un atgadījās biežāk ar Tracleer nevis ar placebo (≥ 2% starpība) ārstēto pacientu grupā, bija palielināta aknu enzīmu koncentrācija (2, 7% Tracleer salīdzinot ar 0% placebo) un hiperēmija (2, 7% Tracleer salīdzinot ar 0, 6% placebo).
Treatment discontinuations due to adverse events, during the clinical trials in patients with pulmonary arterial hypertension, at doses of 125 and 250 mg twice daily, occurred with the same frequency (5.8%) in bosentan and placebo-treated patients.
Ārstēšanas pārtraukšana nevēlamo blakusparādību dēļ klīniskos pētījumos pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju, lietojot 125 mg un 250 mg divas reizes dienā, bija tikpat bieža (5, 8%) kā pacientiem, ārstētiem ar bosentānu vai izmantojot placebo.
Placebo-controlled trial in PAH associated with congenital heart disease (BREATHE-5)
Placebo kontrolēts PAH un iedzimtu sirds slimību pētījums (BREATHE- 5)
The safety profile of Tracleer in this population was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Tracleer drošības rādītāji šai populācijai bija līdzīgi novērotajam galvenajos pētījumos pacientiem ar PAH.
5.9%) and chest pain (8.1% vs.
Nevēlami notikumi, kas biežāk nekā placebo grupā (n = 17) tika novēroti pacientiem, kuri četras nedēļas saņēma Tracleer 62, 5 mg divas reizes dienā un turpmāk 125 mg divas reizes dienā (n = 37), bija šādi: perifēra tūska (18, 9% pret 5, 9%), galvassāpes (13, 5% pret 11, 8%), sirdsklauves (10, 8% pret 0%), reibonis (8, 1% pret 5, 9%) un sāpes krūtīs (8, 1% pret 0%).
Four patients discontinued due to adverse events, two (5.4%) in the bosentan group and two (11.8%) in the placebo group.
Četri pacienti pārtrauca pētījumu nevēlamo notikumu dēļ – divi (5, 4%) bosentāna grupā un divi (11, 8%) placebo grupā.
Uncontrolled trial in patients with PAH associated with HIV infection (BREATHE-4)
Nekontrolēts pētījums pacientiem ar PAH un HIV infekciju (BREATHE- 4)
The safety profile in this population (n = 16) when treated with Tracleer 62.5 mg twice daily for four weeks, followed by 125 mg twice daily was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Šajā populācijā (n = 16) novērotie drošības rādītāji, četras nedēļas ārstējot ar Tracleer 62, 5 mg divas reizes dienā un turpmāk ar 125 mg divas reizes dienā, bija līdzīgi rādītājiem, kas tika novēroti galvenajos pētījumos pacientiem ar PAH.
The most frequent adverse events were peripheral oedema (31%), headache (19%), abnormal liver function (13%), muscle cramps (13%), fluid retention (13%) and vomiting (13%).
Visbiežākie nevēlami notikumi bija perifēra tūska (31%), galvassāpes (19%), aknu funkcijas traucējumi (13%), muskuļu krampji (13%), šķidruma aizture (13%) un vemšana (13%).
Haematological abnormalities (anaemia and decrease in neutrophil count) were observed in some patients (see section 4.4).
Dažiem pacientiem novēroja izmaiņas asins ainā (anēmiju un samazinātu neitrofīlo leikocītu skaitu) (sk. apakšpunktu 4. 4).
Placebo-controlled trials in digital ulcers
Placebo kontrolētiem pētījumiem pirkstu čūlu gadījumā
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
Turpmāk atrodamajā tabulā apkopotas zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības, novērotas ≥ 3% pacientu, ārstētiem ar Tracleer (125 mg, divreiz dienā) divos centrālajos, placebo kontrolētajos pētījumos pacientiem ar pirkstu čūlām, kuras tika biežāk novērotas ar Tracleer ārstētiem pacientiem:
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
10 Zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības, novērotas ≥ 3% pacientu, biežāk sastopamās pacientiem, ārstētiem ar Tracleer (125 mg, divreiz dienā), placebo kontrolētos pētījumos pirkstu čūlu gadījumā
Infected skin ulcer Urinary tract infection Vascular disorders
Inficētas ādas čūlas Urīnceļu infekcijas Asinsvadu sistēmas traucējumi
Flushing Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Piesārtums Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības
Dyspnoea
Apgrūtināta elpošana Kuņģa- zarnu trakta traucējumi
Diarrhoea Gastrointestinal reflux disease Abdominal pain Constipation Skin and subcutaneous tissue disorders
Diareja Gastroezofageālā refluksa slimība Vēdersāpes Aizcietējums Ādas un zemādas audu bojājumi
Erythema Dermatitis Musculoskeletal system disorders
Eritēma Dermatīts Skeleta- muskuļu sistēmas bojājumi
Pain in extremity Back pain General disorders and administration site conditions
Sāpes locekļos Sāpes mugurā Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Peripheral oedema Peripheral oedema-worsening Fatigue Investigations
Perifērā tūska Perifērās tūskas pasliktināšanās Nogurums Izmeklējumi
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased Liver function test abnormal
Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis Aknu funkciju testu novirzes no normas
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Piezīme: tabulā ietvertas tikai tās nevēlamās blakusparādības, kas parādījās periodā no ārstēšanas uzsākšanas līdz 1. kalendārai dienai pēc ārstēšanas beigām.
Laboratory abnormalities
Laboratorijas testu novirzes no normas
Liver test abnormalities
Aknu testu novirzes no normas
Bosentan has been associated with dose-related elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases.
Bosentāna lietošana ir saistīta ar devas atkarīgu aknu aminotransferāžu, t. i. aspartāta un alanīna aminotransferāzes, paaugstināšanos.
In the clinical programme, liver enzyme changes generally occurred within the first 26 weeks of treatment, usually developed gradually, and were mainly asymptomatic.
Klīniskajā programmā aknu enzīmu izmaiņas kopumā bija novērojamas pirmajās 26 ārstēšanas nedēļās, parasti attīstījās pakāpeniski un galvenokārt bija asimptomātiskas.
They returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Visos gadījumos klīniskās programmas laikā izmaiņas atgriezās vērtībās, kas tika novērotas pirms ārstēšanas uzsākšanas, neizraisot nopietnas sekas dažu dienu līdz 9 nedēļu laikā vai nu spontāni, vai arī pēc devas samazināšanas vai ārstēšanas pārtraukšanas.
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
Zāļu pēcreģistrācijas periodā ziņots par retiem aknu cirozes un aknu mazspējas gadījumiem (sk. apakšpunkta 4. 8 beigas).
The mechanism of this adverse effect is unclear.
Šīs nevēlamās blakusparādības mehānisms nav skaidrs.
These elevations in aminotransferases may reverse spontaneously while continuing treatment with the maintenance dose of Tracleer or after dose reduction, but interruption or cessation may be necessary (see section 4.4).
Šo aminotransferāžu koncentrāciju pieaugums var izzust spontāni, turpinot ārstēšanu ar Tracleer uzturošo devu vai pēc devas samazināšanas, tomēr var būt nepieciešams arī pārtraukums ārstēšanā vai ārstēšanas izbeigšana (sk. apakšpunktu 4. 4.).
In the eight integrated placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, elevations in liver aminotransferases by greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 11.2% of the bosentan-treated patients as compared to 1.8% of the placebo-treated patients.
Astoņos saskaņotos placebo kontrolētos pētījumos, no kuriem sešos bija citas indikācijas, nevis plaušu arteriālā hipertensija, aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšana, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedza augšējo normas robežu (ANR), tika novērots 11, 2% gadījumos ar bosentānu ārstētiem
Bilirubin increases to > 3 × ULN were associated with aminotransferase increases (> 3 × ULN) in 2 of 658 (0.3%) of patients treated with bosentan.
Bilirubīna pieaugums > 3 × ANR bija saistīts ar aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanu (> 3 × ANR) 2 no 658 (0, 3%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar bosentānu.
Nine of the 74 bosentan-treated patients who had elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) also had symptoms such as abdominal pain, nausea/vomiting, and fever.
Deviņiem no 74 ar bosentānu ārstētiem pacientiem, kuriem bija paaugstināts aknu aminotransferāžu līmenis (> 3 × ANR), tika novēroti arī tādi simptomi kā vēdersāpes, slikta dūša/ vemšana un drudzis.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
Pētījumos ar pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju, paaugstinātu aknu aminotransferāžu līmeni (> 3 × ANR) sastopamības biežums bija 12, 8% ar bosentānu ārstēto pacientu grupā (N = 257); 12, 3% pacientu, kas tika ārstēti ar 125 mg divas reizes dienā, un 14, 3% pacientu, kas tika ārstēti ar 250 mg divas reizes dienā.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
Astoņkārtīgs palielinājums bija novērojams 3, 7% plaušu arteriālās hipertensijas pacientiem, kas saņēma 125 mg divas reizes dienā un 7, 1% plaušu arteriālās hipertensijas pacientiem, kas saņēma 250 mg divas reizes dienā.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 129).
Divos pētījumos pacientiem ar pirkstu čūlošanos, paaugstināts aknu aminotransferāžu līmenis (> 3 × ULN) bija 11, 3% ar bosentānu ārstētajiem pacientiem (N = 168), salīdzinot ar 0, 8% ar placebo ārstētajiem pacientiem (N = 129).
Elevations to > 8 × ULN were seen in 2.4% of bosentan-treated patients with digital ulcers.
Palielinājums līdz > 8 × ULN tika novērots 2, 4% ar bosentānu ārstētajiem pirkstu čūlošanās pacientiem.
11 Haemoglobin
Hemoglobīns
The mean decrease in haemoglobin concentration from baseline to trial completion for the bosentan- treated patients was 0.9 g/dl and for the placebo-treated patients was 0.1 g/dl.
Vidējā hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās no sākuma vērtības līdz pētījuma beigām ar bosentānu ārstētiem pacientiem bija 0, 9 g/ dl, un ar placebo ārstētiem pacientiem - 0, 1 g/ dl.
In eight placebo-controlled studies, clinically relevant decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline resulting in values < 11 g/dl) were observed in 5.6% of bosentan-treated patients as compared with 2.6% of placebo-treated patients.
Astoņos ar placebo kontrolētos pētījumos klīniski būtiska hemoglobīna samazināšanās (> 15% samazināšanās no sākuma vērtības līdz < 11 g/ dl) tika novērota 5, 6% ar bosentānu ārstētiem pacientiem, salīdzinājumā ar 2, 6% ar placebo ārstētiem pacientiem.
In patients with pulmonary arterial hypertension treated with doses of 125 and 250 mg twice daily, clinically relevant decreases in haemoglobin occurred in 3.0% and 1.3% of the bosentan- and placebo-treated patients, respectively.
Pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju, kas tika ārstēti ar 125 un 250 mg devām divas reizes dienā, klīniski būtiska hemoglobīna samazināšanās ar bosentānu un placebo ārstētiem pacientiem bija novērojama attiecīgi 3, 0% un 1, 3% gadījumu.
In the two studies in patients with digital ulcers, clinically relevant decreases in haemoglobin (decrease from baseline resulting in haemoglobin values < 10 g/dL) were observed in 4.2% of bosentan-treated patients (N = 167), compared with 3.1% of placebo-treated patients (N = 129).
Divos pētījumos pacientiem ar pirkstu čūlošanos, klīniski nozīmīgs hemoglobīna samazinājums (hemoglobīna līmeņa samazināšanās, salīdzinot ar sākotnējiem parametriem < 10 g/ dL) tika novērota 4, 2% ar bosentānu ārstēto pacientu (N = 167), salīdzinot ar 3, 1% ar placebo ārstētos pacientus (N = 129).
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par anēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama sarkano asins ķermenīšu transfūzija (skatīt punkta 4. 8 beigu daļu).
Post-Marketing Experience
Pēcreģistrācijas dati
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
Vairums nevēlamo blakusparādību, par kurām tika ziņots pēcreģistrācijas periodā, bijušas līdzīgas tām, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā.
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
Nevēlamās blakusparādības tika sadalītas pēc biežuma, izmantojot šādu nosacījumus; ļoti bieži (≥ 1/ 10); bieži (> 1/ 100, < 1/ 10); retāk (> 1/ 1 000, ≤ 1/ 100); reti (> 1/ 10 000, ≤ 1/ 1 000); ļoti reti (≤ 1/ 10 000).
Common: nausea.
Bieži: slikta dūša.
Uncommon: vomiting, abdominal pain, diarrhoea.
Retāk: vemšana, sāpes vēderā, caureja.
Uncommon: aminotransferase elevations associated with hepatitis and/or jaundice.
Retāk: aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, kas saistīts ar hepatītu un/ vai dzelti.
Rare: liver cirrhosis, liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders:
Reti: aknu ciroze, aknu mazspēja Ādas un zemādas audu bojājumi:
Uncommon: hypersensitivity reactions including dermatitis, pruritus and rash.
Retāk: paaugstināta jūtība, ieskaitot dermatītu, niezi un izsitumus.
Immune system:
Imūnās sistēmas traucējumi:
Rare: anaphylaxis and/or angioedema Blood and lymphatic system disorders:
Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi:
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
Bieži: anēmija vai hemoglobīna daudzuma samazināšanās, dažreiz nepieciešama sarkano asins ķermenīšu transfūzija (skatīt punktu 4. 4) Retāk: trombocitopēnija.
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par retiem neizskaidrotas ģenēzes aknu cirozes gadījumiem pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši ārstēšanu ar Tracleer, un kuriem ir vairākas pavadošās slimības, un kuri ārstēšanā lieto vairākus medikamentus.
There have also been rare reports of liver failure.
Saņemti arī ziņojumi par retiem aknu mazspējas gadījumiem.
These cases reinforce the importance of strict adherence to the monthly schedule for monitoring of liver function for the duration of treatment with Tracleer (see section 4.4).
Šie gadījumi atkārtoti apstiprina rūpīgas ikmēneša aknu funkcijas pārbaudes nepieciešamību Tracleer terapijas laikā (sk. apakšpunktu 4. 4).
Bosentan has been administered as a single dose of up to 2400 mg to healthy subjects and up to 2000 mg/day for 2 months in patients with a disease other than pulmonary hypertension.
Bosentāns ir nozīmēts vienreizējā devā līdz 2 400 mg veseliem cilvēkiem un līdz 2 000 mg/ dienā 2 mēnešus ilgi pacientiem ar citu slimību, nevis plaušu arteriālo hipertensiju.
The most common adverse event was headache of mild to moderate intensity.
Visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība bija vieglas līdz vidējas intensitātes galvassāpes.
Massive overdose may result in pronounced hypotension requiring active cardiovascular support.
Smaga pārdozēšana var izraisīt izteiktu hipotensiju, kam nepieciešama aktīva sirds un asinsvadu sistēmas balstterapija.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
Pēcreģistrācijas periodā bija viens ziņojums par 10 000 mg bosentāna pārdozēšanu pusaudžu vecuma, vīriešu dzimuma pacientam.
He had symptoms of nausea, vomiting, hypotension, dizziness, sweating, blurred vision.
Viņa simptomi bija nelabums, vemšana, hipotensija, reiboņi, svīšana, neskaidra redze.
He recovered completely within 24 hours with blood pressure support.
Šis pacients pilnībā izveseļojās 24 stundu laikā, veicot asins spiediena normalizēšanu.
Note: bosentan is not removed through dialysis.
Piezīme: bosentāns netiek izdalīts ar dialīzi.
Pharmacotherapeutic group: other antihypertensives, ATC code:
Farmakoterapeitiskā grupa: citi arteriālo spiedienu pazeminoši līdzekļi, ATĶ kods:
Mechanism of action
Iedarbības mehānisms
Bosentan is a dual endothelin receptor antagonist (ERA) with affinity for both endothelin A and B (ETA and ETB) receptors.
Bosentāns ir divkāršs endotelīna receptora antagonists (ERA) ar afinitāti pret endotelīna A un B (ETA un ETB) receptoriem.
Bosentan decreases both pulmonary and systemic vascular resistance B
Bosentāns samazina gan plaušu, gan sistēmisko asinsvadu pretestību, izraisot sirds minūtes tilpuma palielināšanos, nepalielinot sirdsdarbības ātrumu.
The neurohormone endothelin-1 (ET-1) is one of the most potent vasoconstrictors known and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodeling and is pro-inflammatory.
Neirohormons endotelīns- 1 (ET- 1) ir viens no spēcīgākajiem zināmajiem asinsvadu sašaurinātājiem, un tas var veicināt arī fibrozi, šūnu proliferāciju, sirds hipertrofiju un remodulāciju un ir ar iekaisumu veicinošu iedarbību.
These effects are mediated by endothelin binding to ETA and ETB receptors located in the endothelium B
Šo iedarbību nodrošina endotelīna piesaistīšana ETA un ETB receptoriem, kas atrodas endotēlija un asinsvadu gludās muskulatūras šūnās.
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
ET- 1 koncentrācija audos un plazmā ir palielināta dažu sirds un asinsvadu slimību un saistaudu slimību gadījumos, to skaitā plaušu arteriālās hipertensijas, sklerodermijas, akūtas un hroniskas sirds mazspējas, miokarda išēmijas, sistēmiskas hipertensijas un aterosklerozes gadījumā, norādot uz iespējamu ET- 1 lomu šo slimību patoģenēzē.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
Plaušu hipertensijas un sirds mazspējas gadījumā, endotelīnu receptoru antagonisma trūkuma dēļ, paaugstinātais ET- 1 līmenis izteikti korelē ar slimības smagumu un prognozi.
with a slightly higher affinity for ETA receptors (Ki = 4.1–43 nM) than for ETB receptors B
Bosentāns konkurē ar ET- 1 un citiem ET peptīdiem, piesaistoties pie ETA un ETB receptoriem, ar nedaudz augstāku afinitāti pret ETA receptoriem (Ki = 4, 1– 43 nM) nekā pret ETB receptoriem (Ki = 38- 730 nM).
Bosentan specifically antagonises ET receptors and does not bind to other receptors.
Bosentāns ir specifisks ET receptoru antagonists un nesaistās pie citiem receptoriem.
Efficacy
13 Iedarbība
Animal models In animal models of pulmonary hypertension, chronic oral administration of bosentan reduced pulmonary vascular resistance and reversed pulmonary vascular and right ventricular hypertrophy.
Pētījumi ar dzīvniekiem Plaušu hipertensijas pētījumos dzīvniekiem regulāra iekšķīga bosentāna lietošana mazināja plaušu asinsvadu pretestību un mazināja plaušu asinsvadu un labā sirds kambara hipertrofiju.
In an animal model of pulmonary fibrosis, bosentan reduced collagen deposition in the lungs.
Dzīvnieku plaušu fibrozes gadījumā bosentāns mazināja kolagēna uzkrājumus plaušās.
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
Iedarbība pieaugušiem pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju Tika veikti 2 randomizēti, dubultakli, vairāku centru, placebo kontrolēti pētījumi, 32 (pētījums AC - 052- 351) un 213 (pētījums AC- 052- 352, BREATHE- 1) pieaugušiem pacientiem ar III- IV. funkcionālās klases plaušu hipertensiju pēc PVO klasifikācijas (primāru plaušu hipertensiju vai sekundāru plaušu hipertensiju galvenokārt pacientiem ar sklerodermiju).
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
4 nedēļas tika lietots Tracleer 62, 5 mg divas reizes dienā, šajos pētījumos pētītās uzturošās devas bija 125 mg divas reizes dienā AC- 052- 351 gadījumā, un 125 mg divas reizes dienā un 250 mg divas reizes dienā AC- 052- 352 gadījumā.
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
Tracleer tika pievienots pacientu esošajai terapijai, kas varēja ietvert antikoagulantus, vazodilatatorus (piemēram, kalcija kanālu blokatorus), diurētiskos līdzekļus, skābekli un digoksīnu, bet ne epoprostenolu.
Control was placebo plus current therapy.
Kontrole bija placebo plus esošā terapija.
The primary endpoint for each study was change in 6-minute walk distance at 12 weeks for the first study and 16 weeks for the second study.
Primārais katra pētījuma mērķa kritērijs bija izmaiņas 6 minūšu iešanas distancē 12. nedēļā pirmajā pētījumā, un 16. nedēļā otrajā pētījumā.
In both trials, treatment with Tracleer resulted in significant increases in exercise capacity.
Abos pētījumos ārstēšana, izmantojot Tracleer, ievērojami palielināja slodzes toleranci.
The placebo-corrected increases in walk distance compared to baseline were 76 metres (p = 0.02; t-test) and 44 metres (p = 0.0002; Mann-Whitney U test) at the primary endpoint of each trial, respectively.
Ar placebo koriģētais iešanas distances pieaugums, salīdzinājumā ar izejas stāvokli katrā pētījumā bija attiecīgi 76 metri (p = 0, 02; t- tests) un 44 metri (p = 0, 0002; Mann - Whitney U tests).
13 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Starpība starp grupām ar 125 mg devu divas reizes dienā un 250 mg devu divas reizes dienā, nebija statistiski ticama, taču grupā, kas tika ārstēta ar 250 mg devu divas reizes dienā, bija vērojama lielāka slodzes tolerances uzlabošanās tendence.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment, was clearly evident after 8 weeks of treatment and was maintained for up to 28 weeks of double-blind treatment in a subset of the patient population.
Uzlabošanās iešanas distancē attiecīgajā pacientu grupā bija novērojama pēc 4 nedēļu ārstēšanas, skaidri izteikta tā bija pēc 8 nedēļu ārstēšanas, un saglabājās līdz 28 nedēļām, visu dubultaklās ārstēšanas periodu.
In a retrospective responder analysis based on change in walking distance, WHO functional class and dyspnoea of the 95 patients randomised to Tracleer 125 mg twice daily in the placebo-controlled trials, it was found that at week 8, 66 patients had improved, 22 were stable and 7 had deteriorated.
Retrospektīvā analīzē, kas pamatojās uz izmaiņām iešanas distancē, tika atklāts, ka 66 no 95 pacientiem, kas tika randomizēti Tracleer 125 mg devai divas reizes dienā placebo kontrolētos pētījumos, 8. nedēļā PVO funkcionālā klase un aizdusa bija uzlabojusies, 22 pacientiem stāvoklis bija stabils un 7 pacientiem bija novērojama pasliktināšanās.
Of the 22 patients stable at week 8, 6 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Salīdzinot ar sākuma līmeni, 6 no 22 pacientiem, kam rādītāji bija stabili 8. nedēļā, 12. / 16. nedēļā bija vērojama uzlabošanās, bet 4 pacientiem bija vērojama pasliktināšanās.
Of the 7 patients that deteriorated at week 8, 3 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Salīdzinot ar sākuma līmeni, 3 no 7 pacientiem, bija pasliktināšanās 8. nedēļā, 12. / 16. nedēļā bija vērojama uzlabošanās, bet 4 pacientiem bija vērojama pasliktināšanās.
Invasive haemodynamic parameters were assessed in the first study only.
Invazīvie hemodinamikas rādītāji tika noteikti tikai pirmajā pētījumā.
Treatment with Tracleer led to a significant increase in cardiac index associated with a significant reduction in pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and mean right atrial pressure.
Ārstēšana ar Tracleer izraisīja ievērojamu sirds indeksa paaugstināšanos kopā ar būtisku plaušu artērijas spiediena, plaušu asinsvadu rezistences un vidējā labā priekškambara spiediena pazemināšanos.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Ārstējot ar Tracleer tika novērota plaušu hipertensijas simptomu mazināšanās.
Dyspnoea measurement during walk tests showed an improvement in Tracleer-treated patients.
Aizdusas mērījumi iešanas testu laikā ar Tracleer ārstētiem pacientiem liecināja par uzlabošanos.
In the AC-052-352 trial, 92% of the 213 patients were classified at baseline as WHO functional class III and 8% as class IV.
AC- 052- 352 pētījuma sākuma līmenī 92% no 213 pacientiem tika klasificēti kā III. funkcionālās klases pacienti pēc PVO klasifikācijas, bet 8% - kā IV. klases pacienti.
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
Ārstēšana ar Tracleer izraisīja PVO funkcionālās klases uzlabošanos 42, 4% pacientu (placebo 30, 4%).
The overall change in WHO functional class during both trials was significantly better among Tracleer-treated patients as compared with placebo-treated patients.
Kopumā izmaiņas PVO funkcionālā klasē abu pētījumu laikā bija ievērojami labākas pacientiem, kas tika ārstēti ar Tracleer, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem.
Treatment with Tracleer was associated with a significant reduction in the rate of clinical worsening compared with placebo at 28 weeks (10.7% vs 37.1%, respectively; p = 0.0015).
Ārstēšana ar Tracleer 28 nedēļu laikā bija saistīta ar ievērojamu klīnisko pasliktināšanos skaita samazinājumu salīdzinājumā ar placebo (attiecīgi 10, 7% pret 37, 1%; p = 0, 0015).
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patie nts in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
Randomizētā, dubultmaskētā, vairākcentru, placebo kontrolētā pētījumā (AC- 052- 364; EARLY), 185 II PVO funcionālās klases plaušu arteriālās hipertensijas pacienti, (vidējais aritmētiskais sākumstāvokļa 6 minūšu iešanas distances attālums 435 metri) saņēma bosentānu 62, 5 mg divreiz dienā 4 nedēļas un pēc tam 125 mg divreiz dienā (n = 93), vai 6 mēnešus placebo (n = 92).
Enrolled patients were PAH-treatment-naïve (n = 156) or on a stable dose of sildenafil (n = 29).
14 Iesaistītajiem pacientiem PAH vai nu nebija iepriekš ārstēta (n = 156) vai arī viņi saņēma stabilu sildenafila devu (n = 29).
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
Kombinētie primārie robežkritēriju bija procentuālās plaušu asinsvadu rezistences (din. sec/ cm5) un 6 minūšu iešanas distances attāluma izmaiņas 6 mēnešu laikā, salīdzinot ar sākumstāvokli pret placebo.
The table below illustrates the pre- specified protocol analyses.
Turpmākā tabula ilustrē protokolā iepriekš noteiktās analīzes.
PVR (dyn.sec/cm5)
Plaušu asinsvadu rezistence (PVR) (din. sec/ cm5)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
6 minūšu iešanas distance (m)
802 (365) 128 (465)
Bosentāns (n=86)
95% CL
95% ticamības intervāls (CL)
P-value
P (ticamības) vērtība
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
Ārstēšanas efekts tika noteikts
The treatment effect was driven by improvement in the component symptomatic progression.
simptomātiskās progresijas uzlabojums.
There was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.
Bosentāna grupā tika konstatēta viena hospitalizācija un placebo grupā 3 hospitalizācijas saistībā ar PAH pasliktināšanos.
Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Katrā dubultmaskētā, 6 mēnešus ilgā pētījuma grupā bija tikai viens nāves gadījums, tādējādi nebija iespējams izdarīt secinājumus par izdzīvošanu.
In a prospective, multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled study (BREATHE-5), patients with pulmonary arterial hypertension WHO functional Class III and Eisenmenger physiology associated with congenital heart disease received Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks, then 125 mg b.i.d. for a further 12 weeks (n = 37), or placebo (n = 17).
Prospektīvā, daudzcentru, randomizētā, dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā (BREATHE- 5) pacienti ar III. funkcionālās klases PAH pēc PVO klasifikācijas un iedzimtu sirds slimību ar Eizenmengera (Eisenmenger) fizioloģiju 4 nedēļas divas reizes dienā saņēma 62, 5 mg Tracleer pēc tam – turpmākās 12 nedēļas divas reizes dienā 125 mg (n = 37) vai placebo (n = 17).
The primary objective was to show that Tracleer did not worsen hypoxaemia.
Primārais mērķa kritērijs bija pierādīt, ka Tracleer lietošana nepasliktina hipoksēmiju.
After 16 weeks, the mean oxygen saturation was increased in the bosentan group by 1.0% (95% CI –0.7; 2.8%) as compared to the placebo group, showing that
Pēc 16 nedēļām bosentāna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu, vidējais skābekļa piesātinājums palielinājās par 1, 0% (95% CI – 0, 7; 2, 8%), pierādot, ka bosentāns nepasliktina hipoksēmiju.
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
Bosentāna grupā izteikti samazinājās vidējā plaušu asinsvadu rezistence (efekts pārsvarā tika novērots pacientu apakšgrupā ar divpusēju intrakardiālu šuntu).
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
Pēc 16 nedēļām placebo koriģētā vidējā 6 minūšu iešanas distance palielinājās par 53 metriem (p = 0, 0079), atspoguļojot slodzes tolerances pieaugumu.
An open label, non-comparative study (AC-052-362; BREATHE-4) was performed in 16 patients with WHO Class III PAH associated with HIV infection.
16 pacientiem ar III. funkcionālās klases PAH pēc PVO klasifikācijas un HIV tika veikts atklāts, nesalīdzinošs pētījums (AC- 052- 362; BREATHE- 4).
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
Pacienti ārstēšanā 4 nedēļas saņēma 62, 5 mg Tracleer divas reizes dienā un pēc tam turpmākās 12 nedēļas – 125 mg divas reizes dienā.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Pēc 16 ārstēšanas nedēļām novēroja būtisku slodzes tolerances uzlabošanos salīdzinājumā ar izejas stāvokli: vidējais 6 minūšu iešanas testa pieaugums: +91, 4 metri no vidēji 332, 6 metriem izejas stāvoklī (p < 0, 001).
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Izvērtējot drošību, tika novērtēta bosentāna iedarbība uz antiretrovirālām zālēm (t. i., vienlaicīgi lietoto antiretrovirālo līdzekļu sistēmiskās koncentrācijas samazināšanās ar iespējamo negatīvo ietekmi uz antiretrovirālās terapijas efektivitāti); tas tika veikts, nosakot CD4 skaitu un HIV - 1 RNS titrus.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
Ņemot vērā pētījuma ierobežojumus (mazo pacientu skaitu, nestandartizēto antiretrovirālo zāļu farmakokinētikas pētīšanu, atšķirīgos zāļu nozīmēšanas režīmus), nav iespējams izdarīt oficiālus secinājumus par bosentāna ietekmi uz antiretrovirālo zāļu efektivitāti.
An increase in HIV viral load was observed in 5 patients (see also Section 4.4).
5 pacientiem novēroja HIV vīrusu slodzes pieaugumu (sk. arī apakšpunktu 4. 4).
No clinical data are available after 16 weeks from this study.
Nav pieejami klīniskie dati pēc 16 pētījuma nedēļām.
There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Nav pētījumu, kas demonstrētu ārstēšanas ar Tracleer labvēlīgo ietekmi uz dzīvildzi.
However, long-term vital status was recorded for all 235 patients who were treated with bosentan in the two pivotal placebo-controlled trials (AC-052-351 and AC-052-352) and/or their two uncontrolled, open- label extensions.
Tomēr visiem 235 pacientiem, kas tika ārstēti ar bosentānu divos galvenajos placebo kontrolētos pētījumos (AC- 052 - 351 un AC- 052- 352) un/ vai divos nekontrolētos atklātos pētījuma pagarinājumos, tika reģistrēts ilgstošs vitalitātes stāvoklis.
The mean duration of exposure to bosentan was 1.9 years ± 0.7 years; [min:
Vidējais bosentāna lietošanas ilgums bija 1, 9 gadi ± 0, 7 gadi:
0.1; max:
0, 1;
3.3 years] and patients were observed for a mean of 2.0 ± 0.6 years.
3, 3 gadi], un pacienti tika novēroti vidēji 2, 0 ± 0, 6 gadus.
The majority of patients were diagnosed as PPH (72%) and were in WHO functional class III (84%).
Pacientu lielākai daļai tika diagnosticēta primārā plaušu hipertensija (PPH) (72%), un pacienti tika iedalīti III. funkcionālajā klasē pēc PVO klasifikācijas (84%).
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
Šajā kopējā populācijā, pacientu dzīvildzes rādītājs, aprēķināts, izmantojot Kaplāna- Meijera (Kaplan- Meier) metodi, 1 un 2 gadus pēc ārstēšanas uzsākšanas ar Tracleer bija attiecīgi 93% un 84%.
Survival estimates were lower in the subgroup of patients with PAH secondary to systemic sclerosis.
Aplēstie dzīvildzes rādītāji bija zemāki pacientu apakšgrupā ar sekundāro plaušu arteriālo hipertensiju (PAH) sistēmiskās sklerozes gadījumos.
The estimates may have been influenced by the initiation of epoprostenol treatment in 43/235 patients.
Aplēstos rezultātus varēja ietekmēt 43/ 235 pacientiem uzsāktā ārstēšana ar epoprostenolu.