qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
(16.6, 21.7)
18, 3 mēneši (16, 6; 21, 7)
(11.1, 15.0)
14, 0 mēneši (11, 1; 15, 0)
(95% CI) p-value c Overall survival
(95% TI) p vērtība c Kopējā dzīvildze
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) c
Gadījumi (nāve) n (%) Riska attiecībab (95% TI) c
0.61 (0.42, 0.88)
0, 61 (0, 42; 0, 88)
Response rate populatione n = 668
p vērtība Atbildes reakcijas biežums populācijae n = 668
CR + PRf n (%) p-valued
CR + PRf n (%) p vērtībad
Reduction in serum M-protein populationg n=667
Seruma M- proteīna daudzuma samazināšanās populācijag n=667
> =90% n (%) Time to first response in CR + PR
> =90% n (%) Laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai CR + PR
Median a Median response duration
Vidēji Vidējaisa atbildes reakcijas ilgums
1.4 mo
1, 4 mēneši
4.2 mo
4, 2 mēneši
CRf CR + PRf Time to next therapy
CRf CR + PRf Laiks līdz nākamai terapijai
24.0 mo 19.9 mo
24, 0 mēneši 19, 9 mēneši
12.8 mo 13.1 mo
12, 8 mēneši 13, 1 mēneši
Events n (%) Mediana
Gadījumi n (%) Vidējia (95% TI) Riska attiecībab
73 (21) NE
73 (21) NN (26, 1; NN)
(26.1, NE)
0, 52
(18.3, 28.5)
127 (38) 20, 8 mēneši (18, 3; 28, 5)
(0.39, 0.70)
(0, 39; 0, 70)
p-value a
p vērtība a
0.000009
0, 000009
Kaplan-Meier estimate. b Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region.
Kaplana- Meiera vērtējums. b Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox proporcionālā riska modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β2- mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam.
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease
Par 1 mazāka riska attiecība liecina par Vc+M+P priekšrocību c p vērtība pamatojas uz stratificētu log- rank testu, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: beta 2 - microglobulīnam, albumīnam un reģionam
Not estimable
14 d p vērtība atbildes reakcijas biežumam (CR + PR) no Cochran- Mantel- Haenszel hī kvadrāta testa pielāgota stratifikācijas faktoriem e Atbildes reakcijas populācijā ir pacienti, kam sākotnēji bija izmērāma slimība f EBMT kritērijs g Visi randomizēti pacienti ar sekretoru slimību NN: nav noteikts
(see Tables 9, 10 and 11).
III fāzes randomizētā salīdzinājuma pētījumā 669 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma 1 – 3 terapijas kursus, to salīdzināja ar deksametazonu un II fāzes pētījumā ar vienu pacientu grupu, kurā tika iekļauti 202 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma vismaz 2 terapijas kursus, tomēr pēdējā terapijas kursa laikā slimība progresēja (skatīt tabulas 9, 10 un 11).
Table 9:
9. tabula.
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase
Dozēšanas režīms II un III fāzes pētījumos Fāze
Treatment schedule
Dozēšanas shēma
Dose
Deva 1, 3 mg/ m2 (intravenozi
Regimen
Režīms
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) a) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
Dex a) 1 – 4, 9 – 12, 17 – 20 dienāb) 1 – 4 dienā
Q3 weeks x 8cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
a) Q5 nedēļas x 4 b) Q4 nedēļas x 5
Add Dex*** 20 mg (oral) (Days 1,2,4,5,8,9, 11,12)
20 mg (iekšķīgi)
Q3 weeks
Q3 nedēļas
*a) is the initial treatment, a) and b) represent a full course of treatment **An extension study authorised patients benefiting from treatment to continue receiving VELCADE ***If after 2 or 4 cycles of VELCADE, the patients had progressive disease or stable disease, respectively, they could receive dexamethasone
(1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 dienā) * a) sākotnējā terapija, a) un b) atspoguļo pilnu terapijas kursu ** Pētījuma pagarinājumā iekļāva pacientus ar pozitīvu terapijas rezultātu, lai turpinātu lietot VELCADE. *** Ja pēc 2 vai 4 VELCADE terapijas cikliem pacientiem konstatēja progresējošu vai stabilu slimības gaitu, terapijai varēja pievienot deksametazonu.
Patient characteristics in Phase II and Phase III studies
Pacientu raksturojums II un III fāzes pētījumos
Phase II Vc
II fāze Vc
Phase III Vc
III fāze Vc
Phase III Dex
III fāze Dex
Patient number, ITT analysis Male% Median age, yrs (range) Caucasian Karnofsky PS > 80% Platelets < 75,000/μ l Hemoglobin < 100g/ l Median Creatinine Clearance, ml/ min (range) 74
Vidējais vecums, gadi (diapazons) Baltā rase Punktu skaits pēc Karnofsky > 80% Trombocīti < 75 000/ μl
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
Mieloma IgG Mieloma IgA Vieglo ķēžu mieloma Vidējais ilgums pēc diagnozes uzstādīšanas (gadi)
60% 24% 14% 4.0 15% 3.5 6 (2-15)
60% 24% 14% 4, 0
60% 23% 12% 3.5 25.7% 3.7 2 (1-7)
60% 23% 12% 3, 5
59% 24% 13% 3.1 25.0% 3.6 2 (1-8)
59% 24% 13% 3, 1
1 prior line > 1 prior line
25, 7% 3, 7 2 (1- 7)
n =132 (40%) n = 186 (60%) n =
25, 0% 3, 6 2 (1- 8)
n = 119 (35%) 194 (65%)
N=132( 40%) N= 119 (35%) N= 186 N= 194 (65%) (60%)
*Including steroids, alkylating agents, anthracyclines, thalidomide and stem cell transplants
* Ieskaitot steroīdus, alkilējošos līdzekļus, antraciklīnus, talidomīdu un cilmes šūnu transplantāciju.
16 Table 11:
11. tabula.
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II and III studies
Terapija ar VELCADE II un III fāzes pētījumos
Received at least 1 dose Completed 4 cycles
Saņēma vismaz 1 devu Pabeigti 4 cikli
n = 202 62%
N= 202 62%
n = 331 69%
N=331 69%
n = 332
N= 332
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
a) visi sākotnējie cikli (skaits) b) pilns kurss (skaits)
27% (8 cycles) NA N= 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
27% (8 cikli) NA
29% (8 cycles) 9% (11 cycles) NA
29% (8 cikli) 9% (11 cikli)
36% (4 cycles) 5% (9 cycles) NA
36% (4 cikli) 5% (9 cikli)
*Patients could continue on treatment after completing 8 cycles, in case of benefit NA = not applicable
NA = nav
In the Phase III study, treatment with VELCADE led to a significantly longer time to progression, a significantly prolonged survival and a significantly higher response rate, compared to treatment with dexamethasone (see Table 12), in all patients as well as in patients who have received 1 prior line of therapy.
III fāzes pētījumā terapija ar VELCADE, salīdzinot ar deksametazonu, nodrošināja daudz garāku remisijas laiku, daudz garāku dzīvildzi un izteikti augstākus atbildes reakcijas rādītājus (skatīt 12. tabulu) visiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri iepriekš saņēma 1 terapijas kursu.
As a result of a preplanned interim analysis, the Dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Iepriekš plānotās starplaika analīzes rezultātā deksametazona grupa pēc datu uzraudzības komitejas rekomendācijām tika apstādināta un visus pacientus randomizēja terapijai ar deksametazonu, piedāvājot terapiju ar VELCADE, neatkarīgi no slimības stāvokļa.
Due to this early crossover, the median duration of follow-up for surviving patients is 8.3 months.
Agrīnas pētījuma krustošanas rezultātā vidējais izdzīvojošo pacientu uzraudzības laiks bija 8, 3 mēneši.
Both in patients who were refractory to their last prior therapy and those who were not refractory, overall survival was significantly longer and response rate was significantly higher on the VELCADE arm.
VELCADE grupā caurmēra dzīvildze bija izteikti garāka un atbildes reakcijas rādītāji izteikti augstāki gan pacientiem, kuri bija refraktāri pret pēdējo iepriekšējās terapijas kursu, gan pacientiem, kuriem refraktaritāti nenovēroja.
Of the 669 patients enrolled, 245 (37%) were 65 years of age or older.
No 669 pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā, 245 (37%) bija 65 gadus veci vai vecāki.
Response parameters as well as TTP remained significantly better for VELCADE independently of age.
Atbildes reakcijas rādītāji, kā arī laiks līdz slimības progresijai (TTP), neatkarīgi no vecuma, bija daudz labāki VELCADE grupā.
Regardless of β 2- microglobulin levels at baseline, all efficacy parameters (time to progression and overall survival, as well as response rate) were significantly improved on the VELCADE arm.
Neatkarīgi no sākotnējā β2 - mikroglobulīnu līmeņa visi efektivitātes rādītāji (laiks līdz slimības progresijai, vispārējā dzīvildze, kā arī atbildes reakcijas rādītāji) VELCADE grupā būtiski uzlabojās.
In the refractory population of the Phase II study, responses were determined by an independent review committee and the response criteria were those of the European Bone Marrow Transplant Group.
II fāzes pētījuma refraktārajā populācijā atbildes reakciju noteica neatkarīga revīzijas komiteja atbilstoši Eiropas kaulu smadzeņu transplantācijas grupas atbildes reakcijas kritērijiem.
The median survival of all patients enrolled was 17 months (range < 1 to 36+ months).
Visu pētījumā iekļauto pacientu vidējā dzīvildze bija 17 mēneši (robežās no < 1 līdz 36 un vairāk mēnešiem).
This survival was greater than the six-to-nine month median survival anticipated by consultant clinical investigators for a similar patient population.
Šī dzīvildze bija lielāka par vidējo 6 – 9 mēnešu dzīvildzi, ko prognozēja klīniskie pētnieki līdzīgā pacientu populācijā.
By multivariate analysis, the response rate was independent of myeloma type, performance status, chromosome 13 deletion status, or the number or type of previous therapies.
Multivariāciju analīzē atbildes reakcija nebija atkarīga no mielomas tipa, terapijas veida, 13. hromosomas stāvokļa, iepriekšējo terapijas kursu veida un skaita.
Patients who had received 2 to 3 prior therapeutic regimens had a response rate of 32% (10/ 32) and patients who received greater than 7 prior therapeutic regimens had a response rate of 31% (21/ 67).
Pacientiem, kuri iepriekš saņēma 2 – 3 terapijas kursus, atbildes reakcijas rādītājs bija 32% (10/ 32) un pacientiem, kuri iepriekš saņēma vairāk par 7 terapijas kursiem, atbildes reakcijas rādītājs bija 31% (21/ 67).
Table 12:
12. tabula.
Summary of
III fāze
disease outcomes from the Phase III and Phase II Phase III Phase III All patients 1 Prior line of therapy
1 iepriekšējās
studies Phase III > 1 Prior line of
> 1 iepriekšējās
≥ 2
Visi pacienti
Phase II prior
terapijas kurss
therapy
terapijas kursi
lines
iepriekšējie kursi
Time related
Laika atkarīgi
events TTP, days
notikumi
[188, 267]
[148, 211] [86, 128] [188, 267]
[129, 192]
[129, 192] [84,
[154, 281]
107] [154, 281]
66d
80d 66d 89d
89d
72d
72d
1 gada
62
62 60
[95% CI]
dzīvildze,%
Best response
[95% TI]
Vc
16
Dex Vc Dex Vc Dex
Vislabākā atbildes
(%) CR
reakcija (%)
n=312c 2 (< 1) b
n=312c
41 (13) b
56
5 (2) b
16 (13)
16 (13)
4 (4) 29
4 (4)
25 (13)
25 (13)
1
1 (< 1)
(< 1) 27
CR+ nCR + PR CR + nCR+
CR + nCR + PR
57 (45) d
(27) **
29 (26) d
CR + nCR+
64 (34) b
(18) b 108
27 (13) b
(26) d
(27)**
(13) b
Median duration
Vidējais ilgums
CR + PR (days) a
reakcijai CR + PR (dienas) a
Intent to Treat (ITT) population b p-value from the stratified log-rank test; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history; p < 0.0001 c Response population includes patients who had measurable disease at baseline and received at least 1 dose of study drug. d p-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = not applicable, NE = not estimated
ITT – populācija, kurai paredzēta ārstēšana b p vērtība stratificētā log rank testā; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures; p < 0. 0001 c Atbildes populācija ietver pacientus ar sākotnēji izmērāmu slimību, kas saņēmuši vismaz 1 pētījuma zāļu devu. d p vērtības Cochran- Mantel- Haenszel hī kvadrāta testā, kas koriģēts attiecībā uz stratifikācijas faktoriem; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures. * CR+PR+MR ** CR=CR, (IF -); nCR=CR (IF+) NA = nav, NN = nav noteikts
In the Phase II study, patients who did not obtain an optimal response to therapy with VELCADE alone were able to receive high-dose dexamethasone in conjunction with VELCADE (see Table 9).
II fāzes pētījumā pacienti, kuri, lietojot VELCADE monoterapiju, nesasniedza optimālu atbildes reakciju, varēja saņemt lielu deksametazona devu kopā ar VELCADE (skatīt 9. tabulu).
The protocol allowed patients to receive dexamethasone if they had had a less than optimal response to VELCADE alone.
Atbilstoši protokolam pacienti varēja saņemt deksametazonu, ja nebija optimālas atbildes reakcijas uz VELCADE monoterapiju.
A total of 74 evaluable patients were administered dexamethasone in combination with VELCADE.
Kopumā 74 pacientiem tika nozīmēts deksametazons kombinācijā ar VELCADE.
Eighteen percent of patients achieved, or had an improved response (MR (11%) or PR (7%)) with combination treatment.
18% pacientu kombinētā terapija deva atbildes reakciju vai to uzlaboja (MR (11%) vai PR (7%)).
Following intravenous bolus administration of a 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2 dose to 11 patients with multiple myeloma and creatinine clearance values greater than 50 ml/ min, the mean first-dose maximum plasma concentrations of bortezomib were 57 and 112 ng/ ml, respectively.
Pēc 1, 0 mg/ m2 un 1, 3 mg/ m2 zāļu intravenozas bolus injekcijas 11 pacientiem ar multiplo mielomu un kreatinīna klīrensu virs 50 ml/ min, bortezomiba pirmās devas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecīgi 57 un 112 ng/ ml.
In subsequent doses, mean maximum observed plasma concentrations ranged from 67 to 106 ng/ ml for the 1.0 mg/ m2 dose and 89 to 120 ng/ ml for the 1.3 mg/ m2 dose.
Sekojošajām devām, vidējā novērotā maksimālā koncentrācija plazmā bija no 67 līdz 106 ng/ ml 1, 0 mg/ m2 devai un 89 līdz 120 ng/ ml 1, 3 mg/ m2 devai.
Distribution The mean distribution volume (Vd) of bortezomib ranged from 1659 l to 3294 l following single- or repeated-dose administration of 1.0 mg/ m2 or 1.3 mg/ m2 to patients with multiple myeloma.
Izplatība Vidējais bortezomiba sadales tilpums (Vd) pēc 1, 0 mg/ m2 vai 1, 3 mg/ m2 vienreizējas vai atkārtotas devas nozīmēšanas pacientiem ar multiplu mielomu bija robežās no 1659 litriem līdz 3294 litriem.
This suggests that bortezomib distributes widely to peripheral tissues.
Tas liecina, ka bortezomibs plaši izplatās perifērajos audos.
Over a bortezomib concentration range of 0.01 to 1.0 μ g/ ml, the in vitro protein binding averaged 82.9% in human plasma.
In vitro bortezomiba koncentrācijas robežās no 0, 01 līdz 1, 0 μg/ ml saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēka plazmā bija vidēji 82, 9%.
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration- dependent.
Bortezomiba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nebija atkarīga no koncentrācijas.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4, 2C19, and 1A2.
Metabolisms In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka cDNS izdalītajiem citohroma P450 izozīmiem, liecina, ka bortezomibs galvenokārt tiek metabolizēts oksidējoties ar citohroma P450 enzīmu 3A4, 2C19 un 1A2 palīdzību.
The major metabolic pathway is deboronation to form two deboronated metabolites that subsequently undergo hydroxylation to several metabolites.
Galvenais metabolisma ceļš ir deboronācija divos deboronētos metabolītos, kas pēc tam tiek pakļauti hidroksilācijai veidojot dažādus metabolītus.
Deboronated-bortezomib metabolites are inactive as 26S proteasome inhibitors.
Deboronētie bortezomiba metabolīti nav aktīvi kā 26S proteasomu inhibitori.
Elimination The mean elimination half-life (t1/ 2) of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
17 Eliminācija Vidējais eliminācijas pusperiods (t½) dažādām bortezomiba devām bija robežās no 40 līdz 193 stundām.
Bortezomib is eliminated more rapidly following the first dose compared to subsequent doses.
Bortezomibs izdalās daudz ātrāk pēc pirmās devas nekā pēc sekojošajām.
Mean total body clearances were 102 and 112 l/ h following the first dose for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively, and ranged from 15 to 32 l/ h and 18 to 32 l/ h following subsequent doses for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively.
Devām 1, 0 mg/ m2 un 1, 3 mg/ m2 vidējais kopējais organisma klīrenss pēc pirmās devas bija 102 un 112 l/ stundā, un pēc sekojošajām devām bija robežās no 15 līdz 32 l/ stundām un 18 līdz 32 l/ stundām attiecīgi 1, 0 mg/ m2 un 1, 3 mg/ m2 devām.
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
Īpašas pacientu grupas Aknu darbības traucējumi Formāli pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem līdz šim nav veikti (skatīt apakšpunktu 4. 4).
In the absence of data VELCADE is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Datu trūkuma dēļ, VELCADE ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4. 3).
Normal (CrCL ≥ 60 ml/ min/ 1.73 m2, n=12), Mild (CrCL=40-59 ml/ min/ 1.73 m2, n=10), Moderate (CrCL=20-39 ml/ min/ 1.73 m2, n=9), and Severe (CrCL < 20 ml/ min/ 1.73 m2, n=3).
Nieru darbības traucējumi Farmakokinētikas pētījums tika veikts pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti atbilstoši kreatinīna klīrensam (KrKl) šādās grupās: normāls (KrKl ≥ 60 ml/ min/ 1, 73 m2, n=12), nedaudz izmainīts (KrKl = 40 - 59 ml/ min/ 1, 73 m2, n=10), vidēji smagi izmainīts (KrKl = 20 - 39 ml/ min/ 1, 73 m2, n=9) un smagi traucējumi (KrKl < 20 ml/ min/ 1, 73 m2, n=3).
A group of dialysis patients who were dosed after dialysis was also included in the study (n=8).
Pētījumā tika iekļauta arī pacientu grupa, kuriem veica dialīzi un kas pēc dialīzes saņēma zāļu devu (n = 8).
Patients were administered intravenous doses of 0.7 to 1.3 mg/ m2 of VELCADE twice weekly.
Pacientiem tika intravenozi ievadīts 0, 7 – 1, 3 mg/ m2 VELCADE divas reizes nedēļā.
Exposure of VELCADE (dose-normalized AUC and Cmax) was comparable among all the groups (see section 4.2).
VELCADE iedarbība (ar devu normalizēta AUC un Cmax) bija līdzīga visās grupās (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary (CHO) cells at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
Hromosomu aberāciju analīzē in vitro, izmantojot Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnas, koncentrācijā 3, 125 μg/ ml, kas bija mazākā izvērtētā koncentrācija, bortezomibam novēroja pozitīvu klastogēnisko aktivitāti (strukturālas hromosomu aberācijas).
Bortezomib was not genotoxic when tested in the in vitro mutagenicity assay (Ames assay) and in vivo micronucleus assay in mice.
Mutagenitātes testos in vitro (Eimsa tests) un mikrokodolu testā pelēm in vivo bortezomibam nebija genotoksiskas iedarbības.
Developmental toxicity studies in the rat and rabbit have shown embryo-fetal lethality at maternally toxic dosages, but no direct embryo-foetal toxicity below maternally toxic dosages.
Attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja embrio - fetālu letalitāti; devās, kas bija mazākas par mātītei toksisko devu, tiešu embrio- fetālo toksicitāti nekonstatēja.
Fertility studies were not performed but evaluation of reproductive tissues has been performed in the general toxicity studies.
Fertilitātes pētījumi netika veikti, bet vispārējo toksicitātes pētījumu ietvaros vērtēja reproduktīvos audus.
In the 6-month rat study, degenerative effects in both the testes and the ovary have been observed.
Sešu mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām novēroja ģeneratīvu iedarbību uz sēkliniekiem un olnīcām.
It is, therefore, likely that bortezomib could have a potential effect on either male or female fertility.
Tādēļ iespējams, ka bortezomibs potenciāli ietekmē vīriešu un sieviešu auglību.
Peri- and postnatal development studies were not conducted.
Peri - un postnatālas attīstības pētījumi netika veikti.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea; haematopoietic and lymphatic tissues, resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and haematopoietic bone marrow hypocellularity; peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
Multicikliskos vispārējās toksicitātes pētījumos žurkām un pērtiķiem svarīgākie mērķa orgāni bija kuņģa – zarnu trakts, kur novēroja vemšanu un/ vai caureju, hematopoētiskā un limfātiskā sistēma, kur novēroja citopēniju perifērās asinīs un limfoīdo audu atrofiju, kaulu smadzeņu hematopoētisko šūnu samazināšanos, perifēru neiropātiju (novēroja pērtiķiem, pelēm un suņiem), ieskaitot sensoro nervu aksonu bojājumus un nelielas izmaiņas nierēs.
All these target organs have shown partial to full recovery following discontinuation of treatment.
Pārtraucot terapiju, izmaiņas visos minētajos mērķa orgānos izzuda daļēji vai pilnībā.
Based on animal studies, the penetration of bortezomib through the blood-brain barrier appears to be limited, if any and the relevance to humans is unknown.
Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, bortezomiba izkļūšana cauri hematoencefāliskai barjerai ir ierobežota, ja vispār iespējama.
Cardiovascular safety pharmacology studies in monkeys and dogs show that intravenous doses approximately two to three times the recommended clinical dose on a mg/ m2 basis are associated with increases in heart rate, decreases in contractility, hypotension and death.
Kardiovaskulārās sistēmas drošības farmakoloģiskajos pētījumos ar pērtiķiem un suņiem konstatēja, ka intravenoza, aptuveni divas līdz trīs reizes lielākas devas, ievadīšana, nekā klīniski ieteicams uz mg/ m2, bija saistīta ar sirds ritma paātrināšanos, kontraktilitātes samazināšanos, hipotensiju un nāvi.
In dogs, the decreased cardiac contractility and hypotension responded to acute intervention with positive inotropic or pressor agents.
Suņiem sirds kontraktilitātes samazināšanos un hipotensiju varēja novērst ar akūtu pozitīvo inotropisko vai presoro līdzekļu ievadīšanu.
Moreover, in dog studies, a slight increase in the corrected QT interval was observed.
Bez tam, pētījumos ar suņiem varēja novērot nelielu koriģētā QT intervāla palielināšanos.
Mannitol (E 421) Nitrogen.
Mannīts (E421) Slāpeklis.
19 The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
Pagatavots šķīdums Pagatavoto šķīdumu jāizlieto nekavējoties pēc atšķaidīšanas.
If the reconstituted solution is not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
Ja pagatavoto šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs.
However, the chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution has been demonstrated for 8 hours at 25 °C stored in the original vial and/ or a syringe prior to administration, with a maximum of 8 hours in the syringe.
Pierādīts, ka pagatavotais šķīdums lietošanas laikā ir ķīmiski un fizikāli stabils - 8 stundas, ja pirms lietošanas to uzglabā oriģinālā flakonā un/ vai šļircē temperatūrā līdz 25°C, šļircē - maksimāli 8 stundas.
Type 1 glass 5 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a green cap.
6. 5 Iepakojuma veids un saturs
The vial is contained in a transparent blister pack consisting of a tray with a lid.
5 ml, 1. klases stikla flakons ar pelēku brombutilgumijas aizbāzni, alumīnija apvalku un zaļu vāciņu.
Pack containing 1 single-use vial.
Iepakojumā 1 vienreizējas lietošanas flakons.
General precautions Bortezomib is a cytotoxic agent.
Vispārīgi piesardzības pasākumi Bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis.
Therefore, caution should be used during handling and preparation of VELCADE.
Tāpēc, darbojoties ar to un pagatavojot šķīdumu injekcijai, jāievēro piesardzība.
Use of gloves and other protective clothing to prevent skin contact is recommended.
Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.
Aseptic technique must be strictly observed throughout handling of VELCADE, since it contains no preservative.
Apejoties ar VELCADE, stingri jāievēro aseptikas principi, jo šīs zāles nesatur konservantu.
Instructions for reconstitution Each vial must be reconstituted with 1 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Norādījumi pagatavošanai Katrs flakons jāatšķaida ar 1 ml 9 mg/ ml (0, 9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām.
Dissolution of the lyophilised powder is completed in less than 2 minutes.
Liofilizēta pulvera izšķīdināšana tiks pabeigta ātrāk kā 2 minūšu laikā.
After reconstitution, each ml solution contains 1 mg bortezomib.
Pēc pagatavošanas 1 ml injekciju šķīduma satur 1 mg bortezomiba.
The reconstituted solution is clear and colourless, with a final pH of 4 to 7.
Pagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar galīgo pH no 4 līdz 7.
The reconstituted solution must be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Pirms ievadīšanas pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai nav piemaisījumu un krāsas izmaiņu.
If any discolouration or particulate matter is observed, the reconstituted solution must be discarded.
Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai piemaisījumus, pagatavotais šķīdums jāiznīcina.
Disposal For single use only.
Iznīcināšana Tikai vienreizējai lietošanai.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Turnhoutseweg 30 B- 2340 Beerse Beļģija
26/ 04/ 2004 Date of latest renewal:
2004. gada 26. aprīlis Pēdējās pārreģistrācijas datums:
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection
VELCADE 3, 5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai
Each vial contains 3.5 mg bortezomib (as a mannitol boronic ester).
Katrs flakons satur 3, 5 mg bortezomiba (mannīta boronskābes estera veidā) (Bortezomibum).
22 Dose adjustments during treatment and re-initiation of treatment for monotherapy VELCADE treatment must be withheld at the onset of any Grade 3 non-haematological or any Grade 4 haematological toxicities, excluding neuropathy as discussed below (see also section 4.4).
Devas pielāgošana terapijas laikā un atsākot terapiju monoterapijas gadījumā VELCADE ārstēšana jāpārtrauc, konstatējot jebkādu 3. pakāpes nehematoloģisku vai jebkādu 4. pakāpes hematoloģisku toksicitāti, izņemot neiropātiju, kā minēts zemāk (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Patients who experience bortezomib-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy are to be managed as presented in Table 1 (see section 4.4).
21 Pacienti, kuriem parādās ar bortezomibu saistītas neiropātiskas sāpes un/ vai perifēra neiropātija, jāārstē kā norādīts 1. tabulā (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Elderly patients There is no evidence to suggest that dose adjustments are necessary in patients over 65 years of age (see section 4.8).
Gados vecāki pacienti Nav pierādījumu, kas liecinātu par devas pielāgošanas nepieciešamību gados vecākiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4. 8).
Renal impairment The pharmacokinetics of bortezomib are not influenced in patients with mild to moderate renal impairment (CCl > 20 ml/ min/ 1.73 m2); therefore, dose adjustments are not necessary for these patients.
Nieru darbības traucējumi Bortezomiba farmakokinētika pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KrKL (kreatinīna klīrenss) > 20 ml/ min/ 1, 73 m2) netiek ietekmēta; tādēļ šiem pacientiem nav jāpielāgo deva.
It is unknown if the pharmacokinetics of bortezomib are influenced in patients with severe renal impairment not undergoing dialysis (CCl < 20 ml/ min/ 1.73 m2).
Nav zināms, vai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem bez dialīzes (KrKL < 20 ml/ min/ 1, 73 m2) tiek ietekmēta bortezomiba farmakokinētika.
Posology combination therapy VELCADE (bortezomib) is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for nine 6-week treatment cycles as shown in Table 2.
Devas kombinētas terapijas gadījumā VELCADE (bortezomibs) lieto kombinācijā ar perorālu melfalānu un perorālu prednizonu deviņus 6 nedēļas ilgus ārstēšanas ciklus kā norādīts 2. tabulā.
In Cycles 5-9, VELCADE is administered once weekly
1. – 4. ciklā VELCADE ievada divas reizes nedēļā (1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā).
23 (days 1, 8, 22 and 29).
5. – 9. ciklā VELCADE ievada vienu reizi nedēļā (1., 8., 22. un 29. dienā).
Table 2: Recommended Posology for VELCADE in combination with melphalan and prednisone for patients with previously untreated multiple myeloma Twice weekly VELCADE (cycles 1-4)
Ieteicamās VELCADE devas, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplu mielomu VELCADE divas reizes nedēļā (1. – 4. cikls)
11
11. miera
period
miera
M P
diena
(9 mg/ m) (60 mg/ m2)
22 M (9 mg/ m2)
rest period
miera -- -- -- -
--
miera
--
diena diena diena diena
--
periods
rest period
periods
Day 3 4
3.
Vc = VELCADE; M = melphalan, P=prednisone
P (60 mg/ m) diena diena diena diena Vc = VELCADE; M = melfalāns, P = prednizons
Dose adjustments for combination therapy Dose modification and re-initiation of therapy when VELCADE is administered in combination with melphalan and prednisone
periods
Table3: Posology modifications during subsequent cycles Toxicity Haematological toxicity during a cycle
Devu pielāgošana kombinētas terapijas gadījumā
Consider reduction of the melphalan dose by 25% in the next cycle.
Devas modifikācija turpmāko ciklu laikā.
• If platelet counts ≤ 30 × 109/ l or ANC ≤ 0.75 x 109/ l on a VELCADE dosing day (other than Day 1)
pakāpes neitropēnija vai trombocitopēnija, vai trombocitopēnija ar asiņošanu ja trombocītu skaits ≤ 30 × 109/ l vai ANC
• If several VELCADE doses in a cycle are withheld (≥ 3 doses during twice weekly administration or ≥ 2 doses during weekly administration)
ja vairākas VELCADE devas ciklā ir izlaistas (≥ 3 devas, lietojot divas reizes nedēļā, vai ≥ 2 devas, lietojot vienu reizi nedēļā)
24 Method of administration The reconstituted solution is administered as a 3-5 second bolus intravenous injection through a peripheral or central intravenous catheter followed by a flush with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Lietošanas veids Pagatavoto šķīdumu ievada 3 - 5 sekunžu ilgas intravenozas bolus injekcijas veidā caur perifēru vai centrālu katetru, ko pēc tam izskalo ar 9 mg/ ml (0, 9%) nātrija hlorīda injekciju šķīdumu.
4.4 Special warnings and precautions for use
23 4. 4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Cases of ileus have been uncommonly reported (see section 4.8), therefore patients who experience constipation should be closely monitored.
Retākos gadījumos ziņots par ileusa gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4. 8), tāpēc pacienti, kuriem novēro aizcietējumu, rūpīgi jānovēro.
25 Seizures Seizures have been uncommonly reported in patients without previous history of seizures or epilepsy.
Krampji Pacientiem, kuriem krampji vai epilepsija iepriekš nebija novēroti, ziņojumi par krampjiem bija reti.
Management of orthostatic/ postural hypotension may include adjustment of antihypertensive medicinal products, rehydration or administration of mineralocorticosteroids and/ or sympathomimetics.
24 hipotensijas novēršanai var pielāgot antihipertensīvo zāļu devu, veikt rehidratāciju vai nozīmēt minerālkortikosteroīdus un/ vai simpatomimētiskus līdzekļus.
In a single-agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
Vienu zāļu randomizētos salīdzinošos monoterapijas III fāzes pētījumos sirds mazspējas biežums VELCADE grupā bija līdzīgs sirds mazspējas biežumam deksametazona grupā.
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
Tādējādi, šis specifiskais kurss ar vienlaicīgu lielu citarabina devu (2 g/ m2 dienā) un ilgstošu infūziju 24 stundu laikā, nav ieteicams.
Such patients should be monitored closely.
Šādi pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt apakšpunktus 4. 2 un 5. 2).
26 Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
Aknu reakcijas Pacientiem, kas vienlaicīgi saņēmuši terapiju ar vairākām zālēm un ar nopietnām blakus saslimšanām, reti tika novērota akūta aknu mazspēja.
Concomitant medicinal products Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with potent CYP3A4-inhibitors.
25 Vienlaicīga citu zāļu lietošana Uzmanīgi jānovēro pacienti, kuriem vienlaicīgi tiek ievadīts bortezomibs un spēcīgi CYP3A4 - inhibitors.
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19- inhibitors (e. g. fluoxetine).
Lietojot bortezomibu kombinācijā ar CYP2C19 inhibitoriem (piemēram, fluoksetīnu), pacienti rūpīgi jānovēro.
During clinical trials, hypoglycemia and hyperglycemia were uncommonly and commonly reported in diabetic patients receiving oral hypoglycemics.
Klīnisko pētījumu laikā retākos gadījumos un bieži ziņoja par hipoglikēmiju un hiperglikēmiju cukura diabēta pacientiem, kuri lietoja perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus.
Patients on oral antidiabetic agents receiving VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus un VELCADE, nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole asinīs un pretdiabēta zāļu devas pielāgošana.
27 4.6 Pregnancy and lactation
4. 6 Grūtniecība un zīdīšana
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
Pētījumi ar dzīvniekiem, lai izvērtētu bortezomiba ietekmi uz dzemdībām un postnatālo attīstību, netika veikti (skatīt apakšpunktu 5. 3).
It is not known whether bortezomib is excreted in human milk.
26 Nav zināms, vai bortezomibs izdalās mātes pienā.
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
Sekojošām nevēlamām blakusparādībām pēc pētnieku domām piemīt vismaz iespējama vai varbūtēja saistība ar VELCADE lietošanu, izmantojot drošības datu bāzes no 5 ne- salīdzinošiem II fāzes pētījumiem un 1 salīdzinošā III fāzes pētījuma, kurā salīdzināja VELCADE ar deksmetazonu 663 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, no kuriem 331 saņēmu VELCADE monoterapiju.
28 Blood and lymphatic system disorders (see section 4.4) Very common:
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi (skatīt apakšpunktu 4. 4) Ļoti bieži: trombocitopēnija, neitropēnija, anēmija.
thrombocytopenia, neutropenia, anaemia.
Bieži: leikopēnija, limfopēnija.
Metabolism and nutrition disorders Very common:
27 Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: samazināta apetīte.
Nervous system disorders(see sections 4.4 and 4.7) Very common:
Retāk: uzbudinājums, delīrijs, halucinācijas, nemiers, garastāvokļa svārstības, garīgā stāvokļa izmaiņas, miega traucējumi, uzbudinājums, patoloģiski sapņi.
peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy (see section 4.4),
Nervu sistēmas traucējumi (skatīt apakšpunktus 4. 4 un 4. 7) Ļoti bieži: perifēra neiropātija, perifēra sensora neiropātija (skatīt apakšpunktu 4. 4), parestēzija, galvassāpes.
Common: polyneuropathy, peripheral neuropathy aggravated, dizziness (excluding vertigo), dysgeusia, dysaesthesia, hypoaesthesia, tremor.
Bieži: polineiropātija, perifēras neiropātijas pasliktināšanās, reibonis (izņemot vertigo), garšas sajūtas izmaiņas, disestēzija, hipoestēzija, trīce.
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Ausu un labirinta bojājumi Bieži: vertigo.
29 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very Common:
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti bieži: elpas trūkums.
Gastrointestinal disorders (see section 4.4) Very common:
Retāk: elpošanas apstāšanās, hipoksija, sastrēgums plaušās, pleirāls šķidrums, astma, respiratorā alkaloze, tahipnoja, sēkšana, aizlikts deguns, aizsmakums, iesnas, hiperventilācija, ortopnoea, sāpes krūškurvī, sāpes deguna blakusdobumos, žņaugšanas sajūta rīkles apvidū, produktīvs klepus.
vomiting, diarrhoea, nausea, constipation.
28 Kuņģa – zarnu trakta traucējumi (skatīt apakšpunktu 4. 4) Ļoti bieži: vemšana, caureja, slikta dūša, aizcietējums.
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Retāk: akūts pankreatīts, paralītisks ileuss, ar antibiotikām saistīts kolīts, kolīts, asiņaina vemšana, hemorāģiska caureja, kuņģa – zarnu trakta asiņošana, rektāla asiņošana, enterīts, disfāgija, diskomforta sajūta vēderā, atraugas, kuņģa – zarnu trakta motilitātes traucējumi, sāpes mutē, rīstīšanās, izmaiņas zarnu darbībā, sāpes liesas apvidū, ezofagīts, gastrīts, gastro- ezofegāla refluksa slimība, sāpes kuņģa – zarnu traktā, smaganu asiņošana, smaganu sāpes, hiatus hernia, kairināto zarnu sindroms, mutes gļotādas petehijas, pastiprināta siekalošanās, aplikta mēle, mēles krāsas izmaiņas, cieti formēta vēdera izeja.
rash.
Aknu un/ vai žults izvades sistēmas traucējumi Retāk: hepatīts, aknu hemorāģija, hipoproteinēmija, hiperbilirubinēmija.
Common: periorbital oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry skin, eczema.
Bieži: periorbitāla tūska, nātrene, strutaini izsitumi, nieze, eritēma, pastiprināta svīšana, sausa āda, ekzēma.
Musculoskeletal and, connective tissue bone disorders Very Common:
Retāk: vaskulāri izsitumi, eritematozi izsitumi, fotosensitivitātes reakcijas, kontūzija, ģeneralizēta nieze, makulāri izsitumi, papulāri izsitumi, psoriāze, ģeneralizēti izsitumi, plakstiņu tūska, sejas tūska, dermatīts, alopēcija, nagu bojājumi, ādas krāsas izmaiņas, atopisks dermatīts, patoloģiska matu struktūra, izsutumi, nakts svīšana, izgulējumi, ihtioze, ādas mezgliņi.
myalgia.
Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: mialģija.
Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Bieži: nieru darbības traucējumi, dizūrija.
General disorders and administration site conditions Very Common:
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži: nogurums (skatīt apakšpunktu 4. 7), hipertermija.
Injury and poisoning Uncommon: catheter related complications, post procedural pain, post procedural haemorrhage, burns.
29 pazemināts fosfātu līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa.
30 Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
Drošības datu apkopojums pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplu mielomu.
0 21 (6) 0
0 21 (6) 0
Peripheral Neuropathy Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
Perifēra neiropātija Neiralģija Parestēzija Kuņģa- zarnu trakta traucējumi
2 (1) 4 (1) 0 2 (1) 1 (< 1) 0 0 4 (1) 0
(1) 4 (1) 0 (1) 1 (< 1) 0 0 4 (1) 0
Nausea Diarrhoea Vomiting Constipation Abdominal Pain Upper Skin and subcutaneous tissue disorders
Caureja Vemšana Aizcietējums Sāpes vēdera augšdaļā Ādas un zemādas audu bojājumi
134 (39) 10 (3) 119 (35) 19 (6) 87 (26) 13 (4) 77 (23) 2 (1) 34 (10) 1 (< 1)
119 (35) 19 (6) 87 (26) 13 (4) 77 (23) 2 (1) 34 (10) 1 (< 1)
0 70 (21) 1 (< 1) 2 (1) 20 (6) 1 (< 1) 0 41 (12) 2 (1) 0 14 (4) 0 0 20 (6) 0
(1) 20 (6) 1 (< 1) 0 41 (12) 2 (1) 0 14 (4) 0 0 20 (6) 0
38 (11) 2 (1)
38 (11) 2 (1)
Fatigue Asthenia Pyrexia
Nogurums Astēnija Paaugstināta ķermeņa temperatūra
85 (25) 19 (6) 54 (16) 18 (5) 53 (16) 4 (1)
85 (25) 19 (6) 54 (16) 18 (5) 53 (16) 4 (1)
2 (1) 48 (14) 4 (1) 0 23 (7) 3 (1) 0 19 (6) 1 (< 1)
(1) 48 (14) 4 (1) 0 23 (7) 3 (1) 0 19 (6) 1 (< 1)
In the Phase III study in patients with previously untreated multiple myeloma, 27% of patients received prophylactic antivirals in the Vc+M+P arm.
30 Herpes zoster vīrusa reaktivācija III fāzes pētījumā, kurā bija iekļauti pacienti ar iepriekš neārstētu multiplu mielomu, 27% pacientu Vc+M+P grupā profilaktiski saņēma pretvīrusu līdzekļus.
Three (3%)
Šai pētījumā herpes zoster reaktivācija biežāk notika pacientiem, kuri bija ārstēti ar Vc+M+P, salīdzinot ar M+P ārstētiem (attiecīgi 11%, salīdzinot ar 3%).
31 of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic anti-virals developed herpes zoster reactivation.
Trim (3%) no 91 pacienta Vc+M+P ārstēšanas grupā, kurā profilaktiski lietoja pretvīrusu līdzekļus, notika herpes zoster reaktivācija.
Post Marketing Experience
Pēcreģistrācijas pieredze Tabulā Nr.
Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
6 minētas tās klīniski nozīmīgās nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots VELCADE pēcreģistrācijas pieredzes laikā un par kurām varēja būt un varēja nebūt ziņots klīniskajos pētījumos.
Cardiac tamponade, pericarditis, cardiac and cardiopulmonary arrest, Not known:
Nav zināms Sirds funkcijas traucējumi Sirds tamponāde, perikardīts, sirdsdarbības un elpošanas apstāšanās, ventrikulāras aritmijas, pilnīga atrioventrikulāra Nav zināms blokāde, priekškambaru fibrilācija, tahikardija, sinusa un kambaru tahikardija.
ventricular arrhythmias, atrio-ventricular block complete, atrial fibrillation, tachycardia, sinus and ventricular tachycardia
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības (skatīt apakšpunktu 4. 4) Pneimonīts, pneimonija, intersticiāla pneimonija, akūta respiratora distresa sindroms (ARDS), akūta difūza infiltratīva plaušu slimība, Nav zināms Kuņģa- zarnu trakta traucējumi Nav zināms
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (see section 4.4) Pneumonitis, pneumonia, interstitial pneumonia, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), acute diffuse infiltrative pulmonary Not known:
pulmonāla hipertensija, elpošanas mazspēja, plaušu alveolāra asiņošana, akūta plaušu tūska, plaušu tūska, plaušu embolija, perifēra embolija.
Gastrointestinal disorders
Išēmisks kolīts.
disease, pulmonary hypertension, respiratory failure, pulmonary alveolar haemorrhage, acute pulmonary oedema, pulmonary oedema, pulmonary embolism, peripheral embolism
Aknu un/ vai žults izvades sistēmas Nav zināms
Hepatobiliary disorders
traucējumi Aknu mazspēja.
Ischemic colitis
4. 9 Pārdozēšana
For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
Pacientiem, kuru deva vairāk kā divas reizes pārsniedza ieteicamo devu, novēroja akūtu simptomātisku hipotensiju un trombocitopēniju ar letālu iznākumu (skatīt apakšpunktu 5. 3 attiecībā uz Preklīniskajiem kardiovaskulārās sistēmas drošības farmakoloģiskajiem, pētījumiem).
Other antineoplastic agent, ATC code:
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods:
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
31 Šīs zāles ir reģistrētas “ ārkārtas apstākļos ”.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis, including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
NF- kB ir transkripcijas faktors, kura aktivācija ir nepieciešama vairākiem tumoroģenēzes aspektiem, ieskaitot šūnu augšanu un izdzīvošanu, angioģenēzi, mijiedarbību starp šūnām un metastāzēm.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the proapoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Eksperimenti liecina, ka bortezomibs citotoksiski iedarbojas uz dažādām vēža šūnām un, ka vēža šūnas ir jūtīgākās pret proteasomu inhibīcijas proapoptotisko iedarbību nekā normālas šūnas.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomized (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas multiplas mielomas gadījumā Prospektīvs III fāzes, starptautisks, randomizēts (1: 1), atklāts klīniskais pētījums, kurā piedalījās 682 pacienti, tika veikts, lai noskaidrotu, vai VELCADE (1, 3 mg/ m2) kombinācijā ar melfalānu (9 mg/ m2) un prednizonu (60 mg/ m2) uzlabo laiku līdz slimības progresēšanai (TTP), salīdzinot ar melfalānu (9 mg/ m2) un prednizonu (60 mg/ m2) pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplu mielomu.
Patient Characteristics
Pacientu raksturojums
Caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l
Rase: baltā/ dzeltenā/ melnā/ cita Vispārējo stāvokli raksturojošie punkti pēc Karnofsky ≤ 70
88%
88% / 10
/ 10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
% / 1% / 1% 35%
87%
87% / 11% / 2% / 0% 33%
/ 11% / 2% / 0% 33% 36% 1%
36%
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l)
Trombocītu skaits < 75 x 109/ l Slimības raksturojums
64% /
1%
Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
Kreatinīna klīrenss ≤ 30 ml/ min [n (%)]
16 (5%)
16
At the time of a pre-specified interim analysis, the primary endpoint, time to progression, was met and patients in the M+P arm were offered Vc+M+P treatment.
Pēc
Survival continued to be followed after the interim analysis.
32 starpposmu analīzes turpināja novērot dzīvildzi.
Efficacy results are presented in Table 8:
Efektivitātes rezultāti sniegti 8. tabulā.
Summary of Efficacy Analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression
Efektivitātes analīžu apkopojums VISTA pētījumā Efektivitātes mērķa kritērijs
Hazard ratiob
Vidējia (95% TI) b
(17.6, 24,7)
15, 0 mēneši (14, 1; 17, 9)
0.54
Riska attiecība
(95% CI) p-value c Progression-free survival
(95% TI) p vērtība c Dzīvildze bez slimības progresēšanas
(16.6, 21.7)
14, 0 mēneši (11, 1; 15, 0)
0.61
Riska attiecība
(11.1, 15.0)
0, 61
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c
Gadījumi (nāve) n (%) Riska attiecībab (95% TI) p vērtība c Atbildes reakcijas biežums populācijae n = 668
n=331
CRf
CRf n (%)
n (%) f
PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-valued
CR + PRf n (%) p vērtībad
Median Mediana response duration
Vidēji Vidējaisa atbildes reakcijas ilgums
CRf CR + PRf Time to next therapy
CR + PR
24.0 mo 19.9 mo
19, 9 mēneši
12.8 mo 13.1 mo
13, 1 mēneši
Events n (%) Mediana (95% CI)
Laiks līdz nākamai terapijai Gadījumi n (%)
73 (21) NE
73 (21)
127 (38) 20.8 mo
127 (38)
Hazard ratiob
(95% TI) Riska attiecībab
(26.1, NE)
(26, 1; NN)
(95% CI) p-value c
(95% TI) p vērtība c a Kaplana- Meiera vērtējums. b
Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region.
Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox proporcionālā riska modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β2- mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam.
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease NE:
Par 1 mazāka riska attiecība liecina par Vc+M+P priekšrocību c p vērtība pamatojas uz stratificētu log- rank testu, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: beta 2 - microglobulīnam, albumīnam un reģionam d p vērtība atbildes reakcijas biežumam (CR + PR) no Cochran- Mantel- Haenszel hī kvadrāta testa pielāgota stratifikācijas faktoriem
Not estimable
33 e Atbildes reakcijas populācijā ir pacienti, kam sākotnēji bija izmērāma slimība f EBMT kritērijs g Visi randomizēti pacienti ar sekretoru slimību NN: nav noteikts