qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Clofarabine should be discontinued immediately if substantial increases in creatinine or bilirubin are observed. • Respiratory status, blood pressure, fluid balance and weight throughout and immediately after the 5 day clofarabine administration period.
Klofarabīna ievadīšanu nekavējoties jāpārtrauc, ja novēro būtisku kreatinīna vai bilirubīna palielināšanos. • Elpošanas funkcijas stāvoklis, asinsspiediens, šķidruma balanss un svars ārstēšanas laikā un tūlīt pēc klofarabīna 5 dienu nozīmēšanas perioda.
Patients undergoing treatment with clofarabine should be evaluated and monitored for signs and symptoms of tumour lysis syndrome and cytokine release (e. g. tachypnoea, tachycardia, hypotension, pulmonary oedema) that could develop into Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) / capillary leak syndrome or organ dysfunction (see section 4.8).
Pacienti, kuriem tiek veikta ārstēšana ar klofarabīnu, rūpīgi jāizmeklē un jāuzrauga, vai neveidojās audzēja sabrukšanas sindroma un citokīnu atbrīvošanās pazīmes un simptomi (piem., tahipnoja, tahikardija, hipotensija, plaušu tūska), kas var izveidoties sistēmiskā iekaisuma reakcijas sindroma (SIRS) / kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroma vai orgānu disfunkcijas gadījumā (skatīt apakšpunktu 4. 8).
Clofarabine should be discontinued immediately if patients show early signs or symptoms of SIRS / capillary leak syndrome or substantial organ dysfunction and appropriate supportive measures instituted.
Klofarabīna ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc, ja pacientam novēro agrīnas SIRS / pastiprinātas kapilāru caurlaidības sindroma pazīmes vai simptomus vai būtisku orgānu disfunkciju un jāuzsāk atbilstoša balstterapija.
Further treatment with clofarabine, generally at a lower dose, can be considered when patients are stabilised and organ function has returned to baseline.
Ārstēšanas ar klofarabīnu turpināšanu, parasti mazākā devā, var plānot, ja pacienta stāvoklis ir stabilizējies un orgānu funkcijas ir atgriezušās sākotnējā stāvoklī.
Therefore, the potential benefit and risks associated with continued therapy in patients who do not show haematological and/ or clinical improvement after 2 treatment cycles should be assessed by the treating physician.
Tādēļ iespējamie ieguvumi un riski, kas saistīti ar terapijas turpināšanu pacientiem, kuri neuzrādīja hematoloģisko un/ vai klīnisko uzlabošanos pēc 2 ārstēšanas cikliem, ir jāizlemj ārstējošajam ārstam.
Patients with cardiac disease and those taking medicinal products known to affect blood pressure or cardiac function should be closely monitored during treatment with clofarabine (see sections 4.5 and 4.8).
Pacienti ar sirds slimību vai tie, kuri lieto medikamentus, kas ietekmē asinsspiedienu vai sirds funkcijas, ārstēšanas laikā ar klofarabīnu rūpīgi jānovēro (skatīt apakšpunktu 4. 5 un 4. 8).
There is no experience in patients with renal insufficiency (serum creatinine ≥ 2 x ULN for age) and clofarabine is predominately excreted via the kidneys.
Nav pieredzes ar pacientiem ar nieru mazspēju (seruma kreatinīns ≥ 2 x no vecuma augšējās normas lieluma), un klofarabīns galvenokārt tiek izdalīts caur nierēm.
Therefore, clofarabine should be used with caution in patients with mild to moderate renal insufficiency (see sections 4.2 and 4.3).
Tādēļ, lietojot klofarabīnu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4. 2 un 4. 3).
However, these limited data indicate that clofarabine may accumulate in patients with decreased creatinine clearance (see sections 4.2 and 5.2).
Tomēr pieejamie dati liecina, ka klofarabīns var uzkrāties pacientu organismos, ja tiem ir samazināts kreatinīna klīrenss (skatīt apakšpunktus 4. 2 un 5. 2).
The concomitant use of medicinal products that have been associated with renal toxicity and those eliminated by tubular secretion should be avoided particularly during the 5 day clofarabine administration period (see sections 4.5 and 4.8).
Jāizvairās no vienlaicīgas tādu zāļu lietošanas, kas saistītas ar nieru toksicitāti, un tādu, kas tiek izdalītas no organisma, izmantojot kanāliņu sekrēciju, īpaši 5 dienu klofarabīna nozīmēšanas perioda laikā (skatīt apakšpunktu 4. 5 un 4. 8).
There is no experience in patients with hepatic impairment (serum bilirubin > 1.5 x ULN plus AST and ALT > 5 x ULN) and the liver is a potential target organ for toxicity.
Nav pieredzes ar pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem (seruma bilirubīns > 1, 5 x no augšējās normas lieluma un ASAT un ALAT > 5 x no augšējās normas lieluma), un aknas ir potenciāls
Therefore, clofarabine should be used with caution in patients with mild to moderate hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.3).
Tādēļ, lietojot klofarabīnu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4. 2 un 4. 3).
The concomitant use of medicinal products that have been associated with hepatic toxicity should be avoided wherever possible (see sections 4.5 and 4.8).
Ja iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas tādu zāļu lietošanas, kas saistītas ar aknu toksicitāti (skatīt apakšpunktu 4. 5 un 4. 8).
4 Any patient who experiences a severe toxicity (US NCI CTC Grade 3 toxicity) on a third occasion, a severe toxicity that does not recover within 14 days (excluding nausea and vomiting), or a life-threatening or disabling toxicity (US NCI CTC Grade 4 toxicity) should be withdrawn from treatment with clofarabine (see section 4.2).
Jebkuram pacientam, kuram novēro smagu toksicitāti (US NCI CTC 3. pakāpes toksicitāte) trešo reizi, smagu toksicitāti, kas neizzūd 14 dienu laikā (izņemot sliktu dūšu un vemšanu), vai dzīvībai bīstamu vai invaliditāti izraisošu toksicitāti (US NCI CTC 4. pakāpes toksicitāte), ārstēšana ar klofarabīnu jāpārtrauc (skatīt apakšpunktu 4. 2).
There are currently limited data on the safety and efficacy of clofarabine when administered for more than 3 treatment cycles.
Pašreiz nav pietiekamas informācijas par klofarabīna drošību un efektivitāti, ja to lieto vairāk nekā 3 ārstēšanas ciklus.
Each vial of Evoltra contains 180 mg of sodium chloride.
Katrs Evoltra flakons satur 180 mg nātrija hlorīda.
This is equivalent to 3.08 mmol (or 70.77 mg) of sodium and should be taken into consideration for patients on a controlled sodium diet.
Tas atbilst 3, 08 mmol (vai 70, 77 mg) nātrija un jāņem vērā pacientiem, kuri saņem diētu ar ierobežotu nātrija daudzumu.
No formal interaction studies have been performed to date with clofarabine.
Līdz šim brīdim nav veikti mijiedarbības pētījumi ar klofarabīnu.
However, there are no known clinically significant interactions with other medicinal products or laboratory tests.
Tomēr nav zināma klīniski būtiska mijiedarbība ar citām zālēm vai laboratorijas izmeklējumiem.
Clofarabine is not detectably metabolised by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system.
Klofarabīns netiek metabolizēts, izmantojot citohroma P450 (CYP) enzīmu sistēmu.
Therefore, it is unlikely to interact with active substances which inhibit or induce cytochrome P450 enzymes.
Tādēļ ir maz ticams, ka tas mijiedarbosies ar aktīvām vielām, kas inhibē vai inducē citohroma P450 enzīmus.
In addition, clofarabine is unlikely to inhibit any of the major 5 human CYP isoforms (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4) or to induce 2 of these isoforms (1A2 and 3A4) at the plasma concentrations achieved following intravenous infusion of 52 mg/ m2/ day.
Turklāt ir maz ticams, ka plazmas koncentrācijās, kas tiek sasniegtas pēc intravenozas klofarabīna infūzijas 52 mg/ m2/ dienā, tas inhibē kādu no 5 galvenajām cilvēka CYP izoformām (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4) vai inducē 2 no šīm izoformām (1A2 un 3A4).
As a result, it is not expected to affect the metabolism of active substances which are known substrates for these enzymes.
Tādējādi nav paredzams, ka tiks ietekmēts to aktīvo vielu metabolisms, kas ir pazīstamas kā šo enzīmu substrāti.
Clofarabine is predominately excreted via the kidneys and the liver is a potential target organ for toxicity.
Klofarabīns no organisma galvenokārt tiek izdalīts caur nierēm un aknas ir potenciālais toksicitātes mērķorgāns.
Hence, the concomitant use of medicinal products that have been associated with renal toxicity and those eliminated by tubular secretion should be avoided particularly during the 5 day clofarabine administration period (see sections 4.4, 4.8 and 5.2).
Tādēļ jāizvairās no vienlaicīgas tādu zāļu lietošanas, kas saistītas ar nieru toksicitāti, un tādu, kas tiek izdalītas no organisma, izmantojot kanāliņu sekrēciju, īpaši 5 dienu klofarabīna nozīmēšanas perioda laikā (skatīt apakšpunktu 4. 4, 4. 8 un 5. 2).
In addition, the concomitant use of medicinal products that have been associated with hepatic toxicity should be avoided wherever possible (see sections 4.4 and 4.8).
Turklāt, ja iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas tādu zāļu lietošanas, kas saistītas ar aknu toksicitāti (skatīt apakšpunktu 4. 4 un 4. 8).
Patients taking medicinal products known to affect blood pressure or cardiac function should be closely monitored during treatment with clofarabine (see sections 4.4 and 4.8).
Pacienti, kuri lieto medikamentus, kas ietekmē asinsspiedienu vai sirds funkcijas, ārstēšanas laikā ar klofarabīnu rūpīgi jānovēro (skatīt apakšpunktu 4. 4 un 4. 8).
Studies in animals have shown reproductive toxicity including teratogenicity (see section 5.3).
4. 6 Grūtniecība un zīdīšana
Clofarabine may cause serious birth defects when administered during pregnancy.
Klofarabīns, ja to lieto grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus.
Therefore, Evoltra should not be used during pregnancy, especially not during the first trimester, unless clearly necessary (i. e. only if the potential benefit to the mother outweighs the risk to the foetus).
Tādēļ Evoltra grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, īpaši pirmā trimestra laikā, ja vien nav absolūta nepieciešamība (t. i., tikai, ja potenciālais ieguvums mātei pārsniedz risku auglim).
If a patient becomes pregnant during treatment with clofarabine, they should be informed of the possible hazard to the foetus.
Ja pacientei iestājas grūtniecība klofarabīna terapijas laikā, viņa jāinformē par iespējamo risku auglim.
It is unknown whether clofarabine or its metabolites are excreted in human breast milk.
Nav zināms, vai klofarabīns vai tā metabolīti izdalās ar mātes pienu.
The excretion of clofarabine in milk has not been studied in animals.
Klofarabīna ekskrēcija pienā dzīvniekiem nav pētīta.
However, because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, breastfeeding should be discontinued prior to, during and following treatment with Evoltra (see section 4.3).
Tomēr iespējamo nopietno blakņu dēļ jaundzimušajiem, zīdīšana jāpārtrauc pirms ārstēšanas ar Evoltra, ārstēšanas laikā un pēc tās (skatīt apakšpunktu 4. 3).
Females of childbearing potential and sexually active males must use effective methods of contraception during treatment.
Sievietēm reproduktīvā vecumā un seksuāli aktīviem vīriešiem ārstēšanas laikā jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.
Dose related toxicities on male reproductive organs have been observed in mice, rats and dogs, and toxicities on female reproductive organs have been observed in mice (see section 5.3).
No devas atkarīga toksicitāte uz vīriešu reproduktīvajiem orgāniem ir novērota pelēm, žurkām un suņiem, un toksicitāte uz sieviešu reproduktīvajiem orgāniem ir novērota pelēm (skatīt apakšpunktu 5. 3).
As the effect of clofarabine treatment on human fertility is unknown, reproductive planning should be discussed with patients as appropriate.
Tā kā nav zināma klofarabīna terapijas ietekme uz cilvēka auglību, ar pacientiem pienācīgi jāpārrunā ģimenes plānošana.
5 4.7 Effects on ability to drive and use machines
5 Nav veikti pētījumi, lai novērtētu klofarabīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
However, patients should be advised that they may experience undesirable effects such as dizziness, light-headedness or fainting spells during treatment and told not to drive or operate machines in such circumstances.
Tomēr pacienti jābrīdina, ka viņiem ārstēšanas laikā var izveidoties tādas nevēlamas blakusparādības kā reibonis, viegluma sajūta galvā, īslaicīgi ģīboņi, un jānorāda, kā šādās situācijās viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
The information provided is based on data generated from clinical trials in which 132 patients (> 1 and < 21 years old) with either ALL or acute myeloid leukaemia (AML) received at least one dose of clofarabine.
Sniegtā informācija ir balstīta uz datiem, kas iegūti klīniskajos pētījumos, kuros vismaz 132 pacienti (> 1 un < 21 gadus veci) ar ALL vai akūtu mieloīdo leikēmiju (AML) saņēma vismaz vienu klofarabīna devu.
One hundred and fifteen (87%) of these patients received the recommended clofarabine dose of 52 mg/ m2/ day with 14 patients receiving less than 52 mg/ m2/ day and 3 patients receiving more than 52 mg/ m2/ day.
No šiem pacientiem 115 (87%) saņēma ieteikto klofarabīna devu 52 mg/ m2/ dienā, 14 pacienti saņēma mazāku devu nekā 52 mg/ m2/ dienā un 3 pacienti saņēma lielāku devu nekā 52 mg/ m2/ dienā.
Patients with advanced stages of ALL or AML may have confounding medical conditions that make causality of adverse events difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression and the co-administration of numerous medicinal products.
Pacientiem ar vēlīnām ALL vai AML stadijām var novērot neskaidras izcelsmes medicīniskos stāvokļus, ko izraisījuši dažādas cēloņi, kas sarežģī nevēlamo notikumu cēloņu izvērtēšanu, jo pacientiem ir daudz simptomu, kas saistīti ar pamatslimību, tās progresēšanu un vienlaicīgu dažādu medikamentu nozīmēšanu.
One hundred and twenty nine patients (98% of the total population) experienced at least one adverse event considered by the study investigator to be related to clofarabine.
129 pacientiem (98% no kopējās populācijas) novēroja vismaz vienu nevēlamu notikumu, kuru izcelsmi pētījuma veicējs uzskatīja par saistītu ar klofarabīnu.
Those most frequently reported were nausea (61% of patients), vomiting (61%), febrile neutropenia (32%), headache (24%), pyrexia (21%), pruritus (21%) and dermatitis (20%).
Notikumi, par kuriem tika ziņots, visbiežāk bija šādi: slikta dūša (61% pacientu), vemšana (61% pacientu), febrila neitropēnija (32%), galvassāpes (24%), drudzis (21%), nieze (21%) un dermatīts (20%).
Although 76 patients (58%) experienced at least one serious clofarabine-related adverse event, only 2 patients discontinued treatment because of an adverse reaction; both with hyperbilirubinaemia, one after receiving 52 mg/ m2/ day and one after 70 mg/ m2/ day clofarabine.
Lai gan 76 pacientiem (58%) novēroja vismaz vienu nopietnu nevēlamu notikumu, kas saistīts ar klofarabīnu, blaknes dēļ ārstēšanu pārtrauca tikai 2 pacienti – abiem tika novērota hiperbilirubinēmija: vienam pacientam – pēc klofarabīna devas 52 mg/ m2/ dienā saņemšanas un otram – pēc devas 70 mg/ m2/ dienā saņemšanas.
However, the deaths of 4 patients were considered by the study investigator to be related to treatment with clofarabine: one patient experienced clofarabine-related acute vascular leak syndrome that contributed to cardiac arrest; one patient died from respiratory distress and hepatocellular damage; one patient from septic shock and multi-organ failure; and one patient from multi-organ failure.
Tomēr pētījuma veicēji uzskatīja, ka 4 pacientu nāve ir saistīta ar klofarabīna terapiju: vienam pacientam izveidojās klofarabīna izraisīts akūts pastiprinātas kapilāru caurlaidības sindroms, kas izraisīja sirds apstāšanos; viens pacients nomira no respiratorā distresa sindroma un aknu šūnu bojājuma; viens pacients – no septiska šoka un multipla orgānu bojājuma; viens pacients – no multipla orgānu bojājuma.
Adverse events considered to be related to clofarabine reported at frequencies ≥ 1/ 100 (i. e. in > 1/ 132 patients) in clinical trials (Very common = ≥ 1/ 10; Common = ≥ 1/ 100 to < 1/ 10) Infections and infestations
Nevēlamu notikumu, kas tiek uzskatīti par saistītiem ar klofarabīnu, ziņojumu biežums klīniskos pētījumos ≥ 1/ 100 (t. i. > 1/ 132 pacientiem) (Ļoti bieži = ≥ 1/ 10; Bieži = ≥ 1/ 100 līdz < 1/ 10) Bieži: septisks šoks *, sepse, bakterēmija, pneimonija, Infekcijas un parazitozes herpes zoster, herpes simplex, implantu infekcija, mutes kandidoze Labdabīgi un ļaundabīgi audzēji (ieskaitot Bieži: audzēja sabrukšanas sindroms * cistas un polipus) Ļoti bieži: febrila neitropēnija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Bieži: neitropēnija Bieži: paaugstināta jutība Imūnās sistēmas traucējumi Bieži: dehidratācija, anoreksija, samazināta apetīte, Metabolisma un barošanās traucējumi samazināts svars Ļoti bieži:
Hypersensitivity Common:
Trauksme Psihiskie traucējumi Bieži:
Peripheral neuropathy, paraesthesia, somnolence, dizziness, tremor
Uzbudinājums, aizkaitināmība, nemiers Ļoti bieži:
Hypotension*, haematoma
Galvassāpes Nervu sistēmas traucējumi Bieži: perifēra neiropātija, parestēzijas, miegainība, reibonis, trīce Bieži: dzirdes traucējumi Ausu un labirinta bojājumi Bieži: izsvīdums perikardā *, tahikardija * Sirds funkcijas traucējumi Ļoti bieži: piesārtums * Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: hipotensija *, hematoma
6 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Gastrointestinal disorders
6 Bieži: pastiprinātas kapilāru caurlaidības sindroms *, Respiratorās, krūšu kurvja un videnes tahipnoje, deguna asiņošana, aizdusa, klepus slimības Ļoti bieži: vemšana, caureja, slikta dūša Kuņģa- zarnu trakta traucējumi Bieži: asins vemšana, asiņošana mutes dobumā, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšējā daļā, smaganu asiņošana, čūlas mutē, sāpes taisnajā zarnā, stomatīts Bieži: dzelte, hiperbilirubinēmija *, paaugstināts alanīna Aknu un/ vai žultsceļu traucējumi (ALAT) * un aspartāta (ASAT) * aminotransferāzes daudzums Ļoti bieži:
Exfoliative dermatitis, petechiae, contusion, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, generalised rash, erythema, pruritic rash, alopecia, maculo-papular rash, skin disorder, localised exfoliation, erythematous rash, skin hyperpigmentation, increased sweating, dry skin
Dermatīts, nieze Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži: eksfoliatīvs dermatīts, petehijas, sasitums, palmārs- plantārs eritrodizestēzijas sindroms, ģeneralizēti izsitumi, eritēma, niezoši izsitumi, alopēcija, makulo - papulāri izsitumi, ādas bojājumi, lokāla eksfoliācija, eritematozi izsitumi, ādas hiperpigmentācija, pastiprināta svīšana, sausa āda Bieži: sāpes krūšu kurvī, sāpes kaulos, sāpes kaklā un Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas mugurā, ekstremitāšu sāpes, mialģija, artralģija bojājumi Bieži: hematūrija * Nieru un urīnceļu traucējumi Ļoti bieži: drudzis, gļotādu iekaisums, vājums Vispārēji traucējumi un reakcijas Bieži:
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions * = see below
Multipls orgānu bojājums, sāpes, drebuļi, tūska, ievadīšanas vietā perifēra tūska, psihiskā stāvokļa izmaiņas, karstuma sajūta, izmainīta pašsajūta * = skatīt zemāk
Infections and infestations adverse events:
Nevēlami notikumi, kas izpaudās kā infekcijas un parazitozes:
Forty five percent of patients had one or more ongoing infections prior to receiving treatment with clofarabine.
Pirms ārstēšanas ar klofarabīnu 45% pacientu tika novērota viena vai vairākas aktīvas infekcijas.
However, 81% of patients experienced at least one infections and infestations adverse event after receiving clofarabine (see section 4.4).
Bet 81% pacientu pēc klofarabīna saņemšanas tika novērots vismaz viens nevēlams notikums, kas izpaudās kā infekcija vai parazitoze (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Thirty nine events in 22/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which implant infection (1 event), sepsis (1 event) and septic shock (2 events; 1 patient died (see above)) were considered to be serious.
Tika uzskatīts, ka 39 notikumi 22/ 132 pacientiem ir saistīti ar klofarabīnu, no kuriem par nopietniem tika atzīta viena implanta infekcija (1 notikums), sepse (1 notikums) un septisks šoks (2 notikumi; 1 pacients nomira (skatīt iepriekš)).
Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) or capillary leak syndrome:
Sistēmiskais iekaisuma reakcijas sindroms (SIRS) vai pastiprinātas kapilāru caurlaidības sindroms:
SIRS, capillary leak syndrome or tumour lysis syndrome were reported as an adverse event in 10% (13/ 132) of patients (see section 4.4).
SIRS, pastiprinātas kapilāru caurlaidības sindroms vai audzēja sabrukšanas sindroms kā nevēlams notikums ir ziņots 10% (13/ 132) pacientiem (skatīt apakšpunktu 4. 4).
These events were considered to be related to clofarabine in 11 patients:
Tika uzskatīts, ka 11 pacientiem šie notikumi ir saistīti ar klofarabīnu.
SIRS (2 events; both were considered to be serious), capillary leak syndrome (3 events; all of which were serious) and tumour lysis syndrome (7 events; 4 of which were serious).
SIRS (2 notikumi; abi tika uzskatīti par nopietniem), kapilāru pastiprinātas caurlaidības sindroms (3 notikumi; visi – nopietni) un audzēja sabrukšanas sindroms (7 notikumi; 4 no tiem – nopietni).
Cardiac disorders adverse events:
Nevēlami notikumi, kas izpaudās kā sirds funkcijas traucējumi:
Forty seven percent of patients experienced at least one cardiac disorders adverse event.
47% pacientu tika novērots vismaz viens nevēlams notikums, kas izpaudās kā sirds funkcijas traucējumi.
Fifteen events in 12/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious and the most frequently reported being tachycardia (7 events; see section 4.4).
Tika uzskatīts, ka 15 notikumi 12/ 132 pacientiem ir saistīti ar klofarabīnu, neviens no tiem nebija nopietns, un visbiežāk tika ziņots par tahikardiju (7 notikumi; skatīt apakšpunktu 4. 4).
However, the majority of these tachycardia events were transient, of sinus rhythm and reported in patients who had confounding anaemia and/ or infections.
Tomēr lielākā daļa no tahikardijas notikumiem bija pārejoši, tika novērots sinusa ritms, un tie tika novēroti pacientiem, kuri slimoja ar neskaidras izcelsmes anēmiju un/ vai infekcijām.
Pericardial effusion and pericarditis were reported as an adverse event in 8% (10/ 132) of patients.
Izsvīdums perikardā un perikardīts kā nevēlams notikums tika ziņots 8% (10/ 132) pacientiem.
These events were all subsequently assessed as being related to clofarabine: pericardial effusion (9 events; 1 of which was serious) and pericarditis (1 event; not serious).
Vēlāk tika atzīts, ka visi šie notikumi ir saistīti ar klofarabīna lietošanu: izsvīdums perikardā (9 notikumi; 1 no tiem – nopietns) un perikardīts (1 notikums; netika definēts kā nopietns).
In the majority of patients (8/ 10), the pericardial effusion and pericarditis were deemed to be asymptomatic and of little or no clinical significance on echocardiographic assessment.
Lielākai daļai pacientu (8/ 10) izsvīdums perikardā un perikardīts tika uzskatīts par asimptomātisku, un to klīniskā nozīme, izvērtējot ehokardiogrāfiski, bija neliela vai nekāda.
However, the pericardial effusion was clinically significant in 2 patients with some associated haemodynamic compromise.
Tomēr 2 pacientiem izsvīdums perikardā bija klīniski nozīmīgs un saistīts ar hemodinamikas traucējumiem.
Vascular disorders adverse events:
Nevēlami notikumi, kas izpaudās kā asinsvadu sistēmas traucējumi:
Fifty eight percent of patients experienced at least one vascular disorders adverse event.
58% pacientu tika novērots vismaz viens nevēlams notikums, kas izpaudās kā asinsvadu sistēmas traucējumi.
Twenty six events in 24/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, the most frequently reported being flushing (15 events; not serious) and hypotension (5 events; one of which was considered to be serious; see section 4.4).
Tika uzskatīts, ka 26 notikumi 24/ 132 pacientiem ir saistīti ar klofarabīna lietošanu, visbiežāk tika ziņots par piesārtumu
However, the majority of these hypotensive events were reported in patients who had confounding severe infections.
Tomēr lielākā daļa hipotensijas notikumu tika ziņoti pacientiem, kuri slimoja ar neskaidras izcelsmes smagām infekcijām.
7 Renal and urinary disorders adverse events:
Nevēlami notikumi, kas izpaudās kā nieru un urīnceļu traucējumi:
Thirty six percent of patients experienced at least one renal and urinary disorders adverse event.
36% pacientu tika novērots vismaz viens nevēlams notikums, kas izpaudās kā nieru un urīnceļu traucējumi.
Five adverse events in 4/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious; haematuria (4 events) and acute renal failure (1 event).
Tika uzskatīts, ka 5 nevēlami notikumi 4/ 132 pacientiem ir saistīti ar klofarabīna lietošanu, neviens no tiem netika definēts kā nopietns; hematūrija (4 notikumi) un akūta nieru mazspēja (1 notikums).
In addition, 9/ 132 patients receiving clofarabine had at least severely elevated creatinine (at least US NCI CTC Grade 3 elevated creatinine) and increased blood creatinine was reported as an adverse event that was not related to clofarabine on 2 occasions (see sections 4.3 and 4.4).
Turklāt 9/ 132 pacientu, kuri saņēma klofarabīnu, novēroja vismaz izteikti paaugstinātu kreatinīna līmeni (kreatinīna paaugstināšanās atbilda vismaz US NCI CTC 3 pakāpes līmenim), un par paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs kā nelabvēlīgu notikumu, kas nav saistīts ar klofarabīna lietošanu, tika ziņots 2 gadījumos (skatīt apakšpunktu 4. 3 un 4. 4).
Hepato-biliary disorders adverse events:
Nelabvēlīgi notikumi, kas izpaudās kā aknu un/ vai žultsceļu traucējumi:
The liver is a potential target organ for clofarabine toxicity and 26% of patients experienced at least one hepato-biliary disorders adverse event (see sections 4.3 and 4.4).
Aknas ir potenciāls klofarabīna toksicitātes mērķorgāns un 26% pacientu novēroja vismaz vienu nelabvēlīgu notikumu, kas izpaudās kā aknu un/ vai žultsceļu traucējumi (skatīt apakšpunktu 4. 3 un 4. 4).
Fourteen events in 10/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which acute cholecystitis (1 event), cholelithiasis (1 event), hepatocellular damage (1 event; patient died (see above)) and hyperbilirubinaemia (2 events; patients discontinued therapy (see above)) were considered to be serious.
Tika uzskatīts, ka 14 notikumi 10/ 132 pacientiem ir saistīti ar klofarabīna lietošanu – kā nopietni tika definēti akūts holecistīts (1 notikums), holelitiāze (1 notikums), aknu šūnu bojājums (1 notikums; pacients nomira (skatīt iepriekš)) un hiperbilirubinēmija (2 notikumi; pacienti pārtrauca ārstēšanu (skatīt iepriekš)).
In addition, 55/ 129 patients receiving clofarabine had at least severely (at least US NCI CTC Grade 3) elevated ALT, 38/ 102 elevated AST and 19/ 131 elevated bilirubin levels.
Turklāt 55/ 129 pacientiem, kuri saņēma klofarabīnu, novēroja vismaz izteikti (vismaz US NCI CTC 3. pakāpe) paaugstinātu ALAT, 38/ 102 – paaugstinātu ASAT un 19/ 131 – paaugstinātu bilirubīna koncentrāciju.
Increased ALT and increased AST were reported as an adverse event on 2 occasions each and increased blood bilirubin was reported as an adverse event on 1 occasion; all 5 events were considered to be severe and related to clofarabine.
Paaugstināta ALAT un paaugstināta ASAT koncentrācija kā nevēlams notikums tika ziņots 2 gadījumos katrs, un paaugstināta bilirubīna koncentrācija asinīs kā nevēlams notikums tika ziņots 1 gadījumā, visi 5 notikumi tika definēti kā nopietni un saistīti ar klofarabīna lietošanu.
The majority of elevations in ALT and AST occurred within 1 week of clofarabine administration and were transient (typically of < 2 weeks duration).
Parasti paaugstinātu ALAT un ASAT koncentrāciju novēroja 1 nedēļas laikā pēc klofarabīna lietošanas un tā bija pārejoša (parasti < 2 nedēļas ilga).
Although less common, elevations in bilirubin appeared to be more persistent.
Lai gan retāk sastopama – paaugstināta bilirubīna koncentrācija šķiet bija ilgstošāka.
However, possible symptoms of overdose are expected to include nausea, vomiting, diarrhoea and severe bone marrow depression.
Tomēr iespējamie pārdozēšanas simptomi varētu būt slikta dūša, vemšana, caureja un smags kaulu smadzeņu nomākums.
To date, the highest daily dose administered to human beings is 70 mg/ m2 for 5 consecutive days (2 paediatric ALL patients).
Līdz šim lielākā cilvēkam nozīmētā dienas deva ir 70 mg/ m2 5 dienas pēc kārtas (2 bērniem ar ALL).
The toxicities observed in these patients included vomiting, hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash.
Šiem pacientiem novērotās toksicitātes bija šādas: vemšana, hiperbilirubinēmija, paaugstināta transamināžu koncentrācija un makulo- papulāri izsitumi.
No specific antidotal therapy exists.
Nepastāv specifiska ārstēšana ar antidotu.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation and initiation of appropriate supportive measures are recommended.
Ieteicama tūlītēja ārstēšanas pārtraukšana, rūpīga novērošana un atbilstošas balstterapijas uzsākšana.
Antineoplastic agents
Pretvēža līdzeklis
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Šīs zāles ir reģistrētas „ ārkārtas apstākļos ”.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Tas nozīmē, ka Jūsu reti sastopamās slimības dēļ nav iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šo zāļu lietošanu.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
Eiropas zāļu aģentūra (EMEA) pārskatīs visu pieejamo jaunāko informāciju par zālēm katru gadu un papildinās šo lietošanas instrukciju, ja nepieciešams.
Clofarabine is a purine nucleoside anti-metabolite.
Klofarabīns ir purīna nukleozīdu antimetabolīts.
Its antitumour activity is believed to be due to 3 mechanisms: • DNA polymerase α inhibition resulting in termination of DNA chain elongation and/ or DNA synthesis / repair. • Ribonucleotide reductase inhibition with reduction of cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP) pools.
Tiek uzskatīts, ka tā pretaudzēju aktivitāti nodrošina 3 mehānismi:
8 • Disruption of mitochondrial membrane integrity with the release of cytochrome C and other proapoptotic factors leading to programmed cell death even in non-dividing lymphocytes.
8 • DNS polimerāzes α inhibīcija, kas izraisa DNS ķēdes elongācijas un/ vai DNS sintēzes / labošanas pārtraukšanu. • Ribonukleotīda reduktāzes inhibīcija ar šūnu dezoksinukleotīda trifosfāta (dNTF) uzkrājumu samazināšanu. • Mitohondriju membrānas pārraušana un citohroma C un citu proapoptozes faktoru atbrīvošana, kas izraisa programmētu šūnu nāvi pat limfocītiem, kas nedalās.
Clofarabine must first diffuse or be transported into target cells where it is sequentially phosphorylated to the mono- and bi-phosphate by intracellular kinases, and then finally to the active conjugate, clofarabine 5’ -triphosphate.
Klofarabīnam vispirms jādifundē vai tas jāaiztransportē uz mērķa šūnām, kur to intracelulārās kināzes pakāpeniski fosforilē mono - un bifosfātā un pēc tam aktīvā konjugātā – klofarabīna 5 ’ - trifosfātā.
Clofarabine has high affinity for one of the activating phosphorylating enzymes, deoxycytidine kinase, which exceeds that of the natural substrate, deoxycytidine.
Klofarabīnam piemīt izteikta afinitāte pret vienu no fosforilēšanas aktivēšanas enzīmiem – dezoksicitidīna kināzi – tā pārsniedz pat afinitāti pret dabisko substrātu – dezoksicitidīnu.
In addition, clofarabine possesses greater resistance to cellular degradation by adenosine deaminase and decreased susceptibility to phosphorolytic cleavage than other active substances in its class whilst the affinity of clofarabine triphosphate for DNA polymerase α and ribonucleotide reductase is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate.
Turklāt klofarabīnam piemīt lielāka rezistence pret adenozīna deamināzes izraisītu šūnas sabrukšanu un samazināta jutība pret fosforolītisko šķelšanos nekā citām tās pašas grupas aktīvajām vielām, bet klofarabīna trifosfāta afinitāte pret DNS polimerāzi α un ribonukleotīdu reduktāzi ir vienāda vai lielāka nekā dezoksiadenozīna trifosfātam.
Pharmacodynamic effects:
Farmakodinamiskā darbība:
In vitro studies have demonstrated that clofarabine inhibits cell growth in and is cytotoxic to a variety of rapidly proliferating haematological and solid tumour cell lines.
In vitro pētījumos ir pierādīts, ka klofarabīns inhibē šūnu augšanu un iedarbojas citotoksiski uz daudzām ātri proliferējošu hematoloģisko un cieto audzēju šūnu līnijām.
It was also active against quiescent lymphocytes and macrophages.
Tas aktīvi iedarbojās arī uz limfocītiem un makrofāgiem, kas nedalās.
In addition, clofarabine delayed tumour growth and, in some cases, caused tumour regression in an assortment of human and murine tumour xenografts implanted in mice.
Turklāt klofarabīns aizkavēja audzēju augšanu un dažos gadījumos izraisīja audzēju regresiju vairākos pelēm implantētos cilvēku un Muridae dzimtas grauzēju audzēju ksenotransplantos.
Clinical efficacy and safety:
Klīniskā efektivitāte un drošība:
Clinical efficacy:
Klīniskā efektivitāte:
To enable systematic evaluation of the responses seen in patients, an unblinded Independent Response Review Panel (IRRP) determined the following response rates based on definitions produced by the Children’ s Oncology Group:
Lai veicinātu sistemātisku pacientiem novēroto atbildes reakciju izvērtēšanu, atkodētā Neatkarīgā atbildes reakciju analīzes padome (Independent Response Review Panel (IRRP)), pamatojoties uz Bērnu onkoloģijas grupas (Children’ s Oncology Group) noteiktajām definīcijām, noteica šādas atbildes reakciju grupas:
• Patients who met all of the criteria for a CR except for recovery of platelet counts to > 100 x 109/ l Patients who met each of the following criteria: • Complete disappearance of circulating blasts • An M2 bone marrow (≥ 5% and ≤ 25% blasts) and appearance of normal progenitor cells • An M1 marrow that did not qualify for CR or CRp
Pacienti, kas atbilda visiem turpmāk nosauktajiem PR = pilnīga remisija kritērijiem: • Nenovēro cirkulējošus blastus vai slimību ārpus kaulu smadzenēm • M1 kaulu smadzenes (≤ 5% blastu) • Perifērās asins ainas atjaunošanās (trombocīti ≥ 100 x 109/ l un absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1, 0 x 109/ l) • Pacienti, kuri atbilst visiem PR kritērijiem, izņemot PRt = pilnīga remisija bez kopējā trombocītu skaita atjaunošanos līdz > 100 x 109/ l trombocītu skaita atjaunošanās Pacienti, kuri atbilda visiem turpmāk nosauktajiem DR = daļēja remisija kritērijiem: • Pilnīga cirkulējošo blastu izzušana • M2 kaulu smadzenes (blasti ≥ 5% un ≤ 25%) un normālu cilmes šūnu parādīšanās • M1 kaulu smadzenes, kas neatbilst PR vai PRt • (Pacientu skaits ar PR + pacientu skaits ar PRt) ÷ Kopējo remisiju biežums piemēroto pacientu skaits, kuri saņēma klofarabīnu
The safety and efficacy of clofarabine were evaluated in a phase I, open-label, non-comparative, dose-escalation study in 25 paediatric patients with relapsed or refractory leukaemia (17 ALL; 8 AML) who had failed standard therapy or for whom no other therapy existed.
Klofarabīna drošība un efektivitāte tika izvērtēta I fāzes atvērtā nesalīdzinošā devu palielinošā pētījumā 25 pediatriskiem pacientiem ar recidivējošu vai pret terapiju rezistentu leikēmiju (17 ALL; 8 AML), kuriem bija neveiksmīga standarta ārstēšana vai kuriem nebija pieejami citi ārstēšanas veidi.
Dosing commenced at 11.25 with escalation to 15, 30, 40, 52 and 70 mg/ m2/ day by intravenous infusion for 5 days every 2 to 6 weeks depending on toxicity and response.
Sākuma deva bija 11, 25, kas tika palielināta līdz 15, 30, 40, 52 un 70 mg/ m2/ dienā un ievadīta intravenozas infūzijas veidā 5 dienas pēc kārtas reizi 2 līdz 6 nedēļās, atkarībā no toksicitātes un atbildes reakcijas.
Thirteen of these patients (9 ALL, 4 AML) were treated with the 52 mg/ m2/ day clofarabine regimen.
13 pacienti (9 ALL, 4 AML) ārstēšanā saņēma klofarabīnu 52 mg/ m2/ dienā.
Of the 17 ALL patients, 4 achieved a complete remission (24%; CR) and 1 a partial remission (6%; PR) at varying doses.
Saņemot dažādas devas, 4 no 17 ALL pacientiem sasniedza pilnīgu remisiju (24%, PR) un 1 pacients – daļēju remisiju (6%, DR).
Dose-limiting toxicities in this study were hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash experienced at 70 mg/ m2/ day (2 ALL patients; see section 4.9).
Devas atkarīga toksicitāte – hiperbilirubinēmija, paaugstināta transamināžu koncentrācija un makulo- papulāri izsitumi – šajā pētījumā tika novēroti pie devas 70 mg/ m2/ dienā (2 ALL pacientiem, skatīt apakšpunktu 4. 9).
A multi-centre, phase II, open-label, non-comparative study of clofarabine was conducted to determine the overall remission (OR) rate in heavily pretreated patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL defined using the French-American-British classification.
9 Lai noteiktu kopējo remisiju biežumu iepriekš agresīvi ārstētiem pacientiem (≤ 21 gadus veci diagnozes noteikšanas laikā) ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL (definēta, izmantojot Franču- Amerikāņu- Britu klasifikāciju), vairākos centros tika veikts II fāzes, atvērts nesalīdzinošs pētījums ar klofarabīnu.
The maximum tolerated dose identified in the phase I study described above of 52 mg/ m2/ day clofarabine was
Iepriekš aprakstītā I fāzes pētījumā noteiktā maksimālā panesamā klofarabīna deva – 52 mg/ m2/ dienā tika nozīmēta intravenozas infūzijas veidā 5 dienas pēc kārtas reizi 2 līdz 6 nedēļās.
9 administered by intravenous infusion for 5 consecutive days every 2 to 6 weeks.
Zemāk attēlotajā tabulā apkopoti galvenie šī pētījuma efektivitātes rezultāti.
Patients with ALL must not have been eligible for therapy of higher curative potential and must have been in second or subsequent relapse and/ or refractory i. e. failed to achieve remission after at least two prior regimens.
Pacientiem ar ALL nedrīkst nozīmēt terapiju ar augtāku izārstēšanās potenciālu, un viņiem ir jābūt otrajā vai nākamajā remisijā un/ vai rezistentiem, t. i., nespējīgiem sasniegt remisiju pēc vismaz diviem iepriekšējas ārstēšanas režīmiem.
Before enrolling in the trial, 58 of the 61 patients (95%) had received 2 to 4 different induction regimens and 18/ 61 (30%) of these patients had undergone at least 1 prior haematological stem cell transplant (HSCT).
Pirms iekļaušanas pētījumā 58 no 61 pacienta (95%) bija saņēmuši 2 līdz 4 dažādus sākotnējos kursus un 18/ 61 (30%) no šiem pacientiem bija veikta vismaz 1 iepriekšēja asins cilmes šūnas transplantācija (HSCT).
The median age of treated patients (37 males, 24 females) was 12 years old.
Vidējais ārstēto pacientu (37 vīrieši, 24 sievietes) vecums bija 12 gadi.
Administration of clofarabine resulted in a dramatic and rapid reduction in peripheral leukaemia cells in 31 of the 33 patients (94%) who had a measurable absolute blast count at baseline.
Ārstēšana ar klofarabīnu izraisīja izteiktu un ātru perifēro leikēmijas šūnu samazināšanos 31 no 33 pacientiem (94%), kuriem bija nosakāms absolūtais blastu skaits izejas stāvoklī.
The 12 patients who achieved an overall remission (CR + CRp) had a median survival time of 66.6 weeks as of the data collection cut-off date.
12 pacientiem, kas sasniedza remisiju (PR + PRt), vidējais dzīvildzes laiks pēc datu apkopošanas beigu datuma bija 66, 6 nedēļas.
Responses were seen in different immunophenotypes of ALL, including pre-B cell and T-cell.
Atbildes reakcijas tika novērotas dažādos ALL imūnfenotipos, ieskaitot pre- B šūnu un T- šūnu.
Although transplantation rate was not a study endpoint, 10/ 61 patients (16%) went on to receive a HSCT after treatment with clofarabine (3 after achieving a CR, 2 after a CRp, 3 after a PR, 1 patient that was considered a treatment failure by the IRRP and 1 that was considered not evaluable by the IRRP).
Lai gan transplantācijas biežums nebija pētījuma mērķa kritērijs, 10/ 61 pacientu (16%) pēc ārstēšanas ar klofarabīnu tika veikta HSCT (3 pēc PR sasniegšanas, 2 pēc PRt, 3 pēc DR, 1 pacients, kurš pēc IRRP kritērijiem atbilda neveiksmīgai terapijai un 1 pacients, kurš pēc IRRP kritērijiem tika uzskatīts kā neizvērtējams pacients).
Response durations are confounded in patients who received a HSCT.
Atbildes reakcijas ilgumi ir neskaidri pacientiem, kuri saņēma HSCT.
Efficacy results from the pivotal study in patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL after at least two prior regimens Response
Galvenā pētījuma efektivitātes rezultāti pacientiem (≤ 21 gadu veci diagnozes noteikšanas laikā) ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL pēc vismaz diviem iepriekšējiem kursiem ITT * Atbildes
ITT*
skaits
Median duration of
Vidējais remisijas
Median time to
Vidējais laiks līdz
Median overall
Vidējā kopējā
category
reakcijas
remission (weeks) (95% CI)
(95% CI)
progression (weeks)** (95% CI)
(nedēļas) ** (95% CI)
Overall remission (CR + CRp) CR
Kopējā remisija
28.6 (9.7 to 58.6) 47.9 (6.1 to -)
28, 6
37.0 (15.4 to 61.9) 56.1 (13.7 to -)
līdz 58, 6) 47, 9
66.6 (53.7 to 89.4) 66.6 (66.6 to 89.4)
līdz 89, 4) 66, 6
28.6 (4.6 to 35.4)
(66, 6
37.0 (9.1 to 39.4)
6
53.7 (9.1 to -)
8, 6
PR
33, 0
5.2 (2.3 to -)
(2, 3 līdz -)
8.6 (6.3 to -)
(6, 3 līdz -)
33.0 (18.1 to -)
(18, 1 līdz -)
11.7 (6.1 to 47.9) N/ A
66, 6
20.4 (10.6 to 56.1) 4.0
(6, 1 līdz 47, 9) -
66.6 (42.0 to 89.4) 7.6
(10, 6 līdz 56, 1)
Not evaluable
līdz 89, 4)
(3.4 to 5.1)
7, 6 līdz 12, 6)
(6.7 to 12.6)
Visi pacienti
5.4 (4.0 to 6.1)
(4, 0 līdz 6, 1)
12.9 (7.9 to 18.1)
(7, 9 līdz 18, 1)
*ITT = intention to treat. **Patients alive and in remission at the time of last follow up were censored at that time point for the analysis.
* ITT = (intention to treat) „ ārstēšanai paredzētie ” ** Pacienti, kuri bija dzīvi un remisijā pēdējās apskates laikā, tika „ cenzēti ” (censored), veicot šo analīzi.
Clinical safety:
Klīniskā drošība:
See section 4.8.
Skatīt apakšpunktu 4. 8.
5.2 Pharmacokinetic properties
10 5. 2 Farmakokinētiskās īpašības
The pharmacokinetics of clofarabine were studied in 40 patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML.
Klofarabīna farmakokinētika tika pētīta 40 pacientiem vecumā no 2 līdz 19 gadiem ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL vai AML.
The patients were enrolled into a single phase I (n = 12) or two phase II (n = 14 / n = 14) safety and efficacy studies, and received multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (see section 5.1).
Pacienti tika iekļauti I fāzes (n = 12) vai II fāzes (n = 14 / n = 14) drošības un efektivitātes pētījumos un saņēma vairākas klofarabīna devas intravenozas infūzijas veidā (skatīt apakšpunktu 5. 1).
10 Pharmacokinetics in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion Parameter
Farmakokinētika pacientiem vecumā no 2 līdz 19 gadiem ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL vai AML pēc vairāku devu klofarabīna nozīmēšanas intravenozas infūzijas veidā Parametrs Sadalījums:
Estimates based on other
Sadalījuma tilpums (stabilā stāvoklī)
non-compartmental analysis (n = 14 / n = 14)
Aprēķini, kas balstīti uz nedalītu analīzi (n = 14 / n = 14) (172 l/ m2)
analysis
Aprēķini, kas balstīti uz cita veida analīzi
Volume of distribution (steady state) Plasma protein binding Serum albumin Elimination:
Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām Seruma albumīns Eliminācija:
β half-life of clofarabine
β klofarabīna pusperiods Klofarabīna trifosfāta pusperiods Sistēmas klīrenss Renālais klīrenss
2
5, 2 stundas 28, 8 l/ h/ m2 10, 8 l/ h/ m2
> 24 hours
> 24 stundas
Systemic clearance
Devas ekskrēcija urīnā
Multivariate analysis showed that the pharmacokinetics of clofarabine are weight dependent and although white blood cell (WBC) count was identified as having an impact on clofarabine pharmacokinetics, this did not appear sufficient to individualise a patient’ s dosage regimen based on their WBC count.
Multivariablā analīze parādīja, ka klofarabīna farmakokinētika ir atkarīga no svara un, lai gan ir noteikts, ka leikocītu skaits ietekmē klofarabīna farmakokinētiku, tas nav pietiekami, lai individualizētu pacienta devas režīmu, pamatojoties uz viņu leikocītu skaitu.
Intravenous infusion of 52 mg/ m2 clofarabine produced equivalent exposure across a wide range of weights.
Intravenoza klofarabīna infūzija devā 52 mg/ m2 izraisīja līdzvērtīgu iedarbību cilvēkiem ar plašu svara diapazonu.
However, Cmax is inversely proportional to patient weight and, therefore, small children may have a higher Cmax at the end of infusion than a typical 40 kg child given the same dose of clofarabine per m2.
Tomēr Cmax ir apgriezti proporcionāls pacienta svaram un tādēļ, ievadot to pašu klofarabīna devu uz m2, mazam bērnam infūzijas beigās var būt augstāks Cmax nekā bērnam ar 40 kg svaru.
Accordingly, longer infusion times should be considered in children weighing < 20 kg (see section 4.2).
Tādēļ bērniem, kuru svars ir < 20 kg, būtu jāplāno ilgāks infūzijas laiks (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Clofarabine is eliminated by a combination of renal and non-renal excretion.
Klofarabīns tiek eliminēts, kombinējot renālo un ne- renālo ekskrēciju.
After 24 hours, about 60% of the dose is excreted unchanged in the urine.
Apmēram 60% no devas tiek izdalīta neizmainītā veidā ar urīnu pēc 24 stundām.
Clofarabine clearance rates appear to be much higher than glomerular filtration rates suggesting filtration and tubular secretion as kidney elimination mechanisms.
Klofarabīna klīrensa ātrums ir daudz lielāks nekā glomerulārās filtrācijas ātrums, kas liecina, ka eliminācijas mehānismi caur nierēm ir filtrācija un kanāliņu sekrēcija.
However, as clofarabine is not detectably metabolised by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system, pathways of non-renal elimination currently remain unknown.
Tomēr, tā kā klofarabīns netiek nosakāmi metabolizēts piedaloties citohroma P450 (CYP) enzīmu sistēmai, ne- renālās eliminācijas ceļi pagaidām nav zināmi.
No apparent difference in pharmacokinetics was observed between patients with ALL or AML, or between males and females.
Nav novērota būtiska farmakokinētikas atšķirība pacientiem ar ALL vai AML, vai starp vīriešiem un sievietēm.
No relationship between clofarabine or clofarabine triphosphate exposure and either efficacy or toxicity has been established in this population.
Šai populācijai nav konstatēta saistība starp klofarabīna vai klofarabīna trifosfāta iedarbību un efektivitāti vai toksicitāti.
Special populations:
Īpašas grupas:
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in adult patients.
Pieaugušie (> 21 un < 65 gadu veci:) Pašreiz nav pietiekamas informācijas, lai pierādītu klofarabīna drošību un efektivitāti pieaugušiem pacientiem.
However, the pharmacokinetics of clofarabine in adults with relapsed or refractory AML following administration of a single dose of 40 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 1 hour were comparable to those described above in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of 52 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 2 hours for 5 consecutive days.
Tomēr klofarabīna farmakokinētika pieaugušajiem ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu AML pēc vienreizējas 40 mg/ m2 klofarabīna devas ievadīšanas intravenozas 1 stundu ilgas infūzijas veidā bija līdzīga iepriekš aprakstītajai farmakokinētikai pacientiem vecumā no 2 līdz 19 gadiem ar recidivējošu vai pret ārstēšanu rezistentu ALL vai AML pēc 52 mg/ m2 klofarabīna devas ievadīšanas intravenozas 2 stundas ilgas infūzijas veidā 5 dienas pēc kārtas.
Elderly patients (≥ 65 years old):
Gados veci pacienti (≥ 65 gadus veci):
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in elderly patients.
Pašreiz nav pietiekamas informācijas, lai pierādītu klofarabīna drošību un efektivitāti gados veciem pacientiem.
Patients with renal insufficiency:
11 Pacienti ar nieru mazspēju:
There is no experience in patients with renal insufficiency (serum creatinine ≥ 2 x ULN for age) and clofarabine is predominately excreted via the kidneys (see sections 4.3 and 4.4).
Nav pieredzes ar pacientiem ar nieru mazspēju (seruma kreatinīns ≥ 2 x no vecuma augšējās normas lieluma), un klofarabīns galvenokārt tiek izdalīts caur nierēm (skatīt apakšpunktu 4. 3 un 4. 4).
To date, there are limited data on the pharmacokinetics of clofarabine in patients with decreased creatinine clearance.
Šobrīd nav pietiekamas informācijas par klofarabīna farmakokinētikupacientiem ar samazinātu kreatinīna klīrensu.