qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For telbivudine no clinical data on exposed pregnancies are available.
Klīniskie dati par telbivudīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.
Studies in pregnant rats and rabbits showed that telbivudine crosses the placenta.
Pētījumi grūsnām žurkām un trušiem liecina, ka telbivudīns šķērso placentu.
Studies in pregnant rabbits showed early delivery and/ or abortion secondary to maternal toxicity.
Pētījumi grūsniem trušiem liecināja par agrīnām dzemdībām un/ vai abortu sekundāri toksiskajai iedarbībai mātei.
Sebivo should be used during pregnancy only if the benefit to the mother outweighs the potential risk to the foetus.
Sebivo grūtniecības laikā lietojams tikai tad, kad ieguvums mātei ir lielāks nekā iespējamais risks auglim.
There are no data on the effect of telbivudine on transmission of HBV from mother to infant.
Nav ziņu par telbivudīna ietekmi uz HBV pārnešanu no mātes jaundzimušajam.
Therefore, appropriate interventions should be used to prevent neonatal acquisition of HBV infection.
Tāpēc jāveic viss nepieciešamais, lai novērstu jaundzimušā inficēšanos ar HBV.
Telbivudine is excreted in the milk of rats.
Telbivudīns izdalās žurku mātes pienā.
It is not known whether telbivudine is excreted in human milk.
Nav zināms, vai telbivudīns izdalās mātes pienā cilvēkam.
Women should not breast-feed if they are taking Sebivo.
Sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, ja viņas lieto Sebivo.
There are no clinical data on the effects of telbivudine on male or female fertility.
Nav klīnisku datu par telbivudīna ietekmi uz vīriešu un sieviešu auglību.
In reproductive toxicology studies, no evidence of impaired fertility was seen in male or female rats at systemic exposures approximately 14 times those observed in humans at the therapeutic dose.
Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos netika novēroti nekādi traucētas auglības pierādījumi žurku tēviņiem un mātītēm, kad sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 14 reizes lielāka nekā tā, kāda ir cilvēkam, lietojot terapeitisko devu.
Assessment of adverse reactions is mainly based on two studies (NV-02B-007 “ GLOBE” and NV- 02B-015) in which 1,699 patients with chronic hepatitis B received double-blind treatment with telbivudine 600 mg/ day (n = 847) or lamivudine (n = 852) for 104 weeks.
Blakusparādību vērtējums pamatojas galvenokārt uz diviem pētījumiem (NV- 02B- 007 “ GLOBE ” un NV- 02B- 015), kuros 1 699 pacienti ar hronisku B hepatītu saņēma dubultmaskētu ārstēšanu ar telbivudīnu pa 600 mg dienā (n = 847) vai ar lamivudīnu (n = 852) līdz 104 nedēļas ilgi.
In the 104-week clinical studies, reported adverse reactions were usually classified as mild or moderate in severity.
104 nedēļu klīniskajos pētījumos lielākā daļa ziņoto blakusparādību tika klasificētas kā vieglas vai vidēji smagas.
The most common adverse events with at least a possible relation to telbivudine were grade 3/ 4 blood creatine kinase elevations (6.8%), fatigue (4.4%), headache (3.0%) and nausea (2.6%).
Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas saistāmas ar telbivudīna lietošanu, bija 3. / 4. pakāpes kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (6, 8%), nogurums (4, 4%), galvassāpes (3, 0%) un slikta dūša (2, 6%).
Table 2 lists the adverse reactions recorded in the pooled 104-week NV-02B-007 GLOBE and NV- 02B-015 studies by system organ class and by frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Tās norādītas pa sistēmas orgānu grupām un sastopamības, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/ 10), bieži (≥1/ 100 līdz < 1/ 10); retāk (≥1/ 1 000 līdz < 1/ 100); reti (≥1/ 10 000 līdz < 1/ 1 000); ļoti reti (< 1/ 10 000).
6 Table 2
2.
Clinical adverse reactions in patients with chronic hepatitis B, treated with telbivudine 600 mg in the pooled 104-week NV-02B-007 (GLOBE) and NV-02B-015 studies*
Klīniskās blakusparādības pacientiem ar hronisku B hepatītu, kas ārstēti ar telbivudīnu 600 mg; blakusparādības apkopotas no 104 nedēļu pētījumiem NV- 02B- 007 (GLOBE) un NV- 02B- 015 *
Dizziness, headache Peripheral neuropathy, dysgeusia, hypoaesthesia, paresthesia, sciatica
Reibonis, galvassāpes Perifēra neiropātija, garšas sajūtas izmaiņas, pavājināta jutība, parestēzija, išiass
Blood amylase increased, diarrhoea, blood lipase increased, nausea, abdominal pain
Paaugstināts amilāzes līmenis asinīs, caureja, paaugstināts lipāzes līmenis asinīs, slikta dūša, sāpes vēderā
Blood creatine phosphokinase increased Arthralgia, myalgia, myopathy/ myositis, pain in the extremities, back pain, muscle spasm, neck pain, flank pain
Paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs Artralģija, mialģija, miopātija/ miozīts, sāpes ekstremitātēs, muguras sāpes, muskuļu krampji, sāpes kaklā, sāpes sānos
Fatigue Malaise
Nogurums Savārgums
Blood alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased
Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis asinīs
* Due to the sample size of the pooled analysis (NV-02B-007 [GLOBE] and NV-02B-015), there are insufficient numbers of telbivudine-treated patients to detect rare and very rare events.
Sakarā ar apkopoto pētījumu (NV- 02B- 007 [GLOBE] lielumu, ar telbivudīnu ārstēto pacientu skaits blakusparādības.
In the pooled analysis, by 104 weeks of treatment Grade 3/ 4 creatine kinase elevations (> 7x ULN) occurred in 12.6% of telbivudine-treated patients and 4.0% of lamivudine-treated patients.
104 nedēļu ārstēšanas apkopotajā analīzē 3. / 4. pakāpes kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās (> 7x NAR) radās 12, 6% ar telbivudīnu ārstēto pacientu un 4, 0% ar lamivudīnu ārstēto pacientu.
Most creatine kinase elevations were asymptomatic and creatine kinase values typically decreased by the next visit on continued treatment.
Vairums kreatīnkināzes līmeņa paaugstinājuma gadījumu bija asimptomātiski, un kreatīnkināzes raksturlielumi parasti līdz nākamajai vizītei, turpinot ārstēšanu, mazinājās.
In the pivotal study NV-02B-007 (GLOBE), higher pre-treatment CK values and Caucasian race were identified in both treatment groups as predictive factors for Grade 3/ 4 elevations by 104 weeks.
Pivotālā pētījumā NV- 02B- 007 (GLOBE), kā noteicošie 3. / 4. pakāpes kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās faktori 104 nedēļu laikā abās pacientu grupās tika noteikti paaugstināts kreatīnkināzes līmenis pirms terapijas uzsākšanas un piederība eiropeīdajai rasei.
The incidence of on treatment alanine aminotransferase (ALT) flares in the two treatment arms according to AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definition (ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN) are further described in Table 3 below.
3.
7 Table 3
7 Tabula Nr.
Summary of on treatment ALT (IU/ L) flare – Pooled NV-02B-007/ NV-02B-015
Apkopojums par ALAT (SV/ l) līmeņa palielināšanos ārstēšanas dēļ – apkopots NV- 02B- 007/ NV- 02B- 015
ALT flare:
ALAT līmeņa palielināšanās:
ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN
ALAT līmeņa palielināšanās > 2 x no sākotnējā līmeņa un > 10x NAR
n/ N (%)
Lamivudīns n/ N (%)
n/ N (%)
Telbivudīns n/ N (%)
Overall Baseline to week 24 Week 24 to end of study
Kopumā No sākuma līdz 24. nedēļai No 24. nedēļas līdz pētījuma beigām
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment (see section 4.4).
Ārstēšanas laikā ieteicama periodiska aknu darbības
Exacerbations of hepatitis B after discontinuation of treatment Severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who have discontinued anti- hepatitis B therapy including telbivudine (see section 4.4).
B hepatīta paasinājums pēc ārstēšanas pārtraukšanas Saņemti ziņojumi par smagiem B hepatīta paasinājumu gadījumiem pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta ārstēšanu, arī ar telbivudīnu (skatīt apakšpunktu 4. 4).
The incidence of post-treatment alanine aminotransferase (ALT) flares in the two treatment arms are further described in Table 4 below.
4.
Table 4
4.
Summary of post-treatment ALT flares – Pooled NV-02B-007/ NV-02B-015
Apkopojums par ALAT līmeņa palielināšanos pēc ārstēšanas – apkopots 02B- 007/ NV- 02B- 015
Lamivudine
NV -
Telbivudine
Lamivudīns
ALT flare
Telbivudīns
ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN
līmeņa un > 10 x NAR
There is no information on intentional overdose of telbivudine, but one subject was given an unintentional overdose which was asymptomatic.
Nav informācijas par telbivudīna pārdozēšanu ar nodomu, bet vienam indivīdam netīši tika pārdozētas zāles, taču simptomu nebija.
Tested doses up to 1,800 mg/ day, three times greater than the recommended daily dose, have been well tolerated.
Pārbaudītajām devām līdz 1 800 mg dienā – trīs reizes lielākām nekā ieteicamā dienas deva – bija laba panesamība.
A maximum tolerated dose of telbivudine has not been determined.
Maksimālā panesamā telbivudīna deva nav noskaidrota.
In the event of an overdose, Sebivo should be discontinued and appropriate general supportive treatment applied as necessary.
Pārdozēšanas gadījumā Sebivo lietošana jāpārtrauc un pēc nepieciešamības jāveic vispārēja uzturoša ārstēšana.
Telbivudine is a synthetic thymidine nucleoside analogue with activity against HBV DNA polymerase.
Telbivudīns ir sintētisks timidīna nukleozīda analogs, kas darbojas pret HBV DNS polimerāzi.
It is efficiently phosphorylated by cellular kinases to the active triphosphate form, which has an intracellular half-life of 14 hours.
Šūnu kināzes to ir efektīvi fosforilējušas līdz aktīvai trifosfāta formai, kuras intracelulārais pusperiods ir 14 stundas.
Telbivudine-5'-triphosphate inhibits HBV DNA polymerase (reverse transcriptase) by competing with the natural substrate, thymidine 5'-triphosphate.
Telbivudīna- 5 '- trifosfāts inhibē HBV DNS polimerāzi (reverso transkriptāzi), konkurējot ar dabisko substrātu – timidīna 5' - trifosfātu.
Incorporation of telbivudine-5'-triphosphate into viral DNA causes DNA chain termination, resulting in inhibition of HBV replication.
Telbivudīna- 5 '- trifosfāta iekļaušanās vīrusa DNS izraisa DNS ķēdes pārtrūkšanu un tādējādi kavējot HBV replikāciju.
Telbivudine is an inhibitor of both HBV first strand (EC50 = 0.4-1.3 μ M) and second strand (EC50 = 0.12-0.24 μ M) synthesis, and shows a distinct preference for inhibiting second strand production.
Telbivudīns ir gan HBV pirmās virknes (EC50 = 0, 4- 1, 3 μM), gan otrās virknes (EC50 = 0, 12- 0, 24 μM) sintēzes inhibitors, un skaidri izteikti vairāk kavē otrās virknes veidošanos.
By contrast, telbivudine-5'-triphosphate at concentrations up to 100 μ M did not inhibit cellular DNA polymerases α, β, or γ.
Turpretim telbivudīna- 5 '- trifosfāts koncentrācijā līdz 100 μM neinhibēja šūnu DNS α, β, vai γ polimerāzes.
In assays relating to mitochondrial structure, function and DNA content, telbivudine lacked appreciable toxic effect at concentrations up to at 10 μ M and did not increase lactic acid production in vitro.
Testos, kas attiecās uz mitohondriju struktūru, funkciju un DNS saturu, telbivudīnam nekonstatēja novērtējamu toksisku iedarbību koncentrācijā līdz 10 μM, tas arī nepastiprināja pienskābes veidošanos in vitro.
8 The in vitro antiviral activity of telbivudine was assessed in the HBV-expressing human hepatoma cell line 2.2.15.
8 Telbivudīna in vitro pretvīrusu aktivitāte tika vērtēta HBV- ekspresējošā cilvēka hepatomas šūnu līnijā 2. 2. 15.
The concentration of telbivudine that effectively inhibited 50% of viral synthesis (EC50) was approximately 0.2 μ M.
Telbivudīna koncentrācija, kas efektīvi inhibēja 50% vīrusu sintēzi (EC50), bija aptuveni 0, 2 μM.
The antiviral activity of telbivudine is specific to the hepatitis B virus and related hepadnaviruses.
Telbivudīna pretvīrusu aktivitāte ir specifiska pret B hepatīta vīrusu un līdzīgiem hepadnavīrusiem.
Telbivudine was not active against HIV in vitro.
In vitro telbivudīnam nebija aktivitātes pret HIV.
The absence of activity of telbivudine against HIV has not been evaluated in clinical trials.
Telbivudīna aktivitātes trūkums pret HIV nav izvērtēts klīniskajos pētījumos.
Clinical experience The safety and efficacy of long-term (104 weeks) Sebivo treatment were evaluated in two active- controlled clinical studies that included 1,699 patients with chronic hepatitis B (NV-02B-007 GLOBE and NV-02B-015).
Klīniskā pieredze Sebivo ilgstošas (104 nedēļas) lietošanas drošība un efektivitāte tika pētīta divos aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos (NV- 02B- 007 GLOBE un NV- 02B- 015), kuros tika iekļauti 1 699 pacienti ar hronisku B hepatītu.
NV-02B-007 GLOBE study The NV-02B-007 GLOBE study is a randomised, double-blind, multinational phase III study of telbivudine compared to lamivudine for a treatment period of 104 weeks in 1,367 nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative patients.
Pētījums NV- 02B- 007 GLOBE NV- 02B- 007 GLOBE pētījums ir randomizēts, dubultmaskēts, daudznacionāls III fāzes pētījums par telbivudīnu salīdzinājumā ar lamivudīnu 104 nedēļu ārstēšanas periodā 1 367 ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem HBeAg- pozitīviem un HBeAg- negatīviem pacientiem ar hronisku B hepatītu.
The majority of the population enrolled was Asian.
Lielāka daļa iesaistīto pacientu bija aziātiskās rases.
The most common HBV genotypes were B (26%) and C (51%).
Visbiežāk konstatētie HBV genotipi bija B (26%) un C (51%).
A small number (total of 98) of Caucasian patients were treated with telbivudine.
Neliels skaits (kopā 98) no eiropeīdās rases pacientiem tika ārstēti ar telbivudīnu.
The primary data analysis was conducted after all patients had reached week 52.
Primārā datu analīze tika veikta, kad visi pacienti bija sasnieguši 52. nedēļu.
The mean age of patients was 32 years, 74% were male, 82% were Asian, 12% were Caucasian, and 6% had previously received alfa-interferon therapy.
HBeAg- pozitīvi pacienti: vidējais pacientu vecums bija 32 gadi, 74% bija vīriešu, 82% bija aziātu, 12% bija baltās rases pārstāvju un 6% iepriekš bija saņēmuši alfa interferona terapiju.
The mean age of patients was 43 years, 79% were male, 65% were Asian, 23% were Caucasian, and 11% had previously received alfa-interferon therapy.
HBeAg- negatīvi pacienti: vidējais pacientu vecums bija 43 gadi, 79% bija vīriešu, 65% bija aziātu, 23% bija baltās rases pārstāvju un 11% iepriekš bija saņēmuši alfa interferona terapiju.
Clinical results at week 52 Clinical and virological efficacy endpoints were evaluated separately in the HBeAg-positive and HBeAg-negative patient populations.
52. nedēļas klīniskie rezultāti Klīniskās un viroloģiskās efektivitātes beigu raksturlielumi HBeAg- pozitīvo un HBeAg- negatīvo pacientu grupās tika vērtēti atsevišķi.
The primary endpoint of therapeutic response was a composite serological endpoint requiring suppression of HBV DNA to < 5 log10 copies/ ml in conjunction with either loss of serum HBeAg or ALT normalised.
Primārais terapeitiskās atbildreakcijas beigu raksturlielums bija saliktais seroloģiskais beigu raksturlielums - HBV DNS supresija līdz < 5 log10 kopijas/ ml apvienojumā ar vai nu seruma HBeAg izzušanu, vai normalizētu ALAT.
Secondary endpoints included histological response, ALT normalisation, and various measures of antiviral efficacy.
Sekundārie beigu raksturlielumi ietvēra histoloģisko atbildreakciju, ALAT normalizēšanos un dažādus pretvīrusu efektivitātes raksturlielumus.
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients taking Sebivo showed histological, virological, biochemical, and serological responses to treatment.
Neatkarīgi no sākotnējiem raksturlielumiem vairumam pacientu, kuri lietoja Sebivo, konstatēja histoloģisku, viroloģisku, bioķīmisku un seroloģisku atbildreakciju pret ārstēšanu.
Baseline ALT levels > 2 x ULN and baseline HBV DNA < 9 log10 copies/ ml were associated with higher rates of eAg seroconversion in HBeAg-positive patients.
Sākotnējais ALAT līmenis > 2 x NAR un sākotnējais HBV DNS < 9 log10 kopijas/ ml bija saistīts ar izteiktāku eAg serokonversiju HBeAg- pozitīviem pacientiem.
Patients who achieve HBV DNA levels< 3 log10 copies/ml by week 24 had optimal responses to treatment; conversely patients with HBV DNA levels> 4 log10 copies/ ml at 24 weeks had less favourable outcomes at week 52.
Pacientiem, kuri sasniedza HBV DNS līmeni < 4 log10 kopijas/ ml pēc 24 nedēļām, bija optimāla terapijas atbildes reakcija; pretēji – pacientiem, kuriem HBV DNS līmenis bija > 4 log10 kopijas/ ml pēc 24 nedēļām, rezultāti 52. nedēļā nebija tik labi.
In HBeAg-positive patients, telbivudine was superior to lamivudine in therapeutic response (75.3% vs 67.0% responders; p = 0.0047).
HBeAg- pozitīviem pacientiem telbivudīns bija pārāks par lamivudīnu terapeitiskās atbildreakcijas ziņā (75, 3% vs 67, 0% pacientu ar atbildreakciju; p = 0, 0047).
In HBeAg-negative patients, telbivudine was non-inferior to lamivudine (75.2% and 77.2% responders; p = 0.6187).
HBeAg- negatīviem pacientiem telbivudīns nebija sliktāks par lamivudīnu (75, 2% un 77, 2% pacientu ar atbildreakciju; p = 0, 6187).
Caucasian ethnicity was associated with lower treatment response to both antiviral agents used in the GLOBE trial; however the Caucasian patient population was very limited (n = 98).
GLOBE pētījumā piederība eiropeīdajai rasei tika saistīta ar zemāku atbildes reakciju uz ārstēšanu ar abiem izmantotajiem pretvīrusu līdzekļiem; tomēr eiropeīdās rases pacientu skaits bija ļoti ierobežots (n = 98).
At week 24, 203 HBeAg-positive and 178 HBeAg-negative subjects achieved non-detectable HBV DNA levels.
24. nedēļā 203 HBeAg- pozitīvi un 178 HBeAg- negatīvi subjekti sasniedza nenosakāmu HBV DNS līmeni.
Of those HBeAg positive subjects, 95% achieved non-detectable HBV DNA, 39% achieved HBeAg seroconversion, 90% achieved ALT normalisation at week 52 and 0.5% exhibited resistance at week 48.
No šiem HBeAg pozitīvajiem subjektiem 95% sasniedza nenosakāmu HBV DNS, 39% sasniedza HBeAg serokonversiju, 90% sasniedza ALAT normalizēšanos 52. nedēļā un 0, 5% atklāja rezistenci 48. nedēļā.
Similarly of those HBeAg-negative subjects, 96% achieved non-detectable HBV DNA, 79% achieved ALT normalisation at week 52 and 0% exhibited resistance at week 48.
Līdzīgi, no šiem HBeAg- negatīvajiem subjektiem 96% sasniedza nenosakāmu HBV DNS, 79% sasniedza ALAT normalizēšanos 52. nedēļā un 0% atklāja rezistenci 48. nedēļā.
Selected virological, biochemical and serological outcome measures are shown in Table 5 and histological response in Table 6.
6.
9 Table 5
5.
Virological, biochemical and serological endpoints at week 52 (NV-02B-007 GLOBE study)
Viroloģiskie, bioķīmiskie un seroloģiskie beigu raksturlielumi 52. nedēļā (NV - 02B- 007 GLOBE pētījums)
HBeAg-positive (n = 921) HBeAg-negative (n = 446)
HBeAg- pozitīvi (n = 921) HBeAg- negatīvi (n = 446)
Telbivudine 600 mg (n = 222)
Atbildreakcijas raksturlielums
Lamivudine 100 mg (n = 224)
Telbivudīns Lamivudīns Telbivudīns Lamivudīns 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 458) (n = 463) (n = 222) (n = 224)
Mean HBV DNA reduction from baseline (log10 copies/ ml) ± SEM1,2,3
Vidējais HBV DNS samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo
-5.23 (0.13) *
- 6, 45 (0, 11) * - 5, 54 (0, 11) - 5, 23 (0, 13) * - 4, 40 (0, 13)
% Patients HBV DNA negative by PCR
(log10 kopijas/ ml) ± S EM1, 2, 3% pacientu HBV DNS negatīvs pēc PCR
ALT normalisation4 HBeAg seroconversion4
ALAT normalizēšanās4
HBeAg loss5 1
HBeAg izzušana5 1
Standard error of mean 2 Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (lower limit of quantification ≤ 300 copies/ ml).
Standard error of mean (Standarta vidējā kļūda) 2 Roche COBAS Amplicor® PCR tests (zemākā kvantitatīvās noteikšanas robeža ≤ 300 kopiju/ ml).
3 HBeAg-positive n = 443 and 444, HBeAg-negative n = 219 and 219, for both telbivudine and lamivudine groups, respectively.
3 HBeAg- pozitīvi n = 443 un 444, HBeAg- negatīvi n = 219 un 219 attiecīgi telbivudīna un lamivudīna grupās.
The difference in populations is due to patient discontinuation from the study and missing HBV DNA assessment at week 52.
Atšķirības starp grupām izraisīja pacientu izslēgšana no pētījumiem un HBV DNA novērtējuma trūkums 52. nedēļā.
4 HBeAg-positive n = 440 and 446, HBeAg-negative n = 203 and 207, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
4 HBeAg- pozitīvi n = 440 un 446, HBeAg- negatīvi n = 203 un 207 attiecīgi telbivudīna un lamivudīna grupās.
ALT normalisation assessed only in patients with ALT > ULN at baseline.
ALAT normalizēšanās vērtēta tikai pacientiem ar ALAT > NAR sākotnēji.
5 n = 432 and 442, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
5 n = 432 un 442 attiecīgi telbivudīna un lamivudīna grupās.
HBeAg seroconversion and loss assessed only in patients with detectable HBeAg at baseline. *p < 0.0001
HBeAg serokonversija un izzušana vērtēta tikai pacientiem ar nosakāmu HBeAg sākotnēji. * p < 0, 0001
Table 6
6.
Histological improvement and change in Ishak Fibrosis Score at week 52 (NV-02B- 007 GLOBE study)
Histoloģiska uzlabošanās un Ishak Fibrozes punktu skaita pārmaiņa 52. nedēļā (NV- 02B- 007 GLOBE pētījums)
HBeAg-positive (n = 921) HBeAg-negative (n = 446) Telbivudine Lamivudine Telbivudine Lamivudine 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 384)1 (n = 386)1 (n = 199)1 (n = 207)1
HBeAg- pozitīvi (n = 921) HBeAg- negatīvi (n = 446) Telbivudīns Lamivudīns Telbivudīns Lamivudīns 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 384) 1 (n = 386) 1 (n = 199) 1 (n = 207) 1
Histological response2
Histoloģiska atbildreakcija2
Improvement No improvement
Uzlabošanās Nav uzlabošanās
Ishak Fibrosis Score3
Ishak Fibrozes punktu skaits
Improvement No change Worsening
Uzlabošanās Nekādu pārmaiņu Pasliktināšanās
Patients with ≥ one dose of study drug with evaluable baseline liver biopsies and baseline Knodell Histological Activity Index (HAI) score > 3.
Trūkst 52. nedēļas biopsijas 1 Pacienti ar ≥ vienu pētāmo zāļu devu un novērtējamām sākotnējām aknu biopsijām, un sākotnējo Knodell Histoloģiskās Aktivitātes Indeksa (HAI) punktu skaitu > 3.
2 Histological response defined as a ≥ 2 point decrease in Knodell Necroinflammatory Score from baseline with no worsening of the Knodell Fibrosis Score.
2 Histoloģiska atbildreakcija definēta kā Knodell Nekroiekaisuma punktu skaita samazināšanās par ≥ 2 punktiem salīdzinājumā ar sākotnējo bez Knodell Fibrozes punktu skaita pasliktināšanās.
3 For Ishak Fibrosis Score, improvement measured as ≥ 1 point reduction in Ishak Fibrosis Score from baseline to week 52. *p = 0.0024
3 Ishak Fibrozes punktu skaitam uzlabošanās noteikta kā Ishak Fibrozes punktu skaita samazināšanās par ≥ 1 punktu salīdzinājumā ar sākotnējo 52. nedēļā. * p = 0, 0024
10 Clinical results at week 104 Overall, clinical results at week 104 in telbivudine-treated patients were consistent with those at week 52, demonstrating durability of efficacy responses for telbivudine-treated patients with continued treatment.
104. nedēļas klīniskie rezultāti Kopumā 104. nedēļas klīniskie rezultāti ar telbivudīnu ārstētiem pacientiem bija salīdzināmi ar 52. nedēļas klīniskajiem rezultātiem un pierādīja noturīgu efektivitāti pacientiem, kuri ilgstoši tika ārstēti ar telbivudīnu.
Among HBeAg-positive patients, therapeutic response (63% vs 48%; p < 0.0001) and key secondary endpoints (mean log10 HBV DNA reduction: -5.74 vs -4.42; p < 0.0001, PCR negativity:
104. nedēļā telbivudīna un lamivudīna grupās HBeAg- pozitīviem pacientiem tika novērotas būtiskas atšķirības starp atbildreakciju uz ārstēšanu (attiecīgi 63% vs 48%; p < 0, 0001) un sekundārā galauzstādījuma sasniegšanu (attiecīgi vidējais log10 HBV DNS samazinājums: - 5, 74 vs - 4, 42; p < 0, 0001, PCR negatīvs:
56% vs 39%; p < 0.0001 and ALT normalisation of 70% vs 62%) demonstrated a widening difference at week 104 between telbivudine and lamivudine, respectively.
56% vs 39%; p < 0, 0001 un vidējā ALAT normalizācija 70% vs 62%).
A trend towards higher rates of HBeAg loss (35% vs 29%) and seroconversion (30% vs 25%) was also observed for telbivudine.
Telbivudīna grupā konstatēta arī nosliece uz lielāku HBeAg zudumu (35% vs 29%) un serokonversiju skaitu (30% vs 25%).
Moreover, in the subgroup of patients with baseline ALT levels ≥ 2x ULN (320), a significantly higher proportion of telbivudine patients than lamivudine patients achieved HBeAg seroconversions at week 104 (36% vs 28%, respectively).
Turklāt pacientu apakšgrupā ar sākotnējo ALAT līmeni ≥ 2x NAR (n = 320), nozīmīgi lielāka ar telbivudīnu ārstēto pacientu daļa salīdzinājumā ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem sasniedza HBeAg serokonversiju 104. nedēļā (attiecīgi 36% vs 28%).
Among HBeAg-negative patients, differences in therapeutic response (78% vs 66%) and key secondary endpoints (mean log10 HBV DNA reduction: -5.00 vs -4.17, and PCR negativity:
Telbivudīna grupā HBeAg- negatīviem pacientiem būtiskas atšķirības starp atbildreakciju uz ārstēšanu (78% vs 66%) un sekundārā galauzstādījuma sasniegšanu (vidējais log10 HBV DNS samazinājums: - 5, 00 vs - 4, 17, un PCR negatīvs:
82% vs 57%; p < 0.0001) were higher for telbivudine up to week 104.
82% vs 57%; p < 0, 0001) saglabājās līdz pat 104. nedēļai.
ALT normalisation rates (78% vs 70%) continued to be higher by week 104.
ALAT normalizācijas rādītāji (78% vs 70%) saglabājās lielāki līdz pat 104. nedēļai.
Predictability at week 24 At week 24, 203 HBeAg-positive (44%) and 177 HBeAg-negative (80%) telbivudine-treated subjects achieved non-detectable HBV DNA levels.
24. nedēļā sagaidāmie rezultāti 24. nedēļā 203 HbeAg- pozitīvi (44%) un 177 HbeAg- negatīvi (80%) ar telbivudīnu ārstēti pacienti sasniedza nenosakāmu HBV DNS līmeni.
For both HBeAg positive and negative patients, week 24 HBV DNA results were a predictor of long- term favourable outcomes.
Gan HBeAg- pozitīviem, gan negatīviem pacientiem 24. nedēļas HBV DNS rezultāti liecināja par ilglaicīgu labvēlīgu iznākumu.
Telbivudine-treated patients who achieved PCR negativity by week 24 had the highest rates of PCR negativity and HBeAg seroconversion (in HBeAg-positive patients), and the lowest overall rates of virological breakthrough at week 104.
Pacienti, kuri tika ārstēti ar telbivudīnu un līdz 24. nedēļai sasniedza PCR negatīvu rezultātu, 104. nedēļā bija visaugstākie PCR negativitātes un HBeAg serokonversijas (starp HBeAg- pozitīvajiem pacientiem) rādītāji un viszemākais kopējais viroloģiskā pārrāvuma rādītājs.
Outcome results at week 104, based on level of HBV DNA at week 24, for either HBeAg-positive or HBeAg-negative patients are presented in Table 7.
11 Tabula Nr.
Table 7
7.
Key efficacy endpoints at week 104 by serum HBV DNA levels at week 24, telbivudine patients (NV-02B-007 GLOBE)
Efektivitātes galauzstādījumi 104. nedēļā pēc HBV DNS līmeņa serumā 24. nedēļā telbivudīna pacientu grupā (NV- 02B- 007 GLOBE)
HBV DNA at week 24
24. nedēļas
Outcome for key efficacy end points at 104 weeks based on week 24 results Therapeutic PCR-negative HBeAg ALT Virological response HBV DNA seroconversion normalisation breakthrough* n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%)
HBV DNS serokonversija normalizācija n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%)
HBeAg-positive < 300 copies/ ml 300 copies/ ml to < 3 log10 copies/ ml
< 300 kopijas/ ml 300 kopijas/ ml līdz < 3 log10 kopijas/ ml
160/ 194 (82) 40/ 54 (74)
166/ 203 (82) 84/ 183 (46) 160/ 194 (82) 35/ 57 (61) 21/ 54 (39) 40/ 54 (74)
≥ 3 log10 copies/ ml
≥ 3 log10 kopijas/ ml
106/ 184 (58)
54/ 190 (28) 23/ 188 (12) 106/ 184 (58)
HBeAg-negative
HBeAg- negatīvi
< 300 copies/ ml 300 copies/ ml to < 3 log10 copies/ ml
< 300 kopijas/ ml 300 kopijas/ ml līdz < 3 log10 kopijas/ ml
131/ 159 (82) 13/ 17 (76)
156/ 177 (88) N/ A 131/ 159 (82) 14/ 18 (78) N/ A 13/ 17 (76)
≥ 3 log10 copies/ ml N/ A = not applicable
≥ 3 log10 kopijas/ ml N/ A = nav piemērojams
14/ 26 (54)
12/ 26 (46) N/ A 14/ 26 (54)
* Virological breakthrough: “ 1 log above nadir” definition assessed at week 104
* Viroloģisks pārrāvums: “ 1 log paaugstināšanās salīdzinājumā ar zemāko līmeni ” definīcija, kas noteikta 104. nedēļā.
11 Study NV-02B-015 The efficacy and safety results of the 007 GLOBE study were confirmed in study NV-02B-015.
Pētījums NV- 02B- 015 Pētījuma 007 GLOBE efektivitātes un drošuma rezultāti tika apstiprināti pētījumā NV- 02B- 015.
This study is a phase III, randomised, double-blind study of telbivudine 600 mg once daily compared to lamivudine 100 mg once daily for a treatment period of 104 weeks in 332 nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative Chinese patients.
Šis pētījums ir nejaušināts, dubultmaskēts III fāzes pētījums, kurā laika posmā līdz 104 nedēļām 332 ar nukleozīdiem iepriekš neārstētiem HBeAg- pozitīviem un HBeAg- negatīviem ķīniešu tautības pacientiem ar hronisku hepatītu telbivudīna 600 mg deva tika salīdzināta ar lamivudīna 100 mg devu, lietojot vienu reizi dienā.
Durability of HBeAg-seroconversion Durability of HBeAg-seroconversion was assessed from pooled data from studies NV-02B-007 and NV-02B-015.
HBeAg- serokonversijas ilgums HBeAg- serokonversijas ilgums tika izvērtēts apkopojot datus no pētījumiem NV- 02B- 007 un NV - 02B- 015.
The Kaplan-Meier estimates of the proportion of patients who maintained HBeAg seroconversion for at least 52 weeks following treatment discontinuation were 86.2% for telbivudine and 92.8% for lamivudine.
Kaplan- Meier aprēķins pacientu daļai, kuri sasniedza HBeAg- serokonversiju vismaz 52 nedēļu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas, bija 86, 2% telbivudīna grupā un 92, 8% lamivudīna grupā.
Patients included in this analysis had completed ≥ 52 weeks of study drug treatment and exhibited HBeAg loss for ≥ 24 weeks, with HBV DNA < 5 log10 copies/ ml at the last visit, or, if they were HBeAg-negative at entry, completed ≥ 52 weeks of study drug treatment AND had HBsAg loss documented on ≥ 2 consecutive study visits.
Pacienti, kas bija iekļauti šajā analīzē, lietoja zāles ≥ 52 pētījuma nedēļas un tika pierādīta HBeAg izzušana uz ≥ 24 nedēļām, kad pēdējās vizītes laikā HBV DNS < 5 log10 kopijas/ ml, vai, ja sākotnēji viņi bija HBeAg- negatīvi, lietoja zāles ≥ 52 pētījuma nedēļas UN tika dokumentēta HBsAg izzušana ≥ 2 sekojošās pētījuma vizītēs.
Clinical resistance Analysis of patients with virological rebound (confirmed increase of ≥ 1 log10 copies/ ml HBV DNA from nadir) in the pivotal study (NV-02B-007) at week 48 indicated that, among HBeAg-positive and HBeAg-negative patients, 5% (23/ 458) and 2% (5/ 222), of telbivudine recipients, respectively, had virological rebound with detectable HBV resistance mutations.
Klīniskā rezistence Pacientu, kuriem pivotālā pētījumā( NV- 02B- 007) 48. nedēļā novēroja viroloģisko rikošeta reakciju (apstiprināts HBV DNS pieaugums ≥ 1 log10 kopijas/ ml, salīdzinot ar zemāko līmeni), analīze parādīja, ka HBeAg- pozitīviem un HBeAg- negatīviem pacientiem, kuri saņēma telbivudīnu, attiecīgi 5% (23/ 458) un 2% (5/ 222) bija viroloģiska rikošeta reakcija ar nosakāmām HBV rezistentām mutācijām.
The cumulative rates of genotypically confirmed telbivudine resistance by week 104 were 25.1% (115/ 458) for HBeAg-positive patients and 10.8% (24/ 222) for HBeAg-negative patients.
104. nedēļā telbivudīna rezistences genotipisko pierādījumu kumulatīvie rādījumi bija 25, 1% (115/ 458) HBeAg- pozitīviem pacientiem un 10, 8% (24/ 222) HBeAg- negatīviem pacientiem.
Genotypic analysis of 203 evaluable sample pairs with HBV DNA ≥ 1,000 copies/ ml at week 104 demonstrated that the primary mutation associated with telbivudine resistance was rtM204I, often associated with mutations rtL180M and rtL80I/ V and infrequently with rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I and rtA200V.
104. nedēļā veiktā 203 seruma paraugu ar HBV DNS ≥1 000 kopijas/ ml genotipiskā analīze atklāja, ka rtM204I ir primārā mutācija, kas saistīta ar telbivudīna rezistenci, kas bieži saistīta ar mutācijām rtL180M un rtL80I/ V, kā arī ar rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I un rtA200V.
Baseline factors associated with development of genotypic drug resistance included: lamivudine treatment, higher baseline HBV DNA, lower baseline serum ALT, and increased body weight/ BMI.
Galvenie faktori, kas saistīti ar genotipisku zāļu rezistenci: ārstēšana ar lamivudīnu, paaugstināts HBV DNS līmenis salīdzinot ar sākotnējo, pazemināts ALAT līmenis serumā un palielināta ķermeņa masa/ ĶMI.
On-treatment response parameters at week 24 that predicted emergence of drug resistant virus by week 104 were HBV DNA > 300 copies/ ml and elevation of serum ALT.
12 24. nedēļā ārstēšanas atbildreakcijas parametri, pēc kuriem iespējams paredzēt zāļu rezistences rašanos pret vīrusu 104. nedēļā ir HBV DNS > 300 kopijas/ ml un ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā.
When considering patients with viral breakthrough by 104 weeks, the rate of resistance was lower in patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24 than in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml at week 24.
Pacientiem, kuriem laika posmā līdz 104. nedēļai konstatēja viroloģisko pārrāvumu, tiem pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija < 300 kopijas/ ml, rezistences gadījumu skaits bija mazāks nekā pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija ≥ 300 kopijas/ ml.
In HBeAg positive patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24, resistance was 1% (3/ 203) at 48 weeks and 9% (18/ 203) at week 104, whilst in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml resistance was 8% (20/ 247) at 48 weeks and 39% (97/ 247) at week 104.
HBeAg pozitīviem pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija < 300 kopijas/ ml, 1% (3/ 203) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 9% (18/ 203) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām, kamēr pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija ≥ 300 kopijas/ ml, 8% (20/ 247) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 39% (97/ 247) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām.
In HBeAg- negative patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24, resistance was 0% (0/ 177) at 48 weeks and 5% (9/ 177) at week 104, whilst in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml resistance was 11% (5/ 44) at 48 weeks and 34% (15/ 44) at week 104.
HBeAg negatīviem pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija < 300 kopijas/ ml, 0% (0/ 177) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 5% (9/ 177) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām, kamēr pacientiem, kuriem 24. nedēļā HBV DNS līmenis bija ≥ 300 kopijas/ ml, 11% (5/ 44) rezistence attīstījās pēc 48 nedēļām un 34% (15/ 44) rezistence attīstījās pēc 104 nedēļām.
Cross-resistance Cross-resistance has been observed among HBV nucleoside analogues (see section 4.4).
Krustotā rezistence Starp HBV nukleozīdu analogiem novērota krustotā rezistence (skatīt apakšpunktu 4. 4).
In cell-based assays, lamivudine-resistant HBV strains containing either the rtM204I mutation or the rtL180M/ rtM204V double mutation had ≥ 1,000-fold reduced susceptibility to telbivudine.
Testos ar šūnām pret lamivudīnu rezistentiem HBV celmiem, kuri saturēja vai nu rtM204I mutāciju, vai rtL180M/ rtM204V dubultmutāciju, bija ≥ 1 000 reižu samazināta jutība pret telbivudīnu.
HBV encoding the adefovir resistance-associated substitutions rtN236T or rtA181V had 0.5- and 3.7-fold change in susceptibility to telbivudine in cell culture, respectively (see section 4.4).
HBV ar iekodētām ar rezistenci pret adefoviru saistītajām substitūcijām rtN236T vai rtA181V, šūnu kultūrā novēroja attiecīgi 0, 5 - un 3, 7- kārtīgu jutības izmaiņu pret telbivudīnu (skatīt apakšpunktu 4. 4).
The single- and multiple-dose pharmacokinetics of telbivudine were evaluated in healthy subjects and in patients with chronic hepatitis B.
Telbivudīna atsevišķas un daudzu devu farmakokinētika tika vērtēta veseliem indivīdiem un pacientiem ar hronisku B hepatītu.
The pharmacokinetics of telbivudine were not evaluated with the recommended dose of 600 mg in patients with chronic hepatitis B.
Telbivudīna farmakokinētika netika vērtēta pacientiem ar hronisku B hepatītu, lietojot ieteicamo devu 600 mg.
However telbivudine pharmacokinetics are similar between both populations.
Tomēr telbivudīna farmakokinētika abās grupās ir vienāda.
12 Absorption Following oral administration of a 600 mg single dose of telbivudine to healthy subjects (n = 42), the peak plasma concentration (Cmax) of telbivudine was 3.2 ± 1.1 μ g/ ml (mean ± SD) and occurred at median 3.0 hours post dose.
Uzsūkšanās Pēc perorālas vienas 600 mg telbivudīna devas lietošanas veseliem indivīdiem (n = 42) maksimālā telbivudīna koncentrācija plazmā (Cmax) bija 3, 2 ± 1, 1 μg/ ml (vidēji ± SN) un tā tika sasniegta vidēji 3, 0 stundas pēc devas lietošanas.
The telbivudine area under the plasma concentration-time curve (AUC0-∞) was 28.0 ± 8.5 μ g h/ ml (mean ± SD).
Telbivudīna laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes (AUC0- ∞) bija 28, 0 ± 8, 5 μg h/ ml (vidēji ± SN).
Inter-subject variability (CV%) for measures of systemic exposures (Cmax, AUC) was typically approximately 30%.
Sistēmiskās iedarbības raksturlielumu (Cmax, AUC) mainīgums starp indivīdiem (CV%) parasti bija aptuveni 30%.
Effect of food on oral absorption Telbivudine absorption and exposure were unaffected when a single 600 mg dose was administered with food.
Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos Telbivudīna uzsūkšanās un kopīgā iedarbība nemainījās, kad atsevišķu 600 mg devu lietoja kopā ar uzturu.
Distribution In vitro binding of telbivudine to human plasma proteins is low (3.3%).
Izkliede Telbivudīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem in vitro ir neliela (3, 3%).
Biotransformation No metabolites of telbivudine were detected following administration of 14C-telbivudine in humans.
Bioloģiskā pārveide Pēc 14C- telbivudīna ievadīšanas cilvēkam netika atklāti nekādi telbivudīna metabolīti.
Telbivudine is not a substrate, inhibitor or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system.
Telbivudīns nav ne citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas substrāts, ne inhibitors, ne induktors.
Elimination After reaching peak concentration, plasma disposition of telbivudine declined in an bi-exponential manner with a terminal elimination half-life (t1/ 2) of 41.8 ± 11.8 hours.
Eliminācija Pēc maksimālās koncentrācijas sasniegšanas telbivudīna izkliede plazmā mazinājās bi- eksponenciāli ar terminālo eliminācijas pusperiodu (t1/ 2) 41, 8 ± 11, 8 stundas.
Telbivudine is eliminated primarily by urinary excretion of unchanged substance.
Telbivudīns tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu nemainītas vielas veidā.
The renal clearance of telbivudine approaches normal glomerular filtration rate, suggesting that filtration is the main mechanism of excretion.
Telbivudīna nieru klīrenss ir tuvu normālajam glomerulārās filtrācijas ātrumam, kas liecina, ka filtrācija ir galvenais ekskrēcijas mehānisms.
Approximately 42% of the dose is recovered in the urine over 7 days following a single 600 mg oral dose of telbivudine.
Pēc vienas 600 mg perorāla telbivudīna devas lietošanas aptuveni 42% devas izdalās ar urīnu 7 dienās.
As renal excretion is the predominant route of elimination, patients with moderate to severe renal dysfunction and those undergoing haemodialysis require a dose interval adjustment (see section 4.2).
Renālā ekskrēcija ir dominējošais eliminācijas ceļš, tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī tiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ir jāpielāgo starplaiks starp devu ievadīšanas reizēm (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Linearity / non-linearity Telbivudine pharmacokinetics are dose proportional over the range of 25 to 1,800 mg.
13 Linearitāte / nelinearitāte Telbivudīna farmakokinētika ir proporcionāla devai no 25 līdz 1 800 mg robežās.
Steady state was achieved after 5 to 7 days of once-daily administration with an approximate 1.5-fold accumulation in systemic exposure, suggesting an effective accumulation half-life of approximately 15 hours.
Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts pēc 5- 7 lietošanas dienām reizi dienā ar aptuveni 1, 5- kārtīgu kopējās sistēmiskās iedarbības uzkrāšanos, kas liecina par aptuveni 15 stundu efektīvu akumulācijas pusperiodu.
Following once-daily administration of telbivudine 600 mg, steady-state trough plasma concentrations were approximately 0.2-0.3 μ g/ ml.
Pēc 600 mg telbivudīna lietošanas reizi dienā līdzsvara stāvokļa minimālā koncentrācija plazmā bija aptuveni 0, 2- 0, 3 μg/ ml.
Special populations Gender There are no significant gender-related differences in telbivudine pharmacokinetics.
Īpašas grupas Dzimums Nav nozīmīgu ar dzimumu saistītu telbivudīna farmakokinētikas atšķirību.
Race There are no significant race-related differences in telbivudine pharmacokinetics.
Rase Nav nozīmīgu ar rasi saistītu telbivudīna farmakokinētikas atšķirību.
Paediatrics and geriatrics Pharmacokinetic studies have not been conducted in paediatric or elderly subjects.
Bērni un gados vecāki cilvēki Farmakokinētikas pētījumi bērniem un gados vecākiem cilvēkiem nav veikti.
Renal impairment The single-dose pharmacokinetics of telbivudine (200, 400 and 600 mg) have been evaluated in patients (without chronic hepatitis B) with various degrees of renal impairment (as assessed by creatinine clearance).
Ņemot vērā tabulā Nr.
Based on the results shown in Table 8, adjustment of the dose interval for telbivudine is recommended in patients with creatinine clearance of < 50 ml/ min (see sections 4.2 and 4.4).
8. parādītos rezultātus, pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/ min, ieteicams koriģēt starplaikus starp telbivudīna devas ievadīšanas reizēm (skatīt apakšpunktus 4. 2 un 4. 4).
Pharmacokinetic parameters (mean ± SD) of telbivudine in subjects with various degrees of renal function
8. dažādas pakāpes nieru funkciju
Renal function (creatinine clearance in ml/ min)
Nieru darbība (kreatinīna klīrenss ml/ min)
Normal Mild (50-80) Moderate Severe (< 30)
Vidēji smagi
ESRD/
Smagi
(> 80)
ESRD /
(n = 8)
(> 80) (n = 8)
(30-49)
traucējumi traucējumi traucējumi (50- 80) (30- 49) (< 30)
(n = 6)
Hemodialīze (n = 6)
Haemodialysis
600 mg
CLRENAL (ml/ min)
CLNIERU (ml/ min)
Renally impaired patients on haemodialysis Haemodialysis (up to 4 hours) reduces systemic telbivudine exposure by approximately 23%.
Pacienti ar traucētu nieru darbību, kuriem tiek veikta hemodialīze Hemodialīze (līdz 4 stundām) mazina sistēmisko telbivudīna iedarbību par aptuveni 23%.
Following dose interval adjustment for creatinine clearance, no additional dose modification is necessary during routine haemodialysis (see section 4.2).
Pēc starplaika starp devu ievadīšanas reizēm korekcijas atkarībā no kreatinīna klīrensa standarta hemodialīzes laikā nekāda papildu devas modifikācija nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Telbivudine should be administered after haemodialysis.
Telbivudīns jālieto pēc hemodialīzes.
Hepatic impairment The pharmacokinetics of telbivudine following a single 600 mg dose have been studied in patients (without chronic hepatitis B) with various degrees of hepatic impairment.
Aknu darbības traucējumi Telbivudīna farmakokinētika pēc vienas 600 mg devas lietošanas pētīta pacientiem (bez hroniska B hepatīta) ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem.
There were no changes in telbivudine pharmacokinetics in hepatically impaired subjects compared to unimpaired subjects.
Indivīdiem ar traucētu aknu darbību telbivudīna farmakokinētika neatšķīrās no farmakokinētikas tādu indivīdu organismā, kuriem nebija aknu darbības traucējumu.
Results of these studies indicate that no dosage adjustment is necessary for patients with hepatic impairment (see section 4.2).
Šo pētījumu rezultāti liecina, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and genotoxicity.
Ne- klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Telbivudine did not show any carcinogenic potential.
Telbivudīnam nav atklātas nekādas kancerogēnas
No evidence of a direct toxic effect of telbivudine was seen in standard tests of reproduction toxicology.
Standarta reprodukcijas toksikoloģijas testos netika iegūti tiešas toksiskas telbivudīna ietekmes pierādījumi.
In rabbits doses of telbivudine providing exposure levels of 37 times those observed in humans at the therapeutic dose (600 mg) were associated with an increased incidence of abortion and early delivery.
Trušiem telbivudīna devas, kas izraisīja kopējo iedarbības līmeni, 37 reizes lielāku nekā novērots cilvēkam, lietojot terapeitisko devu (600 mg), bija saistītas ar palielinātu abortu un pāragru dzemdību sastopamības biežumu.
This effect was considered to be secondary to maternal toxicity.
Šo ietekmi uzskata par sekundāru toksiskajai iedarbībai uz māti.
Tablet core Cellulose microcrystalline Povidone Sodium starch glycolate Silica, colloidal anhydrous Magnesium stearate
Tabletes kodols Mikrokristāliska celuloze Povidons Nātrija cietes glikolāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
Tablet film coat Titanium dioxide (E171) Macrogol Talc Hypromellose
Tabletes apvalks Titāna dioksīds (E171) Makrogols Talks Hipromeloze
PVC/ aluminium blisters
PVH/ alumīnija blisteri
28 or 98 film-coated tablets
28 vai 98 apvalkotās tabletes
Sebivo 20 mg/ ml oral solution
Sebivo 20 mg/ ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
One ml contains 20 mg telbivudine.
Viens ml satur 20 mg telbivudīna (telbivudine).
A 600 mg dose (30 ml) of oral solution contains approximately 47 mg sodium.
600 mg deva (30 ml) šķīduma iekšķīgai lietošanai satur aptuveni 47 mg nātrija.
Clear, colourless to pale yellow solution.
Dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltens šķīdums.
Adults The recommended dose of Sebivo is 30 ml, providing a dose equivalent to 600 mg, once daily, taken orally, with or without food.
Pieaugušie Ieteicamā Sebivo deva ir 30 ml, kas ekvivalenta 600 mg devai, vienreiz dienā iekšķīgi kopā ar uzturu vai atsevišķi.
16 Renal impairment No adjustment of the recommended dose of telbivudine is necessary in patients whose creatinine clearance is ≥ 50 ml/ min.
17 Nieru darbības traucējumi Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≥ 50 ml/ min, ieteicamā telbivudīna deva nav jāpielāgo.
In patients with compensated liver disease, this elevation of serum ALT is generally not accompanied by elevated levels of serum bilirubin or by other signs of hepatic decompensation.
18 līmeņa paaugstināšanās parasti norit bez paaugstināta seruma bilirubīna līmeņa un bez citiem aknu dekompensācijas simptomiem.
17 Exacerbations of hepatitis have also been reported in patients who have terminated treatment of hepatitis B.
Par hepatīta paasinājumu ziņots arī pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta ārstēšanu.
18 Patients with cirrhosis without decompensation Due to the limited data available (about 3% of patients enrolled had cirrhosis), telbivudine should be used with particular caution in cirrhotic patients.
19 Pacienti ar nedekompensētu cirozi Tā kā pieejamo datu daudzums ir ierobežots (aptuveni 3% no pētījumos iesaistītajiem pacientiem bija ciroze), cirozes pacientiem telbivudīns jālieto īpaši piesardzīgi.
Sebivo oral solution contains approximately 47 mg sodium per 600 mg dose (30 ml), which should be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Sebivo šķīduma iekšķīgai lietošanai 600 mg deva (30 ml) satur aptuveni 47 mg nātrija, kas jāņem vērā ordinējot zāles pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
The steady-state pharmacokinetics of telbivudine were unaltered following multiple dose administration in combination with lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate, 19 ciclosporin or pegylated interferon-alfa 2a.
Telbivudīna 20 līdzsvara stāvokļa farmakokinētika pēc daudzkārtēju devu lietošanas kombinācijā ar lamivudīnu, adefovira dipivoksilu, tenofovira dizoproksila fumarātu, ciklosporīnu vai pegilēto 2a- alfa interferonu nemainījās.
In addition, telbivudine does not alter the pharmacokinetics of lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate or ciclosporin.
Turklāt telbivudīns neietekmē lamivudīna, adefovira dipivoksila, tenofovira dizoproksila fumarāta vai ciklosporīna farmakokinētiku.
No definitive conclusion could be drawn regarding the effects of telbivudine on the pharmacokinetics of pegylated interferon due to high interindividual variability of pegylated interferon alfa 2a concentrations.
Nav iespējams izdarīt kādus konkrētus secinājumus par telbivudīna ietekmi uz pegilētā interferona farmakokinētiku, jo pegilētā 2a- alfa interferona koncentrācija indivīdiem stipri atšķiras.
20 Table 2
2.
Clinical adverse reactions in patients with chronic hepatitis B, treated with telbivudine 600 mg in the pooled 104-week NV-02B-007 (GLOBE) and NV-02B-015 studies *
Klīniskās blakusparādības pacientiem ar hronisku B hepatītu, kas ārstēti ar telbivudīnu 600 mg; blakusparādības apkopotas no 104 nedēļu pētījumiem NV- 02B- 007 (GLOBE) un NV- 02B- 015 *
Table 3
22 Tabula Nr.