qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
• Baseline values of hepatic aminotransferases (aspartate aminotransferases (AST) and/ or alanine aminotransferases (ALT)) > 3xULN (see sections 4.2 and 4.4).
• Sākotnējās aknu aminotransferāžu (aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/ vai alanīna aminotransferāzes (ALAT)) vērtības > 3xANR (skatīt apakšpunktu 4. 2 un 4. 4).
Volibris has not been studied in a sufficient number of patients to establish the benefit/ risk balance in WHO functional class I PAH.
Volibris nav pētīts pietiekamam skaitam pacientu, lai noteiktu guvuma/ riska attiecību PVO I funkcionālās klases PAH gadījumā.
The efficacy of Volibris as monotherapy has not been established in patients with WHO functional class IV PAH.
Volibris efektivitāte monoterapijā pacientiem ar PVO IV funkcionālās klases PAH nav noteikta.
Therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e. g. epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates.
Ja klīniskais stāvoklis pasliktinās, jāapsver terapija, kas ieteicama smagas slimības gadījumā (piemēram, epoprostenols).
3 Liver function abnormalities have been associated with PAH.
Ar PAH ir saistītas aknu darbības patoloģijas.
Hepatic enzyme elevations potentially related to therapy have been observed with endothelin receptor antagonists (ERAs) (see section 5.1).
Lietojot endotelīna receptoru antagonistus (ERA), novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, kas potenciāli saistīta ar terapiju (skatīt apakšpunktu 5. 1).
Therefore hepatic aminotransferases (ALT and AST) should be evaluated prior to initiation of Volibris.
Tādēļ pirms Volibris lietošanas uzsākšanas jānosaka aknu aminotransferāžu (ALAT un ASAT) līmenis.
Volibris treatment should not be initiated in patients with baseline values of ALT and/ or AST > 3xULN (see section 4.3).
Ārstēšanu ar Volibris nedrīkst uzsākt pacientiem, kam sākotnējā ALAT un/ vai ASAT vērtība ir > 3xANR (skatīt apakšpunktu 4. 3).
Monthly monitoring of ALT and AST is recommended.
3 Ieteicams reizi mēnesī kontrolēt ALAT un ASAT līmeni.
If patients develop sustained, unexplained, clinically significant ALT and/ or AST elevation, or if ALT and/ or AST elevation is accompanied by signs or symptoms of hepatic injury (e. g. jaundice), Volibris therapy should be discontinued.
Ja pacientam rodas ilgstoša, neizskaidrojama, klīniski nozīmīga ALAT un/ vai ASAT līmeņa paaugstināšanās, vai ja ALAT un/ vai ASAT līmeņa paaugstināšanos pavada aknu bojājuma pazīmes vai simptomi (piemēram, dzelte), Volibris terapija ir jāpārtrauc.
In patients without clinical symptoms of hepatic injury or of jaundice, re-initiation of Volibris may be considered following resolution of hepatic enzyme abnormalities.
Pacientiem bez aknu bojājuma klīniskiem simptomiem vai dzeltes Volibris terapijas atsākšanu var apsvērt pēc aknu enzīmu līmeņa normalizēšanās.
Reductions in haemoglobin concentrations and haematocrit have been associated with ERAs including Volibris (see section 4.8).
Ar ERA, tai skaitā Volibris, lietošanu ir bijusi saistīta hemoglobīna koncentrācijas un hematokrīta samazināšanās (skatīt apakšpunktu 4. 8).
Most of these decreases were detected during the first 4 weeks of treatment and haemoglobin generally stabilised thereafter.
Vairumā gadījumu šo samazināšanos konstatēja pirmo 4 terapijas nedēļu laikā, un pēc tam hemoglobīna līmenis parasti stabilizējās.
Initiation of Volibris is not recommended for patients with clinically significant anaemia.
Volibris terapijas uzsākšana nav ieteicama pacientiem ar klīniski nozīmīgu anēmiju.
It is recommended that haemoglobin and/ or haematocrit levels are measured during treatment with Volibris, for example at 1 month, 3 months and periodically thereafter in line with clinical practice.
Volibris terapijas laikā ieteicams noteikt hemoglobīna un/ vai hematokrīta līmeni, piemēram, pēc 1 mēneša, 3 mēnešiem un pēc tam periodiski atbilstoši klīniskajai praksei.
If a clinically significant decrease in haemoglobin or haematocrit is observed, and other causes have been excluded, dose reduction or discontinuation of treatment should be considered.
Ja tiek novērota klīniski nozīmīga hemoglobīna vai hematokrīta līmeņa pazemināšanās un citi cēloņi ir izslēgti, jāapsver devas samazināšana vai terapijas pārtraukšana.
Peripheral oedema has been observed with ERAs including ambrisentan.
Lietojot ERA, tai skaitā ambrisentānu, ir novērota perifēriska tūska.
Most cases of peripheral oedema in clinical studies with ambrisentan were mild to moderate in severity, although it appeared to occur with greater frequency and severity in patients ≥ 65 years.
Klīniskos pētījumos vairumā gadījumu perifēriskā tūska, lietojot ambrisentānu, bija viegla vai vidēji smaga, lai gan ≥65 gadus veciem pacientiem tā radās biežāk un bija smagāka.
Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg ambrisentan (see section 4.8).
Lietojot 10 mg ambrisentāna, par perifērisku tūsku ziņots biežāk (skatīt apakšpunktu 4. 8).
Post-marketing reports of fluid retention occurring within weeks after starting ambrisentan have been received and, in some cases, have required intervention with a diuretic or hospitalisation for fluid management or decompensated heart failure.
Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par šķidruma aizturi dažas nedēļas pēc ambrisentāna terapijas sākuma, un dažos gadījumos bija nepieciešama iejaukšanās, lietojot diurētiskus līdzekļus, vai hospitalizācija šķidruma aiztures mazināšanai vai sakarā ar dekompensētu sirds mazspēju.
If patients have pre-existing fluid overload, this should be managed as clinically appropriate prior to starting ambrisentan.
Ja pacientiem jau ir konstatēts pārmērīgs šķidruma daudzums organismā, tas klīniski piemērotā veidā jānovērš pirms ambrisentāna terapijas uzsākšanas.
If clinically significant fluid retention develops during therapy with ambrisentan, with or without associated weight gain, further evaluation should be undertaken to determine the cause, such as ambrisentan or underlying heart failure, and the possible need for specific treatment or discontinuation of ambrisentan therapy.
Ja ambrisentāna terapijas laikā attīstās klīniski nozīmīga šķidruma aizture ar ķermeņa masas palielināšanos vai bez tās, jāveic turpmāka izmeklēšana, lai noteiktu cēloni, piemēram, ambrisentāns vai sirds mazspēja, un jānovērtē iespējamā specifiskas ārstēšanas vai ambrisentāna terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.
Women of child-bearing potential
Reproduktīvā vecuma sievietes
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
Volibris terapiju nedrīkst uzsākt reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad pirms terapijas veiktā grūtniecības testa rezultāts ir negatīvs un tiek lietots drošs kontracepcijas līdzeklis.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist should be considered.
Ja ir šaubas par to, kādu padomu sniegt pacientei par kontracepciju, jāapsver ginekologa konsultācijas nepieciešamība.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended (see sections 4.3 and 4.6).
Ārstēšanas laikā ar Volibris reizi mēnesī ieteicams veikt grūtniecības testu (skatīt apakšpunktus 4. 3 un 4. 6).
4 Volibris tablets contain lactose monohydrate.
Volibris tabletes satur laktozes monohidrātu.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes- galaktozes malabsobciju.
Volibris tablets contain the azo colouring agent Allura red AC Aluminium Lake (E129), which can cause allergic reactions.
Volibris tabletes satur azokrāsvielu Allura sarkano alumīnija laku (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Ambrisentan does not inhibit or induce phase I or II drug metabolizing enzymes at clinically relevant concentrations in in vitro and in vivo non-clinical studies, suggesting a low potential for ambrisentan to alter the profile of medicinal products metabolized by these pathways.
Ambrisentāns neinhibē un neinducē I vai II fāzes zāles metabolizējošos enzīmus klīniski nozīmīgā koncentrācijā in vitro un in vivo veiktos neklīniskos pētījumos, kas liecina par ambrisentāna mazo spēju ietekmēt šādā veidā metabolizēto zāļu profilu.
The potential for ambrisentan to induce CYP3A4 activity was explored in healthy volunteers with results suggesting a lack of inductive effect of ambrisentan on the CYP3A4 isoenzyme.
Ambrisentāna spēja inducēt CYP3A4 aktivitāti tika pētīta veseliem brīvprātīgiem, un rezultāti liecina, ka ambrisentānam nepiemīt inducējoša ietekme uz CYP3A4 izoenzīmu.
Co-administration of ambrisentan with a phosphodiesterase inhibitor, either sildenafil or tadalafil (both substrates of CYP3A4) in healthy volunteers did not significantly affect the pharmacokinetics of the phosphodiesterase inhibitor or ambrisentan (see section 5.2).
Ambrisentāna lietošana vienlaikus ar fodfodiesterāzes inhibitoru sildenafilu vai tadalafilu (abi ir CYP3A4 substrāti) veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja fosfodiesterāzes inhibitora vai ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 5. 2).
Steady state administration of ketoconazole (a strong inhibitor of CYP3A4) did not result in a clinically significant increase in exposure to ambrisentan (see section 5.2).
Ketokonazola (spēcīga CYP3A4 inhibitora) lietošana līdzsvara apstākļos neizraisīja klīniski nozīmīgu ambrisentāna iedarbības pastiprināšanos (skatīt apakšpunktu 5. 2).
The impact of the co-administration of Volibris with inducers of CYP3A4 and 2C19 is unknown.
Ietekme, ko rada Volibris lietošana vienlaikus ar CYP3A4 un 2C19 induktoriem, nav zināma.
Ambrisentan had no effects on the steady state pharmacokinetics and anti-coagulant activity of warfarin in a healthy volunteer study (see section 5.2).
Ambrisentāns pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem neietekmēja varfarīna līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku un antikoagulanta iedarbību (skatīt apakšpunktu 5. 2).
Warfarin also had no clinically significant effects on the pharmacokinetics of ambrisentan.
Varfarīnam arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ambrisentāna farmakokinētiku.
In addition, in patients, ambrisentan had no overall effect on the weekly warfarin-type anticoagulant dose, prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR).
Turklāt, lietojot pacientiem, ambrisentānam nebija vispārējas ietekmes uz varfarīna tipa antikoagulantu nedēļas devu, protrombīna laiku (PT) un starptautisko normalizēto attiecību (INR).
Cyclosporine A is an inhibitor of multiple metabolic enzymes and transporters.
Ciklosporīns A ir vairāku metabolisko enzīmu un transportvielu inhibitors.
Use caution when Volibris is co-administered with cyclosporine A.
Lietojot Volibris vienlaikus ar ciklosporīnu A, jāievēro piesardzība.
In a clinical study in healthy volunteers, steady-state dosing with ambrisentan 10 mg once daily did not significantly affect the single-dose pharmacokinetics of the ethinyl estradiol and norethindrone components of a combined oral contraceptive (see section 5.2).
Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem 10 mg ambrisentāna lietošana vienu reizi dienā līdzsvara apstākļos būtiski neietekmēja kombinētā perorālās kontracepcijas līdzekļa komponentu etinilestradiola un noretindrona atsevišķas devas farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 5. 2).
Based on this pharmacokinetic study, ambrisentan would not be expected to significantly affect exposure to oestrogen- or progestogen- based contraceptives.
Pamatojoties uz šo farmakokinētikas pētījumu, netiek sagaidīts, ka ambrisentāns varētu būtiski ietekmēt estrogēnu vai progestagēnu saturošu kontracepcijas līdzekļu iedarbību.
The efficacy and safety of Volibris when co-administered with other treatments for PAH (e. g. prostanoids and phosphodiesterase type V inhibitors) has not been specifically studied in controlled clinical trials (see section 5.1).
Volibris efektivitāte un drošība, lietojot vienlaikus ar citiem PAH ārstēšanas līdzekļiem (piemēram, prostanoīdiem un fosfodiesterāzes V tipa inhibitoriem), kontrolētos klīniskos pētījumos vēl nav specifiski pētīta (skatīt apakšpunktu 5. 1).
Therefore, caution is recommended in the case of co-administration.
Tādēļ vienlaikus lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību.
Effect of ambrisentan on xenobiotic transporters
Ambrisentāna ietekme uz ksenobiotiskām transportvielām
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
In vitro ambrisentānam nepiemīt inhibējoša ietekme uz P- glikoproteīna (Pgp) mediēto digoksīna izplūdi, un tas ir vājš Pgp mediētas izplūdes substrāts.
Additional in vitro studies in rat and human hepatocytes showed that ambrisentan did not inhibit sodium-taurocholate co-transporter (NTCP), organic anion export pump (OATP), bile salt export pump (BSEP) and multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2).
Papildu in vitro pētījumos ar žurku un cilvēku hepatocītiem konstatēts, ka ambrisentāns neinhibē nātrija- tauroholāta kotransportvielu (NTCP), organisko anjonu eksporta sūkni (OATP), žults sāļu eksporta sūkni (BSEP) un vairāku zāļu rezistences olbaltumvielu izoformu- 2 (MRP2).
In vitro studies in rat hepatocytes also showed that ambrisentan has no inductive effects on Pgp, BSEP or MRP2.
In vitro pētījumos ar žurku hepatocītiem arī konstatēts, ka ambrisentānam nepiemīt inducējoša ietekme uz Pgp, BSEP vai MRP2.
5 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
Piesātināšanas stadijā ambrisentāna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz Pgp substrāta digoksīna vienas devas farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 5. 2).
Volibris is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
5 Volibris ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt apakšpunktu 4. 3).
Animal studies have shown that ambrisentan is teratogenic.
Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka ambrisentāns ir teratogēnisks.
There is no experience in humans.
Pieredzes ar cilvēkiem nav.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended.
Ārstēšanas laikā ar Volibris ieteicams reizi mēnesī veikt grūtniecības testu.
Women receiving Volibris must be advised of the risk of foetal harm and alternative therapy initiated if pregnancy occurs (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Sievietēm, kas saņem Volibris, jāsniedz informācija par kaitējuma risku auglim un, ja iestājas grūtniecība, jāuzsāk alternatīva terapija (skatīt apakšpunktus 4. 3, 4. 4 un 5. 3).
It is not known whether ambrisentan is excreted in human breast milk.
Nav zināms, vai ambrisentāns cilvēkiem izdalās mātes pienā.
The excretion of ambrisentan in milk has not been studied in animals.
Ambrisentāna izdalīšanās ar mātītes pienu dzīvniekiem nav pētīta.
Therefore lactation is contraindicated in patients taking Volibris (see section 4.3).
Tādēļ pacientēm, kas lieto Volibris, ir aizliegts barot bērnu ar krūti (skatīt apakšpunktu 4. 3).
The development of testicular tubular atrophy in male animals has been linked to the chronic administration of ERAs, including ambrisentan (see section 5.3).
Ar hronisku ERA, tai skaitā ambrisentāna, lietošanu ir saistīta sēklinieku kanāliņu atrofija dzīvnieku tēviņiem (skatīt apakšpunktu 5. 3).
The effect on male human fertility is not known.
Ietekme uz vīriešu auglību nav zināma.
Chronic administration of ambrisentan was not associated with a change in plasma testosterone in clinical studies.
Hroniska ambrisentāna lietošana klīniskos pētījumos nebija saistīta ar testosterona līmeņa pārmaiņām plazmā.
Experience from clinical studies
Klīnisko pētījumu dati
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
Volibris drošība ir vērtēta klīniskos pētījumos vairāk nekā 483 pacientiem ar PAH (skatīt apakšpunktu 5. 1).
Adverse drug reactions (ADR) identified from 12 week placebo controlled clinical trial data are listed below by system organ class and frequency.
Tālāk atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam uzskaitītas zāļu blakusparādības, kas konstatētas 12 nedēļu ilgā ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā.
With longer observation in uncontrolled studies (mean observation of 79 weeks), the safety profile was similar to that observed in the short term studies.
Veicot ilgāku novērošanu nekontrolētos pētījumos (vidējais novērošanas ilgums 79 nedēļas), drošības profils bija līdzīgs tam, kādu novēroja īslaicīgos pētījumos.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Izmantotas šādas biežuma definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/ 10); bieži (≥ 1/ 100 līdz < 1/ 10); retāk (≥1/ 1000 līdz < 1/ 100); reti (≥1/ 10 000 līdz < 1/ 1000); ļoti reti (< 1/ 10 000).
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of Volibris.
No devas atkarīgām blakusparādībām norādītais biežums attiecas uz lielāko Volibris devu.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
Biežuma grupas neatspoguļo citus faktorus, to vidū atšķirīgo pētījuma ilgumu, esošos veselības traucējumus un pacienta raksturojumu pētījuma sākumā.
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
Blakusparādību biežuma grupas, kurās blakusparādības iedalītas, balstoties uz klīniskā pētījumā gūto pieredzi, var neatspoguļot blakusparādību biežumu parastas klīniskās prakses laikā.
6 Palpitation
6 Sirds funkcijas traucējumi Sirdsklauves
Anaemia (decreased haemoglobin, decreased haematocrit)
Anēmija (samazināts hemoglobīna līmenis, samazināts hematokrīts)
Nervous system disorders
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Galvassāpes (arī sinusa galvassāpes, migrēna) 1
Upper respiratory (e. g. nasal2, sinus) congestion, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitis
Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības Aizsprostojums augšējos elpceļos (piemēram, 2 degunā, blakusdobumos), sinusīts, nazofaringīts, rinīts
Abdominal pain Constipation
Sāpes vēderā Aizcietējums
Vascular disorders Flushing
Asinsvadu sistēmas traucējumi Pietvīkums
General disorders and administration site conditions
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Perifēriska tūska, šķidruma aizture3
Immune system disorders
Imūnās sistēmas traucējumi Paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioneirotiska tūska, izsitumi)
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
1 Galvassāpju sastopamība bija lielāka, lietojot 10 mg Volibris.
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
2 Deguna aizlikuma sastopamība ārstēšanas laikā ar Volibris bija atkarīga no devas.
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
3 Par perifērisku tūsku biežāk ziņots, lietojot 10 mg Volibris.
In clinical studies peripheral oedema was reported more commonly and tended to be more severe in patients ≥ 65 years (see section 4.4).
Klīniskos pētījumos par perifērisku tūsku biežāk ziņots un tai bija tendence būt smagākai ≥65 gadus veciem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Decreased haemoglobin (see section 4.4).
Pazemināts hemoglobīna līmenis (skatīt apakšpunktu 4. 4).
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
7 Pazemināts hemoglobīna līmenis (anēmija) biežāk novērots, lietojot 10 mg Volibris.
Across the 12 week placebo controlled Phase III clinical studies, mean haemoglobin concentrations decreased for patients in the Volibris groups and were detected as early as week 4 (decrease by 0.83 g/ dl); mean changes from baseline appeared to stabilise over the subsequent 8 weeks.
12 nedēļas ilgos placebo kontrolētos III fāzes klīniskos pētījumos vidējā hemoglobīna koncentrācija pazeminājās Volibris grupu pacientiem, un tas tika konstatēts jau 4. nedēļā (samazināšanās par 0, 83 g/ dl); vidējās pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa stabilizējās nākamo 8 nedēļu laikā.
A total of 17 patients (6.5%) in the Volibris treatment groups had decreases in haemoglobin of ≥ 15% from baseline and which fell below the lower limit of normal.
Volibris terapijas grupās kopumā 17 pacientiem (6, 5%) hemoglobīna līmenis pazeminājās par ≥15% no sākotnējā stāvokļa un bija zem apakšējās normas robežas.
Post-marketing data
Pēcreģistrācijas dati
7 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
Papildus blakusparādībām, kas konstatētas klīniskajos pētījumos, Volibris pēcreģistrācijas periodā tika konstatētas tālāk uzskaitītās blakusparādības.
Frequencies are defined as: ‘ not known’ (cannot be estimated from the available data).
Izmantota šāda biežuma definīcija: "nav zināmi" (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Cardiac disorders
Sirds funkcijas traucējumi Nav zināmi.
Cardiac failure4
Sirds mazspēja4
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības Nav zināmi.
Not known
Aizdusa5
4 Most of the reported cases of cardiac failure were associated with fluid retention.
4 Lielākajā daļā gadījumu sirds mazspēja bija saistīta ar šķidruma aizturi.
5 Cases of worsening dyspnoea of unclear aetiology have been reported shortly after starting Volibris therapy.
5 Tika ziņots par neskaidras etioloģijas aizdusas pastiprināšanās gadījumiem neilgi pēc Volibris terapijas uzsākšanas.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
Nav pieredzes par Volibris lietošanu PAH slimniekiem dienas devās, kas lielākas par 10 mg.
In healthy volunteers, single doses of 50 and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea and nasal congestion.
Veseliem brīvprātīgajiem atsevišķas 50 un 100 mg devas (kas 5 līdz 10 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu), bija saistītas ar galvassāpēm, pietvīkumu, reiboni, sliktu dūšu un aizliktu degunu.
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
Darbības mehānisma dēļ Volibris pārdozēšana potenciāli var izraisīt hipotensiju (skatīt apakšpunktu 5. 3).
In the case of pronounced hypotension, active cardiovascular support may be required.
Izteiktas hipotensijas gadījumā var būt nepieciešama aktīva sirds - asinsvadu uzturoša terapija.
No specific antidote is available.
Specifisks antidots nav pieejams.
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
Farmakoterapeitiskā grupa: citi antihipertensīvi līdzekļi, ATĶ kods:
Ambrisentan is an orally active, propanoic acid-class, ERA selective for the endothelin A (ETA) receptor.
Ambrisentāns ir perorāli aktīvs propanoiskābes grupas, pret endotelīna A (ETA) receptoru selektīvs ERA.
Endothelin plays a significant role in the pathophysiology of PAH.
Endotelīnam ir nozīmīga loma PAH patofizioloģijā.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
• Ambrisentāns bloķē ETA receptora apakštipu, kas atrodas galvenokārt uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām un sirds miocītiem.
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
Tas novērš endotēlija mediētu otrās signālsistēmas aktivizāciju, kā rezultātā notiek asinsvadu sašaurināšanās un gludās muskulatūras šūnu proliferācija. • Paredzams, ka ambrisentāna selektivitāte vairāk pret ETA nekā ETB receptoru saglabās ETB receptora mediētu vazodilatatoru slāpekļa oksīda un prostaciklīna sintēzi.
Efficacy
8 Efektivitāte
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Tika veikti divi randomizēti, dubultmaskēti, daudzcentru, placebo kontrolēti 3. fāzes pivotāli pētījumi (ARIES- 1 un 2).
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
ARIES- 1 pētījumā bija iekļauts 201 pacients, un tajā tika salīdzināti 5 mg un 10 mg Volibris ar placebo.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
ARIES- 2 pētījumā bija iekļauti 192 pacienti, un tajā tika salīdzināti 2, 5 mg un 5 mg Volibris ar placebo.
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
Abos pētījumos Volibris tika pievienots pacientu balstterapijai/ pamata zālēm, kurā varēja ietilpt digoksīna, antikoagulantu, diurētisko līdzekļu, skābekļa un vazodilatatoru (kalcija kanālu blokatoru, AKE inhibitoru) kombinācija.
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
Iesaistītajiem pacientiem bija IPAH vai ar saistaudu slimību saistīta PAH.
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
Vairumam pacientu bija PVO II (38, 4%) vai III (55, 0%) funkcionālajai klasei atbilstoši simptomi.
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
Pacienti ar esošu aknu slimību (cirozi vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aminotransferāžu līmeni) un pacienti, kas lietoja citu mērķētu terapiju PAH ārstēšanai (piemēram, prostanoīdus), tika izslēgti.
Haemodynamic parameters were not assessed in these studies.
Hemodinamiskos raksturlielumus šajos pētījumos nevērtēja.
The primary endpoint defined for the Phase 3 studies was improvement in exercise capacity assessed by change from baseline in 6 minute walk distance (6MWD) at 12 weeks.
Trešās fāzes pētījumiem definētais primārais mērķkritērijs bija slodzes izturības uzlabošanās, ko vērtēja pēc 6 minūtēs noietā attāluma (6MWD) izmaiņām 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo.
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
Abos pētījumos, veicot ārstēšanu ar Volibris, konstatēja nozīmīgu 6MWD uzlabošanos katrai Volibris devai.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 compared to baseline was 30.6 m (95% CI:
Placebo pielāgota vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ARIES 1 un 2 pētījumos bija attiecīgi 30, 6 m (95% TI:
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
2, 9 - 58, 3; p=0, 008) un 59, 4 m (95% TI:
29.6 to 89.3; p < 0.001) for the 5 mg group, in ARIES 1 and 2 respectively.
29, 6 - 89, 3; p < 0, 001) 5 mg grupai.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 in patients in the 10 mg group in ARIES-1 was 51.4 m (95% CI:
Placebo pielāgotā vidējā 6MWD uzlabošanās 12. nedēļā 10 mg grupas pacientiem ARIES- 1 pētījumā bija 51, 4 m (95% TI:
26.6 to 76.2; p < 0.001).
26, 6 - 76, 2; p < 0, 001).
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
Tika veikta iepriekš noteikta kombinēta 3. fāzes pētījumu (ARIES- C) analīze.
The placebo-adjusted mean improvement in 6MWD was 44.6 m (95% CI:
Placebo pielāgotā 6MWD vidējā uzlabošanās bija 44, 6 m (95% TI:
24.3 to 64.9; p < 0.001) for the 5 mg dose, and 52.5 m (95% CI:
24, 3 - 64, 9; p < 0, 001) 5 mg devai un 52, 5 m (95% TI:
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
28, 8 - 76, 2; p < 0, 001) 10 mg devai.
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
ARIES- 2 pētījumā Volibris (kombinētas devas grupā) nozīmīgi aizkavēja laiku līdz PAH klīniskam pasliktinājumam, salīdzinot ar placebo (p < 0, 001), riska attiecība liecināja par 80% lielu samazinājumu (95% TI:
47% to 92%).
47% - 92%).
The measure included: death, lung transplantation, hospitalisation for PAH, atrial septostomy, addition of other PAH therapeutic agents and early escape criteria.
Vērtētie raksturlielumi bija šādi: nāve, plaušu transplantācija, hospitalizācija PAH dēļ, priekškambaru septostomija, citu PAH terapijas līdzekļu pievienošana un agrīnas izstāšanās kritēriji.
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Kombinētas devas grupai novēroja statistiski nozīmīgu SF- 36 veselības anketas fiziskās funkcionēšanas skalas vērtējuma palielināšanos (3, 41 ± 6, 96), salīdzinot ar placebo (- 0, 20 ± 8, 14, p=0, 005).
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
Ārstēšana ar Volibris radīja statistiski nozīmīgu Borga dispnojas indeksa (BDI) uzlabošanos 12. nedēļā (placebo pielāgots BDI - 1, 1 (95% TI: - 1, 8 līdz - 0, 4; p=0, 019; kombinētas devas grupa)).
Long term data
Ilgtermiņa dati
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
ARIES 1 un 2 iesaistītie pacienti bija piemēroti iesaistīšanai ilgstošā, atklātā pētījuma pagarinājumā ARIES E (n=383).
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
Volibris ietekme uz slimības iznākumu nav zināma.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
Novērotā dzīvildzes varbūtība pēc 1 gada pacientiem, kas saņem Volibris (kombinēta Volibris devas grupa), bija 95% un pēc 2 gadiem - 84%.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
Atklātā pētījumā (AMB222) Volibris tika pētīts 36 pacientiem, lai novērtētu palielinātas seruma aminotransferāžu koncentrācijas sastopamību pacientiem, kas iepriekš pārtraukuši citu ERA terapiju aminotransferāžu noviržu dēļ.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
Vidēji 53 nedēļas ilga ārstēšanas perioda laikā ar Volibris nevienam no iesaistītajiem pacientiem nebija apstiprināts ALAT līmenis serumā > 3XANR, kā dēļ pilnībā būtu jāpārtrauc terapija.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
Piecdesmit procentiem pacientu šai laikā deva tika palielināta no 5 mg līdz 10 mg.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
Seruma transamināžu novirzes > 3xANR kumulatīvā sastopamība visos 2. un 3. fāzes pētījumos (arī atbilstošos atklātos pagarinājumos) bija 17 no 483 pacientiem vidēji 79, 5 nedēļu ilgas iedarbības laikā.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
Tas ir 2, 3 gadījumi uz 100 pacientgadiem Volibris iedarbības.
Other clinical information
Cita klīniska informācija
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
9 Otrās fāzes pētījumā (AMB220) pēc 12 nedēļām pacientiem ar PAH novēroja hemodinamisko raksturlielumu uzlabošanos (n=29).
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
Veicot ārstēšanu ar Volibris, palielinājās vidējais kardiālais indekss, samazinājās vidējais spiediens pulmonālajā artērijā un vidējā plaušu asinsvadu pretestība.
No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of ambrisentan or sildenafil were seen during a drug-drug interaction study in healthy volunteers, and the combination was well tolerated.
Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz ambrisentāna vai sildenafila farmakokinētiku, un kombinācijas panesamība bija laba.
The number of patients who received concomitant Volibris and sildenafil in ARIES-E and AMB222 was 22 patients (5.7%) and 17 patients (47%), respectively.
Pacientu skaits, kas vienlaikus saņēma Volibris un sildenafilu ARIES- E un AMB222 pētījumos, bija attiecīgi 22 (5, 7%) un 17 pacienti (47%).
No additional safety concerns were identified in these patients.
Attiecībā uz šiem pacientiem nekonstatēja nekādus ar zāļu drošību saistītus papildu aspektus.
Ambrisentan is absorbed rapidly in humans.
Cilvēkiem ambrisentāns uzsūcas strauji.
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Pēc perorālas lietošanas ambrisentāna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta aptuveni 1, 5 stundas pēc devas lietošanas gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas- laika līknes (AUC) terapeitisko devu diapazonā palielinās proporcionāli devai.
Steady-state is generally achieved following 4 days of repeat dosing.
Līdzsvara stāvoklis parasti tiek sasniegts pēc 4 dienas ilgas atkārtotas lietošanas.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
Uztura ietekmes pētījums, lietojot ambrisentānu veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā un kopā ar augsta tauku satura maltīti, liecināja, ka Cmax samazinās par 12%, bet AUC nemainās.
This decrease in peak concentration is not clinically significant, and therefore ambrisentan can be taken with or without food.
Šī maksimālās koncentrācijas samazināšanās nav klīniski nozīmīga, un tādēļ ambrisentānu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.
Ambrisentan is highly plasma protein bound.
Ambrisentāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
In vitro ambrisentāna saistīšanās apjoms ar plazmas olbaltumvielām bija vidēji 98, 8% un neatkarīgs no koncentrācijas 0, 2 – 20 mikrogrami/ ml robežās.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
Ambrisentāns primāri saistās ar albumīnu (96, 5%) un mazākā mērā ar alfa1 skābo glikoproteīnu.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
Ambrisentāna izkliede sarkanajās asins šūnās ir neliela, vidējā attiecība starp asinīm un plazmu attiecīgi vīriešiem un sievietēm ir 0, 57 un 0, 61.
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
Ambrisentāns ir ne- sulfonamīda (proprionskābes) ERA.
Ambrisentan is glucuronidated via several UGT isoenzymes (UGT1A9S, UGT2B7S and UGT1A3S) to form ambrisentan glucuronide (13%).
Ambrisentāna glikuronizāciju veic vairāki UGT izoenzīmi (UGT1A9S, UGT2B7S un UGT1A3S), veidojot ambrisentāna glikuronīdu (13%).
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
Ambrisentāns tiek pakļauts arī oksidatīvam metabolismam, ko veic galvenokārt CYP3A4 un mazākā mērā CYP3A5 un CYP2C19, veidojot 4- hidroksimetilambrisentānu (21%), kas tiek tālāk glikuronizēts par 4- hidroksimetilambrisentāna glikuronīdu (5%).
The binding affinity of 4-hydroxymethyl ambrisentan for the human endothelin receptor is 65-fold less than ambrisentan.
4- hidroksimetilambrisentāna saistīšanās afinitāte ar cilvēka endotēlija receptoru ir 65 reizes mazāka nekā ambrisentānam.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
Tādēļ nav paredzams, ka plazmā konstatētajā koncentrācijā (aptuveni 4%, salīdzinot ar ambrisentāna pamatsavienojumu) 4- hidroksimetilambrisentāns veicinātu ambrisentāna farmakoloģisko aktivitāti.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
In vitro dati liecina, ka terapeitiskā koncentrācijā ambrisentāns neinhibē UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 vai citohroma P450 enzīmus 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4.
Additional in vitro studies showed that ambrisentan does not inhibit NTCP, OATP or BSEP.
Papildu in vitro pētījumos pierādīts, ka ambrisentāns neinhibē NTCP, OATP vai BSEP.
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
Turklāt ambrisentāns neinducē MRP2, Pgp vai BSEP.
10 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
10 Līdzsvara apstākļos ambrisentāna (10 mg reizi dienā) ietekme uz vienreizējas varfarīna devas (25 mg) farmakokinētiku un farmakodinamiku, nosakot pēc PT un INR, tika vērtēta 20 veseliem brīvprātīgajiem.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin.
Ambrisentānam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz varfarīna farmakokinētiku vai farmakodinamiku.
Similarly, co-administration with warfarin did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Līdzīgi lietošana vienlaikus ar varfarīnu neietekmēja arī ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 4. 5).
The effect of 7-day dosing of sildenafil (20 mg three times daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan, and the effects of 7-day dosing of ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of sildenafil were investigated in 19 healthy volunteers.
7 dienas ilgas sildenafila (20 mg trīs reizes dienā) lietošanas ietekmi uz ambrisentāna vienreizējas devas farmakokinētiku un 7 dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg reizi dienā) ietekmi uz vienreizējas sildenafila devas farmakokinētiku pētīja 19 veseliem brīvprātīgajiem.
With the exception of a 13% increase in sildenafil Cmax following co-administration with ambrisentan, there were no other changes in the pharmacokinetic parameters of sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and ambrisentan.
Izņemot sildenafila Cmax palielināšanos par 13% pēc lietošanas vienlaikus ar ambrisentānu, citas sildenafila, N- dezmetilsildenafila un ambrisentāna farmakokinētisko raksturlielumu pārmaiņas nenovēroja.
This slight increase in sildenafil Cmax is not considered clinically relevant (see section 4.5).
Nelielo sildenafila Cmax koncentrācijas palielināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu (skatīt apakšpunktu 4. 5).
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
Ietekme, ko rada ambrisentāna lietošana līdzsvara apstākļos (10 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas tadalafila devas farmakokinētiku, un ietekme, ko rada tadalafila lietošana līdzsvara apstākļos (40 mg vienu reizi dienā) uz atsevišķas ambrisentāna devas farmakokinētiku, tika pētīta 23 veseliem brīvprātīgajiem.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics of tadalafil.
Ambrisentāns neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz tadalafila farmakokinētiku.
Similarly, co-administration with tadalafil did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Līdzīgi arī tadalafila vienlaikus lietošana neietekmēja ambrisentāna farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 4. 5).
The effects of repeat dosing of ketoconazole (400 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg ambrisentan were investigated in 16 healthy volunteers.
Atkārtotu ketokonazola devu (400 mg reizi dienā) lietošanas ietekmi uz vienreizējas ambrisentāna 10 mg devas farmakokinētiku pētīja 16 veseliem brīvprātīgajiem.
Exposures of ambrisentan as measured by AUC(0-inf) and Cmax were increased by 35% and 20%, respectively.
Ambrisentāna ietekme, nosakot pēc AUC( 0- inf) un Cmax, palielinājās attiecīgi par 35% un 20%.
This change in exposure is unlikely to be of any clinical relevance and therefore Volibris may be co-administered with ketoconazole.
Šī iedarbības atšķirība nav klīniski nozīmīga, un tādēļ Volibris var lietot vienlaikus ar ketokonazolu.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
Atkārtotu ambrisentāna devu (10 mg) lietošanas ietekme uz vienreizējas digoksīna devas farmakokinētiku tika pētīta 15 veseliem brīvprātīgajiem.
Multiple doses of ambrisentan resulted in slight increases in digoxin AUC0-last and trough concentrations, and a 29% increase in digoxin Cmax.
Vairākas ambrisentāna devas izraisīja nelielu digoksīna AUC0- pēdējā un minimālās koncentrācijas palielināšanos, un digoksīna Cmax koncentrācijas palielināšanos par 29%.
The increase in digoxin exposure observed in the presence of multiple doses of ambrisentan was not considered clinically relevant, and no dose adjustment of digoxin is warranted (see section 4.5).
Digoksīna iedarbības pastiprināšanās, ko novēroja, lietojot vairākas ambrisentāna devas, netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un digoksīna devas pielāgošana nebija nepieciešama (skatīt apakšpunktu 4. 5).
The effects of 12 days dosing with ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of oral contraceptive containing ethinyl estradiol (35 μ g) and norethindrone (1 mg) were studied in healthy female volunteers.
Divpadsmit dienas ilgas ambrisentāna lietošanas (10 mg vienu reizi dienā) ietekme uz perorālā kontracepcijas līdzekļa, kurā ietilpst etinilestradiols (35 µg) un noretindrons (1 mg), atsevišķas devas farmakokinētiku tika pētīta veselām brīvprātīgajām.
The Cmax and AUC(0 –∞) were slightly decreased for ethinyl estradiol (8% and 4%, respectively), and slightly increased for norethindrone (13% and 14%, respectively).
Cmax un AUC( 0– ∞) bija nedaudz samazināti etinilestradiolam (attiecīgi 8% un 4%) un nedaudz palielināti noretindronam (attiecīgi 13% un 14%).
These changes in exposure to ethinyl estradiol or norethindrone were small and are unlikely to be clinically significant (see section 4.5).
Šīs etinilestradiola un noretindrona koncentrāciju izmaiņas bija nelielas, un nav ticams, ka tās varētu būt klīniski nozīmīgas (skatīt apakšpunktu 4. 5).
Ambrisentan and its metabolites are eliminated primarily in the bile following hepatic and/ or extra-hepatic metabolism.
Ambrisentāns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar žulti pēc metabolizēšanās aknās un/ vai ārpus tām.
Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.
Aptuveni 22% lietotās devas tiek konstatēti urīnā pēc perorālas lietošanas, 3, 3% ir neizmainīts ambrisentāns.
Plasma elimination half-life in humans ranges from 13.6 to 16.5 hours.
Plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkiem ir robežās no 13, 6 līdz 16, 5 stundām.
Based on the results of a population pharmacokinetic analysis in healthy volunteers and patients with PAH, the pharmacokinetics of ambrisentan were not significantly influenced by gender or age (see section 4.2).
Balstoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar PAH, dzimums vai vecums ambrisentāna farmakokinētiku būtiski neietekmēja (skatīt apakšpunktu 4. 2).
11 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
11 Ambrisentāns netiek pakļauts nozīmīgam metabolismam nierēs vai nieru klīrensam (izvadīšanai caur nierēm).
In a population pharmacokinetic analysis, creatinine clearance was found to be a statistically significant covariate affecting the oral clearance of ambrisentan.
Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka kreatinīna klīrenss ir statistiski nozīmīga kovariante, kas ietekmē ambrisentāna perorālo klīrensu.
The magnitude of the decrease in oral clearance is modest (20-40%) in patients with moderate renal impairment and therefore is unlikely to be of any clinical relevance.
Perorālā klīrensa samazināšanās apjoms pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem ir vidējs (20 - 40%), un tādēļ tam nav klīniskas nozīmes.
However, caution should be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2).
Tomēr attiecībā uz pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4. 2).
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
Ambrisentāna metabolisma galvenie ceļi ir glikuronizācija un oksidācija ar sekojošu elimināciju ar žulti, un tādēļ nav paredzams, ka aknu darbības traucējumi palielinātu ambrisentāna iedarbību (Cmax un AUC).
In a population pharmacokinetic analysis, the oral clearance was shown to be decreased as a function of increasing bilirubin levels.
Populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēts, ka perorālais klīrenss samazinās kā bilirubīna līmeņa palielināšanās funkcija.
However, the magnitude of effect of bilirubin is modest (compared to the typical patient with a bilirubin of 0.6 mg/ dl, a patient with an elevated bilirubin of 4.5 mg/ dl would have approximately 30% lower oral clearance of ambrisentan).
Tomēr bilirubīna ietekmes apjoms ir mērens (salīdzinot ar parastu pacientu, kam bilirubīna līmenis ir 0, 6 mg/ dl, pacientam ar paaugstinātu bilirubīna līmeni 4, 5 mg/ dl būtu par aptuveni 30% mazāks ambrisentāna perorālais klīrenss).
The pharmacokinetics of ambrisentan in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) has not been studied.
Ambrisentāna farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (ar cirozi vai bez tās) nav pētīta.
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (> 3xULN) (see sections 4.3 and 4.4).
Tādēļ Volibris lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu transamināžu līmeni (> 3xANR) nedrīkst uzsākt (skatīt apakšpunktus 4. 3 un 4. 4).
Due to the class primary pharmacologic effect, a large single dose of ambrisentan (i. e. an overdose) could lower arterial pressure and have the potential for causing hypotension and symptoms related to vasodilation.
Grupas primārās farmakoloģiskās ietekmes dēļ liela vienreizēja ambrisentāna deva (t. i., pārdozēšana) var pazemināt arteriālo asinsspiedienu un izraisīt hipotensiju un ar vazodilatāciju saistītus simptomus.
Ambrisentan was not shown to be an inhibitor of bile acid transport or to produce overt hepatotoxicity.
Nav pierādīts, ka ambrisentāns būtu žultsskābju transporta inhibitors vai radītu pārliecinošu toksisku ietekmi uz aknām.
Inflammation and changes in the nasal cavity epithelium have been seen in rodents after chronic administration at exposures below the therapeutic levels in humans.
Grauzējiem novērots deguna dobuma epitēlija iekaisums un pārmaiņas pēc ilgstošas lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas ir zemāka par cilvēkiem sasniegto terapeitisko līmeni.
In dogs, slight inflammatory responses were observed following chronic high dose administration of ambrisentan at exposures greater than 20– fold that observed in patients.
Suņiem novēroja nelielas iekaisuma reakcijas pēc ilgstošas ambrisentāna lielu devu lietošanas, sasniedzot ekspozīciju, kas vairāk nekā 20 reizes pārsniedz cilvēkiem novēroto.