qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
12 of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Sakarā ar ļoti ilgo A771726 eliminacijas pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā, klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg dienā.
Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require nearly two months of dosing.
Ja piesātinošo devu nelieto, ir gaidāms, ka stabilas koncentrācijas plazmā sasniegšanai preparāts būtu jālieto aptuveni divus mēnešus.
In multiple dose studies in patients with rheumatoid arthritis, the pharmacokinetic parameters of A771726 were linear over the dose range of 5 to 25 mg.
12 robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra.
In these studies, the clinical effect was closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
Šajos pētījumos klīniskais efekts bija cieši saistīts ar A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devas lielumu.
At a dose level of 20 mg/ day, average plasma concentration of A771726 at steady state is approximately 35 µg/ ml.
Ja deva ir 20 mg / dienā, A771726 vidējā stabilā koncentrācija plazmā ir aptuveni 35 μg/ ml.
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
Koncentrācija pēc kumulācijas ir 33- 35 reizes lielāka salīdzinot ar vienreizējās devas koncentrāciju.
In human plasma, A771726 is extensively bound to protein (albumin).
Cilvēka plazmā A771726 ievērojamā apjomā saistās ar olbaltumvielām (albumīniem).
The unbound fraction of A771726 is about 0.62%.
Nesaistītā A771726 daļa ir aptuveni 0, 62%.
Binding of A771726 is linear in the therapeutic concentration range.
Terapeitisko koncentrāciju robežās A771726 saistība ir lineāra.
Binding of A771726 appeared slightly reduced and more variable in plasma from patients with rheumatoid arthritis or chronic renal insufficiency.
Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistību plazmā konstatē reimatoīda artrīta slimniekiem vai pacientiem ar hronisku nieru mazspēju.
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
Izteiktā A771726 proteīna saistība ar olbaltumvielām varētu izraisīt citu zāļu, kam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, izspiešanu, tomēr in vitro, pētot plazmas olbaltumvielu saistības mijiedarbību ar varfarīnu, mijiedarbību nenovēroja.
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
Līdzīgi pētījumi apstiprināja, ka ibuprofēns un diklofenaks A771726 neaizvieto, kamēr tolbutamīda klātbūtnē nesaistītā A771726 daļa pieaug no 2 līdz 3 reizēm.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, tomēr šo preparātu nesaistītā daļa pieaug tikai par 10 līdz 50%.
There is no indication that these effects are of clinical relevance.
Par šo parādību klīnisko nozīmi liecību nav.
Consistent with extensive protein binding A771726 has a low apparent volume of distribution (approximately 11 litres).
A771726 ievērojamai saistībai ar plazmas olbaltumvielām atbilst arī mazais redzamais izkliedes tilpums (aptuveni 11 litri).
There is no preferential uptake in erythrocytes.
Atvieglotu saistību ar eritrocītiem nenovēro.
Metabolism
Vielmaiņa
Leflunomide is metabolised to one primary (A771726) and many minor metabolites including TFMA (4-trifluoromethylaniline).
Vielmaiņas procesos leflunomīds pārvēršas par vienu galveno (A771726) un daudzos otršķirīgos metabolītos, ieskaitot TFMA (4- trifluorometilanilīns).
The metabolic biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 is not controlled by a single enzyme and has been shown to occur in microsomal and cytosolic cellular fractions.
Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā par A771726 un turpmākajos A771726 vielmaiņas procesos nav iesaistīts tikai viens enzīms, un procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās.
Interaction studies with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) and rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer), indicate that in vivo CYP enzymes are involved in the metabolism of leflunomide only to a small extent.
Mijiedarbības pētījumi ar cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) un rimfampicīnu (nespecifisks P450 induktors) liecina, ka in vivo CYP grupas enzīmi leflunomīda vielmaiņā ir iesaistīti tikai nedaudz.
Elimination
Izvade
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/ hr.
A771726 izvade ir lēna, tā redzamais klīrenss ir aptuveni 31 ml/ h.
The elimination half-life in patients is approximately 2 weeks.
Pacientiem eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 nedēļas.
After administration of a radiolabelled dose of leflunomide, radioactivity was equally excreted in faeces, probably by biliary elimination, and in urine.
Pēc radiomarķētas leflunomīda devas radioaktivitāte vienādā daudzumā izdalījās ar fēcēm, iespējams, biliārās ekskrēcijas ceļā, un urīnu.
A771726 was still detectable in urine and faeces 36 days after a single administration.
36 dienas pēc vienreizējas devas A771726 joprojām bija konstatējams urīnā un fēcēs.
The principal urinary metabolites were glucuronide products derived from leflunomide (mainly in 0 to 24 hour samples) and an oxanilic acid derivative of A771726.
Urīnā galvenie metabolīti bija leflunomīda glikuronskābes atvasinājumi (galvenokārt no 0 līdz 24 stundu intervālā ņemtajiem paraugiem) un A771726 oksanilskābes atvasinājumi.
The principal faecal component was A771726.
Fēcēs galvenais vielmaiņas produkts bija A771726.
It has been shown in man that administration of an oral suspension of activated powdered charcoal or colestyramine leads to a rapid and significant increase in A771726 elimination rate and decline in plasma concentrations (see section 4.9).
Pētījumos ar cilvēkiem konstatēts, ka perorāla aktivētās ogles pulvera suspensijas vai kolestiramīna lietošana izraisa ātru un būtisku A771726 izvades ātruma pieaugumu un tā koncentrācijas plazmā kritumu (skatīt apakšpunktu 4. 9).
This is thought to be achieved by a gastrointestinal dialysis mechanism and/ or by interrupting enterohepatic recycling.
Uzskata, ka tas saistīts ar gastrointestinālās dialīzes mehānismu un / vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.
Pharmacokinetics in renal failure
Farmakokinētika pacientiem ar nieru mazspēju
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 hroniskas ambulatoriskas peritoneālas dialīzes (HAPD) pacientiem.
The pharmacokinetics of A771726 in CAPD subjects appeared to be similar to healthy volunteers.
A7717726 farmakokinētika pacientiem, kam tiek veikta HAPD, ir tāda pati kā veseliem brīvprātīgajiem.
A more rapid elimination of A771726 was observed in haemodialysis subjects which was not due to extraction of drug in the dialysate.
Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, novēroja straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija zāļu izdalīšanās dēļ dializētā.
13 Pharmacokinetics in liver failure
Farmakokinētika pacientiem ar aknu mazspēju
No data are available regarding treatment of patients with hepatic impairment.
Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumu ārstēšanu nav pieejami.
The active metabolite A771726 is extensively protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion.
Aktīvais metabolīts A771726 galvenokārt saistās ar olbaltumvielu, un tiek izvadīts aknu vielmaiņas un žults sekrēcijas ceļā.
These processes may be affected by hepatic dysfunction.
Iespējama aknu darbības traucējumu ietekme uz šiem procesiem.
Pharmacokinetics in paediatrics
13 Farmakokinētika bērniem
The pharmacokinetics of A771726 following oral administration of leflunomide have been investigated in 73 pediatric patients with polyarticular course Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) who ranged in age from 3 to 17 years.
A771726 farmakokinētika pēc leflunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 bērniem ar poliartikulāru juvenilā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi 3 – 17 gadu vecumā.
The results of a population pharmacokinetic analysis of these trials have demonstrated that pediatric patients with body weights ≤ 40 kg have a reduced systemic exposure (measured by Css) of A771726 relative to adult rheumatoid arthritis patients (see section 4.2).
Šo pētījumu populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti pierādīja, ka bērniem ar ķermeņa masu ≤ 40 kg, ir mazāka A771726 sistēmiskā ietekme (nosakot pēc CSS), salīdzinot ar pieaugušajiem reimatoīdā artrīta pacientiem (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Pharmacokinetics in elderly
Farmakokinētika gados vecākiem cilvēkiem
Pharmacokinetic data in elderly (> 65 years) are limited but consistent with pharmacokinetics in younger adults.
Farmakokinētisko pētījumu datu par gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) apjoms ir ierobežots, tomēr tie atbilst gados jaunāku pieaugušo farmakokinētikas datiem.
Leflunomide, administered orally and intraperitoneally, has been studied in acute toxicity studies in mice and rats.
Leflunomīda akūtās toksicitātes pētījumus veica, to perorāli un intraperitoneāli ievadot pelēm un žurkām.
Repeated oral administration of leflunomide to mice for up to 3 months, to rats and dogs for up to 6 months and to monkeys for up to 1 month's duration revealed that the major target organs for toxicity were bone marrow, blood, gastrointestinal tract, skin, spleen, thymus and lymph nodes.
Atkārtoti perorāli ievadot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešus ilgā laika posmā, žurkām un suņiem līdz 6 mēnešus ilgā laika posmā, pērtiķiem līdz 1 mēnesi ilgā laika posmā, atklāja, ka galvenie toksisko parādību mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa – zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli.
The main effects were anaemia, leucopenia, decreased platelet counts and panmyelopathy and reflect the basic mode of action of the compound (inhibition of DNA synthesis).
Galvenās toksicitātes izpausmes bija anēmija, leikopēnija, samazināts trombocītu skaits un panmielopātija, tās atbilda vielas galvenajai iedarbībai (DNS sintēzes inhibīcija).
In rats and dogs, Heinz bodies and/ or Howell-Jolly bodies were found.
Žurkām un suņiem konstatēja Heinca un / vai Hovela- Džollija ķermenīšus.
Other effects found on heart, liver, cornea and respiratory tract could be explained as infections due to immunosuppression.
Citas parādības, ko atklāja sirdi, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojamas kā infekcijas sakarā ar imūnās sistēmas nomākumu.
Toxicity in animals was found at doses equivalent to human therapeutic doses.
Toksicitāti dzīvniekiem konstatēja pie devām, kas līdzīgas terapeitiskām devām cilvēkam.
Leflunomide was not mutagenic.
Leflunomīds nav mutagēns, bet otršķirīgais metabolīts TFMA (4- trifluorometilanilīns) izraisīja klastogenitāti un ir mutagēns in vitro.
However, the minor metabolite TFMA (4-trifluoromethylaniline) caused clastogenicity and point mutations in vitro, whilst insufficient information was available on its potential to exert this effect in vivo.
Tomēr informācija par tā spēju uz šādu darbību in vivo pietiekamā daudzumā nav pieejama.
In a carcinogenicity study in rats, leflunomide did not show carcinogenic potential.
Karcinogenitātes pētījumos ar žurkām leflunomīds karcinoģenētisku potenciālu neuzrādīja.
In a carcinogenicity study in mice an increased incidence of malignant lymphoma occurred in males of the highest dose group, considered to be due to the immunosuppressive activity of leflunomide.
Tas saistīts ar leflunomīda imunosupresīvo aktivitāti.
In female mice an increased incidence, dose-dependent, of bronchiolo-alveolar adenomas and carcinomas of the lung was noted.
Mātītēm konstatēja bronhu un alveolu adenomas, kā arī plaušu karcinomas gadījumu biežuma pieaugumu, kas atkarīgs no devas lieluma.
The relevance of the findings in mice relative to the clinical use of leflunomide is uncertain.
Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar pelēm, salīdzinot ar leflunomīda klīnisko izmantojumu, nav būtiski.
Leflunomide was not antigenic in animal models.
Dzīvnieku modeļos leflunomīds nav antigēns.
Leflunomide was embryotoxic and teratogenic in rats and rabbits at doses in the human therapeutic range and exerted adverse effects on male reproductive organs in repeated dose toxicity studies.
Cilvēkam izmantojamo terapeitisko devu robežās leflunomīds ir embriotoksisks žurkām un trušiem, atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tas uzrāda nevēlamu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem.
Fertility was not reduced.
Fertilitāti preparāts nesamazina.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) 14 silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Tabletes kodols: kukurūzas ciete povidons (E1201) krospovidons (E1202) koloidālais bezūdens silīcija dioksīds magnija stearāts (E470b) laktozes monohidrāts
Film-coating:
Tabletes apvalks: talks (E553b)
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000
14 hipromeloze (E464) titāna dioksīds (E171) makrogols 8000
Aluminium / Aluminium blister.
Alumīnijs / Alumīnija blisters.
30 and 100 film-coated tablets.
Iepakojumā 30 un 100 apvalkotās tabletes.
HDPE-wide-necked bottle, 100 ml with screw cap with integrated desiccant container.
100 ml tilpuma ABPE pudele ar platu pudeles kaklu un skrūvējamu vāciņu, kurā ievietota paciņa ar mitruma absorbentu.
Pack sizes:
Iepakojumā:
30 and 100 film coated tablets.
30 un 100 apvalkotās tabletes.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germany
Sanofi- Aventis Deutschland GmbH, D- 65926, Frankfurt am Main, Vācija
02 September 1999 Date of latest renewal:
1999. gada 2. septembris Pēdējās reģistrācijas datums:
Arava 20 mg film-coated tablets
Arava 20 mg apvalkotās tabletes
Each film-coated tablet contains 20 mg of leflunomide and 72 mg of lactose.
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg leflunomīda (leflunomide) un 72 mg laktozes.
Yellowish to ochre and triangular film-coated tablet, imprinted with ZBO on one side.
Iedzeltena vai bāli dzeltenbrūna trīsstūrveida apvalkotā tablete, vienā pusē ar uzrakstu ZBO.
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis.
Leflunomīds indicēts pieaugušajiem: • aktīvā reimatoīdā artrīta ārstēšanai kā “ slimību modificējošs antireimatisks medikaments ” (SMAM); • aktīvā psoriātiskā artrīta ārstēšanai.
Recent or concurrent treatment with hepatotoxic or haematotoxic DMARDs (e. g. methotrexate) may result in an increased risk of serious adverse reactions; therefore, the initiation of leflunomide treatment has to be carefully considered regarding these benefit/ risk aspects.
Hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu SMAM (piemēram, metotreksātu) lietošana nesenā pagātnē vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības; tādēļ, pirms terapijas nozīmēšanas rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska/ ieguvumu aspekti.
Alanine aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide, • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) (vai seruma glutamīnpiruvāttransferāzes; AlAT) līmenis un pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits: • pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, • ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un • ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt arī apakšpunktu 4. 4).
16 Posology
16 Devas
Patients may be started on leflunomide 10 mg or 20 mg depending on the severity (activity) of the disease. • The recommended maintenance dose is 20 mg once daily for patients with psoriatic arthritis (see section 5.1).
Atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes), pacientiem uzsāk leflunomīda ārstēšanu pa 10 mg vai 20 mg. • Ieteicamā leflunomīda uzturošā deva pacientiem ar psoriātisko artrītu ir 20 mg vienu reizi dienā (skatīt apakšpunktu 5. 1).
• hypersensitivity to the active substance (especially previous Stevens- Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme) or to any of the excipients,
• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (jo īpaši – pacienti ar Stīvensa- Džonsona sindromu anamnēzē, toksisku epidermālu nekrolīzi un erythema multiforme) vai pret jebkuru palīgvielu.
• breast-feeding women (see also section 4.6).
• sievietes zīdīšanas laikā (skatīt arī apakšpunktu 4. 6.).
Serious undesirable effects might occur (e. g. hepatotoxicity, haematotoxicity or allergic reactions, see below), even if the treatment with leflunomide has been stopped.
Nopietnas nevēlamas blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskas reakcijas, kas minētas turpmāk) iespējamas pat tad, kad leflunomīda terapija ir pārtraukta.
Therefore, when such toxicities occur or if for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
Tādēļ, ja parādās šādas toksicitātes izpausmes vai kāda cita iemesla dēļ A771726 ātri jāizvada no organisma, jāveic izvadīšanas procedūra.
The procedure may be repeated as clinically necessary.
Procedūru var atkārtot, ja tas klīniski nepieciešams..
17 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
17 Procedūras zāļu izvadei no organisma un citas rekomendācijas plānotas vai nejaušas grūtniecības gadījumā skatīt apakšpunktu 4. 6.
If ALT (SGPT) elevations of more than 2-fold the upper limit of normal persist or if ALT elevations of more than 3-fold the upper limit of normal are present, leflunomide must be discontinued and wash-out procedures initiated.
Ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 2 reizes un saglabājas vai, ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz 3- reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk procedūras organisma attīrīšanai no preparāta.
In patients with pre-existing anaemia, leucopenia, and/ or thrombocytopenia as well as in patients with impaired bone marrow function or those at risk of bone marrow suppression, the risk of haematological disorders is increased.
Pacientiem ar jau esošu anēmiju, leikopēniju un/ vai trombocitopēniju, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai pastāvot kaulu smadzeņu darbības nomākuma riskam, hematoloģiska rakstura traucējumu iespēja pieaug.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Piesardzība ieteicama, ja leflunomīdu lieto kopā ar citām zālēm, izņemot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, kuru vielmaiņas procesos iesaistīts CYP2C9, kā fenitoīnu, varfarīnu, fenprokoumonu un tolbutamīdu.
18 Switching to other treatments
18 Pāreja uz citiem preparātiem
Male patients should be aware of the possible male-mediated foetal toxicity Reliable contraception during treatment with leflunomide should also be guaranteed.
Tādēļ leflunomīda terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
To minimise any possible risk, men wishing to father a child should consider discontinuing use of leflunomide and taking colestyramine 8 g 3 times daily for 11 days or 50 g of activated powdered charcoal 4 times daily for 11 days.
Lai mazinātu iespējamo risku, vīriešiem, kas vēlas kļūt par tēvu, leflunomīda terapija jāpārtrauc un 11 dienas jālieto pa 8 g kolesteramīna 3 reizes dienā vai pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.
In either case the A771726 plasma concentration is then measured for the first time.
Jebkurā gadījumā pirmo reizi jāmēra A771726 koncentrācija plazmā.
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
Vēlāk, ne mazāk kā pēc 14 dienām, A771726, koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti.
19 Washout procedure
19 Preparāta pilnīgas izvadīšanas procedūra
The duration may be modified depending on clinical or laboratory variables.
Šis laika posms, atkarībā no klīnisko un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem, var mainīties.
Increased side effects may occur in case of recent or concomitant use of hepatotoxic or haematotoxic drugs or when leflunomide treatment is followed by such drugs without a washout period (see also guidance concerning combination with other treatments, section 4.4).
Paaugstinātas intensitātes blakusparādības var parādīties nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu lietošanas laikā vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez attīrīšanās perioda (skatīt arī apakšpunktu 4. 4, norādījumi, kas attiecas uz kombinētu terapiju).
All of these also resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Arī šajos gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu.
The mechanism is thought to be by interruption of enterohepatic recycling and/ or gastrointestinal dialysis of A771726.
Uzskata, ka mehānisma pamatā ir A771726 enterohepatiskās cirkulācijas un/ vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukums.
In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
Pētījumā, kura laikā veselas brīvprātīgās leflunomīdu lietoja vienlaicīgi ar trifāzisku perorālu kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg etinilestradiola, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nemazinājās un A771726 farmakokinētikas parametri saglabājās paredzētajās robežās.
20 Vaccinations
20 Vakcinācija
It is possible that rapidly lowering the blood level of the active metabolite, by instituting the drug elimination procedure described below, at the first delay of menses may decrease the risk to the foetus from leflunomide.
Iespējams, ka pirmajās dienās pēc mēnešreižu aizkavējuma, uzsākot preparāta izvades procedūru, kas aprakstīta turpmāk, un ātri samazinot aktīvā metabolīta koncentrāciju, leflunomīda iedarbības radīto risku auglim var samazināt.
A771726 plasma levels can be expected to be above 0.02 mg/ l for a prolonged period.
Gaidāms, ka A771726 koncentrācija līmenis plazmā ilgstošu laika periodu var pārsniegt 0, 02 mg/ l.
However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām preparāta izvades procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0, 02 mg/ l, un fertilizāciju nepieciešams pusotra mēneša ilgs nogaidīšanas periods un 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu garu intervālu.
21 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus ilgs nogaidīšanas periods pirms atļauta grūtniecība.
If a waiting period of up to approximately 2 years under reliable contraception is considered unpractical, prophylactic institution of a washout procedure may be advisable.
Ja līdz 2 gadiem ilgu nogaidīšanas periodu, lietojot
The most frequently adverse effects reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) with leflunomide are: mild increase in blood pressure, leucopenia, paraesthesia, headache, dizziness, diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g. aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain, increased hair loss, eczema, rash (including maculo-papular rash), pruritus, dry skin, tenosynovitis, CPK increased, anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia, mild allergic reactions and elevation of liver parameters (transaminases (especially ALT), less often gamma-GT, alkaline phosphatise, bilirubin))
Biežākās blakusparādības, par kurām bieži (≥1/ 100 līdz < 1/ 10) ziņots, lietojot leflunomīdu, ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens, leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, mutes dobuma čūlas), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (arī makulopapulāri izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT), retāk gamma- GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna) palielināšanās.
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
ļoti bieži (≥1/ 10); bieži (≥1/ 100 līdz < 1/ 10); retāk (≥1/ 1000 līdz < 1/ 100); reti (≥1/ 10 000 līdz < 1/ 1000); ļoti reti (< 1/ 10 000) nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).
Rare: pancytopenia (probably by antiproliferative mechanism), leucopenia (leucocytes < 2 G/ l), eosinophilia
Reti: pancitopēnija (iespējams, sakarā ar antiproliferatīvo mehānismu), leikopēnija (leikocītu skaits < 2 G/ l), eozinofīlija.
Recent, concomitant or consecutive use of potentially myelotoxic agents may be associated with a higher risk of haematological effects.
Nesena, vienlaicīga vai tūlītēja potenciāli mielotoksisku preparātu lietošana var būt saistīta ar hematoloģiska rakstura parādību riska pieaugumu.
22 Nervous system disorders
22 Nervu sistēmas traucējumi
paraesthesia, headache, dizziness
parestēzija, galvassāpes, reibonis..
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal.
Reti: intersticiāls plaušu bojājums (tai skaitā intersticiāla pneimonija), kas var būt letāla.
Skin and subcutaneous tissue disorders
audu bojājumi
increased hair loss, eczema, rash (including maculopapular rash), pruritus, dry skin
pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulozi izsitumi), nieze, sausa āda.
LDH increased
Reti: paaugstināts ZBLH līmenis
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal.
Reti: smagas infekcijas, tai skaitā sepse, kas var būt letāla.
Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Līdzīgi citiem preparātiem ar imūnās sistēmas darbību nomācošu potenciālu, leflunomīds var paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī apakšpunktu 4. 4).
23 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
23 Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
elevation of liver parameters (transaminases [especially ALT], less often gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin)
paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk gamma GT, sārmainā fosfatāze, bilirubīns).
marginal (reversible) decreases in sperm concentration, total sperm count and rapid progressive motility
margināla (atgriezeniska) spematozoīdu koncentrācijas, kopējā spermatozoīdu skaita un ātra progresējoša kustīguma samazināšanās.
Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
Aktivētās ogles pulvera suspensijas ievade perorāli vai caur nazogastrālo zondi (pa 50 g ar 6 stundu intervālu 24 stundu ilgā laika posmā) aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā samazina par 37% un par 48% 48 stundu laikā.
24 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
24 Pētījumi pacientiem, kam tiek veikta vai nu hemodialīze, vai HAPD (hroniska ambulatoriska peritoneālā dialīze), liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
FARMAKOLOĢISKAIS ĪPAŠĪBAS
Leflunomide is effective in animal models of arthritis and of other autoimmune diseases and transplantation, mainly if administered during the sensitisation phase.
Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem arī transplantāciju gadījumā, Galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē.
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
II fāzes pētījumā YU203 pret placebo grupu (n = 102) randomizēja 402 reimatoīda artrīta slimniekus, kas saņēma leflunomīda 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) vai 25 mg / dienā (n = 104).
Study MN301 randomised 358 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=133), sulphasalazine 2 g/ day (n=133), or placebo (n=92).
Pētījumā MN301 randomizēja 358 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kas saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n = 133), 2 g sulfasalazīna dienā (n = 133), vai placebo (n = 92).
Study MN302 randomised 999 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=501) or methotrexate at 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=498).
Pētījumā MN302 randomizēja 999 aktīvo reimatoīda artrīta slimniekus, kas saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n = 501), 7, 5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg nedēļā (n = 498).
Study US301 randomised 482 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=182), methotrexate 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=182), or placebo (n=118).
Pētījumā US301 randomizēja 482 aktīva reimatoīda artrīta slimniekus, kas saņēma 20 mg leflunomīda dienā (n = 182), 7, 5 mg metotreksāta nedēļā devu palielināja līdz 15 mg / nedēļā (n = 182), vai placebo (n = 118).
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% for 25 mg/ day.
ARK (Amerikas Reimatoloģijas Kolēģija) pētījumā YU203 atbildes koeficients bija 27, 7% saņemot placebo, 31, 9% saņemot 5 mg dienā, 50, 5% saņemot 10 mg dienā un 54, 5%, saņemot 25 mg leflunomīda dienā.
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
25 aktīvas terapijas AKR atbildes reakcijas koeficients leflunomīda grupā bija 52, 3% (pētījumi MN301/ 303), 50, 5% (pētījums MN302) un 49, 4% (pētījums US301), salīdzinot ar 53, 8% (pētījumi MN301/ 303) sulfasalazīna grupā, 64, 8% (pētījums MN302), un 43, 9% (pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā.
However, in study US301 no significant differences were observed between leflunomide and methotrexate in the primary efficacy parameters.
Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte, salīdzinot ar metotreksātu, bija būtiski zemāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes parametrus, nav būtiskas atšķirības starp leflunomīdu un metotreksātu.
Leflunomide 20mg/ day was significantly superior to placebo in reducing the symptoms of arthritis in patients with psoriatic arthritis: the PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders were 59% in the leflunomide group and 29.7% in the placebo group by 6 months (p < 0.0001).
20 mg leflunomīda bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar psoriātisku artrītu: psoriātiskā artrīta atbildes reakcijas kritēriji (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria - PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas bija 59% pacientu leflunomīda grupā un 29, 7% placebo grupa (p < 0, 0001).
Leflunomide is rapidly converted to the active metabolite, A771726, by first-pass metabolism (ring opening) in gut wall and liver.
Leflunomīds zarnu sieniņās un aknās pirmās loka metabolisma (gredzena šķelšana) laikā ātri pārvēršas par aktīvo metabolītu A771726.
Due to the very long half-life of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Sakarā ar ļoti ilgo A771726 eliminācijas pusperiodu (aptuveni 2 nedēļas), lai paātrinātu stabilas A771726 koncentrācijas sasniegšanu plazmā, klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošu devu – 3 dienas pa 100 mg dienā.
In these studies, the clinical effect was
Atkārtotu devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu
26 closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
26 robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, tomēr šo preparātu nesaistītā daļa pieaug tikai par 10% līdz 50%.
The metabolic biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 is not controlled by a single enzyme and has been shown to occur in microsomal and cytosolic cellular fractions.
Leflunomīda metaboliskajā biotransformācijā par A771726 un turpmākajos A771726 vielmaiņas procesos nav iesaistīts tikai viens enzīms un procesi notiek šūnu mikrosomās un citosomās.
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 hroniskas ambulatoriskas peritoneālās dialīzes (HAPD) pacientiem.
The pharmacokinetics of A771726 in CAPD subjects appeared to be similar to healthy volunteers.
A7717726 farmakokinētika pacientiem, kuriem tiek veikta HAPD, ir tāda pati kā veseliem brīvprātīgajiem.
A more rapid elimination of A771726 was observed in haemodialysis subjects which was not due to extraction of drug in the dialysate.
Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, novēroja straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija zāļu izdalīšanās dēļ dializēta.
Pharmacokinetics in liver failure
Farmakokinētika pacientiem ar aknu mazspēju
27 Pharmacokinetics in paediatrics
27 Farmakokinētika bērniem
Other effects found on heart, liver, cornea and respiratory tract could be explained as infections due to immunosuppression.
Citas parādības, ko atklāja sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojamas kā infekcijas sakarā ar imūnās sistēmas nomākumu.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Tabletes kodols: kukurūzas ciete povidons (E1201) krospovidons (E1202) koloidālais bezūdens silīcija dioksīds magnija stearāts (E470b) laktozes monohidrāts
Talc(E553b) 28 hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000 yellow ferric oxide (E172)
28 hipromeloze (E464) titāna dioksīds (E171) makrogols 8000 dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
Aluminium / Aluminium blister.
Alumīnija / Alumīnija blisters.
30 and 100 film-coated tablets.
30 un 100 apvalkotās tabletes.
30, 50 and 100 film-coated tablets.
30, 50 un 100 apvalkotās tabletes.
02 September1999 Date of latest renewal:
1999. gada 2. septembris Pēdējās reģistrācijas datums:
Arava 100 mg film-coated tablets
Arava 100 mg apvalkotās tabletes
Each film-coated tablet contains 100 mg of leflunomide and 138.42 mg of lactose.
Katra apvalkotā tablete satur 100 mg leflunomīda (leflunomide) un 138, 42 mg laktozes.
White to almost white, round film-coated tablet with a diameter of about 1 cm, imprinted with ZBP on one side.
Balta vai gandrīz balta, apaļa apvalkotā tablete diametrā aptuveni 1 cm, ar uzrakstu vienā pusē ZBP.
Recent or concurrent treatment with hepatotoxic or haematotoxic DMARDs (e. g. methotrexate) may result in an increased risk of serious adverse reactions; therefore, the initiation of leflunomide treatment has to be carefully considered regarding these benefit/ risk aspects.
Hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu SMAM (piemēram, metotreksātu) lietošana nesenā pagātnē vai vienlaicīga lietošana var izraisīt pastiprinātas blakusparādības, tādēļ pirms terapijas nozīmēšanas rūpīgi jāizvērtē leflunomīda terapijas riska / ieguvumu aspekti.
Alanine Aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
Vienlaikus un vienādi bieži jāpārbauda alanīnaminotransferāzes (AlAT) (vai seruma glutamīnpiruvāttransferāzes; AlAT) līmeni un pilna asinsaina, tostarp diferencētā leikocītu formula un trombocītu skaits: • pirms leflunomīda lietošanas sākšanas, • ik pēc divām nedēļām pirmos sešus ārstēšanas mēnešus un ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt arī apakšpunktu 4. 4).
30 Posology
30 Devas
Patients may be started on leflunomide 10 mg or 20 mg depending on the severity (activity) of the disease. • The recommended maintenance dose is 20 mg once daily for patients with psoriatic arthritis (see section 5.1).
Atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes), pacientiem ārstēšanu arleflunomīda ārstēšanu pa 10 mg vai 20 mg. • Ieteicamā leflunomīda uzturošā deva pacientiem ar psoriātisko artrītu ir 20 mg vienu reizi dienā (skatīt apakšpunktu 5. 1).
31 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
31 Procedūras zāļu izvadei no organisma un citas rekomendācijas plānotas vai nejaušas grūtniecības gadījumā skatīt apakšpunktu 4. 6.
Rare cases of severe liver injury, including cases with fatal outcome, have been reported during treatment with leflunomide.
Leflunomīda terapijas laikā par smagu aknu bojājumi, tai skaitā ar letālu iznākumu, ziņots reti.
If ALT (SGPT) elevations of more than 2-fold the upper limit of normal persist or if ALT elevations of more than 3-fold the upper limit of normal are present, leflunomide must be discontinued and wash-out procedures initiated.
Ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk kā 2 reizes un saglabājas vai ja AlAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz 3 reizes, leflunomīda lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk procedūras organisma attīrīšanai no preparāta.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Piesardzība ieteicama, ja leflunomīdu lieto kopā ar citām zālēm (izņemot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus), kuru vielmaiņas procesos iesaistīts CYP2C9, kā fenitoīnu, varfarīnu, fenprokoumonu un tolbutamīdu.
32 Switching to other treatments
32 Pāreja uz citiem preparātiem
It is known that medications with immunosuppressive properties - like leflunomide – may cause patients to be more susceptible to infections, including opportunistic infections.
Ir zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam – var paaugstināt pacientu uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām.
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
Vēlāk, ne mazāk kā pēc 14 dienām, A771726 koncentrāciju plazmā nosaka atkārtoti.
33 Washout procedure
33 Preparāta pilnīgas izvadīšanas procedūra
In a small (n=30) study with co-administration of leflunomide (10 to 20 mg per day) with methotrexate (10 to 25 mg per week) a 2- to 3-fold elevation in liver enzymes was seen on 5 of 30 patients.
Nelielā (n = 30) pētījumā, vienlaicīgi ar leflunomīdu (10 līdz 20 mg dienā) nozīmēja metotreksātu (10 līdz 25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem 2 līdz 3 reizes pieauga aknu enzīmu līmenis.
All elevations resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Visos gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu.
All of these also resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Arī šajos gadījumos pieaugums izzuda, 2 pacientiem turpinot lietot abas zāles, bet 3 pacientiem tas izzuda, pārtraucot lietot leflunomīdu.
Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer) A771726 peak levels were increased by approximately 40%, whereas the AUC was not significantly changed.
Pie sekojošas papildus vienas leflunomīda devas lietošanas pacientiem, kas saņēma rifampicīnu (nespecifisks P450 inducētājs) dažādās devas, A771726 maksimālā koncentrācija pieauga par aptuveni 40%, tomēr būtiskas AUC izmaiņas nekonstatēja.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Piesardzība ieteicama gadījumos, kad leflunomīdu lieto vienlaicīgi ar citām zālēm, ne nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem, kuru vielmaiņas procesos iesaistīts CYP2C9, piemēram, fenitoīns, Varfarīns, fenprokoumons un tolbutamīds.
34 Vaccinations
34 Vakcinācija
Arava is contraindicated in pregnancy(see section 4.3).
Arava ir kontrindicēta grūtniecības laikā (skatīt apakšpunktu 4. 3).
For women receiving leflunomide treatment and who wish to become pregnant, one of the following procedures is recommended in order to ascertain that the foetus is not exposed to toxic concentrations of A771726 (target concentration below 0.02 mg/ l):
Lai nodrošinātu, ka auglis netiks pakļauts toksiskai A771726 koncentrācijai (mērķa koncentrācija zem 0, 02 mg/ l), sievietēm, kas lieto leflunomīdu un plāno grūtniecību, ieteicams uzsākt kādu no sekojošām procedūrām:
For further information on the sample testing please contact the Marketing Authorisation Holder or its local representative (see section 7).
Lai iegūtu papildu informāciju par parauga pārbaudi lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt apakšpunktu 7).
• alternatively, 50 g of activated powdered charcoal is administered 4 times daily for a period of 11 days.
• alternatīva, 11 dienas pa 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.
However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Tomēr arī pēc jebkuras no minētajām preparāta izvades procedūrām laika posmā starp pirmo gadījumu, kad aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā ir zemāka par 0, 02 mg/ l un fertilizāciju nepieciešams pusotra mēneša ilgs nogaidīšanas periods un 2 atsevišķas apstiprinošas pārbaudes ar ne mazāk kā 14 dienu garu intervālu.
35 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka pēc leflunomīda terapijas beigām nepieciešams 2 gadus ilgs nogaidīšanas periods, pirms atļauta grūtniecība.
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
ļoti bieži (≥1/ 10); bieži (≥1/ 100 līdz < 1/ 10); retāk (≥1/ 1000 līdz < 1/ 100); reti (≥1/ 10 000 līdz < 1/ 1000); ļoti reti (< 1/ 10 000), nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).
36 Nervous system disorders
36 Nervu sistēmas traucējumi
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal.
Reti: intersticiāls plaušu bojājums (tai skaitā intersticiāla pneimonija), kas var būt letāls.
diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g., aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain
caureja, slikta dūša, vemšana, mutes dobuma gļotādu bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts, čūlas mutes dobumā), sāpes vēderā..
37 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
37 Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Uncommon:
Retāk: nemiers.
38 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
38 Pētījumi pacientiem, kam tiek veikta vai nu hemodialīze, vai HAPD (hroniska ambulatoriska peritoneālā dialīze), liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
39 aktīvas terapijas AKR atbildes reakcijas koeficients leflunomīda grupā bija 52, 3% (pētījumi MN301/ 303), 50, 5% (pētījums MN302) un 49, 4% (pētījums US301), salīdzinot ar 53, 8% (pētījumi MN301/ 303) sulfasalazīna grupā, 64, 8% (pētījums MN302), un 43, 9% (pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā.
Leflunomide 20mg/ day was significantly superior to placebo in reducing the symptoms of arthritis in patients with psoriatic arthritis: the PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders were 59% in the leflunomide group and 29.7% in the placebo group by 6 months (p < 0.0001).
20 mg leflunomīda bija būtiski pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar psoriātisku artrītu: psoriātiskā artrīta terapijas atbildes reakcijas kritēriji (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria - PsARC) pēc 6 mēnešu terapijas bija 59% pacientu leflunomīda grupā un 29, 7% placebo grupa (p < 0, 0001).
40 closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
40 robežās no 5 līdz 25 mg A771726 farmakokinētika bija lineāra.
At a dose level of 20 mg/ day, average plasma concentration of A771726 at steady state is approximately 35 µg/ ml.
Ja deva ir 20 mg / dienā, A771726 vidējā stabilā koncentrācija plazmā ir aptuveni 35 μg / ml.
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/ hr.
A771726 izvade ir lēna, tā redzamais klīrenss ir aptuveni 31 ml / h.
This is thought to be achieved by a gastrointestinal dialysis mechanism and/ or by interrupting enterohepatic recycling.
Uzskata, ka tas saistīts ar gastrointestinālās dialīzes mehānismu un/ vai enterohepatisko vielmaiņas procesu pārtraukumu.
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
Vienreizēju 100 mg leflunomīda devu nozīmēja 3 hemodialīzes un 3 hroniskas ambulatoriskas peritoneālās dialīzes peritoneālas dialīzes (HAPD) pacientiem.
A more rapid elimination of A771726 was observed in haemodialysis subjects which was not due to extraction of drug in the dialysate.
Pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, novēroja straujāku A7717726 elimināciju, kas nebija zāļu izdalīšanās dēļ dializēta.
41 Pharmacokinetics in paediatrics
41 Farmakokinētika bērniem
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) talc (E553b) silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Tabletes kodols: kukurūzas ciete povidons (E1201) krospovidons (E1202) talks (E553b) koloidālais bezūdens silīcija dioksīds magnija stearāts (E470b) laktozes monohidrāts
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000.
42 Tabletes apvalks: talks (E553b) hipromeloze (E464) titāna dioksīds (E171) makrogols 8000
Pack size:
Iepakojumā:
3 film-coated tablets.
3 apvalkotās tabletes.
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS (I), KURŠ (I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex France
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F- 60205 Compiegne Cedex, Francija