qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Multiple-dose administration of verapamil and sirolimus oral solution significantly affected the rate and extent of absorption of both drugs.
Vairākkārtēju verapamila devu un sirolimusiekšķīgi lietojama sirolimus šķīduma ordinēšana būtiski ietekmēja abu zāļu absorbcijas ātrumu un apjomu.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 2.3-fold, 1.1-fold, and 2.2-fold, respectively.
Asinīs sirolimus Cmax, tmax un AUC palielinājās attiecīgi 2, 3 reizes, 1, 1 reizi, un 2, 2 reizes.
Plasma S-(-) verapamil Cmax and AUC were both increased 1.5-fold, and tmax was decreased 24%.
Plazmā gan S - (-) verapamila Cmax, gan AUC palielinājās 1, 5 reizes, un tmax samazinājās par 24%.
Sirolimus levels should be monitored and appropriate dose reductions of both medications should be considered.
Jākontrolē sirolimus līmenis un jāapsver atbilstoša abu zāļu devu samazināšana.
Erythromycin (CYP3A4 inhibitor):
Eritromicīns (CYP3A4 inhibitors):
Multiple-dose administration of erythromycin and sirolimus oral solution significantly increased the rate and extent of absorption of both drugs.
Vairākkārtēju eritromicīna devu un iekšķīgi lietojama sirolimus šķīduma ordinēšana ievērojami palielināja abu zāļu absorbcijas ātrumu un apjomu.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 4.4-fold, 1.4-fold, and 4.2-fold, respectively.
Asinīs sirolimus Cmax, tmax un AUC palielinājās attiecīgi 4, 4 reizes, 1, 4 reizes, un 4, 2 reizes.
The Cmax, tmax, and AUC of plasma erythromycin base were increased 1.6-fold, 1.3-fold, and 1.7-fold, respectively.
Plazmā bāzes eritromicīna Cmax, tmax un AUC palielinājās attiecīgi 1, 6 reizes, 1, 3 reizes, un 1, 7 reizes.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Starp sirolimus un 0, 3 mg norgestrela/ 0, 03 mg etinilestradiola klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība nav novērota.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction, the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Lai gan mijiedarbības pētījumi neliecina par vienreizējas perorālas kontracepcijas līdzekļu devas un Rapamune farmakokinētisku mijiedarbību, rezultāti neizslēdz farmakokinētikas izmaiņas, kas varētu ietekmēt perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, ilgstoši lietojot Rapamune.
Other possible interactions Moderate and weak inhibitors of CYP3A4 may decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus blood levels (e. g. calcium channel blockers: nicardipine; antifungal agents: clotrimazole, fluconazole; antibiotics: troleandomycin; other substances: bromocriptine, cimetidine, danazol, protease inhibitors).
Vidēji stipri un vāji CYP3A4 inhibitori var palēnināt sirolimus metabolismu un paaugstināt sirolimus koncentrāciju asinīs (piemēram, kalcija kanālu bloķētāji: nikardipīns, pretsēnīšu līdzekļi: klotrimazols, flukonazols, antibiotiskie līdzekļi: troleandomicīns; citas vielas: bromkriptīns, cimetidīns, danazols; proteāzes inhibitori).
John's wort (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
CYP3A4 induktori var paātrināt sirolimus metabolismu un samazināt sirolimus koncentrāciju asinīs (piemēram, asinszāle (Hypericum perforatum); antikonvulsanti: karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in
Lai gan sirolimus inhibē cilvēka aknu mikrosomu citohromus P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4/ 5 in vitro, nav gaidāms, ka aktīvā viela inhibēs šo izoenzīmu aktivitāti in vivo, jo inhibīcijai nepieciešamā sirolimus koncentrācija ir daudz augstāka kā pacientiem, kas saņēmuši terapeitiskas Rapamune devas.
Inhibitors of P-gp may decrease the efflux of sirolimus from intestinal cells and increase sirolimus levels.
P- gp inhibitori var kavēt sirolimus izvadi no zarnu šūnām un paaugstināt sirolimus koncentrāciju.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and should therefore be avoided.
Greipfrūtu sula ietekmē CYP3A4 mediēto metabolismu un tāpēc no tās lietošanas ir jāizvairās.
Pharmacokinetic interactions may be observed with gastrointestinal prokinetic agents such as cisapride and metoclopramide.
Var novērot farmakokinētisku mijiedarbību ar kuņģa- zarnu trakta prokinētiskām vielām, tādām kā cisaprīds un metoklopramīds.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and any of the following substances: acyclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamide, methylprednisolone, nifedipine, prednisolone, and trimethoprim/ sulphamethoxazole.
Nav novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība starp sirolimus un jebkuru no sekojošajām aktīvajām vielām: aciklovīru, atorvastatīnu, digoksīnu, glibenklamīdu, metilprednizolonu, nifedipīnu, prednizolonu un trimetoprimu/ sulfometoksazolu.
There are no adequate data from the use of sirolimus in pregnant women.
Nav pietiekamu datu par sirolimus lietošanu grūtniecēm.
Rapamune should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Grūtniecības laikā Rapamune nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Effective contraception must be used during Rapamune therapy and for 12 weeks after Rapamune has been stopped.
Rapamune terapijas laikā un 12 nedēļas pēc tās jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
7 Pēc radioaktīvi iezīmēta sirolimus ievadīšanas žurkām radioaktivitāti konstatē žurku mātes pienā.
It is not known whether sirolimus is excreted in human milk.
Nav zināms, vai sirolimus izdalās cilvēka pienā.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants from sirolimus, nursing should be discontinued during therapy.
Tā kā zīdaiņiem iespējamas sirolimus izraisītas nevēlamās blakusparādības, terapijas laikā zīdīšana ir jāpārtrauc.
Impairments of sperm parameters have been observed among some patients treated with Rapamune.
Atsevišķiem pacientiem, kas ārstēti ar Rapamune, ir novērota spermas kvalitātes pasliktināšanās.
These effects have been reversible upon discontinuation of Rapamune in most cases (see section 5.3).
Pēc Rapamune lietošanas pārtraukšanas vairumā gadījumu šī ietekme ir bijusi atgriezeniska (skatīt apakšpunktu 5. 3).
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in  10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (sastopamas > 10% pacientu) ir trombocitopēnija, anēmija, drudzis, hipertensija, hipokaliēmija, hipofosfatēmija, urīnceļu infekcijas, hiperholesterinēmija, hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija, sāpes vēderā, limfocēle, perifēra tūska, locītavu sāpes, akne, caureja, sāpes, aizcietējums, nelabums, galvassāpes, paaugstināta seruma kreatinīna un paaugstināta seruma laktātdehidrogenāzes (LDH) koncentrācija.
The incidence of any adverse event(s) may increase as the trough sirolimus level increases.
Jebkuras blakusparādības sastopamība var palielināties, pieaugot mazākajai sirolimus koncentrācijai.
Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
Turpmāk uzskaitītas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos minētās nevēlamās blakusparādības, iedalot tās pēc skartajām orgānu sistēmām un biežuma.
Only events for which there is at least reasonable suspicion of a causal relationship to Rapamune treatment are listed.
Minētas ir tikai tās blakusparādības, kuru izcelsme varētu būt pamatoti saistīta ar Rapamune terapiju.
Most patients were on immunosuppressive regimens which included Rapamune in combination with other immunosuppressive agents.
Vairums pacientu saņēma imūnsupresīvo terapiju, kas ietvēra Rapamune kopā ar citiem imūnsupresīviem medikamentiem.
8 System Organ Class
Orgānu sistēma Infekcijas un infestācijas
Very common ( 1/ 10)
Ļoti bieži (≥ 1/ 10) Urīnceļu infecija
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Bieži (≥ 1/ 100 līdz < 1/ 10) Sepse Pneimonija Pielonefrīts Herpes simplex Sēnīšu, virālas un bakteriālas infekcijas (tādas kā mikobakteriālas infekcijas, ieskaitot tuberkulozi, Epšteina - Barra vīrusa, CMV un Herpes zoster infekcijas)
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Retāk (≥ 1/ 1 000 līdz < 1/ 100)
Infections and infestations
Reti (≥ 1/ 10 000 līdz < 1/ 1 000)
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Skin Cancer
Ādas vēzis
Lymphoma / post transplant lymphoproliferative disorder
Limfoma / pēctransplantācija s limfoproliferatīva s saslimšanas
Blood and lymphatic system disorders
Asins un
Thrombocytopenia Anaemia
Trombocitopēnija
Thrombotic thrombocytopenic purpura/ haemolytic uraemic syndrome Leukopenia Neutropenia
Trombotiskā
Immune system disorders
limfātiskās sistēmas traucējumi
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Anēmija
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
trombocitopēniskā purpura / hemolītiski urēmiskais sindroms Leikopēnija Neitropēnija
9 System Organ Class Nervous system disorders
8 Orgānu sistēma Imūnsistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Very common ( 1/ 10) Headache
Ļoti bieži (≥ 1/ 10) Hipokaliēmija Hipofosfatēmija Hiperholesterinēmija Hiperglikēmija Hipertrigliceridēmja
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Bieži (≥ 1/ 100 līdz < 1/ 10) Galvassāpes
Pericardial effusion (including haemodynamically significant effusions in children and adults)
Perikarda izsvīdums (ieskaitot hemodinamiski nozīmīgus izsvīdumus bērniem un pieaugušajiem)
Vascular disorders Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
Asinsvadu
Lymphocele Hypertension
Limfocēle
Deep vein thrombosis Pneumonitis Pleural effusion Epistaxis
Dziļo vēnu tromboze
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
Plaušu artērijas
Lymphoedema Alveolar proteinosis
Limfedēma
Gastrointestinal disorders
sistēmas traucējumi
Abdominal pain Diarrhoea Constipation Nausea
trombembolija
Stomatitis
Elpošanas
Pancreatitis
Pneimonīts
Hepatobiliary disorders
sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Liver function tests abnormal
Pleiras izsvīdums Deguna asiņošana
Proteinuria
Proteinūrija
Nephrotic syndrome (see section 4.4)
Nefrotiskais sindroms (skatīt apakšpunktu 4. 4)
General disorders and administration site conditions
Bieži (≥ 1/ 100 līdz < 1/ 10) Palēnināta brūču dzīšana
Oedema peripheral Pyrexia Pain
Reti (≥ 1/ 10 000 līdz < 1/ 1 000)
Impaired healing Oedema
Paaugstināta seruma
Investigations
Paaugstināta
Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
laktātdehidrogenāze Paaugstināts seruma kreatinīns
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
aspartātaminotransferāze Paaugstināta alanīnaminotransferāze
Immunosuppression increases the susceptibility to the development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.4).
Imūnsistēmas nomākums palielina limfomas un citu, jo sevišķi ādas, ļaundabīgo audzēju rašanās iespēju (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
Saņemti ziņojumi par BK vīrusu ierosinātu nefropātiju, kā arī JC vīrusu ierosinātu progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PMLK), kas tika konstatētas ar imūnsistēmu nomācošiem līdzekļiem, tai skaitā ar Rapamune ārstētiem pacientiem.
10 Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Saņemti ziņojumi par hepatotoksiskumu, risks var palielināties, pieaugot mazākajam sirolimus līmenim.
There have been rare reports of fatal hepatic necrosis with elevated trough sirolimus levels.
Retos gadījumos saņemti ziņojumi par letālu aknu nekrozi paaugstināta mazākā sirolimus līmeņa gadījumā.
Cases of interstitial lung disease (including pneumonitis and infrequently bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) and pulmonary fibrosis), some fatal, with no identified infectious etiology have occurred in patients receiving immunosuppressive regimens including Rapamune.
Pacientiem, kuri saņem imunitāti nomācošus līdzekļus, ieskaitot Rapamune, bijuši intersticiālas plaušu slimības gadījumi (to vidū pneimonīts un reti obliterējošs bronhiolīts ar pāreju pneimonijā un plaušu fibrozē), daži no tiem ar letālu iznākumu, ar nepierādītu infekciozo izraisītāju.
In some cases, the interstitial lung disease has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapamune.
Dažos gadījumos intersticiāla plaušu slimība izzuda pēc Rapamune lietošanas pārtraukšanas vai devas samazināšanas.
The risk may be increased as the trough sirolimus level increases.
Risks var palielināties, pieaugot mazākajam sirolimus līmenim.
Impaired healing following transplant surgery has been reported, including fascial dehiscence, incisional hernia, and anastomotic disruption (e. g. wound, vascular, airway, ureteral, biliary).
Atsevišķos gadījumos tiek ziņots par palēninātu brūču sadzīšanu pēc transplantācijas operācijas, ieskaitot fasciālu atvēršanos, šuves trūci un anastomas atvēršanos (piemēram, brūces, asinsvadu, elpvadu, urīnvadu, žultceļu).
The concomitant use of sirolimus with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced HUS/ TTP/ TMA.
Vienlaicīga sirolimus un kalcineirīna inhibitoru lietošana var palielināt kalcineirīna inhibitoru izraisīto HUS/ TTP/ TMA (hemolītiski urēmisko sindromu / trombotiski trombocitopēnisko purpuru/ trombotisko mikroangiopātiju) risku.
Focal segmental glomerulosclerosis has been reported.
Ziņojumos ir minēta arī fokāla segmentāra glomerulonefroze.
In an ongoing study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus (target levels of 12 - 20 ng/ mL) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n=90) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/ min (see section 5.1).
Pašreiz notiekošos pētījumos tiek novērtēta kalcineirīna inhibitoru pārveidošanās par sirolimus (mērķa līmenis 12- 20 ng/ ml) drošība un efektivitāte uzturošo terapiju saņemošiem nieru transplanta pacientiem; daļai pacientu (n=90) ar glomerulārās filtrācijas pamata līmeni zemāku par 40 ml/ min piedalīšanās pētījumā tika apturēta (skatīt apakšpunktu 5. 1).
There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia, acute rejection, graft loss and death in this sirolimus treatment arm (n=60, median time post-transplant 36 months).
Šajā sirolimus terapijas grupā tika novērots liels daudzums nopietnu nevēlamo blakusparādību, ieskaitot pneimoniju, akūtu atgrūšanu, transplanta zudumu un nāves gadījumus (n=60, vidējais laiks pēc transplantācijas 36 mēneši).
Paediatric population Controlled clinical trials with posology comparable to that currently indicated for the use of Rapamune in adults — that is, use in combination with ciclosporin and corticosteroids for 2 to 3 months post-transplantation followed by withdrawal of ciclosporin thereafter— have not been conducted in children or adolescents ( 18 years of age).
Bērni un pusaudži Nav veikti kontrolēti klīniskie pētījumi par to, kā uz bērniem un pusaudžiem (< 18 gadiem) iedarbojas Rapamune devas, kas būtu salīdzināmas ar šobrīd pieaugušajiem ieteiktajām, ja zāles 2- 3 mēnešus pēc transplantācijas lieto kombinācijā ar ciklosporīnu un kortikosteroīdiem, ciklosporīna lietošanu pēc tam pārtraucot.
Safety was assessed in a controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered of high-immunologic risk, defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy (see section 5.1).
10 Drošība tika vērtēta kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā iekļāva par 18 gadiem jaunākus nieru transplantācijas pacientus ar augstu imunoloģisko risku, kas bija izpaudies kā vismaz viena alotransplantāta atgrūšanas epizode un/ vai nieru biopsijā konstatēta alotransplantāta hroniska nefropātija (skatīt apakšpunktu 5. 1).
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and cholesterol), and urinary tract infections.
Rapamune lietošana kopā ar kalcineirīna inhibitoriem un kortikosteroīdiem tika saistīta ar lielāku iespējamību, ka pacientam pavājināsies nieru darbība, patoloģiski mainīsies seruma lipīdu sastāvs (tai skaitā arī paaugstināsies triglicerīdu un holesterīna līmenis serumā), kā arī attīstīsies urīnceļu infekcijas.
The treatment regimen studied (continuous use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitor) is not indicated for adult or paediatric patients (see section 4.1).
Pētītais ārstēšanas režīms (ilgstoša Rapamune lietošana kopā ar kalcineirīna inhibitoru) nav indicēts ne pieaugušajiem, ne bērniem un pusaudžiem (skatīt apakšpunktu 4. 1).
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
Citā pētījumā tika iekļauti nieru transplantācijas pacienti vecumā, kas nepārsniedza 20 gadus, lai novērtētu, cik nekaitīga ir pakāpeniska atteikšanās no kortikosteroīdiem (kad pēc transplantācijas ir pagājuši seši mēneši), ja pacients imūnsistēmas nomākšanai ir lietojis pilnas Rapamune un kalcineirīna inhibitora devas kopā ar baziliksimabu kā ierosinātāju, 19 (6, 9%) no 274 iekļautajiem pacientiem saskaņā ar ziņojumu attīstījās limfocītu proliferācijas pēctransplantācijas traucējumi (PTLD).
Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Šie traucējumi attīstījās 13 (15, 6%) no pirms operācijas EBV seronegatīvajiem pacientiem.
All patients who developed PTLD were aged  18 years.
Visi pacienti, kam attīstījās PTLD, bija jaunāki par 18 gadiem.
There is insufficient experience to recommend the use of Rapamune in children and adolescents (see section 4.2).
Ir iegūts pārāk maz pieredzes, lai ieteiktu Rapamune izmantot bērniem un pusaudžiem (skatīt apakšpunktu 4. 2)
11 4.9 Overdose
4. 9 Pārdozēšana
At present, there is minimal experience with overdose.
Pašlaik pieredze par pārdozēšanas gadījumiem ir minimāla.
One patient experienced an episode of atrial fibrillation after ingestion of 150 mg of Rapamune.
Viens pacients pēc 150 mg Rapamune iekšķīgas lietošanas pārcieta sirds priekškambaru fibrilāciju.
In general, the adverse effects of overdose are consistent with those listed in section 4.8.
Simptomi, ko novēro pārdozēšanas gadījumos, galvenokārt, ir tādi paši kā nevēlamās blakusparādības, kas uzskaitītas apakšpunktā 4. 8.
General supportive measures should be initiated in all cases of overdose.
Visos pārdozēšanas gadījumos vēlami vispārēji balstterapijas pasākumi.
Based on the poor aqueous solubility and high erythrocyte and plasma protein binding of Rapamune, it is anticipated that Rapamune will not be dialysable to any significant extent.
Tā kā Rapamune slikti šķīst ūdenī un tas viegli saistās ar eritrocītiem un seruma olbaltumvielām, nav gaidāms, ka dialīzes procesā izdosies izvadīt nozīmīgu Rapamune daudzumu.
ATC code:
Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnsistēmu nomācoši līdzekļi, ATĶ kods:
Sirolimus inhibits T cell activation induced by most stimuli, by blocking calcium dependent and calcium independent intracellular signal transduction.
Sirolimus bloķē kalcija atkarīgo un neatkarīgo starpšūnu signālu transdukciju un inhibē vairākuma ierosinātāju izraisītu T- šūnu aktivāciju.
Studies demonstrated that its effects are mediated by a mechanism that is different from that of ciclosporin, tacrolimus, and other immunosuppressive agents.
Pētījumi pierāda, ka sirolimus darbības mehānisms nav līdzīgs ciklosporīna, takrolima un citu imūnsistēmu nomācošo līdzekļu darbības mehānismam.
The inhibition of mTOR results in blockage of several specific signal transduction pathways.
Eksperimenti liecina, ka sirolimus saistās ar specifisku citoplazmas olbaltumvielu FKPB- 12 un ka izveidojies FKPB12- sirolimus komplekss zīdītājiem inhibē rapamicīna mērķsubstrātu, kas ir šūnu cikla progresijas galvenā kināze.
The net result is the inhibition of lymphocyte activation, which results in immunosuppression.
Rezultātā daži specifiski signālu transdukcijas ceļi un limfocītu aktivācija ir bloķēta, kā rezultātā iestājas imūnsistēmas nomākums.
In animals, sirolimus has a direct effect on T and B cell activation suppressing immune mediated reactions such as allograft rejection.
Dzīvniekiem sirolimus tieši ietekmē T un B šūnu aktivāciju un nomāc imūnreakcijas, piemēram, alotransplanta atgrūšanu.
In addition, re-transplant recipients whose previous grafts survived for at least 6 months after transplantation were included.
Klīniskie pētījumi Pacientus zema un vidēja imunoloģiska riska apstākļos, tai skaitā pacientus, kuri saņēma nieru alotransplantu no dzīva vai miruša donora, un retransplantu recipientus, kuriem transplants netika atgrūsts vismaz 6 mēnešus, pakļāva 3. fāzes pētījumam, atceļot ciklosporīnu un turpinot Rapamune terapiju.
Ciclosporin was not withdrawn in patients experiencing Banff Grade 3 acute rejection episodes, who were dialysis-dependent, who had a serum creatinine > 400  mol/ l, or who had inadequate renal function to support ciclosporin withdrawal.
Ciklosporīna terapiju neatcēla pacientiem ar akūtu transplanta atgrūšanu (3 pakāpe pēc Banff), dializējamiem pacientiem, pacientiem ar seruma kreatinīna līmeni virs 400 µmol/ l vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kas nepieļauj pārtraukt ciklosporīna lietošanu.
Patients at high immunological risk of graft loss were not studied in sufficient number in the ciclosporin elimination- Rapamune maintenance trials and are not recommended for this treatment regimen.
Šis terapijas veids minētajiem pacientiem nav vēlams.
At 12, 24 and 36 months, graft and patient survival were similar for both groups.
Pēc 12, 24 un 36 mēnešiem transplantu un pacientu dzīvildze abās grupās bija līdzīga.
At 48 months, there was a statistically significant difference in graft survival in favour of the Rapamune following ciclosporin elimination group compared to the Rapamune with ciclosporin therapy group (including and excluding loss to follow-up).
Pēc 48 mēnešiem tika konstatēta statistiski nozīmīga atšķirība transplanta dzīvildzē par labu tai pacientu grupai, kas saņēma Rapamune pēc ciklosporīna eliminācijas, salīdzinājumā ar to grupu, kas saņēma vienlaicīgi Rapamune un ciklosporīnu terapiju (ietverot un izslēdzot turpmākos zaudējumus).
4.2%, respectively).
Ciklosporīna eliminācijas grupā bija ievērojami augstāka vispirms uz biopsijas rezultātiem balstīta atgrūšana, salīdzinot ar pacientu grupu, kurai lietoja ciklosporīna uzturošo terapiju, ik pēc nejauši izvēlētiem turpmākiem 12 mēnešiem (attiecīgi 9, 8% un 4, 2%).
Thereafter, the difference between the two groups was not significant.
Vēlāk atšķirība starp abām grupām nebija nozīmīga.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune with ciclosporin therapy group.
Pacientu grupā, kas saņēma Rapamune pēc ciklosporīnu eliminācijas, vidējais aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums (GFR) pēc 12, 24, 36, 48 un 60 mēnešiem bija ievērojami augstāks nekā grupā, kas vienlaikus saņēma Rapamune un ciklosporīnus.
Based upon the analysis of data from 36 months and beyond, which showed a growing difference in graft survival and renal function, as well as significantly lower blood pressure in the ciclosporin elimination group, it was decided to discontinue subjects from the Rapamune with ciclosporin group.
Balstoties uz datu analīzi, kas tika iegūti pēc 36 mēnešiem un vēlāk un rādīja pieaugošu atšķirību transplanta dzīvildzē un nieru funkcijās, kā arī ievērojami zemāku asinsspiedienu pacientu grupā, kurai tika ordinēta ciklosporīnu eliminācija, tika nolemts pārtraukt pētīt pacientus, kas vienlaicīgi ar ciklosporīnu saņēma arī Rapamune.
By 60 months, the incidence of non-skin malignancies was significantly higher in the cohort who continued ciclosporin as compared with the cohort who had ciclosporin withdrawn
Pēc 60 mēnešiem citu, nevis ādas ļaundabīgu veidojumu skaits bija ievērojami lielāks grupai, kas turpināja lietot ciklosporīnu, salīdzinājumā ar grupu, kurai ciklosporīna lietošana tika pārtraukta (attiecīgi 8, 4% un 3, 8%).
For skin carcinoma, the median time to first occurrence was significantly delayed.
Ādas karcinomu gadījumā to vidējais pirmās parādīšanās laiks bija ievērojami vēlāks.
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
Pārejas no kalcineirīna inhibitoru terapijas uz Rapamune lietošanu drošība un efektivitāte pacientiem, kam tiek veikta nieru transplantu uzturošā terapija (6- 120 mēnešus pēc transplantācijas), tika noteikta randomizētā, daudzcentru, kontrolētā pētījumā grupās, pamatojoties uz aprēķināto pamata GFR (20- 40 ml/ min un > 40 ml/ min).
Concomitant immunosuppressive agents included mycophenolate mofetil, azathioprine, and corticosteroids.
Vienlaikus lietotie imunitāti nomācošie līdzekļi ietvēra mofetilmikofenolātu, azatioprīnu un kortikosteroīdus.
Enrollment in the patient stratum with baseline calculated GFR < 40 mL/ min was discontinued due to an imbalance in safety events (see section 4.8).
Pacientu iekļaušana pētījuma grupā ar pamata aprēķināto GFR < 40 ml/ min tika pārtraukta nesamērīga drošības apdraudējuma dēļ (skatīt apakšpunktu 4. 8).
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
Pacientu grupai ar pamata aprēķināto GFR > 40 ml/ min nieru funkcija kopumā neuzlabojās.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar at 1 and 2 years.
Akūtas atgrūšanas reakcijas, transplanta zaudēšanas un nāves iestāšanās ātrums bija līdzīgs - aptuveni pēc 1 un 2 gadiem.
Treatment emergent adverse events occurred more frequently during the first 6 months after Rapamune conversion.
Tūlītējās ārstēšanas blakusparādības biežāk atgadījās pirmo 6 mēnešu laikā pēc pārejas uz Rapamune lietošanu.
In the stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, the mean and median urinary protein to creatinine ratios were significantly higher in the Rapamune conversion group as compared to those of the calcineurin inhibitors continuation group at 24 months (see section 4.4).
Pacientu grupai ar aprēķināto pamata GFR > 40 ml/ min pēc 24 mēnešiem vidējā un intervāla vidējā olbaltumvielu attiecība pret kreatinīnu urīnā bija ievērojami augstāka pacientiem, kas pārgāja uz Rapamune lietošanu, salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kas turpināja lietot kalcineirīna inhibitorus (skatīt apakšpunktu 4. 4).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
Tika ziņots arī par jauniem nefrozes (nefrotiskā sindroma) gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4. 8).
At 2 years, the rate of non-melanoma skin malignancies was significantly lower in the Rapamune conversion group as compared to the calcineurin inhibitors continuation group (1.8% and 6.9%).
Divu gadu laikā ādas ļaundabīgie audzēji, kas nav melanomas, attīstījās ievērojami mazāk pacientu grupai, kas pārgāja uz Rapamune terapiju, salīdzinājumā ar grupu, kas turpināja lietot kalcineirīna inhibitorus (1, 8% un 6, 9%).
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
Pētījuma pacientu apakšgrupā, kurai pamata GFR > 40 ml/ min un normāla olbaltumvielu sekrēcija urīnā, aprēķinātais GFR pacientiem, kas pārgāja uz Rapamune terapiju, pēc 1 un 2 gadiem bija augstāks nekā atbilstošai pacientu apakšgrupai, kas turpināja lietot kalcineirīna inhibitorus.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar, but urinary protein excretion was increased in the Rapamune treatment arm of this subset.
Akūtas atgrūšanas reakcijas, transplanta zaudēšanas un nāves biežums bija līdzīgs, bet olbaltumvielu sekrēcija urīnā bija palielināta šīs apakšgrupas slimniekiem, kas saņēma Rapamune terapiju.
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
Divos daudzcentru klīniskos pētījumos pacientiem, kam pirmo reizi tika implantēta niere un kas tika ārstēti ar Rapamune, mofetilmikofenolātiem (MMF), kortikosteroīdiem un IL- 2 receptoru antagonistiem, tika biežāk novērota akūta transplanta atgrūšana un vairāk nāves gadījumu salīdzinājumā ar pacientiem, kas lietoja kalcineirīna inhibitorus, MMF, kortikosteroīdus un IL- 2 receptoru antagonistus (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Renal function was not better in the treatment arms with de novo Rapamune without a calcineurin inhibitor.
Nieru funkcija apakšgrupai, kas sākumā tika ārstēta ar Rapamune bez kalcineirīna inhibitoriem, nebija labāka.
An abbreviated dosing schedule of daclizumab was used in one of the studies.
Vienā no šiem pētījumiem tika lietots daklizumabs pēc saīsinātas devu shēmas.
Rapamune was assessed in a 36-month controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered at high-immunologic risk, defined as having a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy.
12 Rapamune tika vērtēts 36 mēnešus ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā iekļāva par 18 gadiem jaunākus nieru transplantācijas pacientus ar augstu imunoloģisko risku, kas bija izpaudies kā vismaz viena alotransplantāta atgrūšanas epizode un/ vai nieru biopsijā konstatēta alotransplantāta hroniska nefropātija.
Subjects were to receive Rapamune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/ mL) in combination with a calcineurin inhibitor and corticosteroids or to receive calcineurin-inhibitor-based immunosuppression without Rapamune.
Daļa pētījuma dalībnieku saņēma Rapamune (sirolimus mērķa koncentrācija 5 - 15 ng/ ml) kombinācijā ar kalcineirīna inhibitoru un kortikosteroīdiem, bet citu imūnsistēma tika nomākta, izmantojot tikai kalcineirīna inhibitoru bez Rapamune.
The Rapamune group failed to demonstrate superiority to the control group in terms of the first occurrence of biopsy confirmed acute rejection, graft loss, or death.
Uzskaitot biopsijā apstiprinātās pirmās akūtās atgrūšanas epizodes, transplantāta zuduma un nāves gadījumos tika konstatēts, ka Rapamune lietotāju grupas rezultāti nebija labāki par kontroles grupas rezultātiem.
One death occurred in each group.
Katrā no grupām nomira viens pacients.
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and total cholesterol), and urinary tract infections (see section 4.8).
Rapamune lietošana kopā ar kalcineirīna inhibitoriem un kortikosteroīdiem tika saistīta ar lielāku iespējamību, ka pacientam pavājināsies nieru darbība, patoloģiski mainīsies seruma lipīdu sastāvs (tai skaitā arī paaugstināsies triglicerīdu un kopējais holesterīna līmenis serumā), kā arī attīstīsies urīnceļu infekcijas (skatīt apakšpunktu 4. 8).
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
PTLD nepieņemami bieži attīstījās klīniskā pētījumā par pediatrisko transplantāciju, kurā bērni un pusaudži saņēma pilnas Rapamune devas kopā ar pilnām devām kalcineirīna inhibitoru, kā arī baziliksimabu un kortikosteroīdiem (skatīt apakšpunktu 4. 8).
Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Pēc iekšķīgas lietošanas sirolimus ātri absorbējas un veseliem pacientiem pēc vienreizējas devas augstāko koncentrāciju sasniedz pēc 1 stundas, bet pacientiem ar stabilu nieru alotransplantu pēc atkārtotām devām – 2 stundu laikā.
Upon repeated
Vienlaicīgi ar ciklosporīnu (Sandimune) sirolimus sistēmiskā pieejamība ir apmēram 14%.
13 administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
Pēc atkārtotas lietošanas vidējā sirolimus koncentrācija asinīs pieaug apmēram trīs reizes.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62 16h.
Pacientiem ar stabilu nieru transplantu pēc atkārtotām iekšķīgi lietotām devām terminālais eliminācijas pusperiods ir 62±16 stundas.
The effective half-life, however, is shorter and mean steady-state concentrations were achieved after 5 to 7 days.
Tomēr efektīvais eliminācijas pusperiods ir īsāks un vidējā stabila stāvokļa koncentrācija iestājas pēc 5 līdz 7 dienām.
The blood to plasma ratio (B/ P) of 36 indicates that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements.
Asins/ plazmas (A/ P) koncentrāciju attiecība 36 norāda, ka galvenokārt sirolimus nonāk asins elementos.
Pharmacokinetic parameters for sirolimus obtained from 19 renal transplant patients receiving microemulsion ciclosporin (4 hours prior to Rapamune) and corticosteroids, following daily doses of 2 mg Rapamune solution in a phase III clinical trial, were; Cmax, ss 12.2 6.2 ng/ ml, tmax, ss 3.01  2.40h, AUC, ss 158  70 ng h/ ml, CL/ F/ W 182 72 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmax, ss 12, 2±6, 2 ng/ ml, tmax, ss 3, 01±2, 40h, AUCτ, ss 158±70ng• h/ ml, CL/ F/ W 182±72 ml/ h/ kg (parametri aprēķināti pēc šķidruma hromatogrāfijas / masas spektrometrijas datiem).
There was no significant difference in any of these parameters over time up to 6 months after transplantation.
Periodā līdz 6 mēnešiem pēc transplantācijas nozīmīgas minēto parametru atšķirības nenovēroja.
Mean sirolimus whole blood trough levels from the same phase III trial were 7.2 ng/ ml (4.0 to 11 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=226) for the 2 mg per day dose and 14 ng/ ml (8.0 to 22 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=219) for the 5 mg per day dose (see section 4.2).
Šī paša pētījuma III fāzē mazākā sirolimus koncentrācija asinīs bija 7, 2 ng/ ml (4, 0 līdz 11 ng/ ml, izteikta hromatogrāfiskās metodes vienībās, n=226), saņemot 2 mg dienā, un 14 ng/ ml (8, 0 līdz 22 ng/ ml, izteikta hromatogrāfiskās metodes vienībās, n=219), saņemot 5 mg dienā (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein.
Sirolimus ir citohroma P450 IIIA4 (CYP3A4) un P- glikoproteīna substrāts.
Sirolimus is extensively metabolised by O-demethylation and/ or hydroxylation.
Sirolimus tiek plaši metabolizēts O- demetilācijas un/ vai hidroksilācijas ceļā.
Seven major metabolites, including hydroxyl, demethyl, and hydroxydemethyl, are identifiable in whole blood.
Asinīs konstatē septiņus galvenos metabolītus, tai skaitā hidroksil -, demetil - un hidroksidemetil - formas.
Sirolimus is the major component in human whole blood and contributes to greater than 90% of the immunosuppressive activity.
Cilvēka asinīs sirolimus ir galvenais imūnsistēmu nomācošais komponents, kas nodrošina imunosupresīvo aktivitāti vairāk par 90%.
After a single dose of [14C] sirolimus in healthy volunteers, the majority (91.1%) of radioactivity was recovered from the faeces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine.
Pēc vienreizējas ar [14C] iezīmēta sirolimus devas veseliem brīvprātīgajiem, lielākā daļa (91, 1%) radioaktivitātes izdalījās ar fekālijām un tikai neliela daļa (2, 2%) tika izvadīta ar urīnu.
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Rapamune klīniskie pētījumi neietvēra pietiekamu skaitu pacientu, kas vecāki par 65 gadiem, lai noteiktu to atbildes reakcijas atšķirības, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
Sirolimus mazākās koncentrācijas dati 35 nieru transplanta recipientiem, kas vecāki par 65 gadiem, bija līdzīgi kā pieaugušo populācijā (n=822) vecumā no 18 līdz 65 gadiem.
In healthy volunteers, a high fat meal altered the bioavailability characteristics of oral liquid sirolimus.
Veseliem brīvprātīgajiem pārtikas produkti ar augstu tauku saturu radīja iekšķīgi lietota sirolimus šķīduma biopieejamības izmaiņas.
There was a 34% decrease in the peak blood sirolimus concentration (Cmax), a 3.5-fold increase in the time to peak concentration (tmax), and a 35% increase in total exposure (AUC).
Par 34% samazinājās sirolimus maksimālā koncentrācijas asinīs (Cmax), 3, 5 reizes palielinājās maksimālās koncentrācijas sasniegšanai nepieciešamais laiks (tmax) un par 35% palielinājās kopējā iedarbība (AUC).
It is recommended that Rapamune be taken consistently either with or without food.
Rapamune ieteicams lietot konsekventi vai nu kopā ar pārtiku, vai atsevišķi.
The use of orange juice and water to dilute Rapamune were equivalent with respect to Cmax, and AUC.
Rapamune atšķaidīšanai apelsīnu sula vai ūdens no Cmax un AUC viedokļa neatšķiras.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and must therefore be avoided.
Greipfrūtu sula ietekmē metabolismu, kur mediators ir CYP3A4, tāpēc no tās lietošanas ir jāizvairās.
In paediatric patients on dialysis (30% to 50% reduction in glomerular filtration rate) within age ranges of 5 to 11 years and 12 to 18 years, the mean weight-normalised CL/ F was larger for younger paediatric patients (580 ml/ h/ kg) than for older paediatric patients (450 ml/ h/ kg) as compared with adults (287 ml/ h/ kg).
13 Dializējamiem bērniem (glomerulu filtrācijas ātrums samazināts par 30% līdz 50%) vecumu grupās no 5 līdz 11 gadiem un no 12 līdz 18 gadiem vidējais CL/ F attiecībā pret svaru jaunākajai grupai bija lielāks (580 ml/ h/ kg) nekā vecākajai (450 ml/ h/ kg) vai pieaugušajiem (287 ml/ h/ kg).
There was a large variability for individuals within the age groups.
Vecuma grupu ietvaros rezultāti ievērojami atšķiras.
Sirolimus concentrations were measured in concentration-controlled trials of paediatric renal-transplant patients who were also receiving ciclosporin and corticosteroids.
Sirolimus koncentrācijas tika mērītas pētījumos par koncentrācijām, kuros iekļāva bērnus un pusaudžus ar pārstādītām nierēm, kas saņēma arī ciklosporīnu un kortikosteroīdus.
The target for trough concentrations was 10-20 ng/ mL.
Mērķis bija sasniegt vismaz 10- 20 ng/ ml.
At steady state, 8 children aged 6-11 years received mean  SD doses of 1.75  0.71 mg/ day (0.064  0.018 mg/ kg, 1.65  0.43 mg/ m2) while 14 adolescents aged 12-18 years received mean  SD doses of 2.79  1.25 mg/ day (0.053  0.0150 mg/ kg, 1.86  0.61 mg/ m2).
Stabilā stāvoklī 8 bērni vecumā no 6- 11 gadiem saņēma vidēji ± SN 1, 75 ± 0, 71 mg/ dienā (0, 064 ± 0, 018 mg/ kg, 1, 65 ± 0, 43 mg/ m2), savukārt 14 pusaudži vecumā no 12- 18 gadiem saņēma vidēji ± SN 2, 79 ± 1, 25 mg/ dienā (0, 053 ± 0, 0150 mg/ kg, 1, 86 ± 0, 61 mg/ m2).
The younger children had a higher weight-normalized Cl/ F (214 mL/ h/ kg) compared with the adolescents (136 mL/ h/ kg).
Jaunākajiem bērniem bija augstāka ar ķermeņa masu saskaņota Cl/ F (214 ml/ h/ kg), nekā pusaudžiem (136 ml/ h/ kg).
These data indicate that younger children might require higher bodyweight-adjusted doses than adolescents and adults to achieve similar target concentrations.
Šie dati norāda, ka jaunākiem bērniem, lai sasniegtu vienādās mērķa koncentrācijas, iespējams būs nepieciešamas lielākas ķermeņa masai atbilstošas devas, nekā pusaudžiem un pieaugušiem.
However, the development of such special dosing recommendations for children requires more data to be definitely confirmed.
Tomēr, lai izstrādātu šādus īpašus dozēšanas ieteikumus bērniem, ir nepieciešams apstiprināt vairāk datu.
In mild and moderate hepatically impaired patients (Child-Pugh classification A or B), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 61% and 43%, respectively, and CL/ F was decreased 33% compared to normal healthy subjects.
Pacientiem ar viegliem vai vidējas pakāpes aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child – Pugh klasifikācijas), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, sirolimus AUC un t1/ 2 vidējie lielumi bija paaugstināti attiecīgi par 61% un 43%, bet CL/ F bija samazināts par 33%.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child- Pugh klasifikācijas), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, sirolimus AUC un t1/ 2 vidējie lielumi bija paaugstināti attiecīgi par 210% un 170%, bet CL/ F bija samazināts par 67%.
The longer half-lives observed in hepatically impaired patients delay reaching steady state.
Ilgākie pusperiodi, ko novēroja pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, aizkavējas, sasniedzot līdzsvara stāvokli.
The pharmacokinetics of sirolimus were similar in various populations with renal function ranging from normal to absent (dialysis patients).
Sirolimus farmakokinētika dažādās pacientu populācijās ar nieru funkciju no normālas līdz iztrūkstošai (dializējami pacienti) ir līdzīga.
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
Ieteiktais (norādītais) lietošanas veids klīniskajā praksē ir iespējams gadījumā, ja nevēlamās blakusparādības, izmantojot klīniskajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos: aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu vakuolizācija, testikulu kanālu deģenerācija, čūlu veidošanās kuņģa un zarnu traktā, kaulu lūzumi un izaugumi, hepatiska hemopoēze, plaušu fosfolipidoze.
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese Hamster Ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
Sirolimus in vitro neuzrāda mutagēnas īpašības bakteriālas reversās mutācijas, Ķīnas kāmju olnīcu šūnu hromosomu aberāciju un peļu limfomas šūnu tālākos mutāciju testos, kā arī peļu šūnu mikrokodolu testos in vivo.
Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Karcinogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām uzrādīja limfomu (abu dzimumu pelēm), hepatocelulāras adenomas un karcinomas (vīriešu dzimuma pelēm), un granulocītiskas leikēmijas (sieviešu dzimuma pelēm) gadījumu skaita pieaugumu.
It is known that malignancies (lymphoma) secondary to the chronic use of immunosuppressive agents can occur and have been reported in patients in rare instances.
Ir zināms, ka, ilgstoši lietojot imūnsistēmu nomācošus preparātus, ļaundabīgi audzēji (limfoma) ir iespējami un pacientiem retos gadījumos ir aprakstīti.
The changes may be related to chronic immunosuppression.
Pelēm palielinājās hronisku čūlojošu ādas bojājumu gadījumu biežums, kas var būt attiecināms uz hronisku imūnsistēmas nomākumu.
In rat, testicular interstitial cell adenomas were likely indicative of a species dependent response to lutenising hormone levels and are usually considered of limited clinical relevance.
Parasti šīs parādības klīniskā nozīme ir ierobežota.
In reproduction toxicity studies decreased fertility in male rats was observed.
Reproduktīvās toksicitātes pētījumos vīriešu dzimuma žurkām novēroja pazeminātu fertiliāti.
Partly reversible reductions in sperm counts were reported in a 13-week rat study.
13 nedēļas ilgā pētījumā žurkām konstatēja daļēji atgriezenisku spermatozoīdu skaita samazinājumu.
Reductions in testicular weights and/ or histological lesions (e. g. tubular atrophy and tubular giant cells) were observed in rats and in a monkey study.
Pētījumos ar žurkām, kā arī vienā pētījumā ar pērtiķiem novēroja testikulu svara samazinājumu un/ vai histoloģiska rakstura bojājumus (piemēram, testikulu kanālu atrofiju un gigantiskās šūnas).
(see section 4.6).
Žurkām sirolimus radīja embrio/ fetotoksicitātes parādības, kuru izpausmes bija embrija svara zudums (kopā ar aizkavētu skeleta pārkaulošanos) un mirstība (skatīt apakšpunktu 4. 6).
Polysorbate 80 Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylene glycol, mono-, di-glycerides, ethanol (1.5% to 2.5%), soya fatty acids and ascorbyl palmitate).
Polisorbāts 80 fosāls 50 PG (fosfatidilholīns, propilēnglikols, mono - un diglicerīdi, etilspirts (1, 5% līdz 2, 5%), sojas taukskābes un askorbilpalmitāts).
Rapamune must not be diluted in grapefruit juice or any other liquid other than water or orange juice (see section 6.6).
Rapamune nedrīkst atšķaidīt ar greipfrūtu sulu vai jebkuru citu šķidrumu, izņemot ūdeni un apelsīnu sulu (skatīt apakšpunktu 6. 6).
Rapamune oral solution contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Rapamune šķīdums iekšķīgai lietošanai satur polisorbātu 80, kas, kā zināms, palielina di - (2- etilheksil) ftalāta (DEHF) ekstrakcijas ātrumu no polivinilhlorīda (PVH).
It is important to follow the instructions to administer Rapamune oral solution at once when a plastic container is used for the dilution and/ or administration (see section 6.6).
Ir svarīgi ievērot Rapamune šķīduma iekšķīgai lietošanai ordinēšanas norādījumus, ja atšķaidīšanai un/ vai lietošanai tiek izmantoti plastmasas iepakojumi (skatīt apakšpunktu 6. 6).
15 6.3 Shelf life
6. 3 Uzglabāšanas laiks
30 days for opened bottle.
30 dienas pēc pudeles atvēršanas.
24 hours in the dosing syringe (at room temperature, but not to exceed 25 C).
24 stundas dozējošajā šļircē (istabas temperatūrā, kas nepārsniedz 25°C).
After dilution, (see section 6.6) the preparation should be used immediately.
Pēc atšķaidīšanas (skatīt apakšpunktu 6. 6) zāles jāizlieto nekavējoties.
Store in a refrigerator at 2 C - 8  C.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
Store in the original bottle in order to protect from light.
Uzglabāt oriģinālā pudelē, sargāt no gaismas.