qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Background information on the type II variation through the MRP In the initial type II variation dossier submitted by MRP, the Applicant claimed the following indication: “ Prevention of cardiovascular events in patients with multiple risk factors (e. g. type 2 diabetics with one risk factor and hypertensive patients with 3 risk factors) with normal or elevated cholesterol levels but without clinically evident coronary heart disease (CHD )”.
Lipitor
This wording was based on the results of 2 randomised controlled trials performed with atorvastatin 10 mg for the primary prevention of cardiovascular disease (CVD).
80mg
In the Final Assessment report (1 November 2005) the Reference Member State proposed, and the MAH agreed to, the following indication: “ Prevention of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and one additional risk factor with normal to mildly elevated cholesterol level without clinically evident coronary heart disease”.
Apvalkotā tablete
At the December plenary meeting, the CHMP adopted a LoQ centred on the following points:
Iekšķīgai lietošanai
1.
Dānija
2.
Pfizer ApS
3.
Zarator
4.
10mg
5.
Apvalkotā tablete
Evaluation of Clinical Efficacy
Iekšķīgai lietošanai
The main issue discussed by the CHMP has been the results of the ASCOT-LLA trial, most importantly the lack of established benefit and adverse mortality trends in the female subgroup and, secondly, the impact of the observed interaction between the antihypertensive amlodipine and atorvastatin on the main trial outcomes for certain subgroups.
Dānija
The Applicant has presented arguments for the view that the results for women in ASCOT-LLA based on subgroup analyses are most likely chance findings and are not considered scientifically robust enough to form the basis for regulatory actions.
Pfizer ApS
The main concern relates to the “ risk of CVD”.
Zarator
Regarding the interaction observed between atorvastatin and amlodipine, the body of data assessed indicates that this interaction is of questionable clinical relevance, if it exists at all, and does not warrant regulatory action dictating the prescription of the product.
20mg
The appropriate place for dose
Apvalkotā tablete
7 recommendations is section 4.2 of the SPC, not section 4.1, and adequate dosing recommendations have been added.
Iekšķīgai lietošanai
Finally, there has been much discussion regarding the wording of the indication that best reflects the results of the of the assessed trials.
Dānija
In the light of the above the CHMP concludes that the indication for atorvastatin “ Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event, as an adjunct to correction of other risk factors .” adequately reflects the available data.
Pfizer ApS
Overall conclusion on benefit/ risk
Zarator
At its meeting of 20-23 March 2006, the CHMP considered the data on efficacy presented by the MAHs and concluded that it had been shown that atorvastatin, as an adjunct to correction of other risk factors, was effective in the prevention of CV events in patients estimated to have a high risk for a first CV event.
40mg
The CHMP recommended the granting of the type II variation to extend the indication.
Apvalkotā tablete
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
Iekšķīgai lietošanai
Whereas, • the CHMP considered the referral made under article 6.12 of Commission Regulation (EC) No 1084/ 2003, for atorvastatin (Sortis and associated names - see Annex I), • The MAH has implemented the text proposed by the CHMP in the SPC:
Dānija
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Zarator
-
80mg
In the primary prevention trials the dose was 10 mg/ day.
Apvalkotā tablete
-
Iekšķīgai lietošanai
Section 5.1 has been updated to include the results of the ASCOT-LLA and CARDS trials as follows:
Somija
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
Lipitor
Relative
10mg
No. of
Apvalkotā tablete
Absolute
Iekšķīgai lietošanai
Risk
Somija
Events
Pfizer Oy
Reduction
20mg
(Sortis vs
Apvalkotā tablete
Reduction1
Iekšķīgai lietošanai
Event
Somija
Placebo)
Lipitor
(%)
40mg
p-value
Apvalkotā tablete
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events
Iekšķīgai lietošanai
36%
Somija
100 vs.
Pfizer Oy
154
Lipitor
1.1%
80mg
0.0005
Apvalkotā tablete
and revascularization procedures Total coronary events 1
Iekšķīgai lietošanai
20% 29%
Vācija
1.9% 1.4%
10mg
0.0008 0.0006
Apvalkotā tablete
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
Iekšķīgai lietošanai
212 events, p=0.17 and 74 vs.
Vācija
82 events, p=0.51).
PARKE- DAVIS GmbH
12), but this was not statistically significant.
20mg
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial, the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
Apvalkotā tablete
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin were as follows:
Iekšķīgai lietošanai
Relative
Vācija
No. of
PARKE- DAVIS GmbH
Events
Apvalkotā tablete
Risk
Vācija
Reduction1
Apvalkotā tablete
Event Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA,
Iekšķīgai lietošanai
(%)
Grieķija
revascularisation, stroke) MI (fatal and non-fatal AMI, silent MI) Strokes (Fatal and non-fatal) 1
Iekšķīgai lietošanai
37% 42% 48%
Grieķija
83 vs.
Pfizer Hellas AE
127 38 vs 64 21 vs.
Lipitor
39
20mg
3.2% 1.9% 1.3%
Apvalkotā tablete
0.0010 0.0070 0.0163
Iekšķīgai lietošanai
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
2 Dalībvalsts Grieķija
9 There was no evidence of a difference in the treatment effect by patient’ s gender, age, or baseline LDL-C level.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Pfizer Hellas AE
A favourable trend was observed regarding the mortality rate (82 deaths in the placebo group vs.
Piešķirtais nosaukums Lipitor
61 deaths in the atorvastatin group, p=0.0592).
Zāļu forma Apvalkotā tablete
• no untoward safety findings related to the extension of the indication have been identified.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai
• the CHMP, as a consequence, considered the benefit/ risk balance for the above-mentioned extension of indication to be favourable,
Grieķija
The CHMP has recommended the granting of the variation of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and Package Leaflet are set out in Annex III for atorvastatin (Sortis and related names - see Annex I).
Pfizer Hellas AE
10 ANNEX III
Lipitor
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Apvalkotā tablete
11 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
Iekšķīgai lietošanai
12 1.
Itālija
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
PARKE- DAVIS SpA
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Apvalkotā tablete
Each film-coated tablet contains 10 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
Iekšķīgai lietošanai
Excipients:
Itālija
PHARMACEUTICAL FORM
Apvalkotā tablete
Film-coated tablet White elliptical, film-coated tablets debossed "10" on one side and "PD 155" on the other.
Iekšķīgai lietošanai
CLINICAL PARTICULARS
Itālija
LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.
Apvalkotā tablete
Prevention of cardiovascular disease
Iekšķīgai lietošanai
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Itālija
The usual starting dose is 10 mg once a day.
Apvalkotā tablete
Adjustment of dosage should be made at intervals of 4 weeks or more.
Iekšķīgai lietošanai
Adapted from “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Apvalkotā tablete
Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia
Iekšķīgai lietošanai
Heterozygous familial hypercholesterolaemia
Apvalkotā tablete
Patients should be started with {PRODUCT NAME} 10 mg daily.
Iekšķīgai lietošanai
Homozygous familial hypercholesterolaemia
Luksemburga
Prevention of cardiovascular disease
Apvalkotā tablete
In the primary prevention trials the dose was 10 mg/ day.
Iekšķīgai lietošanai
Dosage in patients with renal insufficiency
Luksemburga
Efficacy and safety in patients older than 70 using recommended doses is similar to that seen in the general population.
80mg
Pediatric use
Apvalkotā tablete
Pediatric use should only be carried out by specialists.
Iekšķīgai lietošanai
4.3 Contraindications
Nīderlande
14 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
Apvalkotā tablete
4.4 Special warnings and precautions for use
Iekšķīgai lietošanai
Liver effects
Nīderlande
Skeletal muscle effects
Apvalkotā tablete
Atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated CPK levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.
Iekšķīgai lietošanai
Before the treatment Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
Nīderlande
15 − If such symptoms occur whilst a patient is receiving treatment with atorvastatin, their CPK levels should be measured.
Apvalkotā tablete
Risk of rhabdomyolysis is increased when atorvastatin is administered concomitantly with certain medicaments such as: ciclosporin, erythromycin, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, niacin, gemfibrozil, other fibric acid derivates or HIV-protease inhibitors (see section 4.5 and section 4.8).
Iekšķīgai lietošanai
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactose deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
Nīderlande
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4.
Apvalkotā tablete
Inhibitors of P-glycoprotein
Iekšķīgai lietošanai
Atorvastatin and atorvastatin-metabolites are substrates of P-glycoprotein.
Portugāle
Concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg daily resulted in a 3-fold increase in atorvastatin AUC.
Apvalkotā tablete
Protease inhibitors
Iekšķīgai lietošanai
Coadministration of atorvastatin and protease inhibitors, known inhibitors of cytochrome P450 3A4, was associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
Portugāle
The effect of inducers of cytochrome P450 3A4 (e. g. rifampicin or phenytoin) on {PRODUCT NAME} is unknown.
Apvalkotā tablete
Other concomitant therapy
Iekšķīgai lietošanai
Gemfibrozil / fibric acid derivatives The risk of atorvastatin-induced myopathy may be increased with the concomitant use of fibric acid derivatives.
Portugāle
35%; however, LDL-C reduction was not altered.
Apvalkotā tablete
Warfarin Coadministration of {PRODUCT NAME} and warfarin caused a small decrease in prothrombin time during the first days of dosing which returned to normal within 15 days of {PRODUCT NAME} treatment.
Iekšķīgai lietošanai
Phenazone Coadministration of multiple doses of {PRODUCT NAME} and phenazone showed little or no detectable effect in the clearance of phenazone.
Portugāle
4.6 Pregnancy and lactation
Apvalkotā tablete
{PRODUCT NAME} is contraindicated in pregnancy and while breast feeding.
Iekšķīgai lietošanai
There is evidence from animal studies that HMG-CoA reductase inhibitors may influence the development of embryos or foetuses.
Spānija
{PRODUCT NAME} has negligible influence on the ability to drive and use machines.
Apvalkotā tablete
18 4.8 Undesirable effects
Iekšķīgai lietošanai
The most commonly expected adverse events are mainly gastrointestinal, including constipation, flatulence, dyspepsia, abdominal pain and usually ameliorate on continued treatment.
Spānija
Gastrointestinal disorders
Apvalkotā tablete
Uncommon: anorexia, vomiting.
Iekšķīgai lietošanai
Blood and lymphatic system disorders
Spānija
Common: allergic reactions.
Apvalkotā tablete
Very rare: anaphylaxis.
Iekšķīgai lietošanai
Endocrine disorders
Spānija
Common: insomnia.
Apvalkotā tablete
Uncommon: amnesia.
Iekšķīgai lietošanai
Nervous system disorders
3 Dalībvalsts Zviedrija
Common: headache, dizziness, paraesthaesia, hypoesthesia.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Pfizer AB
Uncommon: peripheral neuropathy.
Piešķirtais nosaukums Lipitor
Hepato-biliary disorders
Zāļu forma Apvalkotā tablete
Rare: hepatitis, cholestatic jaundice.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai
Skin/ Appendages
Zviedrija
Uncommon: urticaria.
Apvalkotā tablete
Ear and Labyrinth Disorders
Iekšķīgai lietošanai
Uncommon: tinnitus
Zviedrija
19 Musculoskeletal disorders
Apvalkotā tablete
Common: myalgia, arthralgia.
Iekšķīgai lietošanai
Uncommon: myopathy.
Zviedrija
Reproductive system disorders
Apvalkotā tablete
Uncommon: impotence.
Iekšķīgai lietošanai
General disorders
4 II PIELIKUMS
Uncommon: malaise, weight gain.
ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN PAMATOJUMS ZĀĻU APRAKSTA IZMAIŅĀM, KO IESNIEGUSI EIROPAS ZĀĻU AĢENTŪRA
Investigations
5 ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI
As with other HMG-CoA reductase inhibitors elevated serum transaminases have been reported in patients receiving {PRODUCT NAME}.
ATORVASTATĪNA ZINĀTNISKĀ NOVĒRTĒJUMA VISPĀRĒJIE SECINĀJUMI (Sortis un ar to saistītie nosaukumi - skatīt I pielikumu)
These changes were usually mild, transient, and did not require interruption of treatment.
Sortis un ar to saistīto nosaukumu zāles satur atorvastatīnu, labi zināmu HMG- CoA reduktāzes inhibitoru (statīnu), kas ir reģistrēts ES kopš 1996. g. saskaņā ar Savstarpējās atzīšanas procedūru un nacionālām procedūrām.
Clinically important (> 3 times upper normal limit) elevations in serum transaminases occurred in 0.8% patients on {PRODUCT NAME}.
Pašreiz apstiprinātās atorvastatīna indikācijas ir:
These elevations were dose related and were reversible in all patients.
- kā papildu terapijas līdzeklis diētai paaugstināta kopējā holesterīna, ZBL- holesterīna,
Elevated serum creatine phosphokinase (CPK) levels greater than 3 times upper limit of normal occurred in 2.5% of patients on {PRODUCT NAME}, similar to other HMG-CoA reductase inhibitors in clinical trials.
apolipoproteīna B un triglicerīdu līmeņa pazemināšanai pacientiem ar primāro hiperholesterinēmiju, ietverot ģimenes hiperholesterinēmiju (heterozigotais variants) un kombinēto (jaukto) hiperholesterinēmiju (kas atbilst IIa un IIb tipam pēc Fredriksona klasifikācijas), kad reakcija uz diētu un citiem nefarmakoloģiskiem pasākumiem ir nepietiekama.
Levels above 10 times the normal upper range occurred in 0.4% {PRODUCT NAME}-treated patients (see section 4.4).
- kā papildu terapijas līdzekli citai lipīdu līmeni pazeminošai terapijai (piem., ZBL aferēzei) vai
4.9 Overdose
tad, kad šāda terapija nav pieejama.
Specific treatment is not available for {PRODUCT NAME} overdosage.
Atorvastatīns nozīmīgi samazināja koronāro un KV gadījumu, insultu un revaskularizācijas procesu biežumu visā pētījumā iekļauto ļaužu grupā.
Should an overdose occur, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted, as required.
Tomēr apakšgrupu analīzēs pēc dzimuma (81% vīriešu, 19% sieviešu) atorvastatīna labvēlīgo ietekmi novēroja vīriešiem, bet nevarēja konstatēt sievietēm, bez tam sieviešu dzimuma pacientēm bija skaitliski augstāka (nenozīmīgi) kopējā mirstība un KV mirstība.
Liver function tests should be performed and serum CPK levels should be monitored.
Pētījumā CARDS bija iesaistīti 2838 pacienti (vecumā no 40 līdz 75 gadiem), kam holesterīna līmenis bija no normāla līdz nedaudz paaugstinātam, ar 2. tipa diabētu un 1 papildu riska faktoru, bet bez klīniski novērojamas KSS.
Due to extensive atorvastatin binding to plasma proteins, haemodialysis is not expected to significantly enhance atorvastatin clearance.
Atorvastatīns nozīmīgi samazināja būtisko KV slimību biežumu, nāvējošu, akūtu miokarda infarktu, kas nav nāvējošs, un nepamanītu miokarda infarktu un insultu biežumu.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Noslēguma novērtējuma ziņojumā (2005. g.
5.1 Pharmacodynamic properties
tādā veidā ierobežojot indikāciju ar pacientu grupu, kas ietverta pētījumā CARDS, un, pamatojoties uz pierādītas efektivitātes trūkumu sieviešu apakšgrupā, novirzot ASCOT- LLA pētījuma rezultātus uz zāļu apraksta nodaļu 5. 1.
Pharmacotherapeutic group:
1. decembrī oficiāli iesniedza CHMP arbitrāžas pieprasījumu.
C10AA05
Decembra plenārsēdē CHMP pieņēma jautājumu sarakstu, kas koncentrēja uzmanību uz šādiem jautājumiem:
Atorvastatin is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme responsible for the conversion of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol.
Kā adekvāti atspoguļot zāļu aprakstā atorvastatīna nozīmīgas ietekmes trūkumu sieviešu apakšgrupā pēc apvienotā primārā beigu kritērija un vairākiem sekundārajiem beigu kritērijiem.
Triglycerides and cholesterol in the liver are incorporated into very low-density lipoproteins (VLDL) and released into the plasma for delivery to peripheral tissues.
Vai izslēgt ASCOT- LLA pētījuma mērķa grupu no piedāvātās indikācijas, tādā veidā nepieļaujot ārstēt pacientus, kas neslimo ar diabētu, un augstu kardiovaskulāro risku.
Low- density lipoprotein (LDL) is formed from VLDL and is catabolized primarily through the receptor with high affinity to LDL (LDL receptor).
Vai atorvastatīna kardioprotektīvais efekts ir lielāks, ja to lieto kombinācijā ar noteiktām prethipertensijas zālēm, un vai tas būtu jāatspoguļo zāļu aprakstā.
Atorvastatin lowers plasma cholesterol and lipoprotein serum concentrations by inhibiting HMG-CoA reductase and subsequently cholesterol biosynthesis in the liver and increases the number of hepatic LDL receptors on the cell surface for enhanced uptake and catabolism of LDL.
Kādā mērā pieteiktā terapeitiskā indikācija būtu attiecināma uz atorvastatīna devām, kas ir atšķirīgas no CARDS un ASCOT- LLA pētījumos pārbaudītajām.
Atorvastatin produces a profound and sustained increase in LDL receptor activity coupled with a beneficial change in the quality of circulating LDL particles.
Pārskats par atorvastatīnam apstiprinātajām indikācijām, pamatojoties uz ASCOT- LLA un CARDS pētījumiem visā ES.
Atorvastatin is effective in reducing LDL-C in patients with
Klīniskās efektivitātes novērtējums
20 homozygous familial hypercholesterolaemia, a population that has not usually responded to lipid- lowering medication.
Atorvastatīns nozīmīgi samazināja koronāro un KV slimības riska faktoru, insultu un revaskularizācijas procesu biežumu visā pētījumā iekļauto ļaužu grupā, bet sieviešu apakšgrupā nevarēja konstatēt labvēlīgu efektu, bez tam sieviešu apakšgrupā bija skaitliski augstāka (nenozīmīgi) kopējā mirstība un KV mirstība.
Atorvastatin has been shown to reduce concentrations of total-C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%), and triglycerides (14% - 33%) while producing variable increases in HDL-C and apolipoprotein A1 in a dose response study.
Pieteikuma iesniedzējs bija devis argumentus viedoklim, ka ASCOT- LLA rezultāti sievietēm, kas iegūti no apakšgrupu analīzēm, visticamāk ir nejauši atradumi, un nav uzskatāmi par pietiekami zinātniski pārliecinoši, lai tie varētu veidot pamatu regulējošai rīcībai.
These results are consistent in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia, nonfamilial forms of hypercholesterolaemia, and mixed hyperlipidaemia, including patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus.
Bez tam pieteicējs iesniedza adekvātu un objektīvu pamatojumu pret sieviešu izslēgšanu no piedāvātās indikācijas, ņemot vērā pašreizējās zināšanas par statīnu terapijas labvēlīgo iedarbību kopumā un arī uz sievietēm, ieskaitot pētījumu rezultātus, vadlīnijas un starptautiskos ieteikumus.
Reductions in total-C, LDL-C, and apolipoprotein B have been proven to reduce risk for cardiovascular events and cardiovascular mortality.
Galvenā problēma saistīta ar “ KV slimības risku ".
Mortality and morbidity studies with atorvastatin have not yet completed.
Ir acīmredzams, ka absolūtais ieguvums primārajā KV slimību profilaksē sievietēm ir daudz mazāks nekā tāda paša vecuma vīriešiem, jo vienādā vecumā sievietēm ir zemāks KV slimību risks.
In the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), the effect of intensive lipid lowering with atorvastatin 80 mg and standard degree of lipid lowering with pravastatin 40 mg on coronary atherosclerosis was assessed by intravascular ultrasound (IVUS), during angiography, in patients with coronary heart disease.
Lai iegūtu tādu pašu absolūto atorvastatīna efektivitāti abiem dzimumiem, ir nepieciešams ārstēt sievietes ar tādu pašu absolūto risku, kā vīriešus, t. i., sievietes ar vairākiem papildu riska faktoriem, piemēram, lielāku vecumu, menopauzi u. c.
In this randomized, double- blind, multicenter, controlled clinical trial, IVUS was performed at baseline and at 18 months in 502 patients.
Ārstam ir jāpatur prātā, ka lēmums ārstēt sievietes ir jāpamato ne tikai ar klīniskā pētījuma vadlīnijām, bet arī ar absolūtā KV riska noteikšanu, ņemot vērā dzimumu, vecumu, smēķēšanu, asinsspiedienu, holesterīnu, u. c.
In the atorvastatin group (n=253), there was no progression of atherosclerosis.
(piem., izmantojot Skora un Farminghama metodi).
The median percent change, from baseline, in total atheroma volume (the primary study criteria) was - 0.4% (p=0.98) in the atorvastatin group and +2.7% (p=0.001) in the pravastatin group (n=249).
Neskatoties uz to, CHMP uzskatīja par būtisku atspoguļot šo rezultātu un iekļāva šāda fakta konstatāciju paragrāfā, kurā ir apkopoti ASCOT- LLA pētījuma rezultāti, zāļu apraksta 5. 1. nodaļā.
When compared to pravastatin the effects of atorvastatin were statistically significant (p=0.02).
7 Mazāka apjoma diskusija izvērtās par pētījuma rezultātu attiecināšanu uz cita stipruma atorvastatīnu.
The effect of intensive lipid lowering on cardiovascular endpoints (e. g. need for revascularisation, non fatal myocardial infarction, coronary death) was not investigated in this study.
Atbilstošā vieta ieteicamajām devām ir zāļu apraksta 4. 2. nodaļā, un tur tika pievienoti atbilstoši ieteikumi par devām.
In the atorvastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/ L ± 0.8 (78.9 mg/ dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/ l ± 0.7 (110 mg/ dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 26) (p < 0.0001).
Beidzot daudz tika diskutēts indikācijas formulējums, kas vislabāk atspoguļo izvērtēto pētījumu rezultātus.
Atorvastatin also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p < 0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001).
Neskatoties uz to, ka CHMP piekrita pieteicēja lūgumam neizslēgt no indikācijas sievietes un pacientus, kas neslimo ar diabētu, CHMP uzskata, ka piedāvātā indikācija, kas atspoguļo ASCOT - LLA un CARDS pacientu populāciju, ir pārāk plaša.
Atorvastatin increased mean HDL-C by 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS).
Īstenībā daudzi pacienti, sevišķi sievietes pētījumā ASCOT- LLA, bija zema riska grupa.
There was a 36.4% mean reduction in CRP in the atorvastatin group compared to a 5.2% reduction in the pravastatin group (p < 0.0001).
Tāpēc CHMP atbalsta indikācijas ierobežošanu ar pacientiem, kam ir augsts pirmā kardiovaskulārā gadījuma risks, tādā veidā piespiežot ordinētāju, pieņemot lēmumu par ārstēšanu, veikt individuālā riska novērtējumu, nevis sekot algoritmam.
Study results were obtained with the 80 mg dose strength.
Vispārējie secinājumi par ieguvuma/ riska attiecību
Therefore, they cannot be extrapolated to the lower dose strengths.
20. – 23. marta apspriedē CHMP izvērtēja reģistrācijas apliecības īpašnieku iesniegtos datus par efektivitāti un secināja, ka ir apstiprināts, ka atorvastatīns kā papildu līdzeklis citu riska faktoru korekcijai ir efektīvs KV gadījumu profilaksei pacientiem ar augstu pirmā KV gadījuma novērtējumu.
The safety and tolerability profiles of the two treatment groups were comparable.
CHMP ieteica atļaut II tipa izmaiņas indikācijas paplašināšanai.
21 Acute coronary syndrome
PAMATS ZĀĻU APRAKSTA IZMAIŅĀM
In the MIRACL study, atorvastatin 80 mg has been evaluated in 3,086 patients (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) with an acute coronary syndrome (non Q-wave MI or unstable angina).
Ņemot vērā to, ka • CHMP ir novērtējusi atorvastatīna (Sortis un ar to saistīto citu nosaukumu zāļu - skatīt I pielikumu) pārskatīšanu, kas veikta saskaņā ar Komisijas Regulas (EK) Nr.
Treatment was initiated during the acute phase after hospital admission and lasted for a period of 16 weeks.
1084/ 2003 6. 12. pantu, • Reģistrācijas apliecību īpašnieki iekļāvuši zāļu aprakstā tekstu, ko ieteica CHMP:
Treatment with atorvastatin 80 mg/ day increased the time to occurrence of the combined primary endpoint, defined as death from any cause, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, or angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia requiring hospitalization, indicating a risk reduction by 16% (p=0.048).
-
This was mainly due to a 26% reduction in re-hospitalisation for angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia (p=0.018).
Ir izvirzīts priekšlikums iekļaut 4. 1. nodaļā šādu indikāciju:
The other secondary endpoints did not reach statistical significance on their own (overall:
Kardiovaskulāru gadījumu profilakse pacientiem, kam ir augsts pirmā kardiovaskulārā gadījuma riska novērtējums (skatīt 5. 1. nodaļu), kā papildu ārstēšanas līdzeklis citu riska faktoru korekcijai.
Placebo:
-
The safety profile of atorvastatin in the MIRACL study was consistent with what is described in Section 4.8.
Primārās profilakses pētījumos deva bija 10 mg/ dienā.
Prevention of cardiovascular disease
-
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Kardiovaskulārās slimības profilakse Atorvastatīna ietekme uz nāvējošu sirds slimību vai sirds slimību, kas nav nāvējoša, tika novērtēts randomizētā, dubultaklā pētījumā ar placebo kontroli, proti, Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT- LLA).
Patients were hypertensive, 40-79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
Pacienti bija hipertensīvi, vecumā no 40 līdz 79 gadiem, bez iepriekšēja miokarda infarkta vai ārstētas stenokardijas, un ar kopējā holesterīna līmeni ≤6, 5 mmol/ l (251 mg/ dl).
All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age ≥ 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first-degree relative, TC: HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/ albuminuria.
Visiem pacientiem bija vismaz 3 iepriekš definēti kardiovaskulārā riska faktori: vīrieši, vecums ≥55gadi, smēķētāji, diabētiķi, KSS pirmās pakāpes radinieka slimības vēsturē, kopējā holesterīna:
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
ABL- holesterīna 8
Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5,168) or placebo (n=5,137).
Pacientus ārstēja ar prethipertensijas zālēm (shēma uz amlodipīna vai atenolola pamata) un atorvastatīna devu 10 mg/ dienā (n=5168) vai placebo (n=5137).
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
Atorvastatīna efekts uz absolūto un relatīvo riska samazinājumu bija šāds:
Relative Risk
Relatīvais riska
No. of Events (Atorvastatin
Gadījumu skaits
Absolute Risk
Absolūtais riska
Reduction
samazināju
vs Placebo)
(Sortis pret
Reduction1
samazinājum s1 (%)
Event
Gadījums Nāvējoša KSS un MI, kas nav nāvējošs
(%)
ms (%) 36%
(%)
placebo) 100 pret 154
p-value
p- vērtība 1, 1% 0, 0005
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events and revascularization procedures Total coronary events
Kardiovaskulārie gadījumi un
483
389 pret 483 1, 9%
1
revskularizācijas procedūras, kopā Koronārie gadījumi, kopā 1
178 vs 247
178 pret 247 1, 4%
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.
Pamatojoties uz papildu apsekojuma mediānā 3, 3 gadu periodā novēroto gadījumu neapstrādāto skaitļu starpību.
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
KSS = koronārā sirds slimība, MI = miokarda infarkts.
82 events, p=0.51).
Kopējā mirstība un kardiovaskulāro slimību izraisīta mirstība ievērojami samazināta netika (185 pret 212 gadījumiem, p=0, 17 un 74 pret 82 gadījumiem, p=0, 51).
In the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of atorvastatin was seen in males but could not be established in females possibly due to the low event rate in the female subgroup.
Analizējot apakšgrupas pēc dzimuma (81% vīriešu, 19% sieviešu), atorvastatīna labvēlīgā ietekme tika novērota vīriešiem, bet to nevarēja konstatēt sievietēm.
Overall and cardiovascular mortality were numerically higher in the female patients (38 vs.
Iespējams, ka tas ir saistīts ar mazo gadījumu skaitu sieviešu apakšgrupā.
12), but this was not statistically significant.
Kopējā un kardiovaskulārā mirstība sieviešu dzimuma pacientēm bija skaitliski augstāka (38 pret 30 un 17 pret 12), bet tā nebija statistiski nozīmīga.
There was significant treatment interaction by antihypertensive baseline therapy.
Tika novērota nozīmīga mijiedarbība ar prethipertensijas pamatterapiju.
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).
Atorvastatīns nozīmīgi pazemināja primāro gala kritēriju (nāvējoša KSS plus MI, kas nav nāvējošs) pacientiem, kurus ārstēja ar amlodipīnu (riska koeficients 0, 47 (0, 32 - 0, 69) p=0, 00008), bet nepazemināja pacientiem, kurus ārstēja ar atenololu (riska koeficients 0, 83 (0, 59- 1, 17), p= 0, 287).
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial, the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of
Atorvastatīna ietekme uz nāvējošu karsdiovaskulāro slimību un karsdiovaskulāro slimību, kas nav nāvējošs, tika novērtēta arī randomizētā, dubultaklā, multicentriskā pētījumā ar placebo kontroli, proti, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), ar 2. tipa diabēta pacientiem, vecumā no 40 līdz 75 gadiem, bez iepriekšējas kardiovaskulāras saslimšanas slimības vēsturē un ZBL- holesterīna līmeni ≤4, 14 mmol/ l (160 mg/ dl) un kopējā holesterīna līmeni ≤6, 78 mmol/ l (600 mg/ dl).
All patients had at least 1 of the following risk factors: hypertension, current smoking, retinopathy, microalbuminuria or macroalbuminuria.
Visiem pacientiem bija vismaz 1 no šiem riska faktoriem: hipertensija, aktīva smēķēšana, retinopātija, mikroalbumīnūrija vai makroalbumīnūrija.
Patients were treated with either atorvastatin 10 mg daily (n=1,428) or placebo (n=1,410) for a median follow-up of 3.9 years.
Pacientus ārstēja vai nu ar atorvastatīnu 10 mg/ dienā (n=1428) vai placebo (n=1410), ar mediāno papildu apsekošanas ilgumu 3, 9 gadi.
Event
Gadījums
(%)
ms (%)
p-value
p -
Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA, revascularization, stroke)
KSS izraisīta nāve, nestabila stenokardija, CABG, PTCA, revaskularizācija, insults)
127
83 pret 127 38 pret 64
Strokes (Fatal and non-fatal) 1
MI (nāvējošs MI un pēkšņš MI, kas nav nāvējošs, nepamanīts MI) Insulti (nāvējoši un tādi, kas nav nāvējoši) 1
48%
48% 9
39
21 pret 39
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
Pamatojoties uz papildu apsekojuma mediānā 3, 9 gadu periodā novēroto gadījumu neapstrādāto skaitļu starpību.
AMI = acute myocardial infarction; CABG = coronary artery bypass graft; CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty.
AMI = akūts miokarda infarkts, CABG = koronāro artēriju šunts, KSS = koronārā sirds slimība, MI = miokarda infarkts, PTCA = perkutānā transluminālā koronārā angioplastija.
There was no evidence of a difference in the treatment effect by patient’ s gender, age, or baseline LDL-C level.
Nebija pierādījumu ārstēšanas efektivitātes atkarībai no pacienta dzimuma, vecuma vai sākotnējā ZBL- holesterīna līmeņa.
A favourable trend was observed regarding the mortality rate (82 deaths in the placebo group vs.
Tika novērota labvēlīga tendence mirstības rādītājos (82 nāves gadījumi placebo grupā pret 61 nāves gadījumiem atorvastatīna grupā, p=0, 0592).
61 deaths in the atorvastatin group, p=0.0592).
• nav identificētas nelabvēlīgas novirzes nekaitīgumā, kas saistītas ar indikācijas paplašināšanu.
5.2 Pharmacokinetic properties
10 III PIELIKUMS
Absorption
ZĀĻU APRAKSTS
Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations (Cmax) occur within 1 to 2 hours.
< [Skatīt pielikumu I - aizpilda nacionāli] > [For referral procedures] {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} 10 mg apvalkotās tabletes
Extent of absorption increases in proportion to atorvastatin dose.
2 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
After oral administration, atorvastatin film-coated tablets are 95% to 99% bioavailable compared to the oral solution.
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg atorvastatinum (atorvastatīna kalcija sāli (trihidrātu)).
23 Distribution
Palīgvielas:
Mean volume of distribution of atorvastatin is approximately 381 l.
Katra {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} 10 mg apvalkotā tablete satur 32, 80 mg laktozes monohidrāta.
Atorvastatin is ≥ 98% bound to plasma proteins.
Pilnu palīgvielu sarakstu lūdzu skatīt apakšpunktā 6. 1.
Metabolism
3 ZĀĻU FORMA
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4 to ortho- and parahydroxylated derivatives and various beta-oxidation products.
Baltas, garenas, apvalkotas tabletes, to vienā pusē iespiests “ 10 ”, otrā pusē – “ PD 155 ”.
Apart from other pathways these products are further metabolized via glucuronidation.
4. 1 Terapeitiskās indikācijas
In vitro, inhibition of HMG-CoA reductase by ortho- and parahydroxylated metabolites is equivalent to that of atorvastatin.
{PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} indicēts kopējā holesterīna un ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanai arī pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigotās formas pacientiem - vai nu kā papildu līdzeklis citai lipīdus pazeminošai terapijai (piem., ZBL aferēzei), vai arī tad, ja šāda veida ārstēšanās metodes nav pieejamas.
Approximately 70% of circulating inhibitory activity for HMG-CoA reductase is attributed to active metabolites.
Kardiovaskulāru atgadījumu profilaksei pacientiem ar augstu pirmreizēja kardiovaskulāra atgadījuma risku (skatīt apakšpunktu 5. 1) papildus pārējo faktoru korekcijai.
Excretion
4. 2 Devas un lietošanas veids
Atorvastatin is eliminated primarily in bile following hepatic and/ or extrahepatic metabolism.
{PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} paraksta pacientiem, kuri jau ievēro standarta diētu holesterīna līmeņa pazemināšanai, un viņiem šī diēta jāturpina visu {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} lietošanas laiku.
However, the medicinal product does not appear to undergo significant enterohepatic recirculation.
Devu izvēlas individuāli atkarībā no ZBL holesterīna sākumskaitļa, terapijas mērķa un pacienta reakcijas uz terapiju.
Mean plasma elimination half-life of atorvastatin in humans is approximately 14 hours.
Parastā sākumdeva ir 10 mg reizi dienā.
The half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is approximately 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites.
Maksimālā deva ir 80 mg reizi dienā.
Special populations − Geriatric:
12 Visu atorvastatīna dienas devu ieņem vienā reizē.
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are higher in healthy elderly subjects than in young adults while the lipid effects were comparable to those seen in younger patient populations. − Paediatric:
Pacientiem ar sirds koronāro slimību un pacientiem ar paaugstinātu ishēmisko epizožu risku terapijas mērķis ir panākt, ka ZBL holesterīns ir < 3 mmol/ l (jeb < 115 mg/ dl) un kopējais holesterīns < 5 mmol/ l (jeb < 190 mg/ dl).
Pharmacokinetic data in the paediatric population are not available. − Gender:
Pēc “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Concentrations of atorvastatin and its active metabolites in women differ from those in men (Women: approx.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention ”, Atherosclerosis 140 (1998) 199- 270.
20% higher for Cmax and approx.
Primārā hiperholesterinēmija un kombinētā (jauktā) hiperlipidēmija
10% lower for AUC).
Lielākai daļai pacientu lipīdu kontrolei ir pietiekama {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} 10 mg deva reizi dienā.
These differences were of no clinical significance, resulting in no clinically significant differences in lipid effects among men and women. − Renal insufficiency:
Ārstnieciskā iedarbība izpaužas 2 nedēļu laikā, un maksimālais terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts 4 nedēļās.
Renal disease has no influence on the plasma concentrations or lipid effects of atorvastatin and its active metabolites. − Hepatic insufficiency:
Ilgstošas terapijas laikā iedarbība saglabājas.
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are markedly increased (approx.
Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma
16-fold in Cmax and approx.
Terapija jāsāk ar 10 mg {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} reizi dienā.
11-fold in AUC) in patients with chronic alcoholic liver disease (Childs-Pugh B).
Devu pielāgo individuāli ik pēc 4 nedēļām līdz dienas devai 40 mg.
5.3 Preclinical safety data
Pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigotā forma
Atorvastatin was not carcinogenic in rats.
Šiem 46 pacientiem ZBL holesterīns samazinājās vidēji par apmēram 21%.
The maximum dose used was 63-fold higher than the highest human dose (80 mg/ day) on a mg/ kg body-weight basis and 8- to 16-fold higher based on AUC(0-24) values as determined by total inhibitory activity.
Viņi saņēma atorvastatīna devas līdz 80 mg dienā.
In a 2-year study in mice, incidences of hepatocellular adenoma in males and hepatocellular carcinomas in females were increased at the maximum dose used, and the maximum dose used was 250-fold higher than the highest human dose on a mg/ kg body-weight basis.
Šiem pacientiem atorvastatīnu ordinē kā papildu līdzekli līdztekus citai lipīdus pazeminošai terapijai (piem., ZBL aferēzei) vai tad, ja šāda terapija nav pieejama.
Systemic exposure was 6- to 11-fold higher based on AUC(0-24).
Kardiovaskulārās slimības profilakse
Atorvastatin did not demonstrate mutagenic or clastogenic potential in 4 in vitro tests with and without metabolic activation and in 1 in vivo assay.
Sākotnējos profilakses pētījumos izmantota deva 10 mg/ dienā.
In animal studies atorvastatin had no effect on male or female fertility at doses up to 175 and 225 mg/ kg/ day, respectively, and was not teratogenic.
Lai panāktu pašreizējām vadlīnijām atbilstošu ZBL holesterīna līmeni, var būt nepieciešamas lielākas devas.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
Dozēšana pacientiem ar nieru mazspēju
6.1 List of excipients
Gados vecākiem cilvēkiem
Calcium carbonate Microcrystalline cellulose Lactose monohydrate Croscarmellose sodium Polysorbate 80 Hyprolose Magnesium stearate
Ieteicamo devu iedarbīgums un lietošanas drošums pacientiem, vecākiem par 70 gadiem, ir tāds pats kā kopējā populācijā.
Film coating
Bērniem
Hypromellose Polyethylene glycol Titanium dioxide (E171) Talc Simethicone Stearate emulsifiers Sorbic acid Candelilla wax
Lietošanas pieredze pediatrijā ir ierobežota, jo aptver nelielu skaitu pacientu (vecumā no 4 līdz 17 gadiem) ar tādām smagām dislipidēmijām kā homozigoti pārmantotā hiperholesterinēmija.
6.2 Incompatibilities
13 4. 3 Kontrindikācijas
Not applicable
{PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} kontrindicēts pacientiem:
6.3 Shelf life
- ar aktīvu aknu slimību vai nenoskaidrota iemesla dēļ pastāvīgi paaugstinātu seruma
3 years
transamināžu līmeni, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu
6.4 Special precautions for storage
- zīdīšanas periodā
This medicinal product does not require any special storage conditions.
- sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto adekvātu kontracepcijas metodi.
6.5 Nature and contents of container
4. 4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Blister packs containing 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 and 100 film-coated tablets.
Pacienti, kam paaugstinājies transamināžu līmenis, jānovēro līdz šī parādība izzūd.
Hospital packs containing 200 (10 x 20) or 500 film-coated tablets.
(skatīt apakšpunktu 4. 8).
The blisters consist of a forming film made of polyamide/ aluminum foil/ polyvinyl chloride and a backing made of either paper/ polyester/ aluminum foil/ vinyl heat-seal coating or aluminum foil/ vinyl heat-seal coating.
Piesardzīgi {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} ordinējams pacientiem, kuri ievērojamā daudzumā lieto alkoholu un/ vai kam anamnēzē ir aknu slimība.
Not all pack sizes may be marketed.
Ietekme uz skeleta muskulatūru
6.6 Special precautions for disposal
Sekojošos gadījumos pirms statīnu terapijas vajadzētu noteikt kreatīna fosfokināzes (KFK) līmeni:
No special requirements
- nieru bojājums
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
- hipotireoidisms
< [To be completed nationally] >
- iedzimtas muskuļu slimības personīgi vai ģimenē
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures]
- anamnēzē muskuļu toksicitāte lietojot statīnus vai fibrātus
{Name and address }< {tel }> < {fax }> < {e-mail }>
- anamnēzē aknu slimība un / vai būtiska daudzuma alkohola patēriņš
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
- gados vecākiem cilvēkiem (vecumā > 70 gadiem), šāda mērījuma nepieciešamība tiek apsvērta
< {DD/MM/YYYY} > < {DD month YYYY} >
atbilstoši citu rabdomiolīzes predisponējošo faktoru esamībai.
< [To be completed nationally] >
Terapijas laikā
9.
14
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
Ja
< [To be completed nationally] >
tas ir būtiski palielināts (> 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu), terapija būtu jāpārtrauc.
DATE OF REVISION OF THE TEXT
- Ja muskuļu simptomātika ir stipra un ir cēlonis ikdienas diskomfortam, pat ja KFK līmenis ir
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
palielināts < 5 reizēm pārsniedzot normas augšējo robežu, terapijas pārtraukšana būtu apsverama.
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures] {PRODUCT NAME} 20mg film-coated tablet
- Ja simptomi pāriet un KFK līmenis normalizējas, varētu būt apsverama atkārtota atorvastatīna
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
vai kāda cita statīna terapija zemākās devās un ar ciešu novērošanu.
Each film-coated tablet contains 20 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
pārsniedz normas augšējo robežu) vai tiek diagnosticēta, vai iespējama rabdomiolīze.
Excipients:
Šo medikamentu nedrīkst lietot pacienti ar tādām reti sastopamām pārmantotām problēmām kā galaktozes nepanesība, Lappa laktāzes deficīts vai glikozes- galaktozes malabsorbcija.
Each {PRODUCT NAME} 20 mg film-coated tablet contains 65.61 mg lactose monohydrate.
4. 5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
For a full list of excipients, see section 6.1.
Tādēļ rūpīgi jāizsver kombinētas terapijas ieguvums un risks (skatīt apakšpunktu 4. 4).
PHARMACEUTICAL FORM
Citohroma P450 3A4 inhibitori
Film-coated tablet.
Atorvastatīnu metabolizē citohroms P450 3A4.
White elliptical, film-coated tablets debossed "20" on one side and "PD 156" on the other.
Kombinācija ar šiem preparātiem var izraisīt atorvastatīna koncentrācijas pieaugumu plazmā, tādēļ jābūt īpaši piesardzīgiem, ja atorvastatīnu lieto kopā ar šādiem zāļu līdzekļiem (skatīt apakšpunktu 4. 4).
CLINICAL PARTICULARS
P- glikoproteīnu inhibitori
4.1 Therapeutic indications
Atorvastatīns un atorvastatīna metabolīti ir P- glikoproteīnu substrāti.
Hypercholesterolaemia
Eritromicīns, klaritromicīns
{PRODUCT NAME} is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, and triglycerides in patients with primary hypercholesterolaemia including familial hypercholesterolaemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (Corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
Klaritromicīns paaugstināja atorvastatīna Cmax par 56% un AUC - par 80%.
{PRODUCT NAME} is also indicated to reduce total-C and LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
Līdztekus lietojot atorvastatīnu pa 40 mg dienā un itrakonazolu pa 200 mg dienā, trīskārtīgi palielinājās atorvastatīna AUC.
Prevention of cardiovascular disease
Proteāžu inhibitori
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Līdztekus lietojot atorvastatīnu un proteāžu inhibitorus, kas ir P450 3A4 inhibitori, novērota atorvastatīna koncentrācijas paaugstināšanās plazmā.
4.2 Posology and method of administration
15 Greipfrūtu sula
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving {PRODUCT NAME} and should continue on this diet during treatment with {PRODUCT NAME}.
Tādēļ {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} lietošanas laikā nav ieteicams dzert daudz greipfrūtu sulas.
Dosage should be individualized according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.
Citohroma P450 3A4 inducētāju (piemēram, rifampicīna, fenitoīna) ietekme uz {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} nav zināma.
The usual starting dose is 10 mg once a day.
Tas iespējams var radīt atorvastatīna plazmas līmeņa pieaugumu.
Adjustment of dosage should be made at intervals of 4 weeks or more.
(skatīt apakšpunktu 4. 4).
The maximum dose is 80 mg once a day.
Pacienti, kuri lieto digoksīnu, rūpīgi jānovēro.
Each daily dose of atorvastatin is given all at once and may be given at any time of day with or without food.
Šo koncentrāciju palielināšanās jāņem vērā, izvēloties perorālo kontracepcijas līdzekļu devas.
27 For patients with established coronary heart disease or other patients at increased risk of ischemic events, the treatment goal is LDL-C < 3 mmol/ l (or < 115 mg/ dl) and total cholesterol < 5 mmol/ l (or < 190 mg/ dl).
Kolestipols Vienlaikus lietojot kolestipolu un {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS}, atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā bija zemāks (apmēram par 25%).
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” in Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
Antacīdie līdzekļi {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} lietošana līdztekus perorālai antacīdai suspensijai, kas satur magnija un alumīnija hidroksīdu, samazināja atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrāciju plazmā par apmēram 35%, tomēr ZBL holesterīna līmeņa pazeminājumu tas neietekmēja.
Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia
Tomēr pacienti, kuri lieto varfarīnu, rūpīgi jākontrolē, ja terapijā tiek pievienots {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS}.
The majority of patients are controlled with {PRODUCT NAME} 10 mg once a day.
Fenazons {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} un fenazona multiplu devu līdztekus lietošana maz ietekmēja vai vispār neietekmēja fenazona klīrensu.
A therapeutic response is evident within 2 weeks, and the maximum therapeutic response is usually achieved within 4 weeks.
16 Cimetidīns Mijiedarbības pētījumā ar cimetidīnu un {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} mijiedarbība netika novērota.
The response is maintained during chronic therapy.
Amlodipīns 80 mg atorvastatīna un 10 mg amlodipīna dienā ilgstoša vienlaicīga lietošana neietekmēja atorvastatīna farmakokinētiku.