qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The following table contains dosing guidelines for Kaletra tablets based on BSA when used in combination with efavirenz or nevirapine in children.
Tabulā sniegti ieteikumi par Kaletra tablešu lietošanu bērniem, ņemot vērā ĶVL, ja Kaletra tiek lietots kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.
Recommended lopinavir/ ritonavir dosing (mg) twice daily.
Norādījumi par devām bērniem, vienlaikus lietojot efavirenzu vai nevirapinu Ieteicamā lopinavira/ ritonavira deva (mg) Ķermeņa Virsmas Laukums divreiz dienā.
100/ 25 mg and 200/ 50 mg. *
(m2) Atbilstošo devu var iegūt ar diviem pieejamajiem Kaletra tablešu stiprumiem - 100/ 25 mg un 200/ 50 mg. *
≥ 1.2 to < 1.4 ≥ 1.4
≥ 1, 2 - < 1, 4 ≥ 1, 4
* Kaletra tablets must not be chewed, broken or crushed.
* Kaletra tabletes nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients.
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām un/ vai jebkuru no palīgvielām.
These medicinal products include astemizole, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) and vardenafil.
Šo zāļu starpā ir astemizols, terfenadīns, iekšķīgi lietots midazolāms (par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt apakšpunktā 4. 5), triazolāms, cisaprīds, pimozīds, amiodarons, ergotamīna alkaloīdi (piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns un metilergonovīns) un vardenafils.
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions.
46 kombinētu pretretrovīrusu terapiju ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer to the relevant product information for these medicinal products.
Vienlaikus lietojot arī pretvīrusu terapiju B un C hepatīta ārstēšanai, lūdzu skatīt attiecīgo zāļu aprakstus.
45 Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Lietojot kombinēto pretretrovīrusu terapiju pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, t. sk. hronisku hepatītu, biežāk novēro aknu funkciju izmaiņas un pacienti jānovēro saskaņā ar standarta klīniskajām rekomendācijām.
Fat redistribution and metabolic disorders
Tauku pārsadale un vielmaiņas traucējumi
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors (PIs) and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) has been hypothesised.
Augstāku risku
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
47 lipodistrofijai nosaka individuālie faktori, piemēram, lielāks vecums, un ar zālēm saistītie faktori, piemēram, lielāks pretretrovīrusu terapijas ilgums un metabolie traucējumi.
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat
Veicot klīnisko izmeklēšanu, jānovērtē tauku pārsadales fizikālās pazīmes.
Rifampicin in combination with Kaletra causes large decreases in lopinavir concentrations which may in turn significantly decrease the lopinavir therapeutic effect.
Rifampicīns kombinācijā ar Kaletra izraisa ievērojamu lopinavira koncentrācijas pazemināšanos, kas, savukārt, var būtiski samazināt lopinavira terapeitisko iedarbību.
Adequate exposure to lopinavir/ ritonavir may be achieved when a higher dose of Kaletra is used but this is associated with a higher risk of liver and gastrointestinal toxicity.
48 Kaletra devu, taču tas ir saistīts ar paaugstinātu aknu un gastrointestinālās toksicitātes risku.
47 Other
Citi faktori
It does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or blood contamination.
Tā nemazina HIV nodošanas risku citiem cilvēkiem dzimumkontakta laikā vai saskarsmē ar inficētām asinīm.
All interaction studies, when otherwise not stated, were performed using Kaletra capsules, which gives an approximately 20% lower exposure of lopinavir than the 200/ 50 mg tablets.
Visi pētījumi par mijiedarbību, ja vien nav norādīts citādi, tika veikti izmantojot Kaletra kapsulas, kas nodrošina par 20% mazāku lopinavira ietekmi, nekā 200/ 50 mg tabletes.
Stavudine and Lamivudine: no change in the pharmacokinetics of lopinavir was observed when Kaletra was given alone or in combination with stavudine and lamivudine in clinical studies.
Stavudīns un lamivudīns: lietojot Kaletra monoterapijā vai kombinācijā ar stavudīnu un lamivudīnu, klīniskos pētījumos netika novērotas lopinavira farmakokinētikas pārmaiņas.
Didanosine: it is recommended that didanosine be administered on an empty stomach; therefore, didanosine may be co-administered with Kaletra tablets without food.
Didanozīns: didanozīnu ieteicams lietot tukšā dūšā, tādēļ didanozīnu var lietot kopā ar Kaletra tabletēm starp ēdienreizēm.
Kaletra induces glucuronidation; therefore Kaletra has the potential to reduce zidovudine and abacavir plasma concentrations.
Kaletra inducē glikuronidāciju, tādēļ Kaletra var mazināt zidovudīna un abakavira koncentrāciju plazmā.
In a study performed in healthy volunteers to explore the interaction between Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) and efavirenz (600 mg once daily), efavirenz has been shown to decrease the lopinavir concentrations by 30 - 40%.
Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā pētījumā mijiedarbības noskaidrošanai starp Kaletra tabletēm (400/ 100 mg divreiz dienā) un efavirenzu (600 mg četras reizes dienā) atklāts, ka efavirenzs samazina lopinavira AUC pa 30 – 40%.
When Kaletra tablet dosages were increased to 500/ 125 mg twice daily during co-administration of efavirenz 600 mg once daily in healthy volunteers, lopinavir pharmacokinetic parameters were similar to those obtained with Kaletra tablets 400/ 100 mg twice daily administered alone.
49 500/ 125 mg divreiz dienā un lietota kopā ar efavirenzu 600 mg reizi dienā, lopinavira farmakokinētikas raksturlielumi bija līdzīgi tiem, kas tika iegūti ar Kaletra tabletēm 400/ 100 mg divreiz dienā, lietotām atsevišķi.
Therefore, the Kaletra tablets dosage should be increased to 500/ 125 mg twice daily when co-administered with efavirenz 600 mg once daily.
Tāpēc, lietojot kopā ar efavirenzu 600 mg reizi dienā, Kaletra tablešu deva ir jāpalielina līdz 500/ 125 mg divreiz dienā.
48 Similar pharmacokinetic interactions are expected for the co-administration of Kaletra tablets with the NNRTI nevirapine and with the protease inhibitors nelfinavir and amprenavir.
Līdzīga farmakokinētiska mijiedarbība paredzama vienlaicīgas Kaletra tablešu un NNRTI nevirapīna un proteāzes inhibitoru nelfinavira un amprenavira lietošanas gadījumā.
The same recommendations for monitoring apply in these cases of co-administration.
Uz šādas vienlaicīgas lietošanas gadījumiem attiecināmi tie paši uzraudzīšanas ieteikumi.
Amprenavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Amprenavirs: skatīt ieteikumus par Kaletra tablešu lietošanu vienlaikus ar efavirenzu.
Nelfinavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Nelfinavirs: skatīt ieteikumus par Kaletra tablešu lietošanu vienlaikus ar efavirenzu.
Other medicinal products:
Citas zāles
Acid reducing agents (omeprazole, ranitidine): in a study performed in healthy volunteers, no clinically relevant interaction has been observed when Kaletra tablets 400/ 100 mg twice daily was co-administered with omeprazole or with ranitidine.
Kuņģa skābes izdali mazinoši līdzekļi (omeprazols, ranitidīns): ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā pētījumā nav novērota klīniski nozīmīga mijiedarbība, tiem lietojot Kaletra tabletes 400/ 100 mg
The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not
Pravastatīna un
50 dependent on CYP3A4, and interactions are not expected with Kaletra.
51 fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A4, un nav gaidāma to mijiedarbība ar Kaletra.
Contraceptives: levels of ethinyl oestradiol were decreased when oestrogen-based oral contraceptives were co-administered with Kaletra.
Pretapaugļošanās līdzekļi: lietojot Kaletra vienlaikus ar estrogēnus saturošiem perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem samazinājāss etinilestradiola līmenis.
Rifabutin: when rifabutin and Kaletra were co-administered for 10 days, rifabutin (parent substance and active 25-O-desacetyl metabolite) Cmax and AUC were increased by 3.5- and 5.7-fold, respectively.
Rifabutīns: lietojot vienlaikus rifabutīnu un Kaletra 10 dienas, rifabutīna (sākotnējā vielas un aktīvā 25- O- dezacetil metabolīta) Cmax un AUC palielinājās attiecīgi 3, 5 un 5, 7 reizes.
If this co-administration is judged unavoidable, increased dose of Kaletra at 400 mg/ 400 mg twice daily may be administered with rifampicin under close safety and therapeutic drug monitoring.
Ja šādu vienlaikus lietošanu uzskata par pilnīgi noteikti nepieciešamu, palielināto Kaletra devu 400 mg/ 400 mg divreiz dienā kopā ar rifampicīnu var lietot stingrā zāļu drošības un terapeitiskā
51 St John’ s wort: serum levels of lopinavir and ritonavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
Divšķautņu asinszāle: lietojot vienlaikus ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem ārstniecības augu preparātiem, var mazināties lopinavira un ritonavira līmenis serumā.
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules twice daily were co − administered with 50 μ g intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for seven days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82 − 89%).
Flutikazona propionāts (mijiedarbība ar ritonavīru): klīniskā pētījumā ar veseliem indivīdiem, kuri lietoja ritonavīra 100 mg kapsulas divreiz dienā vienlaikus ar 50 µg intranazāli ievadīta flutikazona propionāta (4 reizes dienā) 7 dienu garumā, flutikazona propionāta līmenis plazmā nozīmīgi palielinājās, turpretī endogēnā kortizola līmenis pazeminājās apmēram par 86% (90% ticamības intervāls 82 - 89%).
Kaletra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Pētījumos ar žurkām konstatēja, ka lopinavirs izdalās ar pienu.
Studies in rats revealed that lopinavir is excreted in the milk.
53 4. 7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
It is not known whether this medicinal product is excreted in human milk.
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
HIV infected women must not breast-feed their infants under any circumstances to avoid transmission of HIV.
Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Kaletra ir bijuši ziņojumi par sliktu dūšu (skatīt apakšpunktu 4. 8).
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 8 Nevēlamās blakusparādības
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Kaletra drošība II/ III fāzes klīniskos pētījumos pētīta 612 pacientiem, no kuriem 442 pacienti saņēma 400/ 100 mg divreiz dienā.
Patients should be informed that nausea has been reported during treatment with Kaletra (see section 4.8).
Dažos pētījumos Kaletra lietoja kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.
52 4.8 Undesirable effects
48 nedēļu laikā blakusparādību dēļ preparāta lietošanu pārtrauca 4, 5% iepriekš neārstētu pacientu un 9% iepriekš ārstētu pacientu.
The safety of Kaletra has been investigated in 612 patients in Phase II/ III clinical trials, of which 442 have received a dose of 400/ 100 mg twice daily.
Svarīgi atzīmēt, ka pacientiem, kuri saņem Kaletra, ziņots par pankreatīta gadījumiem, tostarp pacientiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija.
In some studies, Kaletra was used in combination with efavirenz or nevirapine.
Turklāt retos gadījumos Kaletra terapijas laikā ziņots par PR intervāla pagarināšanos (skatīt apakšpunktu 4. 4 nodaļas Pankreatīts un Lipīdu līmeņa paaugstināšanās).
The most common adverse reaction associated with Kaletra therapy was diarrhoea and was generally of mild to moderate severity.
Lietojot proteāzes inhibitorus, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, ziņots par palielinātu KFK līmeni, mialģijām, miozītu un reti par rabdomiolīzi.
Discontinuation due to adverse reactions was 4.5% (naïve patients) and 9% (experienced patients) over a 48 week period.
Kombinēta pretretrovīrusu terapija ir bijusi saistīta ar ķermeņa taukaudu pārsadali (lipodistrofiju) HIV inficētiem pacientiem, t. sk. subkutāno tauku samazināšanos perifērijā un sejā, intraabdominālo un viscerālo tauku palielināšanos, krūšu hipertrofiju un tauku uzkrāšanos dorsocervikāli (bifeļa kupris).
It is important to note that cases of pancreatitis have been reported in patients receiving Kaletra, including those who developed hypertriglyceridaemia.
Kombinētas pretretrovīrusu terapijas lietošana tikusi saistīta arī ar patoloģiskām vielmaiņas pārmaiņām, piemēram, hipertrigliceridēmiju, hiperholesterīnēmiju, insulīna rezistenci un hiperglikēmiju un hiperlaktātēmiju (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Furthermore, rare increases in PR interval have been reported during Kaletra therapy (see section 4.4: sections pancreatitis and lipid elevations).
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā: ļoti bieži > 1/ 10, bieži > 1/ 100, < 1/ 10, retāk > 1/ 1000, < 1/ 100.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
54 Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem pacientiem klīniskajos pētījumos
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Vidusauss iekaisums, bronhīts, sinusīts, furunkuloze, bakteriālas infekcijas, vīrusu infekcijas
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (cistas un polipus ieskaitot)
Adult patients
Retāk
Adverse reactions:
Ādas labdabīgi audzēji, cistas
The adverse reactions are displayed by system organ class.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common > 1/ 10, common > 1/ 100 ,< 1/10, uncommon > 1/ 1000, < 1/ 100.
Anēmija, leikopēnija un limfadenopātija
53 Undesirable effects in clinical studies in adult patients Infections and infestations
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacterial infection, viral infection
Hipogonādisms vīriešiem, Kušinga sindroms, hipotireoidisms
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Skin benign neoplasm, cyst
Psihiskie traucējumi
Blood and lymphatic system disorders
Bezmiegs
Anaemia, leucopenia and lymphadenopathy
Patoloģiski sapņi, uzbudinājums, trauksme, apjukums, depresija, diskinēzija, emocionālā labilitāte, samazināts libido, nervozitāte, patoloģiska domāšana
Endocrine disorders
Nervu sistēmas traucējumi
Uncommon
Bieži
Hypogonadism male, Cushing syndrome, hypothyroidism
Galvassāpes, parestēzija
Metabolic and nutritional disorders
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi
Avitaminosis, dehydration, oedema, increased appetite, lactic acidosis, obesity, anorexia, diabetes mellitus, hyperglycaemia, hypocholesteremia
Redzes izmaiņas, acu slimības Troksnis ausīs Sirdsklauves, plaušu tūska, miokarda infarkts1
Psychiatric disorders
Sirds funkcijas traucējumi
Insomnia
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Abnormal dreams, agitation, anxiety, confusion, depression, dyskinesia, emotional lability, decreased libido, nervousness, abnormal thinking
Hipertensija, tromboflebīts, vaskulīts, varikozas vēnas, dziļo vēnu tromboflebīts, vaskulāri traucējumi
Nervous system disorders
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Headache, paresthesia
Aizdusa, iesnas, pastiprināts klepus
Uncommon
Caureja
Dizziness, amnesia, ataxia, encephalopathy, facial paralysis, hypertonia, neuropathy, peripheral neuritis, somnolence, tremor, taste loss, taste perversion, migraine, extrapyramidal syndrome
Palielināts vēders, aizcietējumi, sausuma sajūta mutē, rīšanas traucējumi, enterokolīts, atraugas, ezofagīts, fēču nesaturēšana, gastrīts, gastroenterīts, hemorāģisks kolīts, čūlas mutē, pankreatīts2, sialadenīts, stomatīts, čūlains stomatīts, periodontīts
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Aknu un/ vai žults izvades sistēmas traucējumi
Abnormal vision, eye disorder Tinnitus Palpitation, lung oedema, myocardial infarct1 Hypertension, thrombophlebitis, vasculitis, varicose vein, deep thrombophlebitis, vascular disorder
Holecistīts, hepatīts, hepatomegālija, aknu taukainā infiltrācija, aknu jutīgums
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
55 Ādas un zemādas audu bojājumi
Dyspnoea, rhinitis, cough increased
Izsitumi, lipodistrofija, akne
Gastrointestinal disorders
Retāk
Very common
Alopēcija, sausa āda, ekzēma, eksfoliatīvs dermatīts, makulopapulāri izsitumi, nagu patoloģiskas pārmaiņas, nieze, seboreja, ādas krāsas pārmaiņas, ādas čūlas, sejas tūska, svīšana, ādas strijas
Diarrhoea
Skeleta - muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nausea, vomiting, abdominal pain, abnormal stools, dyspepsia, flatulence, gastrointestinal disorder
Artralģija, artroze, mialģija, sāpes mugurā, locītavu bojājumi
Abdomen enlarged, constipation, dry mouth, dysphagia, enterocolitis, eructation, oesophagitis, faecal incontinence, gastritis, gastroenteritis, haemorrhagic colitis, mouth ulcerations, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulcerative stomatitis, periodontitis
Nierakmeņi un patoloģiskas pārmaiņas urīnā, albuminūrija, hiperkalciūrija, nefrīts, hiperurikēmija
Hepatobiliary disorders
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Cholecystitis, hepatitis, hepatomegaly, liver fatty deposit, liver tenderness
Patoloģiska ejakulācija, amenoreja, krūšu palielināšanās, ginekomastija, impotence, menorāģija
54 Skin and subcutaneous tissue disorders
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Rash, lipodystrophy, acne
Astēnija, sāpes
Alopecia, dry skin, eczema, exfoliative dermatitis, maculopapular rash, nail disorder, pruritis, seborrhoea, skin discoloration, skin ulcer, face oedema, sweating, skin striae
Sāpes krūtīs, sāpes aiz krūšu kaula, drebuļi, drudzis, gripai līdzīgs sindroms, nogurums, perifēra tūska., zāļu mijiedarbība
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Paaugstināts triglicerīdu, kopējā holesterīna un GGT līmenis.
Uncommon
Bieži (3. vai 4. pakāpe)
Arthralgia, arthrosis, myalgia, back pain, joint disorder
Paaugstināts glikozes, amilāzes, AsAT un AlAT līmenis, novirzes aknu funkcionālo testu rezultātos
Renal and urinary disorders
1
Kidney calculus, urine abnormality, albuminuria, hypercalcinuria, nephritis, hyperuricemia
Pazemināta glikozes tolerance, svara pieaugums, svara zudums, paaugstināts bilirubīns, hormonu līmeņa pārmaiņas, novirzes laboratorisko testu rezultātos
Reproductive system and breast disorders
Šai blakusparādībai bija letāls iznākums.
Uncommon
56 Bērniem
Abnormal ejaculation, amenorrhoea, breast enlargement, gynecomastia, impotence, menorrhagia
2 gadus veciem un vecākiem bērniem drošības raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem.
General disorders and administration site conditions
Nevēlamās blakusparādības bērniem klīniskajos pētījumos
Common
Infekcijas un infestācijas
Asthenia, pain
Bieži
Uncommon
Vīrusu infekcijas
Chest pain, chest pain substernal, chills, fever, flu syndrome, malaise, peripheral oedema, drug interaction
Nervu sistēmas traucējumi
Investigations
Bieži
Very common (Grade 3 or 4)
Garšas izmaiņas
Increased glucose, increased amylase, increased
Kuņģa- zarnu trakta traucējumi
Common (Grade 3 or 4)
Bieži
SGOT/ AST, increased SGPT/ ALT, liver function tests abnormal
Aizcietējumi, vemšana, pankreatīts *
Decreased glucose tolerance, weight gain, 1 2
Aknu un/ vai žults izvades sistēmas traucējumi
This event had a fatal outcome.
Bieži
Uncommon
Hepatomegālija
weight loss, increased bilirubin, hormone level altered, lab test abnormal
Ādas un zemādas audu bojājumi
See section 4.4: pancreatitis and lipids
Bieži
55 Paediatric patients
Izsitumi, sausa āda
In children 2 years of age and older, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Undesirable effects in clinical studies in paediatric patients Infections and infestations
Bieži
Common
Drudzis
Viral infection
Izmeklējumi
Nervous system disorders
Bieži (3. vai 4. pakāpe)
Common
Palielināts aktivētā parciālā tromboplastīna laiks, samazināts hemoglobīna līmenis, samazināts trombocītu skaits, paaugstināts nātrija, paaugstināts kālija, paaugstināts kalcija, paaugstināts bilirubīna, paaugstināts AlAT, paaugstināts AsAT, paaugstināts kopējā holesterīna, paaugstināts amilāzes, paaugstināts urīnskābes līmenis; samazināts nātrija, samazināts kālija un samazināts kalcija līmenis; samazināts neitrofīlu skaits.
Taste perversion
* skatīt apakšpunktu 4. 4 Pankreatīts un Lipīdi
Gastrointestinal disorders
Pēcreģistrācijas pieredze
Common
Pacientiem, kuriem tiek veikta ārstēšana ar Kaletra un ir vai nav nosakāmi hepatīta riska faktori, ziņots par hepatītu un, retos gadījumos, par dzelti.
Constipation, vomiting, pancreatitis*
Ziņots par Stīvensa- Džonsona sindromu un erythema multiforme.
Hepatobiliary disorders
Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Common
4. 9 Pārdozēšana
Hepatomegaly
Pelēm, žurkām vai suņiem novērotās toksiskuma pazīmes ir samazināta aktivitāte, ataksija, novājēšana, dehidratācija un trīce.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Kaletra pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota.
Common
57 5.
Rash, dry skin
FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
General disorders and administration site conditions
5. 1 Farmakodinamiskās īpašības
Common
J05A E06.
Fever
HIV proteāzes inhibēšana novērš gag– pol poliproteīnu šķelšanu, tādējādi veidojas nenobrieduši, neinfekciozi vīrusi.
Investigations
Ietekme uz elektrokardiogrammu:
Common (Grade 3 or 4)
Maksimālais PR intervāls bija 286 msec, un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Increased activated partial thromboplastin time, decreased haemoglobin, decreased platelets, increased sodium, increased potassium, increased calcium, increased bilirubin, increased SGPT/ ALT, increased SGOT/ AST, increased total cholesterol, increased amylase, increased uric acid, decreased sodium, decreased potassium, decreased calcium, decreased neutrophils
Ārpus cilvēka seruma lopinavira vidējā IK50 pret pieciem dažādiem HIV– 1 laboratoriskiem celmiem bija 19 nM.
*see section 4.4: pancreatitis and lipids
Rezistence
Post marketing experience
In vitro izlases rezistence
Hepatitis, and rarely jaundice, have been reported in patients on Kaletra therapy in the presence or absence of identifiable risk factors for hepatitis.
In vitro HIV– 1 apstrādāja ar lopinaviru un ar lopinaviru + ritonaviru koncentrācijā, kas atbilst koncentrācijai plazmā, lietojot Kaletra.
Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme have been reported.
Rezistences analīze ar ARV līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
III fāzes pētījumā (M98- 863) no 653 pacientiem, kuri tika randomizēti stavudīna plus lamivudīna lietošanai kopā ar vai nu lopinaviru/ ritonaviru, vai nelfinaviru, 113 ar nelfinaviru ārstētiem subjektiem un 74 ar lopinaviru/ ritonaviru ārstētiem subjektiem HIV RNS bija vairāk nekā 400 kopiju/ ml, ārstējot no 24. līdz 96 nedēļai.
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
No šiem pacientiem reizistences pārbaudei pavairot varēja izolātus iegūtus no
4.9 Overdose
Rezistences neesamība pret lopinaviru tika apstiprināta fenotipiskajā analīzē.
To date, there is limited human experience of acute overdose with Kaletra.
Rezistences analīze ar PI iepriekš ārstētiem pacientiem
The adverse clinical signs observed in dogs included salivation, emesis and diarrhoea/ abnormal stool.
Biežāk radušās mutācijas bija V82A, I54V un M46I.
The signs of toxicity observed in mice, rats or dogs included decreased activity, ataxia, emaciation, dehydration and tremors.
Šajos 19 izolātos tika novērots 4, 3 kārtīgs IK50 pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējiem izolātiem (no 6, 2 līdz 43 reizēm salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu).
There is no specific antidote for overdose with Kaletra.
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L241, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V un L90M.
Treatment of overdose with Kaletra is to consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
Lopinavira vidējā EK50 pret izolātiem ar 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 un 8 – 10 mutācijām iepriekš minētās aminoskābju pozīcijās bija attiecīgi 0, 8; 2, 7; 13, 5 un 44, 0 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV.
If indicated, elimination of unabsorbed active substance is to be achieved by emesis or gastric lavage.
16 vīrusiem, kam jutība mainījās > 20 reizes, visiem bija mutācijas 10., 54., 63. plus 82. un/ vai 84. pozīcijā.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
Turklāt tiem bija vidēji trīs mutācijas 20., 24., 46., 53., 71. un 90. aminoskābju pozīcijā.
Since Kaletra is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
Papildus iepriekš aprakstītajām mutācijām, recidivējošo vīrusu izolātos ar samazinātu lopinavira jutību, kas iegūti no Kaletra terapiju saņemošiem pacientiem, tika novērotas I47A un L76V mutācijas.
56 5.
Lopinavira EK50 pret 56 sākotnējiem vīrusu izolātiem bija 0, 6 – 96 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Pētījumā nav iekļauta pacientu kontrolgrupa, kuri nesaņēma Kaletra.
5.1 Pharmacodynamic properties
Krustotā rezistence:
Pharmaco-therapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
Kopumā recidivējošo vīrusu izolāti vai nu saglabāja (ja sākotnēji piemita krustotā rezistence), vai izstrādāja nozīmīgu krustoto rezistenci pret indinaviru, sakvinaviru un atazanaviru.
J05AE06
Papildu informāciju par tipranavira lietošanu, tostarp par genotipiskajiem atbildreakcijas priekšvēstnešiem pret lopinaviru rezistentas HIV- 1 infekcijas ārstēšanā, lūdzu, skatīt Aptivis zāļu aprakstu.
Mechanism of action:
Klīniskās farmakodinamikas dati
Lopinavir provides the antiviral activity of Kaletra.
Kaletra ietekme (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz bioloģiskiem marķieriem (HIV RNS līmeni plazmā un CD4 skaitu) pētīta 48 nedēļu kontrolētā pētījumā ar Kaletra un 360 nedēļu papildpētījumos ar Kaletra.
Lopinavir is an inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 proteases.
Lietošana pieaugušajiem
Inhibition of HIV protease prevents cleavage of the gag-pol polyprotein resulting in the production of immature, non-infectious virus.
Pacienti, kuriem iepriekš nav veikta pretretrovīrusu terapija
QTcF interval was evaluated in a randomised, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 39 healthy adults, with 10 measurements over 12 hours on Day 3.
M98- 863 ir randomizēts, dubultmaskēts pētījums ar 653 iepriekš pretretrovīrusu terapiju nesaņēmušiem pacientiem Kaletra (400/ 100 mg divreiz dienā) pētīšanai, salīdzinot ar nelfinaviru (750 mg 3 reizes dienā) + nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.
The maximum mean (95% upper confidence bound) differences in QTcF from placebo were 3.6 (6.3) and 13.1(15.8) for 400/ 100 mg twice daily and supratherapeutic 800/ 200 mg twice daily LPV/ r, respectively.
Vidējais sākotnējais CD4 šūnu skaits bija 259 šūnas/ mm3 (2 līdz 949 šūnas/ mm3) un vidējais sākotnējais HIV– 1 RNS līmenis plazmā bija 4, 9 log10 kopijas/ ml (2, 6 līdz 6, 8 log10 kopijas/ ml).
The induced QRS interval prolongation from 6 ms to 9.5 ms with high dose lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg twice daily) contributes to QT prolongation.
48 terapijas nedēļu laikā pacientu daļa Kaletra grupā, kuriem RNS līmenis plazmā bija < 50 kopijas/ ml, bija 67% un nelfinavira grupā – 52%.
The two regimens resulted in exposures on Day 3 which were approximately 1.5 and 3- fold higher than those observed with recommended once daily or twice daily LPV/ r doses at steady state.
CD4 šūnu skaits, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, palielinājās vidēji par 207 šūnām/ mm3 Kaletra grupā un par 195 šūnām/ mm3 nelfinavira grupā.
No subject experienced an increase in QTcF of ≥ 60 msec from baseline or a QTcF interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
48 terapijas nedēļu laikā Kaletra grupā bija statistiski nozīmīgi lielāka daļa pacientu, kuriem HIV RNS bija < 50 kopijas/ ml, salīdzinot ar nelfinavira grupu.
The mean changes from baseline in PR interval ranged from 11.6 ms to 24.4 ms in the 12 hour interval post dose.
Ilgstoša virusoloģiskas atbildes reakcija pret Kaletra (kombinācijā ar nukleozīdu/ nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem) novērota arī nelielā II fāzes pētījumā (M97- 720) 360 ārstēšanas nedēļu laikā.
Maximum PR interval was 286 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
Pētījumā sākotnēji ar Kaletra tika ārstēti simts pacienti (no tiem 51 pacients saņēma 400/ 100 mg devu divreiz dienā, un 49 pacienti saņēma vai nu 200/ 100 mg devu divreiz dienā, vai 400/ 200 mg devu divreiz dienā).
Antiviral activity in vitro: the in vitro antiviral activity of lopinavir against laboratory and clinical HIV strains was evaluated in acutely infected lymphoblastic cell lines and peripheral blood lymphocytes, respectively.
Visi pacienti starp 48. un 72. nedēļu pārgāja uz atklātu 400/ 100 mg Kaletra devu lietošanu divreiz dienā.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir against five different HIV-1 laboratory strains was 19 nM.
Pētījumu pabeidza 61 pacients (35 pacienti saņēma ieteikto 400/ 100 mg devu divreiz dienā visā pētījuma laikā).
In the absence and presence of 50% human serum, the mean IC50 of lopinavir against HIV-1IIIB in MT4 cells was 17 nM and 102 nM, respectively.
360 ārstēšanas nedēļu laikā to pacientu daļa, kuriem HIV RNS bija < 400 (< 50) kopiju/ ml, bija 61% (59%), un atbilstošā vidējā CD4 šūnu skaita palielināšanās bija 501 šūnas/ mm3.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir was 6.5 nM against several HIV-1 clinical isolates.
Pētījumu pārtrauca 39 pacienti (39%), no tiem 16 (16%) blakusparādību dēļ, tai skaitā viens gadījums bija saistīts ar nāvi.
In vitro selection of resistance:
Pacienti, kuriem iepriekš veikta pretretrovīrusu terapija
HIV-1 has been passaged in vitro with lopinavir alone and with lopinavir plus ritonavir at concentration ratios representing the range of plasma concentration ratios observed during Kaletra therapy.
M97- 765 pētījums ir randomizēts, dubultmaskēts pētījums, lai novērtētu divas dažādas Kaletra devas (400/ 100 mg un 400/ 200 mg, abas devas divreiz dienā) kombinācijā ar nevirapīnu (200 mg divreiz dienā) un diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem 70 pacientiem, kuriem iepriekš lietots viens proteāzes inhibitors un nav lietots nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors.
Genotypic and phenotypic analysis of viruses selected in these passages suggest that the presence of ritonavir, at these concentration ratios, does not measurably influence the selection of lopinavir-resistant viruses.
Sākotnējais CD4 šūnu skaits vidēji bija 349 šūnas/ mm3 (72 − 807 šūnas/ mm3) un sākotnējais HIV– 1 RNS līmenis plazmā vidēji bija 4, 0 log10 kopijas/ ml (2, 9 − 5, 8 log10 kopijas/ ml).
Overall, the in vitro characterisation of phenotypic cross-resistance between lopinavir and other protease inhibitors suggest that decreased susceptibility to lopinavir correlated closely with decreased susceptibility to ritonavir and indinavir, but did not correlate closely with decreased susceptibility to amprenavir, saquinavir, and nelfinavir.
Veicot intent to treat analīzi - pacientiem ar trūkstošiem datiem virusoloģisko terapiju uzskatot par neveiksmīgu, pacientu 60 daļa, kuriem HIV RNS bija < 400 (< 50) kopijas/ ml pēc 24 nedēļām, bija 75% (58%) un CD4 šūnu skaits, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, 36 pacientiem, kuri saņēma 400/ 100 mg Kaletra, bija 174 šūnas/ mm3.
Analysis of resistance in ARV-naïve patients:
Sākotnējais CD4 šūnu skaits vidēji bija 220 šūnas/ mm3 (13 līdz 1030 šūnas/ mm3).
In a Phase II study (M97-720) through 204 weeks of treatment, genotypic analysis of viral isolates was successfully conducted in 11 of 16 patients with confirmed HIV RNA above 400 copies/ ml revealed no primary or active site mutations in protease (amino acids at positions 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 and 90) or protease inhibitor phenotypic resistance.
Veicot intent to treat analīzi abām grupām kopā (n = 57) - pacientiem ar trūkstošiem datiem virusoloģisko terapiju uzskatot par neveiksmīgu, pacientu daļa, kuriem HIV RNS bija < 400 kopijas/ ml pēc 48 nedēļām, bija 65%, un CD4 šūnu skaits, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, vidēji palielinājās par 94 šūnām/ mm3.
In a Phase III study (M98-863) of 653 patients randomised to receive stavudine plus lamivudine with either lopinavir/ ritonavir or nelfinavir, 113 nelfinavir-treated subjects and 74 lopinavir/ ritonavir- treated subjects had an HIV RNA above 400 copies/ ml while on treatment from Week 24 through Week 96.
Visi pacienti nebija ārstēti ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru.
Of these, isolates from 96 nelfinavir-treated subject and 51 lopinavir/ ritonavir-treated
Pacienti pēc nejaušības principa saņēma vai nu 230 mg lopinavira/ 57, 5 mg ritonavira uz m2, vai 300 mg lopinavira/ 75 mg ritonavira uz m2.
57 subjects could be amplified for resistance testing.
Iepriekš neārstēti pacienti saņēma arī nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus.
Resistance to nelfinavir, defined as the presence of the D30N or L90M mutation in protease, was observed in 41/ 96 (43%) subjects.
Iepriekš ārstēti pacienti saņēma nevirapīnu un līdz diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem.
Resistance to lopinavir, defined as the presence of any primary or active site mutations in protease (see above), was observed in 0/ 51 (0%) subjects.
Abu dozēšanas shēmu drošību, efektivitāti un farmakokinētiskās īpašības novērtēja pēc 3 ārstēšanas nedēļām katram pacientam.
Lack of resistance to lopinavir was confirmed by phenotypic analysis.
Pēc tam visi pētījuma dalībnieki saņēma 300/ 75 mg/ m2 devu.
Analysis of resistance in PI-experienced patients:
5. 2 Farmakokinētiskās īpašības
The selection of resistance to lopinavir in patients having failed prior protease inhibitor therapy was characterised by analysing the longitudinal isolates from 19 protease inhibitor-experienced subjects in 2 Phase II and one Phase III studies who either experienced incomplete virologic suppression or viral rebound subsequent to initial response to Kaletra and who demonstrated incremental in vitro resistance between baseline and rebound (defined as emergence of new mutations or 2-fold change in phenotypic susceptibility to lopinavir).
Lopinaviru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A.
Incremental resistance was most common in subjects whose baseline isolates had several protease inhibitor-associated mutations, but < 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline.
Pētījumos, lietojot Kaletra 400/ 100 mg divreiz dienā, ar HIV inficētiem pacientiem lopinavira vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija 15 līdz 20 reizes augstāka nekā ritonavira koncentrācija.
Mutations V82A, I54V and M46I emerged most frequently.
Ritonavira līmenis plazmā ir mazāks nekā 7% no tā, kāds novērots pēc 600 mg ritonavira lietošanas divreiz dienā.
Mutations L33F, I50V and V32I combined with I47V/ A were also observed.
In vitro lopinavira EK50 ir apmēram 10 reizes zemāka nekā ritonaviram.
The 19 isolates demonstrated a 4.3-fold increase in IC50 compared to baseline isolates (from 6.2- to 43-fold, compared to wild-type virus).
Tādēļ Kaletra pretvīrusu aktivitāti nodrošina lopinavirs.
Genotypic correlates of reduced phenotypic susceptibility to lopinavir in viruses selected by other protease inhibitors.
Lopinavira AUC, lietojot to ik pēc 12 stundas, vidēji bija 82, 8 ± 44, 5 μg• h/ ml.
The in vitro antiviral activity of lopinavir against 112 clinical isolates taken from patients failing therapy with one or more protease inhibitors was assessed.
Lopinavira un ritonavira kombinācijas absolūtā bioloģiskā pieejamība cilvēkam nav noteikta.
Within this panel, the following mutations in HIV protease were associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir:
Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos: vienas Kaletra tablešu 400/ 100 mg devas lietošana pēc ēšanas (trekna maltīte, 872 kcal, 56% no taukiem), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, nebija saistīta ar nozīmīgām Cmax un AUC pārmaiņām.
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V and L90M.
Tāpēc Kaletra tabletes drīkst lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm.
The median EC50 of lopinavir against isolates with 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7 and 8 − 10 mutations at the above amino acid positions was 0.8, 2.7 13.5 and 44.0-fold higher than the EC50 against wild type HIV, respectively.
Kaletra tabletēm arī novērota mazāka farmakokinētiskā mainība dažāda uztura lietošanas gadījumā salīdzinājumā ar Kaletra mīkstajām kapsulām.
The 16 viruses that displayed > 20-fold change in susceptibility all contained mutations at positions 10, 54, 63 plus 82 and/ or 84.
61 Izkliede: līdzsvara koncentrācijā apmēram 98 − 99% lopinavira saistās ar seruma olbaltumiem.
In addition, they contained a median of 3 mutations at amino acid positions 20, 24, 46, 53, 71 and 90.
Lopinavirs saistās gan ar alfa 1 skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar albumīnu, tomēr augstāka afinitāte tam ir pret ASG.
In addition to the mutations described above, mutations V32I and I47A have been observed in rebound isolates with reduced lopinavir susceptibility from protease inhibitor experienced patients receiving Kaletra therapy.
Līdzsvara stāvoklī lopinavira saistīšanās ar plazmas olbaltumiem paliek nemainīga koncentrācijām, kādas novērotas pēc Kaletra 400/ 100 mg lietošanas divreiz dienā, un ir līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem un HIV pozitīviem pacientiem.
Antiviral activity of Kaletra in patients failing protease inhibitor therapy: the clinical relevance of reduced in vitro susceptibility to lopinavir has been examined by assessing the virologic response to Kaletra therapy, with respect to baseline viral genotype and phenotype, in 56 patients previous failing therapy with multiple protease inhibitors.
Metabolisms: in vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka lopinavirs tiek metabolizēts galvenokārt oksidatīvā ceļā.
The EC50 of lopinavir against the 56 baseline viral isolates ranged from 0.6 to 96-fold higher than the EC50 against wild type HIV.
Lopinaviru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, gandrīz tikai CYP3A izoforma.
After 48 weeks of treatment with Kaletra, efavirenz and nucleoside reverse transcriptase inhibitors, plasma HIV RNA ≤ 400 copies/ ml was observed in 93% (25/ 27), 73% (11/ 15), and 25% (2/ 8) of patients with< 10-fold, 10 to 40-fold, and > 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline, respectively.
Pētījumā ar 14C– lopinaviru cilvēkiem konstatēja, ka 89% plazmas radioaktivitātes pēc vienreizējas 400/ 100 mg Kaletra lietošanas veido sākotnējā aktīvā viela.
In addition, virologic response was observed in 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) and 33% (2/ 6) patients with 0 − 5, 6 − 7, and 8 − 10 mutations of the above mutations in HIV protease associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir.
4– okso un 4- hidroksi metabolītu epimēriskie pāri ir galvenie metabolīti ar pretvīrusu aktivitāti, bet tie veido tikai nelielu daudzumu no kopējās plazmas radioaktivitātes.
Since these patients had not previously been exposed to either Kaletra or efavirenz, part of the response may be attributed to the antiviral activity of efavirenz, particularly in patients harbouring highly lopinavir resistant virus.
Pierādīts, ka ritonavirs inducē metaboliskos enzīmus, tādējādi inducējot pats savu un arī lopinavira metabolizēšanos.
The study did not contain a control arm of patients not receiving Kaletra.
Lietojot vairākas devas, lopinavira koncentrācija pirms devas ieņemšanas ar laiku mazinās, tā stabilizējas apmēram pēc 10 dienām – 2 nedēļām.
Activity of other protease inhibitors against isolates that developed incremental resistance to lopinavir after Kaletra therapy in protease inhibitor experienced patients:
Eliminācija: pēc 400/ 100 mg 14C– lopinavira/ ritonavira ieņemšanas attiecīgi apmēram 10, 4 ± 2, 3% un 82, 6 ± 2, 5% no lietotās 14C– lopinavira devas konstatējami urīnā un izkārnījumos.
The presence of cross resistance to other protease inhibitors was analysed in 18 rebound isolates that had demonstrated evolution of resistance to lopinavir during 3 Phase II and one Phase III studies of Kaletra in protease inhibitor-experienced patients.
Lopinaviru nemainītā veidā urīnā un izkārnījumos konstatēja attiecīgi 2, 2% un 19, 8% lietotās devas.
The median fold IC50 of lopinavir for these 18 isolates at baseline and rebound was 6.9- and 63-fold, respectively, compared to wild type virus.
Pēc vairāku devu lietošanas mazāk nekā 3% lopinavira devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu.
In general, rebound isolates either retained (if cross-resistant at baseline) or developed significant cross-resistance to indinavir, saquinavir and atazanavir.
Lopinavira efektīvais pusperiods, lietojot to ik pēc 12 stundas, vidēji bija 5 – 6 stundas, un lopinavira šķietamais perorālais klīrenss (CL/ F) ir 6 līdz 7 l/ h.
Modest decreases in amprenavir activity were noted with a median increase of IC50 from 3.7- to 8-fold in the baseline and rebound isolates, respectively.
Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma 300/ 75 mg/ m2 devu divreiz dienā un 230/ 57, 5 mg/ m2 devu divreiz dienā farmakokinētiku pētīja kopumā 53 pacientiem – bērniem, kuru vecums bija robežās no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem.
Isolates retained susceptibility to tipranavir with a median increase of IC50 in baseline and rebound isolates of 1.9- and 1.8– fold, respectively, compared to wild type virus.
Lietojot 230/ 57, 5 mg/ m2 divreiz dienā bez nevirapīna un 300/ 75 mg/ m2 divreiz dienā kopā ar nevirapīnu, lopinavira koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušajiem pacientiem, kuri saņem 400/ 100 mg divreiz dienā bez nevirapīna.
Please refer to the Aptivus Summary of Product
Dzimums, rase un vecums
58 Characteristics for additional information on the use of tipranavir, including genotypic predictors of response, in treatment of lopinavir-resistant HIV-1 infection.
Pieaugušajiem pacientiem nenovēroja farmakokinētikas atšķirības, kas būtu saistītas ar vecumu vai dzimumu.
Clinical pharmacodynamic data
Nieru mazspēja
The effects of Kaletra (in combination with other antiretroviral agents) on biological markers (plasma HIV RNA levels and CD4 counts) have been investigated in a controlled study of Kaletra of 48 weeks duration, and in additional studies of Kaletra of 360 weeks duration.
Kaletra farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, tomēr, tā kā lopinavira nieru klīrenss ir neliels, pacientiem ar nieru mazspēju nav raksturīga kopējā organisma klīrensa mazināšanās.
Adult Use
Aknu mazspēja
Patients without prior antiretroviral therapy
5. 3 Preklīniskie dati par drošību
Study M98-863 is a randomised, double-blind trial of 653 antiretroviral treatment naïve patients investigating Kaletra (400/ 100 mg twice daily) compared to nelfinavir (750 mg three times daily) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Aknās novērotās pārmaiņas bija šūnu tūska ar fokālu deģenerāciju.
By intent to treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients at 48 weeks with HIV RNA < 400 copies/ ml in the Kaletra arm was 75% and 63% in the nelfinavir arm.
Nelielu nieru kanāliņu deģenerāciju konstatēja pelēm, kas bija pakļautas divreiz spēcīgākai iedarbībai nekā ieteicams cilvēkam; nieres netika bojātas žurkām un suņiem.
Mean baseline CD4 cell count was 259 cells/ mm3 (range:
Žurkām samazināts tiroksīna līmenis serumā izraisīja pastiprinātu TSH atbrīvošanos un vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju.
2.6 to 6.8 log10 copies/ ml).
Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc aktīvās vielas lietošanas pārtraukšanas, un tās nenovēroja pelēm un suņiem.
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients in the Kaletra arm with plasma RNA < 50 copies/ ml was 67% and 52% in the nelfinavir arm.
Kumbsa negatīvu anizocitozi un poikilocitozi novēroja žurkām, bet pelēm un suņiem to nekonstatēja.
The mean increase from baseline in CD4 cell count was 207 cells/ mm3 in the Kaletra arm and 195 cells/ mm3 in the nelfinavir arm.
Palielinātas liesas ar histiocitozi novēroja žurkām, bet citām sugām šādas pārmaiņas nekonstatēja.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the Kaletra arm had HIV RNA < 50 copies/ ml compared to the nelfinavir arm.
Grauzējiem bija palielināts holesterīna līmenis serumā, bet suņiem tas nebija palielināts, triglicerīdu līmenis bija palielināts tikai pelēm.
Sustained virological response to Kaletra (in combination with nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors) has been also observed in a small Phase II study (M97-720) through 360 weeks of treatment.
Pētījumos in vitro klonēti cilvēka sirds kālija kanāli (HERG) tika inhibēti par 30% pie augstākās pārbaudītās lopinavira/ ritonavira koncentrācijas, atbilstošas lopinavira iedarbībai, kas rada 7 reizes lielāku kopējo un 15 reizes lielāku brīvo maksimālo līmeni plazmā, nekā lietojot maksimālās rekomendētās terapeitiskās devas.
One hundred patients were originally treated with Kaletra in the study (including 51 patients receiving 400/ 100 mg twice daily and 49 patients at either 200/ 100 mg twice daily or 400/ 200 mg twice daily).
Turpretim suņiem līdzīgas lopinavira/ ritonavira devas neizraisīja sirds Purkinjē šķiedru repolarizācijas novēlošanos.
All patients converted to open-label Kaletra at the 400/ 100 mg twice daily dose between week 48 and week 72.
Zemākas lopinavira/ ritonavira koncentrācijas neizraisīja nozīmīgu kālija (HERG) kanālu blokādi.
Sixty-one patients completed the study (35 patients received the recommended 400/ 100 mg twice daily dose throughout the study).
Izkliedes audos pētījumos uz žurkām netika konstatēta ievērojama aktīvās vielas retence sirdī:
Through 360 weeks of treatment, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml was 61% (59%), and the corresponding mean increase in CD4 cell count was 501 cells/ mm3.
72 stundu AUC sirdī sastādīja apmēram 50% no plazmā konstatētā AUC.
Thirty-nine patients (39%) discontinued the study, including 16 (16%) discontinuations due to adverse events, one of which was associated with a death.
Tādejādi varētu domāt, ka lopinavira līmenis sirdī ievērojami nepārsniedz līmeni plazmā.
Patients with prior antiretroviral therapy
Uzskata, ka šo iedarbību izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumi.