qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For atrial fibrillation serious adverse events the pooled incidences were 1.3% for Aclasta and 0.8% for placebo.
Priekškambaru mirdzēšanas nopietnas blakusparādības apkopotā sastopamība bija 1, 3%, lietojot Aclasta, un 0, 8%, lietojot placebo.
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) adverse drug reactions are shown in Table 1.
Ļoti bieži (≥1/ 10), bieži (≥1/ 100, < 1/ 10), retāk (≥1/ 1 000, < 1/ 100), reti (≥1/ 10 000, < 1/ 1 000) novērotas blakusparādības, uzskaitītas 1. tabulā.
Table 1*
Bieži
Investigations Cardiac disorders Nervous system disorders
Nervu sistēmas traucējumi
Uncommon Common Common Uncommon
Bieži Retāk
Blood pressure increased Atrial fibrillation Headache, dizziness Lethargy, paraesthesia, somnolence, tremor, syncope
Letarģija, parestēzija, miegainība, trīce, sinkope Konjunktivīts, sāpes acīs
Eye disorders
Ausu un labirinta traucējumi
Uncommon Rare
Retāk
Conjunctivitis, eye pain Uveitis, episcleritis, iritis
Aizdusa
Ear and labyrinth disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības
Uncommon Uncommon
Retāk
Vertigo Dyspnoea
Slikta dūša, vemšana
Common Uncommon
Bieži Retāk
Nausea, vomiting Diarrhoea, dyspepsia, abdominal pain, dry mouth
Caureja, dispepsija, sāpes vēderā, sausums mutē Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,
Renal and urinary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Nieru un urīnceļu traucējumi
Blood creatinine increased, pollakiuria Rash, night sweats, hyperhydrosis, pruritus, erythema
pollakiūrija Izsitumi, svīšana naktī, hiperhidroze,
Musculoskeletal and connective tissue disorders
nieze, eritēma Miaļģija, artraļģija, sāpes kaulos, sāpes
Myalgia, arthralgia, bone pain, back pain, pain in extremity Neck pain, musculoskeletal stiffness, joint swelling, shoulder pain, muscle spasms, musculoskeletal pain, non-cardiac chest pain, arthritis, muscular weakness, joint stiffness
mugurā, sāpes ekstremitātēs Sāpes kaklā, skeleta muskuļu stīvums, locītavu pietūkums, sāpes plecā, muskuļu spazmas, sāpes skeleta muskuļos, sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar sirds slimībām, artrīts, muskuļu vājums, locītavu stīvums Hipokalciēmija †
Common Uncommon
Retāk
Hypocalcaemia† Anorexia, decreased appetite
Asinsvadu sistēmas traucējumi
5
5 Drudzis Vispārēji traucējumi un reakcijas
Infections and infestations Vascular disorders General disorders and administration site conditions
Ļoti bieži
Uncommon Uncommon Very common Common
Gripai līdzīgi simptomi, drebuļi,
Influenza Hypertension, flushing Fever Flu-like symptoms, chills, fatigue, asthenia, pain, malaise, rigors†
ievadīšanas vietā
Uncommon
Bieži Retāk
Peripheral oedema, thirst
nogurums, astēnija, sāpes, nespēks, drebuļi † Perifēriska tūska, slāpes Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā
Not known**
Nav zināmi **
Hypersensitivity reactions including rare cases of bronchoconstriction, urticaria and angioedema, and very rare cases of anaphylactic reaction/ shock
reti bronhu konstrikcija, nātrene un angioneirotiskā tūska un ļoti reti anafilaktiskas reakcijas / šoks Bezmiegs
Psychiatric disorders
Psihiskie traucējumi
Uncommon
Retāk
* Additional adverse events which were reported in the individual studies but were not included due to the pooled presentation are:
* Atsevišķos klīniskajos pētījumos novērotās blakusparādības, kas netika iekļautas dēļ pacientu skaita grupā, ir:
Uncommon: dysgeusia, oesophagitis, toothache. † Common in Paget’ s disease only.
Retāk: garšas sajūtas pārmaiņas, ezofagīts, zobu sāpes. † Bieži sastopams tikai Pedžeta slimības gadījumā.
For hypocalcaemia, see also text below. ** Based on post-marketing reports.
Par hipokalciēmiju skatīt zemāk. ** Pamatojoties uz pēc- reģistrācijas periodā saņemtajiem ziņojumiem.
Since these reports are from a population of uncertain size and are subject to confounding factors, it is not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to exposure to the medicinal product.
Tā kā šie ziņojumi ir par nezināma lieluma populāciju un tos ietekmē dažādi faktori, nav iespējams droši aprēķināt to biežumu vai noteikt cēlonisku saistību ar zāļu iedarbību.
Class effects:
Grupai raksturīgā iedarbība:
Renal dysfunction Zoledronic acid has been associated with renal dysfunction manifested as deterioration in renal function (i. e. increased serum creatinine) and in rare cases acute renal failure.
Nieru darbības traucējumi Zoledronskābe izraisīja nieru darbības traucējumus, kas izpaudās kā nieru darbības pavājināšanās (t. i., paaugstināts kreatinīna līmenis serumā) un retos gadījumos kā akūta nieru mazspēja.
Renal dysfunction has been observed following the administration of zoledronic acid, especially in patients with pre-existing renal compromise or additional risk factors (e. g oncology patients with chemotherapy, concomitant nephrotoxic medications, severe dehydration), the majority of whom received a 4 mg dose every 3– 4 weeks, but it has been observed in patients after a single administration.
Nieru darbības traucējumi novēroti pēc zoledronskābes lietošanas, īpaši pacientiem ar iepriekš pastāvošiem nieru darbības traucējumiem vai papildu riska faktoriem (piemēram, vēža slimniekiem, kuriem veikta ķīmijterapija, vienlaicīgas nefrotoksisku zāļu lietošanas gadījumā, smagas dehidratācijas gadījumā), no kuriem lielākā daļa saņēma 4 mg devu ik pēc 3– 4 nedēļām, taču to novēroja arī pacientiem pēc vienreizējas lietošanas.
In clinical trials in osteoporosis, the change in creatinine clearance (measured annually prior to dosing) and the incidence of renal failure and impairment was comparable for both the Aclasta and placebo treatment groups over three years.
Osteoporozes klīniskajos pētījumos kreatinīna klīrensa pārmaiņas (ko mērīja katru gadu pirms devas lietošanas) un nieru mazspējas un nieru darbības traucējumu sastopamība trīs gadu laikā Aclasta un placebo grupās bija līdzīga.
There was a transient increase in serum creatinine observed within 10 days in 1.8% of Aclasta-treated patients versus 0.8% of placebo-treated patients.
Tika novērota pārejoša kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanās, ko novēroja 10 dienu laikā 1, 8% ar Aclasta ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0, 8% ar placebo ārstētu pacientu.
Hypocalcaemia In clinical trials in osteoporosis, approximately 0.2% of patients had notable declines of serum calcium levels (less than 1.87 mmol/ l) following Aclasta administration.
Hipokalciēmija Osteoporozes klīniskajos pētījumos aptuveni 0, 2% pacientu pēc Aclasta lietošanas radās nozīmīga kalcija koncentrācijas mazināšanās serumā (mazāk par 1, 87 mmol/ l).
No symptomatic cases of hypocalcaemia were observed.
Simptomātiski hipokalciēmijas gadījumi netika novēroti.
In the Paget’ s disease trials, symptomatic hypocalcaemia was observed in approximately 1% of patients, in all of whom it resolved.
Pedžeta slimības pētījumos simptomātisku hipokalciēmiju novēroja aptuveni 1% pacientu, no kuriem visi bija atveseļojās.
Based on laboratory assessment, transient asymptomatic calcium levels below the normal reference range (less than 2.10 mmol/ l) occurred in 2.3% of Aclasta-treated patients in a large clinical trial compared to 21% of Aclasta-treated patients in the Paget’ s disease trials.
Pamatojoties uz laboratoriskajiem izmeklējumiem lielā klīniskajā pētījumā pārejoša, asimptomātiska kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (mazāk par 2, 10 mmol/ l) attīstījās 2, 3% pacientu, kuri tika ārstēti ar Aclasta, salīdzinot ar 21% pacientu, kuri tika ārstēti ar Aclasta Pedžeta slimības pētījumos.
The frequency of hypocalcaemia was much lower following subsequent infusions.
Ar katru nākošo veikto infūziju, hipokalciēmijas attīstības biežums bija ievērojami mazāks.
All patients received adequate supplementation with vitamin D and calcium in the post-menopausal osteoporosis trial, the prevention of clinical fractures after hip fracture trial, and the Paget’ s disease trials (see also section 4.2).
Pēc- menopauzes osteoporozes, klīnisku lūzumu profilakses pēc gūžas kaula lūzuma un Pedžeta slimības pētījumos visi pacienti saņēma pietiekamu D vitamīna un kalcija papildterapiju (skatīt arī apakšpunktu 4. 2).
In the trial for the prevention of clinical fractures following a recent hip fracture, vitamin D levels were not routinely measured but the majority of patients received a loading dose of vitamin D prior to Aclasta administration (see section 4.2).
Klīniskajā pētījumā par klīnisku lūzumu profilaksi pēc nesena gūžas kaula lūzuma, D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu pirms Aclasta ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu (skatīt apakšpunktu 4. 2).
Local reactions In a large clinical trial, local reactions at the infusion site, such as redness, swelling and/ or pain, were reported (0.7%) following the administration of zoledronic acid.
Vietējas reakcijas Lielā klīniskajā pētījumā pēc zoledronskābes lietošanas tika ziņots par vietējām reakcijām infūzijas vietā (0, 7%), piemēram, apsārtumu, pietūkumu un/ vai sāpēm.
6 Osteonecrosis of the jaw Uncommonly, cases of osteonecrosis (primarily of the jaw) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including zoledronic acid.
6 Žokļa osteonekroze Retāk saņemti ziņojumi par osteonekrozes (pārsvarā žokļu) gadījumiem galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar bifosfonātiem, ieskaitot zoledronskābi.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
Daudziem no šiem slimniekiem bija lokālas infekcijas, tostarp osteomielīta pazīmes un lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem pēc zoba ekstrakcijas vai citām dentālām ķirurģiskām manipulācijām.
Osteonecrosis of the jaw has multiple well documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre- existing dental disease).
Žokļu osteonekrozes gadījumā ir labi dokumentēti daudzējādi riska faktori, ieskaitot vēža diagnozi, vienlaicīgu terapiju (piemēram, ķīmijterapiju, staru terapiju, kortikosteroīdu lietošanu) un blakusslimības (piemēram, anēmiju, koagulopātijas, infekciju, anamnēzē esošu mutes dobuma slimību).
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
Lai gan cēloņsakarība nav noteikta, ieteicams izvairīties no dentālām ķirurģiskām manipulācijām, jo atveseļošanās var būt ilgstoša (skatīt apakšpunktu 4. 4).
In a large clinical trial in 7,736 patients, osteonecrosis of the jaw has been reported in one patient treated with Aclasta and one patient treated with placebo.
Lielā klīniskajā pētījumā ar 7 736 pacientiem par žokļa osteonekrozi tika ziņots vienam pacientam, kas lietoja Aclasta, un vienam pacientam, kas tika ārstēts ar placebo.
Both cases resolved.
Abi gadījumi bija pārejoši.
There is no experience of acute intoxication with Aclasta.
Nav pieredzes par akūtu saindēšanos ar Aclasta.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored.
Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas, rūpīgi jāuzrauga.
In the event of overdose leading to clinically significant hypocalcaemia, reversal may be achieved with supplemental oral calcium and/ or an intravenous infusion of calcium gluconate.
Ja notikusi pārdozēšana, kas izraisījusi klīniski nozīmīgu hipokalciēmiju, to var novērst ar papildu perorālu kalcija lietošanu un/ vai kalcija glikonāta intravenozu infūziju.
Bisphosphonate, ATC code:
Bifosfonāti, ATĶ kods:
Mechanism of action Zoledronic acid belongs to the class of nitrogen-containing bisphosphonates and acts primarily on bone.
Darbības mehānisms Zoledronskābe pieder pie slāpekli saturošo bifosfonātu grupas un darbojas galvenokārt uz kaulaudiem.
It is an inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption.
Tā ir osteoklastu mediētās kaulu rezorbcijas inhibitors.
Pharmacodynamic effects Aclasta treatment rapidly reduced the rate of bone turnover from elevated post-menopausal levels with the nadir for resorption markers observed at 7 days, and for formation markers at 12 weeks.
Farmakodinamiskā ietekme Aclasta terapija strauji samazināja kaulu vielmaiņas ātrumu no paaugstināta līmeņa pēc- menopauzē ar zemāko rezorbcijas marķieru līmeni pēc 7 dienām un zemāko veidošanās marķieru līmeni pēc 12 nedēļām.
Thereafter bone markers stabilised within the pre-menopausal range.
Pēc tam kaulu marķieri stabilizējās pēc- menopauzes diapazonā.
There was no progressive reduction of bone turnover markers with repeated annual dosing.
Lietojot atkārtoti ik pēc gada, progresējošu kaulu vielmaiņas marķieru pazemināšanos nenovēroja.
Clinical efficacy in the treatment of post-menopausal osteoporosis (PFT) The efficacy and safety of Aclasta 5 mg once a year for 3 consecutive years were demonstrated in post-menopausal women (7,736 women aged 65– 89 years) with either: a femoral neck bone mineral density (BMD) with a T-score ≤ – 1.5 and at least two mild or one moderate existing vertebral fracture(s); or a femoral neck BMD T-score ≤ – 2.5 with or without evidence of existing vertebral fracture(s).
Klīniskā efektivitāte pēc- menopauzes osteoporozes terapijā (PFT) Aclasta efektivitāte un drošība, lietojot 5 mg devu reizi gadā 3 gadus, tika pierādīta sievietēm pēc menopauzes (7 736 sievietes vecumā no 65 līdz 89 gadiem) ar vai nu: augšstilba kaula kakliņa kaulu minerālu blīvuma (KMB) T- punktu skaitu ≤ – 1, 5 un vismaz diviem viegliem vai vienu vidēji smagu esošu( iem) skriemeļu lūzumu( iem), vai augšstilba kaula kakliņa KMB T - punktu skaitu ≤ – 2, 5 ar vai bez pierādītu esošu skriemeļa lūzumu( iem).
85% of patients were bisphosphonate-naïve.
85% no visiem pacientiem pirms tam nebija lietojuši bifosfonātu preparātus.
Women who were evaluated for the incidence of vertebral fractures did not receive concomitant osteoporosis therapy, which was allowed for women contributing to the hip and all clinical fracture evaluations.
Sievietes, kam tika vērtēta skriemeļu lūzumu sastopamība, vienlaikus nesaņēma terapiju osteoporozei, kas bija atļauta sievietēm, kam vērtēja gūžas kaula un visus klīniskos lūzumus.
Concomitant osteoporosis therapy included: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, hormone replacement therapy, tibolone; but excluded other bisphosphonates.
Vienlaikus osteoporozes terapija ietvēra: kalcitonīnu, raloksifēnu, tamoksifēnu, hormonu aizstājējterapiju, tibolonu, bet nebija atļauts lietot citus bifosfonātus.
All women received 1,000 to 1,500 mg elemental calcium and 400 to 1,200 IU of vitamin D supplements daily.
Visas sievietes saņēma 1 000- 1 500 mg elementāra kalcija un 400- 1 200 SV D vitamīna papildinājumu dienā.
Effect on morphometric vertebral fractures Aclasta significantly decreased the incidence of one or more new vertebral fractures over three years and as early as the one year timepoint (see Table 2).
Ietekme uz morfometriskiem skriemeļu lūzumiem Aclasta nozīmīgi mazināja vienu vai vairāku jaunu skriemeļu lūzumu sastopamību trīs gadu laikā un jau pēc pirmā gada (skatīt 2. tabulu).
7 Table 2
7 2. tabula.
Summary of vertebral fracture efficacy at 12, 24 and 36 months
Kopsavilkums par efektivitāti skriemeļu lūzuma ziņā pēc 12, 24 un 36 mēnešiem
Aclasta Placebo Absolute reduction in (%) (%) fracture incidence% (CI)
Absolūtā lūzumu
Relative fracture
Relatīvā lūzumu
reduction in incidence% (CI)
biežuma mazināšanās% (TI)
At least one new vertebral fracture (0– 1 year)
Vismaz viens jauns skriemeļa lūzums (0- 1 gads)
At least one new vertebral fracture (0– 2 year)
Vismaz viens jauns skriemeļa lūzums (0- 2 gadi)
At least one new vertebral fracture (0– 3 year) ** p < 0.0001
Vismaz viens jauns skriemeļa lūzums (0- 3 gadi) ** p < 0, 0001
Aclasta-treated patients aged 75 years and older exhibited a 60% reduction in the risk of vertebral fractures compared to placebo patients (p < 0.0001).
Ar Aclasta ārstētiem 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem konstatēja par 60% mazāku skriemeļa lūzumu risku nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (p < 0, 0001).
Effect on hip fractures Aclasta demonstrated a consistent effect over 3 years, resulting in a 41% reduction in the risk of hip fractures (95% CI, 17% to 58%).
Ietekme uz gūžas kaula lūzumiem 3 gadu laikā Aclasta izraisīja pastāvīgu iedarbību, kā rezultātā gūžas kaula lūzumu risks samazinājās par 41% (95% TI, no 17% līdz 58%).
The hip fracture event rate was 1.44% for Aclasta-treated patients compared to 2.49% for placebo-treated patients.
Gūžas kaula lūzumu biežums ar Aclasta ārstētiem pacientiem bija 1, 44%, salīdzinot ar 2, 49% ar placebo ārstētiem pacientiem.
The risk reduction was 51% in bisphosphonate-naïve patients and 42% in patients allowed to take concomitant osteoporosis therapy.
Šis riska samazinājums bija 51% pacientiem, kuri pirms tam nebija lietojuši bifosfonātu preparātus, un 42% pacientiem, kuri vienlaikus saņēma osteoporozes terapiju.
Effect on all clinical fractures All clinical fractures were verified based on the radiographic and/ or clinical evidence.
Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem Visi klīniskie lūzumi tika apstiprināti, pamatojoties uz rentgenogrāfiskiem un/ vai klīniskiem pierādījumiem.
A summary of results is presented in Table 3.
Šo rezultātu apkopojums sniegts 3. tabulā.
Between treatment comparisons of the incidence over 3 years
3. tabula
of key clinical fracture variables
Galveno klīnisko lūzumu mainīgo raksturlielumu sastopamības salīdzinājums starp terapijām 3 gadu laikā
Outcome
Iznākums
Placebo Absolute reduction (N=3,861) in fracture event
Aclasta Placebo Absolūtā lūzumu Relatīvā lūzumu (N=3 861) biežuma sastopamības riska (N=3 875) gadījumu mazināšanās,% mazināšanās,% gadījumu biežums (TI) (TI) biežums (%) (%)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.001, **p-value < 0.0001
Jebkurš klīnisks lūzums (1) Klīnisks skriemeļu lūzums (2) Nevertebrāls lūzums (1) * p- vērtība < 0, 001, ** p- vērtība < 0, 0001
4.4 2.1 2.7
4, 4 (3, 0, 5, 8) 2, 1 (1, 5, 2, 7) 2, 7 (1, 4, 4, 0)
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
(1) izņemot rokas un kājas pirkstu un sejas kaulu lūzumus (2) ieskaitot klīniskus torakālo un klīniskus lumbālo skriemeļu lūzumus
Effect on bone mineral density (BMD) Aclasta significantly increased BMD at the lumbar spine, hip, and distal radius relative to treatment with placebo at all timepoints (6, 12, 24 and 36 months).
Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB) Aclasta būtiski palielināja mugurkaula lumbālās daļas, gūžas kaula un distālā spieķa kaula KMB, salīdzinot ar placebo terapiju visos laika punktos (6, 12, 24 un 36 mēnešos).
Treatment with Aclasta resulted in a 6.7% increase in BMD at the lumbar spine, 6.0% at the total hip, 5.1% at the femoral neck, and 3.2% at the distal radius over 3 years as compared to placebo.
Terapija ar Aclasta 3 gadu laikā izraisīja KMB palielināšanos par 6, 7% lumbālos skriemeļos, par 6, 0% visā gūžā, par 5, 1% augšstilba kaula kakliņā un par 3, 2% distālā spieķa kaula daļā, salīdzinot ar placebo.
Bone histology Bone biopsies were obtained from the iliac crest 1 year after the third annual dose in 152 post- menopausal patients with osteoporosis treated with Aclasta (N=82) or placebo (N=70).
Kaulu histoloģija 152 pacientēm ar osteoporozi pēc menopauzes, kas ārstētas ar Aclasta (N=82) vai placebo (N=70), 1 gadu pēc trešās ikgadējās devas lietošanas tika iegūta kaulu biopsija no crista iliaca.
Histomorphometric analysis showed a 63% reduction in bone turnover.
Histomorfometriskā analīze pierādīja kaulu noārdīšanās mazināšanos par 63%.
In patients treated with Aclasta, no osteomalacia, marrow fibrosis or woven bone formation was detected.
8 pacientēm nenoteica osteomalāciju, kaulu smadzeņu fibrozi vai izlocītu kaulu veidošanos.
Microcomputed
Visās 82 no Aclasta lietojošiem pacientiem iegūtās biopsijās, izņemot vienu, bija nosakāms tetraciklīna marķējums.
8 tomography (μ CT) analysis demonstrated increased trabecular bone volume and preservation of trabecular bone architecture in patients treated with Aclasta compared to placebo.
Mikrodatortomogrāfijas (μDT) analīzes pierādīja paaugstinātu trabekulāro kaulu tilpumu un trabekulārās kaula arhitektonikas saglabāšanos pacientiem, kas ārstēti ar Aclasta, salīdzinot ar placebo.
Bone turnover markers Bone specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-C-telopeptides (b-CTx) were evaluated in subsets ranging from 517 to 1,246 patients at periodic intervals throughout the study.
Kaulu vielmaiņas marķieri Pacientu apakšgrupās, kas ietvēra no 517 līdz 1 246 pacientus, pētījuma laikā regulāri tika novērtēta kauliem specifiska sārmainā fosfatāze (BSAP), I tipa kolagēna seruma N- terminālais propeptīts (P1NP) un seruma beta- C- telopeptīdi (b- CTx).
Treatment with a 5 mg annual dose of Aclasta significantly reduced BSAP by 30% relative to baseline at 12 months which was sustained at 28% below baseline levels at 36 months.
Terapija ar ikgadēju 5 mg Aclasta devu pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazināja BSAP par 30%, salīdzinot ar sākumstāvokli, kas pēc 36 mēnešiem saglabājās par 28% mazāks par sākumstāvokļa līmeni.
P1NP was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 52% below baseline levels at 36 months.
P1NP pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazinājās par 61% no sākotnējā līmeņa un pēc 36 mēnešiem saglabājās par 52% mazāks par sākumstāvokļa līmeni.
B-CTx was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 55% below baseline levels at 36 months.
Pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazinājās B- CTx par 61% no sākumstāvokļa līmeņa, kas pēc 36 mēnešiem saglabājās par 55% mazāks no sākumstāvokļa līmeņa.
During this entire time period bone turnover markers were within the pre-menopausal range at the end of each year.
Visa šā perioda laikā kaulu vielmaiņas marķieri katra gada beigās bija pre- menopauzei atbilstošās robežās.
Repeat dosing did not lead to further reduction of bone turnover markers.
Atkārtota lietošana neizraisīja turpmāku kaulu vielmaiņas marķieru mazināšanos.
Effect on height In the three-year osteoporosis study standing height was measured annually using a stadiometer.
Ietekme uz augumu Trīs gadus ilgā osteoporozes pētījumā katru gadu ar stadiometru tika mērīts augums stāvus.
The Aclasta group revealed approximately 2.5 mm less height loss compared to placebo (95% CI:
Aclasta grupā tika noteikta par aptuveni 2, 5 mm mazāka auguma mazināšanās, salīdzinot ar placebo (95% TI:
Days of disability Aclasta significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to back pain by 17.9 days and 11.3 days respectively compared to placebo and significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to fractures by 2.9 days and 0.5 days respectively compared to placebo (all p < 0.01).
Darba nespējas dienas Aclasta būtiski mazināja dienu ar ierobežotu aktivitāti un gultā pavadītu dienu muguras sāpju dēļ vidējo skaitu par attiecīgi 17, 9 dienām un 11, 3 dienām, salīdzinot ar placebo, un nozīmīgi mazināja dienu ar ierobežotu aktivitāti un gultā pavadītu dienu lūzumu dēļ vidējo skaitu par attiecīgi 2, 9 dienām un 0, 5 dienām, salīdzinot ar placebo (visi p < 0, 01).
Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at increased risk of fracture after a recent hip fracture (RFT) The incidence of clinical fractures, including vertebral, non-vertebral and hip fractures, was evaluated in 2,127 men and women aged 50-95 years (mean age 74.5 years) with a recent (within 90 days) low- trauma hip fracture who were followed for an average of 2 years on study medication.
Osteoporozes ārstēšanas klīniskā efektivitāte pacientiem ar palielinātu kaulu lūzumu risku pēc nesena gūžas kaula lūzuma (RFT) Klīnisko lūzumu, tai skaitā skriemeļu, neskriemeļu un gūžas kaulu lūzumu sastopamība tika izvērtēta pētījumā, kurā piedalījās 2 127 vīrieši un sievietes vecumā no 50 līdz 95 gadiem (vidējais vecums 74, 5 gadi) ar nesenu (līdz 90 dienām) kaulu trausluma izraisītu gūžas kaula lūzumu, un kuri vidēji 2 gadus bija lietojuši pētījuma zāles.
Approximately 42% of patients had a femoral neck BMD T-score below -2.5 and approximately 45% of the patients had a femoral neck BMD T-score above -2.5.
Aptuveni 42% pacientu augšstilba kaula kakliņa KMB T- punktu skaits bija zemāks par - 2, 5 un aptuveni 45% pacientu augšstilba kaula kakliņa KMB T- punktu skaits bija augstāks par - 2, 5.
Aclasta was administered once a year, until at least 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures.
Aclasta ievadīja vienu reizi gadā, līdz pētījuma grupā vismaz 211 pacientiem tika apstiprināts klīnisks lūzums.
Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 IU orally or via the intramuscular route) was given to the majority of patients 2 weeks prior to infusion.
D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu 2 nedēļas pirms infūzijas ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu (50 000 līdz 125 000 SV iekšķīgi vai intramuskulāras injekcijas veidā).
All participants received 1,000 to 1,500 mg of elemental calcium plus 800 to 1,200 IU of vitamin D supplementation per day.
Visi pacienti papildus saņēma 1 000- 1 500 mg kalcija un 800- 1 200 SV D vitamīna dienā.
Ninety-five percent of the patients received their infusion two or more weeks after the hip fracture repair and the median timing of infusion was approximately six weeks after the hip fracture repair.
95% pacientu saņēma infūziju divas vai vairāk nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas, un vidējais infūzijas veikšanas laiks bija aptuveni sešas nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas.
The primary efficacy variable was the incidence of clinical fractures over the duration of the study.
Kā primārais efektivitātes rādītājs tika izmantots klīnisku lūzumu skaits pētījuma laikā.
Effect on all clinical fractures The incidence rates of key clinical fracture variables are presented in Table 4.
Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem Informācija par galveno klīnisko lūzumu rādītāju sastopamību ir sniegta 4. tabulā.
9 Table 4
9 4. tabula
Between treatment comparisons of the incidence of key clinical fracture variables
Galveno klīnisko lūzumu veidiem
Outcome
Lūzumu
Aclasta Placebo Absolute reduction (N=1,065) (N=1,062) in fracture event
biežums, biežums,
Relative risk reduction in
samazinājums,%
event rate event rate (%) (%)
samazināšanās,%
rate% (CI)
(N=1 065) (%)
fracture incidence% (CI)
(N=1 062) (%)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.05, **p-value < 0.01
Jebkāds klīnisks lūzums (1) Klīnisks skriemeļa lūzums (2) Neskriemeļa lūzums (1) * p- vērtība < 0, 05, ** p- vērtība < 0, 01
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
(1) Izņemot roku un kāju pirkstu un sejas kaulu lūzumus (2) Ietverot klīniskus mugurkaula krūšu daļas un klīniskus mugurkaula jostas daļas skriemeļu lūzumus
The study was not designed to measure significant differences in hip fracture, but a trend was seen towards reduction in new hip fractures.
Pētījums nebija plānots, lai noteiktu nozīmīgas gūžas kaula lūzumu atšķirības, bet tika konstatēta jaunu gūžas kaulu lūzumu samazināšanās tendence.
All cause mortality was 10% (101 patients) in the Aclasta-treated group compared to 13% (141 patients) in the placebo group.
Visu veidu mirstību konstatēja 10% (101 pacienti) Aclasta terapijas grupā, salīdzinot ar 13% (141 pacienti) placebo grupā.
This corresponds to a 28% reduction in the risk of all cause mortality (p=0.01).
Tas atbilst visu veidu mirstības riska faktoru samazinājumam par 28% (p=0, 01).
The incidence of delayed hip fracture healing was comparable between Aclasta (34 [3.2%]) and placebo (29 [2.7%]).
Aizkavētu gūžas kaula lūzumu dzīšanas gadījumu sastopamība Aclasta un placebo grupās bija līdzīga
Effect on bone mineral density (BMD) In the HORIZON-RFT study Aclasta treatment significantly increased BMD at the total hip and femoral neck relative to treatment with placebo at all timepoints.
Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB) HORIZON- RFT pētījumā ārstēšana ar Aclasta būtiski palielināja visas gūžas un augšstilba kaula kakliņa KMB, salīdzinot ar placebo terapiju visos laika punktos.
Treatment with Aclasta resulted in an increase in BMD of 5.4% at the total hip and 4.3% at the femoral neck over 24 months as compared to placebo.
Terapija ar Aclasta 24 mēnešu laikā izraisīja KMB palielināšanos par 5, 4% visā gūžā un par 4, 3% augšstilba kaula kakliņā, salīdzinot ar placebo.
Clinical efficacy in men In the HORIZON-RFT study 508 men were randomised into the study and 185 patients had BMD assessed at 24 months.
Klīniskā efektivitāte vīriešiem HORIZON- RFT pētījumā tika randomizēti 508 vīrieši un 185 pacientiem pēc 24 mēnešiem noteica KMB.
At 24 months a similar significant increase of 3.6% in total hip BMD was observed for patients treated with Aclasta as compared to the effects observed in post-menopausal women in the HORIZON-PFT study.
24 mēnešu ārstēšana ar Aclasta pacientiem izraisīja līdzīgu KMB palielināšanos par 3, 6% visā gūžā, salīdzinot ar novēroto iedarbību sievietēm pēc menopauzes HORIZON- PFT pētījumā.
The study was not powered to show a reduction in clinical fractures in men; the incidence of clinical fractures was 7.5% in men treated with Aclasta versus 8.7% for placebo.
Pētījuma mērķis nebija apstiprināt klīnisko lūzumu samazinājumu vīriešiem; klīnisku lūzumu sastopamība ar Aclasta ārstētiem vīriešiem bija 7, 5% salīdzinājumā ar 8, 7% ar placebo ārstētiem vīriešiem.
In another study in men (study CZOL446M2308) an annual infusion of Aclasta was non-inferior to weekly alendronate for the percentage change in lumbar spine BMD at month 24 relative to baseline.
Citā pētījumā vīriešiem (pētījums CZOL446M2308) pēc 24 mēnešiem salīdzinot procentuālās izmaiņas KMB mugurkaula jostas daļas skriemeļos ar sākumstāvokli, ikgadēja Aclasta infūzija uzrādīja līdzīgus rezultātus kā iknedēļas alendronāta lietošana.
Clinical efficacy in the treatment of Paget’ s disease of the bone Aclasta was studied in male and female patients aged above 30 years with primarily mild to moderate Paget’ s disease of the bone (median serum alkaline phosphatase level 2.6– 3.0 times the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry) confirmed by radiographic evidence.
Klīniskā efektivitāte Pedžeta kaulu slimības ārstēšanā Aclasta tika pētīts vīriešu un sieviešu kārtas pacientiem, vecākiem par 30 gadiem, kuriem bija radiogrāfiski apstiprināta galvenokārt viegla vai vidēji smaga Pedžeta kaulu slimība (vidējais seruma sārmainās fosfatāzes līmenis 2, 6– 3, 0 reizes pārsniedza vecumam raksturīgās normas augšējo robežu pētījuma sākumā).
The efficacy of one infusion of 5 mg zoledronic acid versus daily doses of 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative trials.
Vienas 5 mg zoledronskābes infūzijas efektivitāte salīdzinājumā ar katru dienu 2 mēnešus lietotām 30 mg risedronāta devām tika pierādīta divos 6 mēnešu salīdzinošos pētījumos.
After 6 months, Aclasta showed 96% (169/ 176) and 89% (156/ 176) response and serum alkaline phosphatase (SAP) normalisation rates compared to 74% (127/ 171) and 58% (99/ 171) for risedronate (all p < 0.001).
Pēc 6 mēnešiem Aclasta konstatēja 96% (169/ 176) un 89% (156/ 176) atbildreakciju un sārmainās fosfatāzes līmeņa serumā (serum alkaline phosphatase; SAP) normalizācijas pakāpi, salīdzinot ar 74% (121/ 171) un 58% (99/ 171) risedronātam (visos gadījumos p < 0, 001).
In the pooled results, a similar decrease in pain severity and pain interference scores relative to baseline were observed over 6 months for Aclasta and risedronate.
10 Apkopojot rezultātus, 6 mēnešu laikā Aclasta un risedronātam tika novērota līdzīgu sāpju smaguma pakāpes un to radīto traucējumu mazināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni.
10 Patients who were classified as responders at the end of the 6 month core study were eligible to enter an extended follow-up period.
Pacienti, kuri tika novērtēti kā tādi, kuriem bija atbildreakcija pamatpētījuma 6 mēnešu beigās, tika uzskatīti par piemērotiem iekļaušanai pētījuma pagarinājuma novērošanas periodā.
Of the 143 Aclasta-treated patients and 107 risedronate-treated patients who entered an extended observation study, after a median duration of follow-up of 18 months from time of dosing, 141 Aclasta-treated patients maintained their therapeutic response compared to 71 risedronate-treated patients.
No 143 ar Aclasta ārstētiem pacientiem un 107 ar risedronātu ārstētiem pacientiem, kuri tika iekļauti novērošanas pētījuma pagarinājumā, pēc vidēji 18 mēnešus ilga novērošanas perioda pēc devas lietošanas 141 ar Aclasta ārstētam pacientam saglabājās terapeitiskā atbildreakcija, salīdzinot ar 71 ar risedronātu ārstēto pacientu.
This corresponds to a 96% reduction of risk of relapse in Aclasta versus risedronate-treated patients.
Tas atbilst recidīva riska samazinājumam par 96% ar Aclasta ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar risedronātu ārstētiem pacientiem.
Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget’ s disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid.
Kaulu histoloģija tika vērtēta 7 pacientiem ar Pedžeta slimību 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar 5 mg zoledronskābes.
Bone biopsy results showed bone of normal quality with no evidence of impaired bone remodelling and no evidence of mineralisation defects.
Kaulu biopsijas rezultāti liecina par normālas kvalitātes kauliem bez kādām traucētas kaulu remodelēšanas pazīmēm un mineralizācijas defektu pazīmēm.
These results were consistent with biochemical marker evidence of normalisation of bone turnover.
Šie rezultāti atbilst kaulu vielmaiņas normalizēšanās bioķīmisko marķieru pazīmēm.
Single and multiple 5 and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
Pēc vienreizējas un atkārtotas 5 un 15 minūšu infūzijas pa 2, 4, 8 un 16 mg zoledronskābes 64 pacientiem iegūti šādi farmakokinētikas dati, kas bija neatkarīgi no devas.
After initiation of the zoledronic acid infusion, plasma concentrations of the active substance increased rapidly, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak levels.
Pēc zoledronskābes infūzijas sākšanas aktīvās vielas koncentrācija plazmā strauji palielinājās, maksimālo līmeni sasniedzot infūzijas beigās, pēc tam pēc 4 stundām koncentrācija strauji mazinājās līdz < 10% no maksimālās koncentrācijas un pēc 24 stundām bija < 1% no maksimālās koncentrācijas, kam sekoja ilgstošs ļoti zemas koncentrācijas (nepārsniedzot 0, 1% no maksimālās koncentrācijas) periods.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
Intravenozi ievadīta zoledronskābe tiek izvadīta trīsfāzu procesā: strauja divfāziska izzušana no sistēmiskās asinsrites ar t½α 0, 24 un t½β 1, 87 stundu pusperiodu, pēc tam ir ilgstoša eliminācijas fāze ar t½γ 146 stundu terminālo eliminācijas pusperiodu.
There was no accumulation of the active substance in plasma after multiple doses given every 28 days.
Pēc atkārtotu devu ievadīšanas ik pēc 28 dienām plazmā nekonstatēja aktīvās vielas uzkrāšanos.
The early disposition phases (α and β, with t½ values above) presumably represent rapid uptake into bone and excretion via the kidneys.
Iespējams, ka agrīnās izplatīšanās fāzes (α un β, ar iepriekšminētām t½ vērtībām) liecina par strauju uzsūkšanos kaulā un izdalīšanos caur nierēm.
Zoledronic acid is not metabolised and is excreted unchanged via the kidney.
Zoledronskābe netiek metabolizēta un tiek izvadīta nemainītā veidā caur nierēm.
Over the first 24 hours, 39 ± 16% of the administered dose is recovered in the urine, while the remainder is principally bound to bone tissue.
Pirmajās 24 stundās 39 ± 16% ievadītās devas izdalās urīnā, bet atlikusī daļa pārsvarā saistās ar kaulaudiem.
From the bone tissue it is released very slowly back into the systemic circulation and eliminated via the kidney.
No kaulaudiem tā atbrīvojas ļoti lēni, nonākot atpakaļ sistēmiskajā asinsritē, un tiek izvadīta caur nierēm.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race or body weight.
Kopējais organisma klīrenss ir 5, 04 ± 2, 5 l/ h neatkarīgi no devas, un to neietekmēja ne dzimums, ne vecums, rase vai ķermeņa masa.
The inter- and intra-subject variation for plasma clearance of zoledronic acid was shown to be 36% and 34%, respectively.
Konstatētās zoledronskābes plazmas klīrensa atšķirības starp pacientiem un vienā organismā bija attiecīgi 36% un 34%.
Increasing the infusion time from 5 to 15 minutes caused a 30% decrease in zoledronic acid concentration at the end of the infusion, but had no effect on the area under the plasma concentration versus time curve.
Infūzijas laika palielināšana no 5 līdz 15 minūtēm izraisīja zoledronskābes koncentrācijas samazināšanos infūzijas beigās par 30%, bet neietekmēja laukumu zem plazmas koncentrācijas un laika līknes.
No specific drug-drug interaction studies have been conducted with zoledronic acid.
Specifiski zāļu- zāļu mijiedarbības pētījumi ar zoledronskābi nav veikti.
Since zoledronic acid is not metabolised in humans and the substance was found to have little or no capacity as a direct- acting and/ or irreversible metabolism-dependent inhibitor of P450 enzymes, zoledronic acid is unlikely to reduce the metabolic clearance of substances which are metabolised via the cytochrome P450 enzyme systems.
Zoledronskābe cilvēka organismā netiek metabolizēta un vielai atklāta tikai neliela spēja kā tiešas darbības un/ vai atgriezeniskam no metabolisma atkarīgam P450 enzīmu inhibitoram vai šo spēju nav vispār, tāpēc zoledronskābe nevarētu samazināt vielu, kas tiek metabolizētas ar citohroma P450 enzīmu sistēmu palīdzību, metabolisko klīrensu.
Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and binding is concentration independent.
Zoledronskābe izteikti nesaistās ar plazmas olbaltumiem (saistās aptuveni 43- 55%), un šīs saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas.
Therefore, interactions resulting from displacement of highly protein-bound drugs are unlikely.
Tāpēc mijiedarbība ar olbaltumiem stipri saistītu zāļu aizstāšanas dēļ nav paredzama.
Special populations (see section 4.2) The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 patients studied.
Īpašas pacientu grupas (skatīt apakšpunktu 4. 2) Zoledronskābes nieru klīrenss korelēja ar kreatinīna klīrensu, nieru klīrenss ir 75 ± 33% kreatinīna klīrensa, kas pētītajiem 64 pacientiem vidēji bija 84 ± 29 ml/ min (no 22 līdz 143 ml/ min robežās).
Small observed increases in AUC(0-24hr), by about 30% to 40% in mild to moderate renal impairment, compared to a patient with normal renal function, and lack of accumulation of drug with multiple doses irrespective of renal function, suggest that dose adjustments of zoledronic acid in mild (Clcr = 50– 80 ml/ min) and moderate renal impairment down to a creatinine clearance of 35 ml/ min are not necessary.
Nelielā novērotā AUC( 0- 24hr) palielināšanās par aptuveni 30– 40% vieglas vai vidēji smagas nieru darbības traucējumu gadījumā salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība ir normāla, kā arī zāļu neuzkrāšanās atkārtotu devu ievadīšanas gadījumā neatkarīgi no nieru darbības liecina par to, ka zoledronskābes devas pielāgošana vieglu (Clcr = 50– 80 ml/ min) un vidēji smagu nieru darbības
As only limited data are available in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), no dosing recommendations are possible for this population.
Par smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/ min) ir maz datu, tāpēc šai pacientu grupai nav izstrādāti ieteikumi par devām.
11 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Preklīniskie dati par drošību
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg body weight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
Akūtā toksicitāte Pelēm lielākā neletālā atsevišķā intravenozā deva bija 10 mg/ kg ķermeņa masas, žurkām – 0, 6 mg/ kg.
In the single-dose dog infusion studies, 1.0 mg/ kg (6 fold the recommended human therapeutic exposure based on AUC) administered over 15 minutes was well tolerated with no renal effects.
Pētījumos par vienas devas infūziju suņiem 1, 0 mg/ kg (6 reizes lielāka deva nekā ieteiktā terapeitiskā deva cilvēkam, rēķinot pēc AUC), kas ievadīta 15 minūtēs, tai bija laba panesamība bez jelkādas ietekmes uz nierēm.
Subchronic and chronic toxicity In the intravenous infusion studies, renal tolerability of zoledronic acid was established in rats when given 0.6 mg/ kg as 15-minute infusions at 3-day intervals, six times in total (for a cumulative dose that corresponded to AUC levels about 6 times the human therapeutic exposure) while five 15-minute infusions of 0.25 mg/ kg administered at 2– 3-week intervals (a cumulative dose that corresponded to 7 times the human therapeutic exposure) were well tolerated in dogs.
Subhroniskā un hroniskā toksicitāte Intravenozas infūzijas pētījumos zoledronskābes renālā panesamība tika vērtēta žurkām, ievadot 0, 6 mg/ kg 15 minūšu infūzijas veidā ar 3 dienu starplaikiem kopumā sešas reizes (kumulatīvajā devā, kas atbilst aptuveni 6 reizes augstākam AUC līmenim nekā lietojot terapeitisko devu cilvēkam), bet piecas 15 minūšu infūzijas pa 0, 25 mg/ kg, kas ievadītas ar 2– 3 nedēļu starplaikiem (kumulatīvajā devā, kas aptuveni 7 reizes pārsniedz terapeitisko devu cilvēkam), suņi panesa labi.
0.2 and 0.02 mg/ kg daily was well tolerated for 4 weeks in rats and dogs, respectively but only 0.01 mg/ kg and 0.005 mg/ kg in rats and dogs, respectively, when given for 52 weeks.
Intravenozas bolus devas pētījumos devas, kurām bija laba panesamība, mazinājās līdz ar pētījuma ilgumu: žurkām un suņiem attiecīgi 0, 2 un 0, 02 mg/ kg dienā bija laba panesamība 4 nedēļas, bet, lietojot 52 nedēļas, attiecīgi tikai 0, 01 mg/ kg un 0, 005 mg/ kg.
Longer-term repeat administration at cumulative exposures sufficiently exceeding the maximum intended human exposure produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract and liver, and at the site of intravenous administration.
Ilgstoša atkārtota ievadīšana kumulatīvajā devā, kas pietiekami pārsniedza maksimālo paredzēto devu cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi uz citiem orgāniem, tostarp kuņģa- zarnu traktu un aknām, kā arī intravenozās ievadīšanas vietā.
The clinical relevance of these findings is unknown.
Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma.
The most frequent finding in the repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
Biežākā atrade atkārtotu devu pētījumos bija biežāka primāra spongioze augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzēs, lietojot praktiski visas devas – atrade, kas liecina par savienojuma farmakoloģisko antirezorbtīvo darbību.
Reproduction toxicity Teratology studies were performed in two species, both via subcutaneous administration.
Reproduktīvā toksicitāte Teratogenitātes pētījumi tika veikti divām sugām, abām ievadot subkutāni.
Teratogenicity was observed in rats at doses ≥ 0.2 mg/ kg and was manifested by external, visceral and skeletal malformations.
Teratogēnu iedarbību novēroja žurkām, lietojot ≥ 0, 2 mg/ kg devas, un tā izpaudās kā ārīgas, viscerālas un skeleta kroplības.
Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/ kg body weight) tested in rats.
Distociju novēroja, lietojot mazāko devu (0, 01 mg/ kg ķermeņa masas), kas tika pārbaudīta žurkām.
No teratological or embryo/ foetal effects were observed in rabbits, although maternal toxicity was marked at 0.1 mg/ kg due to decreased serum calcium levels.
Trušiem nenovēroja teratogēnu vai embrio/ fetālu iedarbību, lai gan toksisku iedarbību mātītei konstatēja jau 0, 1 mg/ kg devā, ko izraisīja paaugstinātais kalcija līmenis serumā.
Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential.
Mutagenitāte un kancerogenitāte Zoledronskābe nebija mutagēniska mutagenitātes pārbaudēs, arī karcerogenitātes pārbaudes nedeva nekādus kancerogēniskas iedarbības pierādījumus.
Mannitol Sodium citrate Water for injections
Mannīts Nātrija citrāts Ūdens injekcijām
Aclasta must not be allowed to come into contact with any calcium-containing solutions.
Aclasta nedrīkst ļaut nonākt saskarē ar kalciju saturošiem šķīdumiem.
Aclasta must not be mixed or given intravenously with any other medicinal products.
Aclasta nedrīkst samaisīt vai ievadīt intravenozi kopā ar citām zālēm.
Unopened bottle:
Neatvērta pudele:
After opening:
12 Pēc atvēršanas:
24 hours at 2°C - 8°C
24 stundas temperatūrā 2°C - 8°C.
12 From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C - 8°C.
Ja to neievada uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks parasti nedrīkstētu pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2°C - 8°C.
The unopened bottle does not require any special storage conditions.
Neatvērtai pudelei nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
100 ml transparent plastic (cycloolefinic polymer) bottle closed with a fluoro-polymer coated bromobutyl rubber stopper and an aluminium/ polypropylene cap with a flip component.
100 ml caurspīdīga plastmasas (cikloolefīna polimēra) pudele, kas aizvākota ar fluora polimēru pārklātu brombutilgumijas aizbāzni un alumīnija/ polipropilēna vāciņu ar atveramu daļu.
Aclasta is supplied in packs containing one bottle as unit pack or in multi-packs comprising 5 packs, each containing 1 bottle.
Aclasta ir pieejama iepakojumos pa vienai pudelei kā atsevišķas kastītes vai iepakojumos pa 5 kastītēm, katrā pa 1 pudelei.
Any unused solution should be discarded.
Neizlietotais šķīdums ir jāizlej.
Only clear solution free from particles and discoloration should be used.
Drīkst lietot tikai šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas vai kuram nav mainījusies krāsa.
If refrigerated, allow the refrigerated solution to reach room temperature before administration.
Ja šķīdums glabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.
Aseptic techniques must be followed during the preparation of the infusion.
Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Lielbritānija
15.04.2005
15. 04. 2005.
13 ANNEX II
13 PIELIKUMS II
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Germany
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D- 90429 Nürnberg Vācija
(See Annex I:
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt Pielikumu I:
Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Zāļu apraksts, apakšpunkts 4. 2).
The Marketing Authorisation Holder (MAH) shall ensure that the educational programme implemented for the authorised indication of treatment of post-menopausal osteoporosis, is extended to the potential prescribers concerned by the new indication: treatment of osteoporosis in post- menopausal women and men at increased risk of fracture, including those with a recent low-trauma hip fracture.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jānodrošina, ka izglītojošā programma, kas tiek realizēta reģistrētai indikācijai osteoporozes ārstēšanai pēc menopauzes, tiek paplašināta un ietver iespējamos zāļu parakstītājus jaunajai indikācijai: osteoporozes ārstēšana sievietēm pēc menopauzes un vīriešiem ar palielinātu lūzumu risku, kā arī cilvēkiem ar nesenu kaulu trausluma izraisītu gūžas kaula lūzumu.