qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Heterozygous familial hypercholesterolaemia
4. 6 Grūtniecība un zīdīšana
Patients should be started with {PRODUCT NAME} 10 mg daily.
{PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} ir kontrindicēts grūtniecības un zīdīšanas laikā.
Doses should be individualised and adjusted every 4 weeks to 40 mg daily.
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto piemērotas kontracepcijas metodes.
Thereafter, either the dose may be increased to a maximum of 80 mg daily or a bile acid sequestrant may be combined with 40 mg atorvastatin once daily.
Atorvastatīna lietošanas drošums grūtniecības un zīdīšanas laikā pagaidām nav pierādīts.
Homozygous familial hypercholesterolaemia
Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka HMG- CoA reduktāzes inhibitori var ietekmēt embrija un augļa attīstību.
In a compassionate-use study of 64 patients there were 46 patients for whom confirmed LDL receptor information was available.
Žurku mātītēm atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir vienāda ar to koncentrāciju pienā.
From these 46 patients, the mean percent reduction in LDL-C was approximately 21%.
Vai medikaments un tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam, nav zināms.
Atorvastatin was administered at doses up to 80 mg/ day.
4. 7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
The dosage of atorvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10 to 80 mg daily.
{PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} praktiski neietekmē spēju vadīt transportīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Atorvastatin should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
Mazāk par 2% pacientu izslēgti no klīniskiem pētījumiem sakarā {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} izraisītām blakusparādībām.
LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.
Konstatēto blakusparādību biežums sadalīts šādās gradācijās: bieži (≥ 1/ 100, < 1/ 10), retāk (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), reti (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) un ļoti reti (≤ 1/ 10 000).
Prevention of cardiovascular disease
Kuņģa- zarnu trakta traucējumi
In the primary prevention trials, the dose was 10 mg/ day.
Retāk: anoreksija, vemšana.
Higher dosages may be necessary in order to attain (LDL-) cholesterol levels according to current guidelines.
Retāk: trombocitopēnija.
Dosage in patients with renal insufficiency
17 Imūnās sistēmas traucējumi
Renal disease has no influence on the atorvastatin plasma concentrations nor lipid effects of {PRODUCT NAME}; thus, no adjustment of dose is required.
Ļoti reti: anafilaksija.
Geriatric use
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Efficacy and safety in patients older than 70 using recommended doses is similar to that seen in the general population.
Retāk: alopēcija, hiperglikēmija, hipoglikēmija, pankreatīts.
Pediatric use
Psihiskie traucējumi
Pediatric use should only be carried out by specialists.
Retāk: amnēzija.
Experience in pediatrics is limited to a small number of patients (age 4 - 17 years) with severe dyslipidemias, such as homozygous familial hypercholesterolemia.
Bieži: galvas sāpes, reibonis, parestēzija, hipoestēzija.
The recommended starting dose in this population is 10 mg of atorvastatin per day.
Samērā reti: perifēra neiropātija.
The dose may be increased to 80 mg daily, according to the response and tolerability.
Aknu un/ vai žultsceļu traucējumi
Developmental safety data in this population have not been evaluated.
Reti: hepatīts, holestatiska dzelte.
4.3 Contraindications
Ādas un zemādas audu bojājumi
28 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
Ļoti reti: angioneirotiskā tūska, bulloza eksantēma (tostarp multiformā eritēma, Stīvensa- Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze).
4.4 Special warnings and precautions for use
Ausu un labirinta bojājumi
Liver effects
Retāk: tinnīts
Liver function tests should be performed before the initiation of treatment and periodically thereafter.
Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Patients who develop any signs or symptoms suggestive of liver injury should have liver function tests performed.
Bieži: mialģija, artralģija.
Patients who develop increased transaminase levels should be monitored until the abnormality(ies) resolve.
Reti: miozīts, rabdomiolīze.
{PRODUCT NAME} should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/ or have a history of liver disease.
Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības
Skeletal muscle effects
Retāk: impotence.
Atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated CPK levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.
Retāk: savārgums, pieņemšanās svarā.
Before the treatment Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
Paaugstināšanās pakāpe bija atkarīga no devas, un transamināžu līmeņa paaugstināšanās bija reversibla visiem pacientiem.
A creatine phosphokinase (CPK) level should be measured before starting statin treatment in the following situations: − Renal impairment − Hypothyroidism − Personal or familial history of hereditary muscular disorders − Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate − Previous history of liver disease and/ or where substantial quantities of alcohol are consumed − In elderly (age > 70 years), the necessity of such measurement should be considered, according to the presence of other predisposing factors for rhabdomyolysis
KFK līmenis, kas vairāk nekā 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, novērots 0, 4% pacientu, kas saņēma {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} (skatīt apakšpunktu 4. 4).
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
Tā kā atorvastatīns intensīvi saistās ar plazmas proteīniem, nav sagaidāms, ka hemodialīze būtiski paātrinās atorvastatīna klīrensu.
If CPK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.
5 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
Creatine phosphokinase measurement Creatine phosphokinase (CPK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CPK increase as this makes value interpretation difficult.
Aknās triglicerīdi un holesterīns tiek iekļauti ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL) struktūrā, kuri nonāk plazmā un tiek transportēti uz perifērajiem audiem.
If CPK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.
No ĻZBL veidojas zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), kas tiek katabolizēti galvenokārt ar receptoru starpniecību, kuriem piemīt augsta afinitāte pret ZBL (ZBL receptori).
Whilst on treatment − Patients must be asked to promptly report muscle pain, cramps, or weakness especially if accompanied by malaise or fever.
Pierādīts, ka kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un apolipoproteīna B līmeņa krišanās samazina kardiovaskulāru epizožu un kardiovaskulārās mirstības risku.
29 − If such symptoms occur whilst a patient is receiving treatment with atorvastatin, their CPK levels should be measured.
Mirstību un saslimstību izvērtējoši pētījumi ar atorvastatīnu vēl nav beigušies.
If these levels are found to be significantly elevated (> 5 times ULN), treatment should be stopped. − If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CPK levels are elevated to ≤ 5 x ULN, treatment discontinuation should be considered. − If symptoms resolve and CPK levels return to normal, then re-introduction of atorvastatin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring. − Atorvastatin must be discontinued if clinically significant elevation of CPK levels (> 10 x ULN) occur, or if rhabdomyolysis is diagnosed or suspected.
Atorvastatīna grupā (n=253) ateroskleroze nebija progresējusi.
Risk of rhabdomyolysis is increased when atorvastatin is administered concomitantly with certain medicaments such as: ciclosporin, erythromycin, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, niacin, gemfibrozil, other fibric acid derivates or HIV-protease inhibitors (see section 4.5 and section 4.8).
Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdus pazeminošās terapijas ietekme uz kardiovaskulāriem galapunktiem (piemēram, revaskularizācijas nepieciešamība, nefatāls miokarda infarkts, koronāra nāve).
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactose deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
Tādēļ, tos nevar attiecināt uz zemākām zāļu devām.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Drošības un panesamības profili abās terapijas grupās bija līdzīgi.
The risk of myopathy during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is increased with concurrent administration of ciclosporin, fibric acid derivatives, macrolide antibiotics including erythromycin, azole antifungals, or niacin and on rare occasions has resulted in rhabdomyolysis with renal dysfunction secondary to myoglobinuria.
Ne visiem pacientiem bija augsts pirmreizēja kardiovaskulāra atgadījuma risks.
Therefore, the benefit and the risk of concurrent treatment should be carefully weighed (see section 4.4).
Pacienti saņēma hipotensīvu terapiju (amlodipīnu vai atenololu) un vai nu atorvastatīnu 10 mg dienā (n=5168), vai placebo (n=5137).
Inhibitors of cytochrome P450 3A4
Absolūtā riska samazinājums1
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4.
SKS − sirds koronārā slimība, MI − miokarda infarkts.
Interaction may occur when {PRODUCT NAME} is administered with inhibitors of cytochrome P450 3A4 (e. g. ciclosporin, macrolide antibiotics including erythromycin and clarithromycin, nefazodone, azole antifungals including itraconazole and HIV protease inhibitors).
Apakšgrupu analīzē pēc dzimuma (81% vīriešu, 19% sieviešu) konstatēts labvēlīgs atorvastatīna efekts vīriešiem, bet ne sievietēm, iespējams, tādēļ, ka sieviešu apakšgrupā novērots neliels atgadījumu skaits.
Concomitant administration can lead to increased plasma concentrations of atorvastatin.
Novērota būtiska sakarība ar hipotensīvo pamatterapiju.
Therefore, special caution should be exercised when atorvastatin is used in combination with such medicinal agents (see section 4.4).
Pacienti vidēji 3, 9 gadus lietoja vai nu atorvastatīnu pa 10 mg dienā (n=1428), vai placebo (n=1410).
Inhibitors of P-glycoprotein
(Atorvastatīns vs placebo)
Atorvastatin and atorvastatin-metabolites are substrates of P-glycoprotein.
Pēc atgadījumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3, 9 gadus ilgā novērošanas periodā.
Inhibitors of the P- glycoprotein (e. g. ciclosporin) can increase the bioavailability of atorvastatin.
Novērota pozitīva tendence mirstības ziņā (82 nāves gadījumi placebo grupā un 61 nāves gadījums atorvastatīna grupā; p=0, 0592).
Erythromycin, clarithromycin
21 5. 2 Farmakokinētiskās īpašības
Coadministration of atorvastatin 10 mg OD and erythromycin (500 mg QID), or atorvastatin 10 mg OD and clarithromycin (500 mg BID), known inhibitors of cytochrome P450 3A4, were associated with higher plasma concentrations of atorvastatin.
Absorbētais apjoms palielinās proporcionāli atorvastatīna devai.
Clarithromycin increased the Cmax and AUC of atorvastatin by 56% and 80% respectively.
Salīdzinājumā ar perorālo šķīdumu atorvastatīna apvalkoto tablešu biopieejamība ir 95- 99%.
Itraconazole
Izplatība
Concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg daily resulted in a 3-fold increase in atorvastatin AUC.
Vairāk nekā 98% atorvastatīna saistās ar plazmas proteīniem.
Protease inhibitors
Metabolisms
Coadministration of atorvastatin and protease inhibitors, known inhibitors of cytochrome P450 3A4, was associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
Atorvastatīnu metabolizē citohroms P450 3A4 līdz ortohidroksilētiem un parahidroksilētiem derivātiem, kā arī dažādiem beta oksidācijas produktiem.
30 Grapefruit juice
HMG- CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes pusperiods ir apmēram 20- 30 stundas, jo tās realizācijā piedalās aktīvie metabolīti.
Contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase plasma concentrations of medicinal products metabolized by CYP3A4.
koncentrācija plazmā ir augstāka nekā gados jauniem pieaugušiem, bet to efekts uz lipīdiem ir samērā līdzīgs tam, kādu novēro gados jaunāku pacientu populācijās.
Intake of one 240 ml glass of grapefruit juice resulted in an increase in atorvastatin AUC of 37% and a decreased AUC of 20.4% for the active orthohydroxy metabolite.
koncentrācijas vīriešiem (sievietēm ir aptuveni par 20% augstāks Cmax un par 10% mazāks AUC).
However, large quantities of grapefruit juice (over 1.2 l daily for 5 days) increased AUC of atorvastatin 2.5 fold and AUC of active (atorvastatin and metabolites) HMG-CoA reductase inhibitors 1.3 fold.
Šai atšķirībai nebija klīniskas nozīmes, jo tā neradīja nekādas klīniski nozīmīgas lipīdu līmeņa atšķirības vīriešiem un sievietēm.
Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is therefore not recommended.
atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu iedarbību uz lipīdiem.
Inducers of cytochrome P450 3A4
5. 3 Preklīniskie dati par drošību
The effect of inducers of cytochrome P450 3A4 (e. g. rifampicin or phenytoin) on {PRODUCT NAME} is unknown.
Sistēmiskā ekspozīcija, salīdzinot pēc AUC( 0- 24), bija no 6 līdz 11 reizēm lielāka.
The possible interaction with other substrates of this isozyme is unknown but should be considered for other medicinal products with a narrow therapeutic index, for example, antiarrhythmic agents Class III including amiodarone.
Pētījumos ar dzīvniekiem 22 atorvastatīns, ievadīts līdz 175 mg/ kg dienā tēviņiem un līdz 225 mg/ kg dienā mātītēm, dzīvnieku auglīgumu neietekmēja un nebija teratogēns.
Other concomitant therapy
6. 1 Palīgvielu saraksts
Gemfibrozil / fibric acid derivatives The risk of atorvastatin-induced myopathy may be increased with the concomitant use of fibric acid derivatives.
Kalcija karbonāts Mikrokristāliska celuloze Laktozes monohidrāts Nātrija kroskarmeloze Polisorbāts 80 Hidroksipropilceluloze Magnija stearāts
According to results of in vitro studies the metabolic pathway of atorvastatin via glucuronidation is inhibited by Gemfibrozil.
Blisterplāksnītes kārbiņā, kas satur 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 vai 100 apvalkotās tabletes.
This may possibly lead to increased plasma levels of atorvastatin (see section 4.4).
Iepakojums stacionāriem, kas satur 200 (10 x 20) vai 500 apvalkotās tabletes.
Digoxin When multiple doses of digoxin and 10 mg atorvastatin were coadministered, steady-state plasma digoxin concentrations were unaffected.
10 TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
However, digoxin concentrations increased approximately 20% following administration of digoxin with 80 mg atorvastatin daily.
Katra apvalkotā tablete satur 20 mg atorvastatinum (atorvastatīna kalcija sāli (trihidrātu)).
This interaction may be explained by an inhibition of the membrane transport protein, P-glycoprotein.
Katra {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} 20 mg apvalkotā tablete satur 65, 61 mg laktozes monohidrāta.
Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
Pilnu palīgvielu sarakstu lūdzu skatīt apakšpunktā 6. 1.
Oral contraceptives Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.
{PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} paraksta pacientiem, kuri jau ievēro standarta diētu holesterīna līmeņa pazemināšanai, un viņiem šī diēta jāturpina visu {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} lietošanas laiku.
These increased concentrations should be considered when selecting oral contraceptive doses.
Devu izvēlas individuāli atkarībā no ZBL holesterīna sākumskaitļa, terapijas mērķa un pacienta reakcijas uz terapiju.
31 Colestipol Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites were lower (by approx.
Maksimālā deva ir 80 mg reizi dienā.
25%) when colestipol was coadministered with {PRODUCT NAME}.
25 Visu atorvastatīna dienas devu ieņem vienā reizē.
However, lipid effects were greater when {PRODUCT NAME} and colestipol were coadministered than when either medicinal product was given alone.
Pacientiem ar sirds koronāro slimību un pacientiem ar paaugstinātu ishēmisko epizožu risku terapijas mērķis ir panākt, ka ZBL holesterīns ir < 3 mmol/ l (jeb < 115 mg/ dl) un kopējais holesterīns < 5 mmol/ l (jeb < 190 mg/ dl).
Antacid Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral antacid suspension containing magnesium and aluminium hydroxides decreased plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites approx.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention ”, Atherosclerosis 140 (1998) 199- 270.
35%; however, LDL-C reduction was not altered.
Primārā hiperholesterinēmija un kombinētā (jauktā) hiperlipidēmija
Warfarin Coadministration of {PRODUCT NAME} and warfarin caused a small decrease in prothrombin time during the first days of dosing which returned to normal within 15 days of {PRODUCT NAME} treatment.
Lielākai daļai pacientu lipīdu kontrolei ir pietiekama {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} 10 mg deva reizi dienā.
Nevertheless, patients receiving warfarin should be closely monitored when {PRODUCT NAME} is added to their therapy.
Ārstnieciskā iedarbība izpaužas 2 nedēļu laikā, un maksimālais terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts 4 nedēļās.
Phenazone Coadministration of multiple doses of {PRODUCT NAME} and phenazone showed little or no detectable effect in the clearance of phenazone.
Devu pielāgo individuāli ik pēc 4 nedēļām līdz dienas devai 40 mg.
Cimetidine An interaction study with cimetidine and {PRODUCT NAME} was conducted, and no interaction was seen.
Kombinētas terapijas pētījumā, kurā bija iekļauti 64 pacienti, 46 pacientiem bija zināmi dati par ZBL receptoriem.
Amlodipine Atorvastatin pharmacokinetics were not altered by the coadministration of atorvastatin 80 mg and amlodipine 10 mg at steady state.
Atorvastatīna deva homozigotās pārmantotās hiperholesterinēmijas pacientiem ir no 10 līdz 80 mg dienā.
Other In clinical studies in which {PRODUCT NAME} was administered with antihypertensives or hypoglycaemic agents no clinically significant interactions were seen.
Lai panāktu pašreizējām vadlīnijām atbilstošu ZBL holesterīna līmeni, var būt nepieciešamas lielākas devas.
4.8 Pregnancy and lactation
Gados vecākiem cilvēkiem
{PRODUCT NAME} is contraindicated in pregnancy and while breast feeding.
Bērnu ārstēšanu drīkst veikt tikai speciālists.
Women of child- bearing potential should use appropriate contraceptive measures.
Ieteicamā sākumdeva šīs grupas pacientiem ir 10 mg atorvastatīna dienā.
The safety of atorvastatin in pregnancy and lactation has not yet been proven.
Lietošanas drošuma pētījumi šai populācijā nav veikti.
There is evidence from animal studies that HMG-CoA reductase inhibitors may influence the development of embryos or foetuses.
- ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai pret jebkuru šo zāļu palīgvielu
The development of rat offspring was delayed and post-natal survival reduced during exposure of the dams to atorvastatin at doses above 20 mg/ kg/ day (the clinical systemic exposure).
- ar aktīvu aknu slimību vai nenoskaidrota iemesla dēļ pastāvīgi paaugstinātu seruma
In rats, plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are similar to those in milk.
transamināžu līmeni, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu
It is not known whether this medicinal product or its metabolites are excreted in human milk.
- sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto adekvātu kontracepcijas metodi.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
{PRODUCT NAME} has negligible influence on the ability to drive and use machines.
Piesardzīgi {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} ordinējams pacientiem, kuri ievērojamā daudzumā lieto alkoholu un/ vai kam anamnēzē ir aknu slimība.
32 4.8 Undesirable effects
Ietekme uz skeleta muskulatūru
The most commonly expected adverse events are mainly gastrointestinal, including constipation, flatulence, dyspepsia, abdominal pain and usually ameliorate on continued treatment.
Atorvastatīns tāpat kā visi HMG CoA reduktāzes inhibitori retos gadījumos var skart skeleta muskuļus un izraisīt mialģiju, miozītu vai miopātiju, kas var progresēt līdz rabdomiolīzei – iespējami dzīvību apdraudošam stāvoklim, kas raksturīgs ar ievērojamu KFK līmeņa pieaugumu (> 10 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu), mioglobinēmiju un mioglobinūriju, kura var radīt nieru mazspēju.
Less than 2% of patients were discontinued from clinical trials due to side effects attributed to {PRODUCT NAME}.
Pirms lietošanas Atorvastatīns piesardzīgi ordinējams pacientiem ar rabdomiolīzi predisponējošiem faktoriem.
Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse event profile for {PRODUCT NAME}.
Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (> 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu), terapiju nevajadzētu uzsākt.
Estimated frequencies of events are ranked according to the following convention: common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (≤ 1/ 10,000).
Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (> 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu), mērījums būtu jāatkārto pēc 5 – 7 dienām, apstiprinot rezultātus.
Gastrointestinal disorders
Terapijas laikā
Common: constipation, flatulence, dyspepsia, nausea, diarrhoea.
27
Uncommon: anorexia, vomiting.
pārsniedz normas augšējo robežu) vai tiek diagnosticēta, vai iespējama rabdomiolīze.
Blood and lymphatic system disorders
4. 5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Uncommon: thrombocytopenia.
Tādēļ rūpīgi jāizsver kombinētas terapijas ieguvums un risks (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Immune system disorders
Citohroma P450 3A4 inhibitori
Common: allergic reactions.
Atorvastatīnu metabolizē citohroms P450 3A4.
Very rare: anaphylaxis.
P- glikoproteīnu inhibitori
Endocrine disorders
Eritromicīns, klaritromicīns
Uncommon: alopecia, hyperglycaemia, hypoglycaemia, pancreatitis.
Klaritromicīns paaugstināja atorvastatīna Cmax par 56% un AUC - par 80%.
Psychiatric
Itrakonazols
Common: insomnia.
Proteāžu inhibitori
Uncommon: amnesia.
28 Greipfrūtu sula
Nervous system disorders
Citohroma P450 3A4 inducētāji
Common: headache, dizziness, paraesthaesia, hypoesthesia.
Citohroma P450 3A4 inducētāju (piemēram, rifampicīna, fenitoīna) ietekme uz {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} nav zināma.
Uncommon: peripheral neuropathy.
Cita līdztekus lietota terapija
Hepato-biliary disorders
(skatīt apakšpunktu 4. 4).
Rare: hepatitis, cholestatic jaundice.
Pacienti, kuri lieto digoksīnu, rūpīgi jānovēro.
Skin/ Appendages
4. 6 Grūtniecība un zīdīšana
Common:
Žurku mātītēm atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir vienāda ar to koncentrāciju pienā.
Skin rash, pruritus.
Vai preparāts un tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam, nav zināms.
Uncommon: urticaria.
4. 8 Nevēlamās blakusparādības
Very rare: angioneurotic oedema, bullous rashes (including erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis).
Konstatēto blakusparādību biežums sadalīts šādās gradācijās: bieži (≥ 1/ 100, < 1/ 10), retāk (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), reti (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) un ļoti reti (≤ 1/ 10 000).
Ear and Labyrinth Disorders
Kuņģa- zarnu trakta traucējumi
Uncommon: tinnitus
Retāk: anoreksija, vemšana.
33 Musculoskeletal disorders
Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi
Common: myalgia, arthralgia.
Retāk: trombocitopēnija.
Uncommon: myopathy.
Bieži: alerģiskas reakcijas.
Rare: myositis, rhabdomyolysis.
Ļoti reti: anafilaksija.
Reproductive system disorders
Endokrīnās sistēmas traucējumi
Uncommon: impotence.
Retāk: alopēcija, hiperglikēmija, hipoglikēmija, pankreatīts.
General disorders
Psihiskie traucējumi
Common: asthenia, chest pain, back pain, peripheral oedema.
Bieži: bezmiegs.
Uncommon: malaise, weight gain.
Retāk: amnēzija.
Investigations
Nervu sistēmas traucējumi
These changes were usually mild, transient, and did not require interruption of treatment.
Bieži: galvas sāpes, reibonis, parestēzija, hipoestēzija.
Clinically important (> 3 times upper normal limit) elevations in serum transaminases occurred in 0.8% patients on {PRODUCT NAME}.
Samērā reti: perifēra neiropātija.
These elevations were dose related and were reversible in all patients.
Reti: hepatīts, holestatiska dzelte.
Elevated serum creatine phosphokinase (CPK) levels greater than 3 times upper limit of normal occurred in 2.5% of patients on {PRODUCT NAME}, similar to other HMG-CoA reductase inhibitors in clinical trials.
Retāk: nātrene.
Levels above 10 times the normal upper range occurred in 0.4% {PRODUCT NAME}-treated patients (see section 4.4).
Ļoti reti: angioneirotiskā tūska, bulloza eksantēma (tostarp multiformā eritēma, Stīvensa- Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze).
4.9 Overdose
Retāk: tinnīts
Specific treatment is not available for {PRODUCT NAME} overdosage.
Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Should an overdose occur, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted, as required.
Bieži: mialģija, artralģija.
Liver function tests should be performed and serum CPK levels should be monitored.
Retāk: miopātija.
Due to extensive atorvastatin binding to plasma proteins, haemodialysis is not expected to significantly enhance atorvastatin clearance.
Reti: miozīts, rabdomiolīze.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības
5.1 Pharmacodynamic properties
Retāk: impotence.
Pharmacotherapeutic group:
Bieži: astēnija, sāpes krūtīs, muguras sāpes, perifēra tūska.
HMG-CoA-reductase inhibitors, ATC code:
Retāk: savārgums, pieņemšanās svarā.
C10AA05
Izmeklējumi
Atorvastatin is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme responsible for the conversion of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol.
Šīs novirzes parasti bija nelielas un pārejošas, un to dēļ nebija jāpārtrauc ārstēšanās.
Triglycerides and cholesterol in the liver are incorporated into very low-density lipoproteins (VLDL) and released into the plasma for delivery to peripheral tissues.
Klīniski būtisks transamināžu līmeņa pieaugums serumā (vairāk nekā 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu) konstatēts 0, 8% ar {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} ārstēto pacientu.
Low- density lipoprotein (LDL) is formed from VLDL and is catabolized primarily through the receptor with high affinity to LDL (LDL receptor).
KFK līmenis, kas vairāk nekā 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, novērots 0, 4% pacientu, kas saņēma {PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} (skatīt apakšpunktu 4. 4).
Atorvastatin lowers plasma cholesterol and lipoprotein serum concentrations by inhibiting HMG-CoA reductase and subsequently cholesterol biosynthesis in the liver and increases the number of hepatic LDL receptors on the cell surface for enhanced uptake and catabolism of LDL.
4. 9 Pārdozēšana
Atorvastatin reduces LDL production and the number of LDL particles.
{PIEŠĶIRTAIS NOSAUKUMS} pārdozēšanas gadījumā specifiskas terapijas nav.
Atorvastatin produces a profound and sustained increase in LDL receptor activity coupled with a beneficial change in the quality of circulating LDL particles.
Ja notikusi pārdozēšana, pacients jāārstē simptomātiski un pēc indikācijām jānodrošina orgānu un sistēmu funkcijas.
Atorvastatin is effective in reducing LDL-C in patients with
Jāveic aknu funkcionālie testi un jāseko KFK līmenim serumā.
34 homozygous familial hypercholesterolaemia, a population that has not usually responded to lipid- lowering medication.
Tā kā atorvastatīns intensīvi saistās ar plazmas proteīniem, nav sagaidāms, ka hemodialīze būtiski paātrinās atorvastatīna klīrensu.
Atorvastatin has been shown to reduce concentrations of total-C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%), and triglycerides (14% - 33%) while producing variable increases in HDL-C and apolipoprotein A1 in a dose response study.
5 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
Mortality and morbidity studies with atorvastatin have not yet completed.
5. 1 Farmakodinamiskās īpašības
Atherosclerosis
Farmakoterapeitiskā grupa:
In the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), the effect of intensive lipid lowering with atorvastatin 80 mg and standard degree of lipid lowering with pravastatin 40 mg on coronary atherosclerosis was assessed by intravascular ultrasound (IVUS), during angiography, in patients with coronary heart disease.
HMG- CoA reduktāze ir enzīms, no kura atkarīga 3- hidroksi- 3- metil- glutaril- koenzīma A pārvēršanās mevalonātā - sterolu, to skaitā holesterīna, priekštecī.
In this randomized, double- blind, multicenter, controlled clinical trial, IVUS was performed at baseline and at 18 months in 502 patients.
Aknās triglicerīdi un holesterīns tiek iekļauti ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL) struktūrā, kuri nonāk plazmā un tiek transportēti uz perifērajiem audiem.
In the atorvastatin group (n=253), there was no progression of atherosclerosis.
No ĻZBL veidojas zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), kas tiek katabolizēti galvenokārt ar receptoru starpniecību, kuriem piemīt augsta afinitāte pret ZBL (ZBL receptori).
The median percent change, from baseline, in total atheroma volume (the primary study criteria) was - 0.4% (p=0.98) in the atorvastatin group and +2.7% (p=0.001) in the pravastatin group (n=249).
Atorvastatīns pazemina holesterīna un lipoproteīnu līmeni serumā, inhibējot HMG- CoA reduktāzi un tādējādi kavējot holesterīna biosintēzi aknās, kā arī palielinot ZBL receptoru skaitu uz hepatocītu virsmas, tādējādi paātrinot ZBL saistīšanos un katabolismu.
When compared to pravastatin the effects of atorvastatin were statistically significant (p=0.02).
Atorvastatīns kavē ZBL veidošanos un reducē ZBL daļiņu skaitu.
The effect of intensive lipid lowering on cardiovascular endpoints (e. g. need for revascularisation, non fatal myocardial infarction, coronary death) was not investigated in this study.
Atorvastatīns izteikti un ilglaicīgi paaugstina ZBL receptoru aktivitāti, vienlaikus radot labvēlīgas kvalitatīvas pārmaiņas cirkulējošo ZBL daļiņu struktūrā.
In the atorvastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/ l ± 0.8 (78.9 mg/ dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/ l ± 0.7 (110 mg/ dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 26) (p < 0.0001).
Dažādu devu iedarbības pētījumos pierādīts, ka atorvastatīns samazina kopējā holesterīna (30- 46%), ZBL holesterīna (41- 61%), apolipoproteīna B (34- 50%) un triglicerīdu (14- 33%) koncentrāciju, vienlaikus vairāk vai mazāk paaugstinot ABL holesterīna un apolipoproteīna A1 līmeni.
Atorvastatin also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p < 0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001).
Šie rezultāti attiecas uz pacientiem ar pārmantotu heterozigotu hiperholesterinēmiju, hiperholesterinēmijas nepārmantotām formām un jaukto hiperlipidēmiju, tai skaitā pacientiem ar neinsulinējamo cukura diabētu.
There was a 36.4% mean reduction in CRP in the atorvastatin group compared to a 5.2% reduction in the pravastatin group (p < 0.0001).
Pierādīts, ka kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un apolipoproteīna B līmeņa krišanās samazina kardiovaskulāru epizožu un kardiovaskulārās mirstības risku.
Study results were obtained with the 80 mg dose strength.
Mirstību un saslimstību izvērtējoši pētījumi ar atorvastatīnu vēl nav beigušies.
Therefore, they cannot be extrapolated to the lower dose strengths.
Mirstību un saslimstību izvērtējoši pētījumi ar atorvastatīnu vēl nav beigušies.
The safety and tolerability profiles of the two treatment groups were comparable.
Ateroskleroze
35 Acute coronary syndrome
Atorvastatīna grupā (n=253) ateroskleroze nebija progresējusi.
In the MIRACL study, atorvastatin 80 mg has been evaluated in 3,086 patients (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) with an acute coronary syndrome (non Q-wave MI or unstable angina).
Ateromas kopējā tilpuma vidējās izmaiņas procentuāli (primārais pētījuma kritērijs) salīdzinot ar pētījuma sākumu bija – 0, 4% (p=0, 98) atorvastatīna grupā un + 2, 7% (p=0, 001) pravastatīna grupā (n=249).
Treatment was initiated during the acute phase after hospital admission and lasted for a period of 16 weeks.
Salīdzinot ar pravastatīnu, atorvastatīna efekts bija statistiski ticams (p=0, 02).
Treatment with atorvastatin 80 mg/ day increased the time to occurrence of the combined primary endpoint, defined as death from any cause, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, or angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia requiring hospitalization, indicating a risk reduction by 16% (p=0.048).
Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdus pazeminošās terapijas ietekme uz kardiovaskulāriem galapunktiem (piemēram, revaskularizācijas nepieciešamība, nefatāls miokarda infarkts, koronāra nāve).
This was mainly due to a 26% reduction in re-hospitalisation for angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia (p=0.018).
Atorvastatīns vidēji palielināja ABL holesterīnu par 2, 9% (pravastatīns: + 5, 6%, p=nav ticams).
The other secondary endpoints did not reach statistical significance on their own (overall:
Atorvastatīna grupā CRO vidēji samazinājās par 36, 4% salīdzinājumā ar 5, 2% pravastatīna grupā (p < 0, 0001).
Placebo:
Pētījuma rezultāti tika iegūti lietojot 80 mg lielu devu.
22.4%).
Tādēļ, tos nevar attiecināt uz zemākām zāļu devām.
The safety profile of atorvastatin in the MIRACL study was consistent with what is described in Section 4.8.
Drošības un panesamības profili abās terapijas grupās bija līdzīgi.
Prevention of cardiovascular disease
Akūts koronārs sindroms
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu sirds koronāro slimību (SKS) vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā − angļu- skandināvu kardiālo rezultātu pētījuma lipīdu līmeņa pazemināšanas atzarā (ASCOT- LLA − Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm).
Patients were hypertensive, 40-79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
Pētījumā iekļautie pacienti bija hipertensīvi, 40−79 gadus veci, bez miokarda infarkta vai stenokardijas ārstēšanas anamnēzes, ar triglicerīdu līmeni TG ≤6. 5 mmol/ l (251 mg/ dl).
All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age ≥ 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first-degree relative, TC: HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/ albuminuria.
Visiem pacientiem bija ne mazāk kā 3 iepriekš definēti riska faktori: vīrieša dzimums, vecums ≥ 55 gadi, smēķēšana, cukura diabēts, SKS pirmās pakāpes radiniekam, TG: ABL- H > 6, perifēro asinsvadu slimība, kreisā ventrikula hipertrofija, pārciests cerebrovaskulārs atgadījums, specifiskas EKG pārmaiņas, proteinūrija / albuminūrija.
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
Ne visiem pacientiem bija augsts pirmreizēja kardiovaskulāra atgadījuma risks.
Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5,168) or placebo (n=5,137).
Pacienti saņēma hipotensīvu terapiju (amlodipīnu vai atenololu) un vai nu atorvastatīnu 10 mg dienā (n=5168), vai placebo (n=5137).
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
33 Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:
Relative Risk
Relatīvā riska
No. of Events (Atorvastatin
Atgadījumu
Absolute Risk
Absolūtā riska samazinājums1
Reduction
Atgadījums
vs Placebo)
samazinājums
Reduction1
skaits
Event
p
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events and revascularization procedures Total coronary events
Fatāla SKS + nefatāls MI Kardiovaskulāro atgadījumu un revaskularizācijas procedūru kopskaits
483
100 vs 154 389 vs 483
1
Koronāro atgadījumu kopskaits 1
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.
Pēc atgadījumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3, 3 gadus ilgā novērošanas periodā.
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
SKS − sirds koronārā slimība, MI − miokarda infarkts.
82 events, p=0.51).
Būtiski ne samazinājās kopējā un kardiovaskulārā mirstība (185 vs 212 atgadījumi, p=0, 17 un 74 vs 82 atgadījumi, p=0, 51).
In the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of atorvastatin was seen in males but could not be established in females possibly due to the low event rate in the female subgroup.
Apakšgrupu analīzē pēc dzimuma (81% vīriešu, 19% sieviešu) konstatēts labvēlīgs atorvastatīna efekts vīriešiem, bet ne sievietēm, iespējams, tādēļ, ka sieviešu apakšgrupā novērots neliels atgadījumu skaits.
12), but this was not statistically significant.
Vispārējā un kardiovaskulārā mirstība bija lielāka sievietēm (38 vs 30 un 17 vs 12), tomēr šī atrade nebija statistiski nozīmīga.
There was significant treatment interaction by antihypertensive baseline therapy.
Novērota būtiska sakarība ar hipotensīvo pamatterapiju.
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p= 0.287).
Atorvastatīns ievērojami samazināja primārā galaiznākuma (fatālas SKS + nefatāla MI) iestāšanos ar amlodipīnu ārstētiem pacientiem (HR 0, 47 (0, 32−0, 69) p=0, 00008), turpretim ar atenololu ārstēto pacientu grupā tas nenotika (HR 0, 83 (0, 59−1, 17), p= 0, 287).
36 cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG ≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu kardiovaskulāro slimību vērtēta arī randomizētā, dubultmaskētā, daudzos centros veiktā, placebo kontrolētā pētījumā − Atorvastatīna kolaboratīvā pētījumā diabēta pacientiem (CARDS − Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) − kurā bija ietverti pacienti ar 2. tipa cukura diabētu vecumā no 40−75 gadiem, bez kardiovaskulāras slimības anamnēzē, kam ZBL- H ≤4, 14 mmol/ l (160 mg/ dl) un TG ≤6, 78 mmol/ l (600 mg/ dl).
All patients had at least 1 of the following risk factors: hypertension, current smoking, retinopathy, microalbuminuria or macroalbuminuria.
Visiem pacientiem bija vismaz 1 no šādiem riska faktoriem: hipertensija, smēķēšanas turpināšana, retinopātija, mikroalbuminūrija vai makroalbuminūrija.
Patients were treated with either atorvastatin 10 mg daily (n=1428) or placebo (n=1410) for a median follow-up of 3.9 years.
Pacienti vidēji 3, 9 gadus lietoja vai nu atorvastatīnu pa 10 mg dienā (n=1428), vai placebo (n=1410).
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:
Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA, revascularization, stroke)
Lielie kardiovaskulārie atgadījumi (fatāli un nefatāli AMI, „ mēmi “ MI, akūta koronāra nāve, nestabilā stenokardija, koronāro artēriju šuntēšana, perkutānā transluminālā koronārā angioplastija, revaskularizācijas, insulti)
MI (fatal and non-fatal AMI, silent MI)
MI (fatāli un nefatāli, „ mēmi “ MI) Insulti (fatāli un nefatāli) 1
42%
42% 48%
1.9%
1, 9% 1, 3%
39
0, 0070 0, 0163
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
Pēc atgadījumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3, 9 gadus ilgā novērošanas periodā.
AMI = acute myocardial infarction; CABG = coronary artery bypass graft; CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty.
AMI − akūts miokarda infarkts; MI − miokarda infarkts
There was no evidence of a difference in the treatment effect by patient’ s gender, age, or baseline LDL-C level.
Terapijas efekta atkarība no pacienta dzimuma, vecuma vai sākotnējā ZBL- H līmeņa netika konstatēta.
61 deaths in the atorvastatin group, p=0.0592).
Novērota pozitīva tendence mirstības ziņā (82 nāves gadījumi placebo grupā un 61 nāves gadījums atorvastatīna grupā; p=0, 0592).
Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations (Cmax) occur within 1 to 2 hours.
Atorvastatīns pēc perorālas ievadīšanas strauji uzsūcas; maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta pēc 1- 2 stundām.
Extent of absorption increases in proportion to atorvastatin dose.
Absorbētais apjoms palielinās proporcionāli atorvastatīna devai.
After oral administration, atorvastatin film-coated tablets are 95% to 99% bioavailable compared to the oral solution.
Salīdzinājumā ar perorālo šķīdumu atorvastatīna apvalkoto tablešu biopieejamība ir 95- 99%.
The absolute bioavailability of atorvastatin is approximately 12% and the systemic availability of HMG-CoA reductase inhibitory activity is approximately 30%.
Atorvastatīna absolūtā biopieejamība ir ap 12% un HMG- CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes sistēmiskā pieejamība – ap 30%.
The low systemic availability is attributed to presystemic clearance in gastrointestinal mucosa and/ or hepatic first-pass metabolism
Zemās sistēmiskās pieejamības iemesls ir presistēmiskais klīrenss kuņģa- zarnu trakta gļotādā un/ vai primārā metabolizācija aknās.
37 Distribution
Izplatība
Mean volume of distribution of atorvastatin is approximately 381 l.
Vidējais atorvastatīna izplatīšanās tilpums ir ap 381 l.
Atorvastatin is ≥ 98% bound to plasma proteins.
Vairāk nekā 98% atorvastatīna saistās ar plazmas proteīniem.
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4 to ortho- and parahydroxylated derivatives and various beta-oxidation products.
Atorvastatīnu metabolizē citohroms P450 3A4 līdz ortohidroksilētiem un parahidroksilētiem derivātiem, kā arī dažādiem beta oksidācijas produktiem.
Apart from other pathways these products are further metabolized via glucuronidation.
Atsevišķi no citiem ceļiem šie produkti tālāk metabolizējas caur glikuronidāciju.
In vitro, inhibition of HMG-CoA reductase by ortho- and parahydroxylated metabolites is equivalent to that of atorvastatin.
In vitro ortohidroksilēto un parahidroksilēto metabolītu HMG - CoA reduktāzi inhibējošā aktivitāte ir ekvivalenta atorvastatīna aktivitātei.
Approximately 70% of circulating inhibitory activity for HMG-CoA reductase is attributed to active metabolites.
Ap 70% no cirkulējošās, HMG- CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes saista ar aktīvajiem metabolītiem.
Excretion
Izdalīšanās
Atorvastatin is eliminated primarily in bile following hepatic and/ or extrahepatic metabolism.
Atorvastatīns pēc hepatiskas un/ vai ekstrahepatiskas metabolizēšanās izdalās galvenokārt ar žulti.
However, the medicinal product does not appear to undergo significant enterohepatic recirculation.
Tomēr nozīmīga enterohepātiska recirkulācija, acīm redzot, nenotiek.
Mean plasma elimination half-life of atorvastatin in humans is approximately 14 hours.
Atorvastatīna vidējais eliminācijas pusperiods no plazmas cilvēkam ir ap 14 stundām.
The half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is approximately 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites.
HMG- CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes pusperiods ir apmēram 20- 30 stundas, jo tās realizācijā piedalās aktīvie metabolīti.
Special populations − Geriatric:
- Gados vecāki cilvēki:
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are higher in healthy elderly subjects than in young adults while the lipid effects were comparable to those seen in younger patient populations. − Paediatric:
koncentrācija plazmā ir augstāka nekā gados jauniem pieaugušiem, bet to efekts uz lipīdiem ir samērā līdzīgs tam, kādu novēro gados jaunāku pacientu populācijās.
Pharmacokinetic data in the paediatric population are not available. − Gender:
Par atorvastatīna farmakokinētiku bērniem nav datu.
Concentrations of atorvastatin and its active metabolites in women differ from those in men (Women: approx.
Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija sievietēm atšķiras no
10% lower for AUC).
koncentrācijas vīriešiem (sievietēm ir aptuveni par 20% augstāks Cmax un par 10% mazāks AUC).
These differences were of no clinical significance, resulting in no clinically significant differences in lipid effects among men and women. − Renal insufficiency:
Šai atšķirībai nebija klīniskas nozīmes, jo tā neradīja nekādas klīniski nozīmīgas lipīdu līmeņa atšķirības vīriešiem un sievietēm.
Renal disease has no influence on the plasma concentrations or lipid effects of atorvastatin and its active metabolites. − Hepatic insufficiency:
Nieru slimība neietekmē ne atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ne
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are markedly increased (approx.
atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu iedarbību uz lipīdiem.
16-fold in Cmax and approx.
- Aknu mazspēja:
11-fold in AUC) in patients with chronic alcoholic liver disease (Childs-Pugh B).
Pacientiem ar hronisku alkoholisma izraisītu aknu slimību (Child - Pugh B)
Atorvastatin was not carcinogenic in rats.
Atorvastatīns žurkām nebija kancerogēns.
The maximum dose used was 63-fold higher than the highest human dose (80 mg/ day) on a mg/ kg body-weight basis and 8- to 16-fold higher based on AUC(0-24) values as determined by total inhibitory activity.
Maksimālā pārbaudītā deva 63 reizes pārsniedza augstāko devu cilvēkam (80 mg dienā), rēķinot pēc mg/ kg ķermeņa svara, un 8- 16 reizes, ja rēķina pēc AUC( 0 - 24), kas noteikts kopējai inhibējošai aktivitātei.
In a 2-year study in mice, incidences of hepatocellular adenoma in males and hepatocellular carcinomas in females were increased at the maximum dose used, and the maximum dose used was 250-fold higher than the highest human dose on a mg/ kg body-weight basis.
2 gadus ilgā pētījumā pelēm novērots, ka maksimālā deva izraisa hepatocelulārās adenomas biežuma pieaugumu tēviņiem un hepatocelulārās karcinomas biežuma pieaugumu mātītēm; maksimālā testētā deva, rēķinot mg/ kg ķermeņa svara, 250 reizes pārsniedza maksimālo devu cilvēkam.
Systemic exposure was 6-to 11-fold higher based on AUC(0-24).
Sistēmiskā ekspozīcija, salīdzinot pēc AUC( 0- 24), bija no 6 līdz 11 reizēm lielāka.
Atorvastatin did not demonstrate mutagenic or clastogenic potential in 4 in vitro tests with and without metabolic activation and in 1 in vivo assay.
4 in vitro pārbaudēs gan ar, gan bez metaboliskas aktivācijas un 1 in vivo pārbaudē atorvastatīnam neizpaudās ne mutagēns, ne klastogēns potenciāls.
In animal studies atorvastatin had no effect on male or female fertility at doses up to 175 and 225 mg/ kg/ day, respectively, and was not teratogenic.
Pētījumos ar dzīvniekiem 35 atorvastatīns, ievadīts līdz 175 mg/ kg dienā tēviņiem un līdz 225 mg/ kg dienā mātītēm, dzīvnieku auglīgumu neietekmēja un nebija teratogēns.
Calcium carbonate Microcrystalline cellulose Lactose monohydrate Croscarmellose sodium Polysorbate 80 Hyprolose Magnesium stearate
Kalcija karbonāts Mikrokristāliska celuloze Laktozes monohidrāts Nātrija kroskarmeloze Polisorbāts 80 Hidroksipropilceluloze Magnija stearāts
Film coating
Apvalkā
Hypromellose Polyethylene glycol Titanium dioxide (E171) Talc Simethicone Stearate emulsifiers Sorbic acid Candelilla wax
Hipromeloze Polietilēnglikols Titāna dioksīds (E171) Talks Simetikons Stearāta emulgatori Sorbītskābe Kandelilvasks
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Šīs zāles neprasa īpašus uzglabāšanas nosacījumus.
Blister packs containing 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 and 100 film-coated tablets.
Blisterplāksnītes kārbiņā, kas satur 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 vai 100 apvalkotās tabletes.