qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Entecavir has not been studied as a treatment for HIV infection and is not recommended for this use.
Entekaviro veiksmingumas ŽIV infekcijai gydyti netirtas, todėl šiai indikacijai jis nerekomenduojamas.
HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has been studied in 68 adults with HIV/ HBV co-infection receiving a lamivudine-containing HAART regimen (see section 5.1).
5. 1 skyrių).
No data are available on the efficacy of entecavir in HBeAg-negative patients co-infected with HIV.
Duomenų apie entekaviro veiksmingumą HBeAg neigiamiems pacientams, kartu infekuotiems ŽIV, nėra.
There are limited data on patients co-infected with HIV who have low CD4 cell counts (< 200 cells/ mm3).
Duomenų apie pacientus, kartu infekuotus ŽIV ir turinčius mažą CD4 ląstelių kiekį (< 200 ląstelių/ mm3), yra mažai.
General: patients should be advised that therapy with entecavir has not been proven to reduce the risk of transmission of HBV and therefore appropriate precautions should still be taken.
Pacientą reikia įspėti, kad nėra duomenų apie tai, jog entekaviro vartojimas sumažintų pavojų apkrėsti kitus žmones HBV, todėl būtina imtis atitinkamų atsargumo priemonių.
Lactose: this medicinal product contains 120.5 mg of lactose in each 0.5 mg daily dose.
Šio vaistinio preparato 0, 5 mg paros dozėje yra 120, 5 mg laktozės.
A lactose-free Baraclude oral solution is available for these individuals.
Jiems galima vartoti Baraclude geriamąjį tirpalą be laktozės.
Since entecavir is predominantly eliminated by the kidney (see section 5.2), coadministration with medicinal products that reduce renal function or compete for active tubular secretion may increase serum concentrations of either medicinal product.
5. 2 skyrių), todėl kartu vartojant vaistus, kurie silpnina inkstų funkciją arba konkuruoja dėl aktyvios sekrecijos inkstų kanalėliuose, gali padidėti tiek jų, tiek entekaviro koncentracija serume.
Apart from lamivudine, adefovir dipivoxil and tenofovir disoproxil fumarate, the effects of coadministration of entecavir with medicinal products that are excreted renally or affect renal function have not been evaluated.
Entekaviro vartojimo kartu su vaistais, kurie išskiriami per inkstus arba veikia jų funkciją (išskyrus lamivudiną, adefoviro dipivoksilį ir tenofoviro dizoproksilio fumaratą), padariniai neištirti.
Patients should be monitored closely for adverse reactions when entecavir is coadministered with such medicinal products.
Pacientus, kurie vartoja entekavirą kartu su tokiais vaistais, reikia atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų.
No pharmacokinetic interactions between entecavir and lamivudine, adefovir or tenofovir were observed.
Farmakokinetinės sąveikos tarp entekaviro ir lamivudino, adefoviro ar tenofoviro nepastebėta.
Entecavir is not a substrate, an inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes (see section 5.2).
Entekaviras nėra nei citochromo P450 (CYP450) fermentų substratas, nei jų induktorius ar inhibitorius (žr.
Therefore CYP450 mediated drug interactions are unlikely to occur with entecavir.
5. 2 skyrių), todėl su CYP450 susijusios entekaviro sąveikos su kitais vaistais neturėtų pasireikšti.
There are no adequate data from the use of entecavir in pregnant women.
Reikiamų duomenų apie entekaviro vartojimą nėštumo metu nėra.
Baraclude should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Baraclude nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.
Given that the potential risks to the developing foetus are unknown, women of child-bearing potential should use effective contraception.
Galimas pavojus besivystančiam vaisiui yra nežinomas, todėl vaisingoms moterims būtina veiksminga kontracepcija.
Therefore, appropriate interventions should be used to prevent neonatal acquisition of HBV.
Apie entekaviro poveikį HBV perdavimui iš motinos į naujagimio organizmą nežinoma, todėl būtina imtis reikiamų priemonių naujagimio apkrėtimui HBV išvengti.
It is unknown whether entecavir is excreted in human breast milk.
Ar entekaviro išskiriama su žmogaus pienu, nežinoma.
Animal studies have shown excretion of entecavir in breast milk.
Tyrimai su gyvūnais parodė, kad šio vaisto išskiriama su motinos pienu.
Breastfeeding is not recommended during treatment with Baraclude.
Vartojant Baraclude, žindyti nerekomenduojama.
No effect on such activities is expected based on the pharmacodynamic profile of entecavir.
Atsižvelgiant į entekaviro farmakodinamikos pobūdį, jo nereikėtų tikėtis.
Dizziness, fatigue and somnolence are common side effects which may impair the ability to drive and use machines.
Vis dėlto dažnai gali pasireikšti galvos svaigimas, nuovargis ir mieguistumas bei dėl to sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus.
5 4.8 Undesirable effects
5 4. 8 Nepageidaujamas poveikis
Assessment of adverse reactions is based on four clinical studies in which 1,720 patients with chronic hepatitis B infection received double-blind treatment with entecavir 0.5 mg/ day (n = 679), entecavir 1 mg/ day (n = 183), or lamivudine (n = 858) for up to 107 weeks.
Pateikiamas nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas duomenimis 4 klinikinių tyrimų, kurių metu 1 720 lėtine hepatito B infekcija sirgusių pacientų iki 107 savaičių taikytas dvigubai koduotas gydymas entekaviru 0, 5 mg per parą (n = 679), entekaviru 1 mg per parą (n = 183) arba lamivudinu (n = 858).
The safety profiles of entecavir and lamivudine, including laboratory test abnormalities, were comparable in these studies.
Šių tyrimų duomenimis, entekaviro ir lamivudino saugumo (taip pat ir laboratorinių tyrimų pokyčių pasireiškimo požiūriu) pobūdis yra panašus.
The most common adverse reactions of any severity with at least a possible relation to entecavir were headache (9%), fatigue (6%), dizziness (4%) and nausea (3%).
Dažniausios bet kokio sunkumo nepageidaujamos reakcijos, turinčios bent galimą ryšį su entekaviro vartojimu, buvo galvos skausmas (9%), nuovargis (6%), galvos svaigimas (4%) ir pykinimas (3%).
Adverse reactions considered at least possibly related to treatment with entecavir are listed by body system organ class.
Nepageidaujamos reakcijos, laikytos turinčiomis bent galimą ryšį su entekaviro vartojimu, žemiau išvardytos pagal organų sistemų klases.
Frequency is defined as very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnai (≥ 1/ 10), dažnai (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
The safety profile is based on treatment exposure to entecavir 0.5 mg once daily for a median of 53 weeks.
Patirtis anksčiau nukleozidų nevartojusiems (HBeAg teigiamiems ir neigiamiems) pacientams Pateikiami saugumo duomenys gauti vartojus 0, 5 mg entekaviro 1 kartą per parą laikotarpį, kurio mediana – 53 savaitės.
Gastrointestinal disorders:
dažni: galvos skausmas, galvos svaigimas, Nervų sistemos sutrikimai: mieguistumas
common: vomiting, diarrhoea, nausea, dyspepsia
dažni: vėmimas, viduriavimas, pykinimas, Virškinimo trakto sutrikimai: dispepsija
General disorders and administration site conditions:
dažni: nuovargis Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:
Psychiatric disorders:
dažni: nemiga Psichikos sutrikimai:
Laboratory test abnormalities:
Laboratorinių tyrimų pokyčiai.
2% of patients had ALT elevations both > 10 times upper limit of the normal range (ULN) and > 2 times baseline, 5% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
2% pacientų rasta ALT koncentracija, daugiau kaip 10 kartų viršijanti VNR (viršutinę normos ribą) ir daugiau kaip 2 kartus viršijanti buvusią iki gydymo.
Albumin levels < 2.5 g/ dl occurred in < 1% of patients, amylase levels > 3 times basel ine in 2%, lipase levels > 3 times baseline in 11% and platelets < 50,000/mm3 in < 1%.
5% pacientų rasta ALT koncentracija, daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo.
Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Mažiau kaip 1% pacientų rasta ALT koncentracija, daugiau kaip 2 kartus viršijanti buvusią iki gydymo ir kartu – bilirubino koncentracija, daugiau kaip 2 kartus viršijanti tiek VNR, tiek buvusią iki gydymo.
Experience in lamivudine-refractory patients:
Ilgesnės kaip 48 savaičių trukmės gydymas.
The safety profile is based on treatment exposure to entecavir 1 mg once daily for a median of 69 weeks.
Tęsiant gydymą entekaviru laikotarpį, kurio trukmės mediana 96 savaitės, naujų saugumo signalų negauta.
very common: headache common: dizziness, somnolence
Patirtis lamivudinui atspariems pacientams Pateikiami saugumo duomenys gauti vartojus 1 mg entekaviro 1 kartą per parą laikotarpį, kurio mediana – 69 savaitės.
Gastrointestinal disorders:
labai dažni: galvos skausmas Nervų sistemos sutrikimai: dažni: galvos svaigimas, mieguistumas
Laboratory test abnormalities:
6 Laboratorinių tyrimų pokyčiai.
2% of patients had ALT elevations both > 10 times ULN and > 2 times baseline, 4% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
4% pacientų rasta ALT koncentracija, daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo.
Amylase levels > 3 times baseline occurred in 2% of patients, lipase levels > 3 times baseline in 18% and platelets < 50,000/ mm3 in < 1%.
2% pacientų rasta daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo amilazės koncentracija, 18% pacientų – daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo lipazės koncentracija.
6 Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Tęsiant gydymą entekaviru laikotarpį, kurio trukmės mediana 96 savaitės, naujų saugumo signalų negauta.
Exacerbations during treatment: in studies with nucleoside naive patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 4% of lamivudine treated patients.
Atliekant tyrimus su nukleozidų nevartojusiais pacientais, ALT koncentracija, daugiau kaip 10 kartų viršijanti VNR ir daugiau kaip 2 kartus viršijanti buvusią iki gydymo, rasta 2% entekavirą ir 4% lamivudiną vartojančių pacientų, o atliekant tyrimus su lamivudinui atspariais pacientais, – atitinkamai 2% ir 11%.
In studies with lamivudine-refractory patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 11% of lamivudine treated patients.
ALT koncentracijos padidėjimo pradėjus vartoti entekavirą pasireiškimo pradžios mediana buvo 4 - 5 savaitės.
Among entecavir-treated patients, on-treatment ALT elevations had a median time to onset of 4-5 weeks, generally resolved with continued treatment, and, in a majority of cases, were associated with a ≥ 2 log10/ ml reduction in viral load that preceded or coincided with the ALT elevation.
Dauguma atvejų iki padidėjant ALT koncentracijai arba tuo pačiu laiku virusų kiekis sumažėdavo ≥ 2 log10/ ml.
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment.
Gydymo metu kepenų funkciją rekomenduojama periodiškai tirti.
Exacerbations after discontinuation of treatment: acute exacerbations of hepatitis have been reported in patients who have discontinued anti-hepatitis B virus therapy, including therapy with entecavir (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
In studies in nucleoside-naive patients, 6% of entecavir-treated patients and 10% of lamivudine-treated patients experienced ALT elevations (> 10 times ULN and > 2 times reference [minimum of baseline or last end-of-dosing measurement]) during post-treatment follow-up.
Atliekant tyrimus su nukleozidų nevartojusiais pacientais, 6% entekavirą vartojusių ir 10% lamivudiną vartojusių pacientų stebėjimo po gydymo metu rasta ALT koncentracija, daugiau kaip 10 kartų viršijanti VNR ir daugiau kaip 2 kartus viršijanti referentinę (t. y. minimalią buvusią iki gydymo arba vėliausią vartojant vaistą).
Among entecavir-treated nucleoside-naive patients, ALT elevations had a median time to onset of 23-24 weeks, and 86% (24/ 28) of ALT elevations occurred in HBeAg negative patients.
86% (24/ 28) ALT koncentracijos padidėjimų rasti HBeAg neigiamiems pacientams.
In studies in lamivudine-refractory patients, with only limited numbers of patients being followed up, 11% of entecavir-treated patients and no lamivudine-treated patients developed ALT elevations during post- treatment follow-up.
Atliekant tyrimus su lamivudinui atspariais pacientais, kurių po gydymo toliau stebėta nedaug, ALT koncentracijos padidėjimo atvejų nenustatyta (jų nustatyta 11% entekavirą baigusių vartoti pacientų).
In the clinical trials entecavir treatment was discontinued if patients achieved a prespecified response.
Klinikinių tyrimų metu entekaviro vartojimas būdavo nutraukiamas pasireiškus numatytam pageidaujamam atsakui.
If treatment is discontinued without regard to treatment response, the rate of post-treatment ALT flares could be higher.
Gydymą baigus, kol tokio atsako nepasireiškė, ALT koncentracijos po gydymo padidėjimo tikimybė gali būti didesnė.
Experience in patients co-infected with HIV: the safety profile of entecavir in a limited number of HIV/ HBV co-infected patients on lamivudine-containing HAART (highly active antiretroviral therapy) regimens was similar to the safety profile in monoinfected HBV patients (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
Gender/ age: there was no apparent difference in the safety profile of entecavir with respect to gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Su lytimi (maždaug 25% klinikinių tyrimų dalyvių buvo moterys) ir amžiumi (maždaug 5% klinikinių tyrimų dalyvių buvo vyresni kaip 65 metų) susijusių entekaviro saugumo skirtumų nenustatyta.
Decompensated cirrhosis: a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis compared with rates in patients with compensated liver function.
Dekompensuota cirozė.
Postmarketing experience: in addition to the adverse drug reactions identified from clinical trials, the following adverse reaction has been identified during post-approval use of entecavir.
Be klinikinių tyrimų metu nustatytų nepageidaujamų reakcijų į vaistą, suteikus rinkodaros teisę nustatyta žemiau nurodyta entekaviro nepageidaujama reakcija.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
dažnis nežinomas: išbėrimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai:
frequency not known: rash
7 4. 9 Perdozavimas
Healthy subjects who received up to 20 mg/ day for up to 14 days, and single doses up to 40 mg had no unexpected adverse reactions.
Sveikiems asmenims, iki 14 dienų vartojusiems iki 20 mg per parą ir vienkartines dozes iki 40 mg, netikėtų nepageidaujamų reakcijų nepasireiškė.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity and given standard supportive treatment as necessary.
Perdozavus reikia stebėti, ar nėra toksinio poveikio požymių ir prireikus skirti įprastą palaikomąjį gydymą.
Pharmacotherapeutic group: nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors
Farmakoterapinė grupė – nukleozidų ir nukleotidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai.
J05AF10
ATC kodas – J05AF10.
Mechanism of action: entecavir, a guanosine nucleoside analogue with activity against HBV polymerase, is efficiently phosphorylated to the active triphosphate (TP) form, which has an intracellular half-life of 15 hours.
Jis efektyviai fosforilinamas į aktyvaus trifosfato (TF) formą, kurios viduląstelinis skilimo pusinis periodas yra 15 val.
By competing with the natural substrate deoxyguanosine TP, entecavir-TP functionally inhibits the 3 activities of the viral polymerase:
Konkuruodamas su natūraliu substratu (dezoksiguanozino TF), entekaviro TF slopina tris virusinės polimerazės funkcijas:
(1) priming of the HBV polymerase, (2) reverse transcription of the negative strand DNA from the pregenomic messenger RNA, and (3) synthesis of the positive strand HBV DNA.
1) HBV polimerazės aktyvinimą; 2) neigiamos DNR grandinės atvirkštinę transkripciją nuo pregenominės informacinės RNR; 3) teigiamos HBV DNR grandinės sintezę.
The entecavir-TP Ki for HBV DNA polymerase is 0.0012 μ M.
Entekaviro TF Ki HBV DNR polimerazei yra 0, 0012 μM.
Entecavir-TP is a weak inhibitor of cellular DNA polymerases α, β, and δ with Ki values of 18 to 40 µM.
Ląstelines DNR α, β ir δ polimerazes entekaviro TF slopina silpnai (Ki – nuo 18 iki 40 µM).
In addition, high exposures of entecavir had no relevant adverse effects on γ polymerase or mitochondrial DNA synthesis in HepG2 cells (Ki > 160 µM).
Be to, didelė entekaviro ekspozicija nesukėlė svarbaus nepageidaujamo poveikio γ polimerazei ar mitochondrijų DNR sintezei HepG2 ląstelėse (Ki > 160 µM).
Antiviral activity: entecavir inhibited HBV DNA synthesis (50% reduction, EC50) at a concentration of 0.004 µM in human HepG2 cells transfected with wild-type HBV.
0, 004 µM entekaviro koncentracija slopino HBV DNR sintezę (50% sumažėjimas, EC50) žmogaus HepG2 ląstelėse, transfektuotose natūralaus tipo HBV.
The median EC50 value for entecavir against LVDr HBV (rtL180M and rtM204V) was 0.026 µM (range 0.010-0.059 µM).
Entekaviro EC50 prieš LVDr HBV (rtL180M ir rtM204V) mediana buvo 0, 026 µM (diapazonas – 0, 010 - 0, 059 µM).
Recombinant viruses encoding adefovir-resistant substitutions at either rtN236T or rtA181V remained fully susceptible to entecavir.
Rekombinaciniai virusai, turintys atsparumą adefovirui koduojančius rtN236T arba rtA181V pakeitimus, išliko visiškai jautrūs entekavirui.
An analysis of the inhibitory activity of entecavir against a panel of laboratory and clinical HIV-1 isolates using a variety of cells and assay conditions yielded EC50 values ranging from 0.026 to > 10 µM; the lower EC50 values were observed when decreased levels of virus were used in the assay.
Mažesnės EC50 nustatytos mėginiui naudojant mažesnes virusų koncentracijas.
In cell culture, entecavir selected for an M184I substitution at micromolar concentrations, confirming inhibitory pressure at high entecavir concentrations.
Ląstelių kultūroje pastebėta M184I pakeitimo selekcija esant mikromolinėms entekaviro koncentracijoms (tai patvirtina didelių entekaviro koncentracijų sukeliamą atsparių viruso variantų susidarymo trukdymą).
HIV variants containing the M184V substitution showed loss of susceptibility to entecavir (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
In HBV combination assays in cell culture, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir or zidovudine were not antagonistic to the anti-HBV activity of entecavir over a wide range of concentrations.
Tiriant vaistų nuo HBV derinių poveikį auginamose ląstelėse, abakaviras, didanozinas, lamivudinas, stavudinas, tenofoviras ar zidovudinas, kurių koncentracijos įvairavo plačiame diapazone, entekaviro anti- HBV aktyvumo nemažino.
In HIV antiviral assays, entecavir at micromolar concentrations was not antagonistic to the anti-HIV activity in cell culture of these six NRTIs or emtricitabine.
Tiriant vaistų nuo ŽIV derinių poveikį auginamose ląstelėse, entekaviro mikromolinės koncentracijos šių šešių NATI (nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių) ir emtricitabino ŽIV slopinančio aktyvumo taip pat nemažino.
Resistance in cell culture: relative to wild-type HBV, LVDr viruses containing rtM204V and rtL180M substitutions within the reverse transcriptase exhibit 8-fold decreased susceptibility to entecavir.
LVDr virusų, turinčių rtM204V ir rtL180M pakeitimus atvirkštinės transkriptazės grandinėje, jautrumas entekavirui yra 8 kartus mažesnis negu natūralaus tipo HBV.
Incorporation of additional ETVr amino acid changes rtT184, rtS202 or rtM250 decreases entecavir susceptibility in cell culture.
Įterpus papildomų ETVr aminorūgščių pakeitimų rtT184, rtS202 arba rtM250, virusų jautrumas entekavirui auginamose ląstelėse dar labiau sumažėja.
Substitutions observed in clinical isolates (rtT184A, C, F, G, I, L, M or S; rtS202 C, G or I; and/ or rtM250I, L or V) further decreased entecavir susceptibility 16- to 741-fold relative to wild-type virus.
Klinikiniuose mėginiuose rasti pakeitimai (rtT184A, C, F, G, I, L, M arba S; rtS202 C, G arba I ir [arba] rtM250I, L arba V) lėmė dar (16 - 741 kartą palyginus su natūralaus tipo virusu) mažesnį jautrumą entekavirui.
The ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 and rtM250 alone have only a modest effect on entecavir susceptibility, and have not been observed in the absence of LVDr substitutions in more than 1000 patient samples sequenced.
Būdami vieni, rtT184, rtS202 ir rtM250 liekanų ETVr pakeitimai virusų jautrumą entekavirui įtakoja nedaug; daugiau kaip viename tūkstantyje iš pacientų paimtų mėginių nesant LVDr pakeitimų jų nerasta.
Resistance is mediated by reduced inhibitor binding to the altered HBV reverse transcriptase, and resistant HBV exhibits reduced replication capacity in cell culture.
Atsparumą lemia sumažėjęs inhibitoriaus jungimasis prie pakitusios HBV atvirkštinės transkriptazės; atsparių HBV gebėjimas replikuotis auginamose ląstelėse būna mažesnis.
Clinical experience: the demonstration of benefit is based on histological, virological, biochemical, and serological responses after 48 weeks of treatment in active-controlled clinical trials of 1,633 adults with chronic hepatitis B infection and evidence of viral replication.
Palankų poveikį rodo histologinis, virusologinis, biocheminis ir serologinis atsakas, nustatytas po 48 gydymo savaičių aktyvios kontrolės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose
In all studies, histological improvement was defined as a ≥ 2-point decrease in Knodell necro- inflammatory score from baseline with no worsening of the Knodell fibrosis score.
Visų tyrimų metu histologiniu pagerėjimu laikytas Knodell nekrozės ir uždegimo rodiklio pagerėjimas 2 ar daugiau balų palyginus su buvusiu iki gydymo nepablogėjant Knodell fibrozės rodikliui.
Responses for patients with baseline Knodell Fibrosis Scores of 4 (cirrhosis) were comparable to overall responses on all efficacy outcome measures (all patients had compensated liver disease).
Pacientams, kuriems iki gydymo nustatytas Knodell fibrozės rodiklis buvo 4 (cirozė), atsakas pagal visus veiksmingumo kriterijus buvo panašus į atsaką bendrai pacientų grupei (visų pacientų kepenų funkcija buvo kompensuota).
High baseline Knodell necroinflammatory scores (> 10) were associated with greater histological improvement in nucleoside- naive patients.
Iki gydymo nustatyti dideli Knodell nekrozės ir uždegimo rodikliai (> 10) buvo susiję su ryškesniu histologiniu pagerėjimu iki tol nukleozidų nevartojusiems pacientams.
Baseline ALT levels ≥ 2 x ULN and baseline HBV DNA ≤ 9.0 log10 copies/ ml were both associated with higher rates of virologic response (Week 48 HBV DNA < 400 copies/ ml) in nucleoside-naive HBeAg-positive patients.
Iki gydymo 2 kartus ar daugiau viršijusi VNR ALT koncentracija ir iki gydymo buvusi ≤ 9 log10 kopijų/ ml HBV DNR koncentracija susijusios su dažnesniu virusologiniu atsaku (48 savaitę HBV DNR koncentracija < 400 kopijų/ ml) anksčiau nukleozidų nevartojusiems HBeAg teigiamiems pacientams.
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients showed histological and virological responses to treatment.
Histologinis ir virusologinis atsakas į gydymą nustatytas daugumai pacientų, nepriklausomai nuo rodiklių iki gydymo.
Results at 48 weeks of randomised, double blind studies comparing entecavir (ETV) to lamivudine
Patirtis nukleozidų nevartojusiems pacientams, kurių kepenų funkcija kompensuota Po 48 savaičių gauti atsitiktinės atrankos, dvigubai koduotų entekaviro (ETV) ir lamivudino (LVD) palyginamųjų tyrimų duomenys HBeAg teigiamiems (022) ir HBeAg neigiamiems (027) pacientams pateikiami lentelėje.
Nucleoside Naive
Nukleozidų nevartoję pacientai
HBeAg Positive (study 022)
HBeAg teigiami (tyrimas 022)
HBeAg Negative (study 027)
HBeAg neigiami (tyrimas 027)
once daily
1 kartą per 1 kartą per 1 kartą per 1 kartą per
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
Histologinis pagerėjimas b Ishak fibrozės rodiklio pagerėjimas Ishak fibrozės rodiklio pablogėjimas n Virusų kiekio sumažėjimas (log10 kopijų/ ml) c
ALT normalisation (≤ 1 times ULN)
ALT normalizacija (≤ 1 VNR)
HBeAg Seroconversion *p value vs lamivudine < 0.05 a
HBeAg serologinė konversija * p < 0, 05 (palyginus su lamivudinu) a
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
pacientai, kurių histologinius duomenis iki gydymo buvo galima įvertinti (Knodell nekrozės ir uždegimo rodiklis ≥ 2) b pagrindinis veiksmingumo rodiklis c Roche Cobas Amplicor PGR (polimerazės grandininės reakcijos) tyrimas (LLOQ [minimalus apskaičiuojamas kiekis] – 300 kopijų/ ml)
Experience in lamivudine-refractory patients:
Po 48 savaičių gauti duomenys pateikiami lentelėje.
Results at 48 weeks are presented in the table.
9 Lamivudinui atsparūs pacientai HBeAg teigiami (tyrimas 026)
Lamivudine-refractory HBeAg positive (study 026) ETV 1.0 mg once daily LVD 100 mg once daily n
1
124a
kartą per parą 124a
116a
kartą per parą 116a
Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
Histologinis pagerėjimas b Ishak fibrozės rodiklio pagerėjimas Ishak fibrozės rodiklio pablogėjimas n Virusų kiekio sumažėjimas (log10 kopijų/ ml) c
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint. c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
pacientai, kurių histologinius duomenis iki gydymo buvo galima įvertinti (Knodell nekrozės ir uždegimo rodiklis ≥ 2) b pagrindinis veiksmingumo rodiklis c Roche Cobas Amplicor PGR (polimerazės grandininės reakcijos) tyrimas (LLOQ [minimalus apskaičiuojamas kiekis] – 300 kopijų/ ml)
Treatment was discontinued when prespecified response criteria were met either at 48 weeks or during the second year of treatment.
Duomenys praėjus daugiau kaip 48 gydymo savaitėms Gydymas būdavo nutraukiamas po 48 savaičių arba per antruosius gydymo metus, nustačius atitikimą numatytiems atsako kriterijams.
Response criteria were HBV virological suppression (HBV DNA < 0.7 MEq/ ml by bDNA) and loss of HBeAg (in HBeAg positive patients) or ALT < 1.25 times ULN (in HBeAg negative patients).
Šie kriterijai buvo HBV virusologinė supresija (HBV DNR < 0, 7 MEq/ ml bDNR metodu) ir HBeAg išnykimas (HBeAg teigiamiems pacientams), arba mažesnė kaip 1, 25 VNR ALT koncentracija (HBeAg neigiamiems pacientams).
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off-
Pacientai, kuriems pasireiškė atsakas, po gydymo buvo stebimi dar 24 savaites.
Patients who met virologic but not serologic or biochemical response criteria continued blinded treatment.
Atitikusiems virusologinius, bet ne serologinius ar biocheminius atsako kriterijus, tęstas koduotas gydymas.
Patients who did not have a virologic response were offered alternative treatment.
Tiems, kuriems virusologinis atsakas nepasireiškė, gydymas būdavo pakeičiamas.
Nucleoside-naive:
Nukleozidų nevartoję pacientai HBeAg teigiami pacientai (tyrimas 022).
HBeAg positive (study 022): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 354) resulted in cumulative response rates of 80% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 87% for ALT normalisation, 31% for HBeAg seroconversion and 2% for HBsAg seroconversion (5% for HBsAg loss).
Iki 96 savaičių vartojus entekavirą (n = 354), kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR < 300 kopijų/ ml PGR metodu buvo 80%, pagal ALT sunormalėjimą – 87%, pagal HBeAg serologinę konversiją – 31%, pagal HBsAg serologinę konversiją – 2%, pagal HBsAg išnykimą – 5%.
For lamivudine (n = 355), cumulative response rates were 39% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 79% for ALT normalisation, 26% for HBeAg seroconversion, and 2% for HBsAg seroconversion (3% for HBsAg loss).
Lamivudinui (n = 355) kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR < 300 kopijų/ ml PGR metodu buvo 39%, pagal ALT sunormalėjimą – 79%, pagal HBeAg serologinę konversiją – 26%, pagal HBsAg serologinę konversiją - 2%, pagal HBsAg išnykimą – 3%.
At end of dosing, among patients who continued treatment beyond 52 weeks (median of 96 weeks), 81% of 243 entecavir-treated and 39% of 164 lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR while ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 79% of entecavir- treated and 68% of lamivudine-treated patients.
Skaičiuojant pacientus, gydytus ilgiau kaip 52 savaites (gydymo trukmės mediana – 96 savaitės), vartojimo laikotarpio pabaigoje 81% iš 243 entekavirą ir 39% iš 164 lamivudiną vartojusių pacientų PGR metodu rasta HBV DNR < 300 kopijų/ ml, o sunormalėjusi (≤ 1 VNR) ALT koncentracija - 79% entekavirą ir 68% lamivudiną vartojusių pacientų.
HBeAg negative (study 027): treatment with entecavir up to 96 weeks (n = 325) resulted in cumulative response rates of 94% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 89% for ALT normalisation versus 77% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 84% for ALT normalisation for lamivudine-treated patients (n = 313).
Lamivudinu gydytiems pacientams (n = 313) kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR < 300 kopijų/ ml PGR metodu buvo 77%, pagal ALT sunormalėjimą – 84%.
For 26 entecavir-treated and 28 lamivudine-treated patients who continued treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 96% of entecavir-treated and 64% of lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR at end of dosing.
Skaičiuojant 26 entekavirą vartojusius ir 28 lamivudiną vartojusius pacientus, gydytus ilgiau kaip 52 savaites (gydymo trukmės mediana – 96 savaitės), vartojimo laikotarpio pabaigoje 96% entekavirą vartojusių ir 64% lamivudiną vartojusių pacientų PGR metodu rasta HBV DNR < 300 kopijų/ ml.
ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 27% of entecavir-treated and 21% of lamivudine-treated patients at end of dosing.
Sunormalėjusi (≤ VNR) ALT koncentracija gydymo pabaigoje rasta 27% entekavirą ir 21% lamivudiną vartojusių pacientų.
For patients who met protocol-defined response criteria, response was sustained throughout the 24-week post-treatment follow-up in 75% (83/ 111) of entecavir responders vs 73% (68/ 93) for lamivudine responders in study 022 and 46% (131/ 286) of entecavir responders vs 31% (79/ 253) for lamivudine responders in study 027.
Tyrimo protokolo nustatytus kriterijus atitikęs atsakas 24 savaičių stebėjimo laikotarpį po gydymo išliko: tyrimo 022 metu – 75% (83/ 111) pacientų, kuriems atsaką sukėlė entekaviras, ir 73% (68/ 93) pacientų, kuriems jį sukėlė lamivudinas; tyrimo 027 metu – 46% (131/ 286) pacientų, kuriems atsaką
By 48 weeks of post-treatment follow-up, a substantial number of HBeAg negative patients lost response.
10 sukėlė entekaviras, ir 31% (79/ 253) pacientų, kuriems jį sukėlė lamivudinas.
Lamivudine-refractory:
Lamivudinui atsparūs pacientai HBeAg teigiami pacientai (tyrimas 026).
HBeAg positive (study 026): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 141) resulted in cumulative response rates of 30% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 85% for ALT normalisation and 17% for HBeAg seroconversion.
Iki 96 savaičių vartojus entekavirą (n = 141), kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR < 300 kopijų/ ml PGR metodu buvo 30%, pagal ALT sunormalėjimą – 85%, pagal HBeAg serologinę konversiją – 17%.
For the 77 patients who continued entecavir treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 40% of patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 81% had ALT normalisation (≤ 1 times ULN) at end of dosing.
Skaičiuojant 77 pacientus, vartojusius entekavirą ilgiau kaip 52 savaites (gydymo trukmės mediana – 96 savaitės), vartojimo laikotarpio pabaigoje 40% pacientų PGR metodu nustatyta < 300 kopijų/ ml HBV DNR koncentracija, 81% – sunormalėjusi (≤ 1 VNR) ALT koncentracija.
There was no apparent difference in efficacy for entecavir based on gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Amžius ir lytis Su lytimi (maždaug 25% klinikinių tyrimų dalyvių buvo moterys) ir amžiumi (maždaug 5% klinikinių tyrimų dalyvių buvo vyresni kaip 65 metų) susijusių entekaviro veiksmingumo skirtumų nenustatyta.
Special populations HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant HAART: study 038 included 67 HBeAg positive and 1 HBeAg negative patients co-infected with HIV.
Tyrime 038 dalyvavo 67 HBeAg teigiami ir vienas HBeAg neigiamas pacientas, kartu infekuoti ŽIV.
Patients had stable controlled HIV (HIV RNA < 400 copies/ ml) with recurrence of HBV viraemia on a lamivudine-containing HAART regimen.
Pacientams buvo nustatyta stabili kontroliuojama ŽIV infekcija (ŽIV RNR < 400 kopijų/ ml) ir atsinaujinusi HBV viremija taikant HAART gydymo schemą, kurios sudėtyje yra lamivudinas.
HAART regimens did not include emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate.
HAART schemose nėra emtricitabino ar tenofoviro disoproksilo fumarato.
At baseline entecavir-treated patients had a median duration of prior lamivudine therapy of 4.8 years and median CD4 count of 494 cells/ mm3 (with only 5 subjects having CD4 count < 200 cells/ mm3).
Iki pradedant vartoti entekaviro, lamivudino vartojimo trukmės mediana buvo 4, 8 metų, o CD4 skaičiaus mediana – 494 ląstelių/ mm3, tik 5 asmenų CD4 ląstelių skaičius buvo < 200/ mm3.
Patients continued their lamivudine-regimen and were assigned to add either entecavir 1 mg once daily (n = 51) or placebo (n = 17) for 24 weeks followed by an additional 24 weeks where all received entecavir.
Pradėjus tyrimą, pacientai vartojo toliau vaistų, tarp kurių buvo lamivudinas, derinį ir pradėjo kartu (atsitiktinės atrankos būdu) vartoti 1 mg entekaviro 1 kartą per parą (n = 51) arba placebą (n = 17).
At 24 weeks the reduction in HBV viral load was significantly greater with entecavir (-3.65 vs an increase of 0.11 log10 copies/ ml).
Vėliau visi pacientai dar 24 savaites vartojo entekavirą.
For patients originally assigned to entecavir treatment, the reduction in HBV DNA at 48 weeks was -4.20 log10 copies/ ml, ALT normalisation had occurred in 37% of patients with abnormal baseline ALT and none achieved HBeAg seroconversion.
HBeAg serologinė konversija nė vienam pacientui nepasireiškė.
10 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Kartu ŽIV ir HBV infekuoti pacientai, negydomi HAART schema.
Reductions in HIV RNA have been reported in HIV/ HBV co-infected patients receiving entecavir monotherapy without HAART.
Entekaviro poveikis kartu ŽIV ir HBV infekuotiems pacientams, kurie tuo pačiu metu nevartoja veiksmingų vaistų nuo ŽIV, netirtas.
In some cases, selection of HIV variant M184V has been observed, which has implications for the selection of HAART regimens that the patient may take in the future.
Pacientams, kartu infekuotiems ŽIV ir HBV bei gydomiems vien entekaviru (be HAART), pastebėtas ŽIV RNR koncentracijos sumažėjimas, o kai kuriais atvejais – ŽIV varianto M184V selekcija, turinti reikšmės parenkant HAART schemą, kurią gali reikėti skirti pacientui ateityje.
Therefore, entecavir should not be used in this setting due to the potential for development of HIV resistance (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
Patients with decompensated liver disease: a randomised open-label study (048) comparing entecavir 1.0 mg once daily with adefovir 10 mg once daily in patients with hepatic decompensation is ongoing.
Šiuo metu vyksta atsitiktinės atrankos atviras tyrimas (048) entekaviro 1 mg 1 kartą per parą ir adefoviro 10 mg 1 kartą per parą poveikiui pacientams, kurių kepenų funkcija dekompensuota, palyginti.
Clinical resistance: patients in clinical trials initially treated with entecavir 0.5 mg (nucleoside-naive) or 1.0 mg (lamivudine-refractory) and with an on-therapy PCR HBV DNA measurement at or after Week 24 were monitored for resistance.
24 gydymo savaitę arba vėliau PCR (polimerazės grandinės reakcijos) metodu tirta HBV DNR koncentracija virusų atsparumui nustatyti.
Through Week 240 in nucleoside-naive studies, genotypic evidence of ETVr substitutions at rtT184, rtS202, or rtM250 was identified in 3 patients treated with entecavir, 2 of whom experienced virologic breakthrough (see table).
240 savaičių tyrus anksčiau nukleozidų nevartojusius pacientus, rtT184, rtS202 arba rtM250 ETVr pakeitimus rodančių genotipinių duomenų rasta 3 entekavirą vartojusiems pacientams, iš kurių dviem pasireiškė virusologinis „ rikošetas “ (žr. lentelę).
These substitutions were observed only in the presence of LVDr substitutions (rtM204V and rtL180M).
Šių pakeitimų rasta tik kartu su LVDr pakeitimais (rtM204V, rtL180M).
Emerging Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Nucleoside-Naive Studies a
Genotipinis atsparumas entekavirui, pasireiškęs per 5 metus tyrimų su nukleozidų nevartojusiais pacientais
Year 1
Pirmi metai
Year 2
Antri metai
Year 3
Treti metai a
Year 4a
Ketvirti Penkti metai a metai a
Year 5a
Gydyti ir pacientai
Patients treated and monitored for b resistance Patients in specific year with:
dėl galimo atsparumo tirti b
108
121 108
c - emerging genotypic ETVr
- genotipinis ETVr - genotipinis ETVr
1
c c su d
- emerging genotypic ETVr
virusologiniu „ rikošetu “ Kumuliacinė tikimybė:
1.2%
- genotipinio ETVr pasireiškimo
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough a
- genotipinio ETVr su d
0.8%
0, 2% 0, 2%
Results reflect use of a 1-mg dose of entecavir for 147 of 149 patients in Year 3 and all patients in Years 4 and 5 and of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 20 weeks for 130 of 149 patients in Year 3 and for 1 week for 1 of 121 patients in Year 4 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point.
virusologiniu „ rikošetu “ pasireiškimo a Duomenys gauti stebint 1 mg entekaviro dozę vartojusius pacientus: trečiaisiais metais 147 iš 149 pacientų, ketvirtaisiais ir penktaisiais metais – visus pacientus bei taip pat entekaviro ir lamivudino derinį vartojusius pacientus (paskui taikytas ilgalaikis gydymas entekaviru): trečiaisiais metais – 130 iš 149 pacientų (vartojimo trukmės mediana – 20 savaičių), ketvirtaisiais metais – 1 pacientą iš 121 (vieną savaitę) paskesnio įtraukimo tyrimo metu. b Skaičiuoti pacientai, kuriems gydymo metu bent kartą PCR metodu tirta HBV DNR koncentracija: pirmaisiais metais – nuo 24 iki 58 savaitės imtinai, antraisiais – nuo 59 iki 102 savaitės imtinai, trečiaisiais – nuo 103 iki 156 savaitės imtinai, ketvirtaisiais – nuo 157 iki 204 savaitės imtinai, penktaisiais – nuo 205 iki 252 savaitės imtinai. c Pacientams taip pat nustatyta LVDr pakeitimų. d PCR metodu nustatytas HBV DNR koncentracijos padidėjimas ≥ 1 log10 (palyginus su buvusia minimalia), patvirtintas paskesniais tyrimais arba stebėjimo laikotarpio pabaigoje.
ETVr substitutions (in addition to LVDr substitutions rtM204V/ I ± rtL180M) were observed at baseline in isolates from 10/ 187 (5%) lamivudine-refractory patients treated with entecavir and monitored for resistance, indicating that prior lamivudine treatment can select these resistance substitutions and that they can exist at a low frequency before entecavir treatment.
Tai rodo, kad atsparumą entekavirui lemiantys pakeitimai gali atsirinkti vartojant lamivudiną ir mažu dažniu egzistuoti dar iki pradedant vartoti entekavirą.
Through Week 240, 3 of the 10 patients experienced virologic breakthrough (≥ 1 log10 increase above nadir).
Per 240 savaičių 3 iš 10 minėtų pacientų pasireiškė virusologinis „ rikošetas “ (HBV DNR koncentracijos padidėjimas ≥ 1 log10 palyginus su buvusia minimalia).
Emerging entecavir resistance in lamivudine-refractory studies through Week 240 is summarized in the table.
Per 240 savaičių pasireiškusio atsparumo entekavirui tyrimų su lamivudinu, atliktų atspariais pacientais, metu duomenys apibendrinami lentelėje:
11 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
Genotipinis atsparumas entekavirui, pasireiškęs per 5 metus tyrimų su lamivudinui atspariais pacientais
Year 1
Antri
Year 2
Treti
Year 3a
Penkti
Year 4 a
metai a metai a
Year 5 a
metai a
52
80 52
- emerging genotypic ETVr
Pacientai, kuriems konkrečiais metais pasireiškė:
c
- genotipinis ETVr c
6
6 6 e e
2
2 e
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough Cumulative probability of:
- genotipinis ETVr c su virusolo - d
- emerging genotypic ETVr
giniu „ rikošetu “ Kumuliacinė tikimybė:
c
c pasireiškimo
46.6%
e e e e
51.45%
e
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough a
- genotipinio ETVr su virusologi - d
Results reflect use of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 13 weeks for 48 of 80 patients in Year 3, a median of 38 weeks for 10 of 52 patients in Year 4, and for 16 weeks for 1 of 33 patients in Year 5 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point. e ETVr occurring in any year; virologic breakthrough in specified year.
niu „ rikošetu “ pasireiškimo a Duomenys gauti stebint entekaviro ir lamivudino derinį vartojusius pacientus (paskui taikytas ilgalaikis gydymas entekaviru): trečiaisiais metais – 48 iš 80 pacientų (vartojimo trukmės mediana – 13 savaičių), ketvirtaisiais metais – 10 iš 52 pacientų (vartojimo trukmės mediana – 38 savaitės), penktaisiais metais – 1 iš 33 pacientų (vartojimo trukmė – 16 savaičių) paskesnio įtraukimo tyrimo metu. b Skaičiuoti pacientai, kuriems gydymo metu bent kartą PCR metodu tirta HBV DNR koncentracija: pirmaisiais metais – nuo 24 iki 58 savaitės imtinai, antraisiais – nuo 59 iki 102 savaitės imtinai, trečiaisiais – nuo 103 iki 156 savaitės imtinai, ketvirtaisiais – nuo 157 iki 204 savaitės imtinai, penktaisiais – nuo 205 iki 252 savaitės imtinai. c Pacientams taip pat nustatyta LVDr pakeitimų. d PCR metodu nustatytas HBV DNR koncentracijos padidėjimas ≥ 1 log10 (palyginus su buvusia minimalia), patvirtintas paskesniais tyrimais arba stebėjimo laikotarpio pabaigoje. e ETVr pasireiškė bet kuriais, „ rikošetas “ – nurodytais metais.
Among lamivudine-refractory patients with baseline HBV DNA < 107 log10 copies/ ml, 64% (9/ 14) achieved HBV DNA < 300 copies/ ml at Week 48.
64% (9/ 14) pacientų, kurių infekcija buvo atspari lamivudinui, o HBV DNR buvo < 107 log10 kopijų/ ml, 48 savaitę HBV DNR sumažėjo iki < 300 kopijų/ ml.
These 14 patients had a lower rate of genotypic entecavir resistance (cumulative probability 18.8% through 5 years of follow-up) than the overall study population (see table).
Šiems 14 pacientų genotipinis
Also, lamivudine-refractory patients who achieved HBV DNA < 104 log10 copies/ ml by PCR at Week 24 had a lower rate of resistance than those who did not (5-year cumulative probability 17.6% [n=50] versus 60.5% [n=135], respectively).
Pacientams, kurių infekcija buvo atspari lamivudinui, o 24- ą savaitę PCR metodu nustatytas HBV DNR kiekis < 104 log10 kopijų/ ml, atsparumas nustatytas rečiau negu tiems, kuriems šis kiekis tiek nesumažėjo (5 metų kumuliacinė tikimybė – 17, 6% [n = 50] plg. su 60, 5% [n = 135]).
Absorption: entecavir is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring between 0.5-1.5 hours.
Entekaviras greitai rezorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 0, 5 - 1, 5 val.
The absolute bioavailability has not been determined.
Absoliutus biologinis įsisavinamumas nenustatytas.
Based on urinary excretion of unchanged drug, the bioavailability has been estimated to be at least 70%.
Remiantis nepakitusio vaisto išskyrimo su šlapimu duomenimis, jo biologinis įsisavinamumas turėtų būti bent 70%.
There is a dose- proportionate increase in Cmax and AUC values following multiple doses ranging from 0.1-1 mg.
Vartojant daugkartines 0, 1 - 1 mg dozes, nustatytas dozei proporcingas Cmax ir AUC didėjimas.
Steady-state is achieved between 6-10 days after once daily dosing with ≈ 2 times accumulation.
Vartojant šį vaistą 1 kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija susidaro per 6 - 10 dienų, vaisto susikaupia maždaug dvigubai.
Cmax and Cmin at steady-state are 4.2 and 0.3 ng/ ml, respectively, for a dose of 0.5 mg, and 8.2 and 0.5 ng/ ml, respectively, for 1 mg.
Kai dozė 0, 5 mg, tai Cmax ir Cmin esant pusiausvyrinei koncentracijai būna atitinkamai 4, 2 ir 0, 3 ng/ ml, o kai dozė 1 mg – atitinkamai 8, 2 ir 0, 5 ng/ ml.
The tablet and oral solution were bioequivalent in healthy subjects; therefore, both forms may be used interchangeably.
Nustatyta, kad tabletės ir geriamasis tirpalas sveikiems asmenims yra bioekvivalentiški, todėl šias farmacines formas galima keisti vieną kita.
0.75 hour fasted), a decrease in Cmax of 44-46%, and a decrease in AUC of 18-20%.
Išgėrus 0, 5 mg entekaviro su standartiniu didelio riebumo (945 kcal, 54, 6 g riebalų) ar lengvu maistu (379 kcal, 8, 2 g riebalų), vaisto rezorbcija buvo šiek tiek lėtesnė (1 - 1, 5 val. su maistu palyginus su 0, 75 val. nevalgius), Cmax – 44 - 46% mažesnė, AUC – 18 - 20% mažesnis.
The lower Cmax and AUC when taken with food is not considered to be of clinical relevance in nucleoside-naive patients but could affect efficacy in lamivudine-refractory patients (see section 4.2).
4. 2 skyrių).
Distribution: the estimated volume of distribution for entecavir is in excess of total body water.
Apskaičiuotasis entekaviro pasiskirstymo tūris yra didesnis negu bendras organizme esančio vandens tūris.
Protein binding to human serum protein in vitro is ≈ 13%.
In vitro maždaug 13% entekaviro prisijungia prie žmogaus serumo baltymų.
Metabolism: entecavir is not a substrate, inhibitor or inducer of the CYP450 enzyme system.
Entekaviras nėra nei CYP450 fermentų substratas, nei jų induktorius ar inhibitorius.
Following administration of 14C-entecavir, no oxidative or acetylated metabolites and minor amounts of the phase II metabolites, glucuronide and sulfate conjugates, were observed.
Pavartojus 14C- entekaviro, oksiduotų ar acetilintų metabolitų nerasta, o rastas II fazės metu susidarančių metabolitų (gliukuronido ir sulfato konjugatų) kiekis buvo mažas.
12 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
Esant pusiausvyrinei koncentracijai, maždaug 75% pavartoto vaisto kiekio randama šlapime nepakitusio.
Renal clearance is independent of dose and ranges between 360-471 ml/ min suggesting that entecavir undergoes both glomerular filtration and net tubular secretion.
Tai leidžia manyti, kad entekaviras filtruojamas glomeruluose ir sekretuojamas kanalėliuose.
After reaching peak levels, entecavir plasma concentrations decreased in a bi-exponential manner with a terminal elimination half-life of ≈ 128-149 hours.
Susidarius didžiausiai entekaviro koncentracijai plazmoje, vėliau ji mažėja dviejų eksponenčių tvarka (galutinis pusinis eliminacijos laikas – maždaug 128 - 149 val.).
The observed drug accumulation index is ≈ 2 times with once daily dosing, suggesting an effective accumulation half-life of about 24 hours.
Tai rodo, kad efektyvusis pusinis akumuliacijos laikas yra apie 24 val.
Hepatic impairment: pharmacokinetic parameters in patients with moderate or severe hepatic impairment were similar to those in patients with normal hepatic function.
Farmakokinetikos parametrai pacientų, sergančių vidutinio laipsnio ar sunkiu kepenų nepakankamumu ir su normalia kepenų funkcija, būna panašūs.
Renal impairment: entecavir clearance decreases with decreasing creatinine clearance.
Mažėjant kreatinino klirensui, mažėja ir entekaviro klirensas.
A 4 hour period of haemodialysis removed ≈ 13% of the dose, and 0.3% was removed by CAPD.
Per 4 val. trukmės hemodializę pašalinama maždaug 13% vaisto dozės, CAPD metu – 0, 3%.