qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
QTcF of > 500 msec was observed in < 1% of these patients.
Klinikinio II fazės tyrimo, kuriame dalyvavo lėtinės ir akceleracijos fazės LML sergantys pacientai, kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, duomenimis, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis kai nusistovėjo pastovi vaisto koncentracija kraujyje, lyginant su buvusiu iki gydymo, buvo atitinkamai 6 ms ir 8 ms. > 500 ms trukmės QTcF intervalas buvo stebėtas mažiau nei 1% šių pacientų.
No episodes of torsade de pointes were observed in clinical studies.
Klinikinių tyrimų metu nebuvo stebėta torsade de pointes epizodų.
In a healthy volunteer study with exposures that were comparable to the exposures observed in patients, the time-averaged mean placebo-subtracted QTcF change from baseline was 7 msec (CI ± 4 msec).
Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, kai vaisto ekspozicija buvo panaši į ekspoziciją LML sergantiems pacientams, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis, lyginant su placebo grupe, buvo 7 ms (CI ± 4 ms).
No subject had a QTcF > 450 msec.
Nė vienam tiriamajam nenustatyta ilgesnio kaip 450 ms QTcF intervalo.
Additionally, no clinically relevant arrhythmias were observed during the conduct of the trial.
Be to, tyrimo metu nepasireiškė jokių kliniškai reikšmingų širdies ritmo sutrikimų.
In particular, no episodes of torsade de pointes (transient or sustained) were observed.
Ypač svarbu, kad tyrimo metu nebuvo stebėta torsade de pointes (praeinančių ar ilgalaikių) epizodų.
Significant prolongation of the QT interval may occur when nilotinib is inappropriately taken with strong CYP3A4 inhibitors and/ or medicinal products with a known potential to prolong QT, and/ or food (see section 4.5).
QT intervalas gali žymiai pailgėti, kai nilotinibo netinkamai vartojama kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ir (arba) kitais QT intervalo pailgėjimą galinčiais sukelti vaistiniais preparatais, ir (arba) kartu su maistu (žr. skyrių 4. 5).
The presence of hypokalaemia and hypomagnesaemia may further enhance this effect.
Kartu esanti hipokalemija ir hipomagnezemija gali dar labiau sustiprinti šį poveikį.
Prolongation of the QT interval may expose patients to the risk of fatal outcome.
Pailgėjęs QT intervalas gali kelti pavojų pacientų gyvybei.
Tasigna should be used with caution in patients who have or who are at significant risk of developing prolongation of QTc, such as those:
Tasigna reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra pailgėjęs QT intervalas arba kuriems yra žymi pailgėjusio QT intervalo išsivystymo rizika, tai yra pacientams, − kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas, − kurie serga nekontroliuojamomis arba svarbiomis širdies ligomis, pvz., neseniai įvykusiu miokardo infarktu, staziniu širdies nepakankamumu, nestabilia krūtinės angina arba kliniškai reikšminga bradikardija, − vartojantiems vaistinių preparatų nuo aritmijos ar kitų QT intervalo pailgėjimą galinčių sukelti preparatų.
Close monitoring for an effect on the QTc interval is advisable and a baseline ECG is recommended prior to initiating therapy with Tasigna and as clinically indicated.
Prieš pradedant skirti Tasigna ir vėliau kai kliniškai būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus dėl galimo vaisto poveikio QTc intervalui bei užregistruoti EKG.
Hypokalaemia or hypomagnesaemia must be corrected prior to Tasigna administration and should be monitored periodically during therapy.
Hipokalemiją ir hipomagnezemiją būtina koreguoti prieš paskiriant Tasigna, šiuos rodiklius reikia periodiškai stebėti gydymo metu.
Interactions with other medicinal products The administration of Tasigna with agents that are strong CYP3A4 inhibitors (including, but not limited to, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, moxifloxacin, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) should be avoided.
4 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais Reikia vengti Tasigna skirti kartu su stipriai CYP3A4 slopinančiais vaistiniais preparatais (įskaitant, bet neapsiribojant, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, moksifloksacinu, klaritromicinu, telitromicinu, ritonaviru).
Should treatment with any of these agents be required, it is recommended that therapy with Tasigna be interrupted if possible (see section 4.5).
4. 5 skyrių).
If transient interruption of treatment with Tasigna is not possible, close monitoring of the individual for prolongation of the QT interval is indicated (see sections 4.2, 4.5 and 5.2).
4. 2, 4. 5 ir 5. 2 skyrius).
John’ s Wort) is likely to reduce exposure to nilotinib to a clinically relevant extent.
Tikėtina, kad Tasigna skiriant kartu su stipriai CYP3A4 indukuojančiais vaistiniais preparatais (pvz., fenitoinu, rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar jonažolės preparatais), nilotinibo ekspozicija gali sumažėti iki kliniškai reikšmingo lygio.
Therefore, in patients receiving Tasigna, coadministration of alternative therapeutic agents with less potential for CYP3A4 induction should be selected (see section 4.5).
4. 5 skyrių).
Suppression of gastric acid secretion might result in lower exposure to nilotinib.
Skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas gali sumažinti nilotinibo ekspoziciją.
Therefore, concomitant use of antacids, H2 blockers, or proton pump inhibitors with Tasigna is not recommended
Todėl nerekomenduojama kartu su Tasigna skirti antacidinių preparatų, H2 blokatorių ar protonų siurblio inhibitorių (žr.
4 (see section 4.5).
4. 5 skyrių).
Food effect The bioavailability of nilotinib is increased by food.
Maisto poveikis Maistas didina biologinį nilotinibo prieinamumą.
Tasigna should not be taken in conjunction with food (see sections 4.2 and 4.5) and should be taken 2 hours after a meal.
Tasigna negalima vartoti valgant (žr.
No food should be consumed for at least one hour after the dose is taken.
4. 2 ir 4. 5 skyrius), vaisto reikia gerti praėjus 2 valandoms po valgio.
Grapefruit juice and other foods that are known to inhibit CYP3A4 should be avoided.
Reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių ar kitokių maisto produktų, kurie slopina CYP3A4.
Hepatic impairment Tasigna has not been investigated in patients with hepatic impairment.
Kepenų veiklos sutrikimas Tasigna poveikis pacientams, kuriems sutrikus kepenų veikla neištirtas.
Clinical studies have excluded patients with alanine transaminase (ALT) and/ or aspartate transaminase (AST) > 2.5 (or > 5, if related to disease) times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 1.5 times the upper limit of the normal range.
Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurių alanino aminotransferazės (ALT) ir (arba) aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumas kraujyje buvo daugiau nei 2, 5 karto (daugiau nei 5 kartus, jei tai susiję su liga) didesnis už viršutinę normos ribą ir (arba) bendrojo bilirubino koncentracija buvo daugiau nei 1, 5 karto didesnė už viršutinę normos ribą.
Metabolism of nilotinib is mainly hepatic.
Nilotinibo daugiausia metabolizuojama kepenyse.
Patients with hepatic impairment might therefore have increased exposure to nilotinib and should be treated with caution (see section 4.2).
4. 2 skyrių).
Serum lipase Elevation in serum lipase has been observed.
Serumo lipazė Gydant Tasigna, pastebėta padidėjusios serumo lipazės aktyvumo atvejų.
Caution is recommended in patients with previous history of pancreatitis.
Vaisto rekomenduojama skirti atsargiai pacientams, kuries anksčiau buvo sirgę pankreatitu.
Lactose Tasigna capsules contain lactose.
Laktozė Tasigna kapsulių sudėtyje yra laktozės.
Substances that may increase nilotinib serum concentrations Nilotinib is mainly metabolised in the liver and is also a substrate for the multi-drug efflux pump, P- glycoprotein (Pgp).
Veikliosios medžiagos, kurios gali didinti nilotinibo koncentraciją serume Nilotinibo daugiausia metabolizuojama kepenyse, jis taip pat yra daugelio vaistų išmetimo pompos, P - glikoproteino (Pgp), substratas.
Therefore, absorption and subsequent elimination of systemically absorbed nilotinib may be influenced by substances that affect CYP3A4 and/ or Pgp.
Todėl nilotinibo absorbciją ir į sisteminę kraujotaką absorbuoto vaisto eliminaciją gali įtakoti CYP3A4 ir Pgp aktyvumą keičiančios medžiagos.
The exposure to nilotinib in healthy subjects was increased 3-fold when co-administered with the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole.
Skiriant kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu, nilotinibo ekspozicija sveikiems asmenims padidėjo tris kartus.
Concomitant treatment with strong CYP3A4 inhibitors, including ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, moxifloxacin, clarithromycin, and telithromycin, should therefore be avoided (see sections 4.2 and 4.4).
4. 2 ir 4. 4 skyrius).
Increased exposure to nilotinib might also be expected with moderate CYP3A4 inhibitors.
Skiriant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais, taip pat gali padidėti nilotinibo ekspozicija.
Alternative concomitant medications with no or minimal CYP3A4 inhibition should be considered.
Reikia apsvarstyt galimybę skirti alternatyvių vaistinių preparatų, kurie neslopina ar mažiau slopina CYP3A4.
Substances that may decrease nilotinib serum concentrations Rifampicin, a potent CYP3A4 inducer, decreases nilotinib Cmax by 64% and reduces nilotinib AUC by 80%.
5 Veikliosios medžiagos, kurios gali mažinti nilotinibo koncentraciją serume Stiprus CYP3A4 induktorius rifampicinas nilotinibo Cmax mažina 64%, o nilotinibo AUC – 80%.
Rifampicin and nilotinib should not be used concomitantly.
Rifampicino kartu su nilotinibu skirti negalima.
John’ s Wort) is likewise likely to reduce exposure to nilotinib to a clinically relevant extent.
Tikėtina, kad kartu skiriant kitų CYP3A4 indukuojančių vaistinių preparatų (pvz., fenitoino, karbamazepino, fenobarbitalio ir jonažolės preparatų), nilotinibo ekspozicija taip pat gali sumažėti iki kliniškai reikšmingo lygio.
In patients for whom CYP3A4 inducers are indicated, alternative agents with less enzyme induction potential should be selected.
Jei pacientams reikia vartoti CYP3A4 induktorių, reikia rinktis alternatyvių vaistinių preparatų, kurie mažiau indukuoja CYP3A4 fermentų aktyvumą.
Nilotinib has pH dependent solubility, therefore, absorption of nilotinib might be reduced by substances that suppress gastric acid secretion.
Nilotinibo tirpumas priklauso nuo pH, todėl jo absorbciją gali mažinti skrandžio rūgšties sekreciją slopinančios medžiagos.
The concomitant use of antacids, H2 blockers, or proton pump inhibitors with Tasigna is not recommended.
Nerekomenduojama kartu su Tasigna skirti antacidinių preparatų, H2 blokatorių ar protonų siurblio inhibitorių.
Substances that may have their systemic concentration altered by nilotinib Nilotinib is a relatively strong inhibitor of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 and UGT1A1 in vitro, potentially increasing the concentrations of substances eliminated by these enzymes.
Veikliosios medžiagos, kurių koncentracija plazmoje gali pakisti dėl nilotinibo poveikio Nilotinibas yra palyginus stiprus CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ir UGT1A1 inhibitorius in vitro, todėl gali didinti šių fermentų metabolizuojamų medžiagų koncentraciją.
The clinical relevance of these potential interactions has not been studied but caution is advised especially with concomitant use of nilotinib and medicinal products with a narrow therapeutic index.
Šios galimos sąveikos klinikinė reikšmė neištirta, tačiau reikia laikytis atsargumo priemonių, ypač nilotinibo skiriant kartu su siaurą terapinę platumą turinčiais vaistiniais preparatais.
In addition, single-dose administration of Tasigna with orally administered midazolam to healthy subjects increased midazolam exposure by 30%.
Be to, nustatyta, kad sveikiems asmenims paskyrus vienkartinę Tasigna dozę kartu su geriamuoju midazolamu, 30% padidėjo pastarojo ekspozicija.
It cannot be excluded that the effect of nilotinib is greater at steady state.
Negalima atmesti, kad toks nilotinibo poveikis yra stipresnis nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai.
Caution should be exercised when co-administering Tasigna with substrates of these enzymes that have a narrow therapeutic index [e. g. astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide,
Tasigna reikia skirti atsargiai kartu su minėtų fermentų metabolizuojamais preparatais, kurių siaura terapinė platuma (pvz., astemizolu, terfenadinu, cisapridu, pimozidu, chinidinu, bepridiliu ar skalsių alkaloidais (ergotaminu, dihidroergotaminu)).
Since warfarin is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4 it should be given with caution.
Kadangi varfarinas yra metabolizuojamas CYP2C9 ir CYP3A4, kartu su Tasigna jo reikėtų skirti atsargiai.
Other medicinal products for anticoagulation should be considered.
Reikia apsvarstyti kitų antikoaguliantų skyrimo galimybę.
Anti-arrhythmic medicinal products and other substances that may prolong QT Nilotinib should be used with caution in patients who have or may develop prolongation of QT, including those patients taking anti-arrhythmic medicinal products such as amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine and sotalol or other medicinal products that may lead to QT prolongation such as chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol and methadone (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
Other interactions that may affect serum concentrations The absorption of Tasigna is increased if it is taken with food, resulting in higher serum concentration (see sections 4.2, 4.4 and 5.2).
4. 2, 4. 4 ir 5. 2 skyrius).
Grapefruit juice and other foods that are known to inhibit CYP3A4 should be avoided.
Reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių ar kitokių maisto produktų, kurie slopina CYP3A4 aktyvumą.
Pregnancy There are no data on the use of Tasigna in pregnant women.
Nėštumas Reikiamų duomenų apie Tasigna vartojimą nėštumo metu nėra.
Tasigna should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Tasigna nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus.
Skiriant nėštumo metu, nėščiąją reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.
Women of childbearing potential must be advised to use effective contraception during treatment with Tasigna.
Tasigna gydomos vaisingo amžiaus moterys privalo naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones.
Lactation It is not known whether nilotinib is excreted in human milk.
Žindymo laikotarpis Nežinoma, ar nilotinibo išsiskiria į motinos pieną.
Studies in animals demonstrate that it is excreted into milk.
Su gyvūnais atlikti tyrimai įrodė, kad nilotinibo patenka į gyvūnų pieną.
Women should not breast-feed during treatment with Tasigna, as a risk to the infant cannot be excluded.
Dėl galimo pavojaus kūdikiui, Tasigna gydymo laikotarpiu, moterims žindyti negalima.
No studies on the effects of nilotinib on the ability to drive and use machines have been performed.
Nilotinibo poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.
Patients experiencing dizziness, fatigue, visual impairment or other undesirable effects with a potential impact on the ability to drive or use machines safely should refrain from these activities as long as the undesirable effects persist (see section 4.8).
4. 8 skyrių).
The data described below reflect exposure to Tasigna in 438 patients in an open-label multicentre study.
Toliau pateikiami atviro daugiacentrio klinikinio tyrimo, kurio metu Tasigna vartojo 438 pacientai, duomenys.
At cut-off, 46% of patients in chronic-phase CML (CML-CP) had a duration of exposure of 6 to 12 months and 18% of patients had a duration of exposure of more than 12 months.
46% lėtinės fazės LML (LML- LF) sergančių pacientų vaisto ekspozicijos trukmė buvo nuo 6 iki 12 mėnesių, 18% pacientų – daugiau kaip 12 mėnesių.
62% of patients in accelerated-phase CML (CML-AP) had a duration of exposure of 3 to 12 months and 10% of patients had a duration of exposure of more than 12 months.
62% akceleracijos fazės LML (LML- AF) sergančių pacientų vaisto ekspozicijos trukmė buvo nuo 3 iki 12 mėnesių, o 10% pacientų – daugiau kaip 12 mėnesių.
The dose was 400 mg twice daily.
Vaisto dozė buvo po 400 mg du kartus per parą.
The median duration of exposure in days was 245 (1-502) for the CML-CP patients and 138 (2-503) for the CML- AP patients.
Vidutinė ekspozicijos trukmė buvo 245 (1- 502) dienos LML- LF sergantiems pacientams ir 138 (2- 503) dienos LML- AF sergantiems pacientams.
The most frequent non-haematological drug-related adverse events were rash, pruritus, nausea, fatigue and headache.
Dažniausios nehematologinės su vaisto vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo bėrimas, niežulys, pykinimas, nuovargis ir galvos skausmas.
Most of these adverse events were mild to moderate in severity.
Dauguma šių reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo.
Constipation, diarrhoea, bone pain, arthralgia, muscle spasms and peripheral oedema were observed less commonly and have been of mild to moderate severity.
Rečiau pasireiškė vidurių užkietėjimas, viduriavimas, kaulų skausmas, artralgija, raumenų spazmai ir periferinė edema; šios reakcijos taip pat buvo lengvos ar vidutinio sunkumo.
Discontinuation for adverse events regardless of causality was observed in 16% of CP and 14% of AP patients.
Vaisto vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių (nepriklausomai nuo priežastinio ryšio) nutraukė 16% LML - LF ir 14% LML- AF sergančių pacientų.
Treatment emergent haematological toxicities included thrombocytopenia (27%), neutropenia (15%) and anaemia (13%).
Toksinis hematologinis poveikis pasireiškė kaip trombocitopenija (27%), neutropenija (15%) ir anemija (13%).
Pleural and pericardial effusions as well as complications of fluid retention occurred in < 1% of patients receiving Tasigna.
Skysčio susikaupimas pleuros ir perikardo ertmėse, taip pat skysčių susilaikymo komplikacijų pasireiškė mažiau nei 1% Tasigna gydytų pacientų.
Congestive heart failure was observed in 1% of
Stazinis širdies nepakankamumas stebėtas 1% pacientų.
Gastrointestinal and CNS haemorrhage were reported in 3% and 1% of patients, respectively.
Kraujavimo iš virškinimo trakto ir CNS hemoragijos atvejų pasireiškė atitinkamai 3% ir 1% pacientų.
QTcF exceeding 500 msec was observed in < 1% of patients.
Ilgesnis nei 500 ms QTcF intervalas stebėtas mažiau nei 1% pacientų.
No episodes of torsade de pointes (transient or sustained) were observed.
Torsade de pointes (praeinančių ar ilgalaikių) epizodų stebėta nebuvo.
Non-haematological adverse reactions (excluding laboratory abnormalities) that are reported in at least 5% of the patients in Tasigna clinical studies are shown in Table 2.
Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos (išskyrus laboratorinių tyrimų pokyčius), kurios klinikinių tyrimų metu pasireiškė mažiausiai 5% Tasigna gydytų pacientų, pateikiamos 2 lentelėje.
These are ranked under heading of frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10) or common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Šios reakcijos išvardijamos pagal jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius apibūdinimus: labai dažnos (≥1/ 10) arba dažnos (nuo ≥1/ 100 iki < 1/ 10).
Table 2
7 2 lentelė
Adverse reactions (≥ 5% of all patients, n=438)
Nepageidaujamos reakcijos (pasireiškusios ≥5% visų pacientų, n=438)
System organ class
Organų sistemų Dažnis
Frequency Adverse All reaction
Nepageidaujama
grades
Visų
Chronic phase Grade 3-4
Lėtinė fazė
Accelerated phase Grade 3-4
sunkumo laipsnių%
%
laipsnio%
%
3- 4 laipsni o%
%
3- 4
%
fazė laipsnio%
Gastrointestinal disorders
Vidurių užkietėjimas
Very common Very common Very common Common Common
Labai dažni Dažni Dažni
Nausea Constipation Diarrhoea Vomiting Abdominal pain
Viduriavimas Vėmimas Pilvo skausmas
Skin and
Odos ir
subcutaneous tissue disorders
poodinio
Very common Common
Labai dažni
Pruritus Alopecia
Niežulys
Musculoskeletal and connective tissue disorders
raumenų ir
Common Common Common Common
Dažni
Myalgia Arthralgia Muscle spasms Bone pain
jungiamojo audinio
Metabolism and Common nutrition disorders
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
0 0
Bendrieji
Very common Common Common
Labai dažni
Fatigue Asthenia Oedema peripheral
Nuovargis
< 1 < 1 0 0 0 0
< 1
Additional data from clinical trials The following adverse reactions were reported in patients in the Tasigna clinical studies at a frequency of less than 5% (common is ≥ 1/ 100 to< 1/10; uncommon is > 1/1,000 to< 1/100; single events are captured as frequency not known [cannot be estimated from the available data]).
Papildomi klinikinių tyrimų duomenys Klinikinių tyrimų metu Tasigna gydytiems pacientams pasireiškė toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų, kurių dažnis buvo mažesnis nei 5% (dažnos nuo ≥1/ 100 iki < 1/ 10, nedažnos nuo ≥1/ 1 000 iki < 1/ 100, pavieniai atvejai nurodyti kaip nežinomo dažnio (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)).
For laboratory abnormalities, very common events (≥ 1/ 10) not included in Table 2 are also reported.
Taip pat pateikiami labai dažni pakitusių laboratorinių tyrimų atvejai (≥1/ 10), kurie nebuvo įtraukti į 2 lentelę.
These adverse reactions are included based on clinical relevance and ranked in order of decreasing seriousness within each category.
Pateikiamos kliniškai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos, kurios kiekvienoje dažnio grupėje išvardijamos mažėjančio sunkumo tvarka.
7 Investigations:
Tyrimai:
Very common: lipase increased.
Labai dažni: padidėjęs lipazės aktyvumas.
Common: blood amylase increased, alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased, gamma- glutamyltransferase increased, blood creatinine phosphokinase increased, blood glucose increased, weight decreased, weight increased.
Dažni: padidėjęs amilazės, alanino aminotransferazės, aspartato aminotransferazės, šarminės fosfatazės, gama gliutamiltransferazės, kreatinino fosfokinazės aktyvumas, bilirubino ir gliukozės koncentracijos kraujyje, sumažėjęs arba padidėjęs kūno svoris.
Uncommon: blood lactate dehydrogenase increased, blood glucose decreased, blood creatinine increased, blood urea increased.
Nedažni: padidėjęs laktato dehidrogenazės aktyvumas, padidėjusios kreatinino ir šlapalo koncentracijos kraujyje, sumažėjusi gliukozės koncentracija kraujyje.
Not known: troponin increased, blood potassium decreased, blood bilirubin unconjugated increased.
Dažnis nežinomas: padidėjusios troponino ir nekonjuguoto bilirubino koncentracijos kraujyje, sumažėjusi kalio koncentracija kraujyje.
Cardiac disorders:
8 Širdies sutrikimai:
Common: palpitations, electrocardiogram QT prolonged.
Dažni: širdies plakimas, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje.
Uncommon: cardiac failure, angina pectoris, atrial fibrillation, pericardial effusion, coronary artery disease, cardiomegaly, cardiac murmur, bradycardia.
Nedažni: širdies nepakankamumas, krūtinės angina, prieširdžių virpėjimas, skysčio susikaupimas perikardo ertmėje, koronarinė širdies liga, kardiomegalija, širdies ūžesys, bradikardija.
Not known: myocardial infarction, ventricular dysfunction, pericarditis, cardiac flutter, extrasystoles.
Dažnis nežinomas: miokardo infarktas, sutrikusi skilvelių funkcija, perikarditas, širdies plazdėjimas, ekstrasistolija.
Common: febrile neutropenia, pancytopenia.
Dažni: febrili neutropenija, pancitopenija.
Uncommon: thrombocythaemia, leukocytosis.
Nedažni: trombocitemija, leukocitozė.
Common: dizziness, paraesthesia.
Dažni: galvos svaigimas, parestezija.
Uncommon: intracranial haemorrhage, migraine, tremor, hypoaesthesia, hyperaesthesia.
Nedažni: intrakraninė kraujosruva, migrena, tremoras, hipestezija, hiperestezija.
Not known: brain oedema, loss of consciousness, optic neuritis, peripheral neuropathy.
Dažnis nežinomas: smegenų edema, sąmonės netekimas, optinis neuritas, periferinė neuropatija.
Uncommon: eye haemorrhage, visual acuity reduced, periorbital oedema, conjunctivitis, eye irritation, dry eye.
Nedažni: akies kraujosruva, sumažėjęs regos aštrumas, periorbitinė edema, konjunktyvitas, akies sudirginimas, akies sausumas.
Not known: papilloedema, diplopia, vision blurred, photophobia, eye swelling, blepharitis, eye pain.
Dažnis nežinomas: papilos edema, dvejinimasis, neryškus matymas, šviesos baimė, akies patinimas, blefaritas, akies skausmas.
Common: vertigo.
Dažni: galvos svaigimas.
Not known: hearing impaired, ear pain.
Dažnis nežinomas: sutrikusi klausa, ausies skausmas.
Common: dyspnoea, dyspnoea exertional, cough, dysphonia.
Dažni: dusulys, dusulys fizinio krūvio metu, kosulys, disfonija.
Uncommon: pulmonary oedema, pleural effusion, interstitial lung disease, pleuric pain, pleurisy, epistaxis, pharyngolaryngeal pain, throat irritation.
Nedažni: plaučių edema, skysčio susikaupimas pleuros ertmėje, intersticinė plaučių liga, pleuritinis skausmas, pleuritas, kraujavimas iš nosies, ryklės ir gerklų skausmas, ryklės sudirginimas.
Not known: pulmonary hypertension.
Dažnis nežinomas: plaučių hipertenzija.
Common: abdominal discomfort, dyspepsia, flatulence.
Dažni: nemalonus pojūtis pilve, dispepsija, meteorizmas.
Uncommon: pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, melaena, abdominal distension, mouth ulceration, gastroesophageal reflux, stomatitis, dry mouth.
Nedažni: pankreatitas, kraujavimas iš virškinimo trakto, melena, vidurių pūtimas, burnos gleivinės išopėjimas, gastroezofaginis refliuksas, stomatitas, burnos sausumas.
Not known: gastrointestinal ulcer perforation, retroperitoneal haemorrhage, haematemesis, gastric ulcer, oesophagitis ulcerative, subileus.
Dažnis nežinomas: virškinimo trakto opos perforacija, retroperitoninis kraujavimas, vėmimas krauju, skrandžio opa, opinis ezofagitas, dalinis žarnų nepraeinamumas.
Uncommon: dysuria, micturition urgency, nocturia, pollakiuria.
Nedažni: dizurija, nenumaldomas noras šlapintis, dažnas šlapinimasis naktį, poliakiurija.
Not known: renal failure, haematuria, urinary incontinence.
Dažnis nežinomas: inkstų nepakankamumas, hematurija, šlapimo nelaikymas.
Common: night sweats, eczema, urticaria, erythema, hyperhidrosis, dry skin.
Dažni: naktinis prakaitavimas, egzema, dilgėlinė, eritema, sustiprėjęs prakaitavimas, odos sausumas.
Uncommon: exfoliative rash, ecchymosis, swelling face.
Nedažni: eksfoliacinis bėrimas, ekchimozė, veido patinimas.
Not known: erythema nodosum, skin ulcer, petechiae, photosensitivity.
Dažnis nežinomas: mazginė eritema, odos opa, petechijos, padidėjęs jautrumas šviesai.
8 Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai:
Common: musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain.
Dažni: krūtinės ląstos skausmas, kaulų ir raumenų skausmas.
Uncommon: muscular weakness.
Nedažni: raumenų silpnumas.
Not known: arthritis, joint swelling.
Dažnis nežinomas: artritas, sąnarių patinimas.
Uncommon: hyperthyroidism.
Nedažni: hipertirozė.
Not known: hypothyroidism, thyroiditis.
Dažnis nežinomas: hipotirozė, tiroiditas.
Metabolism and nutrition disorders:
9 Metabolizmo ir mitybos sutrikimai:
Common: hypomagnesaemia, hyperkalaemia, hyperglycaemia.
Dažni: hipomagnezemija, hiperkalemija, hiperglikemija.
Uncommon: hypokalaemia, hyponatraemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia, dehydration, decreased appetite, increased appetite.
Nedažni: hipokalemija, hiponatremija, hipokalcemija, hipofosfatemija, dehidracija, sumažėjęs apetitas, padidėjęs apetitas.
Not known: diabetes mellitus, hypercalcaemia, hyperphosphataemia.
Dažnis nežinomas: cukrinis diabetas, hiperkalcemija, hiperfosfatemija.
Uncommon: pneumonia, urinary tract infection, gastroenteritis, pharyngitis.
Nedažni: pneumonija, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, faringitas.
Not known: sepsis, bronchitis, herpes simplex, candidiadis.
Dažnis nežinomas: sepsis, bronchitas, herpes simplex infekcija, kandidozė.
Common: hypertension, flushing.
Dažni: hipertenzija, paraudimas.
Uncommon: hypertensive crisis, haematoma.
Nedažni: hipertenzinė krizė, hematoma.
Not known: shock haemorrhagic, hypotension, thrombosis.
Dažnis nežinomas: hemoraginis šokas, hipotenzija, trombozė.
Common: pyrexia.
Dažni: karščiavimas.
Uncommon: chest pain, face oedema, gravitational oedema, influenza-like illness, chills, malaise.
Nedažni: krūtinės skausmas, veido edema, gravitacinė edema, į gripą panašūs simptomai, šaltkrėtis, negalavimas.
Uncommon: hepatitis.
Nedažni: hepatitas.
Not known: hepatotoxicity, hepatomegaly, jaundice.
Dažnis nežinomas: toksinis poveikis kepenims, hepatomegalija, gelta.
Uncommon: breast pain, gynaecomastia, erectile dysfunction.
Nedažni: krūties skausmas, ginekomastija, sutrikusi erekcija.
Common: insomnia.
Dažni: nemiga.
Uncommon: depression, anxiety.
Nedažni: depresija, nerimo sutrikimas.
Not known: disorientation, confusional state.
Dažnis nežinomas: dezorientacija, sumišimo būklė.
9 Clinically relevant or severe abnormalities of routine haematological or biochemistry laboratory values are presented in Table 3.
Kliniškai reikšmingai ar stipriai pakitę laboratorinių įprastinių kraujo ir biocheminių tyrimų rodikliai pateikiami 3 lentelėje.
Grade 3-4 laboratory abnormalities
3- 4 laipsnio laboratorinių tyrimų pakitimai
CML-CP n=318% Grade 3-4
LML- LF n=318%
CML-AP n=120% Grade 3-4
LML- AF n=120%
Haematological parameters
Hematologiniai rodikliai
- Neutropenia - Thrombocytopenia - Anaemia
- Neutropenija - Trombocitopenija - Anemija Biocheminių tyrimų rodikliai
- Elevated creatinine - Elevated lipase - Elevated SGOT (AST) - Elevated SGPT (ALT) - Hypophosphataemia - Elevated bilirubin (total)
- Padidėjusi kreatinino koncentracija - Padidėjęs lipazės aktyvumas - Padidėjęs SGOT (AST) aktvumas - Padidėjęs SGPT (ALT) aktyvumas - Hipofosfatemija - Padidėjusi bendrojo bilirubino
< 1% 15% 1% 4% 10% 9%
< 1% 15% 1% 4% 10%
0% 17% < 1% 2% 10% 10%
0% 17% < 1% 2% 10%
4.9 Overdose
koncentracija
In the event of overdose, the patient should be observed and appropriate supportive treatment given.
Perdozavusį vaisto pacientą reikia stebėti ir skirti atitinkamą simptominį gydymą.
L01XE08
Farmakoterapinė grupė – Proteinkinazės inhibitoriai, ATC kodas – L01XE08
Tasigna is a potent inhibitor of the Abl tyrosine kinase activity of the Bcr-Abl oncoprotein both in cell lines and in primary Philadelphia-chromosome positive leukaemia cells.
Tasigna yra stiprus tiek ląstelių linijų, tiek pirminių Philadelphia chromosomai teigiamų leukeminių ląstelių Bcr- Abl onkoproteino Abl tirozino kinazės inhibitorius.
The substance binds with high affinity to the ATP-binding site in such a manner that it is a potent inhibitor of wild-type Bcr-Abl and maintains activity against 32/ 33 imatinib-resistant mutant forms of Bcr-Abl.
Preparatas stipriai prisijungia prie ATF- prijungimo vietos ir tokiu būdu stipriai slopina pirmines Bcr- Abl teigiamas naviko ląsteles bei išlieka aktyvus prieš 32 iš 33 imatinibui rezistentiškų mutantinių Bcr- Abl formų.
As a consequence of this biochemical activity, nilotinib selectively inhibits the proliferation and induces apoptosis in cell lines and in primary Philadelphia-chromosome positive leukaemia cells from CML patients.
Dėl tokio biocheminio poveikio nilotinibas selektyviai slopina ląstelių linijų ir pirminių Philadelphia chromosomai teigiamų LML sergančių pacientų leukeminių ląstelių proliferaciją bei paskatina jų apoptozę.
In murine models of CML, as a single agent nilotinib reduces tumour burden and prolongs survival following oral administration.
Tiriant LML pelių modelius nustatyta, kad geriamojo nilotinibo vartojimas palengvina vėžio simptomus ir pailgina išgyvenamumą.
Tasigna has little or no effect against the majority of other protein kinases examined, including Src, except for the PDGF, Kit and Ephrin receptor kinases, which it inhibits at concentrations within the range achieved following oral administration at therapeutic doses recommended for the treatment of CML (see Table 4).
4 lentelę).
Kinase profile of nilotinib (phosphorylation IC50 nM)
poveikis kinazių aktyvumui (fosforilinimas IC50 nM)
Clinical studies An open-label, uncontrolled, multicentre Phase II study was conducted to determine the efficacy of Tasigna in patients with imatinib resistant or intolerant CML with separate treatment arms for chronic
Klinikinių tyrimų duomenys Siekiant nustatyti Tasigna veiksmingumą LML sergantiems pacientams, kurie netoleravo ar kuriems nustatytas atsparumas imatinibui, buvo atliktas atviras, nekontroliuojamas, daugiacentris II fazės klinikinis tyrimas.
10 and accelerated phase disease.
Lėtinės ir akceleracijos LML fazių pacientai buvo išskirti į atskiras gydymo grupes.
The study is ongoing.
Šis tyrimas dar tęsiamas.
Efficacy was based on 320 CP patients and 119 AP patients enrolled.
Vaisto veiksmingumas vertintas remiantis įtrauktų 320 LF ir 119 AF pacientų duomenimis.
Median duration of treatment was 341 days for CP patients and 202 days for AP patients (see Table 5).
Gydymo trukmės mediana buvo 341 diena LML- LF sergantiems p cientams ir 202 dienos LML- AF sergantiems pacientams (žr.
Tasigna was administered on a continuous basis (twice daily 2 hours after a meal and with no food for at least one hour after administration) unless there was evidence of inadequate response or disease progression.
Tasigna buvo skiriama ilgą laiką (dozuojama du kartus per parą 2 valandas po valgio ir nevalgant mažiausiai vieną valandą po vaisto vartojimo), išskyrus atvejus, kai stebėtas nepakankamas atsakas ar ligos progresavimas.
Dose escalation to 600 mg twice daily was allowed.
Dozę buvo galima didinti iki 600 mg du kartus per parą.
Duration of exposure with Tasigna
Tasigna ekspozicijos trukmė
Chronic phase n=320
Lėtinė fazė n=320
Accelerated phase n=119
Akceleracijos fazė n=119
Median duration of therapy in days
Gydymo trukmės mediana, dienomis
(25th-75th percentiles)
(25- 75 procentilės)
Resistance to imatinib included failure to achieve a complete haematological response (by 3 months), cytogenetic response (by 6 months) or major cytogenetic response (by 12 months) or progression of disease after a previous cytogenetic or haematological response.
Rezistentiškumas imatinibui buvo nustatomas, kai nepavyko pasiekti visiško hematologinio atsako (po 3 mėnesių), citogenetinio atsako (po 6 mėnesių) ar didžiojo citogenetinio atsako (po 12 mėnesių), arba liga progresavo po anksčiau pasiekto citogenetinio ir hematologinio atsako.
Imatinib intolerance included patients who discontinued imatinib because of toxicity and were not in major cytogenetic response at time of study entry.
Imatinibo netoleravimas buvo nustatomas, kai pacientai nutraukė imatinibo vartojimą dėl toksinio poveikio arba tyrimo pradžioje nebuvo pasiekę didžiojo citogenetinio atsako.
Overall, 73% of patients were imatinib-resistant, while 27% were imatinib-intolerant.
11 Iš viso 73% pacientų buvo rezistentiški gydymui imatinibu, o 27% – imatinibo netoleravo.
The majority of patients had a long history of CML that included extensive prior treatment with other antineoplastic agents, including imatinib, hydroxyurea, interferon, and some had even failed organ transplant (Table 6).
6 lentelę).
The median highest prior imatinib dose had been 600 mg/ day for CP patients and 800 mg/ day for AP patients.
Didžiausios anksčiau vartotos imatinibo dozės mediana buvo 600 mg per parą LF pacientams ir 800 mg per parą AF pacientams.
The highest prior imatinib dose was ≥ 600 mg/ day in 75% of all patients, with 41% of patients receiving imatinib doses ≥ 800 mg/ day.
75% visų pacientų anksčiau vartota didžiausia imatinibo dozė buvo ≥600 mg per parą, o 41% pacientų – ≥800 mg per parą.
CML disease history characteristics
LML ligos istorijos ypatybės
Chronic phase (n=320)
Lėtinė fazė (n=320)
Accelerated phase (n=119)
Akceleracijos fazė (n=119)
Median time (range) Imatinib
mediana, mėnesiais
since diagnosis in months
(intervalas) Gydymas imatinibu
Median
Gydymo
Resistant Intolerant without MCyR time of imatinib treatment in
rezistentiški netoleravę be MCyR imatinibu trukmės mediana,
days (25th-75th percentiles)
(25- 75 procentilės) Anksčiau vartojo hidroksikarbamido Anksčiau vartojo interferono Anksčiau atlikta kaulų čiulpų
(515-1,485)
(515- 1 485) 83% 64%
(488-1,543)
(488- 1 543) 92% 58%
Prior hydroxyurea Prior interferon Prior bone marrow transplant
transplantacija
83% 64% 8%
8%
92% 58% 8%
8%
The primary endpoint in the CP patients was major cytogenetic response (MCyR), defined as elimination (CCyR, complete cytogenetic response) or significant reduction to < 35% Ph+ metaphases (partial cytogenetic response) of Ph+ haematopoietic cells.
Pirminis tyrimo tikslas LF pacientams buvo didysis citogenetinis atsakas (angl. major cytogenetic response – MCyR), apibūdinamas kaip Ph+ hemopoetinių ląstelių nebuvimas (visiškas citogenetinis atsakas – VSA) arba jų žymus sumažėjimas iki < 35% Ph+ metafazių (dalinis citogenetinis atsakas).
Complete haematological response (CHR) in CP patients was evaluated as a secondary endpoint.
Visiškas hematologinis atsakas (VHA) LF pacientams buvo vertinamas kaip antrinis tyrimo tikslas.
The primary endpoint in the AP patients was overall confirmed haematological response (HR), defined as either a complete haematological response, no evidence of leukaemia or return to chronic phase.
Pirminis tyrimo tikslas AF pacientams buvo bendrasis patvirtintas hematologinis atsakas (HA), apibūdinamas kaip visiškas hematologinis atsakas, leukemijos požymių nebuvimas arba grįžimas į lėtinę ligos fazę.
The MCyR rate in 320 CP patients was 49%.
MCyR buvo pasiektas 49% iš 320 LF pacientų.
Most responders achieved their MCyR rapidly within 3 months (median 2.8 months) of starting Tasigna treatment and these were sustained (median duration has not been reached).
Daugeliui pacientų, kuriems gydymas buvo veiksmingas, MCyR buvo pasiektas greitai per 3 mėnesius (mediana – 2, 8 mėnesio) nuo gydymo Tasigna pradžios ir buvo išlaikytas (atsako išlaikymo trukmės mediana nebuvo pasiekta).
Among 156 patients with MCyR 43 patients (27.6%) lost their MCyR.
Iš 156 MCyR pasiekusių pacientų 43 pacientams (27, 6%) MCyR neišlaikytas.
2.8 months).
Pacientai, kurie buvo įtraukti į tyrimą su VHA, MCyR pasiekė greičiau (po 1 mėnesio, lyginant su 2, 8 mėnesio).
Of CP patients without a baseline CHR, 70% achieved a CHR and median time to CHR was 1 month and median duration of CHR has not been reached.
70% LF pacientų, kuriems tyrimo pradžioje nebuvo VHA, pasiekė VHA; jų gydymo trukmės iki pasiekiant VHA mediana buvo 1 mėnuo, o VHA išlaikymo trukmės mediana nebuvo pasiekta.
11 The overall confirmed HR rate in 119 AP patients was 42%.
Bendrasis patvirtintas hematologinis atsakas (HA) buvo pasiektas 42% iš 119 AF pacientų.
Most responders achieved a HR early with Tasigna treatment (median 1.0 months) and these have been durable (median duration has not been reached).
Gydant Tasigna daugeliui pacientų, kuriems gydymas buvo veiksmingas, HA buvo pasiektas greičiau (mediana 1, 0 mėnesio) ir išlaikytas ilgiau (atsako išlaikymo trukmės mediana nebuvo pasiekta).
No patients have had a loss of CHR.
Nė vienam pacientui VHA neišnyko.
The MCyR rate was 27% with a median time to response of 2.0 months.
MCyR atsako dažnis buvo 27%, o trukmės iki pasiekiant atsaką mediana buvo 2, 0 mėnesio.
The rates of response for the two treatment arms are reported in Table 7.
12 Dviejų gydymo grupių atsako dažniai pateikiami 7 lentelėje.
Response in CML
LML sergančių pacientų atsakas
(Best Response Rate)
(Geriausio atsako dažnis)
Chronic Phase
Lėtinė fazė
Accelerated Phase
Akceleracijos fazė
Haematological Response (%)
Hematologinis atsakas (%)
Intolerant (n=94)
Netoleravo (n=94)
Resistant (n=226)
Rezistentiški (n=226)
Total (n=320)
Iš viso (n=320)
Total (n=119)
Iš viso (n=119)
Overall (95%CI)
Bendrasis (95% CI)
Complete NEL Return to CP Cytogenetic Response (%)
Visiškas NLP Grįžimas į LF Citogenetinis atsakas (%)
86 (74-94) - -
86 (74- 94) - -
25 7 10
70 (63- 76) 25 - 7 - 10
Major (95%CI) Complete Partial NEL = no evidence of leukaemia/ marrow 1
Didysis (95% CI) Visiškas Dalinis NLP - nėra leukemijos požymių/ kaulų 1
52 (42-62) 39 13 response
52 (42- 62) 39 13 čiulpų atsako
27 (19-35) 15 12
49 (43- 54) 27 (19- 35) 34 15 14 12
114 CP patients had a CHR at baseline and were therefore not assessable for complete haematological response
114 LF pacientams VHA buvo prieš pradedant tyrimą, todėl jie dėl visiško hematologinio atsako nevertintini
Efficacy data in patients with CML-BC are not yet available.
LML- BK pacientų efektyvumo duomenų dar nėra.
Separate treatment arms were also included in the Phase II study to investigate Tasigna in a group of CP and AP patients who had been extensively pre-treated with multiple therapies including a tyrosine kinase inhibitor agent in addition to imatinib.
Į tyrimą įtraukti pacientai, kurie anksčiau buvo ekstensyviai gydyti įvairiais preparatais, įskaitant tirozino kinazės inhibitoriumi kartu su imatinibu.
The study is ongoing.
Tyrimas dar atliekamas.
Of these patients 30/ 36 (83%) were treatment resistant not intolerant.
30 šių pacientų iš 36 (83%) pasireiškė rezistentiškumas gydymui (tačiau gydymą jie toleravo).
In 22 CP patients evaluated for efficacy Tasigna induced a 32% MCyR rate and a 50% CHR rate.
22 LF pacientams, kuriems vertintas Tasigna veiksmingumas, buvo pasiektas 32% MCyR dažnis ir 50% VHA dažnis.
In 11 AP patients, evaluated for efficacy, treatment induced a 36% overall HR rate.
11 AF pacientų, kuriems vertintas gydymo veiksmingumas, buvo pasiektas 36% bendrojo HA dažnis.
After imatinib failure, 24 different Bcr-Abl mutations were noted in 45% of chronic phase and 57% of accelerated phase CML patients who were evaluated for mutations.
Kai gydymas imatinibu neveiksmingas, 45% lėtinės fazės ir 57% akceleracijos fazės LML sergančių ir dėl mutacijų ištirtų pacientų buvo nustatytos 24 skirtingos Bcr- Abl mutacijos.
Tasigna demonstrated efficacy in patients harboring a variety of Bcr-Abl mutations associated with imatinib resistance, except T315I.
Tasigna buvo veiksmingas vaistas pacientams, kuriems buvo nustatyta įvairių su rezistentiškumu imatinibui susijusių Bcr- Abl mutacijų, išskyrus T315I.
Absorption Peak concentrations of nilotinib are reached 3 hours after oral administration.
Absorbcija Išgėrus vaisto, didžiausia nilotinibo koncentracija kraujyje pasiekiama po 3 valandų.
Nilotinib absorption following oral administration was approximately 30%.
Išgerto nilotinibo absorbcija yra apytiksliai 30%.
In healthy volunteers, Cmax and area under the serum concentration-time curve (AUC) of nilotinib are increased by 112% and 82%, respectively, compared to fasting conditions when Tasigna is given with food.
Sveikiems savanoriams Tasigna vartojant valgio metu, nilotinibo Cmax ir plotas po serumo koncentracijos priklausomybės nuo laiko kreive (AUC) padidėjo atitinkamai 112% ir 82%, lyginant su tuo atveju, jei vaisto buvo vartojama nevalgius.
Administration of Tasigna 30 minutes or 2 hours after food increased bioavailability of nilotinib by 29% or 15%, respectively (see sections 4.2, 4.4 and 4.5).
4. 2, 4. 4 ir 4. 5 skyrius).
Distribution The blood-to-plasma ratio of nilotinib is 0.71.
Pasiskirstymas Nilotinibo koncentracijos kraujyje ir plazmoje santykis yra 0, 71.
Plasma protein binding is approximately 98% on the basis of in vitro experiments.
Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, apie 98% vaisto jungiasi su plazmos baltymais.
Biotransformation Main metabolic pathways identified in healthy subjects are oxidation and hydroxylation.
Biotransformacija Pagrindinis vaisto metabolizmo būdas, nustatytas sveikiems asmenims, yra oksidacija ir hidroksilinimas.
None of the metabolites contribute significantly to the pharmacological activity of nilotinib.
Nilotinibas yra svarbiausias serume cirkuliuojantis komponentas, nė vienas iš jo metabolitų neturi reikšmingos įtakos farmakologiniam nilotinibo veikimui.
Nilotinib is primarily metabolised by CYP3A4, with possible minor contribution from CYP2C8.
Nilotinibas daugiausia metabolizuojamas kepenų CYP3A4 sistemos, galimai nedaug prisideda ir CYP2C8.
12 Elimination After a single dose of radiolabelled nilotinib in healthy subjects, more than 90% of the dose was eliminated within 7 days, mainly in faeces (94% of the dose).
13 Eliminacija Sveikiems asmenims išgėrus vienkartinę radioaktyviuoju izotopu žymėto nilotinibo dozę, daugiau kaip 90% dozės išsiskyrė per 7 dienas, daugiausia su išmatomis (94% dozės).
Parent drug accounted for 69% of the dose.
69% dozės išsiskyrė nepakitusio nilotinibo pavidalu.
Linearity / non-linearity Steady-state nilotinib exposure was dose-dependent, with less than dose-proportional increases in systemic exposure at dose levels higher than 400 mg given as once-daily dosing.
Kai vaisto dozė buvo didesnė nei 400 mg vieną kartą per parą, sisteminė ekspozicija didėjo lėčiau nei būtų proporcinga didinamai dozei.
Daily serum exposure to nilotinib with 400 mg twice-daily dosing at steady state was 35% higher than with 800 mg once-daily dosing.
Pasiekus pastoviąją koncentraciją ir skiriant po 400 mg du kartus per parą, nilotinibo ekspozicija serume buvo 35% didesnė nei skiriant po 800 mg vieną kartą per parą.
There was no relevant increase in exposure to nilotinib when the dose was increased from 400 mg twice daily to 600 mg twice daily.
Didinant nilotinibo dozę nuo 400 mg du kartus per parą iki 600 mg du kartus per parą, jo ekspozicija reikšmingai nedidėjo.
Characteristics in patients Steady-state conditions were essentially achieved by day 8.
Pacientų ypatybės Pastovioji vaisto koncentracija kraujyje buvo pasiekiama po 8 dienų.
An increase in serum exposure to nilotinib between the first dose and steady state was approximately 2-fold for daily dosing and 3.8-fold for twice-daily dosing.
Skirtumas tarp nilotinibo ekspozicijos serume po pirmosios dozės ir pasiekus pastoviąją koncentraciją buvo apie du kartus (dozuojant vieną kartą per parą) ir 3, 8 karto (dozuojant du kartus per parą).
The apparent elimination half-life estimated from the multiple-dose pharmacokinetics with daily dosing was approximately 17 hours.
Menamas pusinės eliminacijos laikas remiantis kartotinių dozių farmakokinetika ir dozuojant vieną kartą per parą buvo apie 17 valandų.
Inter-patient variability in nilotinib pharmacokinetics was moderate to high.
Nilotinibo farmakokinetikos skirtumai įvairiems pacientams yra vidutiniai ar dideli.
Nilotinib has been evaluated in safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity and phototoxicity studies.
Nilotinibo poveikis įvertintas atlikus ikiklinikinius farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksinio, genotoksinio, toksinio poveikio reprodukcijai ir fototoksinio poveikio tyrimus.
Nilotinib did not have effects on CNS or respiratory functions.
Nilotinibas neturi įtakos CNS ir kvėpavimo veiklai.
In vitro cardiac safety studies demonstrated a preclinical signal for QT prolongation, based upon block of hERG currents and prolongation of the action potential duration in isolated rabbit hearts by nilotinib.
Įvertinus in vitro atliktų poveikio širdžiai tyrimų duomenis, buvo nustatytas galimas QT intervalo pailgėjimas dėl nilotinibo poveikyje pasireiškusių izoliuotų triušių širdžių hERG kanalų blokados ir veikimo potencialo trukmės pailgėjimo.
No effects were seen in ECG measurements in dogs or monkeys treated for up to 39 weeks or in a special telemetry study in dogs.
Poveikio 39 savaites gydytų šunų ir bezdžionių EKG rodikliams ir šunims specialių telemetrinių tyrimų metu nenustatyta.
Repeated-dose toxicity studies in dogs of up to 4 weeks’ duration and in cynomolgus monkeys of up to 9 months’ duration revealed the liver as the primary target organ of toxicity of nilotinib.
Kartotinių dozių nilotinibo toksinio poveikio tyrimai (iki 4 savaičių trukmės šunims ir iki 9 mėnesių trukmės makakų genties bezdžionėms) parodė, kad kepenys yra pirmiausia pažeidžiamas organas.
Alterations included increased alanine aminotransferase and alkaline phosphatase activity and histopathology findings (mainly sinusoidal cell or Kupffer cell hyperplasia/ hypertrophy, bile duct hyperplasia and periportal fibrosis).
Kepenų pažeidimas pasireiškė kaip padidėjęs alanino aminotranferazės ir šarminės fosfatazės aktyvumas ir histopatologiniai pakitimai (daugiausia sinusoidinių arba Kupfferio ląstelių hiperplazija/ hipertrofija, tulžies latakėlių hiperplazija ir periportinė fibrozė).
In general the changes in clinical chemistry were fully reversible after a four-week recovery period and the histological alterations showed partial reversibility.
Paprastai po keturių savaičių trukmės sveikimo laikotarpio klinikinių biocheminių rodiklių pokyčiai buvo visiškai grįžtami, o histopatologiniai pakitimai – dalinai grįžtami.
Exposures at the lowest dose levels at which the liver effects were seen were lower than the exposure in humans at a dose of 800 mg/ day.
Mažiausios nilotinibo dozės, kuri ikiklinikinių tyrimų metu sukėlė poveikį kepenims, ekspozicija buvo mažesnė nei žmonėms skiriamos 800 mg per parą dozės ekspozicija.
Only minor liver alterations were seen in mice or rats treated for up to 26 weeks.
26 savaites gydytoms pelėms ir žiurkėms buvo nustatyti tik nedideli kepenų pažeidimai.