qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Dosage adjustment should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Turi būti svarstoma, ar nereikia pakeisti dozavimo, ypač jeigu suvartota daugiau negu viena midazolamo dozė.
Careful monitoring of patients with regard to sedative effects is warranted.
Būtina nuolat atidžiai stebėti raminamąjį poveikį pacientams.
A decrease in the dose of the benzodiazepine may be required.
Gali prireikti mažinti benzodiazepino dozę.
Triazolam (saquinavir/ ritonavir) Calcium channel blockers
Triazolamas (sakvinaviras/ ritonaviras)
Concentrations of triazolam may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Kai kartu vartojama Invirase/ ritonaviro, triazolamo koncentracija gali padidėti.
Contraindicated in combination with saquinavir/ ritonavir, due to the risk of potentially prolonged or increased sedation and respiratory depression (see section 4.3).
Dėl galimos pailgėjusios ir sustiprėjusios sedacijos bei kvėpavimo slopinimo rizikos triazolamas kartu su sakvinaviru/ ritonaviru yra kontraindikuojamas (žr.
Caution is warranted and clinical monitoring of patients is recommended.
4. 3 skyrių).
Interaction
Sąveika Kai vartojama kartu su Invirase/ ritonaviru, šių vaistinių preparatų koncentracijos gali padidėti.
Recommendations concerning co- administration
Vartojimo kartu rekomendacijos Rekomenduojama vartoti atsargiai ir nuolat stebėti klinikinę pacientų būklę.
- Dexamethasone (saquinavir/ ritonavir)
- Deksametazonas (sakvinaviras/ ritonaviras)
- Dexamethasone (unboosted saquinavir)
- Deksametazonas (sakvinaviras, kai jo veikimas nesustiprinamas)
- Dexamethasone induces CYP3A4 and may decrease saquinavir concentrations.
- Deksametazonas indukuoja CYP3A4 ir gali sumažinti sakvinaviro koncentraciją.
- Use with caution.
- Vartotina atsargiai.
Saquinavir may be less effective in patients taking dexamethasone.
Pacientams, kurie vartoja deksametazono, sakvinaviras gali būti mažiau veiksmingas.
Fluticasone propionate 50 mcg qid, intranasal (ritonavir 100 mg bid)
50 µg 4k/ p į nosį (ritonaviras
Fluticasone propionate ↑ Intrinsic cortisol ↓ 86% (90% CI 82%-89%) Greater effects may be expected when fluticasone propionate is inhaled.
(90% PI 82% - 89%) Kai flutikazono propionato inhaliuojama, lauktinas didesnis poveikis.
Systemic corticosteroid effects including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway e. g. budesonide.
Gauta pranešimų, kad pacientams, kurie vartojo ritonaviro ir inhaliavo ar vartojo į nosį flutikazono propionato, išryškėjo sisteminis kortikosteroidų poveikis, įskaitant Kušingo sindromą ir antinkščių funkcijos slopinimą; šių reiškinių taip pat gali atsirasti vartojant kitų kortikosteroidų, kuriuos metabolizuojant dalyvauja P450 3A, pvz., budezonido.
Concomitant administration of boosted saquinavir and fluticasone propionate and other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway (e. g. budesonide) is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Turi būti svarstoma – ar mažinti gliukokortikoido dozę, atidžiai kontroliuojant jo vietinį ir sisteminį poveikį, ar skirti kito gliukokortikoido, kuris nėra CYP3A4 substratas (pvz., beklometazono).
Dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (e. g.
Vaistiniai preparatai, kurie yra P- glikoproteino substratai Rusmenės glikozidai Kai Invirase/ ritonaviro vartojama Digoksinas, 0, 5 mg
Effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels yet unknown.
kartu su digoksinu, reikalingas
beclomethasone).
atsargumas.
In case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Digoksino
Medicinal products that are substrates of P-glycoprotein Digitalis glycosides Digoxin 0.5 mg single dose (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid)
(sakvinaviras/ ritonaviras po
Digoxin AUC0-72 ↑ 49% Digoxin Cmax ↑ 27% Digoxin levels may differ over time.
koncentracija gali keistis.
Large increments of digoxin may be expected when saquinavir/ ritonavir is introduced in patients already treated with digoxin.
Kai sakvinaviro/ ritonaviro pradedama skirti pacientams, kurie jau gydomi digoksinu, galima laukti ryškių digoksino koncentracijos padidėjimų.
Caution should be exercised when Invirase/ ritonavir and digoxin are co- administered.
nuolat tikrinama ir, jei reikia, svarstoma, ar nereikia mažinti digoksino dozės.
Histamine H2-receptor antagonist -
Histamino H2 receptorių antagonistai -
Ranitidine (saquinavir/ ritonavir)
Ranitidinas (sakvinaviras/ ritonaviras)
Ranitidine (unboosted saquinavir)
Ranitidinas (sakvinaviras, kai jo veikimas nesustiprinamas)
- Saquinavir AUC ↑ 67%
- Sakvinaviro AUC ↑ 67%
Increase not thought to be clinically relevant.
Manoma, kad šis padidėjimas nėra kliniškai svarbus.
No dose adjustment of saquinavir recommended.
Sakvinaviro dozės keisti nerekomenduojama.
HMG-CoA reductase inhibitors Pravastatin Fluvastatin (saquinavir/ ritonavir)
11 Vaistinis preparatas pagal gydymo sritį (Invirase dozė, kuri vartota tyrimo metu) Pravastatinas Fluvastatinas (sakvinaviras/ ritonaviras)
Interaction not studied.
Sąveika Sąveika netirta.
Metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4.
Pravastatino ir fluvastatino metabolizmas nepriklauso nuo CYP3A4.
Interaction via effects on transport proteins cannot be excluded.
Negalima paneigti sąveikos, susijusios su poveikiu į vaistą nešančius baltymus
Interaction unknown.
Vartojimo kartu rekomendacijos Sąveika nežinoma.
If no alternative treatment is available, use with careful monitoring.
Jei nėra alternatyvaus gydymo, vartotina atliekant atidų monitoringą.
Simvastatin Lovastatin (saquinavir/ ritonavir)
(sakvinaviras/ ritonaviras)
Simvastatin ↑↑ Lovastatin ↑↑ Plasma concentrations highly dependent on CYP3A4 metabolism.
Koncentracijos plazmoje labai priklauso nuo CYP3A4.
Increased concentrations of simvastatin and lovastatin have been associated with rhabdomyolysis.
4. 3 skyrių).
These medicinal products are contraindicated for use with Invirase/ ritonavir (see section 4.3).
Atorvastatinas (sakvinaviras/ ritonaviras) Imunosupresantai
11
Atorvastatino metabolizmas mažiau priklauso nuo CYP3A4.
Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
Kai atorvastatino vartojama kartu su Invirase/ ritonaviru, reikia skirti mažiausią galimą jo dozę ir pacientas turi būti nuolat atidžiai stebimas, ar neatsirado miopatijos požymių/ simptomų (raumenų silpnumo, raumenų skausmo, padidėjusio plazmos kreatininkinazės aktyvumo).
Interaction
Ciklosporinas
Recommendations concerning co- administration
Kai šių vaistinių preparatų vartojama
Atorvastatin (saquinavir/ ritonavir) Immunosuppressants
Kai kartu vartojama
Atorvastatin is less dependent on CYP3A4 for metabolism.
kartu su Invirase/ ritonaviru, jų
When used with Invirase/ ritonavir, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered and the patient should be carefully monitored for signs/ symptoms of myopathy (muscle weakness, muscle pain, rising plasma creatinine kinase).
Invirase/ ritonaviro, būtinas atidus
Ciclosporin Tacrolimus Rapamycin (saquinavir/ ritonavir) Narcotic analgesics
Rapamicinas (sakvinaviras/ ritonaviras) Narkotiniai analgetikai
Concentrations of these medicinal products increase several fold when co-administered with Invirase/ ritonavir.
koncentracijos kelis kartus padidėja.
Careful therapeutic drug monitoring is necessary for immunosuppressants when co-administered with Invirase/ ritonavir.
imunosupresantų monitoringas.
Methadone 60-120 mg qd (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid) Neuroleptics
1k/ p (sakvinaviras/ ritonaviras po 1000/ 100 mg 2k/ p) Neuroleptikai
Methadone AUC ↓ 19% (90% CI 9% to 29%) None of the 12 patients experienced withdrawal symptoms.
(90% PI 9% - 29%) Nė vienas pacientas iš 12 nepatyrė abstinencijos simptomų.
Pimozide (saquinavir/ ritonavir) Oral contraceptives
Pimozidas (sakvinaviras/ ritonaviras) Geriamieji kontraceptikai
Concentrations of pimozide may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Kai kartu vartojama su Invirase/ ritonaviru, pimozido koncentracija gali padidėti.
Due to a potential for life threatening cardiac arrhythmias, Invirase/ ritonavir is contra-indicated in combination with pimozide (see section 4.3).
4. 3 skyrių).
Ethinyl estradiol (saquinavir/ ritonavir)
Etinilestradiolis (sakvinaviras/ ritonaviras)
Concentration of ethinyl estradiol may be decreased when co- administered with Invirase/ ritonavir.
Kai vartojama kartu su Invirase/ ritonaviru, etinilestradiolio koncentracija gali sumažėti.
Alternative or additional contraceptive measures should be used when oestrogen-based oral contraceptives are co-administered.
Kai vartojama kartu su estrogenų pagrindu veikiančiais geriamaisiais kontraceptikais, turi būti naudojamos alternatyvios ar papildomos kontraceptinės priemonės
Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors -
5 tipo fosfodiesterazės (PDE5) - Sildenafilis (sakvinaviras/ ritonaviras)
Interaction with Invirase/ ritonavir not studied.
inhibitoriai - Sąveika su Invirase/ ritonaviru netirta. - Sakvinaviras ↔
Sildenafil 100 mg (single dose) (unboosted saquinavir
- Sildenafilis 100 mg (vienkartinė dozė)
Saquinavir ↔ Sildenafil Cmax ↑ 140% Sildenafil AUC ↑ 210%
Sildenafilio Cmax ↑ 140%
- Use sildenafil with caution at reduced doses of no more than 25 mg every 48 hours with
- Kai vartojama kartu su Invirase/ ritonaviru, sildenafilio
1200 mg tid)
(sakvinaviras po 1200 mg
Sildenafil is a substrate of CYP3A4.
Vartojimo kartu rekomendacijos reiškinių.
increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
Invirase/ ritonaviru, vardenafilio
Vardenafil (saquinavir/ ritonavir)
(sakvinaviras/ ritonaviras)
Concentrations of vardenafil may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Invirase/ ritonaviro, vardenafilio koncentracija gali padidėti.
Use vardenafil with caution at reduced doses of no more than 2.5 mg every 72 hours with increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
Kai vartojama kartu su
Tadalafil (saquinavir/ ritonavir)
(sakvinaviras/ ritonaviras) Protonų siurblio inhibitoriai
Concentrations of tadalafil may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Sakvinaviro AUC ↑ 82%
Use tadalafil with caution at reduced doses of no more than 10 mg every 72 hours with increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
reikia vartoti atsargiai, sumažintomis dozėmis, ne didesnėmis nei 10 mg kas 72 valandas ir atidžiai stebėti, ar neatsiranda nepageidaujamų reiškinių
12 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study) Proton pump inhibitors
Omeprazolas po 40 mg 1k/ p
Interaction
(90% PI 44- 131%)
Recommendations concerning co- administration
Rekomenduojamas galimo
Omeprazole 40 mg qd (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid)
(sakvinaviras/ ritonaviras po
Saquinavir AUC ↑ 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax ↑ 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir ↔
Sakvinaviro Cmax ↑ 75%
Monitoring for potential saquinavir toxicities is recommended.
sakvinaviro toksinio poveikio
Other proton pump inhibitors (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid) Others
1000/ 100 mg 2k/ p) Kiti protonų siurblio inhibitoriai (sakvinaviras/ ritonaviras po 1000/ 100 mg 2k/ p) Kita sąveika
No data are available on the concomitant administration of Invirase/ ritonavir and other proton pump inhibitors.
(90% PI 38- 123%) Ritonaviras ↔ Apie Invirase/ ritonaviro vartojimą kartu su kitais protonų siurblio inhibitoriais duomenų nėra.
If omeprazole or other proton pump inhibitors are taken concomitantly with Invirase/ ritonavir, monitoring for potential saquinavir toxicities is recommended.
Jeigu omeprazolo ar kitų protonų siurblio inhibitorių vartojama kartu su Invirase/ ritonaviru, rekomenduojamas sakvinaviro galimo toksinio poveikio monitoringas.
Ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) (saquinavir/ ritonavir)
Skalsių alkaloidai (pvz., ergotaminas, dihidroergotaminas, ergonovinas ir metilergonovinas) (sakvinaviras/ ritonaviras)
Invirase/ ritonavir may increase ergot alkaloids exposure, and consequently, increase the potential for acute ergot toxicity.
Invirase/ ritonaviras gali padidinti skalsių alkaloidų ekspoziciją ir tuo pačiu ūminį skalsių alkaloidų toksiškumą.
The concomitant use of Invirase/ ritonavir and ergot alkaloids is contra-indicated (see section 4.3).
4. 3 skyrių).
- Grapefruit juice (saquinavir/ ritonavir)
- Greipfrutų sultys (sakvinaviras/ ritonaviras)
- Grapefruit juice (single dose) (unboosted saquinavir)
- Greipfrutų sultys (vienkartinė dozė) (sakvinaviras, kai jo veikimas nesustiprinamas)
- Saquinavir ↑ 50% (normal strength grapefruit juice) - Saquinavir ↑ 100% (double strength grapefruit juice)
- Sakvinaviras ↑ 50% (normalios koncentracijos greipfrutų sultys). - Sakvinaviras ↑ 100% (dvigubai koncentruotesnės greipfrutų sultys).
- Increase not thought to be clinically relevant.
- Manoma, kad šis padidėjimas kliniškai nesvarbus.
- Garlic capsules (saquinavir/ ritonavir)
- Česnako kapsulės (sakvinaviras/ ritonaviras)
- Interaction with Invirase/ ritonavir not studied.
- Sąveika su Invirase/ ritonaviru netirta. - Sakvinaviro AUC ↓ 51%
- Garlic capsules (dose approx. equivalent to two 4 g cloves of garlic daily) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
- Česnako kapsulės (dozė maždaug tolygi
- Saquinavir AUC ↓ 51% Saquinavir Ctrough ↓ 49% (8 hours post dose) Saquinavir Cmax ↓ 54%.
Sakvinaviro Cmažiausia ↓ 49%
- Patients on saquinavir treatment must not take garlic capsules due to the risk of decreased plasma concentrations and loss of virological response and possible resistance to one or more components of the antiretroviral regimen.
- Pacientams, kurie gydomi sakvinaviru, draudžiama vartoti
13 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
česnako kapsulių, nes yra rizika,
Interaction
suvartojimo)
Recommendations concerning co- administration
kad sumažės vaisto koncentracija
John’ s wort (saquinavir/ ritonavir)
(sakvinaviras po 1200 mg
- Interaction with Invirase/ ritonavir not studied.
Sakvinaviro Cmax ↓ 54%.
John’ s wort (unboosted saquinavir) Other potential interactions
plazmoje, išnyks virusologinis
- Plasma levels of saquinavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St.
3k/ p, kai jo veikimas nesustiprinamas)
John’ s wort (Hypericum perforatum).
atsakas ir gali atsirasti atsparumas vienam ar keliems
This is due to induction of drug metabolising enzymes and/ or transport proteins by St.
13 Vaistinis preparatas pagal gydymo sritį (Invirase dozė, kuri vartota tyrimo metu)
John’ s wort.
Sąveika
- Herbal preparations containing St.
Vartojimo kartu rekomendacijos priešretrovirusinio gydymo režimams.
If a patient is already taking St.
- Sąveika su Invirase/ ritonaviru netirta. - Kai kartu vartojamas augalinis paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum) preparatas, sakvinaviro koncentracija plazmoje gali būti sumažėjusi.
John’ s wort, check viral levels and if possible saquinavir levels.
Paprastoji jonažolė indukuoja vaistą metabolizuojančius fermentus ir (arba) jį nešančius baltymus.
Saquinavir levels may increase on stopping St.
- Kartu su Invirase draudžiama vartoti vaistažolių preparatų, kuriuose yra paprastosios jonažolės.
John’ s wort, and the dose of saquinavir may need adjusting.
Jeigu pacientas jau vartoja paprastąją jonažolę, reikia liautis ją vartoti, patikrinti virusų koncentraciją ir, jei galima, sakvinaviro koncentraciją.
The inducing effect of St.
Nustojus vartoti paprastąją jonažolę, sakvinaviro koncentracija gali didėti, todėl gali prireikti keisti sakvinaviro dozę.
John’ s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment.
Nustojus gydyti paprastąja jonažole, jos fermentus indukuojantis poveikis gali išlikti mažiausiai 2 savaites.
Medicinal products that are substrates of CYP3A4 e. g. dapsone, disopyramide, quinine, fentanyl, and alfentanyl (unboosted saquinavir)
Vaistiniai preparatai, kurie yra CYP3A4 substratai Šiuos derinius reikia skirti atsargiai.
Although specific studies have not been performed, co-administration of Invirase/ ritonavir with medicinal products that are mainly metabolised by CYP3A4 pathway may result in elevated plasma concentrations of these medicinal products.
Nors specialių tyrimų neatlikta, Pvz., dapsonas, vartojant Invirase/ ritonaviro su dizopiramidas, kvininas, vaistiniais preparatais, kurie fentanilis ir alfentanilis daugiausia metabolizuojami (sakvinaviras, kai jo dalyvaujant CYP3A4, šių vaistinių veikimas nesustiprinamas) preparatų koncentracijos plazmoje gali padidėti.
These combinations should be given with caution.
Vaistiniai preparatai, kurie greitina masės slinkimą virškinimo traktu Metoklopramidas
It is unknown whether medicinal products which reduce the gastrointestinal transit time could lead to lower saquinavir plasma concentrations.
Ar vaistiniai preparatai, greitinantys masės slinkimą virškinimo traktu, galėtų mažinti sakvinaviro koncentraciją plazmoje, nežinoma.
Evaluation of experimental animal studies does not indicate direct or indirect harmful effects with respect to the development of the embryo or foetus, the course of gestation and peri- and post-natal development.
Tyrimai su eksperimentiniais gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio gemalo ar vaisiaus raidai, nėštumo eigai, taip pat perinatalinei ir postnatalinei raidai neparodė.
Clinical experience in pregnant women is limited:
Nėščių moterų gydymo klinikinė patirtis maža.
Congenital malformations, birth defects and other disorders (without a congenital malformation) have been reported rarely in pregnant women who had received saquinavir in combination with other antiretroviral agents.
Apie apsigimimus, gimdymo ir kitus sutrikimus (nesant apsigimimų), kai nėščios moterys vartojo sakvinaviro kartu su kitais priešretrovirusiniais vaistais, pranešama retai.
However, so far the available data are insufficient and do not identify specific risks for the unborn child.
Tačiau iki šiol dėl nepakankamai turimų duomenų specifiniai pavojai, gresiantys negimusiam kūdikiui, nenustatyti.
Saquinavir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus (see section 5.3).
5. 3 skyrių).
There are no laboratory animal or human data available on secretion of saquinavir in breast milk.
Duomenų apie sakvinaviro patekimą į laboratorinių gyvūnų ar moters pieną nėra.
The potential for adverse reactions to saquinavir in nursing infants cannot be assessed, and therefore, breast-feeding should be discontinued prior to receiving saquinavir.
Sakvinaviro nepageidaujamo poveikio žindomiems kūdikiams pavojaus nustatyti negalima, todėl prieš pradedant vartoti sakvinaviro, žindyti kūdikį reikia liautis.
It is recommended that HIV-infected women do not breast feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Siekiant išvengti užkrėtimo ŽIV, šiuo virusu infekuotoms motinoms rekomenduojama savo kūdikių išvis jokiomis aplinkybėmis nežindyti.
Invirase may have a minor influence on the ability to drive and use machines.
14 Invirase gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali silpnai veikti.
Dizziness and fatigue have been reported during treatment with Invirase.
Gauta pranešimų, kad gydant Invirase preparatu atsirado svaigulys ir nuovargis.
14 4.8 Undesirable effects
4. 8 Nepageidaujamas poveikis
The following adverse events with an at least possible relationship to ritonavir boosted saquinavir (i. e. adverse reactions) were reported most frequently: nausea, diarrhoea, fatigue, vomiting, flatulence, and abdominal pain.
Pranešama, kad dažniausi nepageidaujami reiškiniai (t. y. nepageidaujamos reakcijos), kurie bent kiek galėjo būti susiję su sakvinaviru, kurio veikimą stiprino ritonaviras, buvo šie: pykinimas, viduriavimas, nuovargis, vėmimas, dujų kaupimasis virškinimo trakte ir pilvo skausmas.
For comprehensive dose adjustment recommendations and drug-associated adverse reactions for ritonavir and other medicinal products used in combination with saquinavir, physicians should refer to the Summary of Product Characteristics for each of these medicinal products.
Išsamių dozės tikslinimo rekomendacijų ir informacijos apie ritonaviro bei kitų vaistinių preparatų, vartojamų kartu su sakvinaviru, sukeliamas nepageidaujamas reakcijas gydytojai turėtų ieškoti kiekvieno šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.
Adverse reactions from clinical trials where saquinavir was boosted with ritonavir
Nepageidaujamos reakcijos klinikinių tyrimų metu, kai sakvinaviro veikimą sustiprino ritonaviras
Limited data is available from two studies where the safety of saquinavir soft capsule (1000 mg twice daily) used in combination with low dose ritonavir (100 mg twice daily) for at least 48 weeks was studied in 311 patients.
Nedaug duomenų gauta atlikus du tyrimus, kai tirta 311 pacientų, kurie sakvinaviro minkštomis kapsulėmis (po 1000 mg du kartus per parą) vartojo kartu su maža ritonaviro doze (po 100 mg du kartus per parą) mažiausiai 48 savaites. Nepageidaujamos reakcijos, kurios pasitaikė šių dviejų aptariamų tyrimų pacientams, susumuotos 2 lentelėje.
Adverse reactions in these two pivotal studies are summarised in Table 2.
2 lentelė.
(Very common (≥ 10%); common (≥ 1% and < 10%))
Nepageidaujamų reakcijų ir laboratorinių tyrimų rodmenų ryškių nukrypimų nuo normos dažnis MaxCmin1 ir MaxCmin2 tyrimų metu (labai dažnas – ≥ 10%, dažnas – ≥ 1% ir < 10%).
Body System Frequency of Reaction
Nepageidaujamos reakcijos Organizmo sistema Reakcijos dažnis
Grades 3 & 4
3 ir 4 laipsnio
All Grades
Visų laipsnių
Blood and the lymphatic system disorders Common Immune system disorders
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Dažni Imuninės sistemos sutrikimai
Common
Dažni Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Metabolism and nutrition disorders Common Psychiatric disorders
Dažni Psichikos sutrikimai
Diabetes mellitus
Cukrinis diabetas
Diabetes mellitus, anorexia, increased appetite
Cukrinis diabetas, anoreksija, padidėjęs apetitas
Common Nervous System Disorders
Dažni Nervų sistemos sutrikimai
Decreased libido, sleep disorder
Sumažėjęs lytinis potraukis, sutrikęs miegas
Paraesthesia, peripheral neuropathy, dizziness, dysgeusia, headache
Parestezija, periferinė neuropatija, svaigulys, sutrikęs skonio pojūtis, galvos skausmas
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common Gastrointestinal disorders
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Dažni Dusulys Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažni
Diarrhoea, nausea
Viduriavimas, pykinimas
Diarrhoea, nausea, vomiting
Viduriavimas, pykinimas, vėmimas
Vomiting, abdominal distension, abdominal pain, upper abdominal pain, constipation, dry mouth, dyspepsia, eructation, flatulence, lip dry, loose stools
Vėmimas, pilvo pūtimas, pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, dispepsija, raugulys, dujų kaupimasis žarnyne, lūpų džiūvimas, tuštinimasis skystomis išmatomis
Skin and subcutaneous tissue disorders Common
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Acquired lipodystrophy
Įgyta lipodistrofija
Acquired lipodystrophy, alopecia, dry skin, eczema, lipoatrophy, pruritus, rash
Įgyta lipodistrofija, alopecija, odos sausėjimas, egzema, lipoatrofija, niežulys, bėrimas
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common General disorders and administration site conditions
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Dažni Raumenų spazmai Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Dažni Tyrimai
Muscle spasms
Nuovargis
Asthenia, fatigue, increased fat tissue, malaise
Astenija, nuovargis, riebalinio audinio padaugėjimas, negalavimas
Increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, increased blood cholesterol, increased blood triglycerides, increased low density lipoprotein, decreased platelet count
Padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas, padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas, padidėjusi cholesterolio koncentracija kraujyje, padidėjusi trigliceridų koncentracija kraujyje, padidėjusi mažo tankio lipoproteinų koncentracija, sumažėjęs trombocitų skaičius
Increased blood amylase, increased blood bilirubin, increased blood creatinine, decreased haemoglobin, decreased lymphocyte count, decreased white blood cell count
Padidėjęs kraujo amilazės aktyvumas, padidėjusi bilirubino koncentracija kraujyje, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, sumažėjusi hemoglobino koncentracija, sumažėjęs limfocitų skaičius, sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius
Post-marketing experience with saquinavir
Poregistracinė sakvinaviro vartojimo patirtis
Serious and non-serious adverse reactions from post-marketing spontaneous reports (where saquinavir was taken as the sole protease inhibitor or in combination with ritonavir), not mentioned previously in section 4.8, for which a causal relationship to saquinavir cannot be excluded, are summarised below.
Sunkios ir nesunkios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias laisvanoriškai buvo pranešta po preparato registracijos (kai sakvinaviras vartotas kaip vienintelis proteazės inhibitorius ar derintas su ritonaviru), kurios anksčiau 4. 8 skyriuje neminėtos ir kurių priežastinio ryšio su sakvinaviru negalima paneigti, yra susumuotos toliau.
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is unknown.
Kadangi šie duomenys gauti iš laisvanoriškos pranešimų sistemos, nepageidaujamų reakcijų dažnis yra nežinomas.
Hypersensitivity.
• Imuninės sistemos sutrikimai: padidėjęs jautrumas.
• Metabolism and nutrition disorders:
• Metabolizmo ir mitybos sutrikimai:
- Diabetes mellitus or hyperglycaemia sometimes associated with ketoacidosis (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of
- Lipodistrofija: kombinuotas priešretrovirusinis gydymas susijęs su ŽIV infekuotų pacientų
body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsicervical fat accumulation (buffalo hump).
kūno riebalų persiskirstymu (lipodistrofija), pvz., sumažėja periferinių ir veido poodinių riebalų, padaugėja riebalų pilvo ertmėje ir vidaus organuose, hipertrofuoja krūtys, riebalai kaupiasi ant sprando (buivolo kupra).
- Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as
- Kombinuotas priešretrovirusinis gydymas susijęs su metabolizmo sutrikimais −
hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
hipertrigliceridemija, hipercholesterolemija, atsparumu insulinui, hiperglikemija ir hiperlaktatemija (žr.
Somnolence, convulsions.
4. 4 skyrių).
• Vascular disorders:
• Nervų sistemos sutrikimai: somnolencija, traukuliai.
• Hepato-biliary disorders:
• Kraujagyslių sutrikimai: buvo pranešimų, kad A ir B tipo hemofilija sergantiems pacientams, gydytiems proteazės inhibitoriais, padidėjo kraujavimas, įskaitant savaimines odos hematomas ir hemartrozes (žr.
Hepatitis.
4. 4 skyrių).
• Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
16 • Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai: hepatitas.
Increased CPK, myalgia, myositis and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside analogues.
• Skeleto raumenų, jungiamojo audinio ir kaulų sutrikimai: gauta pranešimų, kad vartojant proteazės inhibitorių, ypač kartu su nukleozidų analogais, padidėjo kreatinfosfokinazės aktyvumas, buvo mialgija, miozitas ir retai – rabdomiolizė.
Renal impairment.
• Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai: pablogėjusi inkstų funkcija.
• In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
There is limited experience of overdose with saquinavir.
Sakvinaviro perdozavimo patirties turima mažai.
Whereas acute or chronic overdose of saquinavir alone did not result in major complications, in combination with other protease inhibitors, overdose symptoms and signs such as general weakness, fatigue, diarrhoea, nausea, vomiting, hair loss, dry mouth, hyponatraemia, weight loss and orthostatic hypotension have been observed.
Tuo tarpu kai vien sakvinaviro ūminis arba lėtinis perdozavimas nesukelia didesnių komplikacijų, vartojant jo kartu su kitais proteazės inhibitoriais pastebėti tokie perdozavimo simptomai ir požymiai, kaip bendras silpnumas, nuovargis, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, plaukų slinkimas, burnos džiūvimas, hiponatremija, sumažėjęs svoris ir ortostatinė hipotenzija.
There is no specific antidote for overdose with saquinavir.
Sakvinaviro perdozavimo atveju specifinio priešnuodžio nėra.
Treatment of overdose with saquinavir should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and ECG, and observations of the patient ’ s clinical status.
Perdozavus sakvinaviro taikomos bendros palaikomosios priemonės, įskaitant gyvybinių funkcijų ir EKG monitoringą ir paciento klinikinės būklės stebėjimą.
If indicated, prevention of further absorption can be considered.
Jeigu indikuotina, gali būti svarstoma tolimesnės rezorbcijos prevencija.
Since saquinavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
Kadangi daug sakvinaviro susijungia su baltymais, mažai tikėtina, kad dializė būtų naudinga šalinant didesnius veikliosios medžiagos kiekius.
Antiviral agent, ATC code J05A E01
Farmakoterapinė grupė – priešvirusinis vaistas, ATC kodas – J05A E01.
Mechanism of action:
Veikimo mechanizmas.
The HIV protease is an essential viral enzyme required for the specific cleavage of viral gag and gag-pol polyproteins.
ŽIV proteazė yra esminis virusų fermentas, kuris būtinas virusų gag ir gag- pol poliproteinų specifiniam skaidymui.
Saquinavir selectively inhibits the HIV protease, thereby preventing the creation of mature infectious virus particles.
Sakvinaviras selektyviai inaktyvina šią ŽIV proteazę, tokiu būdu neleidžia susiformuoti subrendusioms infekcinėms virusų dalelėms.
17 Antiviral activity in vitro:
Priešvirusinis aktyvumas in vitro.
Saquinavir demonstrates antiviral activity against a panel of laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 with typical EC50 and EC90 values in the range 1-10 nM and 5-50 nM, respectively, with no apparent difference between subtype B and non-B clades.
Sakvinaviras pasižymi priešvirusiniu aktyvumu prieš eilę laboratorinių ir klinikoje išskirtų ŽIV- 1 padermių, paprastai esant EC50 ir EC90 reikšmėms atitinkamai 1- 10 nM ir 5- 50 nM; aiškaus skirtumo tarp poveikio potipio B virusams ir ne B virusų apvalkalams nėra.
The corresponding serum (50% human serum) adjusted EC50 ranged from 25-250 nM.
Naudojant atitinkamą serumą (50% žmogaus serumo), EC50 svyravo nuo 25 nM iki 250 nM.
Clinical isolates of HIV-2 demonstrated EC50 values in the range of 0.3-2.4 nM.
Klinikoje išskirtiems ŽIV- 2 virusams EC50 reikšmės buvo nuo 0, 3 nM iki 2, 4 nM.
Antiviral activity according to baseline genotype and phenotype:
Priešvirusinis aktyvumas, atsižvelgiant į pradinį genotipą ir fenotipą
Genotypic and phenotypic clinical cut-offs predicting the clinical efficacy of ritonavir boosted saquinavir have been derived from retrospective analyses of the RESIST 1 and 2 clinical studies and analysis of a large hospital cohort (Marcelin et al 2007).
Genotipinės ir fenotipinės klinikinio poveikio pabaigos ribos, prognozuojant klinikinį ritonaviru sustiprinto sakvinaviro veiksmingumą, nustatytos atlikus retrospektyvinę RESIST 1 ir 2 klinikinių tyrimų duomenų analizę ir didelės ligoninės tyrėjų grupės duomenų analizę (Marcelin ir kt., 2007).
Baseline saquinavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference, PhenoSense Assay) was shown to be a predictive factor of virological outcome.
Buvo įrodyta, kad pradinis fenotipinis jautrumas sakvinavirui (jautrumo pakitimas remiantis nuoroda, fenotipinio jautrumo tyrimas) yra prognozuojantis virusologinio atsako veiksnys.
Virological response was first observed to decrease when the fold shift exceeded 2.3-fold; whereas virological benefit was not observed when the fold shift exceeded 12-fold.
Pirmasis virusologinio atsako sumažėjimas pastebėtas, kai jautrumas pakito daugiau nei 2- 3 kartus, o kai pakito daugiau nei 12 kartų, virusologinio atsako nebepastebėta.
Marcelin et al (2007) identified nine protease codons (L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M) that were associated with decreased virological response to saquinavir/ ritonavir (1000/ 100 mg twice daily) in 138 saquinavir naive patients.
(2007) identifikavo devynis proteazės kodonus (L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M), kurie buvo susiję su susilpnėjusiu virusologiniu atsaku, kai sakvinaviro/ ritonaviro (po 1000/ 100 mg du kartus per parą) vartojo ankščiau sakvinaviro negavę 138 pacientai.
The association between the number of these saquinavir-associated resistance mutations and virological response was confirmed in an independent clinical study (RESIST 1 and 2) involving a more heavily treatment experienced patient population, including 54% who had received prior saquinavir (p=0.0133, see Table 3).
3 lentelę).
The G48V mutation, previously identified in vitro as a saquinavir signature mutation, was present at baseline in virus from three patients, none of whom responded to therapy.
G48V mutacija, anksčiau identifikuota in vitro kaip sakvinaviro poveikį žyminti mutacija, buvo rasta prieš gydymą virusuose, išskirtuose iš trijų pacientų, iš kurių nė vienas nereagavo į gydymą.
Virological response to saquinavir/ ritonavir stratified by the number of baseline saquinavir- associated resistance mutations
Virusologinis atsakas, vartojant sakvinaviro/ ritonaviro, suskirstytas pagal pradinių su sakvinaviru susijusių atsparumą lemiančių mutacijų skaičių
Number of
Su
RESIST 1 & 2
RESIST 1 ir 2
Saquinavir Associated
sakvinaviru susijusių pradinių
SQV Naive Population
SKV nevartoję pacientai
SQV Naive/ Experienced Population
SKV nevartoję/ vartoję pacientai
Resistance
atsparumą
Change in Baseline
Pradinės ŽIV- 1 RNR
Mutations
lemiančių
Plasma HIV-1 RNA at
plazmoje pokytis
at Baseline*
plazmoje pokytis
Weeks 12-20
12- 20 savaitę
Week 4
4 savaitę
* Saquinavir Mutation Score Mutations:
* Su sakvinaviro vartojimu susijusios mutacijos:
Clinical results from studies with treatment naïve and experienced patients
Klinikinių tyrimų rezultatai gydant anksčiau negydytus ir jau gydytus pacientus
In the MaxCmin1 study, the safety and efficacy of saquinavir soft capsules/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) was compared to indinavir/ ritonavir 800/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs in over 300 (both protease inhibitor treatment naïve and experienced) subjects.
MaxCmin1 tyrimo metu daugiau nei 300 žmonių (ir anksčiau negydytiems, ir jau gydytiems proteazių inhibitoriais) lygintas sakvinaviro minkštomis kapsulėmis/ ritonaviro po 1000/ 100 mg du kartus per parą + 2 NATI/ ne nukleozidų grupės atvirkštinės transkriptazės inhibitorių (NNATI) saugumas ir efektyvumas su indinaviro/ ritonaviro po 800/ 100 mg du kartus per parą + 2 NATI/ NNATI saugumu ir efektyvumu.
The combination of saquinavir and ritonavir
Sakvinaviro ir ritonaviro derinys, palyginti su indinaviro ir ritonaviro deriniu, pasižymėjo stipresniu poveikiu virusams, kai anksčiau skirto gydymo pakeitimas buvo laikomas nesėkmingu gydymu.
In the MaxCmin2 study, the safety and efficacy of saquinavir soft capsules/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs was compared with lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs in 324 (both protease inhibitor treatment naïve and experienced) subjects.
MaxCmin2 tyrimo metu 324 žmonėms (ir anksčiau negydytiems, ir jau gydytiems proteazių inhibitoriais) lygintas sakvinaviro minkštomis kapsulėmis/ ritonaviro po 1000/ 100 mg du kartus per parą + 2 NATI/ NNATI saugumas ir efektyvumas su lopinaviro/ ritonaviro po 400/ 100 mg 2 kartus per parą + NATI/ NNATI saugumu ir efektyvumu.
None of the subjects in the lopinavir/ ritonavir arm had been exposed to lopinavir prior to randomisation whereas 16 of the subjects in the saquinavir/ ritonavir arm had previously been exposed to saquinavir.
Nė vienas pacientų, kuriems skirta lopinaviro/ ritonaviro turinčio derinio, prieš randomizaciją negavo lopinaviro, tuo tarpu 16 pacientų, numatytų gydyti sakvinaviro/ ritonaviro turinčiu deriniu, anksčiau gavo sakvinaviro.
Table 4:
18 4 lentelė.
Subject Demographics MaxCmin1 and MaxCmin2 †
MaxCmin1 ir MaxCmin2 tyrimų demografiniai duomenys †
Sex
Lytis
SQV/ r N=148
SKV/ r N=148
SQV/ r N=161
SKV/ r N=161
Male Race (White/Black/Asian)% Age, median, yrs CDC Category C (%) Antiretroviral naïve (%) PI naïve (%) Median Baseline HIV-1 RNA, log10 copies/ml (IQR) Median Baseline CD4+ Cell Count, cells/mm3 (IQR) data from clinical study report
azijiečių)% Amžius, mediana metais CDC kategorija C (%) Antiretrovirusiniais vaistais negydytų (%)
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4.0 (1.7-5.1) 272 (135-420)
86/ 9/ 1 39 32% 28%
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3.9 (1.7-5.2) 280 (139-453)
82/ 12/ 4 40 28% 22%
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4.4 (3.1-5.1) 241 (86-400)
75/ 19/ 1 40 32% 31%
76% 74/ 19/2 40 31% 34% 48% 4.6 (3.5-5.3) 239 (95-420)
74/ 19/ 2 40 31% 34%
Outcomes
Rezultatai
SQV/r
SKV/ r
Initiated assigned treatment, n (%) Discontinued assigned treatment, n (%)
Pradėtas numatytas gydymas, n (%) Paskirtas gydymas nutrauktas, n (%)
Virological failure ITT/e*#
Nepakankamas virusologinis atsakas (Virusologinė nesėkmė) NG/ LG # *
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, ITT/e#
48 savaitę < 50 kopijų/ ml, NG/ LG #
106/162 (65%)
106/ 162 65%)
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, On Treatment
Dalis toliau gydomų pacientų, kurių viremija 48 savaitę < 50 kopijų/ ml
Median increase in CD4 cell count at week 48 (cells/mm3)
CD4 ląstelių skaičiaus padidėjimo mediana (ląstelės/ mm3) 48 savaitę
MaxCmin1:
* Abiejų tyrimų atveju: įtrauktiems į tyrimą pacientams, kurių viremija < 200 kopijų/ ml, nesėkmingas virusologinis gydymas apibūdinamas kaip > 200 kopijų/ ml.
For those entering with VL > 200 copies/ml, VF defined as any increase > 0.5 logs and/or VL > 50,000 copies/ml at week 4, > 5,000 copies/ml at week 12, or > 200 copies/ml at week 24 or thereafter.
MaxCmin1: tiems, kurių įtraukimo į tyrimą metu viremija > 200 kopijų/ ml, nesėkmingas virusologinis gydymas apibūdinamas kaip bet koks padidėjimas > 0, 5 log ir/ arba viremija > 50000 kopijų/ ml 4 savaitę, > 5000 kopijų/ ml 12 savaitę, arba > 200 kopijų/ ml 24 savaitę arba po to.
MaxCmin2: any rise > 0.5 log at a specific visit; < 0.5 log reduction if VL > 200 copies/ml at week 4; < 1.0 log reduction from base line if VL > 200 copies/ml at week 12; and a VL > 200 copies/ml at week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/exposed † Data from clinical study report ‡ Data from MaxCmin1 publication
MaxCmin2: bet koks padidėjimas > 0, 5 log specifinio vizito metu; < 0, 5 log sumažėjimas, jeigu viremija > 200 kopijų/ ml 4 savaitę; < 1, 0 log sumažėjimas, palyginti su pradiniu, jeigu viremija > 200 kopijų/ ml 12 savaitę; ir viremija > 200 kopijų/ ml 24 savaitę. # NG/ LG = numatyta gydyti/ leista gydyti † Klinikinio tyrimo ataskaitos duomenys
Saquinavir is essentially completely metabolised by CYP3A4.
Sakvinavirą iš esmės visiškai metabolizuoja CYP3A4.
Ritonavir inhibits the metabolism of saquinavir, thereby increasing ("boosting") the plasma levels of saquinavir.
Ritonaviras slopina sakvinaviro metabolizmą, todėl padidina („ sustiprina “) sakvinaviro koncentraciją plazmoje.
Absorption and bioavailability in adults:
Rezorbcija ir biologinis prieinamumas suaugusiųjų organizme.
In HIV-infected patients, Invirase in combination with ritonavir at doses of 1000/100 mg twice daily provides saquinavir systemic exposures over a 24-hour period similar to or greater than those achieved with saquinavir soft capsules 1200 mg tid (see Table 6).
6 lentelę).
The pharmacokinetics of saquinavir is stable during long-term treatment.
Sakvinaviro farmakokinetika ilgai trunkančio gydymo metu yra pastovi.
20 Table 6:
6 lentelė.
Mean (% CV) AUC, Cmax and Cmin of saquinavir in patients following multiple dosing of Invirase, saquinavir soft capsules, Invirase/ritonavir, and saquinavir soft capsules/ritonavir
Pacientų, gydytų daugkartinėmis Invirase, sakvinaviro minkštomis kapsulėmis, Invirase/ ritonaviro ir sakvinaviro minkštomis kapsulėmis / ritonaviro dozėmis, vidutinis (% CV) sakvinaviro AUC, Cmax ir Cmin
Treatment
Gydyta
Invirase (hard capsule) 600 mg tid
Invirase (kietos kapsulės) po 600 mg 3k/ p
saquinavir soft capsule 1200 mg tid
Sakvinaviras minkštomis kapsulėmis po 1200 mg 3 k/ p
7,249 (85)
7 249 (85)
2,181 (74)
2 181 (74)
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (fasting condition)
(70- 1 725) †† (tabletės) po 1000 mg 2 k/ p + ritonaviras po 100 mg 2 k/ p * (nevalgius)
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (high fat meal)
(tabletės) po 1000 mg 2 k/ p + ritonaviras po 100 mg 2 k/ p * (valgant labai riebų maistą)
(11,826- 105,992)
(11 826- 105 992)
(1,536-14,369)
(1 536- 14 369)
(334-5,176) ††
(334- 5 176) ††
8 hour for tid
τ – pertraukos tarp dozių, t. y.
Cmin = the observed plasma concentration at the end of the dose interval bid = twice daily tid = three times daily * results are geometric mean (min - max) † derived from tid or bid dosing schedule †† Ctrough values
8 valandos, kai geriama 3 k/ p, ir 12 valandų, kai geriama 2 k/ p Cmin – vaisto koncentracija, nustatyta dozės veikimo pabaigoje 2k/ p = du kartus per parą 3k/ p = tris kartus per parą * rezultatai yra geometriniai vidurkiai (min- max) † nustatyta vartojant dozę 3 k/ p arba 2 k/ p †† Cmažiausia reikšmės
1% to 9%) in 8 healthy volunteers who received a single 600 mg dose (3 x 200 mg hard capsule) of Invirase following a heavy breakfast.
8 sveikiems savanoriams po sočių pusryčių suvartojus vienkartinę 600 mg (3 × 200 mg kietomis kapsulėmis) Invirase dozę, absoliutus biologinis prieinamumas buvo vidutiniškai 4% (CV 73%, svyravo nuo 1% iki 9%).
The low bioavailability is thought to be due to a combination of incomplete absorption and extensive first- pass metabolism.
Manoma, kad mažas biologinis prieinamumas priklauso nuo nepakankamos rezorbcijos ir ekstensyvaus ikisisteminio metabolizmo.
Gastric pH has been shown to be only a minor component in the large increase in bioavailability seen when given with food.
Nustatyta, kad labai ryškiai padidėjusiam biologiniam vaisto prieinamumui, kai jis vartojamas su maistu, skrandžio pH turi tik neryškų poveikį.
The absolute bioavailability of saquinavir co-administered with ritonavir has not been established in humans.
Absoliutus sakvinaviro biologinis prieinamumas, vartojant jį kartu su ritonaviru, žmonių organizme nenustatytas.
In combination with ritonavir, bioequivalence of Invirase hard capsules and film-coated tablets was demonstrated under fed conditions.
20 Invirase kietų kapsulių ir plėvele dengtų tablečių derinio su ritonaviru bioekvivalentiškumas nustatytas vartojant juos po valgymo.
Effective therapy in treatment naïve patients is associated with a Cmin of approximately 50 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
Anksčiau negydytų pacientų efektyvus gydymas siejasi su Cmin – apie 50 ng/ ml ir AUC0- 24 – apie 20 000 ng· h/ ml.
Effective therapy in treatment experienced patients is associated with a Cmin of approximately 100 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
Jau gydytų pacientų efektyvus gydymas siejasi su Cmin – apie 100 ng/ ml ir AUC0- 24 – apie 20 000 ng· h/ ml.
In vitro studies have shown that saquinavir is a substrate for P-glycoprotein (P-gp).
In vitro tyrimai parodė, kad sakvinaviras yra P- glikoproteino (P- gp) substratas.
Effect of food:
Maisto poveikis.
In a cross-over study in 22 HIV-infected patients treated with Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg twice daily and receiving three consecutive doses under fasting conditions or after a high-fat, high-calorie meal (46 g fat, 1,091 Kcal), the AUC0-12, Cmax and Ctrough values of saquinavir under fasting conditions were about 70 per cent lower than with a high-fat meal.
Kai persikryžiuojančio tyrimo metu 22 ŽIV infekuoti pacientai, gydomi Invirase/ ritonaviru po 1000 mg/ 100 mg du kartus per parą, gavo po tris iš eilės dozes nevalgę arba po labai riebaus, labai kaloringo valgio (46 g riebalų, 1091 kcal), sakvinaviro AUC0- 12, Cmax ir Cmažiausia reikšmės nevalgius buvo apie 70 procentų mažesnės negu pavartojus jo kartu su labai riebiu valgiu.
All but one of the patients achieved Ctrough values of saquinavir above the therapeutic threshold (100 ng/ml) in the fasted state.
Vartojant vaistų nevalgius, visiems pacientams, išskyrus vieną, Cmažiausia buvo didesnė negu slenkstinė gydomoji koncentracija (100 ng/ ml).
348 ng/ml) was lower in the fasting state compared to the administration with a meal.
Vartojant ritonaviro nevalgius ir po valgio, jo farmakokinetinis profilis kliniškai reikšmingai nesiskyrė, bet ritonaviro Cmažiausia, kai jis vartotas nevalgius, buvo mažesnė, negu pavartojus jo su maistu (geometriniai vidurkiai 245, palyginti su 348 ng/ ml).
Invirase/ritonavir should be administered with or after food.
Invirase/ ritonaviro turi būti vartojama valgant arba po valgio.
Distribution in adults:
Pasiskirstymas suaugusiųjų organizme.
Saquinavir partitions extensively into the tissues.
Sakvinaviras ekstensyviai pasiskirsto audiniuose.
The mean steady-state volume of distribution following intravenous administration of a 12 mg dose of saquinavir was 700 l (CV 39%).
Vidutinis nusistovėjęs pasiskirstymo tūris, sušvirkštus į veną 12 mg sakvinaviro dozę, buvo 700 l (CV 39%).
It has been shown that saquinavir is approximately 97% bound to plasma proteins up to 30 μg/ml.
Nustatyta, kad iki susidarant 30 µg/ ml koncentracijai, apie 97% sakvinaviro jungiasi su plazmos baltymais.
In two patients receiving Invirase 600 mg three times daily, cerebrospinal fluid concentrations of saquinavir were negligible when compared to concentrations from matching plasma samples.
Dviejų pacientų, vartojusių Invirase po 600 mg tris kartus per parą, sakvinaviro koncentracijos smegenų skystyje, palyginti su atitinkamomis plazmos bandinių koncentracijomis, buvo nedidelės.
21 Metabolism and elimination in adults:
Metabolizmas ir eliminacija iš suaugusiųjų organizmo.
In vitro studies using human liver microsomes have shown that the metabolism of saquinavir is cytochrome P450 mediated with the specific isoenzyme, CYP3A4, responsible for more than 90% of the hepatic metabolism.
Tyrimai in vitro, naudojant žmogaus kepenų mikrosomas, parodė, kad sakvinaviras metabolizuojamas veikiant citochromui P450; jo specifinis izofermentas CYP3A4 kepenyse metabolizuoja daugiau nei 90% vaisto.
Based on in vitro studies, saquinavir is rapidly metabolised to a range of mono- and di-hydroxylated inactive compounds.
Remiantis in vitro tyrimais, sakvinaviras greitai metabolizuojamas iki monohidroksilintų ir dihidroksilintų neaktyvių junginių.
In a mass bal ance study using 600 mg 14C-saquinavir (n = 8), 88% and 1% of the orally administered radioactivity, was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
Masės balanso tyrimų metu išgėrus 600 mg radioaktyvaus 14C- sakvinaviro (n = 8), per 4 dienas 88% vaisto išsiskyrė su išmatomis, o 1% – su šlapimu.
In an additional four subjects administered 10.5 mg 14C-saquinavir intravenously, 81% and 3% of the intravenously administered radioactivity was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
Papildomai keturiems žmonėms suleidus 10, 5 mg 14 C- sakvinaviro į veną, per 4 dienas 81% ir 3% radioaktyvumo aptikta atitinkamai išmatose ir šlapime.
13% of circulating saquinavir in plasma was present as unchanged compound after oral administration and the remainder as metabolites.
13% išgerto sakvinaviro plazmoje cirkuliavo nepakitusiu pavidalu, likusi dalis virto metabolitais.