qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The inhibition of glucuronidation may cause interactions with medicinal products which are substrates of UGT1A1 and exclusively cleared by this pathway.
Dėl gliukuronidinimo slopinimo gali pasireikšti sąveika su vaistiniais preparatais, kurie yra UGT1A1 substratai ir šalinami beveik vien šiuo būdu.
Gilbert’ s disease) may exhibit increased serum concentrations of bilirubin and must be treated with caution.
Ligonių, kurių organizme UGT1A1 ekspresija maža arba yra genetinis gliukuronidinimo sutrikimas (pvz., Gilbert liga), serume gali padidėti bilirubino koncentracija, todėl juos reikia gydyti atsargiai.
Erlotinib is metabolised in the liver by the hepatic cytochromes in humans, primarily CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2.
Žmogaus kepenyse erlotinibą metabolizuoja kepenų citochromai, daugiausia CYP3A4, mažiau – CYP1A2.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP1A1 in lung, and CYP1B1 in tumour tissue also potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
Ne kepenyse CYP3A4 katalizuojama apykaita žarnyne, CYP1A1 katalizuojama apykaita plaučiuose ir CYP1B1 – navikų audiniuose taip pat gali prisidėti prie erlotinibo metabolinio klirenso.
Potential interactions may occur with active substances which are metabolised by, or are inhibitors or inducers of, these enzymes.
Gali pasireikšti erlotinibo sąveika su veikliosiomis medžiagomis, kurias metabolizuoja šie fermentai arba kurios yra šių fermentų inhibitoriai arba induktoriai.
Potent inhibitors of CYP3A4 activity decrease erlotinib metabolism and increase erlotinib plasma concentrations.
Stiprūs CYP3A4 aktyvumo inhibitoriai mažina erlotinibo apykaitą ir didina jo koncentraciją plazmoje.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with ketoconazole (200 mg orally twice daily for 5 days), a potent CYP3A4 inhibitor, resulted in an increase of erlotinib exposure (86% of AUC and 69% of Cmax).
Atliekant klinikinį tyrimą, kartu su erlotinibu vartojamas ketokonazolas (geriamas po 200 mg dukart per parą 5 dienas), stipriai slopinantis CYP3A4, didino organizmo ekspoziciją erlotinibui (86% AUC ir 69% Cmax).
Therefore, caution should be used when erlotinib is combined with a potent CYP3A4 inhibitor, e. g. azole antifungals (i. e. ketoconazole, itraconazole, voriconazole), protease inhibitors, erythromycin or clarithromycin.
Taigi Tarceva reikia atsargiai vartoti su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, pvz., azolo grupės vaistais nuo grybų (t. y. ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu), proteazės inhibitoriais, eritromicinu arba klaritromicinu.
If necessary the dose of erlotinib should be reduced, particularly if toxicity is observed.
Jeigu reikia, mažinama Tarceva dozė, ypač pasireiškus toksiniam poveikiui.
Potent inducers of CYP3A4 activity increase erlotinib metabolism and significantly decrease erlotinib plasma concentrations.
Stiprūs CYP3A4 aktyvumo induktoriai didina erlotinibo metabolizmą ir labai mažina jo koncentraciją plazmoje.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib and rifampicin (600 mg orally once daily for 7 days), a potent CYP3A4 inducer, resulted in a 69% decrease in the median erlotinib AUC.
Atliekant klinikinį tyrimą, kartu su erlotinibu vartojamas rifampicinas (geriamas po 600 mg kartą per parą 7 dienas), stiprus CYP3A4 induktorius, 69% sumažino vidutinę erlotinibo AUC.
Co-administration of rifampicin with a single 450 mg dose of Tarceva resulted in a mean erlotinib exposure (AUC) of 57.5% of that after a single 150 mg Tarceva dose in the absence of rifampicin treatment.
Pavartojus rifampicino kartu su vienkartine 450 mg Tarceva doze, vidutinė ekspozicija erlotinibui (AUC) buvo 57, 5%, palyginti su ta, kuri būna po vienkartinės 150 mg Tarceva dozės, negydant rifampicinu.
Co-administration of Tarceva with CYP3A4 inducers should therefore be avoided.
Taigi reikia vengti vartoti Tarceva kartu su CYP3A4 induktoriais.
For patients who require concomitant treatment with Tarceva and a potent CYP3A4 inducer such as rifampicin an increase in dose to 300 mg should be considered while their safety (including renal and liver functions and serum electrolytes) is closely monitored, and if well tolerated for more than 2 weeks, further increase to 450 mg could be considered with close safety monitoring.
Jei reikia ligonį gydyti Tarceva kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi, pavyzdžiui, rifampicinu, reikia pabandyti padidinti dozę iki 300 mg, kartu dažnai tikrinant gydymo saugumą (įskaitant inkstų ir kepenų funkcijos bei elektrolitų koncentracijos serume tyrimą); jei gydymas gerai toleruojamas daugiau kaip 2 savaites, galima bandyti padidinti dozę iki 450 mg ir dažnai tikrinti gydymo saugumą.
Johns Wort (hypericum perforatum).
Organizmo ekspozicija erlotinibui gali sumažėti vartojant ir kitus induktorius, pvz., fenitoiną, karbamazepiną, barbitūratus arba paprastąją jonažolę (Hypericum perforatum).
Caution should be observed when these active substances are combined with erlotinib.
Šias veikliąsias medžiagas vartoti su erlotinibu reikia atsargiai.
Alternate treatments lacking potent CYP3A4 inducing activity should be considered when possible.
Jei įmanoma, galbūt geriau pasirinkti kitą vaistą, kuris nėra stiprus CYP3A4 induktorius.
International Normalized Ratio (INR) elevations, and bleeding events including gastrointestinal bleeding have been reported in clinical studies, some associated with concomitant warfarin administration (see section 4.8) and some with concomitant NSAID administration.
International Normalized Ratio – INR) ir padidėjęs kraujavimas, įskaitant kraujavimą iš virškinimo trakto; kartais tai buvo susiję su varfarino (žr.
Patients taking warfarin or other coumarin-derivative anticoagulants should be monitored regularly for changes in prothrombin time or INR.
Ligoniams, vartojantiems varfariną arba kitus kumarinų grupės antikoaguliantus, reikia reguliariai tirti protrombino laiką arba INR.
Results of a pharmacokinetic interaction study indicated a significant 2.8-, 1.5- and 9-fold reduced AUCinf, Cmax and plasma concentration at 24 hours, respectively, after administration of Tarceva in smokers as compared to non-smokers (see section 5.2).
5. 2 skyrių).
Therefore, patients who are still smoking should be encouraged to stop smoking as early as possible before initiation of treatment with Tarceva, as plasma erlotinib concentrations are reduced otherwise.
Todėl teberūkantiems ligoniams reikia patarti liautis rūkyti kiek galima anksčiau prieš pradedant gydyti Tarceva, nes priešingu atveju sumažėja vaisto koncentracija plazmoje.
The clinical effect of the decreased exposure has not been formally assessed but it is likely to be clinically significant.
Sumažėjusios ekspozicijos klinikinis poveikis formaliai netirtas, bet greičiausiai jis yra kliniškai svarbus.
Erlotinib is a substrate for the P-glycoprotein active substance transporter.
Erlotinibas yra veikliosios medžiagos nešėjo P glikoproteino substratas.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e. g. cyclosporine and verapamil, may lead to altered distribution and/ or altered elimination of erlotinib.
Kartu su erlotinibu vartojant Pgp inhibitorius, pvz., ciklosporiną ir verapamilį, gali pakisti erlotinibo pasiskirstymas ir (arba) pasišalinimas.
CNS toxicity has not been established.
Ar ši sąveika turi įtakos, pvz., toksiniam poveikiui CNS, nenustatyta.
Caution should be exercised in such situations.
Gydyti tokiais deriniais reikia atsargiai.
Drugs that alter the pH of the upper GI tract may alter the solubility of erlotinib and hence its bioavailability.
Vaistai, keičiantys viršutinės virškinimo trakto dalies pH, gali keisti erlotinibo tirpumą, taigi ir jo biologinį prieinamumą.
Co-administration of
Erlotinibo vartojimas kartu
5 erlotinib with omeprazole, a proton pump inhibitor (PPI), decreased the erlotinib exposure [AUC] and maximum concentration [Cmax] by 46% and 61%, respectively.
5 su protonų siurblio inhibitoriumi (PSI) omeprazoliu sumažino ekspoziciją erlotinibui (AUC) ir didžiausią jo koncentraciją (Cmax) atitinkamai 46% ir 61%.
There was no change to Tmax or half-life.
Tmax ir pusinės eliminacijos laikas nekito.
Concomitant administration of Tarceva with 300 mg ranitidine, an H2-receptor antagonist, decreased erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] by 33% and 54%, respectively.
Tarceva vartojant kartu su 300 mg H2 receptorių antagonistu ranitidinu, ekspozicija erlotinibui (AUC) ir didžiausioji koncentracija (Cmax) sumažėjo atitinkamai 33% ir 54%.
Increasing the dose of Tarceva when co-administered with such agents is not likely to compensate for this loss of exposure.
Kartu su šiais vaistais vartojamo Tarceva dozės didinimas, greičiausiai, nekompensuotų šio ekspozicijos sumažėjimo.
However, when Tarceva was dosed in a staggered manner 2 hours before or 10 hours after ranitidine 150 mg b. i. d., erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] decreased only by 15% and 17%, respectively.
Tačiau kai Tarceva buvo skiriamas 2 val. prieš arba 10 val. po ranitidino, vartojamo po 150 mg dukart per parą, ekspozicija erlotinibui (AUC) ir didžiausioji koncentracija (Cmax) sumažėjo atitinkamai tik 15% ir 17%.
The effect of antacids on the absorption of erlotinib have not been investigated but absorption may be impaired, leading to lower plasma levels.
Antacidinių vaistų poveikis erlotinibo absorbcijai netirtas, tačiau absorbcija gali sutrikti, taigi gali sumažėti jo koncentracija plazmoje.
In summary, the combination of erlotinib with proton pump inhibitors should be avoided.
Išvada – reikia vengti vartoti erlotinibą kartu su protonų siurblio inhibitoriais.
If the use of ranitidine is considered, it should be used in a staggered manner; i. e.
Jeigu tikslinga vartoti ranitidiną, vaistus reikia tinkamai išdėstyti, t. y.
Tarceva must be taken at least 2 hours before or 10 hours after ranitidine dosing.
Tarceva vartoti bent 2 val. prieš arba 10 val. po ranitidino pavartojimo.
In a Phase Ib study, there were no significant effects of gemcitabine on the pharmacokinetics of erlotinib nor were there significant effects of erlotinib on the pharmacokinetics of gemcitabine.
Atliekant Ib fazės tyrimą gemcitabinas reikšmingai neveikė erlotinibo farmakokinetikos, o erlotinibas reikšmingai neveikė gemcitabino farmakokinetikos.
Erlotinib increases platinum concentrations.
Erlotinibas didina platinos koncentraciją.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with carboplatin and paclitaxel led to an increase of total platinum AUC0-48 of 10.6%.
Atliekant klinikinį tyrimą, erlotinibo vartojimas kartu su karboplatina ir paklitakseliu 10, 6% padidino bendrąjį platinos AUC0- 48.
Although statistically significant, the magnitude of this difference is not considered to be clinically relevant.
Nors šis skirtumas statistiškai reikšmingas, manoma, kad klinikai jis nėra svarbus.
In clinical practice, there may be other co-factors leading to an increased exposure to carboplatin like renal impairment.
Klinikinėje praktikoje gali būti kitų veiksnių, didinančių ekspoziciją karboplatinai, pavyzdžiui, inkstų nepakankamumas.
There were no significant effects of carboplatin or paclitaxel on the pharmacokinetics of erlotinib.
Nei karboplatina, nei paklitakselis erlotinibo koncentracijos reikšmingai neveikė.
Capecitabine may increase erlotinib concentrations.
Erlotinibo koncentraciją gali padidinti kapecitabinas.
When erlotinib was given in combination with capecitabine, there was a statistically significant increase in erlotinib AUC and a borderline increase in Cmax when compared with values observed in another study in which erlotinib was given as single agent.
Kai erlotnibas buvo vartojamas kartu su kapecitabinu, statistiškai reikšmingai padidėjo erlotinibo AUC ir iki patikimumo ribos padidėjo Cmax, palyginti su šių rodiklių reikšmėmis atliekant kitą tyrimą, kuriame erlotinibas buvo vartojamas vienas.
There were no significant effects of erlotinib on the pharmacokinetics of capecitabine.
Kapecitabino farmakokinetikos erlotinibas reikšmingai neveikė.
There are no studies in pregnant women using erlotinib.
Tyrimų apie erlotinibo vartojimą nėštumo metu nėra.
Studies in animals have shown some reproductive toxicity (see section 5.3).
5. 3 skyrių).
Women of childbearing potential must be advised to avoid pregnancy while on Tarceva.
Tarceva gydomoms vaisingoms moterims patartina vengti nėštumo.
Adequate contraceptive methods should be used during therapy, and for at least 2 weeks after completing therapy.
Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 2 savaites.
Treatment should only be continued in pregnant women if the potential benefit to the mother outweighs the risk to the foetus.
Nėščios moterys gydytinos tik jei galima nauda moteriai didesnė už pavojų vaisiui.
It is not known whether erlotinib is excreted in human milk.
Nežinoma, ar erlotinibo patenka į moters pieną.
Because of the potential harm to the infant, mothers should be advised against breastfeeding while receiving Tarceva.
Atsižvelgiant į galimą žalingą poveikį kūdikiui, Tarceva gydomoms moterims patartina nežindyti.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed; however erlotinib is not associated with impairment of mental ability.
Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas, tačiau erlotinibas netrikdo protinės veiklos.
Non-small cell lung cancer (Tarceva administered as single agent in study BR.21):
Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (atliekant BR. 21 tyrimą Tarceva vartotas kaip vienintelis vaistas):
Rash (75%) and diarrhoea (54%) were the most commonly reported adverse drug reactions (ADRs).
Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (NR), apie kurias gauta pranešimų, buvo bėrimas (75%) ir viduriavimas (54%).
Most were Grade 1/ 2 in severity and manageable without intervention.
Dauguma jų buvo 1/ 2 sunkumo laipsnio ir nesunkiai pagydomos.
Grade 3/ 4 rash and diarrhoea occurred in 9% and 6%, respectively in Tarceva-treated patients and each resulted in study discontinuation in 1% of patients.
3/ 4 laipsnio bėrimas ir viduriavimas atsirado atitinkamai 9% ir 6% Tarceva gydytų ligonių; ir dėl vieno, ir dėl kito 1% ligonių gydymą teko nutraukti.
Dose reduction for rash and diarrhoea was needed in 6% and 1% of patients, respectively.
Dėl bėrimo ir viduriavimo atitinkamai 6% ir 1% ligonių reikėjo sumažinti dozę.
In study BR.21, the median time to onset of rash was 8 days, and the median time to onset of diarrhoea was 12 days.
Atliekant BR. 21 tyrimą bėrimas prasidėdavo vidutiniškai po 8 dienų, o viduriavimas – po 12 dienų.
6 Adverse events occurring more frequently (≥ 3%) in Tarceva-treated patients than in the placebo group in the pivotal study BR.21, and in at least 10% of patients in the Tarceva group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 1.
Pagrindinio BR. 21 tyrimo duomenimis, nepageidaujami reiškiniai, atsiradę dažniau (≥3%) Tarceva gydomiems negu placebo grupės ligoniams ir ne mažiau kaip 10% Tarceva grupės ligonių, įvertinti
Very common ADRs in study BR.21
reakcijos (NR), pastebėtos atliekant BR. 21
Any
tyrimą
Erlotinib N = 485
Erlotinibas N = 485 Bet Bet kuris kuris
Placebo N = 242
Placebas N = 242
Grade Grade
NCI- CTC laipsniai
MedDRA Preferred Term Total patients with any AE Infections and infestations
MedDRA siūlomi terminai Iš viso ligonių, kuriems buvo NR Infekcijos ir infestacijos
Infection* Metabolism and nutrition disorders
Infekcijos * Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Anorexia Eye disorders
Anoreksija Akies sutrikimai
Conjunctivitis Keratoconjunctivitis sicca Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Konjunktyvitas Sausasis keratokonjunktyvitas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Dyspnoea Cough Gastrointestinal disorders
Dusulys Kosulys Virškinimo trakto sutrikimai
Diarrhoea** Nausea Vomiting Stomatitis Abdominal pain Skin and subcutaneous tissue disorders
Viduriavimas ** Pykinimas Vėmimas Stomatitas Pilvo skausmas Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Rash*** Pruritus Dry skin General disorders and administration site conditions
Bėrimas ***
* Severe infections, with or without neutropenia, have included pneumonia, sepsis, and cellulitis. ** Can lead to dehydration, hypokalemia and renal failure. *** Rash included dermatitis acneiform.
* Sunkios infekcijos (su neutropenija ar be jos) buvo pneumonija, sepsis ir celiulitas. ** Gali sukelti dehidraciją, hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą. *** Įskaitant akneiforminį dermatitą.
Pancreatic cancer (Tarceva administered concurrently with gemcitabine in study PA.3):
Kasos vėžys (atliekant PA. 3 tyrimą Tarceva vartotas kartu su gemcitabinu):
The most common adverse reactions in pivotal study PA.3 in pancreatic cancer patients receiving Tarceva 100 mg plus gemcitabine were fatigue, rash and diarrhoea.
Pagrindinio tyrimo PA. 3 metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos gydant kasos vėžiu sergančius ligonius Tarceva po 100 mg kartu su gemcitabinu buvo nuovargis, bėrimas ir viduriavimas.
In the Tarceva plus gemcitabine arm, Grade 3/ 4 rash and diarrhoea were each reported in 5% of patients.
Tarceva su gemcitabinu grupėje tiek 3/ 4 laipsnio bėrimas, tiek viduriavimas užregistruotas 5% ligonių.
The median time to onset of rash and diarrhoea was 10 days and 15 days, respectively.
Vidutinis laikas iki bėrimo ir viduriavimo pradžios buvo atitinkamai 10 ir 15 dienų.
Rash and diarrhoea each resulted in dose reductions in 2% of patients, and resulted in study discontinuation in up to 1% of patients receiving Tarceva plus gemcitabine.
Dėl bėrimo dozę reikėjo sumažinti 2% ligonių, tiek pat – ir dėl viduriavimo, o iki 1% Tarceva ir gemcitabinu gydytų ligonių tyrimą teko nutraukti.
7 Adverse events occurring more frequently (≥ 3%) in Tarceva 100 mg plus gemcitabine-treated patients than in the placebo plus gemcitabine group in the pivotal study PA.3, and in at least 10% of patients in the Tarceva 100 mg plus gemcitabine group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 2.
Nepageidaujami reiškiniai, pagrindinio tyrimo PA. 3 metu dažniau (≥ 3%) atsiradę Tarceva po 100 mg kartu su gemcitabinu gydytiems ligoniams, palyginti su placebo ir gemcitabino grupe, ir ne mažiau kaip 10% Tarceva po 100 mg ir gemcitabinu gydytų ligonių grupėje, susumuoti 2 lentelėje pagal Nacionalinio vėžio instituto bendrojo toksiškumo kriterijus (NCI- CTC).
Very common ADRs in study PA.3 (100 mg cohort)
Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, užregistruotos atliekant PA. 3 tyrimą (100 mg kontingentas)
Erlotinib N = 259 Any
Erlotinibas Placebas N = 259 N = 256 Bet Bet
Any
NCI- CTC laipsniai MedDRA siūlomi terminai Iš viso ligonių, kuriems buvo NR Infekcijos ir infestacijos
Grade Grade
kuris% 99
% 22
4 kuris 3%%% 22 97 48
Infection* Metabolism and nutrition disorders
Infekcijos *
Weight decreased Psychiatric disorders
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Svorio sumažėjimas Psichikos sutrikimai
Depression Nervous system disorders
Depresija Nervų sistemos sutrikimai
Headache Neuropathy Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Galvos skausmas Neuropatija
Cough Gastrointestinal disorders
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Diarrhoea** Stomatitis Dyspepsia Flatulence Skin and subcutaneous tissue disorders
Virškinimo trakto sutrikimai
Rash*** Alopecia General disorders and administration site conditions
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Pyrexia Fatigue Rigors
Karščiavimas Nuovargis Sustingimas
* Severe infections, with or without neutropenia, have included pneumonia, sepsis, and cellulitis. ** Can lead to dehydration, hypokalemia and renal failure. *** Rash included dermatitis acneiform.
* Sunkios infekcijos su neutropenija ar be jos buvo pneumonija, sepsis ir celiulitas. ** Gali sukelti dehidraciją, hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą. *** Įskaitant akneiforminį dermatitą.
Other Observations:
Kiti stebėjimai:
Safety evaluation of Tarceva is based on the data from 759 patients treated with at least one 150 mg dose of Tarceva monotherapy during Phase III NSCLC study BR.21, Phase II NSCLC study A248-1007, and three Phase II studies in populations other than NSCLC:
Tarceva saugumo tyrimo grupę sudarė 759 ligoniai, gydyti bent viena 150 mg Tarceva doze (be kitų vaistų), tirti atliekant III fazės NSLPV BR. 21 tyrimą, II fazės NSLPV A248- 1007 tyrimą ir tris II fazės ne NSLPV sirgusių ligonių tyrimus:
248-101 (ovarian cancer), A248-1003 (head and neck cancer), and OSI2288g (metastatic breast cancer) and the 285 patients who received Tarceva 100 or 150 mg plus gemcitabine in the phase III pancreatic cancer study PA.3.
248- 101 (kiaušidžių vėžiu), A248- 1003 (galvos ir kaklo vėžiu) ir OSI2288g (metastaziniu krūtų vėžiu), taip pat 285 ligoniai, gydyti 100 mg arba 150 mg Tarceva doze kartu su gemcitabinu atliekant III fazės kasos vėžio tyrimą PA. 3.
8 The following terms are used to rank the undesirable effects by frequency: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1000); very rare (< 1/10,000) including isolated reports.
Nepageidaujamas poveikis pagal dažnumą skirstytas taip: labai dažnas (> 1/ 10), dažnas (> 1/ 100, < 1/ 10), nedažnas (> 1/ 1000, < 1/ 100), retas (> 1/ 10 000, < 1/ 1000), labai retas (< 1/ 10 000), įskaitant pavienius atvejus.
The following adverse reactions have been observed in patients who received Tarceva administered as single agent and patients who received Tarceva concurrently with chemotherapy.
8 Šiems ligoniams, gydytiems vien Tarceva ir Tarceva kartu su chemoterapija, pastebėtos toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos.
Very common ADR’ s are presented in Tables 1 and 2, ADR ’ s in other frequency categories are summarized below.
Kitokio dažnumo NR surašytos toliau.
Gastrointestinal bleeding.
kraujavimas iš virškinimo trakto.
In clinical studies, some cases have been associated with concomitant warfarin administration (see section 4.5) and some with concomitant NSAID administration.
4. 5 skyrių) arba nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo.
Common (in PA.3):
Dažni (atliekant PA. 3 tyrimą):
Hirsutism, eyelash/ eyebrow changes and brittle and loose nails.
alopecija. odos sausumas. paronichija. padidėjęs plaukuotumas, blakstienų ir antakių pokyčiai, trapūs, netvirti nagai.
Hepato-biliary disorders:
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai:
Very common (in PA.3) Common (in BR.21):
Labai dažni (atliekant PA. 3 tyrimą) Dažni (atliekant BR. 21 tyrimą):
Liver function test abnormalities (including increased alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], bilirubin).
nenormalūs kepenų veiklos tyrimo rodmenys, įskaitant alaninaminotransferazės (ALT), aspartataminotransferazės (AST) ir bilirubino kiekio padidėjimą.
These were mainly mild or moderate in severity, transient in nature or associated with liver metastases.
Šie sutrikimai daugiausia buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo, trumpalaikiai arba susiję su kepenų metastazėmis.
Rare cases of hepatic failure (including fatalities) have been reported during use of Tarceva.
gauta retų pranešimų apie kepenų nepakankamumą (įskaitant mirtiną) vartojant Tarceva.
Confounding factors have included pre-existing liver disease or concomitant hepatotoxic medications (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
Conjunctivitis in study PA.3.
keratitas. konjunktyvitas (atliekant PA. 3 tyrimą).
Corneal ulcerations have been reported very rarely in patients receiving Tarceva as a complication of mucocutaneous inflammation.
Labai retai gauta pranešimų apie Tarceva gydomų ligonių ragenos išopėjimą kaip odos ir gleivinių uždegimo komplikaciją.
Common:
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir Dažni:
Epistaxis.
4. 4 skyrių).
Single oral doses of Tarceva up to 1000 mg erlotinib in healthy subjects, and up to 1600 mg in cancer patients have been tolerated.
Sveiki asmenys gerai toleravo vienkartines geriamojo Tarceva dozes iki 1000 mg, o vėžiu sergantys – iki 1600 mg erlotinibo.
Repeated twice daily doses of 200 mg in healthy subjects were poorly tolerated after only a few days of dosing.
Kartotines 200 mg dukart per parą vartojamas dozes sveiki asmenys jau po kelių dienų toleravo blogai.
Based on the data from these studies, severe adverse events such as diarrhoea, rash and possibly increased activity of liver aminotransferases may occur above the recommended dose.
Šių tyrimų duomenimis, vartojant didesnes už rekomenduojamąsias dozes gali atsirasti sunkių nepageidaujamų reiškinių, pavyzdžiui, viduriavimas, bėrimas, galbūt padidėti kepenų aminotransferazių aktyvumas.
In case of suspected overdose, Tarceva should be withheld and symptomatic treatment initiated.
Įtarus perdozavimą reikia liautis vartoti Tarceva ir pradėti gydyti simptomus mažinančiomis priemonėmis.
L01XE03
Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, ATC kodas – L01XE03.
9 Erlotinib is an epidermal growth factor receptor/ human epidermal growth factor receptor type 1 (EGFR also known as HER1) tyrosine kinase inhibitor.
9 Erlotinibas yra epidermio augimo faktoriaus receptoriaus, arba žmogaus epidermio augimo faktoriaus 1 tipo receptoriaus (EGFR kitas pavadinimas yra HER1) tirozinkinazės inhibitorius.
Erlotinib potently inhibits the intracellular phosphorylation of EGFR.
Erlotinibas stipriai slopina EGFR fosforilinimą ląstelėse.
EGFR is expressed on the cell surface of normal cells and cancer cells.
EGFR ekspresija pasireiškia ant normalių ir vėžinių ląstelių paviršiaus.
In non-clinical models, inhibition of EGFR phosphotyrosine results in cell stasis and/ or death.
Tiriant neklinikiniais modeliais, EGFR fosfotirozino slopinimas sukelia ląstelių sąstingį ir (arba) žūtį.
The efficacy and safety of Tarceva was demonstrated in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (BR.21), in 731 patients with locally advanced or metastatic NSCLC after failure of at least one chemotherapy regimen.
Tarceva veiksmingumas ir nepavojingumas įrodytas atsitiktinės atrankos dvigubai koduotu placebu kontroliuojamu tyrimu (BR. 21); tirtas 731 ligonis, sergantis vietoje išplitusiu arba metastaziniu NSLPV po nesėkmingo gydymo bent pagal vieną chemoterapijos schemą.
Patients were randomised 2:1 to receive Tarceva 150 mg or placebo orally once daily.
Atsitiktiniu būdu santykiu 2: 1 suskirstyti ligoniai buvo gydomi arba geriamuoju Tarceva po 150 mg, arba placebu kartą per parą.
Study endpoints included overall survival, progression-free survival (PFS), response rate, duration of response, time to deterioration of lung cancer-related symptoms (cough, dyspnoea and pain), and safety.
Galutiniai vertinimo rodikliai buvo bendrasis išgyvenimas, išgyvenimas be ligos progresavimo (IBLP), atsako dažnis, atsako trukmė, laikas iki plaučių vėžio simptomų (kosulio, dusulio, skausmo) sustiprėjimo ir saugumas.
The primary endpoint was survival.
Pagrindinis galutinio vertinimo rodiklis buvo išgyvenimas.
Demographic characteristics were well balanced between the two treatment groups.
Abiejų grupių ligonių demografiniai rodikliai gerai sutapo.
About two-thirds of the patients were male and approximately one-third had a baseline ECOG performance status (PS) of 2, and 9% had a baseline ECOG PS of 3.
Maždaug du trečdaliai ligonių buvo vyriškosios lyties, maždaug vieno trečdalio pradinė ECOG pajėgumo būklė (PB) buvo 2, o 9% – 3.
Ninety-three percent and 92% of all patients in the Tarceva and placebo groups, respectively, had received a prior platinum-containing regimen and 36% and 37% of all patients, respectively, had received a prior taxane therapy.
Tarceva grupės 93% ligonių ir placebo grupės 92% ligonių anksčiau buvo gydyti pagal schemas, į kurių sudėtį įėjo platina, o atitinkamai 36% ir 37% buvo gydyti taksanu.
The adjusted hazard ratio (HR) for death in the Tarceva group relative to the placebo group was 0.73 (95% CI, 0.60 to 0.87) (p = 0.001).
Tarceva grupės ligonių koreguotasis mirties šanso santykis (ŠS), palyginti su placebo grupe, buvo 0, 73 (95% PI 0, 60– 0, 87) (p = 0, 001).
The percent of patients alive at 12 months was 31.2% and 21.5%, for the Tarceva and placebo groups, respectively.
Dvylika mėnesių išgyvenusių ligonių Tarceva grupėje buvo 31, 2%, o placebo grupėje – 21, 5%.
The median overall survival was 6.7 months in the Tarceva group (95% CI, 5.5 to 7.8 months) compared with 4.7 months in the placebo group (95% CI, 4.1 to 6.3 months).
Tarceva grupės ligonių vidutinis bendrasis išgyvenimas buvo lygus 6, 7 mėnesio (95% PI 5, 5– 7, 8 mėnesio), palyginti su 4, 7 mėnesio (95% PI 4, 1– 6, 3 mėnesio) placebo grupės ligonių išgyvenimu.
The effect on overall survival was explored across different patient subsets.
Tirtas poveikis įvairių ligonių pogrupių bendrajam išgyvenimui.
The effect of Tarceva on overall survival was similar in patients with a baseline performance status (ECOG) of 2-3 (HR = 0.77, CI 0.6-1.0) or 0-1 (HR = 0.73, 0.6-0.9), male (HR = 0.76, CI 0.6-0.9) or female patients (HR = 0.80, CI 0.6-1.1), patients < 65 years of age (HR = 0.75, CI 0.6-0.9) or older patients (HR = 0.79, CI 0.6-1.0), patients with one prior regimen (HR = 0.76, CI 0.6-1.0) or more than one prior regimen (HR = 0.75, CI 0.6-1.0), Caucasian (HR = 0.79, CI 0.6-1.0) or Asian patients (HR = 0.61, 0.4-1.0), patients with adenocarcinoma (HR = 0.71, CI 0.6-0.9) or squamous cell carcinoma (HR = 0.67, CI 0.5-0.9), but not in patients with other histologies (HR 1.04, CI 0.7-1.5), patients with stage IV disease at diagnosis (HR = 0.92, CI 0.7-1.2) or < stage IV disease at diagnosis (HR = 0.65, 0.5-0.8).
Tarceva poveikis buvo panašus bendrajam išgyvenimui tiek tų ligonių, kurių pradinė pajėgumo būklė (ECOG) buvo 2– 3 (ŠS = 0, 77, PI 0, 6– 1, 0), tiek tų, kurių ji buvo 0– 1 (ŠS = 0, 73, PI 0, 6– 0, 9), tiek vyrų (ŠS = 0, 76, PI 0, 6– 0, 9), tiek moterų (ŠS = 0, 80, PI 0, 6– 1, 1), tiek < 65 metų ligonių (ŠS = 0, 75, PI 0, 6– 0, 9), tiek vyresnių (ŠS = 0, 79, PI 0, 6– 1, 0), tiek ligonių, anksčiau gydytų pagal vieną schemą (ŠS = 0, 76, PI 0, 6– 1, 0), tiek gydytų pagal daugiau schemų (ŠS = 0, 75, PI 0, 6– 1, 0), tiek baltaodžių (ŠS = 0, 79, PI 0, 6– 1, 0), tiek azijiečių (ŠS = 0, 61, PI 0, 4– 1, 0), tiek sergančiųjų adenokarcinoma (ŠS = 0, 71, PI 0, 6– 0, 9), tiek plokščialąsteline karcinoma (ŠS = 0, 67, PI 0, 5– 0, 9), tačiau nevienodai padidėjo ligonių, sergančių kitos histologinės formos vėžiu (ŠS = 1, 04, PI 0, 7– 1, 5), ligonių, kurių liga diagnozės nustatymo metu buvo IV stadijos (ŠS = 0, 92, PI 0, 7– 1, 2) arba < IV stadijos (ŠS = 0, 65, PI 0, 5– 0, 8).
Patients who never smoked had a much greater benefit from erlotinib (survival HR = 0.42, CI 0.28-0.64) compared with current or ex-smokers (HR = 0.87, CI 0.71-1.05).
Ligonius, kurie niekada nerūkė, erlotinibas veikė daug geriau (išgyvenimo ŠS = 0, 42, PI 0, 28– 0, 64), palyginti su rūkančiais ar anksčiau rūkiusiais ligoniais (ŠS = 0, 87, PI 0, 71– 1, 05).
In the 45% of patients with known EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.68 (CI 0.49-0.94) for patients with EGFR-positive tumours and 0.93 (CI 0.63-1.36) for patients with EGFR-negative tumours (defined by IHC using EGFR pharmDx kit and defining EGFR-negative as less than 10% tumour cells staining).
EGFR ekspresijos būklė buvo žinoma 45% ligonių; kai navikuose EGFR ekspresija pasireiškė, mirties šanso santykis buvo 0, 68 (PI 0, 49– 0, 94), o kai nepasireiškė, – 0, 93 (PI 0, 63– 1, 36) (tirta IHC metodu EGFR pharmDx rinkiniu; buvo laikoma, kad EGFR ekspresija nepasireiškė, kai dažėsi mažiau negu 10% naviko ląstelių).
In the remaining 55% of patients with unknown EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.77 (CI 0.61-0.98).
Kitiems 55% ligonių, kurių EGFR ekspresijos būklė liko nežinoma, šanso santykis buvo 0, 77 (PI 0, 61– 0, 98).
The median PFS was 9.7 weeks in the Tarceva group (95% CI, 8.4 to 12.4 weeks) compared with 8.0 weeks in the placebo group (95% CI, 7.9 to 8.1 weeks).
Tarceva grupės ligonių vidutinis IBLP buvo 9, 7 savaitės (95% PI 8, 4– 12, 4 savaitės), o placebo grupės ligonių – 8 savaitės (95% PI 7, 9– 8, 1 savaitės).
The objective response rate by RECIST in the Tarceva group was 8.9% (95% CI, 6.4 to 12.0).
Objektyvus atsako dažnis pagal RECIST Tarceva grupėje buvo 8, 9% (95% PI 6, 4– 12, 0).
The first 330 patients were centrally assessed (response rate 6.2%); 401 patients were investigator- assessed (response rate 11.2%).
Pirmųjų 330 ligonių gydymo rezultatai vertinti tyrimo centre (atsako dažnis – 6, 2%), o 401 ligonio – pačių tyrėjų (atsako dažnis – 11, 2%).
The median duration of response was 34.3 weeks, ranging from 9.7 to 57.6+ weeks.
Vidutinė atsako trukmė buvo 34, 3 savaitės, ji svyravo nuo 9, 7 iki 57, 6 savaitės.
The proportion of patients who experienced complete response, partial response or stable disease was 44.0% and 27.5%, respectively, for the Tarceva and placebo groups (p = 0.004).
Dalis ligonių, kuriems įvyko visiška remisija, dalinė remisija arba liga liko stabili, Tarceva grupėje buvo 44%, o placebo grupėje, – 27, 5% (p = 0, 004).
10 A survival benefit of Tarceva was also observed in patients who did not achieve an objective tumour response (by RECIST).
10 Teigiamas Tarceva poveikis pastebėtas ir išgyvenimui tų ligonių, kurių naviko objektyvaus atsako nebuvo (pagal RECIST).
This was evidenced by a hazard ratio for death of 0.82 (95% CI, 0.68 to 0.99) among patients whose best response was stable disease or progressive disease.
Tiek tų pacientų, kurių geriausias atsakas buvo ligos stabilumas, tiek tų, kurių liga progresavo, mirties šanso santykis buvo 0, 82 (95% PI 0, 68– 0, 99).
Tarceva resulted in symptom benefits by significantly prolonging time to deterioration in cough, dyspnoea and pain, versus placebo.
Tarceva reikšmingai ilgino laiką iki kosulio, dusulio ir skausmo sustiprėjimo, palyginti su placebu.
Pancreatic cancer (Tarceva administered concurrently with gemcitabine in study PA.3):
Kasos vėžys (atliekant tyrimą PA. 3 Tarceva vartotas kartu su gemcitabinu):
The efficacy and safety of Tarceva in combination with gemcitabine as a first-line treatment was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in patients with locally advanced, unresectable or metastatic pancreatic cancer.
Tarceva, vartojamo kartu su gemcitabinu, kaip pagrindinio gydymo veiksmingumas ir saugumas vertintas pagal ligonių, sergančių vietoje progresavusiu, neįmanomu pašalinti arba metastaziniu kasos vėžiu, randomizuoto, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo tyrimo rezultatus.
Patients were randomised to receive Tarceva or placebo once daily on a continuous schedule plus gemcitabine IV (1000 mg/ m2, Cycle 1 - Days 1, 8, 15, 22, 29, 36 and 43 of an 8 week cycle; Cycle 2 and subsequent cycles - Days 1, 8 and 15 of a 4 week cycle [approved dose and schedule for pancreatic cancer, see the gemcitabine SPC]).
Atsitiktinės atrankos būdu pacientai buvo suskirstyti į gydymo Tarceva arba placebu grupes; preparatai vartoti kartą per parą nepertraukiamai kartu su gemcitabinu IV (po 1000 mg/ m2 pirmojo 8 savaičių ciklo 1 - ąją, 8- ąją, 15- ąją, 22- ąją, 29- ąją, 36- ąją ir 43- ąją dienomis, antrojo ir vėlesnių 4 savaičių ciklų 1- ąją, 8 - ąją ir 15- ąją dienomis; patvirtintą dozę ir kasos vėžio gydymo schemą žr. gemcitabino PCS).
Tarceva or placebo was taken orally once daily until disease progression or unacceptable toxicity.
Tarceva arba placebas buvo geriami kartą per parą iki ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio.
The primary endpoint was overall survival.
Pagrindinis baigties vertinimo matas buvo bendrasis išgyvenimas.
Baseline demographic and disease characteristics of the patients were similar between the 2 treatment groups, 100 mg Tarceva plus gemcitabine or placebo plus gemcitabine, except for a slightly larger proportion of females in the erlotinib/ gemcitabine arm compared with the placebo/ gemcitabine arm:
Abiejų gydymo grupių (po 100 mg Tarceva su gemcitabinu arba placebu su gemcitabinu) ligonių pradiniai demografiniai ir ligos ypatybių duomenys buvo panašūs, išskyrus tai, kad erlotinibo/ gemcitabino grupėje buvo šiek tiek daugiau moterų, palyginti su placebo/ gemcitabino grupe:
Baseline Females Baseline ECOG performance status (PS) = 0 Baseline ECOG performance status (PS) = 1 Baseline ECOG performance status (PS) = 2 Metastatic disease at baseline
Pradiniai duomenys Moterys Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 0 Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 1 Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 2 Metastazinė liga
Placebo 44% 32% 51% 17% 76%
Placebas 44% 32% 51% 17% 76%
Survival was evaluated in the intent-to-treat population based on follow-up survival data.
Buvo vertinamas ketinimo gydytis populiacijos išgyvenimas pagal tolesnio stebėjimo dėl išgyvenimo duomenis.
Results are shown in the table below (results for the group of metastatic and locally advanced patients are derived from exploratory subgroup analysis).
Rezultatai pateikiami toliau lentelėje (metastazinės ir vietoje progresavusios ligos grupių duomenys pateikiami pagal žvalgomąją pogrupių analizę).
CI of
∆
P-
P
Outcome
Baigtis Bendrojo išgyvenimo
(months)
(mėn.) (mėn.)
(months) (months) Overall Population
(mėn.) Visi tiriamieji
CI of Δ
∆ PI
HR HR
ŠS
value
ŠS PI
Median overall survival
reikšmė
Mean overall survival
vidurkis
Metastatic Population Median overall survival
Metastazinė liga Bendrojo išgyvenimo mediana
Locally Advanced Population Median overall survival
Vietoje išplitusi liga Bendrojo išgyvenimo mediana
11 Overall Survival – All Patients 1.0
11 Bendrasis Išgyvenimas (BI) – visi pacientai 1, 0
Survival Probability
0, 8 ŠS = 0, 82 0, 7 Išgyvenimo Tikimybė
Tarceva + gemcitabine (n = 261)
Tarceva + gemcitabinas (n = 261)
Placebo + gemcitabine (n = 260) Median OS = 6.0 months
Placebas + gemcitabinas (n = 260) Mediana BI = 6, 0 mėnesiai
Median OS = 6.4 months
Mediana BI = 6, 4 mėnesiai
Survival (months)
Išgyvenimas (mėnesiai)
Overall Survival – Patients with Distant Metastases 1.0
Bendrasis Išgyvenimas Pacientai, Kuriems Buvo Tolimų Metastazių 1, 0
HR = 0.80 (95% CI:
ŠS = 0, 80 0, 7 (95% CI:
0.6 6, 0.98), p = 0.029
0, 66, 0, 98), p = 0, 029 Išgyvenimo Tikimybė
0.4
0, 4 0, 3
Tarceva + gemcitabine (n = 200)
Tarceva + gemcitabinas (n = 200) Mediana BI = 5, 93 mėnesiai
0.1 gemcitabine (n = 197) Median OS = 5.0 6 months 0.0
0, 1 Placebas + gemcitabinas (n = 197) Mediana BI = 5, 06 mėnesiai 0, 0
In a post-hoc analysis, patients with favourable clinical status at baseline (low pain intensity, good QoL and good PS) may derive more benefit from Tarceva.
Post hoc analizės duomenimis, ligoniams, kurių klinikinė būklė tyrimo pradžioje buvo palanki (mažesnis skausmas, gera gyvenimo kokybė ir gera PB), gydymas Tarceva gali būti naudingesnis.
The benefit is mostly driven by the presence of a low pain intensity score.
Šį naudingumą daugiausia lemia mažas skausmo intensyvumo balas.
In a post-hoc analysis, patients on Tarceva who developed a rash had a longer overall survival compared to patients who did not develop rash (median OS 7.2 months vs 5 months, HR:0.61).
Post hoc analizės duomenimis, Tarceva gydomų ligonių, kuriems atsirado bėrimas, bendrasis išgyvenimas (BI) buvo ilgesnis, palyginti su tais, kuriems bėrimo neatsirado (BI mediana atitinkamai 7, 2 ir 5 mėnesiai, ŠS – 0, 61).
90% of patients on Tarceva developed rash within the first 44 days.
90% Tarceva gydomų ligonių per pirmąsias 44 dienas atsirado bėrimas.
The median time to onset of rash was 10 days.
Laiko iki išbėrimo mediana buvo 10 dienų.
12 5.2 Pharmacokinetic properties
12 5. 2 Farmakokinetinės savybės
A fter oral administration, erlotinib peak plasma levels are obtained in approximately 4 hours after oral dosing.
Išgėrus erlotinibo didžiausioji koncentracija plazmoje susidaro praėjus maždaug 4 valandoms.
A study in normal healthy volunteers provided an estimate of the absolute bioavailability of 59%.
Sveikų savanorių tyrimo duomenimis, vaisto absoliutus biologinis prieinamumas yra 59%.
The exposure after an oral dose may be increased by food.
Maistas gali padidinti ekspoziciją išgertam vaistui.
Erlotinib has a mean apparent volume of distribution of 232 l and distributes into tumour tissue of humans.
Erlotinibo vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris yra 232 l; vaistas prasiskverbia į naviko audinius.
In a study of 4 patients (3 with non-small cell lung cancer [NSCLC], and 1 with laryngeal cancer) receiving 150 mg daily oral doses of Tarceva, tumour samples from surgical excisions on Day 9 of treatment revealed tumour concentrations of erlotinib that averaged 1,185 ng/g of tissue.
Ištyrus 4 ligonius (3 sergančius nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir 1 – gerklų vėžiu), kurie gėrė po 150 mg Tarceva per parą, devintą gydymo dieną chirurginiu būdu pašalintų navikų bandiniuose vidutinė erlotinibo koncentracija buvo 1185 ng/ g naviko audinio.
This corresponded to an overall average of 63% (range 5-161%) of the steady state observed peak plasma concentrations.
Tai atitinka vidutiniškai 63% (nuo 5% iki 161%) didžiausios vaisto koncentracijos plazmoje pastoviosios koncentracijos laikotarpiu.
The primary active metabolites were present in tumour at concentrations averaging 160 ng/g tissue, which corresponded to an overall average of 113% (range 88-130%) of the observed steady state peak plasma concentrations.
Vidutinė pagrindinių veikliųjų metabolitų koncentracija buvo 160 ng/ g naviko audinio; tai atitinka vidutiniškai 113% (nuo 88% iki 130%) didžiausios vaisto koncentracijos plazmoje pastoviosios koncentracijos laikotarpiu.
Erlotinib binds to serum albumin and alpha-1 acid glycoprotein (AAG).
Jungimasis su plazmos baltymais – maždaug 95%; erlotinibas jungiasi su serumo albuminu ir alfa- 1 rūgščiuoju glikoproteinu (ARG).
Erlotinib is metabolised in the liver by the hepatic cytochromes in humans, primarily CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2.
Žmogaus kepenyse erlotinibą metabolizuoja kepenų citochromai, daugiausia CYP3A4, mažiau CYP1A2.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP1A1 in lung, and 1B1 in tumour tissue potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
Erlotinibo metabolinis klirensas gali priklausyti ir nuo jo metabolizmo ne kepenyse: nuo CYP3A4 – žarnyne, nuo CYP1A1 – plaučiuose ir nuo 1B1 – navikiniame audinyje.
There are three main metabolic pathways identified:
Ištirti trys pagrindiniai metabolizmo būdai:
1) O-demethylation of either side chain or both, followed by oxidation to the carboxylic acids; 2) oxidation of the acetylene moiety followed by hydrolysis to the aryl carboxylic acid; and 3) aromatic hydroxylation of the phenyl-acetylene moiety.
1) vienos ar kitos arba abiejų šoninių grandinių O- demetilinimas, paskui oksidinimas į karboksilo rūgštis; 2) acetileninės dalies oksidinimas, paskui hidrolizė į arilkarboksilo rūgštį; 3) fenilacetileno grandinės aromatinis hidroksilinimas.
The primary metabolites OSI-420 and OSI-413 of erlotinib produced by O-demethylation of either side chain have comparable potency to erlotinib in non-clinical in vitro assays and in vivo tumour models.
Neklinikinių in vitro ir navikų modelių in vivo tyrimų duomenimis, pirminių erlotinibo metabolitų OSI- 420 ir OSI- 413, susidarančių po vienos ar kitos šoninės grandinės O- demetilinimo, veiklumas panašus į erlotinibo.
They are present in plasma at levels that are < 10% of erlotinib and display similar pharmacokinetics as erlotinib.
Jų koncentracija plazmoje yra < 10% erlotinibo koncentracijos, o farmakokinetika panaši į erlotinibo.
Erlotinib is excreted predominantly as metabolites via the faeces (> 90%) with renal elimination accounting for only a small amount (approximately 9%) of an oral dose.
Daugiausia erlotinibo metabolitų pavidalu pasišalina su išmatomis (> 90%); per inkstus išsiskiria tik nedidelė dalis (maždaug 9%) išgertos dozės.
Less than 2% of the orally administered dose is excreted as parent substance.
Nepakitusios medžiagos pasišalina mažiau negu 2% išgertos dozės.
A population pharmacokinetic analysis in 591 patients receiving single agent Tarceva shows a mean apparent clearance of 4.47 l/hour with a median half-life of 36.2 hours.
Populiacinė farmakokinetikos analizė, atlikta ištyrus 591 ligonį, vartojusius tik Tarceva, parodė, kad vidutinis vaisto klirensas yra 4, 47 l/ val., o vidutinis pusinės eliminacijos periodas – 36, 2 valandos.
Therefore, the time to reach steady state plasma concentration would be expected to occur in approximately 7-8 days.
Taigi pastovioji koncentracija plazmoje turėtų susidaryti maždaug po 7– 8 dienų.
Pharmacokinetics in special populations:
Farmakokinetika įvairių ligonių grupių organizme:
Based on population pharmacokinetic analysis, no clinically significant relationship between predicted apparent clearance and patient age, bodyweight, gender and ethnicity were observed.
Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, nepastebėta kliniškai svarbaus apskaičiuotojo klirenso ir ligonių amžiaus, kūno svorio, lyties ir etninės priklausomybės ryšio.
Patient factors, which correlated with erlotinib pharmacokinetics, were serum total bilirubin, AAG and current smoking.
Veiksniai, su kuriais erlotinibo farmakokinetika koreliuoja, yra bendrojo bilirubino, ARG koncentracija serume ir rūkymas.
Increased serum concentrations of total bilirubin and AAG concentrations were associated with a reduced erlotinib clearance.
Padidėjusi bendrojo bilirubino ir ARG koncentracija serume susijusi su mažesniu erlotinibo klirensu.
The clinical relevance of these differences is unclear.
Neaišku, ar šie skirtumai kliniškai svarbūs.
However, smokers had an increased rate of erlotinib clearance.
Rūkymas susijęs su greitesniu klirensu.
This was confirmed in a pharmacokinetic study in non-smoking and currently cigarette smoking healthy subjects receiving a single oral dose of 150 mg erlotinib.
Tai patvirtinta tiriant farmakokinetiką nerūkančių ir cigaretes rūkančių sveikų savanorių, išgėrusių vienkartinę 150 mg erlotinibo dozę, organizme.
The geometric mean of the Cmax was 1056 ng/mL in the non-smokers and 689 ng/mL in the smokers with a mean ratio for smokers to non-smokers of 65.2% (95% CI:
Nerūkančių asmenų serume Cmax geometrinis vidurkis buvo 1056 ng/ ml, rūkančių – 689 ng/ ml, o vidutinis koncentracijos rūkančių ir nerūkančių asmenų serume santykis buvo 65, 2% (95% PI:
44.3 to 95.9, p = 0.031).
44, 3– 95, 9%, p = 0, 031).
The geometric mean of the AUC0-inf was 18726 ng•h/mL in the non-smokers and 6718 ng•h/mL in the smokers with a mean ratio of 35.9% (95% CI:
Nerūkančių asmenų organizme AUC0- inf geometrinis vidurkis buvo 18726 ng· h/ ml, rūkančių – 6718 ng· h/ ml, o vidutinis santykis – 35, 9% (95% PI:
23.7 to 54.3, p < 0.0001).
23, 7– 54, 3, p = 0, 0001).
The geometric mean of the C24h was 288 ng/mL in the non-smokers and 34.8 ng/mL in the smokers with a mean ratio of 12.1% (95% CI:
Nerūkančių asmenų organizme C24h geometrinis vidurkis buvo 288 ng/ ml, rūkančių – 34, 8 ng/ ml, o vidutinis santykis – 12, 1% (95% PI:
4.82 to 30.2, p = 0.0001).
4, 82– 30, 2, p = 0, 0001).
In the pivotal Phase III NSCLC trial, current smokers achieved erlotinib steady state trough plasma concentration of 0.65 µg/mL (n=16) which was approximately 2-fold less than the former smokers or patients who had never smoked (1.28 µg/mL, n=108).
Atliekant pagrindinį III fazės NSLPV gydymo tyrimą, erlotinibo nusistovėjus apykaitai mažiausioji koncentracija rūkančių asmenų plazmoje buvo 0, 65 µg/ ml (n=16); tai apytikriai perpus mažiau negu anksčiau rūkiusių arba niekada nerūkiusių pacientų plazmoje (1, 28 µg/ ml, n=108).
This effect was accompanied by a 24% increase in apparent erlotinib plasma clearance.
Šis poveikis buvo susijęs su 24% padidėjusiu menamuoju erlotinibo plazmos klirensu.
In a phase I dose escalation study in NSCLC patients who were
Atliekant I fazės dozės didinimo NSLPV sergantiems rūkantiems pacientams tyrimą, farmakokinetine analize nusistovėjus koncentracijai nustatytas proporcingas dozei ekspozicijos erlotinibui padidėjimas, kai Tarceva dozė
13 current smokers, pharmacokinetic analyses at steady-state indicated a dose proportional increase in erlotinib exposure when the Tarceva dose was increased from 150 mg to the maximum tolerated dose of 300 mg.
13 buvo padidinta nuo 150 mg iki didžiausios toleruojamos 300 mg dozės.
Steady-state trough plasma concentrations at a 300 mg dose in current smokers in this study was 1.22 µg/mL (n=17).
Vartojant 300 mg dozę, nusistovėjus apykaitai mažiausioji koncentracija rūkančių ligonių plazmoje šiame tyrime buvo 1, 22 µg/ ml (n=17).
Based on the results of pharmacokinetic studies, current smokers should be advised to stop smoking while taking Tarceva, as plasma concentrations could be reduced otherwise.
Atsižvelgiant į farmakokinetikos tyrimų duomenis, Tarceva gydomiems ligoniams patartina mesti rūkyti, nes rūkant vaisto koncentracija plazmoje gali būti mažesnė.