qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Applicant has characterised the pharmacokinetic profile of Rapinyl by demonstrating rapid delivery, predictable PK over the proposed dose range and also showing that Rapinyl achieves similar plasma concentrations and pharmacokinetic profiles as Actiq at both low and high doses.
Pareiškėjas apibūdino Rapinyl farmakologinį poveikį pademonstruodamas greitą absorbciją, nustatomą farmakokinetiką pagal pasiūlytų dozių diapazoną ir įrodydamas, kad Rapinyl pasiekia tokią pat koncentraciją plazmoje ir farmakokinetines savybes kaip ir Actiq, kai skiriamas tiek mažomis, tiek didelėmis dozėmis.
Similarly, the Applicant considered the clinical safety of fentanyl products to be well established and well tolerated in both volunteers and the target population and that the pattern of side effects was consistent with other fentanyl products, including those used for treating BTP.
Panašiai pareiškėjas teigė, kad fentanilio preparatų klinikinis saugumas yra tinkamai įrodytas, fentanilio preparatai gerai toleruojami ir savanorių, ir tikslinės populiacijos, o šalutiniai reiškiniai dažniausi panašūs į kitų fentanilio produktų, įskaitant vėžio sukeltam skausmui gydyti naudojamus vaistinius preparatus.
The Applicant provided data supporting the pharmacokinetic bridging strategy and demonstrating that fentanyl delivery from Rapinyl provides effective pain relief in the target population.
Pareiškėjas pateikė duomenų, patvirtinančių farmakokinetinio ryšio strategiją ir parodančių, kad fentanilio iš Rapinyl pasisavinimas lemia veiksmingą skausmo malšinimą tikslinei populiacijai.
A statistically significant decrease in pain intensity was achieved and clinically important decreases in pain occurred more rapidly in patients treated with Rapinyl compared to placebo.
Buvo pasiektas statistiškai reikšmingas skausmo intensyvumo sumažėjimas ir kliniškai svarbus skausmo sumažėjimas, greičiau pasireiškęs pacientams, gydytiems Rapinyl nei placebą vartojusiems pacientams.
The Applicant concluded that Rapinyl is safe and well tolerated in patients, with an appropriate safety-profile of Rapinyl for this indication.
Pareiškėjas padarė išvadą, kad Rapinyl yra saugus ir gerai toleruojamas pacientų, kai skiriamas pagal šią indikaciją.
The Applicant further considered the current bridging strategy to be appropriate for the approval of Rapinyl over the 100-800µg dose range for the treatment of BTP in patients as Rapinyl delivers fentanyl within a plasma concentration range already established as safe and effective.
Pareiškėjas toliau laikėsi nuomonės, kad esama ryšio strategija yra tinkama patvirtinti Rapinyl BTP gydyti 100– 800 µg dozėmis, nes Rapinyl esančio fentanilio koncentracijos plazmoje ribų saugumas ir veiksmingumas jau įrodytas.
The pharmacokinetics of Rapinyl are dose proportional and predictable with single and multiple dosing and this simple and quick to administer formulation therefore fulfils an unmet need for a product indicated for the treatment of breakthrough pain in cancer patients.
Rapinyl farmakokinetika yra proporcinga dozei ir nuspėjama, kai dozuojama po vieną ar kelias tabletes, todėl ši paprasta ir greitai skiriama forma tinka vėžiu sergančių pacientų nekontroliuojamo skausmo priepuoliams gydyti.
The Applicant also described the proposed Risk Management Plan, the amendments to the Product Information and the education programme directed at healthcare professionals, patients and carers to be introduced at product launch.
Pareiškėjas taip pat apibūdino pasiūlytą rizikos valdymo planą, preparato informacijos pakeitimus ir sveikatos priežiūros specialistų, pacientų ir slaugytojų mokymo programą, kuri bus pristatyta produktą pateikiant į rinką.
The Applicant therefore believes the benefit/ risk for Rapinyl to be positive and that the outcome of any further clinical safety and efficacy studies with Rapinyl are predictable and hence, unnecessary.
Pareiškėjas tiki, kad Rapinyl naudos ir rizikos santykis yra teigiamas, būsimų klinikinių saugumo ir veiksmingumo Rapinyl tyrimų išdavos nuspėjamos ir todėl nereikalingos.
In addition, the sponsor provided a number of independent overwhelmingly positive benefit/ risk judgements from experts in palliative care.
Be to, rėmėjas pateikė eilę paliatyviojo gydymo ekspertų nepriklausomų, daugiausiai teigiamų nuomonių apie naudos ir rizikos santykį.
The CHMP not endorse the Applicant claims of dose-relationship between Rapinyl and Actiq and therefore could not conclude on the comparability of systemic exposure obtained with Rapinyl and 10 Actiq.
10 CHMP nepritarė pareiškėjo tvirtinimams dėl Rapinyl ir Actiq dozės ryšio ir todėl negali prieiti prie išvados dėl sisteminio poveikio, gauto su Rapinyl ir Actiq, palyginamumo.
The CHMP also considered it necessary to assess the full report of the analysis on the comparability of Rapinyl and Actiq, as the available PK data could not support the similarity of both products.
CHMP taip pat laikėsi nuomonės, kad būtina įvertinti visą analizės ataskaitą apie Rapinyl ir Actiq palyginamumą, nes turimi farmakokinetikos duomenys negali patvirtinti preparatų panašumo.
Therefore the efficacy/ safety profile of Rapinyl could be established.
Todėl Rapinyl veiksmingumo ir saugumo įvertinti negalima.
The CHMP agreed that the pharmacodynamic properties and the effectiveness of fentanyl are well established and noted the pain model in BTP.
CHMP sutiko, kad fentanilio farmakodinaminės savybės ir veiksmingumas gerai įrodyti, ir atkreipė dėmesį į BTP skausmo modelį.
Considering the narrow therapeutic margin of fentanyl, the efficacy/ safety profile is tightly dependant on systemic exposure to this drug and as a consequence the comparability of systemic exposure is pivotal.
Turint omeny siauras fentanilio terapines ribas, veiksmingumas ir saugumas glaudžiai susiję su šio vaisto sisteminiu poveikiu, dėl to sisteminio poveikio palyginamumas yra lemiamas.
Furthermore, the CHMP was not convinced by the Applicant claim of bioavailability of fentanyl comparison between Rapinyl and Actiq, requesting a robust demonstration of similarity in systemic exposure.
Dar daugiau, CHMP neįtikino pareiškėjo tvirtinimas dėl fentanilio bioprieinamumo palyginimo tarp Rapinyl ir Actiq, dėl to reikia tvirtų sisteminio poveikio panašumo įrodymų.
The CHMP considered the low adverse spectrum incidence in opioid-tolerant patients reassuring and noted the statement in the SPC on dose titration.
CHMP teigiamai įvertino nedidelį opioidus toleruojančių pacientų nepageidaujamo poveikio atvejų dažnį ir atkreipė dėmesį į SPC teiginį apie dozės titravimą.
The reasonably low intra-individual variation in fentanyl plasma concentrations was also noted, including variation related to fluid intake, mouth wounds, xerostomia (dry mouth) and mucositis.
Taip pat buvo atkreiptas dėmesys į patikimai mažą individualų fentanilio koncentracijos plazmoje svyravimą, įskaitant svyravimą, susijusį su skysčių suvartojimu, burnos žaizdomis, kserostomija (burnos sausumu) ir mukozitu.
However, the CHMP still considers that the safety of Rapinyl needs further clarification, in particular with regards to repeated administration, the 800 µg dose and the dose titration.
Tačiau CHMP ir toliau laikėsi nuomonės, kad Rapinyl saugumą reikia tirti toliau, ypač dėl pakartotinio skyrimo, 800 µg dozės ir dozės titravimo.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant provided limited information on the patient treatment (titration towards an efficient dose, multiple administrations, administration up to the highest dosage) which prevented an evaluation of efficacy and safety of Rapinyl in the clinical setting and characterisation of the full clinically relevant time effect profile of the drug.
Apibendrindamas CHMP laikėsi nuomonės, kad pareiškėjas pateikė nepakankamai informacijos apie pacientų gydymą (titravimą iki veiksmingos dozės, daugkartinį skyrimą, didžiausių dozių skyrimą), dėl ko nebuvo galima įvertinti Rapinyl veiksmingumo ir saugumo klinikinėje praktikoje ir vaisto viso kliniškai svarbaus poveikio trukmės apibūdinimo.
Therefore, although the CHMP considers that Rapinyl could be used for the treatment of breakthrough pain in cancer patients the combined available pharmacokinetic, pharmacological and clinical data were considered insufficient and the CHMP requested the Applicant to provide clinical demonstration of the efficacy and safety of Rapinyl at the proposed dosages, including the highest one.
Todėl, nors CHMP mano, kad Rapinyl būtų galima skirti vėžiu sergančių pacientų nekontroliuojamo skausmo priepuoliams gydyti, turimi farmakokinetiniai, farmakologiniai ir klinikiniai duomenys yra nepakankami, ir CHMP paprašė pareiškėjo pateikti Rapinyl pasiūlytų dozių, įskaitant didžiausią, klinikinių veiksmingumo ir saugumo įrodymų.
The Applicant provided data from a study investigating the pharmacokinetics of Rapinyl in 8 opioid tolerant cancer patients, which demonstrated that the pharmacokinetic parameters in patients were not different from those in healthy volunteers, with a similar pharmacokinetic variability.
Pareiškėjas pateikė tyrimo, kuriame buvo tirta Rapinyl farmakokinetika su 8 opioidus toleruojančiais vėžiu sergančiais pacientais, duomenis, kuriuose įrodyta, kad pacientų farmakokinetiniai parametrai nesiskyrė nuo sveikų savanorių ir farmakokinetinis svyravimas buvo panašus.
The Applicant also discussed xerostomia and mucositis and was of the opinion that neither was expected to significantly affect the dissolution or absorption of sublingual Rapinyl, although noting that Rapinyl was not expected to be used in patients with severe mucositis.
Pareiškėjas taip pat aptarė kserostomiją ir mukozitą ir pareiškė nemanantis, kad kažkas gali turėti didelės įtakos poliežuvinio Rapinyl ištirpimo ar absorbcijos savybėms, tačiau atkreipė dėmesį, kad Rapinyl neplanuojama skirti sunkiu mukozitu sergantiems pacientams.
The CHMP considered that while there are no reasons to suspect that individualised dose titration would not work for the majority of the patients, the CHMP noted that the highest dose was not studied and considered the study size (n=8) to be too small to draw any reliable conclusions due to the limited number of observations and the absence of statistical analysis of the available data.
CHMP nurodė, kad nors kol kas nėra priežasčių įtarti, jog individualizuotas dozės titravimas gali neturėti poveikio didžiajai pacientų daliai, vis dėlto CHMP pažymėjo, kad nebuvo atlikta didžiausios dozės tyrimo ir tyrimo imtis (n=8) yra per maža, kad būtų galima daryti patikimas išvadas, nes stebėjimų skaičius yra ribotas ir nebuvo parengta turimų duomenų statistinė analizė.
The CHMP therefore concluded that the comparability of patients to healthy volunteers was not demonstrated.
Todėl CHMP nusprendė, kad pacientų palyginamumas su sveikais savanoriais įrodytas nebuvo.
Conclusion on LoQ In conclusion, the CHMP noted that no new data was provided by the Applicant during the procedure but disagreed with the Applicant point of view that further clinical efficacy and safety data are not needed, indeed the justification relies entirely on a bridging strategy that assumes that the bioavailability obtained with Rapinyl is twice higher than that obtained with Actiq at the same molar dose.
Išvada dėl klausimų sąrašo CHMP pažymėjo, kad pareiškėjas per procedūrą nepateikė naujų duomenų, ir nesutiko su pareiškėjo požiūriu, kad daugiau klinikinio saugumo ir veiksmingumo duomenų nereikia, o pagrindimas visiškai priklauso nuo ryšių strategijos, pagal kurią Rapinyl gautas bioprieinamumas yra du kartus didesnis nei gautasis su Actiq, esant tai pačiai molinei dozei.
The CHMP considered that this was not demonstrated by the data provided due to the questionability of the reliability of study EN3267-001, because the data does not allow the evaluation of the bioavailability of the two formulations, and because the pooled analysis cannot be endorsed.
CHMP nuomone, tai neįrodyta pateiktais duomenimis dėl keliančio abejonių EN3267- 001 tyrimo patikimumo, nes duomenys neleidžia vertinti dviejų formų bioprieinamumo, todėl negalima patvirtinti suvestinės analizės.
Furthermore, the CHMP considered that the provided clinical data on the efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of BTP under normal conditions are scarce and that no conclusion could be drawn from the clinical study provided.
Dar daugiau, CHMP laikėsi nuomonės, kad pateikti Rapinyl veiksmingumo ir saugumo klinikiniai duomenys apie BTP gydymą įprastomis sąlygomis yra nepakankami ir kad pagal pateiktus tyrimus išvadų daryti negalima.
In addition, because limited PK data are available in patients, these data cannot be compared to the ones obtained in healthy volunteers.
Be to, kadangi farmakokinetiniai duomenys apie pacientus riboti, jų negalima lyginti su gautaisiais iš sveikų savanorių.
Therefore, the CHMP was unable to agree that the safety and efficacy profile of Rapinyl could be anticipated from the provided documentation.
Todėl CHMP negalėjo sutikti, kad galima vertinti Rapinyl saugumą ir veiksmingumą pagal pateiktus dokumentus.
In conclusion, the CHMP requested additional data supporting the efficacy and safety of Rapinyl (independently of Actiq) in the treatment of BTP and adopted a List of Outstanding Issues.
Galiausiai CHMP paprašė papildomų duomenų, patvirtinančių Rapinyl veiksmingumą ir saugumą (nepriklausomai nuo Actiq) gydant BTP, ir parengė neišspręstų problemų sąrašą.
11 Responses to the LoOI and CHMP assessment
11 Veiksmai dėl neišspręstų problemų ir CHMP vertinimas
The Applicant was able to provide in the response to the LoOI the interim analyses from 2 ongoing Phase III safety and efficacy clinical studies (EN3267-005 and EN3267-007), performed in the US by Endo.
Pareiškėjas, imdamasis veiksmų dėl neišspręstų problemų sąrašo, pateikė 2 vykstančių III fazės saugumo ir veiksmingumo klinikinių tyrimų (EN3267- 005 ir EN3267- 007), kuriuos atlieka Endo, JAV, terapines analizes.
The data submitted builds on clinical data from 221 volunteers and 41 patients.
Pateikti 221 savanorio ir 41 paciento klinikiniai duomenys.
The Applicant also provided data demonstrating that Rapinyl met the primary efficacy endpoint (Sum of Pain Intensity Difference from baseline to 30 minutes (SPID30)) and that the results were highly statistically significant (p=0.0004).
Pareiškėjas taip pat pateikė duomenis, rodančius, kad Rapinyl atitinka pirminius vertinimo kriterijus (skausmo intensyvumo skirtumo po 30 min. nuo pradinio lygio suma (SPID 30) ir kad rezultatai statistiškai buvo labai patikimi (p=0, 0004).
In addition, a clinically relevant time-effect profile appropriate for an episode of breakthrough painl and meaningful clinical benefits for the patients were shown; patients could identify an effective dose of Rapinyl and use it successfully to control multiple episodes of breakthrough pain.
Be to, buvo parodyta kliniškai svarbi laiko ir poveikio savybė, priskirta nekontroliuojamo skausmo priepuolio epizodui, ir reikšminga klinikinė nauda pacientams; pacientai galėjo nustatyti veiksmingą Rapinyl dozę ir ją sėkmingai naudoti daugeliui skausmo priepuolio epizodų kontroliuoti.
The Applicant concluded that an optimal dose of Rapinyl provides a rapid onset of analgesia which mirrors the profile of cancer breakthrough pain.
Pareiškėjas padarė išvadą, kad optimali Rapinyl dozė suteikia greitą nuskausminimo pradžią, kuri atspindi nekontroliuojamo vėžinio skausmo priepuolio pobūdį.
The Applicant considered the rate and extent of absorption to be similar for Rapinyl and Actiq and that the similarity in the PK profiles during the first 30-minute rapid absorption phase is established.
Pareiškėjas laikėsi nuomonės, kad Rapinyl absorbcijos greitis ir apimtis yra panašūs į Actiq ir kad farmakokinetikos panašumas per greitosios absorbcijos fazės pirmąsias 30 minučių yra įrodytas.
Furthermore, the data generated for Rapinyl and the substantial additional cancer patient exposure data demonstrate that volunteers and patients have similar pharmacokinetics, negating the need for additional studies in healthy volunteers.
Dar daugiau, Rapinyl sukurti duomenys ir svarbūs papildomi vėžiu sergančių pacientų poveikio duomenys rodo, kad savanorių ir pacientų farmakokinetika yra panaši, taigi paneigia papildomų tyrimų su sveikais savanoriais poreikį.
The Applicant considered that Rapinyl can be successfully titrated and repeatedly administered effectively and safely to treat patients with multiple episodes of breakthrough pain.
Pareiškėjo manymu, Rapinyl galima sėkmingai titruoti ir skirti pakartotinai, siekiant veiksmingai ir saugiai gydyti pacientus, patiriančius daugybę nekontroliuojamo skausmo priepuolių.
Safety data from EN3267-005 and EN3267-007 have also been provided based on an interim cut of the safety database in January 2008, comprising only serious adverse events (SAEs).
2008 m. sausio mėn. taip pat buvo pateikti EN3267- 005 ir EN3267- 007 tyrimų saugumo duomenys, remiantis tarpine saugumo duomenų bazės dalimi, apimančia tik sunkaus nepageidaujamo poveikio atvejus.
Up to this date there were no reports of any SAEs assessed as being related to Rapinyl in either study.
Iki šiol pranešimų apie sunkaus nepageidaujamo poveikio atvejus, susijusius su Rapinyl, jokiame tyrime nebuvo.
As the safety of transmucosal fentanyl is well described, any relevant safety issues would have been observed as serious events.
Kadangi transmukozinio fentanilio saugumas yra gerai apibūdintas, bet kokios saugumo problemos būtų vertinamos kaip sunkus nepageidaujamas poveikis.
The Applicant also defended the 800ug dose and discussed the safety of Rapinyl when superimposed on a continuous fentanyl or non-fentanyl opioid pain therapy and considered that the transmucosal delivery of fentanyl produces consistent results, independent of the type of baseline therapy.
Pareiškėjas taip pat gynė 800 µg dozę ir aptarinėjo Rapinyl saugumą, kai jis skiriamas nuolat gydyti skausmui kartu su fentaniliu ar kitu opioidu, ne fentaniliu, ir laikėsi nuomonės, kad transmukozinis fentanilis nuolat duoda rezultatų, nepriklausomai nuo pagrindinio gydymo rūšies.
In conclusion, the Applicant considered that the results from studies EN3267-005 and EN3267-007 confirm the conclusions based on the original bridging strategy and demonstrate that Rapinyl can be safely and effectively used to treat multiple episodes of cancer breakthrough pain in opioid-tolerant patients.
Apibendrindamas pareiškėjas nurodė, kad EN3267- 005 ir EN3267- 007 tyrimų rezultatai patvirtina išvadas, pagrįstas pradine ryšio strategija, ir įrodo, kad Rapinyl galima saugiai ir veiksmingai naudoti opioidus toleruojančių pacientų pakartotiniams nekontroliuojamo vėžinio skausmo priepuolių epizodams gydyti.
The Applicant believes that the original bridging strategy plus the significant body of confirmatory efficacy and safety data in cancer patients provided demonstrate that Rapinyl does indeed have a positive benefit-risk profile.
Pareiškėjas tiki, jog pradinio ryšio strategija ir reikšminga patvirtinamųjų veiksmingumo ir saugumo duomenų apie vėžiu sergančius pacientus dalis įrodo, kad Rapinyl iš tiesų pasižymi teigiamu naudos ir rizikos santykiu.
Notwithstanding this, the Applicant remains committed to the proposed comprehensive risk management plan that will be put in place.
Vis dėlto, pareiškėjas ir toliau privalo pateikti pasiūlytą visapusio rizikos valdymo planą ir ketina jį įvykdyti.
The CHMP acknowledged the data submitted, noting and assessing the data from the clinical studies EN3267-005 and EN3267-007.
CHMP susipažino su pateiktais duomenimis, atkreipė dėmesį ir įvertino EN3267- 005 ir EN3267- 007 klinikinių tyrimų duomenis.
The main use of the referred interim analyses is in the detection of any new safety signals and as a comparison of the efficacy in relation to earlier findings.
Pagrindinis nurodytos tarpinės analizės tikslas – naujų saugumo signalų nustatymas ir veiksmingumo palyginimas su ankstesniais duomenimis.
The CHMP considered that the information provided was sufficient for concluding that repeat dose data following Actiq and Rapinyl are similar, and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered as established through the single dose data, pending further clinical safety and efficacy data.
CHMP manymu, pateiktos informacijos pakako padaryti išvadai, kad Actiq ir Rapinyl pakartotinės dozės duomenys yra panašūs, ir Actiq ir Rapinyl dozės proporcingumas buvo laikomas įrodytu pagal vienos dozės duomenis, tačiau laukiama kitų klinikinio saugumo ir veiksmingumo duomenų.
The CHMP also agreed that the proposed dose range for Rapinyl is sufficiently documented and that further efficacy and safety data on dose titration is not necessary.
CHMP taip pat sutiko, kad pasiūlytos Rapinyl dozių ribos pakankamai dokumentuotos ir kad daugiau dozės titravimo veiksmingumo bei saugumo duomenų nereikia.
In addition, there is solid experience in treating BTP in patients with chronic cancer already receiving a stable dose of background analgesia with strong opioids.
Be to, yra pakankamai gydymo BTP lėtiniu vėžiu sergančių pacientus, jau gaunančius stabilią pagrindinio analgetiko, stipraus opioido, dozę, patirties.
However, although the interim data support the proposed dose range for Rapinyl, the CHMP requested additional clinical data clearly demonstrating the efficacy/ safety of Rapinyl.
Tačiau nors tarpiniai duomenys patvirtina pasiūlytas Rapinyl dozės ribas, CHMP paprašė papildomų klinikinių duomenų, kurie aiškiai įrodytų Rapinyl veiksmingumą ir saugumą.
The CHMP considered the pharmacokinetic data in healthy volunteers vs. patients to be limited; however it agreed that the available data do not indicate alarming differences.
CHMP farmakokinetinius sveikų savanorių duomenis, palyginti su pacientais, laikė ribotais, tačiau sutiko, kad jie nerodo nerimą keliančių skirtumų.
The CHMP considered that while the efficacy data showed statistically significant difference in favour of Rapinyl versus placebo on SPID 30, the CHMP considered that the primary endpoints should include the assessment of pain intensity difference by simple scale and to define responder.
CHMP manymu, pirminiai vertinimo kriterijai turėtų apimti skausmo intensyvumo skirtumų vertinimą paprasta skale ir apibūdinti pacientą, patyrusį atsaką.
In this study, the primary criteria chosen (SPID) and the time chosen for assessment of efficacy (30 min) do not seem appropriate to evaluate the efficacy of a treatment on BTP episodes, which are known to present a median duration of 30 min.
Šiame tyrime pirminiai pasirinkti kriterijai (SPID) ir pasirinktas laikas veiksmingumui vertinti (30 min.) netinkami vertinti BTP epizodų, kurie, kaip žinoma, vidutiniškai trunka 30 minučių, gydymo veiksmingumui.
Furthermore, while the reasons given by the
CHMP nuomone, pareiškėjas turėtų pateikti 30% ir 50% atsako po 10 ir 15 minučių
12 Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
Nors pareiškėjo pateikti argumentai dėl sunkaus nepageidaujamo poveikio atvejų analizės priimti ir naujų svarbių saugumo duomenų, kuriuos galėtų įvertinti CHMP, nėra, pareiškėjas turėtų pateikti išsamią saugumo analizę.
Finally, the CHMP considered that the database on efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of cancer patients with BTP is rather poor and requested further safety analyses to be provided: detailed exposition of patients to Rapinyl, full safety analysis, narratives of the deaths.
CHMP laikėsi nuomonės, kad Rapinyl veiksmingumo ir saugumo duomenų bazė apie vėžiu sergančių pacientų BTP gydymą yra gana menka, ir paprašė pateikti daugiau saugumo analizių: išsamų pacientų, vartojančių Rapinyl, apibūdinimą, išsamią saugumo analizę, mirčių tyrimus.
Based on the review of the data and the responses, the CHMP considered the application for Rapinyl to be approvable, provided that the Applicant addressed the List of Remaining Issues satisfactorily.
Remdamasis duomenų ir atsakymų apžvalga, CHMP prašymą suteikti Rapinyl rinkodaros teisę laikė patvirtintu su sąlyga, kad pareiškėjas išspręs likusius sąrašo klausimus.
Responses to the Remaining Issues and CHMP assessment
Atsakas į likusių problemų sąrašą ir CHMP vertinimas
The Applicant confirmed that the tablets used in the Endo Phase III studies, EN3267-005 and EN3267-007, are qualitatively and quantitatively identical to the tablets currently under review in Europe and that the manufacturing process is the same using fentanyl citrate from the same supplier, with identical specifications.
Pareiškėjas patvirtino, kad Endo III fazės tyrimuose, EN3267- 005 ir EN3267- 007, naudotos tabletės yra kokybiškai ir kiekybiškai identiškos tabletėms, šiuo metu tikrinamoms Europoje, ir kad gamybos procesas yra toks pats, o identiškų specifikacijų fentanilio citratas gaunamas iš to paties tiekėjo.
This allows the extrapolation of the conclusions from these studies to Rapinyl.
Tai leidžia ekstrapoliuoti šių tyrimų išvadas.
The CHMP agreed and considered the issue to be resolved.
CHMP sutiko ir problemą laikė išspręsta.
The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/ moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
Pareiškėjas pateikė daugiau įtikinančios, publikacijomis ir rekomendacijomis pagrįstos informacijos apie Rapinyl naudojimą pacientams, sergantiems mukozitu, gydyti ir padarė išvadą, kad pacientai, sergantys lengvu ir vidutinio sunkumo mukozitu, gali vartoti geriamąjį vaistą, bet transmukozinės fentanilio formos netinkamos pacientams, sergantiems sunkiu mukozitu, jei jiems tinka kiti analgetikai.
The Applicant implemented a revised a cautionary statement in section 4.4 of the SPC, recommending extra caution during the titration of patients with mouth wounds or mucositis.
Pareiškėjas įtraukė persvarstytą įspėjamąjį teiginį į SPC 4. 4 skyrių ir rekomendavo imtis ypatingų atsargumo priemonių titruojant vaistą pacientams, turintiems burnos žaizdų ar sergantiems mukozitu.
The Applicant further described data from the time of the safety cut-off (Jan-08) and considered that the derived information compared favourably to values quoted for Effentora and Actiq, although the reason for patient drop-out was not provided by the sponsor.
Pareiškėjas dar apibūdino saugumo ribinių reikšmių (2008 m. sausio mėn.) laiko duomenis ir priėjo prie išvados, kad gautoji informacija palankiai palygino Effentora ir Actiq nustatytas reikšmes, nors pacientų atmetimo priežasties rėmėjas nepateikė.
In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
Be to, burnos ertmę gydytojas ar slaugytoja tikrino 15– 20 minučių po gydymo, siekdami patikrinti, ar nėra vietinio sudirginimo; pakitimų nustatyta nebuvo, o tabletės buvo gerai toleruojamos ir po vienkartinės, ir po kartotinės dozės.
The CHMP considered that the number of patients successfully titrating to an effective dose is close to the one observed for both Actiq and Effentora and observed that as 97% of the patients successfully titrating to an effective dose were able to complete the randomisation phase of the study, no particular safety issues were identified.
97% pacientų, kuriems vaistas buvo sėkmingai titruotas iki veiksmingos dozės, galėjo baigti tyrimo randomizacijos fazę ir nebuvo nustatyta didesnių saugumo problemų.
The Applicant referred to the provided analysis of Pain Intensity Difference (PID) for Rapinyl compared to placebo from the 10 minute time point in the EN3267-005 study.
Pareiškėjas nurodė Rapinyl skausmo intensyvumo skirtumo (PID – angl. pain intensity difference), palyginti su placebu po 10 minučių laikotarpio EN3267- 005 tyrime, pateiktą analizę.
While no analysis of 30% and 50% responders at 10 and 15 minutes was conducted in the interim analysis, this analysis was requested from the sponsor in the final clinical study report.
Kadangi tarpinėje analizėje nebuvo išnagrinėtas 30% ir 50% atsakas 10 ir 15 minutę, buvo paprašyta rėmėjo pateikti šią analizę klinikinio tyrimo ataskaitoje.
In the absence of the data, the Applicant provided data demonstrating a direct correlation between 33% responder analysis and PID, and used the current available pain data and the PID values to estimate the responder rates between active and placebo treatment at earlier time points.
Nesant duomenų, pareiškėjas pateikė informaciją, įrodančią tiesioginį ryšį tarp 33% atsako analizės ir PID, ir panaudojo šiuo metu turimus skausmo duomenis ir PID reikšmes, kad būtų galima įvertinti atsako dažnius tarp aktyvaus gydymo ir gydymo placebu grupių ankstesniais laiko tarpais.
While not validated, the results obtained from the extrapolations compared favourably to Effentora and Actiq.
Kol kas nepatvirtinti iš ekstrapoliacijos gauti rezultatai yra geresni nei Effentora ir Actiq.
In conclusion, the Applicant believes that the demonstration of a statistically significant improvement in PID at 10 and 15 minutes in EN3267- 005 is the appropriate, clinically relevant measure of the early effectiveness of Rapinyl, and that an improvement in PID is directly reflected in an increase in responder rate.
Taigi pareiškėjas tiki, kad statistiškai patikimo PID 10 ir 15 minutę pagerėjimo įrodymas NE3267- 005 tyrime yra tinkamas, kliniškai svarbus Rapinyl ankstyvo veiksmingumo kriterijus ir kad PID pagerėjimas tiesiogiai atspindi atsako dažnio padidėjimą.
The Applicant also presented and extensively discussed exposure data for the 131 patients that successfully titrated in studies EN3267-005 and 007 and for the patients completing the 3 and 12-month follow-up periods.
Pareiškėjas taip pat pateikė ir plačiai aptarė 131 paciento, kuriems buvo sėkmingai titruota dozė EN3267- 005 ir 007, ir pacientų, užbaigusių 3 ir 12 mėnesių stebėjimo periodus, poveikio duomenis.
The Applicant discussed the previously provided SAE dataset up to the 18th January 2008 safety cut- off and considered that the new safety data supplemented the bridging strategy and was in line with a further review of SAE data up to the 15th May-08.
Pareiškėjas aptarė anksčiau pateiktus sunkaus nepageidaujamo poveikio atvejų duomenis iki 2008 m. sausio 18 d. saugumo ribinės reikšmės ir laikėsi nuomonės, kad nauji saugumo duomenys papildė ryšio strategiją ir atitiko kitų sunkaus nepageidaujamo poveikio atvejų duomenų iki 2008 m. gegužės 15 d. apžvalgą.
The Applicant described the observed SAE signals and noted that only one case was evaluated as related to the study drug by the investigator..
Pareiškėjas apibūdino nustatytus sunkaus nepageidaujamo poveikio atvejus ir pažymėjo, kad tik vienas atvejis tyrėjo buvo įvertintas kaip susijęs su tyrimo vaistu.
The Applicant also discussed the difference between the volunteers (opioid-naïve) and the target patient population (chronic opioid users), noting that the pattern of related events was consistent with available literature on the safety profile of fentanyl products and the absence of dose-related trends in the incidence of adverse events.
Pareiškėjas taip pat aptarė skirtumus tarp savanorių (negavusių opioidų) ir tikslinės pacientų populiacijos (nuolatinių opioidų vartotojų) ir atkreipė dėmesį, kad susijusių įvykių pobūdis buvo toks, kaip nurodyta literatūroje apie fentanilio preparatų saugumą, o su doze susijusių nepageidaujamo poveikio tendencijų nebuvo.
A large number of Rapinyl doses have been administered during these Phase III studies and high doses of Rapinyl have been used for long periods of administration without any cause for concern over the nature and frequency of reported SAEs.
III fazės tyrimuose buvo skiriamas didelis kiekis Rapinyl dozių, didelės Rapinyl dozės buvo vartojamos ilgą laiką ir jokio pagrindo susirūpinti dėl sunkaus nepageidaujamo poveikio pobūdžio ir dažnio nebuvo.
Thus the Applicant considered the safety-profile of Rapinyl to be appropriate for this indication.
CHMP įtikino tai,
The CHMP was reassured by the 13 absence of safety signals related to SAEs were reported but requested the Applicant to submit a full safety analysis as conditions to the Marketing Authorisations.
13 kad nebuvo saugumo signalų, susijusių su sunkiu nepageidaujamu poveikiu, tačiau paprašė pareiškėjo pateikti išsamią saugumo analizę kaip registracijos sąlygą.
The Applicant provided the case narratives for all the deaths notified to the Applicant and reviewed the adverse events with an outcome of death, and concluded that these deaths not considered as related to the study drug by the study investigators.
Pareiškėjas pateikė visų mirčių, apie kurias jam buvo pranešta, atvejų apibūdinimą, patikrino visus atvejus ir padarė išvadą, kad šios mirtys tyrimo tyrėjo nelaikomos susijusiomis su tiriamuoju vaistu.
One patient had a successful suicide attempt but while suicidal ideation is known to be more common in patients with cancer than in the general population, neither suicide nor suicidal ideation has been reported as an adverse event associated with Actiq nor with Fentora/ Effentora and based on the similar pharmacokinetic profile of Rapinyl and Actiq, the Applicant believes that this was a sporadic case, consistent with the investigator’ s assessment as being unrelated.
CHMP išnagrinėjo mirčių apibūdinimą ir sutiko su pareiškėjo išvadomis.
The CHMP reviewed the death narratives and agreed with the Applicant conclusions.
Tačiau į suicidinius mėginimus, CHMP manymu, reikia atkreipti dėmesį.
However, the successful suicidal attempt requires attention, and because depression and mood liability are adverse events listed in the SPC of Actiq, the CHMP considered that these kinds of events should be closely monitored and requested the issue to be followed up in post-marketing Pharmacovigilance.
Kadangi depresija ir nuotaikos svyravimai yra nepageidaujamas poveikis, paminėtas Actiq SPC, CHMP laikėsi nuomonės, kad šio tipo įvykius reikia atidžiai stebėti, ir paprašė šią problemą stebėti po pateikimo į rinką farmakologinio budrumo laikotarpiu.
The CHMP welcomed the new interim analyses of efficacy and safety data for Rapinyl, but considered that the new data must be regarded as preliminary data, as the complete trial results are not yet available for assessment.
CHMP priėmė naujas Rapinyl tarpines veiksmingumo ir saugumo duomenų analizes, tačiau laikėsi nuomonės, kad naujus duomenis reikia laikyti preliminariais, nes užbaigto tyrimo rezultatų vertinti dar negalima.
Even though the number of patients analysed is rather low, information is now available on the treatment of BTP in cancer patients at a dose range from 100 µg up to 800 µg and there were no new safety signals.
Net jei analizuojamų pacientų skaičius gana mažas, dabar yra informacijos apie vėžiu sergančių pacientų BTP gydymą 100 µg– 800 µg dozėmis, o naujų signalų dėl saugumo nebuvo.
This was supported by the known properties of fentanyl, the submitted clinical data, the revised SPC version recommending strict individual dose titration, and the proposed Risk Management Plan.
Tai patvirtino žinomos fentanilio savybės, pateikti klinikiniai duomenys, persvarstyta SPC versija, kurioje rekomenduojama griežtai individualiai titruoti dozę, bei pateiktas rizikos valdymo planas.
The efficacy data show that Rapinyl is statistically different from placebo in the treatment of BTP and these results seem clinically relevant.
Veiksmingumo duomenys rodo, kad Rapinyl statistiškai skiriasi nuo placebo gydant BTP ir šie rezultatai atrodo kliniškai susiję.
An extrapolation of the PID at 10 and 15 minutes to responder rates has been provided by the Applicant.
Pareiškėjas pateikė PID 10 ir 15 minutę ekstrapoliavimą į atsako dažnius.
This calculation seems reasonable, however, responder analysis should be provided when available.
Šis skaičiavimas atrodo patikimas, tačiau reikėtų pateikti atsako analizę, kai ji bus atlikta.
The available data on exposition was provided as requested and even if the data are not the definitive ones, the CHMP considered that exposure to Rapinyl is sufficient at this point in time.
Buvo pateikti turimi duomenys apie poveikį, kaip prašyta, net jei duomenys nėra galutiniai, ir CHMP laikėsi nuomonės, kad Rapinyl poveikis tuo laiko momentu yra pakankamas.
Due to the low number of patients exposed for a long time, the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 should be provided as conditions to the Marketing Authorisations.
Dėl mažo pacientų, gydytų ilgą laiką, skaičiaus, galutinius EN3267- 005 ir EN3267- 007 tyrimų rezultatus reikėtų pateikti kaip registracijos sąlygą.
From the efficacy and safety data provided, Rapinyl seems to be comparable to other fentanyl containing products (Actiq and Effentora) for the treatment of BTP in cancer patients.
Iš pateiktų veiksmingumo ir saugumo duomenų Rapinyl atrodo palyginamas su kitais preparatais, kurių sudėtyje yra fentanilio (Actiq ir Effentora), skirtais gydyti vėžiu sergančių pacientų BTP.
However, due to the quite low number of patients exposed for a long time, the Applicant was asked to provide the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 and the full safety analysis data on SAEs as conditions to the Marketing Authorisations.
Tačiau dėl gana mažo pacientų, gydytų ilgą laiką, skaičiaus pareiškėjo buvo paprašyta galutinius EN3267- 005 ir EN3267- 007 tyrimų rezultatus ir išsamius saugumo analizės apie sunkų nepageidaujamą poveikį duomenis pateikti kaip registracijos sąlygą.
In addition, the suicidality should be monitored, as depression and mood liability are part of the reported AEs for Actiq.
Be to, reikia tirti savižudybes, nes depresija ir nuotaikų kaita yra nustatyto Actiq nepageidaujamo poveikio dalis.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant had answered the questions adequately.
Vis dėlto CHMP laikėsi nuomonės, kad pareiškėjas tinkamai atsakė į klausimus.
Based on the review of the data and on the Applicant responses to list of outstanding issues and to the remaining issues, the CHMP considered the benefit/ risk ratio of Rapinyl to be positive and the application for Rapinyl sublingual tablet 50, 100, 200, 300, 400, 600 and 800 μ g to be approvable, provided that the Applicant implements the amendments made to the text of the Product Information and fulfills the conditions to the Marketing Authorisation as described in Annex IV.
Remdamasis patikrintais duomenimis ir atsakymais į neišspręstų problemų sąrašo klausimus, CHMP priėjo prie nuomonės, jog Rapinyl naudos ir rizikos santykis yra teigiamas ir prašymas suteikti Rapinyl 50, 100, 200, 300, 400, 600 ir 800 µg poliežuvinių tablečių rinkodaros teisę yra tvirtintinas, turint omeny, kad pareiškėjas atliko preparato informacijos teksto pakeitimus ir įvykdė IV priede nurodytas registracijos sąlygas.
- the responses provided by the Applicant, in particular the additional clinical data submitted during
- pareiškėjo pateikti atsakymai, ypač per CHMP kreipimosi procedūrą pateikti papildomi klinikiniai
the CHMP referral procedure, successfully addressed the CHMP concerns,
duomenys, sėkmingai išsklaidė CHMP susirūpinimą,
- the dose range of Rapinyl and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered
- Rapinyl dozių ribos ir Actiq ir Rapinyl dozių proporcingumas buvo laikomi įrodytais,
as established
- pareiškėjas įvykdė registracijos sąlygas, išvardytas IV priede,
- and provided that the Applicant fulfils the conditions to the Marketing Authorisation as listed in
- CHMP Rapinyl naudos ir rizikos santykį laikė teigiamu,
- the CHMP considered the benefit/ risk of Rapinyl to be positive
CHMP rekomendavo iš dalies pakeisti preparato charakteristikų santrauką ir suteikti Rapinyl ir susijusių pavadinimų (žr.
the CHMP has recommended the amendment of the Summaries of Product Characteristics and the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Rapinyl and associated names (see Annex I).
I priedą), kurių preparato charakteristikų santrauka, ženklinimas ir pakuotės lapelis pateikti III priede, rinkodaros teisę.
The conditions to the Marketing Authorisation as listed in Annex IV.
Rinkodaros teisės sąlygos išvardytos IV priede.
Rapinyl and associated names (see Annex I) 50 microgram sublingual tablets [See Annex I - To be completed nationally]
I priedą (pildyti savo šalies kalba)]
Rapinyl 100 microgram sublingual tablets Rapinyl 200 microgram sublingual tablets Rapinyl 300 microgram sublingual tablets Rapinyl 400 microgram sublingual tablets Rapinyl 600 microgram sublingual tablets Rapinyl 800 microgram sublingual tablets
Rapinyl 100 mikrogramų poliežuvinės tabletės Rapinyl 200 mikrogramų poliežuvinės tabletės Rapinyl 300 mikrogramų poliežuvinės tabletės Rapinyl 400 mikrogramų poliežuvinės tabletės Rapinyl 600 mikrogramų poliežuvinės tabletės Rapinyl 800 mikrogramų poliežuvinės tabletės
Each sublingual tablet contains 50 micrograms fentanyl (as citrate) 100 micrograms fentanyl (as citrate) 200 micrograms fentanyl (as citrate) 300 micrograms fentanyl (as citrate) 400 micrograms fentanyl (as citrate) 600 micrograms fentanyl (as citrate) 800 micrograms fentanyl (as citrate)
Kiekvienoje poliežuvinėje tabletėje yra 50 mikrogramų fentanilio (citrato pavidalu) 100 mikrogramų fentanilio (citrato pavidalu) 200 mikrogramų fentanilio (citrato pavidalu) 300 mikrogramų fentanilio (citrato pavidalu) 400 mikrogramų fentanilio (citrato pavidalu) 600 mikrogramų fentanilio (citrato pavidalu) 800 mikrogramų fentanilio (citrato pavidalu)
Sublingual tablet
Poliežuvinė tabletė
50 microgram sublingual tablet is a white pentagon-shaped tablet 100 microgram sublingual tablet is a white round tablet 200 microgram sublingual tablet is a white oval-shaped tablet 300 microgram sublingual tablet is a white triangle-shaped tablet 400 microgram sublingual tablet is a white diamond-shaped tablet 600 microgram sublingual tablet is a white “ D” -shaped tablet 800 microgram sublingual tablet is a white capsule-shaped tablet
50 mikrogramų poliežuvinė tabletė yra balta penkiakampė tabletė 100 mikrogramų poliežuvinė tabletė yra balta apvali tabletė 200 mikrogramų poliežuvinė tabletė yra balta ovalo formos tabletė 300 mikrogramų poliežuvinė tabletė yra balta trikampio formos tabletė 400 mikrogramų poliežuvinė tabletė yra balta deimanto formos tabletė 600 mikrogramų poliežuvinė tabletė yra balta „ D “ formos tabletė 800 mikrogramų poliežuvinė tabletė yra balta kapsulės formos tabletė
Management of breakthrough pain in adult patients using opioid therapy for chronic cancer pain.
Skausmo proveržių slopinimui suaugusiems pacientams, kuriems skiriama opioidų terapija nuo lėtinių vėžinių skausmų.
Breakthrough pain is a transient exacerbation of otherwise controlled chronic background pain.
Skausmo proveržis yra laikinas būklės pablogėjimas, nepaisant kitų lėtinio skausmo slopinimo būdų taikymo.
Rapinyl should only be administered to patients who are considered tolerant to their opioid therapy for persistent cancer pain.
Rapinyl gali būti skiriamas tik tiems pacientams, kurie toleruoja opioidų terapiją nuo nuolatinių vėžinių skausmų.
Patients can be considered opioid tolerant if they take at least 60 mg oral morphine per day, 25 micrograms transdermal fentanyl per hour, or an equianalgesic dose of another opioid for a week or longer.
Opioidų terapiją toleruojantys pacientai yra pacientai, kuriems skiriama ne mažiau, kaip 60 mg peroralinio morfino per dieną, 25 mikrogramai transderminio fentanilio per valandą arba ekvianalgetinė kitų opioidų dozė, skiriama savaitę ar ilgiau.
Rapinyl sublingual tablets should not be swallowed, but allowed to completely dissolve in the 18 sublingual cavity without chewing or sucking.
18 Rapinyl poliežuvinės tabletės turi būti dedamos tiesiai po liežuviu, ties žemiausia liežuvio dalimi (šaknimi).
Patients should be advised not to eat or drink anything until the sublingual tablet is completely dissolved.
Pacientus būtina informuoti, kad jie nieko nevalgytų ir negertų tol, kol neištirps poliežuvinė tabletė.
In patients who have a dry mouth water may be used to moisten the buccal mucosa before taking Rapinyl.
Jei pacientui džiūna burna, galima naudoti vandenį tam, kad prieš administruojant Rapinyl būtų sudrėkinta burnos gleivinė.
Dose titration:
Dozės titravimas
The optimal dose of Rapinyl will be determined by upward titration, on an individual patient basis.
Optimali Rapinyl dozė turi būti nustatoma didinant titravimą kiekvienam individualiam pacientui.
Several doses are available for use during the dose titration phase.
Dozės titravimo etapo metu turi būti paruoštos kelios dozės.
The initial dose of Rapinyl used should be 100 micrograms, titrating upwards as necessary through the range of available dosage strengths.
Pradinė Rapinyl dozė turi būti 100 mikrogramų, jei reikia, titravimas turi būti didinamas tam, kad būtų pasiekta reikiamo dozės stiprumo.
The 50 microgram strength sublingual tablet may be used for an intermediate dose-titration step.
50 mikrogramų stiprumo poliežuvinė tabletė gali būti naudojama tarpiniam dozės titravimo etapui.
Patients should be carefully monitored until an appropriate dose is reached, i. e. that provides adequate analgesia with acceptable adverse reactions for each episode of breakthrough pain.
Pacientus būtina rūpestingai stebėti tol, kol pasiekiama reikiama dozė, t. y. tol, kol pasiekiamas adekvatus analgetinis poveikis su priimtinais šalutiniais reiškiniais kiekvieno skausmo priepuolio metu.
Switching from other fentanyl containing products to Rapinyl must not occur at a 1:1 ratio because of different absorption profiles.
Perėjimas nuo kitų fentanilio sudėtyje turinčių produktų prie Rapinyl, neturi būti 1: 1 santykių dėl skirtingų absorbcijos profilių.
If patients are switched from another fentanyl containing product, a new dose titration with Rapinyl is required.
Jei pacientai pereina nuo kito produkto, kurio sudėtyje yra fentanilio, būtinas naujas Rapinyl dozės titravimas.
The following dose regimen is recommended for titration, although in all cases the physician should take into account the clinical need of the patient, age and concomitant illness.
Rekomenduojamas šis dozės režimas titravimui, nors visais atvejais gydytojas turi atsižvelgti į klinikinę paciento būklę, paciento amžių ir lydinčias ligas.
All patients must start therapy with a single 100 microgram sublingual tablet.
Terapija visiems pacientams turi būti pradedama viena 100 mikrogramų poliežuvinė tablete.
If adequate analgesia is not obtained within 15-30 minutes of administration of a single sublingual tablet, a second 100 microgram sublingual tablet may be administered.
Jei analgetinis poveikis per 15- 30 minučių po vienos poliežuvinės tabletės administravimo būtų nepakankamas, galima skirti antrą 100 mikrogramų poliežuvinę tabletę.
If inadequate pain relief is obtained with 2 x 100 microgram sublingual tablets, an increase in dose to the next higher available strength for the next episode of breakthrough pain should be considered.
Jei po 2 x 100 mikrogramų poliežuvinių tablečių skausmą malšinantis poveikis nepakankamas, kito skausmo priepuolio atveju rekomenduojama skirti stipresnę dozę.
Dose escalation should continue in a stepwise manner until adequate analgesia is achieved.
Dozės didinimas turi būti atliekamas palaipsniui tol, kol pasiekiamas adekvatus analgezijos laipsnis.
This titration should follow the course of administering a single sublingual tablet, with administration of a supplemental second sublingual tablet after 15-30 minutes, if inadequate pain relief is obtained.
Šis titravimas turi būti atliekamas administruojant vieną poliežuvinę tabletę, o jei skausmo malšinamasis poveikis po 15- 30 minučių nepakankamas – administruojant antrą poliežuvinę tabletę.
The dose strength for the supplemental sublingual tablet should be increased from 100 to 200 micrograms at doses of 400 micrograms and higher.
Dozės stiprumas papildomoms poliežuvinėms tabletėms turi būti didinamas nuo 100 iki 200 mikrogramų 400 mikrogramų ir didesnėms dozėms.
This is illustrated in the schedule below.
Šis principas iliustruotas žemiau pateiktoje lentelėje.
No more than two (2) sublingual tablets should be administered for a single episode of breakthrough pain during this titration phase.
Šio titravimo etape vieno skausmų priepuolio metu galima skirti ne daugiau, nei dvi (2) poliežuvines tabletes.
tablet per episode of breakthrough pain
Pirmosios poliežuvinės tabletės stiprumas (mikrogramais) skausmo priepuolio malšinimui