qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Table 2.
2 lentelė.
Interactions and dose recommendations with other medical products Medicinal product by therapeutic areas (dose of CELSENTRI used in study) ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir rekomenduojamos dozės Vaistiniai preparatai pagal vartojimo sritis (tyrimo metu vartota CELSENTRI dozė) ANTIINFEKCINIAI PREPARATAI Antiretrovirusiniai preparatai NATI
Effects on drug levels Geometric mean ratio (range) if not stated otherwise
Poveikis vaistinio preparato koncentracijai Vidutinis geometrinis santykis, jeigu nenurodyta kitaip Lamivudino AUC12: ↔ 1, 13 (0, 82, 2, 09)
Recommendations concerning co- administration
Vartojimo kartu rekomendacijos
5 Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
150 mg lamivudino du
Lamivudine AUC12: ↔ 1.13 (0.82, 2.09) Lamivudine Cmax: ↔ 1.16 (0.46, 2.55) Maraviroc concentrations not measured, no effect is expected.
Lamivudino Cmax: ↔ 1, 16 (0, 46, 2, 55)
No significant interaction seen/ expected.
Reikšmingos sąveikos nenustatyta ir
Tenofovir 300 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
kartus per parą
Maraviroc AUC12: ↔ 1.03 (0.83, 1.19) Maraviroc Cmax: ↔ 1.03 (0.68, 1.45) Tenofovir concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroko koncentracijos netirtos, poveikio
adjustment.
nesitikima.
Zidovudine 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) NNRTIs
kartus per parą) 300 mg tenofoviro per parą (300 mg maraviroko du kartus per parą) 300 mg zidovudino du kartus per parą (300 mg maraviroko du kartus per parą) NNATI
Zidovudine AUC12: ↔ 0.98 (0.45, 1.88) Zidovudine Cmax: ↔ 0.93 (0.38, 2.70) Maraviroc concentrations not measured, no effect is expected.
Zidovudino AUC12: ↔ 0, 98 (0, 45, 1, 88) Zidovudino Cmax: ↔ 0, 93 (0, 38, 2, 70) Maraviroko koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.
Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
600 mg efavirenzo per parą (100 mg maraviroko du kartus per parą)
Maraviroc AUC12: ↓ 0.55 (90% CI:
Maraviroko AUC12: ↓ 0, 55 (90% PI:
0.49, 0.62) Maraviroc Cmax: ↓ 0.49 (90% CI:
0, 49, 0, 62) Maraviroko Cmax: ↓ 0, 49 (90% PI:
0.38, 0.63) Efavirenz concentrations not measured, no effect is expected.
0, 38, 0, 63) Efavirenzo koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.
CELSENTRI dose should be increased to 600 mg twice daily when co-administered with efavirenz in the absence of a PI or other potent CYP3A4 inhibitor.
Jeigu kartu vartojama efavirenzo ir nevartojama PI ar kitokių stiprių CYP3A4 inhibitorių, CELSENTRI dozę reikia padidinti iki 600 mg du kartus per parą.
For combination with efavirenz + PI, see below.
Apie vartojimą kartu su efavirenzu + PI, žr. toliau.
Nevirapine 200 mg BID (maraviroc 300 mg Single Dose) PIs
200 mg nevirapino du kartus per parą (vienkartinė 300 mg maraviroko dozė) PI
Maraviroc AUC12: ↔ compared to historical controls Maraviroc Cmax: ↑ compared to historical controls Nevirapine concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroko AUC12: ↔, palyginti su anksčiau buvusiais Maraviroko Cmax: ↑ ↔, palyginti su anksčiau buvusiais Nevirapino koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.
Comparison to exposure in historical controls suggests that CELSENTRI 300 mg twice daily and nevirapine can be co-administered without dose adjustment.
Palyginimas su anksčiau buvusia ekspozicija rodo, kad CELSENTRI 300 mg du kartus per parą galima vartoti kartu su nevirapinu nekeičiant dozės.
Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
400 mg atazanaviro per parą (300 mg maraviroko du kartus per parą)
Maraviroc AUC12 ↑ 3.57 (2.55, 4.45) Maraviroc Cmax: ↑ 2.09 (1.31, 4.19) Atazanavir concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroko AUC12 ↑ 3, 57 (2, 55, 4, 45) Maraviroko Cmax: ↑ 2, 09 (1, 31, 4, 19) Atazanaviro koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with a PI; except in combination with
Jeigu kartu vartojama PI, CELSENTRI dozę reikia sumažinti iki 150 mg du kartus per parą, išskyrus atvejus, kai kartu vartojama tipranaviro/ ritonaviro
Atazanavir/ ritonavir 300 mg/ 100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)
atazanaviro/ ritonaviro per
Maraviroc AUC12 ↑ 4.88 (3.28, 6.49) Maraviroc Cmax: ↑ 2.67 (1.52, 3.90) Atazanavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroko Cmax: ↑ 2, 67 (1, 52, 3, 90)
tipranavir/ ritonavir or fosamprenavir/ ritonavir where the dose should be 300 mg BID.
Atazanaviro/ ritonaviro koncentracijos netirtos,
Maraviroc does not significantly
(300 mg maraviroko du kartus per parą)
Lopinavir/ ritonavir 400 mg/ 100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
400 mg/ 100 mg lopinaviro/ ritonaviro du kartus per parą (300 mg maraviroko du kartus per parą)
Maraviroc AUC12 ↑ 3.95 (2.32, 5.52) Maraviroc Cmax: ↑ 1.97 (1.26, 2.70) Lopinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroko AUC12 ↑ 3, 95 (2, 32, 5, 52) Maraviroko Cmax: ↑ 1, 97 (1, 26, 2, 70) Lopinaviro/ ritonaviro koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.
Saquinavir/ ritonavir 1000 mg/ 100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)
6 1000 mg/ 100 mg sakvinaviro/ ritonaviro du kartus per parą (100 mg maraviroko du kartus per parą)
Maraviroc AUC12 ↑ 9.77 (5.42, 20.5) Maraviroc Cmax: ↑ 4.78 (2.11, 9.88) Saquinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroko AUC12 ↑ 9, 77 (5, 42, 20, 5) Maraviroko Cmax: ↑ 4, 78 (2, 11, 9, 88) Sakvinaviro/ ritonaviro koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.
Darunavir/ ritonavir 600 mg/ 100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)
600 mg/ 100 mg darunaviro/ ritonaviro du kartus per parą (150 mg maraviroko du kartus per parą)
Maraviroc AUC12 ↑ 4.05 (2.10, 21.2) Maraviroc Cmax: ↑ 2.29 (0.74, 17.8) Darunavir/ ritonavir concentrations were consistent with historical data.
Maraviroko AUC12 ↑ 4, 05 (2, 10, 21, 2) Maraviroko Cmax: ↑ 2, 29 (0, 74, 17, 8) Darunaviro ir ritonaviro koncentracijos atitinka anksčiau buvusius duomenis.
Nelfinavir
Nelfinaviras
Limited data are available for co- administration with nelfinavir.
Duomenys apie nelfinaviro vartojimą kartu riboti.
Nelfinavir is a potent CYP3A4 inhibitor and would be expected to increase maraviroc concentrations.
Nelfinaviras yra stiprus CYP3A4 inhibitorius ir galima tikėti maraviroko koncentracijos padidėjimo.
Indinavir
Indinaviras
Limited data are available for co- administration with indinavir.
Duomenys apie indinaviro vartojimą kartu riboti.
Indinavir is a potent CYP3A4 inhibitor.
Indinaviras yra stiprus CYP3A4 inhibitorius.
Population PK analysis in phase 3 studies suggests dose reduction of maraviroc when coadministered with indinavir gives appropriate maraviroc exposure.
3 fazės tyrimų populiacijos farkmakokinetikos duomenų analizė rodo, kad sumažinus kartu su indinaviru vartojamo maravisoko dozę, būna tinkama maraviroko ekspozicija.
Fosamprenavir/ ritonavir
Fosamprenaviras / ritonaviras 500 mg/ 200 mg tipranaviro/ ritonaviro du kartus per parą (150 mg maraviroko du kartus per parą) NNATI + PI
Fosamprenavir is considered to be a moderate CYP3A4 inhibitor.
Manoma, kad fosamprenaviras yra vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius.
Population PK studies suggest that a dose adjustment of maraviroc is not required.
Populiacijos farkmakokinetikos tyrimai rodo, kad maroviroko dozės keisti neprireikia.
CELSENTRI 300 mg twice daily and tipranavir/ ritonavir or fosamprenavir/ ritonavir can be co- administered without dose
CELSENTRI 300 mg du kartus per parą ir tipranavirą/ ritonavirą arba fosamprenavirą/ ritonavirą galima vartoti kartu nekeičiant dozės.
Tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) NNRTI + PI
600 mg efavirenzo per parą + 400 mg/ 100 mg lopinaviro/ ritonaviro du kartus per parą (300 mg maraviroko du kartus per parą)
Maraviroc AUC12 ↔ 1.02 (0.65, 1.87) Maraviroc Cmax: ↔ 0.86 (0.37, 3.20) Tipranavir/ ritonavir concentrations were consistent with historical data.
Maraviroko AUC12: ↑ 2, 53 (1, 71, 3, 15) Maraviroko Cmax: ↑ 1, 25 (0, 87, 2, 82) Efavirenzo, lopinaviro/ ritonaviro koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.
adjustment.
Jeigu kartu vartojama efavirenzo, kai vartojama PI (išskyrus fosamprenavirą/ ritonavirą, kai reikia vartoti 300 mg dozę du kartus per parą), CELSENTRI dozę reikia sumažinti iki 150 mg du kartus per parą.
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ ritonavir 400mg/ 100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ ritonavir 1000 mg/ 100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Efavirenz and atazanavir/ ritonavir or darunavir/ ritonavir Antibiotics
600 mg efavirenzo per parą + 1000 mg/ 100 mg sakvinaviro/ ritonaviro du kartus per parą (100 mg maraviroko du kartus per parą)
Maraviroc AUC12: ↑ 2.53 (1.71, 3.15) Maraviroc Cmax: ↑ 1.25 (0.87, 2.82) Efavirenz, lopinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect expected.
Maraviroko AUC12: ↑ 5, 00 (3, 04, 6, 31) Maraviroko Cmax: ↑ 2, 26 (0, 68, 4, 09) Efavirenzo, sakvinaviro/ ritonaviro koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.
Maraviroc AUC12: ↑ 5.00 (3.04, 6.31) Maraviroc Cmax: ↑ 2.26 (0.68, 4.09) Efavirenz, saquinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect expected.
Efavirenzas ir atazanaviras/ ritonaviras arba darunaviras/ ritonaviras Antibiotikai
Not studied.
Netirta.
Based on the extent of inhibition by atazanavir/ ritonavir or darunavir/ ritonavir in the absence of efavirenz, an increased exposure is expected.
Atsižvelgiant į atazanaviro/ ritonaviro arba darunaviro/ ritonaviro, vartojamų be efavirenzo, slopinimo dydį, poveikio nesitikima.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with efavirenz in the presence of a PI (except fosamprenavir/ ritonavir where the dose should be 300 mg twice daily).
Maraviroko AUC12: ↔ 1, 11 (0, 84, 1, 53)
Sulphamethoxazole/ Trimethoprim 800 mg/ 160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
800 mg/ 160 mg
Maraviroc AUC12: ↔ 1.11 (0.84, 1.53) Maraviroc Cmax: ↔ 1.19 (0.69, 1.73) Sulphamethoxazole/ trimethoprim concentrations not measured, no effect expected.
Maraviroko Cmax: ↔ 1, 19 (0, 69, 1, 73)
CELSENTRI 300 mg twice daily and sulphamethoxazole/ trimethoprim can be co-administered without dose adjustment.
galima vartoti kartu nekeičiant dozės.
Rifampicin 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
7 600 mg rifampicino per parą (100 mg maraviroko du kartus per parą)
Maraviroc AUC: ↓ 0.37 (90% CI:
Maraviroko AUC: ↓ 0, 37 (90% PI:
0.33, 0.41) Maraviroc Cmax: ↓ 0.34 (90% CI:
0, 33, 0, 41) Maraviroc Cmax: ↓ 0, 34 (90% PI:
0.26, 0.43) Rifampicin concentrations not measured, no effect expected.
0, 26, 0, 43) Rifampicino koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.
CELSENTRI dose should be increased to 600 mg twice daily when co-administered with rifampicin in the absence of a potent CYP3A4 inhibitor.
Jeigu kartu vartojama rifampicino ir nevartojama stiprių CYP3A4 inhibitorių, CELSENTRI dozę reikia padidinti iki 600 mg.
This dose adjustment has not been studied in HIV patients.
Tokio dozės keitimo tyrimai su ŽIV ligoniais neatlikti.
See also section 4.4.
4. 4 skyrių.
Rifampicin + efavirenz
Rifampicinas + efavirenzas
Combination with two inducers has not been studied.
Vartojimas kartu su dviem induktoriais netirtas.
There may be a risk of suboptimal levels with risk of loss of virologic response and resistance development.
Yra rizika, kad atsiras mažesnės už optimalias koncentracijos ir susilpnės virusologinis atsakas bei pasireikš atsparumas.
Concomitant use of CELSENTRI and rifampicin + efavirenz is not recommended.
CELSENTRI vartoti kartu su rifampicinu + efavirenzu nerekomenduojama.
Rifabutin + PI
Rifabutinas + PI
Rifabutin is considered to be a weaker inducer than rifampicin.
Manoma, kad rifabutinas yra silpnesnis induktorius nei rifampicinas.
When combining rifabutin with protease inhibitors that are potent inhibitors of CYP3A4 a net inhibitory effect on maraviroc is expected.
Rifabutiną vartojant kartu su proteazės inhibitoriais, kurie yra stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, tikimasi bendro slopinamojo poveikio sustiprėjimo.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with rifabutin in the presence of a PI (except tipranavir/ ritonavir or fosamprenavir/ ritonavir where the dose should be 300 mg twice daily).
Jeigu kartu vartojama rifabutino ir vartojama PI (išskyrus tipranavirą/ ritonavirą arba fosamprenavirą/ ritonavirą, kai reikia vartoti 300 mg CELSENTRI dozę du kartus per parą), dozę reikia sumažinti iki 150 mg du kartus per parą.
Clarithromycin, Telithromycin Antifungals
Klaritromicinas Telitromicinas Priešgrybeliniai preparatai
Not studied, but both are potent CYP3A4 inhibitors and would be expected to increase maraviroc concentrations.
Netirta, bet abu vaistiniai preparatais yra stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, taigi tikimasi maraviroko koncentracijos padidėjimo.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with clarithromycin and telithromycin.
Jeigu kartu vartojama klaritromicino ir telitromicino, CELSENTRI dozę reikia sumažinti iki 150 mg du kartus per parą.
Ketoconazole 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)
400 mg ketokonazolo per parą (100 mg maraviroko du kartus per parą)
Maraviroc AUCtau: ↑ 5.00 (2.40, 9.62) Maraviroc Cmax: ↑ 3.38 (1.11, 7.68) Ketoconazole concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroko AUCtau: ↑ 5, 00 (2, 40, 9, 62) Maraviroko Cmax: ↑ 3, 38 (1, 11, 7, 68) Ketokonazolo koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with ketoconazole.
Jeigu kartu vartojama ketokonazolo, CELSENTRI dozę reikia sumažinti iki 150 mg du kartus per parą.
Itraconazole
Itrakonazolas
Itraconazole, is a potent CYP3A4 inhibitor and would be expected to increase the exposure of maraviroc.
Itrakonazolas yra stiprus CYP3A4 inhibitorius, taigi tikimasi maraviroko koncentracijos padidėjimo.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with itraconazole.
Jeigu kartu vartojama itrakonazolo, CELSENTRI dozę reikia sumažinti iki 150 mg du kartus per parą.
Fluconazole Antivirals
Flukonazolas Antivirusiniai vaistiniai preparatai
Fluconazole is considered to be a moderate CYP3A4 inhibitor.
Manoma, kad flukonazolas yra vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius.
Population PK studies suggest that a dose adjustment of maraviroc is not required.
Populiacijos farmakokinetikos tyrimai rodo, kad maraviroko dozės keisti neprireikia.
CELSENTRI 300 mg twice daily should be administered with caution when coadministered with fluconazole.
Jeigu kartu vartojama flukonazolo, CELSENTRI 300 mg dozę du kartus per parą reikia vartoti atsargiai.
HCV agents
HCV veikiantys vaistiniai preparatai NARKOMANIJA
Pegylated interferon and ribavirin have not been studied, no interaction is expected.
Pegiliuotas interferonas ir ribavirinas netirti, sąveikos nesitikima.
CELSENTRI 300 mg twice daily and pegylated interferon or
CELSENTRI 300 mg du kartus per parą ir pegiliuotą interferoną ar ribaviriną galima vartoti kartu nekeičiant dozės.
DRUG ABUSE Methadone
Metadonas
Not studied, no interaction expected.
Netirtas, sąveikos nesitikima.
CELSENTRI 300 mg twice daily and methadone can be coadministered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg du kartus per parą ir metadoną galima vartoti kartu nekeičiant dozės.
Buprenorphine LIPID LOWERING MEDICINAL PRODUCTS
Buprenorfinas
CELSENTRI 300 mg twice daily and buprenorphine can be coadministered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg du kartus ir buprenorfiną galima vartoti kartu nekeičiant dozės.
Statins
8 LIPIDŲ KONCENTRACIJĄ KRAUJYJE MAŽINANTYS VAISTINIAI PREPARATAI Statinai GERIAMIEJI KONTRACEPTIKAI
Not studied, no interaction expected.
Etinilestradiolis.
CELSENTRI 300 mg twice daily and statins can be coadministered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg du kartus per parą ir statinus galima vartoti kartu nekeičiant dozės.
ORAL CONTRACEPTIVES Ethinylestradiol 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID)
30 mikrogramų
Ethinylestradiol.
Cmax: ↔ 0, 99 (0, 61, 1, 32)
AUCt: ↔ 1.00 (0.79, 1.20) Ethinylestradiol.
etinilestradiolio per parą
Cmax: ↔ 0.99 (0.61, 1.32) Maraviroc concentrations not measured, no interaction expected.
Maraviroko koncentracijos netirtos, sąveikos
CELSENTRI 300 mg twice daily. and ethinylestradiol can be co- administered without dose adjustment.
parą ir etinilestradiolį galima
Levonorgestrel 150mcg QD (maraviroc 100 mg BID) SEDATIVES
(100 mg maraviroko du kartus per parą)
Levonorgestrel.
AUC12: ↔ 0, 99 (0, 70, 1, 31)
AUC12: ↔ 0.99 (0.70, 1.31) Levonorgestrel.
vartoti kartu nekeičiant dozės.
Cmax: ↔ 1.01 (0.66, 1.51) Maraviroc concentrations not measured, no interaction expected.
Cmax: ↔ 1, 01 (0, 66, 1, 51)
CELSENTRI 300 mg twice daily and levonorgestrel can be co- administered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg du kartus per
Benzodiazepines
levonorgestrelio per parą
Midazolam 7.5 mg Single Dose (maraviroc 300 mg BID) HERBAL PRODUCTS
Maraviroko koncentracijos netirtos, sąveikos
Midazolam.
(100 mg maraviroko du kartus per parą) SEDACIJĄ SUKELIANTYS VAISTINIAI PREPARATAI Benzodiazepinai
CELSENTRI 300 mg twice daily and midazolam can be co- administered without dose adjustment.
vartoti kartu nekeičiant dozės.
St John’ s Wort
Vienkartinė 7, 5 mg
Coadministration of maraviroc with St.
CELSENTRI 300 mg du kartus per
John's wort is expected to substantially decrease maraviroc concentrations and may result in suboptimal levels and lead to loss of virologic response and possible resistance to maraviroc.
Maraviroko koncentracijos netirtos, sąveikos
Concomitant use of maraviroc and St.
parą ir midazolamą galima vartoti
John's wort (Hypericum Perforatum) or products containing St.
(300 mg maraviroko du kartus per parą) VAISTAŽOLIŲ PREPARATAI
John's wort is not recommended.
kartu nekeičiant dozės.
No meaningful clinical data on exposure during pregnancy are available.
Svarbių klinikinių duomenų apie maraviroko vartojimą nėštumo metu nėra.
Studies in rats and rabbits showed reproductive toxicity at high exposures.
Tyrimai su žiurkėmis ir triušiais parodė, kad didelė ekspozicija daro toksinį poveikį reprodukcijai.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was limited in these species (see section 5.3).
Tik šioms rūšims pasireiškė svarbiausias farmakologinis poveikis (afinitetas CCR5 receptoriams) (žr.
CELSENTRI should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
CELSENTRI nėštumo metu vartoti galima tik tada, kai laukiama nauda persveria galimą riziką vaisiui.
Studies in lactating rats indicate that maraviroc is extensively secreted into rat milk.
Tyrimai su žindančiomis žiurkėmis rodo, kad daug maraviroko prasiskverbia į žiurkių pieną.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was limited in these species.
Tik šioms rūšims pasireiškė svarbiausias farmakologinis poveikis (afinitetas CCR5 receptoriams).
It is not known whether maraviroc is secreted into human milk.
Ar maraviroko prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma.
Mothers should be instructed not to breast-feed if they are receiving CELSENTRI because of the potential for HIV transmission as well as any possible undesirable effects in breast-fed infants.
Motinas reikia informuoti, kad vartojant CELSENTRI, žindyti negalima, nes žindomą kūdikį galima užkrėsti ŽIV ir sukelti kitokį nepageidaujamą poveikį kūdikiui.
CELSENTRI may cause dizziness.
CELSENTRI gali sukelti galvos svaigimą.
Patients should be instructed that if they experience dizziness they should avoid potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery.
Pacientus reikia informuoti, kad pasireiškus galvos svaigimui, vengtų pavojų galinčios sukelti veiklos, pavyzdžiui, nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų.
8 4.8 Undesirable effects
9 4. 8 Nepageidaujamas poveikis
The safety profile of CELSENTRI is based on 1349 HIV-1 infected patients who received at least one dose of CELSENTRI during clinical studies.
CELSENTRI saugumo duomenys gauti iš klinikinių tyrimų, kurių metu 1349 ŽIV- 1 užsikrėtę pacientai vartojo bent vieną CELSENTRI dozę.
This includes 427 patients who received the recommended dose 300 mg twice daily and a further 401 patients who received 300 mg once daily for at least 24 weeks.
Iš jų 427 pacientai mažiausiai 24 savaites vartojo rekomenduojamą 300 mg dozę du kartus per parą, o kiti 401 pacientas vartojo 300 mg dozę vieną kartą per parą.
Assessment of treatment related adverse reactions is based on pooled data at the recommended dose from two Phase 3 studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2) in CCR5-tropic HIV-1 infected patients.
Su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų vertinimas remiasi 3 fazės tyrimų (MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2), kuriuose dalyvavo CCR5 tropiniu ŽIV užsikrėtę pacientai, vartoję rekomenduojamą dozę, jungtiniais duomenimis.
The most frequently reported adverse reactions occurring in the Phase 3 studies at the recommended dose regardless of the incidence compared to OBT alone were diarrhoea, nausea and headache.
Vartojant rekomenduojamą dozę 3 fazės tyrimų metu, dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos, neatsižvelgiant į dažnį, palyginti su vien OBT, buvo viduriavimas, pykinimas ir galvos skausmas.
These adverse reactions were common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Šios nepageidaujamos reakcijos buvo dažnos (nuo ≥ 1/ 100 iki < 1/ 10).
The reported frequencies for these events as well as the rates of discontinuation due to any adverse reactions were similar in patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (Optimised Background Therapy) compared to those receiving OBT alone.
Optimised Background Therapy - optimalus foninis gydymas), grupėje, palyginti su pacientais, kuriems taikyta vien OBT, buvo panašus.
The adverse reactions are listed by system organ class (SOC) and frequency.
Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases (OSK) ir dažnį.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100).
Naudojami tokie dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/ 10), dažni (nuo ≥ 1/ 100 iki < 1/ 10) ir nedažni (nuo ≥ 1/ 1000 iki < 1/ 100).
The adverse reactions and laboratory abnormalities presented below are not exposure adjusted.
Nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų rodmenų sutrikimai išvardyti toliau, neatsižvelgiant į ekspoziciją.
The following table presents adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%.
Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos ≥ 1% dažnumu pasireiškė didesnei daliai pacientų, vartojusių 300 mg CELSENTRI du kartus per parą + OBT, nei pacientams, kuriems taikyta vien OBT.
Table 3.
3 lentelė.
Adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%
Nepageidaujamos reakcijos ≥ 1% dažnumu pasireiškė didesnei daliai pacientų, vartojusių 300 mg CELSENTRI du kartus per parą + OBT, nei pacientams, kuriems taikyta vien OBT Organų sistemų klasės Tyrimai
Adverse Reaction alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, gamma-glutamyltransferase increased, weight decreased
Nepageidaujama reakcija Alaninaminotransferazės suaktyvėjimas, aspartataminotransferazės suaktyvėjimas, gama gliutamiltransferazės suaktyvėjimas, svorio sumažėjimas
Frequency common
Dažnis dažni
dizziness, paraesthesia, dysgeusia, somnolence
Galvos svaigimas, parestezija, skonio pojūčio sutrikimas, mieguistumas
common
dažni
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Cough
Kosulys
nausea
Pykinimas
very common
labai dažni
vomiting, abdominal pain, abdominal distension, dyspepsia, constipation
Vėmimas, pilvo skausmas, pilvo įtempimas, dispepsija, vidurių užkietėjimas
rash, pruritus
Išbėrimas, niežulys
muscle spasms, back pain
Raumenų mėšlungis, nugaros skausmas
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies are presented below.
Kliniškai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos, kurių pasireiškė rečiau nei 1% suaugusių ligonių, vartojusių CELSENTRI 3 fazės klinikinių tyrimų metu, išvardytos toliau.
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies
Kliniškai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos, kurių pasireiškė rečiau nei 1% suaugusių ligonių, vartojusių CELSENTRI 3 fazės klinikinių tyrimų metu, išvardytos toliau Organų sistemų klasės Širdies sutrikimai Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
System Organ Class Cardiac disorders
Nepageidaujama reakcija Miokardo infarktas, miokardo išemija Pancitopenija, neutropenija, limfadenopatija
Adverse Reaction myocardial infarction, myocardial
Dažnis nedažni nedažni
Frequency uncommon
Nervų sistemos sutrikimai
9 ischaemia
nedažni
Blood and lymphatic system disorders
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
pancytopenia, neutropenia, lymphadenopathy
Kvėpavimo sutrikimas, bronchų spazmas
uncommon
nedažni
Nervous system disorders
Virškinimo trakto sutrikimai
loss of consciousness, epilepsy, petit mal epilepsy, convulsion, facial palsy, polyneuropathy, areflexia
Pankreatitas, kraujavimas iš tiesiosios žarnos
Respiratory, thoracic and Mediastinal disorders
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
respiratory distress, bronchospasm
Inkstų funkcijos nepakankamumas, poliucijos
Gastrointestinal disorders Renal and urinary disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
pancreatitis, rectal haemorrhage renal failure, polyuria Myositis
Infekcijos ir infestacijos Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
uncommon uncommon uncommon
nedažni nedažni
Infections and infestations Hepatobiliary disorders Psychiatric disorders
Psichikos sutrikimai
Pneumonia hepatic cirrhosis Hallucination
Haliucinacijos
uncommon uncommon uncommon
nedažni
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
Laboratory abnormalities Table 5 shows the incidence ≥ 1% of Grade 3-4 Abnormalities (ACTG Criteria) based on the maximum shift in laboratory test values without regard to baseline values.
Laboratorinių tyrimų rodmenų sutrikimai 5 lentelėje išvardyti ≥ 1% dažnumu pasireiškę 3- 4 laipsnio sutrikimai (pagal ŽIV klinikinių tyrimų grupės kriterijus), remiantis didžiausiu laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčiu, neatsižvelgiant į prieš tyrimą buvusią vertę.
Incidence ≥ 1% of grade 3-4 abnormalities (ACTG criteria) based on maximum shift in laboratory test values without regard to baseline studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (pooled analysis, up to 48 weeks)
5 lentelė. ≥ 1% dažnumu pasireiškusių 3- 4 laipsnio sutrikimų (pagal ŽIV klinikinių tyrimų grupės kriterijus) didžiausias laboratorinių tyrimų rodmenų pokytis (neatsižvelgiant į buvusį prieš tyrimą) remiantis jungtiniais MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimų duomenimis (jungtinė analizė, iki 48 savaičių)
OBT
Vien OBT
Laboratory parameter
Laboratorinių tyrimų rodmuo
Limit
Riba
twice daily + OBT
+ OBT n = 421 * (%)
alone
2, 9 3, 4
=421* (%)
5, 7 5, 5 4, 9
N
3, 8
=207* (%)
1, 9
* Percentages based on total patients evaluated for each laboratory parameter
* Pacientų dalis procentais iš visų pacientų, kurie buvo vertinami pagal kiekvieną laboratorinių tyrimų rodmenį.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Nustatyta osteonekrozės atvejų, ypač ligoniams, kuriems buvo visuotinai pripažintų rizikos veiksnių, progresavusi ŽIV liga ar taikomas ilgalaikis kombinuotas antiretrovirusinis gydymas (KARG).
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
The highest dose administered in clinical studies was 1200 mg.
Didžiausia dozė, kuri buvo vartojama klinikinių tyrimų metu – 1200 mg.
The dose limiting adverse reaction was postural hypotension.
Dozę ribojanti nepageidaujama reakcija buvo ortostatinė hipotenzija.
Prolongation of the QT interval was seen in dogs and monkeys at plasma concentrations 6 and 12 times, respectively, those expected in humans at the maximum recommended dose of 300 mg twice daily.
QT intervalo pailgėjimas buvo nustatytas šunims ir beždžionėms, kurių plazmoje koncentracijos buvo atitinkamai 6 ir 12 kartų didesnės nei tikimasi, kad atsiras organizme žmogaus, vartojančio didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę du kartus per parą.
However, no clinically significant QT prolongation compared to OBT alone was seen in the Phase 3 clinical studies using the recommended dose of maraviroc or in a specific pharmacokinetic study to evaluate the potential of CELSENTRI to prolong the QT interval.
Visgi 3 fazės klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant rekomenduojamą maraviroko dozę, ar specialių farmakokinetikos tyrimų, kuriais buvo vertinama CELSENTRI įtaka QT intervalo pailgėjimui, palyginti su OBT, kliniškai reikšmingo QT intervalo pailgėjimo nenustatyta.
10 There is no specific antidote for overdose with CELSENTRI.
Perdozavus CELSENTRI, specifinio priešnuodžio nėra.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures including keeping the patient in a supine position, careful assessment of patient vital signs, blood pressure and ECG.
Perdozavus šio vaistinio preparato, reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones, įskaitant ligonio paguldymą ant nugaros, atidų ligonio gyvybinių požymių stebėjimą, kraujospūdžio matavimą ir EKG užrašymą.
If indicated, elimination of unabsorbed active maraviroc should be achieved by emesis or gastric lavage.
Jeigu reikia, neabsorbuotą aktyvų maraviroką reikia šalinti skatinant vėmimą ar plaunant skrandį.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
Šalinant neabsorbuotą vaistinį preparatą, gali būti naudinga skirti vartoti aktyvintosios anglies.
Since maraviroc is moderately protein bound, dialysis may be beneficial in removal of this medicine.
Vidutinė dalis maraviroko prisijungia prie baltymų, taigi šalinant vaistinį preparatą, gali būti naudinga dializė.
J05AX09
Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antivirusiniai preparatai, ATC kodas – J05AX09
Maraviroc is a member of a therapeutic class called CCR5 antagonists.
Veikimo mechanizmas Maravirokas priklauso vaistinių preparatų, vadinamų CCR5 antagonistais, grupei.
Maraviroc selectively binds to the human chemokine receptor CCR5, preventing CCR5-tropic HIV-1 from entering cells.
Maravirokas selektyviai prisijungia prie žmogaus chemokinų CCR5 receptorių, neleisdamas CCR5 tropiniams ŽIV - 1 prasiskverbti į ląsteles.
Maraviroc has no antiviral activity in vitro against viruses which can use CXCR4 as their entry co- receptor (dual-tropic or CXCR4-tropic viruses, collectively termed ‘ CXCR4-using’ virus below).
Antivirusinis aktyvumas in vitro Maravirokas in vitro neveikė virusų, kurie prasiskverbimui į ląstelę naudoja CXCR4 koreceptorius (dvigubo tropizmo ir CXCR4 tropiniai virusai toliau bendrai vadinami CXCR4 naudojančiais virusais).
The serum adjusted EC90 value in 43 primary HIV-1 clinical isolates was 0.57 (0.06 – 10.7) ng/ mL without significant changes between different subtypes tested.
Serume koreguota EC90 vertė 43 pirminiuose ŽIV- 1 klinikiniuose izoliatuose buvo 0, 57 (0, 06- 10, 7) ng/ ml ir tarp skirtingų tiriamųjų potipių labai nesiskyrė.
The antiviral activity of maraviroc against HIV-2 has not been evaluated.
Maraviroko antivirusinis aktyvumas prieš ŽIV- 2 netirtas.
For details please refer to http: / /www. emea. europa. eu/ htms/ human/ epar/ eparintro.
Išsamią informaciją žr. http: // www. emea. europa. eu/ htms/ human/ epar/ eparintro.
When used with other antiretroviral medicinal products in cell culture, the combination of maraviroc was not antagonistic with a range of NRTIs, NNRTIs, PIs or the HIV fusion inhibitor enfuvirtide.
Vartojant kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais ląstelių kultūroje, maraviroko antagonizmo su kartu vartojamais NATI, NNATI, PI ar ŽIV fuzijos inhibitoriumi enfuvirtidu, nepasireiškė.
Viral escape from maraviroc can occur via 2 routes: the selection of virus which can use CXCR4 as its entry co-receptor (CXCR4-using virus) or the selection of virus that continues to use exclusively CCR5 (CCR5-tropic virus).
12 Atsparumas Yra du virusų atsparumo maravirokui atsiradimo keliai: virusų, kurie prasiskverbimui į ląstelę gali naudoti CXCR4 koreceptorius (CXCR4 naudojantys virusai), selekcija ir virusų, kurie ir toliau naudoja tik CCR5 receptorius (CCR5 tropiniai virusai), selekcija.
HIV-1 variants with reduced susceptibility to maraviroc have been selected in vitro, following serial passage of two CCR5-tropic viruses (0 laboratory strains, 2 clinical isolates).
In vitro Dviejų CCR5 tropinių virusų (0 laboratorinių štamų, 2 klinikinių izoliatų) serijinio pasažo būdu in vitro buvo išskirti ŽIV- 1 štamai, kurių jautrumas maravirokui buvo susilpnėjęs.
The maraviroc-resistant viruses remained CCR5-tropic and there was no conversion from a CCR5-tropic virus to a CXCR4- using virus.
Maravirokui atsparūs virusai ir toliau buvo CCR5 tropiniai, CCR5 tropiniai virusai netapo CXCR4 naudojančiais virusais.
Phenotypic resistance: concentration response curves for the maraviroc-resistant viruses were characterized phenotypically by curves that did not reach 100% inhibition in assays using serial dilutions of maraviroc.
Maravirokui atsparių virusų atsako priklausomybės nuo koncentracijos kreivė serijinių maraviroko praskiedimų mėginiuose, kuriuose nebuvo 100% slopinimo, buvo susijusi su fenotipu.
Traditional IC50/ IC90 fold-change was not a useful parameter to measure phenotypic resistance, as those values were sometimes unchanged despite significantly reduced sensitivity.
Įprastinių vidutinės slopinamosios koncentracijos ir 90% slopinamosios koncentracijos pokyčių rodmenų su fenotipu susijusiam atsparumui atspindėti naudoti negalima, nes šie rodmenys kartais nepakito dėl labai sumažėjusio jautrumo.
Genotypic resistance: mutations were found to accumulate in the gp120 envelope glycoprotein (the viral protein that binds to the CCR5 co-receptor).
Nustatyta, kad mutacijos kaupiasi gp120 apvalkalo glikoproteine (viruso baltymas, kuris prisijungia prie CCR5 koreceptoriaus).
The position of these mutations was not consistent between different isolates.
Skirtinguose izoliuotuose šių mutacijų buvimo vieta skiriasi.
Hence, the relevance of these mutations to maraviroc susceptibility in other viruses is not known.
Taigi šių mutacijų reikšmė kitų virusų jautrumui maravirokui nežinoma.
HIV-1 clinical isolates resistant to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non- nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI) and enfuvirtide
Kryžminis atsparumas in vitro Klinikiniai ŽIV- 1 izoliatai, kurie atsparūs nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams (NATI), nenukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams (NNATI), proteazės inhibitoriams (PI) ir enfuvirtidui, ląstelių kultūroje visi buvo jautrūs maravirokui.
Maraviroc-resistant viruses that emerged in vitro remained sensitive to the fusion inhibitor enfuvirtide and the protease inhibitor saquinavir.
In vitro nustatyti maravirokui atsparūs virusai buvo atsparūs ir fuzijos inhibitoriui enfuvirtidui bei proteazės inhibitoriui sakvinavirui.
In vivo:
Atsparumas in vivo
Treatment naïve patients The resistance profile in treatment-naïve patients has not been characterized.
Negydyti ligoniai Negydytų ligonių atsparumas neištirtas.
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
Gydyti ligoniai Pagrindžiamųjų tyrimų (MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2) duomenimis, 7, 6% pacientų organizme virusų tropizmas per stebėjimo laikotarpį (per 4- 6 savaičių laikotarpį) nuo tyrimo pradžios pakito.
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
Gydymo nepakankamumas, kai nustatomi CXCR4 naudojantys virusai CXCR4 naudojančių virusų nustatyta maždaug 60% asmenų, kuriems gydymas CELSENTRI buvo nepakankamas, palyginti su 6% asmenų, kuriems buvo nepakankama vien tik OBT.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
Tiriant CXCR4 naudojančių virusų atsiradimo gydymo metu priežastis, buvo atlikta išsami 20 reprezentatyviosios imties asmenų (16 asmenų CELSENTRI grupėje ir 4 asmenų vien OBT grupėje), kuriems gydymo nepakankamumo atveju buvo nustatyta CXCR4 naudojančių virusų, klonų analizė.
This analysis indicated that CXCR4-virus emerged from a pre-existing CXCR4-using reservoir not detected at baseline, rather than from mutation of CCR5-tropic virus present at baseline.
Ši analizė parodė, kad CXCR4 naudojantys virusai greičiau atsirado iš prieš gydymą buvusių, bet prieš gydymą imtuose mėginiuose nenustatytų CXCR4 naudojančių virusų, nei dėl prieš gydymą buvusių CCR5 tropinių virusų mutacijos.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
Be to, CXCR4 naudojančių virusų tropizmo analizė po to, kai gydymas CELSENTRI tapo nepakankamu, parodė, kad stebėjimo po CELSENTRI vartojimo metu daugelio pacientų organizme virusų populiacija vėl tapo CCR5 tropine.
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
14 pacientų organizme ir toliau buvo nustatomi CXCR4 naudojantys virusai.
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
Visgi šių pacientų stebėjimo laikotarpis buvo trumpesnis (vidutiniškai 16 dienų).
At time of failure with CXCR4-using virus, the resistance pattern to other antiretrovirals appears similar to that of the CCR5-tropic population at baseline, based on available data.
Remiantis turimais duomenimis, tuo metu, kai gydymas tapo nepakankamu, CXCR4 naudojančių virusų atsparumo savybės kitiems antiretrovirusiniams preparatams buvo panašios į prieš pradedant gydymą buvusias CCR5 tropinių virusų populiacijos savybes.
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
Taigi pasirenkant gydymo schemą, reikia numatyti, kokią dalį sudaro iš pradžių nenustatyti CXCR4 naudojantys virusai (t. y. nesvarbių virusų populiacija), turintys tas pačias atsparumo savybes, kaip CCR5 tropinių virusų populiacija.
Failure with CCR5-tropic virus:
13 Gydymo nepakankamumas, kai nustatomi CCR5 tropiniai virusai Atsparumas, susijęs su fenotipu.
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
Gydymo CELSENTRI nepakankamumo atveju 22 iš 58 pacientų, kuriems buvo nustatyti CCR5 tropiniai virusai, organizme buvo virusų, kurių jautrumas maravirokui buvo susilpnėjęs.
In the remaining 36 patients, there was no evidence of virus with reduced sensitivity as identified by exploratory virology analyses on a representative group.
Kitų 36 pacientų organizme susilpnėjusio jautrumo virusų neaptikta, kaip virusologiniais tyrimais nustatyta reprezentatyvioje grupėje.
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
Šioje grupėje nustatyta žymeklių, kurie susiję su blogu nurodymų vykdymu (maža arba kintanti vaistinio preparato koncentracija ir dažnai apskaičiuotas didelis liekamasis jautrumas OBT).
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
Galima manyti, kad maravirokas gali būti vis dar veiksmingas pacientams, kuriems pasireiškė gydymo nepakankamumas tik R5 virusų atžvilgiu, jeigu didžiausio procentinio slopinimo (DPS) rodmuo yra ≥ 95% (Phenosense Entry mėginys).
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
Liekamasis aktyvumas in vivo virusams, kurių DPS rodmuo < 95%, nenustatytas.
Genotypic resistance:
Atsparumas, susijęs su genotipu.
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Svarbiausios mutacijos (V3 kilpos) šiuo metu nurodyti negalima dėl didelio V3 sekos kintamumo ir mažo tirtų mėginių skaičiaus.
Clinical Results
Klinikinių tyrimų duomenys
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
Nuo CCR5 tropinių virusų gydomų pacientų tyrimai Tebevyksta du klinikiniai pagrindžiamieji atsitiktinių imčių dvigubai akli daugiacentriai CELSENTRI (vartojamo kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais) klinikinio veiksmingumo ŽIV RNR koncentracijai plazmoje ir CD4+ ląstelių kiekiui tyrimai (MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2, n = 1076), kuriuose dalyvauja pacientai, užsikrėtę CCR5 tropiniu ŽIV- 1, kuris aptiktas Monogram Trofile tyrimu.
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
Tinkami šiam tyrimui pacientai anksčiau buvo gydomi mažiausiai trijų antivirusinių vaistinių preparatų klasių [≥ 1 nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NATI), ≥ 1 nenukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NNATI), ≥ 2 proteazės inhibitoriais (PI) ir (arba) enfurvirtidu] vaistiniais preparatais arba buvo nustatytas atsparumas bent vienam kiekvienos šių klasių vaistiniam preparatui.
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 2: 2: 1 buvo suskirstyti į grupes ir vartojo CELSENTRI 300 mg (dozės atitikmuo) vieną kartą per parą, du kartus per parą arba placebą ir kartu taikoma optimali nuo 3 iki 6 antiretrovirusinių vaistinių preparatų foninė terapija (išskyrus mažą ritonaviro dozę).
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
OBT buvo parenkama, atsižvelgiant į asmens ankstesnio gydymo duomenis ir prieš gydymą nustatytą virusų genotipinį ir fenotipinį atsparumą.
Table 6:
6 lentelė.
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrime dalyvavusių pacientų demografiniai duomenys prieš pradedant tyrimą (jungtinė analizė)
Demographic and Baseline Characteristics
Demografiniai duomenys prieš pradedant tyrimą
alone
300
Age (years)
mg du kartus per parą + OBT
(Range, years) Male Sex
Amžius (metais)
21-73 89.7%
45, 7
29-72 88.5%
(Ribos, metais)
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
21- 73
12% / 2.8% 4.85 166.8
Vyriška lytis
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
88, 5%
(range, cells/ mm3)
85, 2% / 12% / 2, 8% 4, 85
(2.0-820.0)
85, 2
(1.0-675.0)
% / 12, 4% / 2, 4% 4, 86
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
tyrimą (ląstelių/ mm3) (ribos, ląstelių/ mm3) Patikros metu nustatyta ≥ 100 000 viruso kopijų/ ml Prieš pradedant tyrimą CD4+ ląstelių kiekis buvo
179 (42.0%)
166, 8 (2, 0- 820, 0) 179 (42, 0%)
84 (40.2%)
171, 3 (1, 0- 675, 0) 84 (40, 2%)
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
≤ 200 ląstelių/ mm3 Pacientų dalis (procentais) pagal GSS balą:
0 1 2 ≥ 3
0 1
102 (23.9%) 138 (32.4%) 80 (18.8%) 104 (24.4%)
102 (23, 9%) 138 (32, 4%)
51 (24.4%) 53 (25.4%) 41 (19.6%) 59 (28.2%)
51 (24, 4%) 53 (25, 4%)
GeneSeq resistance assay
2 ≥3 GeneSeq atsparumo tyrimas
Limited numbers of patients from ethnicities other than Caucasian were included in the pivotal clinical studies, therefore very limited data are available in these patient populations.
Pagrindžiamajame tyrime dalyvavo nedaug kitokių etninių grupių nei baltaodžiai pacientai, taigi apie šias pacientų populiacijas duomenys riboti.
The mean increase in CD4+ cell count from baseline in patients who failed with a change in tropism result to dual/ mixed tropic or CXCR4, in the CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (+56 cells/ mm3) group was greater than that seen in patients failing OBT alone (+13.8 cells/ mm3) regardless of tropism.
CD4+ ląstelių kiekio padidėjimo vidurkis, palyginti su buvusiu prieš tyrimą, pacientų, kuriems gydymas CELSENTRI 300 mg du kartus per parą + OBT (+56 ląstelių/ mm3) dėl tropizmo pokyčių, pasireiškusių dvejopo (mišraus) tropizmo ar CXCR4 virusų atsiradimu, buvo nepakankamas, grupėje buvo didesnis, nei pacientų, kuriems buvo nepakankama vien OBT (+13, 8 ląstelių/ mm3), neatsižvelgiant į tropizmą.
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
Atsitiktinių imčių tyrimo baigtys 48- tą savaitę (jungtiniai MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimų duomenys) Gydymo skirtumai 1
HIV-1 RNA
ŽIV- 1 RNR
Change from baseline
Pokytis, palyginti su buvusiu
(log10 copies/ mL)
prieš tyrimą (log10 kopijų/ ml)
Proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml
Pacientų, kuriems nustatyta < 400 ŽIV RNR kopijų/ ml, dalis
Odds ratio:
Šansų santykis:
Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml CD4+ cell count
Pacientų, kuriems nustatyta < 50 ŽIV RNR kopijų/ ml CD4+ ląstelių kiekis
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001
Pokytis, palyginti su buvusiu prieš tyrimą (ląstelių/ mm3) 1 p- vertė < 0, 0001 2
13 2 For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
Visų veiksmingumo vertinamųjų baigčių patikimumo intervalai buvo 95%, išskyrus ŽIV- 1 RNR pokyčio, kuris palyginti su buvusiu prieš tyrimą buvo 97, 5%.
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
8 lentelę).
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
Pacientų, kuriems prieš pradedant gydymą nustatomas mažas CD4+ ląstelių kiekis (t. y. < 50 ląstelių/ mm3), baigtys buvo mažiau palankios.
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
Šiame pogrupyje buvo daugiau blogos prognozės žymenų, pavyzdžiui, labai didelis atsparumas ir didelis virusų kiekis prieš pradedant gydymą.
However, a significant treatment benefit for CELSENTRI compared to OBT alone was still demonstrated (see Table 8).
8 lentelę).
Proportion of patients achieving < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled Studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, ITT)
Pacientų, kuriems 48- tą savaitę nustatyta < 50 kopijų/ ml, dalis pogrupiuose (MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimuose numatytų gydyti pacientų jungtiniai duomenys) ŽIV- 1 RNR < 50 kopijų/ ml
Subgroups
Pogrupiai
twice daily + OBT
kartus per parą + OBT
Baseline HIV-1 RNA:
Prieš tyrimą ŽIV- 1 RNR
< 5.0 log10 copies/ ml ≥ 5.0 log10 copies/ ml
< 5, 0 log10 kopijų/ ml ≥ 5, 0 log10 kopijų/ ml
Baseline CD4+ (cells/ uL):
Prieš tyrimą CD4 (ląstelių/ mm3)
50-100 101-200 201-350 ≥ 350
101- 200 201- 350 ≥ 350
36.4 56.7 57.8 72.9
56, 7 57, 8 72, 9
12.0 21.8 21.0 38.5
21, 8 21, 0 38, 5
Number of active ARVs in OBT1,2:
Aktyvių ARV kiekis taikant OBT1, 2:
Discontinuations or virological failures considered as failures.
Gydymo nutraukimas arba virusologinio atsako nepakankamumas, kuris buvo vertinamas kaip gydymo nepakankamumas.
2 Based on GSS.
2 Pagal GSS balą.