qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
Bosentano grupėje žymiai sumažėjo plaučių kraujagyslių pasipriešinimas (ryškiausiai poveikis buvo stebimas pacientų su dvikrypčiu intrakardiniu šuntu subgrupėje).
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
Po 16 savaičių gydymas koreguotas atsižvelgiant į placebą per 6 minutes nueitas atstumas padidėjo 53 metrais (p = 0, 0079), tai rodo fizinio pajėgumo pagerėjimą.
An open label, non-comparative study (AC-052-362; BREATHE-4) was performed in 16 patients with WHO Class III PAH associated with HIV infection.
16 pacientų, sergančių PAH (III PSO funkcinės klasės, susijusia su ŽIV infekcija), buvo įtraukti į atvirą nepalyginamąjį tyrimą (AC- 052- 362; BREATHE- 4).
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
Jo metu pacientai buvo gydomi Tracleer, 62, 5 mg du kartus per parą 4 savaites, po to kitas 12 savaičių 125 mg du kartus per parą.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Po 16 savaičių, palyginti su pradiniu lygiu, žymiai pagerėjo fizinis pajėgumas: vidutinis pagerėjimas 6 minučių ėjimo tyrime yra +91, 4 metrai nuo vidutinių 332, 6 metrų pradžioje (p < 0, 001).
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Kaip saugumo įvertinimo dalis buvo vertintas bosentano poveikis priešretrovirusinei terapijai (t. y. sumažėjusios sisteminės kartu vartojamų priešretrovirusinių vaistų koncentracijos su potencialiu neigiamu poveikiu priešretrovirusinės terapijos veiksmingumu) vertinant CD4 ląstelių skaičius ir ŽIV - 1 RNR titrus.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
Dėl tyrimo apribojimų (mažas pacientų skaičius, nestandartizuotas priešretrovirusinių vaistų farmakokinetikos tyrimas, vaistų režimų heterogeniškumas) negali būti pateikta jokių oficialių išvadų dėl bosentano poveikio priešretrovirusinių vaistų veiksmingumui.
An increase in HIV viral load was observed in 5 patients (see also Section 4.4).
4. 4 skyrių).
No clinical data are available after 16 weeks from this study.
Šiame tyrime po 16 savaičių nėra jokių klinikinių duomenų.
There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Nėra studijų, įrodančių teigiamą gydymo Tracleer poveikį gyvenimo trukmei.
However, long-term vital status was recorded for all 235 patients who were treated with bosentan in the two pivotal placebo-controlled trials (AC-052-351 and AC-052-352) and/or their two uncontrolled, open- label extensions.
Tačiau visiems 235 pacientams, kurie buvo gydyti bosetanu dviejose pagrindinėse placebu kontroliuotose studijose (AC- 052- 351 ir AC- 052- 352) ir (ar) jų dviejuose nekontroliuotuose, atviruose tęsiniuose, ilgą laiką buvo registruojami gyvybiniai parametrai.
The mean duration of exposure to bosentan was 1.9 years ± 0.7 years; [min:
Vidutinė gydymo bosetanu trukmė buvo 1, 9 ± 0, 7 metai (min.:
0.1; max:
0, 1, maks.:
3.3 years] and patients were observed for a mean of 2.0 ± 0.6 years.
3, 3 metai) ir pacientai vidutiniškai buvo stebimi 2, 0 ± 0, 6 metus.
The majority of patients were diagnosed as PPH (72%) and were in WHO functional class III (84%).
Daugumai pacientų buvo diagnozuota PPH (72%) ir dauguma jų buvo priskirti III PSO funkcinei klasei (84%).
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
Šioje bendroje populiacijoje gyvenimo trukmė po 1 ir 2 metų gydymo, apskaičiuota Kaplan- Meier metodu, po gydymo Tracleer buvo atitinkamai 93% ir 84%.
Survival estimates were lower in the subgroup of patients with PAH secondary to systemic sclerosis.
Gyvenimo trukmė buvo trumpesnė tų pacientų, kurie sirgo PAH, išsivysčiusia dėl sisteminės sklerozės.
The estimates may have been influenced by the initiation of epoprostenol treatment in 43/235 patients.
Šie rezultatai galėjo būti paveikti pradėto gydymo su epoprostenoliu 43 iš 235 pacientų.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
Tyrimai, atlikti su vaikais, sergančiais plautine arterine hipertenzija Vienas tyrimas buvo atliktas su vaikais, sergančiais plautine hipertenzija.
Tracleer has been evaluated in an open-label non-controlled study in 19 paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: primary pulmonary hypertension 10 patients, and pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases 9 patients).
10 pacientų su pirmine plautine hipertenzija ir 9 pacientai, sergantys plautine hipertenzija, susijusia su įgimtomis širdies ligomis).
This study was primarily designed as a pharmacokinetic study (see section 5.2).
Šie tyrimai pirmiausia buvo planuoti kaip farmakokinetiniai tyrimai (žr.
Patients were divided into and dosed according to three body- weight groups (see section 4.2) for 12 weeks.
4. 2 skyrių) 12 savaičių bėgyje.
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
Pusė pacientų kiekvienoje grupėje jau buvo gydomi intraveniškai epoprostenoliu, ir epoprostenolio dozė buvo pastovi tyrimų metu.
The age range was 3–15 years.
Pacientų amžius 3– 15 metų.
Patients were in WHO functional class II (N = 15 patients, 79%) or class III (N = 4 patients, 21%) at baseline.
Tyrimo pradžioje pacientai priklausė buvo priskirti II (N = 15 pacientų, 79%) arba III (N = 4 pacientai, 21%) PSO funkcinei klasei.
Haemodynamics were measured in 17 patients.
Hemodinamika buvo išmatuota 17 pacientų.
The mean increase from baseline in cardiac index was 0.5 l/min/m2, the mean decrease in mean pulmonary arterial pressure was 8 mmHg, and the mean decrease in pulmonary vascular resistance was 389 dyn·sec·cm-5.
Vidutinis širdies indekso padidėjimas palyginti su tyrimo pradžia buvo 0, 5 l/ min. / m2, vidutinis plaučių arterijos spaudimo sumažėjimas buvo 8 mm Hg, o vidutinis plaučių kraujagyslių pasipriešinimas buvo 389 dyn· sec· cm- 5.
These haemodynamic improvements from baseline were similar with or without co-administration of epoprostenol.
Šis hemodinamikos pagerėjimas palyginti su tyrimo pradžia buvo panašūs ir kartu vartojant epoprostenolį, ir be jo.
Changes in exercise test parameters at week 12 from baseline were highly variable and none were significant.
Fizinio krūvio testo parametrų pokyčiai 12 savaitę nuo tyrimo pradžios buvo nepastovūs ir nereikšmingi.
Combination with epoprostenol The combination of Tracleer and epoprostenol has been investigated in two studies:
15 Kombinacija su epoprostenoliu Preparato Tracleer ir epoprostenolio derinys buvo tiriamas dviejų tyrimų metu:
AC-052-355 (BREATHE-2) and AC-052-356 (BREATHE-3).
AC- 052- 355 (BREATHE- 2) ir AC- 052- 356 (BREATHE- 3).
AC-052-355 was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group trial of Tracleer versus placebo in 33 patients with severe pulmonary arterial hypertension who were receiving concomitant epoprostenol therapy.
AC- 052- 355 buvo, daugiacentris, atsitiktinės atrankos, dvigubai aklas lygiagrečių grupių preparato Tracleer tyrimas, palyginti su placebu 33 pacientams su stipria plautine arterine hipertenzija, kuriems buvo kartu skiriamas gydymas epoprostenoliu.
AC-052-356 was an open-label, non-controlled trial; 10 of the 19 paediatric patients were on concomitant Tracleer and epoprostenol therapy during the 12-week trial.
AC- 052 - 356 buvo atviras, nekontroliuojamas klinikinis tyrimas; 10 iš 19 pediatrijos pacientų vienu metu buvo gydomi ir Tracleer, ir epoprostenoliu 12 savaičių tyrimo laikotarpiu.
The safety profile of the combination was not different from the one expected with each component and the combination therapy was well tolerated in children and adults.
Šio derinio saugos profilis nesiskyrė nuo to, kurio buvo tikimasi su kiekvienu komponentu atskirai, o suderintą gydymą gerai toleravo ir vaikai, ir suaugusieji.
The clinical benefit of the combination has not been demonstrated.
Šio derinio klinikinė nauda nebuvo nustatyta.
15 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Sisteminė sklerozė su progresuojančia pirštų opalige Dvejuose atsitiktinių imčių, dvigubai koduotuose, daugiacentriuose, placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 122 (tyrimas AC- 052- 401, RAPIDS- 1) ir 190 (tyrimas AC- 052- 331, RAPIDS- 2) suaugusių pacientų, sergančių sistemine skleroze ir pirštų opalige (progresuojančia pirštų opalige arba jeigu pirštų opaligė buvo pasireiškusi per paskutinius metus).
In study AC-052-331, patients had to have at least one digital ulcer of recent onset, and across the two studies 85% of patients had ongoing digital ulcer disease at baseline.
Tyrime AC- 052- 331 dalyvavo pacientai, kuriems neseniai pirštų opaligė buvo pasireiškusi bent vieną kartą, o abejuose tyrimuose 85% pacientų progresuojančia pirštų opalige sirgo tyrimų pradžioje.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Po 4 savaičių gydymo 62, 5 mg Tracleer doze dukart per parą, šiuose abejuose tyrimuose buvo tiriama 125 mg palaikomoji dozė, suvartojama per parą per du kartus.
The duration of double-blind therapy was 16 weeks in study AC-052-401, and 24 weeks in study AC-052-331.
Gydymas dvigubai koduotu būdu truko 16 savaičių tyrime AC- 052- 401 ir 24 savaites tyrime AC- 052- 331.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
Papildomai gydyti sisteminę sklerozę ir pirštų opas buvo leidžiama, jei nuolatinis gydymas truko ne mažiau kaip 1 mėnesį prieš gydymą tiriamuoju vaistu ir dvigubai koduotų tyrimų metu.
The number of new digital ulcers from baseline to study endpoint was a primary endpoint in both studies.
Pirminis vertinimo kriterijus abejuose tyrimuose buvo naujų pirštų opų, atsivėrusių nuo tyrimų pradžios, skaičius.
Treatment with Tracleer resulted in fewer new digital ulcers for the duration of therapy, compared with placebo.
Vaistu Tracleer gydomiems pacientams terapijos metu atsivėrė mažiau naujų pirštų opų, nei placebą vartojusiems ligoniams.
2.7 new digital ulcers in the placebo group (p = 0.0042).
Tyrime AC- 052- 401, per 16 gydymo savaičių dvigubai koduotu būdu bosentano grupės pacientams išsivystė vidutiniškai 1, 4 naujų pirštų opų palyginti su 2, 7 naujų pirštų opų placebo grupėje (p = 0, 0042).
In study AC-052-331, during 24 weeks of double-blind therapy, the corresponding figures were 1.9 vs.
Tyrime AC- 052- 331, per 24 gydymo savaites dvigubai koduotu būdu naujų opų kiekis buvo atitinkamai 1, 9 ir 2, 7 (p = 0, 0351).
In both studies, patients on bosentan were less likely to develop multiple new digital ulcers during the study and took longer to develop each successive new digital ulcer than did those on placebo.
Abejuose tyrimuose bosentaną vartojusiems pacientams gydymo metu išsivystė mažiau naujų daugiažidininių pirštų opų ir laikotarpis tarp sekančios naujos pirštų opos išsivystymo buvo ilgesnis, nei placebo grupėje.
The effect of bosentan on reduction of the number of new digital ulcers was more pronounced in patients with multiple digital ulcers.
Bosentano naujų pirštų opų atsivėrimo mažinimo poveikis stipriau pasireiškė pacientams, turintiems daugiažidininių pirštų opų.
No effect of bosentan on time to healing of digital ulcers was observed in either study.
Abejose tyrimuose nebuvo stebimas ilgalaikis bosentano poveikis pirštų opų gijimui.
The pharmacokinetics of bosentan have mainly been documented in healthy subjects.
Bosentano farmakokinetika daugiausiai buvo dokumentuojama sveikiems asmenims.
Limited data in patients show that the exposure to bosentan in adult pulmonary arterial hypertension patients is approximately 2-fold greater than in healthy adult subjects.
Riboti duomenys apie pacientus parodė, kad bosentano poveikis suaugusiems pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, yra maždaug 2 kartus didesnis, nei sveikiems asmenims.
In healthy subjects, bosentan displays dose- and time-dependent pharmacokinetics.
Sveikiems asmenims bosentanas turi nuo dozės ir laiko priklausančią farmakokinetiką.
Clearance and volume of distribution decrease with increased intravenous doses and increase with time.
Klirensas ir pasiskirstymo tūris sumažėja, vartojat padidintas intravenines dozes ir padidėja bėgant laikui.
After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.
Išgėrus, sisteminis poveikis proporcingai padidėja iki 500 mg dozės.
At higher oral doses Cmax and AUC increase less than proportionally to the dose.
Išgėrus didesnes dozes, Cmax ir AUC padidėja mažiau nei proporcingai pagal suvartotą dozę.
In healthy subjects the absolute bioavailability of bosentan is approximately 50% and is not affected by food.
Sveikiems asmenims absoliutus bosentano biologinis prieinamumas yra maždaug 50% ir maistas jam poveikio neturi.
The maximum plasma concentrations are attained within 3–5 hours.
Maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama per 3– 5 valandas.
Distribution
16 Pasiskirstymas
Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin.
Bosentanas smarkiai jungiasi (> 98%) su plazmos baltymais, ypač albuminu.
Bosentan does not penetrate into erythrocytes.
Bosentanas neprasiskverbia į eritrocitus.
A volume of distribution (Vss) of about 18 litres was determined after an intravenous dose of 250 mg.
Sušvirkštus intraveninę 250 mg dozę nustatytas 18 litrų pasiskirstymo tūris (Vss).
Biotransformation and elimination
Biotransformacija ir pašalinimas
After a single intravenous dose of 250 mg, the clearance was 8.2 l/h.
Po vienos 250 mg intraveninės dozės klirensas buvo 8, 2 l/ h.
The terminal elimination half-life (t1/2) is 5.4 hours.
Galutinis pusinės eliminacijos periodas (t1/ 2) yra 5, 4 valandos.
16 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Po keleto dozių bosentano koncentracija plazmoje palaipsniui sumažėja iki 50% – 65%, palyginti su koncentracijomis po vienos dozės.
This decrease is probably due to auto-induction of metabolising liver enzymes.
Šį sumažėjimą tikriausiai lemia metabolinių kepenų fermentų autoindukcija.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
Pastovumo būklė pasiekiama per 3– 5 dienas.
Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver by the cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentanas pašalinamas tulžies ekskrecijos metu, prieš tai kepenyse P450 izofermentų CYP2C9 ir CYP3A4 dėka metabolizuojamas.
Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine.
Mažiau nei 3% išgertos dozės išskiriama su šlapimu.
Bosentan forms three metabolites and only one of these is pharmacologically active.
Bosentanas suformuoja tris metabolitus ir tik vienas iš jų yra farmakologiškai aktyvus.
This metabolite is mainly excreted unchanged via the bile.
Šis metabolitas labiausiai išskiriamas nepakitęs per tulžį.
In adult patients, the exposure to the active metabolite is greater than in healthy subjects.
Suaugusiems pacientams aktyvaus metabolito poveikis yra didesnis nei sveikiems asmenims.
In patients with evidence of the presence of cholestasis, the exposure to the active metabolite may be increased.
Pacientams, kuriems pasireiškia cholestazė, aktyvaus metabolito poveikis gali būti didesnis.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
Bosentanas yra CYP2C9 ir CYP3A4, ir tikriausiai CYP2C19 ir P- glikoproteino induktorius.
In vitro, bosentan inhibits the bile salt export pump in hepatocyte cultures.
In vitro, bosentanas slopina tulžies druskų išsiurbimą kepenų ląstelių kultūrose.
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
In vitro duomenys parodė, kad bosentanas neturėjo jokio ryškesnio slopinančio poveikio patikrintiems CYP izofermentams (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Consequently, bosentan is not expected to increase the plasma concentrations of medicinal products metabolised by these isoenzymes.
Dėl šios priežasties bosentanas neturėtų didinti šių izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų koncentracijos plazmoje.
Pharmacokinetics in special populations
Farmakokinetika specifinėse grupėse
Based on the investigated range of each variable, it is not expected that the pharmacokinetics of bosentan will be influenced by gender, body weight, race, or age in the adult population to any relevant extent.
Atsižvelgiant į kiekvieno kintamojo tyrimo rezultatus nepanašu, kad bosentano farmakokinetikai kokios nors įtakos turėtų lytis, kūno svoris, rasė ar amžius suaugusiųjų populiacijoje.
No kinetic data are available in children under 3 years.
Apie poveikį vaikams, jaunesniems, kaip 3 metų, kinetikos duomenų nėra.
Children The pharmacokinetics of single and multiple oral doses were studied in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension who were dosed on the basis of body weight (see sections 4.2 and 5.1).
Vaikai Vienos ir kelių geriamų dozių farmakokinetika buvo tyrinėjama pediatrijos pacientams, sergantiems plautine hipertenzija, ir kuriems dozės buvo taikomos priklausomai nuo kūno svorio (žr.
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
Bosentano poveikis su laiku mažėja atitinkamai pagal žinomas bosentano autoindukcijos savybes.
The mean AUC (CV%) values of bosentan in paediatric patients treated with 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. were 3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, respectively, and were lower than the value of 8149 (47) ng·h/ml observed in adult patients with pulmonary arterial hypertension receiving 125 mg b.i.d.
Vidutinės bosentano AUC (CV%) reikšmės pediatrijos pacientams, gydomiems su 31, 25, 62, 5 ar 125 mg dukart per parą, buvo atitinkamai 3496 (49), 5428 (79), ir 6124 (27) ng· h/ ml, ir buvo mažesnės nei 8149 (47) ng· h/ ml reikšmė, nustatyta suaugusiems pacientams, sergantiems plautine hipertenzija, gaunant 125 mg dukart per parą.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
Esant stabiliai būsenai sisteminis poveikis pediatrijos pacientams, sveriantiems 10– 20 kg, 20– 40 kg ir > 40 kg atitinkamai buvo 43%, 67% ir 75%, palyginti su sistematiniu poveikiu suaugusiems.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
Šio skirtumo priežastis yra nežinoma ir tikriausiai susijusi su padidėjusiu kepenų metabolizmu ir ekskrecija.
The consequences of these findings regarding hepatotoxicity are unknown.
Šių duomenų pasekmės kepenų toksiškumui nežinomos.
Gender and the concomitant use of intravenous epoprostenol had no significant effect on the pharmacokinetics of bosentan.
Lytis ir intraveninio epoprostenolio vartojimas tuo pačiu metu žymaus poveikio bosentano farmakokinetikai neturi.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Kepenų nepakankamumas Pacientams su nežymiu kepenų nepakankamumu (Child- Pugh klasė A), nebuvo pastebėta jokių atitinkamų farmakokinetikos pokyčių.
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
Stabili bosentano AUC būsena buvo 9% didesnė, o aktyvaus metabolito Ro 48- 5033 AUC būsena buvo 33% didesnė pacientams su nežymiu kepenų funkcijos nepakankamumu, nei sveikiems savanoriams.
The pharmacokinetics of bosentan have not been studied in patients with Child- Pugh class B or C hepatic impairment and Tracleer is contra-indicated in this patient population (see section 4.3).
4. 3 skyrių).
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
Inkstų nepakankamumas Pacientams su sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensu 15– 30 ml/ min.), bosentano koncentracija plazmoje sumažėjo maždaug 10%.
Plasma concentrations of bosentan metabolites increased about 2-fold in these patients as compared to subjects with normal renal function.
Bosentano metabolitų koncentracijos plazmoje šiems pacientams padidėjo maždaug 2 kartus, palyginti su asmenimis, kurių inkstai funkcionuoja normaliai.
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Pacientams su inkstų nepakankamumu dozės adaptuoti nereikia.
There is no specific clinical experience in patients undergoing dialysis.
Konkrečios klinikinės patirties su pacientais, kuriems atliekama dializė, nėra.
Based on physicochemical properties and the high degree of protein binding, bosentan is not expected to be removed from the circulation by dialysis to any significant extent (see section 4.2).
4. 2 skyrių).
17 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
2 metų kancerogeniškumo tyrimai su pelėmis parodė padidėjusį jungtinį kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų dažnį patinėliams, bet ne patelėms, kai koncentracija plazmoje buvo maždaug 2– 4 kartus didesnės, palyginti su koncentracijomis plazmoje, reikalingomis gydant žmones.
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Žiurkes girdant bosentanu 2 metus pasireiškė nedidelis, bet statistiškai reikšmingas skydliaukės folikulinių ląstelių adenomų ir karcinomų jungtinis dažnio padidėjimas patinėliams, bet ne patelėms, kai koncentracija plazmoje buvo maždaug 9– 14 kartų didesnė, nei koncentracija plazmoje, gydant žmones.
Bosentan was negative in tests for genotoxicity.
Bosentano genotoksiškumo tyrimai buvo neigiami.
There was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Žiurkėms skiriant bosentaną buvo pastebėtas nežymus skydliaukės hormonų pusiausvyros sutrikimas.
However, there was no evidence of bosentan affecting thyroid function (thyroxine, TSH) in humans.
Tačiau nebuvo įrodyta, kad bosentanas turėtų įtakos žmonių skydliaukės veiklai (tiroksinas, TSH).
The effect of bosentan on mitochondrial function is unknown.
Bosentano poveikis mitochondrijų funkcionavimui nežinomas.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Bosentanas pasirodė esąs teratogeninis žiurkėms, kai koncentracija plazmoje yra 1, 5 karto didesnė nei koncentracijos plazmoje, gydant žmones.
Teratogenic effects, including malformations of the head and face and of the major vessels, were dose dependent.
Teratogeninis poveikis, įskaitant galvos, veido ir pagrindinių kraujagyslių įgimtas anomalijas, priklausė nuo dozių.
The similarities of the pattern of malformations observed with other ET receptor antagonists and in ET knock-out mice indicate a class effect.
Įgimtų anomalijų struktūros panašumai buvo pastebėti su kitai ET receptorių antagonistais, o ET pelių kritimas parodo klasės efektą.
Appropriate precautions must be taken for women of child-bearing potential (see sections 4.3, 4.4, 4.6).
4. 3, 4. 4, 4. 6 skyrius).
In fertility studies in male and female rats at plasma concentrations 21 and 43 times, respectively, the expected therapeutic level in humans, no effects on sperm count, motility and viability, or on mating performance or fertility were observed, nor was there any adverse effect on the development of the pre-implantation embryo or on implantation.
Atliekant vyriškos ir moteriškos lyties žiurkių vaisingumo tyrimus, plazmos koncentraciją atitinkamai padidinus 21 ir 43 kartus, koks galėtų būti gydant žmonėms, poveikio spermatozoidų skaičiui, judrumui, gyvybingumui, poravimuisi ar vaisingumui, nepastebėta, taip pat nepasireiškė neigiamas poveikis embriono vystymuisi nei prieš, nei po implantacijos.
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Kukurūzų krakmolas Želatinizuotas krakmolas Natrio krakmolo glikolatas Povidonas Glicerolio dibehenatas Magnio stearatas
Film coat:
Plėvelės danga:
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
Hipromeliozė Glicerolio triacetatas Talkas Titano dioksidas (E171) Geltonas geležies oksidas (E172) Raudonas geležies oksidas (E172)
18 Do not store above 30°C.
18 Etilceliuliozė
6.5 Nature and contents of container
6. 4 Specialios laikymo sąlygos
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
PVC/ PE/ PVDC/ aliuminio lapeliai (lizdiniai lakštai), kuriuose yra po 14 plėvele dengtų tablečių.
Cartons contain 14, 56 or 112 film-coated tablets.
62, 5 mg: dėžutėje yra 14, 56 arba 112 plėvele dengtų tablečių.
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL United Kingdom
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL Jungtinė Karalystė
Date of first authorisation:15 May 2002
2002 m. gegužės 15 d.
Date of renewal:
Atnaujinimo data:
15 May 2007
2007 m. gegužės 15 d.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Naujausią išsamią informaciją apie šį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros (EMEA) interneto svetainėje http: // www. emea. europa. eu /
Tracleer 125 mg film-coated tablets
Tracleer 125 mg plėvele dengtos tabletės.
Each film-coated tablet contains 125 mg bosentan (as monohydrate).
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 125 mg bosentano (monohidrato forma).
Orange-white, oval, biconvex, film-coated tablets, embossed with “125” on one side.
Oranžinės- baltos, ovalios, abipus išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspaustas užrašas „ 125 “.
Treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) to improve exercise capacity and symptoms in patients with WHO functional class III.
Plautinei arterinei hipertenzijai (PAH) gydyti pacientams, sergantiems PSO III funkcinės klasėsPAH, siekiant pagerinti fizinį pajėgumą ir palengvinti simptomus.
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s physiology
Veiksmingumas buvo stebimas gydant: • pirminę (idiopatinę ar šeiminę) PAH; • antrinę PAH dėl sklerodermijos be ryškios intersticinės plaučių ligos; • PAH, susijusią su įgimtais sisteminiais plaučių šuntais ir Eizenmengerio fiziologija.
Pulmonary arterial hypertension.
Plautinė arterinė hipertenzija
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
Jei klinikinė būsena pablogėja (pvz., jei 6 minučių vaikščiojimo testo metu atstumas sumažėja bent 10% palyginti su rezultatu iki gydymo), nepaisant to, kad preparatu Tracleer buvo gydoma bent 8 savaites (palaikomąją dozę vartojant bent 4 savaites), reikia pasirinkti alternatyvų gydymą.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i.e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
Jeigu nepaisant gydymo Tracleer vėliau pablogėja klinikinė būklė (t. y. po keleto gydymo mėnesių), gydymą reikėtų iš naujo įvertinti.
Some patients not responding well to 125 mg twice daily of Tracleer may slightly improve their exercise capacity when the dose is increased to 250 mg twice daily.
Kai kurie pacientai nereaguoja į gydymą Tracleer preparatų, vartojant jį po 125 mg dukart per parą; šių pacientų fizinis pajėgumas gali nežymiai pagerėti, jei dozė padidinama iki 250 mg dukart per parą.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
4. 4 ir 5. 1 skyrius).
20 Discontinuation of treatment
20 Gydymo nutraukimas
The patient’s response to treatment and need for continued therapy should be re-evaluated on a regular basis.
Reguliariai reikia įvertinti paciento atsaką į gydymą ir terapijos tęsimo poreikį.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
4. 4 ir 4. 8 skyrius).
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
5. 2 skyrių).
21 sub-optimal effect on pulmonary vasculature.
5. 2 skyrių), todėl poveikis plaučių kraujagyslėms gali būti mažesnis, nei optimalus.
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
Sisteminė sklerozė su progresuojančia pirštų opalige:
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
4. 4, 4. 5 ir 4. 6 skyrius).
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
4. 2 skyrių).
The benefit/risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
Bosentano naudos ir rizikos santykis nebuvo nustatytas pacientams, turintiems I PSO klasės plautinės hipertenzijos funkcinę būklę.
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Bosentano sukeliamas kepenų aminotransferazių, t. y. aspartato ir alanino aminotransferazės (AST ir (arba) ALT) koncentracijos padidėjimas priklauso nuo dozės.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
Šiuos padidėjimus iš dalies gali sukelti konkurencinis tulžies druskų pašalinimo iš kepenų ląstelių slopinimas, tačiau kiti mechanizmai, kurie nėra tiksliai nustatyti, tikriausiai taip pat susiję su kepenų funkcijų sutrikimu.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
4. 3 ir 4. 5 skyrius), tačiau duomenų apie tai yra nedaug.
Recommendations in case of ALT/AST elevations
Rekomendacijos, padidėjus ALT / AST koncentracijai
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
> 3 ir ≤ 5 × VNR
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Atsiradus susijusiems klinikiniams kepenų pažeidimo požymiams, t. y. pykinimui, vėmimui, karščiavimui, pilvo skausmams, geltai, neįprastam apsnūdimui ar nuovargiui, į gripą panašiems simptomams (sąnarių, raumenų skausmams, karščiavimui), gydymą reikia nutraukti, o vėl vartoti preparatą Tracleer nepatartina.
ULN= Upper Limit of Normal
VNR= viršutinė normali riba
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
Placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose su bosentanu susijęs hemoglobino koncentracijos sumažėjimas neprogresavo ir stabilizavosi po pirmų 4– 12 gydymo savaičių.
If a clinically relevant decrease in haemoglobin concentration occurs, further evaluation and investigation should be undertaken to determine the cause and need for specific treatment.
Jei hemoglobino kliniškai reikšmingai sumažėja, reikia atlikti tolesnį įvertinimą ir tyrimą, siekiant nustatyti priežastį ir specifinio gydymo poreikį.
Patients and prescribers must be aware that, due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Pacientes ir vaistinį preparatą išrašantys gydytojai privalo žinoti, kad vartojant Tracleer dėl galimos farmakokinetinės sąveikos hormoniniai kontraceptikai gali tapti neveiksmingi (žr.
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Dėl šios priežasties galinčoms gimdyti moterims draudžiama vartoti vien tik hormoninius kontraceptikus (įskaitant geriamuosius, injekuojamuosius, transderminius ir implantuojamuosius), o kartu reikia vartoti ir papildomą arba alternatyvų patikimą kontracepcijos metodą.
23 Pulmonary veno-occlusive disease
23 rekomenduojama vieną kartą per mėnesį atlikti nėštumo testą, kad būtų galima anksti nustatyti nėštumą.
In the post-marketing period there have been rare reports of pulmonary oedema in patients treated with Tracleer who had a suspected diagnosis of pulmonary veno-occlusive disease.
Postmarketingo periode pranešimai apie plaučių edemą gydomiems Tracleer pacientams, kuriems buvo įtarta plaučių venų okliuzinė liga, buvo reti.
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
Tačiau placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 1611 pacientų su sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN) buvo gydomi vidutiniškai 1, 5 metų (804 pacientai buvo gydomi Tracleer ir 807 pacientai – placebu) (tyrimas AC- 052- 301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e.g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
Dėl tos priežasties rekomenduojama stebėti, ar pacientams nesikaupia skysčiai (pvz., padidėja svoris), ypač jei jie kartu kenčia nuo sunkių sistolinės funkcijos sutrikimų.
No specific interaction studies between bosentan and antiretroviral medicinal products have been performed.
Nebuvo atlikta jokių specialių bosentano ir priešretrovirisinių preparatų sąveikos tyrimų.
Due to the potential for such interactions especially related to the inducing effect of bosentan on CYP450 (see section 4.5), which could affect the efficacy of antiretroviral therapy, these patients should be monitored carefully regarding control of their HIV infection.
Kadangi yra potenciali tokios sąveikos, ypatingai susijusios su indukuojančiu bosentano poveikiu CYP450 sistemai (žr. skyrių 4. 5), galinčios sumažinti priešretrovirusinio gydymo veiksmingumą, galimybė, tokius pacientus reikia atidžiai stebėti, siekiant kontroliuoti jų ŽIV infekciją.
Glibenclamide:
Glibenklamidas:
Rifampicin: co-administration of Tracleer with rifampicin is not recommended (see section 4.5).
4. 5 skyrių)
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
24 preparatų dozavimą gali tekti koreguoti pradėjus gydymą Tracleer, pakeitus dozę arba nutraukus gydymą šiuo preparatu.
Concomitant administration with fluconazole, which inhibits mainly CYP2C9, but to some extent also CYP3A4, could lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Vartojant kartu su flukonazoliu, kuris labiausiai slopina CYP2C9, tačiau iš dalies ir CYP3A4, gali žymiai padidėti bosentano koncentraciją plazmoje.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Tačiau kai kuriems asmenims kiekis organizme sumažėja atitinkamai net iki 56% ir 66%, todėl vien tik hormoniniai kontraceptikai, nepriklausomai nuo jų vartojimo metodo (t. y. geriamieji, injekuojamieji, transderminiai ar implantuojamieji), patikima kontracepcijos priemone nelaikomi (žiūrėkite 4. 4, 4. 6 skyrius).
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
Takrolimuzas, sirolimuzas: tyrimuose su žmonėmis nebuvo tyrinėjamas Tracleer preparato vartojimas kartu su takrolimuzu ar sirolimuzu tačiau skiriant takrolimuzą ar sirolimuzą kartu su Tracleer gali padidėti bosentano koncentracija plazmoje, kaip atsitinka preparatą vartojant kartu su ciklosporinu A.
In addition, an increased incidence of elevated aminotransferases was observed in patients receiving concomitant therapy.
Be to, pacientams, kurie vartojo šią vaistų kombinaciją, dažniau buvo stebėta padidėjusi aminotransferazės koncentracija.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
Simvastatinas: vartojant jį kartu su Tracleer skiriamu po 125 mg dukart per parą 5 dienas sumažėjo simvastatino (CYP3A4 substrato) koncentracija plazmoje, o jo aktyvaus β- hidroksi rūgšties metabolito koncentracija atitinkamai sumažėjo 34% ir 46%.
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
Tačiau, kombinuojant preparatą su CYP3A4 inhibitoriumi, padidėja silpnai metabolizuojajančių CYP2C9 pacientų rizika, kad bosentano koncentracija plazmoje gali padidėti dar labiau ir dėl to gali įvykti žalingų šalutinių reakcijų.
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
Digoksinas: vartojant jį kartu su bosentanu skiriamu po 500 mg dukart per parą 7 dienas, digoksino AUC, Cmax ir Cmin atitinkamai sumažėjo 12%, 9% ir 23%.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
9 sveikiems asmenims kartu paskyrus Tracleer po 125 mg dukart per parą 7 dienas ir rifampiciną, galingą CYP2C9 ir CYP3A4 induktorių, bosentano koncentracija plazmoje sumažėjo 58%, ir šis sumažėjimas buvo stebimas beveik 90% individualių atvejų.
Data on other CYP3 A4 inducers, e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Duomenų apie kitus CYP3A4 induktorius, tokius, kaip pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas ir jonažolė, nepakanka, tačiau manoma, jog paskyrus juos kartu, sisteminis bosentano poveikis sumažės.
The re are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Apie Tracleer vartojimą nėščioms moterims duomenų yra labai mažai.
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Pacientės ir vaistinį preparatą išrašantys gydytojai privalo žinoti, kad dėl galimų farmakokinetinių sąveikų vartojant Tracleer hormoniniai kontraceptikai gali tapti neveiksmingi (žr.
26 Use during lactation
26 Vartojimas maitinant krūtimi
In tegrated findings from placebo-controlled trials
Apibendrinti placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenys
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Placebu kontroliuoti klinikiniai tyrimai esant idiopatinei / šeiminei PAH ir PAH, susijusiai su jungiamojo audinio ligomis
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
Šalutinis vaistų poveikis, pasireiškęs ≥ 1% ir < 3% šių pacientų ir dažniau vartojant preparatą Tracleer nei placebą (≥ 2% skirtumas) buvo kepenų fermentų kiekio padidėjimas (2, 7% Tracleer grupėje, palyginti su 0% palcebo grupėje) ir veido paraudimas (2, 7% Tracleer gydytų grupėje, palyginti su 0% placebo vartojusių grupėje).
Four patients discontinued due to adverse events, two (5.4%) in the bosentan group and two (11.8%) in the placebo group.
Keturiems pacientams dėl nepageidaujamų reiškinių buvo nutrauktas gydymas: dviems (5, 4%) bosentano grupėje ir dviems (11, 8%) placebo grupėje.
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
Placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pirštų opalige sergantys pacientai, pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, kurias patyrė ≥ 3% pacientų, ir kurios dažniau stebėtos vaistu Tracleer (125 mg dukart per parą) gydytiems pacientams
The y returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Jie buvo grįžtami, visais atvejais klinikinės programos metu sugrįždavo iki lygio, buvusio prieš pradedant gydymą, praeidavo be pasekmių per kelias dienas ar iki 9 savaičių savaime arba sumažinus dozę ar nutraukus vartojimą.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
29 125 mg, kepenų aminotransferazių koncentracija padidėjo aštuonis kartus; vartojantiems po 250 mg dukart per parą toks padidėjimas buvo stebėtas 7, 1% pacientų.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 1 29).
Dviejuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pirštų opalige sergantys pacientai, 11, 3% bosentanu gydytų pacientų (N = 168) padidėjo kepenų aminotransferazių kiekis (> 3 × VNR), palyginti su 0, 8% placebu gydytų pacientų.
29 Haemoglobin
Hemoglobinas
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
Nepageidaujamas poveikis vertinamas pagal dažnį, vartojant tokius sutartus apibūdinimus: labai dažni (≥ 1/ 10); dažni (nuo > 1/ 100 iki < 1/ 10); nedažni (nuo > 1/ 1 000 iki ≤ 1/ 100); reti (nuo > 1/ 10 000 iki ≤ 1/ 1 000); labai reti (≤ 1/ 10 000).
Rare: liver cirrhosis, liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders:
Reti: kepenų cirozė, kepenų nepakankamumas Odos ir poodinio audinio sutrikimai:
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
Patekus produktui į rinką pacientams, kurie sirgo dauginėmis lydinčiomis ligomis ir buvo gydomi vaistais, po ilgalaikio gydymo Tracleer buvo stebėti reti nepaaiškinamos kepenų cirozės atvejai.
Bosentan has been administered as a single dose of up to 2400 mg to healthy subjects and up to 2000 mg/day for 2 months in patients with a disease other than pulmonary hypertension.
Bosentanas buvo skiriamas kaip viena dozė iki 2 400 mg sveikiems tiriamiesiems ir iki 2 000 mg per parą 2 mėnesius pacientams, sergantiems kitomis ligomis, nei plautinė hipertenzija.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
Vaistiniam preparatui esant rinkoje, buvo nustatytas vienas perdozavimas 10 000 mg bosentano, kurį pavartojo suaugęs vyras.
Bosentan competes with the binding of ET-1 and other ET peptides to both ETA and ETB receptors, B
Bosentanas konkuruoja su abiem ETA ir ETB receptoriais susijungdamas su ET- 1 ir kitais ET peptidais, jo afinitetas ETA receptoriams (Ki = 4, 1– 43 nM) kiek didesnis, nei ETB receptoriams (Ki = 38- 730 nM).
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
31 Tracleer buvo papildytas prie šiuo metu pacientams taikomo gydymo, kuriame galėjo būti antikoaguliantų, vazodilatatorių (pvz., kalcio kanalų blokatorių), diuretikų, deguonies ir digoksino kombinacijos, tačiau ne epoprostenolis.
31 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Skirtumai tarp dviejų grupių 125 mg dukart per parą ir 250 mg dukart per parą nebuvo statistiškai reikšmingi, tačiau buvo stebėta tendencija gerėti fiziniam pajėgumui vartojant po 250 mg preparato dukart per parą.
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patients in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, daugiacentrio, placebo kontroliuojamo tyrimo (AC- 052- 364; EARLY) metu 185 pacientai, sergantys PSO II funkcinės klasės PAH (vidutinė gydymo pradžioje per 6 minutes nueinama distancija − 435 metrai), 4 savaites dukart per parą vartojo 62, 5 mg bosentano, po to 6 mėnesius dukart per parą 125 mg bosentano (n = 93) arba placebo (n = 92).
PVR (dyn.sec/cm5)
PKP (din. sek. / cm5)
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
32 Atsižvelgiant į ligos simptomų progresavimą, guldymą į ligoninę dėl PAH ir mirtį, gydymas bosentanu, palyginti su gydymu placebu, buvo susijęs su klinikinės būklės sunkėjimo dažnio sumažėjimu (proporcinis rizikos sumažėjimas buvo 77%, 95% PI = 20 - 95%, p = 0, 0014).