qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Most patients were able to continue treatment with APTIVUS/ ritonavir.
Dauguma ligonių gydymą APTIVUS ir ritonaviru galėjo tęsti.
Hyperlipidaemia:
Hiperlipidemija.
Grade 3 or 4 elevations of triglycerides occurred more frequently in the APTIVUS/ ritonavir arm compared with the comparator arm.
3– 4 laipsnio trigliceridų kiekio padidėjimas APTIVUS ir ritonaviro grupėje buvo dažnesnis negu lyginamojoje grupėje.
At 48 weeks these rates were 25.2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15.6% in the comparator arm.
48- ąją savaitę padidėjimo dažnis APTIVUS ir ritonaviro grupėje buvo 25, 2%, o lyginamojoje grupėje – 15, 6%.
There was no pattern for the bleeding events and no difference between treatment groups in coagulation parameters.
Ypatingo kraujavimų pobūdžio nepastebėta, ir krešumo rodiklių skirtumo tarp gydomų grupių nenustatyta.
An increased risk of ICH has previously been observed in patients with advanced HIV disease/ AIDS such as those treated in the APTIVUS clinical trials.
Anksčiau buvo pastebėta, kad pacientaims sergantiems įsisenėjusia ŽIV sukelta liga (AIDS), (tokie buvo APTIVUS klinikinio tyrimo metu gydyti pacientai), yra didesnis IKH pavojus.
Rash:
Išbėrimas.
An interaction study in women between APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and ethinyl oestradiol/ norethindrone demonstrated a high frequency of non-serious rash.
Sąveikos tyrimai, atlikti su moterimis, vartojančiomis APTIVUS ir mažą ritonaviro dozę su etinilestradioliu ar noretindronu, parodė, kad labai dažnai atsiranda nesunkus išbėrimas.
In the RESIST trials, the risk of rash was similar between APTIVUS/ ritonavir and comparator arms (16.3% vs.
Vartojant APTIVUS ir ritonavirą RESIST tyrimų metu, išbėrimo pavojus buvo panašus kaip ir lyginamosios grupės (16, 3% ir 12, 5%, atitinkamai, žr.
12.5%, respectively; see section 4.4).
4. 4 skyrių).
No cases of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis have been reported in the clinical development programme of APTIVUS.
Klinikinės APTIVUS vystymosi programos metu nei Stevens- Johnsono sindromo, nei toksinės epidermio nekrolizės nepastebėta.
The most frequent adverse reactions of any intensity (Grades 1-4) reported in the Phase III clinical studies in the APTIVUS/ ritonavir arms (n=749) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Dažniausios bet kokio intensyvumo (1– 4 laipsnio) nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos III fazės klinikinių tyrimų metu, APTIVUS ir ritonaviro grupėje (n=749) yra išvardytos žemiau pagal organų sistemų klases ir dažnį, suskirstytą į šias kategorijas:
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Labai dažni (≥ 1/ 10), dažni (nuo ≥ 1/ 100 iki < 1/ 10).
Common: headache.
Nervų sistemos sutrikimai Dažni – galvos skausmai.
Very common: diarrhoea, nausea.
Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažni – viduriavimas, šleikštulys.
Common: vomiting, flatulence, abdominal distension, abdominal pain, loose stools, dyspepsia.
Dažni – vėmimas, vidurių pūtimas, pilvo tempimas, pilvo skausmai, laisvi viduriai, dispepsija.
Common: rash, pruritus.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai Dažni – išbėrimas, niežėjimas.
Common: hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, anorexia.
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažni – hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, anoreksija
Common: fatigue.
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Dažni – nuovargis.
Clinically meaningful adverse reactions of moderate to severe intensity occurring in less than 1% (< 1/ 100) of adult patients in all Phase II and III trials treated with the 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir dose (n=1397) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Kliniškai reikšmingos nepageidaujamos vidutinio sunkumo ar sunkios reakcijos, pasireiškusios mažiau kaip 1% (< 1/ 100) suaugusių ligonių, gydytų 500 mg tipranaviro ir 200 mg ritonaviro dozėmis (n=1397) visų II ir III fazės tyrimų metu, yra išvardytos žemiau pagal organų sistemų klases ir dažnį, suskirstytą į šias kategorijas:
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
14 Nedažni (nuo ≥ 1/ 1 000 iki < 1/ 100), reti (nuo ≥1/ 10 000 iki < 1/ 1 000.
Uncommon: hepatic enzymes increased (ALAT, ASAT), lipase increased, liver function test abnormal (ALAT, ASAT), weight decreased.
Tyrimai Nedažni – padidėjęs kepenų fermentų (ALT, AST) kiekis, padidėjęs lipazės kiekis, kepenų funkcijos tyrimų rodmenų (ALT, AST) pokyčiai, sumažėjęs kūno svoris.
Uncommon: anaemia, neutropenia, thrombocytopenia.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Nedažni – anemija, neutropenija, trombocitopenija.
Uncommon: dizziness, neuropathy peripheral, somnolence.
Nervų sistemos sutrikimai Nedažni – svaigulys, periferinė neuropatija, mieguistumas.
Uncommon: dyspnoea.
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai Nedažni – dusulys.
Uncommon: gastrooesophageal reflux disease, pancreatitis.
Virškinimo trakto sutrikimai Nedažni – gastroezofaginio refliukso liga, pankreatitas.
Uncommon: renal insufficiency.
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Nedažni – inkstų funkcijos nepakankamumas.
Uncommon: exanthem, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai Nedažni – egzantema, lipoatrofija, įgyta lipodistrofija, lipohipertrofija.
Uncommon: muscle cramp, myalgia.
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Nedažni – mėšlungis, mialgija.
Uncommon: decreased appetite, diabetes mellitus, hyperamylasaemia, hypercholesterolaemia.
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Nedažni – sumažėjęs apetitas, cukrinis diabetas, hiperamilazemija, hipercholesterolemija.
Rare: dehydration, facial wasting, hyperglycaemia.
Reti – dehidracija, veido sukritimas, hiperglikemija.
Uncommon: influenza like illness, malaise, pyrexia.
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Nedažni – į gripą panaši liga, negalavimas, karščiavimas.
Uncommon: hypersensitivity.
Imuninės sistemos sutrikimai Nedažni – padidėjęs jautrumas.
Uncommon: cytolytic hepatitis, hepatic steatosis, hepatitis, toxic hepatitis.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Nedažni – citolizinis hepatitas, kepenų steatozė, hepatitas, toksinis hepatitas.
Rare: hepatic failure (including fatal outcome), hyperbilirubinaemia.
Reti – kepenų nepakankamumas (įskaitant mirtinus atvejus), hiperbilirubinemija.
Uncommon: insomnia, sleep disorder.
Psichikos sutrikimai Nedažni – nemiga, miego sutrikimas.
16 Frequencies of marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in at least 2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arms in the phase III clinical studies (RESIST-1 and RESIST-2) after 48-weeks were increased ASAT (6.1%), increased ALAT (9.7%), increased amylase (6.0%), increased cholesterol (4.2%), increased triglycerides (24.9%), and decreased white blood cell count (5.7%).
Laboratorinių tyrimų pokyčiai Didesni (3- čio ir 4- to laipsnio) klinikinių laboratorinių tyrimų duomenų nukrypimai nuo normos, pasireiškę ne mažiau kaip 2% pacientų RESIST- 1 ir RESIST- 2 III fazės klinikinių tyrimų metu po 48 savaičių, APTIVUS ir ritonaviro grupėje buvo šie: padidėjęs AST kiekis (6, 1%), padidėjęs ALT kiekis (9, 7%), padidėjęs amilazės kiekis (6, 0%), padidėjęs cholesterolio kiekis (4, 2%), padidėjęs trigliceridų kiekis (24, 9%) ir sumažėjęs leukocitų kiekis (5, 7%).
Combination antiretroviral therapy, including regimens containing a protease inhibitor, is associated with redistribution of body fat in some patients, including loss of peripheral subcutaneous fat, increased intra-abdominal fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Antiretrovirusinis gydymas, kurio sudedamoji dalis yra ir proteazių inhibitorių vartojimas, kai kuriems ligoniams gali sukelti kūno riebalų persiskirstymą: periferinių poodinių riebalų kiekio sumažėjimą, intraabdominalinį riebalų kiekio padidėjimą, krūtų hipertrofiją, riebalų susikaupimą sprando srityje (vadinamąjį jaučio sprandą).
Protease inhibitors are also associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance and hyperglycaemia.
Proteazių inhibitoriai gali sukelti ir metabolinių sutrikimų: hipertrigliceridemiją, hipercholesterolemiją, insulinui atsparią hiperglikemiją.
Increased CPK, myalgia, myositis and, rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
15 Vartojant proteazių inhibitorių, ypač kartu su nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais, pastebėta kreatinfosfokinazės padaugėjimo, mialgijos, miozito ir retai rabdomiolizės atvejų.
Reactivation of herpes simplex and herpes zoster virus infections were observed in the RESIST trials.
RESIST tyrimų metu buvo pastebėta virusinių infekcinių ligų paprastosios (herpes simplex) ir juostinės pūslelinės (herpes zoster) suaktyvėjimas.
There is no known antidote for APTIVUS overdose.
APTIVUS priešnuodžio nėra.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
Gydyti reikia bendrosiomis palaikomosiomis priemonėmis, sekant gyvybines funkcijas ir stebint ligonio klinikinę būklę.
If indicated, elimination of unabsorbed tipranavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Jei reikia, neabsorbuotą tipranavirą galima pašalinti sukeliant vėmimą ar plaunant skrandį.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed drug.
Neabsorbuotą vaistą šalinti galima ir aktyvinta anglimi.
Since tipranavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of this medicine.
Kadangi tipranaviras stipriai jungiasi su baltymais, dialize daug medikamento pašalinti tikriausiai neįmanoma.
J05AE09
Farmakoterapinė grupė – proteazių inhibitoriai, ATC kodas – J05A E09.
The human immunodeficiency virus (HIV-1) encodes an aspartyl protease that is essential for the cleavage and maturation of viral protein precursors.
Veikimo būdas Žmogaus imunodeficito virusas (ŽIV- 1) koduoja aspartilproteazę, kuri yra būtina viruso pirmapradžiam baltymui skaidyti ir bręsti.
Tipranavir is a non-peptidic inhibitor of the HIV-1 protease that inhibits viral replication by preventing the maturation of viral particles.
Tipranaviras yra nepeptidinis ŽIV- 1 proteazės inhibitorius, kuris slopina viruso replikaciją, nes stabdo viruso dalelių brendimą.
Antiviral activity in vitro:
Antivirusinis poveikis in vitro Tipranaviras slopina ūmių T ląstelių užkrato modelių laboratorinių ir klinikinių ŽIV- 1 padermių replikaciją.
Tipranavir inhibits the replication of laboratory strains of HIV-1 and clinical isolates in acute models of T-cell infection, with 50% and 90% effective concentrations (EC50 and EC90) ranging from 0.03 to 0.07 µM (18-42 ng/ ml) and 0.07 to 0.18 µM (42-108 ng/ ml), respectively.
Jo 50% ir 90% efektyvi koncentracija (EC50 ir EC90) yra atitinkamai 0, 03– 0, 07 µM (18 – 42 ng/ ml) ir 0, 07– 0, 18 µM (42- 108 ng/ ml).
Tipranavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M non-clade B isolates (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Tipranaviras in vitro veikia prieš daugelį išskirtų ŽIV- 1 M grupės ne B poeilio virusų (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Group O and HIV-2 isolates have reduced susceptibility in vitro to tipranavir with EC50 values ranging from 0.164-1 µM and 0.233- 0.522 µM, respectively.
Išskirti O grupės ir HIV- 2 virusai in vitro buvo mažiau jautrūs tipranavirui, jų EC50 buvo atitinkamai 0, 164– 1 µM ir 0, 233– 0, 522 µM.
Protein binding studies have shown that the antiviral activity of tipranavir decreases on average 3.75-fold in conditions where human serum is present.
Jungimosi su baltymais tyrimai parodė, kad tipranaviro antivirusinis aktyvumas sumažėja vidutiniškai 3, 75 karto, jei aplinkoje yra žmogaus serumo.
The development of resistance to tipranavir in vitro is slow and complex.
Atsparumas Atsparumas tipranavirui in vitro formuojasi lėtai ir sudėtingai.
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I,
Vieno atsparumo tyrimo eksperimento in vitro metu po 9 mėnesių buvo išskirtas 87 kartus atsparesnis ŽIV- 1, kuriame buvo įvykę 10 proteazės mutacijų:
17 I54V/ T, A71V, V82L, I84V as well as a mutation in the gag polyprotein CA/ P2 cleavage site.
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/ T, A 71V, V82L, I84V ir dar gag poliproteino CA/ P2 skaidymo vietoje.
Reverse genetic experiments showed that the presence of 6 mutations in the protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) was required to confer > 10-fold resistance to tipranavir while the full 10-mutation genotype conferred 69-fold resistance to tipranavir.
Atvirkštiniai genetiniai eksperimentai parodė, kad reikia 6 proteazės mutacijų (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), kad atsparumas tipranavirui taptų daugiau kaip 10 kartų didesnis, o visų 10 mutacijų genotipas įgijo 69 kartus didesnį atsparumą.
In vitro, there is an inverse correlation between the degree of resistance to tipranavir and the capacity of viruses to replicate.
Tarp atsparumo tipranavirui laipsnio ir virusų replikacinio pajėgumo in vitro yra atvirkštinė koreliacija.
Recombinant viruses showing ≥ 3-fold resistance to tipranavir grow at less than 1% of the rate detected for wild type HIV-1 in the same conditions.
Tris ir daugiau kartų tipranavirui atsparesnių rekombinantinių virusų augimo greitis yra lėtesnis negu 1% įprastinių ŽIV- 1 virusų augimo greičio tokiomis pačiomis sąlygomis.
Tipranavir resistant viruses which emerge in vitro from wild-type HIV-1 show decreased susceptibility to the protease inhibitors amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir and ritonavir but remain sensitive to saquinavir.
Tipranavirui atsparūs virusai, kilę in vitro iš įprastinių ŽIV- 1, yra mažiau jautrūs proteazių inhibitoriams ampenavirui, atazanavirui, indinavirui, lopinavirui, nelfinavirui ir ritonavirui, bet lieka jautrūs sakvinavirui.
Through a series of multiple stepwise regression analyses of baseline and on-treatment genotypes from all clinical studies, 16 amino acids have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced 48-week viral load response:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T,
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V.
16 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D ir 84V.
Clinical isolates that exhibited a ≥ 10-fold decrease in tipranavir susceptibility harboured eight or more tipranavir-associated mutations.
Klinikinėms virusų padermėms, kurios tapo ≥ 10 kartų mažiau jautrios tipranavirui, buvo įvykusios ne mažiau kaip 8 su tipranaviru susijusios mutacijos.
In Phase II and III clinical trials, 276 patients with on-treatment genotypes have demonstrated that the predominant emerging mutations with APTIVUS treatment are L33F/ I/ V, V82T/ L and I84V.
II ir III fazės klinikinių tyrimų, atliktų 276 ligoniams, metu paaiškėjo, kad pagrindinės mutacijos, gydant APTIVUS, yra L33F/ I/ V, V82T/ L ir I84V.
Combination of all three of these is usually required for reduced susceptibility.
Paprastai reikia jų visų trijų, kad jautrumas preparatui sumažėtų.
Mutations at position 82 occur via two pathways: one from pre-existing mutation 82A selecting to 82T, the other from wild type 82V selecting to 82L.
Mutacijos 82 padėtyje vyksta dviem būdais: vienas, iš jau esančios mutacijos 82A atrenkant 82T, kitas – iš įprastinių 82V atrenkant 82L.
Tipranavir maintains significant antiviral activity (< 4-fold resistance) against the majority of HIV-1 clinical isolates showing post-treatment decreased susceptibility to the currently approved protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir and saquinavir.
Kryžminis atsparumas Antivirusinis tipranaviro poveikis išlieka (atsparumas jam padidėjęs mažiau kaip 4 kartus) daugumai ŽIV- 1 klinikinių padermių, kurios tapo mažiau jautrios po gydymo šiuo metu pripažintais proteazių inhibitoriais: amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru ir sakvinaviru.
Greater than 10-fold resistance to tipranavir is uncommon (< 2.5% of tested isolates) in viruses obtained from highly treatment experienced patients who have received multiple peptidic protease inhibitors.
Daugiau kaip 10 kartų padidėjęs atsparumas tipranavirui pasitaiko nedažnai, mažiau kaip 2, 5% tirtų virusų, kurie buvo išskirti iš daugeliu peptidinių proteazių inhibitorių gydytų pacientų organizmo.
The following clinical data is derived from analyses of 48-week data from ongoing studies (RESIST-1 and RESIST-2) measuring effects on plasma HIV RNA levels and CD4 cell counts.
Klinikiniai farmakodinaminiai duomenys Toliau pateikti klinikinių tyrimų rezultatai, gauti išanalizavus tebevykstančių RESIST- 1 ir RESIST- 2 tyrimų, kurių metu nustatinėjamas ŽIV RNR ir CD4 ląstelių kiekis, 48 savaičių duomenis.
RESIST-1 and RESIST-2 are ongoing, randomised, open-label, multicentre studies in HIV-positive, triple-class experienced patients, evaluating treatment with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) plus an optimised background regimen (OBR) individually defined for each patient based on genotypic resistance testing and patient history.
Jų metu vertinamas sudėtinis gydymas du kartus per parą vartojama 500 mg APTIVUS ir 200 mg ritonaviro doze ir optimizuotu foniniu režimu OBR (angl. optimized background regimen), parinktu kiekvienam pacientui, atsižvelgiant į genotipinio atsparumo mėginį ir ligos istoriją.
The comparator regimen included a ritonavir-boosted PI (also individually defined) plus an OBR.
Lyginamoji schema apėmė ritonaviro skatinamą proteazių inhibitorių, parinktą kiekvienam ligoniui atskirai ir OBR.
The ritonavir-boosted PI was chosen from among saquinavir, amprenavir, indinavir or lopinavir/ ritonavir.
Parinkti ritonaviro skatinamų proteazių inhibitoriai buvo sakvinaviras, amprenaviras, indinaviras arba lopinaviras.
All patients had received at least two PI-based antiretroviral regimens and were failing a PI-based regimen at the time of study entry.
Visi pacientai jau buvo gydyti proteazių inhibitoriais ne mažiau kaip dviem būdais ir pradedant tyrimą jų gydymas proteazių inhibitoriais buvo neveiksmingas.
At least one primary protease gene mutation from among 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M had to be present at baseline, with not more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
Tyrimo pradžioje turėjo būti bent viena pirminė proteazės genų mutacija 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ar 90M, bet ne daugiau kaip dvi kodonų 33, 82, 84 ar 90 mutacijos.
After Week 8, patients in the comparator arm who met the protocol defined criteria of initial lack of virologic response had the option of discontinuing treatment and switching over to APTIVUS/ ritonavir in a separate roll-over study.
Po 8 savaičių lyginamosios grupės ligoniai, kuriems, remiantis protokolo kriterijais, trūko pradinio antivirusinio poveikio, turėjo galimybę nutraukti gydymą ir pereiti prie gydymo APTIVUS su ritonaviru atskiro pakeisto tyrimo metu.
The 1483 patients included in the primary analysis had a median age of 43 years (range 17-80), were 86% male, 75% white, 13% black and 1% Asian.
Jų vidutinis amžius buvo 43 metai (17– 80 metų), 86% buvo vyrų, 75% baltųjų, 13% juodaodžių ir 1% azijiečių.
In the APTIVUS and comparator arms median baseline CD4 cell counts were 158 and 166 cells/ mm3, respectively, (ranges 1-1893 and 1-1184 cells/ mm3); median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.79 and 4.80 log10 copies/ ml, respectively (ranges 2.34-6.52 and 2.01-6.76 log10 copies/ ml).
CD4 ląstelių kiekis – 158 ląstelės/ mm3 (1– 1893 ląstelės/ mm3) ir 166 ląstelės/ mm3 (1– 1184 ląstelės/ mm3), ŽIV- 1 RNR kiekis plazmoje – 4, 79 log10 kopijos/ ml (2, 34– 6, 52 log10 kopijos/ ml) ir 4, 80 log10 kopijos/ ml (2, 01 – 6, 76 log10 kopijos/ ml).
Patients had prior exposure to a median of 6 NRTIs, 1 NNRTI, and 4 PIs.
Pacientai buvo anksčiau gydyti vidutiniškai šešiais NRTI, vienu NNRTI ir keturiais PI.
In both studies, a total of 67% patient viruses were resistant and 22% were possibly resistant to the pre-selected comparator PIs.
Bendrai 67% abiejų tyrimo grupių pacientų virusai buvo atsparūs ir 22% turbūt atsparūs parinktiems lyginamiesiems proteazių inhibitoriams.
A total of 10% of patients had previously used enfuvirtide.
Iš viso 10% pacientų anksčiau vartojo enfuvirtido.
With respect to mutations on codons 33, 82, 84 and 90 approximately 4% had no mutations, 24% had mutations at
Iš pacientų organizmo pradžioje išskirtiems ŽIV- 1 buvo įvykę vidutiniškai 16 ŽIV- 1 proteazių genų mutacijų, įskaitant vidutiniškai 3 iš pirminių proteazės genų mutacijų D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V ir L90M.
18 codons 82 (less than 1% of patients had the mutation V82L) and 90, 18% had mutations at codons 84 and 90 and 53% had at least one key mutation at codon 90.
Apie 4% ligonių virusų kodonų 33, 82, 84 ir 90 mutacijų nebuvo, 24% buvo 82 kodono mutacijos (mažiau kaip 1% pacientų virusų mutacijos buvo V82L padėtyje) ir 90 kodono mutacijos, 18% buvo 84 ir 90 kodono mutacijos, 53% buvo nors viena pagrindinė 90 kodono mutacija.
One patient in the APTIVUS arm had four mutations.
Vieno APTIVUS grupės paciento virusai turėjo 4 mutacijas.
In addition the majority of participants had mutations associated with both NRTI and NNRTI resistance.
Daugumos tiriamųjų virusų mutacijos buvo susijusios su atsparumu ir NRTI, ir NNRTI.
Baseline phenotypic susceptibility was evaluated in 454 baseline patient samples.
Pradinis fenotipinis jautrumas buvo įvertintas 454 pacientams.
There was an average decrease in susceptibility of 2-fold wild type (WT) for tipranavir, 12-fold WT for amprenavir, 55-fold WT for atazanavir, 41-fold WT for indinavir, 87-fold WT for lopinavir, 41- fold WT for nelfinavir, 195-fold WT for ritonavir, and 20-fold WT for saquinavir.
Nustatyta, kad įprastinių (angl. wild type – WT) virusų jautrumas buvo sumažėjęs: tipranavirui 2 kartus, amprenavirui 12 kartų, atazanavirui 55 kartus, indinavirui 41 kartą, lopinavirui 87 kartus, nelfinavirui 41kartą, ritonavirui 195 kartus, sakvinavirui 20 kartų.
Combined 48-week treatment response (composite endpoint defined as patients with a confirmed ≥ 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure) for both studies was 34% in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15% in the comparator arm.
17 požymių) buvo 34% APTIVUS ir ritonaviro grupėje ir 15% lyginamojoje grupėje.
Treatment response is presented for the overall population (displayed by enfuvirtide use), and detailed by PI strata for the subgroup of patients with genotypically resistant strains in the Table below.
Žemiau pateiktoje lentelėje parodytas gydymo poveikis visiems ligoniams (vartojusiems ir nevartojusiems į enfuvirtido), smulkiau nurodant proteazių inhibitorių FAS ir PP daliai pacientų, kurių virusų padermės buvo genotipiškai atsparios.
Treatment response* at week 48 (pooled studies RESIST-1 and RESIST-2 in treatment- experienced patients)
Gydymo poveikis * 48 savaitę (bendri anksčiau gydytų ligonių RESIST- 1 ir RESIST- 2 tyrimų duomenys)
RESIST study
RESIST tyrimas Visi ligoniai
Overall population
114 (15, 5) 737
n (%)
PP
N n (%)
171 (37, 7)
N
454
FAS PP - with ENF (FAS) - without ENF (FAS) Genotypically Resistant LPV/ rtv
- vartoję ENF (FAS)
114 (15.5) 74 (17.1) 28 (20.7) 86 (14.3)
28 (20, 7) 135
737 432 135 602
86 (14, 3) 602
242 143
13 (9, 1) 143
22 (14.9) 17 (18.3)
22 (14, 9) 148
148 93
17 (18, 3) 93
71 35
2 (5, 7) 35
19 14
1 (5, 3) 19 1 (7, 1) 14
* Composite endpoint defined as patients with a confirmed 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure ** Comparator PI/ RTV:
* Sudėtinė baigtis, apibūdinanti ligonius, kuriems nustatytas 1 log RNR sumažėjimas, palyginti su pradiniu kiekiu, ir nenustatyta nesėkmingo gydymo požymių ** Lyginamieji PI ir RTV:
LPV/ r 400/ 100 mg bid (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg bid (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg bid or 800/ 200 mg bid (n=162), APV/ r 600/ 100 mg bid (n=194) ENF Enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv Amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv Indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv Lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv Saquinavir/ ritonavir
ENF Enfuvirtidas; FAS – pilna analizė, PP – viename protokole, APV/ rtv – amprenaviras/ ritonaviras, IDV/ rtv – indinaviras/ ritonaviras, LPV/ rtv – lopinaviras/ ritonaviras, SQV/ rtv – sakvinaviras/ ritonaviras, CPI/ rtv – lyginamieji proteazių inhibitoriai/ ritonaviras.
Combined 48-week median time to treatment failure for both studies was 115 days in the APTIVUS/ ritonavir arm and 0 days in the comparator arm (no treatment response was imputed to day 0).
Vidutinis gydymo nesėkmės paaiškėjimo laikas abiejų 48 savaičių trukmės tyrimų bendrai buvo 115 dienų APTIVUS/ ritonaviro grupėje ir 0 dienų lyginamojoje grupėje (jokio gydomojo poveikio nebuvo priskiriama 0 dienai).
Through 48 weeks of treatment, the proportion of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator PI/ ritonavir arm with HIV-1 RNA < 400 copies/ ml was 30% and 14% respectively, and with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml was 23% and 10% respectively.
Ligonių, kurių ŽIV- 1 RNR buvo < 50 kopijų/ ml, procentas APTIVUS ir ritonaviro grupėje buvo 23%, lyginamųjų PI ir ritonaviro grupėje buvo 10%.
Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in HIV-1 RNA at the last measurement up to Week 48 was -0.64 log10 copies/ ml in patients receiving APTIVUS/ ritonavir versus -0.22 log10 copies/ ml in the comparator PI/ ritonavir arm.
Visų atsitiktiniu būdu parinktų gydymui ligonių vidutinis ŽIV- 1 RNR pokytis iki 48- os gydymo savaitės buvo - 0, 64 log10 kopijų/ ml pradinio kiekio atžvilgiu pacientams, gydomiems APTIVUS ir ritonaviru, palyginti su - 0, 22 log10 kopijų/ ml pacientams, gydomiems lyginamaisiais PI ir ritonaviru.
19 Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in CD4+ cell count at the last measurement up to Week 48 was +23 cells/ mm3 in patients receiving APTIVUS/ ritonavir (N=740) versus +4 cells/ mm3 in the comparator PI/ ritonavir (N=727) arm.
Visų atsitiktiniu būdu parinktų gydymui ligonių vidutinis CD4+ ląstelių pokytis paskutinio matavimo metu iki 48- os gydymo savaitės buvo +23 ląstelės/ ml pradinio kiekio atžvilgiu pacientams, gydomiems APTIVUS ir ritonaviru (N=740), palyginti su +4 ląstelėmis/ ml pacientams, gydomiems lyginamaisiais PI ir ritonaviru (N=727).
The superiority of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir over the comparator protease inhibitor/ ritonavir arm was observed for all efficacy parameters at week 48.
Nenustatytą, kad APTIVUS
It has not been shown that APTIVUS is superior to these boosted comparator protease inhibitors in patients harbouring strains susceptible to these protease inhibitors.
18 būtų pranašesnis už kitus skatinamus proteazių inhibitorius pacientams, kurių virusų padermės buvo jautrios tiems inhibitoriams.
RESIST data also demonstrate that APTIVUS co- administered with low dose ritonavir exhibits a better treatment response at 48 weeks when the OBR contains genotypically available antiretroviral agents (eg enfuvirtide).
RESIST duomenys taip pat rodo, kad APTIVUS, vartojamo su maža ritonaviro doze, gydomasis poveikis po 48 savaičių yra geresnis, jei į OBR yra įtrauktas ir genotipiškai prieinamas antivirusinis preparatas, pvz., enfuvirtidas.
At present there are no results from controlled trials evaluating the effect of APTIVUS on clinical progression of HIV.
Kol kas nėra kontroliuojamų tyrimų rezultatų, kurie nustatytų APTIVUS įtaką klinikiniam ŽIV ligos sunkėjimui.
APTIVUS/ ritonavir response rates in the RESIST studies were assessed by baseline tipranavir genotype and phenotype.
Atsparumo tipranavirui analizė, atlikta anksčiau gydytiems ligoniams APTIVUS ir ritonaviro veiksmingumo laipsnis RESIST tyrimų metu buvo nustatomas, atsižvelgiant į pradinį tipranaviro genotipą ir fenotipą.
Relationships between baseline phenotypic susceptibility to tipranavir, primary PI mutations, protease mutations at codons 33, 82, 84 and 90, tipranavir resistance-associated mutations, and response to APTIVUS/ ritonavir therapy were assessed.
Buvo nustatytas pradinio fenotipo jautrumo tipranavirui, pirminių PI mutacijų, proteazių 33, 82, 84 ir 90 kodonų mutacijų ir mutacijų, susijusių su atsparumu tipranavirui, ryšys su reakcija į gydymą APTIVUS ir ritonaviru.
Of note, patients in the RESIST studies had a specific mutational pattern at baseline of at least one primary protease gene mutation among codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M, and no more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
Pastebėtina, kad RESIST pacientams buvo nustatyta specifinė pradinė mutacijų struktūra, turinti bent vieną pirminę proteazės genų kodonų 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ar 90M mutaciją, bet ne daugiau kaip dvi kodonų 33, 82, 84 ar 90 mutacijas.
The following observations were made:
Buvo gauti tokie rezultatai.
Analyses were conducted to assess virological outcome by the number of primary PI mutations (any change at protease codons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 and 90) present at baseline.
• Pirminės PI mutacijos Buvo atlikta analizė siekiant įvertinti virusologines pasekmes, atsižvelgiant į tyrimų pradžioje buvusių pirminių PI mutacijų skaičių (bet kokius proteazės kodonų 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 ir 90 pokyčius).
Response rates were higher in APTIVUS/ ritonavir patients than comparator PI boosted with ritonavir in new enfuvirtide patients, or patients without new enfuvirtide.
Poveikis buvo stipresnis APTIVUS ir ritonaviru gydomiems pacientams, negu pacientams, gydomiems lyginamaisiais PI bei ritonaviru ir naujai gydomiems ar negydomiems enfuvirtidu.
However, without new enfuvirtide some patients began to lose antiviral activity between weeks 4 and 8.
Tačiau antivirusinis poveikis kai kuriems pacientams 4 – 8 savaitę ėmė silpnėti, jei jie nebuvo naujai gydomi enfuvirtidu.
A reduced virological response was observed in patients with viral strains harbouring two or more mutations at HIV protease codons 33, 82, 84 or 90, and not receiving new enfuvirtide.
• Proteazės kodonų 33, 82, 84 ir 90 mutacijos Silpnesnis virusologinis poveikis buvo pastebėtas tokiems pacientams, kurių virusų padermės turėjo dvi ar daugiau ŽIV proteazės kodonų 33, 82, 84 ar 90 mutacijų ir kurie nebuvo naujai gydomi enfuvirtidu.
Virological response to APTIVUS/ ritonavir therapy has been evaluated using a tipranavir-associated mutation score based on baseline genotype in RESIST-1 and RESIST-2 patients.
• Mutacijos, susijusios su atsparumu tipranavirui Antivirusinis gydymo APTIVUS ir ritonaviru poveikis buvo vertinamas su tipranaviru susijusių mutacijų balais, remiantis pradiniu genotipu, nustatytu RESIST- 1 ir RESIST- 2 ligoniams.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V) was applied to baseline viral protease sequences.
Balais buvo vertinama pradinė viruso proteazių seka, skaičiuojant 16 aminorūgščių, susijusių su sumažėjusiu jautrumu tipranavirui ar sumažėjusiu virusų kiekio pokyčiu (10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D ir 84V).
A correlation between the tipranavir mutation score and response to APTIVUS/ ritonavir therapy at week 48 has been established.
Nustatyta, kad yra koreliacija tarp tipranaviro mutacijos balų ir gydomojo tipranaviro bei ritonaviro poveikio 48- ąją savaitę.
This score has been determined from the selected RESIST patient population having specific mutation inclusion criteria and therefore extrapolation to a wider population mandates caution.
Balai buvo nustatyti atrinktiems RESIST pacientams, kurie buvo įtraukti į tyrimą, remiantis tam tikrais mutacijų kriterijais, todėl ekstrapoliuoti rezultatus platesnei populiacijai reikia atsargiai.
At 48-weeks, a higher proportion of patients receiving APTIVUS/ ritonavir achieved a treatment response in comparison to the comparator protease inhibitor/ ritonavir for nearly all of the possible combinations of genotypic resistance mutations (see table below).
48- ąją savaitę, vartojant APTIVUS ir ritonavirą, gydymas buvo veiksmingesnis didesnei daliai pacientų, negu vartojant lyginamuosius proteazių inhibitorius ir ritonavirą beveik visiems galimiems pradinės būklės genotipinio atsparumo mutacijų deriniams (žr. lentelę žemiau).
20 Proportion of patients achieving treatment response at Week 48 (confirmed ≥ 1 log10 copies/ ml decrease in viral load compared to baseline), according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
19 RESIST pacientų dalis, kuriai 48- ąją savaitę gydymas buvo veiksmingas (nustatytas ≥ 1 log10 kopijų/ ml virusų kiekio sumažėjimas, palyginti su pradiniu kiekiu), atsižvelgiant į pradinį tipranaviro mutacijų balą ir enfuvirtido vartojimą
New ENF
Naujai gydomi ENF
No New ENF*
Naujai negydomi ENF *
Number of TPV Score Mutations**
TPV mutacijų skaičiaus balai **
0,1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0; 1 2 3 4 ≥5 Visi pacientai
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
ENF – enfuvirtidas, TPV/ r – tipranaviras ir ritonaviras
Sustained HIV-1 RNA decreases up to week 48 were mainly observed in patients who received APTIVUS/ ritonavir and new enfuvirtide.
Ilgalaikis ŽIV- 1 RNR sumažėjimas iki 48- osios savaitės dažniausiai buvo pastebimas ligoniams, gydomiems APTIVUS bei ritonaviru ir naujai gydomiems enfuvirtidu.
If patients did not receive APTIVUS/ ritonavir with new enfuvirtide, diminished treatment responses at week 48 were observed, relative to new enfuvirtide use (see Table below).
Jei pacientai, gydomi APTIVUS ir ritonaviru, nebuvo kartu naujai gydomi ir enfuvirtidu, gydomasis poveikis 48- ąją savaitę sumažėjo, palyginti su pacientais, kurie buvo naujai gydomi enfuvirtidu (žr. lentelę žemiau).
Mean decrease in viral load from baseline to week 48, according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
RESIST ligonių virusų kiekio vidutinis sumažėjimas, palyginti su pradiniu kiekiu, 48- ąją savaitę, atsižvelgiant į tipranaviro pradinės mutacijos balą ir enfuvirtido vartojimą
0, 1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0; 1 2 3 4 ≥5 Visi pacientai
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF ** **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
ENF – enfuvirtidas, TPV/ r – tipranaviras ir ritonaviras
Increasing baseline phenotypic fold change to tipranavir in isolates is correlated to decreasing virological response.
• Fenotipinis atsparumas tipranavirui Padidėjęs pradinis tipranaviro fenotipinis išskirtų virusų pokytis, išreikštas kartais, koreliuoja su mažesniu antivirusiniu poveikiu.
Isolates with baseline fold change of > 0 to 3 are considered susceptible; isolates with > 3 to 10 fold changes have decreased susceptibility; isolates with > 10 fold changes are resistant.
Išskirti virusai, kurių pradinis fenotipinis pokytis > 0 – 3 kartai, laikomi jautriais, kurių pokytis > 3 – 10 kartų, yra sumažėjusio jautrumo, kurių pokytis > 10 kartų yra atsparūs.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Išvados apie tam tikrų mutacijų ar jų struktūros reikšmę gali keistis, atsiradus naujų duomenų, todėl rekomenduojama visuomet ieškoti einamosios interpretacijos sistemų, skirtų atsparumo mėginių rezultatams analizuoti.
21 5.2 Pharmacokinetic properties
20 5. 2 Farmakokinetinės savybės
In order to achieve effective tipranavir plasma concentrations and a twice daily dosing regimen, coadministration of tipranavir with low dose ritonavir twice daily is essential (see section 4.2).
4. 2 skyrių).
Ritonavir acts by inhibiting hepatic cytochrome P450 CYP3A, the intestinal P-glycoprotein (Pgp) efflux pump and possibly intestinal cytochrome P450 CYP3A as well.
Ritonaviras veikia slopindamas kepenų citochromą P450 CYP3A, žarnyno glikoproteino P (Pgp) išsiurbimo siurblį ir, gal būt žarnyno citochromą P450 CYP3A.
As demonstrated in a dose- ranging evaluation in 113 HIV-negative healthy male and female volunteers, ritonavir increases AUC0- 12h, Cmax and Cmin and decreases the clearance of tipranavir.
113 neužsikrėtusių ŽIV sveikų vyrų ir moterų savanorių, vartojusių įvairias ritonaviro dozes, tyrimai parodė, kad ritonaviras didina tipranaviro AUC0- 12h, Cmax, Cmin ir sumažina jo klirensą.
Tipranavir co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) was associated with a 29-fold increase in the geometric mean morning steady-state trough plasma concentrations compared to tipranavir 500 mg twice daily without ritonavir.
Vartojant 500 mg tipranaviro ir 200 mg ritonaviro dozę du kartus per parą, rytinės pusiausvyrinės mažiausios koncentracijos plazmoje geometrinis vidurkis būna 29 kartus didesnis už tą, kuris būna vartojant vien tipranaviro 500 mg du kartus per parą.
Absorption of tipranavir in humans is limited, though no absolute quantification of absorption is available.
Absorbcija Tipranaviro absorbcija žmogaus organizme yra ribota, nors tikslus jos kiekis nėra nustatytas.
Tipranavir is a Pgp substrate, a weak Pgp inhibitor and appears to be a potent Pgp inducer as well.
Tipranaviras yra Pgp substratas, silpnas Pgp inhibitorius ir stiprus Pgp induktorius.
Data suggest that, although ritonavir is a Pgp inhibitor, the net effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, at the proposed dose regimen at steady-state, is Pgp induction.
Duomenys rodo, kad nors ritonaviras yra Pgp inhibitorius, bendras APTIVUS ir ritonaviro poveikis, vartojant rekomenduojamas jų dozes ir nusistovėjus pusiausvyrai, yra Pgp indukcija.
Peak plasma concentrations are reached within 1 to 5 hours after dose administration depending upon the dosage used.
Didžiausia jo koncentracija plazmoje būna praėjus 1– 5 val. po vartojimo ir priklauso nuo dozės.
With repeated dosing, tipranavir plasma concentrations are lower than predicted from single dose data, presumably due to hepatic enzyme induction.
Pakartotinai pavartoto tipranaviro koncentracija plazmoje būna mažesnė, negu turėtų būti, sprendžiant iš vienkartinės dozės duomenų, turbūt dėl kepenų fermentų indukcijos.
Steady-state is attained in most subjects after 7 days of dosing.
Daugumoje atvejų koncentracija plazmoje nusistovi po 7 vartojimo dienų.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, exhibits linear pharmacokinetics at steady state.
Nusistovėjus pusiausvyrai, tipranaviro, vartojamo su maža ritonaviro doze, farmakokinetika yra tiesinė.
Dosing with APTIVUS 500 mg concomitant with 200 mg ritonavir twice daily for 2 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean tipranavir peak plasma concentration (Cmax) of 94.8 ± 22.8 µM for female patients (n=14) and 77.6 ± 16.6 µM for male patients (n=106), occurring approximately 3 hours after administration.
Vartojant 500 mg APTIVUS ir 200 mg ritonaviro du kartus per parą 2– 4 savaites ir neribojant maisto, tipranaviro maksimali koncentracija plazmoje (Cmax), praėjus maždaug 3 val. po vartojimo, moterims (n=14) buvo 94, 8 ± 22, 8 µM, o vyrams (n=106) – 77, 6 ± 16, 6 µM.
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 41.6 ± 24.3 µM for female patients and 35.6 ± 16.7 µM for male patients.
Mažiausia pusiausvyrinė koncentracija prieš rytinę dozę moterims buvo 41, 6 ± 24, 3 µM, o vyrams – 35, 6 ± 16, 7 µM.
Tipranavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 851 ± 309 µM• h (CL=1.15 l/ h) for female patients and 710 ± 207 µM • h (CL=1.27 l/ h) for male patients.
12 valandų laikotarpio tipranaviro AUC moterims buvo 851 ± 309 µM• h (CL=1, 15 l/ val.), vyrams – 710 ± 207 µM• h (CL=1, 27 l/ val.).
The mean half-life was 5.5 (females) or 6.0 hours (males).
Pusinės eliminacijos laiko vidurkis moterims buvo 5, 5 val., vyrams – 6, 0 val.
Therefore APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, should be given with food.
Maisto įtaka išgerto preparato absorbcijai Maistas gerina toleranciją tipranavirui ir ritonavirui, todėl APTIVUS ir mažą ritonaviro dozę reikia vartoti su maistu.
Data are awaited to substantiate the influence of food on oral absorption.
Laukiama duomenų, nustatančių maisto įtaką išgerto preparato absorbcijai.
Absorption of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, is reduced in the presence of antacids (see section 4.5).
Tipranaviro, vartojamo su maža ritonaviro doze, absorbcija sumažėja vartojant antacidinių preparatų (žr.
Distribution:
4. 5 skyrių).
Tipranavir is extensively bound to plasma proteins (> 99.9%).
Pasiskirstymas Daugiau kaip 99, 9% tipranaviro jungiasi su plazmos baltymais.
From clinical samples of healthy volunteers and HIV-1 positive subjects who received tipranavir without ritonavir the mean fraction of tipranavir unbound in plasma was similar in both populations (healthy volunteers 0.015% ± 0.006%; HIV-positive subjects 0.019% ± 0.076%).
Klinikinių tyrimų, atliktų su sveikais savanoriais ir ŽIV užsikrėtusiais žmonėmis, vartojusiais vien tipranaviro, analizė parodė, kad vidutinė nesusijungusio tipranaviro dalis plazmoje buvo panaši: sveikų savanorių – 0, 015% ±0, 006%, ŽIV užsikrėtusių žmonių – 0, 019% ±0, 076%.
Total plasma tipranavir concentrations for these samples ranged from 9 to 82 µM.
Bendra šių mėginių tipranaviro koncentracija plazmoje svyravo nuo 9 iki 82 µM.
The unbound fraction of tipranavir appeared to be independent of total drug concentration over this concentration range.
Kai koncentracija buvo tokia, nesusijungusi tipranaviro frakcija nepriklausė nuo bendros vaisto koncentracijos.
No studies have been conducted to determine the distribution of tipranavir into human cerebrospinal fluid or semen.
Tipranaviro pasiskirstymo žmogaus smegenų skystyje ar spermoje tyrimų neatlikta.
In vitro metabolism studies with human liver microsomes indicated that CYP3A4 is the predominant CYP isoform involved in tipranavir metabolism.
Metabolizmas Žmogaus kepenų mikrosomų tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinė CYP izoforma, dalyvaujanti tipranaviro metabolizme.
The oral clearance of tipranavir decreased after the addition of ritonavir which may represent diminished first-pass clearance of the drug at the gastrointestinal tract as well as the liver.
Geriamojo tipranaviro, pavartoto su ritonaviru, klirensas mažėja, gal būt dėl to, kad mažėja vaisto pirmo prasiskverbimo pro virškinimo traktą ir kepenis klirensas.
The metabolism of tipranavir in the presence of low dose ritonavir is minimal.
Tipranaviro, vartojamo su maža ritonaviro doze, metabolizmas labai mažas.
In a 14C-tipranavir human study (14C-tipranavir/ ritonavir, 500 mg/ 200 mg twice daily), unchanged tipranavir was predominant and accounted for 98.4% or greater of the total plasma radioactivity circulating at 3, 8, or
98, 4% ar daugiau viso plazmos
22 12 hours after dosing.
21 radioaktyvumo, praėjus 3 val., 8 val., ir 12 valandų po preparato vartojimo.
Only a few metabolites were found in plasma, and all were at trace levels (0.2% or less of the plasma radioactivity).
Tik keli metabolitai buvo nustatyti plazmoje, jų koncentracija buvo labai maža (0, 2% ar mažiau plazmos radioaktyvumo).
In faeces, unchanged tipranavir represented the majority of faecal radioactivity (79.9% of faecal radioactivity).
Išmatose nepakitęs tipranaviras sudarė didžiąją dalį (79, 9%) išmatų radioaktyvumo.
The most abundant faecal metabolite, at 4.9% of faecal radioactivity (3.2% of dose), was a hydroxyl metabolite of tipranavir.
3, 2% dozės) nustatyta tipranaviro hidroksilo.
In urine, unchanged tipranavir was found in trace amounts (0.5% of urine radioactivity).
Šlapime nepakitusio tipranaviro rasti tik pėdsakai (0, 5% šlapimo radioaktyvumo).
The most abundant urinary metabolite, at 11.0% of urine radioactivity (0.5% of dose) was a glucuronide conjugate of tipranavir.
0, 5% dozės) nustatyta tipranaviro gliukuronido.
Administration of 14C-tipranavir to subjects (n = 8) that received tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg twice daily dosed to steady-state demonstrated that most radioactivity (median 82.3%) was excreted in faeces, while only a median of 4.4% of the radioactive dose administered was recovered in urine.
Eliminacija Tyrimai, atlikti su žmonėmis (n=8), vartojusiais du kartus per parą 500 mg tipranaviro ir 200 mg ritonaviro iki tol, kol preparato koncentracija nusistovėjo, parodė, kad didžiausia 14C tipranaviro radioaktyvumo dalis (vidutiniškai 82, 3%) pašalinama su išmatomis ir tik 4, 4% – su šlapimu.
In addition, most radioactivity (56%) was excreted between 24 and 96 hours after dosing.
Didžioji radioaktyvumo dalis (56%) buvo pašalinama praėjus 24– 96 val. po preparato vartojimo.
The effective mean elimination half-life of tipranavir/ ritonavir in healthy volunteers (n = 67) and HIV- infected adult patients (n = 120) was approximately 4.8 and 6.0 hours, respectively, at steady state following a dose of 500 mg/ 200 mg twice daily with a light meal.
Vartojant 500 mg tipranaviro ir 200 mg ritonaviro du kartus per parą su lengvu maistu ir nusistovėjus preparato koncentracijai, vidutinis efektinis pusinės eliminacijos laikas sveikų savanorių (n=67) organizme buvo maždaug 4, 8 val., o ŽIV užsikrėtusių suaugusių žmonių (n=120) organizme – 6, 0 val.
By contrast, evaluation of the steady-state plasma tipranavir trough concentrations at 10-14 h after dosing from the RESIST-1 and RESIST-2 studies demonstrate that females generally had higher tipranavir concentrations than males.
Ypatingos ligonių grupės Nors šiuo metu galutinei analizei duomenų nepakanka, bet jie rodo, kad vyresniems žmonėms farmakokinetika nesikeičia ir yra panaši įvairios rasės žmonėms. Tuo tarpu mažiausios pusiausvyrinės tipranaviro koncentracijos plazmoje tyrimai, praėjus 10– 14 val. po preparato vartojimo, su RESIST- 1 ir RESIST- 2 grupių tiriamaisiais parodė, kad moterų plazmoje tipranaviro koncentracija paprastai būna didesnė negu vyrų.
After four weeks of APTIVUS/ ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) the median plasma trough concentration of tipranavir was 43.9 µM for females and 31.1 µM for males.
4 savaites du kartus per parą vartojus 500 mg tipranaviro ir 200 mg ritonaviro, mažiausios tipranaviro koncentracijos moterų plazmoje mediana buvo 43, 9 µM, vyrų 31, 1 µM.
This difference in concentrations does not warrant a dose adjustment.
Šis koncentracijų skirtumas neduoda pagrindo keisti dozę.
Renal dysfunction:
Inkstų funkcijos sutrikimas.
However, since the renal clearance of tipranavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal impairment.
Tipranaviro farmakokinetika pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme nebuvo tirta, tačiau viso kūno klirensas pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, sumažėti neturėtų, kadangi tipranaviro inkstų klirensas yra nereikšmingas.
Hepatic dysfunction:
Kepenų funkcijos sutrikimas.
In a study comparing 9 patients with mild (Child-Pugh A) hepatic impairment to 9 controls, the single and multiple dose exposure of tipranavir and ritonavir were increased in patients with hepatic impairment but still within the range observed in clinical studies.
Ligonių, kurių kepenų funkcija buvo sutrikusi, organizme vienkartinės ir kartotinių tipranaviro bei ritonaviro dozių ekspozicija buvo padidėjusi, bet klinikinių tyrimų metu nustatytų ribų neperžengė.
No dosing adjustment is required in patients with mild hepatic impairment but patients should be closely monitored (see sections 4.2 and 4.4).
4. 2 ir 4. 4 skyrius).
The influence of moderate (Child-Pugh B) or severe (Child-Pugh C) hepatic impairment on the multiple dose pharmacokinetics of either tipranavir or ritonavir has so far not been investigated.
Vidutinio (B klasė pagal Child- Pugh) ar sunkaus kepenų funkcijos sutrikimo (C klasė pagal Child - Pugh) įtaka dauginių tipranaviro ir ritonaviro dozių farmakokinetikai netyrinėta.
APTIVUS is contraindicated in moderate or severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.3).
4. 2 ir 4. 3 skyrius).
Paediatrics:
Vaikai.
The pharmacokinetic profile of tipranavir in paediatric patients has not been established.
Tipranaviro farmakokinetika sergančių vaikų organizme neištirta.