qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
disease, pulmonary hypertension, respiratory failure, pulmonary alveolar haemorrhage, acute pulmonary oedema, pulmonary oedema, pulmonary embolism, peripheral embolism
4. 4 skyrių) Pneumonitas, pneumonija, intersticinė pneumonija, ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas (ŪKSS), ūminė difuzinė infiltracinė plaučių liga, plautinė hipertenzija, kvėpavimo nepakankamumas, Dažnis nežinomas. kraujavimas iš plaučių alveolių, ūminė plaučių edema, plaučių edema, plaučių embolija, periferinė embolija.
Hepatobiliary disorders
Virškinimo trakto sutrikimai Išeminis kolitas.
Ischemic colitis
Dažnis nežinomas.
Liver failure
Dažnis nežinomas.
(For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
5. 3 skyriuje).
There is no known specific antidote for bortezomib overdose.
Perdozavimo atveju specifinio priešnuodžio bortezomibui nėra.
In the event of an overdose, the patient ’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure (such as fluids, pressors, and/ or inotropic agents) and body temperature (see sections 4.2 and 4.4).
4. 2 ir 4. 4 skyrius).
Other antineoplastic agents, ATC code:
Farmakoterapinė grupė – kiti priešnavikiniai vaistai.
L01XX32
ATC kodas – L01XX32
This means that for scientific reasons it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Tai reiškia, kad dėl mokslinių argumentų nebuvo įmanoma gauti visos informacijos apie šį vaistinį preparatą.
Mechanism of action Bortezomib is a proteasome inhibitor.
Veikimo būdas Bortezomibas yra proteasomos inhibitorius.
It is specifically designed to inhibit the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome in mammalian cells.
Jis specifiškai sukurtas tam, kad slopintų žinduolių ląstelių 26S proteasomos aktyvumą, panašų į chimotripsino.
The 26S proteasome is a large protein complex that degrades ubiquitinated proteins.
26S proteasoma yra didelis baltymo kompleksas, kuris suardo ubikvitinu modifikuotus baltymus.
The ubiquitin-proteasome pathway plays an essential role in regulating the turnover of specific proteins, thereby maintaining homeostasis within cells.
Taip jie palaiko ląstelės homeostazę.
Inhibition of the 26S proteasome prevents this targeted proteolysis and affects multiple signalling cascades within the cell, ultimately resulting in cancer cell death.
26S proteasomos slopinimas apsaugo nuo šios kryptingos proteolizės ir veikia daugybę signalinių kaskadų ląstelės viduje, kas galiausiai sukelia vėžinių ląstelių žūtį.
Bortezomib is highly selective for the proteasome.
Bortezomibas yra labai selektyvus proteasomai.
At 10 μ M concentrations, bortezomib does not inhibit any of a wide variety of receptors and proteases screened and is more than 1500-fold more selective for the proteasome than for its next preferable enzyme.
Esant 10 μM koncentracijai bortezomibas neslopina įvairių kitų tirtų receptorių bei proteazių ir yra daugiau kaip 1500 kartų selektyvesnis proteasomai negu kitiems jo veikiamiems fermentams.
The kinetics of proteasome inhibition were evaluated in vitro, and bortezomib was shown to dissociate from the proteasome with a t½ of 20 minutes, thus demonstrating that proteasome inhibition by bortezomib is reversible.
Tai rodo, kad bortezomibas slopina proteasomą laikinai.
Inhibition of the proteasome results in cell cycle arrest and apoptosis.
13 Bortezomibo skatinama proteasomos inhibicija vėžines ląsteles veikia įvairiais būdais, vienas, bet ne vienintelis iš jų – reguliacinių baltymų, kontroliuojančių ląstelės ciklo seką ir branduolinio faktoriaus kapa B (NF- kB) aktyvinimą, pokyčiai.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis,
Dėl proteasomos slopinimo sustoja ląstelės ciklas ir įvyksta apoptozė.
13 including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
NF- kB yra transkripcijos faktorius, kurio aktyvinimas svarbus daugeliui tumorogenezės aspektų, iš jų ląstelės augimui ir išlikimui, angiogenezei, ląstelių tarpusavio sąveikai ir metastazavimui.
In myeloma, bortezomib affects the ability of myeloma cells to interact with the bone marrow microenvironment.
Sergant mieloma, bortezomibas veikia mielominių ląstelių gebėjimą sąveikauti su kaulų čiulpų mikroaplinka.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the pro-apoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Eksperimentais nustatyta, kad bortezomibas sukelia citotoksinį poveikį įvairių tipų vėžinėms ląstelėms, ir kad vėžinės ląstelės būna daug jautresnės proapoptoziniam proteasomos inhibitorių poveikiui negu normalios ląstelės.
Bortezomib causes reduction of tumour growth in vivo in many preclinical tumour models, including multiple myeloma.
Bortezomibas in vivo slopina įvairių ikiklinikinių naviko modelių, tarp jų ir daugybinės mielomos, naviko augimą.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomised (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Klinikinis veiksmingumas anksčiau negydytos daugybinės mielomos atveju Buvo atliktas perspektyvinis III fazės, tarptautinis, atsitiktinių imčių (1: 1), atviras klinikinis tyrimas (VISTA), kuriame dalyvavo 682 pacientai, siekiant nustatyti, ar vartojant VELCADE (1, 3 mg/ m2) kartu su melfalanu (9 mg/ m2) ir prednizonu (60 mg/ m2), pailgėja laikas iki ligos progresavimo (LIP), palyginti su melfalano (9 mg/ m2) ir prednizono (60 mg/ m2) poveikiu pacientams, negydytiems nuo daugybinės mielomos.
Treatment was administered for a maximum of 9 cycles (approximately 54 weeks) and was discontinued early for disease progression or unacceptable toxicity.
Gydymas buvo taikomas daugiausia 9 ciklus (maždaug 54 savaites) ir buvo anksti nutrauktas dėl ligos progresavimo arba nepageidaujamo toksinio poveikio.
Baseline demographics and patient characteristics are summarized in Table 7.
Pradiniai demografiniai rodikliai ir pacientų charakteristikos apibendrintos 7 lentelėje.
Table 7:
7 lentelė.
Summary of baseline patient and disease characteristics in the VISTA study
VISTA tyrimą pradėjusių pacientų ir ligų charakteristikų santrauka
Patient characteristics
Pacientų charakteristikos
n=344
n = 344
n=338
n = 338
Median age in years (range) Gender: male/ female
Vidutinis amžius metais (ribos) Lytis: vyras / moteris
Race: caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l Disease Characteristics
Rasė: baltasis / azijietis / juodaodis / kita Karnofskio indeksas ≤ 70 Hemoglobinas < 100 g/ l Trombocitų kiekis < 75 x 109/ l Ligos charakteristikos
88% / 10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
Type of myeloma (%):
Mielomos tipas (%):
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median albumin (g/ l) Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
[n (%)]
At the time of a pre-specified interim analysis, the primary endpoint, time to progression, was met and patients in the M+P arm were offered Vc+M+P treatment.
Iš anksto suplanuotos tarpinės studijos duomenų analizės metu buvo nustatyta, kad pagrindinis tyrimo tikslas (laikas iki ligos progresavimo) yra pasiektas, ir pacientams, vartojusiems M+P, buvo pasiūlyta gydytis Vc+M+P.
Survival continued to be followed after the interim analysis.
Po tarpinės duomenų analizės ir toliau buvo stebimas išgyvenamumas.
Median follow-up was 16.3 months.
Stebėjimo trukmės mediana buvo 16, 3 mėnesio.
Efficacy results are presented in Table 7:
Veiksmingumo rezultatai pateikti 8 lentelėje:
14 Table 7:
8 lentelė.
Summary of efficacy analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression –
VISTA tyrimo veiksmingumo duomenų analizės santrauka
Events n (%) Mediana (95% CI)
Atvejų skaičius (%) a
Hazard ratiob
Mediana (95% PI)
(17.6, 24,7)
(17, 6; 24, 7)
(14.1, 17.9)
(14, 1; 17, 9)
(95% CI) p-value c Progression-free survival
(95% PI) p- reikšmė c Išgyvenamumas be ligos progresavimo
(16.6, 21.7)
18, 3 mėn.
0.61
14, 0 mėn.
(11.1, 15.0)
(16, 6; 21, 7)
(95% CI) p-value c Overall survival
(11, 1; 15, 0)
(0.49, 0.76) 0.00001
Veiksmingumo vertinamoji baigtis
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) c
Vc+M+P n=344
45 (13)
M+P n=338
0.61 (0.42, 0.88)
Rizikos santykisb
76 (23)
0, 61
p-value
(95% PI) p- reikšmė c Bendras išgyvenamumas
0.00782
(0, 49; 0, 76) 0, 00001
Response rate populatione n = 668
Atvejų (mirties) skaičius (%) Rizikos santykisb (95% PI) p- reikšmė c Atsako dažnis Populiacijose skaičius = 668
n=337
45 (13) n = 337
n=331
76 (23) n = 331
CRf n (%)
VRf skaičius (%)
PRf n (%) nCR n (%)
DAf skaičius (%) nVR skaičius (%) VR + DAf skaičius (%) p- reikšmėd Serumo M baltymo sumažėjimas Populiacijos g skaičius = 667
136 (40) 5 (1)
136 (40) 5 (1) 238 (71) n = 336
(31) 0
103 (31) 0 115 (35) n = 331
> =90% n (%) Time to first response in CR + PR
> =90% skaičius (%) Laikas iki pirmojo atsako VR + DA grupėje
Median a Median response duration
Mediana Vidutinėa atsako trukmė
1.4 mo
1, 4 mėn.
4.2 mo
4, 2 mėn.
CRf CR + PRf Time to next therapy
VRf VR + DAf Laikas iki kito gydymo
24.0 mo 19.9 mo
19, 9 mėn.
12.8 mo 13.1 mo
13, 1 mėn.
Events n (%) Mediana
Atvejų skaičius (%) Medianaa (95% PI)
127 (38) 20.8 mo
127 (38) 20, 8 mėn.
(95% CI) Hazard ratiob
Rizikos santykisb
(26.1, NE)
(26, 1; NV)
(18.3, 28.5)
0, 52
(95% CI)
(18, 3; 28, 5)
(0.39, 0.70)
(95% PI) p- reikšmė c
0.000009
(0, 39; 0, 70) 0, 000009
Kaplan-Meier estimate. b Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region.
Įvertinta Kaplano ir Mejerio metodu. b Rizikos santykis įvertintas, remiantis Kokso proporcine rizikos analize, pritaikyta stratifikavimo faktoriams: beta 2- mikroglobulinui, albuminui ir regionui.
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease
Rizikos santykis, mažesnis nei 1, rodo Vc+M+P pranašumą. c p- reikšmė paremta stratifikuotu log- rank testu (angl. stratified log- rank test), pritaikytu stratifikavimo faktoriams: beta 2- mikroglobulinui, albuminui ir regionui. d Atsako dažnio p- reikšmė (VR + DA) iš Cochran- Mantel- Haenszel nulinės hipotezės testo (Cochran- Mantel - Haenszel chi- square test), pritaikyto stratifikavimo faktoriams. e Atsako populiacija atspindi pacientus, kuriems gydymo pradžioje buvo galima įvertinti jų ligą. f EBMT kriterijai. g Visi atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai, sergantys sekretuojančia liga.
Not estimable
NV = nebuvo vertinama.
Clinical efficacy in relapsed or refractorymultiplemyeloma The safety and efficacy of VELCADE were evaluated in 2 studies at the recommended dose of 1.3 mg/ m2: a Phase III randomized, comparative study, versus dexamethasone (Dex), of 669 patients with relapsed or refractory multiple myeloma who had received 1-3 prior lines of therapy, and a Phase II single-arm study of 202 patients with relapsed and refractory multiple myeloma, who had received at least 2 prior lines of treatment and who were progressing on their most recent treatment.
Kitoje II fazės vienos imties klinikinėje studijoje VELCADE poveikis buvo analizuojamas 202 atsinaujinusia ar atsparia gydymui daugybine mieloma sirgusiems ligoniams, kurie anksčiau jau buvo gydyti mažiausiai 2 gydymo būdais ir kurių liga progresavo paskutinio gydymo metu (žr.
(see Tables 9, 10 and 11).
9, 10 ir 11 lenteles).
Table 9:
15 9 lentelė.
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase
II ir III fazės klinikinių tyrimų dozavimo planas
Treatment schedule
Gydymo planas
Dose
Dozė 1, 3 mg/ m2 (boliusas į
Regimen
Režimas
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) a) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
Dex 40 mg (per burną) a) 1– 4, 9– 12, 17– 20 dienomis. b) 1– 4 dienomis.
Q3 weeks x 8cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
a) 3 sav. ciklai x 8, po to b) 5 sav. ciklai x 3 a) 5 sav. ciklai x 4 b) 4 sav. ciklai x 5
Add Dex*** 20 mg (oral) (Days 1,2,4,5,8,9, 11,12)
Papildomai skirti Dex *** 20 mg (per burną) (1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 dienomis)
Q3 weeks
3 sav. ciklai
*a) is the initial treatment, a) and b) represent a full course of treatment **An extension study authorised patients benefiting from treatment to continue receiving VELCADE ***If after 2 or 4 cycles of VELCADE, the patients had progressive disease or stable disease, respectively, they could receive dexamethasone
* a) Pradinis gydymas, a) ir b) sudaro pilną gydymo kursą. ** Klinikinio tyrimo pratęsime dalyvavo ligoniai, kuriems buvo stebimas geras atsakas į gydymą ir toliau tęsiamas gydymas VELCADE. *** Jeigu po 2 ar 4 VELCADE gydymo ciklų ligoniams atitinkamai buvo stebima progresuojanti liga ar stabili ligos eiga, jiems buvo leidžiama skirti deksametazono.
Patient characteristics in Phase II and Phase III studies
II ir III fazės klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių ligonių charakteristikos
Phase II Vc
II fazė Vc
Phase III Vc
III fazė Vc
Phase III Dex
III fazė Dex
Patient number, ITT analysis Male% Median age, yrs (range) Caucasian Karnofsky PS > 80% Platelets < 75,000/μ l Hemoglobin < 100g/ l Median Creatinine Clearance, ml/ min (range) 74
Ligonių skaičius, ITT analizė Vyrai% Amžiaus mediana, metai (intervalas) Baltosios rasės žmonės Karnofskio indeksas > 80% Trombocitai < 75 000/ μl
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
(intervalas) IgG mielominė liga IgA mielominė liga Lengvųjų grandinių mielominė liga Vidutinis laikas po diagnozės (metais) 13 chromosomos anomalijos β2 mikroglobulino kiekio mediana (mg/ l)
1 prior line > 1 prior line
> 1 ankstesnis gydymo būdas
n =132 (40%) n = 186 (60%) n =
n = 186 (60%)
n = 119 (35%) 194 (65%)
n = 194 (65%)
*Including steroids, alkylating agents, anthracyclines, thalidomide and stem cell transplants
* Įskaitant steroidus, alkilinančius preparatus, antraciklinus, talidomidą ir kamieninių ląstelių transplantaciją.
16 Table 11:
11 lentelė.
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II and III studies
Duomenys apie VELCADE skyrimą ligoniams II ir III fazės klinikiniuose tyrimuose
Received at least 1 dose Completed 4 cycles
Gavo mažiausiai 1 vaisto dozę Užbaigė 4 gydymo ciklus
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
a) visus pradinius ciklus (skaičius)
27% (8 cycles) NA N= 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
27% (8 ciklai)
29% (8 cycles) 9% (11 cycles) NA
29% (8 ciklai)
36% (4 cycles) 5% (9 cycles) NA
5% (9 ciklai)
*Patients could continue on treatment after completing 8 cycles, in case of benefit NA = not applicable
NA = neaktualu.
In the Phase III study, treatment with VELCADE led to a significantly longer time to progression, a significantly prolonged survival and a significantly higher response rate, compared to treatment with dexamethasone (see Table 12), in all patients as well as in patients who have received 1 prior line of therapy.
III fazės klinikinio tyrimo metu VELCADE gydytiems ligoniams, palyginti su deksametazonu gydytų tiriamųjų grupę, buvo stebimas reikšmingai ilgesnis laikotarpis iki ligos progresavimo, žymiai ilgesnis išgyvenamumas ir reikšmingai didesnis nustatyto atsako į gydymą skaičius.
As a result of a preplanned interim analysis, the Dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Suplanuotos išankstinės analizės metu gautų rezultatų pagrindu ligonių įtraukimas į deksametazonu gydytų tiriamųjų imtį buvo sustabdytas rekomendavus klinikinio tyrimo duomenų priežiūros komitetui, o deksametazono gydymo imtyje buvusiems ligoniams nepriklausomai nuo ligos būklės buvo siūlomas gydymas VELCADE.
Due to this early crossover, the median duration of follow-up for surviving patients is 8.3 months.
Dėl tokio ankstyvo perėjimo studijoje dalyvavusių ligonių sekimo laikotarpio mediana sudaro 8, 3 mėnesio.
Both in patients who were refractory to their last prior therapy and those who were not refractory, overall survival was significantly longer and response rate was significantly higher on the VELCADE arm.
Tiek paskutiniam anksčiau taikytam gydymui atsparia liga sirgusių ligonių, tiek ir pacientų, kurių liga nebuvo atspari gydymui, tarpe VELCADE gydytiems ligoniams nustatyti bendro išgyvenamumo ir atsako į gydymą rezultatai buvo ženkliai geresni, palyginti su deksametazoną gavusių pacientų grupėmis.
Of the 669 patients enrolled, 245 (37%) were 65 years of age or older.
Iš 669 į tyrimą įtrauktų ligonių 245 (37%) pacientai buvo 65 metų amžiaus ar senesni.
Response parameters as well as TTP remained significantly better for VELCADE independently of age.
Nepriklausomai nuo amžiaus ligonio atsako į gydymą parametrai kaip ir laikas iki ligos progresavimo (LIP) buvo ženkliai geresni VECADE gydymo grupėje.
Regardless of β 2- microglobulin levels at baseline, all efficacy parameters (time to progression and overall survival, as well as response rate) were significantly improved on the VELCADE arm.
Nepriklausomai nuo beta 2 mikroglobulino koncentracijos pradinio įvertinimo metu visi vaisto veiksmingumo rodikliai (laikas iki ligos progresavimo (LIP), bendras išgyvenamumas ir atsakas į gydymą) buvo pastebimai geresni VELCADE gydytų ligonių grupėje.
In the refractory population of the Phase II study, responses were determined by an independent review committee and the response criteria were those of the European Bone Marrow Transplant Group.
II fazės klinikinės studijos metu tiriant pacientus su gydymui atsparia daugybine mieloma atsaką į gydymą nustatė nepriklausomas peržiūros komitetas pagal Europos kaulų čiulpų transplantacijos grupės nurodytus kriterijus.
The median survival of all patients enrolled was 17 months (range < 1 to 36+ months).
Visų įtrauktų pacientų išgyvenamumo mediana buvo 17 mėnesių (nuo mažiau, kaip 1 mėnuo iki daugiau, kaip 36 mėnesiai).
This survival was greater than the six-to-nine month median survival anticipated by consultant clinical investigators for a similar patient population.
Ji buvo daugiau kaip 6- 9 mėnesiais ilgesnė negu išgyvenamumo mediana, konsultuojančių klinikinių tyrėjų numatoma panašiems pacientams.
By multivariate analysis, the response rate was independent of myeloma type, performance status, chromosome 13 deletion status, or the number or type of previous therapies.
Multivariantinė analizė parodė, kad atsako dalis nepriklauso nuo mielomos tipo, bendrosios būklės, 13- osios chromosomos išnykimo, ankstesnių gydymo būdų skaičiaus ir tipo.
Patients who had received 2 to 3 prior therapeutic regimens had a response rate of 32% (10/ 32) and patients who received greater than 7 prior therapeutic regimens had a response rate of 31% (21/ 67).
Atsakas pasireiškė 32% (10/ 32) pacientų, anksčiau gydytų 2 ar 3 gydymo būdais, ir 31% (21/ 67) pacientų, anksčiau gydytų daugiau kaip 7 gydymo būdais.
Table 12:
12 lentelė.
Summary of
II fazė
disease outcomes from the Phase III and Phase II Phase III Phase III All patients 1 Prior line of therapy
Visi ligoniai
studies Phase III > 1 Prior line of
1 ankstesnis gydymo būdas
≥ 2
> 1 ankstesnis gydymo būdas
Phase II prior
> 2 ankst. gyd. būdai
therapy
Laiko įtakoti
lines
Vc
Time related
Dex Vc Dex Vc D
Dex Vc Dex
Dex Vc Dex Vc D
events TTP, days
LIP, dienos
n=119a 169d
[105,
n=200a 148b
[129,
[95% CI]
[95% PI] 1 m.
[129, 192]
192]
1 year survival,%
išgyvenamu -
[95% CI]
mas,%
[74,85]
[59, 72]
[59,72]
[82, 95]
[82,95]
[62, 83]
[62,83]
[64, 82]
[64,82]
[53, 71]
[53,71]
[95% PI]
Best response
Geriausias
Dex Vc Dex Vc Dex
Dex Vc Dex Vc
(%) CR
atsakas (%)
CR + nCR
VR + nVR
5 (2) b
5 (2)
CR+ nCR + PR CR + nCR+
VR+ nVR +
29 (26) d
29 (26)
64 (34) b
64 (34)
PR+MR
DA+MA
Days (months) Time to response
Trukmės mediana
CR + PR (days) a
VR + DA (dienos)
Intent to Treat (ITT) population b p-value from the stratified log-rank test; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history; p < 0.0001 c Response population includes patients who had measurable disease at baseline and received at least 1 dose of study drug. d p-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = not applicable, NE = not estimated
NA = neaktualu, NV = nebuvo vertinama
The protocol allowed patients to receive dexamethasone if they had had a less than optimal response to VELCADE alone.
9 lentelę).
A total of 74 evaluable patients were administered dexamethasone in combination with VELCADE.
Gydymas VELCADE ir deksametazono kombinacija buvo taikytas iš viso 74 ligoniams.
Eighteen percent of patients achieved, or had an improved response (MR (11%) or PR (7%)) with combination treatment.
Taikant sudėtinį gydymą, 18% pacientų atsakas į gydymą buvo gautas arba pagerėjo (MA [11%] arba DA [7%]).
Following intravenous bolus administration of a 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2 dose to 11 patients with multiple myeloma and creatinine clearance values greater than 50 ml/ min, the mean first-dose maximum plasma concentrations of bortezomib were 57 and 112 ng/ ml, respectively.
Vienuolikai daugybine mieloma sergančių pacientų, kurių kreatinino klirensas buvo didesnis nei 50 ml/ min., po 1, 0 mg/ m2 arba 1, 3 mg/ m2 žmogaus kūno paviršiaus ploto bortezomibo boliuso injekcijos į veną vidutinė aukščiausia bortezomibo koncentracija plazmoje po pirmos vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 57 ng/ ml arba 112 ng/ ml.
In subsequent doses, mean maximum observed plasma concentrations ranged from 67 to 106 ng/ ml for the 1.0 mg/ m2 dose and 89 to 120 ng/ ml for the 1.3 mg/ m2 dose.
Po kartotinių vaistinio preparato dozių vidutinė aukščiausia bortezomibo koncentracija plazmoje svyravo 67- 106 ng/ ml ribose po 1, 0 mg/ m2 dozės ir nuo 89 ng/ ml iki 120 ng/ ml po 1, 3 mg/ m2 dozės.
Distribution The mean distribution volume (Vd) of bortezomib ranged from 1659 l to 3294 l following single- or repeated-dose administration of 1.0 mg/ m2 or 1.3 mg/ m2 to patients with multiple myeloma.
Pasiskirstymas Vidutinis bortezomibo pasiskirstymo tūris (Vd) po vienkartinės ar kartotinių 1, 0 mg/ m2 arba 1, 3 mg/ m2 vaistinio preparato dozių daugybine mieloma sergantiems pacientams svyravo nuo 1659 l iki 3294 l.
This suggests that bortezomib distributes widely to peripheral tissues.
Tai reiškia, kad bortezomibas plačiai pasiskirsto periferiniuose audiniuose.
Over a bortezomib concentration range of 0.01 to 1.0 μ g/ ml, the in vitro protein binding averaged 82.9% in human plasma.
Kai bortezomibo koncentracija yra 0, 01- 1, 0 μg/ ml, su žmogaus plazmos baltymais in vitro susijungia vidutiniškai 82, 9% vaistinio preparato.
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration- dependent.
Su plazmos baltymais susijungusio bortezomibo frakcija nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4, 2C19, and 1A2.
Metabolizmas Tyrimuose in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis ir komplementarios DNR išreikštais citochromo P450 izofermentais nustatyta, kad pradžioje bortezomibas yra metabolizuojamas oksidacijos būdu, veikiant citochromo P450 izofermentams 3A4, 2C19 ir 1A2.
The major metabolic pathway is deboronation to form two deboronated metabolites that subsequently undergo hydroxylation to several metabolites.
Pagrindinis metabolizmo būdas yra deboronavimas, kurio metu atsiranda du deboronuoti metabolitai, kurie vėliau yra hidroksilinami ir virsta keliais metabolitais.
Deboronated-bortezomib metabolites are inactive as 26S proteasome inhibitors.
Deboronuoti bortezomibo metabolitai nepasižymi 26S proteasomą slopinančiu poveikiu.
Elimination The mean elimination half-life (t1/ 2) of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Eliminacija Vidutinio bortezomibo pusinės eliminacijos periodo (t1/ 2) po kartotinių dozių ribos yra 40- 193 val.
Bortezomib is eliminated more rapidly following the first dose compared to subsequent doses.
Bortezomibas iš organizmo yra šalinamas greičiau po pirmos dozės, palyginti su kartotinėmis dozėmis.
Mean total body clearances were 102 and 112 l/ h following the first dose for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively, and ranged from 15 to 32 l/ h and 18 to 32 l/ h following subsequent doses for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively.
Vidutinis bendras klirensas iš organizmo po pirmos 1, 0 mg/ m2 arba 1, 3 mg/ m2 vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 102 l/ val. arba 112 l/ val., o po kartotinių dozių svyravo atitinkamai 15- 32 l/ val. arba 18- 32 l/ val. ribose.
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
In the absence of data VELCADE is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Kadangi nėra išsamių duomenų, gydyti VELCADE pacientus, kurie serga sunkiu kepenų nepakankamumu, draudžiama (žr.
Renal impairment
4. 3 skyrių).
Normal (CrCL ≥ 60 ml/ min/ 1.73 m2, n=12), Mild (CrCL=40-59 ml/ min/ 1.73 m2, n=10), Moderate (CrCL=20-39 ml/ min/ 1.73 m2, n=9), and Severe (CrCL < 20 ml/ min/ 1.73 m2, n=3).
Inkstų funkcijos sutrikimas Atlikti farmakokinetikos tyrimai su pacientais, kurie serga įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, kurie suskirstyti atsižvelgiant į kreatinino klirenso (CrCL) rodmenis į tokias grupes: normalios inkstų funkcijos (CrCL ≥ 60 ml/ min. / 1, 73 m2, n = 12), lengvo inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL = 40- 59 ml/ min. / 1, 73 m2, n = 10), vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL = 20- 39 ml/ min. / 1, 73 m2, n = 9) ir sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo (CrCL < 20 ml/ min. / 1, 73 m2, n = 3).
A group of dialysis patients who were dosed after dialysis was also included in the study (n=8).
Tyrime dalyvavo ir pacientai (n = 8), kuriems buvo atliekamos dializės ir vartojama vaistinio preparato dozė po dializės seanso.
Patients were administered intravenous doses of 0.7 to 1.3 mg/ m2 of VELCADE twice weekly.
Pacientams du kartus per savaitę buvo vartojama į veną nuo 0, 7 iki 1, 3 mg/ m2 VELCADE dozė.
Exposure of VELCADE (dose-normalized AUC and Cmax) was comparable among all the groups (see section 4.2).
4. 2 skyrių).
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary (CHO) cells at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
Nustatytas teigiamas klastogeninis bortezomibo aktyvumas (struktūrinės chromosominės aberacijos) atliekant in vitro chromosomų aberacijos testą su kiniškųjų žiurkėnų patelių kiaušidžių (KŽK) ląstelėmis, vartojant koncentraciją tik 3, 125 μg/ ml, kuri yra mažiausia tirta koncentracija.
Bortezomib was not genotoxic when tested in the in vitro mutagenicity assay (Ames assay) and in vivo micronucleus assay in mice.
Atliekant in vitro mutageninio poveikio testą (Ames testą) ir in vivo mikrobranduolių testą pelėms, bortezomibo genotoksinio poveikio nenustatyta.
Developmental toxicity studies in the rat and rabbit have shown embryo-fetal lethality at maternally toxic dosages, but no direct embryo-foetal toxicity below maternally toxic dosages.
Toksinio poveikio žiurkių ir triušių raidai tyrimai parodė, kad preparatas pavojingas embriono ir vaisiaus gyvybei, jei dozės patelei buvo toksinės, tačiau tiesioginio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui nepastebėta, jei dozės patelei buvo mažesnės negu toksinės dozes.
Fertility studies were not performed but evaluation of reproductive tissues has been performed in the general toxicity studies.
Vaisingumo tyrimų neatlikta, tačiau lytinės sistemos audiniai buvo tiriami bendrojo toksinio poveikio tyrimų metu.
In the 6-month rat study, degenerative effects in both the testes and the ovary have been observed.
Šešių mėnesių žiurkių tyrimo metu nustatytas degeneracinis poveikis ir sėklidėms, ir kiaušidėms.
It is, therefore, likely that bortezomib could have a potential effect on either male or female fertility.
Todėl manoma, kad bortezomibas gali turėti įtakos patinų ir patelių vaisingumui.
Peri- and postnatal development studies were not conducted.
Perinatalinės ir postnatalinės raidos tyrimų neatlikta.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea; haematopoietic and lymphatic tissues, resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and haematopoietic bone marrow hypocellularity; peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
Daugiacikliai bendrojo toksinio poveikio tyrimai, atlikti su žiurkėmis ir beždžionėmis, parodė, kad labiausiai veikiami organai yra virškinimo traktas (toksinis poveikis pasireiškia vėmimu ir (ar) viduriavimu), hemopoezinis ir limfinis audinys (pasireiškia citopenija periferiniame kraujyje, limfinio audinio atrofija, sumažėja hemopoezinių kaulų čiulpų ląstelių skaičius), pasireiškia periferinė neuropatija (beždžionėms, pelėms ir šunims), apimanti sensorinių nervų aksonus, bei neryškūs inkstų pokyčiai.
All these target organs have shown partial to full recovery following discontinuation of treatment.
Nutraukus gydymą, visi šie organai iš dalies ar visiškai atsigavo.
Based on animal studies, the penetration of bortezomib through the blood-brain barrier appears to be limited, if any and the relevance to humans is unknown.
Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad bortezomibas, jei ir prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, tai labai mažai, ir šių duomenų reikšmė žmonėms nėra žinoma.
Cardiovascular safety pharmacology studies in monkeys and dogs show that intravenous doses approximately two to three times the recommended clinical dose on a mg/ m2 basis are associated with increases in heart rate, decreases in contractility, hypotension and death.
Su beždžionėmis ir šunimis atlikti kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimai parodė, kad į veną sušvirkštos maždaug nuo dviejų iki trijų kartų didesnės už rekomenduojamas vartoti klinikinėje praktikoje skaičiuojant mg/ m2 žmogaus kūno paviršiaus ploto, vaisto dozės yra susijusios su širdies susitraukimų dažnio padidėjimu, širdies raumens susitraukiamumo sumažėjimu, hipotenzija ir mirtimi.
In dogs, the decreased cardiac contractility and hypotension responded to acute intervention with positive inotropic or pressor agents.
Šunų sumažėjęs širdies raumens susitraukiamumas ir hipotenzija reagavo greitai paskyrus teigiamu inotropiniu poveikiu pasižyminčių ir kraujospūdį didinančių preparatų.
Moreover, in dog studies, a slight increase in the corrected QT interval was observed.
Be to, šunims buvo stebimas nežymus koreguoto QT intervalo pailgėjimas.
Mannitol (E 421) Nitrogen.
Manitolis (E421) Azotas.
6.2 Incompatibilities
19 6. 2 Nesuderinamumas
19 The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
Paruošto tirpalo tinkamumo laikas Paruoštas tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo.
If the reconstituted solution is not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
Jeigu paruoštas tirpalas iš karto nevartojamas, atsakomybė už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojant vaistinį preparatą tenka vartotojui.
However, the chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution has been demonstrated for 8 hours at 25 °C stored in the original vial and/ or a syringe prior to administration, with a maximum of 8 hours in the syringe.
Vis dėlto prieš vartojant 25 oC temperatūroje gamintojo buteliuke ir (arba) švirkšte laikomo paruošto tirpalo cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 8 val., bet ne ilgiau kaip 8 val., laikant švirkšte.
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6. 3 skyriuje.
Type 1 glass 5 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a green cap.
5 ml 1 tipo stiklo buteliukas, užkimštas pilku brombutilo kamščiu su sandariu aliuminio gaubteliu ir žaliu dangteliu.
The vial is contained in a transparent blister pack consisting of a tray with a lid.
Buteliukas yra permatomoje lizdinėje pakuotėje, kurią sudaro dėklas ir dangtelis.
Pack containing 1 single-use vial.
Pakuotėje yra 1 vienkartinio vartojimo buteliukas.
General precautions Bortezomib is a cytotoxic agent.
Bendros atsargumo priemonės VELCADE yra citotoksinis vaistinis preparatas.
Therefore, caution should be used during handling and preparation of VELCADE.
Todėl tvarkyti ir ruošti VELCADE reikia atsargiai.
Use of gloves and other protective clothing to prevent skin contact is recommended.
Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistu.
Aseptic technique must be strictly observed throughout handling of VELCADE, since it contains no preservative.
Ruošiant VELCADE, reikia griežtai laikytis aseptikos taisyklių, nes vaistinio preparato sudėtyje nėra konservantų.
Instructions for reconstitution Each vial must be reconstituted with 1 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Paruošimo instrukcija Vieno buteliuko turinį reikia tirpinti 1 ml 9 mg/ ml (0, 9%) natrio chlorido injekcinio tirpalo.
Dissolution of the lyophilised powder is completed in less than 2 minutes.
Liofilizuoti milteliai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.
After reconstitution, each ml solution contains 1 mg bortezomib.
Viename paruošto tirpalo mililitre yra 1 mg bortezomibo.
The reconstituted solution is clear and colourless, with a final pH of 4 to 7.
Gautas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4- 7.
The reconstituted solution must be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva.
If any discolouration or particulate matter is observed, the reconstituted solution must be discarded.
Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą reikia sunaikinti.
Disposal For single use only.
Atliekų sunaikinimas Buteliuko turinys vartojamas tik vieną kartą.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Nesuvartotą preparatą ir atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Turnhoutseweg 30 B- 2340 Beerse Belgija
26/ 04/ 2004 Date of latest renewal:
2004- 04- 26 Paskutinio rinkodaros teisės atnaujinimo data:
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection
VELCADE 3, 5 mg milteliai injekciniam tirpalui.
Each vial contains 3.5 mg bortezomib (as a mannitol boronic ester).
Kiekviename buteliuke yra 3, 5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu).
22 Dose adjustments during treatment and re-initiation of treatment for monotherapy VELCADE treatment must be withheld at the onset of any Grade 3 non-haematological or any Grade 4 haematological toxicities, excluding neuropathy as discussed below (see also section 4.4).
4. 4 skyrių).
Patients who experience bortezomib-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy are to be managed as presented in Table 1 (see section 4.4).
4. 4 skyrių).
Posology modification of dose and regimen No action
Neuropatijos sunkumas 1- ojo laipsnio (parestezija, silpnumas ir (ar) refleksų netekimas) be skausmo ar funkcijos praradimo.
Reduce to 1.0 mg/ m2
Dozės ir dozavimo režimo korekcija Dozės keisti nereikia Dozę sumažinti iki 1, 0 mg/ m2
Discontinue VELCADE
Nutraukti VELCADE vartojimą
*Based on posology modifications in Phase II and III multiple myeloma studies and post-marketing experience.
* Remiantis dozavimo keitimo II ir III fazės klinikinių daugybinės mielomos tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką sukaupta patirtimi.
Elderly patients There is no evidence to suggest that dose adjustments are necessary in patients over 65 years of age (see section 4.8).
4. 8 skyrių).
Renal impairment The pharmacokinetics of bortezomib are not influenced in patients with mild to moderate renal impairment (CCl > 20 ml/ min/ 1.73 m2); therefore, dose adjustments are not necessary for these patients.
Dėl to tokiems pacientams vaistinio preparato dozės keisti nebūtina.
It is unknown if the pharmacokinetics of bortezomib are influenced in patients with severe renal impairment not undergoing dialysis (CCl < 20 ml/ min/ 1.73 m2).
Ar pakinta bortezomibo farmakokinetika pacientų, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas < 20 ml/ min. / 1, 73 m2) ir kuriems neatliekamos dializės, organizme, nežinoma.
Posology combination therapy VELCADE (bortezomib) is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for nine 6-week treatment cycles as shown in Table 2.
Dozavimas, taikant gydymą keliais vaistiniais preparatais VELCADE (bortezomibas) skiriamas kartu su geriamuoju melfalanu ir geriamuoju prednizonu devyniais 6 savaičių trukmės ciklais, kaip parodyta 2 lentelėje.
In Cycles 5-9, VELCADE is administered once weekly
5– 9- ojo ciklų metu VELCADE skiriamas vieną kartą per savaitę (1, 8, 22 ir 29 dieną).
Table 2: Recommended Posology for VELCADE in combination with melphalan and prednisone for patients with previously untreated multiple myeloma Twice weekly VELCADE (cycles 1-4)
Rekomenduojamas dozavimas pacientams, anksčiau negydytiems nuo daugybinės mielomos, kai VELCADE skiriamas kartu su melfalanu ir prednizonu VELCADE du kartus per savaitę (1– 4 ciklai)
1.3 mg/ m2) 2
Vc (1, 3
25
2)
29
die
32
na
period
na na na pis na na na na
M P
pis
Day Day Day Day 1 2
1
rest period
Likęs -- -- -- --
--
Likęs
--
laikotar -
rest period
na na a na VELCADE vieną kartą per savaitę (5– 9
Once weekly VELCADE (cycles 5-9)
pis ciklai)
Week
pis
Vc
1
rest
8
Day 22
Likęs
Day 29
22 29
1
die na
period
die laikotar die die na pis na
period
na
M P
laikotarpis
Day Day Day 1 2
1
Day 3 4
Likęs
--
2)
rest -- period
die die die dien
rest period
na na na a
Dose adjustments for combination therapy Dose modification and re-initiation of therapy when VELCADE is administered in combination with melphalan and prednisone
Dozės keitimas, taikant gydymą keliais vaistiniais preparatais Dozės korekcija ir pakartotino gydymo pradžia, kai VELCADE skiriamas kartu su melfalanu ir prednizonu.
Table3: Posology modifications during subsequent cycles Toxicity Haematological toxicity during a cycle
Dozavimo keitimas vėlesnių ciklų metu Toksiškumas Hematologinis toksinis poveikis ciklo metu:
• If prolonged Grade 4 neutropenia or thrombocytopenia, or thrombocytopenia with bleeding is observed in the previous cycle
• Jei praėjusio ciklo metu buvo pastebėta užsitęsusi 4- ojo laipsnio neutropenija, trombocitopenija, arba trombocitopenija su kraujavimu Jei trombocitų kiekis ≤ 30 × 109/ l arba
Consider reduction of the melphalan dose by 25% in the next cycle.
Apvarstyti melfalano dozės mažinimą 25% kitam ciklui.
Then, VELCADE may be reinitiated with one dose level reduction (from 1.3 mg/ m2 to 1 mg/ m2, or from 1 mg/ m2 to 0.7 mg/ m2).
Esant su VELCADE vartojimu susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba) periferinei neuropatijai, sustabdykite ir (arba) koreguokite VELCADE vartojimą, kaip parodyta 1 lentelėje.
For additional information concerning melphalan and prednisone, see the corresponding Summary of Product Characteristics.
Papildomą informaciją apie melfalaną ir prednizoną žr. atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.
24 Method of administration The reconstituted solution is administered as a 3-5 second bolus intravenous injection through a peripheral or central intravenous catheter followed by a flush with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
24 Vartojimo būdas Paruoštas tirpalas turi būti sušvirkštas per 3- 5 sekundes boliusu į periferinę ar centrinę veną per kateterį, kurį po to reikia praplauti 9 mg/ ml (0, 9%) natrio chlorido injekciniu tirpalu.
Cases of ileus have been uncommonly reported (see section 4.8), therefore patients who experience constipation should be closely monitored.
4. 8 skyrių), todėl ligonius, kuriems yra vidurių užkietėjimas, būtina atidžiai stebėti.
25 Seizures Seizures have been uncommonly reported in patients without previous history of seizures or epilepsy.
25 Priepuoliai Nedažnai ligoniams, kuriems praeityje nebuvo priepuolių ar diagnozuota epilepsija, pasireiškė priepuoliai.
Special care is required when treating patients with any risk factors for seizures.
Todėl gydant ligonius, kuriems yra priepuolių rizikos veiksnių, reikia gydyti labai atsargiai.
In a single-agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
Vieno vaistinio preparato III fazės atsitiktinių imčių palyginamojo klinikinio tyrimo metu širdies nepakankamumo dažnis VELCADE ir deksametazonu gydytų ligonių grupėse buvo panašus.
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
Dėl to toks specifinis vaistinio preparato skyrimo būdas kartu su didelės dozės citarabino (2 g/ m2 žmogaus kūno paviršiaus per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija nerekomenduojamas.
Such patients should be monitored closely.
4. 2 ir 5. 2 skyrius).
Hepatic impairment Patients with hepatic impairment should be treated with extreme caution and a dose reduction should be considered (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
Kepenų funkcijos sutrikimas Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydyti reikia ypač atsargiai ir prireikus mažinti dozę (žr.
Hepatic reactions
4. 2, 4. 3 ir 5. 2 skyrius).
26 Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
26 Kepenų reakcijos Retais atvejais buvo pranešama apie atsiradusį ūminį kepenų nepakankamumą ligoniams, kurie kartu vartojo daug papildomų vaistų ir sirgo sunkiomis gretutinėmis ligomis.
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19- inhibitors (e. g. fluoxetine).
Pacientus, kurie bortezomibą vartoja kartu su CYP2C19 inhibitoriais (pvz., fluoksetinu), reikia atidžiai stebėti.
Patients on oral antidiabetic agents receiving VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
Klinikinių tyrimų metu diabetu sergantiems pacientams, kurie vartojo geriamuosius hipoglikeminius vaistus, nedažnai ir dažnai pasireiškė hipoglikemija ir hiperglikemija, todėl būtina atidžiai sekti tokių pacientų, gydomų VELCADE, gliukozės koncentraciją ir prireikus koreguoti antidiabetinių vaistinių preparatų dozę.
In non-clinical studies, bortezomib had no effects on embryonal/ foetal development in rats and rabbits at the highest maternally tolerated doses.
Neklinikinių tyrimų duomenimis bortezomibas neveikė žiurkių ir triušių embrionų bei vaisių raidos, kai patelėms buvo skiriama didžiausia toleruojama dozė.
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
5. 3 skyrių).
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos turėjo tyrėjų nurodytą mažiausiai galimą ar tikėtiną priežastinį ryšį su VELCADE vartojimu ir buvo nustatytos 5 nepalyginamųjų II fazės klinikinių tyrimų ir vieno palyginamojo, atsitiktinių imčių, kontroliuojamojo III fazės klinikinio tyrimo, kuriame buvo palygintas VELCADE ir deksametazono poveikis 663 ligoniams (iš jų 331 pacientas gydymui kaip vienintelį vaistinį preparatą gavo VELCADE) su daugybinės mielomos recidyvu ar gydymui atsparia daugybine mieloma, metu.
Frequencies are defined as:
Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą išvardytos toliau pagal organų sistemų kalses ir dažnį.
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/ 10), dažni (nuo ≥ 1/ 100 iki < 1/ 10), nedažni (nuo ≥ 1/ 1 000 iki < 1/ 100), reti (nuo ≥ 1/ 10 000 iki < 1/ 1 000), labai reti (< 1/ 10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).
28 Blood and lymphatic system disorders (see section 4.4) Very common:
4. 4 skyrių) Labai dažni:
Common: dehydration, hypokalaemia, hyperglycaemia.
Nedažni:
Uncommon: hyperkalaemia, cachexia, hypercalcaemia, hypocalcaemia, hypernatraemia, hyponatraemia, hypoglycaemia, hyperuricaemia, vitamin B12 deficiency, appetite increased, hypomagnesaemia, hypophosphataemia.
sumišimas, depresija, nemiga, nerimas. susijaudinimas, kliedėjimas, haliucinacijos, neramumas, nuotaikos kitimai, protinės būklės pokyčiai, miego sutrikimas, irzlumas, nenormalūs sapnai.
Psychiatric disorders Common: confusion, depression, insomnia, anxiety.
Nervų sistemos sutrikimai (žr.
Uncommon: agitation, delirium, hallucinations, restlessness, mood swings, mental status changes, sleep disorder, irritability, abnormal dreams.
4. 4 ir 4. 7 skyrius) Labai dažni: periferinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija (žr.
Nervous system disorders(see sections 4.4 and 4.7) Very common:
Dažni:
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Ausų ir labirintų sutrikimai:
Uncommon: deafness, tinnitus, hypoacusis, hearing impaired.
Nedažni:
Cardiac disorders Uncommon: cardiac arrest, cardiogenic shock, myocardial infarction, angina pectoris, angina unstable, development or exacerbation of congestive heart failure (see section 4.4), cardiac failure, ventricular hypokinesia, pulmonary oedema and acute pulmonary oedema, sinus arrest, atrioventricular block complete, tachycardia, sinus tachycardia, supraventricular tachycardia, arrhythmia, atrial fibrillation, palpitations.
galvos sukimasis. kurtumas, ūžesys, susilpnėjusi klausa, klausos pažeidimas.
Rare: new onset of decreased left ventricular ejection fraction.
Širdies sutrikimai Nedažni:
Vascular disorders Common: hypotension, orthostatic and postural hypotension (see sections 4.4 and 4.7), phlebitis, haematoma, hypertension.
širdies sustojimas, kardiogeninis šokas, miokardo infarktas, krūtinės angina, nestabili krūtinės angina, išsivystęs ar paūmėjęs stazinis širdies nepakankamumas (žr.
Uncommon: cerebral hemorrhage, vasculitis, cerebrovascular accident, pulmonary hypertension, petechiae, ecchymosis, purpura, vein discolouration, vein distended, wound hemorrhage, flushing, hot flushes.
4. 4 skyrių), širdies nepakankamumas, skilvelinė hipokinezė, plaučių edema ir ūminė plaučių edema, sinusinio ritmo išnykimas, pilna atrioventrikulinė blokada, tachikardija, sinusinė tachikardija, supraventrikulinė tachikardija, aritmija, prieširdžių virpėjimas, palpitacija.
29 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very Common:
29 Kraujagyslių sutrikimai Dažni:
Common: dyspnoea exertional, epistaxis, cough, rhinorrhoea.
Nedažni:
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
hepatitas, kepenų kraujosruva, hipoproteinemija, hiperbilirubinemija.
rash.
Dažni:
Common: periorbital oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry skin, eczema.
išbėrimas. periorbitalinė edema, dilgėlinė, niežintis bėrimas, niežulys, eritema, padidėjęs prakaitavimas, sausa oda, egzema.