qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Rapamune was assessed in a 36-month controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered at high-immunologic risk, defined as having a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy.
Rapamune buvo įvertintas atliekant 36 mėnesių trukmės kontroliuotą klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo < 18 metų pacientai, kuriems buvo persodintas inkstas ir kuriems nustatyta didelė imunologinė rizika, apibrėžiami kaip patyrę vieną ar kelis ūmius alotransplantatų atmetimo epizodus ir (arba) sergantys lėtine alotransplantato nefropatija, nustatyta atliekant inkstų biopsiją.
Subjects were to receive Rapamune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/ mL) in combination with a calcineurin inhibitor and corticosteroids or to receive calcineurin-inhibitor-based immunosuppression without Rapamune.
Tiriamieji turėjo vartoti Rapamune (planuojamos 5– 15 ng/ ml sirolimuzo koncentracijos) kartu su kalcineurino inhibitoriumi ir kortikosteroidais arba turėjo vartoti kalcineurino inhibitorių tipo imunosupresantus be Rapamune.
The Rapamune group failed to demonstrate superiority to the control group in terms of the first occurrence of biopsy confirmed acute rejection, graft loss, or death.
Rapamune vartojusiųjų grupėje, lyginant su kontroline grupe, pranašumo pagal pirmąjį biopsija patvirtintą ūmaus atmetimo, transplantato netekimo ar mirties atvejį, nenustatyta.
One death occurred in each group.
Kiekvienoje grupėje nustatytas vienas mirties atvejis.
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and total cholesterol), and urinary tract infections (see section 4.8).
4. 8 skyrių).
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
5. 2 Farmakokinetinės savybės
Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Išgertas sirolimuzo tirpalas greitai absorbuojamas; didžiausia koncentracija sveikų žmonių organizme išgėrus vieną dozę susidaro po valandos, o kartotines dozes vartojančių pacientų, kurių inkstų transplantatas stabilus, – po 2 valandų.
Upon repeated
Sisteminis sirolimuzo, vartojamo kartu su ciklosporinu (Sandimune), pasisavinimas yra apie 14%.
13 administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
Vartojant kartotines dozes, vidutinė sirolimuzo koncentracija kraujyje padidėja maždaug 3 kartus.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62 16h.
Pacientų, kurių inkstų transplantatas stabilus, organizme kartotinių vaistinio preparato dozių galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 62 ± 16 val.
The effective half-life, however, is shorter and mean steady-state concentrations were achieved after 5 to 7 days.
Tačiau veiksmingas pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis ir vidutinė pastovi koncentracija susidaro po 5- 7 dienų.
The blood to plasma ratio (B/ P) of 36 indicates that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements.
Kadangi vaistinio preparato koncentracijos kraujyje ir plazmoje santykinė reikšmė (B/ P) yra 36, vadinasi, daug sirolimuzo patenka į kraujo ląsteles.
Pharmacokinetic parameters for sirolimus obtained from 19 renal transplant patients receiving microemulsion ciclosporin (4 hours prior to Rapamune) and corticosteroids, following daily doses of 2 mg Rapamune solution in a phase III clinical trial, were; Cmax, ss 12.2 6.2 ng/ ml, tmax, ss 3.01  2.40h, AUC, ss 158  70 ng h/ ml, CL/ F/ W 182 72 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmax, ss 12, 2 ± 6, 2 nanogramo/ ml, tmax, ss 3, 01 ± 2, 40 val., AUCτ, ss 158 ± 70 nanogramų / • val. / ml, CL/ F/ W
There was no significant difference in any of these parameters over time up to 6 months after transplantation.
Per 6 mėnesius po transplantacijos minėti parametrai pastebimai nepasikeitė.
Mean sirolimus whole blood trough levels from the same phase III trial were 7.2 ng/ ml (4.0 to 11 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=226) for the 2 mg per day dose and 14 ng/ ml (8.0 to 22 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=219) for the 5 mg per day dose (see section 4.2).
4. 2 skyrių).
Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein.
Sirolimuzas yra citochromo P450 IIIA4 (CYP3A4) ir P glikoproteino substratas.
Sirolimus is extensively metabolised by O-demethylation and/ or hydroxylation.
Daug vaistinio preparato metabolizuojama O- demetilinimo ir (arba) hidroksilinimo būdu.
Seven major metabolites, including hydroxyl, demethyl, and hydroxydemethyl, are identifiable in whole blood.
Kraujyje nustatomos septynios svarbiausių metabolitų, tarp jų hidroksilo, demetilo ir hidroksidemetilo, rūšys.
Sirolimus is the major component in human whole blood and contributes to greater than 90% of the immunosuppressive activity.
Žmogaus kraujyje daugiausiai būna sirolimuzo ir nuo jo priklauso daugiau kaip 90% imunosupresinio poveikio.
After a single dose of [14C] sirolimus in healthy volunteers, the majority (91.1%) of radioactivity was recovered from the faeces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine.
Iš sveikų savanorių, išgėrusių vieną [14C] sirolimuzo dozę, organizmo didžioji jos dalis (91, 1%) išsiskyrė su išmatomis, nedidelis kiekis (2, 2%) – su šlapimu.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
35 vyresnių kaip 65 metų pacientų, kuriems persodintas inkstas, organizme sirolimuzo mažiausia koncentracija buvo tokia pat, kaip 18- 65 metų ligonių (n = 822).
In healthy volunteers, a high fat meal altered the bioavailability characteristics of oral liquid sirolimus.
Sveikų savanorių, valgiusių riebų maistą, organizme geriamojo sirolimuzo tirpalo biologinis pasisavinimas pakito.
There was a 34% decrease in the peak blood sirolimus concentration (Cmax), a 3.5-fold increase in the time to peak concentration (tmax), and a 35% increase in total exposure (AUC).
Didžiausia jo koncentracija (Cmax) kraujyje sumažėjo 34%, laikas, per kurį susidaro didžiausia koncentracija (tmax), pailgėjo 3, 5 karto, o plotas po kreive (AUC) padidėjo 35%.
It is recommended that Rapamune be taken consistently either with or without food.
Rekomenduojama Rapamune gerti visada vienodai – arba valgant, arba nevalgius.
The use of orange juice and water to dilute Rapamune were equivalent with respect to Cmax, and AUC.
Rapamune užgėrus vandeniu arba apelsinų sultimis Cmax ir AUC duomenys nekinta.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and must therefore be avoided.
Greipfrutų sultys trikdo CYP3A4 metabolizmą, todėl jomis užsigerti vaistinio preparato negalima.
In paediatric patients on dialysis (30% to 50% reduction in glomerular filtration rate) within age ranges of 5 to 11 years and 12 to 18 years, the mean weight-normalised CL/ F was larger for younger paediatric patients (580 ml/ h/ kg) than for older paediatric patients (450 ml/ h/ kg) as compared with adults (287 ml/ h/ kg).
Dializėmis gydomų (glomerulų filtracijos greitis sumažėjęs nuo 30 iki 50%) 5- 11 metų pacientų pagal svorį apskaičiuota vidutinė CL/ F reikšmė buvo didesnė (580 ml/ h/ kg) negu 12- 18 metų pacientų (450 ml/ h/ kg), palyginti su suaugusių žmonių (287 ml/ h/ kg).
There was a large variability for individuals within the age groups.
Vienos amžiaus grupės asmenų duomenys buvo labai skirtingi.
Sirolimus concentrations were measured in concentration-controlled trials of paediatric renal-transplant patients who were also receiving ciclosporin and corticosteroids.
Sirolimuzo koncentracijos buvo matuojamos atliekant klinikinius vaikų ir paauglių, kuriems persodintas inkstas, kontroliuojamos koncentracijos tyrimus, jiems taip pat skiriant ciklosporiną ir kortikosteroidus.
The target for trough concentrations was 10-20 ng/ mL.
Planuojamos mažiausios koncentracijos buvo 10– 20 ng/ ml.
At steady state, 8 children aged 6-11 years received mean  SD doses of 1.75  0.71 mg/ day (0.064  0.018 mg/ kg, 1.65  0.43 mg/ m2) while 14 adolescents aged 12-18 years received mean  SD doses of 2.79  1.25 mg/ day (0.053  0.0150 mg/ kg, 1.86  0.61 mg/ m2).
Esant pastoviai koncentracijai, 8 6– 11 metų vaikai vartojo vidutines ± SN 1, 75 ± 0, 71 mg paros dozes (0, 064 ± 0, 018 mg/ kg, 1, 65 ± 0, 43 mg/ m2), o 14 12– 18 metų paauglių vartojo vidutines ± SD 2, 79 ± 1, 25 mg paros dozes (0, 053 ± 0, 0150 mg/ kg, 1, 86 ± 0, 61 mg/ m2).
The younger children had a higher weight-normalized Cl/ F (214 mL/ h/ kg) compared with the adolescents (136 mL/ h/ kg).
Jaunesnių vaikų pagal svorį apskaičiuota vidutinė CL/ F reikšmė buvo didesnė (214 ml/ h/ kg), lyginant su paauglių (136 ml/ h/ kg).
These data indicate that younger children might require higher bodyweight-adjusted doses than adolescents and adults to achieve similar target concentrations.
Šie duomenys rodo, kad jaunesniems vaikams gali reikėti didesnių pagal svorį koreguojamų dozių nei paaugliams ir suaugusiesiems, kad būtų pasiektos panašios planuojamos koncentracijos.
However, the development of such special dosing recommendations for children requires more data to be definitely confirmed.
Tačiau tokioms specialioms dozavimo rekomendacijoms vaikams paruošti reikia daugiau galutinai patvirtintų duomenų.
In mild and moderate hepatically impaired patients (Child-Pugh classification A or B), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 61% and 43%, respectively, and CL/ F was decreased 33% compared to normal healthy subjects.
Pacientų, sergančių lengvu arba vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumu (pagal Child- Pugh klasifikaciją A arba B), organizme vidutiniai sirolimuzo AUC ir t1/ 2 duomenys, palyginti su sveikų žmonių, buvo padidėję atitinkamai 61% ir 43%, o CL/ F – 33% mažesnis.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was
Pacientų, sergančių sunkiu kepenų nepakankamumu (pagal Child- Pugh klasifikaciją C), organizme vidutiniai sirolimuzo AUC ir t1/ 2 duomenys, palyginti su sveikų žmonių, buvo padidėję atitinkamai 210% ir 170%, o CL/ F – 67% mažesnis.
The longer half-lives observed in hepatically impaired patients delay reaching steady state.
Pacientų, sergančių kepenų nepakankamumu, organizme dėl ilgesnio pusinės eliminacijos laiko pastovi koncentracija pasiekiama per ilgesnį laiką.
The pharmacokinetics of sirolimus were similar in various populations with renal function ranging from normal to absent (dialysis patients).
Tiriamųjų, kurių inkstų funkcija buvo įvairi – nuo normalios iki visai sutrikusios (dializuojami ligoniai), – sirolimuzo farmakokinetika buvo panaši.
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
Klinikinių tyrimų metu nepastebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai ir kurios gali turėti klinikinės reikšmės, yra: kasos salelių ląstelių
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese Hamster Ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
Atliekant in vitro bakterijų reversinės mutacijos testą, kininių žiurkėnukų kiaušidžių ląstelių chromosomų aberacijos tyrimą, pelių limfomos ląstelių pagreitėjusios mutacijos arba pelių mikrobranduolių tyrimą in vivo, mutageninio sirolimuzo poveikio nepastebėta.
Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Vaistinio preparato kancerogeniškumo tyrimų metu pelėms ir žiurkėms dažniau atsirado limfoma (pelių patinams ir patelėms), kepenų ląstelių adenoma ir karcinoma (pelių patinams) bei granulocitinė leukemija (pelių patelėms).
It is known that malignancies (lymphoma) secondary to the chronic use of immunosuppressive agents can occur and have been reported in patients in rare instances.
Žinoma, jog nuo ilgai vartojamų imunosupresantų gali vystytis piktybinis auglys (limfoma), ir jis retai atsiranda pacientų organizme.
In mouse, chronic ulcerative skin lesions were increased.
Pelėms dažniau atsirado lėtinis odos išopėjimas.
The changes may be related to chronic immunosuppression.
Šių pažeidimų atsiradimą galima sieti su nuolatiniu imuniteto slopinimu.
In rat, testicular interstitial cell adenomas were likely indicative of a species dependent response to lutenising hormone levels and are usually considered of limited clinical relevance.
Žiurkių sėklidžių intersticinių ląstelių adenoma greičiausiai priklauso nuo gyvūno rūšiai būdingo atsako į liuteinizuojančio hormono kiekį; manoma, kad tai neturi didelės klinikinės reikšmės.
In reproduction toxicity studies decreased fertility in male rats was observed.
Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimais nustatyta, jog preparatas trikdo žiurkių patinų vaisingumą.
Partly reversible reductions in sperm counts were reported in a 13-week rat study.
Iš dalies praeinantis žiurkių patinų spermos kiekio sumažėjimas pastebėtas atliekant 13 savaičių trukmės tyrimą.
Reductions in testicular weights and/ or histological lesions (e. g. tubular atrophy and tubular giant cells) were observed in rats and in a monkey study.
Taip pat pastebėta, kad žiurkių ir beždžionių patinams sumažėja sėklidžių svoris ir (arba) atsiranda histologinių pokyčių (pvz., kanalėlių atrofija ir gigantiškos ląstelės).
In rats, sirolimus caused embryo/ foetotoxicity that was manifested as mortality and reduced foetal weights (with associated delays in skeletal ossification).
Žiurkėms sirolimuzas darė embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį – padažnėjo vaisių žuvimas, sumažėjo jų svoris (kartu sulėtėjo griaučių kaulėjimas) (žr.
(see section 4.6).
4. 6 skyrių).
Polysorbate 80 Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylene glycol, mono-, di-glycerides, ethanol (1.5% to 2.5%), soya fatty acids and ascorbyl palmitate).
Polisorbatas 80 Fosalis 50 PG [fosfatidilcholinas, propilenglikolis, monogliceridai, digliceridai, etanolis (1, 5- 2, 5%), sojos riebalų rūgštys ir askorbilo palmitatas].
Rapamune must not be diluted in grapefruit juice or any other liquid other than water or orange juice (see section 6.6).
6. 6 skyrių).
Rapamune oral solution contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Rapamune geriamojo tirpalo sudėtyje yra polisorbato 80, kuris didina di - (2- etilheksil) ftalato (DEHP) ekstrakciją iš polivinilchlorido (PVC).
It is important to follow the instructions to administer Rapamune oral solution at once when a plastic container is used for the dilution and/ or administration (see section 6.6).
6. 6 skyrių).
15 6.3 Shelf life
6. 3 Tinkamumo laikas
30 days for opened bottle.
Atidarius butelį – 30 dienų.
24 hours in the dosing syringe (at room temperature, but not to exceed 25 C).
Dozavimo švirkšte – 24 valandos (kambario temperatūroje, bet ne aukštesnėje kaip 25°C).
After dilution, (see section 6.6) the preparation should be used immediately.
6. 6 skyrių) reikia suvartoti tuoj pat.
6.4 Special precautions for storage
15 6. 4 Specialios laikymo sąlygos
Store in a refrigerator at 2 C - 8  C.
Laikyti šaldytuve (2 C – 8 °C).
Store in the original bottle in order to protect from light.
Laikyti gamintojo butelyje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
If necessary, the patient may store the bottles at room temperatures up to 25 C for a short period of time (24 hours).
Jei tokių sąlygų nėra, trumpai (24 valandas) butelį galima laikyti ne aukštesnėje kaip 25°C temperatūroje.
60 ml type III amber glass bottles with syringe adapter and 30 amber, plastic dosing syringes.
60 ml III tipo gintarinės spalvos stikliniai buteliai su adapteriu švirkštui ir 30 gintarinės spalvos plastikinių dozavimo švirkštų.
Instructions for use and handling:
Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija Dozavimo švirkštas naudojamas pritraukti paskirtam Rapamune kiekiui iš butelio.
The dosing syringe should be used to withdraw the prescribed amount of Rapamune from the bottle.
Reikiamą kiekį Rapamune iš švirkšto išspausti tik į stiklinį ar plastikinį indą su vandeniu arba apelsinų sultimis.
Empty the correct amount of Rapamune from the syringe into only a glass or plastic container with at least 60 ml of water or orange juice.
Skysčio turi būti ne mažiau kaip 60 ml.
No other liquids, including grapefruit juice, should be used for dilution.
Jokiais kitais skysčiais, tarp jų ir greipfrutų sultimis, vaistinio preparato skiesti negalima.
Stir vigorously and drink at once.
Gerai išmaišyti ir tirpalą tuoj pat išgerti.
Refill the container with an additional volume (minimum of 120 ml) of water or orange juice, stir vigorously, and drink at once.
Tada į indą vėl įpilti vandens arba apelsinų sulčių (ne mažiau kaip 120 ml), gerai išmaišyti ir iš karto išgerti.
14 March 2001 Date of latest renewal:
2001- 03- 14 Paskutinio atnaujinimo data:
15 March 2006
2006- 03- 15
Rapamune 1 mg coated tablets.
Rapamune 1 mg dengtos tabletės.
Each tablet contains 1 mg sirolimus.
Vienoje tabletėje yra 1 mg sirolimuzo.
Coated tablet.
Dengta tabletė.
White coloured, triangular-shaped coated tablet marked “ RAPAMUNE 1 mg ” on one side.
Balta, trikampė dengta tabletė, ant vienos pusės yra užrašas „ RAPAMUNE 1 mg “.
Bioavailability has not been determined for tablets after they have been crushed, chewed or split and therefore this cannot be recommended.
Sutraiškytų, sukramtytų ar perskeltų tablečių biologinis prieinamumas netirtas, todėl tokio vartojimo rekomenduoti negalima.
Suggested ciclosporin trough concentration ranges for the first 2-3 months after transplantation are 150 - 400 ng/ ml (monoclonal assay or equivalent technique).
Rekomenduojama, kad pirmuosius 2- 3 mėnesius po transplantacijos ciklosporino koncentracija būtų ne mažesnė kaip 150- 400 nanogramų/ ml (nustatoma monokloninių antikūnų arba kitais lygiaverčiais tyrimais).
Ciclosporin should be progressively discontinued over 4 to 8 weeks and the Rapamune dose should be adjusted to obtain whole blood trough levels of 12 to 20 ng/ ml
Per 4- 8 savaites ciklosporino vartojimą reikia palaipsniui nutraukti ir vartoti tokią Rapamune dozę, kad kraujyje vaisto koncentracija būtų ne mažesnė kaip 12- 20 nanogramų/ ml (nustatoma chromatografiniu tyrimu, žr.
18 (chromatographic assay; see Therapeutic drug monitoring).
Preparato veiksmingumo stebėjimas).
Use in black recipients:
17 Juodaodžių recipientų gydymas.
Use in children and adolescents ( 18 years):
Vaikų ir paauglių (< 18 metų) gydymas.
Clinical studies with Rapamune oral solution did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Klinikiniuose Rapamune geriamojo tirpalo tyrimuose vyresnių kaip 65 metų pacientų dalyvavo per mažai, todėl nebuvo galima nustatyti, ar tokio amžiaus pacientų organizmą vaistinis preparatas veikia taip pat, kaip ir jaunesnių.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
35 pacientų, vyresnių kaip 65 metų, kuriems buvo persodintas inkstas, kraujyje mažiausia sirolimuzo koncentracija buvo tokia pat, kaip ir 18- 65 metų asmenų (n = 822).
Rapamune tablets administered to 12 renal transplant patients > 65 years of age also gave similar results to adult patients (n = 167) 18 to 65 years of age.
Rapamune tabletes vartojusių dvylikos vyresnių kaip 65 metų pacientų, kuriems buvo persodintas inkstas, rezultatai buvo panašūs į 18– 65 metų suaugusių pacientų (n = 167).
To minimize variability, Rapamune should be taken at the same time in relation to ciclosporin, 4 hours after the ciclosporin dose, and consistently either with or without food (see section 5.2).
5. 2 skyrių).
Patients can be switched from the solution to the tablet formulation on a mg per mg basis.
Geriausia, kad Rapamune dozė būtų koreguojama, atsižvelgiant į daugiau nei vieno mažiausios vaistinio preparato koncentracijos matavimo, atliekamo daugiau kaip po 5 dienų nuo ankstesnio dozės pakeitimo, duomenis.
It is recommended that a trough concentration be taken 1 or 2 weeks after switching formulations or tablet strength to confirm that the trough concentration is within the recommended target range.
Nutraukus tirpalo vartojimą pacientai gali pradėti vartoti tabletes, skiriant tokią pat dozę miligramais, tačiau rekomenduojama po vaistinio preparato formos ar tablečių stiprumo pakeitimo praėjus 1- 2 savaitėms ištirti mažiausią sirolimuzo koncentraciją, įsitikinant, kad ji atitinka tikslines ribas.
Ciclosporin inhibits the metabolism of sirolimus, and
Ciklosporinas slopina sirolimuzo metabolizmą, todėl nutraukus pirmojo vartojimą ir nepadidinus sirolimuzo dozės, jo koncentracija sumažės.
19 consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
2
On average, the sirolimus dose will need to be 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
18 kartus dėl to, kad nebus famakokinetinės sąveikos, ir 2 kartus, kad padidėtų imunosupresinis poveikis, kuris priklausė nuo ciklosporino.
Rapamune loading dose = 3 x (new maintenance dose – current maintenance dose).
Įsotinamoji Rapamune dozė = 3 x (nauja palaikomoji dozė − vartojama palaikomoji dozė).
The maximum Rapamune dose administered on any day should not exceed 40 mg.
Didžiausia bet kurią parą vartojama Rapamune dozė neturi būti didesnė kaip 40 mg.
In patients with severe hepatic impairment, monitoring should be performed every 5 to 7 days until 3 consecutive trough levels have shown stable concentrations of sirolimus after dose adjustment or after loading dose due to the delay in reaching steady state because of the prolonged half-life.
Sunkiomis kepenų ligomis sergantiems ligoniams po dozės koregavimo arba įsotinamosios dozės skyrimo mažiausią sirolimuzo koncentraciją reikia matuoti kas 5– 7 dienas, kol 3 kartus iš eilės koncentracija bus pastovi, nes dėl ilgesnio pusinės eliminacijos laiko pastovi koncentracija pasiekiama per ilgesnį laiką.
Adjustments to the targeted range should be made according to the assay being utilized to determine the sirolimus trough concentrations.
Dozę reikia keisti atsižvelgiant į metodą, kuriuo buvo nustatyta mažiausia sirolimuzo koncentracija.
20 In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
Rekomenduojama atidžiai stebėti ligonių, sergančių kepenų ligomis, visame kraujyje mažiausią sirolimuzo koncentraciją.
In patients with severe hepatic impairment, reduction in maintenance dose by one half is recommended based on decreased clearance (see sections 4.2 and 5.2).
Kadangi šiems
Increased susceptibility to infection and the possible development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin, may result from immunosuppression (see section 4.8).
4. 8 skyrių).
Patients treated with immunosuppressants, including Rapamune, are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal).
Imunosupresantais, įskaitant Rapamune, gydomiems pacientams yra padidėjusi oportunistinių infekcijų (kurias sukelia bakterijos, grybeliai, virusai bei pirmuonys) rizika.
In two clinical studies in de novo liver transplant patients the use of sirolimus plus ciclosporin or tacrolimus was associated with an increase in hepatic artery thrombosis, mostly leading to graft loss or death.
Dviejuose klinikiniuose tyrimuose pacientams, kuriems buvo de novo persodintos kepenys, vartojant sirolimuzą kartu su ciklosporinu ar takrolimuzu dažniau pasireiškė kepenų arterijos trombozė, o dėl jos
There have also been reports of fluid accumulation, including peripheral oedema, lymphoedema, pleural effusion and pericardial effusions (including haemodynamically significant effusions in children and adults), in patients receiving Rapamune.
Rapamune vartojantiems pacientams taip pat nustatytas skysčių kaupimasis, įskaitant periferinę edemą, limfoedemą, skystį pleuroje ir skystį perikarde (įskaitant hemodinamiškai reikšmingas skysčio sankaupas vaikams ir suaugusiesiems).
21 Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Ligoniai 3 mėnesius po transplantacijos turėtų profilaktiškai vartoti vaistinius preparatus nuo citomegaloviruso (CMV), ypač tie, kuriems gresia didesnė rizika susirgti CMV sukeliama infekcine liga.
The use of Rapamune in renal transplant patients was associated with increased serum cholesterol and triglycerides that may require treatment.
20 Rapamune vartojimas pacientams, kuriems persodinti inkstai, buvo susijęs su cholesterolio bei trigliceridų koncentracijos serume padidėjimu, dėl kurio gali prireikti gydymo.
The risk/ benefit should be considered in patients with established hyperlipidemia before initiating an immunosuppressive regimen including Rapamune.
Prieš pradedant vartoti Rapamune kartu su kitais imunosupresantais pacientams, kuriems yra hiperlipidemija, būtina įvertinti galimą pavojų ir naudą.
Renal function should be monitored during concomitant administration of Rapamune and ciclosporin.
Pacientams, vartojantiems kartu Rapamune ir ciklosporiną, būtina stebėti inkstų funkciją.
Sirolimus tablets contain sucrose and lactose.
Sirolimuzo tablečių sudėtyje yra cukraus ir laktozės.
In those patients with a history of sucrase insufficiency, isomaltase insufficiency, fructose intolerance, glucose malabsorption, galactose malabsorption, galactose intolerance (e. g., galactosemia), or Lapp lactase deficiency, a careful risk/ benefit assessment should be performed prior to prescribing sirolimus tablets.
Prieš skiriant sirolimuzo tablečių pacientams, kuriems diagnozuotas invertazės ar izomaltazės nepakankamumas, fruktozės netoleravimas, gliukozės ar galaktozės malabsorbcija, galaktozės netoleravimas (pvz., galaktozemija), Lapp laktazės nepakankamumas, reikia tiksliai įvertinti galimą žalą ir naudą.
Sirolimus is extensively metabolized by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
Daug sirolimuzo metabolizuoja CYP3A4 izofermentas žarnų sienelėje bei kepenyse.
22 telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
Preparatai slopinantys CYP3A4 (pvz., ketokonazolas, vorikonazolas, itrakonazolas, telitromicinas ar klaritromicinas) slopina sirolimuzo metabolizmą ir didina sirolimuzo koncentraciją.
The rate and extent of sirolimus absorption was significantly increased by ciclosporin A (CsA).
Ciklosporinas (CsA) smarkiai didina sirolimuzo absorbcijos greitį
It is recommended that Rapamune be administered 4 hours after ciclosporin (microemulsion).
Sveikiems savanoriams vienkartinė sirolimuzo dozė, paskirta kartu ar praėjus 4 val., nekeičia ciklosporino (mikroemulsijos) farmakokinetikos Rapamune reikėtų gerti praėjus 4 valandoms po ciklosporino (mikroemulsijos) pavartojimo.
Rifampicin (CYP3A4 inducer):
Rifampicinas (CYP3A4 induktorius).
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure from Rapamune oral solution as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
Vartojant kartotines ketokonazolo dozes smarkiai padidėja sirolimuzo absorbcijos greitis bei apimtis, taip pat sirolimuzo ekspozicija (vartojant Rapamune geriamąjį tirpalą); tai rodo atitinkamai 4, 4, 1, 4 ir 10, 9 karto padidėję sirolimuzo Cmax, tmax ir AUC duomenys.
Voriconazole (CYP3A4 inhibitor):
Vorikonazolas (CYP3A4 inhibitorius).
Multiple-dose administration of erythromycin and sirolimus oral solution significantly increased the rate and extent of absorption of both drugs.
Vartojant kartotines eritromicino ir sirolimuzo geriamojo tirpalo dozes smarkiai padidėja abiejų preparatų absorbcijos greitis ir apimtis.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between Rapamune oral solution and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Geriantiems Rapamune geriamąjį tirpalą ir kontraceptiką, kurio sudėtyje yra 0, 3 mg norgestrelio ir 0, 03 mg etinilestradiolio, klinikai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepasireiškė.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction,
Nors vienos geriamojo kontraceptiko ir preparato dozės farmakokinetikos tyrimo rezultatai rodo, jog sąveikos nebūna, tačiau negalima paneigti tikimybės, kad ilgą laiką vartojant Rapamune gali pakisti farmakokinetika ir geriamojo kontraceptiko veiksmingumas.
23 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Silpni ir vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai gali sulėtinti sirolimuzo metabolizmą bei padidinti jo koncentraciją kraujyje (pvz., kalcio kanalų blokatoriai: nikardipinas; vaistiniai preparatai nuo grybelių sukeliamų ligų: klotrimazolas, flukonazolas; antibiotikai: troleandomicinas; kiti medikamentai: bromokriptinas, cimetidinas, danazolis, proteazės inhibitoriai).
Other possible interactions Moderate and weak inhibitors of CYP3A4 may decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus blood levels (e. g. calcium channel blockers: nicardipine; antifungal agents: clotrimazole, fluconazole; antibiotics: troleandomycin; other substances: bromocriptine, cimetidine, danazol, protease inhibitors).
CYP3A4 induktoriai gali pagreitinti sirolimuzo metabolizmą ir sumažinti jo koncentraciją kraujyje (pvz., paprastoji jonažolė (Hypericum perforatum), vaistiniai preparatai nuo traukulių: karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas).
Inducers of CYP3A4 may increase the metabolism of sirolimus and decrease sirolimus blood levels (e. g.
Nors sirolimuzas slopina žmogaus kepenų mikrosomų citochromo P450 izofermentus CYP2C9,
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in patients receiving therapeutic doses of Rapamune.
22 CYP2C19, CYP2D6 ir CYP3A4/ 5 in vitro, manoma, kad veiklioji medžiaga neslopina šių izofermentų veiklos in vivo, kadangi tokiam poveikiui sukelti reikia daug didesnės sirolimuzo koncentracijos, negu atsirandančios vartojant gydomąją Rapamune dozę.
The most commonly reported adverse drug reactions (occuring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Dažniausiai (> 10% pacientų) atsiradusios nepageidaujamos reakcijos yra trombocitopenija, anemija, karščiavimas, padidėjęs kraujospūdis, hipokalemija, hipofosfatemija, šlapimo takų infekcija, hipercholesterolemija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija, pilvo skausmas, limfocista, periferinė edema, artralgija, spuogai, viduriavimas, skausmas, vidurių užkietėjimas, pykinimas, galvos skausmas, kreatinino ar laktatdehidrogenazės (LDH) kiekio padidėjimas kraujyje.
24 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių tyrimų metu ir vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, išvardytos žemiau esančioje lentelėje pagal organų sistemų klases ir pasireiškimo dažnį.
System Organ Class
sistemų klasė
Infections and infestations
Sepsis, pneumonija,
Urinary tract infection
infestacijos
Sepsis Pneumonia Pyelonephritis Herpes simplex Fungal, viral, and bacterial infections (such as mycobacterial infections, including tuberculosis, Epstein-Barr virus, CMV, and Herpes zoster)
pielonefritas, paprastoji pūslelinė, grybelių, virusų bei bakterijų infekcija (pvz., mikobakterijų, įskaitant tuberkuliozę, Epstein- Barr virusų, CMV, juostinės pūslelinės virusų)
Immune system disorders
Labai dažni
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Reti
25 System Organ Class
sistemų klasė
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
Širdies sutrikimai
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
Skystis perikarde (įskaitant hemodinamiškai reikšmingas skysčio sankaupas vaikams ir suaugusiesiems)
Nervous system disorders
Limfocista, padidėjęs
Headache
Edema dėl
Tachycardia
kraujospūdis
Pericardial effusion (including haemodynamically significant effusions in children and adults)
limfagyslių obstrukcijos
Vascular disorders Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
Pneumonitas,
Lymphocele Hypertension
Kraujavimas iš
Deep vein thrombosis Pneumonitis Pleural effusion Epistaxis
sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
skystis pleuroje, kraujavimas iš nosies
Lymphoedema Alveolar proteinosis
proteinozė
Stomatitis
Pankreatitas
Pancreatitis
Išbėrimas
Hepatobiliary disorders
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Liver function tests abnormal
Osteonekrozė
Skin and subcutaneous tissue disorders
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Acne
4. 4 skyrių)
Rash
Bendrieji
Musculoskeletal Arthralgia and connective tissue disorders
Gijimo sutrikimas,
Osteonecrosis
sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Renal and urinary disorders General Oedema peripheral disorders and Pyrexia administration Pain site conditions
karščiavimas, skausmas
Proteinuria Impaired healing Oedema
Laktatdehidrogenazės
Nephrotic syndrome (see section 4.4)
Aspartataminotrans -
Investigations Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
kiekio padidėjimas kraujyje, kreatinino kiekio padidėjimas kraujyje
26 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
Imunosupresantais, įskaitant Rapamune, gydomiems pacientams nustatyti BK virusinės nefropatijos ir su JC virusu susijusios progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos atvejai.
Hepatoxicity has been reported.
Buvo toksinio poveikio kepenims atvejų.
The risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Jo rizika gali didėti didėjant mažiausiai sirolimuzo koncentracijai kraujyje.
Rare reports of fatal hepatic necrosis have been reported with elevated trough sirolimus levels.
Retais atvejais pasireikšdavo mirtina kepenų nekrozė, susijusi su padidėjusia 25 mažiausia sirolimuzo koncentracija kraujyje.
Focal segmental glomerulosclerosis has been reported.
Nustatyta židininė segmentinė glomerulosklerozė.
All patients who developed PTLD were aged  18 years.
Iš 89 pacientų, kurių EBV (Epšteino Baro virusinės infekcijos) serume testas prieš persodinimą buvo neigiamas, 13 (15, 6%) atsirado PTLD.
4.9 Overdose
Visi pacientai, kuriems atsirado PTLD, buvo < 18 metų.
At present, there is minimal experience with overdose.
4. 2 26 skyrių).
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune
Vidutinis nustatytas glomerulų filtracijos greitis (GFR) 12, 24, 36, 48 ir 60 mėnesiais buvo daug didesnis pacientams, kurie vartojo Rapamune nutraukus gydymą ciklosporinu nei tiems, kurie vartojo Rapamune nenutraukus gydymo ciklosporinu.
Based upon the analysis of data from 36 months and beyond, which showed a growing difference in graft survival and renal function, as well as significantly lower blood pressure in the ciclosporin elimination group, it was decided to discontinue subjects from the Rapamune with ciclosporin group.
Praėjus iki 60 mėnesių, ne odos
3.8%, respectively).
27 piktybiškumo dažnis buvo daug didesnis grupėje, kuri buvo toliau gydoma ciklosporinu nei grupėje, kuriai gydymas ciklosporinu buvo nutrauktas (atitinkamai 8, 4% ir 3, 8%).
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
Pacientų grupės, kurios tyrimo pradžioje nustatytas GFR buvo > 40 ml/ min., inkstų funkcija bendrai nepagerėjo.
Much of the general pharmacokinetic information was obtained using the oral solution, which is summarised first.
Specialieji
Information directly related to the tablet formulation is summarised specifically in the Oral Tablet section.
28 duomenys apie tablečių farmakokinetiką pateikti skirsnyje Geriamosios tabletės.
Oral solution Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Geriamasis tirpalas Išgertas sirolimuzo tirpalas greitai absorbuojamas; didžiausia koncentracija sveikų žmonių organizme išgėrus vieną dozę susidaro po valandos, o kartotines dozes vartojančių pacientų, kurių inkstų transplantatas stabilus, – po 2 valandų.
The systemic availability of sirolimus in combination with simultaneously administered ciclosporin (Sandimune) is approximately 14%.
Sisteminis sirolimuzo, vartojamo kartu su ciklosporinu (Sandimune), pasisavinimas yra apie 14%.
Upon repeated administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
Vartojant kartotines dozes, vidutinė sirolimuzo koncentracija kraujyje padidėja maždaug 3 kartus.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62  16 h.
Pacientų, kurių inkstų transplantatas stabilus, organizme kartotinių vaistinio preparato dozių galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 62 ± 16 val.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
35 vyresnių kaip 65 metų pacientų, kuriems persodintas inkstas, organizme sirolimuzo mažiausia koncentracija buvo tokia pat, kaip 18- 65 metų ligonių (n = 822).
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was decreased by 67% compared to normal healthy subjects.
Pacientų, sergančių sunkiu kepenų nepakankamumu (pagal Child- Pugh klasifikaciją C), organizme vidutiniai sirolimuzo AUC ir t1/ 2 duomenys, palyginti su sveikų žmonių, buvo padidėję atitinkamai 210% ir 170%, o CL/ F – 67% mažesnis.
30 Oral Tablet In healthy subjects, the mean extent of bioavailability of sirolimus after single-dose administration of the tablet formulation is about 27% higher relative to the oral solution.
Geriamosios tabletės Sveikiems asmenims išgėrus vienkartinę sirolimuzo tablečių dozę, vaistinio preparato biologinis pasisavinimas yra maždaug 27% didesnis nei išgėrus tirpalo.
The mean Cmax was decreased by 35% and mean tmax increased by 82%.
Cmax sumažėja 35%, o tmax padidėja 82%.
The difference in bioavailability was less marked upon steady-state administration to renal transplant recipients, and therapeutic equivalence has been demonstrated in randomised study of 477 patients.
Pacientams po inkstų transplantacijos, esant pastoviai koncentracijai, biologinis pasisavinimas skiriasi mažiau, o terapinis ekvivalentiškumas patvirtintas randomizuotu tyrimu, kuriame dalyvavo 29 477 ligoniai.
When switching patients between oral solution and tablet formulations, it is recommended to give the same dose and to verify the sirolimus trough concentration 1 to 2 weeks later to assure that it remains within recommended target ranges.
Patariama ligoniams, gėrusiems tirpalą ir pradedantiems vartoti tabletes, skirti tokią pat dozę ir praėjus 1- 2 savaitėms ištirti mažiausią sirolimuzo koncentraciją, kad būtų įsitikinta, jog ji atitinka tikslines ribas.
Also when switching between different tablet strengths, verification of trough concentrations is recommended.
Taip pat mažiausią koncentraciją rekomenduojama ištirti pradėjus vartoti kitokio stiprumo tabletes.
In 24 healthy volunteers receiving Rapamune tablets with a high-fat meal, Cmax, tmax and AUC showed increases of 65%, 32%, and 23%, respectively.
Sveikų 24 savanorių, valgiusių riebų maistą, sirolimuzo Cmax, tmax ir AUC padidėjo atitinkamai 65%, 32% ir 23%.
To minimise variability, Rapamune tablets should be taken consistently with or without food.
Todėl Rapamune tabletes reikia gerti visuomet vienodai – su maistu arba be jo, kad koncentracijos svyravimai būtų mažesni.
Grapefruit juice affects CYP3A4-mediated metabolism and must, therefore, be avoided.
Greipfrutų sultys keičia metabolizmą, kuris vyksta dalyvaujant CYP3A4 izofermentui, todėl jų gerti negalima.
Sirolimus concentrations, following the administration of Rapamune tablets (5 mg) to healthy subjects as single doses are dose proportional between 5 and 40 mg.
Sveikiems asmenims vieną kartą davus išgerti Rapamune tablečių (5 mg), sirolimuzo koncentracija, susidariusi nuo 5- 40 mg dozių, buvo proporcinga dozei.
Initial Therapy (2 to 3 months post-transplant):
Pradinis gydymas (2- 3 mėnesiai po transplantacijos).
In most patients receiving Rapamune tablets with a loading dose of 6 mg followed by an initial maintenance dose of 2 mg, whole blood sirolimus trough concentrations rapidly achieved steady-state concentrations within the recommended target range (4 to 12 ng/ ml, chromatographic assay).
Daugumai ligonių, vartojusių įsotinamąsias 6 mg, paskui pradines palaikomąsias 2 mg Rapamune tablečių dozes, mažiausioji sirolimuzo koncentracija kraujyje greitai tapo pastovi, atitinkanti rekomenduojamąją (4- 12 nanogramų/ ml, tiriant chromatografijos metodu).
Sirolimus pharmacokinetic parameters following daily doses of 2 mg Rapamune tablets administered in combination with ciclosporin microemulsion (4 hours prior to Rapamune tablets) and corticosteroids in 13 renal transplant patients, based on data collected at months 1 and 3 after transplantation, were:
Trylikos pacientų, po inkstų persodinimo vartojusių 2 mg per parą Rapamune tablečių dozes kartu su ciklosporino mikroemulsija (geriama 4 valandos prieš Rapamune tabletes) ir kortikosteroidais, remiantis 1 ir 3 mėnesiais po transplantacijos gautais duomenimis, sirolimuzo farmakokinetikos parametrai buvo tokie:
Cmin, ss, 7.39  2.18 ng/ ml; Cmax, ss, 15.0  4.9 ng/ ml; tmax, ss, 3.46  2.40 h; AUC, ss, 230  67 ng h/ ml; CL/ F/ WT, 139  63 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmin, ss 7, 39 ± 2, 18 nanogramo/ ml; Cmax, ss 15, 0 ± 4, 9 nanogramo/ ml; tmax, ss 3, 46 ± 2, 40 h; AUCτ, ss 230 ± 67 nanogramai / • h/ ml; CL/ F/ WT 139 ± 63 ml/ h/ kg (parametrai apskaičiuoti pagal LC- MS/ MS tyrimo rezultatus).
The corresponding results for the oral solution in the same clinical trial were Cmin, ss 5.40  2.50 ng/ ml, Cmax, ss 14.4  5.3 ng/ ml, tmax, ss 2.12  0.84 h, AUC, ss 194  78 ng h/ ml, CL/ F/ W 173  50 ml/ h/ kg.
Cmin, ss 5, 40 ± 2, 50 nanogramo/ ml; Cmax, ss 14, 4 ± 5, 3 nanogramo/ ml; tmax, ss 2, 12 ± 0, 84 h; AUCτ, ss 194 ± 78 nanogramai / • h/ ml; CL/ F/ W 173 ± 50 ml/ h/ kg.
Whole blood trough sirolimus concentrations, as measured by LC/ MS/ MS, were significantly correlated (r2 = 0.85) with AUC , ss.
Mažiausiosios sirolimuzo koncentracijos kraujyje, nustatytos tiriant LC/ MS/ MS metodika, labai koreliavo (r2 = 0, 85) su AUCτ, ss duomenimis.
Based on monitoring in all patients during the period of concomitant therapy with ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 8.6  3.0 ng/ ml (5.0 to 13 ng/ ml) and 2.1  0.70 mg (1.5 to 2.7 mg), respectively (see section 4.2).
4. 2 skyrių).
From month 3 to month 12, following discontinuation of ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 19  4.1 ng/ ml (14 to 24 ng/ mL) and 8.2  4.2 mg (3.6 to 13.6 mg), respectively (see section 4.2).
Nuo 3 iki 12 mėnesių, nutraukus ciklosporino vartojimą, vidutinė (nuo 10 - osios iki 90- osios procentilės) mažiausia koncentracija (išreikšta tyrimo chromatografija reikšme) buvo 19 ± 4, 1 nanogramo/ ml (14- 24 nanogramai/ ml), o paros dozė 8, 2 ± 4, 2 mg (3, 6- 13, 6 mg) (žr.
Therefore, the sirolimus dose was approximately 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction with ciclosporin (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
Taigi sirolimuzo dozė buvo maždaug 4 kartus didesnė, nes nebuvo farmakokinetinės sąveikos su ciklosporinu (padidėjo 2 kartus) ir, nevartojant ciklosporino, reikėjo stipriau slopinti imunitetą (2 kartus).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
Klinikinių tyrimų metu nepastebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai ir kurios gali turėti klinikinės reikšmės, yra: kasos salelių ląstelių vakuolizacija, sėklidžių kanalėlių degeneracija, opų atsiradimas skrandyje ir žarnose, kaulų lūžiai ir rumbai, kraujo gamyba kepenyse ir plaučių fosfolipidozė.
31 Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Vaistinio preparato kancerogeniškumo tyrimų metu pelėms ir žiurkėms dažniau atsirado limfoma (pelių patinams ir patelėms), kepenų ląstelių adenoma ir karcinoma (pelių patinams) bei granulocitinė leukemija (pelių patelėms).
In reproduction toxicity studies decreased fertility in male rats was observed.
30 Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimais nustatyta, jog preparatas trikdo žiurkių patinų vaisingumą.
Lactose monohydrate Macrogol Magnesium stearate Talc.
Laktozės monohidratas Makrogolis Magnio stearatas Talkas.
Tablet coating:
Tabletės apvalkalas:
Red opacode S-1-15095 (shellac glaze ~45% in ethanol, red iron oxide (E172), isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, propylene glycol, ammonium hydroxide, simethicone).
Makrogolis Glicerilo monooleatas Farmacinė glazūra Bevandenis kalcio sulfatas Mikrokristalinė celiuliozė Sacharozė Titano dioksidas Poloksameras 188 α tokoferolis Povidonas Karnaubos vaškas Raudonasis opakodas S- 1- 15095 (šelako glazūra ~ 45% etanolyje, raudonasis geležies oksidas (E 172), izopropilo alkoholis, n- butilo alkoholis, propilenglikolis, amonio hidroksidas, simetikonas).
Keep the blister in the outer carton in order to protect from light.
Lizdines plokšteles laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.
32 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Pakuotė ir jos turinys